Tuberculosis MDR Completo

TUBERCULOSIS
FACULTAD DE MEDICINA “HIPÓLITO UNANUE”
MDR CURSO: Infectología

DOCENTE: Dr. Pedro Sullón
ALUMNAS:
• Huamán Alvarez, Milagros
• Huamaní Aldoradín, Sofía Jesús
• Hurtado Zárate, Juanita Irene
• Jacobe Alarcón, Mónica Ruth
• Jara Rojas, Ana Luisa
Año académico 2021-A
Universidad Nacional
Federico Villarreal
Historia
La TB-MDR surgió poco después de la introducción de las rifampicinas.
Este problema no emergió en la conciencia social hasta inicios de 1990 luego de haberse reportado brotes con elevadas tasas
de mortalidad.
La primera gran respuesta multinacional fue dada por la Organización Mundial de la Salud (OMS) / Unión Internacional Contra
la Tuberculosis y las Enfermedades Pulmonares (La Unión) mediante el Proyecto Global de Vigilancia de la Resistencia a las
Drogas Antituberculosas respaldado por una Red Supranacional de Laboratorios de Referencia de TB, ambas en 1994.
Los primeros resultados, publicados en 1997, confirmaron que la TB-MDR estaba presente en cada país encuestado con una
mediana en la prevalencia de 3,5% entre casos nuevos y un 20% entre casos previamente tratados. "Zonas calientes" con una
alta prevalencia fueron identificados en regiones geográficas específicas, más notoriamente en países de la antigua Unión
Soviética. Informes posteriores han confirmado y ampliado estos resultados, para el año 2014 cubrieron más de 150 países o
regiones subnacionales de países más grandes que albergan más del 95% de la población mundial.
Federico Villarreal
Definición
El término tuberculosis
multidrogorresistente (MDR-TB) se
refiere a un aislado de M. tuberculosis
que es resistente al menos a la
isoniazida y la rifampicina y
posiblemente a agentes
quimioterapéuticos adicionales.
Federico Villarreal
Epidemiología
En 2019, la OMS estimó que hubo
aproximadamente 465 000 casos de TB-
1700 millones de personas (alrededor del MDR incidente en todo el mundo, se
25 % de la población mundial) están estima que en 2017 se produjeron 214
infectadas con M. tuberculosis. 000 muertes por MDR-TB.
El Informe mundial sobre la tuberculosis

de la OMS de 2020 estimó que, en todo el
mundo, aproximadamente el 3,3 % de
todos los casos nuevos de TB y el 18 % de
los casos tratados previamente son
causados por cepas resistentes a múltiples
fármacos (MDR) o monorresistentes a la
rifampicina.
Federico Villarreal
Epidemiología
• Población: 32’625,948 habitantes
• Muy alto riesgo: Tacna, Ucayali, Callao, Madre de Dios,
Loreto y Tumbes
• Alto riesgo: Cajamarca, Lima, Cusco, San Martín,
Amazonas y Lambayeque Perfil a cierre 2020
• Morbilidad de casos por TB: 24,581
• Casos nuevos de TB: 21,443
• Casos nuevos de TBP FP: 12,740
• Casos TB-MDR: 1,205
• Casos TB-XDR: 51
• 60% (14,620) de casos de TB, 75% (904) de TB-MDR y
86.3 % (44) TB-XDR notificados en Lima y Callao.
• Fallecidos en tratamiento : 1276
Federico Villarreal
Epidemiología
Federico Villarreal
Epidemiología
Federico Villarreal
BIBLIOGRAFÍA
• Cegielski, J. Peter. (2018). Tuberculosis multidrogo resistente en la era final de la tuberculosis. Revista
Peruana de Medicina Experimental y Salud Publica, 35(1), 110-117.
https://dx.doi.org/10.17843/rpmesp.2018.351.3618
• Paneque Ramos, Ena, Rojas Rodríguez, Liana Yanet, & Pérez Loyola, Maritza. (2018). La Tuberculosis
a través de la Historia: un enemigo de la humanidad. Revista Habanera de Ciencias Médicas, 17(3),
353-363. Recuperado en 14 de febrero de 2022, de
http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1729-519X2018000300353&lng=es&tlng=es.
• UpToDate. (2022). Yabesh.ir.
http://uptodate.yabesh.ir/contents/epidemiology-of-tuberculosis?search=tuberculosis%20mdr&source=s
earch_result&selectedTitle=5~150&usage_type=default&display_rank=5
• UpToDate. (2022). Yabesh.ir.
http://uptodate.yabesh.ir/contents/epidemiology-and-molecular-mechanisms-of-drug-resistant-tuberculo
sis?search=tuberculosis%20mdr&source=search_result&selectedTitle=2~150&usage_type=default&dis
play_rank=2
• World. (2021, October 14). Tuberculosis. Who.int; World Health Organization: WHO.
Federico Villarreal
FACTORES QUE CONTRIBUYEN
A veces es difícil medir el
Programas de Control con
impacto en estos países,
falta de recursos
Pobreza Epidemia de VIH/SIDA. debido a la falta de
económicos y políticas de
registros completos y
salud adecuadas.
estudios clínicos
Federico Villarreal FACTORES DE RIESGO ASOCIADO A MDR
Población
Contacto con Irregularidad Diabetes Multitratado Tratamiento Recaída
Drogadicción Privada de su
TB MDR o abandono Mellitus TB particular temprana
libertad
Federico Villarreal
ESTUDIO REALIZADO EN
EL 2019
Región libertad
AGENTE
Federico Villarreal ETIOLÓGICO
MYCOBACTERIUM > 50 especies no
tuberculosas
M. tuberculosis, M. bovis, M.
COMPLEJO M.
TUBERCULOSIS africanum, M. microti, M.
canetti, M. caprae, M.
pinnipedii, y M. orygis
Tasa de crecimiento lento

