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Investigación autonómica clínica (2021) 31:529–

542 https://doi.org/10.1007/s10286-021-00801-w

ARTÍCULO DE REVISIÓN

Síndrome de discinesia-hiperpirexia en la enfermedad de Parkinson: una

revisión sistemática

Wang Miao1· Wei Wang1· Zhongbao Gao1· Xi Yin1· Ton Chen1· Ziying Jiang1· Zhenfu Wang1

Recibido: 17 de diciembre de 2020 / Aceptado: 22 de marzo de 2021 / Publicado en línea: 7 de abril de 2021 ©
The Author(s) 2021

Resumen
ObjetivoEl síndrome de discinesia-hiperpirexia (DHS) es una enfermedad rara pero potencialmente mortal. Las manifestaciones clínicas de este
síndrome se superponen sustancialmente con el síndrome de hiperpirexia de Parkinson y el síndrome serotoninérgico y, a menudo, los médicos las
confunden. El propósito de esta revisión fue permitir a los médicos reconocer este síndrome y así llegar a un diagnóstico correcto y proporcionar
tratamientos óptimos para mejorar el pronóstico en la práctica clínica.
MétodosUsando la metodología descrita en la declaración Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA),
realizamos una búsqueda bibliográfica en las bases de datos PubMed, Embase y MEDLINE utilizando palabras clave en títulos y resúmenes
de la literatura publicada. La evaluación de la calidad se realizó utilizando la escala Newcastle-Ottawa modificada. ResultadosEn esta
revisión sistemática se incluyeron un total de 11 pacientes obtenidos de nueve publicaciones. Todos los casos ocurrieron en pacientes con
enfermedad de Parkinson (EP) avanzada de larga duración. La temperatura ambiente alta fue el desencadenante más común de este
síndrome. Hiperpirexia y discinesias estaban presentes en todos los casos. Los trastornos de la conciencia de este síndrome incluían
confusión, alucinaciones y letargo o estupor. La disfunción autonómica (a excepción de la hiperpirexia) es poco común en DHS, y solo dos
pacientes presentaron taquicardia. El tratamiento de este síndrome incluyó intervenciones de apoyo (incluyendo rehidratación, tratamientos
antipiréticos y antiinfecciosos, y mantenimiento del equilibrio electrolítico), reducción de fármacos dopaminérgicos y sedación. Dos
pacientes fallecieron por DHS.
ConclusionesResumimos los desencadenantes, las características clínicas y los tratamientos de todos los casos informados del síndrome de discinesia-
hiperpirexia, propusimos criterios de diagnóstico guía y establecimos un diagrama de flujo para guiar los diagnósticos para identificar rápidamente estos tres
síndromes en la práctica clínica.

Palabras claveSíndrome de discinesia-hiperpirexia · Síndrome de hiperpirexia de Parkinson · Síndrome serotoninérgico · Práctica clínica

abreviaturas ISRS Inhibidores selectivos de la recaptación de

PD enfermedad de Parkinson MAO-B serotonina Monoaminooxidasa B
Urgencias Sala de emergencias
PHS Síndrome de hiperpirexia de Parkinson
DHS Síndrome de discinesia-hiperpirexia Introducción
LEDD Dosis diaria equivalente de levodopa
SMN Síndrome neuroléptico maligno Creatina La enfermedad de Parkinson (EP) es un trastorno del movimiento
CK quinasa crónico y progresivo. Sin embargo, los pacientes con EP a veces
STN-DBS Estimulación cerebral profunda del núcleo subtalámico desarrollan complicaciones agudas que son graves o incluso
potencialmente mortales y requieren atención médica inmediata. La
hiperpirexia es una causa frecuente de ingreso en urgencias en
Miao Wang y Wei Wang contribuyeron igualmente a este documento. pacientes con EP.1]. Cuando un paciente con EP ingresa en la sala de
emergencias (ER) debido a una hiperpirexia aguda, primero se considera
* Zhenfu Wang
una infección. Síndrome de hiperpirexia de Parkinson (PHS, también
zhenfuw@sina.com
conocido como síndrome de tipo neuroléptico maligno) y síndrome de
1 serotonina (SS) [2,3] también deben ser considerados. En los últimos 10
Departamento de Neurología Geriátrica del Segundo Centro Médico,
Centro Nacional de Investigación Clínica para Enfermedades años, se ha notificado el síndrome de discinesia-hiperpirexia (SDH), una
Geriátricas, Hospital General del Ejército Popular de Liberación de
complicación rara pero potencialmente mortal de la EP.
China, Beijing, China

