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Cattane et al. BMC Psychiatry (2017) 17:221

DOI 10.1186/s12888-017-1383-2
DEBA Acceso
TE
Trastorno límite de la personalidad y trauma

infantil: exploración de los sistemas y
mecanismos biológicos afectados
Nadia Cattane1 , Roberta Rossi2 , Mariangela Lanfredi2 y Annamaria Cattaneo1,3,4*
Resumen
Antecedentes: Según varios estudios, la aparición del Trastorno Límite de la Personalidad (TLP) depende de la combinación entre facto
Discusión: Comprobamos el papel de las alteraciones en el eje Hipotálamo-Hipófisis-Adrenal (HPA), en la neurotrasmisión, en el siste
Resumen: No se dispone de muchos estudios sobre los cambios epigenéticos en los pacientes con TLP, aunque estos mecanismos son a
Palabras clave: Trastorno límite de la personalidad, Trauma infantil, Eje HPA, Sistema opioide
Antecedentes factores biológicos y psicosociales [2], en particular entre

El Trastorno Límite de la Personalidad (TLP) es un patrón las vulnerabilidades temperamentales de base biológica y
generalizado de desregulación emocional, impulsividad, las experiencias adversas y traumáticas durante la
sentido inestable de la identidad y relaciones infancia.
interpersonales difíciles [1]. Las tasas de prevalencia del El TLP es un trastorno caracterizado principalmente por
TLP se sitúan entre el 0,2-1,8% en la comunidad general, la desregulación de las emociones y, de hecho, los
el 15-25% entre los pacientes psiquiátricos internos y el pacientes con TLP muestran una mayor sensibilidad
10% de todos los pacientes psiquiátricos externos [2, 3]. emocional, incapacidad para regular las respuestas
Entre las diferentes teorías etiopatológicas que se han emocionales tensas y un lento retorno a la línea de base
propuesto a lo largo de los años, la más apoyada es la emocional. Linehan propuso también que el desarrollo del
propuesta por Linehan en 1993 [4], que sugiere que el TLP se produce dentro de un contexto de desarrollo
TLP puede ser el resultado de las interacciones entre invalidante caracterizado por la intolerancia hacia la
expresión de experiencias emocionales privadas durante
la infancia [4]. Como consecuencia, los niños expuestos a
* Correspondencia: annamaria.cattaneo@kcl.ac.uk; acattaneo@fatebenefratelli.eu del artículo
1
Unidad de Psiquiatría Biológica, IRCCS Istituto Centro San Giovanni di
Dio - Fatebenefratelli, via Pilastroni 4, Brescia, Italia
3
Stress, Psychiatry and Immunology Laboratory, Department of Psychological
Medicine, Institute of Psychiatry, King's College London, 125 Coldharbour Lane,
London SE5 9NU, UK
La lista completa de información sobre los autores está disponible al final
este entorno adverso muestran incapacidad para entre la inhibición emocional y la labilidad emocional
aprender a comprender, etiquetar, regular o tolerar las extrema.
respuestas emocionales y, por el contrario, vacilan Recientemente, Hughes y sus colegas [5] han propuesto
una integración al modelo etiopatogénico de la DBP,
© El/los autor/es. 2017 Acceso abierto Este artículo se distribuye bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution
4.0 International License (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/), que permite su uso, distribución y reproducción sin restricciones en
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contrario.
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violencia o el maltrato crónico), que entran en la categoría

