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Inmunidad innata: la primera línea de defensa contra el

SARS-CoV-2
Michael S. Diamante1,2,3,4y Thirumala-Devi Kanneganti5✉

La pandemia de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), causada por el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus (SARS-CoV)-2, continúa
causando una morbilidad y mortalidad sustanciales. Si bien la mayoría de las infecciones son leves, algunos pacientes experimentan inflamación sistémica
grave y potencialmente fatal, daño tisular, tormenta de citoquinas y síndrome de dificultad respiratoria aguda. El sistema inmunológico innato actúa como la
primera línea de defensa, detectando el virus a través de receptores de reconocimiento de patrones y activando vías inflamatorias que promueven la
eliminación viral. Aquí, discutimos los procesos inmunitarios innatos involucrados en el reconocimiento del SARS-CoV-2 y la inflamación resultante. Una
mejor comprensión de cómo el sistema inmunitario innato detecta y responde al SARS-CoV-2 ayudará a identificar modalidades terapéuticas específicas que
mitiguen la enfermedad grave y mejoren los resultados de los pacientes.

yo
n 2019, el SARS-CoV-2 surgió como un nuevo patógeno que resultó en la
pandemia de COVID-19. Identificado inicialmente en Wuhan, China en
diciembre de 2019 (refs.1,2), el SARS-CoV-2 se propagó rápidamente por todo el
mundo, lo que provocó una crisis de salud pública en curso y, al 2 de diciembre
de 2021, ha habido más de 263 millones de infecciones y 5,2 millones de muertes.
3 . El SARS-CoV-2 causa infecciones del tracto respiratorio superior e inferior que a
menudo se asocian con fiebre, tos y pérdida del olfato y el gusto. La mayoría de
las infecciones siguen siendo leves y hasta 20 a 40% de los pacientes son
asintomáticos. Sin embargo, algunos pacientes experimentan una enfermedad
más grave y desarrollan inflamación sistémica, daño tisular, síndrome de
dificultad respiratoria aguda, complicaciones tromboembólicas, lesión cardíaca y/
o tormenta de citoquinas, que pueden ser fatales.1,4(Higo.1). El riesgo de
gravedad de la enfermedad de COVID-19 depende de las comorbilidades (por
ejemplo, diabetes, hipertensión y obesidad), la edad, el origen étnico, los factores
genéticos, el estado de vacunación y otras condiciones.5, lo que hace que la
comprensión de los mecanismos subyacentes de la enfermedad sea importante
para la estratificación del riesgo y el triaje clínico.
La amplia morbilidad y mortalidad asociada con la pandemia de
COVID-19 hizo que el desarrollo de vacunas contra el SARS-CoV-2 fuera una
prioridad de salud mundial. En menos de 1 año, varias vacunas efectivas
dirigidas a la proteína espiga del SARS-CoV-2 a partir de múltiples
plataformas (ARNm encapsulado en nanopartículas lipídicas, viriones
inactivados o plataformas de vacunas con vectores virales)6) obtuvieron la
autorización o aprobación de uso de emergencia (EUA) y se implementaron
en miles de millones de personas en todo el mundo. En países con altas
tasas de vacunación, se ha observado un número notablemente reducido
de infecciones, hospitalizaciones y muertes, aunque el éxito de la
vacunación se ha visto comprometido por la aparición de variantes que
incluyen B.1.351 (Beta), B.1.1.28 (Gamma) , B.1.617.2 (Delta) y el último
B.1.1.529 (Omicron) y vacilación vacunal7. En comparación con las
contramedidas de la vacuna, las opciones de tratamiento específicas siguen
siendo más limitadas. Remdesivir, un inhibidor de la polimerasa viral, ha
sido aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA)
para pacientes hospitalizados, y se ha otorgado EUA a los antivirales
molnupiravir y paxlovid (combinación de nirmatrelvir y ritonavir), así como a
baricitinib, una Janus quinasa ( JAK) inhibidor (en combinación con
remdesivir); tocilizumab, un anticuerpo monoclonal anti-receptor de
interleucina (IL)-6; y cócteles de sotrovimab y anticuerpos monoclonales
(casirivimab e imdevimab, así como bamlanivimab y etesevimab), que
son todos anticuerpos monoclonales neutralizantes que se unen a la proteína de
pico viral. Entre estos, baricitinib y tocilizumab representan estrategias
inmunomoduladoras y se han utilizado junto con la administración sistémica de
esteroides para controlar la inflamación inducida por el SARS-CoV-28. A pesar de
estos EUA y aprobaciones, muchos de estos medicamentos tienen indicaciones
terapéuticas limitadas, y la mayoría de los casos de enfermedad grave en todo el
mundo no se tratan con medicamentos específicos.
El sistema inmunitario innato funciona como la primera línea de defensa del
huésped contra los patógenos, incluido el SARS-CoV-2. Las respuestas
inmunitarias innatas limitan la entrada, traducción, replicación y ensamblaje viral,
ayudan a identificar y eliminar las células infectadas y coordinan y aceleran el
desarrollo de la inmunidad adaptativa. Los receptores de reconocimiento de
patrones (PRR) endosómicos y citosólicos de la superficie celular responden a
patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) para desencadenar
respuestas inflamatorias y muerte celular programada que limitan la infección
viral y promueven la eliminación9. Sin embargo, la activación inmunitaria excesiva
puede provocar una inflamación sistémica y una enfermedad grave. En respuesta
a los mecanismos innatos de eliminación de virus inmunodependientes, los
coronavirus (CoV) han desarrollado estrategias de evasión para limitar el control
del huésped y mejorar la replicación y la transmisión10–13. Aquí, revisamos las vías
de señalización y detección inmunitarias innatas que el huésped utiliza contra el
SARS-CoV-2, destacando el papel de la entrada viral, los PRR críticos y las vías de
señalización, la producción de citocinas y la muerte celular, así como las
estrategias de evasión inmunitaria viral. Una mejor comprensión de estos
procesos puede aumentar nuestra capacidad para tratar y prevenir las
infecciones por CoV en esta pandemia y más allá.
Entrada viral de SARS-CoV-2 y detección de PRR
SARS-CoV-2 es miembro de laBetacoronavirusgénero en el
Coronaviridaefamilia y está estrechamente relacionado con el SARS-
CoV y el síndrome respiratorio de Oriente Medio CoV14,15. El virión CoV
contiene proteínas de espiga (S), envoltura (E) y membrana (M) en la
membrana viral, con ARN genómico complejado con proteína de
nucleocápside (N) para crear una cápside helicoidal. La proteína S es
una glicoproteína tipo I que forma peplómeros en la superficie del
virión. La proteína E es hidrofóbica y la proteína M contiene un
ectodominio N-terminal corto con una cola citoplásmica.14. El virus
también produce varios marcos de lectura abiertos (ORF) que codifican
proteínas accesorias con diversas funciones en la patogénesis viral.10,11.

