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Introducción
Inmunología de la cavidad oral
EVLAMBIA HAjIsHENGALLIs Y GEORGE HAjIsHENGALLIs
Inmunidad secretora oral
Factores de defensa innatos del huésped en la
saliva Factores específicos de defensa del
huésped en la saliva: S-IgA

Inmunidad subgingival e
inflamación
Jugadores inmunes innatos y adaptativos INTRODUCCIÓN
debajo de las encías
PUNTOS CLAVE
Las superficies mucosas del cuerpo constituyen una interfaz importante
LECTURA
con el mundo microbiano, y la mayoría de los patógenos que infectan a los
humanos invaden a través de las rutas mucosas. La boca forma la entrada
ADICIONAL
al tracto alimentario y está, además, en continuidad conla faringe. Por lo
tanto, la integridad física y funcional de la mucosa oral es importante tanto
para la salud oral como sistémica. En la cavidad oral, las superficies mucosas
blandas de desprendimiento coexisten con superficies dentales duras que no
se desprenden, las cuales están protegidas por mecanismos inmunes innatos
y adaptativos (Fig. 1). Un área particularmente susceptible , sin embargo,
es la unión entre los dientes y la encía, que constituye un caldo de cultivo
para las bacterias periodontales. Los mecanismos y moléculas inmune de
la cavidad oral derivan del sistema inmune secretor o sistémico. Los primeros
entran en la cavidad oral a través de las secreciones de las glándulas
salivales mayores y menores, mientras que los segundos entran a través
del líquido crevicular gingival (GCF) (Fig. 1). El GCF es un exudado sérico
que se origina en los capilares gingivales y fluye hacia la grieta gingival
llevando mediadores producidos localmente de inmunidad innata y
adaptativa. Este capítulo se divide en dos secciones, inmunidad secretora
oral e inmunidad subgingival, para reflejar mejor las peculiaridades de las
respectivas áreas anatómicas y los mecanismos inmunes que operan en
ellas.

INMUNIDAD SECRETORA ORAL

Cada día, se estima que se producen de 0,5 a 1,5 litros de saliva y se
depositan en la cavidad oral por la pareada mayor (parótida, sublingual y
submandibular) y las numerosas glándulas salivales menores en toda la
boca. Alrededor del 65% de toda la saliva es producida por la glándula
submandibular , el 23% por la parótida y el 4% por la glándula sublingual.
Las glándulas salivales menores contribuyen colectivamente con el 8%
restante de la producción salival. La unidad secretora básica de las
glándulas salivales está representada por los acini, un grupo de células
epiteliales que secretan un líquido que comprendewater, electrolitos,
mucinas y proteínas, incluidas las enzimas. Hay dos tipos básicos de células
epiteliales acinares, las células serosas que producen un líquido acuoso
desprovisto de material mucoso y las células mucosas que producen un
rico en moco.
doi:10.1128/9781555818906.ch10 209
 Inmunología de el Oral Cavidad 210

FIGURA 1 Mecanismos de defensa de la cavidad oral. Las glándulas salivales secretan

mucinas y otros factores antimicrobianos innatos que protegen las superficies
mucosas y dentales. Las glándulas salivales también constituyen un sitio efector de
la mucosa donde las células B se diferencian terminalmente en células plasmáticas
poliméricas secretoras de IgA. La IgA se secreta en la saliva en forma de S-IgA. Las
células T y B también se localizan en la encía inflamada, y las células B se dif-
ferentitan en células plasmáticas que secretan principalmente IgG (también IgM o
IgA monomérica). Estos, así como las inmunoglobulinas derivadas de la
circulación, pueden transudirse en la grieta gingival. Los receptores tipo Toll se
expresan en el epitelio gingival y, en respuesta al desafío bacteriano, inducen la
producción de péptidos antimicrobianos (por ejemplo, β-defensinas, calprotectina y
catelicidina LL-37). Los péptidos antimicrobianos y las citoquinas también son
producidos por los leucocitos presentes en el tejido conectivo gingival, el epitelio
de unión o la grieta gingival, donde los leucocitos son quimiotaxis reclutados. La
grieta gingival también contiene complemento funcional que
es activado por bacterias subgingivales. AMP: péptidos antimicrobianos; GCF: líquido
crevicular gingival; GPC: células plasmáticas gingivales; Mφ, macrófagos; PMN:
neutrófilos polimorfonucleares ; PRP: proteínas ricas en prolina; SLPI: inhibidor
secretor de la proteasa leucocitaria; TLRs, receptores tipo Toll.
doi:10.1128/9781555818906.ch10.f1

Secresión. Los acinos en las glándulas parótidas y las glándulas de von

Ebner (glándulas mi- ni salivales en el lado dorsal posterior y lateral de la
lengua) son exclusivamente del tipo seroso. Las otras glándulas salivales
contienen ambos tipos de acinos, aunque los acinos del tipo moco
predominan en las glándulas sublinguales. De los acinos, las secreciones se
recogen inicialmente en pequeños conductos colectores, que conducen a
conductos más grandes y finalmente a un solo conducto grande que
secreta el contenido de salen la cavidad oral. Estos incluyen componentes
inorgánicos (electrolitos, como cloruro, potasio, sodio y bicarbonato) y
orgánicos. Estos últimos incluyen una serie de pro-teínas como la enzima
digestiva amilasa, glicopr oteínas mucosas, proteínas ácidas ricas en
prolina y ricas en tirosina, y numerosos factores de defensión del huésped
humoral .

Factores innatos de defensa del huésped en la saliva

La cavidad oral contiene una serie de factores antimicrobianos innatos que
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son secretados por las glándulas salivales, pero también por las células
epiteliales y los neutrófilos. Estas moléculas antimicrobianas pueden
matar o inhibir el crecimiento de microorganismos y tienen propiedades
tibacterianas, antifúngicas y antivirales de amplio espectro. Por lo tanto,
al menos en principio, pueden proteger eficientemente el
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superficies de la mucosa oral de patógenos. Algunas de estas moléculas son un componente proteico
proteínas adhesivas (glico) de alto peso molecular que pueden promover importante del surfactante
la adherencia microbiana al actuar como receptores (cuando se adsorben a pulmonar. También se expresa en
superficies sólidas, como los dientes) o, por el contrario, mediar el las glándulas de sali- vary
aclaramiento de microbiasa través de la aglutinación y la deglución humano y puede aglutinar
(cuando está presente en el líquido). A continuación se muestra una breve bacterias y neutralizar el virus de
descripción de los principales factores innatos del huésped que se la gripe a través de sus residuos
encuentran en la cavidad oral (Tabla 1). de ácido siálico. Susleves en las
glándulas salivales están
regulados al alza en pacientes con
PÉPTIDOS ANTIMICROBIANOS CATIÓNICOS sialadenitis crónica. Esto podría
Estos son pequeños péptidos de 15 a 20 aminoácidos de largo con una sugerir que la proteína
carga positiva neta, debido a un exceso de aminoácidos básicos, como surfactante A juega un papel en la
arginina, lisina e histidina. Al menos el 50% de los aminoácidos en estas defensa innata del huésped de las
moléculas son hidrófobos. Esta propiedad les permiteinteractuar con las glándulas salivales.
mem- branas bacterianas, que constituye su objetivo común, a pesar de
los diferentes modos de acción. Los péptidos antimicrobianos catiónicos
son colectivamente activos contra bacterias grampositivas y
gramnegativas, hongos, parásitos, vi- ruses envueltos como el virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH), herpesvirus, vesicular virus de la
estomatitis, y también células cancerosas. Ejemplos de péptidos catiónicos
que se encuentran en la cavidad oral son las α y β-defensinas, catelicidina
(LL-37), histatinas 1 y 3, adrenomedulina, estatina, quimiocina 28 con
motivo C-C y azurocidina.
Varios otros péptidos, originalmente apreciados por sus funciones de
señalización neuronal o neu-roendocrina, también parecen exhibir, al
menos in vitro, potentes actividades antimicrobianas. Tales péptidos
incluyen el péptido relacionado con el gen de la calcitonina, la sustancia P,
el neuropéptido Y y el péptido intestinal vasoactivo. Su mecanismo exacto
de acción no se conoce y su papel biológico no está claro, ya que su
concentración en el ambiente oral puede variar por debajo del nivel
necesario para un efecto inhibidor antimicrobiano.

