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POLIMORFISMOS DE UN

SOLO NUCLETIDO
Son sustituciones de un solo par de
bases, con una frecuencia de al menos
un 1%.
Su frecuencia en el genoma humano es
de aproximadamente un SNP por cada
varias centenas a un millar de pares de
bases, dependiendo de la regin gnica.
Se presentan en la actualidad como
marcadores genticos de eleccin,
debido a su elevada distribucin en el
genoma humano.

POLIMORFISMOS DE UN
SOLO NUCLETIDO

Es una variacin en la
secuencia de ADN que
afecta a una sola base
(adenina (A), timina
(T), citosina (C) o
guanina (G)) de una
secuencia del genoma

RELACIN DE LOS DE LA
FORMA HECHA LA
EXPERIMENTACIN POR
IN
VIVO, Y IN VITRO.
Los polimorfismos genticos del

2C9
incluyen ms de 34 alelos (55). Los alelos
CYP2C9*2,*3,*4,*5 y*30 refieren cambios
en los aminocidos, y han sido observados
con actividad in vitro (70, 71), y/o in vivo
(71, 72, 73).
Esta amplia variabilidad individual hace
que existan grandes variaciones tanto en
la respuesta, como en los efectos adversos
a los medicamentos. Los polimorfismos
mas frecuentes en poblacin caucsica
(35%) son el CYP2C9*2 y *3.

RELACIN DE LOS DE LA
FORMA HECHA LA
EXPERIMENTACIN POR
IN VIVO, Y IN VITRO.

Diferentes estudios in vitro e in vivo muestran


que los CYPs 2D6, 3A4 y 3A5, son capaces de
metabolizar la risperidona a 9-OH-risperidona,
siendo
el
Frmacos
antipsicticos
tipo
risperidona-paliperidona y su relacin con los
citocromos 2D6, el que tiene mayor implicacin
en este proceso (9, 10).
Esta hidroxilacin en la posicin 9, es la principal
va metablica (aproximadamente el 31% de la
dosis excretada en orina). El principal metabolito,
la 9-OH risperidona tiene prcticamente la misma
potencia que su progenitor, lo que no ocurre con

QU ES EL POTENTE
PRIMERA GENERACION
NNRTI
NNRTI inhiben la transcriptasa inversa, una enzima

que controla la replicacin del material gentico del


VIH. RT es uno de los destinos ms populares en el
campo del desarrollo de frmacos antirretrovirales.
Descubrimiento y desarrollo de los NNRTI
comenzaron a finales de 1980 y al final de 2009
cuatro NNRTI haba sido aprobado por las
autoridades reguladoras y varios otros fueron
sometidos a desarrollo clnico.
Resistencia a los medicamentos se desarrolla
rpidamente si NNRTI se administran en
monoterapia y, por tanto NNRTI siempre se dan
como parte de la terapia de combinacin, la terapia
antirretroviral de gran actividad.

QU ES EL POTENTE
PRIMERA GENERACION
NNRTI

Un factor importante en la unin de los


NNRTI primera generacin, tales como
nevirapina, es la forma de la mariposacomo. A pesar de su diversidad qumica
asumen muy similar forma de mariposacomo.
Dos anillos aromticos de NNRTI se
ajustan dentro de la enzima a parecerse a
las alas de una mariposa. La estructura de
mariposa tiene un centro hidrfilo como un
cuerpo y dos restos hidrfobos que
representan las alas.