destacando el papel que desempeña la falta de proximidad de TEPT o de trastorno por estrés agudo. De hecho, la
social o de capacidad de respuesta de los cuidadores exposición a determinados tipos de experiencias
relevantes en el desarrollo de los síntomas del TLP, lo que traumáticas puede dar lugar a trastornos psicopatogénicos
a su vez perjudica la regulación emocional del individuo. mucho más in- sidentes que
También se han propuesto las dificultades de regulación
del afecto como mediadores clave en la relación entre el
trauma infantil y el TLP [6].
Varios estudios han demostrado que el diagnóstico de
TLP se asocia con el maltrato y la negligencia infantil más
que cualquier otro trastorno de la personalidad [7, 8], con
un rango entre el 30 y el 90% en los pacientes con TLP [7,
9].
Las experiencias adversas en la infancia también están
relacionadas con la gravedad de los síntomas del TLP [9-
11]. En apoyo de esto, Widom y colaboradores [12]
hicieron un seguimiento de 500 niños que habían sufrido
abusos físicos y sexuales y negligencia y 396 controles
emparejados, y observaron que un número
significativamente mayor de niños abusados/descuidados
cumplían los criterios de TLP en la edad adulta en
comparación con los controles. Sin embargo, la presencia
de un factor de riesgo, como los acontecimientos adversos
de la infancia, no era necesaria ni suficiente para explicar
la razón por la que algunos individuos desarrollaban
síntomas de TLP en la edad adulta, mientras que otros no.
En un estudio reciente, Martin-Blanco y sus
colaboradores
[10] han planteado la hipótesis de que la interacción entre
el trauma infantil y los rasgos temperamentales podría
estar asociada a la gravedad del TLP. En este sentido, han
evaluado la historia de trauma autodeclarada, los rasgos
temperamentales psicobiológicos y la gravedad de los
síntomas del TLP en una cohorte de 130 pacientes con
TLP. Los datos mostraron una correlación sólo entre el
maltrato infantil y la sociabilidad y no se observó ninguna
otra correlación. Además, la interacción entre los rasgos
de neuroticismo-ansiedad elevados y la presencia de
abuso emocional grave se asoció con la gravedad del
trastorno.
Se ha informado de un solapamiento de síntomas entre
el diagnóstico del TLP y otros trastornos, como el
trastorno de estrés postraumático (TEPT) y otros
trastornos del eje I [13]. Además, en las últimas décadas
se han sugerido diferentes descripciones nosográficas para
caracterizar los diferentes síntomas asociados al trauma,
como el Trastorno de Estrés Postraumático Complejo
(TEPTc) [14], también conocido como Trastornos de
Estrés Extremo No Especificado (DESNOS) [15], que
describe un sindrome clínico que sigue a una experiencia
de victimización traumática interpersonal y comparte
muchas similitudes con el TLP, incluyendo disociación
patológica, somatizaciones, desregulación de las
emociones, alteración del yo central y de los esquemas
relacionales. La definición del TEPTc se refiere, por
tanto, a la experiencia de situaciones traumáticas graves
y/o prolongadas, y no se limita a identificar los efectos de
acontecimientos traumáticos devastadores (como la
cortisol están mediados por dos subtipos dePágina 3 de 14
receptores
TEPT, [16]. En la actualidad, las investigaciones glucocorticoides intracelulares: el receptor de alta afinidad
recientes intentan determinar si el diagnóstico de TEPTc tipo I o
y de TLP en comorbilidad con el TEPT son distintos o si
ambos deben ser considerados y denominados como
trastornos relacionados con el trauma [17]. Una
revisión reciente
[18] ha explorado los mecanismos a través de los cuales
el trauma infantil está relacionado con el desarrollo del
TLP en la edad adulta, y ha discutido cómo los factores
interrelacionados (como los rasgos de personalidad
heredables, la regulación del afecto y la disociación, los
síntomas del trauma) podrían ser mediadores en la
relación entre el trauma infantil y el TLP.
Basándonos en todos estos hallazgos, en los siguientes
párrafos discutiremos las alteraciones en varios sistemas
neurobiológicos y en la morfología del cerebro que
pueden ser inducidas por la exposición a experiencias
adversas en la vida temprana y que también están
asociadas con el TLP (ver Tabla 1). Examinaremos el
impacto de los eventos estresantes tempranos en
diferentes sistemas y mecanismos biológicos,
posiblemente identificando biomarcadores que podrían
estar involucrados en la vulnerabilidad al TLP. Esto
podría permitir identificar antes a los sujetos con alto
riesgo de TLP y desarrollar estrategias y programas de
intervención.
Discusión
Mecanismos neurobiológicos implicados en la DBP
La DBP y el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal
El eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (HPA) es uno de
los sistemas neuroendocrinos que median la respuesta del
organismo al estrés. Aunque el mecanismo de respuesta
al estrés está destinado a mantener la estabilidad u
homeostasis, su activación a largo plazo, como
consecuencia de la exposición crónica al estrés, puede
tener efectos deletéreos en el organismo, aumentando el
riesgo de desarrollar diferentes tipos de enfermedades,
incluidos los trastornos psiquiátricos relacionados con el
estrés.
En condiciones de estrés, el factor liberador de
corticotropina (CRF) y la arginina vasopresina (AVP) se
liberan desde el núcleo paraventricular (PVN) situado en
el hipotálamo. Estos péptidos viajan a través del sistema
portal hipofisario y actúan de forma sinérgica para
estimular el re-lanzamiento de la hormona
adrenocorticotrópica (ACTH) desde las células
corticotropas. A continuación, la ACTH es transportada
por toda la circulación sistémica y se une a los receptores
de la corteza suprarrenal de la glándula suprarrenal,
dando lugar a la biosíntesis y liberación de cortisol [19].
El cortisol puede afectar a múltiples órganos y procesos
biológicos, como el metabolismo, el crecimiento, la
inflamación, la función cardiovascular, la cognición y el
comportamiento [20, 21], al unirse a receptores
específicos en el cuerpo y en varias regiones del cerebro,
como el hipotálamo, la hipófisis anterior y la corteza
prefrontal medial. Los efectos centrales y periféricos del
Tabla 1 Resumen de los trabajos citados en la revisión y que muestran alteraciones en diferentes sistemas biológicos en la DBP
Sistemas biológicos Autores Tamaño de la muestra Fecha del Principales resultados
estudio
Eje HPA Southwick et al. [26] 37 sujetos con TEPT comórbido 2003 Mayores niveles de cortisol en la orina
con TLP; 18 sujetos sólo con TEPT durante 24 horas en pacientes con
TEPT en comparación con pacientes
con TEPT y TLP comórbido.
Wingenfeld et al. [27] 21 pacientes femeninas con 2007 Mayores niveles de cortisol en orina
TLP; 24 controles femeninos durante la noche en los pacientes con
sanos. TLP en comparación con los controles.
Sólo se encontraron niveles de cortisol
muy elevados en los pacientes con TLP
con un bajo número de síntomas de
TEPT.
Rinne et al. [28] 39 pacientes con TLP (24 con y 2002 Mayores niveles de ACTH y cortisol en
15 sin abuso infantil la sangre de las mujeres con TLP
sostenido y TEPT comórbido que habían sufrido abusos en la
(n = 12) o MDD (n = 11)); infancia durante la prueba
11 sujetos de control DEX/CRH.
Carvalho Fernando et al. [29] 32 mujeres con TLP; 2013 Los niveles agudos de cortisol
32 mujeres sanas disminuyeron el tiempo de reacción a
los estímulos objetivo tanto en los
pacientes con TLP como en los
controles.
Martin-Blanco et al. [30] 481 sujetos con TLP; 442 2016 Estudio de casos y controles centrado
controles en 47 SNP en 10 genes del eje HPA. Se
demostró una asociación entre las
variantes polimórficas dentro de los
genes FKPB5 y CRHR con el
diagnóstico de TLP. Dos SNPs de
FKBP5 estaban representados con
mayor frecuencia en pacientes con
antecedentes de traumatismo en la
infancia.
Neurotransmisión Wagner et al. [42] 159 pacientes con DBP 2009 Asociación entre eventos
estresantes y baja impulsividad en
pacientes con TLP. Los portadores
del alelo S del 5-HTTLPR mostraron
mayores puntuaciones de impulsividad
cuando se exponen a eventos
estresantes que los omocigotos de LL.
Wagner et al. [47] 112 mujeres con TLP 2010 El SNP de la COMT Val158Met se asoció
con eventos estresantes en la vida
temprana y con la agresión impulsiva
en pacientes con TLP
Wagner et al. [48] 159 pacientes con DBP 2010 No se confirmó el efecto del SNP COMT
Val158Met en la asociación entre los
acontecimientos vitales estresantes y la
impulsividad.
Tadic et al. [49] 161 pacientes caucásicos 2009 El SNP COMT Met158Met fue
con TLP; 156 controles sobre representado en los pacientes con
sanos. TLP en comparación con los controles. No
se encontraron diferencias en el genotipo
5-HTTLPR. Se observó una interacción
entre la COMT Met158 y la
Se observó el alelo 5-HTTLPR s.
Martin-Blanco et al. [50] 481 sujetos con TLP; 442 controles 2015 Las variantes genéticas en los genes
COMT, DBH y SLC6A2 se asociaron
con un mayor riesgo de desarrollar
TLP
Sistema opioide Kalin et al. [57] 8 crías de mono rhesus 1988 El sistema opioide endógeno media las
endógeno (4 machos y 4 hembras) vocalizaciones inducidas por la
separación e influye en la activación del
eje HPA en monos rhesus utilizando el
paradigma de separación madre-hijo.
Prossin et al. [61] 18 pacientes de TLP no 2010 Los pacientes con TLP tenían una mayor
medicadas; 14 mujeres de disponibilidad regional de μ-opioides al
control inicio del estudio en el necleus accumbens
izquierdo, el hipotálamo y el
hipocampo/parahipocampo derecho en
relación con los controles, lo que
demuestra una activación del sistema
opioide endógeno.
Estudios de Driessen et al. [36] 21 mujeres con TLP; 21 2000 Reducción del volumen en el
neuroimagen mujeres de control hipocampo y en la amígdala en
pacientes con TLP en comparación
con los controles.
Schmahl et al. [38] 25 pacientes femeninas no 2009 Reducción del volumen del
medicadas con TLP (10 con y 15 hipocampo en pacientes con TLP y
sin TEPT comórbido); TEPT comórbido en comparación
25 controles femeninos con los controles.
Tabla 1 Resumen de los trabajos citados en la revisión y que muestran alteraciones en diferentes sistemas biológicos en la DBP
(Continuación)
Kreisel et al. [70] 39 pacientes con TLP; 39 controles2014Volumen del hipocampo más pequeño en la TLP
pacientes con antecedentes de por vida
que aquellos sin TEPT comórbido.
Boen et al. [71] 18 mujeres con TLP; 21 controles 2014Dos estructuras del hipocampo (DG-CA4
y los subcampos CA2-3) eran
significativamente más pequeños en los
pacientes con TLP que en los controles.
Kuhlmann et al. [73 ]30pacientes con TLP; 33 controles2013Los pacientes con TLP mostraron una menor
volúmenes del hipocampo que los controles,
pero volúmenes más altos en el hipotálamo.
Rodrigues et al. [63] 124 pacientes con TLP; 147 controles2011Tanto el lado izquierdo como el derecho del
hipocampo se redujeron en los pacientes de
TLP con TEPT en comparación con los
controles.
Ruocco et al. [37] 205 pacientes con TLP; 222 controles2012Reducción del volumen bilateral de la amígdala
y el hipocampo no estaban relacionados
con los trastornos comórbidos de MDD,
PTSD o uso de sustancias.
EpigenéticaMartin-Blanco et al. [88] 281 sujetos con TLP2014Una asociación entre la metilación
de NR3C1
y los traumas infantiles en las muestras de
sangre de los pacientes con TLP.
Dammann et al. [89 ]26pacientes con TLP; 11 controles2011Un aumento en los niveles de metilación de
HTR2A,NR3C1,MAOA,MAOB y COMT
se encontró en los pacientes con TLP en
comparación con los controles.
Perroud et al. [91] 346 pacientes con BD, BPD y ADHD 2016Niveles diferenciales de metilación del 5-HT3AR
se asociaron con la gravedad de los
traumas infantiles, encontrados
principalmente en los pacientes con
TLP.
Teschler et al. [93 ]24pacientes con TLP; 2013Los análisis de metilación de todo el genoma
11 controles revelaron un aumento de los niveles
femeninos de metilación de varios genes
(APBA2,APBA3,GATA4,KCNQ1,MCF2,NINJ2,
TAAR5) en la sangre de las pacientes
con DBP y de los controles.
Prados et al. [94] 96 sujetos con TLP que sufrían 2015Varios CpGs dentro o cerca de genes implicados en
un alto nivel de adversidad la inflamación y en la excitabilidad neuronal
infantil; 93 sujetos que sufrían fueron metilados de forma diferencial en
TDM y que informaban de un pacientes con TLP en comparación con
bajo índice de maltrato pacientes con TDM o en relación con la
infantil gravedad del trauma infantil.
Teschler et al. [95 ]24pacientes con TLP; 2016Se reveló una metilación aberrante significativa del ADNr y
11 controles de PRIMA1 en los pacientes con TLP mediante
femeninos pirosecuenciación. Para el promotor de PRIMA1, la
metilación media de seis sitios CpG fue mayor en los
pacientes con DBP en comparación con los controles.
Por el contrario, los niveles de metilación de la región
promotora del ADNr y de los 5′ETS fueron
significativamente menores en los pacientes con DBP
en comparación con los controles.
NeuroplasticidadKoenigsberget al. [109] 24 pacientes con 2012Disminución de los niveles de proteína PKC y BDNF en la
TLP sin medicación; sangre de pacientes con TLP.
18 sujetos de control sanos
2009Asociación entre la variante HTR1B A-161 y el alelo
Tadic et al. [49] 161 pacientes caucásicos funcional BDNF 196A en pacientes con TLP.
con TLP; 156 controles
2013Niveles de metilación más altos en los exones I y IV del
sanos.
CpG del BDNF en pacientes con TLP que en los
Perroud et al. [90] 115 sujetos con TLP; controles. Mayores niveles de proteína BDNF en el
52 controles plasma de los pacientes con TLP que en los controles.
2014Hipermetilación dentro de los sitios de la región
Thaler et al. [92] 64 mujeres con bulimia nerviosa promotora del BDNF en mujeres con bulimia nerviosa
y TLP comórbido; 32 controles y con antecedentes de TLP y/o eventos
traumáticos.
receptor mineralcorticoide (MR) y el receptor de tipo de sugerido que los MR tienen una alta afinidad tanto por el
baja afinidad o receptor glucocorticoide (GR). Se ha cortisol como por la aldosterona; se unen al cortisol cuando
éste es detectable a bajas concentraciones. Los GR tienen (DEX) [22]; además, se unen al cortisol en alta
una afinidad relativamente baja por el cortisol, pero una concentración, lo que refleja lo que ocurre en condiciones
alta afinidad por la dexametasona de estrés.
El eje HPA está regulado por un mecanismo de
autorregulación mediado por el propio cortisol, que es
crucial en el mantenimiento de las funciones
homeostáticas del eje HPA. En efecto, cuando los niveles
de cortisol aumentan, como en
casos y controles basado en 47 SNP en 10 genes del eje

