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): 258-270
Tratamiento antibiótico sistémico de la osteomielitis
crónica en adultos
M. FANTONI, F. TACCARI, F. GIOVANNENZE
Fondazione Policlinico A. Gemelli IRCCS, Roma, Italia, Istituto di Clinica delle Malattie Infettive, Università Cattolica S.
Cuore, Roma, Italia
Resumen. La osteomielitis crónica es una infección ósea
difícil de tratar, que requiere un abordaje médico y quirúrgico
combinado y, a menudo, persiste de forma intermitente durante
años, con recaídas y fracasos. El tipo, la vía de administración y
la duración óptimos del tratamiento con antibióticos siguen
siendo controvertidos, y la aparición de organismos resistentes
a múltiples fármacos plantea importantes desafíos terapéuticos.
La identificación del agente causal y el posterior tratamiento
antibiótico dirigido tienen un impacto importante en el resultado
de los pacientes. En esta revisión, resumimos qué antibióticos
intravenosos y orales son las mejores opciones disponibles
para el tratamiento de la osteomielitis crónica, según etiologías
específicas.
Palabras clave
Osteomielitis crónica, antibióticos, terapia dirigida.
Introducción
La osteomielitis crónica es una infección de larga duración de los
huesos y la médula ósea causada por bacterias, micobacterias u
hongos. No es posible identificar un umbral de tiempo después del
cual la infección ósea se vuelve crónica. Suele persistir de forma
intermitente durante meses o años, con múltiples fracasos clínicos y
recaídas tras periodos de inactividad y tratamiento aparentemente
exitoso, lo que tiene un gran impacto en la calidad de vida de los
pacientes y en los costes del sistema sanitario. La osteomielitis
crónica es, por tanto, una condición médica desafiante para los
cirujanos ortopédicos y especialistas en enfermedades infecciosas,
especialmente desde el punto de vista terapéutico.
En la actualidad, no existe una clasificación compartida
interdisciplinaria y generalmente aceptada para la osteomielitis
crónica. En años se han desarrollado varios intentos de
clasificación sistemática basados en patogénesis, etiología,
estado inmunológico del huésped y compromiso de huesos y
tejidos blandos, sin llegar a un consenso sobre un sistema único
capaz de proporcionar información de manejo y pronóstico. 1.
En la mayoría de los casos, el tratamiento de la osteomielitis
crónica requiere una combinación de cirugía y
258 Autor correspondiente: Francesca Giovannenze, MD; correo electrónico: francesca.giovannenze@gmail.com
2019; 23 (2 Supl.
enfoque médico. El desbridamiento quirúrgico es esencial para eliminar
el tejido óseo muerto infectado, que puede causar recaídas meses o
años después de la manifestación clínica inicial. En la práctica clínica,
suele ir seguido de un ciclo prolongado de antibioticoterapia dirigida. La
duración óptima del tratamiento antimicrobiano después de la cirugía
no está bien definida. De cuatro a seis semanas de terapia con
antibióticos parenterales se ha convertido en el estándar de tratamiento
para la osteomielitis crónica. No obstante, debido a las altas tasas de
fracaso y recurrencia, algunos autores sugieren tratamientos más
prolongados (de seis a ocho semanas por vía intravenosa seguidas de
tres o más meses de tratamiento oral). En los casos en los que el
desbridamiento quirúrgico no sea factible o esté incompleto, se
sugieren ciclos aún más prolongados de tratamiento con antibióticos.
La larga duración y la necesidad de una penetración óptima del
fármaco en el tejido óseo son características peculiares del
tratamiento antimicrobiano en la osteomielitis crónica. Estas dos
características son un desafío y dan lugar a preguntas sin resolver
con respecto a la selección del mejor enfoque antimicrobiano.
¿Cuál es la vía de administración óptima al inicio y en las
siguientes semanas? ¿Cuándo y durante cuánto tiempo es más
eficaz la terapia parenteral que la oral? ¿Se prefieren determinados
antibióticos ?, ¿qué fármacos permiten la prosecución del
tratamiento en el ámbito ambulatorio, que es más cómodo para los
pacientes y menos costoso para el sistema sanitario?
Microbiología
La identificación del patógeno causante debe ser una
prioridad en el diagnóstico de la osteomielitis crónica, ya que
permite estrechar el espectro antibiótico y, posteriormente,
centrarse en optimizar la terapia en términos de
farmacocinética, farmacodinámica y reducción de efectos
adversos.
A pesar de su papel crucial, la etiología microbiológica puede
ser difícil de establecer. La identificación de patógenos se basa en
cultivos de muestras óseas, que se obtienen mediante
procedimientos percutáneos o durante el desbridamiento
quirúrgico. Estafa-
 Tratamiento con antibióticos de la osteomielitis crónica.

