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Editado por:
Ennio Carbone,
Università degli Studi Magna Græcia
di Catanzaro, Italia
Revisado por:
Angelo A. Manfredi,
Universidad Vita-Salute San Raffaele,
Italia
Maria Regina D'Império Lima,
Universidad de São Paulo, Brasil
* Correspondencia:
Stefan SE Kaufmann
Kaufmann@mpiib-berlin.mpg.de
Sección de especialidades:
Este artículo fue enviado a
inmunidad innata molecular,
una sección de la revista
Frontiers in Immunology
Recibió:07 febrero 2019
Aceptado:13 marzo 2019
Publicado:03 abril 2019
Citación:
Kaufmann SHE (2019) Inmunología
Mayoridad.
Parte delantera. inmunol.
10:684. doi: 10.3389/fimmu.2019.00684
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REVISIÓN
publicado: 03 abril 2019
doi: 10.3389/fimmu.2019.00684
La mayoría de edad de la inmunología
Stefan HE Kaufmann1,2*
1Departamento de Inmunología, Instituto Max Planck de Biología de Infecciones, Berlín, Alemania,2Instituto Hagler de Estudios
Avanzados, Universidad Texas A&M, College Station, TX, Estados Unidos
Este tratado describe el desarrollo de la inmunología como disciplina científica con un enfoque en su fundamento. Hacia finales del siglo XIX, el estudio de la
inmunología se fundó con los descubrimientos de la fagocitosis por Elias Metchnikoff, así como por el descubrimiento de los anticuerpos neutralizantes por
parte de Emil Behring y Paul Ehrlich. Estos estudios fundamentales fueron seguidos por los descubrimientos de la bacteriólisis por complemento y de la
opsonización por anticuerpos, que proporcionaron la primera evidencia de la cooperación entre la inmunidad adquirida y la innata. En los años siguientes se
arrojó luz sobre el corolario patogénico de la respuesta inmune, describiendo diferentes tipos de hipersensibilidad. Posteriormente, la inmunoquímica dominó
el campo, lo que condujo a la revelación de la estructura química de los anticuerpos en la década de 1960. La inmunobiología fue precedida por la biología del
trasplante, que sentó las bases para la base genética de la inmunidad adquirida. Con la identificación de los productores de anticuerpos como linfocitos B y el
descubrimiento de los linfocitos T como reguladores de la inmunidad adquirida, los linfocitos se trasladaron al centro de la investigación inmunológica. Se
demostró que las células T están genéticamente restringidas y regulan diferentes poblaciones de leucocitos, incluidas las células B y los fagocitos
profesionales. El descubrimiento de las células dendríticas como principales células presentadoras de antígenos y su expresión superficial de receptores de
reconocimiento de patrones reveló los mecanismos por los cuales la inmunidad innata instruye a la inmunidad adquirida. El análisis genético proporcionó
información detallada sobre la generación de diversidad de anticuerpos por recombinación, que, en principio, también demostró ser la base de la diversidad
del receptor de células T. La invención de los anticuerpos monoclonales no solo proporcionó la prueba definitiva de la especificidad antigénica única de las
células plasmáticas productoras de anticuerpos, sino que también allanó el camino para una nueva era de inmunoterapia. Emil Behring demostró la cura de
enfermedades infecciosas mediante la terapia de suero, lo que ilustra cómo los estudios clínicos pueden estimular la investigación básica. El reciente
descubrimiento del control de puntos de control para la terapia del cáncer ilustra cómo la aplicación clínica se beneficia de la comprensión de los mecanismos
básicos. Por último, las perspectivas de la inmunología progresaron desde una dicotomía entre la inmunidad innata celular inespecífica y la inmunidad
adquirida humoral específica, hacia el concepto de binaridad complementaria. también allanó el camino para una nueva era de inmunoterapia. Emil Behring
demostró la cura de enfermedades infecciosas mediante la terapia de suero, lo que ilustra cómo los estudios clínicos pueden estimular la investigación básica.
El reciente descubrimiento del control de puntos de control para la terapia del cáncer ilustra cómo la aplicación clínica se beneficia de la comprensión de los
mecanismos básicos. Por último, las perspectivas de la inmunología progresaron desde una dicotomía entre la inmunidad innata celular inespecífica y la
inmunidad adquirida humoral específica, hacia el concepto de binaridad complementaria. también allanó el camino para una nueva era de inmunoterapia.
Emil Behring demostró la cura de enfermedades infecciosas mediante la terapia de suero, lo que ilustra cómo los estudios clínicos pueden estimular la
investigación básica. El reciente descubrimiento del control de puntos de control para la terapia del cáncer ilustra cómo la aplicación clínica se beneficia de la
comprensión de los mecanismos básicos. Por último, las perspectivas de la inmunología progresaron desde una dicotomía entre la inmunidad innata celular
inespecífica y la inmunidad adquirida humoral específica, hacia el concepto de binaridad complementaria.
Palabras clave: anticuerpo, citocina, célula dendrítica, inmunología, linfocito, macrófago, fagocitosis, recombinación
INTRODUCCIÓN
En este tratado, describo el crecimiento y la maduración de la inmunología como una disciplina científica
basada tanto en la investigación básica como en la aplicación médica. Aunque destaco el nacimiento de la
inmunología y las primeras décadas de su evolución, destaco que la inmunología en su plena madurez
permanece igualmente integrada tanto en la investigación básica como en la clínica.
1 abril 2019 | Volumen 10 | Artículo 684
Kaufmann
La inmunología comenzó en el último cuarto del siglo XIX con dos grandes
descubrimientos. El primero de ellos fue la identificación de Elias
Metchnikff (1845-1916) de las células fagocíticas, que engullen y destruyen
los patógenos invasores.1). Esto sentó las bases para la inmunidad innata.
El segundo descubrimiento fue la identificación de anticuerpos por parte
de Emil Behring (1854–1917) y Paul Ehrlich (1854–1915), que neutralizan las
toxinas microbianas.1,2). Esto se convirtió en la base de la inmunidad
adquirida. Estos hallazgos también llevaron a la distinción entre inmunidad
celular y humoral. Por razones obvias, la inmunidad humoral a menudo se
consideraba sinónimo de inmunidad adquirida, mientras que las células se
consideraban estrechamente vinculadas a la inmunidad innata. Esto se
superpuso a una mayor segregación entre la especificidad del antígeno
único del brazo adquirido frente al brazo innato no específico de la
respuesta inmunitaria (Figura 1). Esta visión dicotómica generó cierta
confusión y controversia y tomó algún tiempo hasta que se transformó en
una perspectiva de binaridad complementaria considerando la inmunidad
innata y adquirida como socios interactivos. Hoy en día, los dos brazos de
la inmunidad innata específica de antígeno adquirida y no específica de
antígeno se ven mejor como un concepto ying-yang, con actividades
altamente entrelazadas, parcialmente superpuestas y mutuamente
beneficiosas. Se puede encontrar más información muy valiosa sobre los
aspectos más destacados de la inmunología en su nacimiento en las
numerosas publicaciones de A. Silverstein, de las cuales solo cito su
tratado principal (3).
