Las bacterias como la Escherichia coli (un habitante amigable de nuestro intestino)

necesitan aminoácidos para sobrevivir, ya que, como nosotros, necesita construir proteínas.
Uno de los aminoácidos que necesita es el triptófano.
Si el triptófano está disponible en el ambiente, E. coli lo toma y lo utiliza para construir
proteínas. Sin embargo, E. coli puede hacer también su propio triptófano mediante enzimas
que están codificadas en cinco genes. Estos cinco genes se encuentran cerca unos de otros
en lo que se llama el operón trp.
Si el triptófano está presente en el ambiente, entonces la bacteria E. coli no necesita
sintetizarlo, de modo que la transcripción de los genes en el operón trp se "apaga". Por otro
lado, cuando la disponibilidad de triptófano es baja, el operón se "enciende", los genes se
transcriben, las enzimas biosintéticas se producen y se produce más triptófano.
ESTRUCTURA DEL OPERÓN TRP
El operón trp incluye cinco genes que codifican enzimas necesarias para la biosíntesis de
triptófano, junto con un promotor (sitio de unión de la ARN polimerasa) y un operador (sitio
de unión de una proteína represora). Los genes del operón trp se transcriben como un
ARNm.
Diagrama del operón _trp_. Primero, vemos una bacteria de _E. coli_ con un cromosoma
circular. Nos enfocamos en una porción pequeña del cromosoma y vemos que el ADN es
el del operón _trp_.

De izquierda a derecha, el operón contiene un promotor (donde se une la ARN polimerasa)

y dentro del extremo derecho del promotor, un operador (donde se une un represor). Hay
algunas secuencias reguladoras adicionales, no etiquetadas en este diagrama, y cinco
secuencias de codificación: trpE, trpD, trpC, trpB y trpA.
El operón se transcribe para producir un solo ARNm que contiene las secuencias de
codificación de los cinco genes.
Las secuencias de codificación en el ARNm se traducen por separado, y cada una produce
una proteína. Estas proteínas son enzimas (o subunidades enzimáticas) necesarias para la
biosíntesis del triptófano.
Diagrama del operón trp. Primero, vemos una bacteria de E. coli con un cromosoma circular.
Nos enfocamos en una porción pequeña del cromosoma y vemos que el ADN es el del
operón trp.
De izquierda a derecha, el operón contiene un promotor (donde se une la ARN polimerasa)
y dentro del extremo derecho del promotor, un operador (donde se une un represor). Hay
algunas secuencias reguladoras adicionales, no etiquetadas en este diagrama, y cinco
secuencias de codificación: trpE, trpD, trpC, trpB y trpA.
El operón se transcribe para producir un solo ARNm que contiene las secuencias de
codificación de los cinco genes.
Las secuencias de codificación en el ARNm se traducen por separado, y cada una produce
una proteína. Estas proteínas son enzimas (o subunidades enzimáticas) necesarias para la
biosíntesis del triptófano.
ENCENDIDO Y APAGADO DEL OPERÓN
¿Qué es lo que hace el operador? Este tramo de ADN es reconocido por una proteína
reguladora llamada represor trp. Cuando el represor se une al ADN del operador, estorba
físicamente a la ARN polimerasa, la enzima de transcripción, y evita que el operon se
transcriba.
El represor trp no siempre se une al ADN; solo se une y bloquea la transcripción cuando el
triptófano está presente. Cuando el triptófano está por ahí, se une a las moléculas del
represor y cambia su forma para que se activen. Una molécula pequeña como el triptófano,
que cambia a un represor a su estado activo, se le llama correpresor.

Triptófano alto: el triptófano se fija al represor Trp y hace que cambie de forma; como
consecuencia, se convierte a su forma activa (que se une al ADN). El represor Trp unido al
triptófano se adhiere al operador y así bloquea la unión de la ARN polimerasa al promotor
y previene la transcripción del operón.
Por el contrario, cuando hay poco triptófano en la célula, el represor trp está inactivo (porque
no hay triptófano disponible para unirse y activarlo). No se adhiere al ADN ni bloquea la
transcripción, y esto permite que la ARN polimerasa transcriba el operón trp.

