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CONCEPTOS EN INMUNOLOGÍA BÁSICA
ACLARACIÓN LEGAL
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CONCEPTOS EN INMUNOLOGÍA BÁSICA
INDICE
1. Historia de la Inmunología
2. Definición de Inmunología
5. La inflamación
7. Anticuerpos monoclonales
10. El Complemento
11. Autoinmunidad
12. Inmunodeficiencias
17. Bibliografía
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CONCEPTOS EN INMUNOLOGÍA BÁSICA
1. HISTORIA de la INMUNOLOGÍA
Igualmente, en la antigua China se había observado que las personas que en su niñez habían
padecido la viruela no la adquirían más adelante en su vida. Los mismos chinos, en el siglo XI a.
C., fueron los primeros en intentar una aplicación de estas observaciones que indicaban la
inducción de un estado protector por medio de una forma suave de la enfermedad: la
inhalación de polvo de escaras de viruela provocaba un ataque suave que confería resistencia
ante infecciones posteriores. Una modificación fue introducida en Occidente en el siglo XVIII
por Pylarini y Timoni, y fue popularizada en Gran Bretaña por Lady Mary Wortley Montagu,
esposa del embajador inglés en Constantinopla, tras una serie inicial de pruebas sobre
"voluntarios" (prisioneros). Sin embargo, este tipo de prácticas no llegaron a arraigar
ampliamente, ya que no estaban exentas de riesgos, entre los cuales figuraba la posibilidad de
transmisión de otras enfermedades.
El primer acercamiento a la inmunización con criterios racionales fue realizado por el médico
inglés Edward Jenner (1749-1823), tras su constatación de que las vaqueras que habían
adquirido la viruela vacunal (una forma benigna de enfermedad que sólo producía pústulas en
las manos) no eran atacadas por la grave y deformante viruela humana. En mayo de 1796
inoculó a un niño fluido procedente de las pústulas vacunales de Sarah Nelmes; semanas
después el niño fuera inyectado con pus de una pústula de un enfermo de viruela,
comprobando que no quedaba afectado por la enfermedad.
Jenner publicó sus resultados en 1798 ("An enquiry into the causes and effects of the variolae
vaccinae..."), pronosticando que la aplicación de su método podría llegar a erradicar la viruela.
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Una famosa demostración pública de la bondad del método de Pasteur tuvo lugar en Pouilly le
Fort, el dos de junio de 1881, cuando ante un gentío expectante se pudo comprobar la muerte
del grupo control de ovejas y vacas no inoculadas, frente a la supervivencia de los animales
vacunados. Años después, abordaría la inmunización contra la rabia, enfermedad de la que se
desconocía el agente causal. Pasteur observó que éste perdía virulencia cuando se mantenían
al aire durante cierto tiempo extractos medulares de animales infectados, por lo que dichos
extractos se podían emplear eficazmente como vacunas. Realizó la primera vacunación
antirrábica en humanos el 6 de julio de 1885, sobre el niño Joseph Meister, que había sido
mordido gravemente por un perro rabioso. A este caso siguieron otros muchos, lo que valió a
Pasteur reconocimiento universal y supuso el apoyo definitivo a su método de inmunización,
que abría perspectivas prometedoras de profilaxis ante muchas enfermedades. Estos logros
determinaron, en buena medida, la creación del Instituto Pasteur, que muy pronto reunió a un
selecto grupo de científicos, que enfocarían sus esfuerzos en diversos aspectos de las
inmunizaciones y de sus bases biológicas. A su vez, los norteamericanos Salmon y Smith (1886)
perfeccionaron los métodos serológicos de Pasteur, lo que les permitió producir y conservar
más fácilmente sueros tipificados contra la peste porcina.
A finales del siglo XIX existían dos teorías opuestas sobre los fundamentos biológicos de las
respuestas inmunes. Por un lado, el zoólogo ruso Ilya Ilich Mechnikov (1845-1916), que había
realizado observaciones sobre la fagocitosis en estrellas de mar y pulgas de agua, estableció, a
partir de 1883, su "Teoría de los fagocitos", tras estudiar fenómenos de englobamiento de
partículas extrañas por los leucocitos de conejo y de humanos. Informó que existían fenómenos
de eliminación de agentes patógenos por medio de "células devoradoras" (fagocitos) que
actuaban en animales vacunados contra el carbunco, y explicó la inmunización como una
"habituación" del hospedador a la fagocitosis.
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Más tarde, ya integrado en el Instituto Pasteur, propugnó la idea de que los fagocitos segregan
enzimas específicos, análogos a los "fermentos" digestivos (1900). Esta teoría de los fagocitos
constituyó el núcleo de la teoría de la inmunidad celular, de modo que la fagocitosis se
consideraba como la base principal del sistema de defensa inmune del organismo. Por otro
lado, la escuela alemana de Koch hacía hincapié en la importancia de los mecanismos
humorales (teoría de la inmunidad humoral). Emil von Behring (1854-1917) y Shibasaburo
Kitasato (1856- 1931), a resultas de sus trabajos sobre las toxinas del tétanos y de la difteria,
observaron que el cuerpo produce "antitoxinas" (más tarde conocidas como anticuerpos) que
tendían a neutralizar las toxinas de forma específica, y evidenciaron que el suero que contiene
antitoxinas es capaz de proteger a animales expuestos a una dosis letal de la toxina
correspondiente (1890).
Por su lado, R. Kraus visualiza por primera vez, en 1897, una reacción antígeno-anticuerpo, al
observar el enturbiamento de un filtrado bacteriano al mezclarlo con un suero inmune
específico (antisuero). Durante cierto tiempo se creyó que el suero posee distintas actividades
inmunes humorales, cada una denominada de forma diferente: antitoxina (neutralización de
toxinas), precipitina (precipitación de toxinas), aglutinina (aglutinación de bacterias) y
bacteriolisina (lisis de bacterias). Hubo que esperara a los años 30 para caer en la cuenta que
todas estas actividades se debían a un único tipo de entidad, que fue bautizado como
anticuerpo.
En 1898 Jules Bordet (1870-1961) descubre otro componente sérico relacionado con la
respuesta inmunitaria, al que bautiza como "alexina", caracterizado, frente al anticuerpo, por
su termolabilidad e inespecificidad. (Más tarde se impondría el nombre de complemento,
propuesto por Ehrlich). El mismo Bordet desarrolló, en 1901, el primer sistema diagnóstico para
la detección de anticuerpos, basado en la fijación del complemento, y que inició una larga
andadura, que llega a nuestros días.
La conciliación de las dos teorías (celular y humoral) se inició con los trabajos de Almorth
Wrigth y Stewart R. Douglas, quienes en 1904 descubren las opsoninas, anticuerpos presentes
en los sueros de animales inmunizados y que, tras unirse a la superficie bacteriana,
incrementan la capacidad fagocítica de los leucocitos.
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En los años 50 se reconoce que los linfocitos son las células responsables de los dos
componentes, humoral y celular, de la inmunidad. El área de la inmunopatología se inicia con la
descripción del fenómeno de anafilaxia producido por introducción en un animal de un suero
de una especie distinta (Portier y Richet, 1902; Arthus, 1903), lo que a su vez abriría la
posibilidad de métodos de serodiagnóstico, con aplicaciones múltiples en Medicina, Zoología y
otras ciencias biológicas. En 1905 Pirquet sugiere que la enfermedad del suero (un fenómeno
de hipersensibilidad) tiene relación directa con la producción de anticuerpos contra el suero
inyectado, introduciendo el término de alergia para referirse a la reactividad inmunológica
alterada.
La inmunoquímica cobra un gran impulso en las primeras décadas del siglo XX con los trabajos
de Karl Landsteiner (1868-1943). Su primera contribución de importancia había sido la
descripción, mediante reacciones de aglutinación, del sistema de antígenos naturales (ABC0) de
los eritrocitos humanos (1901-1902), completada (en colaboración con Von Dungern y
Hirzfeld), con las subdivisiones del grupo A y el estudio de su transmisión hereditaria. Estos
trabajos sirvieron de estímulo para avanzar en el desentrañamiento de la especificidad química
de los antígenos que determinan la formación de anticuerpos. Landsteiner estudió
sistemáticamente las características de inmunogenicidad y especificidad de reacción de
antígenos con anticuerpos, valiéndose de la modificación química de antígenos, denominando
haptenos a aquellos grupos químicos que por sí mismos no desencadenan formación de
anticuerpos, pero sí lo hacen tras ser conjugados a proteínas portadoras.
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Una importante faceta de la inmunología de la primera mitad del siglo XX fue la obtención de
vacunas. Se lograron toxoides inmunogénicos a partir de toxinas bacterianas, en muchos casos
por tratamiento con formol: toxoide tetánico (Eisler y Lowenstein, 1915) y toxoide diftérico
(Glenny, 1921). En 1922 se desarrolla la vacuna BCG contra la tuberculosis, haciendo uso de
una cepa atenuada de Mycobacterium tuberculosis, el bacilo de Calmette-Guérin. La utilización
de coadyuvantes se inicia en 1916, por LeMoignic y Piroy.
Otra de las grandes controversias de los primeros tiempos de la Inmunología se refería al tipo
de mecanismos postulados para explicar la especificidad de la reacción antígeno-anticuerpo. Se
propusieron dos tipos de teorías: la selectiva y la instructiva. La primera formulación de tipo
instructivo se debió a Paul Ehrlich (teoría de las cadenas laterales): suponía que las células
inmunes expresan en su superficie una gran variedad de cadenas laterales preformadas; la
unión de un agente patógeno determinado con una cadena lateral adecuada sería análoga a la
complementariedad entre una llave y su cerradura; dicha interacción originaría la liberación de
la cadena lateral, e induciría a la célula a producir y liberar más cadenas laterales de ese tipo
concreto. Como se ve, esta teoría supone que la selectividad de la cadena lateral está
determinada previamente a la exposición al antígeno, que sólo actúa seleccionando la
producción y liberación de la cadena adecuada.
En cambio, durante los años 30 y 40 se daba más crédito a las teorías instructivas. En ellas, el
antígeno juega un papel central a la hora de determinar la especificidad del anticuerpo
correspondiente. Se sugería que el antígeno serviría como un molde alrededor del cual se
plegaría la molécula del anticuerpo, que de esta forma adquiriría su especificidad. Estas teorías,
popularizadas sobre todo por Linus Pauling, podían encajar en aquellos tiempos en que aún
existían muchas lagunas de los conocimientos, pero en los años 50, tras los nuevos
descubrimientos en Biología Molecular (ADN, ARN, código genético, etc.), fueron descartadas.
Una contribución esencial a las ideas sobre el mecanismo de formación de los anticuerpos la
realizó el australiano Macfarlane Burnet (1899-1985), al establecer su teoría de la selección
clonal; ésta argumenta que cada linfocito B, previamente al contacto con el antígeno, sintetiza
un único tipo de anticuerpo, específico para cada antígeno determinante antigénico), de modo
que la unión del antígeno causa la proliferación clonal del linfocito B, con la consecuente
síntesis incrementada de anticuerpos específicos. Esta teoría resucitó las ideas selectivas, y
actualmente es el paradigma aceptado por todos los inmunólogos.
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Entre los hitos recientes hay que citar la técnica de producción de anticuerpos monoclonales a
partir de hibridomas, desarrollada originalmente por Cesar Milstein y Georges Kohler en 1975,
y que presenta una enorme gama de aplicaciones en biomedicina, o el desentrañamiento de
los fenómenos de reorganización genética responsables de la expresión de los genes de
inmunoglobulinas, por Susumu Tonegawa.
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2. DEFINICION de INMUNOLOGIA
Uno de los primeros conceptos que se definieron en el desarrollo de la inmunología fue el del
término inmune, para denominar a aquellas personas o animales que al sobrevivir a una
infección o sin necesidad de llegar a sufrirla, eran resistentes a la misma, apareciendo entonces
dos conceptos: inmunidad natural e inmunidad adquirida.
Los animales superiores son atacados por microorganismos y partículas extrañas. Pero poseen
sistemas defensivos frente a tales patógenos; dichos mecanismos tienden a distinguir lo propio
de lo extraño, por ende, existe un conjunto de mecanismos de defensa de los animales frente a
agentes externos extraños que se adquiere al nacer, y va madurando y consolidándose durante
los primeros años de vida. La Inmunología entonces, estudia todos los mecanismos fisiológicos
de defensa de la integridad biológica del organismo y aquellos factores inespecíficos que
coadyuvan a los anteriores en sus efectos finales.
3. CONCEPTOS DE INMUNIDAD
La inmunidad (derivada del latín: immunitas: “exención de los deberes cívicos y prosecución”)
significa protección de la enfermedad y la enfermedad especialmente infecciosa. Las células y
moléculas involucradas en tal protección constituyen el sistema inmunológico y la respuesta a
la introducción de un agente extraño es conocida como repuesta inmune.
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No todas las respuestas inmunes protegen de la enfermedad; algunos agentes como los
alergenos encontrados en el polvillo de la casa, la caspa del gato o el polen dan como
respuestas fenómenos de alergia como consecuencia de inducir una respuesta inmune
violenta.
Igualmente, algunos individuos desarrollan respuestas inmunes en sus propios tejidos como si
ellos fueran los antígenos. Así, surgen las enfermedades autoimmunes como la esclerosis en
placas, diabetes, artritis del reumatoidea o mistenia gravis. La mayoría de los individuos
normales no padece ningún proceso autoimmune porque han desarrollado la tolerancia hacia
sus propios tejidos.
El individuo normal tiene dos niveles de defensa contra los agentes exógenos: El primer tipo
está presente en los animales del neonatal y en los invertebrados a saber: la inmunidad
natural, innata o no específica. El segundo tipo de inmunidad es la inmunidad adaptable o
adquirida y se confina a los vertebrados. Esto es debido a varios componentes:
✓ Las barreras físicas son la primera línea de defensa contra la infección. Las membranas
superficiales y mucosas proporcionan una superficie protectora, reforzada en el interior
de las vísceras huecas con la protección mecánica de cilias y mucus.
✓ Los factores fisiológicos como el pH, temperatura y el límite de tensión de oxígeno,
inhiben el crecimiento microbiano. El ambiente ácido del estómago combinado con el
efecto competitivo de la flora microbiana comensal, inhibe a su vez la potencial
infección intestinal.
✓ Las secreciones proteicas en los fluidos del cuerpo como la lisozima también ayudan a
resistir la invasión. Los factores solubles dentro del cuerpo como el complemento,
interferon y la proteína C – reactiva, son de importancia considerable
✓ Las células fagocíticas son críticas en la defensa contra la bacteria simple o eucariótica.
Los macrófagos y leucocitos polimorfonucleares (PMN) puede reconocer a bacterias y
levaduras por sus paredes celulares y a través de los receptores ampliamente
específicos (normalmente para las estructuras de hidratos de carbono) y este
reconocimiento se refuerza grandemente por el complemento activado (opsoninas).
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Ésta es la respuesta que se desencadena a los pocos minutos u horas de sufrir la agresión.
Cuando ésta primera barrera falla, se establece la infección y comienza a desarrollarse la
inmunidad adquirida. Los mecanismos inmunitarios relacionados con la inmunidad natural
están ligados a mecanismos no específicos, es decir, no están producidos por la presencia de un
antígeno determinado.
Desde los primeros conceptos hasta nuestros días, el conocimiento de la inmunología ha ido
avanzado de forma progresiva. En las últimas décadas se han conseguido los avances más
importantes en el conocimiento de la inmunología en general. La inmunidad adquirida se
induce como respuesta a un antígeno específico, tras la colaboración de células fagocíticas,
linfocitos T y B y la producción de inmunoglobulinas (Ig) y linfocinas o linfoquinas (IL). Posee
memoria inmunológica específica, que tiende a evitar que el agente infeccioso provoque
enfermedad en una segunda infección.
Por otro lado, existen zonas de la superficie del cuerpo no recubiertas por piel: ojos intestino
tracto respiratorio tracto urinario En estas zonas hay fluidos (y en su caso tapizado ciliar) que
colaboran a la eliminación de microorganismos. Algunos microorganismos han desarrollado
estructuras para invadir el cuerpo del hospedador a partir de las mucosas. Por ejemplo, el virus
de la gripe posee una molécula que le capacita para unirse firmemente a las células de la
membrana mucosa y así escapar al efecto de las células ciliadas. Muchas bacterias patógenas
logran adherirse a las mucosas a través de sus fimbrias, que se unen con ciertas glucoproteínas
o glucolípidos de los epitelios de tejidos determinados.
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El secuestro del hierro en la economía, hace que dicho mineral en estado libre sea muy escaso
(del orden de 10-8 M). En las células, el Fe está "secuestrado" formando complejos con
moléculas como hemoglobina, mioglobina, citocromos, ferritina, etc. En la sangre, el Fe está
unido a la transferrina. Sin embargo, algunos patógenos han evolucionado mecanismos para
obtener Fe a partir de algunas de estas proteínas: se trata de un tipo de moléculas llamadas
sideróforos, que pueden captar Fe a partir de la transferrina. Como ejemplo, la enterobactina
de miembros de la familia Enterobacteriáceas.
La microbiota normal del organismo evita la colonización del hospedador por microorganismos
exógenos. Esa es la razón por la que una limpieza exagerada de la piel y de la vagina puede ser
causa de infecciones por microbios exógenos. Recuérdese el papel de protección que confiere
la bacteria Lactobacillus acidophilus en el hábitat de la vagina. Por otro lado, un abuso de
antibióticos suministrados por vía oral puede llegar a alterar el equilibrio ecológico de la
microflora intestinal. Además, la secreción de las glándulas sebáceas y el sudor determinan la
existencia de un pH ácido. Por añadido, la flora bacteriana de la piel impide el asentamiento y
desarrollo de otros microbios que se depositan sobre ella.
En las aberturas naturales, como boca, ano, vías respiratorias, urogenitales y digestivas, las
barreras defensivas son las secreciones mucosas que recubren los epitelios. En la saliva, en la
secreción lacrimal y en la secreción nasal, existe una enzima, la lisozima; en el esperma la
espermina, ambas con función bactericida. La secreción ácida del epitelio vaginal y de los
conductos digestivos, forman un ambiente desfavorable para el desarrollo de
microorganismos. En las mucosas respiratorias, los microbios y las partículas extrañas quedan
atrapados en el mucus y son eliminados mediante el movimiento ciliar de las células epiteliales,
por la tos y el estornudo.
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Los distintos órganos linfoides están interconectados por vasos sanguíneos y vasos linfáticos,
de modo que se constituye un sistema unitario, entrelazado y bien comunicado. Estos vasos
transportan células del sistema inmune, de las cuales el tipo central es el linfocito. Los linfocitos
constituyen el 25% de los leucocitos sanguíneos, y el 99% de las células linfáticas. Existen unos
10 billones de linfocitos en el cuerpo humano, que equivalen a la masa del cerebro. Aunque en
la respuesta inmune intervienen varios tipos de leucocitos, sólo los linfocitos presentan las
siguientes características:
✓ Especificidad
✓ Variedad (diversidad)
✓ Memoria inmunológica
✓ Reconocimiento de lo propio y lo ajeno
La hematopoyesis se mantiene durante toda la vida del individuo, de modo que el número de
células nuevas equilibra al de células que se pierden o mueren. Cada tipo celular tiene una vida
media más o menos característica:
✓ los eritrocitos viven unos 120 días, al cabo de los cuales son fagocitados por los
✓ macrófagos del bazo
✓ los neutrófilos duran unos pocos días
✓ algunos linfocitos T duran más de 30 años.
