Respuesta Inmune frente a los

parásitos

Juan C Dib, MD, MPH/TM, PhD

Inmunidad frente a los parásitos

Objetivos

Conocer los tipos de respuesta inmune que controlan la infección en las

principales parasitosis de importancia médica.

Identificar los procesos inmuno-patológicos en las principales parasitosis

humanas.

Comprender las variaciones en el espectro clínico de las parasitosis acorde a la

respuesta inmune generada.
Inmunidad frente a los parásitos

Mecansimos de evasión de la respuesta inmune

 Cuando existe una antigenicidad ó inmunogenecidad del parásito reducida ó alterada.
 Modificación en la inducción o expresión de la respuesta inmune del hospedero.
 Modificación del medio ambiente intracelular por parte del parásito, evitando la
destrucción en la fagocitosis
Ejemplo 1
• Paciente 19 años, nat y res en Bogotá. Consulta al servicio de
urgencias en la ciudad de Santa Marta por cuadro de 3 días de
evolución de fiebre, escalofrío, sudoración acompañado de
cefalea y malestar general. Al examen físico paciente febril 39°C,
PA: 100/70, FC 100/m, FR: 24/m, conjuntivas pálidas, mucosas
secas. Re- interrogando a la paciente, refiere llevar dos meses en
vacaciones. Hace 15 días se encuentra en Santa Marta, las últimas
dos semanas a estado en Taganga, Parque Tayrona y Palomino.
Hace un mes estuvo visitando el Triganá y Sapsurro. Por su mal
estado general el médico de urgencias la hospitaliza con Dx de
síndrome febril en estudio. Le envían pruebas de laboratorio y
canalizan vena para terapia de rehidratación.
Laboratorio:

• Hb: 12
• Hto 36
• WBC: 8500
• PMN: 60%
• Linf: 35%
• Plaquetas: 200.000
IgM Dengue: Negativo
Hemoparásitos: Negativo
• Paciente continúa con Idx de síndrome febril en estudio, a los 5 días
de hospitalización continúa haciendo picos febriles a pesar de la
terapia antipirética y analgésica.

• Laboratorio control:
• Hb 8
• Hto:24
• Plaquetas: 20.000
• Blna: 3.5
• La paciente ingresa a UCI con Idx
de Dengue grave. Formulan terapia
de rehidratación endovenosa y
transfusión de plaquetas. Inician
tratamiento con Vancomicina.

• Dos días más tarde, paciente

continúa haciendo picos febriles,
somnolienta, estuporosa. Los
Padres de la paciente solicitan
interconsulta por infectología y
medicina tropical
Cuál es el diagnóstico?
Qué formas de Plasmodium podemos
encontrar en la sangre
de un paciente con malaria?
Donde adquierió la Malaria?
Donde queda Triganá y Sapsurro?
Cómo actúa el sistema inmune frente a la infección?
Sistema inmune frente a la infección por Plasmodium

Los polimorfonucleares ejercen una acción

importante en el control de los parásitos al inicio
de la infección; después las células importantes
son los linfocitos T que a través de linfoquinas
pueden activar otras células que en última
instancia son las efectoras contra los glóbulos
rojos y muy posiblemente las células
hepáticas infectadas con el parásito.
Por qué mueren tantas personas por malaria?
Sistema inmune frente a la infección por Plasmodium

Estas células efectoras pueden ser linfocitos T

citotóxicos, células NK y células del sistema
monocitomacrófago, siendo tal vez estas últimas
las más involucradas en la destrucción del
parásito; pero, al mismo tiempo, participando en
la patogénesis de la enfermedad sobre todo en
malaria grave, a través de mediadores como el
factor de necrosis tumoral y los radicales del
oxígeno.
Alternativas actuales frente al control de la malaria

1700-1900 1900-1980 1980-1990 1990-2000 1990-2000 2001-2005 2005-2010 >2010

Mass taq PCR

PCR developed DNA microarray Virus sequenced
developed in 1 week Virus sequenced
in 2-3 days

High-throughput
sequencing
developed

Direct Immunological Megagenomic era

diagnostic diagnostic tools
tools
 Quinina y Artemisina: Aún siguen
siendo la mejor opción terapéutica.
 Patogénesis:

Por qué la fiebre?

Por qué la anemia?

Por qué la trombocitopenia?

Por qué la malaria cerebral?

