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125 Aniversario: Artículo de Revisión
Euroneurol
DOI: 10.1159/000525822
Tratamientos en el Ictus Isquémico:
Actual y Futuro
María Giulia Mosconi Maurizio Paciaroni
Medicina Cardiovascular y de Urgencias, Unidad de Ictus, Universidad de Perugia/Azienda Ospedaliera Santa Maria Della
Misericordia, Perugia, Italia
palabras clave
Tratamiento del ictus isquémico agudo Prevención secundaria del ictus
isquémico Neuroprotección Teleictus COVID-19
Resumen
Antecedentes y objetivo: a pesar de los avances logrados en los últimos 30
años, el accidente cerebrovascular sigue siendo una de las principales causas de
discapacidad y mortalidad; asimismo, se espera que su carga aumente en las
próximas décadas, debido al crecimiento y envejecimiento de la población. Es
necesario el desarrollo de fármacos con mejores perfiles de seguridad-eficacia,
así como estrategias capaces de mejorar el manejo del ictus isquémico desde el
ámbito prehospitalario. Resumen: La fisiopatología del accidente cerebrovascular
isquémico involucra múltiples vías que resultan en obstrucción de la arteria
cerebral e isquemia del tejido cerebral. Hasta la fecha, el único fármaco aprobado
para el ictus isquémico agudo es la alteplasa trombolítica intravenosa. La
trombólisis intravenosa (TVI) se puede administrar sola o en combinación con el
tratamiento endovascular (EVT) con trombectomía mecánica, en caso de oclusión
de grandes vasos y generalmente dentro de las 6 h desde el inicio de los síntomas.
El riesgo de complicaciones hemorrágicas potenciales, especialmente hemorragia
intracerebral sintomática, es una de las razones de la renuencia a administrar IVT.
Tenecteplasa es un agente fibrinolítico alternativo prometedor, que tiene un mejor
perfil de seguridad que la alteplasa.
Además, la evidencia reciente ha permitido una extensión de
Karger@karger.com © 2022 S. Karger AG, Basilea
www.karger.com/ene
Recibido: 2 de marzo de 2022
Aceptado: 28 de junio de 2022
Publicado en línea: 2 de agosto de 2022
la ventana de tiempo IVT ± EVT para pacientes con tiempo de inicio desconocido
y para aquellos con tiempo de inicio conocido gracias al nuevo enfoque de
"ventana de tejido" guiado por técnicas avanzadas de neuroimagen, que también
ayuda en la estimación de la circulación colateral. En cuanto a la prevención
primaria-secundaria, los investigadores se centran en mejorar la eficacia de los
fármacos antitrombóticos con un enfoque “ahorrador de hemostasia”.
También se están desarrollando agentes neuroprotectores, en particular células
madre. La pandemia de COVID-19 ha ejercido una presión crítica sobre los
sistemas de atención médica mundiales, con daños colaterales que han resultado
en el acceso a la prestación de atención de emergencia únicamente, como el
accidente cerebrovascular isquémico. Con respecto a la telemedicina, ha tenido
un papel menor en el manejo del ictus agudo, y con la aparición de la COVID-19
por CO, este papel probablemente se adoptará para aumentar el acceso y la
entrega en la evaluación del ictus, pero también en el seguimiento.
© 2022 S. Karger AG, Basilea
Introducción
El accidente cerebrovascular es una de las principales causas de discapacidad
en adultos en todo el mundo y la segunda causa de mortalidad relacionada con
enfermedades cardiovasculares [1–3]. Debido al crecimiento y envejecimiento de
la población, se espera un aumento significativo en la carga de accidentes
cerebrovasculares durante al menos las próximas décadas [2, 4]. A pesar de los avances en la
Correspondencia a:
Maria Giulia Mosconi, mariagiulia98581@yahoo.it
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comprensión de los mecanismos fisiopatológicos subyacentes al accidente
cerebrovascular en las últimas 3 décadas, en relación con el diagnóstico
precoz y el desarrollo de protocolos que han reducido el tiempo puerta-aguja
para el tratamiento del accidente cerebrovascular isquémico agudo (AIS),
varias lagunas clínicas siguen sin resolverse. Diferentes técnicas de imagen
se utilizan de forma rutinaria en el diagnóstico y tratamiento de AIS, incluida
la tomografía computarizada (CT) y la resonancia magnética (MRI). La
evaluación del desajuste de la RM entre las imágenes ponderadas por
difusión (DWI) y la recuperación de la versión atenuada por líquido (FLAIR),
así como las imágenes de perfusión por TC (CTP), pueden distinguir entre
el núcleo y la penumbra [5].
Estas dos modalidades avanzadas de neuroimagen se han utilizado en una
ventana de tiempo extendida para seleccionar pacientes que probablemente
se beneficiarán de las estrategias de reperfusión de trombólisis intravenosa
(IVT) y tratamiento endovascular (EVT), también aquellos que se presentan
más allá de la ventana de tiempo de 4.5 a 6 h o con hora de inicio
desconocida/despertador.
Además, la pandemia de COVID-19 ha puesto a prueba los sistemas
sanitarios mundiales, lo que ha afectado a la realización de los necesarios
seguimientos y cribados, abriendo así el campo para una mayor implantación
del teleictus. Esta revisión narrativa destaca las estrategias actuales de
atención del accidente cerebrovascular isquémico en uso y sugiere
estrategias factibles que podrían remediar cualquier necesidad clínica no
satisfecha.
Prevención primaria en el ictus isquémico
En general, el noventa por ciento de todos los accidentes
cerebrovasculares en todo el mundo podrían prevenirse con una prevención
primaria más estricta de los factores de riesgo modificables reconocidos:
hipertensión, tabaquismo, obesidad, dieta, inactividad física, diabetes,
consumo de alcohol, factores psicosociales, enfermedad cardíaca y
proporciones de apolipoproteínas [6– 9], mientras que la edad es un
importante factor de riesgo no modificable. En cuanto a los estudios de
modelos animales, la mayoría ha utilizado animales jóvenes sin
comorbilidades compartidas por humanos, lo que da como resultado una
traducibilidad deficiente de los datos. Además, los pacientes con accidente
cerebrovascular a menudo son ancianos con múltiples comorbilidades asociadas con peores resultados [10].
Entre las enfermedades cardiovasculares, la fibrilación auricular (FA) es
la arritmia cardíaca más común, se estima que afecta a 33 millones de
sujetos en todo el mundo y se asocia con un riesgo 5 veces mayor en el
número de accidentes cerebrovasculares isquémicos [11]. Si bien los
antagonistas de la vitamina K (AVK) han sido la piedra angular de la
anticoagulación en pacientes con FA, el uso de anticoagulantes ha
aumentado en los últimos años con la introducción de los anticoagulantes
orales directos (DOAC), que no son inferiores a los AVK en términos de
eficacia. pero se informa que tienen un mejor perfil de seguridad, debido
2 Eur Neurol
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a una reducción en las tasas de hemorragia mayor: 50% de disminución en
las tasas de hemorragia intracerebral sintomática (sICH) [12-15]. A pesar
del perfil de riesgo-beneficio informado para los ACOD, todavía existe un
riesgo residual de desarrollar un accidente cerebrovascular isquémico y/o
una embolia sistémica, así como hemorragia mayor y menor clínicamente
relevante.
El desarrollo de moléculas más seguras es un objetivo primordial de la
investigación clínica actual. Una inhibición selectiva de factores únicos
activos en la vía intrínseca de la coagulación conserva intactas las vías
extrínsecas y comunes de generación de trombina para la hemostasia, lo
que conduce a un efecto antitrombótico pero a un riesgo reducido de
hemorragia. Los datos sobre la deficiencia del factor de coagulación, tanto
en modelos animales como en humanos, sugieren que la deficiencia del
factor XI (FXI) se asocia con una incidencia no significativa de hemorragia y
un menor riesgo de eventos isquémicos [16, 17]. De hecho, el FXI juega un
papel importante en la vía de la coagulación, pero los portadores de la
deficiencia de FXI generalmente muestran fenotipos hemorrágicos
relativamente leves, lo que convierte a este factor en un posible objetivo
selectivo para las nuevas moléculas anticoagulantes, gracias a un riesgo de
hemorragia potencialmente reducido, en comparación con la mayoría de los
fármacos actuales. estándares de atención. Por lo tanto, la investigación
clínica se está centrando actualmente en una mejor comprensión de los
beneficios antitrombóticos. Además, la atención se centra en tratar de reducir
el riesgo de hemorragia mediante la inhibición selectiva de los factores de
coagulación en la cascada intrínseca.
Tratamiento del accidente cerebrovascular isquémico agudo
La única terapia sistémica farmacológica aprobada para AIS es IVT con
alteplasa, un activador de plasminógeno tisular recombinante (rtPA) [18-21]
que generalmente se recomienda administrar dentro de las 4.5 horas
posteriores al inicio de los síntomas. La IVT se puede administrar sola o en
combinación con EVT con trombectomía mecánica (MT), en caso de
oclusión de grandes vasos (LVO). Se recomienda la MT dentro de las 6 h
desde el inicio de los síntomas en pacientes con LVO en combinación con
IVT dentro de las 4,5 h desde el inicio de los síntomas y sola entre 4,5 hy 6
h desde el inicio de los síntomas [22-26].
Diferentes técnicas de imagen se utilizan de forma rutinaria en el
diagnóstico y tratamiento de AIS, incluidas la TC y la RM. Además de probar
el diagnóstico de AIS, estas modalidades permiten evaluar el estado de
perfusión del tejido cerebral. En particular, distinguen el núcleo químico
irreversiblemente dañado del tejido de penumbra potencialmente recuperable.
La resonancia magnética en pacientes con AIS con un tiempo conocido de
inicio de los síntomas ha identificado la presencia de una lesión química
visible en DWI, combinada con la ausencia de una señal hiperintensa
claramente visible en la misma región en
Mosconi/Paciaroni
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FLAIR, como predictivo del inicio de los síntomas dentro de las
4,5 h antes de la toma de imágenes [27]. Además, las imágenes
CTP también pueden distinguir entre núcleo y penumbra [5]. Estas
dos modalidades se han utilizado en una ventana de tiempo
extendida para seleccionar pacientes que probablemente se
beneficiarán de las estrategias de reperfusión IVT y EVT, cuando
se desconoce el tiempo de AIS en el set o más allá de la ventana
de tiempo de 4,5 a 6 h. Además, la angiografía por TC (CTA) y la
angiografía por RM permiten la identificación de LVO y pueden
aclarar la etiología del AIS [28].
Las ramas suplementarias, que vicarian el flujo sanguíneo
cerebral cuando se ocluyen los vasos principales, representan la
circulación colateral cerebral. Cada paciente con AIS tiene un
estado colateral diferente que afecta el éxito de la revascularización
y el pronóstico funcional [29]. Varias técnicas de imagen pueden
evaluar el estado colateral durante la AIS, pero no existe una
recomendación uniforme sobre el uso de una modalidad sobre otra.
La angiografía por ATC o RM puede evaluar la circulación colateral
cerebral en el polígono de Willis con una eficiencia diagnóstica de
moderada a buena, pero tiene un poder limitado para evaluar las
colaterales leptomeníngeas [29]. CTP puede proporcionar
información de garantías, y se puede realizar con rapidez y es en
gran parte accesible en la sala de emergencias; además, la
información adquirida por este examen se puede combinar con
datos angiográficos de TC y TC sin contraste, especialmente en
pacientes con accidente cerebrovascular de la circulación anterior
[30, 31]. Se han utilizado diferentes parámetros de perfusión de
resonancia magnética para medir el estado colateral, pero rara vez
se ha informado el parámetro óptimo para predecir el grado
colateral. No obstante, estas técnicas permiten evaluar el estado
colateral mediante la comparación directa con imágenes de difusión
y perfusión de resonancia magnética, sin necesidad de adquisición
adicional de angiografía convencional o resonancia magnética
dedicada a la evaluación colateral [32]. La RM con marcaje de espín
arterial es un método de imagen de perfusión sin contraste
prometedor para evaluar el estado colateral cerebral: puede
proporcionar información anatómica y dinámica del flujo sanguíneo
en el polígono de Willis, similar a la que se obtiene con la angiografía además, el acceso a los centros de trombectomía en menos de 6 h
convencional, sin el uso de medio de contraste [33 ] .
Evidencias recientes han permitido ampliar la ventana de tiempo
de la TIV para pacientes con tiempo de inicio desconocido y para
aquellos con tiempo de inicio conocido hasta 9 h, gracias al nuevo
enfoque de “ventana de tejido” guiado por técnicas avanzadas de
neuroimagen [34, 35]. ]. Estos incluyen "ictus de despertar", que es
un subgrupo no despreciable de AIS donde los pacientes no tenían
anomalías antes de dormir mientras se despertaban con déficits
neurológicos, lo que representa hasta el 25% de todos los AIS [36].
Las guías de ESO de 2021 sobre IVT recomiendan IVT con
alteplasa para pacientes con AIS de 4.5–
Tratamientos en el Ictus Isquémico: Actual y
Futuro
9 h de duración (tiempo de inicio conocido) y con discordancia entre
el centro de la TC o la RM y la perfusión, y para quienes la MT no
está indicada o no está planificada [20, 37]. Recomiendan IVT para
pacientes con accidente cerebrovascular del despertar, que también
fueron vistos por última vez mucho más de 4.5 h antes, que no
coinciden con MRI DWI-FLAIR y para quienes la MT no está
indicada o no está planificada. Por último, para los pacientes con
un accidente cerebrovascular al despertar y un desajuste de
perfusión/centro de TC o RM dentro de las 9 h desde el punto
medio del sueño, y para quienes la MT no está indicada o no está
planificada, recomiendan IVT con alteplasa [20, 37].
La HICs es una complicación poco común (tasa del 2% al 7%)
pero grave [38]. Debido a este riesgo de hemorragia, la ventana
terapéutica estrecha y el acceso limitado/retrasado a los centros de
ictus, solo el 10-20% de los pacientes reciben tratamiento fibrinolítico
[39, 40], con un infratratamiento indefinible de pacientes
probablemente elegibles. La aprobación de agentes trombolíticos
más seguros y efectivos aumentaría en gran medida el acceso al
tratamiento y mejoraría los resultados [41–43].
La tenecteplasa es un rtPA genéticamente modificado de
próxima generación y actualmente es el fármaco alternativo más
prometedor: de hecho, es el fármaco trombolítico intravenoso de
primera línea para el infarto de miocardio [44] que tiene una eficacia
similar, pero un mejor perfil de seguridad que la alteplasa, debido a
su menor riesgo de transformación hemorrágica, mayor especificidad
de fibrina, inicio de acción más rápido y vida media más prolongada
[45, 46]. Además, se administra mediante un único bolo intravenoso,
a diferencia de la infusión de 1 hora de alteplasa.
Las directrices actuales de la ESO de 2021 [20] para pacientes
con AIS de <4,5 h de duración y no elegibles para MT sugieren IVT
con alteplasa sobre tenecteplasa. Se sabe que la EVT con MT
dentro de las 6 h desde el inicio de los síntomas es segura y eficaz
para reducir la discapacidad neurológica cuando se administra en
pacientes con AIS afectados por una oclusión de una arteria
cerebral grande [22-26]. Sin embargo, solo el 10-20% de los
pacientes con accidente cerebrovascular son elegibles para EVT;
después del inicio de los síntomas no es factible en muchas partes
del mundo [47–49]. Además, incluso en el caso de una recanalización
exitosa del vaso ocluido, el resultado clínico puede seguir siendo
malo, un fenómeno llamado "recanalización inútil", y esto sigue
siendo un desafío notable para la TVE [50]. La recanalización fútil
es probablemente relativamente común, ya que se informa que las
tasas de buenos resultados clínicos asociados se alcanzan en
menos de la mitad de los pacientes, aunque la recanalización
favorable se obtiene en más del 75% de los casos [50, 51]. Las
respuestas neuroinflamatorias y el daño en la microcirculación son
probablemente los puntos clave en la fisiopatología de la AIS, y se
han descrito como parte del proceso que determina
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Sí no no