1Departamento de Medicina, Facultad de Medicina de la Universidad de Washington, St. Louis, St. Louis, MO, EE. UU.2Departamento de Patología e Inmunología, Facultad de
Medicina de la Universidad de Washington, St. Louis, St. Louis, MO, EE. UU.3Departamento de Microbiología Molecular, Facultad de Medicina de la Universidad de Washington, St.
Louis, St. Louis, MO, EE. UU.4El Centro Andrew M. y Jane M. Bursky para Programas de Inmunología e Inmunoterapia Humana, Facultad de Medicina de la Universidad de
Washington, St. Louis, St. Louis, MO, EE. UU.5Departamento de Inmunología, St. Jude Children's Research Hospital, Memphis, TN, EE. UU. ✉Email:thirumala-
devi.kanneganti@stjude.org

NATURALEZA INMUNOLOGÍA|VOL 23 | FEBRERO 2022 | 165–176 |www.nature.com/natureimmunology 165

Artículo de revisión |SERIE NATURALEZA INMUNOLOGÍA

Pulmones Corazón

neumonitis Hipotensión
Edema pulmonar Arritmias
disnea Miocardiopatía
hipoxemia Isquemia
SDRA Shock cardiogénico

Sistema gastrointestinal Piel

Náuseas Urticaria
vómitos Erupción

Diarrea Edema
Dolor abdominal vesículas
Hemorragia

Sistema nervioso Sistema vascular-linfático

Confusión, delirio Citopenia, coagulopatía
Mareo Hiperferritinemia
Encefalopatía Aumento de la PCR,D-dímero, citocinas
Anosmia Daño endotelial, hemorragia
Carrera

Hígado Riñones
hepatomegalia Lesión renal aguda
Bilirrubina elevada proteinuria
insuficiencia hepática hematuria
Aumento de AST, ALT, LDH Insuficiencia renal

Síntomas constitucionales sistema reumatológico

Fiebre vasculitis
Dolor de cabeza Artritis
Fatiga Artralgia
Anorexia

Figura 1 |Manifestaciones clínicas de CoVID-19.La infección por SARS-CoV-2 afecta varios sistemas del cuerpo, incluidos los sistemas cardiovascular,
gastrointestinal, nervioso, vascular-linfático y reumatológico, entre otros. ALT, alanina aminotransferasa; ARDS, síndrome de dificultad respiratoria aguda; AST,
aspartato aminotransferasa; PCR, proteína C reactiva; LDH, lactato deshidrogenasa.

Para la infección de la mayoría de las células huésped, la proteína SARS-CoV-2
S se une a su principal receptor celular, la enzima convertidora de angiotensina 2
(ACE2)2(Higo.2). Además, la serina proteasa del huésped TMPRSS2 es importante
para el cebado proteolítico de la proteína S para las interacciones y la entrada del
receptor.dieciséis. Otras proteínas del huésped, como la neuropilina-1, los
proteoglicanos de sulfato de heparina, las lectinas tipo C o la furina, también
pueden actuar como cofactores para la entrada viral.17–20. Tras la unión de la
proteína S a las células, las membranas virales y del huésped pueden fusionarse
dieciséis , liberando ARN genómico viral directamente en el citoplasma.
Alternativamente, en algunas células, el SARS-CoV-2 se internaliza en los
endosomas y, después de la escisión mediada por catepsina desencadenada por
un pH bajo, las membranas virales se fusionan con la membrana endosómica
para facilitar la entrada de la nucleocápside en el citoplasma.21(Higo.2). Una vez
en el citoplasma, se cree que el SARS-CoV-2 sigue la misma ruta que otros CoV; El
ARN genómico de CoV se traduce en dos poliproteínas grandes, pp1a y pp1ab,
que codifican 16 proteínas no estructurales (NSP). Estas proteínas facilitan la
formación del complejo de replicación-transcripción viral.22,23, que genera una
plantilla de cadena negativa antisentido a partir de ARN viral. Luego, los NSP
reorganizan las membranas derivadas del retículo endoplásmico (RE) y Golgi para
formar vesículas de doble membrana para compartimentar la replicación y la
transcripción viral lejos de la detección del sensor del huésped.24. Cuando se
sintetizan nuevas proteínas estructurales virales, se trasladan a las membranas
de Golgi o ER y se combinan con el ARN genómico y las proteínas N para crear
partículas virales nacientes. El ensamblaje en el compartimento intermedio del
RE-Golgi conduce a la
creación de vesículas que contienen viriones que pueden fusionarse con la
membrana plasmática durante la exocitosis y liberar el virus al espacio
extracelular25,26(Higo.2). Los pasos en la entrada y replicación viral presentan
varias oportunidades para que el sistema inmunitario innato detecte los
componentes virales. Por ejemplo, las proteínas S, E y M del virión se exponen a
los sensores de la superficie de la célula huésped durante el paso de unión y los
sensores citoplasmáticos del huésped podrían detectar proteínas virales y ácidos
nucleicos antes de su compartimentación por parte de las NSP. Estos pasos de
detección facilitan la activación de las vías de señalización inflamatorias, la
producción de citoquinas y la muerte celular.
Las células inmunitarias innatas, incluidos macrófagos, monocitos, células
dendríticas, neutrófilos y células linfoides innatas (ILC), como las células asesinas
naturales (NK), están armadas con un arsenal de PRR que reconocen PAMP o
patrones moleculares asociados al daño (DAMP) para inducir vías de señalización
inflamatorias y respuestas inmunitarias. Las cinco familias principales de PRR
incluyen receptores tipo Toll (TLR), receptores similares al gen I inducible por
ácido retinoico (RIG-I) (RLR), receptores similares al dominio de oligomerización
de unión a nucleótidos (NOD) (NLR), tipo C receptores de lectina y receptores
similares al melanoma 2 (AIM2)9. La señalización a través de estos receptores en
las células inmunitarias innatas en respuesta a patógenos, PAMP o DAMP
conduce a la producción de citocinas y quimiocinas inflamatorias, así como a la
inducción de la muerte celular para eliminar las células infectadas. Hasta la fecha,
se ha demostrado que varios PRR, en particular, TLR, RLR y NLR e inflamasomas,
activan sus vías de señalización en respuesta al SARS-CoV-2.

166 NATURALEZA INMUNOLOGÍA|VOL 23 | FEBRERO 2022 | 165–176 |www.nature.com/natureimmunology

NATURALEZA INMUNOLOGÍA SERIE |Artículo de revisión
Otros posibles receptores/cofactores del huésped:
proteína S neuropilina-1, proteoglicanos de sulfato de heparina,
lectinas de tipo C, furina

ACE2

TMPRSS2

Entrada SARS-CoV-2
Viral
liberación

Membrana
endocitosis
fusión

ARN genómico (+)

+ 5′ – 3′
ARN viral
liberación
Traducción

pp1a
pp1ab

proteólisis
Replicación-transcripción
complejo

síntesis de ARNm
y empalme genómico
replicación
exocitosis
– 3′ + 5′ – 3′ + 5′

+ 5′ – 3+5′ – 3′
Traducción

SMEN
ARNss

Núcleo

Asamblea
ER Golgi
ERGICO

Figura 2 |Ciclo de replicación y entrada viral del SARS-CoV-2.En la mayoría de las células, la proteína SARS-CoV-2 S se une a la superficie celular y a su receptor afín ACe2. La
serina proteasa del huésped TMPRSS2 ayuda a mediar la entrada al escindir la proteína S. Otros posibles receptores y cofactores del huésped se han implicado en este proceso,
incluidos neuropilina-1, proteoglicanos de sulfato de heparina, lectinas de tipo C y/o furina. El virión entra por fusión de membranas o endocitosis. Después de la entrada, el ARN
viral se libera y se traduce en poliproteínas virales pp1a y pp1ab. Estas poliproteínas son procesadas por proteasas codificadas por virus para facilitar la replicación y producir
ARN de cadena negativa de longitud completa y ARN subgenómico. El ARN subgenómico se traduce en proteínas estructurales y accesorias, incluidas las proteínas S, M, e y N.
Las proteínas estructurales se insertan en las membranas de eR y Golgi y son transversales al compartimento intermedio eR-Golgi (eRGIC), donde los viriones pueden
ensamblarse. Los viriones completamente formados son exocitados. ssRNA, ARN monocatenario.