Triptófano bajo: el represor trp no está unido al triptófano (puesto que no hay triptófano) y,
por lo tanto, está en su estado inactivo (no se une al ADN del operador). Esto permite que
la ARN polimerasa se una al promotor y transcriba el operón.
En este sistema, el represor trp actúa como un sensor y como un interruptor. Detecta si
triptófano ya está presente en niveles altos, y si es así, "apaga" al operón, para prevenir
que se produzcan enzimas biosintéticas innecesarias.
Más de la regulación del operón trp: atenuación
REGULACIÓN DEL OPERÓN TRP LLAMADA ATENUACIÓN.
Al igual que la regulación por el represor trp, la atenuación es un mecanismo para reducir
la expresión del operón trp cuando los niveles de triptófano son altos. Sin embargo, en lugar
de bloquear la iniciación de la transcripción, la atenuación impide la terminación de la
transcripción.
Cuando los niveles de triptófano son altos, la atenuación provoca que la ARN polimerasa
se detenga prematuramente cuando está transcribiendo el operón trp. Solo se hace un
ARNm corto que no codifica ninguna enzima de la biosíntesis del triptófano. La atenuación
funciona a través de un mecanismo que depende del acoplamiento (la traducción de un
ARNm que está todavía en el proceso de ser transcrito).
 BASES MOLECULARES DE RESISTENCIA DE MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS

La tuberculosis es una de las enfermedades infecciosas responsables de altas tasas de

morbi-mortalidad a nivel mundial. La terapia de corta duración (DOTS) recomendada por la
Organización de la Salud (OMS) incluye los antibióticos isoniazida, rifampicina,
pirazinamida, estreptomicina y etambutol. Lamentablemente, la estrategia DOTS deja de
ser la opción terapéutica para pacientes infectados con M. tuberculosis multirresistentes a
drogas (TB-MDR) definidas como cepas resistentes al menos a isoniazida y rifampicina.
Para el tratamiento de casos nuevos se incluye etambutol (E), el cual aunque es
bacteriostático, tiene la propiedad de prevenir la resistencia a fármacos de primera línea.
Los pacientes infectados con cepas resistentes a drogas, deben ser investigados en el
laboratorio para ser tratados bajo el esquema DOTS-PLUS(12), con nuevos antibióticos o
antibióticos de segunda línea.
Los principales fármacos de segunda línea que se utilizan para el tratamiento de pacientes
con TB-MDR, son amikacina (A), protionamida/etionamida (Pt/Et), capreomicina (CM),
kanamicina (K), cicloserina (CS), fluoroquinolonas, ácido r-aminosalicílico (PAS) y
tioacetazona.
M. tuberculosis es una bacteria fisiológicamente resistente a la mayoría de los antibióticos
debido fundamentalmente a la típica estructura lipídica de su pared celular (> 60%) que
actúa como barrera permeable únicamente a solutos hidrofílicos. Los compuestos
hidrofílicos atraviesan lentamente la pared celular debido al escaso número de porinas, a
la escasa fluidez de los ácidos micólicos y al espesor total de la pared de M. Tuberculosis.

DEFINICIÓN Y CAUSAS DE RESISTENCIA A DROGAS

Las cepas de M. tuberculosis resistentes a drogas se definen como tal por su capacidad
para crecer a mayores concentraciones de antibióticos que las cepas sensibles. Las cepas
silvestres son aquellas que nunca han estado en contacto con drogas antituberculosas,
mientras que las cepas con resistencia natural son cepas silvestres resistentes a una droga
dada, sin haber estado expuestas a la misma.
La resistencia primaria se refiere a infección de un paciente que nunca ha recibido
tratamiento, por una cepa resistente. Ésta incluye infección por cepas silvestres que nunca
han estado en contacto con drogas (resistencia natural) y también la resistencia que se
desarrolla como consecuencia de la exposición de una cepa a determinada droga, pero en
otro paciente. Se define como resistencia secundaria o adquirida, aquella que se
desarrolla en pacientes que han recibido quimioterapia antituberculosa, debido a la
selección de cepas mutantes resistentes espontáneas, en la mayoría de los casos,
motivado a un tratamiento inadecuado o incumplimiento de la terapia.
La resistencia primaria es informativa de deficiencias y fracasos en los programas de control
de la tuberculosis, mientras que la resistencia adquirida es indicativa de deficiencias en el
tratamiento actual de un paciente con tuberculosis.
RESISTENCIA A RIFAMPICINA (RIF)