Vol.:(0123456789)
530
en pacientes con EP [4]. Las manifestaciones clínicas de DHS, PHS y SS se
superponen sustancialmente y, a menudo, los médicos las confunden.
Sin embargo, los factores desencadenantes y tratamientos de estos
síndromes siguen siendo distintos. Si no se realiza el diagnóstico
correcto, no se puede brindar un tratamiento oportuno y óptimo. Esto
puede tener consecuencias desastrosas para los pacientes con estos
síndromes. Realizamos una revisión sistemática para resumir los
factores desencadenantes, las características clínicas, los tratamientos y
los resultados del DHS. A continuación, propusimos por primera vez
criterios de diagnóstico orientadores para DHS. Finalmente, aclaramos
las similitudes y diferencias entre PHS, DHS y SS, estableciendo un
diagrama de flujo para guiar el diagnóstico, para identificar rápidamente
estos tres síndromes en la práctica clínica.
materiales y métodos
Durante esta revisión sistemática se siguieron las pautas de
Elementos de informe preferidos para revisiones sistemáticas y
metanálisis (PRISMA) para garantizar la transparencia y la
integridad del proceso de revisión.
Estrategias de búsqueda
El 17 de enero de 2021 se realizó una búsqueda bibliográfica en las
bases de datos PubMed, Embase y MEDLINE sobre el tema del DHS,
con tres términos de búsqueda. El término A era “enfermedad de
Parkinson” O “parkinsonismo” O “enfermedad de Parkinson”. El
término B era "discinesia" O "discinesias" O "hiperquinético". El
término C era "fiebre" O "hiperpirexia" O "pirexia" O "pirexias". Se
realizó una búsqueda adicional en las bases de datos PubMed y
MED-LINE utilizando las palabras clave "síndrome de discinesia-
hiperpirexia".
Los criterios de inclusión y exclusión
Los artículos se incluyeron si cumplían con los siguientes criterios: (1)
escritos en inglés y (2) informados sobre pacientes con EP con discinesia
aguda e hiperpirexia. Los artículos fueron excluidos si cumplían con los
siguientes criterios: (1) artículos duplicados, o (2) no se pudo obtener el
texto completo. Dos autores (Wang Miao, Wang Wei) examinaron de
forma independiente todos los títulos y resúmenes, así como los textos
completos, para la selección de manuscritos. Se eliminaron los que
cumplían con cualquiera de los criterios de exclusión y cualquier
conflicto se resolvió por consenso durante una reunión en persona en la
que se volvieron a leer los resúmenes.
Evaluación del riesgo de sesgo (calidad metodológica) de
estudios individuales
La calidad de los estudios incluidos se evaluó mediante la escala
Newcastle-Ottawa modificada [5,6]. Esta herramienta consta de
cinco ítems, presentados como preguntas: (a) ¿Los pacientes
13
Investigación autonómica clínica (2021) 31: 529–542
constituyen todos los casos en el centro médico? (b) ¿Se hizo
correctamente el diagnóstico? (c) ¿Se excluyeron otros
diagnósticos importantes? (d) ¿Se citaron todos los datos
importantes en el informe? e) ¿Se determinó correctamente el
resultado? Para cada pregunta, una respuesta binaria indicaba
si el ítem sugería o no un sesgo. La calidad del informe se
consideró buena (bajo riesgo de sesgo) cuando se cumplieron
los cinco criterios, moderada cuando se cumplieron cuatro y
mala (alto riesgo de sesgo) cuando se cumplieron tres o menos.
Los mismos dos autores (Wang Miao, Wang Wei) evaluaron el
riesgo de sesgo de los estudios incluidos, con discusión en caso
de desacuerdo.
Extracción de datos
Dos autores (Wang Miao, Wang Wei) luego, de forma
independiente, extrajeron datos de todos los informes
relevantes [4,7–13] utilizando un formulario estandarizado. De
cada manuscrito se extrajeron los siguientes datos: autor, año
de publicación, edad y sexo del paciente, duración de la EP,
temporada de inicio del DHS, posibles desencadenantes,
medicamentos antiparkinsonianos tomados antes del DHS,
síntomas y complicaciones del DHS, la duración del DHS, el
tratamiento del DHS y el resultado del DHS. Los datos
recopilados se ingresaron en una hoja de cálculo de Microsoft
Excel (versión 11.0; Microsoft Corporation, Redmond, WA).
Resultados
Figura1representa un diagrama de flujo de la selección del estudio.
Todos los resúmenes y títulos de 374 publicaciones recuperadas de la
búsqueda en la base de datos electrónica se revisaron minuciosamente.
Entre estos, 231 publicaciones fueron seleccionadas para revisión de
títulos y resúmenes. Un total de 11 pacientes obtenidos de nueve
publicaciones cumplieron los criterios de inclusión para el análisis. Las
nueve publicaciones fueron informes de casos. Las fechas de publicación
de los estudios incluidos variaron de 2010 a 2021. Los resultados de la
evaluación del riesgo de sesgo de los estudios incluidos se muestran en
la Tabla1. Se identificaron seis publicaciones con bajo riesgo de sesgo
(66,7 %) y tres con riesgo moderado (33,3 %). Para el ítem (a), no se
mencionó en las publicaciones si los pacientes informados
representaban todos los casos en el centro médico, y asumimos que los
autores habían informado todos los casos conocidos en su centro, lo que
indica la rareza del DHS.
Las características clínicas de todos los casos de DHS se
muestran en la Tabla2. Identificamos un total de 11 pacientes que
experimentaron 19 episodios de DHS (un paciente experimentó
ocho episodios [9], uno experimentó dos episodios [11], y los ocho
restantes presentaron un episodio), con predominio femenino
(ocho mujeres, tres hombres) y una edad media de 72,5 años
(rango 62-80 años). La duración media de la EP fue de 18,8 años
(rango 10-34 años). Entre los 19 episodios
Investigación autonómica clínica (2021) 31: 529–542 531

Iden ficación Registros identificados a través de la base de datos

buscando
(n= 64 usando PubMed, n=36 usando
Medline y n=274 usando Embase)

Registro total recuperado Duplicados eliminados

(n=374) (n=143)
Poner en pantalla

Artículos excluidos
Registros examinados Idioma no inglés
(n=231) (n=12)
No relacionado (n=209)
Elegibilidad

Artículos de texto completo evaluados para Artículos de texto completo excluidos,

elegibilidad con razones

(n=10) (n=1, resúmenes de congresos)

Estudios incluidos en
Incluido

revisión sistemática (n =9)