PROTEÍNAS ADHESIVAS CON PROPIEDADES DE AGLUTINACIÓN

BACTERIANA
Mucina-7
La mucina-7 es una glicoproteína salival relativamente pequeña (357
residuos de aminoácidos) que es producida por las células acinares
mucosas de las glándulas salivales. Se ha demostrado que promueve la
aglutinación bacteriana y la prevención de la penetración del VIH en el
tejido huésped. Laconcentración de alcohol en la saliva estimulada se
reduce en pacientes con periodontitis.

Aglutinina salival
La aglutinina salival es una glicoproteína grande (340 kDa), derivada
de la secreción de parótida, que puede aglutinar un gran número de
bacteria oral (incluidos los estreptococos cariogénicos) a través de sus
múltiples repeticiones ricas en cisteína del receptor carroñero. Los
polimorfismos genéticos de la aglutinina salival se han asociado con una
alta incidenciade caries. Es idéntico al receptor scav-enger gp-340
presente en el líquido broncoalveolar.

Proteína surfactante A
La proteína surfactante A pertenece a la familia de las colectinas y es
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TABLA 1 Factores antimicrobianos innatos importantes en la cavidad oral

Péptidos antimicrobianos catiónicos α y β-defensinas Catelicidina (LL-37)

Histatinas 1 y 3 Adrenomedulina
Azurocidina
Proteínas adhesivas mediadoras de la aglutinación bacteriana
Mucina-7
Aglutinina salival Proteína surfactante A β2 microglobulina PRPs
Fibronectina Quelantes de iones metálicos
Calgranulina A y B (calprotectina) Lactoferrina
Inhibidores de la proteasa Cistatinas
SLPI
SKALP/elafin
Enzimas que actúan contra las paredes celulares bacterianas Lisozima
Proteínas de reconocimiento de peptidoglicanos 3 y 4
Peroxidasas
Peroxidasa salival Mieloperoxidasa (en neutrófilos)
 Inmunología de el Oral Cavidad 214

β2 microglobulina
β2 microglobulina puede aglutinar Streptococcus mutans y un número
de otras bacterias, y sus niveles están regulados al alza en la enfermedad
periodontal. Además, es un biomarcador salival en el síndrome de
Sjögren.

PRP
Las proteínas ricas en prolina (PRP) son producidas por las glándulas
parótidas y subman-dibulares y constituyen casi el 70% de la proteína
total de la saliva humana. Proline representa alrededor del 25 al 40% del
contenido de aminoácidos de los PRP. Los PRP más grandes se unen a las
superficies de los dientes y promueven la adherencia bacteriana, mientras
que los PRP más pequeños antagonizan la adherencia bacteriana y, por lo
tanto, la colonización por bacterias aglutinantes en la fase fluida.

Fibronectina
La fibronectina es una glicoproteína grande expresada por muchas
células, incluyendo hepatocitos y células epiteliales. También se encuentra
en la saliva, donde mide la aglutinación bacteriana y, por lo tanto, sirve
para controlar la colonización bacteriana. La fibronectina se une a las
fimbrias de Porphyromonas gingivalis e inhibe la expresión inducida por
fimbria de citoquinas inflamatorias en macrófagos. Los niveles bajos de
fibronectina se correlacionan con la periodontitis en adultos y con los
niveles altos de S. mutans en niños.

QUELANTES DE IONES METÁLICOS

Calgranulina A y B (calprotectina)
La calgranulina A y la calgranulina B son proteínas de unión a iones
metálicos que inhiben el crecimiento bacteriano mediante la eliminación
de cationes divalentes, como Mn2+ y Zn2+. El dímero de calgranulina A y B,
denominado calprotectina, se comprime en el citosol de neutrófilos,
monocitos y queratinocitos. La expresión de calprotectina está regulada
al alza en el GCF de los pacientes con enfermedad periodontal, y en la
saliva de los pacientes con candidiasis, lo que implica un mecanismo de
defensa del huésped para controlar la infección.

Lactoferrina
La lactoferrina es una glicoproteína de 80 kDa producida por las
células epiteliales de la mucosa y los neutrófilos y que se encuentra en
todas las principales secreciones mucosas, incluida la saliva y el GCF. La
lactoferrina se une al hierro (Fe3+) en asociación con el bicarbonato y, por
lo tanto, puede privar a los microorganismos (bacterias, virus, hongos y
parásitos) de este nutriente esencial. También se ha demostrado que es
bactericida contra Aggregatibacter actinomycetemcomitans. Los
polimorfismos genéticos de la lactoferrina se han asociadocon la
peridontitis agresiva. La lactoferrina también tiene efectos
antiinflamatorios al unirse y neutralizar el componente lipídico A del
lipopolisacárido bacteriano, una molécula proinflamatoria ma- jor.

INHIBIDORES DE LA PROTEASA
Cistatinas
Las cistatinas comprenden una familia de proteínas que involucran al
menos 14 genes. Siete de estos genes expresan proteínas salivales que son
 Inmunología de el Oral Cavidad 215

aportadas por las glándulas salivales submandibulares y sublinguales. Su

acción antimicrobiana implica la inhibición de las proteasas bacterianas,
como las gingipains
 Inmunología de el Oral Cavidad 216

de Porphyromonas gingivalis. Como las proteasas bacterianas juegan un

papel importante en la adquisición de nutrientes, su inhibición por
cistatinas puede conducir a la supresión del crecimiento bacteriano. Las
cistatinas también inhiben lascatepsinas sosomales humanas, que en
condiciones inflamatorias contribuyen a la destrucción del tejido
periodontal.

SLPI
El inhibidor secretor de la proteasa leucocitaria (SLPI) es una proteína
catiónica de 11,7 kDa expresada por queratinocitos gingivales y otras
células epiteliales de la mucosa. Por lo tanto, slpi está presente en las
secreciones de la mucosa, incluida la saliva. Ejerce propiedades
antibacterianas, antifúngicas y antiinflamatorias a través de sus
propiedades inhibidoras de la serina proteasa. SlPI puede bloquear la
entrada del VIH en las células huésped, aunque esta acción es
independiente de su actividad inhibidora de la proteasa .

SCALPP/elafin
La antileucoproteinasa derivada de la piel (SKALP)/elafina es una
proteína salival de 12 kDa expresada en la glándula submandibular
humana. Actúa como sustrato trans-glutaminasa, tiene actividad
antielastasa y puede matar tanto a las bacterias grampositivas como a las
gramnegativas.

ENZIMAS QUE ACTÚAN CONTRA LAS PAREDES CELULARES BACTERIANAS

Lisozima
La lisozima es una proteína de 14,6 kDa presente en todos los
principales fluidos corporales, incluyendo saliva, leche, líquidos lagrimales
y secreciones nasales y bronquiales. La lisozima salival se deriva de las
glándulas salivales y del GCF. En términos de actividad enzimática, la lisozima
es una muramidasa que hidroliza el enlace glicosídico β(1-4) entre el ácido
N-acetilmurámico y los residuos de N-acetilglucosamina en el
peptidoglicano de la pared celular de las bacterias grampositivas. Esta
acción puede conducir a la rotura osmótica de la membrana celular. Otras
funciones de la lisozima incluyen la activación de autolisinas en la pared
celular, la aglutinación de microorganismos y las interacciones sinérgicas
con la lacto-ferrina, peroxidasa salival einmunoglobulina secretora A (S-
IgA). Los niveles de lisozima parecen aumentar en la periodontitis
agresiva.