Por el contrario, los hemocultivos tienen una alta sensibilidad solo en
las formas agudas de osteomielitis y, por lo general, no son útiles en el
diagnóstico de infecciones óseas crónicas. 2. Además, las muestras
superficiales o los hisopos de fístulas tienen baja precisión en
comparación con el cultivo de biopsia ósea y no deben usarse para la
identificación de patógenos. 3-7.
Según la literatura actual, un alto porcentaje de casos de
osteomielitis crónica (del 28% al 50%) son cultivos negativos y
permanecen sin diagnosticar microbiológicamente. 7,8. Para aumentar
la sensibilidad del cultivo óseo, algunos autores recomiendan un
cultivo prolongado (hasta 14 días) para organismos de baja
virulencia. 8. Para aumentar la sensibilidad, se recomienda
encarecidamente suspender los antibióticos al menos 1 a 2 semanas
antes de los cultivos.
Basado en cultivos de muestras operativas, en la mayoría de los
casos (del 48% al 88% en estudios observacionales) 7,8, La osteomielitis
crónica son infecciones monomicrobianas, mientras que la etiología
polimicrobiana es más común en las infecciones postraumáticas. 7.
Los microorganismos grampositivos son los aislados más
frecuentes en la osteomielitis crónica (alrededor del 60%), con
predominio de Staphylococcus aureus ( SA) 9. La prevalencia de
resistencia a la meticilina
tant Staphylococcus aureus ( MRSA) entre los
SA aislado varía ampliamente entre los estudios, debido
a las amplias diferencias geográficas y la diferente prevalencia en
entornos comunitarios y hospitalarios. Bacilos gramnegativos ( Pseudomonas
spp, Enterobacteriaceae) y anaerobios se han informado con más
frecuencia en casos de etiología polimicrobiana 8,10,11. En los
últimos años, los organismos resistentes a los antimicrobianos
(principalmente organismos productores de betalactamasas de
espectro extendido (BLEE) y bacterias gramnegativas
multirresistentes (MDR)) se han informado cada vez más como
agentes causantes de osteomielitis crónica 8,12, planteando nuevos
retos terapéuticos. En la Tabla I se ofrece una descripción
detallada de la frecuencia de cepas bacterianas de cultivos óseos
informadas en estudios previos sobre osteomielitis crónica.
La osteomielitis tuberculosa es una clínica bien conocida
manifestación ical de Tuberculosis micobacteriana
infección, que puede presentarse en el contexto de una enfermedad
diseminada o como una localización aislada en cualquier segmento óseo.
Hongos Candida spp y Aspergilo spp) y micobacterias no
tuberculosas pueden ser agentes causantes alternativos de
osteomielitis, especialmente en pacientes inmunosuprimidos.
La osteomielitis por hongos y micobacterias exceden el
propósito de este artículo y no se incluyen en la presente
revisión.

Tabla I. Frecuencia de aislamientos bacterianos de cultivos óseos según lo informado en estudios previos sobre osteomielitis crónica.

Zuluaga Sheehy SH Jiang N y col. 98 Vemu L

AF y col. 97 et al 8 Medicamento et al 7
Pasante de arco J infectar (Baltimore) Médicos de laboratorio J.
Med 2006 2010 2015 2018

N° % N° % N° % N° %

Cultivos estériles 6 4 47 28,3 89 29,4 42 37,2

Staphylococcus aureus 43 28,7 52 31,3 59 34,9 45 39,8
- MSSA NR 36 NR 15
- MRSA NR dieciséis NR 30
Contras 13 8.7 27 16,3 NR --- NR ---

Streptococcus spp. 10 6,7 12 7.2 NR --- 2* 1.8

Enterococcus spp. 22 14,7 8 10 3.3 NR
- E. faecalis 19 NR 4.8 10
- E. faecium 2 NR NR
- Otras spp. 1 NR NR
EGNB 24 dieciséis 27 16,3 30 9,9 24 21,2
Pseudomonas spp. 15 10 9 5.4 29§ 17.2 4§ 3,5
Anaerobios dieciséis 10,7 15 9 NR --- NR ---

Otros 1 0,7 14 8.4 6 2 1 0,9

Total 150 166 303 113

Abreviaturas: MSSA, susceptible a la meticilina Staphylococcus aureus; MRSA, resistente a la meticilina Staphylococcus aureus; CoNS, estafilococos coagulasa negativos;
EGNB, bacterias gramnegativas entéricas; NR, no informado.
* solamente Estreptococo. pyogenes informó; §solamente Pseudomonas aeruginosa informó