Figura 1diagrama de flujo PRISMA

del DHS, 13 ocurrieron en el verano, dos ocurrieron en la primavera
y uno ocurrió en el otoño (no se mencionó la temporada de inicio
de tres episodios del DHS [4,7]). Los factores desencadenantes del
DHS fueron la temperatura ambiente alta (13 episodios) [9,10,12,13
], infección (seis episodios) [11–13], trauma (dos episodios) [11] y
aumento de dosis de fármacos dopaminérgicos (tres episodios) [7,
10,14] o un cambio en la forma del fármaco dopaminérgico (un
episodio) [8] (el desencadenante de un episodio del DHS
no fue mencionado [4]). La dosis diaria equivalente de levodopa
media (LEDD) antes de un ataque de DHS fue de 1315,6 mg (rango
de 675 a 2528 mg) y no se mencionó la LEDD antes de dos episodios
de DHS.9]. Todos los episodios de DHS se caracterizaron por
hiperpirexia (máximo de temperatura corporal media, 39,9 °C;
rango de 38,2 a 42 °C) y discinesias generalizadas. Un total de 9 de
los 19 episodios de DHS manifestaron alteraciones de la conciencia
que incluyen confusión, alucinaciones y letargo.

13
532
tabla 1 Evaluación del riesgo de sesgo de los estudios incluidos
¿El paciente representó la
totalidad de los casos del centro
Primer autor/Año médico?
Y norte
Gil Navarro S, 2010 [7]
Lyoo CH, 2011 [8]
Taguchi S., 2015 [9]
Herreros Rodríguez J, 2016 [10]
Acebrón Sánchez-Herrera F, 2017 [11]
MS Baek, 2017 [12]
Sarchioto M, 2018 [13]
Novelli A, 2019 [14]
J. Zu, 2021 [15]
9 estudios totales 9 0
Y: sí, color verde; N: no, color rojo.
Ysí, color verde;norteno, color rojo
o estupor [4,8,10–14]. Los niveles séricos de creatina quinasa (CK) se
elevaron en 16 episodios de DHS (pico medio de CK, 6973,2 UI/L;
rango 211–35 000 UI/L), los niveles séricos de CK fueron normales
en un episodio [9] y los niveles séricos de CK no se mencionaron en
dos episodios [9]. Las complicaciones del DHS incluyeron neumonía
[11,12], alteración electrolítica [12,13], lesión renal aguda [7,11,12] e
insuficiencia respiratoria [12]. El tratamiento DHS incluyó
intervenciones de apoyo (incluyendo rehidratación, tratamientos
antipiréticos y antiinfecciosos, y mantenimiento del equilibrio
electrolítico), reducción de fármacos dopaminérgicos y sedación.
Dos pacientes fallecieron por DHS [12].
Discusión
Se observa que alrededor del 30-40% de los pacientes con EP que han
sido tratados con levodopa durante más de 5 años desarrollan discinesia
inducida por levodopa de diversos grados de gravedad.15, dieciséis].
Generalmente, estos casos de discinesia son benignos y pueden tratarse
de forma ambulatoria. Sin embargo, estas discinesias a veces pueden
volverse graves y potencialmente mortales, ya que pueden provocar
rabdomiolisis, insuficiencia renal aguda y dificultad respiratoria. La
discinesia asociada con hiperpirexia fue descrita por primera vez en un
paciente con EP avanzada de 68 años por Gil-Navarro y Grandas en 2010.
7]. Primero propusieron el término DHS. Hasta la fecha, se han
informado un total de 11 casos de DHS en 9 publicaciones (Tabla2). En
nuestra revisión, todos los casos de DHS ocurrieron en pacientes con EP
avanzada de larga duración de la enfermedad, fluctuación de los
síntomas motores y una dosis diaria alta de medicación dopaminérgica.
Además, observamos que la mayoría de los pacientes eran mujeres
(siete mujeres y tres hombres). Estas diferencias de género pueden ser
causadas por patrones hormonales femeninos que aumentan la
sensibilidad discinética individual a la levodopa.17] y por el peso más
ligero de la mayoría de las hembras,
13
¿Se hizo correctamente el
diagnóstico?
Y norte
9 0
Investigación autonómica clínica (2021) 31: 529–542
¿Se excluyeron otros diagnósticos ¿Se citaron todos los datos importantes en el ¿Se determinó correctamente el
importantes? informe? resultado?
Riesgo de sesgo
Y norte Y norte Y norte
Moderado
Moderado
Bajo
Moderado
Bajo
Bajo
Bajo
Bajo
Bajo
Bajo riesgo 6
9 0 6 3 9 0 Riesgo moderado 3
Alto riesgo 0
que tienen niveles plasmáticos de levodopa más altos después de la administración
del fármaco que sus contrapartes masculinas más pesadas [18].
Los mecanismos fisiopatológicos que subyacen al DHS no se
comprenden correctamente, y especulamos sobre un posible
mecanismo fisiopatológico del DHS en la Fig.2. Observamos que el
verano o la temperatura ambiente alta fue el desencadenante más
común de DHS (13 de 19 episodios de DHS). También se informó que los
pacientes con EP avanzada desarrollaron hiperpirexia sin discinesia y
acinesia en temperaturas ambientales altas.19]. El sistema
dopaminérgico del sistema nigroestriatal y el hipotálamo juega un papel
importante en la termorregulación. La investigación fundamental en
ratones ha demostrado que cuando la temperatura ambiente es < 22 °C,
la estimulación del sistema dopaminérgico en el sistema nigroestriatal y
el hipotálamo puede provocar una disminución de la temperatura
corporal (al reducir el metabolismo y dilatar los vasos sanguíneos de la
piel). Sin embargo, cuando la temperatura ambiente es > 30 °C, la
estimulación del sistema dopaminérgico en el sistema nigroestriatal y el
hipotálamo puede provocar un aumento de la temperatura corporal (al
aumentar el metabolismo y contraer los vasos sanguíneos de la piel) [20,
21]. Además, investigaciones posteriores han demostrado que inyectar
antagonistas de los receptores dopaminérgicos a temperaturas
ambiente altas (43 °C) podría retrasar el aumento de la temperatura
corporal en ratones [22]. La investigación anterior sugiere que la
actividad dopaminérgica excesiva podría provocar aumentos de la
temperatura corporal a temperatura ambiente alta. En pacientes con EP
avanzada, se observa ampliamente el deterioro de la capacidad
amortiguadora de la dopamina debido a la degeneración neuronal
dopaminérgica nigroestriatal (que altera la síntesis compensatoria, la
liberación, el almacenamiento y la recaptación de dopamina) [22] y
disfunción del receptor de dopamina postsináptico [23]. Después de la
administración de dosis altas de fármacos dopaminérgicos, los niveles
dopaminérgicos en el cerebro aumentaron drásticamente en pacientes
con EP avanzada debido a la capacidad de amortiguamiento de la
dopamina deteriorada. Por lo tanto, especulamos que, en una
temperatura ambiente alta en
 Tabla 2 Las características clínicas de todos los casos de DHS

