Revista Mexicana de Ciencias

Farmacéuticas
ISSN: 1870-0195
rmcf@afmac.org.mx
Asociación Farmacéutica Mexicana, A.C.
México

Gil, Elvi; Luna, Félix; Mendieta, Liliana; Alatriste, Victorino; Limón, Daniel; Martínez, Isabel
La administración crónica de cafeína mejora la memoria espacial y la actividad de
enzimas antioxidantes
Revista Mexicana de Ciencias Farmacéuticas, vol. 48, núm. 2, abril-junio, 2017, pp. 49-55
Asociación Farmacéutica Mexicana, A.C.
.png, México

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 REVISTA
MEXICANA
DE CIENCIAS FARMACÉUTICAS
Trabajo científico

La administración crónica de cafeína mejora la memoria

espacial y la actividad de enzimas antioxidantes
Chronic caffeine administration improves spatial memory
and activity of antioxidant enzymes
Elvi Gil, Félix Luna, Liliana Mendieta, Victorino Alatriste, Daniel Limón, Isabel Martínez

Facultad de Ciencias Químicas, Benemérita Universidad Autónoma de Puebla, México

Resumen
El objetivo del presente trabajo fue evaluar el efecto de la administración crónica de cafeína sobre la memoria espacial y la
actividad de enzimas antioxidantes. La administración de cafeína a ratas Sprague-Dawley se realizó por vía intraperitoneal
durante 25 días consecutivos. Para evaluar el aprendizaje y la memoria fue empleado el laberinto de Barnes y para medir
la actividad de las enzimas súperoxido dismutasa (SOD), glutatión peroxidasa (GPx) y catalasa (CAT) se emplearon kits de
ensayo. La cafeína disminuyó la latencia de escape y aumentó la actividad de las enzimas SOD y GPx, pero no modificó la
actividad de la enzima CAT. Estos resultados sugieren que a largo plazo, la cafeína mejora la memoria espacial y aumenta
la actividad de las enzimas antioxidantes en el hipocampo de rata.

Abstract
The aim of this study was to investigate the effect of chronic caffeine administration on spatial memory and the activity
of antioxidant enzymes. The caffeine administration was realized by intraperitoneal way for 25 consecutive days. For
behavioral test we used Barnes’s maze model and the activity of antioxidant enzymes, such as super oxide dismutase
(SOD), glutathione peroxidase (GPx) and catalase (CAT) and it was determined using assay kits. The caffeine reduces the
scape of latency and reduces the SOD and GPx, but not CAT activity. These results suggest that at long time use of caffeine
increases the spatial memory capacity and induces the antioxidant enzyme activity in the hippocampus of rat.

Palabras clave: cafeína, memoria, enzimas, antioxidante. Key words: caffeine, memory, enzymes, antioxidant.

Correspondencia: Fecha de recepción: 21 de junio de 2017

Dra. Isabel Martínez Fecha de recepción de modificaciones: 29 de septiembre de 2017
Departamento de Farmacia, Facultad de Ciencias Fecha de aceptación: 2 de octubre de 2017
Químicas, Benemérita Universidad Autónoma de Puebla
Av. San Claudio y 14 Sur, Edif. FCQ4/103. Planta Baja
Ciudad Universitaria, Col. San Manuel, CP. 72570
Puebla, Puebla, México
Teléfono +52 (222) 229 5500; 7362
Fax. +52 (222) 244 3106
Correo electrónico: mariai.martinez@correo.buap.mx