diagnostico clinico Hemorrágico Contraindicación

IVT
de accidente cerebrovascular? ¿carrera? a la IVT?

Sí Sí

Específico buque grande

tratamiento ¿oclusión?

no Sí

Conservador Mecánico
tratamiento trombectomia

antiplaquetario
terapia

Higo. 1. Tratamiento del ictus isquémico agudo. TIV, trombólisis intravenosa.

minando la progresión secundaria de lesiones isquémicas, criterios de imagen (desajuste DWI-FLAIR o CTP core/
remodelación y reparación de tejidos [52]. Sin embargo, todavía no desajuste de penumbra). Por otro lado, para los pacientes
hay evidencia definitiva sobre la asociación entre los niveles de ingresados en un centro no apto para trombectomía (paradigma
biomarcadores tory de inflamación y el resultado funcional en “drip and ship”) por un AIS (ÿ4,5 h de síntomas en el set) con LVO
pacientes con AIS que lograron una recanalización exitosa [51, 53], de circulación anterior y que son elegibles para ambos tratamientos,
ni se dispone de opciones terapéuticas efectivas. 2022- Las guías de ESO recomiendan la IVT seguida de una
Recientemente, la ventana de tiempo para IVT ± EVT se ha transferencia rápida a un centro con instalaciones para trombectomía
ampliado para pacientes seleccionados con AIS con tiempo de en lugar de omitir la IVT y la transferencia a un centro con
inicio desconocido o accidente cerebrovascular de despertar, instalaciones para trombectomía; sin embargo, IVT no debe retrasar
la transferencia
cuando se realiza con un enfoque guiado por neuroimagen [20, 21, 34, 35, 47, 54– a un centro con instalaciones para trombectomía
56]. Las directrices recientes de ESO-ESMINT de 2019 sobre MT (Fig. 1, 2).
para pacientes con AIS, en adultos con AIS relacionado con LVO Este avance en el tratamiento del ictus permite tratar
de circulación anterior que se presentan entre 6 y 24 h desde la a un mayor número de pacientes elegibles. Del mismo
última hora bien conocida y que cumplen los criterios de selección modo, la aprobación de un agente trombolítico más
de DEFUSE-3 o DAWN, recomiendan MT más el mejor manejo seguro, más rápido y más manejable podría resultar en
médico (incluyendo IVT cuando esté indicado) sobre el mejor un aumento de las tasas de pacientes tratados con TVE,
manejo médico solo para mejorar el resultado funcional, sin límites con tiempos puerta a aguja y puerta a ingle reducidos y
de edad ni de puntuación NIHSS [54-56]. un impacto positivo en el resultado funcional. de los
Para los pacientes ingresados directamente en un centro con pacientes tratados [58, 59]. Ya, las guías de 2019-ESO
capacidad para trombectomía (paradigma "Mothership") para un para pacientes con AIS de <4,5 h de duración y con OVI
AIS ÿ4,5 h de inicio de los síntomas con LVO de circulación anterior que son candidatos a MT y para quienes se considera IVT
y elegibles para IVT y MT, las pautas de 2022-ESO [57] recomiendan antes de la trombectomía recomiendan IVT con
IVT plus MT sobre MT solo. Además, para los pacientes ingresados tenecteplasa 0,25 mg/kg sobre alteplasa 0,9 mg/kg, pero
directamente en un centro con capacidad para trombectomía ÿ4.5 h informan una baja calidad de la evidencia.
de reconocimiento de síntomas después de despertar AIS causado Hay otros agentes fibrinolíticos que se están evaluando en
por LVO de circulación anterior, recomiendan IVT más MT sobre ensayos clínicos para el tratamiento de AIS. Estos incluyen des
MT solo en pacientes con elegibilidad moteplasa [60–66], estafiloquinasa recombinante [67],

cuatro
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¿Tiempo de inicio de los síntomas? <4,5–6 horas
Elijo: NCCT, CTA
técnica de imagen II elección: resonancia magnética
TIV (<4,5h)
MT (<6h)
Tratamiento basado en evidencia
(SEÑOR LIMPIAR, ESCAPAR,
EXTEND-IA, REVASCAT,
CEBADO SWIFT)
Higo. 2. Tratamiento del ictus isquémico agudo guiado por neuroimagen. NCCT, tomografía cerebral sin contraste; IRM,
imágenes por resonancia magnética; CTP, perfusión de tomografía cerebral; DWI, imágenes ponderadas por difusión;
FLAIR, recuperación de inversión atenuada por fluido; IVT, trombólisis intravenosa; MT, trombectomía mecánica.
y uroquinasa modificada [68]; pero con sus datos preliminares no
sólidos, sus perfiles de eficacia y seguridad parecían ser débiles.
Prevención secundaria temprana del accidente cerebrovascular isquémico
Se sabe que los pacientes tratados con alteplasa sufren de
reoclusión de las arterias cerebrales en el 14 % al 34 % de los
casos, lo que a menudo se asocia con un empeoramiento clínico y
un peor resultado [69, 70]. El pilar de la prevención secundaria
temprana es 160-300 mg por día de ácido acetilsalicílico (AAS),
administrado dentro de las 48 h posteriores al inicio del accidente
cerebrovascular [21, 71, 72].
En casos de isquemia menor aguda no cardioembólica
(definido como puntaje NIHSS ÿ3) y AIT de alto riesgo no asociado
a accidente cerebrovascular (definido como puntaje ABCD2 ÿ4),
terapia antiplaquetaria dual (DAPT) (aspirina y clopidogrel, o
aspirina y ticagrelor), administrada dentro de las 12-24 h desde el
inicio de síntomas, es una estrategia recomendada [71-73].
Las guías actuales recomiendan 21 días de TAPD con aspirina y
clopidogrel, seguido de monoterapia antiplaquetaria, tanto en
aquellos pacientes con un ictus isquémico menor no cardioembólico
como en aquellos con un AIT de alto riesgo ocurrido en las últimas
24 h [72-89]. Además, en el caso de ictus isquémicos de leves a
moderados con NI HSS ÿ5, AIT de alto riesgo con puntuación
ABCD2 ÿ6 u otros factores de alto riesgo, incluida la enfermedad
aterosclerótica intracraneal o la estenosis de la arteria carótida
interna de al menos el 50 %
Tratamientos en el Ictus Isquémico: Actual y
Futuro
inicio desconocido o
4,5–24 horas
golpe de despertar
Imágenes de penumbra RM (discordancia DWI-FLAIR)
CTP o resonancia magnética o CTP
IVT
TIV (<9 h) (AMPLIAR)
(DESPERTAR, EXTENDER)
MT (AMANECER, DESACTIVAR)
MT (AMANECER, DESACTIVAR-3)
que podría explicar la presentación clínica, las guías recomiendan
30 días de TAPD con aspirina y ti cagrelor seguido de monoterapia
antiplaquetaria [72-89].
Los datos sugieren que la administración de agentes
antitrombóticos, incluida la aspirina, los inhibidores de la
glucoproteína IIb/IIIa o los inhibidores de la trombina, durante o
inmediatamente después de la infusión de alteplasa podría reducir
los riesgos de reoclusión y, por lo tanto, mejorar el resultado
funcional [90, 91]. Sin embargo, su administración en combinación
y/o inmediatamente después de las terapias de revascularización
no ha sido aprobada debido a la falta de evidencia sobre seguridad.
Hay varios fármacos bajo investigación por su idoneidad para actuar
como complemento de la terapia trombolítica. Uno de estos nuevos
y prometedores agentes antiplaquetarios se llama ACT017-
glenzocimab con el objetivo específico de mejorar la eficacia de las
terapias de reperfusión sin sacrificar un perfil de seguridad aceptable
(92). Glenzocimab es un fragmento de unión a antígeno monoclonal
humanizado (Fab) dirigido a la glicoproteína VI plaquetaria humana,
que podría utilizarse como antiplaquetario. Específicamente, los
datos recientes de un análisis provisional sobre la seguridad de los
datos del ensayo de fase I de glenzocimab han sugerido un perfil
de seguridad favorable para sICH igual al 1,7%; la dosis más alta
de 1000 mg ha sido seleccionada para el estudio de fase IIa [92].
Además, los anticoagulantes están siendo investigados por los
beneficios de su administración temprana, lo que podría reducir las
tasas de reoclusión, sin sacrificar un perfil de seguridad aceptable.
En este sentido, argatroban es un inhibidor de trombina directo y
reversible con un inicio de acción rápido, un fuerte inhibidor tanto
de la formación de fibrina
Eur Neurol 5
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Secundaria temprana
prevención

Sin revascularización revascularización

ECA en curso sobre

Sin terapia para el administración de
no cardioembólico Cardioembólico primeras 24 horas y
drogas durante/pronto
controlar la neuroimagen después de la revascularización

