Epi 5 EP

Traducido del inglés al español - www.onlinedoctranslator.
com
Grupo de financiadores de Europa PMC

autor manuscrito
Cerebro. Manuscrito del autor; disponible en PMC 2022 04 de marzo.
Publicado en forma editada final como:
Cerebro. 22 de junio de 2021; 144(5): 1342–1350. doi:10.1093/cerebro/awab001.
El dolor en la enfermedad de Parkinson y el papel del núcleo

Europa PMC Financiadores Autor Manuscritos
subtalámico
Abteen Mostofi1,francesca morgante1,2,marca j edwards1,pedro marrón3,Erlick AC

Pereira1
1Centro de Investigación de Neurociencias, Instituto de Investigación de Ciencias Clínicas y Moleculares, St
George's, Universidad de Londres, SW17 0RE, Londres, Reino Unido
2Departamento de Medicina Experimental y Clínica, Universidad de Messina, 98125, Messina, Italia
3Consejo de Investigación Médica Unidad de Dinámica de la Red Cerebral, Departamento Nuffield de

Neurociencias Clínicas, Universidad de Oxford, OX1 3TH, Oxford, Reino Unido
Resumen
El dolor es un síntoma frecuente y mal tratado de la enfermedad de Parkinson, principalmente por el escaso
conocimiento de sus mecanismos básicos. En la enfermedad de Parkinson, la estimulación cerebral profunda
del núcleo subtalámico es un tratamiento exitoso de los síntomas motores, pero también podría ser eficaz
para tratar el dolor. Sin embargo, no ha quedado claro qué tipo de dolor puede beneficiarse y cómo la
neuroestimulación del núcleo subtalámico podría interferir con el procesamiento del dolor en la enfermedad
de Parkinson. Presumimos que el núcleo subtalámico puede ser un punto de acceso eficaz para la modulación
de los sistemas neurales que favorecen la percepción y el procesamiento del dolor en la enfermedad de
Parkinson. Para explorar esto, discutimos datos de investigaciones neurofisiológicas y psicofísicas humanas.
Revisamos los estudios que demuestran la eficacia clínica de la estimulación cerebral profunda del núcleo
subtalámico para el alivio del dolor en la enfermedad de Parkinson. Finalmente, presentamos algunas de las
ideas clave de las investigaciones en modelos animales, humanos sanos y pacientes con enfermedad de
Parkinson sobre la neurobiología aberrante del procesamiento del dolor y consideramos sus implicaciones
para los efectos de alivio del dolor de la neuromodulación del núcleo subtalámico. La evidencia de estudios
clínicos y experimentales respalda la hipótesis de que el procesamiento central alterado es crítico para la
generación de dolor en la enfermedad de Parkinson y que el núcleo subtalámico es una estructura clave en la
percepción y modulación del dolor. Las futuras investigaciones preclínicas y clínicas deberían considerar el
núcleo subtalámico como un punto de entrada para modular diferentes tipos de dolor,
Correspondencia a: Francesca Morgante.

Correspondencia a: Dra. Francesca Morgante, MD, PhD, Centro de Investigación de Neurociencias, Instituto de Investigación de Ciencias Clínicas y
Moleculares, St George's, Universidad de Londres, Cranmer Terrace, Londres SW17 0RE, Reino Unido, fmorgant@sgul.ac.uk .
Conflicto de intereses
FM informa que habla honorarios de Abbvie, Medtronic, Zambon, Bial, Merz; becas de viaje de la Sociedad Internacional de Enfermedad
de Parkinson y Trastornos del Movimiento; honorarios de la junta asesora de Merz; honorarios de consultoría de Merz y Bial; apoyo a la
investigación de Boston Scientific, Merz y Global Kynetic; regalías de Springer; y es miembro del consejo editorial de Trastornos del
Movimiento, Práctica Clínica de Trastornos del Movimiento, Revista Europea de Neurología. MJE informa hablar honorarios de Merz,
Boehringer Ingelheim; apoyo a la investigación de NIHR, MRC; regalías de Oxford University Press; y es editor asociado de European
Journal of Neurology. PB informa honorarios de consultoría de Medtronic; y apoyo a la investigación del MRC. EACP informa honorarios
por docencia y becas de viaje de Abbott, Boston Scientific;
Mostofi et al. Página 2
Palabras clave
Enfermedad de Parkinson; dolor; estimulación cerebral profunda; núcleo subtalámico; nocicepción
Introducción
El dolor es un síntoma no motor común y cada vez más reconocido de la enfermedad de Parkinson, y su
prevalencia se informa de forma variable entre el 40 % y el 85 % y aumenta con la progresión de la
enfermedad.1,2El dolor en la enfermedad de Parkinson es multifactorial y se ha clasificado en cinco
categorías principales (dolor musculoesquelético, dolor radicular o neuropático, dolor relacionado con la
distonía, malestar acatítico y dolor parkinsoniano primario o central) según las características clínicas y
su base anatómica presuntiva.3
La transmisión dopaminérgica está involucrada en la modulación de la nocicepción en la enfermedad de Parkinson, ya
que el dolor se ha asociado con fluctuaciones motoras4y puede responder al tratamiento dopaminérgico.5Sin embargo,
un gran estudio epidemiológico reciente no informó ninguna diferencia de dolor en el 81% de los pacientes con
enfermedad de Parkinson entre el estado de medicación ON y OFF.2Este resultado sugiere que el dolor en la
enfermedad de Parkinson podría estar desvinculado del efecto de la dopamina sobre los síntomas motores y que la
optimización del tratamiento dopaminérgico solo podría ayudar a una pequeña proporción de pacientes.
En las últimas dos décadas, la estimulación cerebral profunda (DBS, por sus siglas en inglés) del núcleo subtalámico (STN, por
sus siglas en inglés) se ha convertido en un tratamiento poderoso y establecido para los pacientes con enfermedad de
Parkinson que experimentan complicaciones motoras graves.6STN DBS también podría ser eficaz para tratar el dolor, pero no
está claro qué tipo de dolor puede beneficiarse y cómo la neuroestimulación podría interferir con el procesamiento del dolor
en la enfermedad de Parkinson.
El objetivo de esta actualización es arrojar luz sobre cómo el STN puede ser un punto de acceso efectivo para la
modulación de los sistemas neuronales que favorecen el procesamiento y la percepción del dolor en la
enfermedad de Parkinson. Esto puede proporcionar información sobre la base neurobiológica de los diferentes
subtipos de dolor y es crucial para comprender los mecanismos de acción de STN DBS sobre el dolor, cómo estos
pueden diferir de los de los medicamentos dopaminérgicos y cómo se pueden aprovechar y mejorar como parte
de la adaptación. terapias que abordan subtipos de dolor específicos. Nuestra hipótesis es que, si bien el efecto
sobre el dolor puede relacionarse en parte con la mejora de las fluctuaciones motoras, también existe un
componente central del dolor en la enfermedad de Parkinson que puede ser modulado por STN DBS. Con base
en esta hipótesis, aquí exploramos las siguientes preguntas de investigación: (i) ¿Cuál es la evidencia de un
procesamiento central anormal del dolor en la enfermedad de Parkinson? (ii) ¿Cuál es la evidencia de la eficacia
de STN DBS en el tratamiento del dolor en la enfermedad de Parkinson y específicamente para qué subtipos de
dolor? y (iii) ¿Cómo puede ser modulado por el STN el procesamiento anormal del dolor en la enfermedad de
Parkinson?
Creemos que los puntos planteados aquí pueden ser relevantes para comprender la base neurobiológica del dolor en
la enfermedad de Parkinson y desarrollar un tratamiento personalizado para diferentes subtipos de dolor en la
enfermedad de Parkinson, además de ser relevantes para otras afecciones neurológicas caracterizadas por un
procesamiento anormal del dolor.

