RESUMEN

TRANSMISIÓN COLINÉRGICA
STEPHEN ANDRES BRITO CABRERA
2-16-7021

ACCIONES MUSCARÍNICAS Y NICOTÍNICAS DE LA ACETILCOLINA:

El descubrimiento de la actividad farmacológica de la acetilcolina tuvo lugar al estudiar las glándulas

suprarrenales. Se sabía que los extractos suprarrenales elevaban la presión arterial debido a que contenían
adrenalina. En 1900, Reid Hunt observo que después de extraer la Adrenalina de los extractos, estos inducían
un descenso de la presión arterial en vez de elevarla. Atribuyo tal descenso al contenido de colina, pero
posteriormente llego a la conclusión de que el responsable debía de ser un derivado más potente de la colina.
Junto con Taveau Investigo una serie de derivados de la colina y descubrió que la acetilcolina ejercía un efecto
sobre la presión arterial del conejo unas 100.000 veces más potente que el de la colina. Aunque los estudios
de Hunt indicaron la presencia de la acetilcolina en los tejidos, en aquellos momentos no se comprendió su
función fisiológica y quedo como una curiosidad farmacológica hasta que Dale y cols. Descubrieron su
función como transmisor en los años treinta.

Después de bloquear los efectos muscarinicos con atropina, dosis superiores de acetilcolina
originan otra serie de efectos, muy parecidos a los de la nicotina:
• Estimulación de todos los ganglios autónomos.
• Estimulación de los músculos voluntarios.
• Secreción de adrenalina por la medula suprarrenal.

La clasificación farmacológica de Dale coincide prácticamente con las principales

funciones fisiológicas de la acetilcolina en el organismo. Las acciones muscarinicas
corresponden a las de la acetilcolina liberada por las terminaciones parasimpáticas
posganglionares, con dos excepciones destacadas:

• La acetilcolina produce una vasodilatación generalizada, aun cuando la mayoría de los vasos sanguíneos
carecen de inervación parasimpática. Este es un efecto indirecto: la
acetilcolina (como muchos otros mediadores) actúa sobre las células del endotelio vascular liberando oxido
nítrico, que relaja el musculo liso. No se conoce bien
la función fisiológica de este efecto, ya que normalmente la acetilcolina no está presente en la sangre
circulante.
• La acetilcolina estimula la secreción de las glándulas sudoríparas, que están inervadas por fibras colinérgicas
del sistema simpático.

NOTA:
Las acciones nicotínicas corresponden a las de la acetilcolina sobre los ganglios autónomos de los sistemas
simpático y parasimpático, la placa motora terminal del musculo voluntario y las células secretoras de la
medula suprarrenal.
RECEPTORES NICOTÍNICOS:

Los receptores nicotínicos de ACh (nAChR) se subdividen en tres clases fundamentales: musculares,
ganglionares y del SNC; Los receptores musculares se localizan exclusivamente en la unión neuromuscular
esquelética, los ganglionares se encargan de la transmisión en los ganglios simpáticos y parasimpáticos y los
del SNC se encuentran dispersos por el encéfalo y tienen una composición molecular y una distribución muy
heterogéneas.

Todos los receptores nicotínicos son estructuras pentamericas que actúan como canales iónicos controlados
por ligando. Las cinco subunidades que forman el complejo receptor-canal son de estructura parecida y hasta
la fecha se han identificado y clonado 16 miembros diferentes de esta familia, denominados α (nueve tipos),
β (cuatro tipos), γ, δ y ε (uno de cada). Cada una de las cinco subunidades posee cuatro dominios en hélice
transmembranosos y una de esas hélices (M2) de cada subunidad define el poro central.

Las diferentes acciones de los agonistas y antagonistas sobre las sinapsis ganglionares y neuromusculares
tienen una gran importancia practica y reflejan fundamentalmente las diferencias entre los receptores
nicotínicos musculares y neuronales.