La rifampicina se metaboliza en el hígado en su metabolito principal, 25-O-desacetil

rifampicina, que es microbiológicamente activo, y al igual que rifampicina, sufre circulación
entero hepática. Rifampicina induce su propio metabolismo.
La rifampicina es un antibiótico de amplio espectro clave en la estrategia DOTS propuesta
por la OMS y el mecanismo de resistencia a este antibiótico es uno de los primeros
caracterizados a nivel molecular. El mecanismo de acción de la rifampicina consiste en que
el antibiótico se une a la ARN polimerasa procariota, la enzima responsable del proceso de
transcripción de genes, y al inhibir la expresión de genes, la rifampicina conduce a la muerte
de la célula. La resistencia a rifampicina se explica por mutaciones en el gen rpoB, el cual
codifica la subunidad b de la ARN polimerasa y las alteraciones en esta subunidad impiden
que la rifampicina interactúe adecuadamente con la ARN polimerasa e inhiba la
transcripción (24, 27,30).
Se ha demostrado que la resistencia a rifampicina en M. tuberculosis se explica en un 95%
a 98% por mutaciones en el gen rpoB, las cuales generalmente se localizan en un corto
segmento de aproximadamente 81 pb que incluye los codones 507 a 533 del gen rpoB
(27,30-32). Las mutaciones en esta región incluyen delecciones, inserciones, sustituciones,
siendo las más frecuentes, las mutaciones en codones para asparagina 516, histidina 526
y serina 531(30-34), de manera que los métodos genotípicos para ensayar resistencia a
rifampicina se basan en la detección de estas mutaciones, aunque se han encontrado
mutaciones en otras regiones del gen, pero con menor frecuencia.
DISTRIBUCIÓN
El volumen de distribución aparente en adultos es de 1,6 l/kg y de 1,1 l/kg en niños. La
unión a proteínas séricas es del 84%-91%.
Rifampicina se difunde rápidamente en fluidos y tejidos corporales, incluido el tejido óseo.
En caso de inflamación de las meninges, atraviesa la barrera hematoencefálica, pero las
concentraciones en líquido cefalorraquídeo pueden estar por encima de la CMI para
Mycobacterium tuberculosis hasta dos meses con el tratamiento continuo de 600 mg/día
por vía oral.
Rifampicina atraviesa la barrera placentaria humana y se excreta en la leche materna. No
obstante, el lactante no recibirá más del 1% de la dosis terapéutica habitual.
 lOMoARcPSD|12039840