259
 M. Fantoni, F. Taccari, F. Giovannenze
Tratamiento:
manejo general y quirúrgico
El tratamiento de la osteomielitis crónica requiere un enfoque
médico y quirúrgico combinado, que implica un desbridamiento
quirúrgico agresivo seguido de un ciclo prolongado de terapia con
antibióticos. 13. El desbridamiento quirúrgico adecuado con la eliminación
de todos los tejidos muertos e isquémicos y los tractos sinusales es la
piedra angular de un tratamiento exitoso. La única estrategia curativa es
una escisión quirúrgica amplia que incluya huesos y tejidos blandos
sanos, como en un abordaje oncológico 14, dado que el desbridamiento
local y conservador se asocia con altas tasas de falla 2,15. Este abordaje
agresivo tiene dos beneficios clínicos: permite la eliminación completa
del hueso infectado y el biofilm y garantiza un aporte vascular
adecuado, favoreciendo la posterior actividad antibiótica. Por lo tanto, el
desbridamiento quirúrgico debe considerarse preliminar a la terapia con
antibióticos. El papel de la cirugía no se limita al desbridamiento
quirúrgico, sino que involucra tres aspectos coadyuvantes que
contribuyen al éxito del tratamiento: manejo adecuado del espacio
muerto (que es el defecto óseo presente después del desbridamiento,
generalmente relleno de colgajos musculares, injerto óseo, calcio).
implantes de hidroxiapatita o temporalmente con perlas de
polimetilmetacrilato con o sin antibiótico), estabilización del hueso dieciséis y
cobertura del sitio de la herida mediante injertos de piel 2,10,17-23.
Tratamiento:
terapia con antibióticos sistémicos
Faltan ensayos clínicos aleatorizados que aborden el mejor
agente apropiado, la vía de administración y la duración del
tratamiento en la osteomielitis crónica. Por lo tanto, la práctica
actual y las recomendaciones se basan en estudios
observacionales retrospectivos, opiniones de expertos y datos
de estudios experimentales in vitro y en animales.
Principios generales y vía de
administración
La penetración de antibióticos en el tejido óseo se ha estudiado
ampliamente, pero los datos muestran una variabilidad sustancial entre
fármacos y entre diferentes estudios del mismo fármaco. En general, la
penetración ósea es baja, logrando una relación de concentración de
hueso a suero de un máximo de 0.3 para la mayoría de los antibióticos. 24.
Para superar el problema de la difusión en el hueso infectado, los
antibióticos en el tratamiento de la osteomielitis se han administrado
clásicamente por vía intravenosa, con el fin de lograr las
concentraciones plasmáticas más altas posibles y la subsiguiente
penetración tisular. Esta
260
se aplica particularmente a medicamentos que tienen poca
biodisponibilidad (β-lactámicos) o que no se absorben en absoluto
cuando se toman por vía oral, como glicopéptidos y agentes lipopéptidos
(es decir, vancomicina, teicoplanina, daptomicina, oritavancina,
dalbavancina y telavancina), colistina, aminoglucósidos y tigeciclina.
La administración parenteral puede ser teóricamente
intravenosa o intramuscular. No obstante, la vía intramuscular es a
menudo difícil debido a la prolongada duración del tratamiento y la
terapia anticoagulante concomitante que los pacientes pueden recibir
en el período posquirúrgico, lo que reduce la opción de terapia
parenteral a la vía intravenosa. La necesidad de una terapia
intravenosa prolongada a menudo requiere la implantación de un
catéter venoso central, que expone al paciente a complicaciones
relacionadas con el catéter, como eventos infecciosos y trombóticos,
con los consiguientes costes de gestión notablemente más elevados. 25.
En consecuencia, se ha prestado cada vez más atención a los
antibióticos con alta biodisponibilidad oral y varios estudios han
intentado comparar la eficacia de la administración oral e intravenosa.
Curiosamente, los antibióticos que logran las proporciones más altas
de concentración de hueso a suero (fluoroquinolonas, sulfamidas,
ciclinas, macrólidos, rifamicinas y oxazolidinonas) son también los
que tienen la mayor biodisponibilidad oral, lo que hace que estos
agentes sean buenos candidatos para el tratamiento prolongado de
pacientes ambulatorios con osteomielitis crónica. En una revisión
reciente de Conterno et al. 26 en 2013, que confirmó los resultados de
Spellberg 27 et al en 2012, no se encontraron diferencias
estadísticamente significativas entre los antibióticos orales versus los
parenterales para el tratamiento de la osteomielitis si las bacterias
eran sensibles al antibiótico utilizado. Este hallazgo destaca la
importancia de una terapia específica para patógenos y alienta a
realizar más estudios para comparar las diferencias en la eficacia
clínica y los eventos adversos entre la administración oral versus
parenteral de antibióticos sistémicos para el tratamiento de la
osteomielitis crónica en adultos.
Se sugiere la terapia combinada en casos seleccionados para
reducir la posibilidad de seleccionar organismos resistentes y / o
agregar agentes con actividad esperada en la biopelícula.
Tratamiento específico de patógenos
Retrasar el inicio del tratamiento con antibióticos hasta el cultivo
óseo y la identificación del organismo causante es una piedra angular
en el tratamiento de la osteomielitis crónica. En casi todos los casos, la
antibioterapia de la osteomielitis crónica no es una urgencia, y la
naturaleza indolente y subaguda de la infección habitualmente permite
esperar los resultados del cultivo e iniciar una terapia a medida. A
continuación, una revisión de antiguos y nuevos
 Tratamiento con antibióticos de la osteomielitis crónica.
tibióticos comúnmente utilizados y / o potencialmente activos en el
tratamiento de la osteomielitis crónica, divididos por agente causal. En la