Accidente cerebrovascular menor

Accidente cerebrovascular menor
(NIHSS ÿ5) o Glenzocimab
(NIHSS ÿ3) o monoterapia APT
AIT de alto riesgo durante las primeras 48 horas monoterapia APT
AIT de alto riesgo Argatrobán
(ABCD2 ÿ6) o
(ABCD2ÿ4)
otros factores de alto riesgo

OAC
DAP 21 dias DAP 30 dias Leve 3-4 dd
dentro de 12 a 24 horas dentro de 12 a 24 horas Moderado 6–7 días
desde el inicio desde el inicio Severo/grande
12–14 días

Día 1 ÿ cargando Día 1 ÿ cargando

dosis ASA+ dosis ASA+
clopidogrel ticagrelor
Día 2–21 ÿ Día 2–30 ÿ
dosis de mantenimiento dosis de mantenimiento
AAS + clopidogrel AAS + ticagrelor

monoterapia APT

Higo. 3. Prevención secundaria precoz en el ictus isquémico agudo. AIT, ataque isquémico transitorio; DAPT, terapia
dual antiplaca let; ASA, ácido acetilsalicílico; APT, terapia antiplaquetaria; ACO, anticoagulación oral; ECA, ensayos
controlados aleatorios.

y la agregación plaquetaria, pero no inhibe otras serina proteasas. Un
metaanálisis reciente ha sugerido que la infusión de arg atroban es
una opción terapéutica eficaz y segura para mejorar los resultados
funcionales [93]. Finalmente, hay varios estudios en curso que
evalúan los perfiles de seguridad y eficacia de argatroban cuando se
usa como complemento de la IVT.
Con respecto al momento óptimo para la anticoagulación para el
tratamiento del accidente cerebrovascular isquémico cardioembólico
post-agudo, las guías internacionales actuales no brindan
recomendaciones. Para esto, varios estudios controlados aleatorizados enconsidera
curso razón-
(ECA) han estado investigando este tema. Debido a la escasez de
datos de ECA, con la excepción del ensayo Triple AXEL [94], las
directrices de la European Stroke Society de 2019 para la prevención
secundaria del accidente cerebrovascular [95] actualmente no ofrecen
recomendaciones sobre el momento óptimo para iniciar el tratamiento
anticoagulante. . Sin embargo, alguna evidencia observacional ha
sugerido un tiempo óptimo de 4 a 14 días para la anticoagulación post-
AIS [96]. Como opinión de expertos, las guías de la ESO sugieren
administrar tratamiento antiplaquetario en las primeras 48 h tras el
ictus isquémico en aquellos pacientes con FA; posteriormente, se