Evidencia de procesamiento anormal del dolor central en la enfermedad de Parkinson
El dolor es una experiencia compleja y multidimensional con componentes sensoriales y emocionales

desagradables.7Se cree que diferentes aspectos de la percepción del dolor se procesan en flujos
paralelos en el SNC. En el cerebro, una vía 'lateral' incorpora los núcleos talámicos laterales, las cortezas
somatosensoriales primarias y secundarias y media el componente discriminativo sensorial del dolor.
Una vía 'medial' abarca la materia gris periacueductal, los núcleos talámicos más mediales, las cortezas
cingulada anterior e insular y media el componente afectivo-motivacional.8En la médula espinal, el asta
dorsal es una estructura clave en la que se sabe que se produce la modulación de las señales
nociceptivas, por ejemplo, a través de proyecciones descendentes de los núcleos monoaminérgicos del
tronco encefálico.9
En esta sección, examinamos la evidencia experimental en pacientes con enfermedad de Parkinson que
demuestra tanto la mejora de las medidas cuantitativas de la nocicepción como los cambios asociados en la
actividad cerebral. También discutimos cómo la neurotransmisión dopaminérgica y no dopaminérgica está
involucrada en la modulación de la sensibilización al dolor. Demostrar que en la enfermedad de Parkinson se
produce una anomalía central en la percepción y el procesamiento del dolor es fundamental para comprender
los efectos antinociceptivos de la DBS del STN y, en última instancia, para especular sobre el papel del STN en la
red del dolor.
Conocimientos de estudios neurofisiológicos y de neuroimagen
Los estudios psicofísicos, de reflejo nociceptivo espinal, de potencial evocado por láser (LEP) y de neuroimagen
funcional han proporcionado evidencia de un procesamiento anormal del dolor en la enfermedad de Parkinson.
La sensibilización a estímulos nocivos es un fenómeno común a muchas condiciones de dolor crónico que
puede reflejarse en umbrales de dolor reducidos.10Una revisión sistemática y un metanálisis recientes

concluyeron que existen umbrales de dolor térmico, mecánico y eléctrico con calor y frío significativamente
más bajos probados con pruebas sensoriales cuantitativas (QST) en la enfermedad de Parkinson en
comparación con sujetos de control sanos.11Sin embargo, este fenómeno también está presente en pacientes
con enfermedad de Parkinson sin dolor,12,13lo que sugiere que la presencia de cambios subclínicos en las vías
del dolor es solo una parte del espectro de anomalías somatosensoriales asociadas con la enfermedad.14
El papel del tratamiento dopaminérgico en la modulación de los umbrales nociceptivos ha sido
contradictorio, tanto con incrementos15–17o ningún cambio informado después de la levodopa18–20o
apomorfina21administración. Las posibles razones de estos hallazgos discrepantes incluyen diferencias en
los regímenes de medicamentos durante las pruebas de medicamentos ON, así como características de
dolor heterogéneas en pacientes con enfermedad de Parkinson. Estos iban desde sujetos sin dolor15,19
a los que se considera que tienen dolor central,17a grupos mixtos de sujetos con y sin dolor, a veces de
subtipo indefinido. Un importante factor de confusión potencial al interpretar los estudios QST en la
enfermedad de Parkinson es la aparición de denervación cutánea,22lo que proporciona un sustrato
adicional para la nocicepción alterada de origen periférico. Esta neuropatía de fibras pequeñas no se
correlaciona con la duración o la gravedad de la enfermedad y es estructuralmente más grave en el
lado más afectado.23Curiosamente, un estudio reciente propuso que la neuropatía de fibras pequeñas
podría predisponer a la sensibilización central a los periféricos.

entradas en la enfermedad de Parkinson, ya que se correlaciona con una mayor gratificación percibida al tacto suave en
la enfermedad de Parkinson.24
El reflejo de flexión nociceptivo (NFR, también conocido como reflejo RIII) es un movimiento protector
involuntario de una extremidad que se aleja de un estímulo nocivo y en respuesta a él, como resultado de la
activación de un arco reflejo espinal.25Reflejando los cambios observados en los estudios psicofísicos, los
pacientes con enfermedad de Parkinson demuestran un umbral de intensidad de estímulo eléctrico más bajo
para provocar la NFR en comparación con los sujetos de control sanos, que aumenta con la administración de
levodopa.26,27Este fenómeno sugiere una facilitación de la NFR dentro de la médula espinal donde las entradas
nociceptivas somatosensoriales aferentes se suman y conducen a la activación de las neuronas motoras
eferentes. Un posible mecanismo contribuyente podría ser la disminución del control inhibitorio de las vías
descendentes del dolor que modulan el asta dorsal. Si bien la NFR en sí misma es inconsciente e independiente
de la percepción del dolor, la disminución de la modulación descendente podría proporcionar un sustrato para
facilitar la transmisión nociceptiva a través de la médula espinal, lo que conduce a una mayor percepción
consciente del dolor. Tal mecanismo es plausible pero presuntivo y debe probarse en estudios experimentales
que vinculen la experiencia subjetiva del dolor en la enfermedad de Parkinson con la disminución del control
descendente de la nocicepción espinal.
Un hallazgo relativamente consistente de los estudios electrofisiológicos y de neuroimagen

funcional es la presencia de anomalías en las regiones del cerebro implicadas en el componente
afectivo-motivacional del dolor, como las cortezas cingulada anterior e insular.
Específicamente, los estudios LEP han demostrado amplitudes N2/P2 reducidas en pacientes con
enfermedad de Parkinson sin dolor en comparación con sujetos de control sanos.19,28,29En una serie de
estudios, las amplitudes N2/P2 se redujeron aún más en pacientes con dolor muscular lateralizado, pero solo
con estímulos administrados en el lado doloroso y no se vieron afectadas por la administración de levodopa.
30En contraste con estos hallazgos, dos estudios informaron un aumento17

o amplitudes N2/P2 normales31en la enfermedad de Parkinson con diferentes tipos de dolor. El componente
N2/P2 de los LEP es generado por las cortezas cinguladas anteriores quizás con contribuciones de la ínsula
bilateral, probablemente expresando actividad de las estructuras de la vía 'medial'.32Una posible explicación
unificadora de los hallazgos anteriores es que las amplitudes de N2/P2 aumentan específicamente en sujetos
con dolor central y se reducen temporalmente mediante la supresión consciente del dolor cuando se les pide
a los sujetos que supriman una respuesta de abstinencia.19,28,30
En imágenes cerebrales, H2 15O PET en pacientes sin dolor reveló aumento de la sangre cerebral
flujo en la corteza insular y prefrontal ipsilateral, y la corteza cingulada anterior contralateral en

respuesta a estímulos fríos nocivos, concomitante con umbrales de dolor térmico frío reducidos.15
Esta actividad cortical inducida por el dolor se redujo mediante la administración de levodopa. La resonancia magnética
funcional ha mostrado una respuesta hemodinámica reducida al calor de contacto nocivo en las ínsulas bilaterales y las
circunvoluciones temporales superiores, y el polo temporal ipsilateral y la circunvolución temporal media en
comparación con los sujetos de control.33Además, las medidas de conectividad funcional que utilizan MRI funcional han
mostrado una conectividad reducida entre los ganglios basales y la red de prominencia (que comprende principalmente
las ínsulas bilaterales y las circunvoluciones cinguladas anteriores) durante un estímulo de calor nocivo.34

En resumen, la gran cantidad de evidencia que describe una mayor sensibilidad al dolor en forma de
disminuciones cuantitativas en los umbrales de dolor multimodal en la enfermedad de Parkinson está de
acuerdo con el procesamiento central alterado de los estímulos nociceptivos en el cerebro y la médula espinal.
Esto está presente incluso en pacientes que no informan dolor como síntoma principal, lo que sugiere un
déficit subclínico en dichos pacientes, y puede ser modulado por el estado dopaminérgico.
Las anomalías observadas en la activación cerebral provocada por el dolor en la enfermedad de Parkinson en
paradigmas electrofisiológicos y medidas de neuroimagen del metabolismo cerebral indican alteraciones en el
procesamiento dentro de áreas relacionadas con el dolor, incluso entre pacientes sin dolor clínico. Es posible que
estas anormalidades formen parte del espectro de la enfermedad de Parkinson y contribuyan a una
predisposición a la percepción anormal del dolor.
Papel de las vías dopaminérgicas y no dopaminérgicas en el dolor relacionado con la enfermedad de Parkinson
Las proyecciones dopaminérgicas desde el área tegmental ventral hasta el núcleo accumbens, la corteza prefrontal y la
corteza cingulada tienen un papel establecido desde hace mucho tiempo en los mecanismos centrales de la analgesia.
En consecuencia, la degeneración de la vía mesolímbica podría ser la base del procesamiento anormal del dolor central
en la enfermedad de Parkinson.35
En roedores, la mejora de la transmisión dopaminérgica, ya sea farmacológicamente o mediante la
estimulación directa de los centros del mesencéfalo, aumenta los umbrales nociceptivos. Por el contrario, la
atenuación de la señalización dopaminérgica con fármacos o lesiones experimentales tiene el efecto contrario
de disminuir los umbrales nociceptivos.36,37El modelo de rata en el que las vías dopaminérgicas se lesionan
selectivamente en la sustancia negra, el cuerpo estriado o el haz prosencéfalo medial con la neurotoxina 6-
hidroxidopamina (6-OHDA) se ha empleado ampliamente para modelar el dolor en la enfermedad de
Parkinson (para una revisión, consulte Buhidmaet al.38) al lesionar el sistema dopaminérgico con 6-OHDA, los
roedores manifestaron hipersensibilidad a los estímulos térmicos, mecánicos, químicos o fríos no solo del lado
que presentaba alteración motora sino también del lado no afectado,38lo que sugiere un control bilateral de
arriba hacia abajo por parte de las neuronas dopaminérgicas del procesamiento del dolor.
Asimismo, la infusión directa de antagonistas de la dopamina en el núcleo accumbens de la rata atenúa