El cuerpo humano produce unos 400 000 millones de células de la línea hematopoyética cada
día. La hematopoyesis está regulada de forma muy fina, de modo que cada tipo celular tiene un
control diferente, pero, además, esta regulación es lo suficientemente flexible para permitir
incrementos de 10 o 20 veces ante una infección o una hemorragia. Como ya dijimos, en cada
linaje hematopoyético existe un equilibrio entre la producción de células nuevas y la
destrucción de células adultas. Esta destrucción ocurre por la llamada muerte celular
programada o apoptosis.
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✓ Se producen en los órganos linfoides primarios a razón de 1000 millones al día, y de allí
migran a órganos linfoides secundarios y a espacios tisulares.
✓ En el adulto existe un billón de linfocitos, equivalentes a un 2% del peso corporal.
✓ Suponen del 20 al 40% de los leucocitos totales.
Existen tres poblaciones de linfocitos funcionalmente distintas, caracterizada cada una por un
juego de marcadores, pero son difíciles de reconocer morfológicamente entre sí:
✓ Células T
✓ Células B
✓ Células NK
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Los linfocitos T y B vírgenes (no cebados) son pequeños (unas 6 mµ de diámetro), con poco
citoplasma, que forma un estrecho anillo alrededor del núcleo. Poseen cromosomas
condensados, con abundante heterocromatina; albergan pocas mitocondrias, y apenas nada de
retículo endoplásmico ni de complejo de Golgi. En sí mismos, en ausencia del Ag específico,
tienen vida corta (de unos días a unas pocas semanas), y fácilmente sufren muerte celular
programada.
En ausencia de estímulo antigénico, estos linfocitos B maduros vírgenes mueren por apoptosis
al cabo de unos pocos días. Si, en cambio, se une al Ag complementario específico (y con la
ayuda de señales de macrófagos y células T), se pone en marcha la selección y proliferación
clonal, que termina (al cabo de 4-5 días) con la diferenciación de dos subpoblaciones: una de
células plasmáticas secretoras de Ac, y otra de células B de memoria (cebadas).
Los linfocitos B cebados de memoria, en cambio, pueden vivir en reposo durante largos
períodos (más de 20 o 30 años). Cuando se exponen al Ag específico, dan una respuesta
inmunitaria más rápida, más intensa, y con mayor afinidad. Su aspecto es similar al de los
linfocitos B vírgenes.
Con respecto a los linfocitos T, durante la infancia, se diferencian en el timo, pero al llegar la
adolescencia, el timo regresiona, y entonces la diferenciación ocurre sobre todo en la piel y
mucosa intestinal. Poseen un receptor de membrana (TCR) asociado no covalentemente al
llamado complejo CD3, lo que conjuntamente se denomina complejo receptor de las células T.
Aunque el TCR es diferente estructuralmente a las Ig, posee zonas homólogas. Una diferencia
importante del modo de reconocimiento antigénico del TCR respecto del BCR es que aquél sólo
interacciona con el Ag dispuesto en la superficie de células del propio organismo (de hecho, el
antígeno procede de procesamiento proteolítico, y le es "enseñado" al linfocito T asociado a
moléculas de MHC).
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Las llamadas Células agresoras naturales (NK), a diferencia de otros linfocitos, carecen de
especificidad y de memoria, por lo que forman parte del sistema de inmunidad natural o
inespecífico. Representan el 15-20% de los linfocitos sanguíneos, su maduración es extratímica,
la mayoría (no todos) son linfocitos granulares grandes (LGL), con mayor proporción de
citoplasma que los linfocitos T o B, poseen mitocondrias y ribosomas libres, pero poco REr y
además, tiene dos tipos de funciones:
✓ Acción citotóxica
✓ Acción reguladora del sistema inmune a través de las citoquinas que producen
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Ello lo realizan porque reconocen células propias enfermas en base a que éstas poseen menos
moléculas MHC-I. También pueden desarrollar citotoxicidad celular dependiente de
anticuerpos (ADCC). Por otro lado, tenemos a las células mieloides representadas por:
Fagocitos: leucocitos polimorfonucleares neutrófilos (PMN) y monocitos, que a su vez se
diferencian a macrófagos; Células dendríticas; Eosinófilos; Basófilos y Mastocitos. Los
granulocitos neutrófilos y los monocitos/macrófagos poseen un origen común. Su antecesor
ontogenético es la célula pruripotencial mielo-monocítica (CFU-GM), que se diferencia en dos
líneas.
Polimorfonucleares neutrófilos
Constituyen más del 90% de los granulocitos (polimorfonucleares), son de vida corta (2-3 días)
y se producen en la médula ósea a razón de unos cien mil millones al día. Son circulantes, salvo
cuando son reclutados a tejidos en inflamación. Su núcleo es multilobulado (de 2 a 5 lóbulos),
poseen gránulos citoplásmicos de dos tipos: los azurófilos (primarios) y los específicos
(secundarios). Tras salir de la médula ósea, circulan por la sangre durante 7-10 horas, y luego
pasan a los tejidos, donde mueren a los 2-3 días. Cuando hay infección, la médula ósea produce
más cantidad de neutrófilos (la leucocitosis de neutrófilos es un indicio clínico de infección).
Son los primeros fagocitos en llegar a la zona de infección, atraídos por quimiotaxis debida
sustancias liberadas en el foco de la infección. Al llegar al foco, actúan como fagocitos: ingieren
la partícula extraña, incluyéndola en un fagosoma, al que fusionan sus gránulos. Estas células
constituyen una buena barrera defensiva frente a bacterias piogénicas.
El sistema fagocítico mononuclear (SFM) está constituido por los monocitos circulantes y los
macrófagos tisulares. Los promonocitos de la médula ósea, al madurar salen de ella,
diferenciándose en monocitos circulantes, que al cabo de unas 8 horas emigran a distintos
tejidos, donde se convierten en macrófagos.
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Por su lado, los llamados libres están estratégicamente situados para atrapar material extraño
en órganos linfoides secundarios como, por ejemplo: macrófagos de los sinusoides esplénicos
(en el bazo) y macrófagos de los senos medulares (en los ganglios linfáticos). Son sus
características principales: células de vida más larga que los neutrófilos (meses e incluso años),
poseen un núcleo en herradura, en su citoplasma se ve un abundante retículo endoplásmico
rugoso y gran número de mitocondrias y están especialmente adaptados a luchar contra virus,
bacterias y protozoos intracelulares.
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El contenido vertido de los gránulos, junto con otras actividades del macrófago, supone una
batería de mecanismos microbicidas y microbiostáticos, además de enzimas hidrolíticas que
digieren las macromoléculas. El material de desecho se elimina por exocitosis. Este sería el
mecanismo fagocítico básico (muy similar al ya existente en protozoos amebianos), pero dicho
mecanismo primitivo se ve mejorado (unas 4.000 veces) por medio de otros componentes del
sistema inmune: se trata de un conjunto de moléculas, denominadas opsoninas, que recubren
al microorganismo, y que sirven de vínculo de unión entre la partícula invasora y el fagocito.
Los macrófagos producen citoquinas que atraen a otras células, sobre todo a PMN neutrófilos.
Como veremos, dichas citoquinas son las responsables de muchos de los efectos sistémicos de
la inflamación (p. ej., la fiebre). También producen factores para fibroblastos y células
endoteliales, que promueven la reparación de los tejidos dañados. En resumen, el macrófago
cumple un papel central en el sistema inmune, participando tanto en la fase de reconocimiento
como en la de presentación del Ag y en la efectora.
3) Las Células dendríticas: Son células con morfologías características: del cuerpo celular salen
unas prolongaciones alargadas, lo que le da aspecto parecidos a los de las células dendríticas
nerviosas. Existen dos tipos de células dendríticas, con funciones y propiedades diferentes,
aunque ninguna presenta una actividad fagocítica importante.
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CONCEPTOS EN INMUNOLOGÍA BÁSICA
Se unen a los receptores para Fc de estas células, que son muy abundantes en sus
"perlas" (engrosamientos esféricos espaciados regularmente a lo largo de sus
prolongaciones). Parece que estas células desempeñan un papel esencial en el
desarrollo de las células B de memoria.
4). Eosinófilos
Son granulocitos (es decir, PMN) presentes en sangre y tejidos, y constituyen del 1 al 3% de los
leucocitos del individuo sano. Poseen núcleo bilobulado, citoplasma con abundantes gránulos
de contenido básico, por lo que se tiñen regularmente con colorantes ácidos como la eosina.
Estos gránulos están rodeados de membrana, pero al microscopio electrónico muestran en su
interior unos cristaloides. Son células móviles que pueden migrar desde la sangre a los tejidos,
atraídas por factores quimiotácticos (como el ECF-A). Aunque tienen algún papel fagocítico,
éste es mucho menos importante que en los neutrófilos. Su función principal es la defensa
inespecífica frente a grandes parásitos, como helmintos: se unen a las larvas esquistosómulas
de helmintos previamente recubiertas por IgE o IgG, y entonces se degranulan, vertiendo una
toxina (proteína básica) y enzimas que controlan la respuesta inflamatoria, hidrolizando
factores anafilácticos liberados por los mastocitos.
6). Plaquetas
Son células anucleadas, que derivan de los megacariocitos de la médula ósea. Su papel no
inmune consiste en colaborar en la coagulación de la sangre. Su papel inmune se centra en los
fenómenos de inflamación: cuando existe daño a las células endoteliales, las plaquetas se
adhieren al tejido lesionado y se agregan, liberando sustancias que incrementan la
permeabilidad, y factores que activan el complemento, con lo que logran atraer a leucocitos.
Todas las células que participan de respuesta inmune provienen de células primordiales
hematopoyéticas (o Stem Cells) de la médula ósea.
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CONCEPTOS EN INMUNOLOGÍA BÁSICA
En fetos también en hígado. También hay algunas en sangre periférica. Son muy abundantes en
sangre del cordón umbilical y sus características son: capacidad de división y de diferenciación
alta y tienen que ser capaces de autorrenovarse. La molécula que define a los linfocitos T, es la
TCR. El TCR, no vale para nada si no se asocia con el CD3. (Es lo que transmite la señal al
interior).
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CONCEPTOS EN INMUNOLOGÍA BÁSICA
Los llamados tejidos linfoides secundarios, son órganos en los que las células se encuentran con
los antígenos. Se caracterizan por formar folículos. En su interior, existen centros germinales.
Sin no tiene este centro, es un folículo primario (hay células B, T, y CP antígeno) Cuando hay
activación se produce una proliferación en centro germinal. Activación: Cuando se han
presentados los antígenos alrededor de los folículos células T que activan señales.
Sistema de entrada de antígeno y las células T y B: Los órganos secundarios, las atraen desde la
sangre. Así aumenta la probabilidad de encontrarse. Los antígenos se atraen por la linfa o
sangre, ya sean solubilizados o sobre células Las T y B, igual. El sistema linfático recoge el
líquido intersticial de los tejidos y lo vierte a la vena subclavia.
El bazo es un órgano con forma de lengua, por encima del estómago, pegando al diafragma. No
es vital. Posee dos zonas relacionadas con la circulación sanguínea, la pulpa blanca, que es un
tejido linfoide con células B, T, y Cpag. Está rodeando a una arteria que se ramificada con rizos.
Libera su contenido a un saco venoso y luego a una vena. Es como vena - arteria, pero en vez
de capilares, son zonas abiertas o sacos. En cambio, la pulpa roja tiene una función sanguínea.
Recicla eritrocitos y también macrófagos que se comen los eritrocitos. En los rizos se acumulan
los linfocitos B.
Los ganglios linfáticos típicos, tienen forma de riñón, con tabiques internos como gajos. Tienen
una corteza de Linfocitos B y una para corteza de Linfocitos T. La zona medular contiene
Macrófagos y Células plasmáticas. También poseen 2 conductos aferentes de linfa y un
conducto eferente. Las células linfoides pueden llegar desde el sistema circulatorio o por la
linfa. Pero sólo salen por la linfa (eferente) una vez entran en contacto con el ganglio. Casi
siempre entra el antígeno por la linfa (aferente), y casi siempre sobre células. Salen por linfa.
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CONCEPTOS EN INMUNOLOGÍA BÁSICA
En la médula ósea, hay precursores de linfocitos B y T y células sanguíneas. Hay unos espacios
donde están las células, y en el centro, una vena o arteria. Viajan desde el endostio (Stem cells)
hasta la vena. Si son linfocitos B, tardan más tiempo (maduración). Pueden recibir señales
negativas (muerte o desactivación) en una primera selección. Se les expone antígenos propios
del organismo, y si son reconocidos, reciben señales de muerte o anergia. Si no, pasan a la
vena. Si el linfocito no se activa, va al ganglio e intenta buscar células que le presenten antígeno
que le estimula y si no, va a otro ganglio, si no a otro, y si no, va a otro ganglio, y si no se va a la
circulación sanguínea y continúa el ciclo. Si el linfocito se activa, se añade a un folículo
secundario, que produce linfocitos B efectores (células plasmáticas y linfocitos B de memoria).
Se reproducen mucho para luchar contra antígenos. Algunos salen vía linfa y can a otros tejidos
a producir anticuerpos.
5. La Inflamación
Al llegar al foco del microorganismo invasor, las células atraídas despliegan todo su arsenal: los
PMN neutrófilos reconocen (por medio de unos receptores específicos) a los microorganismos
"opsonizados" (recubiertos) por C3b, los fagocitan, y en el fagolisosoma formado descargan su
"artillería química", entre ella los mecanismos dependientes de oxígeno, que han sido
activados por C3a y C5a.
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CONCEPTOS EN INMUNOLOGÍA BÁSICA
A su vez, cada una de las cadenas ligeras y pesadas, incluye una región variable, cuya secuencia
de aminoácidos es peculiar de cada anticuerpo, y una región constante, con la misma secuencia
en todos los anticuerpos. La unión antígeno-anticuerpo es específica, cada anticuerpo reconoce
y se une a un determinado antígeno.
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CONCEPTOS EN INMUNOLOGÍA BÁSICA
Esta unión se realiza por medio de uniones intermoleculares entre el antígeno y la zona del
anticuerpo, y da lugar al complejo antígeno-anticuerpo según el modelo llave-cerradura. Las
reacciones antígeno-anticuerpo tienen diversas consecuencias y existen varios tipos de
reacciones:
• De precipitación
En este caso el antígeno se encuentra disuelto, y al unirse los anticuerpos a los antígenos se
forman unos macro complejos moleculares, formándose como una red tridimensional que
debido a su tamaño precipita.
• De aglutinación
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CONCEPTOS EN INMUNOLOGÍA BÁSICA
• De neutralización
Los antígenos son además moléculas reconocidas por los receptores específicos de un linfocito
B y T, y que la unión de un antígeno con el receptor tiene como consecuencia la activación o
inhibición de la respuesta inmune.
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CONCEPTOS EN INMUNOLOGÍA BÁSICA
Tipos de antígeno
Los linfocitos T están especializados en reconocer antígenos proteicos y los antígenos son
proteínas en un 99%. La concentración ideal para una vacuna es la intermedia, que pasa de una
respuesta innata a una adquirida. El linfocito B puede reconocer los dos epítopos: Según el
lugar: No expuestos y Expuestos.
Ningún anticuerpo se une al antígeno por enlace covalente, sino todos los demás. La unión es
reversible. (Puentes de H iónico, Van der Waals y efecto hidrofóbico).
El anticuerpo tiene cuatro cadenas (dos pesadas iguales y dos ligeras iguales) unidas por
puentes disulfuro y es una molécula bifuncional:
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CONCEPTOS EN INMUNOLOGÍA BÁSICA
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CONCEPTOS EN INMUNOLOGÍA BÁSICA
✓ Inmunoglobulina G
La IgG es producida y secretada por las células plasmáticas del bazo, los ganglios linfáticos y la
médula ósea. Es la inmunoglobulina de mayor concentración en la sangre, por lo que
desempaña la función más importante en los mecanismos d defensa mediados por
anticuerpos. Tiene la estructura típica de un BCR, con un peso molecular de 180 kDa. Posee dos
cadenas ligeras idénticas y dos cadenas gamma. Las cadenas ligeras son de tipo lamda o kappa,
puesto que es la inmunoglobulina más pequeña.
✓ Inmunoglobulina M
La IgM también es producida y secretada por células plasmáticas en el bazo, los ganglios
linfáticos y la médula ósea. Cuando se localiza en la superficie de la célula B actúa como BCR, es
un monómero de 180 kDa, sin embargo, cuando se secreta es un polímero que consta de 5 (a
veces 6) subunidades de 180 kDa enlazadas en un círculo por puentes de disulfuro. Su peso
molecular es de 900 kDa, un pequeño polipéptido rico en cisteína denominado cadena J, une a
dos de las unidades para completar el círculo. Cada uno de los monómeros de IgM tiene la
estructura de una inmunoglobulina convencional, es decir consta de dos cadenas ligeras kappa
o lambda y dos cadenas pesadas mu. Cada cadena mu difiere de la cadena gamma en que tiene
un cuarto dominio constante adicional (CH4), así como un segmento de 20 aminoácidos
adicionales en su extremo C- terminal, pero no posee regresión de bisagra, el sitio para la
activación del complemento se localiza en este dominio.
✓ Inmunoglobulina A
La IgA es secretada por las células plasmáticas de los tejidos que se localizan bajo la superficie
corporal. Cada molécula de IgA tiene un peso molecular de 150 kDa, pero es secretada
normalmente en forma de dímero. Además, tiene una estructura típica de 4 cadenas, dos de
ella ligeras, apareadas y dos pesadas alfa que contienen tres dominios constantes. En la IgA
diamétrica, las moléculas aparecen unidas por una cadena J, la cual enlaza en la región CH2 de
una molécula con la región CH3 de la otra. En ocasiones se observan polímeros mayores de IgA,
los cuales aparecen libres en el suero. La IgA secretoria es la inmunoglobulina de mayor
relevancia en las secreciones externas de los animales no rumiantes.
✓ Inmunoglobulina E
La IgE al igual que la IgA, es producida principalmentee por las células plasmáticas ubicadas
bajo la superficie del organismo. Es una inmunoglobulina típica de cuatro cadenas en forma de
Y, con cuatro dominios constantes para sus cadenas pesadas épsilon y un peso molecular de
190kDa. La concentración sérica de esta inmunoglobulina E es sumamente baja, razón por la
cual no actúa mediante la simple unión y revestimiento de los antígenos como las demás
inmunoglobulinas, por lo contrario, interviene en la transducción de señales.