6 Eur Neurol Mosconi/Paciaroni

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capaz de iniciar la terapia en el día 3 o 4 desde el accidente cerebrovascular
índice en pacientes con accidente cerebrovascular leve e infartos pequeños
(<1,5 cm) y en el día 7 para infartos moderados. Para infartos grandes, es
mejor retrasar el tratamiento anticoagulante hasta 14 días después del
accidente cerebrovascular índice (Fig. 3).
Un análisis reciente de datos agrupados de registros prospectivos
informó que, en poblaciones japonesas y europeas, el inicio de DOAC dentro
de 1-2-3 o 4 días, según la gravedad del accidente cerebrovascular, sugirió
una disminución en el riesgo de accidente cerebrovascular recurrente o
embolia sistémica sin un aumento en la frecuencia mayor. sangrado. Estos
hallazgos respaldan los diversos ensayos aleatorios en curso que buscan
establecer el momento óptimo para el inicio de ACOD [97].
Prevención secundaria del accidente cerebrovascular isquémico
Con respecto a la prevención secundaria, en pacientes con FA, las
guías actuales recomiendan, en lugar de AVK, uno de los cuatro ACOD,
apixabán, dabigatrán, edoxabán y rivar oxabán, por su efectividad no inferior,
en comparación con los AVK, pero perfiles más seguros [12–15]. . Los AVK
siguen siendo la primera opción para los pacientes con fibrilación auricular
con enfermedad reumática de la válvula mitral y/o una prótesis de válvula
cardíaca mecánica [41, 98, 99].
Como se mencionó anteriormente, los ACOD tienen un riesgo de
sangrado residual y el desarrollo de agentes específicamente diseñados
para revertir su actividad anticoagulante ha sido uno de los logros más
significativos para aumentar su uso en la práctica clínica. Idarucizumab es
un fragmento de anticuerpo monoclonal desarrollado para revertir el efecto
anticoagulante de dabigatrán que permite, en situaciones de emergencia,
revertir de forma rápida, duradera y segura el efecto anticoagulante de
dabigatrán [100]. Con respecto a los DOAC anti-factor X activado (FXa),
andexanet alfa es una forma inactiva recombinante modificada de FXa
humana desarrollada para revertir los inhibidores de FXa. En el estudio
ANNEXA-4, en pacientes con hemorragia mayor aguda asociada con el uso
de un inhibidor del factor Xa (incluida la enoxaparina), el tratamiento con
andex anet alfa redujo notablemente la actividad anti-FXa, y el 82 % de los
pacientes tuvo una eficacia hemostática excelente o buena. a las 12h [101].
Los resultados del subestudio ANEXO-4, que evaluó la eficacia hemostática
de andexanet alfa en la HIC secundaria a anti-FXa, informaron una actividad
anti-FXa reducida en FXa en pacientes con HIC tratados con inhibidores,
con una alta tasa de eficacia hemostática [ 102]. Andexanet alfa ha sido
aprobado recientemente por la Administración de Drogas y Alimentos de los
EE. UU., pero algunos problemas ralentizan su uso generalizado, como su
breve vida media, la escasa correlación entre la actividad in vitro y la eficacia
clínica y, finalmente, con respecto a su perfil de seguridad,
Tratamientos en el Ictus Isquémico: Actual y
Futuro
dados los efectos in vitro y las tasas de trombosis clínica de hasta el 18 %
en los primeros estudios [103]. Otros agentes reversores prometedores, con
indicación extendida sobre los anticoagulantes, son la aripazina y el
ciraparantag. La aripazina es una molécula pequeña que in vitro se une de
forma no covalente a heparina de bajo peso molecular, fondaparinux,
inhibidores de FXa y dabi gatran. En los ensayos clínicos de fase 2, se
informa que normaliza efectivamente el tiempo de coagulación de la sangre
total en 10 min, en comparación con 12 a 15 h con placebo [104, 105]. Ci
raparantag es una molécula pequeña que se une de forma no covalente a la
heparina no fraccionada ya la heparina de bajo peso molecular. Parece
reducir sustancialmente la pérdida de sangre en modelos animales y es
potencialmente eficaz como agente de reversión de DOAC. Ciraparantag se
encuentra actualmente bajo investigación en ensayos clínicos de fase 2
(NCT04593784) [106].
Por otro lado, el desarrollo de fármacos anticoagulantes más seguros
mejoraría el manejo de estos pacientes. Se espera que los inhibidores de
FXIa tengan mejores perfiles de seguridad; de hecho, los datos sobre
animales y humanos portadores de deficiencia de FXI han sugerido que
tienen una incidencia no significativa de sangrado pero un menor riesgo de
eventos isquémicos, en comparación con las deficiencias de los factores VIII-
IX de la hemofilia A y B. Varios ensayos en curso están evaluando la
seguridad y la eficacia de anti-FXIa en la prevención secundaria del accidente
cerebrovascular isquémico. Se cree que el beneficio clínico neto favorable
de anti-FXIa se basa en su inhibición selectiva dentro de los factores de
coagulación en cascada intrínsecos, lo que garantiza que tanto las vías
extrínsecas como las comunes permanezcan libres para la generación de
trombina e intactas para la hemostasia, lo que hace que el enfoque de la
anticoagulación ahorradora de hemostasia posible.
Para la prevención secundaria en ausencia de FA, la aspirina es el
agente más utilizado, con una reducción del riesgo relativo del 15% para
cualquier tipo de accidente cerebrovascular [107]. En otras palabras, los
eventos trombóticos pueden ocurrir a pesar de estar en terapia antiplaquetaria.
Faltan definiciones uniformes del mecanismo subyacente a las recurrencias
isquémicas cuando ya se está en tratamiento antiplaquetario. Rigurosamente,
la “resistencia antiplaquetaria” define la evidencia de laboratorio de una
inhibición insuficiente de la agregación plaquetaria por parte de los agentes
antiplaquetarios in vitro, mientras que la “resistencia clínica” y el “fracaso del
tratamiento” se refieren a la incapacidad de los antiplaquetarios para prevenir
eventos aterotrombóticos [108, 109] . Se sabe que las plaquetas tienen
múltiples vías de activación y agregación, y es posible que un solo
antiplaquetario no las inhiba todas [108, 109].
El accidente cerebrovascular isquémico es un trastorno heterogéneo,
derivado típicamente de varios mecanismos concomitantes, y es necesario
considerar y manejar múltiples factores al evaluar la recurrencia de un
accidente cerebrovascular, aunque no todos los accidentes cerebrovasculares
recurrentes tienen evidencia de laboratorio de resistencia antiplaquetaria.
Eur Neurol 7
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tancia De hecho, la falta de adherencia del paciente a la terapia prescrita también
es otro factor responsable de los eventos isquémicos recurrentes. Por lo tanto, es
necesario identificar la etiología de una recurrencia y cualquier factor de riesgo
modificable relacionado [109, 110].
Algunos ensayos en curso están evaluando las características y el papel de la
resistencia antiplaquetaria en las recurrencias de accidentes cerebrovasculares
isquémicos (estudio ASTRO-FADOI [111]; NCT03823274; NCT05004233;
NCT05151263). Además, hay varios ensayos en curso relacionados con el
desarrollo de un enfoque personalizado más eficaz para la prevención secundaria
del accidente cerebrovascular isquémico. Clopidogrel es otro agente antiplaquetario.
Un metanálisis mostró menores riesgos de accidentes cerebrovasculares recurrentes
y eventos hemorrágicos para el clopidogrel en comparación con la aspirina [112].
Hinchazón Cerebral, Neuroprotección y Células Madre en
Accidente cerebrovascular isquémico
A pesar de los avances en la comprensión de la fisiopatología del accidente
cerebrovascular, el reconocimiento de los síntomas y el progreso en la atención del
accidente cerebrovascular agudo, varias necesidades clínicas siguen sin satisfacerse. [119]. Las guías europeas y americanas establecen que, en pacientes con infarto
De estos, las terapias de revascularización aguda se han vuelto altamente efectivas
pero siguen siendo estrictamente dependientes del tiempo, requiriendo centros
especializados, por lo que resultan factibles solo para una minoría de pacientes. en
consecuencia, solo la mitad de los supervivientes de un accidente cerebrovascular
isquémico logran una dencia funcionalmente independiente [113, 114]. Además,
tanto IVT como MT detienen la lesión isquémica, pero no pueden reducir ningún
daño adicional que pueda estar asociado con la respuesta inflamatoria posterior a
la reperfusión. Además, estos tratamientos no son capaces de promover la neuro-
regeneración. Además, la prevención secundaria eficaz se ve obstaculizada por un
número limitado de medicamentos disponibles y una baja adherencia de los
pacientes a las terapias prescritas. En un intento por superar estos límites, se están
investigando muchos "auxiliares de rtPA" y varios de estos agentes parecen
prometedores, y han sugerido reducciones en la transformación hemorrágica y el
volumen del infarto junto con la estabilización inducida de la barrera hematoencefálica
en modelos animales de accidente cerebrovascular; no obstante, solo una minoría
de estos “ayudantes de rtPA” han entrado en ensayos clínicos y, por el momento,
los resultados han sido decepcionantes.
Muchos fármacos han sido probados por su efecto neuroprotector en el
accidente cerebrovascular isquémico; sin embargo, ninguno ha mostrado resultados
clínicamente beneficiosos. El fracaso en el desarrollo de fármacos neuroprotectores
eficaces contra el accidente cerebrovascular isquémico podría explicarse en parte
por la falta de modelos animales adecuados que se hayan probado. De hecho,
