ESTUDIOS DE ESTABILIDAD

Dra. MARIA LUISA DAZA

 Estabilidades

ESTABILIDAD
SEGURIDAD PUREZA

BIODISPONIBILIDAD

CARACTERISTICAS
POTENCIA UNIFORMIDAD
DE CALIDAD
DEL SENF

IDENTIDAD EFECTIVIDAD

AUXILIARES TECNOLOGIA

FARMACO
 DISEÑO DE UN
ESTUDIO DE
ESTABILIDAD

Desarrollo de un Diseño y desarrollo de

método de análisis un trabajo experimental
indicador de cuidadoso de acuerdo a
estabilidad normativa

Evaluación correcta e
imparcial de los
resultados
contratamiento
estadistico
Cómo surgen las directrices
para estudios de estabilidad ?
 Necesidad de mantenerse en el mercado.
 Pérdidas económicas importantes.
 Destrucción de medicamentos alterados.
 Desconfianza de los comercializadores de
medicamentos en relación con la calidad.
 Desconfianza de los consumidores.
 Responsabilidad de la autoridad sanitaria.
 Necesidad de una reglamentación..

4
ESTABILIDAD
HISTORIA

 ES EL INTERVALO DE TIEMPO COMPRENDIDO

DESDE QUE SE COMPLETA LA ELABORACIÓN DE
UN PRODUCTO, HASTA QUE ESTE NO CUMPLE MÁS
CON LAS ESPECIFICACIONES DE LA FARMACOPEA.
ACADEMIA DANESA DE CIENCIAS TÉCNICAS
Comité para la Estabilidad de Productos Farmacéuticos 1949
ESTABILIDAD
HISTORIA

 LA ESTABILIDAD DE UNA PREPARACIÓN

FARMACÉUTICA ES EL INTERVALO DE TIEMPO
COMPRENDIDO DESDE EL MOMENTO EN EL
QUE SE COMPLETA LA ELABORACIÓN DEL
PRODUCTO, HASTA QUE SU POTENCIA SE HAYA
REDUCIDO EN NO MÁS DE UN PORCENTAJE
PREVIAMENTE ESTABLECIDO, POR EJEMPLO
UN 10%.
Svend Aage Schou
19th F.I.P. International Congress of the Pharmaceutical Sciences
Septiembre de 1959, Zurich, Suiza.
ESTABILIDAD
HISTORIA

 LA ESTABILIDAD DE UNA PREPARACIÓN

FARMACÉUTICA ES EL INTERVALO DE TIEMPO
COMPRENDIDO DESDE EL MOMENTO EN EL
QUE SE COMPLETA LA ELABORACIÓN DEL
PRODUCTO, HASTA QUE ESTE NO CUMPLE
MÁS CON LAS ESPECIFICACIONES DE LA
FARMACOPEA O SU POTENCIA SE HAYA
REDUCIDO EN NO MÁS DE UN PORCENTAJE
PREVIAMENTE ESTABLECIDO, POR EJEMPLO
UN 10%.
Conclusión del Simposio
19th F.I.P. International Congress of the Pharmaceutical Sciences
Septiembre de 1959, Zurich, Suiza.
ESTABILIDAD
HISTORIA

ESTABILIDAD
PROPIEDAD QUE TIENE EL
PRODUCTO DE RETENER SUS
CARACTERÍSTICAS ORIGINALES

Geoffrey Smith, 1965

ESTABILIDAD
HISTORIA

 LA ESTABILIDAD DE UN MEDICAMENTO PUEDE

DEFINIRSE COMO EL TIEMPO TRANSCURRIDO DESDE LA
FECHA DE ELABORACIÓN DE LA FORMULACIÓN HASTA
QUE SU ACTIVIDAD QUÍMICA O BIOLÓGICA NO ES
MENOR QUE UN NIVEL PREDETERMINADO DE LA
POTENCIA ETIQUETADA Y SUS CARACTERÍSTICAS
FÍSICAS NO HAN CAMBIADO APRECIABLEMENTE O EN
FORMA PERJUDICIAL.