“La citoadherencia y el secuestro de
glóbulos rojos parasitados son la principal
causa de la malaria severa”
Mientras las soluciones socioeconómicas sean inviables el único cambio sería
a través de la aplicación de una vacuna efectiva.
Humoral Immune Response to the Anti-malaria Vaccine SPf66 in the Colombian Atrato River Region
Article (PDF Available) in Memórias do Instituto Oswaldo Cruz 93(4):495-500 · July 1998 with 18
DOI: 10.1590/S0074-02761998000400015 · Source: PubMed

Vigía del fuerte 1991

Retos
La vacuna RTS,S fue efectiva para
prevenir un número significativo de
episodios clínicos de paludismo y
producir una buena protección contra el
paludismo grave en los niños durante 18
meses. No se atribuyó a la vacuna
ningún evento adverso grave. La
progresión de esta vacuna hacia la
certificación está justificada mientras
continúan los esfuerzos para aumentar
su eficacia. Las otras vacunas no parecen
alentadoras y es una prioridad realizar
investigaciones adicionales.
Ejemplo 2
• Paciente de 17 años. Consulta al
hospital de Ciénaga por cuadro de
15 días de evolución de fiebre,
malestar general y edema
bipalpebral en ojo derecho. El
paciente ingresa con IDX de celulitis
peri orbitaria e inicia
antibioticoterapia.
• A los 8 días, continúa sin mejoría,
haciendo picos febriles.

• Al examen físico: PA 110/70. FC

100/m, FR: 30/m. Adenopatías
cervicales . Pulso débil, ruidos
cardíacos alejados, ingurgitación
yugular a 45 grados.
 Se realizan exámenes complementarios

EKG: Bloqueo completo de rama derecha

RX: Cardiomegalia

ECO: Derrame pericárdico

Exámenes de laboratorio

Trypanosomas en extendido de sangre periférica

Se confirma diagnóstico de enfermedad de Chagas aguda

Enfermedad de Chagas/Trypanosomiasis americana
 Introducción
• La enfermedad de Chagas o tripanosomiasis americana es una entidad parasitaria
producida por el protozoo flagelado Trypanosoma cruzi y generalmente transmitida por
insectos hematófagos de la familia Reduviidae. (Aunque existen otros mecanismos de
transmisión).

Pertenece al grupo de enfermedades tropicales desatendidas por ser más prevalente en

poblaciones rurales marginadas con condiciones de pobreza.
 Introducción
A nivel mundial se calcula que unos 10 millones de personas están infectadas,
principalmente en América Latina, donde la transmisión vectorial es endémica.

•Más de 25 millones
están en riesgo de
adquirir la
enfermedad.

•40.000 casos
nuevos cada año.

•10.000 muertes al
año (2008)

Primera causa de cardiopatía no isquémica. Enfermedad infecciosa con mayor discapacidad.

 Introducción
Constituye una infección cuyo diagnóstico, manejo y tratamiento es complejo, y
representa una importante carga de morbilidad, mortalidad y discapacidad en Colombia y
América Latina.
Agente etiológico: Trypanosoma cruzi
Parásitos

Bacterias

Hongos

Virus
Cruzi
Trymano soma Oswaldo Cruz
 Enfermedad de Chagas: Historia y Evolución

Carlos Chagas 680mda

300 mil a

475mda

88-37mda 5mda

30-40 mil a.
Diaz et al 1999,Stevens and Gibson 1999, Stevens et al 1999, Stevens et al 2000
 Ciclo de Vida del Trypanosoma cruzi

Dib, JC . 2011 . Enfermedades Importadas. Cap 45 Tripanosomiasis

 Propagación y mantenimiento del parásito

Sin embargo, existe una gran diversidad dentro de la

Clonalidad misma especie de Trypanosma.

?
Tibayrenc et al 1986,1990, 1991, Tibayrenc
and Ayala 1988, de Luca D’Oro et al 1993,
Lewicka et al 1995, Zingales et al 1998,
Jaramillo et al 1999
 Cuáles son las implicaciones biológicas, médicas y
epidemiológicas de la diversidad genética de T.cruzi?

Geografía
• Tasa de crecimiento.
• Tropismo tisular.
Reservorios • Antigenicidad.
• Patogenicidad.
• Infectividad en el
Vectores insecto.
• Susceptibilidad a los
medicamentos.