Tabla II se proporciona un resumen de los agentes antibióticos preferidos
específicos de un organismo.
Organismos grampositivos: estafilococos
METRO susceptible a la eticilina s taphylococcus
aureus Mssa) y estafilococos coagulasa negativos ( C o ns)
Anti-estafilocócica parenteral b-lactámicos
agentes, es decir, oxacilina, nafcilina y cefazolina, son opciones
adecuadas para el tratamiento inicial de la osteomielitis
estafilocócica crónica 2. Desafortunadamente, estos agentes no
están disponibles en formulación oral y la biodisponibilidad de la
penicilina y las cefalosporinas orales suele ser baja. Por lo tanto,
el cambio a la terapia oral a menudo requiere un cambio hacia
otros agentes generalmente activos contra MSSA y MRSA,
como doxiciclina, clindamicina o trimetoprim-sulfametoxazol
(TMP-SMX). En
los pacientes con alergia a la penicilina, clindamicina y vancomicina
son buenas alternativas terapéuticas.
METRO resistente a la eticilina s taphylococcus aureus Mrsa)
y estafilococos coagulasa negativos ( C o ns)
Los glucopéptidos, como la vancomicina y la teicoplanina, se han
considerado los principales agentes de elección contra MRSA en el
tratamiento de la osteomielitis. Ambos solo están disponibles en
formulación parenteral. La vancomicina se ha utilizado durante mucho
tiempo como el fármaco de primera elección debido a su larga historia de
uso, los datos clínicos disponibles y los nomogramas de dosificación
farmacocinéticos relativamente fáciles de usar. 28. No obstante, tiene un
riesgo elevado de eventos adversos, en particular de insuficiencia renal
aguda, especialmente en pacientes con otros factores de riesgo como el
uso concomitante de agentes nefrotóxicos, concentraciones séricas
mínimas elevadas o administración prolongada. 29. Además, incluso en el
caso de una cepa de MRSA considerada susceptible a la vancomicina, la
población puede contener subpoblaciones (cepas heterorresistentes)
resistentes a la vancomicina (VRSA) o intermedias a la vancomicina
(VISA), que pueden potencialmente hacer que el fármaco sea menos
efectivo. La teicoplanina se asocia con una tasa más baja de eventos
adversos en comparación con la vancomicina. 30,31, y generalmente tiene
concentraciones inhibitorias mínimas (MIC) más bajas que la vancomicina
para SA, mientras que las MIC de CoNS suelen ser más bajas para la
vancomicina.
La rifampicina es un antibiótico antiguo con dos características
principales que lo convierten en un agente de elección en el tratamiento de
la osteomielitis crónica estafilocócica: presenta una actividad bactericida
frente a los estafilococos en fase sésil, como los que se encuentran en el
biofilm, y tiene una alta actividad intracelular, lo que resulta útil en crono
Osteomielitis ic ya que las bacterias pueden persistir dentro de los
fagocitos 32,33. En particular, la rifampicina nunca debe usarse como
monoterapia para la osteomielitis estafilocócica porque a menudo
selecciona mutantes resistentes a la rifampicina, particularmente si se
inicia con niveles altos de inóculo bacteriano, es decir, al comienzo
del tratamiento. 34. Se ha demostrado que la combinación de
rifampicina con otro antibiótico activo para el tratamiento de la
osteomielitis crónica tiene mejores resultados en comparación con el
régimen sin rifampicina. 35,36.
Por lo tanto, la rifampicina se considera el agente principal en la
eliminación de estafilococos en biofilm y osteomielitis crónica y su
combinación con otros antibióticos, especialmente levofloxacino, es
obligatoria para prevenir la selección de resistencias. 37-39.
La aparición de cepas SA intermedias y resistentes a la
vancomicina, junto con un perfil de baja tolerabilidad y tasas de
curación subóptimas, ha llevado recientemente al desarrollo y
aprobación por parte de la FDA y la EMA de varios antibióticos
nuevos con actividad contra bacterias Gram positivas resistentes.
La daptomicina es un lipopéptido lipófilo, con efecto bactericida y
un espectro de actividad similar a la vancomicina, aunque presenta
CIM más bajas frente a MSSA y MRSA y suele ser activo frente a
cepas SA resistentes a vancomicina. Además, la daptomicina tiene
una actividad bactericida dependiente de la concentración y los
estudios in vitro han demostrado tasas de curación más altas cuando
se administra a una dosis mayor (10 mg / kg / día en lugar de la dosis
estándar de 6 mg / kg / día) y en combinación con rifampicina 40,41. Actualmente
está aprobado por la FDA y la EMA para el tratamiento de infecciones
complicadas de la piel y la estructura de la piel (cSSSI) e infecciones
del torrente sanguíneo (BSI), incluidas las debidas a endocarditis del
lado derecho. No obstante, los estudios in vitro han demostrado que la
difusión de daptomicina en los tejidos óseos es cercana a la de los
betalactámicos y glicopéptidos, lo que es suficiente para mantener
concentraciones óseas varias veces superiores a las CMI de la
mayoría de los cocos grampositivos. 42.
Además, la mayoría de los datos clínicos publicados que describen su
uso en el tratamiento de la osteomielitis aguda, derivados principalmente
de la base de datos CORE y Eu-CORE, muestran la no inferioridad de la
daptomicina en comparación con la vancomicina. 43-46. La daptomicina solo
puede administrarse por vía parenteral y suele ser bien tolerada: es
segura en pacientes en cualquier estadio de disfunción renal y su
principal efecto adverso es la elevación de la creatinfosfoquinasa (CPK)
y, en raras ocasiones, rabdomiólisis. Teniendo en cuenta los datos
clínicos disponibles, junto con su farmacocinética / farmacodinámica y
perfil de seguridad, en casos seleccionados, la daptomicina puede
considerarse un agente válido en el tratamiento de la osteomielitis
crónica por grampositivos.
261
 M. Fantoni, F. Taccari, F. Giovannenze