AILAMIENTO EN EL LABORATORIO
- Patata y huevo: Middlebrook
- Albumina en agar: Lowenstein-Jensen
- Sistemas: BACTEC 460, Septi-Chek AFB,
MGIT 960
Tinción de Ziehl-Neelsen ALUMNA: HURTADO ZÁRATE Juanita Irene

Federico Villarreal PATOGENIA
FACTORES DE VIRULENCIA
• Glicolípidos de ácido micólico y dimicolato de trehalosa ("factor de cordón") -> Formación de granulomas en tejido
animal
• Catalasa-peroxidasa -> Resiste la respuesta oxidativa de la célula huésped
• Sulfatidas y dimicolato de trehalosa -> Desencadenar toxicidad en modelos animales
• Lipoarabinomanano (LAM) -> Inducir citocinas y resistir el estrés oxidativo del huésped
• Células de mamíferos se centran en las células fagocíticas profesionales (macrófagos y células dendríticas).
• Neumocitos I y II
• Derivación de glioxilato
• M. tuberculosis que carece de anillos de ciclopropano trans ( mutante cmaA2 ) -> hipervirulento
FACTORES ASOCIADOS CON EL DESTINO INTRACELULAR E IN VIVO DE M. TUBERCULOSIS
• M. tuberculosis dentro de macrófagos alveolares y células dendríticas en los pulmones aproximadamente 14 días
después de la infección por aerosol
• Lectina de tipo C, receptores depuradores y receptores de complemento
• PAMP -> Receptor tipo toll (TLR 2) -> Rpta proinflamatoria
• Distintas cepas clínicas de M. tuberculosis
• Infección latente -> Reactivación de enfermedad
• Algunas cepas con predilección particular por los pulmones
Federico Villarreal PATOGENIA
FACTORES METABÓLICOS ASOCIADOS CON LA SUPERVIVENCIA BACTERIANA
• Condiciones microaerófilas -> estado no replicante -> glicina deshidrogenasa

• Condiciones anaerobias -> NRP2 -> - glicina deshidrogenasa
• Gen sigF del factor sigma en M. tuberculosis -> Fase estacionaria
• 7 proteínas -> Fase estacionaria
• Isocitrato liasa (icl) -> deterioro completo de replicación
• Gen dosR
• Aun no identificados los factores de M. tuberculosis asociados con la progresión de un estado
paucibacilar de infección latente a un estado multibacilar de enfermedad.
DIFERENCIAS EN LA VIRULENCIA DE LOS AISLAMIENTOS CLÍNICOS
• Algunas cepas más virulentas que otras

• Cepa del genotipo Beijing de M. tuberculosis, cepa CB3.3, cepa CDC1551, etc.
• Algunas cepas -> enfermedad pulmonar leve -> Mayor propagación
• Análisis de la secuencia del genoma completo (WGS) -> diferencias
FACTORES DEL
Federico Villarreal HUESPED
SUSCEPTIBILIDAD GENÉTICA A LA INFECCIÓN
• 15q y Xq
• Ratones: Locus de cromosoma 19
• Gen de resistencia a patógenos: ratones -> lpr1 <> humanos -> SP110
SUSCEPTIBILIDAD ADQUIRIDA A LA INFECCIÓN
• IFN-gamma -> X Regulación positiva de la producción del TNF alfa