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CONCEPTOS EN INMUNOLOGÍA BÁSICA
✓ Inmunoglobulina D
La IgD es básicamente un BCR, y las células B secretan sólo cantidades pequeñas de IgD soluble.
La molécula de IgD consta de dos cadenas pesadas Delta y dos ligeras y tiene un peso
aproximado de 170 kDa, solo posee dos dominios en sus cadenas pesadas, puesto que carece
de CH2. Los dominios restantes (CH1 y CH3) están separados por una región de bisagra larga y
expuesta. A causa de esta región, carece de puentes disulfuro entre las cadenas y es sensible a
la proteólisis.
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CONCEPTOS EN INMUNOLOGÍA BÁSICA
7. Anticuerpos Monoclonales
Gracias a estos anticuerpos también se han podido conocer mejor las diferentes clases y
subclases de inmunoglobulinas e incluso, los antígenos de histocompatibilidad (LA). La biología
molecular ha facilitado la consecución de nuevos reactivos para el diagnóstico de los procesos
infecciosos, así como el desarrollo de vacunas de nueva generación, lo que ha permitido
avanzar en el conocimiento de la respuesta inmune. Los linfocitos y otros leucocitos, así como
sus precursores hematopoyéticos, presentan patrones característicos de moléculas de
superficie, que pueden ser aprovechadas como marcadores para distinguir y caracterizar
distintas poblaciones celulares.
✓ De linaje (p. ej., el CD3 sólo existe en el linaje que conduce a los linfocitos T).
✓ De maduración (ej.: el CD1 sólo aparece en las fases madurativas de células T en el
timo).
✓ De activación (p. ej., el CD25 es el receptor de la citoquina IL-2, y sólo se expresa en
aquellas células T estimuladas previamente por el antígeno.
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CONCEPTOS EN INMUNOLOGÍA BÁSICA
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CONCEPTOS EN INMUNOLOGÍA BÁSICA
8. Antígenos MHC
Las moléculas del MHC juegan un papel esencial en el reconocimiento del antígeno por parte
de los linfocitos T (tanto los coadyuvantes, TH, como los citotóxicos, TC). El juego particular de
moléculas MHC de cada individuo (determinado por el conjunto de alelos de los genes MHC
que posee) influye sobre el repertorio de epítopos que pueden reconocer sus linfocitos TC y TH.
Por ello, la capacidad de respuesta frente a los patógenos (es decir, la mayor o menor
susceptibilidad a la enfermedad infecciosa) y los fenómenos de autoinmunidad dependen
parcialmente de esa dotación concreta de alelos del complejo MHC.
En los años 30, Gorer & Snell estaban estudiando los antígenos de superficie de células
sanguíneas, e identificaron varios grupos de genes responsables de esos antígenos. Se
percataron de que uno de esos grupos de genes, los cuales estaban estrechamente ligados,
determinaba el rechazo de trasplantes entre distintos individuos no emparentados de la misma
especie. Por esta razón, denominaron a estas moléculas como antígenos de
histocompatibilidad, y al conjunto de genes ligados que los codificaban complejo principal de
histocompatibilidad, MHC. (Snell fue premiado con el Nobel en 1980 por este descubrimiento).
El MHC es un conjunto de genes alineados en una región grande y continua del genoma. En el
ratón, se localiza en el cromosoma 17, y recibe el nombre de región H-2; en la especie humana
se sitúa en el cromosoma 6, y se conoce como región HLA. Aunque la organización de los genes
es algo diferente en ambas especies, en las dos se pueden apreciar tres grandes zonas, que
determinan tres tipos de moléculas:
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CONCEPTOS EN INMUNOLOGÍA BÁSICA
El complejo MHC es bastante grande: ocupa unos 2- 3 cM, es decir, unos 4 millones de pares de
bases (un 0.8% del genoma). La región HLA-I cubre unos 2.000 kb, mientras que la HLA-II
supone unos 900 kb.
Los distintos loquis del complejo MHC están estrechamente ligados: ello se refleja en el hecho
de que p. ej., en el H-2 de ratón sólo se detecte un 0.5% de recombinación interna. En cada
especie de mamífero los distintos loci del MHC son muy polimórficos; de hecho, poseen la
mayor variabilidad genética intraespecífica detectada en la Genética de Poblaciones. Es decir,
cada locus concreto del complejo MHC posee multitud de variantes alélicas dentro de las
poblaciones naturales de cada especie.
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CONCEPTOS EN INMUNOLOGÍA BÁSICA
Cada individuo hereda un juego de MHC del padre y otro juego de la madre, cada uno con sus
distintos alelos. Cada juego completo de alelos heredado de un progenitor se denomina
haplotipo. En una población natural panmíctica (es decir, en la que los cruces son al azar) los
individuos de cada generación descendientes de los parentales suelen ser heterocigotos en
múltiples loci del MHC.
Los dos alelos de cada locus son de expresión codominante: esto significa que un individuo
heterocigoto para los distintos loci del MHC expresará en sus células al mismo tiempo los dos
tipos de variantes alélicas de cada locus. Si a un animal de esta F1 se le injerta un tejido de
cualquiera de sus padres, lo rechazará. Pero si a un animal de la F 1 trasplantamos un tejido de
un hermano escogido al azar, tiene una probabilidad de 25% de aceptarlo. Como se recordará
por Genética, se definen como congénitas aquellas razas que son genéticamente idénticas en
todos los loci de su genoma, excepto en un locus o complejo génico particular.
Estas razas congénitas y congénitas recombinantes han sido muy útiles en el análisis del
sistema principal de histocompatibilidad, ya que permiten comparar las diferencias funcionales
atribuibles a un solo locus o unos pocos loci de dicho complejo. La caracterización de las
distintas moléculas del MHC se realiza mediante reacciones entre anticuerpos anti- MHC
obtenidos de razas diferentes a los de la raza a ensayar. Más recientemente, los métodos de
ADN recombinante, y especialmente la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) han servido
para la caracterización molecular detallada del complejo MHC.
Se ha calculado que cada célula nucleada posee unas 100.000 moléculas de los diversos tipos
de MHC- I. Cada variante de cada tipo reconoce unos 500 péptidos endógenos diferentes.
Cuando la célula es infectada por un virus, algunos de los péptidos propios son desplazados por
péptidos procedentes de procesamiento de proteínas del virus. Una determinada molécula
MHC-I puede unirse con muchos tipos de péptidos diferentes; ahora bien, cada tipo concreto
de MHC-I, y concretamente, cada variante alélica, sólo puede unirse a una gama relativamente
amplia, pero limitada, de péptidos, pero no a otros.
Cada forma alélica de cada tipo de molécula de clase I es capaz de unirse a un "juego"
característico de péptidos y no a otros. ¿Tienen algo en común todos estos péptidos? ¿Cómo es
la unión entre ellos y la molécula del MHC-I?: La mayoría de los péptidos que se han aislado
tras separarlos artificialmente de moléculas de MHC-I a los que estaban unidos son nonámeros
u octámeros, pero también se pueden unir péptidos de 7 aminoácidos o de 10 aminoácidos, si
bien lo hacen con 100 o 1.000 veces menor eficiencia. Cada versión alélica de MHC-I tiende a
reconocer cierta longitud media de péptidos, y dentro 40 de ellos, ciertos aminoácidos
conservados en determinadas posiciones.
Los datos obtenidos por cristalografía de rayos X de co-cristales formados entre MHC-I y
péptido sugieren lo siguiente: la hendidura del MHC-I está cerrada por ambos extremos, lo que
explica la limitación del tamaño del péptido admisible.
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CONCEPTOS EN INMUNOLOGÍA BÁSICA
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CONCEPTOS EN INMUNOLOGÍA BÁSICA
Las moléculas MHC de clase II son glucoproteínas unidas a membrana, con dominios
extracelulares, segmento transmembrana y cola citoplásmica. En la siguiente tabla se muestran
las formas isotípicas en ratón y en humanos, junto con sus equivalencias: En cada especie,
existe una enorme diversidad de alelos diferentes para cada locus del complejo MHC; de
hecho, estamos ante el complejo de genes más polimórfico de los vertebrados.
Observar que esto es diferente a lo que ocurre con lo visto en el caso de las inmunoglobulinas y
lo que estudiaremos del TCR, en los que la diversidad surge en cada individuo por mutaciones y
reordenaciones somáticas. En el caso de MHC estamos hablando de diversidad a escala
poblacional, no individual. Se ha deducido que deben de existir unos 100 alelos diferentes para
cada locus polimórfico del MHC. En ratón, el cálculo de combinaciones teóricas daría la
astronómica cifra de un billón (1012) de variantes. Ahora bien, como estos genes están
estrechamente ligados y se heredan como un haplotipo unitario, la diversidad real queda muy
lejos de esta cifra, pero aun así es gigantesca. Ello crea precisamente el gran obstáculo a la hora
de los trasplantes e injertos entre individuos de la misma especie.
La variación entre alelos distintos de un mismo locus del MHC, a nivel de secuencia de
aminoácidos del respectivo producto, es de 5 al 10%, mucho más alta que en un gen "normal",
y superior incluso a la diferencia de secuencia entre algunos genes homólogos de especies
distintas. La variación se concentra sobre todo en los dominios más distales. ¿Cómo se genera y
mantiene en las poblaciones de vertebrados este notable polimorfismo? La respuesta a esta
pregunta aún no se ha respondido totalmente, pero parecen existir varios mecanismos:
✓ Recombinación homóloga entre alelos del mismo locus. Parece ser que
existen ciertos "puntos calientes" para la recombinación en ciertas partes del complejo
MHC.
✓ Conversión génica: una secuencia de un alelo de un locus MHC se ve
reemplazada en parte por otra secuencia de un gen homólogo. Este gen homólogo no
tiene que pertenecer al mismo locus, y ni siquiera tiene que ser un gen funcional: se
ha visto que como donadores de la conversión pueden intervenir algunos
pseudogenes que existen dentro del complejo.
✓ Mutaciones puntuales, que introducen frecuentemente aminoácidos
diferentes a los originales. Pero no hay una mayor tasa de mutación. El MHC parece
bastante antiguo, existiendo alelos tan viejos que sobreviven de una especie a otra.
Los aminoácidos variables entre las distintas versiones alélicas se localizan (en referencia ahora
a la estructura tridimensional) en la hendidura que sirve para unirse al péptido. Esto parece
sugerir que son precisamente estas diferencias alélicas las responsables de las diferencias
observadas en la capacidad de diversas versiones de moléculas MHC de responder a
determinados péptidos y no a otros. El alto grado de polimorfismo del MHC es una respuesta
evolutiva para optimizar la protección de las especies de vertebrados frente a los distintos y
variados microorganismos patógenos. El MHC humano (sistema HLA) mide unas 4.000 kb,
continuas dentro del brazo corto del cromosoma 6.
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CONCEPTOS EN INMUNOLOGÍA BÁSICA
✓ los linfocitos poseen los mayores niveles (500.000 moléculas por célula) menos
abundantes en hígado, riñón y pulmones
✓ apenas nada en cerebro y músculo esquelético
✓ nada en células de la placenta (trofoblasto velloso)
Cada célula nucleada de un organismo sano expresa en su superficie varios tipos de moléculas
MHC de clase I, y cada uno de ellos (correspondiente a uno de los numerosos alelos posibles)
se une a una gama de péptidos propios procedentes de procesamiento citosólico de proteínas
normales de la propia célula. Cuando la célula es infectada por un virus, algunos de los péptidos
propios unidos a las hendiduras del MHC-I son desplazados por péptidos del virus igualmente
procedente de procesamiento intracitoplásmico.
Cada célula infectada por un determinado virus tiene varios tipos de MHC-I en su membrana, y
cada tipo (de cada versión alélica) despliega un juego diferente de péptidos de ese virus. Ahora
bien, otro individuo de la misma especie (dotado de otro juego diferente de alelos de MHC-I, es
decir, de otro haplotipo) desplegará en el surco de sus moléculas de clase I un conjunto
diferente de péptidos de ese virus. En ratón se ha comprobado una interesante consecuencia
etológica ligada a la diversidad poblacional del MHC:
Existe una correlación entre el MHC y el olor de la orina. Ello hace que las hembras seleccionen
para aparearse preferentemente a machos de otro haplotipo, con la consecuencia de que
aumenta la heterocigosis de la siguiente generación, con lo cual se evitan los cruces
consanguíneos y aumenta el "vigor híbrido" de la población. Sin embargo, a la hora de la cría
comunitaria, las hembras prefieren como compañeras de guardería (para cuidar a los hijos
comunales) a aquellas con genes MHC parecidos (reconocidas por el olor); este
comportamiento tiene un significado sociobiológico, ya que de este modo las hembras se
aseguran que las demás hembras colaborarán sin "explotar" a las compañeras, evitándose
igualmente el infanticidio (más frecuente en el caso de cuidados maternos a crías no
emparentadas genéticamente).
En resumen, el hecho de que las moléculas MHC procedan de genes polimórficos y que la
expresión de éstos sea codominante hacen que se vea incrementada la diversidad de moléculas
MHC debidas a la poligenia (la poligenia aquí es el hecho de que cada clase de MHC viene
codificada por varios genes).
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CONCEPTOS EN INMUNOLOGÍA BÁSICA
Se sabe que los genes de MHC pueden ser regulados tanto de modo positivo como negativo. El
MHC-I aumenta su expresión ante interferón y factor de necrosis tumoral (TNF). Además, los
interferones (yy) el interferón no inmune (el) activan la transcripción de otros genes que
también participan en las respuestas mediatizadas por el MHC: el gen de la ß 2-microglobulina
(que no pertenece al complejo MHC) y los genes TAP, que aun estando dentro de la zona del
MHC-II, codifican proteínas de transporte requeridas para introducir péptidos antigénicos en el
interior del retículo endoplásmico rugoso. Obviamente, el significado adaptativo de este
control genético positivo estriba en que permite aumentar la cantidad de moléculas MHC de
clase I capaces de presentar péptidos derivados de algún parásito intracelular (como un virus),
para que sean reconocidos por los linfocitos T CD8+.
El interferón induce aumento de la transcripción de los genes de clase II, por medio del llamado
transactivador de MHC de clase II (abreviadamente, CIITA). El MHC-I puede ver modificada su
expresión ante productos de ciertos virus. Tal es el caso de una proteína virósica del
citomegalovirus (CMV), que se une a la 2-microglobulina, impidiendo que se transporten
cadenas desde el REr a la membrana. El virus de la hepatitis B (HBV) bloquea ciertos factores de
transcripción de genes de MHC-I. El posible significado biológico de esto es que el virus así es
capaz de evadirse de la respuesta inmune, al disminuir la probabilidad de que las células
infectadas presenten el antígeno a los linfocitos citolíticos.
La importancia adaptativa del polimorfismo MHC en una población es que tiende a proteger a
la especie frente a agentes infecciosos, ya que amplía la variedad de antígenos que se pueden
reconocer. Cuando por alguna circunstancia disminuye el grado de polimorfismo del MHC,
aumentan los riesgos de enfermedades infecciosas en las poblaciones. Por ejemplo: la
población actual de guepardo está amenazada de extinción, y posee poca variedad de
haplotipos de MHC; de hecho, los guepardos actuales (y otros félidos silvestres) son muy
susceptibles de ataques por ciertos virus.
A los 6 años sucumbió un 20% adicional por la fiebre amarilla. Los sobrevivientes se casaron
entre sí (en vez de hacerlo con los autóctonos de la región, que hubiera "vigorizado"
genéticamente al grupo). Los descendientes actuales se caracterizan por mostrar un repertorio
muy limitado de haplotipos, seleccionados respecto de la media de haplotipos de los
holandeses de los Países Bajos. En regiones del sureste de China y en Papúa-Nueva Guinea un
60% de la población humana lleva el alelo HLA-A11.
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CONCEPTOS EN INMUNOLOGÍA BÁSICA
En estas poblaciones, muchas cepas del virus de Epstein-Barr han mutado un epítopo que
originalmente era presentado de forma dominante por HLA-A11, pero ahora los péptidos
mutantes del virus ya no se unen a esta forma alélica de MHC-I, por lo que ya no son
reconocidos por los linfocitos T. Así pues, el polimorfismo de cada locus dentro de poblaciones
normales hace que las poblaciones resistan el ataque de gran variedad de patógenos, aunque
algunos individuos dotados de alelos poco aptos para determinado parásito puedan verse
afectados.
Muchas de las primeras citoquinas se descubrieron como señalizadoras entre leucocitos, por lo
que se denominaron interleuquinas; otras eran secretadas por monocitos/macrófagos, por lo
que se llamaron monoquinas. Sin embargo, muchas de esas sustancias son producidas por
otros tipos celulares, por lo que se desaconseja el uso de esas denominaciones, para agruparlas
a todas bajo el concepto de citoquinas. Las quimioquinas (o quimiocinas) son un tipo de
citoquinas de pequeño tamaño, con papeles en la respuesta inflamatoria y la quimiotaxis de
fagocitos.
Las citoquinas son un grupo de proteínas secretadas de bajo peso molecular (por lo general
menos de 30 kDa), producidas durante las respuestas inmunes natural y específica. Se unen a
receptores específicos de la membrana de las células donde van a ejercer su función, iniciando
una cascada de transducción intracelular de señal que altera el patrón de expresión génica, de
modo que esas células diana producen una determinada respuesta biológica.
Son producidas por múltiples tipos celulares, principalmente del sistema inmune. Dentro del
sistema inmune natural, los macrófagos son de las células más productoras de citoquinas,
mientras que en el sistema específico lo son las células T colaboradoras. La producción de las
citoquinas suele ser breve (transitoria), limitada al lapso de tiempo que dura el estímulo (es
decir, el agente extraño).
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CONCEPTOS EN INMUNOLOGÍA BÁSICA
En muchos casos ello se debe a que los correspondientes ARNm tienen una corta vida media,
que a su vez depende de que las zonas 3’ no traducibles son ricas en A y U. Considerando las
diversas citoquinas, éstas pueden exhibir una o varias de las siguientes cualidades:
Las citoquinas ejercen su acción al unirse a receptores específicos para cada citoquina en la
superficie de la célula en la que ejercen el efecto. La afinidad de cada receptor hacia su
citoquina correspondiente suele ser bastante alta, del orden de lo femtomolar (10 -15 M) a lo
picomolar (10-12 M). Utilizando la analogía de lo que ocurre con las hormonas del sistema
endocrino, las acciones de las citoquinas se pueden clasificar en:
✓ de tipo autocrino
✓ de tipo paracrino
✓ (en pocas ocasiones) de tipo endocrino.
Las citoquinas "controlan" el sistema inmune de varias maneras, que podemos agrupar de la
siguiente manera: regulando (activando o inhibiendo) la activación, proliferación y
diferenciación de varios tipos de células; regulando la secreción de anticuerpos y de otras
citoquinas.
Las citoquinas son proteínas o glucoproteínas de menos de 30 kDa. Muchas de ellas pertenecen
a la llamada familia de las hematopoyetinas, y tienen estructuras terciarias parecidas: una
configuración a base de un conjunto de cuatro hélices con poca estructura en lámina.
