Duración de la inmunidad

Para que una vacuna sea aprobada debe superar una serie de etapas preclínicas y clínicas
que permiten su licenciamiento, sin embargo una vez que esta vacuna sale al mercado y
comienza su aplicación no necesariamente se conoce entonces cuánto dure la protección
que genera.

- La disminución de esa protección puede resultar indetectable, en parte porque la

aplicación masiva de una vacuna que sea muy efectiva puede llevar a eliminar o disminuir
mucho la transmisión de este patógeno dentro de la comunidad, disminuyendo de esta
forma la probabilidad de que ocurran infecciones post vacunación.
En aquellos casos en que el patógeno sigue circulando dentro de la comunidad, también
esa circulación puede servir como un booster natural en aquellas personas vacunadas.
manteniendo entonces los niveles de inmunidad.
- Nunca ese decaimiento de la inmunidad va a ser un fenómeno de todo nada, es decir es
un decaimiento gradual, y en aquellas personas vacunadas por más que la inmunidad haya
decaído seguramente enfrenten la enfermedad provocada cuando se encuentran
nuevamente con ese patógeno, con una enfermedad mucho menos severa con menor
sintomatología.
- El estudio y la comprensión de por qué algunas vacunas inducen inmunidad de corta
duración y otras no, es un área de investigación que ha quedado un poco abandonada o no
ha sido el foco de investigación en muchos casos, y sin embargo es clave para poder
diseñar mejores y más eficaces vacunas.

Vacunas contra Influenza

- La infección natural por influenza induce inmunidad de muy larga duración
En lo que refiere a Influenza, en si la infección natural por el virus de influenza es capaz de
inducir una comunidad de muy larga duración, aún en ausencia de la reexposición al mismo
patógeno
De esto hay algunos estudios muy particulares que permitieron mostrarlos contra H1N1,
que fue el mismo tipo de la pandemia del 18 y la del 2009.

- Pero en el caso de las vacunas contra la influenza la situación es otra…

Las vacunas que actualmente utilizamos, no sólo no generan una inmunidad muy robusta,
que alcanza en general a un 60 por ciento de las personas vacunadas, sino que además
esa inmunidad decae de manera muy rápida.

Vacunas estacionales contra Virus Influenza

- Inactivadas Trivalente o cuadrivalente: IM o ID, sin adyuvante Flublok Inactivada basadas
en HA recombinante (Flublok)
- Fluzone – con mayor dosis de HA, para adultos mayores
- Fluad : con adyuvante, para adultos mayores
- Flumist : Vacuna Influenza viva atenuada (LAIVs) usada en algunos países (EEUU, Rusia)
Disminución de la inmunidad dentro de una misma temporada
- Existen en el mercado varias vacunas distintas contra influenza, son vacunas estacionales
porque contienen cepas de H1N1, H3N2 y subtipo B
Se van ajustando año a año con las cepas circulantes en ese momento.

- Hay una serie de estudios como por ejemplo este, que toma datos entre 2011 y 2015, y
evalúan la efectividad de la vacuna de influenza
En particular aquí se está mostrando el tipo H3N2, y plantean que es el que genera más
problemas
Lo que se ve claramente es que, luego de la vacunación, esa inmunidad generada decae
de manera muy rápida, incluso dentro de una misma temporada.
Estos datos son un poco preocupantes, porque implican que por más que estemos
queriendo vacunar a la población susceptible para que no contraiga la enfermedad, si la
vacuna decae en su inmunidad de manera muy rápida y si nos vacunamos de manera muy
temprana antes del pico de influenza que se da durante el invierno, se puede igual exponer
a esas personas que queremos proteger a una enfermedad.
De todos modos, por más que la inmunidad decaiga, siempre va a poder colaborar en la
progresión de esa enfermedad por más que no nos proteja completamente.

Soluciones propuestas por estos autores...