• Inhibición de la regulación positiva de HLA clase II en PBMC
• Explica susceptibilidad inusual
• Inmunosupresión: VIH, cáncer, DM, etc.
PROGRESIÓN DE LA INFECCIÓN LATENTE A LA ENFERMEDAD ACTIVA
• Firmas biológicas de ARN

• 16 biomarcadores identificados
Federico Villarreal RESISTENCIA
RESISTENCIA A ISONIACIDA
• Genes katG y/o inhA (85 – 90%)

• No producen catalasa -> Resistentes
• Requiere alteración por catalasa
• Eliminación o mutación en el gen de la catalasa (katG) -> 10- 25% resistencia a la INH
• inhA -> codifica reductasa transportadora de enoil-acilo de cadena larga -> ácido micólico
RESISTENCIA
Catalasa
in
in hA in
hA in hA
Isoniacida Isoniacida Prot inhA in hA in inhA Isoniacida
hA hA
RESISTENCIA A LA RIFAMPICINA
• Rifampicina + ARN polimerasa -> X Transcripción y prolongación del ARN

• Gen rpoB
• Detección después de 4 horas en muestra de esputo
CUADRO CLÍNICO
Y
DIAGNÓSTICO TBC MDR
Docente: Dr. Pedro Alberto Sullón Zavaleta
Alumna: Huamaní Aldoradín Sofía Jesús

Federico Villarreal CUADRO CLÍNICO
Los síntomas generales de la enfermedad de tuberculosis incluyen:
Malestar
Pérdida Sudores Dolor en Hemoptisi
o Fiebre Tos
de peso nocturnos el pecho s
debilidad
Federico Villarreal DIAGNÓSTICO
Estudio de sensibilidad a
fármacos
Pruebas de sensibilidad a
fármacos fenotípicos y
genotípicos
Pruebas de
TB resistente sensibilidad
TB Como mínimo a
Diseño de
MDR Isoniacida (H)
esquemas
Rifampicina (R) Tratamiento

adecuados.
Clasificación por método de identificación de resistencia
Fenotípicas Genotípicas
Observación Secuencias genéticas

Modelo viabilidad directa o indirecta relacionadas a la
Presencia de genes
presencia de Mtb y
celular. de en presencia de específicos de Mtb.
mutaciones asociadas
antibióticos. a resistencia.
Pruebas
Fenotípicas Genotípicas
Método de Método de Hain Genotype

Método de GeneXpert.
concentración relación de Plus.
proporciones.
absoluta. resistencia.
BACTEC (MGIT Hain Genotype

MODS. Griess. SL.
960).
Tiempo para obtener resultado de una prueba de sensibilidad
2 meses
Lowenstein - Jensen
2 meses
Resistente
Sensible
PRUEBAS RÁPIDAS
De esta forma, las pruebas

Son Pruebas que detectan la Se hacen en forma directa, es rápidas, facilitan enormemente
resistencia a isoniazida y decir, a partir del esputo, sin la elección de un mejor esquema
rifampicina en menos tiempo (1 necesidad de esperar el de tratamiento de la tuberculosis
a 4 semanas) . resultado del cultivo. al diagnosticar o descartar la TB
MDR en forma precoz.
PRUEBAS Fármaco evaluada Tiempo de Resultado
Griess Isoniacida y Rifampicina 28-30 días
MODS Isoniacida y Rifampicina 7-30 días.
Genotype Isoniacida y Rifampicina 3 días
GeneXpert Rifampicina < 1 día
Isoniacida, Rifampicina, Etambutol,

BACTEC MGIT 960 Apróx. 30 días
Estreptomicina
PRUEBAS RÁPIDAS DISPONIBLES EN EL

PERÚ
GRIESS MODS
Basado en el principio de
reducción bioquímica de
nitrato por el M Su nombre se deriva de sus
tuberculosis. siglas en Inglés que
significan Sensibilidad a
Drogas por Observación
Microscópica.
Prueba colorimétrica
Federico Villarreal
FICHA DE SOLICITUD DE
INVESTIGACIÓN
BACTERIOLÓGICA EN TBC
Federico Villarreal PASOS A SEGUIR
Se recepcionarán muestras de todo sintomático respiratorio.
Rotular el embase
de la muestra Entregar el talón
Llenar Solicitar al indicando el desglosable a la
correctamente y paciente una nombre de la persona como
Enviar la muestra
con letra clara la muestra de esputo persona, el constancia de
al Laboratorio en
“Ficha de Solicitud de buena calidad. nombre del entrega de
cadena de frio (2º
de Investigación En caso de BK establecimiento de muestra y para
- 8º C).
Bacteriológica en negativa  Prueba salud de que puedan
Tuberculosis”. rápida (MODS). procedencia y la solicitar sus
fecha de toma de resultados.
muestra.
TRANSPORTE DE LA MUESTRA
Federico Villarreal
Laboratorio de Referencia Lab. De Referencia

