ROL DEL RECEPTOR CB1 EN LA VULNERABILIDAD DE LA

DEPENDENCIA A MORFINA EN RATONES ADOLESCENTES

TRATADOS PRENATALMENTE CON AGONISTAS CANNABINOIDES
Canero E.M.1,2; Pedrón V.T.1 ; Varani A.P.1; Soriano D.3; Messore F.3; Conde F.3; Matassa Patrone J.3; Caltana L.3; Brusco H.A.3; Balerio G.N.1,2
1ININFA (UBA - CONICET), 2Cát. de Farmacología – (FFyB-UBA). Junín 956 5°P (1113), C.A.B.A. 3IBCN (UBA - CONICET).

Email: gbalerio@ffyb.uba.ar

Introducción Objetivos
El cannabis es una de las drogas de abuso más comúnmente usada y abusada por adolescentes y mujeres durante el embarazo y/o lactancia. 1. Explorar la presencia de diferencias sexuales en
la expresión del componente somático del
Estudios previos sugieren la existencia de una interacción entre los sistemas opioide y cannabinoide durante el síndrome de abstinencia a la síndrome de abstinencia a la MOR precipitado
morfina (MOR): con NAL en ratones CB1 KO y sus controles WT.
• Ratones CD1 deficientes del receptor cannabinoide CB1 (CB1 KO), presentan menor intensidad en la expresión de los signos somáticos de la
abstinencia a MOR precipitada con naloxona (NAL) comparados con sus controles wild-type (WT) (2; 4; 5). 2. Estudiar el efecto de la exposición prenatal al
• La exposición prenatal a agonistas CB1 induce alteraciones en el desarrollo del sistema opioide, entre otros (3; 6). agonista de los receptores CB1, WIN 55.212-2,
en la expresión del síndrome de abstinencia a la
Por otro lado, estudios previos de nuestro laboratorio han demostrado la presencia de diferencias sexuales en el componente somático del MOR en los ratones CB1 KO y en sus respectivos
síndrome de abstinencia a la MOR precipitado con NAL en ratones (1). controles WT.

Materiales y métodos
Medición de los Signos somáticos:
signos somáticos (30 min.)
Precipitación de • Temblor de patas delanteras • Temblor del cuerpo
y cálculo del puntaje global
la abstinencia (NAL/SAL) • Sacudidas tipo perro mojado • Piloerección
Nacimiento 6 mg/kg i.p., 60 min desp de la • Paradas y sentadas • Heces normales
y reemplazo última dosis • Olfateos • Heces líquidas
Tratamiento prenatal (WIN/SAL) de la madre • Saltos • Actividad locomotora
0,75 mg/kg s.c. x 1 x 15 días Manipulación Inducción de la • Ptosis (cierre de ojos)
Dependencia (MOR/SAL)
2mg/kg i.p. x 2 x 9 días
Cálculo del puntaje global = temblor de las patas
delanteras x 0,35 + sacudidas tipo perro mojado x 1 +
Día 5 Día 20 Día 0 Día 26 Día 28 Día 38
Prenat Prenat Posnat Posnat Posnat Posnat olfateos x 0,5 + saltos x 0,8 + ptosis x 1,5 + temblor del
cuerpo x 1,5 + piloerección 1,5 + heces líquidas x 1,5.

Resultados
Expresión del síndrome de abstinencia a la MOR entre Expresión del síndrome de abstinencia en el ratón CB1 KO
machos y hembras
SAL-SAL
PUNTAJE GLOBAL DE ABSTINENCIA MOR-NAL
SAL-MOR TEMBLOR DE LAS PATAS DELANTERAS SACUDIDAS TIPO PERRO MOJADO
100 SAL-NAL
100 30
*** + *** + *** SAL-SAL
***
N° de cuentas/30 min

N° de cuentas/30 min

80
* * 80 +
MOR-NAL
MOR-SAL
60
60 * SAL-NAL
20 ***
40

20 40
10
0
20
WT KO WT KO
0 0
MACHOS HEMBRAS
No se observan diferencias sexuales significativas en la expresión del síndrome WT KO WT KO
de abstinencia a la MOR.

Tratamiento prenatal con WIN PUNTAJE GLOBAL DE ABSTINENCIA SAL-SAL

HECES LÍQUIDAS MOR-NAL
100

Puntaje Global SAL-SAL *** + MOR-SAL

5
***
80

MOR-NAL SAL-NAL
*** MOR-SAL *** ***
N° de cuentas/30 min

80
SAL-NAL 4
Puntaje
60

+
60 +
* +
***
3 *
40

**
Puntaje

40 2
20

20 1
0

0 0
n= 5 5 6 5 9 9 8 9 3 5 3 3 4 4 4 4 WT KO
WT KO WT KO WT KO

SAL WIN 55212-2

Se observa una atenuación del síndrome de abstinencia en los ratones CB1 KO comparados con sus respectivos WT.
Se observa una atenuación de la expresión del síndrome de abstinencia en los ratones CB1 KO
comparados con sus respectivos WT en los grupos sin tratamiento prenatal con WIN. Mientras
* Dif. Sig. con el control SAL-SAL
que no se observa esta diferencia entre los CB1 KO y WT tratados prenatalmente con WIN.
+ Dif. Sig. del KO comparado contra el mismo grupo experimental del genotipo WT
Análisis Estadístico:
ANOVA de tres vías, test a post hoc bonferroni (experimento con tratamiento prenatal)
ANOVA de dos vías, test a post hoc bonferroni (experimento sin tratamiento prenatal)
Conclusión
La atenuación en la expresión del síndrome de abstinencia a la MOR observada en los ratones CB1 KO comparados con sus respectivos WT, ambos sin tratamiento prenatal, sugieren que el receptor
cannabinoide CB1 estaría involucrado en la expresión del síndrome de abstinencia a la MOR en ratones adolescentes.
La disminución en la expresión del síndrome de abstinencia a la MOR observada entre los ratones WT pero no en los CB1 KO, tratados prenatalmente con WIN, sugiere que la exposición a cannabinoides
durante el desarrollo embrionario podría inducir ciertos cambios en el sistema nervioso central afectando la expresión del síndrome de abstinencia en la adolescencia.

Referencias
(1) Diaz et al. Behav. Pharmacol. (2001) 12:75
79. (4) Lane et al. Synapse. (2010); 64(12): 886–897. Subsidios: UBACyT 20020120100244 y 20020130100258 y CONICET PIP 00269
(2) Fattore et al. Pharmacology, Biochemistry & Behavior 81 (2005) 343 – 359. (5) Ledent et al. Science. (1999) 15;283(5400):401-4.
(3) Fernandez-Ruiz et al. Trends Neurosci. (2000) 23, 14–20. (6) Waters & Carr. Pharmacology Biochemistry & Behavior, Vol. 29, lap. 213-216.