• Uso de adyuvantes
• Aplicar 2a dosis a poblaciones susceptibles (y no solo a los niños de 6 a 8 años)
• Vacuna con una dosis mayor (existe una para adultos de más de 65 años)
• Mejoras en el proceso de manufacturación de la vacuna (velocidad de producción)
• Desarrollo de una vacuna contra un antígeno conservado sujeto a menos deriva
antigénica.
Paperas (“mumps”)
En el caso de las paperas es una enfermedad viral, que provoca inflamación de las
glándulas salivales, caras hinchadas, fiebre.
- La vacuna contra paperas es una vacuna a virus vivo atenuado, que se aplica en conjunto
con otras dos vacunas de virus vivos atenuados contra sarampión y rubéola (la triple viral)
- Previo a que se comenzó a aplicar esta vacuna, en EEUU en 1967 cerca del 90% de los
niños padecían de paperas.
- Es altamente contagiosa y por tanto a partir de un caso rápidamente se propagaba la
enfermedad.
- En 1977 EEUU recomienda comenzar con la aplicación de rutina de esta vacuna triple
viral, y se vio una bajada importante de esta enfermedad.

- Hacia el 2006 comienzan a observarse nuevamente brotes de paperas en jóvenes de

entre 18 y 29 años, que se dan en EEUU pero también en otras regiones del mundo como
canadá, europa del este y asia,
En todos los casos se vacunaba rutinariamente con dos dosis de esta vacuna triple viral.
Estos brotes se daban siempre en colegios o eventos de comunidades religiosas muy
cerradas.
- Algunos investigadores comenzaron a estudiar esta situación y planteaban que esto podría
deberse a dos motivos, podría ser por disminución de la inmunidad generada por la vacuna
(la triple viral), o el surgimiento de cepas del virus que no estuvieran siendo cubiertas por la
vacuna y por tanto pudieran escapar de algún modo a la inmunidad generada por la vacuna.
- Luego de varios análisis de la deficiencia de las vacunas a través de varios estudios
epidemiológicos, los investigadores terminaron estableciendo un modelo que les permitió
determinar de algún modo que la hipótesis más real era el decaimiento de la inmunidad
generada por esta vacuna .
Estos brotes surgidos por ejemplo en el 2006 podrían estar asociados entonces a que esos
jóvenes habían recibido la vacuna hacía ya muchos años, y por tanto ese decaimiento de la
inmunidad sumado a una exposición alta al patógeno

Vacunas contra Fiebre amarilla

En el caso de fiebre amarilla la vacuna que se utiliza es una vacuna a virus vivo atenuado,
que está en uso desde hace ya muchos años (desde cerca de 1940)
Es una vacuna muy efectiva que ha permitido salvar a millones de personas de contraer
esta enfermedad o incluso la muerte a lo largo de todos estos años.
- En general esta vacuna se aplicaba una dosis y cada diez años un refuerzo.
- Se aplica por ejemplo a gente que va a viajar a regiones donde el virus es endémico.
- En 2016 la OMS basándose en los datos de casos de fiebre amarilla en todo el mundo,
decidió retirar la recomendación del booster cada 10 años.

-Investigaciones plantean que en realidad esta recomendación de eliminar el booster podría

ser un error, pensando en que esta casi perfecta protección generada por la vacuna, se
debe en parte a que la mayoría de las personas vacunadas nunca están expuestas al virus.
Señalan que en un estudio realizado en brasil, se reportaron unos 459 casos de la
enfermedad en personas vacunadas durante un período de 35 años,
Sin embargo cuando se analiza esos casos, se ve que el 52% eran personas que habían
pasado ya más de 10 años de haber recibido la última dosis.
Por lo tanto se puede explicar el desarrollo de casos por una disminución en la inmunidad
generada por esas vacunas, al estar expuestos al virus en la comunidad contraen la
enfermedad.
Estos autores también plantean que de algún modo también una exposición a una baja
circulación del virus, puede actuar como decíamos al principio como un booster natural
logrando mantener niveles apropiados de protección,
De algún modo también plantean que cuando la persona vacunada no está expuesta a esa
circulación del virus, en esos casos es necesario el refuerzo para poder entonces reforzar la
inmunidad generada por la vacuna.