Generalmente actúan como mensajeros intercelulares que suelen intervenir en la maduración
y amplificación de la respuesta inmune, provocando múltiples actividades biológicas una vez
que se unen a los receptores específicos de las células diana adecuadas.
Aunque existen muchos tipos de células productoras citoquinas (ya hemos ido viendo unas
cuantas en los temas anteriores), los más importantes son los linfocitos T H y los macrófagos, ya
que sus citoquinas son esenciales para que se produzca la respuesta inmune una vez que se
activan las células T y B por el contacto con las correspondientes células presentadoras de
antígeno. Los principales tipos de respuesta mediatizados por la acción de las citoquinas, son:
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CONCEPTOS EN INMUNOLOGÍA BÁSICA
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CONCEPTOS EN INMUNOLOGÍA BÁSICA
Hay una aparente paradoja de las citoquinas que debemos explicar: ¿Por qué las citoquinas,
que son inespecíficas respecto del antígeno, pueden ejercer acciones de modo específico?
Veamos varios mecanismos: Regulación muy fina de los receptores de cada citoquina: los
receptores celulares indispensables para que una citoquina ejerza su papel sólo se expresan en
tipos celulares concretos una vez que éstos han interaccionado con el antígeno (pensemos por
ejemplo en los linfocitos cebados con antígeno).
Hay diversos tipos de receptores de membrana para citoquinas, pero se pueden agrupar en
cinco familias: Familia de receptores de citoquinas de la superfamilia de las inmunoglobulinas,
que poseen varios dominios extracelulares de tipo Ig. Como ejemplo, el receptor específico
para la IL-1. Familia de clase I de receptores de citoquinas (=familia de receptores de
hematopoyetinas). Familia de clase II de receptores de citoquinas (=familia de receptores de
interferones), ejemplos de ligandos son los interferones no inmunes. Familia de receptores de
TNF: sus miembros se caracterizan por un dominio extracelular rico en cisteínas y Familia de
receptores de quimioquinas: son proteínas integrales de membrana, con 7 hélices inmersas en
la bicapa lipídica. Interaccionan, por el lado que da al citoplasma con proteínas de señalización
triméricas que unen GTP. Ejemplos de quimioquinas que se unen a miembros de esta familia:
IL-8, RANTES.
La mayor parte de los receptores de citoquinas del sistema inmune pertenecen a la familia de
clase I (de receptores de hematopoyetinas). Todos sus miembros tienen en común poseer una
proteína anclada a membrana, con un dominio extracelular en el que hay al menos un motivo
característico llamado CCCC (cuatro cisteínas cercanas en posiciones equivalentes) y el llamado
motivo WSXWS (Trp-Ser-X-Trp-Ser). (Adicionalmente, algunos miembros poseen dominios de
tipo Ig y/o dominios de tipo fibronectina). Tras su porción transmembrana se encuentra una
larga cola citoplásmica con ciertas tirosinas susceptibles de fosforilación. La subunidad
transductora de señal se necesita para formar el receptor de alta afinidad, y para transducir la
señal al interior. Ello se logra porque tras la unión, se fosforilan ciertas tirosinas de la larga cola
citoplásmica de la cadena transductora de señal.
Redundancia: por separado, las tres citoquinas citadas, al tener sendos receptores que tienen
el mismo tipo de cadena, provocan los mismos efectos biológicos: proliferación de eosinófilos y
desgranulación de basófilos.
Antagonismo: las tres citoquinas compiten entre sí por la unión de un número limitado de
cadenas con las específicas de cada receptor.
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CONCEPTOS EN INMUNOLOGÍA BÁSICA
La actividad biológica de las citoquinas está regulada fisiológicamente por dos tipos de
antagonistas: los que provocan el bloqueo del receptor al unirse a éste y los que inhiben la
acción de la citoquina al unirse a ésta. Desempeñan un papel en la regulación de la intensidad
de la respuesta inflamatoria. En la actualidad se está investigando su potencial clínico en el
tratamiento de enfermedades que cursan con inflamación crónica.
Los inhibidores de citoquinas suelen ser versiones solubles de los respectivos receptores (y se
suelen denominar anteponiendo una "s" al nombre del receptor) Este inhibidor se usa de
hecho en clínica como un marcador de la existencia de activación crónica (caso, p. ej., de las
enfermedades autoinmunes, rechazo de injertos y SIDA). Algunos virus han evolucionado
(como parte de sus mecanismos de evasión del sistema defensivo del hospedador) para
producir proteínas que se unen e inactivan a las citoquinas.
En los años recientes está cada vez más claro que el resultado de la respuesta inmune depende
en buena medida de los niveles relativos de células T H1 y T H2: en una respuesta a patógenos
intracelulares existe un aumento de citoquinas de TH1, mientras que en respuestas alérgicas y
ante helmintos es superior el nivel de las de TH2. Un punto importante en todo esto es la
existencia de una regulación cruzada entre TH1 y TH2.
46
CONCEPTOS EN INMUNOLOGÍA BÁSICA
Este fenómeno de regulación negativa cruzada explica las ya antiguas observaciones de que
existe una relación inversa entre la producción de anticuerpos y la hipersensibilidad de tipo
retardado. Los macrófagos y otras células presentadoras de antígeno también producen
citoquinas (como la IL-12, descubierta hace relativamente poco tiempo) que regulan a su vez
funciones inmunes efectoras. La IL-12 se produce en macrófagos activados en respuesta a
infecciones bacterianas o de protozoos. Esta citoquina provoca la proliferación de células NK y
TH 1, que aumentan la producción de IFN. Este interferón inmune ayuda en la mayor activación
de macrófagos. De esta forma se cierra este circuito de retrorregulación positiva entre
macrófagos y TH1, destinado a potenciar funciones efectoras de la rama celular de la
inmunidad.
Por otro lado, los macrófagos se ven inhibidos por IL-4 e IL-10 secretadas por los TH2 (de nuevo
una manifestación de la inhibición cruzada entre la rama especializada en la respuesta humoral
y la centrada en la respuesta celular ante parásitos intracelulares).
Otro aspecto que va quedando claro igualmente es que la predominancia de una u otra de las
dos subpoblaciones de linfocitos TH depende a su vez del microambiente de citoquinas en que
ocurriera la activación y maduración inicial a partir de linfocitos en reposo: por ejemplo, in vitro
se ha visto que si un TH se activa por antígeno en presencia de IL-4, se desarrolla hasta TH2,
mientras que, si el entorno de activación es rico en IFN, se desarrolla hasta TH1.
10. El Complemento
Ya antes del fin del siglo XIX, Ehrlich había usado el término
"complemento" para designar la actividad del suero que podía
complementar la capacidad de los anticuerpos específicos de lisar
bacterias. Pero es Jules Bordet quien descubre (1895) este
componente, caracterizado frente a los anticuerpos por su
termolabilidad. En 1907 Ferrata comienza a caracterizar algunos de
sus componentes recurriendo a métodos de diálisis. Por motivos meramente cronológicos, los
componentes iban recibiendo denominaciones a base de números tras la letra "C" conforme se
iban descubriendo. Por esta razón, su orden de actuación no guarda en general relación con su
nomenclatura. En la ruta clásica (incluyendo el sistema de ataque a la membrana), los
componentes son (según su orden de actuación):
Muchos de ellos son proenzimas (zimógenos) que requieren su rotura proteolítica para
convertirse en enzimas activas. Las formas activas se distinguen de las inactivas por una barra
horizontal superior encima del componente implicado. Ej: C1r, C4b2b. Las formas inactivas se
denominan colocando una "i" delante del componente respectivo. Ej.: la forma inactiva de C4b
es iC4b.
47
CONCEPTOS EN INMUNOLOGÍA BÁSICA
Existen varios receptores específicos para distintos componentes activados del complemento, y
que se localizan en distintas poblaciones de leucocitos. Las consecuencias de la activación y
fijación del complemento incluyen:
48
CONCEPTOS EN INMUNOLOGÍA BÁSICA
Hasta hace muy poco se hablaba de dos rutas de activación del complemento (la clásica y la
alternativa), pero recientemente se ha descubierto una tercera vía, denominada vía de las
lectinas. La ruta clásica conecta con el sistema inmune adaptativo por medio de su interacción
con inmunocomplejos. La ruta alternativa conecta con el sistema de inmunidad natural o
inespecífica, interaccionando directamente con la superficie del microorganismo. La ruta de las
lectinas es una especie de variante de la ruta clásica, pero que se inicia sin necesidad de
anticuerpos, y por lo tanto pertenece al sistema de inmunidad natural. Las tres rutas
comparten las últimas fases, consistentes en el ensamblaje, sobre la superficie del
microorganismo, del denominado complejo de ataque a la membrana.
Los componentes de las primeras fases de la ruta clásica y alternativa son diferentes, pero su
comparación muestra sus semejanzas estructurales y funcionales. También existen semejanzas
entre las proteínas C1 de la ruta clásica y las proteínas recién descubiertas de la ruta de las
lectinas. Parece ser que las moléculas implicadas en cada ruta debieron evolucionar por
duplicación génica y ulterior diversificación. En la activación del complemento, el punto central
es la formación de una C3-convertasa, capaz de convertir catalíticamente el componente C3 en
C3b y C3a.
A continuación, trataremos por separado la activación en las tres rutas, para ulteriormente
pasar a la descripción de la porción común del ensamblaje del complejo de ataque a la
membrana. Empezaremos con la RUTA CLÁSICA.
La activación de la ruta clásica comienza por la unión del complejo C1 a anticuerpos unidos a
antígenos (inmunocomplejos). El C1 es un complejo formado por 5 proteínas y estabilizado por
iones Ca2+. Consta de una molécula de C1q, dos de C1r y otras dos de C1s.
49
CONCEPTOS EN INMUNOLOGÍA BÁSICA
La molécula C1q se puede considerar formado por tres copias de una unidad fundamental.
Cada unidad tiene forma de "Y", y está a su vez constituida por dos grupos de tres cadenas
cada uno que forman entre sí una triple hélice. El extremo carboxiterminal tiene configuración
globular, y es el sitio de unión a la porción Fc de la inmunoglobulina. El componente C1q
completo tiene forma de ramillete, con 18 cadenas polipeptídicas (resultado de 3 unidades a
base de 2 "ramas" con 3 cadenas cada una), y con 6. Las dos unidades de C1r y las dos de C1s se
disponen descansando sobre los brazos de C1q. Los dominios catalíticos de C1r se sitúan hacia
el centro.
La unión de varios dominios globulares de un mismo complejo C1 parece que induce en éste un
cambio conformacional, que supone la activación de una molécula de C1r por autocatálisis; a
su vez, esta C1r activada activa a la otra molécula de C1r. Las dos moléculas activas de C1r
ejercen la hidrólisis de las dos C1s, con lo que éstas quedan activadas: las dos C1s activas
poseen actividad de serín-esterasas.
El siguiente paso es la rotura catalítica de C4 por la serín-proteasa de C1s dentro del complejo
activo C1q r2 s2, liberándose el fragmento pequeño C4a (que queda en disolución) y el
fragmento C4b*. Este C4b* es un intermediario inestable que enseguida es atacado
nucleofílicamente: la mayoría de las moléculas se hidroliza por agua, para dar la forma inactiva
iC4b, mientras que algunas moléculas forman enlaces covalentes con grupos amino o hidroxilo
de moléculas de superficie del microorganismo. De esta forma, el invasor queda con algunas
moléculas de C4b unidas a su membrana.
El C4b unido covalentemente a la superficie microbiana va a servir ahora como sitio de unión
del componente C2. Se forman así complejos C4b C2 en la membrana del patógeno, cerca de
donde quedó fijado el complejo C1. El C2 de los complejos C4b2 es a su vez otro sustrato del
cercano C1s, cuya acción genera el fragmento pequeño C2b, que queda en solución y el grande
C2a (recuérdese que estamos ante la excepción en la norma de nomenclatura). Queda en
membrana un complejo ya activado, el C4b2a, que es la C-3 convertasa de esta ruta clásica.
50
CONCEPTOS EN INMUNOLOGÍA BÁSICA
En el C3b* el enlace tioéster se vuelve muy inestable (vida media 60 microsegundos): el azufre
queda con carga neta negativa (-S-), mientras que el carbono queda como grupo carbonilo (- C+
=O). De esta forma, este enlace se vuelve muy susceptible a ataque nucleofílico. Un grupo
nucleofílico cercano perteneciente a una proteína o azúcar de la superficie del microorganismo
reacciona ahora con el grupo electrofílico carbonilo del C3b*, lo que produce la unión covalente
(por -CO-O-) entre el C3b y la superficie microbiana. Este C3b unido a membrana actúa a su vez
como núcleo "focalizador" para que continué la activación del complemento (estamos pues
ante un bucle de retroalimentación positiva: ver más adelante). Esta es la forma en que se van
fijando grandes cantidades de C3b a la superficie del microrganismo.
El C3i actúa ahora como sitio de unión para el factor B, generando el complejo C3iB, sobre el
que actúa el factor D, que rompe el B unido para generar Ba y el complejo C3iBb, que actúa
como una C-3 convertasa en fase fluida. Como tal, escinde el C3 en C3a y C3b*. Pero como este
C3b* está en fase fluida, la mayor parte de él se hidroliza por agua y se inactiva. Ahora bien, si
por casualidad alguna molécula de C3b* se topa con una superficie no propia (p. ej., la
membrana de una bacteria), se une covalentemente a ella e inicia el bucle de amplificación de
la ruta alternativa.
Una pregunta asaltará enseguida: ¿por qué el mismo C3b * no inicia ese bucle en membranas
del propio hospedador? La respuesta estriba en que, como veremos, existen proteínas
reguladoras que lo impiden. Se trata de una forma más de distinguir lo propio de lo ajeno.
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CONCEPTOS EN INMUNOLOGÍA BÁSICA
Como acabamos de decir, cuando alguna molécula de C3b * se encuentra con la superficie de un
microorganismo, se une covalentemente a ella, iniciándose un circuito de amplificación que va
a conducir a que muchas moléculas de C3b se anclen. El C3b recién unido a la membrana
microbiana sirve para que espontáneamente se una a él el factor B. El resultante complejo
C3bB es a su vez sustrato del factor D, que es otra serín-proteasa, la cual rompe el B unido,
generando el complejo activo C3bBb.
El complejo C3bBb es una C- 3 convertasa (cuya actividad reside en Bb), pero en principio se
disocia rápidamente a menos que se estabilice por unión con la properdina (factor P del
hospedador), formando ya el complejo estable C3bBbP, que es la C-3 convertasa unida a
membrana de la ruta alternativa. Dicha C-3 convertasa estable rompe numerosas moléculas de
C3, cuyos respectivos fragmentos grandes C3b tienden a unirse cerca de la misma convertasa
unida a membrana. Este bucle de retroalimentación se activa igualmente por la C4b2a (C-3
convertasa de la ruta clásica).
Recojamos la pregunta que nos hicimos anteriormente: ¿por qué el bucle positivo que
acabamos de estudiar sólo se produce en las membranas de microorganismos y no también en
las de las células del hospedador? La respuesta estriba en un sistema de regulación negativa
del complemento que está ocurriendo en las membranas propias: Conforme se produce en el
suero el C3b*, el factor H se une a él, y los dos juntos se anclan a las membranas celulares del
individuo. Entonces actúa el factor I, que rompe al C3, desplazando al factor H, que vuelve
intacto al suero, listo para ejercer otra vez su acción.
Inmediatamente, el factor I vuelve a actuar sobre el solitario C3b unido a la membrana propia,
inactivándolo. El correspondiente iC3b vuelve a sufrir la acción del factor I, que ahora lo
escinde en un fragmento pequeño que pasa a solución (C3c), y otro mayor unido a membrana,
pero totalmente inactivo, denominado C3dg. La ruta de las lectinas, reconocida recientemente
como una tercera forma de iniciar la activación del complemento, consiste esencialmente en
una forma distinta de activar los componentes C2 y C4 de la ruta clásica.
52
CONCEPTOS EN INMUNOLOGÍA BÁSICA
De modo similar a lo que ocurre con el complejo C1, cuando la MBP se engarza con esos
carbohidratos, sufre un cambio conformacional que a su vez activa a su serín-proteasa (MASP).
Una vez activada, la MASP actúa secuencialmente sobre C4 y C2, para producir una C3-
convertasa de la ruta clásica. La fase final de la activación y fijación del complemento consiste,
en esencia, en la formación de una C-5 convertasa, que al romper enzimáticamente el C5
desencadena el ensamblaje en la superficie del microorganismo del complejo de ataque a la
membrana (MAC).
La C5- convertasa de la ruta clásica (y de la ruta de las lectinas) se forma por unión covalente de
una unidad de C3b al complejo C4b2a, para generar C4b2a3b. En la ruta alternativa la C5-
convertasa se forma por unión covalente de una C3b nueva a la C3b que formaba parte de la
C3-convertasa: C3bBb3b. Estas dos convertasas actúan de la misma forma: catalizan la rotura
de unidades de C5 en C5a (que queda libre) y C5b, que se une a la membrana microbiana. A
partir del C5b, todas las rutas del complemento confluyen (las fases son las mismas).
Una vez unido el C5b al microorganismo, se van añadiendo ordenada y secuencialmente una
serie de componentes del complemento de forma no enzimática: al C5b se une una molécula
de C6, luego una de C7; es ahora cuando el complejo resultante (C5b67) experimenta una
transición hidrófoba que hace que el C7 se "hunda" en la membrana. Realizada esta transición,
se puede unir el C8, y finalmente, 14 unidades del componente C9. Estos monómeros de C9 se
ensamblan entre sí para dar una notable estructura (poli-9) en forma de canal hueco que
atraviesa la membrana de lado a lado, con unos 10 nm de diámetro interno.
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CONCEPTOS EN INMUNOLOGÍA BÁSICA
• Existencia de un inhibidor de C1, llamado C1Inh, que se une e inactiva C1r y C1s del
complejo C1.
• Pero el gran punto de control estriba en evitar la formación de C3-convertasas en las
superficies del hospedador, por acción de las llamadas proteínas de control del
complemento (CCPs), que tienen en común una o más copias de un motivo llamado
secuencia corta consenso (SCR):
• Otro punto de control importante reside en evitar la llamada lisis reactiva por inserción
del CAM en membranas propias (también conocida como lisis de los espectadores
inocentes):
La proteína S (o vitronectina) del plasma se une a C5b67 cuando difunde, e induce en este
complejo libre una transición hidrófila; por lo tanto, este complejo ya no podrá unirse a
membranas cercanas, evitándose la lisis de los espectadores inocentes (células propias, que las
pobres no tienen culpa de nada). La molécula de superficie CD59 se une al C8 del complejo
C5b678 que se hubiera anclado accidentalmente a membranas propias, y evita el ensamblaje
del poro de poli-C9 y del MAC. Los receptores celulares para componentes del complemento
son los responsables de mediatizar muchas de las propiedades biológicas de dicho
complemento. Están presentes en membranas de células sanguíneas: eritrocitos y leucocitos.