Desde su nacimiento, la inmunología estuvo en el corazón de la
investigación biomédica proporcionando información crucial sobre los
procesos biológicos básicos y sobre la aplicación clínica. Esto fue
reconocido por el primer Premio Nobel de Medicina otorgado en 1901 a
Emil Behring "por la terapia de suero en la ciencia médica terapéutica" (4) y
también por el más reciente Premio Nobel 2018 para honrar el
“descubrimiento de la terapia contra el cáncer mediante la inhibición de la
regulación inmune negativa” por Jim Allison (1948–) y Tasuku Honjo (1942–)
(5). Mientras que el descubrimiento de Behring ilustra cómo la aplicación
médica puede estimular la investigación básica, los descubrimientos de
Allison y Honjo personifican la aplicación clínica como resultado de una
comprensión profunda de los mecanismos biológicos básicos.
ACTO I: LA BASE DE LA
INMUNOLOGÍA
La inmunología surgió como una disciplina académica por derecho propio del
suelo fértil de la microbiología médica.6). Los descubrimientos de Louis Pasteur
(1822–1895), que confirmaron y completaron la teoría de los gérmenes de las
enfermedades infecciosas, así como los minuciosos estudios de Robert Koch
(1843–1910) sobre la etiología de las enfermedades infecciosas, en particular la
tuberculosis, plantearon una cuestión de fundamental importancia: ¿Es el
huésped una presa indefensa de microbios patógenos o está equipado con un
mecanismo de defensa eficiente para combatir a sus invasores? Tanto Pasteur
como Koch estaban a favor de la idea de que el anfitrión estaba indefenso. Sin
embargo, fue Metchnikoff, en el Instituto Pasteur de París desde 1888, quien
descubrió antes el papel fundamental de la fagocitosis y la muerte intracelular
en la defensa del huésped (1), y fueron Behring y Ehrlich, jóvenes investigadores
independientes del Instituto de Enfermedades Infecciosas de Koch en Berlín,
quienes identificaron los anticuerpos como contrapartes cruciales de las
actividades tóxicas de
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La mayoría de edad de la inmunología
bacterias (1,2). Ahora sabemos que el resultado de la infección depende de las
interacciones cercanas entre el patógeno y los factores del huésped,
probablemente mejor descritos por el término biología de la infección.
Cuando Koch se embarcó en el siguiente paso de su carrera en Berlín
en 1878, el patólogo Rudolf Virchow (1821-1902) era el profesor más
eminente de las clínicas Charité (6). Virchow es el fundador de la patología
celular, que asume que todas las enfermedades son el resultado del mal
funcionamiento de las células de nuestro cuerpo (7). De ahí que las ideas
de Koch sobre la etiología de las enfermedades infecciosas secundadas
por la teoría de los gérmenes de Pasteur fueran muy criticadas por
Virchow. En última instancia, las observaciones de Koch, bien respaldadas
por pruebas experimentales, se convirtieron en el paradigma aceptado. De
acuerdo con el físico y filósofo estadounidense Thomas Kuhn (1922-1996),
la ciencia normal progresa siempre que la evidencia disponible se pueda
acomodar en el paradigma existente (8). Una vez que se acumulan
anomalías de la investigación científica que ya no pueden integrarse en un
paradigma existente, es el momento propicio para un cambio de
paradigma (8). Koch y Pasteur introdujeron un cambio de paradigma al
demostrar que los invasores exógenos pueden causar ciertas
enfermedades, más allá de las causadas por células disfuncionales. Sin
embargo, ambos pasaron por alto en gran medida el papel de la
inmunidad del huésped como un importante mecanismo de defensa. Este
cambio de paradigma fue iniciado por Metchnikoff, Behring y Ehrlich. Hoy
entendemos las enfermedades infecciosas como el resultado de un cruce
entre huésped y patógeno. Ahora también sabemos que la inmunología
tiene más funciones que desempeñar que solo la defensa contra
patógenos, como la vigilancia de células malignas. Además, un sistema
inmunitario disfuncional da como resultado alergia, autoinmunidad o
inflamación crónica, lo que lo ilustra como un arma de doble filo.
fagocitosis
Metchnikoff nació en 1845 en una parte de Rusia, que ahora pertenece a
Ucrania (9). Estudió zoología y pronto se convirtió en un científico viajero.
En particular, cuando trabajaba en la Estación Zoológica de Nápoles,
estudió organismos simples e identificó células especializadas dedicadas a
la absorción de nutrientes. Estos nutrientes podrían estar contenidos en
partículas y así se concibió el concepto de fagocitosis como un proceso de
captación de partículas o microbios ricos en alimentos. Además, en sus
experimentos con larvas de estrellas de mar en Messina en 1883,
Metchnikoff descubrió que las células fagocíticas eran muy móviles y
migraban a sitios de agresión extraña.10). Más tarde escribió sobre estas
observaciones innovadoras:
“. . . Saqué de él unas espinas de rosas y las introduje enseguida
bajo la piel de unas hermosas larvas de estrellas de mar
transparentes como el agua. Estaba demasiado emocionado para
dormir esa noche a la espera del resultado de mi experimento y
muy temprano a la mañana siguiente comprobé que había tenido
un éxito total. Ese experimento formó la base de la teoría de los
fagocitos, a cuyo desarrollo dediqué los siguientes 25 años de mi
vida. . . ” (11).
De hecho, Metchnikoff cambió sus intereses científicos de la zoología a la
patología y de esta manera se convirtió en uno de los primeros
inmunólogos. Descubrió los fagocitos en los vertebrados y comenzó a
analizar las funciones de los fagocitos en enfermedades infecciosas, como
el ántrax, la sepsis y la tuberculosis.Figura 2). Basado en estos
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FIGURA 1 |Los inicios de la inmunología.
FIGURA 2 |La visión de Metchnikoff sobre la fagocitosis de diferentes patógenos
bacterianos (12).
estudios, distinguió los macrófagos de los micrófagos (que
ahora llamamos neutrófilos) según la forma de su núcleo:
“. . . Sugiero llamar a todos los elementos macrófagos, que generalmente
poseen un núcleo simple no polimórfico que es redondo o frecuentemente
ovalado. . . . como micrófagos llamo células ameboides más pequeñas,
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La mayoría de edad de la inmunología
que se puede teñir fácilmente, con un núcleo en gran parte polinuclear y
fragmentado y un protoplasma tenue...” (13).
Sueroterapia y Anticuerpos
Behring nació en la provincia alemana de Prusia, ahora parte de Polonia,
en 1854 (14). Estudió medicina en una academia militar y pronto se
interesó en los estudios sobre la actividad curativa de los desinfectantes en
infecciones bacterianas. Durante sus experimentos sobre la actividad
antiséptica de moléculas pequeñas, junto con el investigador invitado
japonés Shibasaburo Kitasato (1853-1931) en el Instituto de Enfermedades
Infecciosas de Berlín, descubrió que el suero de animales infectados
contenía actividad antibacteriana específica para el agente infeccioso (15).
Esencialmente, la actividad estaba dirigida contra la toxina bacteriana.