Tos convulsa - Bordetella pertussis

En el caso de Bordetella pertussis, es una bacteria causante de la enfermedad conocida
como tos convulsa o tos ferina.
Existen vacunas contra bordetella, que se administran además en combinación con la
vacuna compuesta por el toxoide tetánico toxoide diftérico.
- La vacuna de pertussis denominada celular consiste en suspensiones de la bacteria
de bordetella inactivadas y posteriormente absorbidas con un adyuvante como el hidróxido
de aluminio.
- Esta vacuna era muy reactogénica y sabe ser muy efectiva, surgió un cierto debate hace
muchos años porque algunos autores planteaban que habían habido casos de daño
neurológico provocado por esta vacuna.

- En los 90’ en EEUU se reemplazó la vacuna celular por la acelular, también combinada
con Difteria y tétanos .
Esta vacuna acelular contiene fragmentos proteicos de la bacteria, es decir las toxinas de
pertussis y otras proteínas de la bacteria purificadas e inactivadas.
Esta vacuna se administraba inicialmente en un régimen de 5 dosis a los 2, 4 y 6 meses
entre 15 y 18 meses, y entre los 4 y 6 años.
El tema fue que una vez que se cambió de la celular a la acelular, aparecieron brotes
importantes por Bordetella pertussis (en 2010 y luego también en el 2014)
- Se evaluó el por qué podía estar ocurriendo esos brotes, y se concluyó que de algún modo
se debía nuevamente al decaimiento o la disminución de la inmunidad generada por la
vacuna.
En este estudio que se realizó en carolina del norte en estados unidos, porque es un centro
de salud que tenía un registro muy bueno de los niños, y se pudieron estudiar más de 4000
niños entre 2006 y 2015
Lo que determinan estos investigadores es que la protección luego de esa 5ta dosis
administrada de los 4 y 6 años decayó significativamente, lo cual expuso a los niños cuando
llegaban a la edad de 10- 12 años al desarrollo de la enfermedad.
Entonces de algún modo se sugirió la aplicación de una 6ta dosis entre los 11 y 12 años
para mejorar esto.

- Sin embargo nuevamente por allá por el 2014 aparece un brote, que además se ve un
corrimiento en la edad de los niños que lo estaban experimentando, en este caso jóvenes
entre 18 y 29 años,
Nuevamente se explica por un decaimiento de la inmunidad generada por la vacuna.
Los autores también concuerdan en que el cambio de la vacuna celular a la acelular, no
habría sido tan bueno precisamente porque la acelular es peor en cuanto a que genera una
inmunidad de mucha menor duración, en comparación a la que sí generaba la celular.

- La vacuna de bordetella se administra en combinación con la vacuna de tétanos y Difteria

Otros estudios en otras poblaciones concuerdan en que la protección generada tanto por
tétanos como por Difteria, es de muy larga duración
Tomaría más de 40 años para que los niveles de anticuerpos contra estas 2 toxoides o
toxinas decaigan por debajo de los niveles protectivos
En este caso se sugiere que perfectamente la eliminación de la necesidad de administrar
un refuerzo contra difteria y tétano cada 10 años, porque la duración de la inmunidad es
muy prolongada y no sería necesario.
- De hecho en Uruguay recientemente se eliminó la necesidad de administrar el booster
cada 10 años como se estaba haciendo en la población adulta

HPV – Vacuna VLPs

El HPV (virus del papiloma humano); Es un virus no envuelto que provoca o está
directamente relacionado con el desarrollo de cáncer cervical así como de otros tipos de
cáncer genital u orofaríngeo.
- La vacuna contra HPV consistió en VLPs, partículas tipo viral (virus like particles), que
carecen de material genético, y están compuestas por 360 copias de la principal proteína de
la superficie del virus de HPV, que es la L1, que se autoensamblan en un arreglo
pentamérico densamente empaquetados.
De esta forma se expone esa proteína del virus en una partícula de tipo viral (pero que no
contiene el material genético y no es infectiva.