CR1 (=CD35): su ligando es sobre todo el componente C3b, y en menor medida el iC3b, así
como C4b. Sus principales funciones son: Actuar como receptor opsónico en fagocitos,
mediante el cual reconocen y engullen mejor a microorganismos recubiertos con C3b.
Mediante él, los eritrocitos y plaquetas captan inmunocomplejos opsonizados, y los llevan a los
fagocitos "carroñeros" del sistema retículo-endotelial. En células B y células dendríticas
foliculares permite que los inmunocomplejos permanezcan más tiempo en ganglios y bazo,
mejorando la interacción entre el antígeno y el sistema inmune.
CR2 (=CD21): se une a varios productos de degradación derivados del C3b (como iC3b y C3dg).
También puede ligarse con el virus de Epstein-Barr. Existe en linfocitos B, en los que al unirse a
él productos derivados de C3b, hace que los inmunocomplejos, mejoren la activación y la
memoria inmunológica de estas células. La unión entrecruzada de un BCR con un correceptor a
través de un complejo antígeno-C3dg activa 100 veces al linfocito B respecto a la activación
sencilla solo a través de BCR. Posee un papel patofisiológico, al ser el receptor celular del virus
de Epstein-Barr (EBV), que de esta manera puede entrar a los linfocitos B, a las células
dendríticas foliculares y a ciertas células epiteliales (como las del cérvix del útero).
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CONCEPTOS EN INMUNOLOGÍA BÁSICA
Cuando el C5a se une al receptor de la superficie de fagocitos, permite que el fagocito engulla
complejos de Ag-IgM-complemento. El complemento es un mediador clave en las respuestas
humorales, permitiendo su amplificación, y supone un sistema efector esencial en la
eliminación efectiva de los microorganismos. Sus efectos fisiológicos principales son: muerte
por lisis de muchos microorganismos; los pequeños péptidos C3a y C5a funcionan como
anafilotoxinas, desencadenando la respuesta inflamatoria; opsonización de antígenos o de
inmunocomplejos, lo que facilita la destrucción por parte de fagocitos; eliminación de
inmunocomplejos y neutralización de ciertos virus.
Casi todos los virus envueltos sufren el ensamblaje del complejo de ataque a la membrana
(MAC), lo que conduce a la lisis de la envuelta y desagregación de la nucleocápside (p. ej., en
herpesvirus, mixovirus, paramixovirus, retrovirus). Contra bacterias Gram-negativas el MAC
suele ser bastante efectivo, pero hay notables excepciones: los fenotipos lisos de Escherichia
coli y de Salmonella, debido a las cadenas laterales largas e hidrófilas del lipopolisacárido (LPS),
evitan el ensamblaje del MAC. Igualmente, ciertas cepas de gonococo poseen en su membrana
externa proteínas que se unen no covalentemente al MAC, evitando que éste se ensamble en
la bicapa lipídica.
Las bacterias Gram-positivas son normalmente resistentes al MAC, debido a que su pared
gruesa de peptidoglucano impide que el complejo lítico alcance la membrana citoplásmica.
Incluso algunos microorganismos producen proteínas que mimetizan las proteínas inhibidoras
de la cascada del complemento, por lo que escapan a sus efectos (un ejemplo más de la
particular "carrera de armamentos" evolutiva entre organismos superiores y microorganismos).
En sistemas experimentales se puede evaluar la capacidad del complemento de lisar células de
mamífero:
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CONCEPTOS EN INMUNOLOGÍA BÁSICA
Para lisar un eritrocito basta un solo complejo MAC. En cambio, para lisar células nucleadas se
requieren muchos MAC. Ello se debe a que endocitan rápidamente este complejo, antes de que
pueda ejercer su efecto. Esto es lamentablemente cierto para las células tumorales, y supone la
razón por la que no es viable la terapia antitumoral a base de complemento y anticuerpos
monoclonales. A pesar de su espectacularidad, el MAC no suele ser decisivo en la mayoría de
las infecciones, sino que lo principal es el efecto opsonizante e inflamatorio de otros
componentes del complemento activado.
La unión covalente de C3b y C4b a las bacterias y a los complejos inmunes supone la creación
de multitud de ligandos reconocibles por los correspondientes receptores CR1 de la superficie
de los fagocitos: esto representa una formidable ayuda para la capacidad destructora
intracelular de estas células. Además de estimular la fagocitosis, la opsonización por
componentes del complemento puede igualmente estimular la exocitosis de gránulos, con lo
que se liberan al exterior enzimas proteolíticas y la producción de radicales libres de oxígeno. El
componente C5a estimula a que el fagocito multiplique aún más el número de sus receptores
CR1, con lo que se potencia si cabe la opsonización y fagocitosis.
En el caso del neumococo (Streptococcus pneumoniae), la cápsula evita que los fagocitos
puedan interaccionar con el C3b depositado en la membrana bacteriana El importante papel
fisiológico del C3b como opsonina queda en evidencia por contraste, cuando se observa lo que
pasa en ciertas enfermedades genéticas en las que el enfermo no puede fabricar componentes
de la ruta clásica, de C3 o de sus receptores: estos pacientes son muy susceptibles a infecciones
por bacterias piogénicas. La unión del C3b a los inmunocomplejos los va disgregando en
complejos de menor tamaño, los cuales son retirados de la circulación por medio de eritrocitos:
los inmunocomplejos llegan al bazo y al hígado "a lomos" de estos eritrocitos; en estos
órganos, los complejos inmunes se separan de los eritrocitos, y pasan a los macrófagos fijos
especializados, que los engullen y digieren. De esta forma, se evita que los inmunocomplejos se
depositen en los tejidos.
Algunos inmunocomplejos solubles (p.ej., los formados con toxinas bacterianas) contienen
pocas IgG, de modo que directamente no pueden ser reconocidos por receptores Fc R en la
superficie de los fagocitos. Estos inmunocomplejos desencadenan su propia eliminación
activando directamente el complemento: se une C3b y C4b, que son reconocidos por CR1 en la
superficie de eritrocitos, que los pasan al hígado y al bazo, donde son capturados por
macrófagos. Precisamente, cuando por alguna razón este sistema no funciona adecuadamente,
los complejos Ag-Ac se acumulan en tejidos, dando lugar a enfermedades por hipersensibilidad
de tipo II. Las personas con lupus eritematoso sistémico con deficiencias en los componentes
C1, C2 y C4, forman inmunocomplejos a los que se une poca C3b, por lo que no pueden ser
eliminados, ocasionando ello reacciones hipersensibles de tipos II y III. Los pequeños péptidos
difusibles C3a y C5a, liberados durante la activación del complemento, cumplen la importante
función de anafilotoxinas: reclutan células inflamatorias al sitio de infección (sitio de
inflamación) y activan sus funciones efectoras.
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CONCEPTOS EN INMUNOLOGÍA BÁSICA
La inflamación aguda ya había sido descrita pertinentemente (en sus manifestaciones visibles)
por los romanos (siglo I), que la caracterizaban por los llamados cuatro signos cardinales: rubor
(enrojecimiento), tumor (hinchazón), calor y dolor. Estos signos reflejan algunos de los
mecanismos fisiológicos puestos en juego: la vasodilatación provoca un eritema (de ahí el color
rojo); el aumento de la permeabilidad capilar supone un aflujo de fluido rico en proteínas (lo
que explica la hinchazón) y con abundantes leucocitos fagocíticos (que al dañar a células
vecinas puede originar pus). El calor y dolor son manifestaciones de sendos sistemas
fisiológicos destinados a ayudar a la destrucción del patógeno y a la recuperación del individuo.
Hay que aclarar que la inflamación no sólo se pone en marcha por infecciones, sino en general
cuando hay daño en tejidos. Lo que caracteriza la inflamación asociada a infecciones es la
implicación masiva de elementos del sistema inmune, y la regulación por citoquinas. Además,
la inflamación ante infección se inicia en ausencia de activación del complemento; lo que
aporta ésta es una gran potenciación de los efectos benéficos de la inflamación. La reacción
inflamatoria aguda incluye dos tipos de respuesta, una localizada y otra sistémica.
Inducen la aparición de gran número de moléculas de adhesión intercelular en las células del
endotelio cercano: ELAM (que va a permitir la extravasación de neutrófilos), ICAM (que hará lo
propio con los linfocitos) y VCAM (que promueve la extravasación de monocitos que, al entrar
al tejido, se diferencian a macrófagos). El TNF y la IL-1 provocan la secreción de la quimioquina
IL-8 por parte de macrófagos y células endoteliales. Esta IL-8 es un potente factor
quimiotáctico, que aumenta el influjo de neutrófilos. Por otro lado, el IFN (producido por
linfocitos TH) y el TNF del macrófago activan a más fagocitos (macrófagos y neutrófilos), que
mejoran sus cualidades de fagocitosis y liberan enzimas líticas. Los macrófagos activados
fabrican elementos del complemento, que pueden actuar localmente.
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CONCEPTOS EN INMUNOLOGÍA BÁSICA
Las respuestas sistémicas ante una infección dependen principalmente de las tres citoquinas
segregadas por el macrófago en las primeras fases de la inflamación (IL-1, IL-6 y TNF): actúan
sobre el hipotálamo, y junto con las prostaglandinas intervienen en los mecanismos fisiológicos
de la fiebre y el dolor. La fiebre es una respuesta adaptativa de aumento de la temperatura
corporal mediante un aumento del metabolismo de grasas y de proteínas en el tejido adiposo,
hepático y muscular.
En principio pues, la fiebre es una medida positiva para el individuo, ya que inhibe el
crecimiento de muchos patógenos y mejora la respuesta inmune. Provocan la liberación de
ACTH, que al actuar sobre la corteza suprarrenal induce la producción y secreción de
glucocorticoides, con un papel en la protección frente a situaciones de peligro y estrés.
Conforme estas citoquinas se van acumulando, a las 12-24 horas, inducen la producción por los
hepatocitos de las proteínas de fase aguda: proteína C-reactiva (CRP), esta proteína aumenta
unas 1000 veces desde su nivel basal. Se une a las cubiertas de ciertas bacterias y hongos que
en principio son resistentes al complemento, permitiendo la deposición de éste. De esta forma
el C3b ahora puede ser reconocido por el receptor CR1 de los fagocitos, que podrán intentar la
destrucción del microorganismo.
58
CONCEPTOS EN INMUNOLOGÍA BÁSICA
El TNF también actúa sobre las células endoteliales y los macrófagos, que producen citoquinas
hematopoyéticas (GM-CSF, M-CSF, G-CSF), que al llegar a la médula ósea inducen un aumento
de la generación de leucocitos (leucocitosis). El TNF, la IL-6 y la IL-1 estimulan la producción de
casi todas las proteínas del complemento (sobre todo las de la vía alternativa), mientras que el
IFN estimula la producción de todos los componentes del complemento. La respuesta
inflamatoria está limitada en cuanto a su duración y a su intensidad (de otra forma, llegaría a
agredir al propio hospedador), y esta regulación permite la reparación del tejido dañado.
Uno de los factores que limitan la respuesta es el TGF, que a su vez promueve la acumulación y
proliferación de fibroblastos. Los fibroblastos van depositando una matriz extracelular de
fibrina (coágulo de sangre), que evita la diseminación de la infección. Cuando la infección
remite, y la mayoría de restos celulares y del patógeno han sido eliminados por los fagocitos,
comienza la reparación del tejido: crecen capilares en el coágulo de fibrina (angiogénesis) y la
acumulación de fibroblastos y fibrina se manifiesta como una cicatriz.
11. Autoinmunidad
De hecho, está claro que un considerable porcentaje de las células T y B de un individuo sano
son autorreactivas. Sin embargo, la existencia de las células autoinmunes en el organismo no es
suficiente para desencadenar enfermedad. Las enfermedades autoinmunes son el punto clínico
final de una cascada secuencial de sucesos inmunológicos iniciada y perpetuada por factores
ambientales que ocurren en un individuo genéticamente susceptible. La definición exacta de
los factores etiológicos y los sucesos patogénicos que dan lugar a las enfermedades
autoinmunes permitirá diseñar estrategias terapéuticas más específicas y eficaces.
59
CONCEPTOS EN INMUNOLOGÍA BÁSICA
La lesión autoinmune puede ser puntual, como pasa cuando los autoanticuerpos específicos y
las células autoinmunes destruyen un solo tipo celular como son las células beta del páncreas
por lo cual causan diabetes mellitus insulinodependiente (DMID), puede estar dirigida frente a
un sistema de órganos, como es el sistema nervioso central en la esclerosis múltiple, o puede
atacar múltiples sistemas, como ocurre en el lupus eritematoso sistémico (LES). El estudio de
las EA acapara el interés de la comunidad científica por 2 razones importantes: en primer lugar,
las EA por su frecuencia y gravedad son una notable causa de padecimientos y disminución de
la vida del hombre. En segundo, el entendimiento de los trastornos que conducen a la
autoinmunidad patológica, podrá ayudar a descifrar los mecanismos de control de la respuesta
inmune, los que mantienen el fino equilibrio biológico entre salud y enfermedad.
60
CONCEPTOS EN INMUNOLOGÍA BÁSICA
La tolerancia frente a los componentes propios es lo que nos protege de las EA. Cuando las
células T y B maduran en los órganos generativos como el timo y la médula ósea,
respectivamente, las células que adquieren receptores para moléculas propias son eliminadas
físicamente por el mecanismo de selección negativa. Existen además controles secundarios en
la periferia, llamados mecanismos de tolerancia periférica, para suprimir las células que han
escapado la selección primaria.
Aun cuando los valores umbrales de los ensayos se reajustan para excluir las reactividades
leves, los anticuerpos antinucleares y el factor reumatoideo (FR) se observan en un pequeño,
pero apreciable número de individuos sanos y son más frecuentes en personas de edad y
pacientes hospitalizados. Estos autoanticuerpos pueden actuar como moléculas de limpieza de
células senescentes y debris, y participar en la formación de inmunocomplejos.
61
CONCEPTOS EN INMUNOLOGÍA BÁSICA
Hay otros autoanticuerpos como los que reconocen a las citocinas, cuya función aún no es
totalmente conocida, aunque sus concentraciones plasmáticas son importantes. Incluso se
advierte que estos anticuerpos pudieran neutralizar las citocinas correspondientes en
pacientes que están sometidos a tratamientos intensivos de preparados de gammaglobulina
humana. También se producen anticuerpos naturales frente al colesterol, los cuales unen
selectivamente las moléculas de colesterol de baja y mediana densidad, las más dañinas. El
recubrimiento por los anticuerpos y la consiguiente opsonización por las proteínas del
complemento permiten la unión de las moléculas de colesterol a los eritrocitos, los cuales a su
vez las transfieren al hígado, donde son finalmente catabolizadas.
La autoinmunidad puede ser no solo no nociva, sino beneficiosa, como los ejemplos anteriores
y la presencia de células autorreactivas es un hecho banal en los individuos sanos. Cuando
estas respuestas cambian en calidad y en cantidad aparecen las EA. Las células autoinmunes
comienzan a reclutarse en el órgano de choque porque a causa de las estimulaciones
inespecíficas del sistema inmune incrementan su potencial de asentamiento (homing), lo que
les confiere mayor capacidad de migrar al órgano blanco. También, como se ha observado en
los modelos experimentales de la DMID, si se producen alteraciones en la expresión de
moléculas que dirigen la adhesión celular al endotelio de los vasos sanguíneos, como son las
adhesinas MAdCAM y PNAd, las células autorreactivas se tornan más adherentes a la pared de
los vasos del páncreas, lo cual coincide con el inicio de la insulitis.
Una vez que se instala la insulitis, esta puede ser controlada por un tiempo, a pesar de que las
células T con potencial agresivo están en contacto directo con sus antígenos específicos. La
separación entre insulitis y diabetes ha sido observada en muchos sistemas experimentales,
por ej., en el ratón no obeso diabético (NOD), una insulitis prolongada no siempre culmina en
enfermedad.
62
CONCEPTOS EN INMUNOLOGÍA BÁSICA
En los modelos transgénicos de ratones que expresan una proteína viral exclusivamente sobre
el páncreas, y por tanto esta puede considerarse como propia, la diabetes se induce con la
infección con el virus completo que comparte la proteína expresada transgénicamente. El inicio
de la diabetes puede ser rápido (a los 14 d de la infección), o lento (a los 2-6 meses después de
la infección); lo que está en relación con la afinidad de células autorreactivas. Algunos de estos
animales transgénicos logran expresar la proteína viral también en el timo, lo que conduce a la
eliminación o deleción de las células T autorreactivas de gran afinidad, por lo cual quedan
células de baja afinidad que demoran la aparición de la diabetes. Al contrario, los ratones que
no logran expresar la proteína viral en el timo, no pueden eliminar las células T autorreactivas
de mayor afinidad las cuales pasan a la periferia y pueden montar con rapidez una respuesta
citotóxica, lo que resulta en la diabetes de presentación rápida.
A partir de este modelo transgénico también se supo que el número de células autorreactivas
resulta crítico para el desarrollo de la EA; pues cuando se inducen células citotóxicas CD8+
autorreactivas, que son las que provocan la destrucción de las células insulares del páncreas en
números inferiores a un valor umbral, la diabetes no se produce. Esta observación es una guía
importante para prevenir y tratar las EA, los cuales no tendrían que estar dirigidos a la
erradicación total de las células autorreactivas, sino que pudiera ser suficiente reducir su
número por debajo de las cifras umbrales. Las capacidades patogénicas de las células T
autorreactivas también dependen de sus funciones efectoras, pues en ausencia de moléculas
efectoras como la perforina o el interferón gamma, la diabetes no se desarrolla.
La cinética de la EA depende además del estado de las células blanco. Si se emplean tecnologías
transgénicas para co-expresar junto con la proteína viral moléculas coestimulatorias como las
B7-1 sobre las células de los islotes pancreáticos, entonces la susceptibilidad para la diabetes se
incrementa apreciablemente y en algunos casos la diabetes se produce espontáneamente. El
comienzo de las EA que dependen de la producción de autoanticuerpos y depósito de
inmunocomplejos, como el lupus eritematoso sistémico (LES), está relacionado con
incrementos en el título, aumentos de la afinidad y cambios en el isotipo de los
autoanticuerpos, lo cual los vuelve patogénicos.
63
CONCEPTOS EN INMUNOLOGÍA BÁSICA
Actualmente, se sabe que las EA dependen de múltiples genes, tanto dentro como fuera del
complejo mayor de histocompatibilidad (MHC), la mayoría de los cuales es aún desconocida. La
dificultad en identificar los genes de susceptibilidad se debe, en parte, a la naturaleza inherente
de estas complejas enfermedades poligénicas y a las diferencias en composiciones génicas de
las poblaciones humanas. Los modelos de EA en animales con una composición homogénea de
genes resultan menos complejos para la disección genética. Los estudios del genoma en
modelos experimentales han localizado la posición de un importante número de genes de
susceptibilidad.