Mientras que el artículo conjunto de Behring y Kitasato se centró
principalmente en el tétanos y su toxina, el artículo de un solo autor de
Behring publicado poco después describió la protección contra la difteria y
su toxina mediante antisueros (15,dieciséis). Pronto, estos experimentos
con animales se tradujeron en un estudio en humanos, que reveló que la
terapia con suero protegía contra la difteria cuando se administraba
durante las primeras etapas de la infección o incluso durante la
enfermedad. Behring unió fuerzas con la industria para producir grandes
dosis de antisueros para uso humano, encarnando así al inmunólogo
traslacional con gran interés en la aplicación médica (figura 3). Su terapia
de suero fue un gran avance y fue honrada con el primer Premio Nobel de
Medicina otorgado en 1901 (4).
La sueroterapia era algo más que un método curativo. También
proporcionó evidencia de apoyo a la idea de que la causa de la
enfermedad infecciosa es altamente específica y que esta especificidad
está vinculada a las toxinas producidas por el patógeno etiológico. Como
corolario, la cura de la enfermedad específica fue acompañada por un
agente específico para evitar el envenenamiento (antitóxico), que circula
en la sangre y puede ofrecer una protección específica contra la toxina en
otros individuos (15–17).
A pesar de todos los honores que recibió, Behring no estaba
del todo satisfecho con la vacunación pasiva. Le tomó unos 20
años resolver el tema de la vacunación activa (18). En 1913, en el
Congreso de Medicina Internacional en Wiesbaden, Alemania,
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FIGURA 3 |Producción a gran escala de suero contra la toxina diftérica.
Behring hizo una presentación notable, que el periódico “Vossische
Zeitung” (18 de abril de 1913) describió muy acertadamente:
“En las discusiones de hoy, Behring apareció tan animado como siempre
e informó sobre un nuevo agente protector que comprende una mezcla
de toxina diftérica y antitoxina. Este agente fue aprovechado para el
tratamiento profiláctico de individuos en riesgo. Se encontró que, en
primer lugar, el agente era completamente inocuo y, en segundo lugar,
que la aparición de una verdadera protección podía demostrarse
mediante la formación de una cantidad suficientemente alta de agentes
protectores en la sangre de las personas inmunizadas que
permanecieron libres de difteria” (14).
Para neutralizar la toxina de la difteria, Behring generó complejos
antígeno-anticuerpo, que estimularon la producción de anticuerpos
específicos de la toxina en el huésped inmunizado. Este fue un comienzo
importante, pero todavía subóptimo, hacia la vacunación activa contra las
toxinas bacterianas. Fue el investigador francés, Gaston Ramon
(1886-1963), quien finalmente introdujo la desintoxicación por
formaldehído para la producción de bajo costo de vacunas seguras contra
la difteria y el tétanos, y el hidróxido de aluminio como adyuvante para
una inmunización potente (19,20).
Mientras que Behring era un inmunólogo traslacional que
contribuyó significativamente a la inmunología básica, Ehrlich estaba
más interesado en la comprensión profunda de los mecanismos
básicos que subyacen a la inmunidad y contribuyó profundamente al
desarrollo clínico de la terapia de suero. De hecho, fue Ehrlich cuya
contribución hizo posible la producción a gran escala de antisueros
de calidad reproducible. Al elaborar “un método nuevo y más preciso
para determinar el valor del suero y estudiar las complejas relaciones
que gobiernan la neutralización de la toxina y la antitoxina”, pudo
demostrar que “. . . la unidad de inmunidad ya no es un concepto
arbitrario, sino una cantidad exactamente determinable y, por lo
tanto, que puede reproducirse de nuevo en
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cualquier momento . . . ” (21). Por lo tanto, Ehrlich fue el primero en proporcionar la
base para una medida de control de calidad de un biológico. En aquellos tiempos, esto
se necesitaba con urgencia debido a la vacunación obligatoria generalizada y
controlada por el estado contra la viruela.
Sin embargo, Ehrlich se hizo más famoso por la investigación básica y las
ideas estimulantes sobre cómo funciona el sistema inmunológico. En su tesis de
doctorado, Ehrlich describió los mastocitos que, como sabemos ahora, son
efectores críticos de la alergia.22). Pero sus hallazgos más importantes están
relacionados con los anticuerpos. Previó que los antígenos, como las toxinas,
estimulan la producción de anticuerpos específicos. Curiosamente, al igual que
Metchnikoff, Ehrlich asumió un punto de vista nutricional (22). Diferentes células
necesitan diferentes tipos de nutrientes y, por lo tanto, Ehrlich postuló que los
receptores específicos son responsables de la absorción de nutrientes. A partir
de esto, concluyó que el receptor celular específico para una toxina determinada
debería cumplir criterios similares. Debido a la gran abundancia de toxinas
generadas durante la infección, se producen receptores más específicos y
finalmente se secretan en el suero.Figura 4). En la Croonian Lecture dada en
1900 en la Royal Society, Ehrlich reflexionó sobre sus ideas de la siguiente
manera:
“. . . la primera etapa de la acción tóxica debe considerarse como la
unión de la toxina. . . . a una cadena lateral especial del protoplasma
celular. . . . la cadena lateral implicada, mientras dura la unión, no puede
ejercer su función nutritiva fisiológica normal. . . . . se produce tal exceso
de cadenas laterales que, para usar una expresión trivial, las cadenas
laterales están presentes en demasiada cantidad para que la célula las
lleve y, después de una especie de secreción, se entregan como lastre
superfluo a la sangre. . . ” (23).
Esencialmente, este es el mensaje central de la teoría de la cadena
lateral por la que Ehrlich es más conocido. Pero Ehrlich fue mucho
más productivo. Demostró que la leche de las madres que
amamantan contiene anticuerpos beneficiosos para el lactante, lo que
proporciona al niño un alto grado de inmunidad (24). especuló
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FIGURA 4 |Punto de vista de Ehrlich sobre la secreción de anticuerpos a diferentes antígenos (23).
sobre el papel de la tolerancia a uno mismo y el riesgo de
autoinmunidad y acuñó el conocido término “horror autotoxicus” (24).
Reveló varias características biológicas del complemento, que fue
descubierto originalmente por el científico alemán Hans Buchner
(1850-1902) y el investigador belga Jules Bordet (1870-1961), quien lo
denominó alexina (25). En última instancia, sin embargo, prevaleció el
término complemento creado por Ehrlich. Bordet y Buchner ya habían
demostrado que la alexina era termolábil (25– 27). Buchner usó suero
de animales no inmunizados, mientras que Bordet incluyó suero de
animales inmunizados en sus estudios y así distinguió la alexina
termolábil de los anticuerpos termoestables. Ehrlich, junto con su
colega Richard Pfeiffer (1858-1945), definió aún más las actividades de
los anticuerpos y el complemento mezclando suero no tratado e
inactivado por calor. En sus propias palabras, Ehrlich resumió este
hallazgo: “Las dos sustancias son (i) el cuerpo inmunitario específico
producido por
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La mayoría de edad de la inmunología
inmunización y (ii) una sustancia que por lo general es termolábil,
contenida incluso en el suero normal” (28).
En 1908, Ehrlich y Metchnikoff recibieron conjuntamente el Premio
Nobel de Fisiología o Medicina “en reconocimiento a su trabajo sobre la
inmunidad” (29). Bordet fue honrado “por sus descubrimientos
relacionados con la inmunidad” con el Premio Nobel en 1919 (30).