TlR y SARS-CoV-2
Muchos virus activan el sistema inmunológico innato a través de la señalización
TLR (Fig.3). Los TLR se expresan en todo el tracto respiratorio humano, pero
muestran una expresión heterogénea en las poblaciones de células inmunitarias
innatas; por ejemplo, TLR3 es más abundante en células NK, mientras que TLR4 es
más común en macrófagos27. Los TLR generalmente transducen señales a través
de dos moléculas adaptadoras clave, MyD88 y TRIF. La mayoría de los TLR usan
MyD88 para desencadenar la producción de citoquinas inflamatorias; TLR3 es la
excepción y señala exclusivamente a través de TRIF. TLR4 es único en el sentido
de que puede vincularse y enviar señales a través de MyD88 o TRIF28. Aguas abajo
de MyD88, factor nuclear (NF)-κB, proteína quinasas activadas por mitógenos
(MAPK) y
Se activan los factores reguladores (IRF) del interferón (IFN). La
translocación nuclear de estas moléculas da como resultado la activación
transcripcional de varias citocinas proinflamatorias, incluido el factor de
necrosis tumoral (TNF), IL-6 e IL-1, junto con la transcripción de genes que
codifican otros sensores inmunitarios innatos, como NLRP3, y la producción
de IFN y Genes estimulados por IFN (ISG) (Fig.3). La señalización a través de
TRIF también activa la producción de IFN y varios factores de transcripción
dependientes de TLR4 y TLR3, algunos de los cuales tienen actividad
antiviral directa.28.
La inducción mediada por SARS-CoV-2 de vías de señalización
proinflamatorias y la producción de citoquinas se atenúan en macrófagos
murinos deficientes en TLR2 y en macrófagos humanos tratados con un

NATURALEZA INMUNOLOGÍA|VOL 23 | FEBRERO 2022 | 165–176 |www.nature.com/natureimmunology 167

Artículo de revisión |SERIE NATURALEZA INMUNOLOGÍA

SARS-CoV-2

proteína e proteína S

TLR4
TLR2 TLR1, TLR6? TLR4?

Viral
ARN

TRIF
LGP2
MiD88

MDA5
RIG-I? MAVS
Proteínas virales

NF-κB ERK1/2 ORF3a

TLR3? 3CL
Agonista de RIG-I

endosoma
IRF3 PICADURA

ORF9b

PICADURA

NF-κB AP1 IRF3 agonista

(es decir, diABZI)

Tnfa, Il6,
Nlrp3, Il1b IFN
Núcleo

NLRP3
norte

ORF3a
ASC

CASP1
CASP1

norte

GSDMD Pro-IL-1β/IL-18

Pirotosis
Liberarse de
HÚMEDOS
IL-1β/IL-18

Figura 3 |Activación putativa de la señalización de PRR durante la infección por SARS-CoV-2 según los datos actuales.Los PRR en la superficie celular y las membranas
endosómicas y en el citosol pueden responder a los PAMP del SARS-CoV-2 para activar las vías de señalización inmunitarias innatas. TLR1, TLR2, TLR4 y TLR6 pueden enviar señales a
través de MyD88 para activar las vías de señalización de NF-κB y MAPK para inducir la transcripción de genes que codifican citocinas proinflamatorias y otros sensores. TLR3 y TLR4
pueden enviar señales a través de TRIF para activar IRF3 e inducir la expresión de IFN tipo I y tipo III. La fuerte evidencia experimental respalda la activación de TLR2 mediada por
SARS-CoV-2, mientras que la activación de TLR1, TLR3, TLR4 y TLR6 se ha sugerido bioinformáticamente y mediante estudios asociativos. La señalización a través de RIG-I, MDA5 y
STING también activa IRF3 y la producción de IFN tipo I y tipo III. Los datos sobre la activación de RIG-I durante la infección por SARS-CoV-2 siguen siendo mixtos. La formación del
inflamasoma NLRP3 también puede ocurrir en respuesta a la infección por SARS-CoV-2, lo que lleva a la escisión de GSDMD para formar poros de membrana y liberar IL-1β e IL-18 e
inducir la piroptosis. Los signos de interrogación indican sensores que se espera que participen en la detección del SARS-CoV-2 pero que no han sido validados experimentalmente
hasta la fecha. CASP, caspasa.

Inhibidor de TLR2 después de la estimulación con la proteína E del SARS-CoV-2, lo
que sugiere que TLR2 detecta la proteína E para generar respuestas inflamatorias
29,30. Además, la proteína E del SARS-CoV-2 induce inflamación dependiente de
TLR2 in vivo, ya que los niveles séricos de IL-6 se reducen enTlr2−/−ratones tras la
administración de la proteína E29. Un análisis computacional independiente de
una sola célula destinado a predecir objetivos que podrían modularse para
reducir la respuesta inmunitaria innata desregulada durante la infección por
SARS-CoV-2 también sugiere que TLR2 está involucrado en la activación
inmunitaria innata31. Consistente con
estos hallazgos, el tratamiento de ratones transgénicos K18-hACE2 con un
inhibidor de TLR2 reduce los niveles de citocinas inflamatorias en la sangre
y mejora la supervivencia después de la infección por SARS-CoV-229. Sin
embargo, se requiere trabajo adicional para determinar si TLR2 se une
directamente a la proteína E u otros ligandos del SARS-CoV-2.
Más allá de TLR2, el papel de otros TLR en la infección por SARS-CoV-2 no
se ha estudiado de manera tan concluyente in vitro e in vivo. En el contexto
del SARS-CoV, la vía de señalización de TLR3 tiene un papel protector in vivo
;Tlr3−/−los ratones han aumentado la carga viral y deteriorado
26,32–34