Proteínas de reconocimiento de peptidoglicanos 3 y 4

Las proteínas de reconocimiento de peptidoglicanos son una familia
de proteínas antimicrobianas grandes (90 a 115 kDa) que también se
encuentran en insectos. Cuatro de estas proteínas de reconocimiento de
pepti-doglycan están presentes en los seres humanos, y los miembros 3 y
4 se expresan en las glándulas salivales. Su mecanismo de acción no está
claro, ya que se unen a la pared celular de los peptidoglicanos sin
permeabilizar la membrana bacteriana. Pueden ser bactericidas o
bacteriostáticas, dependiendo de la diana bacteriana.

EL SISTEMA PEROXIDASA
Las peroxidasas se encuentran en todas las secreciones mucosas. El
sistema de peroxidasa de la saliva incluye la peroxidasa salival (que es
similar a la lactoper-oxidasa que se encuentra en la leche) y la
 Inmunología de el Oral Cavidad 217

mieloperoxidasa expresada en neutrófilos. Estas enzimas catalizan la

oxidación de los iones tiocianato (SCN−) por peróxido hidrógeno a
hipotiocianito (OSCN−), que es bactericida. El
 Inmunología de el Oral Cavidad 218

El ion tiocianato es un componente normal en la saliva, el líquido de la

placa y el GCF, mientras que el peróxido de hidrógeno se produce durante
el metabolismo aeróbico de la glucosa por las bacterias. Por lo tanto, la
disponibilidad de H2O2 es un factor limitante importante para la
peroxidación de SCN− en la saliva humana. El hipotiocianito oxida las
enzimas bacterianas en la vía glucolítica y, por lo tanto, inhibe el
crecimiento y la producción de ácido por microorganismos orales,
incluidos estreptococos, lactobacilos y hongos. El peróxido de hidrógeno
es tóxico también para las células eucariotas, y su reducción a H2O por la
peroxidasa salival protege la mucosa oral. El sistema de peroxidasa parece
interactuar sinérgicamente con otras moléculas antimicrobianas, como la
lisozima, la lactoferrina y la S-IgA.

Factores específicos de defensa del huésped en la saliva: S-IgA

En términos de inmunidad adaptativa, las superficies de la mucosa oral en
humans y otros mamíferos están protegidas por un sistema sofisticado que
es en gran medida independiente del sistema inmune circulatorio y se
conoce como el sistema inmune mu- cosal. El mediador humoral más
importante de la inmunidad específica de la mucosa oral es el S-IgA, que
ingresa a la cavidad oral a través de las secreciones salivales. Los
anticuerpos de este isotipo proporcionan defensa al huésped al unirse a
objetivos antigénicos específicos, inhibiendo así la adherencia micro-bial
o neutralizando sustancias tóxicas (Fig. 2). S-IgM es otra inmunoglobulina
secretora que adquiere especial importancia en casos de deficiencia de
IgA, ya que se cree que reemplaza a la S-IgA faltante.
A diferencia de la IgA plasmática que esmonomérica, la S-IgA es
polimérica (principalmente dimérica). En la molécula de
inmunoglobulina secretora, la IgA polimérica y la IgM pentamérica están
vinculadas a dos componentes proteicos adicionales , la cadena de unión
(J) y el componente secretor (SC). Las IgA e IgM poliméricas con cadena J
incorporada son producidas por células plasmáticas que se encuentran en
la lámina propia de los epitelios de la mucosa o las glándulas salivales.
Estas inmunoglobulinas que contienen cadena J interactúan de manera no
covalente a través de su cadena J con el receptor de inmunoglobulina
polimérica (pIgR) exprimido en la superficie basolateral de las células
epiteliales que recubren la mucosa. membranas o células epiteliales
glandulares de tipo seroso (Fig. 3). Después de la transcitosis, S-IgA (o S-IgM)
se exocitosa en la superficie epitelial apical después de la escisión del pIgR.
La parte extracelular del pIgR permanece

FIGURA 2 Principales funciones de los anticuerpos S-IgA. Los anticuerpos S-IgA

pueden unirse y bloquear las adhesinas microbianas, lo que resulta en una menor
adherencia de los microorganismos a los receptores en las superficies del huésped,
como las células epiteliales de la mucosa o salivales. sur- caras de diente recubiertas
de pellicle (medio). Los anticuerpos S-IgA también pueden unirse y neutralizar
factores de virulencia como toxinas microbianas o enzimas (derecha).
doi:10.1128/9781555818906.ch10.f2
Adherencia Neutralización
Adh
erencia de toxinas o
Inhibido enzimas

del
hués
ped
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Superficie de host
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FIGURA 3 Transporte de IgA polimérica (pIgA) a través del epitelio de la mucosa.

Las células B albergan sitios efectores de la mucosa, como las glándulas
salivales, donde se diferencian terminalmente en células plasmáticas poliméricas
secretoras de IgA. La IgA polimérica es secretada por las células epiteliales en
forma de S-IgA. Específicamente, las células epiteliales expresan el
receptor de inmunoglobulina polimérica en su membrana basolateral que se une
a la cadena de unión y otras regiones de IgA polimérica. Este complejo se
internaliza y se canaliza a la membrana apical donde se secreta al lumen como S-IgA.
En la molécula S-IgA, el receptor de inmunoglobulina polimérica se convierte en
un componente secretor que representa su porción extracelular después de la
escisión proteolítica. El componente secretor también se puede encontrar en
forma libre (desocupada) en las secreciones.
Cadena J, cadena de unión; pIgR: receptor de inmunoglobulina polimérica; SC, secretora
com- ponent. doi:10.1128/9781555818906.ch10.f3

unido covalentemente a la S-IgA como SC unido, mientras que la parte

intracelular del pIgR sufre degradación intracelular. El SC no unido
producido por la misma escisión proteolítica de pIgR desocupado también
se encuentra en la saliva y otras secreciones, donde puede ejercer efectos
neutralizantes innatos contra patógenos y sus toxinas. Funciones inmunes
innatas similares son compartidas por el SC unido, lo que además hace que
la molécula S-IgA sea resistente a la degradación proteolítica. ElSC también
parece dirigir S-IgA a mucinas para la formación de complejos S-IgA-
mucina, que son particularmente efectivos en el aclaramiento microbiano.
En la molécula S-IgM, el SC no está unido covalentemente y la S-IgM es
menos resistente a la proteólisis que la S-IgA. Además, el transporte
epitelial de IgM es menos eficiente que el de IgA, debido, al menos en parte,
a las restricciones de difusión de la gran molécula de IgM pentam- eric.
Hay dos subclases de IgA, IgA1 e IgA2. Los anticuerpos IgA1 parecen
ser inducidos principalmente contra antígenos proteicos, mientras que
igA2 se inducen contra polisacáridos. En el plasma, la mayor parte de la
IgA es de la subclase IgA1, mientras que en la saliva la proporción de S-
IgA2 puede alcanzar el 35 al 50% de la IgA total. Ambas subclases de IgA
parecen estartraídas igualmente bien a través de los tejidos epiteliales.
Curiosamente, la región de bisagra de IgA2 carece de un segmento de 13
aminoácidos con glicanos ligados a O. Esta deleción hace que IgA2 sea
resistente a las proteasas IgA producidas por ciertas bacterias orales,
mientras que IgA1 es susceptible a la escisión mediada por IgA proteasa,
 Inmunología de el Oral Cavidad 221

produciendo fragmentos Fab y Fc intactos.