La interacción del complemento y los anticuerpos fue la primera mella
en la visión dicotómica de la inmunidad (Figura 1). El complemento
formaba parte de la respuesta inmunitaria innata y, por lo tanto, no era
específico. Pero fue humorístico. Así, la asociación exclusiva de la
inmunidad innata con las células había quedado obsoleta. Más importante
aún, los anticuerpos específicos cooperaron con el complemento no
específico.
La visión dicotómica de la inmunología se suavizó aún más con los
experimentos del científico inglés Almroth Wright (1861-1947), quien
demostró que los anticuerpos pueden facilitar específicamente la
fagocitosis de las bacterias.31,32). Esto es de particular importancia
para una defensa eficaz contra los patógenos bacterianos que eluden
la fagocitosis, como las bacterias encapsuladas (neumococos,
meningococos y gonococos). Su hallazgo reveló que para algunas
enfermedades, se necesitan anticuerpos específicos para interactuar
con los fagocitos para una defensa óptima del huésped (31, 32). Por lo
tanto, por primera vez, se demostró que factores humorales
específicos de la respuesta inmune adquirida (anticuerpos) colaboran
con cognados no específicos de la respuesta inmune innata celular
(macrófagos y neutrófilos). Este fue otro llamado al dualismo
complementario en lugar de la dicotomía entre inmunidad innata y
adquirida. Los hallazgos de Wright captaron el interés de George
Bernard Shaw (1856-1950), quien describió el potencial de los
fagocitos para la terapia celular de enfermedades. En el Acto I de “El
dilema del médico”, escribe: “En el fondo, solo existe un tratamiento
genuinamente científico para todas las enfermedades y es estimular
los fagocitos”. Durante el juego, sin embargo, el riesgo de eventos
adversos de tal terapia se reconoce cada vez más y culmina en la
pregunta: “¿Hemos sobreestimulado los fagocitos? ¿No solo se han
comido los bacilos sino que también han atacado y destruido los
glóbulos rojos?” La terapia adoptiva de fagocitos nunca llegó a las
clínicas como un régimen de tratamiento inmunológico.
ACTO II: INMUNOQUÍMICA E
INMUNOLOGÍA CLÍNICA
inmunoquímica
Durante la primera mitad del siglo XX, los inmunólogos se centraron
en las observaciones clínicas y aún más en la inmunoquímica, que
podría basarse en un arsenal mucho más amplio de herramientas
técnicas. La inmunoquímica encontró su culminación en el
descubrimiento de la estructura química de los anticuerpos (Figura 4
). Esto fue logrado de forma independiente por el químico británico
Rodney Porter (1917-1985) y el químico estadounidense Gerald
Edelman (1929-2014), a fines de la década de 1950 y principios de la
de 1960 (33,34). Su trabajo fue honrado con el Premio Nobel en 1972 (
35). El austriaco Karl Landsteiner (1868–1943), que trabajó primero en
Europa y desde 1923 en los EE. UU., desarrolló el concepto de
hapteno portador acoplando pequeñas moléculas aromáticas a
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proteínas (36). Demostró que el pequeño residuo, el hapteno, es
reconocido por los anticuerpos y, por lo tanto, sirve como epítopo, y
que la proteína sirve como vehículo para proporcionar la
inmunogenicidad necesaria para la estimulación exitosa de una
respuesta de anticuerpos.37,38). Desde los estudios de Jacques Miller
(1931–), Henry Claman (1930–2016) y otros, sabemos que la respuesta
de anticuerpos involucra linfocitos B para el reconocimiento del
hapteno y linfocitos T para el reconocimiento del portador.
Reacciones hipersensibles
Landsteiner es probablemente mejor conocido por el descubrimiento del
sistema de grupos sanguíneos principales ABO (39). Trabajando en ese
momento en Viena, descubrió que la mezcla de sangre de dos personas
diferentes daba como resultado la acumulación de glóbulos rojos. A partir
de este hallazgo, desarrolló una técnica para la diferenciación serológica
de eritrocitos, que le permitió identificar los diferentes grupos sanguíneos
del sistema ABO. Este descubrimiento fue honrado con el Premio Nobel en
1930 (40). Diez años más tarde, y junto con Alexander Wiener (1907-1976),
Landsteiner descubrió un segundo grupo sanguíneo importante, llamado
Rhesus (Rh), llamado así por su descubrimiento original con eritrocitos en
monos Rhesus (41,42).
El descubrimiento de Landsteiner de las llamadas isoaglutininas, los
anticuerpos responsables de la acumulación de eritrocitos cuando se
mezclan con suero de un donante de un grupo sanguíneo ABO diferente,
fue criticado por Paul Ehrlich, quien consideró que este hallazgo
contradecía su propuesta de "horror autotóxico". Sin embargo, surgieron
pruebas cada vez mayores de que el horror autotóxico, es decir, el ataque
autoinmune contra las células o moléculas del huésped, no era un
impedimento absoluto para el sistema inmunitario. Quedó claro que los
anticuerpos no solo realizan funciones beneficiosas. El clínico francés
Charles Richet (1850-1935) demostró por primera vez que las respuestas
aberrantes de anticuerpos podrían conducir a reacciones de
hipersensibilidad en 1902.43), quien fue galardonado con el Premio Nobel
por su investigación sobre la anafilaxia en 1913 (44). El término anafilaxia
fue acuñado por Richet para describir reacciones dañinas, que luego el
inmunólogo japonés Kimishigi Ishizaka (1925–2018) y su esposa Teruko
(1926–) demostraron que estaban mediadas por anticuerpos del isotipo
IgE (45). Un año después del descubrimiento de Richet, el investigador
francés Maurice Arthus (1862-1945) describió un tipo de reacción similar
pero distinto que indujo experimentalmente mediante la inyección local de
antígeno en la piel de un individuo previamente inmunizado con el mismo
antígeno (46). A diferencia de la reacción descrita por Richet, ésta estuvo
mediada por inmunocomplejos e involucró complemento. Con la terapia
de suero contra la difteria y el tétanos ampliamente aplicada, numerosos
individuos recibieron suero de caballos en los que se había generado el
antisuero. En 1905, los médicos Clemens von Pirquet (1874–1929) de
Austria y Béla Schick (1877–1967) de Hungría observaron juntos que las
inyecciones múltiples de dicho suero podían provocar la enfermedad del
suero debido a la formación de complejos inmunitarios (47). Llamaron a
este tipo de reacción "alergia", que ha llegado a aplicarse en un sentido
más amplio. Sin embargo, otra reacción de hipersensibilidad fue
observada por primera vez por el médico japonés Hakaru Hashimoto
(1881-1934), en 1912 (48): La “tiroiditis de Hashimoto” resultó ser una
enfermedad autoinmune parcialmente mediada por anticuerpos IgG, que
facilitan el daño por fagocitos y células NK. Este tipo de hipersensibilidad
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también es la base del daño de los eritrocitos después de una transfusión de
sangre, por ejemplo, de donantes ABO dispares. En la Universidad Rockefeller,
Karl Landsteiner junto con el investigador estadounidense Merrill Chase
(1905-2004), estudiaron la reacción de la tuberculina descrita por primera vez
por Robert Koch y demostraron que esta reacción puede ser transferida de
manera adoptiva por las células de un animal inmune pero no por el suero.49).