el efecto de las medidas antinociceptivas.39,40En humanos sanos, el agotamiento de la dieta de los
precursores de la dopamina se asocia con un mayor componente afectivo o percepción de
"desagradable" en respuesta a un estímulo de calor nocivo sin afectar los aspectos sensoriales
discriminativos.41En contraste, la administración de levodopa para mejorar la transmisión
dopaminérgica no afecta el dolor térmico por frío o los umbrales de NFR.15,26Los estudios de PET en
humanos sanos muestran una mayor ocupación del receptor de dopamina estriatal después de un
estímulo nocivo. En la proyección nigroestriatal más dorsal, esto se correlaciona con las cualidades
sensoriales y afectivas del estímulo, mientras que en la proyección mesolímbica más ventral se asocia
con calificaciones negativas de afecto y miedo.42,43
Además de la dopamina, otros neurotransmisores podrían estar involucrados en la modulación del dolor en la
enfermedad de Parkinson, considerando también que el proceso neurodegenerativo involucra múltiples núcleos
cerebrales y del tronco encefálico.44Se sabe que las proyecciones monoaminérgicas descendentes del tronco
encefálico hacia el asta dorsal de la médula espinal tienen influencias moduladoras del dolor.9Su degeneración puede
mejorar la transmisión de señales de dolor a través de la médula espinal y contribuir a aumentar la sensibilidad al
dolor a este nivel. Además, la pérdida del prosencéfalo basal

las neuronas colinérgicas en la enfermedad de Parkinson pueden afectar el papel reconocido de la acetilcolina
en la modulación de la percepción del dolor.45En el sistema endocannabinoide, la rica expresión de receptores
en los ganglios basales sufre cambios en la enfermedad de Parkinson,46mientras que la reducción de la
densidad del receptor endocannabinoide en las regiones que modulan el dolor, como la corteza cingulada
anterior, así como los cambios en la señalización de opioides endógenos en el asta dorsal, se asocian con una
mayor sensibilidad al dolor después de lesiones parkinsonianas experimentales en roedores.47,48

En general, la evidencia en humanos y modelos animales ha demostrado que la reducción de la neurotransmisión
dopaminérgica se asocia con una mayor sensibilidad al dolor. Por tanto, la denervación dopaminérgica proporciona un
sustrato plausible para el procesamiento central alterado del dolor en la enfermedad de Parkinson, aunque también
parecen estar implicados cambios patológicos en los sistemas de neurotransmisores no dopaminérgicos. Ambos
hallazgos vinculan la patología de la enfermedad de Parkinson con la generación de dolor y apuntan a intervenciones
destinadas a modular una red de dolor disfuncional como estrategia para tratar el dolor en la enfermedad de Parkinson.
¿Qué tan efectivo es STN DBS en el tratamiento del dolor y la modulación del procesamiento del dolor en
la enfermedad de Parkinson?
Varios estudios observacionales en pequeñas cohortes de pacientes (número total = 324) han descrito una
mejora significativa en las medidas globales de dolor en pacientes con enfermedad de Parkinson que se han
sometido a STN DBS (Tabla 1). La mejora en las puntuaciones globales de dolor después de STN DBS osciló entre
28% y 84% en comparación con la línea de base preoperatoria.
La Tabla 1 resume los detalles de estos estudios, incluidas las condiciones experimentales y el subtipo de
dolor probado. Aunque la mayoría de ellos fueron observacionales, no controlados y realizados en
muestras pequeñas, y muchos no examinaron subtipos de dolor específicos, STN DBS parece ser eficaz
para mejorar la mayoría de los tipos de dolor. Hay datos limitados disponibles sobre el papel de la
provocación preoperatoria con levodopa en la predicción del cambio posoperatorio del dolor. O un
positivo55o sin correlación56ha sido reportado.
Un mejor control de los síntomas motores por STN DBS podría determinar la mejora del dolor distónico y
relacionado con la fluctuación.49,50,54,56,60Además, la reducción del dolor musculoesquelético y distónico se ha
correlacionado con la disminución de la rigidez y la discinesia después de la cirugía,54lo que sugiere que el
efecto sobre el dolor podría estar mediado por la mejora de los síntomas motores y las fluctuaciones motoras
por STN DBS. Sin embargo, algunos estudios clínicos no encontraron ninguna correlación entre el cambio en el
dolor y la variación de la respuesta motora inducida por la estimulación del STN, ya sea en una prueba de
provocación aguda o por neuroestimulación crónica.56,57,59,61El efecto sobre el dolor central clínicamente
definido es aún más controvertido con informes deya sea mejora

50,53,62 54,56,59
o ningún cambio.
QST después de STN DBS se ha utilizado para examinar el procesamiento del dolor central y ha arrojado
hallazgos inconsistentes en siete investigaciones que abarcan un total de 128 participantes, que se resumen en
la Tabla 2. Cuatro estudios informaron un aumento en los umbrales de dolor en pacientes con enfermedad de
Parkinson en comparación con fuera estimulación, tanto para estímulos mecánicos como térmicos.16,52,53Un
estudio adicional mostró umbrales de dolor mecánico aumentados con STN

estimulación a 60 Hz en lugar de las frecuencias terapéuticas más altas habituales de los pacientes, aunque los autores
no tuvieron en cuenta el estado de la medicación.sesenta y cincoPor el contrario, otros no han encontrado una modulación
de los umbrales del dolor relacionada con la estimulación aguda, aunque algunos describieron un aumento en la
sensibilidad térmica no nociva a través de una reducción en los umbrales de detección de temperatura.51,63,64
Un estudio mostró una correlación entre el aumento del umbral del dolor y la mejora motora
aguda mediada por DBS52; sin embargo, otro con metodología similar no demostró esta relación.
dieciséis
La Tabla 2 destaca cómo la variabilidad en las características de la enfermedad (rango de duración de la
enfermedad; inclusión de sujetos sin dolor), las condiciones experimentales (medicación y estado de
estimulación; sitio del cuerpo probado) y la modalidad del dolor probada (todas o una específica) podrían explicar
tales discrepancias. . Los conocimientos de los estudios del umbral del dolor sugieren que STN podría modular de
manera diferente los umbrales del dolor cuando los pacientes se estratificaron según la presencia de dolor y su
subtipo. En consecuencia, el aumento del umbral de dolor por calor por STN DBS se demostró solo en la
enfermedad de Parkinson con dolor central, pero no en pacientes sin dolor.53Además, un factor de confusión
importante es si los datos se recuperaron o no del lado del cuerpo más afectado por la enfermedad de
Parkinson, y de un sitio con dolor o sin dolor. Finalmente, todos los estudios han desafiado los umbrales del dolor
bajo una condición de estimulación aguda (sin estimulación versus con estimulación), pero ninguno de ellos los
ha comparado con los valores preoperatorios, especialmente en sujetos que experimentaron dolor antes de la
DBS. Este diseño de estudio debe llevarse a cabo para demostrar si la acción antinociceptiva de STN DBS es un
efecto crónico de la neuromodulación en el procesamiento del dolor central.
En resumen, mientras que STN DBS puede ejercer algunos de sus efectos analgésicos a través de la mejora de la
función motora, puede modular los umbrales de dolor cuantitativos, la actividad cerebral y las respuestas provocadas
por el dolor de las áreas corticales responsables del procesamiento del dolor, lo que puede explicar un efecto sobre el
dolor no relacionado. a síntomas motores o fluctuaciones.

¿Cómo puede ser modulado por STN el procesamiento anormal del dolor en la enfermedad de
Parkinson?
Si el procesamiento anormal del dolor es un mecanismo principal que media la nocicepción en la enfermedad de
Parkinson, una hipótesis es que STN puede representar un punto de acceso efectivo para la modulación de los circuitos
de los ganglios basales que influyen en el procesamiento y la percepción del dolor.
El STN comúnmente se segmenta anatómica y funcionalmente en subregiones sensoriomotoras, asociativas y
límbicas en función de su conectividad dentro de circuitos gangliotalamocorticales basales paralelos.66La parte
sensoriomotora posterolateral suele ser el objetivo de DBS para mejorar los síntomas motores,67mientras que
las partes más anterior y medial están conectadas a regiones corticales que cumplen funciones asociativas y
límbicas, respectivamente.68Múltiples áreas corticales, incluidas las regiones somatosensorial y límbica, están
involucradas en el procesamiento del dolor y es poco probable que el campo de estimulación de DBS se limite a
una sola subregión STN, dado el grado de superposición topográfica.69STN DBS puede inducir cambios
generalizados en el metabolismo de la glucosa en las regiones corticales cerebrales sensoriomotoras, asociativas
y límbicas, incluidas las responsables del procesamiento del dolor.70Además, la estimulación de STN se asocia
con una reducción en las respuestas hemodinámicas de la corteza cerebral al calor nocivo en primaria.