 Inmunología de el Oral Cavidad 222

EL SISTEMA INMUNE DE LA MUCOSA Y LA

INDUCCIÓN DE ANTICUERPOS S-IgA EN LA
SALIVA
La inducción de respuestas de células B que pueden conducir a la
producción de anticuerpos de hormigas S-IgA en la saliva se inicia en sitios
inductivos especializados del sistema inmune muco-sal , como los parches
intestinales de Peyer y las amígdalas y adenoides que forman el anillo
faríngeo de Waldeyer. Estas estructuras linfoides se conocen
colectivamente comotejidos linfoides asociados a mu cosa. Los antígenos
microbianos son absorbidos por células epiteliales especializadas que
recubren los tejidos linfoides asociados a la mucosa y se transmiten a
través de la transcitosis a las células presentadoras de antígenos
subyacentes (APC), como las células dendríticas. Después del
procesamiento intracelular de antígenos microbianos, APC presenta
péptidos antigénicos y proporciona señales coestimuladoras a las células
T naïve que se activan . Estas células T sensibilizadas al antígeno activan
las células B, que preferentemente cambian para expresar IgA y emigran
a través de los linfáticos drenantes a la circulación. Estas células
comprometidas con IgA, junto con las células T afines, eventualmente
albergan varios sitios efectores (como la lámina propia intestinal, así como
las glándulas salivales, lagrimales y mamológicas) que pueden estar
alejadas del sitio inductivo donde fueron estimuladas originalmente. En
los sitios efectores, las células B comprometidas con IgA se dif- ferentiaten
en células poliméricas secretoras de IgA. Estas células plasmáticas
secretan grandes cantidades de IgA polimérica cerca de las superficies
basolaterales de los epitelios bajo los que ahora residen. El pIgR expresado
por epitelios de la mucosa se une a la igA polimérica que contiene la
cadena J(e IgM, si está presente) y la transporta, a través de un mecanismo
de transporte vesicular, a la superficie apical como se describió
anteriormente (Fig. 3).
Inicialmente se pensó que la inducción de respuestas inmunes en
cualquier sitio inductivo de la mucosa podría resultar en una aparición
uniforme de anticuerpos en todos los sitios efectores (de ahí el nombre
original de "sistema inmune de la mucosa común"). Sin embargo, estudios
posteriores demostraron un grado considerable de compartimentación
dentro del sistema inmune de la mucosa. En este sentido, las células B y T
inducidas en un sitio inductivo particular emigran selectivamente a un
subconjunto particular de sitios efectores. En cuanto a las glándulas
salivales, los sitios inductivos más relevantes parecen ser los tejidos linfoides
en el anillo de Waldeyer, el tejido linfoide nasal y, en ciertamedida, los
parches de Peyer en el intestino. Se ha identificado la expresión selectiva
de los receptores de la mucosa, que reconocen las moléculas de adhesión
de las células de la mucosa, y de los receptores de quimiocinas, que
reconocen quimiocinas mucosas específicas, y puedeexplicar en parte la
compartimentación dentro del sistema inmunitario de la mucosa .

ACTIVIDADES BIOLÓGICAS DE LOS ANTICUERPOS S-IgA

S-IgA es una inmunoglobulina relativamente estable que puede mantener
su actividad de anticuerpos durante mucho tiempo en el entorno
proteolítico de la cavidad oral. La principal función de defensa de S-IgA
implica la exclusión inmune de antígenos solubles y particulados, que es
un mecanismo antiinflamatorio eficaz para proteger las superficies
mucosas. En este sentido, además, S-IgA no activa el sistema del
complemento y, por lo tanto, se considera una inmunoglobulina
antiinflamatoria. Al unirse y bloquear las adhesinas microbianas, los
 Inmunología de el Oral Cavidad 223

anticuerpos S-IgA pueden inhibir la colonización microbiana, mientras

que pueden neutralizar la acción de enzimas microbianas o toxinas (Fig.
2). En este sentido, los anticuerpos S-IgA son considerablemente más
eficientes que los anticuerpos monoméricos, como la IgG. Curiosamente,
los anticuerpos pIgA pueden neutralizar
 Inmunología de el Oral Cavidad 224

patógenos interceptándolos dentro de las células epiteliales secretoras,

durante su exocitosis mediada por pIgR. S-IgA también sinergiza y
promueve el efecto bacteriostático de la lactoferrina y el sistema
peroxidasa.
S-IgA está ausente en la saliva de los recién nacidos. Sin embargo, sus
niveles emergen rápidamente en el período postnatal y a los 1 a 2 años de
edad se aproximan, y a los 4 a 7 años de edad alcanzan, los niveles adultos.
Además de la edad, hay otros factores importantes que pueden influir en
los niveles salivales de S-IgA, incluyendo la tasa de flujo salival, el
tabaquismo, el embarazo y otros factores estresantes. Curiosamente, la
mayor parte de S-IgA proviene de las glándulas submandibulares, que
contienen aproximadamente dos veces más células plasmáticas secretoras
de IgA por unidad de tis- sue que la glándula parótida. Las glándulas
salivales menores también contienen numerosas células plasmáticas
secretoras de IgA (se encuentran 3 veces más células en las glándulas
labiales por unidad de tejido que en las glándulas parótidas) y contribuyen
a alrededor del 30 al 35% del total de S-IgA en la saliva.
Aunque los anticuerpos S-IgA ejercen importantes funciones de
defensa, los resultados de los estudios que intentaron correlacionar los
niveles de anticuerpos S-IgA con la caries dental no han sido concluyentes.
Sin embargo, la aplicación de la mucosa de las vacunas contra la caries en
roedores, inoculados por vía oral con estreptococos mutanos y
alimentados con una dieta alta en sacarosa, induce respuestas protectoras
de anticuerpos S-IgA que suprimen la colonización estreptocócica mutans
e inhiben la formación de lesiones cariosas. Losanticuerpos S-IgA humanos
inhiben la adherencia de los estreptococos mutanos a los modelos de las
superficies dentales recubiertas de películo salival, aunque los anticuerpos
S-IgA1 pierden este efecto protector después de la escisión con proteasas
igA1 bacterianas.
Además de las inmunoglobulinas secretoras, la saliva también puede
contener IgA e IgG monoméricas, que ingresan a la cavidad oral a través
del GCF. Por lo tanto, se espera que sus niveles sean más altos en
periodontitis en relación con la salud. Los anticuerpos IgG derivados de
GCF pueden ser protectores contra la caries a través de la opsonización
de estreptococos mutanos con posterior fagocía por neutrófilos en un área
limitada del diente que está bañada con GCF (es decir, en las cercanías de
los márgenes gingivales).

INMUNIDAD SUBGINGIVAL E IONES INFLAMACIONALES

La unión entre los dientes y la mucosa gingival forma una interfaz entre los
sistemas inmunes mucosa y sistémico. El GCF, que baña la grieta gingival y
se acumula alrededor del cuello de los dientes, también ingresa a la
cavidad oral y se mezcla con saliva a una dilución estimada de 1:500 a
1:1.000. En este contexto, las moléculas antimicrobianas humorales y los
anticuerpos presentes en el GCF pueden afectar la colonización bacteriana
de los dientes, al menos en las proximidades de los márgenes gingivales.
Sin embargo, la transición de la grieta gingival isotónica a la saliva
hipotónica no es propicia para la función normal de las células inmunes,
como las células fagocíticas o los linfocitos, si entran en la cavidad oral. Por
otro lado, el GCF y los mecanismos inmunes que operan en la grieta
gingival están íntimamente asociados con la salud o enfermedad
periodontal.

Jugadores inmunes innatos y adaptativos debajo de las encías

 Inmunología de el Oral Cavidad 225

En un periodonto clínicamente sano, la biopelícula asociada al diente se

limita al margen gingival. En estas condiciones, el GCF representa un
transudado de proteínas plasmáticas de flujo lento. Sin embargo, el flujo
de GCF en la grieta gingival incse reasa considerablemente si la biopelícula
 Inmunología de el Oral Cavidad 226

se deja sin molestar durante 2 a 4 días (es decir, el tiempo requerido para
el inicio de la gingivitis). Esto se debe a que la biopelícula entra en la grieta
(por proliferación y propagación o por reubicación de bacterias
desalojadas) y el huésped detecta el peligro invasor y responde con un
aumento de la inflamación. La respuesta inicial del huésped a la
biopelícula g de maturina implica un aumento de la permeabilidad
vascular (de los vasos sanguíneos subepiteliales) y el flujo de exudado
inflamatorio, así como el reclutamiento quimiotáctico de fagocitos
inflamatorios, como los neutrófilos y, a un en menor medida: macrófagos. La
migración de las células a la grieta se produce a través del epitelio de unión
que, en condiciones inflamatorias, está ocupado en gran medida(en
aproximadamente un 60%) por el tráfico de neutrófilos.
En la grieta gingival, las células inflamatorias reclutadas, el GCF que
fluye y el entorno inmediato (epitelio sulcular oral, epitelio junc-tional,
superficie del diente subgingival y la biopelícula adjunta) forman una
compleja red de jugadores inmunes (Fig. 1). Los jugadores inmunes
innatos incluyen fagocitos, células epiteliales y medilatadores
inflamatorios solubles, como citoquinas y productos de activación del
complemento. A medida que la inmunidad adaptativa se involucra, otros
factores que entran en escena son los anticuerpos y los linfocitos (células
T, células B y células plasmáticas), que, sin embargo, se limitan en gran
medida altejido conectivo que no se encuentra. La salida de las interacciones
entre estos elementos celulares y humorales puede ser la homeostasis en
estado estacionario o, por el contrario, la inflamación persistente que
eventualmente puede convertirse en periodontitis destructiva.