Carl J. Linther, 1974

9
ESTABILIDAD
HISTORIA

 ESTABILIDAD ES LA CAPACIDAD QUE

TIENE UNA FORMULACIÓN EN
PARTICULAR, COLOCADA EN UN ENVASE
DETERMINADO, DE MANTENERSE
DENTRO DE SUS ESPECIFICACIONES
FÍSICAS, QUÍMICAS, TERAPÉUTICAS Y
TOXICOLÓGICAS.

Carl J. Linther, 1974

10
USP XIX....... (1975)

La estabilidad se define como la extensión de

tiempo en la que el producto retiene dentro
límites especificados y a lo largo de su período
de almacenamiento y uso, por ejemplo, su vida
útil, las mismas propiedades y características que
poseía en el momento de su manufactura.

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CRITERIOS PARA NIVELES
ACEPTABLES DE ESTABILIDAD
TIPO DE CONDICIONES MANTENIDAS A
ESTABILIDAD LO LARGO DE LA VIDA ÚTIL DE
MEDICAMENTO

QUÍMICA Todo ingrediente activo retendrá

su integridad química y potencia
etiquetada, dentro de límites
especificados.
FÍSICA Se mantendrán las propiedades
físicas originales, incluyendo la
apariencia, el buen gusto, la
uniformidad, la disolución y la
suspendibilidad.
 CRITERIOS PARA NIVELES
ACEPTABLES DE ESTABILIDAD SEGÚN LA USP
CONDICIONES MANTENIDAS A LO LARGO DE
TIPO DE ESTABILIDAD LA VIDA ÚTIL DE MEDICAMENTO

MICROBIOLÓGICA La esterilidad o la resistencia al

crecimiento microbiano se
mantendrá de acuerdo con los
requerimientos especificados. Los
agentes antimicrobianos que están
presentes retienen su efectividad
dentro de límites especificados.
TERAPÉUTICA El efecto terapéutico se mantendrá
inalterado.
TOXICOLÓGICA No ocurrirá un incremento
significativo en la toxicidad.
 CRITERIOS PARA SEGUIR LA ESTABILIDAD
DE UN MEDICAMENTO CON
ANTERIORIDAD A LA DÉCADA DEL 60

Cambios en las propiedades físicas del producto:

-Alteración de la transparencia
-Separación de fases
-Aparición de precipitados
-Modificaciones del color

Alteración de las propiedades organolépticas:

-Color
-Olor
-Gusto
-Sensación al tacto, etc.
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M Relación entre Estabilidad y BPMv
E D
D E D
• Materias primas y materiales de calidad
cuestionable
I T E • Métodos de producción inadecuados
C E P • Mano de obra no capacitada
A R E • Medio ambiente inadecuado
M I N • Maquinarias, equipos e instalaciones no
D apropiados
E O • Manuales de procedimiento deficientes
E
N R o inexistentes
T O • Malos sistemas de apoyo crítico
• Malas políticas de postventa
O
15
 CAUSALES DE UN PROBLEMA DE
INESTABILIDAD EN UN MEDICAMENTO
CARACTERÍSTICAS CARACTERÍSTICAS
FISICOQUÍMICAS DEL ENVASE CIERRE
DEL FÁRMACO Y EMPAQUE

CARACTERÍSTICAS CARACTERÍSTICAS
FISICOQUÍMICAS DE LAS
DEL SENF CONDICIONES DE
ALMACENAMIENTO
PROBLEMAS DE
INESTABILIDAD

CARACTERÍSTICAS MÉTODO DE EMPLEO

DEL PROCESO DE Y UTILIZACIÓN DEL
FABRICACIÓN PRODUCTO

CARACTERÍSTICAS NIVEL DE
FISICOQUÍMICAS IMPLEMENTACIÓN
DE LOS AUXILIARES DE LAS BPMv
De qué depende la estabilidad de
un medicamento?