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Rev Mex Cienc Farm 48 (2) 2017
Introducción
El aprendizaje es el proceso cerebral mediante el cual se
adquieren conocimientos sobre el entorno y, la memoria
es el proceso por el cual el conocimiento del entorno se
codifica, almacena y recupera. El aprendizaje modifica el
comportamiento posterior y la memoria permite recordar
experiencias pasadas del individuo.1 Una de las memorias
ampliamente estudiadas es la memoria espacial, que
permite al sujeto orientarse en el espacio y elaborar una
representación mental del entorno; a éste proceso se le
conoce como mapa cognitivo. La estructura bilateral cerebral
subcortical denominada hipocampo localizado en el lóbulo
temporal, es el sustrato neuronal del mapa cognitivo.2
Existen diversos modelos animales para estudiar la memoria
espacial, por ejemplo, el laberinto de Barnes, el laberinto
acuático de Morris y la prueba de reconocimientos de
objetos, entre otras. En el laberinto de Barnes, los sujetos
experimentales aprenden a localizar la caja de escape usando
marcas de referencia localizadas en el espacio, el fundamento
de la prueba se basa en la preferencia innata de los roedores
a los espacios cerrados y oscuros.3,4 Además, se sabe que
los organismos aeróbicos son altamente susceptibles al
estrés oxidativo, así, la mayoría de las especies reactivas
de oxígeno (ROS) son producidas por las mitocondrias
durante la respiración celular. En las neuronas, el incremento
de las ROS contribuye al desarrollo de enfermedades
neurodegenerativas5 provocando disminución de las
capacidades cognitivas como el aprendizaje y la memoria.
El cerebro es particularmente vulnerable a la producción de
ROS, ya que utiliza el 20 % del total de oxígeno del cuerpo
y en comparación con otros tejidos del cuerpo posee bajos
niveles de antioxidantes endógenos.6, 7
Por otro lado, la cafeína es la sustancia psicoactiva
ampliamente estudiada, sin embargo, hay controversia si su
uso está asociado a consecuencias adversas o benéficas para la
salud de las personas.8 Noschang y colaboradores9 mostraron
que administraciones crónicas de cafeína aumentan la
actividad de las enzimas antioxidantes en el cerebro, en el
hígado y en el corazón. En otro estudio, se demostró que la
cafeína y sus metabolitos tienen efectos antioxidantes y esta
propiedad está relacionada con acciones neuroprotectoras.10,11
También al estudiar el efecto de la cafeína y el café sobre la
memoria espacial se encontró que mejora su consolidación.12
Por otro lado, se acepta que el Factor Neurotrópico Derivado
del Cerebro (BDNF) tiene un papel relevante en el aprendizaje
dependiente del hipocampo13 y es una molécula necesaria para
el establecimiento de la potenciación a largo plazo (LTP),
considerada la base molecular del aprendizaje y la memoria.14
Costenla y colaboradores,15 hacen una revisión sobre la
50
relación entre la LTP y los receptores adenosinérgicos de los
cuales es antagonista la cafeína.
El objetivo del presente trabajo fue determinar el efecto de
la administración crónica de la cafeína sobre la memoria
espacial y la actividad de las enzimas antioxidantes en el
hipocampo de rata.
Materiales y métodos
Los sujetos de experimentación fueron ratas hembra
de la cepa Sprague-Dawley con un peso de 200-260 g,
provenientes del bioterio Claude Bernard de la Benemérita
Universidad Autónoma de Puebla. Los animales fueron
alojados individualmente en cajas de acrílico transparentes
con alimento y agua ad libitum, con ciclo luz/oscuridad de
12/12 h, temperatura de 22 ± 2 °C, y humedad relativa de 50
± 5 %.
Durante su estancia, los sujetos fueron manipulados durante
3 min todos los días, para habituarlos al experimentador y
reducir el nivel de estrés. Todos los experimentos cumplieron
la Norma Oficial Mexicana NOM-062-ZOO-1999 que indica
las Especificaciones técnicas para la producción, cuidado y
uso de los animales de laboratorio.16
Los grupo experimentales (n=6) fueron los siguientes: grupo
intacto, grupo control + aprendizaje, grupo SSI (0.25 mL de
solución salina isotónica), grupo cafeína D1 (7.5 mg/kg) y
grupo cafeína D2 (15 mg/kg). La cafeína (Sigma-Aldrich®) y
la SSI (CS Pisa) fueron administradas por vía intraperitoneal
durante 25 días consecutivos.
Pruebas conductuales
El día 25 después de la última administración de cafeína o SSI
se inició el entrenamiento en el laberinto de Barnes.
Este aparato3 consta de una superficie circular de acrílico
blanco con un diámetro de 100 cm, elevado un metro del
nivel del piso. En la periferia, tiene 18 agujeros de 8.5 cm
de diámetro, los agujeros se encontraban abiertos, excepto el
agujero de escape en el que se colocó una caja de acrílico
negro de 9x12x14 cm en la parte inferior. La superficie
del laberinto fue iluminada con una lámpara la cual emitía
una luz blanca que cumplió con la función de estímulo
aversivo para inducir al roedor a buscar la caja de escape.
El entrenamiento de los animales en el laberinto se realizó
en dos sesiones; la sesión de adquisición (aprendizaje) y la
sesión de recuperación de la información (memoria). Durante
la sesión de adquisición el sujeto de experimentación se
colocó en el centro del laberinto bajo una caja de “inicio” en