Patología humana
Emergencia por brotes de enfermedad de Chagas aguda de transmisión oral.
Historia natural de la Enfermedad de Chagas por transmission oral

Fiebre
Linfoadenopatías
Acute phase Edema facial
Hepatomegalia
Esplenomegalia
Miocartiditis
Derrame paricárdico

T, cruzi infection
 Historia natural de la enfermedad de Chagas de
transmisión vectorial

70%
Fase Latente Reactivación

Desapercibida Fase aguda

Meningoencefalitis

Fase Crónica
Infección por T. cruzi
30%
Sintomático

Cardiomiopatía Megaesófago y/o Megacolon

 Estudios de morbilidad de enfermedad de Chagas en Colombia

Estudio Región Seroprevalencia Cardiopatía por

EKG
Minsalud-CIMPAT- Boyacá 19,4% 47%
Clinica Shaio
Minsalud-ICMT- Magdalena 47% 27,3%
Fundación Santa
María
Minsalud- Santander 44,7% 25%
CINTROP-
Fundación
Cardiovascular
Dusakawi IPSI- Guajira-Cesar 42% 11%
FSPT
 PATOGENIA COMPLEJA

Y/O

Factores del parásito: Factores del hospedero:

Virulencia, patogenicidad, Susceptibilidad o resistencia de
la respuesta inmune
Resistencia a medicamentos
 MECANISMOS FISIOPATOLOGICOS

1. La respuesta inflamatoria es el resultado de la ruptura de

células infectadas liberando tripomastigotos, potentes
proinflamatorios.
 FISIOPATOLOGIA
2. Las lesiones celulares afectan principalmente a miocitos y células nerviosas. Estas
lesiones son el resultado de la destrucción directa, por necrosis, inflamación y otros
mecanismos citotóxicos que involucran células TCD8 y menos frecuente TCD4.
3. La fibrosis aparece en forma lenta y gradual. El corazón es frecuentemente afectado en la
fase crónica de la enfermedad con una significante destrucción del sistema de conducción,
miocitos y nervios cardiacos parasimpáticos.
La hipertrofia de los miocitos restantes y la intensa fibrosis reemplazan a los miocitos
destruidos, predisponiendo a dilatación y falla cardiaca.
Las paredes del ventrículo izquierdo se hacen más delgadas, permitiendo la formación
de un aneurisma apical. Frecuentemente aparece un trombo en este aneurisma, explicando
la aparición de tromboembolismo pulmonar y sistémico.
 FISIOPATOLOGIA

A nivel digestivo, las lesiones (denervación intramural parasimpática) están dispersas en

forma irregular y principalmente afectan el esófago y colon (más frecuente en colon
sigmoides).
Los segmentos afectados tienen una apariencia macroscópida normal solo con alteración
de la función peristáltica, o pueden presentar dilatación (megaesófago o megacolon).
El vólvulus del colon sigmoide es una complicación que aparece en casos avanzados y es
asociado con alto riesgo de necrosis
 Diagnóstico
Fase aguda Fase crónica
En pacientes sospechosos por
Observación directa del parásito en gota clínica o antecedents
gruesa, extendido, microhematocrito, epidemiológicos el diagnóstico se
directo (lámina –laminilla) . O métodos hace madiante al menos dos
parasitológicos moleculares con RT-PCR. pruebas serológicas diferentes a
partir de una misma muestra de
Suero del paciente. ELISA, IFI,
HAI
• Cuál es la diferencia en el mecanismo patológico que afecta el
corazón en la fase aguda y la fase crónica de la enfermedad de
Chagas?
 Tratamiento de la enfermedad de Chagas
Quimioterapia antiparasitaria
Indicaciones:
Benznidazol
• Fase aguda
• Infección congénita
• Pacientes menores de 18 años en fase crónica independiente de la forma clínica
• Paciente en fase crónica con reactivación.
• Exposición accidental

Creciente consenso: la eliminación del Nifurtimox

parásito podría ser un pre-requisito para
detener la evolución de la enfermedad.

Si bien el acceso al tratamiento debe ser una opción del sistema de salud, la
decisión de tratar al paciente es criterio médico
*Deben garantizarse las acciones de control vectorial previo al tratamiento para evitar futuras reinfecciones
 Necesidades
de
investigación

• Problema de Salud Pública internacional (Globalización)

• Primera causa de caridiopatía

no isquémica.

• Enfermedad parasitaria con mayor

número de años perdidos por discapacidad.

• 7 millones de infectados y 100 millones en riesgo.