Corteza somatosensorial e ínsula en pacientes con dolor central.53La neuromodulación por STN de las redes
que median el procesamiento del dolor también se demostró en ratas parkinsonianas lesionadas con 6-
OHDA en las que se registraron cambios inducidos por la estimulación en la activación neuronal en unidades
individuales en la corteza cingulada anterior, la sustancia gris periacueductal y el tálamo sensorial.71
Como los efectos de STN DBS se pueden ver en múltiples áreas corticales relacionadas con el dolor, es concebible que
territorios específicos de STN estén involucrados en el procesamiento del dolor. De hecho, se pueden observar
respuestas fásicas a estímulos nocivos en poblaciones neuronales en STN durante grabaciones de microelectrodos
intraoperatorias en pacientes con enfermedad de Parkinson.72Tales respuestas también se observan en condiciones
fisiológicas en la rata y se intensifican en ratas parkinsonianas lesionadas con 6-OHDA, lo que sugiere cambios
relacionados con la enfermedad de Parkinson en la forma en que el STN maneja la información nociceptiva.73Tanto en el
modelo de roedores74y humanos con la enfermedad de Parkinson,sesenta y cincoSe ha demostrado que la DBS de baja
frecuencia (50/60 Hz) aumenta los umbrales del dolor en comparación con la estimulación de alta frecuencia. Una
disociación similar entre la estimulación de baja y alta frecuencia para controlar los signos axiales y segmentarios,
respectivamente,75es bien conocido por los síntomas motores y sugiere la activación de diferentes poblaciones
neuronales dentro del STN.
Sin embargo, cómo y si los diferentes territorios del STN pueden contribuir al efecto terapéutico sobre el
dolor sigue siendo una brecha de conocimiento que debe abordarse. La sincronización neuronal excesiva en
la banda de frecuencia beta dentro de las regiones motoras de los ganglios basales se ha asociado
consistentemente con bradicinesia y rigidez.76y la desincronización se ha señalado como un mecanismo de
DBS.77Los estudios de potenciales de campo locales registrados a partir de electrodos DBS implantados
demuestran cambios en la sincronía de banda beta baja provocados por estímulos nocivos en el globo pálido
y STN,72,78lo que sugiere que las neuronas del STN que responden a los estímulos nociceptivos también
podrían estar excesivamente sincronizadas.
Las fuentes de entradas nociceptivas al STN incluyen vías a los ganglios basales desde la médula espinal, así
como vías transcorticales a través de regiones de la corteza cerebral relacionadas con el dolor.79
Estas vías y otras involucradas en el procesamiento central del dolor en la enfermedad de Parkinson se
resumen en la figura 1. El STN también está conectado a los núcleos del tronco encefálico involucrados en el
procesamiento del dolor, como el núcleo pedunculopontino (PPN).80y el núcleo parabraquial pontino.73PPN
está implicado en una red más amplia del tronco encefálico que media la antinocicepción,81,82
actuando potencialmente a través de proyecciones colinérgicas a los núcleos monoaminérgicos descendentes en la
médula ventromedial rostral.83,84Sus neuronas colinérgicas pueden mostrar fuertes respuestas a las entradas
nociceptivas.85
Trabajos recientes en ratas también han destacado el núcleo parabraquial como un importante
transmisor de señales nociceptivas al STN.73Se sabe que este núcleo pontino rostral proporciona
información nociceptiva a la amígdala, que está involucrada en la dimensión afectiva del dolor.86e
influye en la modulación descendente del dolor por las neuronas monoaminérgicas de la médula
ventromedial rostral.87La vía parabraquio-amigdalina corre en paralelo con las fibras parabraquio-
subtalámicas, atraviesa el STN y podría ser potencialmente modulada por STN DBS.73

En resumen, los sustratos neurales del procesamiento del dolor están presentes en el STN, así como en
importantes fibras de paso en su vecindad, y hay evidencia de que estos están potenciados patológicamente en
pacientes con enfermedad de Parkinson y modelos de roedores de la enfermedad de Parkinson. Además, el
STN tiene conexiones funcionales con áreas corticales implicadas en el procesamiento del dolor y con núcleos
del tronco encefálico implicados en la nocicepción y la modulación descendente de la transmisión del dolor.
Quedan por dilucidar los procesos exactos por los cuales estos son modulados por DBS para producir un efecto
analgésico.
Conclusiones y direcciones futuras

Los estudios psicofísicos, neurofisiológicos y de neuroimagen funcional sugieren que en la enfermedad de Parkinson
se produce un procesamiento central anormal del dolor como un rasgo de la enfermedad, lo que puede contribuir a
los síndromes de dolor. El procesamiento del dolor central en la enfermedad de Parkinson podría verse afectado por
la función aberrante en los bucles de los ganglios corticobasales que surgen de la deficiencia dopaminérgica
nigroestriatal y/o mesocorticolímbica, así como por la pérdida de las proyecciones monoaminérgicas moduladoras
del dolor en la médula espinal desde el tronco del encéfalo, la inervación colinérgica de cerebro anterior y cambios
en otros sistemas de neurotransmisores.
Los estudios psicofísicos en pacientes con enfermedad de Parkinson tratados con STN DBS sugieren un vínculo
entre STN y el procesamiento del dolor central, aunque los resultados deben interpretarse con cuidado debido a
algunas discrepancias determinadas por diferencias metodológicas. Sin embargo, evidencia adicional apoya tal
papel central de STN dentro de la red del dolor: (i) la presencia de conexiones entre STN y áreas corticales
cerebrales asociativas y límbicas y núcleos del tronco encefálico involucrados en el procesamiento del dolor; y (ii)
datos de estudios electrofisiológicos que muestran que las neuronas del STN en la enfermedad de Parkinson y
en modelos animales responden a estímulos nocivos.
Creemos que STN DBS puede representar una herramienta significativa para comprender la base neurobiológica
de los diferentes subtipos de dolor en la enfermedad de Parkinson y, en general, para saber cómo se controla la
nocicepción a nivel supraespinal. La investigación en este desafiante tema debe abordar la inconsistencia del
actual sistema de clasificación del dolor en la enfermedad de Parkinson, que mezcla criterios clínicos y
anatomofuncionales. De hecho, los marcadores fisiológicos del dolor deben investigarse en estudios
neurofisiológicos humanos, así como en modelos animales.38dando lugar a intervenciones terapéuticas

personalizadas para el dolor no solo en la enfermedad de Parkinson, sino también en otras afecciones
neurológicas caracterizadas por un procesamiento anormal del dolor.
Fondos
No se recibió financiación específica para este trabajo.
abreviaturas
DBS estimulación cerebral profunda
STN núcleo subtalámico