Reporte Temporada A/G/YOD Posibles desencadenantes Antiparkinsonismo levodopa Síntomas y compli- Duración del DHS Tratamiento Salir
medicamentos antes equivalente diario cationes
DHS dosis

Gil Navarro, 2010 68/F/12 N/A N/A Levodopa/carb- 1680 miligramos Temperatura corporal máxima Dentro de los 6 días Líquidos intravenosos Recuperación

[4] dopa/entacapona 41,2 ºC Antipirético

(5 dosis diarias de Disquinesias generalizadas Pramipexol cónico
150/50/200 mg) Confusión y alucinaciones apagado

Pramipexol 4 mg nación Quetiapina 25 mg

por día CK=1455 UI/L
Amantadina 200 mg Taquicardia
por día
3400 miligramos
Investigación autonómica clínica (2021) 31: 529–542

Lyoo, 2011 [7] 74/M/17 N/A Droga dopaminérgica 12 tabletas de levo- Temperatura corporal máxima 5 días Sedante Recuperación

aumento de dosis dopa/carbidopa 38,2 ºC Droga dopaminérgica

Taguchi, 2015 [8]
(levodopa 250/25 mg por día 4 Discinesias generalizadas Fue detenido
1050 mg aumentado tabletas de levo- Falta de conciencia
a 3400 mg) dopa/benserazida normal
100/25 mg por día CK=24.651 UI/L
Lesión renal aguda
(176,8 µmol/L)
70/F/13 Otoño Droga dopaminérgica Levodopa 600 mg 950 miligramos Temperatura corporal máxima 7 días Líquidos intravenosos Recuperación

cambio de formulario por día 40,3 ºC Antipirético

(pramipexol IR a Pramipexol (ER) Disquinesias generalizadas Dopamina reducida-
Urgencias) 3 mg por día Confusión y alucinaciones drogas ergicas

Selegilina 5 mg por nación

día CK=35.000 UI/L
Taquicardia
Herreros, 2016 [9] 74/F/16 Verano (8 Temperatura ambiente alta N/A 1390 miligramos Temperatura corporal máxima NA Después de la suma- Recuperación

episodios de temperatura 39 °C mer de 2009, el

2007 a 2009) Discinesias generalizadas paciente comenzó a
Falta de conciencia recibir una LCIG
normal (1310 mg/día)
CK=845 UI/L
Temperatura ambiente alta N/A 975 miligramos Temperatura corporal máxima NA Recuperación

temperatura 40 °C
Discinesias generalizadas
Falta de conciencia
normal
CK=1008 UI/L
Temperatura ambiente alta N/A 975 miligramos Temperatura corporal pico NA Recuperación

temperatura 39,6 ºC
Discinesias generalizadas
Falta de conciencia
normal

13
CK=2509 UI/L
533
 Tabla 2 (continuado)
534

13
Reporte A/G/YOD Temporada Posibles desencadenantes Antiparkinsonismo levodopa Síntomas y compli- Duración del DHS Tratamiento Salir
medicamentos antes equivalente diario cationes
DHS dosis

Temperatura ambiente alta N/A 826 miligramos Temperatura corporal pico NA Recuperación

temperatura 38,8 ºC
Discinesias generalizadas
Falta de conciencia
normal
CK=211 UI/L
Temperatura ambiente alta N/A 826 miligramos Temperatura corporal pico NA Recuperación

temperatura 38,3 ºC
Discinesias generalizadas
Falta de conciencia
normal
CK=178 UI/L
Temperatura ambiente alta N/A 670 miligramos Temperatura corporal pico NA Recuperación

temperatura 40,2 ºC
Discinesias generalizadas
Falta de conciencia
normal
CK=257 UI/L
Temperatura ambiente alta N/A N/A Temperatura corporal máxima NA Recuperación

temperatura NA
Discinesias generalizadas
Falta de conciencia
normal
CK=NA
Temperatura ambiente alta N/A N/A Temperatura corporal máxima NA Recuperación

temperatura NA
Discinesias generalizadas
Falta de conciencia
normal
CK=NA
Acebrón Sánchez- 66/F/16 El verano Temperatura ambiente alta LCIG (1450 mg/d 1810 miligramos Temperatura corporal máxima 4 días Intravenous fluids Recovery
Herrera, 2017 [10] temperatura/dopamina- y 362,5 mg/día) 40,2 ºC Antipyretic
dosis de fármaco alérgico Amantadina 200 mg Disquinesias generalizadas Sedative
aumentar por día Confusión y alucinaciones LCIG reduced
Ropinirol (RE) nación Amantadine,
8 mg por día CK=7177 UI/L ropinirole and
Safinamida 100 mg safinamide were
por día stopped
Investigación autonómica clínica (2021) 31: 529–542
 Table 2 (continued)