En respuesta al estrés, los MR se saturan y, en HPA. Los datos mostraron una asociación entre las
consecuencia, el cortisol se une a los GR, promoviendo variantes polimórficas dentro de los genes FK506 Binding
una cascada de eventos que representan las principales Protein 5 (FKBP5) y Corticotropin Re- leasing Hormone
señales de transducción de los glucocorticoides en Receptor (CRHR) con el diagnóstico de BPD. En
condiciones de estrés. particular, dos polimorfismos de FKBP5, rs4713902 y
Hasta ahora, la actividad del eje HPA se ha investigado rs9470079, mostraron una asociación significativa
ampliamente en el contexto de las experiencias
traumáticas de la infancia y los resultados apoyan las
alteraciones del eje HPA en los sujetos expuestos al estrés
en los primeros años de vida. De hecho, varios estudios
han informado de alteraciones en el ritmo circadiano y en
los niveles de cortisol, lo que indica una desregulación de
la capacidad de respuesta del eje HPA, debida a
experiencias traumáticas en la infancia, en condiciones de
estrés [23-25].
A pesar de la gran cantidad de datos sobre la
funcionalidad del eje HPA como consecuencia de la
exposición al estrés en las primeras etapas de la vida, sólo
unos pocos estudios han investigado las posibles alteracionesde
este eje en los pacientes con TLP. Por ejemplo, se han
encontrado mayores niveles de cortisol en la orina en los
pacientes con TLP en comparación con los controles [26,
27].
Southwick y sus colegas [26] hallaron mayores niveles
de cortisol en la orina durante 24 horas en pacientes con
TEPT en comparación con pacientes con TEPT y TLP
comórbido, lo que sugiere que estas alteracionespodrían reflejar
diferencias en la gravedad de los síntomas del TEPT más
que factores relacionados con el TLP per se.
Otro estudio [27] exploró los niveles de cortisol libre en
la orina durante la noche, mostrando niveles más altos de
cortisol en los pacientes con TLP que en los controles.
También se observó una asociación negativa entre el
cortisol y los síntomas del TEPT. Además, cuando los
pacientes con TLP se dividieron según la presencia de un
número alto o bajo de síntomas de TEPT, sólo se
encontraron niveles de cortisol muy altos en los pacientes
con TLP con un número bajo de síntomas de TEPT. Rinne
y colaboradores [28] encontraron una respuesta exagerada
de ACTH y cortisol durante la prueba DEX/CRH en la
sangre de sujetos femeninos con TLP que habían sufrido
abusos en la infancia. Carvalho Fernando y colaboradores
[29] investigaron los efectos de la administración de
cortisol en la inhibición de la respuesta a los estímulos
emocionales en pacientes con TLP en comparación con
los controles. Descubrieron que las elevaciones agudas de
cortisol disminuían el tiempo de reacción a los estímulos
objetivo tanto en los pacientes con TLP como en los
controles, pero no diferían en el rendimiento de la tarea.
También los estudios de asociación genética apoyan las
alteraciones en la funcionalidad del eje HPA en
asociación con la exposición al trauma infantil. Martin-
Blanco y colaboradores [30] han investigado la
contribución de las variantes genéticas dentro de los genes
del eje HPA, también en el contexto de la exposición a
traumas en la infancia, en una muestra de pacientes con
TLP y controles. Los autores realizaron un estudio de
en la BIS, lo que
con TLP. Se encontraron asociaciones más fuertes en los
pacientes expuestos a traumas infantiles, donde los alelos
de riesgo de otros dos polimorfismos del FKBP5, el
rs3798347-T y el rs10947563-A, estaban más
frecuentemente representados en los pacientes con una
historia de abuso físico y negligencia emocional en la
infancia que en los pacientes que nunca habían
experimentado estos traumas y los controles.
Todos estos hallazgos sugieren una asociación entre
una funcionalidad desregulada del eje HPA y el trauma
infantil, y destacan la implicación de este sistema
biológico en el desarrollo del TLP.
TLP y neurotransmisión
Además de la presencia de una disfunción del eje HPA,
varios estudios han propuesto también que el trauma
infantil puede afectar a la transmisión glutamatérgica,
serotonérgica, dopaminérgica y noradrenérgica, lo que
sugiere que el TLP es el resultado de alteraciones en
varios sistemas de neurotransmisión que interactúan entre
sí [31, 32].
Las neurotransmisiones glutamatérgicas y de N-metil-
D-aspartato (NMDA) desempeñan un papel fundamental
en el desarrollo neuronal, la plasticidad sináptica, el
aprendizaje y la memoria [33, 34] y las alteraciones de
todos estos procesos se han implicado también en la
vulnerabilidad y la fisiopatología de la DBP [35]. Por
ejemplo, los estudios de neuroimagen en pacientes con
TLP en comparación con los controles han demostrado
sistemáticamente la presencia de una disminución de la
densidad y el volumen sinápticos en varias regiones
cerebrales implicadas en la memoria espacial o
autobiográfica y en la modulación de la vigilancia y los
estados emocionales negativos, como el hipocampo y la
amígdala, que también están enriquecidos en receptores
NMDA
[36] (véase también el apartado "Estudios de
neuroimagen del TLP"). Además, se ha descubierto que
el estrés crónico temprano y los malos tratos sufridos
durante la vida por los pacientes con TLP pueden afectar
a la arborización dendrítica, contribuyendo así al
desarrollo de alteraciones morfológicas asociadas a los
síntomas del TLP [37, 38].
El gen transportador de serotonina (5-HTTLPR) y su
señalización relacionada con la neurotransmisión
representan otro sistema implicado en la patogénesis
del TLP [39-42]. En particular, varios estudios han
informado de que un polimorfismo funcional de un
solo nucleótido (SNP) dentro de este gen (el SNP 5-
HTTLPR S/L) es un modulador de los
acontecimientos estresantes de la vida temprana [43-
45]; curiosamente, también se ha asociado con los
síntomas del TLP [42, 46]. Por ejemplo, Wagner y
colaboradores [42] investigaron los efectos del SNP 5-
HTTLPR S/L y de los acontecimientos estresantes de
la vida temprana sobre la impulsividad, evaluada
mediante la Escala de Impulsividad de Barratt (BIS),
en pacientes con TLP. Los autores informaron de una
asociación entre la presencia de acontecimientos
estresantes y las puntuaciones más bajas de impulsividad
sugiere que los sujetos que han experimentado un
trauma, en particular el abuso sexual, pueden mostrar
una impulsividad reducida como consecuencia de la
activación de mecanismos de afrontamiento que
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un transportador responsable de la recaptación de