RECEPTORES MUSCARÍNICOS:

Los receptores muscarinicos (mAChR) son receptores acoplados habitualmente a proteínas G; se han
caracterizado cinco subtipos moleculares (M1-M5) (vease Wess, 1996). Los miembros impares del grupo
(M1, M3, M5) se acoplan a Gq para activar la vía de inositol fosfato (capitulo 3), mientras que
aquellos con numeracion par (M2, M4) inhiben la adenilato ciclasa a través de Gi y, por tanto, reducen las
concentraciones intracelulares de AMPc (vease Goyal, 1989). Tres de ellos (M1, M2, M3). Los receptores M1
(nerviosos) se suelen localizar en el SNC, en neuronas periféricas y en las células parietales gástricas.
Intervienen en efectos excitadores, como la excitación muscarinica lenta mediada por la acetilcolina en los
ganglios simpáticos (capitulo 9) y las neuronas centrales. Esta excitación se debe a una reducción de la
conductancia de K+, que despolariza la membrana. La deficiencia cerebral de este tipo de efecto mediado por
la acetilcolina podría estar relacionada con la demencia. si bien los ratones transgénicos defectivos para M1
solo presentan una alteración cognitiva leve (vease Wess, 2004). Los receptores M1 potencian también la
secreción gástrica tras la estimulación vagal.

FISIOLOGÍA DE LA TRANSMISIÓN COLINÉRGICA:

Nicholls y cols. (2001) han descrito detalladamente la fisiología de la transmisión colinérgica. se representan
las principales vías por las que los fármacos pueden alterar la transmisión
colinérgica.
La acetilcolina se sintetiza y almacena en muchos tejidos que carecen de inervación colinérgica, como la
placenta y la córnea. A pesar de las especulaciones acerca de sus posibles funciones reguladoras y tróficas, se
desconoce el papel que desempeña la acetilcolina no neuronal.

SÍNTESIS Y LIBERACIÓN DE ACETILCOLINA:

La ACh se sintetiza en las terminaciones nerviosas a partir de la colina, que es introducida en la terminación
nerviosa por un transportador especifico, parecido al que opera con muchos transmisores. La diferencia radica
en que transporta colina (el precursor), en lugar de ACh, de modo que no es importante para la finalización
del efecto del transmisor. La concentración normal de colina en la sangre y los líquidos corporales es de 10
μmol/L, aproximadamente, pero aumenta a 1 mmol/L en la proximidad inmediata de las terminaciones
nerviosas colinérgicas, una vez que se hidroliza la ACh liberada. Normalmente, las terminaciones nerviosas
recapturan más del 50% de esta colina.
Receptores colinérgicos:

• Se subdividen fundamentalmente en los subtipos nicotínico (nachr) y muscarínico (machr).

• Los nachr se acoplan directamente a canales catiónicos y median la transmisión sináptica excitadora
Rápida en la unión neuromuscular, los ganglios autónomos y diversos lugares del sistema nervioso central
(SNC). Los nachr musculares y neuronales se diferencian por su estructura molecular y farmacología.

• Tanto los nachr como los machr pueden ser pre y pos sinápticos y regulan la liberación de transmisor.

• Los machr son receptores acoplados a proteínas G y producen los siguientes efectos:
– Activación de la fosfolipasa C (y, por consiguiente, formación de trifosfato de inositol y diacilglicerol como
segundos mensajeros).
– Inhibición de la adenilato ciclasa.
– Activación de los canales de potasio o inhibición de los canales de calcio.

• Los machr median los efectos colinérgicos en las sinapsis parasimpáticas posganglionares
(fundamentalmente en el corazón, el músculo liso, las glándulas) y contribuyen a la excitación ganglionar.
Se encuentran en muchas partes del SNC.
• Existen tres tipos de machr:
– Receptores M1 («nerviosos»), que originan una excitación ganglionar lenta; son bloqueados selectivamente
por la pirencepina.

– Receptores M2 («cardíacos»), que reducen la frecuencia y la fuerza de contracción (fundamentalmente

auricular) y median también la inhibición pre sináptica: son bloqueados selectivamente por la galamina.

– Receptores M3 («glandulares»), que inducen secreción, contracción del músculo liso visceral y relajación
vascular.