ANATOMÍA Y FISIOLOGÍA DEL ENTORNO SUBGINGIVAL:

PAPEL EN LA RESPUESTA DEL HUÉSPED
Es un cliché decir que la respuesta inmune del huésped es un
arma de doble filo , pero nada podría ser más cierto en el campo de
la inmunología. Una respuesta inadvertida del huésped a la
biopelícula subgingival inflige daños colaterales a los tejidos
periodontales. Por otro lado, la inmunidad inadecuada o
deteriorada conduce al crecimiento excesivo de las bacterias y
resultados desfavorables similares, como lo sugiere el aumento de la
susceptibilidad a la periodontitis de individuos con deficiencias de
neutrófilos con respecto a los números, la capacidad de rastreo o la
función de matar (ver más abajo). Por el contrario, la salud
periodontal representa un estado dinámico equilibrado donde las
actividades proinflamatorias y antimicrobianas se regulan de manera
óptima para prevenir reacciones injustificadas del huésped. Este
equilibrio homeostático puede verse interrumpido, sin embargo, por
inmunodeficiencias congénitas o por tácticas inmunosubversivas de
bacterias peri-odontales . Además, puede haber factores
anatómicos y fisiológicos que hacen que la homeostasis periodontal sea
una tarea delicada y desafiante para el huésped. Para comprender
mejor las peculiaridades del entorno subgingival, sería útil
contrastarlo con otro tejido u órgano. El intestino se cita a menudo
como un ejemplo de un órgano que ha evolucionado op-timalmente
para acomodar las interacciones beneficiosas huésped-microbio. De
hecho, aunque el sistema inmunológico intestinal se enfrenta a una
carga microbiana innecesariamente alta en comparación con la
mayoría de los otros tejidos u órganos, los seres humanos, y
mamíferos en general: normalmente están sanos y libres de
inflamación intestinal clínicamente significativa. Los mecanismos
 Inmunología de el Oral Cavidad 227

importantes que contribuyen al control de las respuestas

inflamatorias adversas en el intestino incluyen la producción de una
gruesa capa de moco que cubre el epitelio intestinal y la inducción
de anticuerpos S-IgA. La capa interna de moco
 Inmunología de el Oral Cavidad 228

sigue siendo esencialmente estéril y, por lo tanto, proporciona una zona de

amortiguación protectora. Además, los anticuerpos S-IgA refuerzan esta
protección mediante el secuestro de bacterias intestinales. Por el
contrario, el epitelio sulcular y de unión que recubre la grieta gingival no
está cubiertopor mucina y no está bañado por S-IgA, que, como se
describió anteriormente, es una secreción salival que baña las áreas
supragingivales. El GCF contiene principalmente anticuerpos IgG, pero
este es un isotipo proinflamatorio, en marcado contraste con las
propiedades antiinflamatorias de S-IgA. Además, el epitelio de unión es
altamente poroso, ya que estas células epiteliales están interconectadas
por solo unos pocos desmosomas y uniones de brecha ocasionales. Por lo
tanto, el epitelio de unión es potencialmente permeable por productos
bacterianos inflamatorios. Por el contrario, las células epiteliales
intestinales están conectadas por uniones estrechas que contribuyen a su
función de barrera. Por lo tanto, cuando la grieta está poblada de bacterias
periodon- tal, puede ser muy difícil prevenir la inflamación manifiesta.

NEUTRÓFILOS CREVICULARES
Biopelículas subgingivales que contienen P. gingivalis, Treponema
denticola y Tannerella forsythia, u otros patógenos putativos, se han
asociado con inflamación persistente. Dada la panoplia de la respuesta
periodontal del huésped (por ejemplo, neutrófilos, complemento activado,
citoquinas, anticuerpos y la inmunidad adaptativa en general), uno puede
preguntarse por qué el huésped a menudo no logra controlar las bacterias
y resolver la inflamación subgingival. Comenzamos con los neutrófilos,
que son las primeras células que se reclutan para manejar el desafío
bacteriano subgingival.
Los neutrófilos son fagocitos profesionales que se pueden encontrar
en grandes cantidades en la grieta gingival, que comprende ≥95% del total
de leucocitos. La extravasación de neutrófilos circulantes depende de una
cascada adhesiva bien coordinada, incluyendo interacciones de β2
integrinas, como LFA-1, con contrarreceptores endoteliales, such como
mole- cules de adhesión intercelular (IAM). El reclutamiento de
neutrófilos en la grieta gingival está marcado por un gradiente de
quimiocinas y moléculas de adhesión celular, como la interleucina 8 (IL-
8) y el ICAM-1, respectivamente, que dirige lamigración de neutrófilos
desde la vasculatura. El gradiente se vuelve más denso hacia las capas
celulares epiteliales superiores, que están más cerca del desafío bacteriano
(Fig. 4). El reclutamiento coordinado y regulado de neutrófilos es vital para
el tejido periodontal defense. Esto es sugerido por observaciones clínicas
en individuos con deficiencias de neutrófilos en términos de número
(neutropenia crónica o cíclica), capacidad de tráfico (deficiencias de
adhesión de leucocitos) o función asesina (Chédiak -Síndromes de Higashi
y Papillon-Lefèvre); estos individuos muestran una mayor susceptibilidad
y gravedad de la peri-odontitis. Sin embargo, los neutrófilos también
pueden estar involucrados en la destrucción del tejido periodontal. Al
menos en principio, esto puede ocurrir cuando son reclutados por el
periodonto en números excesivamente altos (por ejemplo, debido a
defectos immu-no reguladores del huésped) o cuando sus funciones son
subvertidas por patógenos periodon- tal.
Como se mencionó anteriormente, la interacción de la integrina LFA-1
en neutro-phils con ICAM-1 encélulas helicoidales endotales es crítica para
el reclutamiento de neutrófilos en los tejidos periféricos. Este paso está
regulado por una glicoproteína derivada de células endoteliales, denominada
Del-1 (para el desarrollo endotelial lo- cus 1). Los ratones que son
 Inmunología de el Oral Cavidad 229

genéticamente deficientes en delfín Del-1desarrollan periodontitis

atribuida al reclutamiento injustificado de altos números.
 Inmunología de el Oral Cavidad 230