comportamiento de control e interacción social. Otros neurotransmisores extracelulares, y el adrenoceptor beta 2
análisis realizados por los mismos autores indicaron que (ADRB2), que media en la activación de la adenilato
los portadores del alelo S mostraban mayores ciclasa inducida por la catecolamina.
puntuaciones de impulsividad cuando se exponían a
acontecimientos estresantes en la vida temprana en
comparación con los portadores del alelo LL, lo que
sugiere que los pacientes con el alelo S del 5-HTTLPR
son más vulnerables al estrés en la vida temprana. Estos
datos ponen de manifiesto la contribución del sistema
serotoninérgico a la impulsividad en el TLP [42].
Otro gen sugerido como factor de riesgo genético para
el TLP es el representado por la Catecol-O-
metiltransferasa (COMT), una enzima que cataliza la
degradación de las catecolaminas, incluyendo los
neurotransmisores dopamina, epinefrina y norepinefrina;
sin embargo, los datos de la literatura sobre el papel de
este gen son contrastantes. En un primer estudio realizado
por Wagner y colaboradores [47], el SNP de la COMT
Val158 Met se asoció con los acontecimientos estresantes
de la vida temprana y la agresividad impulsiva, evaluada
por la puntuación de la suma del Inventario de Buss-
Durkee-Hostilidad (BDHI), en pacientes con TLP. En
particular, los autores identificaron que en las portadoras
de COMT Val158 Val, pero no en las portadoras de
Val/Met y Met/Met, el abuso sexual en la infancia y el
número acumulado de eventos estresantes se asociaron
con puntuaciones más bajas de agresión impulsiva en el
BDHI. Sin embargo, en otro estudio realizado por los
mismos autores, no se confirmó el efecto del SNP COMT
Val158 Met en la asociación entre los acontecimientos
vitales estresantes y la impulsividad [48], probablemente
debido al pequeño tamaño de la muestra. Los mismos
autores [49] también investigaron, en un grupo de
pacientes con TLP y controles, el papel de (i) el SNP
COMT Val158 Met, (ii) la variante 5-HTTLPR S/L y (iii)
su interacción como factores genéticos de vulnerabilidad
para el TLP. Los datos mostraron que el genotipo COMT
Met158 Met estaba sobrerrepresentado en los pacientes con
TLP que en los controles, mientras que no se registraron
diferencias en el genotipo 5-HTTLPR entre TLP y
controles. Además, el genotipo COMT Met 158 Met estaba
significativamente sobrerrepresentado en los pacientes
con TLP portadores de al menos un alelo 5-HTTLPR S y,
curiosamente, también se observó una interacción entre el
COMT Met158 y el alelo 5-HTTLPR S. Estos resultados
sugieren un efecto interactivo de las variantes de los genes
COMT y 5-HTTLPR en la vulnerabilidad para desarrollar
TLP y, según los autores, ponen de relieve de nuevo el
papel clave del sistema serotoninérgico y dopaminérgico
en la patogénesis del TLP.
Martin-Blanco y sus colaboradores [50] investigaron la
posible implicación del sistema noradrenérgico en la
patogénesis de la DPB, evaluando variantes genéticas en 4
genes noradrenérgicos. Además de la COMT, los autores
analizaron la dopamina beta-hidroxilasa (DBH), que actúa
transformando la dopamina en noradrenalina, el miembro
2 de la familia de transportadores de solutos (SLC6A2),
Cuando los dos fármacos se administraron conjuntamente,
a través de la acción de las proteínas G. Los resultados de
los autores indican que sólo las variantes genéticas de
tres genes (COMT, DBH y SLC6A2) se asocian a un
mayor riesgo de desarrollar TLP.
Estos estudios, en su conjunto, muestran que las
alteraciones en varios sistemas de neurotransmisores
podrían estar implicadas en la patogénesis de la DBP; sin
embargo, debido al escaso número de estudios
disponibles, se necesitan más investigaciones.
La DBP y el sistema opioide endógeno

Según la teoría de Bandelow y Schmahl, una reducción
de la sensibilidad de los receptores opioides o de la
disponibilidad de opioides endógenos podría constituir
parte de la fisiopatología subyacente de la DBP [51].
Los opioides endógenos incluyen principalmente
tres clases (en- dorfinas, encefalinas y dinorfinas), que
activan tres tipos de receptores acoplados a proteínas
G (receptores opioides μ, δ y κ [52]). Uno de los
opioides en- dógenos más importantes es la β-
endorfina, que se sintetiza en parte en el núcleo
arqueado del hipotálamo y se libera en la sangre, la
médula espinal y en varias regiones del cerebro,
incluidas las áreas relacionadas con la recompensa
[53]. La β-endorfina se activa por una variedad de
factores de estrés [54] e induce efectos de euforia y
analgésicos (por ejemplo, durante el parto y durante
experiencias positivas [55]).
Los receptores μ-opioides parecen ser más relevantes
para la regulación social y afectiva asociada al TLP, lo
que sugiere que este sistema puede contribuir a las
vulnerabilidades interpersonales y al dolor intrapersonal
del TLP. Estos receptores están ampliamente distribuidos
por el Sistema Nervioso Central (SNC) humano, con una
densidad particular en los ganglios basales, las
estructuras corticales, los núcleos talámicos, la médula
espinal y núcleos específicos del tronco cerebral [56].
El sistema opioide endógeno modula las respuestas a
los estímulos estresantes y nocivos agudos y crónicos
que inducen dolor físico, emocional o social. En modelos
animales, el sistema opioide endógeno ha sido implicado
en las respuestas afiliativas, la emoción y la regulación
del estrés, incluyendo la analgesia inducida por el estrés
y el comportamiento impulsivo [57]. Utilizando el
paradigma de la separación de la madre y el bebé en
monos rhesus, Kalin y sus colaboradores [57] estudiaron
por primera vez el papel del sistema opioide en la
modulación de las consecuencias conductuales y
neuroendocrinas de un factor estresante de corta
duración. Los autores llevaron a cabo varios
experimentos en los que los animales recibieron
morfina, un agonista opioide, naloxona, un antagonista
opioide, o ambos, para comprobar el aumento de la
vocalización y la activación del eje HPA en primates
infantes separados o no de sus madres. Los resultados
mostraron que la morfina disminuyó significativamente
las vocalizaciones inducidas por la separación y la
locomoción sin afectar a los niveles de actividad,
mientras que la naloxona aumentó las vocalizaciones
inducidas por la separación y la exploración del entorno.
neuroimagen in vivo funcionales y estructurales en

el efecto de la morfina se revirtió sólo con la pacientes con TLP, detectando alteraciones localizadas
0,1 mg/kg de naloxona. Los autores también evaluaron los principalmente en el círculo límbico y en el córtex frontal.
efectos de la separación sobre la función neuroendocrina y Estas regiones están relacionadas con
comprobaron si la activación del sistema opioide puede
atenuar estos efectos midiendo las concentraciones
plasmáticas de ACTH y cortisol en monos rhesus
lactantes separados o no separados de sus madres, tratados
con morfina o naloxona o co-tratados con los dos
fármacos. Los niveles plasmáticos de ACTH y cortisol
fueron mayores en los monos rhesus infantes separados de
sus madres en comparación con los no separados, lo que
confirma la participación del eje HPA durante la
exposición al estrés. Sin embargo, sólo los niveles
plasmáticos de ACTH fueron modulados por la morfina y
por la naloxona y por su interacción en el grupo de crías
separadas de sus madres. Estos resultados sugieren que el
sistema opioide endógeno está implicado en la mediación
de las vocalizaciones inducidas por la separación e influye
en la activación del eje HPA tras una condición de estrés.
En los seres humanos, la activación del sistema opioide
endógeno regional se ha asociado con la supresión de las
cualidades sensoriales y afectivas de los factores de estrés
y con la impulsividad de los rasgos [58-60], mientras que
su desactivación regional se ha relacionado con las
respuestas hiperalgésicas y el aumento del afecto negativo
durante el estrés [61]. La hipótesis es que la activación de
los receptores μ-opioides podría tener un efecto supresor
durante los desafíos emocionales o físicos que amenazan
la homeostasis del organismo.
Las investigaciones han descrito alteraciones regionales
en la función del sistema opioide endógeno y de los
receptores μ-opioides en regiones cerebrales implicadas
en el procesamiento de las emociones y el estrés, la toma
de decisiones y la regulación del dolor y la
neuroendocrina. Sin embargo, hasta la fecha, sólo hay
pruebas limitadas de alteraciones de los niveles de
opioides endógenos en pacientes con TLP. En un
interesante estudio, Prossin y sus colaboradores [61]
investigaron el papel del sistema opiáceo endógeno y de
los receptores μ - o p i o i d e s en la regulación de las
emociones en pacientes femeninas con TLP no
medicadas, en comparación con controles masculinos,
utilizando la tomografía por emisión de positrones (TEP)
(para más detalles, véase el apartado "TLP y estudios de
neuroimagen").
Comparación de los pacientes con TLP con sus controles
emparejados,
los autores encontraron diferencias significativas en las
concentraciones de receptores μ-opioides in vivo, así
como en la respuesta de este sistema neurotransmisor a un
desafío emocional negativo que puede estar relacionado
con algunas de las características clínicas del TLP.
El TLP y los estudios de neuroimagen