Fármaco o IFA

Características
de calidad del
medicamento

Auxiliares de Formulación Proceso Tecnológico

Estabilidad de Medicamentos
 Estabilidad: se entiende como tal la capacidad de un
medicamento para mantenerse dentro de las
especificaciones establecidas para asegurar su
identidad, potencia, calidad y pureza.
 La Inestabilidad puede causar:
◦ Cambios indeseables en el desempeño, por ej,
disolución/biodisponibilidad.
◦ Cambios substanciales en la apariencia física del SENF.
◦ Causar fallas terapéuticas del producto.
◦ Provocar intoxicaciones.
Factores causantes de Inestabilidad

 Factores Ambientales:
◦ Temperatura - Luz
◦ Oxígeno - Humedad
◦ Dióxido de carbono
 Fármacos o excipientes en el SENF
 Contaminación microbiana.
 Contaminación con trazas metálicas.
 Extracción por el sistema de envase/cierre.

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Tipos de Estabilidad

FÍSICOS
QUÍMICOS
MICROBIOLÓGICOS
TERAPÉUTICOS
TOXICOLÓGICOS
 ESTABILIDAD FÍSICA
 Por Estabilidad Física se entiende:
 La capacidad que tiene la Formulación de
permanecer completamente inalterada a lo largo de
su vida útil, y de no sufrir ningún cambio en la
apariencia, propiedades organolépticas,
consistencia, fragilidad, tamaño de partícula, etc.
 Estos cambios son significativos en la
medida que afectan:
◦ La elegancia farmacéutica.
◦ La uniformidad de contenido
◦ La liberación del IFA
 Ejemplos de Inestabilidad Física
Problemas de inestabilidad
Formulación Efectos
asociados
Soluciones - Pérdida del sabor Modificaciones
orales - Cambio del gusto en el olor en la
- Presencia de sabores extraños sensación o en
por la interacción con los el gusto
envases plásticos.
- Pérdida del color.
- Alteración de la transparencia.
- Precipitación.
- Coloración.
- Cambio del color.
- Modificación de la viscosidad.
 Ejemplos de Inestabilidad Física
Problemas de inestabilidad
Formulación Efectos
asociados
Soluciones - Coloración debida a reacciones Cambios en la
parenterales fotoquímicas o a oxidación. apariencia y en la
- Presencia de precipitados por la biodisponibilidad
interacción con el envase o el
tapón.
- Presencia de precipitados por
alteraciones químicas o físicas.
- Presencia de “barbas”.
- Presencia de flóculos o
nubosidades:
- Alteraciones químicas.
- Preparación original sobresaturada
 Ejemplos de Inestabilidad Física
Problemas de inestabilidad
Formulación Efectos
asociados
Suspensiones - Sedimentación Alteración de la
- Apastelamiento “caking” uniformidad de
- Crecimiento cristalino contenido en las
- Pérdida del sabor diferentes dosis.
- Cambio del gusto Pérdida del
- Presencia de sabores extraños buen aspecto.
por la interacción con los Modificaciones
envases plásticos. en el olor en la
- Pérdida o cambio del color. sensación o en
- Modificación de la viscosidad. el gusto
 Ejemplos de Inestabilidad Física
Problemas de inestabilidad
Formulación Efectos
asociados
Emulsiones - Sedimentación o cremado Alteración de la
- Coalescencia uniformidad de
- Grumosidad (flóculos) contenido en las
- Alteración del aspecto diferentes dosis.
- Cambio del gusto Pérdida del
- Presencia de sabores extraños buen aspecto.
por la interacción con los Modificaciones
envases plásticos. en el olor en la
- Pérdida o cambio del color. sensación o en
- Modificación de la viscosidad. el gusto
 Ejemplos de Inestabilidad Física
Problemas de inestabilidad
Formulación Efectos
asociados
Semisólidos - Sedimentación o cremado del Alteración de la
(Ungüentos y IFA uniformidad de
Supositorios) - Apastelamiento o Coalescencia contenido en las
- Grumosidad (flóculos) diferentes dosis.
- Cambios en: Pérdida del
- Tamaño de partícula buen aspecto.
- Consistencia Modificaciones
- Sinéresis en el olor en la
- Cambios de coloración por sensación o en
problemas químicos. el gusto
 Ejemplos de Inestabilidad Física
Problemas de inestabilidad
Formulación Efectos
asociados
Tabletas - Alteraciones en: Cambios en la
- Tiempo de desintegración liberación del
- Perfil de disolución IFA.
- Dureza Pérdida del
- Apariencia (ablandamiento y buen aspecto.
mal aspecto o se endurece) Modificaciones
- Desarrollo de coloraciones en el olor o en
- Pérdida del color el gusto
- Desboronamiento
- Ruptura en láminas.
- Manifestación de eutécticos.
 Ejemplos de Inestabilidad Física
Problemas de inestabilidad
Formulación Efectos
asociados
Cápsulas - Cabios en: Cambios en la
- Apariencia (coloración) liberación del
- Ablandamiento y pegajosidad IFA.
- Liberación y disolución del IFA Pérdida del
- Manifestación de eutécticos. buen aspecto.
Modificaciones
en el olor.
 Estabilidad Química
 Por Estabilidad Química se entiende:
 La ausencia de cualquier tipo de
descomposición en la entidad química que
se incorpora en la formulación, como el IFA,
los preservantes, antioxidantes y cualquier
otro excipiente.
 Este tipo de descomposición puede influir
en la estabilidad química y física del
producto.
 Mecanismos de descomposición
química más frecuentes