• 56 mil casos nuevos por año y 12 mil muertes anuales.

Prevención:

Diagnóstico:

Tratamiento:
 Por qué unos individuos infectados desarrollan la enfermedad y porqué otros individuos infectados
nunca se enferman?

Sano Enfermo La morbilidad de la enfermedad de Chagas

depende de la cepa infectante de T. cruzi?
o de la respuesta inmune del paciente?

T cruzi no patógeno?
T cruzi patógeno?
En general, los anticuerpos cumplen diversas funciones: activan el
sistema del complemento, mejoran la actividad de los fagocitos
frente al parásito, inducen la citotoxicidad celular dependiente de
anticuerpos e inhiben la infección de las células huéspedes

Existen dos subpoblaciones principales de linfocitos T según sus

mar-cadores y su funcionalidad, la de linfocitos T CD4+, o
ayudadores, y la de CD8+, o citotóxicos, ambas implicadas en el
control de la infección por T. cruzi.
Oportunidades únicas para el avance del conocimiento de respuesta
inmune frente a la enfermedad de Chagas.
Base de datos con 1263 pacientes
(2001-2019)

1. Individuos expuestos permanentemente a

la infección pero nunca se infectan

2. Individuos que estaban infectados

(ELISA +IFI+ PCR) y presentaron
autocuración espontánea sin tratamiento
médico.

3. Individuos infectados asintomáticos

seguidos durante 10 años sin
tratamiento….. que desarrollaron la
enfermedad.

4. Individuos infectados asintomáticos

diagnosticados hace 20 años y aún
continúan infectados sin la enfermedad.
Toma de muestra de Separación de Linfocitos de pacientes
grupos de pacientes. Regresión inversa a células madre.

Diferenciación a cardiomiocitos

• Inmunogenética.
• Transcriptómica
• Proteómica.
• Metabolómica.
Exposición a clones de Trypanosoma cruzi
Ejemplo 3
Paciente de 9 años , natural y residente en Ovejas ,
Sucre. Es llevado al servicio de urgencias por cuadro
de 4 meses de evolución de fiebre, y distensión
abdominal.

Al examen físico, pálido, febril.

Hepatoesplenomegalia.
Adenopatías cervicales e inguinales.
Ecografía: Heaptoesplenomegalia.
Laboratorio: Hipogamaglobulinemia.

Por sospecha de Lieshmaniosis visceral se le toma bx

de Médula ósea.

Amastigotes de Leishmania sp
Juan Carlos Dib, MD, MPH/TM,PhD
Leishmaniosis
Agente etiológico: Leishmania

Parásitos

Bacterias

Hongos

Virus
Ciclo de vida de la Leishmania
Dónde se mantiene el parásito?

Reservorios silvestre
Reservorios domésticos
 Vectores

Lutzomyia longipalpis
Epidemiología local
New Records of Phlebotomine Sand Flies (Diptera: Psychodidae)
at Sierra Nevada de Santa Marta, Colombia.

Eduar Elías Bejarano1, Sandra Inés Uribe2, Alveiro Pérez1, Jorge Egurrola3,4, Juan Carlos
Dib4, Charles H. Porter5.
 L cutánea L mucocutánea L visceral

Th1 Th2

Th1
Th2
Formas clínicas (cutánea localizada)
Formas clínicas (cutánea múltiple)
Formas clínicas (mucocutánea)
Formas clínicas
Formas clínicas (Visceral)
 Diagnóstico
• Métodos parasitológicos directos.
Observación directa del parásito a partir de muestras de la lesión (raspado,
aspirado, biopsia)

Aspirado de la lesión

Observación al microscopio Medio de cultivo NNN

Diagnóstico
Métodos parasitológicos indirectos.

PCR convencional y PCR isotérmico

 Diagnóstico
Métodos inmunológicos indirectos.

Prueba de Montenegro
(Intradermoracción a la leishmanina)
Diagnóstico
Métodos inmunológicos indirectos.

IFI
ELISA
(Inmunofluorescencia Indirecta)
Opciones Terapéuticas
• Glucantime 20 mg/kg día IM por 21-30d

• Pentacarinat 3mg/kg dia por medio por 4 dosis.

Amphotericina B, Ketoconazole, Fluconazole,
Interferón gama (experimental), Tratamiento tradicional.

Miltefosina

Termoterapia en Leishmania
Fronteras en investigación= Límites en la Atención
No debemos repetir los modelos que no funcionan