Alteraciones volumétricas en áreas
cerebrales implicadas en la respuesta al
estrés
Hasta la fecha, se han realizado varios estudios de
hipotálamo. Es interesante, Página 14 de
los rasgos clínicos distintivos del trastorno (es decir,
impulsividad, agresividad y reactividad emocional). El
resultado más reproducido, confirmado en meta-análisis
recientes [37, 62, 63], está representado por la reducción
de los volúmenes del hipocampo y la amígdala de los
pacientes con TLP en comparación con los controles [36,
64-69]. La solidez de este hallazgo parece sugerir que las
disminuciones volumétricas en estas dos áreas cerebrales
podrían ser específicas de la TLP y, por tanto, útiles
como posibles endofenotipos de la enfermedad. En el año
2000, Driessen y sus colaboradores [36] realizaron la
primera medición volumétrica por resonancia magnética
del hipocampo, la amígdala, los lóbulos temporales y el
prosencéfalo en 21 pacientes con TLP y mujeres control,
informando de una reducción del volumen del 16% en el
hipocampo y del 8% en la amígdala en las pacientes con
TLP. Además, los volúmenes del hipocampo se
correlacionaron negativamente con la extensión y la
duración del trauma temprano autodeclarado, pero sólo
en la muestra completa de pacientes con TLP y controles.
El papel del TEPT y el trauma como comorbilidad con
el TLP en los volúmenes del hipocampo y la amígdala ha
sido objeto de investigación, pero los resultados siguen
siendo controvertidos. Schmahl y sus colegas [38]
compararon dos grupos de pacientes con TLP sin
medicación, con y sin TEPT comorbido, y 25 mujeres de
control. Encontraron una reducción de los volúmenes del
hipocampo sólo en las pacientes con TLP y TEPT
comórbido, pero no en las pacientes con TLP sin
antecedentes de TEPT, en comparación con los controles.
Del mismo modo, Kreisel y colaboradores [70]
investigaron en detalle los volúmenes estructurales del
hipocampo comparando 39 pacientes con TLP con 39
controles emparejados, y, aunque no se encontraron
diferencias de volumen entre los dos grupos, los
pacientes con una historia de TEPT de toda la vida tenían
un volumen del hipocampo más pequeño (-10,5%) que
los que no tenían TEPT comórbido. Boen y
colaboradores [71] investigaron los volúmenes del Cornu
Ammonis (CA) y del Gyrus Dentado (DG), dos
estructuras hipocampales propensas a cambios
morfológicos [72] en respuesta a cambios ambientales
adversos en un grupo de 18 mujeres con TLP y 21
controles. Los autores descubrieron que los subcampos
DG-CA4 y CA2-3, vulnerables al estrés, eran
significativamente más pequeños en las pacientes con
TLP que en los controles. Sin embargo, no identificaron
ninguna asociación significativa entre los volúmenes de
los subcampos y los traumas declarados en la infancia.
En otro interesante estudio, Kuhlmann y
colaboradores
tores [73] investigaron las alteraciones en la materia gris
de las estructuras centrales de regulación del estrés,
incluyendo el hipocampo, la amígdala, el córtex
cingulado anterior y el hipotálamo, en pacientes
femeninas con TLP y controles. Los autores también
exploraron si el volumen de materia gris de estas cuatro
estructuras cerebrales estaba asociado con el trauma
infantil, informando que las pacientes con TLP
mostraban volúmenes de hipocampo más bajos que los
controles sanos, pero volúmenes más altos en el
sugieren los autores, las diferencias entre los pacientes

El volumen hipotalámico se correlacionó positivamente con TLP y los controles en las concentraciones in vivo
con una historia de trauma en pacientes con TLP. de los receptores μ-opioides y en la respuesta del
Dos metaanálisis recientes [37, 63] evaluaron si la sistema opioide endógeno a un reto emocional negativo
magnitud de las reducciones de volumen del hipocampo y pueden estar relacionadas
la amígdala puede estar asociada a factores del estado de
salud y a trastornos psiquiátricos (es decir, el TEPT) que a
menudo coexisten con el TLP. En el meta-análisis de
Rodrigues, los autores incluyeron 7 artículos con un
número total de 124 pacientes y 147 controles.
Demostraron que tanto el lado izquierdo como el derecho
de los volúmenes del hipocampo estaban reducidos en los
pacientes con TLP con TEPT en comparación con los
controles. El volumen del hipocampo izquierdo no era
significativamente menor en los pacientes con TLP sin
TEPT en relación con los controles sanos y el volumen
del hipocampo derecho estaba reducido en los pacientes
con TLP sin TEPT comórbido, pero en menor grado que
en los pacientes con TLP con TEPT. Por el contrario, los
resultados del meta-análisis de Ruocco [37], que incluyó
11 estudios con un número total de 205 pacientes con TLP
y 222 controles, revelaron que las reducciones bilaterales
del volumen de la amígdala y el hipocampo no estaban
relacionadas con el Trastorno Depresivo Mayor (TDM)
comórbido, el TEPT o los trastornos por consumo de
sustancias.
En conjunto, todos estos estudios muestran que las
principales regiones cerebrales implicadas en el TLP son
las asociadas al estrés y destacan la importancia de
clasificar los subgrupos de pacientes con TLP,
especialmente teniendo en cuenta la presencia de
comorbilidad con el TEPT o de una historia de
traumatismo infantil. No obstante, la relación entre la
reducción del volumen y el grado en que el trauma infantil
podría ser responsable de estos cambios sigue sin estar
clara.
Alteraciones del sistema opiáceo endógeno en regiones

cerebrales implicadas en la respuesta al estrés
A pesar de la gran cantidad de datos referidos a
alteraciones volumétricas y morfológicas en regiones
cerebrales asociadas a características clínicas específicas
de la DBP, no se han realizado muchos estudios de
neuroimagen para investigar el papel del sistema
opioide endógeno en la DBP. Como se ha mencionado
anteriormente, Prossin y colaboradores [61] midieron la
disponibilidad in vivo de los receptores μ-opioides
(potencial de unión no disponible (BPND)) en un
grupo de pacientes femeninas con TLP no medicadas, en
comparación con los con- tros femeninos, mediante el
uso de PET y el radiotrazador selectivo [11C]
carfentanilo al inicio y durante estados de tristeza
sostenida. Las pacientes presentaban una mayor μ-
opioid BPND regional que los controles al inicio
(estado neutro) en el núcleo acumbens izquierdo, el
hipotálamo y el hipocampo/parahipocampo derecho en
relación con los sujetos de comparación, lo que muestra
una activación del sistema opioide endógeno. Como
mostraban un patrón de regiones que abarcaban el gen
a algunas de las características clínicas de los pacientes NR3C1 que estaban metiladas y acetiladas de forma
con TLP. Estos hallazgos muestran alteraciones en la diferencial, lo que pone de relieve la idea de que los
función del sistema opioide endógeno y de los receptores cambios epigenéticos, en el contexto de la vida temprana
μ-opioides en regiones cerebrales implicadas en el
procesamiento de las emociones y el estrés, la toma de
decisiones y la regulación del dolor y neuroendocrina,
características también asociadas al TLP.
El TLP y los mecanismos epigenéticos