FIGURA 4 Factores inmunes importantes del huésped en la grieta gingival. La

presencia de biopelícula subgingival provoca respuestas inmunes del huésped con el
objetivo de controlar las bacterias. Los neutrófilos se reclutan desde la vasculatura
hasta la grieta gingival siguiendo una vía que se define por un gradiente de
quimiocinas y moléculas de adhesión celular, como IL-8 y molécula de
adhesión intercelular-1. El gradiente se vuelve más denso hacia las capas celulares
epiteliales superiores que están más cerca del desafío bacteriano. La expresión
del receptor tipo Toll en los epitelios gingivales también se vuelve más densa en
las capas epiteliales espinosas en comparación con las capas basales, que
están más alejadas de la biopelícula. La inducción de la producción de péptidos
antimicrobianos (por ejemplo, β-defensinas) por las células epiteliales gingivales
depende de la activación de receptores tipo Toll por peri-odontal gérmenes. Las
células epiteliales también expresan IL-8 y otras citoquinas, así como CD14 soluble y
proteína de unión a lipopolisacáridos, que potencialmente contribuyen al
aclaramiento bacteriano. Los neutrófilos, así como otros leucocitos presentes en
el epitelio de la unión o el tejido conectivo, producen citoquinas y moléculas
antimicrobianas (por ejemplo, α-defensinas) que transitan a la grieta gingival. La
grieta también contiene complemento funcional y anticuerpos IgG derivados de la
circulación
o de la producción gingival local. C, complemento; TC: tejido conectivo; ICAM-
1, molécula de adhesión intercelular-1; LBP, proteína de unión a
lipopolisacáridos. doi:10.1128/9781555818906.ch10.f4

de neutrófilos. Los ratones normales pierden la capacidad de expresar

niveles adecuados de Del-1 gingival en la vejez, y esto se correlaciona con
la aparición de destrucción del tejido periodontal dependiente de
neutrófilos. Estas observaciones subrayan la importancia de los
mecanismos homeostáticos periodontales para el control de la
responsabilidad inflamatoria local y la prevención de la periodontitis.
Además de los factores del huésped, las bacterias también pueden
contribuir a la disrupción de la homeostasis del tejido periodontal al
subvertir la respuesta del huésped. Los estudios histológicos y de
microscopía electrónica muestran que los neutrófilos crevívicos gingivales
forman lo que parece una pared de defensa contra las bacterias de
 Inmunología de el Oral Cavidad 231

biopelícula subgingi-val . Sin embargo, a pesar de mantener la viabilidad y

la capacidad de provocar respuestas inflamatorias, incluida la inducción
del estallido oxidativo y la formación de trampas de ADN extracelul
(andamios en forma de red que
 Inmunología de el Oral Cavidad 232

concentrado de moléculas antimicrobianas liberadas, lo que resulta en la

captura y la muerte extracelular de las bacterias), los neutrófilos a menudo
pueden no controlar las bacterias de la placa dental. Las razones por las
que los neutrófilos pueden no controlar la infección periodontal y prevenir
la inflamación no resuelta no se entienden completamente. Sin embargo,
al menos en parte, esto puede ser el resultado de la evasión inmune
microbiana, que se trata específicamente en el capítulo 15. Cuando los
neutrófilos no logran controlar la biopelícula subgingival, esto causa
problemas ad- dicionales. Las sustancias tóxicas como las especies
reactivas de oxígeno no discriminan entre células microbianas y huésped.
Por lo tanto, cuando se liberan crónicamente a niveles altos, es probable
que estas moléculas tóxicas causen daños colaterales a los tejidos
periodontales. Por el contrario, ciertas bac- teria que están asociadas con
laperiodontitis parecen ser resistentes a los mecanismos de muerte
dependientes de las especies reactivas de oxígeno. En conclusión, los
neutrófilos son necesarios para la salud periodontal , pero su presencia
no garantiza necesariamente un equilibrio homeostático entre el huésped
y la biopelícula periodontal. De hecho, es muy probable que su presencia
en números excesivos contribuya a la patogénesis de la enfermedad
periodontal.

EPITELIO CREVICULAR GINGIVAL

Además de los neutrófilos que intentan aislar las bacterias en la grieta
gingival, la defensa de primera línea también es contribuida por el epitelio
gingival sulcular y de unión, tanto como barrera mecánica (aunque
altamente porosa) como sitio de producción de mediadores inmunes y
moléculas antimicrobianas (Fig. 4). Lascélulas epiteliales gingivales, así
como los leu-kocitos presentes en el epitelio de unión, contribuyen a la
defensa del huésped al expresar una serie de péptidos antimicrobianos.
Estos incluyen α y β defensinas y catelicidina (LL-37), que pueden matar
directamente a un amplio espectro de microbios. Las β-defensinas son
aportadas por las células epiteliales gingivales en un patrón de expresión
característico: la β-defensina-1 humana (hBD-1) y la hBD-2 se expresan
predominantemente en la porción superior del epitelio gingival (granular
y capas espinosas), mientras que la hBD-3 se expresa principalmente en la
capa basal. Por otro lado, las α-defensinas (también conocidas como
péptidos de neutrófilos humanos) y LL-37 son aportadas por los
neutrófilos y, por lo tanto, se pueden encontrar tanto en la grieta gingival
como en el epitelio junctional.
La inducción de la producción de péptidos antimicrobianos por las
células epiteliales gingivales depende en gran medida de la activación de
los receptores tipo Toll (TLR) por las bacterias orales. La expresión
gingival de los TLR es más densa en la capa epitelial espinosa que en la
capa basal (Fig. 4), y está regulada al alza en los epitelios enfermos (de
bolsillo). Se ha propuesto que la bac-teria comensal estimula las células
epitelialespara inducir la producción de péptidos antimicrobianos a
niveles que matarían a los organismos oportunistas o patógenos, pero que
evitarían a las propias bacterias comensales. Por ejemplo, el comensal
intestinal Bacteroides thetaiotaomicron induce el antimicrobiano pep-
marea angiogenina que tiene actividad microbicida contra patógenos,
mientras que
B. thetaiotaomicron y otros comensales son relativamente resistentes. Esta
susceptibilidad diferencial sugiere un mecanismo elegante por el cual el
huésped puede dirigirse específicamente a las bacterias patógenas. Sin
 Inmunología de el Oral Cavidad 233

embargo, en el contexto de la inmunidad periodontal, varios estudios han

demostrado que los péptidos antimicrobianos pueden ser inducidos por
bacología oral comensal y patógena, mientras que varios patógenos
muestran resistencia a varios de estos mol- ecules, a menudo
inactivándolos proteolíticamente. Incluso cuando es periodontal
 Inmunología de el Oral Cavidad 234

los patógenos son inherentemente sensibles a un péptido antimicrobiano

dado, pueden usar mecanismos independientes de la proteasa para
superar o atenuar este desafío. Para example, P. gingivalis es altamente
susceptible a la muerte por hBD-3. Sin embargo, el patógeno puede inhibir
la expresión de ARNm inducida por TLR4 de hBD-3 (también de hBD-1 y
-2) por medio de su lipopolisacárido que contiene lípido A tetraacrilado
que bloquea la activación de TLR4.
Además de intentar neutralizar los productos antimicrobianos secretados
de las células epiteliales, la baceteria periodontaltambién parece explotar
las células epiteliales gingivales como un refugio que podría protegerlas de
la vigilancia inmune en el espacio extracelular. Específicamente, se
demostró que ciertas especies periodontales invaden y replican
activamente dentro de las células epiteliales gingivales in vitro. En este
contexto, P. gingivalis, A. actinomycetemcomitans, Tanner- ella forsythia y
Treponema denticola se pueden detectar intracelularmente en células
epiteliales creviculares humanas de sujetos con periodontitis crónica.