168 NATURALEZA INMUNOLOGÍA|VOL 23 | FEBRERO 2022 | 165–176 |www.nature.com/natureimmunology

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función pulmonar en comparación con ratones de control durante la infección
con SARS-CoV (MA15) adaptado a ratones34. Además, la estimulación con un
agonista de TLR3 reduce la carga de SARS-CoV en las células epiteliales alveolares
humanas32. Sin embargo, ningún estudio hasta la fecha ha relacionado TLR3 con
la detección de SARS-CoV-2 específicamente. Mientras que un análisis genómico
de pacientes con COVID-19 grave encontró una asociación entre los errores
congénitos en TLR3 y la gravedad de la enfermedad35, un estudio de seguimiento
no pudo validar estas asociaciones36. Por lo tanto, el papel de TLR3 en la infección
por SARS-CoV-2 sigue sin estar claro.
Los estudios in silico sugieren que la proteína SARS-CoV-2 S puede unirse a
TLR1, TLR4 y TLR6, siendo TLR4 la que tiene la mayor afinidad37. La activación de
TLR4 en respuesta a la proteína S está respaldada por una expresión génica
reducida deIl1ben proteína S estimuladaTlr4−/−macrófagos murinos en
comparación con la expresión en células de tipo salvaje in vitro38. Sin embargo, el
modelado computacional y los análisis in vitro muestran que la proteína S tiene
una alta afinidad de unión a los lipopolisacáridos.39, lo que plantea
preocupaciones de que el lipopolisacárido pueda contaminar las preparaciones
de proteína S purificada y contribuir a la liberación de citocinas de manera
dependiente de TLR4. Por lo tanto, si TLR1, TLR4 o TLR6 pueden detectar
directamente la proteína S requiere confirmación adicional.
Además, TLR7 y TLR8 reconocen anticuerpos antifosfolípidos.40,41, que
están regulados al alza en pacientes con COVID-19 grave (refs.42,43).
cromosoma XTLR7las anomalías genéticas se han relacionado con la
enfermedad grave de COVID-19 en individuos jóvenes44,45, lo que sugiere
que TLR7 tiene un papel protector durante la infección por SARS-CoV-2. Se
necesitan más investigaciones para corroborar las funciones de estos y
otros TLR en respuesta a la infección por SARS-CoV-2.
Señalización de SARS-CoV-2, RlRs e IFN
El ARN monocatenario derivado de intermediarios genómicos,
subgenómicos o replicativos del SARS-CoV-2 también puede ser detectado
intracelularmente por los RLR, que incluyen MDA5, RIG-I y LGP2 (refs.46–49)
(Higo.3). RIG-I y MDA5 son los RLR mejor estudiados y proporcionan una
regulación clave de las vías de IFN. Después de las modificaciones y
activación postraduccionales, RIG-I y MDA5 se trasladan a la mitocondria,
donde interactúan con la proteína adaptadora de señalización antiviral
mitocondrial (MAVS) para formar un signalosoma MAVS. Esta formación
compleja activa el factor asociado al receptor de TNF (TRAF) 3, la quinasa de
unión a TANK (TBK) 1 y la quinasa IκB (IKK) para inducir la fosforilación de
IRF3 (refs.50,51), lo que facilita su translocación nuclear y la transcripción de
genes que codifican IFN tipo I y III (Fig.3). La producción y posterior
liberación de IFN estimula la señalización aguas abajo a través de los
receptores de IFN (IFNAR1 y/o IFNAR2 para IFN tipo I, IFNLR1 y/o IL10Rβ
para IFN tipo III) de forma autocrina y paracrina para producir cientos de
ISG con diversas funciones antivirales52,53. Por ejemplo, el ISG Ly6E puede
evitar la entrada del SARS-CoV-254, y los miembros de la familia IFIT, IFIT1,
IFIT3 e IFIT5, inhiben la replicación viral, y el antígeno de células del
estroma de la médula ósea (BST)2 puede bloquear la salida viral55en líneas
celulares que expresan de forma ectópica o estable estos ISG. También se
han identificado autoanticuerpos circulantes que se dirigen al IFN tipo I; los
pacientes con estos han reducido las respuestas de IFN después de la
infección por SARS-CoV-256y tienen un mayor riesgo de COVID-19 grave y
muerte57–59. Sin embargo, el ajuste fino de una respuesta de IFN tipo I es
fundamental porque tanto la sobreactivación como la subactivación de la
señalización de IFN pueden ser perjudiciales para el huésped.60.
Una pantalla de sensores de ARN involucrados en la restricción de la infección por
SARS-CoV-2 identificó a MDA5 y LGP2 como reguladores clave de la inducción de IFN tipo
I antiviral46. Silenciar o eliminar genes que codifican MDA5, LGP2 o el adaptador MAVS en
células epiteliales primarias de las vías respiratorias pulmonares humanas o Calu-3 da
como resultado una expresión reducida de IFN tipo I durante la infección por SARS-
CoV-246–48. Por el contrario, hay resultados contradictorios con RIG-I. Un estudio encontró
que el silenciamiento del ARN de interferencia pequeño del gen que codifica RIG-I no
logró reducir la producción de IFN-β en respuesta a la infección por SARS-CoV-2 en
células Calu-346, y su eliminación genética mediante la orientación CRISPR-Cas9 en
células Calu-3 proporcionadas
NATURALEZA INMUNOLOGÍA|VOL 23 | FEBRERO 2022 | 165–176 |www.nature.com/natureimmunology
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resultados similares48. Sin embargo, otro estudio informó que el
silenciamiento del ARN de interferencia pequeño del gen que codifica RIG-I
en células Calu-3 redujo significativamente la expresión de IFN-β durante la
infección por SARS-CoV-249. En lugar de acoplarse al dominio C-terminal de
RIG-I que normalmente detecta el ARN viral, el ARN 3 genómico del SARS-
CoV-2′ la región no traducida es reconocida por el dominio helicasa, lo que
resulta en una activación alterada de ATPasa de RIG-I61. Este compromiso
RIG-I no convencional puede limitar su capacidad para activar la vía de
señalización MAVS aguas abajo para la producción de IFN tipo I.61, aunque
se requieren estudios adicionales de confirmación.
SARS-CoV-2, NlRs y sensores de inflamasomas
También se informa que los NLR responden a la infección por SARS-CoV-2 e
inducen la producción de IFN tipo I y citocinas proinflamatorias. NLRP3, uno
de los sensores del inflamasoma mejor caracterizados, se activa en
respuesta a PAMP y DAMP, lo que lleva a la activación de caspasa-1, la
producción y liberación de IL-1β e IL-18 bioactivas y la escisión de
gasdermina (GSDM) D, que forma poros en la membrana plasmática para
impulsar la ruptura de la membrana, mediada por ninjurin 1, y muerte
celular piroptótica62,63. Los niveles elevados de IL-1β e IL-18 en plasma se
correlacionan con la gravedad de la enfermedad y la mortalidad en
pacientes con COVID-19 (refs.64,sesenta y cinco), y varios informes han sugerido
que NLRP3 detecta la infección por CoV26,66–70.
La deficiencia de NLRP3 suprime la activación de caspasa-1 y
GSDMD inducida por el virus de la hepatitis murina en macrófagos
murinos66, lo que indica que los CoV pueden inducir el ensamblaje del
inflamasoma NLRP3. Varios PAMP del SARS-CoV, incluidos los
derivados de ORF3a67, ORF8b68, la proteína E69y ARN viral70, puede
activar el inflamasoma NLRP3. En el caso de la infección por SARS-
CoV-2, los monocitos y los tejidos pulmonares de pacientes con
COVID-19 contienen NLRP3 y proteína tipo mota asociada a la
apoptosis que contiene un dominio de reclutamiento y activación de
caspasa (CARD) (ASC) puncta71, lo que sugiere que el inflamasoma
NLRP3 se forma en estos pacientes. Además, los monocitos primarios
humanos infectados con SARS-CoV-2 muestran escisión de caspasa-1 y
GSDMD dependiente de NLRP3 y maduración de IL-1β71,72.
Varios PAMP del SARS-CoV-2 están implicados en el ensamblaje del
inflamasoma NLRP3 y la posterior liberación de citoquinas (Fig.3). El ARN
monocatenario rico en GU derivado del genoma del SARS-CoV-2 activa el
inflamasoma NLRP3 y la liberación de citoquinas en los macrófagos70. El
SARS-CoV-2 ORF3a, también conocido como viroporina, y la proteína N
también desencadenan la activación del inflamasoma NLRP3 en líneas
celulares humanas (células HEK293 con o sin maquinaria del inflamasoma
transfectadas y células A549) (refs.73,74). A pesar de su capacidad para inducir
la activación del inflamasoma NLRP3, la proteína N también se ha asociado
con la inhibición de GSDMD para bloquear la piroptosis y la liberación de
IL-1β75, y queda por aclarar el papel directo de la proteína N en la liberación
de IL-1β. Aguas arriba, la proteína E del SARS-CoV-2 desencadena la
señalización de TLR2, que regula al alza la expresión denlrp3yIl1b ARNm en
macrófagos29. Además, la proteína S regula al alza la expresión de la
proteína NLRP3 e induce la liberación de IL-1β en macrófagos obtenidos de
pacientes con COVID-19 pero no en los de voluntarios sanos76. De manera
mecánica, se ha propuesto que la infección por SARS-CoV-2 provoca un
desequilibrio en la salida de potasio intracelular para impulsar la activación
del inflamasoma NLRP3 y la liberación de IL-1β e IL-1872. No obstante,
queda por caracterizar el papel de las proteínas específicas del SARS-CoV-2
en el desencadenamiento de este desequilibrio.
Más allá de NLRP3, los estudios de microscopía también han
demostrado la colocalización del sensor de inflamasoma AIM2 con motas
ASC en monocitos de pacientes con COVID-19 (refs.77), aunque el papel
funcional de AIM2, un sensor de ADN, sigue sin estar claro en este contexto.
El sensor intracelular del peptidoglucano bacteriano, NOD1 (NLRC1),
también contribuye a las respuestas del SARS-CoV-2 y a la producción de
citoquinas. Silenciar el gen que codifica NLRC1 en células epiteliales de
pulmón reduce la expresión de IFN-β durante la infección por SARS-CoV-246.
Se necesitan estudios adicionales para establecer la importancia de otros
169
Artículo de revisión |SERIE