 1. Hidrólisis
 2. Oxidación
 3. Fotólisis
 4. Isomerización
 5. Epimerización
HIDRÓLISIS
 Se entiende por HIDRÓLISIS el
mecanismo de descomposición en el
que interviene el agua, causando una
ruptura o división de la molécula
original.
 El agua por lo general proviene del
medio solvente o del entorno
ambiental.
 IFA + H2O Productos

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 Algunos grupos funcionales susceptibles de
hidrólisis

Tipo de
Ejemplos
estructura
Aspirina, Alcaloides (Atropina), Dexametasona
Ésteres
fosfato sódico, Nitroglicerina, Benzocaína
Lactonas Pilocarpina, Espirololactona
Amidas Cloramfenicol, Isoniazida, Procainamida
Lactamas Penicilinas, Cafalosporinas
Imidas Glutetimida
Malonilureas Barbituratos

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OXIDACIÓN
 La Oxidación de los compuestos
orgánicos e inorgánicos se explica
por la pérdida de electrones y la
pérdida de una molécula de
hidrógeno.
 Compuesto pasa a un estado de
mayor oxidación.

33
Algunos grupos funcionales
susceptibles de auto-oxidación
Grupo
Ejemplos
funcionales
Catecoles Catecolaminas (dopamina)
Éteres Dietileter
Tioles Dimercaprol (BAL)
Tioéteres Clorpromazina
Ácidos
Ácidos grasos
carboxílicos
Fenol, Acetaminofén, Adrenalina,
Fenoles
Hidroquinona, Resorcinol
Alcoholes Vitamina A (Retinol)
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 FOTÓLISIS
 Por Fotólisis se entiende la ruptura o
descomposición por efecto lumínico.
 Por ejemplo , para el manejo de la
hipertensión aguda se utiliza la solución
de Nitroprusiato de sodio por vía IV. Si
esta solución se mantiene protegida de la
luz, es estable por lo menos por 12
meses, sin embargo, si se expone a la luz
normal de una habitación , solo tiene una
vida útil de 4 horas aproximadamente.

35
 FOTÓLISIS
 La Fotólisis se puede evitar
mediante:
 1 Empleando un envase apropiado, por
ejemplo en frascos transparentes coloreados
ámbar.
 2. Empleando envases opacos a la luz.
 3. Utilizando cajas externas.
 4. Utilizando envolturas de hoja de aluminio.

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ISOMERIZACIÓN
 Es la capacidad que muestran algunas
moléculas que presentan carbonos asimétricos,
de girar en torno a sus enlaces sencillos, dando
lugar a entidades químicas diferenciables en
solución (isómeros).
 Ejemplo de esto, es el equilibrio que presenta la
L-Adrenalina y la D-Adrenalina en solución
acuosa, dando lugar a una mezcla racémica con
50% de potencia.
 EPIMERIZACIÓN
 Es el proceso de isomerización que se da en
moléculas que tienen más de un carbono
asimétrico.
 La palabra Epímero sirve para designar un par de
diastereoisómeros que tienen la misma
configuración en todos los centros de asimetría
menos uno y que en éste tienen configuración
opuesta.
 Ejemplos de ello lo vemos en la epimerización de
la Pilocarpina y de la Oxitetraciclina.