varios estudios preclínicos han informado efectos favorables en términos de
seguridad y eficacia, pero los estudios experimentales que evalúan nuevas terapias
para el accidente cerebrovascular
ocho
Eur Neurol
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se han realizado principalmente en roedores jóvenes, por lo demás sanos, que
tienen una esperanza de vida más corta. Estos modelos no pueden replicar los
factores de riesgo vascular humanos, ni el tiempo de exposición y las comorbilidades
de los pacientes con accidente cerebrovascular del mundo real.
Se sabe que estos factores de riesgo empeoran el resultado neurológico
posisquémico y la plasticidad cerebral y tienden a reducir la respuesta cerebral al
tratamiento que induce la recuperación/promueve la plasticidad [115].
Como parte del daño secundario del tejido cerebral isquémico, en particular
cuando la isquemia involucra una gran parte de un hemisferio, puede ocurrir edema
cerebral que ocupa espacio e hipertensión tracraneal. Estas son complicaciones
potencialmente mortales en los primeros días después de un gran infarto hemisférico
o cerebeloso, que pueden provocar deterioro neurológico, aumento de la mortalidad
y mal resultado funcional [116, 117]. En cuanto al tratamiento farmacológico de los
pacientes con ictus isquémico hemisférico ocupante de espacio, no se ha realizado
ningún ECA que compare la terapia osmótica con la no osmótica; además, con el
tratamiento conservador solo, se ha informado que las tasas de mortalidad alcanzan
el 80% [118]. En un metanálisis de estos ensayos, se informó que la cirugía
descompresiva realizada dentro de las 48 h posteriores al inicio del accidente
cerebrovascular reduce la mortalidad y aumenta el resultado funcional favorable
hemisférico ocupante de espacio, es razonable utilizar agentes osmóticos a corto
plazo, como manitol o solución salina hipertónica. Sin embargo, la relación beneficio-
riesgo de la terapia osmótica y su beneficio en la reducción de la tasa de mortalidad
o un mal resultado aún no están claros [21, 120]. En cuanto a los corticosteroides,
hay aún más falta de evidencia de su eficacia sobre la inflamación cerebral
secundaria a AIS; además, los corticosteroides, en dosis estándar o altas, aumentan
potencialmente los riesgos de complicaciones infecciosas. Por estas razones, las
principales guías desaconsejan su administración por indicación. Actualmente, el
único tratamiento recomendado con un beneficio informado de los resultados de los
ECA sobre la mortalidad y la discapacidad es la terapia quirúrgica descompresiva
[21, 120].
Como parte de la categoría heterogénea de neuroprotectores, varios ensayos
han estado investigando agentes para su posible uso en el tratamiento de la
inflamación cerebral; de hecho, no están diseñados exclusivamente para la fase
aguda. La deferoxamina, un quelante de hierro, se investigó en el ensayo
TANDEM-1 (NCT00777140): al tratar la sobrecarga de hierro, el agente podría
reducir el edema cerebral, que se ha asociado con una mayor lesión cerebral, tanto
después de la isquemia como de la reperfusión. Se ha realizado otra investigación
sobre el antidiabético sulfonilurea gliburida, que se ha informado que previene el
edema cerebral en pacientes con
Mosconi/Paciaroni
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Accidentes cerebrovasculares malignos de la circulación anterior [121]
Las MSC promueven la neurotrófica y la regeneración por múltiples
(NCT01794182, NCT01268683). Sin embargo, las directrices actuales de ESO [120]
desaconsejan el uso de gliburida en la práctica clínica habitual como medio
para reducir el riesgo de mortalidad o de mala evolución en pacientes con
infarto hemisférico ocupante de espacio.
En cuanto a la circulación colateral, factores no modificables, como el
envejecimiento y la genética, junto con varios modificables, como
enfermedades sistémicas (trastornos cardio-cerebro-vasculares o pulmonares,
deshidratación) o medicamentos (antihipertensivos) [122], podrían influir
negativamente en su circulación. estado [123]. La gestión de estas condiciones
podría ayudar a reducir el riesgo de fallas colaterales durante el AIS. La
intervención de refuerzo de colaterales es una estrategia potencial para
mantener el flujo sanguíneo dentro de las regiones isquémicas, en particular
en pacientes que no son elegibles para la terapia de revascularización (es
decir, más allá de la ventana de tiempo terapéutica), o aquellos con colaterales
deficientes en los que se espera un efecto de revascularización desfavorable.
Las estrategias colaterales de mejora incluyen la hipertensión inducida, la
posición de la cabeza en posición horizontal, la expansión del volumen y la
estimulación de los ganglios esfenopalatinos [122, 124]. En cuanto a los
tratamientos farmacológicos, el óxido nítrico, la albúmina, los inhibidores del
factor de necrosis tumoral-ÿ, el sildenafilo, la eritropoyetina y las estatinas han
demostrado aumentar la arteriogénesis en modelos animales y en estudios
preclínicos/clínicos; sin embargo, los pocos ECA grandes en pacientes con
AIS informaron resultados negativos [29]. Las razones potenciales de estos
fracasos incluyen principalmente la falta de evaluación de los efectos de
dichas terapias sobre el flujo colateral.
Son necesarios más estudios con una mejor selección de pacientes y el uso
de técnicas avanzadas de neuroimagen para evaluar el estado colateral.
Actualmente, algunos ensayos clínicos están en curso empleando diversas
estrategias (COLISEUM, NCT04882657; “Protective Effects of Edaravone
Dexbor neol,” NCT05024526; COMET-AIS, NCT05051397)
[29]. Como parte de una estrategia neuroprotectora, varios estudios están
investigando un efecto beneficioso del trasplante de células madre en el
accidente cerebrovascular isquémico. Los resultados de los experimentos con
animales y algunos ensayos clínicos [125, 126] han sido el impulso. Las
células madre mesenquimales (MSC) han sido el subtipo de células madre
más estudiado, ya que han demostrado ser una opción terapéutica
prometedora para los pacientes con accidente cerebrovascular isquémico
[127]. De hecho, las MSC tienen propiedades de autorrenovación y son
multipotenciales para la diferenciación; asimismo, su muestreo no plantea
preocupaciones éticas ya que pueden aislarse de diversos tejidos como la
médula ósea, el cordón umbilical, el tejido adiposo, la placenta y los tejidos
originados en la cresta neural (p. ej., pulpa dental) [128]. Otro tipo de células
madre con un papel potencial en el tratamiento del ictus isquémico son las
células madre neurales, menos estudiadas que
Tratamientos en el Ictus Isquémico: Actual y
Futuro
MSC, debido a cuestiones éticas, ya que normalmente se derivan de fetos.
mecanismos: regulación de la respuesta inmunitaria e inflamatoria, producción
de citocinas biológicamente activas y factores de crecimiento, inducción de la
angiogénesis a través de la producción paracrina o autocrina de citocinas
apropiadas. Los estudios preclínicos han demostrado que la terapia con CMM
tiene perfiles prometedores de seguridad y eficacia, pero algunos
investigadores han expresado su preocupación por los posibles efectos
adversos graves como el crecimiento tumoral, la inmunodepresión y la
embolia pulmonar [129], incluso si parecen ser menos frecuentes que en la
inducción. trasplante de células madre pluripotentes [113]. Muchos ensayos
clínicos han producido resultados contradictorios hasta la fecha, consiguiendo
un trasplante seguro, pero sin confirmación de una mejora funcional [130-133].
Se necesitan grandes ensayos de fase 3 para aclarar estas dudas y definir el
papel de las células madre en el tratamiento del accidente cerebrovascular
isquémico. Están en curso dos ensayos clínicos de fase 3 sobre MSC
(MASTERS-2, NCT03545607; TREA SURE, NCT02961504).
Unidades Móviles de Ictus y Telemedicina
Las pautas de la AHA/ASA de 2019 [21] recomendaron sistemas de
telerradiología aprobados por la Administración de Drogas y Alimentos de los
EE. UU. (FDA) para sitios sin experiencia interna en interpretación de
imágenes, para la revisión oportuna de imágenes cerebrales en pacientes
con sospecha de accidente cerebrovascular agudo (evidencia IA) . Además,
cuando se implementan dentro de una red de telestroke, los sistemas de
telerradiología aprobados por la FDA se consideran efectivos para respaldar
la interpretación rápida de imágenes a tiempo para la toma de decisiones
sobre la administración de alteplasa IV (evidencia IA). El uso de la telemedicina/
Los recursos y sistemas de teleictus deben estar respaldados por instituciones
sanitarias, gobiernos, pagadores y proveedores como un método para
promover una cobertura adecuada las 24 horas del día, los 7 días de la
semana y la atención de pacientes con ictus agudo en una variedad de
entornos [21]. Además, las evaluaciones de teleaccidente cerebrovascular/
telerradiología de pacientes con AIS pueden ser eficaces para la detección
confiable de la elegibilidad de alteplasa IV. Los resultados del análisis
agrupado de Evaluación Remota del Equipo de Accidentes Cerebrovasculares
Usando una Cámara de Observación Digital (STRokEDOC) respaldaron la
hipótesis de que las consultas de telemedicina, que incluían telerradiología,
en comparación con las consultas telefónicas únicamente, dieron como
resultado una evaluación de elegibilidad de alteplasa IV estadísticamente
significativamente más precisa para pacientes que presentaban síntomas y
signos de un síndrome de accidente cerebrovascular agudo en los