NLR y sensores de inflamasomas para detectar el SARS-CoV-2 y
producir citoquinas.
cgAS, STINg e infección por SARS-CoV-2
Más allá de los TLR, RLR y NLR, existen sensores citosólicos adicionales que
pueden detectar virus y activar vías de señalización proinflamatorias. La vía
de señalización del estimulador de genes de interferón (STING) de GMP-
AMP sintasa cíclica (cGAS), que se activa tras la detección de ADN
citoplasmático, es fundamental para limitar la replicación de los virus de
ADN y ARN después de la infección78–83. La infección por SARS-CoV-2 induce
daño mitocondrial84, que puede liberar ADN mitocondrial en el citoplasma
para activar cGAS, lo que contribuye a las respuestas inmunitarias innatas.
Sin embargo, las proteínas accesorias ORF3a y 3CL del SARS-CoV-2 pueden
antagonizar la señalización de cGAS-STING, lo que suprime las respuestas
inmunitarias antivirales.85
(Higo.3). De hecho, la restauración de la activación y señalización de cGAS-STING
mediante la administración del agonista exógeno de STING diABZI inhibe la replicación
del SARS-CoV-2 y mejora las tasas de supervivencia en ratones transgénicos humanos
que expresan ACE2 infectados86,87, enfatizando la importancia de una respuesta de
señalización robusta para prevenir la propagación viral.
Señalización de citoquinas, muerte celular y tormenta de citoquinas
La señalización de PRR activada por el SARS-CoV-2 induce la liberación simultánea
de IFN y otras citocinas proinflamatorias88. La expresión de numerosas citoquinas
proinflamatorias e IFN está elevada en pacientes con COVID-19, incluida la de
IL-1β, IL-6, TNF, IL-12, IFN-β, IFN-γ, IL-17 y otras1,89,90. Estas citocinas ayudan a
eliminar las infecciones, pero también mantienen la homeostasis celular. Por
ejemplo, la activación transitoria de los receptores de citoquinas inflamatorias y,
en particular, la señalización de IL-1 estimula la secreción de insulina de las
células beta pancreáticas, lo que permite que las células beta se adapten a una
mayor demanda de insulina durante el estrés.91. Sin embargo, la liberación
desregulada de citoquinas proinflamatorias contribuye a la tormenta de
citoquinas, definida como una condición potencialmente mortal causada por la
producción excesiva de citoquinas mediada por la muerte celular inflamatoria
(PANoptosis)4. En el contexto de COVID-19, la combinación de TNF e IFN-γ
contribuye a la patogenia de la enfermedad mediante la señalización cooperativa
e induciendo la muerte celular inflamatoria (PANoptosis)92(Higo.4). La PANoptosis
es una vía de muerte celular programada inflamatoria inmune innata que
depende de los PANoptosomas, complejos que contienen caspasas con o sin
componentes del inflamasoma y proteínas que contienen RHIM. Esta vía de
muerte celular no puede explicarse por piroptosis, apoptosis o necroptosis.66,92–109.
La PANoptosis inducida por la sinergia de TNF e IFN-γ depende del transductor de
señal y activador de la transcripción (STAT)1 y la señalización de IRF1 y conduce a
la activación de caspasa-8 para impulsar la muerte celular92,93(Higo.4). La
combinación de señalización de TNF e IFN-γ induce un síndrome de shock letal en
ratones92,110, que refleja la tormenta de citocinas observada en algunos pacientes
con COVID-19 grave (ref.92). Los ratones tratados con anticuerpos bloqueadores
específicos para TNF e IFN-γ han reducido la mortalidad durante la infección por
SARS-CoV-2, así como en otros modelos de tormenta de citoquinas92. Un análisis
computacional de más de 300 000 transcriptomas unicelulares concluyó que los
programas transcripcionales de los macrófagos de pacientes con COVID-19
comparten muchas características con los macrófagos estimulados ex vivo con
TNF e IFN-γ, incluidos altos niveles deSTAT1,IFNGR1,IFNGR2, NFKB1yIL1B111. La
abundancia de estos macrófagos inflamatorios está asociada con la gravedad de
la enfermedad en pacientes con COVID-19, así como en pacientes con
enfermedades autoinmunes (artritis reumatoide) y enfermedades inflamatorias
(enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa)111. En general, estos estudios sugieren
que existe un ciclo de retroalimentación positiva, en el que la secreción de
citoquinas causa PANoptosis que da como resultado una mayor liberación de
citoquinas, que culmina en una tormenta de citoquinas que causa daños
potencialmente mortales a los tejidos y órganos del huésped.4,92(Higo.4).
Patógenos, PAMP, DAMP y perturbaciones homeostáticas pueden desencadenar
PANoptosis66,92,94–98,100,105,109, que podría iniciar este ciclo de retroalimentación y
promover la inflamación y la progresión de la enfermedad.
170 NATURALEZA INMUNOLOGÍA|VOL 23 | FEBRERO 2022 | 165–176 |www.nature.com/natureimmunology
NATURALEZA INMUNOLOGÍA
El vínculo entre la señalización excesiva de citocinas y la muerte celular
inflamatoria podría explicar el daño multiorgánico observado en algunos
pacientes con COVID-19. Por ejemplo, el daño pulmonar y el síndrome de
dificultad respiratoria aguda ocurren en muchos pacientes con COVID-19
grave. La creciente evidencia sugiere que el daño estructural a las
membranas de las células endoteliales y la consiguiente fuga vascular
contribuyen al inicio y la propagación del síndrome de dificultad respiratoria
aguda durante la infección por SARS-CoV-2112. Además, el daño vascular,
incluido el daño a los vasos del corazón, es una característica clave de un
grupo sin precedentes de síndromes de choque hiperinflamatorio en niños
con COVID-19 que es similar a la enfermedad de Kawasaki y se denomina
síndrome inflamatorio multisistémico en niños (MIS-C)113,114. MIS-C podría
ser el resultado del daño y la muerte de las células endoteliales provocadas
por las citocinas, posiblemente debido a los efectos del TNF y el IFN-γ.
Además, las vías anticoagulantes asociadas a las células endoteliales
pueden verse afectadas por las citocinas proinflamatorias.115, lo que podría
explicar algunas de las complicaciones tromboembólicas notificadas
durante casos graves de COVID-19 (refs.116,117), proporcionando otro
mecanismo patogénico para las citocinas en el daño tisular.
Otra característica de COVID-19 es el agotamiento de los centros germinales
en el bazo y los ganglios linfáticos.118, que puede deberse a la muerte celular de
linfocitos promovida por la señalización de TNF e IFN-γ. El shock de TNF e IFN-γ
puede provocar linfopenia e inmunosupresión92,119, y se encuentran altas
cantidades de TNF en los centros germinales restantes de pacientes con
COVID-19 grave, lo que podría limitar la maduración de la afinidad de las células
B, el cambio de isotipo y la producción de anticuerpos maduros118, lo que conduce
a efectos perjudiciales en los resultados de los pacientes120.
Si bien la evidencia acumulada sugiere que los altos niveles de citoquinas
están asociados con la morbilidad y mortalidad de COVID-19, algunos estudios
han cuestionado si la tormenta de citoquinas ocurre en COVID-19 (ref.121). Por
ejemplo, un grupo informó niveles más bajos de IL-6 en pacientes con COVID-19
que en aquellos con sepsis o síndromes de tormenta de citoquinas inducidos por
células T con receptor de antígeno quimérico122. El análisis de RNA-seq ha
revelado una expresión reducida de citoquinas en células mononucleares de
sangre periférica de pacientes con COVID-19 en comparación con aquellos
infectados con el virus de la influenza123, mientras que otro grupo encontró una
mayor expresión de TNF e IL-1 en COVID-19 (ref.124). Sin embargo, las
conclusiones de estos estudios se basan en comparaciones entre pacientes con
enfermedades asociadas a tormentas de citoquinas y no en comparaciones con
individuos sanos.122,123. Dado que el SARS-CoV-2 es un virus respiratorio, el perfil
de citocinas en el entorno del tejido local puede ser más informativo que el
interrogatorio de muestras de sangre periférica, que se ha utilizado en la mayoría
de los estudios hasta la fecha. De hecho, se observaron niveles notablemente
elevados de citocinas y quimiocinas proinflamatorias en homogeneizados de
pulmón de ratones transgénicos que expresan ACE2 humanos después de la
infección por SARS-CoV-2125. Además, un estudio que examinó la respuesta
inmunitaria local en muestras de lavado nasal de hurones infectados con SARS-
CoV-2 encontró niveles elevados de IL-6, IL-1 y otras quimiocinas en células
infectadas con SARS-CoV-2 en comparación con células infectadas con virus de la
influenza el día 7 después de la infección12. En general, si bien las citocinas son
críticas para la respuesta inmunitaria innata y la eliminación exitosa de las
infecciones virales, su liberación debe controlarse para prevenir la tormenta
sistémica de citocinas y la inflamación patógena durante la infección por SARS-
CoV-2.
Estrategias virales de evasión inmune innata
Una función principal del sistema inmunológico innato durante la infección viral
es inducir una respuesta inflamatoria que limita la replicación viral. Sin embargo,
los CoV han desarrollado varias estrategias de evasión para contrarrestar esta
defensa del huésped. El SARS-CoV-2 puede evadir específicamente las respuestas
inmunitarias innatas antivirales al reducir los niveles de IFN; los pacientes con
COVID-19 leve y moderado tienen niveles bajos de IFN tipo I y III en su suero12. De
hecho, la infección por SARS-CoV-2 limita la producción de IFN tipo I y III a niveles
postranscripcionales al evitar la liberación de ARNm de los sitios de transcripción
y/o desencadenar la degradación de la transcripción en el núcleo.13.
NATURALEZA INMUNOLOGÍA SERIE |Artículo de revisión
Infección pulmonar