Se ha sugerido que la influencia de los factores
ambientales, como los traumas en la infancia, se produce
a través de mecanismos epigenéticos, que pueden
subyacer a la vulnerabilidad asociada a los genes y al
entorno para desarrollar trastornos relacionados con el
estrés [74], incluido el TLP, en el que los antecedentes de
traumas en la infancia se dan en la mayoría de los
pacientes (con un rango entre el 30 y el 90%) [7, 9].
Entre los mecanismos epigenéticos más investigados
se encuentran: (i) la metilación del ADN, que se
produce en los dinucleótidos CG (CpG) y puede influir
en la estructura espacial del ADN y en la unión o la
represión de proteínas específicas de unión al ADN
[75], (ii) las modificaciones de las histonas, que
influyen en la condensación del ADN alrededor de las
proteínas histónicas y regulan la accesibilidad de las
regiones funcionales a los factores transcripcionales
[76] y (iii) la regulación post-transcripcional por medio
de ARNs no codificantes como los microARNs
(miARNs) [77].
Todos estos procesos epigenéticos y, en particular, los
cambios en la metilación del ADN han sido ampliamente
investigados en el contexto de los efectos negativos a
largo plazo de los acontecimientos estresantes en las
primeras etapas de la vida. En primates no humanos y en
roedores, varios paradigmas de estrés en las primeras
etapas de la vida, incluyendo la separación materna o el
estrés prenatal, se han asociado con alteraciones
epigenéticas a través de la metilación del ADN [78, 79].
Por ejemplo, las madres no estresadas durante la
gestación mostraron una mayor frecuencia de lamido y
acicalamiento en la primera semana de vida de los
cachorros, lo que se asoció con cambios en la metilación
del ADN dentro del promotor de genes, como el gen
receptor de glucocorticoides (NR3C1), que se sabe que
está implicado en el comportamiento y el
neurodesarrollo.
La hipótesis es que la calidad de la atención materna,
afectada por el estrés o la depresión en el embarazo y el
posparto [80, 81] podría repercutir, a través de
mecanismos epigenéticos, en la expresión de los genes y
los rasgos de comportamiento que se mantienen a lo
largo de la vida [78].
Recientemente, McGowan y sus colegas [79]
examinaron la metilación del ADN, la acetilación de las
histonas y la expresión de los genes en una región de 7
millones de pares de bases del cromosoma 18 que
contiene el gen NR3C1 en el hipocampo de crías de ratas
adultas, cuyas madres diferían en la frecuencia de los
cuidados maternos. Los autores descubrieron que las
crías adultas de ratas con alto y bajo cuidado materno
ADN ha sido ampliamente investigada en asociación con el

estrés, implican alteraciones en las redes de genes más trauma infantil en el contexto de las patologías
que en uno o pocos genes. relacionadas con el estrés, los estudios sobre la posible
Del mismo modo, los estudios en humanos informaron implicación de la epigenética
de resultados similares a los encontrados en roedores,
incluyendo el aumento de los niveles de metilación dentro
de la región promotora de NR3C1 en los subjetos que
informaron de una historia de eventos adversos en la vida
temprana [82-84]. Por ejemplo, en otro estudio
interesante, McGowan y colaboradores [82] descubrieron
que en los humanos los niveles de metilación de citosina
del promotor de NR3C1 estaban significativamente
aumentados en el hipocampo postmortem obtenido de
víctimas de suicidio con una historia de abuso en la
infancia en comparación con los de víctimas de suicidio
sin abuso en la infancia o con muestras de control.
También se identificaron niveles reducidos de ARNm de
NR3C1, lo que sugiere un efecto del abuso en la infancia
sobre el estado de metilación de NR3C1 y la expresión
génica, independientemente del suicidio.
También se han llevado a cabo varios estudios
epigenéticos en sujetos de control caracterizados por una
historia de trauma infantil en comparación con los que no
tienen trauma infantil. En este contexto, Suderman y sus
colegas [85] han demostrado, mediante un enfoque de
metilación del ADN promotor en todo el genoma, una
hipermetilación asociada al abuso en 31 miRNAs en una
muestra de hombres adultos de control expuestos al abuso
infantil. El estado de hipermetilación de 6 de estos
miRNAs era consistente con un estado de hipometilación
de sus genes objetivo.
También se encontraron niveles reducidos de metilación
del gen FKBP5 dentro de las regiones que contienen
elementos funcionales de respuesta a los glucocorticoides
(GRE) en la sangre de individuos de control expuestos a
abusos en la infancia en comparación con sujetos sin
antecedentes de trauma [86]. Esta desmetilación se
relacionó con un aumento de la transcripción de genes
dependientes del estrés, seguido de una desregulación a
largo plazo del sistema hormonal del estrés y de un efecto
global sobre la función de las células inmunitarias y las
áreas cerebrales asociadas a la regulación del estrés. Así,
según los autores, los cambios en los niveles de
metilación de FKBP5 podrían aumentar la capacidad de
respuesta diferencial de FKBP5 a la activación del GR
que puede permanecer estable a lo largo del tiempo.
Además, Labontè y sus colegas [87] han llevado a cabo un
estudio de todo el genoma de la metilación del promotor
en el hipocampo de individuos con una historia de abuso
infantil grave y de sujetos de control. Los perfiles de
metilación se compararon con los correspondientes
perfiles de expresión génica de todo el genoma. Entre
todos los promotores metilados diferencialmente, 248
mostraron hipermetilación mientras que 114 demostraron
hipotilación y los genes implicados en la plasticidad
celular/neuronal estaban entre los más significativamente
metilados.
A pesar de que la contribución de la metilación del
específicamente a un trastorno psiquiátrico concreto
mecanismos en la vulnerabilidad de la DBP están sólo en
su nacimiento. De hecho, sólo se dispone de unos pocos
estudios. En particular, Martín-Blanco y sus colegas,
investigaron la asociación entre el estado de metilación
del NR3C1, los antecedentes de traumatismo en la
infancia y la gravedad clínica en muestras de sangre de
sujetos con TLP, mostrando una asociación entre la
metilación del NR3C1 y el traumatismo en la infancia, en
forma de abuso físico, y una tendencia a la significación
para la negligencia emocional [88]. En cuanto a la
metilación de NR3C1 y la gravedad clínica, los autores
también encontraron una asociación significativa con el
comportamiento autolesivo y las hospitalizaciones
previas. Todos estos hallazgos apoyan la hipótesis de que
las alteraciones en la metilación del NR3C1 pueden
producirse en las primeras etapas de la vida como
consecuencia de la exposición al estrés y pueden persistir
hasta la edad adulta, en la que los sujetos con mayores
niveles de metilación del NR3C1 son también los que
presentan una mayor vulnerabilidad a desarrollar TLP.
Además de los cambios en la metilación del ADN en el
NR3C1, se ha descubierto que la hipo o hipermetilación
en otros genes desempeña un papel clave en la mediación
del impacto del estrés en las primeras etapas de la vida en
el desarrollo de trastornos relacionados con el estrés,
incluido el TLP [89-92]. Por ejemplo, en un estudio
llevado a cabo por Dammann y sus colegas [89], el
patrón de metilación del ADN de 14 genes,
seleccionados por estar previamente asociados con el
TLP y otros trastornos psiquiátricos, (COMT,
Transportador de Dopamina 1 (DAT1), Subunidad Alfa1
del Receptor de Ácido Gamma-Aminobutírico Tipo A
(GABRA1), Subunidad Beta 3 de la Proteína G (GNB3),
Subunidad 2B del Receptor Ionotrópico de Glutamato
Tipo NMDA (GRIN2B), Receptor de 5-
Hidroxitriptamina 1B (HTR1B), Receptor de 5-
Hidroxitriptamina 2A (HTR2A), Transportador de
Serotonina 1 (5-HTT), Monoamino Oxidasa A (MAOA),
Monoamino Oxidasa B (MAOB), Óxido Nítrico Sintasa
1 (NOS1), NR3C1, Triptófano Hidroxilasa 1 (TPH1) y
Tirosina Hidroxilasa (TH)), se analizó en la sangre total
de los pacientes con TLP y de los controles. Se observó
un aumento en los niveles de metilación de HTR2A,
NR3C1, MAOA, MAOB y COMT en los pacientes con
TLP en comparación con los controles, lo que sugiere
que una mayor metilación de los sitios CpG dentro de
estos genes puede contribuir a la etiopatogenia de la
TLP. Recientemente, Perroud y sus colegas [91]
investigaron el papel del trauma infantil en el estado de
metilación del Receptor de Serotonina 3A (5-HT 3A R),
incluyendo varios CpGs localizados dentro o aguas arriba
de este gen. Analizaron su asociación con los resultados
de la gravedad clínica, también en relación con un SNP
genético funcional (rs1062613) dentro de 5-HT 3A R en
pacientes adultos con Trastorno Bipolar, TLP y
Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad
(TDAH). Los resultados mostraron que el estado de
metilación diferencial de 5-HT3A R dependía de los
antecedentes de maltrato infantil y de la gravedad clínica
del trastorno psiquiátrico; esta asociación no se limitaba
3) y la excitabilidad neuronal y el
investigado por los autores, pero se encontró en los desarrollo/mantenimiento del sistema nervioso (Potassium
pacientes que informaron de los índices de gravedad más Voltage-Gated Chanel Subfamily Q Member 2 (KCNQ2))
altos de maltrato infantil, representados principalmente fueron diferencialmente
por los pacientes con TLP. En particular, el maltrato físico
en la infancia se asoció con mayores niveles de metilación
de 5-HT3A R, mientras que la negligencia emocional en la
infancia se correlacionó inversamente con los niveles de
metilación de CpG1 I. Como sugieren los autores, estos
resultados ponen de relieve la necesidad de buscar
antecedentes de maltrato infantil en los pacientes que
sufren trastornos psiquiátricos, ya que estos
acontecimientos podrían estar asociados a los peores
resultados negativos. Además, los autores encontraron una
modulación del estado de metilación de 5HT 3A R por el
rs1062613 en CpG2 III, donde los pacientes portadores
del genotipo de riesgo CC mostraron los niveles más altos
de metilación en CpG2 III. Dado que el alelo C también
se ha asociado a niveles de expresión más bajos de 5HT 3A
R, los autores sugirieron que el aumento de la metilación,
debido a la exposición al maltrato infantil, podría
conducir a una mayor disminución de la expresión del
ARNm de 5HT3A R.
Con el objetivo de identificar nuevos genes que puedan
presentar frecuencias de metilación del ADN aberrantes
en pacientes con TLP, Teschler y colaboradores [93]
realizaron un análisis de metilación de todo el genoma en
la sangre de pacientes femeninas con TLP y de mujeres de
control. Los autores informaron de un aumento en los
niveles de metilación de varios genes, incluyendo las
proteínas adaptadoras neuronales (Amyloid Beta
Precursor Protein Binding Family A Member 2 (APBA2)
y Amyloid Beta Precursor Protein Binding Family A
Member 3 (APBA3)), los factores de transcripción zinc-
finger (GATA Binding Protein 4 (GATA4)), de voltaje
(Potassium Voltage-Gated Channel Sub family Q Member
1 (KCNQ1)), factores de cambio de nucleótidos de
guanina (Proto-Oncogene MCF-2 (MCF2)), moléculas de
adhesión (Ninjurin 2 (NINJ2)) y receptores acoplados a
proteínas G (Trace Amine Associated Receptor 5
(TAAR5)) en muestras de DBP en comparación con los
controles. Del mismo modo, utilizando un enfoque de
metilación de todo el genoma, Pra- dos y sus colegas [94]
analizaron el estado de metilación global del ADN en los
leucocitos de sangre periférica de pacientes con TLP con
una historia de adversidad en la infancia y también en
pacientes con TLP caracterizados por una baja tasa de
maltrato en la infancia. A diferencia de Teschler [93], que
utilizó sujetos de control como grupo de referencia, en
este estudio los autores utilizaron sujetos con TDM, la
mayoría de ellos con intentos de suicidio, controlando así
no sólo el TDM sino también los antecedentes de suicidio.
Los autores también evaluaron las posibles correlaciones
entre las firmas de metilación y la gravedad del maltrato
infantil. Los datos mostraron que varios CpGs dentro o
cerca de los genes implicados en los procesos
inflamatorios (Receptor A de la Interleucina 17
(IL17RA)), la regulación de la expresión génica (miR124-
psiquiátricas, incluida la DBP [108]. Página 20 de
metilado, ya sea en el TLP en comparación con el Por ejemplo, Koenigsberg y sus colegas [109]
TME o en relación con la gravedad del maltrato encontraron una disminución de la isoenzima de la
infantil. proteína quinasa C (PKC), que
En un estudio más reciente, Teschler y colaboradores
[95] han analizado también los patrones de metilación
del ADN del gen del ARN ribosómico (región
promotora del ADNr y espaciador transcrito 5′) y el
promotor del gen del anclaje de membrana rico en
prolina 1 (PRIMA1) en muestras de sangre periférica
de pacientes con TLP y controles. Los autores han
identificado una metilación significativa del ADNr y
de PRIMA1 en el grupo de pacientes con TLP. En
concreto, la metilación media de 6 sitios CpG en el
promotor de PRIMA1 fue 1,6 veces mayor en las
pacientes con TLP en comparación con los controles.
Por el contrario, los niveles de metilación de la región
promotora del ADNr y del 5′ETS fueron
significativamente menores (0,9 veces) en los pacientes
con TLP en comparación con los controles. Además, se
encontraron niveles de metilación reducidos para
nueve CpGs localizados en la región promotora del
ADNr y para 4 CpGs en el 5′ETS en la sangre
periférica de los pacientes en comparación con los
controles. Estos resultados sugieren que la metilación
aberrante del ADNr y de PRIMA1 podría estar
asociada a la patogénesis de la DBP.
En conjunto, todos estos estudios revelan una compleja
La interacción entre el TLP, las adversidades estresantes
de la vida temprana y las firmas epigenéticas.
El TLP y la neuroplasticidad (el papel del BDNF) La