CLASIFICAR LOS CITOCROMO


Las enzimas polimrficas metabolizadoras
de xenobiticos pueden dividirse en dos
clases:
Clase I: compuesta por CYP1A1, CYP1A2,
CYP2E1 y CYP3A4. Son enzimas bien
conservadas, y que no muestran
polimorfismos muy importantes, aunque
son activas en el metabolismo de drogas y
precarcingenos.
Clase II: compuesta por CYP2B6,
CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6. Son
altamente polimrficas y activas en el
metabolismo de drogas, no en el de

COMO ES MODELO
ESTRUCTURAL DEL
CITOCROMO
CYP2B6
La subfamilia CYP2D presenta un nico gen y cuatro

pseudogenes. De todas las isoformas del citocromo


P450 la que posee la mayor influencia gentica en
su expresin y actividad es sin duda el CYP2D6
(40), ya que apenas es afectado por factores
ambientales.
Est
involucrado
en
el
metabolismo
de
aproximadamente el 20-25% de los frmacos de uso
clnico, teniendo un significado relevante en el
tratamiento de enfermedades cardiovasculares y
psiquitricas. Por el contrario el papel del 2D6 en el
metabolismo de precarcingenos es menor, y sus
polimorfismos no parecen tener importancia en lo
que se refiere a las diferencias interindividuales
relacionadas con el riesgo de padecer cncer

ESTA PRESENTE EN EL
HIGADO APROX.2-10 %
DEL TOTAL DEL CYP.

INHIBIDORES:
CLOPIDROGEL,TICLOPIDIN
A,17-ALFAETINILESTRADIOL.

SUSTRATOS:CYCLOFOSFAMI
DA,DIAZEPAM,EFAVIRENZ,KE
TAMINA,METADONA,MIDAZO
LAM,NICOTINA,SELEGILINA,
NEVIRAPINA.

INDUCTORES:
FENOBARBITAL,FENITOINA
,RIFAMPICINA

EL SEGUNDO ALELO MAS IMPORTANTE FUNCIONALMENTE


DEFICIENTE: CYP2B6*18
Esto predomina en personas africanas con
frecuencias en 4-11%.

La variante I328T no expreso ninguna protena


detectable o actividad hacia bupoprin, 7-etoxi4-trifluorometilcumarina,selegilina.

EL SEGUNDO ALELO MAS IMPORTANTE FUNCIONALMENTE


DEFICIENTE: CYP2B6*18
Una protena parcialmente defectuoso se
expreso en clulas de insecto.

Lo ms probable es que la variante 2B6.18 es


sensible en la temperatura mas baja (27C) de
cultivo de clulas de insecto, pero no a 37C .

EL SEGUNDO ALELO MAS IMPORTANTE FUNCIONALMENTE


DEFICIENTE: CYP2B6*18
El *18 alelo es por lo tanto fenotpicamente un alelo nulo, al menos in vitro con algunos sustratos.

PROPIEDADES Y
VARIANTES DE LA
PROTEINA CYP2

La variante I328T no expres ninguna protena


detectable o la actividad hacia bupropin, 7-etoxi4-trifluorometilcumarina (7-EFC), selegilina y
artemetero en clulas COS-1 mientras que una
protena parcialmente defectuoso se expres en
clulas de insecto.
Lo ms probable es la variante 2B6.18 es sensible
a la temperatura y por lo tanto capaz de ser
expresado en la temperatura ms baja (27 C) de
cultivo de clulas de insectos, pero no a 37 C.
Curiosamente, la I328T + Q172H doble variante
expresada protena parcialmente funcional en
clulas HEK293 y en la levadura, lo que indica que
Q172H puede estabilizar la variante I328T.

PROPIEDADES Y
VARIANTES DE LA
PROTEINA
CYP2
El * 18 alelo es por lo tanto fenotpicamente un alelo nulo,
al menos in vitro con algunos sustratos. Esto es apoyado
por muchos in vivo estudios.
Las variantes fueron luego estudiaron funcionalmente por
COS-1 de expresin de clulas y en silico herramientas
de prediccin.
Al menos cuatro de las variantes, se mostr a resultar en
la prdida completa o casi completa de la funcin con el
bupropin y efavirenz como sustratos.
La comparacin detallada de in vitro funcionalidad de las
variantes con in silico herramientas de prediccin,
incluyendo una exhaustiva conexin sustrato puntos de
anlisis de simulacin en el reto de hacer frente a los
cientos de nuevas variantes que existen en todas las
poblaciones no cubierta actualmente por mtodos de
secuenciacin de ltima generacin y gran escala
proyectos de poblacin.