- Actualmente en el mercado hay varias vacunas contra HPV (cervarix y gardasil)

- Cervarix contiene dos tipos de este virus, el 16 y el 18
- Gardasil que es tetravalente que es efectiva contra el 6, 11, 16 y el 18
Recientemente también una gardasil 9, que además se agregan los tipos 31, 33, 45, 52 y
58.

- Lo que han mostrado los ensayos con estas vacunas VLPs, es que casi prácticamente el
total de las personas vacunadas producen niveles muy altos de anticuerpos neutralizantes
contra el virus,
Si bien hay un primer decaimiento en los primeros dos años de la respuesta de
anticuerpos, mirando contra uno de los tipos que es el 16, luego esta inmunidad se
mantiene muy estable durante muchos años.

- En el caso de gardasil 9 se ha visto en un efecto similar a este, o sea que

independientemente del agregado de más tipos distintos de la HPV a estas vacunas, la
respuesta sigue siendo muy buena y muy duradera.
El hecho de que esta se mantenga durante el tiempo prolongado, de algún modo desafían
la noción de que la duración de esa respuesta sería dependiente de células B memoria.
En realidad lo que plantean los autores o lo que se viene diciendo hace rato es que las
VLPs son muy buenas en su capacidad de inducir y activar células plasmáticas de larga
duración, estas células residen a nivel de la médula ósea y producen de manera continua
anticuerpos específicos durante muy largos periodos de tiempo.

LLPCs y modelo de esperanza de vida

Las LLPC son células terminalmente diferenciadas que no se dividen, y pueden sobrevivir
por mucho tiempo luego de su activación, y secretar anticuerpos aún en ausencia de
estimulación.
Esto porque pierden la expresión de sus inmunoglobulinas de membrana y bajan la
expresión de MHC-2, esto hace que no puedan censar el microambiente en el que se
encuentran y no tienen interacción con células T CD4.
Sin embargo si siguen produciendo anticuerpos de manera constante durante un tiempo
muy prolongado.

- Algunos autores interesados en estas células y en el porqué de la duración de la

inmunidad de la respuesta humoral vinculada a estas células plasmáticas de larga vida,
establecieron modelos que permiten de algún modo entender qué determina que se
diferencien en estas células de larga duración.
Se plantea que la esperanza de vida de esa población de células queda determinada
inicialmente cuando la célula B se encuentra con su antígeno por primera vez, o sea en el
momento de la inducción de esa respuesta humoral.

- Otro factor importante que determina entonces la larga duración de estas células, está
dado por la naturaleza de ese antígeno, si es monovalente o multivalente.
En general los virus o bacterias son antígenos particulados o contienen estructuras
superficiales altamente repetitivas o multivalentes, entonces mientras que proteínas internas
u otros antígenos proteicos derivados de los patógenos serían de tipo monomérico, como
proteínas no estructurales ARN o ADN polimerasas y demás, y serían del tipo entonces
monovalente.

- Otro factor clave es el umbral antigénico, es decir que es necesario para el desarrollo de
una inmunidad duradera alcanzar un cierto umbral antigénico, que permita inducir un
número suficiente de células plasmáticas que puedan mantener las respuestas anticuerpos
por encima de ese umbral protectivo.
Esto podría variar dependiendo del nivel de protección necesaria para cada patógeno o
toxinas, es decir ese umbral protectivo, no es común a cualquier patógeno o toxina.

- Se debe alcanzar un cierto umbral antigénico poder inducir un número suficiente de

células plasmáticas que puedan mantener las respuestas de anticuerpos por encima de un
umbral protectivo, y este punto podrá variar dependiendo del nivel de protección necesaria
para cada patógeno o toxina.

- Vacunas a subunidades (Influenza)

- Vacunas Toxoide Tétanos o Difteria
- Vacuna a virus vivo altamente atenuado
- Vacunas a VLPs (HPV)