Cuadro II. Los agentes que se utilizan habitualmente en el tratamiento con antibióticos dirigidos de la osteomielitis crónica (los nuevos fármacos con poca experiencia en el tratamiento de la
osteomielitis crónica pero potencialmente activos según el espectro y las características de PK / PD están en cursiva).

Tratamiento intravenoso Tratamiento PO

MSSA y MS-CoNS Regímenes preferidos: • Doxiciclina 100 mg cada 12 h

• Nafcilina 2 g cada 4 h • Clindamicina 450 mg cada 6 h
• Oxacilina 2 g cada 4 h • Tableta TMP-SMX DS (160/800 mg) 1-2 tabletas
cada 8-12 h
• Cefazolina 2 g cada 8 h
Regímenes alternativos:
• Rifampicina 600 mg VO al día o 300-450
mg cada 12 h *
• Clindamicina 600 mg cada 6 horas o 900 mg cada 8 horas
• Vancomicina 15 mg / kg cada 12 h (la dosis debe ajustarse • Levofloxacina 750 mg cada 24 horas o
para mantener un nivel mínimo de 15-20 µg / ml) moxifloxacina 400 mg cada 24 horas

• Teicoplanina 6-12 mg / kg cada 12 h x 3 dosis, luego 6-12

mg / kg cada 24 h
• Daptomicina 6 mg / kg c / 24 h
• Linezolid 600 mg c / 12 h

MRSA y MR-CoNS Regímenes preferidos: • Doxiciclina 100 mg cada 12 h

• Vancomicina 15 mg / kg cada 12 h (la dosis debe ser de 15-20 • Clindamicina 450 mg cada 6 h
ser ajustado para mantener un nivel mínimo • Tableta TMP-SMX DS (160/800 mg) 1-2 tabletas
cada 8-12 h
µg / ml)
• Teicoplanina 6-12 mg / kg c / 12 h x 3 dosis, • Rifampicina 600 mg VO al día o 300-450
mg cada 12 h *
luego 6-12 mg / kg c / 24 h
• daptomicina 6 mg / kg c / 24 h • Levofloxacina 750 mg cada 24 h
• Linezolid 600 mg c / 12 h o moxifloxacina 400 mg cada 24 h
A Regímenes alternativos: • Linezolid 600 mg cada 12 h
• Clindamicina 600 mg cada 6 horas o 900 mg cada 8 horas • Tedizolid 200 mg cada 24 h
• Dalbavancina 1000 mg una vez, seguida de Tedizolid
por 500 mg semanales
• 200 mg cada 24 h
• Fosfomicina 12-24 g / día, dividido en 3 dosis
Streptococcus spp. Regímenes preferidos: • Amoxicilina 500 mg cada 8 h
• Penicilina G 6 MU cada 6 h • Clindamicina 450 mg cada 6 h
• Ceftriaxona 2 g cada 24 h • Levofloxacina 750 mg cada 24 h
• Ampicilina 2 g cada 4 horas o 3 g cada 6 horas o moxifloxacina 400 mg cada 24 h
Regímenes alternativos:
• Clindamicina 600 mg cada 6 horas o 900 mg cada 8 horas
• Vancomicina 15 mg / kg cada 12 h (la dosis debe
ajustarse para mantener un nivel mínimo Teicoplanina 6-12
de 15-20 µg / mL)
• mg / kg cada 12 horas x 3 dosis, daptomicina 6 mg / kg cada
luego 6-12 mg / kg cada 24 h
• 24 horas
• Linezolid 600 mg cada 12 h por
• Dalbavancina 1000 mg una vez, seguida
500 mg semanales

Enterococcus spp. • Ampicilina 2 g cada 4 horas o 3 g cada 6 horas § • Amoxicilina / clavulanato 1 g cada 8 h
• Vancomicina 15 mg / kg cada 12 h (la dosis debe ser de 15-20 • Levofloxacina 750 mg cada 24 h
ajustarse para mantener un nivel mínimo de teicoplanina o moxifloxacina 400 mg cada 24 h
µg / ml) • Ceftriaxona 2 g cada 24 h
• 6-12 mg / kg cada 12 h x 3 dosis, daptomicina 6 mg / kg
luego 6-12 mg / kg c / 24 h
• cada 24 h
• Linezolid 600 mg c / 12 h
• Tedizolid 200 mg cada 24 h seguido
• Dosis de carga de tigeciclina 100 mg,
de 50 mg cada 12 h

EGNB • Ciprofloxacina 400 mg cada 12 h • Ciprofloxacina 500-750 mg cada 12 h

(otro que Pseudomonas) • Piperacilina / tazobactam 4,5 g cada 8 h
• Meropenem 1 g cada 8 horas o ertapenem 1 g cada 24 horas

Continuado

262
 Tratamiento con antibióticos de la osteomielitis crónica.

Cuadro II (continuación). Los agentes que se utilizan habitualmente en el tratamiento con antibióticos dirigidos de la cronoesteomielitis (los nuevos fármacos con poca experiencia en el
tratamiento de la osteomielitis crónica pero potencialmente activos según el espectro y las características de PK / PD están en cursiva).

Tratamiento intravenoso Tratamiento PO

Pseudomonas spp. • Ceftazidima 2 g c / 8 h • Ciprofloxacina 750 mg cada 12 h

• Cefepima 2 g c / 8 h
• Piperacilina / tazobactam 4,5 g cada 6 h
• Ciprofloxacina 400 mg cada 8 h
• Meropenem 1 g cada 8 h

MDR-GNB • Fosfomicina 12-24 g / día, dividido en 3 dosis

• Gentamicina 5-7 mg / kg cada 24 horas o amikacina 15 mg /
kg cada 24 horas
• Dosis de carga de colistina 9 MU, fluida en 4,5 MU
cada 12 h
• Dosis de carga de tigeciclina de 100 mg, seguida de 50 mg cada
12 h
• Ceftolozano / tazobactam 1,5 g cada 8 h
• Ceftazidima / avibactam 2,5 g cada 8 h
• Meropenem / varbobactam 4 g cada 8 h

Anaerobios • Amoxicilina / clavulanato 2,2 g cada 8 horas o cada 6 horas

• Piperacilina / tazobactam 4,5 g cada 8 horas Clindamicina 600
• mg cada 6 horas o 900 mg cada 8 horas Metronidazol 500 mg
• cada 8 horas
• Amoxicilina / clavulanato 1 g c / 8 h
• Clindamicina 450 mg c / 6 h
• Metronidazol 500 mg cada 8 h

Abreviaturas: MSSA, susceptible a la meticilina Staphylococcus aureus; MRSA, resistente a la meticilina Staphylococcus aureus; MS-CoNS, estafilococos coagulasa
negativos sensibles a la meticilina; MR-CoNS, estafilococos coagulasa negativos resistentes a meticilina; TMP-SMX, trimetoprim-sulfametoxazol; DS, doble resistencia; MU,
millones de unidades; EGNB, bacterias gramnegativas entéricas; MDR-GNB, bacterias gramnegativas multirresistentes.