Referencias
1. Barone P, Antonini A, Colosimo C, et al. El estudio PRIAMO: una evaluación multicéntrica de los síntomas no motores
y su impacto en la calidad de vida en la enfermedad de Parkinson. Trastorno de movimiento. 2009; 24 (11) 1641–
1649. [PubMed: 19514014]
2. Silverdale MA, Kobylecki C, Kass-Iliyya L, Martinez-Martin P, Lawton M, Cotterill S. Un estudio clínico detallado del
dolor en 1957 participantes con enfermedad de Parkinson temprana/moderada. Trastorno relacionado con el
parkinsonismo. 2018; 56: 27–32. [PubMed: 29903584]
3. Ford B. Dolor en la enfermedad de Parkinson. Trastorno de movimiento. 2010; 25 (S1) S98-103. [PubMed: 20187254]
4. Defazio G, Antonini A, Tinazzi M, et al. Relación entre el dolor y los síntomas motores y no motores en la
enfermedad de Parkinson. Eur J Neurol. 2017; 24 (7) 974–980. [PubMed: 28516474]
5. Nebe A, Ebersbach G. Intensidad del dolor con y sin levodopa en pacientes con enfermedad de Parkinson. Trastorno
de movimiento. 2009; 24 (8) 1233–1237. [PubMed: 19412949]
6. Deuschl G, Schade-Brittinger C, Krack P, et al. Un ensayo aleatorizado de estimulación cerebral profunda para la
enfermedad de Parkinson. N Engl J Med. 2006; 355 (9) 896–908. [PubMed: 16943402]
7. Raja SN, Carr DB, Cohen M, et al. La definición revisada de dolor de la Asociación Internacional para el
Estudio del Dolor: Conceptos, desafíos y compromisos. Dolor. 2020; 161 (9) 1976–1982. [PubMed:
32694387]
8. Treede RD, Kenshalo DR, Gracely RH, Jones AK. La representación cortical del dolor. Dolor. 1999; 79
(2–3) 105–111. [PubMed: 10068155]
9. Millán MJ. Control descendente del dolor. Prog. Neurobiol. 2002; 66 (6) 355–474. [PubMed:
12034378]
10. Arendt-Nielsen L, Yarnitsky D. Aplicaciones experimentales y clínicas de pruebas sensoriales cuantitativas
aplicadas a la piel, los músculos y las vísceras. J Dolor. 2009; 10 (6) 556–572. [PubMed: 19380256]
11. Sung S, Vijiaratnam N, Chan DWC, Farrell M, Evans AH. Sensibilidad al dolor en la enfermedad de Parkinson: revisión
sistemática y metanálisis. Trastorno relacionado con el parkinsonismo. 2018; 48: 17–27. [PubMed: 29398491]
12. Mylius V, Engau I, Teepker M, et al. Sensibilidad al dolor e inhibición descendente del dolor en la
enfermedad de Parkinson. J Neurol Neurocirugía Psiquiatría. 2009; 80 (1) 24–28. [PubMed: 18653553]
13. Mylius VEIT, Brebbermann J, Dohmann H, Engau I, Oertel WH, Möller JC. Sensibilidad al dolor y progresión clínica
en la enfermedad de Parkinson. Trastorno de movimiento. 2011; 26 (12) 2220–2225. [PubMed: 21766333]
14. Conte A, Khan N, Defazio G, Rothwell JC, Berardelli A. Fisiopatología de las anomalías somatosensoriales en
la enfermedad de Parkinson. Nat Rev Neurol. 2013; 9 (12) 687–697. [PubMed: 24217516]
15. Brefel-Courbon C, Payoux P, Thalamas C, et al. Efecto de la levodopa sobre el umbral del dolor en la enfermedad de
Parkinson: un estudio clínico y de tomografía por emisión de positrones. Trastorno de movimiento. 2005; 20 (12) 1557–
1563. [PubMed: 16078219]
16. Marques A, Chassin O, Morand D, et al. Modulación del dolor central después de la estimulación del núcleo
subtalámico: un ensayo aleatorio cruzado. Neurología. 2013; 81 (7) 633–640. [PubMed: 23864314]
17. Schestatsky P, Kumru H, Valls-Sole J, et al. Estudio neurofisiológico del dolor central en pacientes con
enfermedad de Parkinson. Neurología. 2007; 69 (23) 2162–2169. [PubMed: 18056580]
18. Djaldetti R, Shifrin A, Rogowski Z, Sprecher E, Melamed E, Yarnitsky D. Medición cuantitativa de la
sensación de dolor en pacientes con enfermedad de Parkinson. Neurología. 2004; 62 (12) 2171–2175.
[PubMed: 15210877]
19. Tinazzi M, Del Vesco C, Defazio G, et al. Procesamiento anormal de la entrada nociceptiva en la enfermedad de
Parkinson: un estudio con potenciales evocados con láser de CO2. Dolor. 2008; 136 (1) 117–124. [PubMed:
17765400]
20. Vela L, Cano-de-la-Cuerda R, Fil A, et al. Umbrales de dolor térmico y mecánico en pacientes con enfermedad de
Parkinson fluctuante. Trastorno relacionado con el parkinsonismo. 2012; 18 (8) 953–957. [PubMed: 22658653]
21. Dellapina E, Gerdelat-Mas A, Ory-Magne F, et al. Efecto de la apomorfina sobre el umbral del dolor en la enfermedad de
Parkinson: un estudio clínico y de tomografía por emisión de positrones. Trastorno de movimiento. 2011; 26 (1) 153–157.
[PubMed: 20960436]

22. Nolano M, Provitera V, Estraneo A, et al. Déficit sensorial en la enfermedad de Parkinson: Evidencia de
una denervación cutánea. Cerebro. 2008; 131 (7) 1903-1911. [PubMed: 18515869]
23. Nolano M, Provitera V, Manganelli F, et al. Pérdida de fibras cutáneas grandes y pequeñas en pacientes con EP
tratados con l-dopa y sin tratamiento previo. Neurología. 2017; 89 (8) 776–784. [PubMed: 28747449]
24. Kass-Iliyya L, Leung M, Marshall A, et al. La percepción del tacto afectivo en la enfermedad de Parkinson y su
relación con la neuropatía de fibras pequeñas. Eur J Neurosci. 2017; 45 (2) 232–237. [PubMed: 27859794]
25. Schouenborg J, Kalliomaki J. Organización funcional de los reflejos de retirada nociceptivos. I. Activación de
los músculos de las patas traseras en la rata. Exp Cerebro Res. 1990; 83 (1) 67–78. [PubMed: 2073951]
26. Gerdelat-Mas A, Simonetta-Moreau M, Thalamas C, et al. La levodopa eleva el umbral del dolor objetivo
en la enfermedad de Parkinson: un estudio reflejo RIII. J Neurol Neurocirugía Psiquiatría. 2007; 78 (10)
1140–1142. [PubMed: 17504881]
27. Perrotta A, Sandrini G, Serrao M, et al. Facilitó la suma temporal del dolor a nivel espinal en la enfermedad de
Parkinson. Trastorno de movimiento. 2011; 26 (3) 442–448. [PubMed: 21462260]
28. Tinazzi M, Recchia S, Simonetto S, et al. Hiperalgesia y alteraciones de los potenciales evocados por láser
en el hemiparkinson: evidencia de un procesamiento nociceptivo anormal. J Neurol Sci. 2009; 276 (1–2)
153–158. [PubMed: 18954878]
29. Zambito-Marsala S, Erro R, Bacchin R, et al. El procesamiento nociceptivo anormal ocurre de manera central y no periférica en
pacientes con enfermedad de Parkinson sin dolor: un estudio con potenciales evocados por láser. Trastorno relacionado con
el parkinsonismo. 2017; 34: 43–48. [PubMed: 27836714]
30. Tinazzi M, Recchia S, Simonetto S, et al. Dolor muscular en la enfermedad de Parkinson y procesamiento
nociceptivo evaluado con potenciales evocados por láser de CO2. Trastorno de movimiento. 2010; 25 (2) 213–
220. [PubMed: 20063386]
31. Priebe JA, Kunz M, Morcinek C, Rieckmann P, Lautenbacher S. Evaluación electrofisiológica de la

nocicepción en pacientes con enfermedad de Parkinson: un enfoque multimétodo. J Neurol Sci.
2016; 368: 59–69. [PubMed: 27538603]
32. García-Larrea L, Frot M, Valeriani M. Generadores cerebrales de potenciales evocados por láser: de dipolos a
significado funcional. Clínica Neurofisiol. 2003; 33 (6) 279–292. [PubMed: 14678842]
33. Tan Y, Tan J, Luo C, et al. Activación cerebral alterada en la enfermedad de Parkinson temprana sin tratamiento previo con fármacos durante los
estímulos de dolor por calor: un estudio de fMRI. enfermedad de Parkinson 2015; 2015: 1–8.
34. Tan Y, Tan J, Deng J, et al. Alteración de los ganglios basales y la red frontoparietal derecha en la enfermedad de Parkinson temprana
sin tratamiento previo con fármacos durante los estímulos de dolor por calor y el estado de reposo. Front Hum Neurosci. 2015; 9:
467. [Pub Med: 26379530]
35. Alberico SL, Cassell MD, Narayanan NS. El área tegmental ventral vulnerable en la enfermedad de
Parkinson. Ganglios basales. 2015; 5 (2–3) 51–55. [PubMed: 26251824]
36. Dennis SG, Melzack R. Efectos de los agentes colinérgicos y dopaminérgicos sobre el dolor y la analgesia con
morfina medidos mediante tres pruebas de dolor. Exp. Neurol. 1983; 81 (1) 167–176. [PubMed: 6861945]
37. Lin MT, Wu JJ, Chandra A, Tsay BL. La activación de los receptores de dopamina del estriado induce la
inhibición del dolor en ratas. J Neural Transm. 1981; 51 (3–4) 213–222. [PubMed: 7288429]
38. Buhidma Y, Rukavina K, Chaudhuri KR, Duty S. Potencial de los modelos animales para avanzar en la
comprensión y el tratamiento del dolor en la enfermedad de Parkinson. Enfermedad de Parkinson NPJ. 2020; 6:
1. [Pub Med: 31934609]
39. Altier N, Stewart J. Los antagonistas de los receptores de dopamina en el núcleo accumbens atenúan la analgesia
inducida por la sustancia P del área tegmental ventral o la morfina y por la anfetamina del núcleo accumbens. J
Pharmacol Exp Ther. 1998; 285 (1) 208–215. [PubMed: 9536012]
40. Gear RW, Aley KO, Levine JD. Analgesia inducida por el dolor mediada por circuitos de recompensa mesolímbicos. J
Neurosci. 1999; 19 (16) 7175–7181. [PubMed: 10436070]
41. Tiemann L, Heitmann H, Schulz E, Baumkotter J, Ploner M. El agotamiento del precursor de dopamina influye
en el afecto del dolor en lugar de la sensación de dolor. Más uno. 2014; 9 (4) e96167 [Pub Med: 24760082]
42. Hagelberg N, Jaaskelainen SK, Martikainen IK, et al. Receptores D2 de dopamina estriatal en la modulación
del dolor en humanos: una revisión. Eur J Pharmacol. 2004; 500 (1–3) 187–192. [PubMed: 15464032]