la cual permaneció 30 segundos, transcurrido este tiempo se
encendió la lámpara y se levantó la caja, permitiendo que el
animal explorara libremente la superficie del laberinto, en el
momento en que el animal encontró la caja de escape y entró,
la luz fue apagada, permitiendo que el sujeto de permaneciera
15 segundos dentro de ella, el tiempo máximo para encontrar
la caja escape fue 120 segundos. En esta fase de la prueba se
registró el tiempo de latencia, que fue el tiempo que transcurrió
desde que se levantó la caja de “inicio” hasta que el roedor
encontró el agujero que tenía la caja de escape y entró en
ella. Posteriormente el animal regresó a su caja de cautiverio
donde permaneció hasta la siguiente sesión, el tiempo entre
las sesiones fue de 20 min, cada animal recibió tres sesiones
de adquisición el mismo día, la caja de escape permaneció
siempre en el mismo agujero. La sesión de recuperación de la
información se realizó 24 horas después, siguiendo el mismo
procedimiento, se registró el tiempo de latencia de entrada a
la caja de escape.
Pruebas bioquímicas
Después de la prueba conductual, todos los animales
fueron decapitados y se extrajo el hipocampo completo.
En microtubos que contenían 100 μL de PBS 50 mM
(pH=7.4) con EDTA 1 mM, se agregaron 20 mg el tejido
nervioso, se centrifugaron a 12,000 rpm durante 30 min
a 4 °C, en una microcentrífuga refrigerada (Hettich Mikro
200R). Se recuperaron los sobrenadantes y se mantuvieron
a -20 °C hasta el día en que se determinó la actividad
enzimática. Las reacciones colorimétricas fueron leídas en un
espectrofotómetro Varian Cary 50 UV-Vis, todas las muestras
fueron procesadas por duplicado.
Determinación de la actividad enzimática de la superóxido
dismutasa (SOD)
La actividad enzimática de la SOD fue determinada con un
kit de diagnóstico RANSOD (RANDOX® Laboratories). La
función de la superóxido dismutasa es acelerar la dismutación
del radical tóxico superóxido (O2•-) en peróxido de hidrógeno
y oxígeno molecular. Este método emplea xantina y xantina
oxidasa (XOD) para formar radicales superóxido, los cuales
reaccionan con el cloruro de 2-(4-yodofenil)-3-(4-nitrofenol)-
5-fenil tetrazolio (INT) para producir formazán rojo, la
actividad de la SOD se mide por el grado de inhibición de
esta reacción.17 Se colocaron 25 μL del sobrenadante de las
muestras previamente obtenidas, se adicionaron 850 μL del
sustrato mixto y 125 µL de xantina oxidasa. Al cabo de 30
segundos se realizó la lectura de la absorbancia inicial a 505
nm (A1) y 3 minutos después la absorbancia final (A2), se
calculó el incremento de la absorbancia por minuto para cada
muestra. Toda la reacción se llevó a cabo a 37 °C. Se realizó
la curva de calibración de la SOD con el programa GraphPad
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Prism 6 usando diluciones del patrón proporcionadas en el
kit, la concentración mínima detectable de SOD fue 2.2 U/mg
de tejido.
Determinación de la actividad enzimática de la glutatión
peroxidasa (GPx)
La GPx cataliza la reducción del peróxido de hidrogeno (H2O2)
a alcoholes estables (R-OH) y agua, usando al glutatión celular
como el agente reductor.18 La actividad enzimática de GPx
expresada en mmol/min/mg del tejido, se determinó usando
el kit de ensayo de actividad celular Glutatión peroxidasa
(Sigma-Aldrich®). El método utiliza una determinación
indirecta y se basa en la reacción de oxidación que sufre el
glutatión (GSH) a glutatión oxidado (GSSG) catalizada por
la GPx. La reacción entre GSSG y NADPH (nicotinamida
adenina dinucleótido fosfato reducido) en presencia de la
glutatión reductasa (GR) da como resultado GSH y NADP+
en su forma oxidada. La disminución de la absorbancia,
medida a 340 nm, durante la oxidación de NADPH a NADP+
indica la actividad de la GPx.
Se prepararon microtubos para el control positivo y para las
muestras los cuales contenían 50 μL 5mM de NADPH más
890 μL de buffer de GPx, a los microtubos del blanco se
les adicionó 940 μL de buffer. A los microtubos del control
positivo se les adicionó 50 μL de la enzima y a los de las
muestras 50 μL del sobrenadante. Se mezclaron por inversión,
la reacción inició con la adición de 10 μL de la solución 30
mM terc-butil hidroperóxido. Nuevamente se mezcló por
inversión y a los 60 segundos se realizó la lectura a 340 nm.
Determinación de la actividad enzimática de la catalasa
(CAT)
La CAT descompone el peróxido de hidrógeno (H2O2) en agua
y oxígeno.19 La actividad enzimática de la CAT expresada en
µmol/min/mg del tejido, fue determinada usando el kit de