* Nunca debe usarse como monoterapia; § E. faecium es intrínsecamente resistente a todos los betalactámicos; Tratamiento antibiótico sistémico de la osteomielitis crónica

Recientemente se han desarrollado nuevos lipoglicopéptidos
(telavancina, oritavancina, dalbavancina) con potente actividad
contra organismos grampositivos (principalmente estafilococos,
incluidos MRSA y, en cierta medida, VISA, estreptococos y
clostridios). 47. La característica principal de estas moléculas es la
semivida notablemente larga de oritavancina y dalbavancina, que
permiten una dosificación infrecuente (dosis única de 1200 mg
para oritavancina y 1000 mg el día 1 seguida de 500 mg el día 8
para dalbavancina ) y puede ser explotado para el procesamiento
de terapia ambulatoria. Además, estas moléculas demostraron
ser muy activas en in vitro modelos de biopelícula, que
demuestran una eficacia igual o incluso mayor en la erradicación
de infecciones en comparación con la vancomicina 48-50. En 2015,
Dunne et al. 51 estudiaron la distribución de dalbavancina en los
tejidos óseos y articulares, demostrando alcanzar altas
concentraciones en el hueso cortical y justificando la investigación
del uso de este fármaco para el tratamiento de la osteomielitis.
Más recientemente, Pfaller et al. 52 CMI demostradas para
dalbavancina al menos ocho veces más bajas que los
comparadores (vancomicina, linezolid, daptomicina y
clindamicina)
contra SA aislado de pacientes con infecciones óseas y articulares. Los
lipoglucopéptidos están aprobados actualmente solo para el tratamiento
de infecciones bacterianas agudas de la piel y de la estructura de la piel
(SSTI), con la excepción de la telavancina incluso para la neumonía
bacteriana adquirida en el hospital (HAP) y la neumonía bacteriana
asociada al ventilador (VAP). No obstante, la utilidad de estos fármacos
en otras posibles indicaciones se ha examinado en informes de casos y
en pequeñas series de pacientes. La telavancina se ha utilizado con
éxito en el tratamiento de la osteomielitis aguda y crónica en cuatro
casos. 53,54, mientras que la dalbavancina mostró una tasa de éxito del
91% en 12 pacientes tratados por osteomielitis en un estudio clínico
retrospectivo reciente realizado por Bouza et al. 55.
Linezolid es un antibiótico de oxazolidinona sintético, con
actividad contra todos los cocos grampositivos, incluido MRSA. 56, enterococos
resistentes a la vancomicina (VRE) y anaerobios obligados. Tiene
una alta biodisponibilidad y está disponible en formulación oral, lo
que lo convierte en una opción atractiva en el tratamiento de la
osteomielitis crónica. Está aprobado para SSTI, incluida la
infección del pie diabético y la neumonía.