departamentos de emergencia [134]. Allí, la administración de alteplasa IV
guiada por consulta de teleictus puede ser beneficiosa (evidencia IIA).
Eur Neurol 9
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Con respecto específicamente a esto, una revisión sistemática y un
metanálisis informaron que las tasas de sICH fueron similares entre los
pacientes tratados con alteplasa IV guiada por telemedicina y los que
recibieron alteplasa IV en las unidades de accidentes cerebrovasculares, para el manejo prehospitalario del ictus [147]. En cuanto a la
sin diferencias observadas en la mortalidad o la independencia
funcional a los 3 meses [ 135 ]. Las redes de Telestroke pueden ser
razonables para clasificar a los pacientes con AIS que pueden ser
elegibles para la transferencia entre centros, a fin de ser considerados
para MT de emergencia (evidencia IIB). Un estudio observacional
comparó los resultados clínicos de la TVE entre pacientes con ictus de
la circulación anterior transferidos después de una teleconsulta y
aquellos ingresados directamente en una unidad terciaria de ictus. A
partir de este estudio, se observaron tasas similares de reperfusión
(56,2 % frente a 61,2 %; p = 0,567) y resultados funcionales favorables
(18,8 % frente a 13,7 %; p = 0,470) entre los grupos. A la luz de esto,
las redes de teleaccidente cerebrovascular permiten el triaje y la
administración de EVT a pacientes seleccionados con accidente
cerebrovascular isquémico transferidos desde hospitales remotos [136].
Brindar apoyo para la toma de decisiones de alteplasa a través de
consultas telefónicas a los médicos de la comunidad es factible y
seguro, y puede considerarse cuando un hospital no tiene acceso a un
equipo de ictus presencial o a un sistema de teleictus (evidencia IIB).
Fong et al. [137] investigan la eficacia y la seguridad del servicio de
ictus IVT por teleictus cuando no había un neurólogo disponible en el
lugar: los pacientes tratados sin un neurólogo en el lugar lograron
resultados similares. Se informó que la consulta telefónica y la
trombólisis IV del accidente cerebrovascular guiada por telerradiología,
con el apoyo de un internista en el lugar, son seguras y eficaces [137].
La Unidad Móvil de Accidentes Cerebrovasculares (MSU) se
lanzó en 2003 [138] y consta de equipo de ambulancia estándar,
un escáner CT, equipo de laboratorio en el punto de atención,
capacidades de telemedicina y la capacidad de administrar rtPA.
La razón fundamental de un servicio de urgencias móvil es tratar,
lo antes posible, a los pacientes con SIA, dado que lograr la
reperfusión en la primera "hora dorada" tiene el potencial de reducir
el volumen sistólico y la discapacidad posterior al mínimo [139]. La
seguridad y la eficacia de la MSU se han informado en varios
estudios [140–142]. Además, la MSU parece acelerar la IVT para
facilitar la EVT en pacientes con LVO [143]. Sin embargo, el
verdadero impacto de la MSU en los resultados clínicos no está el exceso de carga del servicio de urgencias, la falta de respeto por las
claro, ya que la mayoría de los estudios de la MSU no han informado trayectorias anteriores del accidente cerebrovascular y la falta de disponibilidad de T
resultados clínicos [143]. Dos estudios recientes, un ECA y un ECA,
informaron que en pacientes con accidente cerebrovascular agudo
que eran elegibles para rtPA, la discapacidad global a los 3 meses
fue menor con MSU en comparación con la atención profesional de
accidente cerebrovascular en persona [144, 145]. Además, una
revisión reciente informó que la MSU dio como resultado tiempos
más cortos entre la configuración y el tratamiento en la mayoría de los entornos urbanos
miocarditis
diez Eur Neurol
DOI: 10.1159/000525822
La Academia Europea de Neurología (EAN) y la European Stroke
Organisation han elaborado conjuntamente una serie de
recomendaciones en una declaración de consenso y una guía práctica
telemedicina y las UMS, por falta de evidencia (2017), no se reportó
ninguna recomendación sobre el valor de la telemedicina prehospitalaria.
con respecto a las MSU, los autores no recomendaron el uso rutinario
de las MSU porque no hubo pruebas suficientes de un beneficio en el
resultado funcional; sin embargo, los autores sugirieron que la MSU
puede reducir los tiempos de aparición de la aguja para la IVT en
pacientes con un accidente cerebrovascular químico y puede ser una
opción para ciertas regiones donde el transporte en ambulancia no es
confiable. Las MSU que permiten la ATC podrían ser útiles para la
identificación temprana de pacientes con oclusión de arterias grandes.
Estos resultados deben ser respaldados por ECA.
Accidente cerebrovascular durante la pandemia de COVID-19
El COVID-19 ha estresado de manera crítica los sistemas de salud
a nivel mundial, lo que no solo ha afectado a los pacientes infectados
por el virus, sino que también ha generado daños colaterales en
condiciones agudas dependientes del tiempo, en particular las
enfermedades cerebrovasculares y cardiovasculares. Ha habido una
reducción significativa en el número de ingresos por ictus [148–151],
debido a una reducción del sistema de prevención primaria,
cancelaciones de visitas de seguimiento para prevención secundaria,
y también la necesidad de una reorganización del sistema de
emergencia . Algunos países europeos han reorganizado su
centralización del tratamiento del ictus agudo en un número limitado de
hospitales, y las camas de las unidades de ictus se han readaptado, en
parte, a camas de cuidados intermedios o intensivos para pacientes
con COVID-19, con un manejo multidisciplinar limitado [152]. . El
acceso al servicio de urgencias para accidentes cerebrovasculares
menores y AIT se ha reducido drásticamente. Además, con el bloqueo
de COVID-19, se produjeron muchos accidentes cerebrovasculares
durante el aislamiento, y muchos de estos pacientes llegaron tarde, o
nunca, al hospital para recibir atención [148]. Además, el acceso a las
terapias para accidentes cerebrovasculares dependientes del tiempo
se ha visto gravemente limitado o retrasado por la falta de transporte,
Durante las primeras fases de COVID-19, hubo una prevalencia
relativamente alta de eventos trombóticos, principalmente entre
pacientes con COVID-19 grave, pero también entre pacientes levemente
sintomáticos o asintomáticos [148, 158].
La infección por SARS-CoV-2 es un factor de riesgo de complicaciones
cardiovasculares y eventos trombóticos, que incluyen lesión miocárdica,
[146].
fulminante, arritmia cardíaca,
Mosconi/Paciaroni
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accidente cerebrovascular isquémico y tromboembolismo venoso [158].
El virus se ha asociado con la aparición de síntomas neurológicos, pero
los mecanismos exactos de sus características neurotrópicas no se
conocen por completo, lo que podría incluir vías de infección directa,
lesión inmunomediada y daño cerebral debido a la hipoxia sistémica
[159]. Para proporcionar datos precisos sobre los resultados de estas
manifestaciones neurológicas, la EAN creó un registro internacional
(ENERGY) en colaboración con las sociedades neurológicas nacionales
europeas y la Red de Investigación y Sociedad de Cuidados Neurocríticos
(NCRN) [160]. A pesar del creciente número de estudios publicados que
han correlacionado el accidente cerebrovascular isquémico con la
COVID-19, aún no está clara la relación causal con el SARS-CoV-2 en
la infección. Los estudios multicéntricos prospectivos internacionales en
curso deberían proporcionar datos más fiables sobre la prevalencia de
accidentes cerebrovasculares [161]. En revisiones sistemáticas recientes,
se informó un aumento en la tasa de incidencia de AIS en pacientes con
CO VID-19 [148, 150, 162] con un promedio de 1,5 % (de 0,1 % a 6,9 %)
entre pacientes hospitalizados. Además, en un metanálisis reciente, los
pacientes con COVID-19 grave tenían un riesgo de accidente
cerebrovascular cinco veces mayor (OR = 5,1, IC del 95 %: 2,72–9,54)
[163], y estos datos podrían incluso estar subestimados , en particular en
pacientes sedados y ventilados mecánicamente [154, 164].
En comparación con los pacientes sin COVID-19, los pacientes con CO
VID-19 que sufrieron un accidente cerebrovascular que se presentaron
en la sala de emergencias con retraso eran más jóvenes, más
probablemente hombres, con una presentación clínica más grave en
comparación con los controles, NIHSS más alto al ingreso y
frecuentemente con LVO [165], con una probabilidad significativamente
menor de recibir tratamientos de revascularización aguda [166], con una
hospitalización de mayor duración, peores resultados clínicos y
neurorradiológicos, mayores tasas de reoclusión temprana y una mayor
mortalidad [148, 167–170]. La etiología de AIS en pacientes con
COVID-19 ha sido más a menudo cardioembólica o criptogénica [163,
169]; esto último podría atribuirse a una ruta diagnóstica incompleta
debido a la limitada disponibilidad de recursos en el sistema de salud
bajo presión.
IVT sigue siendo el estándar de atención también para estos
pacientes; sin embargo, en una pequeña serie de pacientes, se ha
informado que la IVT está asociada con una hemorragia catastrófica
[171]. De hecho, la trombocitopenia y la coagulopatía están
frecuentemente presentes en pacientes con COVID-19, por lo que la
indicación de terapias de revascularización debe sopesarse caso por
caso [148]. La alta tasa de reoclusión de los accidentes cerebrovasculares obstaculizada por una elección restringida de medicamentos y un bajo