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FACTORES QUE AFECTAN LA VELOCIDAD
DE DESCOMPOSICIÓN

 LA TEMPERATURA
 El pH
 LA COMPLEJACIÓN
 LOS TENSIOACTIVOS
 PRESENCIA DE IONES METALICOS
 LUZ
 HUMEDAD

39
 ESTABILIDAD
MICROBIOLÓGICA

 Por Estabilidad Microbiológica se

entiende:
 La capacidad de una formulación de no permitir
el desarrollo de contaminación microbiana
durante su tiempo de vida útil y uso, así como
de ajustarse a los estándares en relación a la
ausencia de contaminantes, cuando debe
cumplir con la calidad de producto estéril.

40
ESTABILIDAD
MICROBIOLÓGICA
FUENTES DE CONTAMINACIÓN MICROBIANA
Grupos de Gram-negativos: Pseudomonas,
AGUA
Xantamonas, Flavobacterium
Esporas de hongos: Penicilium, Aspergilus,
AIRE
Esporas de bacterias: Bacilus spp, levaduras
MATERIAS PRIMAS Micrococcus
ALMIDONES Coliformes
PIGMENTOS Salmonella, virus
MATERIALES
Coliformes, hongos, levaduras
BOTÁNICOS
ESTABILIDAD
MICROBIOLÓGICA

FUENTES DE CONTAMINACIÓN MICROBIANA

GOMAS Actinomyces

MATERIAS PRIMAS DE
Salmonella y coliformes
ORIGEN ANIMAL

PERSONAL Coliformes, Estafilococcus y Estreptococcus

Según productos manufacturados y

EQUIPOS
procedimientos de limpieza utilizados
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 Preservantes utilizados en
preparaciones farmacéuticas
Concentración
Preparación Preservantes
% p/p
Fenol 0,5
Inyectables Cresol 0,3
Clorocresol 0,1
Clorhexidina 0,01
Gotas oftámicas acetato 0,01
Benzalconio cloruro
Ácido Benzoico 0,1
Preparaciones perorales Metil Parabeno 0,1
Alcohol 12 a 20
Parabenos 0,1 a 0,2
Cremas
Clorocresol 0,1
Tabletas Metil Parabeno 0,1
ENVASE Y ESTABILIDAD
El contenedor inmediato o envase primario y el cierre son
especialmente importantes en el efecto sobre la estabilidad del
producto.

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 ENVASE Y ESTABILIDAD
 VIDRIO
◦ Es el material más empleado y el vidrio es
especialmente resistente a las alteraciones
químicas y físicas.
DEFICIENCIAS FORMA DE SUPERARLA
La superficie libera alcalinidad Utilizar vidrio de borosilicato
Los iones pueden hacer precipitar Utilizar sistemas reguladores
cristales insolubles de la superficie.
La superficie permite el paso de la Utilizar vidrios coloreados como el
luz, lo que puede acelerar la ámbar.
fotodescomposición.
Son frágiles y se rompen con el Revisar templado, grueso de pared y
transporte y manipulación. reforzar externamente. 45
 ENVASE Y ESTABILIDAD
 PLÁSTICOS
 Algunos de los problemas con los
materiales plásticos son:
◦ Migración del IFA a través del plástico
hacia el ambiente.
◦ Transferencia de la humedad ambiental,
el oxígeno y otros elementos dentro del
producto farmacéutico.
◦ Extracción de componentes del plástico
hacia el producto.
◦ Adsorción del IFA o de los excipientes
por el material plástico.
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ENVASE Y ESTABILIDAD
 METÁLICOS
◦ Se pueden utilizar tubos colapsibles de
diferentes aleaciones y aluminio como
envases para emulsiones, ungüentos,
cremas y pastas.
◦ Deficiencias: Pueden sufrir corrosión y
causar precipitaciones en el medicamento.
◦ Forma de superarla: el recubrimiento interno
de los tubos con diferentes tipos de
polímeros como la goma laca, reduce el
problema.

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