Como sabemos ahora, la reacción de "hipersensibilidad de tipo retardado"
involucra principalmente a los linfocitos T.
Los cuatro tipos diferentes de hipersensibilidad fueron categorizados
por los médicos del Reino Unido, Philip Gell (1914-2001) y Robin Coombs
(1921-2006), en 1963 (50). En esta categorización, la hipersensibilidad tipo I
es la típica alergia mediada por IgE descrita por primera vez por Richet; el
tipo II es IgG más destrucción de células huésped mediada por
complemento; el tipo III está mediado por inmunocomplejos como la
reacción de Arthus; y el tipo IV es la reacción de hipersensibilidad de tipo
retardado, que incluye la reacción a la tuberculina y la dermatitis de
contacto. La tiroiditis de Hashimoto, originalmente considerada tipo II,
ahora se sabe que es una mezcla de tipo II y tipo IV, es decir, está mediada
por anticuerpos y células T.
ACTO III: EL AUGE DE LA INMUNOBIOLOGÍA
Biología del trasplante
Las décadas de 1950 y 1960 fueron testigos de un marcado cambio en las
prioridades de la inmunoquímica a la inmunobiología.Figura 5). De hecho,
los estudios sobre el rechazo de trasplantes precedieron y prepararon el
terreno para la inmunobiología. El genetista estadounidense George Snell
(1903–1996), basado en sus estudios con cepas de ratones endogámicos,
demostró elegantemente que distintos genes dentro del complejo mayor
de histocompatibilidad (MHC) eran responsables del rechazo del trasplante
(51). El clínico francés Jean Dausset (1916-2009) descubrió el MHC humano,
también llamado antígeno leucocitario humano (HLA), sobre la base de
estudios familiares (51). El científico estadounidense nacido en Venezuela
Baruj Benacerraf (1920-2011) proporcionó un vínculo algo más directo con
la inmunobiología, quien identificó los genes de la respuesta inmunitaria
dentro del locus MHC (51). En 1980, Snell, Dausset y Benacerraf recibieron
el Premio Nobel “por sus descubrimientos sobre estructuras determinadas
genéticamente en la superficie celular que regulan las reacciones
inmunológicas” (52). Más tarde, el investigador australiano Peter Doherty
(1940–) y el investigador suizo Rolf Zinkernagel (1944–) ampliarían esta
perspectiva al mostrar que el MHC es crucial para el reconocimiento de
antígenos por parte de los linfocitos T, las células que se convertirían en la
investigación dominante. meta en la segunda mitad del siglo XX.
Revisión de la especificidad de los anticuerpos
El virólogo australiano Frank Macarlane Burnet (1899–1985) y el biólogo
británico Peter Brian Medawar (1915–1987) recibieron el Premio Nobel en
1960 “por su descubrimiento de la tolerancia inmunológica adquirida” (53).
Fueron ellos quienes aportaron las primeras pruebas de que el horror
autotoxicus, previsto por Paul Ehrlich, no era un prefijo sino una cuestión
de educación. Medawar había demostrado que el rechazo del trasplante se
podía prevenir mediante la transferencia de células de un donante no
emparentado durante la vida neonatal.54,55). Posteriormente, estos
ratones aceptaron células del mismo donante, lo que demuestra que
durante el desarrollo fetal y neonatal
6 abril 2019 | Volumen 10 | Artículo 684
Kaufmann
FIGURA 5 |Inmunología: de la adolescencia a la edad adulta.
el sistema inmunológico "aprendió" a aceptarse a sí mismo. De hecho, fue
Burnet quien esbozó el concepto de "yo versus no-yo" (55). Aunque su
concepto siguió siendo especulativo y fue cuestionado por la aparición de
enfermedades autoinmunes, demostró ser una teoría válida de la
inmunobiología aunque, como ocurre con muchas cuestiones biológicas,
no era absoluta. De hecho, el impacto de "lo propio frente a lo no propio"
en la tolerancia inmunológica sigue siendo un tema de debates
controvertidos, sobre todo después de darse cuenta de que la
discriminación de lo propio y lo ajeno no es solo una cuestión de la
inmunidad adquirida sino también de la innata. respuesta (ver abajo). Los
intereses de Burnet eran mucho más amplios. Originalmente un virólogo
que se convirtió en inmunólogo, usó fácilmente las herramientas de la
virología para interrogar al sistema inmunológico. Probablemente sea más
famoso por postular la teoría de la "selección clonal", que nuevamente
había sido desencadenada por Paul Ehrlich (56). Aunque la teoría de la
cadena lateral de Ehrlich sostenía que las especificidades de anticuerpos
de todo tipo estaban presentes antes del encuentro con el antígeno, según
Ehrlich, una sola célula podría expresar numerosas especificidades
dependiendo de su requerimiento de nutrientes específicos (verFigura 4).
Esta afirmación, sin embargo, fue cuestionada en el área de
inmunoquímica cuando se buscaba una explicación química para una
cuestión biológica. Varios investigadores, incluido el premio Nobel de EE.
UU. de 1954 y 1963, Linus Pauling (1901–1994), afirmaron que la estructura
del antígeno determinaría la especificidad de su anticuerpo
correspondiente (57). En la "hipótesis de la plantilla", el sitio de unión del
antígeno fue el resultado de una formación química específica alrededor
de una entidad extraña. Con el entendimiento de que la estructura
tridimensional de una proteína está fuertemente determinada por su
secuencia de aminoácidos, esto se convirtió en una cuestión de
imposibilidad.
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La mayoría de edad de la inmunología
El inmunólogo danés Niels Jerne (1911–1994), que recibió el Premio
Nobel en 1984 (58), postuló una hipótesis más orientada biológicamente, a
saber, que existían varias especificidades de anticuerpos antes del
encuentro con el antígeno (59). Esto luego fue refinado por Burnet y de
forma independiente por el inmunólogo estadounidense David Talmage
(1919-2014), quienes propusieron un proceso de selección para la célula
productora de anticuerpos específica (56,60). Por lo tanto, Ehrlich tenía
razón al suponer la preexistencia de especificidades de anticuerpos antes
de que llegara un anticuerpo extraño, pero estaba equivocado al suponer
que una célula expresaría numerosas especificidades. Elegantes estudios
realizados por el inmunólogo australiano Gustav Nossal (1931–), en parte
junto con el premio Nobel estadounidense de 1958 Joshua Lederberg
(1925–2008), proporcionaron pruebas sólidas de que una sola célula
produce un anticuerpo de especificidad única (61,62). Bajo la influencia del
antígeno específico, las células productoras de anticuerpos se expanden
numéricamente y producen más anticuerpos de la misma especificidad.
Por lo tanto, el interés en los anticuerpos pasó de la estructura química a la
comprensión biológica de la generación de especificidad, es decir, en la
célula productora de anticuerpos.