LVO y la disminución de la eficacia del rtPA intravenoso observado en
pacientes con COVID-19 pueden atribuirse parcialmente a un "síndrome
de hiperinflamación" [172]. De hecho, un estudio reciente sobre
tocilizumab, una interleucina-6 y
Tratamientos en el Ictus Isquémico: Actual y
Futuro
antagonista, en pacientes hospitalizados con COVID-19, no mostró
ninguna diferencia relevante en los pacientes tratados con cilizumab, ni
en el deterioro clínico ni en los eventos trombóticos, aunque uno de los
límites del estudio fue un pequeño número de pacientes incluidos que
carecían de poder estadístico. la posibilidad de sacar conclusiones
fiables sobre su eficacia en la prevención de eventos trombóticos [173].
Actualmente se están invirtiendo varios medicamentos, incluidas las
células madre, por su impacto inmunomodulador en el síndrome de
hiperinflamación que se sabe que está asociado con eventos
tromboembólicos (Estudio clínico del uso de Anakinra en el síndrome de
tormenta de citoquinas secundario a COVID-19 [ANA-COVID
-GEAS .NCT04443881]).
La telemedicina ya ha desempeñado un papel beneficioso en la
gestión de AIS [174], y su uso posterior durante la pandemia de
COVID-19 podría conducir a mejoras en la detección y el seguimiento
de los accidentes cerebrovasculares, sin mencionar que favorecería el
proceso de inscripción de pacientes con accidentes cerebrovasculares
en ensayos de investigación [ 175]. Sin embargo, en algunos registros
se registró una reducción en el número de evaluaciones de teleictus
durante el COVID-19. Esos pacientes eran en promedio más jóvenes y
tenían un NIHSS más alto, lo que probablemente refleja complicaciones
trombóticas en poblaciones con accidentes cerebrovasculares atípicos [176–178].
Las razones de la disminución de las solicitudes de teleaccidente
cerebrovascular y de las recomendaciones urgentes para el tratamiento
del accidente cerebrovascular probablemente hayan sido multifactoriales,
y esto destaca la importancia de las medidas continuas de salud pública
para alentar a los pacientes y sus familias a buscar atención médica de
emergencia al inicio de los síntomas, a pesar del entorno pandémico.
La telemedicina aún se ha utilizado durante brotes infecciosos
durante muchos años. En una revisión reciente, se confirmó que la
telemedicina es un sistema de apoyo experto seguro para hospitales
durante brotes infecciosos. Entre sus méritos, hace posibles los
procedimientos médicos de alta calidad, limita los traslados
interhospitalarios potencialmente contagiosos, ahorra recursos críticos
como equipos de protección y servicios de transporte de rescate/
emergencia, y ofrece un trabajo de oficina en casa seguro para los
médicos especialistas [179].
Conclusión
A pesar de los avances recientes en las terapias trombolíticas y
endovasculares, muchos pacientes con SI mueren o permanecen con
una discapacidad grave; además, la prevención secundaria eficaz se ve
nivel de adherencia del paciente a los tratamientos prescritos.
La reciente ampliación de la ventana temporal para IVT ± EVT guiada
por técnicas avanzadas de neuroimagen no coincidentes ha abierto la
posibilidad de incluir a más pacientes
Eur Neurol once
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como candidatos a terapia de revascularización, también aquellos que se
presentan más allá de la ventana de tiempo de 4,5 a 6 h o con hora de
inicio desconocida/despertar. Además, el desarrollo de agentes
trombolíticos más seguros y manejables daría como resultado un aumento
en las tasas de pacientes tratados, de los cuales la tenecteplasa es, con
mucho, el agente alternativo más prometedor. Con los avances de la terapia
endovascular, múltiples estudios están investigando si la terapia trombolítica
se puede omitir en pacientes con LVO, donde la presentación inicial es en
trombectomía o centros integrales de accidentes cerebrovasculares, para
ser tratados con MT primaria, como el caso de infarto agudo de miocardio.
Hasta la fecha, estos estudios no han podido proporcionar ningún resultado
compartido y ninguno de estos estudios ha informado una no inferioridad
general en comparación con el tratamiento combinado [180]. Además, el
uso de técnicas avanzadas de neuroimagen podría permitir la evaluación
del estado de la circulación colateral antes y después de las estrategias de
revascularización, para orientar de forma más consciente el manejo de los
pacientes con SIA y reducir la tasa de “recanalización fútil”, así como el
diseño de ensayos clínicos sobre intervenciones que tienen como objetivo
la circulación colateral para obtener un mejor resultado clínico.
Otro límite de las estrategias de revascularización actualmente
disponibles es que no pueden limitar el daño secundario asociado con la
inflamación y el daño oxidativo durante la reperfusión, ni pueden promover
la regeneración neuronal. Además, un porcentaje no despreciable de
pacientes tratados sufre reoclusión y deterioro neurológico, con peor
evolución clínica en general, en particular, en los grandes SIA hemisféricos
donde se carece de fármacos eficaces para tratar la inflamación cerebral,
quedando la cirugía descompresiva como única estrategia. para reducir las
tasas de mortalidad y discapacidad. El desarrollo de "auxiliares de rtPA"
eficaces, administrados durante o poco después de la revascularización, y
fármacos post-agudos con actividades neuroprotectoras y neurotróficas,
está bajo investigación en varios ensayos. El fracaso de los ensayos clínicos
después de la traducción de estudios preclínicos positivos en animales
podría explicarse en parte por la falta de un modelo animal adecuado para
el accidente cerebrovascular isquémico humano. Los estudios futuros en
animales deberán modelar la exposición a factores de riesgo a largo plazo,
así como la exposición a combinaciones de factores de riesgo. Finalmente,
los estudios de tratamiento deben involucrar animales de mediana edad o
ancianos, que son modelos más realistas y, por lo tanto, reducirían el riesgo
de fracaso de la investigación clínica traslacional.
Con respecto a la prevención secundaria, uno de los principales temores
de la terapia antitrombótica es el riesgo de complicaciones hemorrágicas;
de hecho, cuanto más prolongado sea el período de tratamiento con
antiplaquetarios o anticoagulantes, mayor será el riesgo de hemorragia.
Este sutil equilibrio riesgo-beneficio podría resultar
12 Eur Neurol
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ser la base de la falta de adherencia del paciente y la interrupción de la
terapia. Sin duda, el desarrollo de fármacos de reversión, que pueden
detener el efecto anticoagulante de los ACOD en situaciones de emergencia,
ha tranquilizado a los médicos y ha ayudado a generalizar estos nuevos
agentes en la práctica clínica. Sin embargo, el uso de agentes de reversión
debería ser una excepción, y para superar estas limitaciones, la tendencia
en la investigación clínica actual de fármacos experimentales se está
moviendo hacia un mecanismo de acción "ahorrador de hemostasia". En
particular, en lo que respecta a la anticoagulación, los inhibidores de la
activación por contacto y particularmente los del FXI parecen ser agentes
prometedores para la prevención de eventos tromboembólicos, dejando
libre el patrón hemostático fisiológico para intervenir en caso de necesidad.
Los resultados de los ECA en curso deberían aclarar si este es un enfoque
ganador.
La aspirina es el agente más utilizado para la prevención secundaria,
pero pueden ocurrir eventos trombóticos a pesar de estar en terapia
antiplaquetaria. Sin embargo, el ictus tiene una fisiopatología compleja e
identificar el mecanismo correcto de la recurrencia y cualquier factor de
riesgo modificable parece ser el mejor enfoque antes de acusar al
tratamiento antiagregante de falla alguna [109, 110]. Algunos ensayos en
curso comparten el objetivo de evaluar las características y el papel de la
resistencia antiplaquetaria en las recurrencias del ictus isquémico.
La investigación en medicina de precisión conducirá a una estrategia de
tratamiento individualizado, lo que reducirá las tasas de recurrencia del
accidente cerebrovascular isquémico.
Se necesitan futuros ensayos clínicos aleatorizados para seguir
evaluar la seguridad y la eficacia de varias terapias antiplaquetarias y
anticoagulantes prometedoras, así como sus combinaciones, para el
tratamiento de la AIS aguda y posterior. Además, se requieren
investigaciones sobre fármacos experimentales que puedan ser efectivos
para reducir el daño inflamatorio y de reperfusión que se asocian con un
peor resultado funcional en pacientes con accidente cerebrovascular
isquémico.
En cuanto a la pandemia de la COVID-19, existe una razonable
probabilidad de que cohabitemos con el virus, también en una fase
endémica más favorable, pero por un período de duración realmente
imprevisible; Sin duda, es necesario restablecer las vías dedicadas
anteriores a la COVID-19 para garantizar el tratamiento del ictus
recomendado por las directrices [153, 181, 182]. Se requieren más estudios
para pacientes COVID-19 con AIS, tanto para los tratamientos de fase
aguda como para su prevención primaria y secundaria.
Mensajes clave
• El noventa por ciento de todos los accidentes cerebrovasculares en todo el mundo
podrían prevenirse con una prevención primaria más estricta.
Mosconi/Paciaroni
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• A pesar de los perfiles de riesgo-beneficio demostrados asociados Expresiones de gratitud