COMPLEMENTO PERIODONTAL
El complemento es un sistema enzimático antimicrobiano presente en el
suero y en los exudados inflamatorios, como el GCF. Los componentes del
complemento se pueden encontrar en forma activa en GCF hasta un 70 a
80% de su concentración en suero, aunque ciertos componentes se pueden
encontrar en niveles mucho más altos en GCF, lo que refleja la generación
local en el periodonto. La activación de la cascada del complemento implica
la activación secuencial y la escisión proteolítica de una serie de proteínas
y procede a través de distintas vías, a saber, la clásica, la lectina o la llamada
vía alternativa. Las tres vías convergen en el tercer componente del
complemento (C3), que está afectado por las convertasas C3 específicas de
la vía y conduce a la generación de moléculas efectoras que median el
reclutamiento y la activación de las células inflamatorias (anafilatoxinas
C3a y C5a), la opsonización microbiana y la fagocitosis ( opsoninas como
C3b e iC3b), y lisis directa de patógenos dirigidos (el complejo de ataque
de membrana C5b-9). Sin embargo, el complemento tiene funciones más
allá de su papel tradicional de etiquetar y eliminar microbios. La
investigación en la última década ha demostrado que el complemento
puede orquestar eventos críticos durante las respuestas inmunes e
inflamatorias, incluida la regulación de otros sistemas, como las vías de
señalización del receptor tipo Toll.
A pesar de su papel potencial en la defensa del huésped, ciertas vías
de activación del complemento se han asociado con la inflamación
periodontal y la destrucción de tejidos. Los fragmentos de complemento
activados, incluidas las anafilatoxinas quimiotácticas (C3a y C5a),
seencuentran de forma ab undante en el GCF de pacientes con
periodontitis y en la encía inflamada, mientras que están ausentes o
presentes en niveles significativamente más bajos en individuos
periodontalmente sanos. La inducción de la inflamación gingival
experimental en voluntarios humanos causa una elevación progresiva de
los productos de escisión del complemento que se correlaciona con el
aumento de los índices clínicos de inflamación. Por otro lado, el
componente central del complemento C3 se encuentra entre el 5%
superior de los genes que están más fuertemente regulados a la baja
después de la autismo periodontal. Además, los ratones genéticamente
deficientes en el receptor C5a están protegidos contra la periodontitis
experimental. Esto sugiere que el receptor C5a, lejos de ser protector, media
 Inmunología de el Oral Cavidad 235

respuestas inflamatorias destructivas en el periodonto.

La razón por la cual el complemento puede estar involucrado
principalmente con la destrucción del tejido peridotal, en lugar de la
protección contra la enfermedad, podría
 Inmunología de el Oral Cavidad 236

también tienen que ver con la capacidad de ciertas bacterias periodontales

para resistir o manipular el sistema del complemento. Algunas especies
son inherentemente resistentes a la lisis mediada por el complemento.
Otras bacterias pueden intervenir proteolíticamente o activar
proactivamente componentes específicos del complemento. Esta aparente
contradicción en realidad tiene sentido si se considera que el
complemento media diversas funciones, algunas de las cuales podrían
tener una acción antimi- crobial efectiva contra las bacterias
periodontales (objetivos de inactivación por parte de las bacterias),
mientras que otras acciones del complemento podrían estimular la
inflamación. vías que benefician a las bacterias periodontales (objetivos
de activación; ver más abajo).
Las gingipains específicas de Arg de P. los gingivalis imitan la con-
vertasa C5 del huésped y generan l evels altos de C5a. Esta generación
voluntaria de C5a es desconcertante teniendo en cuenta que C5a es el
mediador inflamatorio más poderoso del complemento. Sin embargo, P.
gingivalis explota C5a para insti- gate una diafonía subversiva entre el
receptor C5a y TLR2 en leu- kocitos, que inhibe selectivamente una vía
antimicrobiana que podría eliminar P. gingivalis. Además, la inflamación
periodontal inducida por C5a puede ser beneficiosa para las bacterias
asacacolíticas y proteolíticas en la grieta gingi-val . Específicamente, la
vasodilatación inducida por C5a y el aumento de la permeabilidad vascu-
lar conduce a un mayor flujo de GCF, que es una rica fuente de nutrientes,
como la hemina (fuente de hierro esencial) y la descomposición de los
tejidos. productos (por ejemplo, fragmentos de proteínas). En apoyo
directo de esta noción, los tratamientos antiinflamatorios en modelos
animales de periodontitis no solo bloquean la destrucción del tejido
inflamatorio, sino que también inhiben el crecimiento de bacterias
periodontales. Estos ejemplos sirven para ilustrar que varias
características de la respuesta inmune e inflamatoria del huésped, en lugar
de ser destructivas de las bacterias, en realidad son explotadas por las
bacterias para promover su aptitud adaptativa.

TLR PERIODONTALES Y SUS CORRECEPTORES

Además de la actividad elevada del complemento, el periodonto
inflamado es infiltrado por células inflamatorias que expresan TLR
(neutrófilos, macrófagos y células dendríticas). Particularmente
abundantes son las células que expresan TLR2 y TLR4 , que se encuentran
principalmente en el tejido conectivo subyacente al epitelio de bolsillo.
Por otro lado, la encía sana muestra una presencia significativamente
disminuida de células que expresan TLR. Además de las células inmunes
profesionales, las células epiteliales gingivales (ver arriba) y los
fibroblastos también expresan TLR, y el nivel de expresión se correlaciona
con la actividad de la enfermedad. En términos de función, los TLR median
importantes respuestas inmunes e inflamatorias a las bacterias
periodontales in vivo e in vitro y forman un vínculo entre la unidad innata
y adaptativa. Los roles precisos, ya sean protectores o destructivos,
desempeñados por los TLER en la infección periodontal y la inflamación
son poco conocidos. Varios estudios han investigado los polimorfismos de
un solo nucleótido de tlR en individuos periodontalmente sanos y
pacientes con periodontitis crónica. Sin embargo, estos estudios arrojaron
resultados generales no concluyentes en cuanto al papel de los TLR en la
periodontitis. Por otro lado, al menos en modelos animales de
periodontitis, los TLR ap- pera desempeñan un papel inflamatorio
predominantemente destructivo.
 Inmunología de el Oral Cavidad 237

CD14 y la proteína de unión a lipopolisacáridos (LBP) son socios

importantes de TLR (especialmente TLR4 y TLR2). Por ejemplo, el
lipopolisacárido se une al LBP soluble (por ejemplo, derivado del suero) y
luego se transfiere a CD14, que actúa como un correceptor que facilita
TLR4
 Inmunología de el Oral Cavidad 238

activación por lipopolisacárido. Aunque las bajas concentraciones de CD14

soluble (sCD14) y LBP mejoran las respuestas a la lipopolisacacha
bacteriana , las altas concentraciones de las mismas moléculas, como las
logradas durante la inflamación, pueden inhibir la bioactividad de los
lipopolisacáridos in vitro e in vivo. Al menos en parte, la sCD14 puede
inhibir las respuestas inflamatorias al secuestrar el lipopolisacárido del
CD14 unido a la membrana y traducirlo a lipoproteínas presentes en el
suero o en los fluidos extravasculares, como el GCF. Los niveles de sCD14
en el GCF son más altos que en el suero, lo que sugiere una síntesis local
de sCD14 en el periodonto. Curiosamente, los altos niveles de sCD14 en el
GCF se han correlacionado con un número y una profundidad reducidos
de las bolsas periodontales. Además, el dolor lumbar se expresa a niveles
más altos de ARNm y proteínas en tejidos sanos que en tejidos enfermos.
Por lo tanto, parece que tanto el dolor lumbar como la sCD14 pueden
contribuir a la homeostasis periodontal, ya sea mitigando la inflamación
como se mencionó anteriormente, o incluso opsonizando bacterias
ypromoviendo su eliminación, como también se muestra para la proteína
de diferenciación mieloide-2 (MD-2). MD-2 es un componente esencial del
complejo de activación TLR4 que confiere responsabilidad al
lipopolisacárido en forma de MD-2 unido a TLR4. Además, la MD-2 soluble
funciona como una opsonina que promueve la fagocitosis y la muerte
intracelular de las bacterias gramnegativas. Entrigu- ingly, la expresión de
ARNm MD-2 está significativamente elevada en encía sana en comparación
con el tejido enfermo, pero no se ha examinado si promueve la fagocitosis
y la eliminación de bacterias periodontales en el periodonto.