• Otros dos subtipos moleculares de machr, M4 y M5, se localizan principalmente en el SNC.

• Todos los machr son activados por la acetilcolina y bloqueados por la atropina. Existen también agonistas
Y antagonistas selectivos de los diferentes subtipos.

FENÓMENOS ELÉCTRICOS DE LA TRANSMISIÓN EN LAS SINAPSIS

COLINÉRGICAS:

La acetilcolina que actúa sobre la membrana postsinaptica de una sinapsis nicotínica (neuromuscular o
ganglionar) incrementa considerablemente su permeabilidad a los cationes, en especial a Na+ y K+, y en
menor medida a Ca2+. Se produce una entrada de Na+ que despolariza la membrana postsinaptica. Esta
despolarización mediada por un transmisor se denomina potencial de placa terminal (ppt) en la fibra muscular
esquelética y potencial pos sináptico excitador rápido (ppse rapido) en la sinapsis ganglionar. En una fibra
muscular, el ppt localizado se extiende a las partes vecinas, excitables eléctricamente, de la fibra muscular; si
su amplitud alcanza el umbral para la excitación se genera un potencial de acción, que se propaga al resto de
la fibra y desencadena una contracción.
BLOQUEO POR DESPOLARIZACIÓN:

El bloqueo por despolarización tiene lugar en las sinapsis colinérgicas cuando algún agonista nicotínico activa
persistentemente los receptores nicotínicos excitadores, como consecuencia de un descenso de la excitabilidad
eléctrica de la célula pos sináptica. Al aplicar nicotina a un ganglio simpático, la célula se despolariza,
induciendo inicialmente la descarga de un potencial de acción. Después de algunos segundos, esta descarga
cesa y se bloquea la transmisión.

Debido a la perdida de la excitabilidad eléctrica en ese momento, los estímulos antidromicos tampoco
consiguen generar un potencial de acción. La razón principal de la perdida de excitabilidad eléctrica durante
un periodo de despolarización mantenida es la inactivación (es decir, la refractariedad) de los canales de sodio
sensibles al voltaje), que dejan de abrirse en respuesta a un estímulo despolarizaste de corta duración.

EFECTOS DE LOS FÁRMACOS SOBRE LA TRANSMISIÓN

COLINÉRGICA:
Los fármacos pueden influir en la transmisión colinérgica actuando como agonistas o antagonistas sobre los
receptores colinérgicos postsinapticos y 10.2) o alterando la liberación o la destrucción de la ach endógena.
En lo que queda de este capítulo se describen los siguientes Grupos de fármacos, subdivididos en función de
su lugar de
Acción fisiológica:
• Agonistas muscarinicos.
• Antagonistas muscarinicos.
• Estimulantes ganglionares.
• Bloqueantes ganglionares.
• Bloqueantes neuromusculares.
• Anticolinesterasas y otros fármacos que potencian la Transmisión colinérgica.

Transmisión colinérgica:
• Síntesis de acetilcolina (ACh):
– Se necesita colina, que entra en la neurona mediante transporte mediado por un transportador.
– Requiere la acetilación de la colina, para la que se utiliza acetil-CoA como fuente de grupos acetilo, y la
presencia de colina acetiltransferasa, una enzima citosólica de las neuronas colinérgicas.
• El ACh se empaqueta en vesículas sinápticas a concentraciones elevadas mediante un transporte mediado
por un transportador.
• La ACh se libera por exocitosis mediada por Ca2+. En la unión neuromuscular (UNM), un impulso nervioso
presináptico libera 100-500 vesículas.
• En la UNM, la ACh actúa sobre los receptores nicotínicos abriendo los canales catiónicos y produciendo una
despolarización rápida (potencial de placa terminal) que normalmente desencadena un potencial de acción en
la fibra muscular. La transmisión en otras sinapsis colinérgicas rápidas (p. ej., ganglionares) es muy parecida.
• En las sinapsis colinérgicas «rápidas», la ACh es hidrolizada por la acetilcolinesterasa en >1 ms, así un
potencial de acción presináptico genera sólo un potencial de acción postsináptico.
• La transmisión mediada por los receptores muscarínicos es mucho más lenta y las estructuras sinápticas están
peor definidas. En la mayoría de los casos, la ACh funciona como un modulador más que como un transmisor
directo.
• Principales mecanismos de bloqueo farmacológico: inhibición de la captación de colina, inhibición de la
liberación de ACh, bloqueo de los receptores postsinápticos o los canales iónicos, despolarización
postsináptica persistente.

ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS:
Los antagonistas de los receptores muscarinicos (fármacos parasimpaticolíticos; son antagonistas
competitivos y suelen contener en su estructura química grupos estéricos y básicos en la misma proporción
que la acetilcolina, pero poseen un grupo aromatico voluminoso en lugar del grupo acetilo. Los dos
compuestos naturales, atropina e hioscina, son alcaloides de plantas solanaceas. La belladona (Atropa
belladonna) contiene fundamentalmente atropina, mientras que el estramonio (Datura stramonium) contiene
sobre todo hioscina. Ambas son compuestos de amonio terciario bastante liposolubles que se absorben
fácilmente en el intestino o el saco conjuntival y, lo que es más importante, atraviesan la barrera
hematoencefalica. El metonitrato de atropina, el derivado cuaternario de la atropina, ejerce efectos perifericos
muy similares a los de la atropina, pero debido a su exclusión cerebral, carece de actividad central. Ipratropio
es otro compuesto de amonio cuaternario que se usa por inhalación como broncodilatador. Ciclopentolato y
tropicamida son aminas terciarias desarrolladas para uso oftálmico y administradas en forma de colirio.
Pirencepina es un antagonista relativamente selectivo de los receptores M1. Oxibutinina, tolterodina y
darifenacina (selectivo para M3) son fármacos nuevos que actúan sobre la vejiga para inhibir la micción y se
utilizan para tratar la incontinencia urinaria. Ambos producen efectos adversos característicos de los
antagonistas muscarinicos, como xerostomia, estrenimiento y vision borrosa, si bien su intensidad es menor
que la asociada a los fármacos anteriores.

FÁRMACOS QUE INFLUYEN EN LOS GANGLIOS AUTÓNOMOS:

ESTIMULANTES GANGLIONARES
La mayoría de los agonistas de nAChR afectan a los receptores ganglionares y de la placa motora terminal,
pero nicotina, lobelina y dimetilfenilpiperacinio (DMPP) actúan preferentemente sobre los ganglios Nicotina
y lobelina son aminas terciarias que se encuentran en las hojas del tabaco y la lobelia, respectivamente. La
nicotina pertenece a la tradición farmacológica, ya que fue la sustancia que uso Langley en la punta de un
pincel para estimular las fibras musculares al aplicarla en la región de la placa terminal, un experimento que
le sirvió para postular en 1905 la existencia de una sustancia receptiva en la superficie de las fibras. DMPP es
un compuesto sintético con selectividad por los receptores ganglionares. Tan solo se emplea la nicotina con
fines clínicos (para ayudar a abandonar el habito tabáquico; Y por lo demás, estos fármacos únicamente se
utilizan como medios experimentales. Inducen respuestas periféricas complejas acompañadas de una
estimulación generalizada de los ganglios autónomos. Los que empiezan a fumar conocen perfectamente los
efectos de la nicotina sobre el tubo digestivo y las glándulas sudoríparas, aunque normalmente son
insuficientes para disuadirles eficazmente.
Aplicaciones clínicas de los antagonistas muscarínicos:
Cardiovasculares
• Tratamiento de la bradicardia sinusal (p. ej., tras un infarto de miocardio;): atropina.
Oftálmicas
• Para dilatar la pupila: por ejemplo, colirio de tropicamida o ciclopentolato.
Neurológicas
• Prevención de la cinetosis: por ejemplo, hioscina (oral o transdérmica).
• Parkinsonismo, especialmente para contrarrestar los trastornos del movimiento provocados por los
antipsicóticos. por ejemplo, benzohexol, benzotropina.
Respiratorias
• Asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica; cuadros clínicos): ipratropio o tiotropio por
inhalación.
Premedicación anestésica
• Para inhibir las secreciones: por ejemplo, atropina, hioscina (los anestésicos actuales son relativamente
poco irritantes, y su uso no tiene tanta importancia actualmente).
Digestivas
• Para facilitar la endoscopia y la radiología gastrointestinal mediante la relajación del músculo liso
digestivo (efecto espasmolítico;): por ejemplo, hioscina.
• Como espasmolítico en el síndrome del intestino irritable o la diverticulosis del colon: por ejemplo,
dicicloverina (diciclomina).
• Para tratar la úlcera péptica mediante la supresión de la secreción de ácido gástrico: por ejemplo,
pirencepina (antagonista selectivo de M1). Se utiliza menos desde la aparición de los antagonistas
histamínicos H2 y los inhibidores de la bomba de protones.

