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PREGUNTAS Y RESPUESTAS EN FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Uso de analgésicos en pacientes con hepatopatía

243.726
Antonio Vallanoa e Imma Danésb
a
Servicio de Farmacología Clínica. Hospital Universitari de Bellvitge. L’Hospitalet de Llobregat. Barcelona.
b
Servicio de Farmacología Clínica. Fundació Institut Català de Farmacologia. Hospital Universitari Vall d’Hebron.
Barcelona. España.

Pregunta ce cantidades tan importantes de metabolito reactivo que

no se consiguen inactivar, ya que son cantidades que supe-
¿Qué analgésicos son preferibles en pacientes con cirrosis
ran la síntesis de glutatión hepático. Este metabolito reac-
hepática?
ciona de forma covalente con enzimas y proteínas hepáticas
a las que inactiva y, en consecuencia, se produce la necro-
Respuesta sis hepática3,4.
Entre los factores de riesgo de toxicidad por paracetamol, se
En los pacientes con cirrosis hepática, se producen cam-
suelen citar la ingestión prolongada de alcohol (etanol) y el
bios hemodinámicos y de la función hepática que pueden
uso concomitante de fármacos que inducen el citocromo
modificar la cinética y los efectos de algunos medicamen-
P450. El abuso de alcohol puede predisponer a la toxicidad
tos. Se pueden alterar vías metabólicas, principalmente las
por paracetamol, y se han descrito casos de hepatotoxici-
reacciones de oxidación e hidrólisis, y, en fases más avan-
dad grave en alcohólicos tras la ingesta de tan sólo 4 g/día.
zadas, la conjugación. También la hipoalbuminemia presen-
Por este motivo, en general, se recomienda no sobrepasar
te en hepatopatías crónicas puede aumentar la fracción li-
la dosis terapéutica de 4 g/día, pero, en los pacientes alco-
bre de fármacos. Además, en los pacientes con cirrosis e
hólicos, la dosis recomendada es de 2 g/día. Cabe destacar,
hipertensión portal, la extracción hepática de fármacos se
no obstante, que se ha indicado que en muchos de estos
reduce, de manera que la biodisponibilidad (o fracción que
casos en realidad los pacientes habrían tomado dosis exce-
alcanza la circulación sistémica) de los fármacos con un co-
sivas de paracetamol. Además, hay estudios prospectivos
eficiente de extracción hepática elevado es más alta que en
que indican que dosis terapéuticas de paracetamol durante
los pacientes con función hepática normal1. Por otro lado,
breves períodos (1-5 días) no son hepatotóxicas en pacien-
hay fármacos cuya idoneidad en pacientes con insuficiencia
tes alcohólicos3. En una revisión sistemática sobre el trata-
hepática es cuestionable, porque se han relacionado con
miento de los pacientes alcohólicos con paracetamol a dosis
hepatotoxicidad, ya sea dependiente de la dosis o de tipo
terapéuticas, se concluyó que los datos procedentes de las
idiosincrático. Actualmente, es difícil, si no imposible, pre-
mejores pruebas científicas disponibles no permitían afirmar
decir en qué medida se producirán modificaciones farma-
este aumento de riesgo hepatotóxico, y que para el trata-
cocinéticas y farmacodinámicas relevantes en un determi-
miento del dolor y la fiebre de los pacientes alcohólicos era
nado paciente. No hay un marcador o una prueba que,
mejor el uso de paracetamol que el de antiinflamatorios no
como en la insuficiencia renal, permita valorar el grado de
esteroideos (AINE)5.
afectación y sirva de guía para seleccionar el fármaco o la
No obstante, en un ensayo clínico reciente, se ha observado
dosis más adecuada. El estadio Child-Pugh se compone de
que un 50% de los voluntarios sanos que tomaron dosis de
variables clínicas, y se utiliza para valorar el pronóstico
4 g/día durante 14 días presentaron un aumento de las
de pacientes con cirrosis, pero no refleja el aclaramiento de
transaminasas superior a 2 veces los valores normales; un
los fármacos o la farmacodinámica en esta población. Los
38% superior a 3 veces los valores normales, y un 23% su-
estudios disponibles específicamente en este tipo de pa-
perior a 5 veces los valores normales6. El riesgo de hepato-
cientes pueden ser de ayuda al pautar tratamientos.
toxicidad fue similar entre los que tomaban paracetamol
El paracetamol es un analgésico de referencia. La toxicidad
solo o combinado con opioides, y superior al de los tratados
hepática es uno de sus efectos secundarios más conocidos,
con placebo. Cabe destacar que los participantes no ingirie-
y generalmente se describe después de la ingesta aguda de
ron alcohol y no tuvieron enfermedades hepáticas previas.
dosis entre 7,5 y 10 g con intenciones suicidas o no suici-
Estos hallazgos indican que el paracetamol tiene un margen
das (en EE.UU. un 63% de las sobredosis no suicidas por
terapéutico estrecho, y que el uso regular crónico puede
paracetamol se relacionan con compuestos que contienen
provocar una lesión hepática subclínica más frecuente de lo
también opioides)2. Con dosis elevadas de paracetamol se
que se pensaba, pero no queda claro si justifican una re-
saturan las vías metabólicas principales (conjugación con
ducción de la dosis máxima diaria recomendada.
ácido glucurónico o sulfato), de forma que la fracción que
En pacientes con afectación hepática crónica hay pocos es-
se elimina mediante el sistema de oxidasas mixtas y citocro-
tudios. Zapater et al7 estudiaron la cinética de una dosis de
mo P450 (habitualmente un 4-5% del paracetamol) produ-
1 g de paracetamol en 14 pacientes cirróticos (9 Child-Pugh
A o B y 5 Child-Pugh C; 9 con varices esofágicas y 5 sin
varices esofágicas) y en 7 controles sanos. Los pacientes
Correspondencia: Dra. I. Danés. con cirrosis presentaron un área bajo la curva (AUC) de las
Servicio de Farmacología Clínica.
Hospital Universitari Vall d’Hebron. Barcelona. concentraciones-tiempo de paracetamol mayor, un aclara-
Passeig de la Vall d’Hebron, 119-129. 08035 Barcelona. España. miento menor de paracetamol y una mayor semivida de eli-
Correo electrónico: id@icf.uab.es minación de éste. Se observó relación entre el AUC de para-
Recibido el 11-2-2008; aceptado para su publicación el 17-4-2008. cetamol y la presión arterial, lo que indicó que la función