La radiación ultravioleta provoca recaídas del LES y las lesiones dérmicas de esta enfermedad
están generalmente limitadas a las áreas de exposición solar. Las temperaturas frías se
consideran factores de riesgo que pueden acelerar el proceso patogénico de la DMID. Muchos
fármacos causan vasculitis de hipersensibilidad y lupus inducido por fármacos. La
procainamida, usada extensamente para el tratamiento de arritmias ventriculares, es el agente
causal más estudiado, pero también la hidralazina, clorpromazina, la difenilhidantoína y
muchos otros fármacos cuando se ingieren por períodos prolongados inducen anticuerpos
antinucleares dirigidos fundamentalmente contra histonas y un pequeño porcentaje de
pacientes desarrollan enfermedad clínicamente evidente.
Determinadas toxinas inducen EA. El cloruro de mercurio es el metal que más se ha asociado a
la autoinmunidad. Los animales tratados con HgCI2 desarrollan anticuerpos antinucleares y
nefritis por depósito de inmunocomplejos. Los trabajadores expuestos a cloruro de polivinilo
corren el riesgo de adquirir un síndrome semejante a la esclerodermia; y una enfermedad
inflamatoria fibrótica similar a la esclerodermia está vinculada a la ingestión de aceite de colza.
Un contaminante de las preparaciones de L-triptófano causa una enfermedad infiltrativa
eosinofílica.
64
CONCEPTOS EN INMUNOLOGÍA BÁSICA
Un área de gran controversia ha sido la relación entre los implantes de pecho de silicona y el
desarrollo de esclerodermia y otras enfermedades reumáticas; a pesar de algunas
comunicaciones anecdóticas, no se ha encontrado una asociación verdadera. El hábito de
fumar aumenta el riesgo de desarrollar la oftalmopatía en la enfermedad de Grave. Factores
nutricionales como el consumo de calorías, ácidos grasos, vitaminas y minerales como el zinc,
influyen en el desarrollo de la autoinmunidad en los modelos experimentales. El destete precoz
y la temprana exposición a los antígenos de la leche de vaca se consideran factores
desencadenantes de la autoinmunidad frente a las células beta del páncreas.
Un ejemplo muy ilustrativo es la similitud entre la proteína P2-G del virus Coxsackie y el
autoantígeno de la DMID que es la decarboxilasa del ácido glutámico (GAD).
65
CONCEPTOS EN INMUNOLOGÍA BÁSICA
Este vínculo no es sólo en el nivel molecular, sino también existe asociación serológica y
epidemiológica entre este virus y la diabetes. Es posible que la diabetes se inicie porque las
células T autoinmunes específicas para la GAD sean activadas por la infección con el virus
Coxsackie en virtud de su similitud secuencial, pero también un grupo de investigación ha
demostrado recientemente que la infección con el virus Coxsackie B4 produce diabetes en el
ratón transgénico BDC2.5, en el cual la mayoría de sus células T reaccionan frente a un
antígeno pancreático natural distinto al GAD, lo que señala la importancia del mecanismo de la
activación inespecífica de las células autoinmunes para desencadenar la enfermedad. Este
efecto resultó hasta cierto punto específico del virus Coxsackie, pues la infección con otro virus
como el LMCV no produjo la diabetes. La diferencia entre estos 2 virus es que el Coxsackie B4
infecta las células pancreáticas, de modo que la inflamación local que lo acompaña podría
perturbar el equilibrio inmunorregulatorio de las células T autorreactivas en la vecindad (por la
mayor disponibilidad del autoantígeno y de las citocinas proinflamatorias). De modo que la
supuesta conexión entre el virus Coxsackie y la diabetes podría estar basada no tanto en la
similitud molecular entre el virus y los autoantígenos, sino en que la infección viral del páncreas
provoca activación inespecífica de las células autoinmunes existentes, pero controladas hasta
ese momento. ¿En qué medida pueden ser relevantes estos 2 mecanismos en la patología
humana? Teniendo en cuenta que las EA tienen una etiología multifactorial y una patogenia tan
compleja, probablemente será una tarea muy difícil identificar los microorganismos
responsables por homología cuando las manifestaciones autoinmunes constituyen solo una
complicación poco frecuente de la infección por patógenos comunes y parece más verosímil
que las células autoinmunes dormidas, inofensivas, sean activadas de forma inespecífica por
patógenos con determinadas características inmunopatológicas. Los factores genéticos y
ambientales actúan en conjunto en el desarrollo de las EA. Estos factores se adicionan a
manera de golpes hasta producir el daño, como puede ocurrir hipotéticamente cuando se
combinan: 1. la presencia de una molécula particular HLA, como la HLA- B27; 2. la infección con
un germen de las mucosas, como la clamidia y 3. un suceso azaroso, como una respuesta
exacerbada de citocinas en el sinovio, para desencadenar la artritis reactiva. El conocimiento
exacto de los factores de susceptibilidad y del modo como estos interactúan permitirá elaborar
no sólo tratamientos curativos, sino también intervenciones tempranas y profilácticas para
evitar las EA.
66
CONCEPTOS EN INMUNOLOGÍA BÁSICA
12. Inmunodeficiencias
Entre las inmunodeficiencias congénitas existen ejemplos puros de cada una de estas
categorías mientras que casi todas las adquiridas corresponden a la categoría número 3. No
hay duda de que la malnutrición es la causa más común de inmunodeficiencia adquirida en
todo el mundo. Una dieta pobre en proteínas resulta en involución tímica, linfopenia y
disminución de linfocitos en las zonas T-dependientes del tejido linfoide; los linfocitos
obtenidos de sangre periférica de sujetos malnutridos tienen respuestas disminuidas tanto in
vivo como in vitro; en la desnutrición infantil de 3er. grado (kwashiorkor) la inmunidad celular
está disminuida y aunque los niveles séricos de Igs son normales, la formación de anticuerpos
también se encuentra afectada.
Las relaciones entre la malnutrición y las infecciones son complejas y de reforzamiento mutuo:
un niño desnutrido se infecta con facilidad, y un niño infectado puede caer en desnutrición
rápidamente. Sin embargo, es realmente poco lo que se sabe al nivel de mecanismos
moleculares, del papel de la IgA en la defensa de los aparatos respiratorio y digestivo en la
desnutrición, de los efectos específicos de varios constituyentes esenciales de la dieta, y de
otras cosas más.
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CONCEPTOS EN INMUNOLOGÍA BÁSICA
Se han descrito otras familias afectadas, como la de tres hermanos posiblemente portadores
que tuvieron 70 descendientes masculinos, de los que 20 murieron de mononucleosis
infecciosa o desarrollaron complicaciones como hipogammaglobulinemia, linfoma de Burkitt,
anemia aplásica o plasmo citoma. Es posible que los linfocitos B sean los afectados en este
síndrome en vista de que son los que proliferan después de la infección por el virus de EBV.
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CONCEPTOS EN INMUNOLOGÍA BÁSICA
El sarcoma de Kaposi es 100 veces más frecuente en individuos con SIDA que en la población
general. En 1984 se identificó el agente etiológico del SIDA; se trata de un retrovirus con
especial afinidad por linfocitos ayudantes o pro motores, conocido como VIH (Virus de la
Inmunodeficiencia Humana) del que se distinguen dos subtipos, el 1 y el 2. Las propiedades
características de estos retrovirus son tropismo por linfocitos T, su capacidad para producir
células gigantes, una transcriptasa inversa de alto peso molecular que depende de Mg2+, una
proteína central de peso relativa mente bajo (24,000 daltones), cierta homología de sus ácidos
nucleicos y ciertos antígenos comunes, así como un posible origen africano. Este virus se ha
identificado no sólo en los tejidos, sino también en la sangre, la saliva y el semen de pacientes
con SIDA y de sujetos seropositivos (vide infra) asintomáticos.
Se calcula que actualmente hay varios millones de personas en todo el mundo infectadas por el
VIH, y que del 10 al 30% de estos individuos desarrollarán SIDA en los próximos 5 a 10 años.
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CONCEPTOS EN INMUNOLOGÍA BÁSICA
El cuadro clínico del SIDA es diferente en distintos países: en los E.U.A., México y Europa se
caracteriza por linfadenopatía generalizada, fiebre, pérdida involuntaria de peso, infecciones
respiratorias oportunistas y síntomas de afección cerebral, mientras que en Haití y África
prevalecen las manifestaciones gastrointestinales y dermatológicas con gran adelgazamiento y
fiebre elevada. La mayoría de los casos de SIDA, en cualquier localización geográfica,
desarrollan neumonía por Pneumocystis carinii , habitualmente cuando sus células CD3/CD4 se
encuentran en niveles inferiores a 200 por microlitro, a la vez que ocurren otras infecciones
oportunistas como candidiasis orofaríngea, criptococosis meníngea y herpes zoster recurrente.
Actualmente se distinguen tres grupos de sujetos infectados con HIV: 1) los asintomáticos,
infectados por el VIH y que se identifican por tener anticuerpos específicos dirigidos contra
proteínas virales, o por tener secuencias genómicas del VIH; 2) los que muestran linfadenopatía
y fiebre, pero toda vía conservan números normales de linfocitos T CD3/CD4 y que se conocen
como pre-SIDA o como el complejo relacionado al SIDA (CRESI) y 3) los que ya tienen
inmunodeficiencia franca (células CD3/CD4 en sangre menores de 200/µL), infecciones
oportunistas, síntomas respiratorios o cerebrales y sarcoma de Kaposi u otros tumores
malignos, que es el SIDA.
70
CONCEPTOS EN INMUNOLOGÍA BÁSICA
El padecimiento es, hasta ahora, mortal en el 100% de los casos y en la actualidad sólo existen
tratamientos a base de sustancias inhibidoras de la transcriptasa inversa y/o de algunos
inhibidores de proteinasas de más reciente introducción en la terapéutica que, aunque
mejoran la cantidad y calidad de vida de los sujetos afectados, no pueden considerarse todavía
como realmente efectivos. En vista de lo anterior se considera que el SIDA es la enfermedad
epidémica más grave que ha ocurrido en todo el mundo en los últimos 50 años, solo superada
por la actual pandemia de COVID 19. Otro grupo grande de inmunodeficiencias adquiridas son
las yatrogénicas, que resultan de tratamientos con drogas inmunosupresoras en tres tipos de
pacientes:
En todos estos casos la inmunodeficiencia es un riesgo calculado que corre a cambio de poder
usar un tratamiento efectivo para situaciones clínicas muy graves; por lo tanto, sólo debe
hacerse en pacientes hospitalizados en instituciones con las facilidades necesarias y con
personal experimentado en el manejo de lo que eufemísticamente ha dado en llamarse "el
huésped comprometido".
INMUNODEFICIENCIAS CONGÉNITAS
Las deficiencias de células T puras son extremadamente raras; la mayor parte de los pacientes
muestran también cierto grado de deficiencia de células B. El síndrome de Di George o aplasia
tímica congénita, se caracteriza por una facies anormal, hipoparatiroidismo, cardiopatía
congénita e inmunodeficiencia celular. La hipocalcemia puede aparecer en las primeras 24
horas de vida y es resistente al tratamiento. Los pacientes que sobreviven el periodo neonatal
desarrollan infecciones crónicas y recurrentes debidas a distintos virus, bacterias, hongos o
protozoarios, siendo especialmente frecuentes la candidiasis mucocutánea y las neumonías.
71
CONCEPTOS EN INMUNOLOGÍA BÁSICA
Existen varios síndromes basados en disfunción fagocítica, por fortuna todos muy raros. En
algunos de ellos las células primariamente afectadas son los leucocitos polimorfonucleares,
como el síndrome de Job o el síndrome del leucocito "flojo", mientras que en otros el defecto
se encuentra en el sistema fagocítico mononuclear como en la enfermedad granulomatosa
crónica o en el síndrome de Chediak-Higashi. Afortunadamente ya se dispone de métodos
diagnósticos confiables para explorar defectos en diversas fases de la fagocitosis,
peculiarmente en el diagnóstico de la enfermedad granulomatosa crónica, quizás la más
frecuente, en la que métodos citofluorográficos permiten detectar la anormalidad en la
capacidad oxidativa de los leucocitos polimorfonucleares.
Se han descrito numerosos tipos de deficiencias del C, varios de ellos asociados a mayor
susceptibilidad a las infecciones; además, la deficiencia de C2 se acompaña de un síndrome
semejante al LED, o bien de púrpura anafilactoide o dermatomiositis, mientras que la
deficiencia de C4 puede ser asintomática o también cursar con manifestaciones de LED.
El suero de algunas enfermas con cáncer mamario tiene anticuerpos que reaccionan con la
superficie de las células neoplásicas establecidas in vitro. Además, en los mismos sueros se han
demostrado complejos inmunes y se ha sugerido que están formados por los anticuerpos y los
antígenos específicos contra los que están dirigidos. Uno de los antígenos específicos de
tumores humanos mejor conocido es el antígeno carcinoembrionario (ACE), una gliocoproteína
de peso molecular aparente de 180,000 daltones con 60% de carbohidratos, detectado cuando
se inmunizaron conejos con extractos de cáncer de colon y cuyos anticuerpos reaccionan con
colon embrionario normal pero no con colon normal adulto.
72
CONCEPTOS EN INMUNOLOGÍA BÁSICA
Aunque el suero de pacientes con distintos tipos de tumores malignos, como páncreas,
pulmón, mama, hígado, colon y recto, muestra niveles elevados de ACE, la proporción de
sujetos normales que también tienen los mismos niveles de ACE es demasiado grande como
para usarlo como una prueba diagnóstica. En cambio, las determinaciones seriadas de ACE en
un mismo paciente pueden usarse para monitorear los efectos del tratamiento y detectar la
recurrencia del tumor. Ya se han preparado anticuerpos monoclonales contra células de cáncer
de colon y también contra ACE purificado.
73
CONCEPTOS EN INMUNOLOGÍA BÁSICA
Las células neoplásicas no son reconocidas como tales por el aparato inmunológico, sino sólo
como portadoras de moléculas antigénicas, muy probablemente en su membrana. Tal
reconocimiento resulta en la generación de todos los efectores de la respuesta inmune, pero la
interacción con los antígenos dependerá, como ya se mencionó antes, de numerosas
contingencias. Por ejemplo, la destrucción de células tumorales por anticuerpos citotóxicos
sólo ocurre cuando se satisfacen dos condiciones: 1) los anticuerpos deben tener libre acceso a
las células neoplásicas y 2) tales células deben poseer los antígenos específicos adecuadamente
expuestos en su superficie.
Estas dos condiciones se cumplen en forma ideal en las leucemias experimentales producidas
por virus. En cambio, los anticuerpos dirigidos en contra de antígenos tumorales presentes en
la superficie de células de neoplasias epiteliales sólidas que no circulan, o que poseen baja
densidad de antígenos, o que han perdido tales antígenos por completo, tienen poco o ningún
efecto en la viabilidad o el crecimiento de la neoplasia.
Sin embargo, pueden influir en otros aspectos del tumor; por ejemplo, se ha demostrado que la
frecuencia de metástasis es menor en animales con niveles elevados de anticuerpos
antitumorales en la circulación y también que estos niveles evitan la formación de metástasis
pulmonares cuando se inyectan células neoplásicas en el torrente sanguíneo, pero en cambio
son incapaces de suprimir el crecimiento del mismo tumor si se inyecta subcutáneamente.
Finalmente, los anticuerpos humorales son inefectivos cuando se supera una cierta dosis crítica
de células neoplásicas. Esta última observación es importante para el concepto clínico de
"carga" tumoral, que se menciona en la sección sobre tratamiento del cáncer por medios
inmunológicos.
74
CONCEPTOS EN INMUNOLOGÍA BÁSICA
En otros modelos experimentales las células neoplásicas recubiertas por anticuerpo (IgG) son
destruidas in vitro por diferentes tipos de células efectoras, todas ellas con receptores del
fragmento Fc del anticuerpo (leucocitos polimorfonucleares, macrófagos y células NK). Tal
observación sugiere que la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos puede
desempeñar un papel en la resistencia a los tumores in vivo.
Los macrófagos de animales normales no son citotóxicos in vitro en contra de una variedad de
células tumorales, pero cuando provienen de animales infectados con microorganismos
intracelulares, sí revelan citotoxicidad y el mismo efecto se observa con macrófagos activados
por lipopolisacáridos o por algunas citocinas. Esta citotoxicidad no es específica pues se
manifiesta contra diferentes líneas de células neoplásicas, pero no en contra de sus
contrapartes normales, y es diferente de la expresada por macrófagos activados provenientes
de animales inmunizados con células de linfoma irradiadas, que está dirigida exclusivamente en
contra del mismo linfoma.
El mecanismo por el que los macrófagos activados destruyen a las células tumorales requiere
contacto íntimo entre los dos elementos, pero no incluye a la fagocitosis. Por medio de marcas
no degradables y no tóxicas en los lisosomas secundarios, se ha demostrado en ciertos
modelos in vitro que el macrófago y la célula neoplásica fusionan sus membranas plasmáticas y
a continuación el macrófago transfiere el contenido de sus liso somas al citoplasma de la célula
tumoral. La inmunopotenciación de animales experimentales por medio de agentes capaces de
aumentar la actividad citotóxica de los macrófagos in vitro, resulta en reducción de la
frecuencia o retraso en la aparición de neoplasias inducidas químicamente. Tal
inmunopotenciación se ve abolida por la administración de sustancias tóxicas para los
macrófagos, como carragenina, partículas de sílice o sales de oro. Cuando se estimulan los
macrófagos del ratón con adyuvante completo de Freund, se reduce la frecuencia de ciertos
tumores espontáneos y aumenta la resistencia al implante de neoplasias singénicas. Los
macrófagos derivados de estos animales revelan aumento en su capacidad para destruir células
neoplásicas in vitro y para inhibir el crecimiento de los mismos tumores in vivo. Estas y otras
muchas observaciones experimentales forman la base para el uso de inmunopotenciación
inespecífica como adyuvante en el tratamiento de ciertos tumores humanos. El bacilo de
Calmette – Guerin (BCG) ha sido uno de los agentes inmunopotenciadores más ampliamente
empleados con estos propósitos, aunque los resultados de diversos esquemas de
administración aún dejan mucho que desear.
Las células NK se han identificado en bazo, ganglios linfáticos, médula ósea y sangre periférica
de muchas especies animales diferentes, incluyendo al hombre. Son muy diferentes de los
linfocitos T citotóxicos y de los macrófagos activados. Las células NK se desarrollan
normalmente en ratones congénitamente atímicos (nu/nu), así como en ratones
timectomizados neonatalmente. Las células NK reconocen y destruyen in vitro una amplia
variedad de células tumorales, de células infectadas por virus y hasta algunas células normales.
Debido a esta aparente inespecificidad, algunos autores prefieren no incluirlas en el catálogo
de efectores antitumorales de la respuesta inmune.