actividad Catalasa (Sigma-Aldrich®). Una unidad de catalasa
descompone 1 µmol de H2O2 por minuto a pH 7.0 a 25 °C en
un sustrato de 50 mM de H2O2.
La reacción enzimática se realizó en microtubos en los que se
mezclaron 20 μL del sobrenadante de las muestras y 75 μL del
buffer que contiene 50 mM de fosfato de sodio (pH 7.0), para
el blanco solo se agregó el buffer. La reacción inició cuando
se agregaron 25 μL de la solución colorimétrica (200 mM
H2O2), se mezcló por inversión y se incubó durante 5 min
a 25 °C. Posteriormente se agregaron 900 μL de la solución
stop, que contiene 15 mM de azida de sodio en agua. Se
tomaron 10 μL de la reacción enzimática y se añadió 1 mL
de la solución cromógena, compuesta por 150 mM de buffer
de fosfatos de potasio (pH 7.0), 0.25 mM 4-aminoantipirina
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y 2 mM de ácido 3,5-dicloro-2-hidroxibencenosulfónico. La
lectura se realizó 15 minutos después a 520 nm.
Análisis estadístico
Los datos obtenidos en la prueba del laberinto de Barnes
fueron analizados con un ANOVA de medidas repetidas y una
prueba de comparaciones múltiples de Tukey. Los resultados
obtenidos en la actividad enzimática de la SOD, la GPx y la
CAT, se analizaron con un ANOVA de una vía y una prueba
de comparaciones múltiples de Tukey.
Resultados y discusión
Laberinto de Barnes
Existen estudios con cafeína en los que se emplean dosis
bajas20 o dosis altas,21,22 con la intención de contribuir al
esclarecimiento de que dosis son más adecuadas para observar
los efectos buscados, en el presente trabajo se administraron
7.5 y 15 mg/kg de dicha sustancia. En la figura 1, se muestra
que la administración crónica de cafeína favorece el
aprendizaje y la memoria espacial ya que disminuye el tiempo
de latencia para encontrar la caja de escape en comparación
con las ratas control + Aprendizaje y las administradas con
SSI. Resultados similares han sido reportados por Abreu
y cols.,12 en este trabajo los autores emplean la tarea de
reconocimiento de objetos para evaluar la memoria espacial
y administran una solución de cafeína al 0.08 % y de café al
6 %, solo encuentran diferencia entre estos grupos y el grupo
control y no, entre las diferentes concentraciones de cafeína,
de igual manera a los reportados en esta investigación; los
efectos encontrados con la dosis 7.5 mg/kg son iguales a los
producidos por 15 mg/kg. Esta mejora en la adquisición y en
la recuperación de la información espacial puede deberse a
que la cafeína bloquea los receptores A1 y A2A de adenosina
Figura 1. La administración crónica de cafeína en ratas
Sprague-Dawley. Las barras muestran el valor de las
medias ± DE. ANOVA de medidas repetidas y prueba de
comparaciones múltiples de Tukey (*p<0.05).
52
que se localizan en las neuronas del hipocampo,13,15,23 el
bloqueo de los receptores A1, los cuales son más abundantes
en el hipocampo,24 favorecen el establecimiento de la
potenciación a largo plazo (LTP) lo que explicaría la mejora
en la ejecución de la tarea.
Laurent y colaboradores25 mostraron que ratones
transgénicos que no expresan receptores A2A tienen mejor
ejecución en el laberinto en “Y” y en el laberinto acuático de
Morris tareas que dependen del hipocampo. Además, se sabe
que la cafeína estimula la expresión del factor neurotrófico
derivado del cerebro (BDNF), una neurotrofina involucrada
en los procesos mnemónicos de tipo espacial,20,26,27 la cual
activa factores de transcripción en el núcleo neuronal que
promueven la LTP permitiendo el aprendizaje espacial.13,14
Por otro lado, la producción y acumulación de especies
reactivas de oxigeno (ROS) son un denominador común
en muchas enfermedades neurodegenerativas como la
enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson
y la enfermedad de Huntington provocando deterioro en
el aprendizaje y la memoria.28,29 En este experimento, la
cafeína administrada crónicamente aumento la actividad
de las enzimas antioxidante SOD y GPx pero no de la
CAT en el hipocampo, sugiriendo que las neuronas de esta
región cerebral están involucradas en la disminución de la
producción de las ROS.30 Esta idea es posible considerando
que en las neuronas del hipocampo aumenta la expresión
del BDNF y la actividad de las enzimas SOD y GPx con la
administración de cafeína.31
Figura 2. La administración crónica de cafeína
aumenta la actividad de la superóxido dismutasa.
Las barras muestran el valor de la media
±DE (n=6). ANOVA de una vía y prueba de
comparaciones múltiples de Tukey (*p<0.05).