Med Clin (Barc). 2008;131(15):591-3 591

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VALLANO A ET AL. USO DE ANALGÉSICOS EN PACIENTES CON HEPATOPATÍA
hemodinámica influye en la farmacocinética del paraceta-
mol en los pacientes cirróticos. En otro estudio, se adminis-
traron 4 g/día durante 5 días a 6 pacientes con hepatopatía
crónica estable (cirrosis)8. Aunque la semivida de elimina-
ción fue de 3,4 h, no hubo otros datos que indicaran acu-
mulación. Los mismos autores trataron con esta misma
dosis, durante 13 días, a 20 pacientes con hepatopatía cró-
nica estable (la mayoría en fase de cirrosis). Sólo un pacien-
te presentó durante el tratamiento náuseas y dolor abdomi-
nal, con empeoramiento analítico, pero no se relacionó con
el fármaco, porque posteriormente toleró tratamientos con
4 g/día de paracetamol durante 10-14 días, y se atribuyó a
un empeoramiento temporal de la enfermedad de base. Fo-
rrest et al9 evaluaron la cinética de 1,5 g de paracetamol en
8 voluntarios sanos, 8 pacientes con enfermedad hepática
leve (albuminemia y/o tiempo de protrombina normales) y 7
con hepatopatía grave (con ambos parámetros alterados).
En los pacientes con hepatopatía grave, se observó un au-
mento de la semivida de eliminación del fármaco que se re-
lacionó con la hipoalbuminemia y el aumento del tiempo de
protrombina. Finalmente, también se ha observado que el
metabolismo de la fenacetina está alterado en pacientes
con hepatitis B sin cirrosis (disminución de un 47% del
aclaramiento hepático) y con cirrosis (disminución de un
78% del aclaramiento hepático)10.
En la ficha técnica de la mayoría de las especialidades far-
macéuticas que contienen paracetamol en España consta la
hepatopatía, con o sin insuficiencia, como una contraindica-
ción del uso del paracetamol. También se añade como con-
traindicación la hepatitis viral, porque aumenta el riesgo de
hepatotoxicidad. En algunas especialidades farmacéuticas,
la contraindicación sólo se limita a las formas graves de in-
suficiencia hepatocelular. No obstante, en otros países
como EE.UU. no se contraindica de forma absoluta, aunque
se señala un posible aumento de riesgo en estos pacientes
y se indica a los pacientes con hepatopatía que, antes de
tomar paracetamol, consulten con el médico.
La asociación estadounidense para el estudio de las enfer-
medades del hígado (American Association for the Study of
Liver Diseases [AASLD]), en un informe reciente (27 de
abril de 2007) enviado a la Food and Drug Administration,
indicó que con frecuencia se prescriben dosis bajas de pa-
racetamol para el tratamiento del dolor o la fiebre a los
pacientes con enfermedades hepáticas, y que la mayoría de
especialistas recomiendan una dosis máxima de 2 g/día en
los pacientes con hepatopatías crónicas o con cirrosis (da-
tos no publicados)11. La AASLD considera que la actividad
del citocromo P450 es muy variable en las enfermedades
hepáticas, y que depende de la etiología y la gravedad de
las enfermedades. Por otra parte, según la AASLD, el uso
de paracetamol es preferible al de otros analgésicos, como
los AINE, en los pacientes con enfermedades hepáticas gra-
ves.
Los AINE no se recomiendan en los pacientes con cirrosis,
porque con frecuencia pueden provocar efectos adversos,
en especial retención de sodio, con formación y empeora-
miento de la ascitis, hiponatremia e insuficiencia renal. En
pacientes con hipertensión portal, hay una circulación hi-
perdinámica y resistencias periféricas bajas, debido a un
aumento de la producción de sustancias vasodilatadoras,
como el óxido nítrico. El sistema renina-angiotensina-aldos-
terona y el sistema nervioso simpático están activados para
evitar descensos importantes de la presión arterial, lo que
conlleva una vasoconstricción arterial renal. Para que se
mantenga una presión de filtrado suficiente, es necesario
mantener una producción local de prostaglandinas que faci-