Sistema inmune innato

Macrófagos
Células dendríticas
células NK

SARS-CoV-2
TNF
IRF1 STAT1
IFN-γ

iNOS proinflamatorio
citoquinas

NO IL-6 IL-
8 1α
-1
IL
TNF
GSDME IL-1βIFN-γ
IL-33
CASP3/7 PANoptosis 2
Muerte IL-15 IL-
MLKL
PANoptosoma

TNF IFN-γ

IL-1β IL-1α

IL-6
IL-1
TNF
IL-15 IFN-γ

IL-2 PANoptosis
inflamación sistémica
Fallo multiorgánico IL-33

Ciclo de tormenta de citoquinas

Figura 4 |PANoptosis y tormenta de citocinas durante la infección por SARS-CoV-2.La inducción de señalización inmune innata durante la infección por SARS-CoV-2
conduce a la producción de citocinas proinflamatorias. El TNF y el IFN-γ inducen una forma de muerte celular inflamatoria llamada PANoptosis, que está mediada por la
formación de un complejo multiproteico llamado PANoptosoma. La PANoptosis mediada por TNF e IFN-γ puede conducir a un ciclo de tormenta de citocinas (CS), que presenta
una mayor liberación de citocinas patógenas que puede perpetuar la PANoptosis, así como la inflamación sistémica, la falla multiorgánica y la letalidad. iNOS, óxido nítrico
sintasa inducible; MLKL, pseudoquinasa similar al dominio de quinasa de linaje mixto.

El SARS-CoV-2 también codifica varias proteínas que interrumpen las vías de
detección de RLR y las funciones efectoras, de señalización o de inducción
de IFN. Por ejemplo, la proteasa similar a la papaína (PLpro) del SARS-CoV-2
inhibe la activación de MDA5 al des-ISGilar MDA5, ya que la conjugación
ISG15, o ISGilación, del dominio MDA5 CARD es esencial para su activación
después de la infección con virus de ARN.126. Además, las proteínas ORF9b y
N y M del SARS-CoV-2 pueden inhibir la expresión de IFN-β y citocinas
proinflamatorias al interferir con las vías RIG-I y MDA511,127–130. ORF9b
también puede bloquear la vía TLR3-TRIF129. ORF3b suprime la inducción de
IFN tipo I de manera más eficiente que su ortólogo SARS-CoV10. SARS-CoV-2
ORF6 y ORF8 inhiben la expresión de IFN-β y la activación de ISG11. SARS-
CoV-2 NSP1 y NSP14 y potencialmente otras proteínas virales pueden inhibir
la traducción y prevenir la expresión de componentes de la vía de
señalización de IFN131–133. Finalmente, la proteína N del SARS-CoV-2 parece
prevenir la agregación del ARN viral con MAVS para bloquear la inducción
de la vía del IFN134. Obtener más información sobre las estrategias de
evasión inmunitaria del SARS-CoV-2 y las vías de producción de PRR, IFN y
citocinas que pueden contrarrestarlas podría proporcionar objetivos
mecánicos adicionales para el desarrollo terapéutico.
Inmunidad innata y desarrollo terapéutico
Durante la pandemia de COVID-19, se han investigado muchas estrategias
de tratamiento. La tasa de ensayos clínicos para COVID-19 ha sido
asombroso, con más de 7.000 registrados a través dehttps://clinicaltrials.gov/a
partir del 2 de diciembre de 2021. Además de las estrategias de vacunas, que se
han cubierto ampliamente en otros lugares135, las estrategias terapéuticas se
pueden dividir en terapias antivirales o inmunomoduladoras (Tabla1). Los
ensayos clínicos de estos tratamientos han llevado a la aprobación por parte de la
FDA de remdesivir y EUA para los antivirales molnupiravir, paxlovid (combinación
de nirmatrelvir y ritonavir), sotrovimab y cócteles de anticuerpos monoclonales.8.
Estos compuestos se dirigen al virus bloqueando o interrumpiendo la replicación
viral, previniendo la entrada viral al unirse a la proteína S o promoviendo la
eliminación viral a través de las funciones efectoras Fc del anticuerpo.136–138.
Además, también se han investigado estrategias antivirales que modulan la
activación y la inflamación de las células inmunitarias. En particular, el
tratamiento con IFN de tipo I se ha probado en varios ensayos clínicos. El
tratamiento con IFN-α2b redujo el tiempo de eliminación del virus en las vías
respiratorias superiores y el tiempo de resolución de los marcadores
inflamatorios sistémicos en un estudio exploratorio139. Un estudio retrospectivo
encontró que la administración de IFN-α2b dentro de los 5 días de la
hospitalización se asoció con una disminución de la mortalidad140. Sin embargo,
este estudio también encontró que la administración tardía se asoció con una
mayor mortalidad.140. De manera similar, los estudios preclínicos mostraron que
la terapia con IFN tipo I exógeno reduce la carga viral cuando se administra antes
de la infección por SARS-CoV-2, pero este efecto es limitado una vez que se
establece la infección.141. Estos resultados resaltan la importancia de comprender
la patogenia de la enfermedad para identificar

NATURALEZA INMUNOLOGÍA|VOL 23 | FEBRERO 2022 | 165–176 |www.nature.com/natureimmunology 171

Artículo de revisión |SERIE NATURALEZA INMUNOLOGÍA

Además de las terapias antivirales discutidas anteriormente, las terapias

Tabla 1 |Estrategias de tratamiento aprobadas y experimentales para
inmunomoduladoras se han evaluado ampliamente en ensayos clínicos para
CoVID-19
COVID-19 debido a la patogenicidad asociada con la producción excesiva de
Categoría Aprobado por FDA o euA bajo investigación citoquinas, la muerte celular y la tormenta de citoquinas. Los corticosteroides,
como la dexametasona, pueden inhibir la producción de citocinas
antivirales remdesivir; cloroquina y/o
proinflamatorias y prevenir la inflamación sistémica. Sin embargo, el gran ensayo
molnupiravir; paxlovid hidroxicloroquina;
(combinación de IFN-α, IFN-β, IFN-λ aleatorizado abierto de fase 2-3 RECUPERACIÓN que evaluó las estrategias de