263
 M. Fantoni, F. Taccari, F. Giovannenze
Los estudios farmacocinéticos destinados a evaluar la penetración de
linezolid en el tejido óseo encontraron resultados mixtos con una
proporción variable de hueso a plasma en diferentes modelos
experimentales. 42, 57-59, a pesar de que muchas series de casos informaron
de su uso en el tratamiento de la osteomielitis y las infecciones articulares,
generalmente como terapia de rescate para pacientes que han fallado en
regímenes antibióticos anteriores. En general, linezolid ha demostrado
altas tasas de éxito en estos informes, con una tasa de curación
combinada del 83% (286/343) 4, 60-68. La principal limitación en el uso de
linezolid radica en sus numerosos efectos secundarios que incluyen
trombocitopenia, anemia, neuritis óptica y neuropatía periférica. 4,69-71. En
particular, la supresión de la médula ósea y la anemia parecen aumentar
con la terapia a largo plazo y pueden limitar el uso potencial de linezolid
en el tratamiento de la osteomielitis crónica. De forma anecdótica, se ha
demostrado recientemente que la asociación de linezolid con rifampicina
puede resultar en una disminución de la aparición de anemia en casos de
tratamiento prolongado, probablemente como consecuencia de la
inducción del aclaramiento extrarrenal de linezolid por rifampicina. 61,72.
Tedizolid es una oxazolidinona de segunda generación que muestra
una potente actividad contra patógenos Gram-positivos. Está aprobado
solo para el tratamiento de las infecciones de transmisión sexual aguda y
está disponible en formulación oral. Existe poca evidencia sobre su uso
en el tratamiento de infecciones óseas. Un estudio reciente de Ract et al. 73
de 359 aislados clínicos implicados en infecciones óseas y articulares
clínicamente documentadas mostraron un potente in vitro actividad de
tedizolid contra la mayoría de patógenos grampositivos, incluidas las
cepas MRSA y CoNS. La evidencia actual no es suficiente para apoyar
su uso en el tratamiento de la osteomielitis, faltando datos sobre su
penetración ósea y perfil de seguridad en la terapia a largo plazo, a
pesar de que en los estudios clínicos de Fase 3 tedizolid mostró
principalmente efectos adversos gastrointestinales, aparentemente sin
efectos adversos sobre la médula ósea.
Las fluoroquinolonas son activas contra estafilococos. in vitro y
han demostrado su actividad en modelos animales de infecciones
estafilocócicas crónicas asociadas a implantes 74,75. Su principal
ventaja es una alta biodisponibilidad, lo que los convierte en
agentes óptimos para la terapia oral a largo plazo en la
osteomielitis crónica. Además, todas las fluoroquinolonas tienen
una alta penetración ósea y, por lo tanto, pueden usarse en el
tratamiento de la osteomielitis. Entre ellas, las fluoroquinolonas
más nuevas (como levofloxacina, moxifloxacina, gatifloxacina y
gemifloxacina) tienden a tener CIM más bajas para patógenos
grampositivos que las fluoroquinolonas más antiguas (como
ciprofloxacina y ofloxacina). 76 hacer y tener una barrera más alta
para la aparición de resistencia 77.
264
Por tanto, algunos autores sugieren el uso de fluoroquinolonas en
monoterapia en el tratamiento de la osteomielitis. 78, mientras que
otros abogan por su uso en vivo en combinación con otros agentes,
debido a la posibilidad de inducir resistencias durante la
monoterapia 79. En conclusión, se prefieren las fluoroquinolonas más
nuevas a las fluoroquinolonas más antiguas como agentes
antiestafilocócicos en el tratamiento de la osteomielitis crónica, si
es posible en terapia combinada, pero se puede emplear la
monoterapia cuando no se dispone de regímenes alternativos. Las
fluoroquinolonas más antiguas nunca deben usarse en
monoterapia para el tratamiento de infecciones estafilocócicas.
La tigeciclina es una glicilciclina con un espectro de actividad
muy amplio: cubre la mayoría de los patógenos grampositivos,
incluidos MRSA y VRE, algunos gramnegativos y anaerobios.
Actualmente está aprobado para el tratamiento de cSSSI y de
infecciones intraabdominales complicadas. Sus principales
efectos secundarios son náuseas, vómitos y diarrea. Faltan datos
sobre la penetración ósea y los resultados clínicos de la tigeciclina
en el tratamiento de la osteomielitis, lo que no es suficiente para
respaldar su uso en casos sostenidos por agentes grampositivos. 80-83.
Además, metanálisis recientes mostraron un exceso de muertes
cuando se usa tigeciclina tanto en indicaciones aprobadas como
no aprobadas, lo que sugiere que no debe usarse en infecciones
graves. 84,85.
Se han informado resultados satisfactorios en términos
de resultados clínicos y perfil de tolerabilidad en el
tratamiento de la osteomielitis crónica con otros agentes,
como TMP-SMX, clindamicina y fosfomicina intravenosa. 86.
Streptococcus spp y Enterococcus spp
Los estreptococos rara vez son el agente causante de la
osteomielitis crónica, y en cambio se aíslan principalmente en
casos agudos, especialmente en pacientes pediátricos. La
osteomielitis estreptocócica suele estar relacionada con
estreptococos beta-hemolíticos y su tratamiento parenteral se
basa en penicilina G y A (ampicilina o amoxicilina) y
cefalosporinas parenterales de primera, segunda o tercera
generación. Las formulaciones orales disponibles se limitan a
penicilina A (principalmente amoxicilina debido al perfil
farmacocinético / farmacocinético desfavorable de la
ampicilina) ya cefalosporinas de primera y segunda
generación debido a la débil biodisponibilidad de las
cefalosporinas orales de tercera generación. Además, los
betalactámicos orales generalmente tienen poca actividad y
no son opciones válidas en casos de osteomielitis crónica.
Clindamicina, linezolid, glicopéptidos, daptomicina,
 Tratamiento con antibióticos de la osteomielitis crónica.
La osteomielitis crónica enterocócica son principalmente
debido a Enterococcus faecalis y Enterococcus
faecium. E. faecalis suele ser susceptible a la pen- icilina G y A,
mientras que E. faecium es intrínsecamente resistente a todos los
betalactámicos y puede ser resistente a los glicopéptidos,
principalmente debido a la expresión de los fenotipos VanA y
VanB. En estas situaciones, las opciones terapéuticas se limitan a
linezolid (que tiene la ventaja de estar disponible en formulación
oral), daptomicina y tigeciclina, a pesar de la falta de evidencia
sobre su eficacia en infecciones óseas y articulares. En particular,