Report A/G/YOD Season Possible triggers Anti-Parkinsonism Levodopa Symptoms and compli- Duration of DHS Treatment Outcome
medications before equivalent daily cations
DHS dose
Baek, 2017 [11] 74/F/23 Spring (72 years Trauma/infection Levodopa 375 mg 675 mg Peak body temperature 4 days Sedative Recovery
old) per day 40.3 °C Antibiotic
Pramipexole (ER) Generalized dyskinesias LCIG reduced
1 mg per day Confusion and halluci- Amantadine and
Amantadine 200 mg nation pramipexole were
per day CK=10,230 IU/L stopped
Acute renal injury (142
µmol/L)
Aspiration pneumonia
Investigación autonómica clínica (2021) 31: 529–542

Spring (74 years Trauma/infection Levodopa 500 mg 900 mg Peak body temperature 1 day Intravenous fluids Recovery
old) per day 39.2 °C Antipyretic
Pramipexole (ER) Generalized dyskinesias Levodopa reduced
1 mg per day Confusion to 300 mg and
Amantadine 300 mg CK=6670 IU/L pramipexole
per day Acute renal injury (108 stopped
µmol/L)
Sarchioto, 2018 [12] 80/M/20 Summer High ambient tem- LCIG 1500 mg por 1550 miligramos Temperatura corporal máxima 5 días Líquidos intravenosos Muerte
temperatura/infección día 42 °C Antipirético
Pramipexol 1 mg Disquinesias generalizadas antibióticos
por día Confusión y letargo pramipexol y
Amantadina 200 mg CK=16.040 UI/L amantadina
por día Fallo renal agudo detenido
sertralina 50 mg (186,5 µmol/L) LCIG reducido a
por día Neumonía 700 miligramos

76/F/10 El verano Temperatura ambiente alta LCIG 1200 mg por 1060 miligramos Temperatura corporal máxima 1 día antibióticos Muerte
temperatura/infección día 41 °C
Pramipexol 1 mg Discinesias generalizadas
por día Estupor
CK=2967 UI/L
Neumonía
Insuficiencia respiratoria

79/F/30 El verano Temperatura ambiente alta LCIG 1250 mg por 1000 miligramos Temperatura corporal máxima Dentro de 10 días Líquidos intravenosos Recuperación

temperatura/infección día 39,5 ºC antibióticos

Discinesias generalizadas LCIG reducido a
CK=1967 UI/L 675 miligramos

Neumonía
Lesión renal aguda (175
µmol/L)

13
535
 Tabla 2 (continuado)
536

13
Reporte A/G/YOD Temporada Posibles desencadenantes Antiparkinsonismo levodopa Síntomas y compli- Duración del DHS Tratamiento Salir
medicamentos antes equivalente diario cationes
DHS dosis

novela, 2019 [13] 62/M/34 El verano Temperatura ambiente alta STN-DBS (R-3 V, 2528 miligramos Temperatura corporal máxima 2 días Líquidos intravenosos Recuperación

temperatura/infección L-2,6 V) 40,7 ºC Agentes antipiréticos

Levodopa/carbidopa Disquinesias generalizadas antibióticos
250/25 mg 8 dosis Confusión DBS reducido a 1 V
diarias al día CK=4891 UI/L bilateralmente

Entacapona 200 mg Taquicardia Levodopa/carbidopa

8 dosis diarias por 125/12,5 mg 6
día dosis diarias por
día
Entacapona 200 mg
6 dosis por día
Zu, 2021 [14] 76/F/16 N/A Droga dopaminérgica Levodopa/carbidopa 1150 miligramos Temperatura corporal máxima Dentro de 10 días Dopamina reducida- Recuperación

aumento de dosis liberación sostenida 40,2 ºC drogas ergicas

(levodopa/carbi- tabletas 750/75 mg Discinesias generalizadas

dopa sostenida- por día Inconsciencia
tabletas de liberación Entacapona 300 mg CK=2489 UI/L
de 600/150 mg por día Taquicardia
aumentado a Rasagilina 1 mg por
750/75 miligramos) día
Aaños,GRAMOgénero,YODaños de la enfermedad de Parkinson,METROmasculino,Ffemenino,N / Ano disponible,infrarrojosliberación inmediata,Urgenciasliberación prolongada,LCIGgel intestinal de levodopa-carbidopa,STN-DBSestimulación cerebral