El mecanismo de acción de la cafeína en las neuronas da
una posible explicación a los resultados obtenidos en este
trabajo; el bloqueo de los receptores A1 adenosinérgicos
inhibe la acción de las fosfodiesterasas, activa los canales
de Ca++ permitiendo la liberación de neurotransmisores
y la posterior fosforilación de CREB, NRF2, y FOXO3
que modulan la transcripción de genes que codifican la
expresión de enzimas antioxidantes como SOD y GPX.32,33
Sin embargo, no hay cambio en la actividad de la catalasa,
una posible explicación sería que el incremento de la GPX
fue suficiente para reducir al H2O2 generado por la acción de
la SOD.9 Por otro lado, existen evidencias sobre los efectos
diferenciados que la cafeína produce en ratas hembras y
machos.34 En el presente trabajo solo se emplearon hembras
para no introducir la variable hormonal35 a los experimentos
conductuales.
Figura 3. La administración crónica de cafeína
aumenta la actividad de la glutatión peroxidasa.
Las barras muestran el valor de las medias
± DE (n=6). ANOVA de una vía y prueba de
comparaciones múltiples de Tukey (*p<0.05).
Conclusión
Los resultados obtenidos permiten concluir que la cafeína
facilita el aprendizaje y la memoria espacial, cuando estos
procesos son evaluados en el laberinto de Barnes, así
mismo, esta sustancia posee actividad antioxidante debido a
que aumenta la actividad de las enzimas SOD y GPx en el
hipocampo de rata.
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Figura 4. La administración crónica de cafeína no
modifica la actividad de la catalasa. Las barras muestran
el valor de las medias ± DE (n=6). ANOVA de una vía y
prueba de comparaciones múltiples de Tukey (* p<0.05).
Agradecimientos
Este trabajo fue apoyado por la VIEP, MAGM-NAT17-1 y
PROFOCIE, 2017. CA 154.
Al personal del Bioterio Claude Bernard. BUAP.
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