Fármacos que actúan sobre los receptores muscarínicos Agonistas

muscarínicos:
• Compuestos más destacados: acetilcolina, carbacol, metacolina, muscarina y pilocarpina. Varían en su
selectividad muscarínica/nicotínica y en su sensibilidad a la colinesterasa.
• Sus efectos principales son: bradicardia y vasodilatación (dependiente del endotelio), que dan lugar a
hipotensión arterial; contracción del músculo liso visceral (intestino, vejiga, bronquios, etc.); secreciones
exocrinas; constricción pupilar y contracción del músculo ciliar, que inducen un descenso de la presión
intraocular.
• Su principal aplicación es el tratamiento del glaucoma (en especial, pilocarpina).
• La mayor parte de los agonistas posee una escasa selectividad por los subtipos de receptores, aunque se están
investigando otros compuestos más selectivos. Antagonistas muscarínicos
• Compuestos más destacados: atropina, hioscina,ipratropio y pirencepina.
• Sus efectos principales son: inhibición de secreciones; taquicardia; dilatación pupilar y parálisis de
laacomodación; relajación del músculo liso (intestino,bronquios, vías biliares, vejiga); inhibición de la
secreción de ácido gástrico (especialmente, pirencepina); efectos sobre el SNC (fundamentalmente excitación
con atropina; depresión, incluida amnesia, con hioscina). También efecto antiemético y antiparkinsoniano.

BLOQUEANTES NO DESPOLARIZANTES:
En 1856, Claude Bernard demostró mediante un experimento muy famoso que el curare produce parálisis al
bloquear la transmisión neuromuscular en lugar de por una abolición de la conducción nerviosa o la
contractilidad muscular. El curare es una mezcla de alcaloides naturales que se encuentran en algunas plantas
suramericanas que usan los indios suramericanos como veneno para sus flechas. El componente más
importante es tubocurarina, cuya estructura se identificó en 1935. La tubocurarina ya casi no se usa en
medicina clínica y ha sido sustituida por fármacos sintéticos con efectos mejorados. Entre ellos destacan
pancuronio, vecuronio y atracurio, que se diferencian fundamentalmente por la duración de su acción.
Galamina fue el primer derivado sintético de la tubocurarina con aplicaciones prácticas, pero ha sido
desbancado por compuestos con menos efectos secundarios. Todas estas sustancias son compuestos de amonio
cuaternario, lo que significa que se absorben mal y generalmente se excretan con rapidez. Además, no
atraviesan la placenta, lo que tiene importancia en relación con su uso en anestesia obstétrica. Gracias a la
escasa absorción oral de la tubocurarina, se puede usar sin peligro en la caza de animales para obtener comida.