RIFAMPICINAS
CLASIFICACIÓN FARMACOCINÉTICA MECANISMO DE ACCIÓN ESPECTRO ANTIMICROBIANO USOS CLÍNICOS
Las rifamicinas
(RIFAMPICINA, Alcanza cifras máximas en plasma Inhibe a la polimerasa de La rifampicina bloquea la Combinada
RIFABUTINA VIH Y entre 2 y 4 h después de RNA dependiente de DNA proliferación de casi todas las ¡ Con isoniazida (150 mg de isoniazida y 300 mg
TUBERCULOSIS , administración oral. de la micobacteria. bacterias grampositivas y RIFAMATE)
RIFAPENTINA) son un El ácido aminosalicílico retrasa si Forma un complejo enzima- también otras gramnegativas, ¡ Con isoniazida y pirazinamida (50 mg de isonia
grupo de antibióticos absorción, por lo tanto, cuando se fármaco estable que como: rifampicina y 300 mg de pirazinamida; RIFATER
macrocíclicos complejos utilizan simultáneamente, se deben suprime el comienzo de la Escherichia coli También existe una presentación parenteral, p
con estructuras administrar por lo menos con una formación de la cadena en Pseudomonas cuando no es factible la vía oral.
semejantes producidas diferencia de 8 a 12 horas. la síntesis de RNA, y lo hace Proteus Se da en infecciones por H. influenzae, intracelul
por Amycolatopsis La desatilación y los alimento, uniéndose a la subunidad β Klebsiella infecciones de piel y tejidos blandos (se
mediterranei disminuyen su absorción de este complejo El fármaco es muy activo contra ciprofluxacino)
La rifampicina (RIFADIN; Aparato digestivo enzimático Staphylococcus aureus, Se combina con Doxiciclina en Brucelosis
RIMACTANE) es un Pasa a circulación enterohepática Es bactericida en estafilococos ¡ También está indicada en la profilaxia de
derivado semisintético Comienza su desatilación progresiva microorganismos coagulasanegativos, Neisseria meningocócica y de la meningitis por H. infl uen
de uno de ellos, la y eliminación por bilis intracelulares y meningitidis y Haemophilus infl la enfermedad por meningococos, los adultos
rifamicina B. La semivida de la rifampicina varía de extracelulares. uenzae 600 mg dos veces al día, durante dos días o 600
RIFAMPICINA atraviesa la 1.5 a 5 h y aumenta con la disfunción La polimerasa de RNA Bloquean la proliferación de M. día durante cuatro días
barrera placentaria y aparece
hepática nuclear de diversas células tuberculosis. Dosis en tuberculosis
en el cordón umbilical.
Además, la RIFAMPICINA se Es menor en los pacientes que eucariónticas no se liga a la Entre las micobacterias no ¡ 600 mg una vez al día, 1 h antes de
excreta en la leche materna. En reciben simultáneamente isoniazida. rifampicina; de esta manera tuberculosas, inhibe: después de esta.
consecuencia, RIFAMPICINA Su semivida disminuye alrededor de no hay alteración de la Mycobacterium kansasii ¡ Nombre comercial es RIFADIN
no debe administrarse durante
el embarazo y la lactancia a
40% durante los primeros 14 días de síntesis de RNA en células Mycobacterium scrofulaceum, Rifabutina (MYCOBUTIN)
menos que, a juicio del tratamiento por la inducción de eucariónticas. M. intracellulare ¡ Se utiliza en pacientes con VIH y tuberculos
médico, los beneficios enzimas hepáticas microsómicas que A altas concentraciones M. avium simultáneamente inhibidores de la proteasa, pu
potenciales para la paciente aceleran su desacetilación. inhiben a las polimerasas de Mycobacterium fortuitum es es un inductor menos potente de CYP.
superen los posibles riesgos
para el recién nacido. Se distribuye por todo el organismo y RNA dependientes del DNA altamente resistente a la ¡ Su mecanismo de acción es igual al de la rifam
aparece en cifras eficaces en muchos de virus y las transcriptasas rifampicina. ¡ Dosis de 300mg cada 24 hrs o de 150mg cada 1
órganos y líquidos corporales, inversas. Efectos secundarios:
incluido el LCR. ¡ Polimialgia,
30% en orina ¡ Pseudoictericia
60-65% en heces ¡ Uveítis anterior
No es necesario ajustar la dosis en los Cerca de 25% de las cepas clínicas de M. tuberculosis so
pacientes con insuficiencia renal. rifabutina, así que también puede utilizarse en l
Puede dar un color rojo naranja a multirresistente.
orina, heces, saliva, esputo, lágrimas Dosis máxima de 900mg. Se puede combinar con isoniaz
y sudor Rifapentina (PRIFTIN)
¡ Tiene una semivida más larga que rifampicina
que permite administrarla semanalmente.
¡ En comparación con rifabutina y rifampicina
intermedia en cuanto a inducir CYP
¡ Cuando se utilizó en el tratamiento de la t
pacientes con VIH surgió resistencia a la rifam
eso que en estos casos se prefiere la rifabutina

Cristina Rosales Contreras

Downloaded by Aletvia Yael Santiago cuevas (yaelsantiagocuevas@gmail.com)