Mostofi et al. Pagina 12
43. Scott DJ, Heitzeg MM, Koeppe RA, Stohler CS, Zubieta JK. Variaciones en la experiencia del estrés del dolor humano
mediadas por la actividad dopaminérgica de los ganglios basales ventrales y dorsales. J Neurosci. 2006; 26 (42)
10789–10795. [PubMed: 17050717]
44. Obeso JA, Stamelou M, Goetz CG, et al. Pasado, presente y futuro de la enfermedad de Parkinson: un ensayo
especial sobre el 200 aniversario de la parálisis temblorosa. Trastorno de movimiento. 2017; 32 (9) 1264–1310.
[PubMed: 28887905]
45. Naser PV, Kuner R. Base molecular, celular y de circuito de la modulación colinérgica del dolor.
Neurociencia. 2018; 387: 135–148. [PubMed: 28890048]

46. Fernandez-Ruiz J. El sistema endocannabinoide como diana para el tratamiento de la disfunción motora. Br
J Pharmacol. 2009; 156 (7) 1029–1040. [PubMed: 19220290]
47. Binda KH, Real CC, Ferreira AFF, Britto LR, Chacur M. Efectos antinociceptivos del ejercicio en cinta rodante en un
modelo de rata con enfermedad de Parkinson: el papel de los receptores de cannabinoides y opioides. Res. cerebral.
2020; 1727 146521 [Pub Med: 31697924]
48. Domenici RA, Campos ACP, Maciel ST, et al. Enfermedad y dolor de Parkinson: modulación de
circuitos nociceptivos en un modelo de rata de lesión nigroestriatal. Exp. Neurol. 2019; 315: 72–81.
[PubMed: 30772369]
49. Witjas T, Kaphan E, Regis J, et al. Efectos de la estimulación subtalámica crónica sobre las fluctuaciones no motoras
en la enfermedad de Parkinson. Trastorno de movimiento. 2007; 22 (12) 1729–1734. [PubMed: 17557355]
50. Kim HJ, Paek SH, Kim JY, et al. La estimulación cerebral profunda subtalámica crónica mejora el dolor en la
enfermedad de Parkinson. J Neurol. 2008; 255 (12) 1889–1894. [PubMed: 19159059]
51. Gierthmuhlen J, Arning P, Binder A, et al. Influencia de la estimulación cerebral profunda y la levodopa en los signos
sensoriales de la enfermedad de Parkinson. Trastorno de movimiento. 2010; 25 (9) 1195–1202. [PubMed: 20629160]
52. Ciampi de Andrade D, Lefaucheur JP, Galhardoni R, et al. La estimulación cerebral profunda subtalámica modula
pequeños umbrales sensoriales dependientes de fibras en la enfermedad de Parkinson. Dolor. 2012; 153 (5)
1107–1113. [PubMed: 22456108]
53. Dellapina E, Ory-Magne F, Regragui W, et al. Efecto de la estimulación cerebral profunda subtalámica sobre el dolor
en la enfermedad de Parkinson. Dolor. 2012; 153 (11) 2267–2273. [PubMed: 22964434]
54. Oshima H, Katayama Y, Morishita T, et al. Estimulación del núcleo subtalámico para la atenuación del dolor
relacionado con la enfermedad de Parkinson. J Neurocirugía. 2012; 116 (1) 99–106. [PubMed: 21905799]
55. Surucu O, Baumann-Vogel H, Uhl M, Imbach LL, Baumann CR. Estimulación cerebral profunda subtalámica versus
la mejor terapia médica para el dolor sensible a la L-dopa en la enfermedad de Parkinson. Dolor. 2013; 154 (8)
1477–1479. [PubMed: 23632230]
56. Cury RG, Galhardoni R, Fonoff ET, et al. Efectos de la estimulación cerebral profunda sobre el dolor y otros
síntomas no motores en la enfermedad de Parkinson. Neurología. 2014; 83 (16) 1403-1409. [PubMed:
25217059]
57. Pellaprat J, Ory-Magne F, Canivet C, et al. La estimulación cerebral profunda del núcleo subtalámico mejora el
dolor en la enfermedad de Parkinson. Trastorno relacionado con el parkinsonismo. 2014; 20 (6) 662–664.
[PubMed: 24685343]
58. Smith H, Gee L, Kumar V, et al. La estimulación cerebral profunda reduce significativamente la discapacidad por dolor
lumbar en pacientes con enfermedad de Parkinson avanzada. Función estereotáctica Neurocirugía. 2015; 93 (3) 206–
211. [PubMed: 25895600]
59. DiMarzio M, Pilitsis JG, Gee L, et al. Escala de dolor de la enfermedad de Parkinson de King para la evaluación del alivio del
dolor después de la estimulación cerebral profunda para la enfermedad de Parkinson. Neuromodulación. 2018; 21 (6) 617–
622. [PubMed: 29608802]
60. Jung YJ, Kim HJ, Jeon BS, Park H, Lee WW, Paek SH. Un seguimiento de 8 años sobre el efecto de la estimulación
cerebral profunda del núcleo subtalámico sobre el dolor en la enfermedad de Parkinson. JAMA Neurol. 2015; 72 (5)
504–510. [PubMed: 25799451]
61. Wolz M, Hauschild J, Koy J, et al. Efectos inmediatos de la estimulación cerebral profunda del núcleo subtalámico sobre los
síntomas no motores en la enfermedad de Parkinson. Trastorno relacionado con el parkinsonismo. 2012; 18 (8) 994–997.
[PubMed: 22682974]
62. Kim HJ, Jeon BS, Lee JY, Paek SH, Kim DG. El beneficio de la estimulación cerebral profunda subtalámica para el
dolor en la enfermedad de Parkinson: un estudio de seguimiento de 2 años. Neurocirugía. 2012; 70 (1) 18–23.
[PubMed: 21637137]

63. Maruo T, Saitoh Y, Hosomi K, et al. La estimulación cerebral profunda del núcleo subtalámico mejora la sensación de
temperatura en pacientes con enfermedad de Parkinson. Dolor. 2011; 152 (4) 860–865. [PubMed: 21316148]
64. Spielberger S, Wolf E, Kress M, Seppi K, Poewe W. La influencia de la estimulación cerebral profunda en la percepción
del dolor en la enfermedad de Parkinson. Trastorno de movimiento. 2011; 26 (7) 1367–1368. [PubMed: 21400607]
65. Belasen A, Youn Y, Gee L, et al. Los efectos de los estímulos mecánicos y térmicos en los potenciales de campo
locales y la actividad de una sola unidad en pacientes con enfermedad de Parkinson. Neuromodulación. 2016; 19
(7) 698–707. [PubMed: 27284636]
66. Aziz, T, Pereira, EAC. Anatomía de Gray: La base anatómica de la práctica clínica. 42ª edición.
Standring, S, editor. Elsevier; 2021. 503–511.
67. García-García D, Guridi J, Toledo JB, Alegre M, Obeso JA, Rodríguez-Oroz MC. Sitios de estimulación en el
núcleo subtalámico y mejoría clínica en la enfermedad de Parkinson: un nuevo enfoque para la localización
de contactos activos. J Neurocirugía. 2016; 125 (5) 1068–1079. [PubMed: 26848922]
68. Padre A, Hazrati LN. anatomía funcional de los ganglios basales. II. El lugar del núcleo subtalámico y el
pallidum externo en el circuito de los ganglios basales. Cerebro Res Cerebro Res Rev. 1995; 20 (1) 128–
154. [PubMed: 7711765]
69. Haynes WI, Haber SN. La organización de las entradas prefrontal-subtalámicas en primates proporciona un sustrato
anatómico tanto para la especificidad funcional como para la integración: implicaciones para los modelos de
ganglios basales y la estimulación cerebral profunda. J Neurosci. 2013; 33 (11) 4804–4814. [PubMed: 23486951]
70. Hilker R, Voges J, Weisenbach S, et al. La estimulación del núcleo subtalámico restaura el metabolismo de la
glucosa en las cortezas asociativas y límbicas y en el cerebelo: Evidencia de un estudio FDG-PET en la
enfermedad de Parkinson avanzada. J Cereb Blood Flow Metab. 2004; 24 (1) 7–16. [PubMed: 14688612]
71. Gee LE, Walling I, Ramírez-Zamora A, Shin DS, Pilitsis JG. La estimulación cerebral profunda subtalámica altera el
disparo neuronal en los núcleos de dolor canónico en un modelo de rata lesionada con 6-hidroxidopamina de la
enfermedad de Parkinson. Exp. Neurol. 2016; 283 (parte A) 298–307. [PubMed: 27373204]
72. Belasen A, Rizvi K, Gee LE, et al. Efecto de la estimulación cerebral profunda de baja frecuencia sobre los umbrales
sensoriales en la enfermedad de Parkinson. J Neurocirugía. 2017; 126 (2) 397–403. [PubMed: 27104841]
73. Pautrat A, Rolland M, Barthelemy M, et al. Revelando una nueva red nociceptiva que vincula el núcleo
subtalámico con el procesamiento del dolor. Elife. 2018; 7 e36607 [Pub Med: 30149836]
74. Gee LE, Chen N, Ramírez-Zamora A, Shin DS, Pilitsis JG. Los efectos de la estimulación cerebral profunda
subtalámica en los umbrales mecánicos y térmicos en ratas lesionadas con 6OHDA. Eur J Neurosci. 2015; 42
(4) 2061–2069. [PubMed: 26082992]
75. Khoo HM, Kishima H, Hosomi K, et al. Estimulación del núcleo subtalámico de baja frecuencia en la enfermedad de
Parkinson: un ensayo clínico aleatorizado. Trastorno de movimiento. 2014; 29 (2) 270–274. [PubMed: 24449169]
76. Kuhn AA, Williams D, Kupsch A, et al. La desincronización beta relacionada con eventos en el núcleo subtalámico
humano se correlaciona con el rendimiento motor. Cerebro. 2004; 127 (4) 735–746. [PubMed: 14960502]
77. Lozano AM, Lipsman N, Bergman H, et al. Estimulación cerebral profunda: desafíos actuales y direcciones
futuras. Nat Rev Neurol. 2019; 15 (3) 148–160. [PubMed: 30683913]
78. Parker T, Huang Y, Gong C, et al. Actividad beta inducida por dolor en el núcleo subtalámico de la enfermedad de
Parkinson. Función estereotáctica Neurocirugía. 2020; 98 (3) 193–197. [PubMed: 32348997]
79. Borsook D, Upadhyay J, Chudler EH, Becerra L. Un papel clave de los ganglios basales en el dolor y la analgesia:
información obtenida a través de imágenes funcionales humanas. Mol Dolor. 2010; 6 1744-8069-6-27
80. Hamani C, Saint-Cyr JA, Fraser J, Kaplitt M, Lozano AM. El núcleo subtalámico en el contexto de los trastornos
del movimiento. Cerebro. 2004; 127 (1) 4–20. [PubMed: 14607789]
81. Genaro K, Fabris D, Prado WA. El efecto antinociceptivo de la estimulación del núcleo pretectal anterior está mediado
por distintos mecanismos de neurotransmisores en las vías descendentes del dolor. Cerebro Res Bull. 2019; 146:
164–170. [PubMed: 30634015]
82. Iwamoto ET. Caracterización de la antinocicepción inducida por la nicotina en el núcleo tegmental
pedunculopontino y el núcleo del rafe magnus. J Pharmacol Exp Ther. 1991; 257 (1) 120–133.
[PubMed: 1673472]