Mecanismo de acción:
Todos los bloqueantes no despolarizantés actúan como antagonistas competitivos en los receptores
colinérgicos de la placa terminal y sus efectos se deben en gran medida a este mecanismo. Normalmente, un
impulso nervioso libera una cantidad de acetilcolina muy superior a la necesaria para provocar un potencial
de acción en la fibra muscular. Por consiguiente, hay que bloquear el 70%-80% de las zonas receptoras antes
de lograr abolir realmente la transmisión. Una vez que se consigue, todavía es posible registrar un pequeño
ppt en la fibra muscular, aunque su amplitud no llega a superar el umbral. En cada fibra muscular individual,
la transmisión es de tipo todo o nada, de manera que los diferentes grados de bloqueo representan una
proporción variable de fibras musculares que dejan de responder. En estas condiciones, en las que la amplitud
del ppt de todas las fibras se acerca al umbral (justo por encima en algunas, justo por debajo en otras), pequeñas
variaciones en la cantidad de transmisor liberado o en la velocidad en que se destruye tendran un efecto enorme
en la proporción de fibras que se contraen; por consiguiente, el grado de bloqueo puede variar en función de
diversas circunstancias fisiológicas (p. ej., la frecuencia de estimulación, la temperatura, la inhibición de la
colinesterasa, etc.) que normalmente apenas influyen en la eficacia de la transmisión. Parece que algunos
bloqueantes no despolarizantes bloquean los autorreceptores presinapticos e inhiben la liberación colinérgica
durante la estimulación repetitiva del nervio motor. Esto podría intervenir en el desvanecimiento tetánico que
se observa con estos fármacos.
FÁRMACOS QUE FAVORECEN LA TRANSMISIÓN COLINÉRGICA:

Hay dos tipos diferentes de colinesterasa: acetilcolinesterasa (AChE) y butirilcolinesterasa (BuChE), de

estructura muy similar, pero con diferentes distribuciones, especificidad de sustrato y funciones. Ambas
constan de subunidades catalíticas globulares, que representan las formas solubles presentes en el plasma
(BuChE) y el líquido cefalorraquídeo (AChE). En otras zonas, las unidades catalíticas están unidas a proteínas
de tipo colágeno o a glucoproteínas, mediante las cuales se fijan, como un ramillete de globos, a la membrana
celular o la membrana basal en diferentes lugares, como las sinapsis colinérgicas (y, por extraño que parezca,
la membrana del eritrocito, donde lleva a cabo una acción desconocida). La AChE unida a la membrana en
las sinapsis colinérgicas se encarga de hidrolizar el transmisor liberado para detener su acción de forma rápida.
AChE soluble se encuentra también en las terminaciones nerviosas colinérgicas, donde parece que interviene
en la regulación de la concentración de ACh libre y desde donde puede ser secretada; se desconoce por ahora
la función de la enzima secretada.

Aplicaciones clínicas de los anticolinesterásicos:

• Contrarrestar la acción de los bloqueantes neuromusculares no despolarizantes al término de una
intervención quirúrgica (neostigmina).
• Tratamiento de la miastenia grave (neostigmina o piridostigmina).
• Como prueba de la miastenia grave y para distinguir entre la debilidad causada por una sobredosis de
anticolinesterásicos (crisis colinérgica) y la de la propia miastenia («crisis miasténica»): edrofonio, un fármaco
de acción corta que se administra por vía intravenosa.
• Enfermedad de Alzheimer (p. ej., donepecilo.
• Glaucoma (ecotiopato en colirio).

OTROS FÁRMACOS QUE MEJORAN LA TRANSMISIÓN COLINÉRGICA:

Hace muchos años se observó que el tetraetilamonio, mejor conocido como un bloqueante ganglionar, podía
contrarrestar el bloqueo neuromus-cular de la tubocurarina y se comprobó que esto se debía a que potencia la
liberación de transmisor desencadenada por la estimulación nerviosa. Posteriormente se observó que las
aminopiridinas, que bloquean los canales de potasio y prolongan el potencial de acción en la terminación
nerviosa presinaptica, tienen un efecto parecido y son mucho más potentes y selectivos que el tetraetilamonio.
Estos fármacos no muestran selectividad por los nervios colinérgicos, sino que aumentan la liberación
desencadenada de muchos transmisores diferentes; por consiguiente, tienen demasiados efectos adversos para
resultar útiles en el tratamiento de los trastornos neuromusculares.