75
CONCEPTOS EN INMUNOLOGÍA BÁSICA
La teoría de la vigilancia inmunológica postula que los efectores inmunes se desarrollan como
un mecanismo para reconocer y destruir células autólogas portadoras de marcadores extraños
o ajenos, como son las células neoplásicas, portadoras en muchas ocasiones de antígenos
tumorales específicos. Para actuar con eficiencia, la vigilancia inmunológica debe ser capaz de
reconocer y reaccionar contra antígenos tumorales de las clonas nuevas que hayan alcanzado
un tamaño crítico, más allá del cual ya no tendría fuerza como mecanismo de control.
No es raro que si se inyecta una dosis muy baja de células neoplásicas se desarrollen más
tumores (no menos) que cuando la dosis es mayor; esta observación llevó a postular la
hipótesis del "sneaking through", según la cual unas cuantas células neoplásicas con tienen
demasiado poco antígeno como para sensibilizar al huésped, de modo que cuando se
desarrolla una respuesta inmune significativa la neoplasia es ya tan grande que se escapa a la
potencialidad del sistema inmunológico.
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CONCEPTOS EN INMUNOLOGÍA BÁSICA
Las células NK o asesinas naturales, morfológicamente caracterizadas por ser linfocitos grandes
y granulares, que característicamente expresan los antígenos CD2, CD16 y CD56, son células
capaces de ejercer citotoxicidad a través de dos mecanismos distintos. El primero, de capital
importancia en la eliminación de células anormales, infectadas o neoplásicas, implica señales
de reconocimiento no bien conocidas en la actualidad, que determinan que las células NK
provoquen la citólisis de células tumorales e incluso induzcan apoptosis en las mismas. El
segundo, llamado citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (CCDA), consiste en el
reconocimiento de la fracción cristalizable (Fc) de anticuerpos unidos a células "blanco", a
través de receptores específicos (CD16), como señal para desencadenar sus funciones
citotóxicas. La segunda predicción, que la inmunopotenciación debería disminuir la frecuencia
de todos los tumores, también ha proporcionado datos ambivalentes; por ejemplo, el BCG
inhibió el crecimiento tumoral en 45% de sarcomas murinos inducidos químicamente, no lo
afectó en otro 45% y posiblemente lo facilitó en el 10% restante.
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CONCEPTOS EN INMUNOLOGÍA BÁSICA
Cuando el tratamiento con BCG se inicia después de que el tumor ya sea una masa palpable
general mente estimula, en lugar de inhibir, su crecimiento, excepto cuando se administra
localmente por inyección intratumoral. Sin embargo, para cada experimento negativo es
posible citar otro positivo, y para cada uno de los argumentos en contra de la vigilancia
inmunológica hay también un contraargumento: por ejemplo, los animales experimentales no
sobreviven el tiempo necesario para revelar el aumento en frecuencia de todos los tipos de
tumores; los ratones atímicos no tienen linfocitos T pero en cambio sus células NK están
completamente desarrolladas; para cada tumor que hace "sneaking through" puede haber
docenas que no lo logren; la inmunopotenciación funciona dentro de ciertos límites impuestos
por la antigenicidad de las células neoplásicas, la carga de tumor, la accesibilidad de efectores
de la respuesta inmune a los antígenos tumorales, etc., y además es poco relevante a la
vigilancia inmunológica que se refiere a la emergencia de los tumores y no a la inmunoterapia
de neoplasias establecidas.
En una revisión publicada en 1982, Thomas señaló: "Naturalmente, lo que se necesita es una
serie de experimentos en el hombre, planeados y ejecutados para responder a la pregunta que
automáticamente surge: ¿qué pasaría si se elimina el putativo mecanismo de defensa
representado por la inmunidad celular en seres humanos? ¿Se alteraría la frecuencia y la
evolución clínica del cáncer? De hecho, estos experimentos ya han sido hechos y se continúan
hasta hoy.
Distintos tumores malignos ocurren con frecuencia asombrosa en sujetos que han recibido
aloinjertos de riñón y de corazón en años recientes, y la única explicación plausible para ello es
el uso obligatorio y rutinario de drogas inmunosupresoras". En 143 pacientes con trasplante de
corazón que sobrevivieron tres o más meses, 10 desarrollaron neoplasias malignas: 6 linfomas,
3 carcinomas y 1 leucemia aguda. Entre el 5 y el 7% de los sujetos trasplantados con riñón
tuvieron algún tumor maligno en los siguientes tres o cuatro años; la edad promedio fue de 38
años, indicando que la frecuencia de cáncer fue extraordinariamente elevada.
78
CONCEPTOS EN INMUNOLOGÍA BÁSICA
En 432 alotrasplantados de riñón se demostraron 453 neoplasias malignas, lo que significa que
en 21 pacientes hubo más de un tumor; el 65% fueron carcinomas, o sea, tumores malignos
epiteliales, mientras que el resto fueron leucemias y linfomas. En cambio, ya se ha mencionado
que en el SIDA 1 de cada 3 pacientes desarrolla sarcoma de Kaposi o linfomas, y sólo
ocasionalmente se ha seña lado la presencia de otros tipos de neoplasias; en este último caso,
la asociación con infecciones virales se parece mucho más a lo que ocurre en las
inmunodeficiencias inducidas en animales experimentales.
En la interacción entre la respuesta inmune y las células neoplásicas, estas últimas pueden ser
todo menos pasivas y estúpidas. Aparentemente, los tumores siguen algunas de las estrategias
adoptadas por los parásitos para evadir los efectores de la respuesta inmune. A continuación,
se mencionan algunas de ellas:
79
CONCEPTOS EN INMUNOLOGÍA BÁSICA
Existen dos formas como la respuesta inmune puede contribuir al diagnóstico de los tumores:
una es a través de la demostración de inmunidad tumoral y la otra es por medio de la
identificación inmunológica de marca dores de células neoplásicas. Para ejemplificar el primer
caso tenemos la gran frecuencia y los elevados títulos de anticuerpos en contra del virus herpes
simple tipo 1 y 2 (predomina el último) en carcinoma del cuello uterino, contra el virus de
Epstein-Barr en el linfoma de Burkitt y en el carcinoma nasofaríngeo, contra el virus
citomegálico y el herpes virus tipo 6 en el sarcoma de Kaposi, o contra el virus B de la hepatitis
en el hepatocarcinoma; en todos estos casos el efector inmune detectado es el anticuerpo
dirigido en contra de antígenos virales, pero las neoplasias probablemente están causadas por
el virus. Aunque se han identificado anticuerpos contra antígenos de melanomas y de sarcomas
osteogénicos, estos son específicos de tumores individuales y no pueden usarse para
establecer la presencia precoz de neoplasias del mismo tipo ya que no dan reacciones
cruzadas. Los marcadores de ciertas neoplasias son productos de las células tumorales lo
suficientemente distintos en cantidad y en calidad de los de células normales como para indicar
su presencia. Muchos de estos productos se denominan antígenos, aunque so lamente
funcionan como tales cuando se inyectan en otras especies; la gran mayoría no son
inmunogénicos en el hombre o en el animal portador del tumor.
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CONCEPTOS EN INMUNOLOGÍA BÁSICA
Los productos que se secretan a la sangre son los mejores marcadores; algunos ejemplos son
las Ig monoclonales en el mieloma múltiple, la a-fetoproteína en hepatocarcinomas y otras
neoplasias como teratocarcinomas con componente embrionario y el antígeno
carcinoembrionario (CEA) en carcinomas del colon y otras neoplasias.
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CONCEPTOS EN INMUNOLOGÍA BÁSICA
En cualquier prueba diagnóstica hay que distinguir tres características distintas: sensibilidad y
especificidad nosográficas, y valor predictivo. La sensibilidad nosográfica es la proporción de
sujetos enfermos detectados por la prueba (positiva o anormal); la especificidad nosográfica es
la proporción de sujetos sanos detectados como tales por la prueba (negativa o normal), y el
valor predictivo (positivo o negativo) es la probabilidad, expresada como porcentaje, de que el
resultado catalogue a un individuo correctamente, como afectado o no por una determinada
enfermedad. El valor predictivo de una prueba no es, a diferencia de su sensibilidad y
especificidad nosográficas, una característica intrínseca de la misma, sino que se ve
importantemente impactada por la prevalencia de la enfermedad en la comunidad en que se
aplique la prueba; así, el valor predictivo de un resultado negativo de una prueba para detectar
carcinoma de próstata, será mayor en una comunidad en que la prevalencia de la enfermedad
es muy baja, pues el riesgo de falsos negativos es menor; de manera análoga, el valor
predictivo de un resultado positivo será más alto en una población en donde la prevalencia de
la enfermedad es mayor, pues la probabilidad de un resultado falso positivo es necesariamente
más baja.
Quizá el estudio más extenso del uso de un marcador para el diagnóstico de un tumor ha sido
el realizado con el radioinmunoensayo del ACE. En este trabajo colaborativo se examinaron
35,000 muestras de plasma de más de 10,000 pacientes y sujetos sanos en aproximada mente
100 instituciones. Aunque la conclusión de este estudio es que la prueba es de valor en el
diagnóstico y manejo de enfermos con cáncer, el análisis independiente de los mismos datos
reveló una sensibilidad de sólo 72% en casos de carcinoma de colon confirmados por biopsia;
además se obtuvieron 57 resultados positivos en pacientes sin cáncer, pero con enfisema
pulmonar y 65 en alcohólicos sin neoplasia. La especificidad de la prueba fue en general baja,
en vista de que hasta el 20% de enfermedades no neoplásicas son también positivas y los
sujetos sanos pero fumadores también son positivos; finalmente, el valor predictivo fue
extremadamente bajo (29%) considerando una sensibilidad del 72% y una especificidad del
80% cuando se aplica a una población con una prevalencia elevada de cáncer de colon.
82
CONCEPTOS EN INMUNOLOGÍA BÁSICA
En vista de que los tumores espontáneos en animales son poco inmunogénicos se ha intentado
acoplar antígenos potentes a las células neoplásicas ("heterogenización") para aumentar la
respuesta inmune a los antígenos tumorales. El modelo que mejor ha trabajado es el que
acopla tuberculina a las células neoplásicas por medio de concanavalina A; los animales
vacunados con BCG reaccionan con potentes respuestas inmunes a la inyección de las células
heterogeneizadas con tuberculina. También se han acoplado drogas citotóxicas, como la c
iclofosfamida y la doxorrubicina, o toxinas como la ricina, a anticuerpos específicos dirigidos
contra antígenos tumorales creando una "bala mágica" que conserva la especificidad el
anticuerpo al mismo tiempo que aumenta muchas veces su citotoxicidad. La inyección
intravenosa de macrófagos singénicos en ratones con metástasis ganglionares y pulmonares
resulta en disminución significativa de la carga tumoral.
En cambio, la administración de agentes tóxicos para los macrófagos, como carragenina o sílice,
aumenta la frecuencia de las metástasis, tanto espontáneas como inducidas, en animales
experimentales. Además, si se inyectan linfocinas encapsuladas en liposomas o bien el
compuesto N-acetil- L-alanil-D-isoglutamina, que es un potente activador de los macrófagos, se
produce destrucción significativa de metatásis pulmonares de melanoma del ratón producidas
por inyección intravenosa de células tumorales.
83
CONCEPTOS EN INMUNOLOGÍA BÁSICA
En los humanos, la administración de células LAK (de las siglas en inglés Lymphokine Activated
Killers), que no son otra cosa que células NK autólogas expuestas ex vivo a IL-2 humana e
incubadas durante 48 horas antes de su reinfusión, fue una forma de inmunización pasiva que
despertó mucho entusiasmo hace algunos años, pero que en los últimos ha decaído al
ampliarse la experiencia con su empleo.
Para eliminar de la circulación a los factores bloqueadores que impiden el ataque inmunológico
a las células neoplásicas, se ha intentado pasar el plasma por columnas de proteína A de
estafilococo (que fija la IgG) y volverse a inyectar por vía intravenosa al animal. Ese
procedimiento tiene efectos dramáticos e inmediatos en el crecimiento del cáncer mamario en
el perro, pero los beneficios son tan rápidos que es poco probable que se deban a la
eliminación de los factores bloqueadores. El método también se ha usado en la leucemia felina,
con el mismo éxito. La eliminación de factores bloqueadores por plasmaféresis o pasando el
plasma por columnas de proteína A se ha intentado en el hombre en un caso de carcinoma de
colon y en varios casos de carcinoma mamario con resultados inicialmente muy halagadores,
pero que requieren confirmarse mediante experiencias más amplias.
Por definición, los antígenos de trasplantes son los que afectan la supervivencia de los injertos
intercambiados entre individuos genéticamente distintos, sean de la misma o de diferentes
especies. En todas las especies de vertebrados estudiados hasta hoy los antígenos de
trasplantes son muchos, pero pueden dividirse en dos grupos: los "fuertes", que dependen del
complejo principal de histocompatibilidad (CPH) y los "débiles", que forman varios sistemas.
En receptores no inmunizados previamente, los antígenos del CPH son los que determinan la
sensibilización del receptor y el rechazo del trasplante, mientras que los otros sistemas son
secundarios; en cambio, cuando el receptor ya está inmunizado, los antígenos "débiles"
adquieren una importancia igual o hasta mayor a la de los del CPH. Se sabe que el CPH
humano, consiste en un grupo de genes ligados íntima mente y situados en el brazo corto del
cromosoma 6; los antígenos de histocompatibilidad que codifican estos genes se conocen
genéricamente como HLA y sus principales loci se denominan HLA - A, -B, -C, -DR, -DP, -DQ y -
DZ.
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CONCEPTOS EN INMUNOLOGÍA BÁSICA
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CONCEPTOS EN INMUNOLOGÍA BÁSICA
Los mecanismos de sensibilización del receptor a los antígenos HLA del donador dependen de
dos factores: 1) la relación genética entre donador y receptor y 2) la naturaleza de la conexión
del injerto con la circulación del receptor. En relación con el segundo factor señalado existen
tres formas distintas en que esta conexión puede establecerse: a) cuan do el aloinjerto es una
suspensión celular que se inyecta directamente en el sistema vascular del receptor, como en
las transfusiones sanguíneas o de médula ósea, el mecanismo de sensibilización es el
transporte circulatorio de los elementos portadores de antígenos HLA del donador a los sitios
donde se concentran las células inmunes del receptor; b) otro grupo de trasplantes, como son
los de piel o tejido endócrino, establecen conexiones vasculares con el receptor en la medida
en que sus propios vasos se anastomosan con los del lecho en donde se encuentran, a través
del misterioso proceso conocido como "inosculación" (la unión selectiva de arteriolas y vénulas
del receptor con sus homólogas del tejido trasplantado); sin embargo, en estos casos el papel
de los vasos linfáticos también podría ser importante; c) en los trasplantes donde las
conexiones vasculares entre donador y receptor se establecen quirúrgicamente (riñón, pulmón,
corazón, hígado) las células linfoides del receptor se ponen en contacto inmediato con las
células nucleadas intravasculares y con las células endoteliales del donador.
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CONCEPTOS EN INMUNOLOGÍA BÁSICA
El rechazo hiperagudo es por fortuna un evento muy raro; la catástrofe se observa sobre todo
en mujeres multíparas y en individuos que reciben un segundo aloinjerto, o bien en caso de
incompatibilidad entre el receptor y el aloinjerto en el sistema ABO sanguíneo. El fracaso del
trasplante se hace evidente algunos minutos después de la perfusión vascular: el aloinjerto
aparece tumefacto, hinchado, moteado y blando, desde luego sin pulsaciones. El proceso es
irreversible y si el órgano se deja in situ varios días, cuando finalmente se extirpa muestra
trombosis venosa generalizada y necrosis extensa del parénquima. El aspecto microscópico
varía según el momento de la evolución en que se obtenga la muestra: en las etapas iniciales
hay hemorragia masiva y necrosis isquémica, o bien leucostasis intensa en capilares
glomerulares e intertubulares, con tumefacción y descamación de células endoteliales y
necrosis ocasional de células musculares lisas en la media de los vasos de mayor calibre;
posteriormente se observa trombosis generalizada y necrosis tubular con extensos depósitos
de fibrina.
El rechazo agudo generalmente se observa durante los primeros meses después del tras plante,
pero puede ocurrir desde unos cuantos días después de la operación. El episodio se caracteriza
clínicamente por fiebre, leucocitosis, hipertensión arterial, proteinuria y disminución progresiva
del volumen urinario, acompañada de insuficiencia renal. Histológicamente consta de dos
componentes, vascular y celular, que participan en grado variable en distintos casos, pero
ambos siempre están presentes. El componente vascular es semejante al del rechazo
hiperagudo, pero mucho menos intenso; hay daño endotelial en arteriolas, capilares
glomerulares e intertubulares y vénulas, y como consecuencia se observan arteriolitis y
glomerulitis necrosante, con infiltración por leucocitos polimorfonucleares y por fibrina,
hemorragia intersticial y trombosis. El componente celular es una nefritis túbulo-intersticial de
gravedad variable, desde áreas focales de infiltración perivascular por células mononucleares
hasta infiltración intertubular masiva con obliteración completa de la estructura tubular, de
modo que el riñón semeja un órgano linfoide. Las células son linfocitos pequeños y medianos,
macrófagos, inmunoblastos, células plasmáticas y otros elementos mononucleares.
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CONCEPTOS EN INMUNOLOGÍA BÁSICA
Estas células no están confinadas al espacio intertubular sino que penetran la membrana basal
de los tubos y desplazan a las células tubulares o se introducen en su citoplasma. Los
glomérulos son poco afectados por la infiltración celular. El componente vascular se explica
igual que en el rechazo hiperagudo, o sea, anticuerpos circulantes en el receptor dirigidos en
contra de los antígenos del CPH del donador, pero se desconoce la razón de la diferencia en
intensidad de las lesiones y tamaño de los vasos afectados. El componente celular es la
expresión de la inmunidad celular en contra del aloinjerto, pero la aparente preferencia por los
tubos, de las células linfoides sensibilizadas, es difícil de explicar.
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CONCEPTOS EN INMUNOLOGÍA BÁSICA
Se han descrito cuatro tipos de reacciones de hipersensibilidad Los cuatro tipos básicos se
basan en la clasificación de Coombs y Gell de 1963. En algunas reacciones del organismo se
produce daño de origen inmunológico el cual puede ser producido por anticuerpos o células y
así fueron clasificados inicialmente las R-HS. Este daño se debe a que el organismo ya conocía
el antígeno, o sea se había sensibilizado y ante una nueva llegada de él se establece una
reacción exagerada, y dañina o de hipersensibilidad. Estas reacciones pueden ser inmediatas, o
tardías, y esto constituye otra manera de dividirlas, según que las manifestaciones sean en
minutos u horas después de la exposición; o, ya sea que haya un lapso de 1 - 2 días para que se
expresen. Esta clasificación se divide en 4 tipos:
✓ I, o anafiláctica
✓ II, o citotóxica
✓ III, o de complejos inmunes
✓ IV, o tardía
Se basa en el mecanismo de destrucción del tejido y los elementos inmunológicos que actúan.
Inicialmente decíamos que unas reacciones pueden ser inmediatas, y de este tipo, son las I, II y
III; en todas ellas hay una acción fundamental de anticuerpos, que se pone en contacto con
antígenos y la reacción antígeno-anticuerpo da origen a una inflamación especial. El tipo IV es
tardío y se caracteriza por la presencia fundamental de células, y no participan anticuerpos ni el
complemento como ocurre en las otras tres.