LA RESPUESTA INMUNE ADAPTATIVA EN EL PERIODONTO

La mucosa gingival contiene agregados linfoides/mieloides organizados
ricos en células T CD4+, células B y APC, en su mayoría células dendríticas,
que pueden in-estructurar el desarrollo de respuestas efectoras de células T.
La respuesta adaptativa periodontal es altamente compleja y puede abarcar
tanto elementos protectores como destructivos, aunque hay más evidencia
disponible para estos últimos. El potencial destructivo de la respuesta
adaptativa en periodontitis está respaldado por estudios en modo
animalls. Por ejemplo, los ratones inmunodeficientes combinados graves,
que carecen de linfocitos T y B y no pueden montar respuestas inmunes
adaptativas, muestran una pérdida ósea periodontal sustancialmente
menor que los ratones inmunocompetentes. Específicamente, en las
lesiones destructivas óseas de la periodontitis activa, las células T y B son
las principales fuentes de activación del receptor del ligando del factor κB
nuclear (RANKL), que induce la osteoclastogénesis al interactuar con
RANK, su reactor funcional en precursores de osteoclastos. Casi el 100%
de las células B activadas y del 30 al 50% de las células T activadas
producen RANKL, lo que subraya el potencial de la inmunidad adaptativa
para estimular la osteoclas-togénesis mediada por RANKL. Esto puede
ser contrarrestado por la osteoprotegerina (OPG), que es un receptor
señuelo que inhibe la interacción RANKL-RANK. Los niveles de RANKL son
bajos en salud pero aumentan en periodontitis, mientras que lo contrario es
cierto para OPG. De hecho, la relación RANKL/OPG en GCF es predictiva de
la enfermedad.
Los ratones deficientes en células T CD4+ restringidas en el complejo
mayor de histocompatibilidad de clase II también muestran una mayor
resistencia a la periodontitis experimental que los ratones normales o los
ratones deficientes en el complejo mayor de histocompatibilidad
 Inmunología de el Oral Cavidad 239

clase I-restringido CD8+ T células. Estos Resultados insinuar ese en

menos Uno deel CD4+ Los subconjuntos de células T median la inflamación
destructiva en el peri- odontium. CD4+ Las células T auxiliares (Th)
comprenden tres células efectoras principales subconjuntos, Th1, Th2 y
Th17. Las células Th1 son las principales responsables de la célula-
mediado Inmunidad Para intracelular Patógenos. Ésimo2 células, en el
Otro mano, inmunidad humoral mediada incluyendo la producción de IgE
y acti- poeta mastocitos, que median las respuestas inmunes a los helmintos.
El nuevo El subconjunto Th17 descrito media las respuestas que refuerzan la
inmunidad innata y proteger contra epatógenos xtracelulares. Además de
la protección si- fects, los mismos subconjuntos de linfocitos T pueden
mediar en respuestas nocivas. Th1 las células se implicaron en
hipersensibilidad de tipo retardado e inflamatoria enfermedades,
mientras que Th2 células Fueron implicado en alérgico Reacciones.
Despuésel descubrimiento del subconjunto Th17, sin embargo, el papel de
Th1 en la destrucción La inflamación ha sido cuestionada en algunas
enfermedades, como la reumatoide artritis y esclerosis múltiple, donde las
respuestas dañinas han sido ahora Atribuido Para Th17.
Del mismo modo, el paradigma original de Th1 versus Th2 no había
tenido mucho éxito en la descripción del papel de la inmunidad adaptativa
en la periodoncia. A pesar de algunas pruebas de un modelo protector
Th1/destructivo Th2, otros estudios encontraron que la expresión de
citoquinas de tipo Th1 (por ejemplo, interferón gamma) predomina sobre
las citoquinas de tipo Th2 (por ejemplo, IL-4) en el tejido periodontal
enfermo, lo que sugiere indirectamente la participación de Th1 en la
enfermedad. La evidencia actual sugiere que las células Th17 juegan un
papel importante en la inmunopatología ósea; por lo tanto, también se
sospecha que este subconjunto media la reabsorción ósea patológica en
la periodontitis. La IL-17, una citoquina característica del subconjunto
Th17 pero también expresada por células inmunes innatas, se encuentra
en niveles aumentados en el GCF y en el tejido periodontal inflamado. Esto
sugiere un papel potencial para la IL-17 en la periodontitis humana, un
concepto que está respaldado por evidencia experimental de modelos
animales. En este contexto, la IL-17 puede causar destrucción de tissue
conectiva y reabsorción ósea mediante la inducción de metaloproteinasas
de matriz en neutrófilos y fibroblastos y RANKL en células T. En última
instancia, los estudios clínicos sobre polimorfismos en citoquinas
asociadas a Th17, o los tratamientos clínicos con productos biológicos anti-
IL-17 pueden establecer de manera concluyente el papel de IL-17 y Th17 en
el periodonto. objetivos
sistema inmune
de glándulas
,

anillo fa-
centengeum .
de . de la
oral el
específica ingresa a ,
 Inmunología de el Oral Cavidad 240

KEY POINTS

(Continuación de la página anterior)

Los elementos de inmunidad innata en la grieta gingival incluyen
fagocitos re-cruited , células epiteliales (epitelio sulcular oral y
epitelio de unión) y mediadores inflamatorios solubles, como
citoquinas y productos de activación del complemento. A medida
que la im- munidad adaptativa se involucra, otros factores incluyen
anticuerpos provocados en respuesta a la biopelícula y linfocitos
(células T, células B y células plasmáticas), que se limitan en gran
medida a la conexión subyacente. tejido.
Los neutrófilos se pueden encontrar en grandes cantidades en la
grieta gingival, que comprende ≥95% del total de leucocitos. El
reclutamiento de neutro-fils a la grieta gingival es facilitado por un
gradiente de quimio-quinas y moléculas de adhesión celular que dirige
la migración de neutrófilos desde la vasculatura.
El reclutamiento coordinado y regulado de neutrófilos es crucial para
la defensa del tejido periodontal, como lo sugiere la mayor
susceptibilidad a la ontitis menstrual de los individuos con
deficiencias de neutrófilos con respecto a los números ( neutropenia
crónica o cíclica), capacidad de tráfico (deficiencias de
adhesión leucocitaria) o función asesina (síndromes de Chédiak-
Higashi y Papillon-Lefèvre). Sin embargo, cuando están presentes en
cantidades excesivamente altas, o cuando no logran controlar las
bacterias de la placa dental, los neutrófilos pueden causar daños
colaterales en los tejidos a través de la liberación de sustancias
inflamatorias y tóxicas como así como enzimas degradadoras de
tejidos.
Además de formar una barrera mecánica, las células epiteliales
gingivales contribuyen a la defensa del huésped al expresar una
serie de péptidos antimicrobianos (por ejemplo, β-defensinas) o
moléculas reguladoras (citoquinas y
quimiocinas). La inducción de estas moléculas de defensa del huésped
depende en gran medida de la activación de tlR epiteliales por
bacterias orales.
El complemento es un sistema enzimático antimicrobiano presente
en el suero y los exudados inflamatorios, como el GCF. Además, la
complementación puede orquestar respuestas inmunes e
inflamatorias, a menudo a través de la diafonía con las vías de
señalización TLR. A pesar del potencial para la defensa del huésped,
ciertas vías de activación del complemento en realidad se han
asociado con la inflamación periodontal y la destrucción de tejidos.
Los TLR median importantes respuestas inmunes e inflamatorias a
las bacterias periodontales in vivo e in vitro y forman un vínculo entre la
inmunidad innata y adaptativa. Los estudios que investigaron los
polimorfismos de un solo nucleótido de TLR en individuos
periodontalmente sanos y pacientes con periodontitis crónica arrojaron
resultados no concluyentes en cuanto al papel de los TLR en la
periodontitis. Por otro lado, los TRR parecen desempeñar un papel
predominantemente destructivo en la periodontitis animal
experimental.
La mucosa gingival contiene puertas linfoides/mieloides organizadas
ricas en células T CD4+, células B y APC que instruyen el desarrollo
de las respuestas de las células T. La respuesta adaptativa
periodontal es altamente compleja y puede abarcar tanto
elementos protectores como destructivos, aunque hay más
evidencia de estos últimos. En las lesiones destructivas óseas de la
periodontitis humana, las células T y B son las principales fuentes
de RANKL, un factor clave para inducir la diferenciación y maduración
de los osteoclastos.

LECTURAS ADICIONALES
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