Inhibición de citoquinas
nirmatrelvir y terapia; agonistas de STING; tratamiento en pacientes hospitalizados mostró que la dexametasona fue efectiva
ritonavir); sotrovimab; Agonistas de RIG-I solo en pacientes que requerían ventilación mecánica u oxígeno suplementario153.
monoclonal antiespigas Además, el uso prolongado o excesivo de corticosteroides generalmente puede
cócteles de anticuerpos aumentar el riesgo de infecciones secundarias, aunque los estudios en pacientes
(ReGen-COV con COVID-19 han reportado resultados contradictorios hasta la fecha.154,155.
[casirivimab– Puede ser preferible un enfoque más específico de modulación de las respuestas
imdevimab]; inmunitarias. Con este fin, se han evaluado muchas terapias anti-citoquinas, lo
bamlanivimab– que ha llevado a EUA para el anticuerpo bloqueante del receptor anti-IL-6
etesevimabun) tocilizumab en pacientes hospitalizados que reciben corticosteroides sistémicos y
Anticuerpo anti-IL-6 Anticuerpo anti-IL-6 requieren oxígeno suplementario, ventilación u oxigenación por membrana
(tocilizumab) (sarilumab; siltuximab; extracorpórea.8. Los niveles elevados de IL-6 están asociados con la gravedad de
levilimab) la enfermedad1,89,90, al igual que los aumentos en el marcador aguas abajo de la

Terapia anti-IL-1 inflamación, la proteína C reactiva (PCR)156. La PCR está ligada funcionalmente a la

(canakinumab, anakinra, activación del complemento y los procesos inflamatorios157, y se sabe que la IL-6
rilonacept) desempeña funciones protectoras y patológicas en la respuesta inmunitaria a la
infección viral a través de su control de la expresión génica y las vías de
Anticuerpo anti-TNF
señalización158. Sin embargo, los resultados de los ensayos clínicos con terapias
(infliximab; adalimumab;
anti-IL-6 en COVID-19 han sido mixtos, con ensayos de fase 3 COVACTA y
certolizumab;
REMDACTA (tocilizumab) y Kevzara y SARTRE (sarilumab) que no lograron mejorar
etanercept; golimumab)
el estado clínico o reducir la mortalidad.159–162y el ensayo de fase 3 EMPACTA de
Anticuerpo anti-IFN-γ
tocilizumab que reduce la cantidad de pacientes que requieren ventilación pero
(emapalumab)
no mejora la mortalidad163. El ensayo de fase 3 REMAP-CAP encontró que el
Inflamatorio baricitinib Dexametasona tocilizumab y el sarilumab fueron superiores al control en el aumento de la
inhibición de la señalización
cantidad de días sin soporte de órganos para los pacientes en la unidad de
un El 25 de junio de 2021, la FDA suspendió la distribución de bamlanivimab-etesevimab debido a la falta cuidados intensivos y también mostraron una mejora en su supervivencia de 90
de eficacia contra las variantes virales Beta y Gamma. días.164. Debido a estos hallazgos contradictorios, es probable que se necesiten
más estudios para identificar la población particular de pacientes o el estadio de
la enfermedad que se beneficiaría más del tratamiento anti-IL-6.
ventanas terapéuticas para los tratamientos. El IFN tipo I también se ha administrado en
combinación con otros antivirales y se ha demostrado que mejora los resultados de los
pacientes142. Evidencia adicional sugiere que los tratamientos que regulan al alza la La creciente evidencia sugiere la importancia de las citoquinas
producción endógena de IFN tipo I también pueden ser beneficiosos. Por ejemplo, los dependientes del inflamasoma en la patogénesis de COVID-1964,sesenta y cinco,67–
estudios preclínicos encontraron que la señalización de IFN desencadenada por el 72, y también se han evaluado terapias anti-IL-1. Un estudio observacional

tratamiento con el agonista STING limitó la infección por SARS-CoV-286,87,143; se encontró que canakinumab, un anticuerpo anti-IL-1β, puede conducir a una
observaron resultados similares con un agonista de RIG-I144. En teoría, los agonistas de mejoría clínica en pacientes hospitalizados con COVID-19 (ref.
STING o RIG-I podrían reutilizarse como agentes profilácticos para poblaciones de ), pero un estudio aleatorizado de fase 3 más reciente no encontró
165

pacientes vulnerables.
El tratamiento con IFN tipo III también podría ser ventajoso durante la
infección por SARS-CoV-2. Si bien se descubrió que IFN-λ induce daño en la
barrera epitelial pulmonar en respuesta a la infección viral en modelos
murinos145, el aumento de los niveles de IFN-λ1 e IFN-λ2 en suero se asocia
con un mejor pronóstico para los pacientes con COVID-19 en estudios
observacionales146,147. A nivel celular, el pretratamiento de células epiteliales
primarias de las vías respiratorias humanas, células Calu-3, células
epiteliales intestinales y organoides de colon con IFN-λ reduce los niveles de
infección por SARS-CoV-2148–150, y la pérdida del receptor de IFN tipo III
aumenta la susceptibilidad celular a la infección149. En un modelo murino de
infección por SARS-CoV-2, el tratamiento con peginterferón lambda-1a, un
diferencias entre canakinumab y los grupos de control para la supervivencia
sin ventilación166. El estudio de fase 3 solo usó una única infusión de
canakinumab, mientras que el estudio observacional usó dos infusiones, lo
que puede haber afectado los hallazgos. También se ha evaluado Anakinra,
un antagonista del receptor de IL-1. Si bien estudios anteriores no lograron
mostrar un efecto167, un ensayo abierto informó una reducción en los
marcadores inflamatorios en pacientes que recibieron anakinra168, y un
análisis retrospectivo encontró que el tratamiento temprano con anakinra
con o sin glucocorticoides redujo la mortalidad en comparación con el
tratamiento estándar169.
Ante la posible contribución del TNF a la patogénesis de la COVID-191,89,90
, se están evaluando varios anticuerpos anti-TNF en ensayos clínicos. Los
,92

IFN-λ1a recombinante pegilado, redujo la replicación del SARS-CoV-2 en
ratones150. Con base en estos datos preclínicos, los ensayos clínicos han
comenzado a investigar el tratamiento con peginterferón lambda-1a en
pacientes con COVID-19. Entre los pacientes con enfermedad leve en un
ensayo de fase 2, no hubo diferencias significativas en el tiempo de
resolución de los síntomas u otras métricas clínicas entre los grupos de
peginterferón lambda-1a y placebo151. Sin embargo, un segundo ensayo de
fase 2 encontró que el tratamiento con peginterferón lambda-1a mejoró las
probabilidades de lograr la eliminación viral en el día 7 (ref.152). Se necesitan
más estudios para determinar si el tratamiento con IFΝ-λ es ventajoso para
poblaciones de pacientes particulares.
estudios de casos han sugerido que las terapias anti-TNF pueden conferir
protección como profilaxis, ya que los pacientes en tratamiento anti-TNF
para enfermedades reumáticas que se infectaron con SARS-CoV-2 tendieron
a tener tasas más bajas de hospitalización.170. IFN-γ es otra citoquina crítica
en la patogénesis de COVID-191,89,90,92, y el anticuerpo anti-IFN-γ
emapalumab, que está aprobado por la FDA para la linfohistiocitosis
hemofagocítica, también se está evaluando como una estrategia de
tratamiento de COVID-19. Este enfoque terapéutico puede vincularse
mecánicamente a datos preclínicos que muestran que la combinación de
tratamiento anti-TNF y anti-IFN-γ puede disminuir las características clínicas
de la tormenta de citoquinas impulsada por PANoptosis y reducir