profunda del núcleo subtalámico,CKcreatina quinasa,

Investigación autonómica clínica (2021) 31: 529–542
Investigación autonómica clínica (2021) 31: 529–542
Amortiguación de dopamina
deterioro de la capacidad
Dopaminérgico excesivo
actividad en el cerebro
Larga luz del día
duración
Ambiente alto
la temperatura
Dopaminérgico excesivo
actividad en el cuerpo estriado
dopaminérgico
cambio de droga
Infección y
trauma
discinesia
Elevación de CK
Figura 2El posible mecanismo fisiopatológico subyacente al DHS
verano, es más fácil desencadenar hiperpirexia en pacientes con EP
avanzada con dosis altas de fármacos dopaminérgicos. Además, la
hiperpirexia también se relacionó con un aumento de la termogénesis
provocado por la discinesia severa. En la actualidad, no hay pruebas
inequívocas de que el verano o las altas temperaturas ambientales estén
asociadas con la discinesia. Sin embargo, en la práctica clínica también
hemos observado que la gravedad de los síntomas en pacientes con EP
puede cambiar con el cambio de estación. Los síntomas parecen ser
menos pronunciados cuando el clima es más cálido en los meses de
verano y peores en invierno (cuando también hay menos luz del día).
Además, en modelos de ratones, se ha demostrado que el
funcionamiento de la pars compacta de la sustancia negra es sensible al
calor.25]. El enfriamiento provocó una baja actividad de la sustancia
negra pars compacta, mientras que el calentamiento indujo los efectos
opuestos. Esto sugiere que una temperatura ambiente alta en verano
podría aumentar la actividad dopaminérgica presináptica. Además,
investigaciones posteriores demostraron que la duración de la luz del
día se correlaciona positivamente con la actividad de los receptores D2/
D3 en el cuerpo estriado del cerebro humano, y que la duración de la luz
del día en verano es significativamente mayor que en otras estaciones.
26]. Esto sugiere que los largos períodos de luz del día en el verano
podrían aumentar la actividad dopaminérgica postsináptica.
Especulamos que en verano, bajo una temperatura ambiente alta
(aumento de la actividad dopaminérgica presináptica) y una duración
prolongada de la luz del día (aumento de la actividad dopaminérgica
postsináptica), es más fácil desencadenar discinesia en pacientes con EP
avanzada con dosis altas de fármacos dopaminérgicos. La infección y el
trauma son factores importantes de
537
Alta dosis
Droga dopaminérgica
Distermorregulación
Hiperpirexia
DHS y puede inducir DHS independientemente del verano y el cambio de
drogas [11]. Las citoquinas liberadas durante una infección y un trauma
pueden afectar la transmisión neuronal y pueden conducir a una
hiperactividad dopaminérgica del cuerpo estriado.11,27], y luego
inducen discinesia bajo altas dosis de drogas dopaminérgicas.
Las características clínicas del DHS consisten en hiperpirexia
(una manifestación de disfunción autonómica, pero dado que la
hiperpirexia es un síntoma importante de DHS, lo enumeramos por
separado), discinesia grave y generalizada, alteración de la
conciencia, disfunción autonómica y elevación de CK. La discinesia y
la hiperpirexia se observan en todos los pacientes con DHS. La
discinesia es continua, grave y generalizada, y suele ocurrir antes
de la hiperpirexia. Por lo tanto, en las primeras etapas del DHS,
algunos pacientes pueden presentar solo discinesia sin
hiperpirexia. Se cree que el aumento del nivel de CK es secundario a
una discinesia grave, que oscila entre cientos y 35 000 UI/L. Sin
embargo, no todos los pacientes con DHS manifiestan elevación de
CK. Lo notamos en un paciente con ocho episodios, informado por
Rodríguez [9], el nivel de CK aumentó en siete episodios, mientras
que el nivel de CK fue normal en un episodio. Por lo tanto,
sugerimos que la elevación de CK no era esencial para DHS. La
alteración de la conciencia se produjo en 9 de los 19 episodios,
generalmente de forma leve, y se manifestó como confusión y
alucinaciones, que podrían estar causadas por hiperactividad
dopaminérgica en el sistema mesocorticolímbico. Solo tres
pacientes manifestaron reducción del nivel de conciencia (estupor o
letargo, inconsciencia) [12,14]. La disfunción autonómica (excepto la
hiperpirexia) es poco común en DHS, y
13
538
Tabla 3 Criterios de orientación
Característica esencial
en el Diagnóstico de DHS
Discinesia severa y generalizada
El paciente con inicio agudo presentó características esenciales y características centrales, con o sin características de
apoyo, y el diagnóstico podría ser DHS. El paciente presentaba característica esencial con 2 características de apoyo, y el
posible diagnóstico podría ser DHS.
sólo dos pacientes manifestaron taquicardia. Actualmente, no
existen criterios diagnósticos unificados para DHS. De acuerdo
con los síntomas resumidos en todos los casos de DHS,
propusimos criterios diagnósticos orientadores para DHS,
como se muestra en la Tabla3. Además, se debe enfatizar que
la sensibilidad y especificidad de este criterio de diagnóstico
debe ser confirmada por más casos en el futuro. La reducción
inmediata de la medicación dopaminérgica fue el tratamiento
más efectivo y la discinesia se pudo mejorar en un corto