Centro de Salud Intermedio
Posta de Salud
Muestra de Prueba Rápida

paciente
TIEMPO MÀXIMO DEL RECORRIDO : 72 HORAS

Federico Villarreal RESULTADOS
El tiempo que debe esperar para tener un resultado desde que la muestra llega
al laboratorio es:
GRIESS: de 14 a 28 días
MODS: de 7 a 21 días
Los resultados serán impresos

por el Laboratorio encargado de
hacer la prueba rápida. Este El resultado debe ser
Laboratorio es el responsable comunicado al usuario.
de enviar los resultados a través
de la red de laboratorios.
Federico Villarreal
• PAHO. (2020). Directrices unificadas de la OMS sobre el tratamiento de la tuberculosis farmacorresistente. 15 de

febrero del 2022, de Institutional Repository for Information Sharing Sitio web:
https://iris.paho.org/handle/10665.2/52261
• Octavio Ybarra. (11 de junio del 2020). Micobacterium Tuberculosis. 15 de febrero del 2022, de Youtube Sitio web:
https://www.youtube.com/watch?v=NJ0E_rtFw-o&t=3942s
• Riitta A. Dlodlo, Grania Brigden y Einar Heldal . (2019). MANEJO DE LA TUBERCULOSIS Una guía de buenas prácticas
esenciales . 15 de febrero del 2022, de International Union Against Tuberculosis and Lung Disease Sitio web:
https://theunion.org/sites/default/files/2020-08/Manejo-de-la-Tuberculosis-Septima-edicion.pdf
• Luz María Alba Álvarez y col.. (2016). Utilidad de los métodos fenotípicos y genotípicos en el estudio de resistencias
de Mycobacterium tuberculosis a fármacos antituberculosos de primera línea. 15 de febrero del 2022, de ELSEVIER
Sitio web:
https://www.archbronconeumol.org/es-utilidad-metodos-fenotipicos-genotipicos-el-articulo-S0300289616302411
• Tania Bibiana Porras y col.. (2005). Evaluación de métodos fenotípicos y genotípicos para la detección de
farmacorresistencia de Mycobacterium tuberculosis.. 15 de febrero del 2022, de Instituto Nacional de Salud de
Colombia Sitio web: https://revistabiomedica.org/index.php/biomedica/article/view/1324/1439
Federico Villarreal
TRATAMIENTO
ALUMNA: Huamán Alvarez, Milagros

Federico Villarreal
Indicaciones
Evolución
Contar con PS que Fracaso a esquema TB
desfavorable en
indique MDR sensible
esquema TB sensible.
Recaída de esquema
Contacto cercano de
TB sensible( menor 6
caso TBC MDR
meses)
Federico Villarreal
Medicamentos antituberculosos
para TBC MDR
Federico Villarreal
Inyectable de 2da
ESQUEMA línea
Fluoroquinolona de
Debe contar con 6 drogas y como última generación
mínimo 5 drogas en 1ra fase.
2 bacteriostáticos de
2da línea
Drogas de 1ra línea:

OJO: En caso no se complete lo E y/o Z
mínimo se agregan drogas como
AmoxClv
• Kanamicina • Pirazinamida
TRATAMIENTO • Levofloxacina • Etionamida
• Etambutol • Cicloserina
Federico Villarreal
Determinaciones de los esquemas para TB resistente

ESQUEMA ESTANDARIZADO
Esquema transitorio
• Primera fase: 6- 8 meses(E Z Lfx Km Eto Cs) diario
• Segunda fase: 12- 16 meses (E Z Lfx Eto Cs) diario
FR para TBC MDR
Cuando no se puede esperar el resultado de

una PS rápida o convencional
ESQUEMA EMPÍRICO
Esquema transitorio • Primera fase: 6- 8 meses(E Z Lfx Km Eto

Cs)
• Segunda fase: 12- 16 meses (E Z Lfx Eto
Diagnóstico de TB resistente según PS rápida Cs)
TERAPIA DIARIA EXCEPTO DOMINGO:

Diagnóstico de TB resistente según PS convencional solo Mayor o igual de 18 meses
a medicamentos de primera línea.
Federico Villarreal
ESQUEMA INDIVIDUALIZADO
Mejor opción de tratamiento
Se basa en los resultados de la PS

convencional(1ra y 2da línea)
Consideraciones a tener en cuenta…
Solo se fracciona para

El efecto farmacológico
drogas que tengan
es mejor en una sola
mayores efectos
toma
adversos
Federico Villarreal
Drogas con mayor efectos adversos

Federico Villarreal
Seguimiento con cultivos mensuales
Deben ser evaluados trimestralmente con una Dx tórax,

resultados de Bk y cultivos disponibles
Se da de alta a un paciente cuando cuenta con 10 cultivos

mensuales consecutivos en los últimos 12 meses de tratamiento
El fracaso se considera cuando no convierte al 6to mes de tto o hay

reversión con 2 cultivos mensuales positivos luego del 6to mes
Federico Villarreal
Bibliografía
• Organización Mundial de la Salud. Directrices consolidadas de la OMS de 2019 sobre el tratamiento
de la tuberculosis resistente a los medicamentos. https://apps.who.int/iris/bitstream/
handle/10665/311389/9789241550529-eng.pdf?ua=1
• Cegielski, J. PeterTuberculosis Multidrogo resistente en la era final de la Tuberculosis. Revista

Peruana de Medicina Experimental y Salud Pública [online]. 2018, v. 35, n. 1, pp. 110-117.
Disponible en: <https://doi.org/10.17843/rpmesp.2018.351.3618
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El Informe mundial sobre la tuberculosis

Tasa de crecimiento lento

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FACTORES ASOCIADOS CON EL DESTINO INTRACELULAR E IN VIVO DE M. TUBERCULOSIS

• Condiciones microaerófilas -> estado no replicante -> glicina deshidrogenasa

DIFERENCIAS EN LA VIRULENCIA DE LOS AISLAMIENTOS CLÍNICOS

• Algunas cepas más virulentas que otras

SUSCEPTIBILIDAD ADQUIRIDA A LA INFECCIÓN

• IFN-gamma -> X Regulación positiva de la producción del TNF alfa

PROGRESIÓN DE LA INFECCIÓN LATENTE A LA ENFERMEDAD ACTIVA

• Firmas biológicas de ARN

• Genes katG y/o inhA (85 – 90%)

• Rifampicina + ARN polimerasa -> X Transcripción y prolongación del ARN

Alumna: Huamaní Aldoradín Sofía Jesús

Los síntomas generales de la enfermedad de tuberculosis incluyen:

Rifampicina (R) Tratamiento

Clasificación por método de identificación de resistencia

Observación Secuencias genéticas

Método de Método de Hain Genotype

BACTEC (MGIT Hain Genotype

Tiempo para obtener resultado de una prueba de sensibilidad

De esta forma, las pruebas

PRUEBAS Fármaco evaluada Tiempo de Resultado

Griess Isoniacida y Rifampicina 28-30 días

MODS Isoniacida y Rifampicina 7-30 días.

Genotype Isoniacida y Rifampicina 3 días

GeneXpert Rifampicina < 1 día

Isoniacida, Rifampicina, Etambutol,

PRUEBAS RÁPIDAS DISPONIBLES EN EL

Se recepcionarán muestras de todo sintomático respiratorio.

Laboratorio de Referencia Lab. De Referencia

Muestra de Prueba Rápida

TIEMPO MÀXIMO DEL RECORRIDO : 72 HORAS

Los resultados serán impresos

• PAHO. (2020). Directrices unificadas de la OMS sobre el tratamiento de la tuberculosis farmacorresistente. 15 de

ALUMNA: Huamán Alvarez, Milagros

Drogas de 1ra línea:

Determinaciones de los esquemas para TB resistente

Cuando no se puede esperar el resultado de

Esquema transitorio • Primera fase: 6- 8 meses(E Z Lfx Km Eto

TERAPIA DIARIA EXCEPTO DOMINGO:

Mejor opción de tratamiento

Se basa en los resultados de la PS

Consideraciones a tener en cuenta…

Solo se fracciona para

Drogas con mayor efectos adversos

Seguimiento con cultivos mensuales

Deben ser evaluados trimestralmente con una Dx tórax,

Se da de alta a un paciente cuando cuenta con 10 cultivos

El fracaso se considera cuando no convierte al 6to mes de tto o hay

• Cegielski, J. PeterTuberculosis Multidrogo resistente en la era final de la Tuberculosis. Revista

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