83. Rye DB, Lee HJ, Saper CB, Wainer BH. Eferentes medulares y espinales del núcleo tegmental
pedunculopontino y el tegmento mesopontino adyacente en la rata. J Comp Neurol. 1988; 269 (3)
315–341. [PubMed: 2453532]
84. Woolf NJ, Carnicero LL. Sistemas colinérgicos en el cerebro de rata: IV. Proyecciones descendentes del
tegmento pontomesencefálico. Cerebro Res Bull. 1989; 23 (6) 519–540. [PubMed: 2611694]
85. Carlson JD, Iacono RP, Maeda G. Neuronas nociceptivas excitadas e inhibidas dentro del núcleo tegmental
pedunculopontino y el núcleo cuneiforme. Res. cerebral. 2004; 1013 (2) 182–187. [PubMed: 15193527]
86. Thompson JM, Neugebauer V. Mecanismos de dolor córtico-límbico. Neurosci Lett. 2019; 702: 15–23.
[PubMed: 30503916]
87. Roeder Z, Chen Q, Davis S, Carlson JD, Tupone D, Heinricher MM. El complejo parabraquial vincula la transmisión
del dolor con la modulación descendente del dolor. Dolor. 2016; 157 (12) 2697–2708. [PubMed: 27657698]

Figura 1. Representación esquemática de las vías implicadas en el dolor de la enfermedad de Parkinson.
(1) La degeneración de las vías nigroestriatales desde los núcleos dopaminérgicos del mesencéfalo (MDN) hasta
el cuerpo estriado dorsal conduce a las características motoras características de la enfermedad de Parkinson,
que pueden dar lugar a subtipos de dolor relacionados con síntomas motores, como dolor distónico, discinético
o musculoesquelético. (2) El agotamiento de la dopamina en el cuerpo estriado podría mejorar la percepción del
dolor independientemente de los síntomas motores al afectar la forma en que se procesan los estímulos
sensoriales. (3) La pérdida de proyecciones de los núcleos monoaminérgicos del tronco encefálico (BMN) a la
médula espinal podría mejorar la transmisión de señales nociceptivas al cerebro. (4) El STN se conecta con los
núcleos del tronco encefálico involucrados en el procesamiento del dolor y el control de la modulación
descendente del dolor, incluido el núcleo pedunculopontino (PPN) y el núcleo parabraquial (PBN), y recibe
entradas nociceptivas a través de una vía paralela a la vía espino-parabraquio-amigdaloide, así como de la
corteza cerebral. Las líneas discontinuas representan vías que degeneran en la enfermedad de Parkinson. Am =
amígdala; GP = globo pálido; Str = cuerpo estriado.

Europa PMC Financiadores Autor Manuscritos Europa PMC Financiadores Autor Manuscritos
tabla 1
Efecto de STN DBS en el dolor informado de la enfermedad de Parkinson
Estudiar norte Enfermedad Tiempo desde DBS Condición experimental tipo de dolor Medida del dolor Efecto de STN DBS
duración, cirugía
Mostofi et al.
años
Witjaset al.49 40 12,4±4,5 12 meses ON MED/on STIM versus W-OFF-P NMF personalizado ↓
OFF MED/on STIM cuestionario dolor/
puntaje sensorial
Kimet al.50 29 9,9 ±4,6 3 y 24 meses OFF MED post-DBS W-OFF-P y PNF NRS en siete partes del cuerpo, Dolor de nueva aparición a los 3
versus OFF MED pre-DBS MSK, distónico, central, diferenciadas por tipo de dolor (n = 5) y 24 m (n = 9) MSK o
neuropático/ radicular central W-OFF-P↓,PFN↓ distónico↓,
central↓,MSK↓ Neuropático/
radicular↓
Gierthmühlenet al.51 12 10,5 ±4,6 6 meses Post-DBS versus pre-DBS NS NRS Actual→,últimas 4 semanas↓
puntuación DETECT del dolor
Ciampi de Andradeet al. 25 15,1±4,1 2,4±1,3 años Post-DBS versus pre-DBS NS Prevalencia del dolor crónico ↓
52
Dellapinaet al.53 8 12,4±2,6 > 3 meses Post-DBS versus pre-DBS dolor central EVA ↓
NPSI →
- dimensión de 'ardor ↓
espontáneo'
Oshimaet al.54 69 11,8±7,7 2 semanas Post-DBS versus pre-DBS W-OFF-P, MSK, EVA, total y MSK↓,distónico↓,somático↓
6 meses distónico, somático, diferenciados por tipo Neuropático/radicular↓Central
12 meses central, neuropática/ → , total↓
radicular
surucúet al.55 14 6–18 3–41 meses On STIM versus OFF MED sensible a la levodopa NRS ↓en 8 (principalmente
(pre-DBS) versus levodopa sensibles a levodopa)
dolor que no responde → en 6 (todas las

levodopa no responden)
curyy otros56 41 15±7,6 12 meses Post-DBS versus pre-DBS A) Dolor por EP versus Prevalencia del dolor (total y Total↓,MSK↓,distónico↓,W-
dolor sin EP subtipos) OFF-P↓
B) Subtipos: MSK, EVA, BPI, MPQ, NPSI, central→,neuropático/radicular
distónico, neuropático/ PC →
radicular, central, W- EVA↓,BPI↓,MPQ↓NPSI→, PC→
APAGADO-P
pelapratet al.57 58 12,3±3,8 12 meses Post-DBS versus pre-DBS NS MPQ corto, UPDRS-II Todos↓
artículo 17
PDQ-39 corporal
puntaje de incomodidad
Herreroet al.58 dieciséis 12,2 ±1,0 6 y 12 meses Post-DBS versus pre-DBS Lumbalgia EVA global y OLBPD Ambas cosas↓
Página 16
Estudiar norte Enfermedad Tiempo desde DBS Condición experimental tipo de dolor Medida del dolor Efecto de STN DBS
duración, cirugía
años
dimarzioet al.59 12 11,6±1,O 6 meses Post-DBS versus pre-DBS Todos los tipos según KPPS KPPS y subpuntuaciones ↓
STN GPi versus STN MPQ a
5GPi LBDI
Mostofi et al.
→
↓
Todos los estudios compararon estimulación versus estado preoperatorio.↑↓ =aumentar Disminuir;→ =ningún cambio; BPI = Inventario Breve del Dolor; GPi = globo pálido pars interna; KPPS = Escala de Dolor de la Enfermedad de Parkinson
de King; LBDI = Índice de discapacidad de la espalda baja; MED = medicación; MPQ = Cuestionario de dolor de McGill; MSK = musculoesquelético; NMF = fluctuaciones no motoras; NPSI = Inventario de Síntomas de Dolor Neuropático; NFP =
dolor no fluctuante; NRS = escala de calificación numérica; NS = no especificado; OLBPD = Índice de discapacidad por dolor lumbar de Oswestry; PCS = Escala de Catastrofización del Dolor; EP = enfermedad de Parkinson; PDQ-39 =
Cuestionario de Enfermedad de Parkinson-39; STIM = estimulación; UPDRS-II = Escala Unificada de Calificación de la Enfermedad de Parkinson, Parte II; EVA = escala analógica visual; W-OFF-P = desaparece el dolor.
a
Puntuación total y subpuntuación relacionada con la fluctuación únicamente.