liten la vasodilatación de arterias renales. La inhibición de la
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síntesis de prostaglandinas por parte de los AINE puede ser
el mecanismo por el que precipiten una insuficiencia renal
en pacientes cirróticos3. Por otro lado, el riesgo de hemorra-
gia gastrointestinal por AINE se añade al que tienen los
pacientes con varices esofágicas3. Por lo tanto, la AASLD
considera preferible el paracetamol en pacientes con enfer-
medades hepáticas, siempre y cuando la dosis máxima no
sea superior a 2 g/día. No obstante, reconoce que esta re-
comendación no está completamente avalada por datos ex-
perimentales y considera que es necesario investigar más
para determinar en qué grupos de pacientes con enferme-
dades hepáticas hay un aumento del riesgo con estas dosis.
En la guía de esta sociedad para el diagnóstico y el trata-
miento de la hepatitis C crónica, se recomienda el uso de
paracetamol, hasta una dosis máxima de 2 g/día, para tratar
los efectos adversos seudogripales por interferón, aunque
en esta situación concreta no descartan la opción de admi-
nistrar un AINE12.
Finalmente, con otros analgésicos, como los opioides, la
mayoría de estudios de cinética disponibles indican que en
pacientes con insuficiencia hepática hay un aumento de la
biodisponibilidad y disminución de la eliminación, no sólo
con opioides que se metabolizan por oxidación, sino que
también se ha descrito con morfina, que se elimina princi-
palmente por glucuronidación13-16. Por tanto, hay que ser
cautos con su administración en estos pacientes, especial-
mente por el riesgo de sedación y depresión respiratoria17,18.
En la práctica clínica para tratar a los pacientes con dolores
intensos, pueden utilizarse los opioides cuando fracasa el
tratamiento con paracetamol pero a dosis ajustadas, es de-
cir, con una reducción de la dosis o una prolongación de los
intervalos de dosificación, y con un seguimiento atento de
los pacientes.
Conclusión
La elección de un tratamiento analgésico en los pacientes
con cirrosis hepática no es una decisión sencilla. No hay un
marcador o una prueba que permita valorar el grado de
afectación y sirva de guía para seleccionar el fármaco o la
dosis más adecuada. La toxicidad hepática del paracetamol
dependiente de la dosis es conocida y, a pesar de ello, hay
pocos estudios sobre su cinética y efectos en pacientes con
cirrosis. Los resultados de estos estudios indican que el
aclaramiento hepático es menor en esta población, y es po-
sible alcanzar concentraciones terapéuticas con dosis más
bajas. En la ficha técnica de la mayoría de las especialida-
des farmacéuticas comercializadas en España que contie-
nen paracetamol, se contraindica su uso en pacientes con
hepatopatía, con o sin insuficiencia hepática. Sin embargo,
el paracetamol es el analgésico inicial más recomendable
en los pacientes con cirrosis hepática. La AASLD apoya su
uso frente a otros analgésicos, como los AINE, en los pa-
cientes con enfermedades hepáticas graves, porque éstos
pueden provocar retención de sodio y precipitar una insufi-
ciencia renal. Esta asociación considera que el paracetamol
se puede utilizar en pacientes con enfermedades hepáticas,
siempre y cuando la dosis máxima no sea superior a
2 g/día, aunque reconoce que esta recomendación no está
completamente avalada por datos experimentales y que es
necesario investigar más en este grupo de pacientes en
quienes, además, puede haber distinto grado de afectación
del metabolismo. En los pacientes con dolores intensos en
los que fracasa el tratamiento con paracetamol sería reco-
mendable el uso de opioides a dosis ajustadas con un se-
guimiento regular y atento de sus efectos, y en especial de
la frecuencia respiratoria.
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VALLANO A ET AL. USO DE ANALGÉSICOS EN PACIENTES CON HEPATOPATÍA
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