período de tiempo (entre unos pocos días y 2 semanas). Novelli
reportó un paciente con STN-DBS que desarrolló DHS, además
de reducir la medicación dopaminérgica; también redujeron la
DBS y el paciente se recuperó en 2 días [13]. En pacientes con
discinesias refractarias, la sedación ha demostrado ser eficaz.7,
12,13]. La atención de apoyo, en forma de reposición de
líquidos por vía intravenosa, medicamentos antipiréticos,
antibióticos y mantenimiento del equilibrio de electrolitos,
también es importante en el tratamiento del DHS.
Aunque cuando los pacientes con EP desarrollan hipertermia
aguda, la causa más frecuente será una infección sistémica, la
posibilidad de síndrome de hiperpirexia de Parkinson (PHS), DHS y
síndrome serotoninérgico debe considerarse de forma rutinaria y
buscar características adicionales que sugieran estos trastornos, ya
que el diagnóstico temprano de estos trastornos potencialmente
letales es vital. El PHS fue informado por primera vez en 1981 por
Toru et al. [28]. Informaron sobre un paciente con EP que presentó
hiperpirexia, inestabilidad autonómica, rigidez muscular, disfunción
consciente y CK sérica elevada, clínicamente similar al síndrome
neuroléptico maligno). Sin embargo, este paciente no había estado
expuesto a neurolépticos, pero dejó de tomar abruptamente altas
dosis de medicamentos antiparkinsonianos antes de la aparición de
los síntomas. Excepto por reducciones de dosis obvias, PHS también
puede ser inducido por infección, temperatura ambiente alta y
disfunción del dispositivo STN-DBS.29–31]. Las manifestaciones
clínicas de PHS incluyen hiperpirexia, empeoramiento del
parkinsonismo con rigidez severa, alteración de la conciencia,
disfunción autonómica y elevación de CK.29]. Restituir levodopa o
agonistas de dopamina y reiniciar STN-DBS son los tratamientos
más efectivos.32]. El SS es un síndrome inducido por fármacos
causado por la sobreestimulación de los receptores de serotonina
postsinápticos.33]. Los inhibidores selectivos de la recaptación de
serotonina (ISRS) son la causa más frecuente de SS.34]. La
depresión es un síntoma no motor común de
13
Investigación autonómica clínica (2021) 31: 529–542
característica principal Características de apoyo
Hiperpirexia Elevación de CK o rabdomiólisis
Alteración de la conciencia
Disfunción autonómica
PD. La combinación de inhibidores de la monoaminooxidasa B (MAO-B)
(selegilina y rasagilina) e ISRS aumenta el riesgo de SS en pacientes con
EP. El SS generalmente ocurre minutos u horas después del uso inicial
de la medicación o del cambio de dosis, generalmente dentro de las 6 h.
31]. La presentación clínica del SS incluye rigidez, acinesia, hiperreflexia,
excitación del sistema nervioso autónomo y alteración del estado
mental.34]. En 2003, Dunkley et al. desarrolló un nuevo criterio de
diagnóstico conocido como criterio de toxicidad de la serotonina de
Hunter (Fig.3), con alta especificidad (97%), alta sensibilidad (84%) y alta
precisión (95,6%) [35]. La suspensión de todos los fármacos
serotoninérgicos fue el tratamiento más eficaz y el SS normalmente se
resolvió en 24 h.
De acuerdo con lo anterior, los tres síndromes comparten
presentaciones clínicas similares, como hiperpirexia, signos
neuromusculares, disfunciones autonómicas y alteraciones de la
conciencia, por lo que siguen siendo difíciles de distinguir. Sin embargo,
hay algunas pistas clínicas para ayudar con su diferenciación.
Resumimos las diferencias en los tres síndromes en la Tabla4. Con
respecto a los desencadenantes potenciales, el PHS podría ser
desencadenado por la reducción/interrupción de los fármacos
dopaminérgicos o el agotamiento de la potencia de STN-DBS [29,31].
DHS podría desencadenarse por aumentos de drogas dopaminérgicas [7
,10,14] o cambios de fármacos dopaminérgicos (pramipexol IR a ER) [8].
El SS siempre se desencadena por aumentos de fármacos
serotoninérgicos o una combinación de MAO-B e ISRS.33]. En particular,
una temperatura ambiente alta, una infección y un trauma pueden
inducir tanto PHS como DHS. Cuando los pacientes están expuestos a las
condiciones anteriores, es difícil identificar PHS y DHS solo por
desencadenantes. Además, no está claro por qué las mismas
condiciones desencadenaron trastornos de movimiento opuesto en DHS
y PHS. En cuanto a la duración de la enfermedad, el PHS y el DHS suelen
durar desde unos pocos días hasta 1 o 2 semanas, mientras que el SS
suele durar menos de 24 h.33]. Además, los signos neuromusculares de
DHS comúnmente toman la forma de discinesia severa y generalizada,
mientras que los signos neuromusculares de PHS y SS son a menudo en
forma de rigidez y acinesia.29,35]. Además, el SS también se acompaña
de hiperreflexia, clonus y myoclonus.35]. Con respecto a las disfunciones
autonómicas, el PHS generalmente se manifiesta como taquipnea,
taquicardia e hipertensión o hipotensión.27], mientras que las
disfunciones autonómicas (excepto la hiperpirexia) en DHS son raras.
Además de taquicardia, hipertensión y taquipnea, las disfunciones
autonómicas del SS también pueden manifestarse como diarrea, ruidos
intestinales
Investigación autonómica clínica (2021) 31: 529–542 539