Página 17
Tabla 2
Efecto agudo de STN DBS en los umbrales de dolor
Estudiar norte Duración de la enfermedad, tipo de dolor Medicación/estimulación Sitio probado Modalidad probada Resultado de STN DBS en
años condición umbrales
Mostofi et al.
Gierthmühlenet al.51 17 10,5±4,6 12 con dolor preoperatorio a Eminencia tenar (MAS) CPT ↑
APAGADO med
9 'nociceptivo' HPT →
4 fluctuantes MPT →
ppt →
Maruoet al.63 17 15,5 ±5,4 No reportado APAGADO med Ambas manos CPT →
HPT →
Spielbergeret al.64 15 17,3±4,8 No reportado OFF med y ON med (frente a MAS (sitio no reportado) CPT →
OFF med/off stim) HPT b
→
b
Ciampi de Andradeet al.52 25 15,1 ±4,1 18 (72%) con dolor preoperatorio APAGADO med Eminencia tenar (CPT, CPT →
9 (36%) con dolor postoperatorio HPT) HPT →
Dorso de la mano (MPT) MPT ↑
Dellapinaet al.53 dieciséis 13,1 ±2,9 (sin dolor) 8 sin dolor APAGADO med Eminencia tenar (MAS) HPT → (sin dolor)
12,4 ±2,6 (centro 8 dolor central ↑ (dolor central)
dolor)
marquéset al.dieciséis 19 13,2±2,8 9 con dolor OFF preoperatorio 1 APAGADO med brazo volar (HPT) HPT →
con dolor OFF postoperatorio Dígitos (MPT) MPT ↑
Belasénet al.sesenta y cinco 19 Rango 5–23 años 11 con dolor crónico No reportado Sitio con más dolor Espalda MPT ↑ (60 Hz)
8 sin dolor baja si no hay dolor → (alta frecuencia)

↑Aumentar;→ningún cambio; CPT = umbral de dolor por frío; HPT = umbral de dolor por calor; MAS = lado más afectado; MPT = umbral de dolor mecánico; PPT = umbral de dolor a la presión.
a
Solo en el lado más afectado. Estado del dolor caracterizado con la puntuación painDETECT.
b
En condiciones de medicación OFF y ON.
Página 18

Epi 5 EP

Cargado por

Información del documento

Descripción original:

Título original

Derechos de autor

Formatos disponibles

Compartir este documento

Compartir o incrustar documentos

Opciones para compartir

¿Le pareció útil este documento?

¿Este contenido es inapropiado?

Copyright:

Formatos disponibles

Epi 5 EP

Cargado por

Copyright:

Formatos disponibles

Traducido del inglés al español - www.onlinedoctranslator.

Grupo de financiadores de Europa PMC

El dolor en la enfermedad de Parkinson y el papel del núcleo

Abteen Mostofi1,francesca morgante1,2,marca j edwards1,pedro marrón3,Erlick AC

2Departamento de Medicina Experimental y Clínica, Universidad de Messina, 98125, Messina, Italia

3Consejo de Investigación Médica Unidad de Dinámica de la Red Cerebral, Departamento Nuffield de

Correspondencia a: Francesca Morgante.

Enfermedad de Parkinson; dolor; estimulación cerebral profunda; núcleo subtalámico; nocicepción

La transmisión dopaminérgica está involucrada en la modulación de la nocicepción en la enfermedad de Parkinson, ya

la enfermedad de Parkinson y desarrollar un tratamiento personalizado para diferentes subtipos de dolor en la

procesamiento anormal del dolor.

Cerebro. Manuscrito del autor; disponible en PMC 2022 04 de marzo.

Evidencia de procesamiento anormal del dolor central en la enfermedad de Parkinson

El dolor es una experiencia compleja y multidimensional con componentes sensoriales y emocionales

actividad cerebral. También discutimos cómo la neurotransmisión dopaminérgica y no dopaminérgica está

involucrada en la modulación de la sensibilización al dolor. Demostrar que en la enfermedad de Parkinson se

red del dolor.

Conocimientos de estudios neurofisiológicos y de neuroimagen

puede reflejarse en umbrales de dolor reducidos.10Una revisión sistemática y un metanálisis recientes

El papel del tratamiento dopaminérgico en la modulación de los umbrales nociceptivos ha sido

contradictorio, tanto con incrementos15–17o ningún cambio informado después de la levodopa18–20o

apomorfina21administración. Las posibles razones de estos hallazgos discrepantes incluyen diferencias en

Cerebro. Manuscrito del autor; disponible en PMC 2022 04 de marzo.

nociceptivas somatosensoriales aferentes se suman y conducen a la activación de las neuronas motoras

Un hallazgo relativamente consistente de los estudios electrofisiológicos y de neuroimagen

30En contraste con estos hallazgos, dos estudios informaron un aumento17

a los sujetos que supriman una respuesta de abstinencia.19,28,30

flujo en la corteza insular y prefrontal ipsilateral, y la corteza cingulada anterior contralateral en

circunvoluciones temporales superiores, y el polo temporal ipsilateral y la circunvolución temporal media en

Cerebro. Manuscrito del autor; disponible en PMC 2022 04 de marzo.

disminuciones cuantitativas en los umbrales de dolor multimodal en la enfermedad de Parkinson está de

paradigmas electrofisiológicos y medidas de neuroimagen del metabolismo cerebral indican alteraciones en el

predisposición a la percepción anormal del dolor.

En roedores, la mejora de la transmisión dopaminérgica, ya sea farmacológicamente o mediante la

hidroxidopamina (6-OHDA) se ha empleado ampliamente para modelar el dolor en la enfermedad de

Asimismo, la infusión directa de antagonistas de la dopamina en el núcleo accumbens de la rata atenúa

dolor a este nivel. Además, la pérdida del prosencéfalo basal

Cerebro. Manuscrito del autor; disponible en PMC 2022 04 de marzo.

en la modulación de la percepción del dolor.45En el sistema endocannabinoide, la rica expresión de receptores

en los ganglios basales sufre cambios en la enfermedad de Parkinson,46mientras que la reducción de la

mayor sensibilidad al dolor después de lesiones parkinsonianas experimentales en roedores.47,48

En general, la evidencia en humanos y modelos animales ha demostrado que la reducción de la neurotransmisión

28% y 84% en comparación con la línea de base preoperatoria.

relacionado con la fluctuación.49,50,54,56,60Además, la reducción del dolor musculoesquelético y distónico se ha

definido es aún más controvertido con informes deya sea mejora

estudio adicional mostró umbrales de dolor mecánico aumentados con STN

Cerebro. Manuscrito del autor; disponible en PMC 2022 04 de marzo.

La Tabla 2 destaca cómo la variabilidad en las características de la enfermedad (rango de duración de la

dolor no relacionado. a síntomas motores o fluctuaciones.

de los ganglios basales que influyen en el procesamiento y la percepción del dolor.

El STN comúnmente se segmenta anatómica y funcionalmente en subregiones sensoriomotoras, asociativas y

límbicas en función de su conectividad dentro de circuitos gangliotalamocorticales basales paralelos.66La parte

generalizados en el metabolismo de la glucosa en las regiones corticales cerebrales sensoriomotoras, asociativas

Cerebro. Manuscrito del autor; disponible en PMC 2022 04 de marzo.

individuales en la corteza cingulada anterior, la sustancia gris periacueductal y el tálamo sensorial.71

intraoperatorias en pacientes con enfermedad de Parkinson.72Tales respuestas también se observan en condiciones

neuronales dentro del STN.

consistentemente con bradicinesia y rigidez.76y la desincronización se ha señalado como un mecanismo de

podrían estar excesivamente sincronizadas.

actuando potencialmente a través de proyecciones colinérgicas a los núcleos monoaminérgicos descendentes en la

Cerebro. Manuscrito del autor; disponible en PMC 2022 04 de marzo.

pacientes con enfermedad de Parkinson y modelos de roedores de la enfermedad de Parkinson. Además, el