neuroplasticidad se refiere a los mecanismos
relacionados con el cerebro que se asocian con la
capacidad del mismo para percibir, adaptarse y
responder a una variedad de estímulos internos y
externos [96, 97], incluido el estrés.
La exposición a retos estresantes agudos puede inducir
varios efectos beneficiosos y protectores para el
organismo, que responde a casi cualquier acontecimiento
repentino e inesperado liberando mediadores químicos -
por ejemplo, catecolaminas que aumentan el ritmo
cardíaco y la presión arterial- y ayudan al individuo
a afrontar la situación [20, 98-101]. Sin embargo, una
exposición crónica al estrés y, por lo tanto, una
exposición crónica a los glucocorticoides puede tener
efectos negativos y persistentes en el organismo, como la
alteración del metabolismo, la alteración de la
inmunidad, el aumento de la inflamación, los déficits
cognitivos y también una mayor vulnerabilidad a los
trastornos psiquiátricos y a las afecciones médicas como
las enfermedades cardiovasculares, los trastornos
metabólicos y el cáncer [102, 103].
Los factores neurotróficos, y en particular la
neurotrofina Factor Neurotrófico Derivado del Cerebro
(BDNF), han sido identificados como mediadores clave
del estrés en la conectividad neuronal, la arborización
dendrítica, la plasticidad sináptica y la neurogénesis
[104-107]. Dado su papel crucial en el desarrollo y la
plasticidad del cerebro, el BDNF ha sido ampliamente
investigado también en varias enfermedades
variante genética específica o un mecanismo biológico con