Los linfocitos como maestros de ceremonia
Sin embargo, todavía faltaba el tipo de célula principal de la respuesta
inmune adquirida.Figura 5). Fue el inmunólogo australiano, Jacques Miller
(1931–), quien descubrió el papel del timo en el desarrollo de una
población específica de linfocitos; este hallazgo condujo a la identificación
de los linfocitos T como los principales reguladores de la respuesta inmune
adquirida (63). Independientemente de Miller, el inmunólogo
estadounidense de trasplantes Robert Good (1922–2003) caracterizó el
papel del timo y otros órganos linfoides en la generación de diferentes
poblaciones de linfocitos (64,sesenta y cinco). Casi al mismo tiempo, el
inmunólogo del Reino Unido, James Gowans
7 abril 2019 | Volumen 10 | Artículo 684
Kaufmann
(1924–), había demostrado que la población de linfocitos podía recircular a
través del cuerpo y entrar en los diferentes sitios de los tejidos, una
característica importante y necesaria para los linfocitos T que median la
inmunidad celular y, por lo tanto, dependen del contacto célula-célula.66).
Los productores de anticuerpos habían sido identificados antes,
concretamente en 1940 por la investigadora sueca Astrid Fragaeus
(1913-1997), como células plasmáticas (67,68). Su trabajo, así como el del
inmunólogo estadounidense Max Cooper (1933–), condujo a la revelación
de que las células plasmáticas se derivan de los linfocitos B que se
desarrollan en la Bursa fabricii de las aves y en la médula ósea de los
mamíferos (64,sesenta y cinco,69).
Ahora se habían identificado las principales células de la respuesta
inmunitaria adquirida y los inmunólogos se centraban cada vez más en sus
funciones biológicas.Figura 5). Henry Claman (1930–2016) fue
probablemente el primero en proporcionar pruebas convincentes de que
los linfocitos T y los linfocitos B colaboran en la generación de anticuerpos
específicos de antígeno (70). Av Mitchison (1928–) demostró que los
anticuerpos eran específicos para el epítopo (pequeños residuos de
Landsteiner, los haptenos) y las células T para la proteína transportadora (
71). El establecimiento de los linfocitos T y los linfocitos B como células
responsables de la inmunidad celular y humoral adquirida,
respectivamente, y su colaboración en la conformación de una respuesta
inmunitaria óptima sentaron las bases de la edad de oro de la inmunidad
celular.
Siguiendo los pasos de los fundadores de la inmunología, el
investigador australiano que trabajaba en los EE. UU., George Mackaness
(1922–2007), estudió exhaustivamente la inmunidad contra las bacterias
intracelulares. Descubrió la cooperación entre linfocitos T específicos y
fagocitos mononucleares. En este contexto, las células T específicas de
antígeno estimulan un aumento de las actividades antibacterianas en los
macrófagos que, por lo tanto, cambian de un hábitat para los patógenos
intracelulares a los principales efectores de la inmunidad mediada por
células contra la infección.72).
La biología del trasplante y la inmunobiología convergieron cuando Peter
Doherty y Rolf Zinkernagel demostraron que las moléculas MHC no solo eran
responsables del rechazo del trasplante, sino también del reconocimiento de
cualquier tipo de antígeno por parte de las células T. El reconocimiento de
antígenos por parte de los linfocitos T, por lo tanto, estaba restringido por el
MHC y el rechazo del trasplante fue solo un caso especial.73). Su innovador
trabajo, galardonado con el Premio Nobel en 1996, se basó en el reconocimiento
de antígenos por parte de los linfocitos T citolíticos, que matan las células
infectadas por virus (73,74). Pronto, estas células se caracterizaron
fenotípicamente como células T CD8, que estaban restringidas por MHC. Las
contrapartes de las células T CD8, las células T CD4, fueron restringidas por MHC
II y se demostró que activan otras células del sistema inmunológico, en
particular las células B y los macrófagos por medio de factores solubles, las
citoquinas. La activación de los macrófagos aumenta las actividades
antibacterianas, lo que a su vez permite que los macrófagos controlen las
bacterias intracelulares, como el agente causal de la tuberculosis. La activación
de las células B conduce a la producción de anticuerpos de diferentes isotipos.
También se descubrió que las células T CD4 ayudan a las células T CD8 a
convertirse en células T asesinas. La primera citocina de células T definida
molecularmente fue la interleucina-2 (IL-2), que fue descrita originalmente por el
inmunólogo estadounidense Kendall Smith (1933–) (75). Sus hallazgos allanaron
el camino para el descubrimiento de numerosos mediadores humorales de la
inmunidad de las células T. Con la identificación de muchas otras citoquinas, el
concepto de T helper
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La mayoría de edad de la inmunología
1 (TH1) vs. T helper 2 (TH2) fue desarrollado por el inmunólogo canadiense
Tim Mosmann (1949–) y el inmunólogo estadounidense Bob Coffman
(1949–) (76). Los linfocitos T CD4 de tipo TH1 contribuyen a la respuesta
inmunitaria celular activando linfocitos T asesinos y macrófagos. La IL-2 se
identificó como el principal mediador de la activación de las células T
asesinas y el interferón-γ (IFN-γ), que ya se había descrito anteriormente
como el IFN inmunitario, demostró ser fundamental para la activación de
los macrófagos. Por el contrario, las células TH2 producen IL-4 y otras
citocinas, que estimulan a los linfocitos B para que maduren hasta
convertirse en células plasmáticas productoras de anticuerpos. Al principio
se reconoció que la respuesta inmunitaria está altamente regulada y, en
particular, que una respuesta inmunitaria que funcione bien no solo debe
activarse para combatir a un intruso, sino que también debe regularse a la
baja una vez que el intruso haya sido eliminado. Esto condujo al concepto
de una respuesta inmune altamente regulada que involucraba células T
específicas con funciones supresoras para evitar daños colaterales. Los
primeros intentos de explicar este problema postularon células T
supresoras que, sin embargo, no resistieron la prueba del tiempo. Sin
embargo, el concepto más refinado de los subconjuntos mejor definidos
de células T reguladoras proporcionó evidencia convincente de linfocitos T
específicos que no solo controlan las respuestas inmunitarias después de
la eliminación de patógenos invasores, sino que también previenen la
autoinmunidad y mantienen la homeostasis.77).
Aunque las funciones biológicas de los linfocitos T se entendieron
cada vez mejor, sus receptores de antígenos siguieron siendo
esquivos hasta la década de 1980. Mediante el uso de anticuerpos
monoclonales, los inmunólogos estadounidenses, Pippa Marrack
(1945–) y John Kappler (1943–) (en el sistema del ratón) (78) y Ellis
Reinherz (1950–) y Stuart Schlossman (1935–) (en el sistema humano) (
79), pudieron identificar fenotípicamente receptores específicos de
antígeno en linfocitos T. Este fue el primer indicio de la existencia del
receptor de células T específico de antígeno (TCR). Poco después, Tak
Mak (1946–) en Canadá y Mark Davis (1952–) en EE. UU. clonaron
genes que codifican cadenas TCR (80,81).
Por lo tanto, el sistema de linfocitos T también puede verse como un sistema
binario (Figura 6). Los linfocitos se segregan en células B y T; Las células T se
segregan en células T restringidas por MHC I y MHC II de fenotipo CD4 o CD8,
respectivamente; Las células T CD4 se separan en células TH1 y TH2; la gran
mayoría de las células T expresan un receptor de células T compuesto por una
cadena α y una cadena β, pero existe una segunda población de células T que
expresa un receptor de células T que comprende una cadena γ y una cadena δ.
Una vez más, se retiró el apoyo a una visión dicotómica, a favor de un dualismo
complementario (Figura 5).