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CONCEPTOS EN INMUNOLOGÍA BÁSICA
REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD
Los antígenos que estimulan la formación de respuestas de anticuerpo IgE causantes de las
enfermedades atópicas se denominan alergenos. Puede tratarse de proteínas o glucoproteínas
que forman parte de productos naturales o de sustancias químicas de naturaleza hapténica
(por ej: la penicilina) que al unirse a una proteína portadora se convierten en material
inmunogénico. Existen tres tipos de alergenos según la vía de contacto con el mismo. Pueden
ser inhalables (aeroalergenos), alergenos por ingestión (medicamentos, alimentos, etc.) o
alergenos por inoculación (fármacos y venenos de picaduras de insectos). Los aeroalergenos
son los que provocan, con mayor frecuencia, alergia atópica de las vías respiratorias (asma y
rinitis alérgica).
Tras el primer contacto sensibilizante con el antígeno, éste es captado por las células
presentadoras de antígenos (APC), las cuales lo procesan y exponen en la membrana unido a
las moléculas MHC de clase II. De esta manera las APC presentan el complejo antígeno-MHC II a
los linfocitos T CD4+ de la subpoblación Th2. La liberación de citoquinas por parte de estas
células actúa desencadenando la reacción alérgica: estimula la producción de IgE por los
Linfocitos B, la desgranulación de mastocitos, y la liberación de mediadores por parte de los
eosinófilos.
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CONCEPTOS EN INMUNOLOGÍA BÁSICA
Entonces: ¿Qué determina que las personas atópicas produzcan IgE frente a un antígeno en
lugar de IgM o IgG como el resto de los individuos? Para responder esta pregunta, es necesario
conocer a cerca de la síntesis y regulación de la producción de IgE. Hay tres factores que
contribuyen a la regulación de la síntesis de IgE: la herencia y el ambiente, la naturaleza del
antígeno, y las células T colaboradoras y sus citoquinas. Las formas clínicas más frecuentes de
enfermedad atópica son: la rinitis alérgica, el asma bronquial, la dermatitis atópica y la
urticaria. Las manifestaciones clínicas y anatomopatológicas varían según la localización
anatómica de la reacción de hipersensibilidad. La gravedad de las manifestaciones depende de
la concentración de mastocitos presentes en los distintos órganos diana, por eso la piel, la
mucosa respiratoria y el tracto digestivo son los órganos que expresan sintomatología frente a
estas reacciones.
ANAFILAXIA
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CONCEPTOS EN INMUNOLOGÍA BÁSICA
También hay que tener en cuenta el papel del factor de activación plaquetar (FAP), que
promueve la liberación por parte de las plaquetas de factores quimiotácticos para eosinófilos, y
el de los factores quimiotácticos como LTB4, ECF-A (factor quimiotáctico de eosinófilos para
anafilaxis) y NCF-A (factor quimiotáctico de neutrófilos para anafilaxis). Los adultos tienen
mayor predisposición que los niños para padecer una reacción anafiláctica, aunque hay que
señalar que la anafilaxia por alimentos es más frecuente en niños. Las mujeres presentan
mayor susceptibilidad para la reacción anafiláctica por látex (probablemente por una mayor
exposición profesional).
Los fármacos constituyen el principal grupo de agentes causantes de anafilaxia en adultos. Los
antibióticos pertenecientes al grupo de los betalactámicos son los fármacos que con mayor
frecuencia producen un cuadro anafiláctico. Los alimentos constituyen la primera causa de
anafilaxia en niños y la segunda en adultos. Entre ellos destaca el papel de las frutas, frutos
secos y mariscos en adultos, y el de la leche, los huevos y legumbres en niños. La reacción se
desarrolla habitualmente en algunos segundos o minutos, pero puede durar más de una hora,
siendo la consecuencia de los efectos fisiopatológicos de la liberación de mediadores. La
velocidad de aparición y las características clínicas varían en función de la sensibilización del
sujeto y la concentración y vía de entrada del alergeno.
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CONCEPTOS EN INMUNOLOGÍA BÁSICA
El diagnóstico es básicamente clínico, pero existen diversos métodos diagnósticos que resultan
útiles. En primer lugar, tendríamos la extracción, a la hora del inicio de la reacción, de una
muestra sérica para la determinación de triptasa. Posteriormente se realizarán pruebas
cutáneas y determinaciones de IgE específica frente a los alergenos sospechosos de ser
causantes de la reacción. Es excepcional la necesidad de pruebas de provocación para el
diagnóstico. En cuanto al tratamiento inicial de la anafilaxia, es de elección el uso de adrenalina
en inyección intramuscular en el vasto lateral del cuádriceps. Las medidas de soporte son las
comunes para cualquier tipo de situaciones de urgencia. Como tratamiento posterior, será
necesaria la evitación del agente causal, cuando éste se haya identificado, y la educación del
paciente para el tratamiento de una posible repetición del cuadro clínico (adrenalina
autoinyectable, corticoides, antihistamínicos).
Son procesos desencadenados por anticuerpos circulantes preformados que se unen a una
célula diana, fijan complemento y la lisan Como consecuencia de la activación del
complemento, se liberan fragmentos quimiotácticos (como el C5a) que provocan la infiltración
de polimorfonucleares. Son ejemplos de este mecanismo la enfermedad hemolítica del recién
nacido (por incompatibilidad Rh), y el rechazo hiperagudo de trasplantes.
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CONCEPTOS EN INMUNOLOGÍA BÁSICA
En todo caso, puesto que la acción perjudicial del anticuerpo (Ac) requiere su unión con el
antígeno (Ag) formando complejos Ag-Ac, cabe englobar los fenómenos de
inmunopatogenicidad mediada por anticuerpos bajo la denominación de lesiones o trastornos
por complejos inmunes o inmunocomplejos. Expresamente se excluyen de esta consideración
las reacciones de mecanismo anafiláctico, mediados por anticuerpos de clase IgE. Su
mecanismo fisiopatológico deriva de:
✓ La interferencia física
✓ La inflamación en el sitio de formación o de depósito de los inmunocomplejos
✓ La citotoxicidad, entendiendo como tal cualquier forma de afectación estructural
de las células.
✓ La opsonización, por el anticuerpo sólo o por fijación, mediada por anticuerpos, de
los primeros componentes del complemento.
✓ La alteración funcional
Son las reacciones tardías mediadas por células. El prototipo es la reacción de Mantoux. Tras la
administración de tuberculina a un paciente previamente sensibilizado, aparece la reacción a
las 48-72 horas como una induración en el área de inyección; Ejemplos de patología por
hipersensibilidad tipo IV es el rechazo agudo de los trasplantes los granulomas y la
hipersensibilidad por contacto. Las denominadas reacciones de hipersensibilidad retardada
constituyen reacciones inflamatorias debidas al reclutamiento y activación de macrófagos por
el efecto de las citocinas liberadas por linfocitos TCD4+ al reconocer al antígeno en asociación
con las moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) de clase II en la
membrana de las células presentadoras del antígeno (APC) . En esta reacción, también
denominada hipersensibilidad de tipo IV según la clasificación de Gell y Coombs, no intervienen
los anticuerpos, a diferencia de lo que ocurre con las otras formas de mecanismos inmunes de
lesiones inflamatorias
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CONCEPTOS EN INMUNOLOGÍA BÁSICA
El término "pseudoalergia" puede ser usado para aquellas reacciones que imitan a las alérgicas
clínicamente, pero en las cuales están envueltos mecanismos inmunológicos no específicos. Es
importante diferenciar las reacciones pseudoalérgicas de aquellas reacciones idiosincráticas
producidas por intolerancia fármaco-toxicológica en relación con la predisposición
farmacogenética encontrada en unos pocos pacientes.
Los linfocitos T juegan un rol principal en la regulación de las respuestas inmunes (T helper) y
son importantes efectores (ej. citotoxicidad mediada por linfocitos T). Estas células son
consideradas como componentes esenciales en la patogénesis de muchas reacciones de
hipersensibilidad a drogas.
95
CONCEPTOS EN INMUNOLOGÍA BÁSICA
Edward Jenner (1749 – 1823), modesto médico rural inglés, observó que los sujetos que habían
padecido la viruela animal (Cow-pox) no contraían la enfermedad humana. Trasladado a
Londres se dedicó a estudiar este problema, y, seguro de la efectividad de la vacunación se
atrevió el 14 de mayo de 1796 a inocular "vacuna" al niño Jaime Phipps.
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CONCEPTOS EN INMUNOLOGÍA BÁSICA
El éxito más espectacular acompañó el final de su experiencia cuando intentó variolizar al niño
sin producir enfermedad. Louis Pasteur (1822 – 1895) nacido en Francia y doctorado en
química en 1847, fue el primero que describió una metodología que permitía disminuir la
virulencia de los gérmenes patógenos. La atenuación obtenida en algunos microorganismos le
permitió lograr protección contra el cólera de las gallinas y el bacilo de carbuncio. Los
conocimientos de Pasteur también le permitieron crear una vacuna contra la rabia; el 6 de julio
de 1885 realizó la primera prueba humana, iniciando un tratamiento de "cura antirrábica" al
niño Joseph Meister quien había sido mordido dos días antes por un lobo rabioso. El éxito de su
tratamiento fue comunicado algunas semanas después en la Academia de Ciencias de París.
Elie Metchnikoff (1845 – 1916), eminente zoólogo ruso, después de una vida ingrata y dos
intentos de suicidio, estando en Italia observó algún día al microscopio ciertos tipos de células
móviles que pensó podrían tener una función similar a las que aparecen en el cuerpo humano
alrededor de un cuerpo extraño, después de varios experimentos hizo nacer el concepto de
que parte de la inmunidad dependía de células y esas células las denominó fagocitos. Por estos
brillantes descubrimientos fue galardonado junto con Ehrlich en 1908 con el premio Nobel de
medicina y fisiología.
Robert Koch (1843 – 1910) nació en Klausthal (Hannover), demostró la importancia de los
esporos en el problema del origen del bacilo de carbuncio. En 1882 presentó en la Sociedad de
Fisiología de Berlín el bacilo tuberculoso. Su capacidad de observación le permitió evidenciar el
fenómeno que actualmente se denomina fenómeno de Koch. Emil Von Behring (1854 – 1917)
nacido en Hansdof, Alemania, demostró que era posible inmunizar pasivamente a un hombre
contra la difteria, a raíz de su descubrimiento, nació el término médico de antitoxina. En 1901
recibió el premio Nobel de Medicina y Fisiología.
Paul Ehrlich (1854 – 1915), nacido en Strahlen, Alemania, describió la respuesta secundaria y la
inmunidad pasiva natural y formuló la teoría de las cadenas laterales que sirve de base a la
actual teoría clonal de Brunet sobre la formación de anticuerpos. También apoyó los trabajos
de Von Behring, logrando la estandarización de las toxinas y antitoxinas. Recibió en 1908 el
premio Nobel. Karl Landsteiner (1868 – 1943) nació en Viena, padre de los estudios de
inmunoquímica. En 1921 sus experiencias llevaron a desarrollar el concepto de hapteno
trabajando con sustancias químicas simples. En 1930 recibe el premio Nobel por su descripción
realizada en 1901, del sistema de antígenos sanguíneos humanos que hoy conocemos como
ABO.
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CONCEPTOS EN INMUNOLOGÍA BÁSICA
Inmunobiológicos son los productos utilizados para inmunizar tales como vacunas, toxoides y
diferentes preparados que contengan anticuerpos de origen humano o animal tales como
inmunoglobina (Ig) y antitoxinas. La inmunización es el proceso de inducir artificialmente la
inmunidad o proporcionar protección de la enfermedad. La inmunización activa es el proceso
de estimular al organismo a producir anticuerpos y otras respuestas inmunes a través de la
administración de una vacuna o toxoide.
Los toxoides son toxinas bacterianas modificadas producidas en cultivo bacteriano que han
perdido su toxicidad, pero retienen habilidad para estimular la formación de antitoxina. Las
preparaciones vacunales y toxoides también contienen otros constituyentes en un intento de
aumentar la inmunogenicidad y estabilidad, pero que también pueden ser responsables de
reacciones adversas. Estas incluyen:
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CONCEPTOS EN INMUNOLOGÍA BÁSICA
✓ Líquido de suspensión, que pueden ser líquidos salinos o complejos que contienen
constituyentes derivados de sistemas biológicos o medios en los cuales se produce la
vacuna.
✓ Preservadores, estabilizadores y antibióticos, usados para inhibir el crecimiento
bacteriano en cultivos virales o el producto final o para estabilizar antígenos.
✓ Adyuvantes, que aumentan la respuesta a los antígenos inactivados (aluminio,
hidróxido o fosfato), o sea, que incrementan su capacidad para producir una respuesta
inmunológica.
Las vacunas con adyuvantes deben administrarse por vía intramuscular profunda; la inyección
subcutánea o intradérmica puede producir inflamación local, formación de granuloma, o
necrosis. Los médicos deben estar al tanto de los constituyentes de cada vacuna descritos en
los paquetes. Las vacunas vivas atenuadas tienen la ventaja de producir una respuesta
inmunológica compleja simulando la infección natural. Debido a que la replicación del
organismo y el procesamiento de antígenos se asemejan a la del organismo natural, tanto la
respuesta humoral como la mediada por células pueden generarse para una variedad de
antígenos.
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CONCEPTOS EN INMUNOLOGÍA BÁSICA
Generalmente, la inmunidad inducida por una dosis de vacunas vivas atenuadas es de larga
duración, posiblemente de por vida. La inducción de inmunidad por vacunas vivas puede ser
inhibida por anticuerpos pasivos, ya sea por la adquisición transplacentaria de la madre o por
recibir productos sanguíneos que contengan inmunoglobulinas; por lo tanto, asegurar una
respuesta óptima depende de asegurarse de que los anticuerpos pasivos hayan declinado.
Además, debido a que la respuesta puede ser solo de 90 a 95% después de una sola dosis,
puede ser necesario un régimen de dos dosis para inducir niveles más elevados de protección
en los niños o múltiples dosis para inducir esta respuesta a nivel de la comunidad y prevenir la
diseminación de la enfermedad en la población expuesta.
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CONCEPTOS EN INMUNOLOGÍA BÁSICA
GAMMAGLOBULINAS INMUNES
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CONCEPTOS EN INMUNOLOGÍA BÁSICA
GAMMAGLOBULINA HIPERINMUNE
Se prepara a partir del plasma de personas que presentan títulos altos de anticuerpos
específicos frente a algún microorganismo. Se obtiene de donantes hiperinmunizados
artificialmente o de personas convalecientes de infecciones naturales. En la actualidad existen
globulinas hiperinmunes específicas frente a enfermedades como la hepatitis B, la rabia, el
tétanos y la varicela-zóster. Su administración es dolorosa y puede provocar anafilaxia (choque
alérgico grave).
INMUNOGLOBULINAS INTRAVENOSAS
La administración de todas las preparaciones de globulina inmune i.v. es indolora (una vez
establecida la vía i.v.) y sus efectos indeseables son poco frecuentes. La inmunización pasiva
provee a las personas un suero con anticuerpos que previenen o curan enfermedades
infecciosas. La inmunización pasiva se emplea para aquellas enfermedades para las que no
existen antígenos capaces de producir una inmunidad activa. Las gammaglobulinas, se han
utilizado en niños expuestos al sarampión y a la hepatitis infecciosa, empleándose
generalmente para la prevención de estas enfermedades. La inmunización pasiva es usada
actualmente para una gran variedad de indicaciones clínicas:
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CONCEPTOS EN INMUNOLOGÍA BÁSICA
El máximo volumen que puede ser administrado por sitio es de 1 a 3 ml en un niño pequeño y 5
ml en un niño grande o en un adulto, con un volumen total máximo de 20 ml. El nivel máximo
de títulos de anticuerpos en sangre es alcanzado en dos o tres días y están determinados por el
volumen de IGS que puede ser liberado. La vida media del suero con IgG es aproximadamente
de cuatro semanas.
Las indicaciones para su utilización también son limitadas. La dosis de IGS para terapia de
reemplazo por inmunodeficiencia es de 100 mg/kg mensualmente (la frecuencia de las
inyecciones está basada en el nivel mínimo de suero de IgG). La IGIV ha sustituido
generalmente a la IGS.1,2 Cuando se proporciona dentro de los 14 días de la exposición, la IGS
puede prevenir la infección clínica de hepatitis A. La dosis usual es de 0.02 ml/kg (la dosis
máxima es de 2.0 ml) administrada tan pronto como sea posible posterior a la exposición. Una
dosis mayor está indicada en los viajeros quienes permanecerán un largo periodo de tiempo en
áreas donde la hepatitis A es prevalente. La vacuna de hepatitis A muy pronto reemplazará a la
IGS como profilaxis para viajeros en zonas endémicas. En la profilaxis del sarampión permanece
como indicación importante la administración de IGS.
Una dosis única de 0.25 ml/kg, administrada tan pronto como sea posible (y dentro de los seis
primeros días posteriores a la exposición en alto riesgo), en individuos susceptibles puede
prevenir o modificar la infección. La profilaxis también está indicada para los contactos
familiares o contactos hospitalarios susceptibles con gran riesgo de infección (por ejemplo,
niños pequeños e inmunocomprometidos). Las hiperinmunoglobulinas son preparaciones de
inmunoglobulinas producidas por tamizaje de plasma de donadores inmunizados para asegurar
la presencia de altos niveles de anticuerpos dirigidos contra uno o varios patógenos específicos.
El plasma se procesa posteriormente de la misma forma que la IGS (para preparación
intramuscular) o purificados adicionales para producir IGIV (para infusión intravenosa).
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CONCEPTOS EN INMUNOLOGÍA BÁSICA
Las preparaciones específicas de IGIV disponibles para citomegalovirus (CMV) y el virus sincitial
respiratorio (VSR) han demostrado su eficacia en ensayos clínicos y son discutidas
posteriormente. Las hiperinmunoglobulinas derivadas de animales disponibles en los Estados
Unidos de América incluyen suero equino antirrábico y antitoxinas equinas para botulismo
(tipos A, B y E), difteria y tétanos. La anafilaxia inmediata o la enfermedad del suero son
eventos potencialmente adversos. Los receptores potenciales deben ser cuestionados acerca
de eventos alérgicos (especialmente a caballos) y reacciones previas a inyecciones de sueros de
animales. Cada individuo que recibe inmunoglobulina animal está en riesgo de desarrollar una
seria reacción alérgica y debe tener pruebas cutáneas realizadas con anterioridad a la
administración de la IgG.
Algunos pacientes requieren desensibilización, y los médicos deben siempre estar preparados
para tratar cualquier evento adverso, incluyendo la anafilaxia. Están disponibles pruebas
cutáneas y procedimientos de desensibilización. La antitoxina humana botulínica se encuentra
en investigación clínica para el tratamiento del botulismo infantil.
18. Bibliografía
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