entre los nuevos lipoglucopéptidos, solo la oritavancina ha
demostrado ser activa contra los ERV, mientras que la
dalbavancina y la telvancina no son activas contra los fenotipos
VanA y no deben usarse en el tratamiento de las infecciones por
ERV. 87.
Organismos gramnegativos
Las bacterias gramnegativas son una causa creciente de
osteomielitis crónica, aunque hay muy pocos estudios disponibles en
la literatura que evalúen su seguimiento y resultados. 88. Las opciones
parenterales clásicas incluyen la combinación de fármacos
inhibidores de la penicilina-beta-lactamasa, cefalosporinas,
aztreonam, carbapenémicos y aminoglucósidos. En particular, en un
ensayo prospectivo, aleatorizado y abierto, Barberàn et al. 89 comunicaron
una tasa de curación del 71% en pacientes con osteomielitis tratados
con cefepima. Entre los carbapenémicos, el ertapenem tiene una vida
media prolongada, lo que permite una única administración
intravenosa diaria, lo que lo convierte en una opción atractiva para la
terapia ambulatoria.
El número de agentes orales disponibles para el tratamiento
de la osteomielitis por gramnegativos es más limitado que para la
osteomielitis por grampositivos. Las fluoroquinolonas parecen ser
la elección de primera línea en este entorno, debido a su
actividad anti-biofilm y a los resultados de estudios
experimentales que establecieron su superioridad sobre otros
agentes para el tratamiento de la osteomielitis por gramnegativos,
tanto solos como en combinación. con otros agentes 90,91. El
TMP-SMX y las tetraciclinas, como la doxiciclina y la minociclina,
se consideran opciones alternativas.
Pseudomonas spp
El tratamiento de la osteomielitis debida a Pseudomonas
spp. se basa en un número limitado de antibióticos, como
piperacilina-tazobactam, ceftazidima, cefepima,
ciprofloxacina, aztreonam, carbapenémicos (excepto
ertapenem que no es activo contra Pseudomonas spp),
aminoglucósidos y colistina. Por tanto, se considera
un organismo difícil de tratar, y se ha demostrado que Pseudomonas
spp. Las tasas de fracaso de la osteomielitis son tres veces
más altas que las de la osteomielitis estafilocócica. 92.
Bacterias Gram-negativas MDR
Con el aumento de la prevalencia y difusión de bacterias
Gram-negativas MDR, como Acineto-
bacteria baumannii, Pseudomonas aeruginosa y
resistente a carbapenémicos Enterobacteriaceae ( CRE),
Se han descrito en la literatura casos de osteomielitis crónica
causada por estos agentes, especialmente en infecciones del pie
diabético. 12, y es probable que aumenten en número en años futuros.
En estos casos, hay muy pocas opciones terapéuticas disponibles y
se limitan a aminoglucósidos, colistina, tigeciclina y fosfomicina
intravenosa, a pesar de su perfil de penetración ósea desconocido y
la evidencia escasa o nula de la eficacia de estos agentes en el
tratamiento de la osteomielitis. En particular, Tascini et al. 93 describieron
el uso de la colistina en el tratamiento de 4 casos de infección del
pie diabético complicada por osteomielitis, indicando su seguridad y
efectividad cuando se usa sola o en combinación con otros agentes
antimicrobianos.
El uso de nuevos inhibidores de
betalactamas-betalactamasas, como ceftolozano / tazobactam,
ceftazidima / avibactam y meropenem / varbobact-
am, nunca se han reportado en el tratamiento de la
osteomielitis y se desconoce su perfil de penetración ósea.
Por lo tanto, deben tenerse en cuenta solo en casos
seleccionados y cuando no se dispone de otras opciones
terapéuticas.
Anaerobios obligados
El metronidazol es el fármaco de elección para el tratamiento de
la osteomielitis crónica causada por bacterias anaeróbicas obligadas
(excepto Propionibacterium acnes), debido a su alta
biodisponibilidad oral, notable capacidad de destrucción y excelente
difusión tisular. Otros antibióticos que son activos contra anaerobios
estrictos y que pueden considerarse agentes alternativos son
amoxicilina-clavulánico, piperacilina-tazobact-
am, carbapenémicos y clindamicina (resistencia de
Bacteroides spp. es alrededor del 20%). Linezolid y tigeciclina son
activos contra anaerobios obligados, pero se consideran agentes
de segunda línea y deben reservarse para casos seleccionados.
Duración
Es opinión y práctica común que la osteomielitis crónica requiere un
tratamiento antibiótico prolongado. Sin embargo, se desconoce la
duración óptima del tratamiento. La mayoría de los expertos favorecen la
administración de antibióticos por vía intravenosa al menos durante 4-6
semanas.
265
 M. Fantoni, F. Taccari, F. Giovannenze
después del desbridamiento quirúrgico, que se considera el
tiempo que tarda el hueso desbridado en ser cubierto por tejido
blando vascularizado. Por lo general, se justifica una terapia con
antibióticos a largo plazo con un agente oral (3 a 6 meses) debido
a la baja penetración de los antimicrobianos en el tejido óseo y a
la alta tasa de recurrencia. 94-97.
En caso de desbridamiento quirúrgico subóptimo, o en pacientes que
no desean o no pueden someterse a una intervención quirúrgica, es una
práctica común continuar una terapia antibiótica supresora prolongada, de
manera similar al enfoque en el tratamiento de la infección de la
articulación protésica cuando la extracción de la prótesis no es factible. 97-99.
Conclusiones
A pesar del creciente arsenal terapéutico, la osteomielitis crónica
sigue siendo una situación clínica desafiante y difícil de tratar, con
recurrencias frecuentes, la latencia de la infección y un impacto
significativo en la calidad de vida de los pacientes. Claramente, se
necesitan más investigaciones para determinar para cada agente
causal de la osteomielitis el antibiótico, la duración, la dosis y la vía de
administración más apropiados en la perspectiva de la administración
de los antimicrobianos.
Declaración de conflicto de intereses
Los autores declaran que no tienen afiliaciones ni participación en ninguna
organización o entidad con ningún interés financiero (como honorarios;
becas educativas; participación en oficinas de oradores; membresía,
empleo, consultorías, propiedad de acciones u otra participación
accionaria; y testimonio de expertos o acuerdos de licencia de patentes), o
intereses no financieros (como relaciones personales o profesionales,
afiliaciones, conocimientos o creencias) en el tema o materiales discutidos
en este manuscrito.
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