La recombinación genera diversidad
Estos importantes hallazgos fueron precedidos por el gran descubrimiento
del investigador japonés, Susumu Tonogawa (1939–), entonces en Basilea,
Suiza, quien dilucidó los mecanismos subyacentes a la gran diversidad de
especificidades de anticuerpos (82,83). Para entonces era generalmente
aceptado: una sola célula B específica era responsable de la producción de
anticuerpos; la diversidad se generó antes del primer contacto con el
antígeno; una sola célula B expresa un receptor con una especificidad
única; el contacto con el antígeno homólogo estimula la expansión
selectiva y la diferenciación de la célula B específica. Sin embargo, una
cuestión crítica permaneció sin resolver, a saber, que el número de
posibles especificidades de anticuerpos excedía el número de genes
presentes en nuestro
8 abril 2019 | Volumen 10 | Artículo 684
Kaufmann
FIGURA 6 |Binaridad del sistema de células T.
cuerpo. Tonegawa identificó la solución a esto como la reorganización de
fragmentos de genes. Esta recombinación permite la generación de más
de un millón de especificidades que aumentan numéricamente por
mecanismos adicionales hasta unos 109especificidades Tonegawa fue
honrado con el Premio Nobel en 1987 “por el descubrimiento del principio
genético para la generación de diversidad de anticuerpos” (84).
Principalmente, la diversidad de antígenos del receptor de células T se
basa en mecanismos genéticos similares.
Instrucción de células T por
Células presentadoras de antígenos
En cualquier caso, la especificidad de la respuesta inmune adquirida y los
múltiples roles que desempeñan las células T dominaron más o menos la
inmunobiología en los años sesenta y noventa. Un investigador influyente
en el campo de la inmunología de las células T fue Charles Janeway (1943–
2003) de los EE. UU. (85), quien en un notable artículo publicado en 1989
en Proceedings of the Cold Spring Harbor Symposium, señaló el papel
ampliamente subestimado del sistema inmunitario innato (86). La opinión
predominante fue que las células inmunitarias innatas, en particular los
macrófagos y los neutrófilos, desempeñan un papel efector importante en
la defensa del huésped, bajo la dirección de los linfocitos T y sus productos
solubles. Aunque estaba claro que las células T reconocen los antígenos en
el contexto del MHC presentado en la superficie de las llamadas células
presentadoras de antígenos, estas células fueron vistas más como guías
pasivas que como actores activos. Janeway postuló la presencia de
receptores de reconocimiento de patrones en las células presentadoras de
antígenos, que detectan motivos específicos de productos químicos de
bacterias y virus y luego instruyen a las células T sobre las diferentes
funciones que deben realizar. La evidencia más convincente de tal idea
provino de estudios sobre los receptores tipo toll (TLR) en mamíferos
realizados por el genetista estadounidense Bruce Beutler (1957–),87,88).
Esto condujo al concepto de que diferentes tipos de patógenos son
detectados por receptores de reconocimiento de patrones con
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La mayoría de edad de la inmunología
especificidad para patrones moleculares asociados a microbios. Beutler y
Hoffmann recibieron conjuntamente el Premio Nobel en 2011 “por sus
descubrimientos sobre la activación de la inmunidad innata” (89). El
concepto de detección de motivos microbianos (los llamados patrones
moleculares asociados a patógenos, PAMP) por parte de los receptores
innatos pronto se amplió cuando se descubrió que mecanismos similares
eran inducidos por motivos del huésped (los llamados patrones
moleculares asociados con el peligro, DAMP) que surgen del insulto a el
anfitrión (90). En qué medida PAMP y DAMP influyen en la tolerancia
inmunológica al inducir señales no propias o propias asociadas al peligro
para la inducción de una respuesta inmunológica adquirida sigue siendo
un tema de discusión controvertido.91,92).
Ya en la década de 1970, el inmunólogo canadiense Ralph Steinman
(1943–2011) de la Universidad Rockefeller, EE. UU., se comprometió a
definir el actor fundamental de este concepto: la célula dendrítica (93).
Demostró que las células dendríticas son presentadores de antígenos
mucho más potentes que los macrófagos, y que son los principales
instructores de las células T con respecto al tipo de patógeno que
encontrarán. Steinman fue el tercero en ser honrado con el Premio Nobel
2011 “por su descubrimiento de la célula dendrítica y su papel en la
inmunidad adaptativa” (89). Lamentablemente no pudo aceptar el premio
en persona porque falleció poco antes de la ceremonia. En conclusión, la
inmunidad innata juega un papel crucial, desde el principio hasta el final
de una respuesta inmune. Al principio actúa a través de células
presentadoras de antígenos, que no solo estimulan las células T
específicas de antígeno, sino que también sirven como instructores de las
funciones biológicas que deben realizar las células T. Hacia el final, la
inmunidad innata se ocupa de las funciones efectoras, por ejemplo, a
través de fagocitos profesionales que eliminan los patógenos invasores.
La instrucción de las funciones de las células T depende en gran medida de las citocinas,
es decir, factores humorales. Por tanto, la IL-12 induce a las células TH1 mientras
que la IL-4 dirige a las células TH2. De hecho, la primera citocina definida
químicamente fue descrita por el inmunólogo estadounidense Charles Dinarello
(1943–) como un producto derivado de macrófagos, que en consecuencia se
denominó IL-1 más tarde.94). IL-1 juega un papel en la instrucción de las células
TH1 y sirve como mediador de la inflamación.
De la terapia de suero al
control de puntos de control
Las células B permanecieron a la sombra de los linfocitos T durante la
década de 1970. El descubrimiento del investigador argentino Cesar
Milstein (1927–2002) y el investigador alemán Georges Köhler (1946–1995),
ambos trabajando en el Reino Unido, los devolvió al centro del escenario.
En 1984, ambos compartieron el Premio Nobel “por la producción de
anticuerpos monoclonales” (58). Obviamente, este descubrimiento tuvo
importantes implicaciones. Primero, permitió la prueba definitiva para la
producción de un anticuerpo con especificidad única por una sola célula
plasmática y segundo, allanó el camino para una nueva era de
inmunoterapia. Como breve recordatorio, el concepto de inmunidad
adquirida comenzó con anticuerpos y estaba intrínsecamente entrelazado
con el concepto de terapia de suero, por el cual Behring recibió el Premio
Nobel en 1901. Ahora se habían puesto sobre la mesa las herramientas
para una inmunización pasiva más precisa. Esto condujo al desarrollo de
una serie de terapias basadas en anticuerpos monoclonales para
enfermedades infecciosas; actualmente, el enfoque de la terapia con
anticuerpos monoclonales está en la inmunomodulación. Por lo tanto,
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Kaufmann
FIGURA 7 |Recapitulación de la inmunología: desde la terapia de suero hasta el control del punto de control. (UN)Fundamentos de la inmunología. (B)De anticuerpos a linfocitos B.
(C)Linfocitos T: de la función a la instrucción.