Los pacientes deben estar tomando medicamentos serotoninérgicos

Espontáneo SÍ
Clono

No

inducibles/oculares
SÍ Agitación o
SÍ
Clono diafosis

No serotonina
síndrome
Hiperpirexia
SÍ Rigidez
SÍ
No
(>38 )

No No

Temblor
SÍ hiperreflexia
SÍ

No No

Síndrome de serotonina improbable

Fig. 3Los criterios de toxicidad de la serotonina de Hunter

Tabla 4Similitudes y diferencias de PHS, DHS y SS

PHS DHS Síndrome de serotonina

Desencadenantes potenciales Reducción de fármacos dopaminérgicos o Elevación de fármacos dopaminérgicosb Elevación de fármacos serotoninérgicosC

discontinuacióna Alta temperatura ambiente

disfunción STN-DBSa Infección
Alta temperatura ambiente Trauma
Infección
Trauma
Duración de la enfermedad Pocos días a 2 semanas Pocos días a 2 Comúnmente dentro de las 24 hC

Signos neuromusculares Rigideza semanas Discinesiab Rigidez

Acinesiaa Acinesia
Temblor Temblor
distonía ClonoC
opistótonos hiperreflexiaC
mioclonoC
Disfunciones autonómicas Taquicardia Extrañob Taquicardia
taquipnea taquipnea
Hipertensión Hipertensión
Hipotensión Hipotensión
Transpiración Transpiración

DiarreaC
Actividad de sonidos intestinalesC

midriasisC
Alteración de la conciencia Confusión Confusión AcatisiaC
Somnolencia alucinacionesb AnsiedadC
estupor o letargo estupor o letargo AgitaciónC
Coma Coma Confusión
Coma

aClaves clínicas para el diagnóstico de PHS.bClaves clínicas para el diagnóstico de DHS.CPistas clínicas para diagnosticar el síndrome serotoninérgico

13
540 Investigación autonómica clínica (2021) 31: 529–542

Hiperpirexia de inicio agudo

(>38 )

discinesia Rigidez Ni discinesia

ni rigidez

serotoninérgico serotoninérgico
drogas drogas

Sí Sí

Espontáneo Espontáneo
Clono Clono

No No

inducible o inducible o
clono ocular clono ocular

No Sí

No Temblor Agitación o
diafosis No

Sí Yes Yes
Sí No

hiperreflexia Temblor
No

No
Sí Sí

hiperreflexia
No Sí No

Sí No

DHS PHS Síndrome de serotonina Otras etiologías

Figura 4El diagrama de flujo de diagnóstico de DHS, PHS y SS

hiperactividad y midriasis [35]. En términos de alteración de la
conciencia, el PHS se presenta principalmente como un nivel de
conciencia reducido, desde somnolencia hasta coma.29]. Sin embargo, el
DHS rara vez se convierte en coma y, a menudo, se manifiesta como
confusión y alucinaciones. Además, el SS ocurre con frecuencia junto con
ansiedad y agitación en pacientes con afectación leve a moderada y
delirio o coma en pacientes con afectación grave.35]. La eliminación de
los desencadenantes es el método de tratamiento más importante para
los tres síndromes clínicos. PHS justifica un aumento gradual en la dosis
de drogas dopaminérgicas o reiniciar DBS [29]. Por el contrario, DHS
justifica una reducción gradual de la dosis de fármacos dopaminérgicos
o una reducción de DBS. Además, el SS justifica la interrupción de los
fármacos serotoninérgicos.35]. Además del tratamiento agudo, la
prevención también es importante para mejorar el pronóstico. La
prevención de estos síndromes comienza con el conocimiento de las
diferencias y similitudes entre los tres síndromes por parte de los
médicos. Cuando se identifican estos síndromes, los médicos pueden
realizar el diagnóstico y el tratamiento de forma rápida y correcta,
evitando cualquier deterioro en el estado del paciente debido a un
diagnóstico erróneo. Además, los médicos reconocieron los factores
desencadenantes de estos
síndromes. Los médicos deben evitar todos los desencadenantes evitables (los
medicamentos antiparkinsonianos reducidos abruptamente podrían
desencadenar PHS, los medicamentos antiparkinsonianos aumentados
abruptamente podrían desencadenar DHS y una combinación de MAO-B e
ISRS podría desencadenar SS). Además, cuando los pacientes están expuestos
a desencadenantes inevitables (la temperatura ambiente alta y la infección
pueden desencadenar DHS y PHS), los médicos deben ser conscientes de la
posibilidad de estos tres síndromes. Para identificar rápidamente estos tres
síndromes en la práctica clínica, presentamos un diagrama de flujo de
diagnóstico (fig.4).
Conclusiones
Resumimos los desencadenantes, las características clínicas y los
tratamientos para todos los casos de DHS notificados y propusimos
criterios de diagnóstico guía para DHS por primera vez. En el futuro,
está claro que estos criterios de diagnóstico aún deben verificarse y
revisarse más a fondo mediante el informe posterior de los casos
de DHS. Además, aclaramos las similitudes y diferencias entre PHS,
DHS y SS, estableciendo un diagrama de flujo para

13
Investigación autonómica clínica (2021) 31: 529–542 541

orientar el diagnóstico para identificar rápidamente estos tres 5. Murad MH, Sultan S, Haffar S, Bazerbachi F (2018) Calidad
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Acceso abiertoEste artículo tiene una licencia internacional de Creative
10.1002/mdc3.12663
Commons Attribution 4.0, que permite el uso, el intercambio, la adaptación, la
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distribución y la reproducción en cualquier medio o formato, siempre que se
discinesia-hiperpirexia en la enfermedad de Parkinson con
otorgue el crédito correspondiente al autor o autores originales y a la fuente,
estimulación cerebral profunda y dosis altas de levodopa/carbidopa
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y entacapona. Parkinsonismo Relat D 64:352.https://doi.org/10.
realizaron cambios. Las imágenes u otro material de terceros en este artículo
1002/mdc3.12663
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14. J Zu, HK Raza, T Chansysouphanthong, C Xu, W Zhang, G Cui (2021)
indique lo contrario en una línea de crédito al material. Si el material no está
Síndrome de discinesia e hiperpirexia: informe de un caso y
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revisión de la literatura. Rev Neurol (París) 18; S0035–3787 (20)
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30739–6.https://doi.org/10.1016/j.neurol.2020.10.002.
permiso directamente del titular de los derechos de autor. Para ver una copia
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