es una molécula que se encuentra en la base de la el TLP, pero se ha sugerido que la aparición de este
activación del BDNF, y los niveles de proteína del BDNF trastorno depende de la combinación de una base genética
en la sangre de los pacientes con TLP, lo que sugiere una vulnerable con factores ambientales adversos durante la
alteración de la señalización del BDNF y, por infancia.
consiguiente, de los mecanismos relacionados con la
neuroplasticidad en la TLP. En otro estudio, Tadic y sus
colaboradores [49] investigaron la asociación entre el
TLP y las variantes genéticas de los genes HTR1B y
BDNF. Aunque los datos no mostraron diferencias
significativas en la distribución de genotipos o haplotipos
para las variantes de HTR1B y BDNF entre los pacientes
con TLP y los controles, los análisis de regresión logística
revelaron una asociación entre la variante A-161 de
HTR1B y el alelo funcional 196A de BDNF en la TLP.
Es importante destacar que varios hallazgos también
han documentado modificaciones epigenéticas en el gen
del BDNF en pacientes con TLP, lo que sugiere que el
maltrato infantil en los pacientes con TLP puede causar
alteraciones epigenéticas a largo plazo de los genes
implicados de forma crucial en las funciones cerebrales y
el neurodesarrollo, incluyendo el BDNF, y que estas
alteraciones pueden contribuir a una mayor vulnerabilidad
para desarrollar la patología del TLP. En este sentido,
Perroud y colaboradores [90] midieron el porcentaje de
metilación en los exones I y IV del CpG del BDNF y
también los niveles de proteína del BDNF en plasma en
sujetos con TLP y controles. Los autores informaron de un
estado de metilación significativamente mayor en ambas
regiones CpG en los pacientes que en los controles, y el
número de exposiciones a traumas en la infancia se asoció
con los altos niveles de metilación del BDNF. Además,
los pacientes con TLP tenían niveles de proteína
plasmática de BDNF significativamente más altos que los
controles, pero este aumento no se asoció con cambios en
elestado de metilación del BDNF. Más recientemente,
Thaler y colaboradores [92] analizaron los patrones de
metilación del ADN en la región promotora del gen
BDNF en mujeres con bulimia nerviosa y con historia de
TLP y/o eventos traumáticos. Informaron de que la
bulimia nerviosa se asociaba per se con una
hipermetilación en los sitios de la región promotora del
BDNF. Esto era particularmente evidente cuando
coincidía con el abuso en la infancia o el TLP.
En general, estos estudios apoyan la hipótesis de que el
trauma infantil podría estar asociado a cambios en la firma
epigenética del BDNF, que a su vez podría contribuir a
alterar las funciones cognitivas en los pacientes con TLP.
De hecho, los niveles más altos de metilación genética
suelen ir acompañados de una expresión genética
reducida. Por lo tanto, unos niveles de metilación del
BDNF más elevados deberían determinar una expresión
reducida del gen del BDNF y los niveles reducidos de
ARNm del BDNF se observan ampliamente en pacientes
con enfermedades psiquiátricas [110-112].
Conclusiones
Hasta ahora, no se ha asociado exclusivamente una
Cattane et al. BMC Psychiatry (2017) 17:221 Disponi
Los datos que apoyan las conclusiones de este artí Página 22 de
bilidad mismo.
Entre los sistemas biológicos que se encuentran de
implicados en la patogénesis del TLP y que se ven datos y
particularmente afectados por los eventos traumáticos de materia
les
la infancia, se encuentran: el eje HPA, los mecanismos
de neurotransmisión, el sistema opioide endógeno y la
neuroplasticidad. En consonancia con la implicación de
estos procesos, los estudios de neuroimagen en pacientes
con TLP han mostrado reducciones de volumen en el
hipocampo y la amígdala, ambas regiones cerebrales
principalmente implicadas en las respuestas al estrés, la
cognición, la memoria y la regulación de las emociones,
y un aumento de los receptores μ-opioides en las mismas
áreas.
Entre los factores ambientales, se ha señalado que los
acontecimientos estresantes en las primeras etapas de la
vida, en particular los traumas en la infancia, tienen un
impacto negativo en el desarrollo del cerebro a través de
mecanismos epigenéticos. Aunque se ha sugerido una
compleja interacción entre el TLP, las adversidades
estresantes de los primeros años de vida y las firmas
epigenéticas, se necesitan más investigaciones para
comprender mejor el papel de los antecedentes genéticos
y los acontecimientos traumáticos durante la infancia en
la aparición del TLP. Una mejor comprensión de estas
interacciones podría permitir identificar a los sujetos de
riesgo, que podrían ser tratados con terapias preventivas,
como la psicoterapia, y prevenir o minimizar el
desarrollo de la enfermedad más adelante.
Abreviaturas
5-HT3A R: Receptor de serotonina 3A; 5-HTT: Transportador de serotonina 1; 5-HTTLPR:
Gen transportador de serotonina; ACTH: Hormona adrenocorticotrópica; TDAH:
Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad; ADRB2: Adrenoceptor Beta
2; APBA2: Amyloid Beta Precursor Protein Binding Family A Member 2; APBA3:
Amyloid Beta Precursor Protein Binding Family A Member 3; AVP: Arginine Vasopressin;
BDHI: Buss- Durkee-Hostility Inventory; BDNF: Brain-Derived Neurotrophic Factor; BIS:
Barratt Impulsiveness Scale;
TLP: Trastorno Límite de la Personalidad; CA: Cornu Ammonis; SNC:
Sistema Nervioso Central; COMT: Catecol-O-metiltransferasa; CpG:
Dinucleótidos CG; TEPT: Trastorno de Estrés Postraumático complejo; FRC:
Factor Liberador de
Corticotropina; RHCC: Receptor de la Hormona Liberadora de Corticotropina; DAT1:
Transportador de Dopamina 1; DBH: Dopamina Beta-Hidroxilasa; DESNOS:
Trastornos de Estrés Extremo No Especificado; DEX: Dexametasona; DG: Giro Dentado;
FKBP5: FK506 Binding Protein 5; GABRA1: Gamma-Aminobutyric Acid Type A
Receptor Alpha1 Subunit; GATA4: GATA Binding Protein 4; GNB3: G Protein Subunit
Beta 3; GR: Glucocorticoid Receptor; GRE: Elementos de respuesta a los
glucocorticoides; GRIN2B: Subunidad 2B del receptor ionotrópico de glutamato tipo
NMDA; Eje HPA: Eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal; HTR1B: Receptor 1B de la 5-
hidroxitriptamina; HTR2A: Receptor 2A de la 5-hidroxitriptamina; IL17RA: Receptor A
de la interleucina 17; KCNQ1: Canal de potasio de voltaje cerrado, subfamilia Q,
miembro 1; KCNQ2: Canal de potasio de voltaje cerrado, subfamilia Q, miembro 2;
MAOA: Monoamina Oxidasa A; MAOB: Monoamina Oxidasa B; MCF2: Proto-
Oncogén MCF- 2; MDD: Trastorno Depresivo Mayor; miRNAs: microRNAs;
MR: Receptor de mineralcorticoides; NINJ2: Ninjurina 2; NMDA: N-metil-D-
aspartato; NOS1: Óxido Nítrico Sintasa 1; NR3C1: Gen del receptor de
glucocorticoides; PET: Positrón
Tomografía de emisión; PKC: proteína quinasa C; PRIMA1: anclaje de membrana
rico en prolina 1; TEPT: Trastorno de estrés postraumático; PVN: Núcleo Paraventricular;
SLC6A2: Miembro 2 de la familia 6 de transportadores de solutos; SNP: Polimorfismo de
un solo nucleótido; TAAR5: Receptor 5 asociado a trazas de aminas; TH:
Tirosina hidroxilasa; TPH1: Triptófano hidroxilasa 1
Agradecimientos
No se aplica.
Financiación
Este trabajo ha sido financiado por una beca Eranet-Neuron concedida
a A.C. (proyecto Inflame-D) y por fondos del Ministerio de Sanidad
italiano (MoH) a A.C.
culo se incluyen en el Los datos que apoyan las conclusiones de este artí Página 23 de
Contribuciones de los autores

la edad adulta. J Personal Disord. 2009;23(5):433–46.
N. C. gestionó las búsquedas bibliográficas y redactó el primer borrador del
manuscrito. doi:10.1521/pedi.2009.23.5. 433.
R. R. y M. L. gestionaron las búsquedas bibliográficas y completaron el 13. Pagura J, Stein MB, Bolton JM, Cox BJ, Grant B, Sareen J. Comorbilidad del
manuscrito. trastorno límite de la personalidad y el trastorno de estrés postraumático en la
A. C. revisó y aprobó la versión final del manuscrito. Todos los autores población estadounidense. J Psychiatr Res. 2010;44(16):1190-8.
aportaron su contribución científica y han aprobado el manuscrito final. doi:10.1016/j.jpsychires.2010. 04.016.
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prolongados y repetidos. J Trauma Stress 1992;5(3):377-391.
Intereses contrapuestos doi:10.1002/jts. 2490050305.
Todos los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. 15. Luxenberg T, Spinazzola, J., Hidalgo, J., Hunt, C., Van Der Kolk, B.A.
Todos los autores certifican que el envío es un trabajo original y que no Diagnóstico de traumas complejos y trastornos de estrés extremo
está en revisión en ninguna otra revista. (DESNOS), primera parte: Assessment Directions in Psychiatry 2001;21:373-
393.
Consentimiento para la publicación 16. D'Andrea W, Ford J, Stolbach B, Spinazzola J, van der Kolk BA. Entender
No se aplica, ya que el manuscrito presentado es una revisión. el trauma interpersonal en los niños: por qué necesitamos un diagnóstico
de trauma apropiado para el desarrollo. La revista americana de
ortopsiquiatría. 2012;82(2):187–200. doi:10.1111/j.1939-0025.2012.01154.x.
Aprobación ética y consentimiento para participar
17. Cloitre M, Garvert DW, Weiss B, Carlson EB, Bryant RA. Distinguir el TEPT, el
No se aplica, ya que el manuscrito presentado es una revisión.
TEPT complejo y el trastorno límite de la personalidad: un análisis de clase
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Perfil de expresión de genes candidatos asociados con la respuesta a los
antidepresivos en el estudio GENDEP: diferenciando entre los "predictores"
de la línea de base y los "objetivos" longitudinales.
Neuropsicofarmacología : publicación oficial del Colegio Americano de

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Cattane et al. BMC Psychiatry (2017) 17:221

Trastorno límite de la personalidad y trauma

Antecedentes factores biológicos y psicosociales [2], en particular entre

violencia o el maltrato crónico), que entran en la categoría

casos y controles basado en 47 SNP en 10 genes del eje

un transportador responsable de la recaptación de

La DBP y el sistema opioide endógeno

neuroimagen in vivo funcionales y estructurales en

El TLP y los estudios de neuroimagen

sugieren los autores, las diferencias entre los pacientes

Alteraciones del sistema opiáceo endógeno en regiones

El TLP y los mecanismos epigenéticos

ADN ha sido ampliamente investigada en asociación con el

El TLP y la neuroplasticidad (el papel del BDNF) La

variante genética específica o un mecanismo biológico con

Contribuciones de los autores

51. Bandelow B, Schmahl C, Falkai P, Wedekind D. Trastorno límite de la

Metilación del BDNF en mujeres con síndromes alimentarios bulímicos:

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