Los anticuerpos monoclonales bloqueadores de citoquinas se han
introducido en el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas. Los
más notables son Infliximab y Adalimumab, que bloquean el factor de
necrosis tumoral α (TNF-α) de citoquinas críticas en la enfermedad de
Crohn y la artritis reumatoide, respectivamente.95,96). Un segundo
objetivo importante de los anticuerpos monoclonales terapéuticos son las
moléculas expresadas en la superficie, como el CD20 en los linfocitos B,
que pueden aprovecharse para el tratamiento del linfoma no Hodgkin,
como el rituximab.97).
Un gran avance reciente ha sido el descubrimiento de anticuerpos
monoclonales que bloquean el control del punto de control. ¿Qué significa
esto? La regulación de la actividad de las células T no es solo una cuestión
de citocinas sino también de moléculas coestimuladoras, que
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La mayoría de edad de la inmunología
Además del reconocimiento TCR del antígeno más MHC como primera señal,
proporciona una segunda señal para que las células T estimulen sus funciones
efectoras. Eventualmente, la respuesta inmune necesita ser amortiguada. Una
vez que ha completado su tarea, por ejemplo, después de la eliminación de un
agente infeccioso, debe ajustarse para evitar o al menos minimizar los daños
colaterales. Las moléculas inhibidoras expresadas en la superficie incluyen
CTLA-4 y PD-1 en las células T y sus contrapartes B7 y PD-L1 en las células
presentadoras de antígenos.98,99). Estas contrapartes también se expresan en
muchas células tumorales, que bloquean el ataque de las células T asesinas. El
bloqueo del control del punto de control mejora las respuestas de las células T y,
por lo tanto, permite la eliminación de ciertas células tumorales. Este hallazgo
condujo a inmunoterapias de próxima generación para ciertos tipos de cáncer,
incluidos
10 abril 2019 | Volumen 10 | Artículo 684
Kaufmann
melanomas metastásicos y carcinomas de pulmón de células no pequeñas.
El altamente prometedor bloqueo de puntos de control para la terapia del
cáncer fue honrado con el Premio Nobel 2018 al inmunólogo
estadounidense Jim Allison (1948–) y al inmunólogo japonés Tasuku Honjo
(1942–) “por su descubrimiento de la terapia del cáncer mediante la
inhibición de la regulación inmune negativa (5).”
BREVE RESUMEN Y PERSPECTIVA
Como hemos visto, la inmunología como disciplina científica se inició con
dos descubrimientos fundamentales: primero, el papel de la fagocitosis
realizada por las células y segundo, la neutralización de las toxinas
bacterianas por parte de los anticuerpos. Esto condujo al concepto de
funciones dicotómicas de la inmunidad innata inespecífica de antígeno
mediada por células y la inmunidad adquirida específica de antígeno
mediada por factores humorales. Este concepto dicotómico confluyó con la
identificación de complemento y opsonización, que vinculaba la inmunidad
innata y la adquirida. Los principales contribuyentes tempranos se
representan enFigura 7A. La etapa intermedia incluye el descubrimiento
de diferentes formas de hipersensibilidad clínica, enfatizando que el
sistema inmunológico también incorpora funciones perjudiciales.
Paralelamente, la inmunoquímica alcanzó su clímax con la elucidación de
la estructura cristalina de los anticuerpos. Luego, la inmunobiología se
hizo cargo con la identificación de los linfocitos y su segregación en células
B y células plasmáticas productoras de anticuerpos, así como en células T,
que funcionan como reguladores centrales de la inmunidad.Figuras 7B,C).
Se demostró que las células TH controlan los linfocitos B, los fagocitos
profesionales y las células T citolíticas. Finalmente, esta percepción
desequilibrada de la inmunidad adquirida que domina la inmunidad innata
fue rectificada por nuestra creciente comprensión de cómo las células
presentadoras de antígenos instruyen la respuesta inmune adquirida.
Figura 7C). Hoy en día se ha acumulado suficiente conocimiento en
inmunología para idear enfoques terapéuticos sofisticados, como el
control de puntos de control para el tratamiento del cáncer. Sin embargo,
tanto en inmunología básica como aplicada, persisten suficientes desafíos
que garantizan que nuestra disciplina seguirá siendo tan vital como
siempre.
Es importante destacar que el aparato inmunitario se ve cada vez más como
un órgano muy difuso que comprende no solo la médula ósea, el timo y el bazo,
sino también los ganglios linfáticos y los folículos linfoides que se distribuyen
por todo el cuerpo y están interconectados por los leucocitos circulantes y los
mediadores solubles. En consecuencia, las células inmunitarias son impresas por
su órgano de residencia para ajustarse
a las necesidades regionales especiales. Recíprocamente, las células inmunes impactan
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marzo de 2019).
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La mayoría de edad de la inmunología
en el tejido de su residencia principal. Además, nuestro microbioma se ve
cada vez más como un órgano humano vital para la salud y la enfermedad
y está estrechamente relacionado con el sistema inmunitario. Como
corolario, las disfunciones de las respuestas inmunitarias regionales son la
base de muchas enfermedades específicas de órganos. La inmunología del
futuro deberá tener en cuenta una visión integrada de estas diafonías en
todos los niveles, desde los órganos hasta los tejidos, las células y las
moléculas. Los enormes avances en tecnologías multiómicas de alto
rendimiento y bioinformática permiten estudios en múltiples niveles de la
respuesta inmunitaria, lo que proporciona una gran cantidad de datos
que, en última instancia, darán como resultado la construcción de redes
moleculares múltiples de la respuesta inmunitaria en condiciones
fisiológicas y patológicas. Por último, este enfoque de biología de sistemas
proporcionará una perspectiva mucho más completa de la inmunología
que generará nuevos conceptos para la prevención y el tratamiento de
enfermedades que son refractarias a las estrategias de intervención
actuales debido a una inmunidad disfuncional, insuficiente o subvertida. El
sueño de Paul Ehrlich de las “balas mágicas” dará un paso más hacia la
realidad gracias a la inmunología del futuro.
CONTRIBUCIONES DE AUTOR
El autor confirma ser el único colaborador de este trabajo y lo ha
aprobado para su publicación.
EXPRESIONES DE GRATITUD
Una breve perspectiva sobre la historia de la inmunología no
es una descripción completa de todas las diferentes
contribuciones a la inmunología. Y por definición, una
perspectiva está inherentemente sesgada. Por lo tanto, las
opiniones expresadas aquí reflejan mis opiniones personales
y no deben tomarse como informes consensuados sobre la
historia de la inmunología. Siempre que se otorgaba un
Premio Nobel en reconocimiento a un avance importante en
inmunología, me concentraba en el trabajo de los ganadores
del Premio Nobel. Soy muy consciente de que con este
enfoque, es posible que me haya perdido importantes
contribuciones de otros. Pido disculpas a todos aquellos cuyo
trabajo he omitido en mi intento de resumir de manera
concisa la historia de la inmunología en este breve resumen.
Las citas alemanas han sido traducidas libremente al inglés
por mí mismo. Doy las gracias a Alan Sher por muchos
comentarios útiles sobre el manuscrito,
5. Allison JP, Honjo T.Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2018. Disponible en
línea en: https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2018/summary/
(consultado el 20 de marzo de 2019).
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Declaracion de conflicto de interes:El autor declara que la investigación se realizó en
ausencia de cualquier relación comercial o financiera que pudiera interpretarse como
un potencial conflicto de interés.
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13 abril 2019 | Volumen 10 | Artículo 684