con los ACOD, el desarrollo de fármacos con mejores perfiles de
Publicado en Celebración del 125 Aniversario del inicio de la EAN 1897–2022.
seguridad-eficacia para la prevención primaria y secundaria de la FA
no valvular es una necesidad clínica importante.
• La tenecteplasa es un fármaco trombolítico de nueva generación, con
una eficacia similar, pero un mejor perfil de seguridad en comparación
Declaracion de conflicto de interes
con la alteplasa, y muy probablemente se convertirá en la primera
opción de tratamiento para el AIS si se confirman los datos Dr. Maria Giulia Mosconi no tiene ningún conflicto de interés que declarar.
preliminares de los ECA en curso. Dr. Paciaroni informa honorarios personales de Sanofi-Aventis, Boeh ringer Ingelheim,

• Muchos medicamentos han sido probados por su efecto neuroprotector Bayer, BMS, Daiichi Sankyo y Pfizer.

en el accidente cerebrovascular isquémico. Varios estudios en curso

sobre fármacos heterogéneos, especialmente células madre, están
investigando las funciones auxiliares de rtPA, con posibles efectos Fuentes de financiamiento

neuroprotectores y de regeneración neuronal.

Para este trabajo, los autores no recibieron ningún tipo de financiación.
• Deben implementarse unidades móviles de ictus y teleictus para
agilizar la gestión prehospitalaria e implantar la medicina del ictus
en zonas carenciadas o rurales. Contribuciones de autor
• Debería fomentarse un mayor uso del teleictus para mejorar la
evaluación del ictus, desde el nivel ambulatorio hasta el hospitalizado, Maria Giulia Mosconi y Maurizio Paciaroni contribuyen igualmente

pero también en el seguimiento. utilizados en la realización de la revisión y en la redacción del documento completo.

• Es necesario implementar rutas de ictus compatibles con la COVID-19

para garantizar el acceso y la prestación de atención estándar.

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Mosconi/Paciaroni