172 NATURALEZA INMUNOLOGÍA|VOL 23 | FEBRERO 2022 | 165–176 |www.nature.com/natureimmunology

NATURALEZA INMUNOLOGÍA
Muerte asociada al SARS-CoV-2 en ratones92. Además, apuntar a la vía de
señalización proinflamatoria JAK-STAT en PANoptosis es una estrategia
potencial para mitigar la enfermedad.92. De hecho, a baricitinib, un inhibidor
de JAK1– JAK2, se le otorgó EUA para el tratamiento de COVID-19 según los
resultados del ensayo de fase 3 ACTT-2 en pacientes hospitalizados.171. El
tratamiento con baricitinib combinado con remdesivir fue mejor que
remdesivir solo para reducir el tiempo de recuperación en estos pacientes
171, destacando la utilidad del bloqueo de la señalización inflamatoria como
estrategia terapéutica.
Más allá de apuntar a citocinas específicas, otras estrategias se han centrado
en aprovechar el poder de la "inmunidad entrenada", que describe la
reprogramación funcional a largo plazo de las células inmunitarias innatas luego
de la activación que da como resultado respuestas mejoradas a infecciones
posteriores.172. Esto se ve más claramente en elBaciloEstrategia de vacunación de
Calmette-Guérin (BCG), en la que los pacientes son inmunizados con una vacuna
antituberculosa y los efectos protectores no específicos pueden continuar para
reducir el riesgo de infecciones respiratorias.173. En el contexto de COVID-19, los
estudios correlativos han sugerido que los países con programas de vacunación
infantil con BCG pueden tener tasas reducidas de enfermedad174,175, y un estudio
de trabajadores de la salud reveló tasas reducidas de infección por SARS-CoV-2 en
aquellos que habían recibido previamente la vacuna BCG176. Sin embargo,
algunos resultados han sido contradictorios.177, y se están realizando ensayos
controlados aleatorios para confirmar si se debe seguir este tipo de estrategia de
inmunidad entrenada.
En general, enfocarse en la inmunidad innata ha sido un enfoque de las
intervenciones contra la enfermedad de COVID-19, aunque los tratamientos hasta
la fecha han tenido un éxito limitado. Debido a varios aspectos de la enfermedad
asociados con la infección por SARS-CoV-2 y la consiguiente respuesta del
huésped, algunas terapias pueden ser más beneficiosas en ciertas etapas de la
enfermedad. Identificar qué terapias usar y cuándo implementarlas
probablemente sea fundamental para un tratamiento exitoso. Además, las
terapias combinadas (incluso con anticuerpos antivirales) o dirigidas a múltiples
citoquinas al mismo tiempo pueden tener beneficios adicionales, y estas
estrategias deben continuar evaluándose.
Resumen y direcciones futuras
A pesar de los rápidos avances en la ciencia básica y traslacional en los últimos 2
años, el SARS-CoV-2 y el COVID-19 continúan representando una importante
amenaza para la salud mundial. Las células inmunes innatas, incluidas las ILC que
residen en el epitelio de la mucosa, son una primera línea de defensa esencial
contra la infección por SARS-CoV-2. Los estudios clínicos preliminares han
demostrado que el empeoramiento de la gravedad de la enfermedad y el
aumento del riesgo de hospitalización están asociados con reducciones en la
abundancia de ILC178y que la expansión de la población ILC2 está vinculada a la
recuperación de COVID-19 (ref.179), destacando la importancia de las células
inmunitarias innatas para contrarrestar la infección180. El sistema inmunitario
innato utiliza una serie de sensores y moléculas efectoras, incluidos TLR, RLR, NLR
y sensores de inflamasomas, así como cGAS y STING, para detectar directa o
indirectamente el virus o los componentes virales. Aguas abajo de la detección, la
señalización de IFN, la producción de citoquinas y la muerte celular son
características clave de la respuesta inmune innata que pueden reducir la
replicación viral y eliminar las células infectadas para prevenir la propagación
viral. Sin embargo, el SARS-CoV-2 codifica proteínas y mecanismos que
contrarrestan las defensas inmunitarias innatas. Como factor de complicación, la
hiperactivación de la respuesta inmune innata del huésped a menudo se asocia
con muerte celular, tormenta de citocinas, enfermedad grave y mortalidad. Por
estas razones, los fármacos inmunomoduladores del huésped que moderan las
respuestas inflamatorias, incluidos baricitinib y tocilizumab, han sido evaluados y
otorgados EUA para el tratamiento de COVID-19 grave, y muchos otros están bajo
investigación. Una comprensión más detallada de la respuesta inmune innata del
huésped al SARS-CoV-2 podría ayudar a la farmacocinética a lograr el equilibrio de
inflamación e inmunomodulación que optimiza las respuestas antivirales sin
causar una inflamación patológica excesiva. Una ventaja de enfocarse en la
inmunidad innata y las moléculas del huésped es que este enfoque debería ser
menos vulnerable a la evolución viral.
NATURALEZA INMUNOLOGÍA|VOL 23 | FEBRERO 2022 | 165–176 |www.nature.com/natureimmunology
SERIE |Artículo de revisión
la emergencia y la resistencia de variantes, que han puesto en peligro la eficacia
de las vacunas actuales contra la COVID-19 y las terapias basadas en anticuerpos
antivirales. A medida que surjan nuevas cepas, será fundamental continuar
evaluando la eficacia de las estrategias terapéuticas actuales y optimizar las
opciones de tratamiento.
Más allá de mejorar nuestra comprensión de los mecanismos subyacentes de
la enfermedad en COVID-19, también será importante considerar las diferencias
en la activación inmunitaria innata que se producen en función de las
comorbilidades, la edad, el sexo y otros factores subyacentes. Es probable que
esto contribuya a la variación de la gravedad de la enfermedad observada en los
grupos de pacientes5. Además, la mayoría de los estudios hasta la fecha han
considerado las respuestas inmunitarias innatas en adultos. Dado el creciente
número de infecciones pediátricas181, algunos de los cuales son graves y están
asociados a síndromes inflamatorios y MIS-C, existe la necesidad de estudiar las
respuestas inmunitarias en esta población. Una comprensión más profunda de la
inmunidad innata al SARS-CoV-2 y las estrategias de evasión asociadas pueden
ayudar a generar nuevos enfoques terapéuticos que mitiguen la enfermedad
grave, brinden tratamientos para la pandemia en curso e identifiquen
contramedidas para prevenir complicaciones futuras.
Recibido: 31 de agosto de 2021; Aceptado: 3 de noviembre de 2021;
Publicado en línea: 1 de febrero de 2022
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Agradecimientos
Pedimos disculpas a nuestros colegas en el campo cuyo trabajo no se pudo citar debido a limitaciones de
espacio. Agradecemos a los miembros del laboratorio Kanneganti por sus comentarios y sugerencias.
Además, agradecemos a M. Zheng por las discusiones y sugerencias científicas. El trabajo del laboratorio
Kanneganti cuenta con el apoyo de los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. (AI101935, AI124346,
AI160179, AR056296 y CA253095 para T.-DK) y las organizaciones benéficas asociadas sirias libanesas
estadounidenses (para T.-DK). El trabajo sobre el SARS-CoV-2 en el laboratorio Diamond cuenta con el
apoyo de AI157155 y el contrato 75N93021C00014 de los Centros de Excelencia para la Investigación y
Respuesta a la Influenza del NIAID.
Conflicto de intereses
MSD es consultor de InBios, Vir Biotechnology y Carnival y forma parte de los consejos asesores
científicos de Moderna e Immunome. El laboratorio Diamond ha recibido apoyo financiero no
relacionado en acuerdos de investigación patrocinados por Vir Biotechnology, Kaleido,
Moderna y Emergent BioSolutions.
Información adicional
Correspondenciadebe estar dirigida a Thirumala-Devi Kanneganti.
Información de revisión por paresInmunología de la naturalezaagradece a Akinori
Takaoka y a los demás revisores anónimos por su contribución a la revisión por pares de
este trabajo. Zoltan Fehervari fue el editor principal de este artículo y gestionó su proceso
editorial y revisión por pares en colaboración con el resto del equipo editorial.
Reimpresiones e información de permisosestá disponible enwww.nature.com/reimpresiones.
nota del editorSpringer Nature se mantiene neutral con respecto a los reclamos jurisdiccionales en
mapas publicados y afiliaciones institucionales.
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