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REVISIÓN
publicado: 06 de septiembre de
2019 doi: 10.3389/fimmu.2019.02090

Abeja actualizada: conocimiento actual sobre el veneno

de abeja y la terapia contra el envenenamiento de
abejas
Manuela B. Pucca1,2*, Felipe A. Cerni2,3, Isadora S. Oliveira3, Timothy P. Jenkins2, Lídia
Argemí2, Christoffer V. Sorensen2, Shirin Ahmadi2,4, José E. Barbosa5y Andreas H.
Laustsen2*

1Facultad de Medicina, Universidad Federal de Roraima, Boa Vista, Brasil,2Departamento de Biotecnología y Biomedicina,
Universidad Técnica de Dinamarca, Lyngby, Dinamarca,3Departamento de Física y Química, Facultad de Ciencias Farmacéuticas de
Ribeirão Preto, Universidad de São Paulo, Ribeirão Preto, Brasil,4Departamento de Biotecnología y Bioseguridad, Universidad
Eskişehir Osmangazi, Eskişehir, Turquía,5Departamento de Bioquímica e Inmunología, Facultad de Medicina de Ribeirão Preto,
Universidad de São Paulo, Ribeirão Preto, Brasil

Las abejas melíferas se pueden encontrar en todo el mundo y cumplen funciones clave de polinización dentro de sus ecosistemas naturales, así como en la agricultura. La mayoría de las especies

suelen ser dóciles, y la mayoría de las interacciones entre humanos y abejas no presentan problemas, a pesar de su capacidad para inyectar un veneno complejo en sus víctimas como mecanismo de

Editado por: defensa. Sin embargo, la incidencia de picaduras de abejas ha ido en aumento desde la liberación accidental de abejas africanizadas en Brasil en 1956 y su posterior propagación por las Américas.

sandip d. kamath, Estos híbridos de abejas son más agresivos y propensos a los ataques, lo que representa una carga importante para la atención médica de los países que han colonizado. Hasta la fecha, el
Universidad James Cook, Australia
tratamiento de tales picaduras generalmente se enfoca en controlar las posibles reacciones alérgicas, ya que actualmente no existen antivenenos específicos contra el veneno de abeja. Los
Revisado por:
investigadores han investigado la posibilidad de desarrollar antivenenos para abejas, pero esto se ha visto complicado por la muy baja inmunogenicidad de las toxinas clave de las abejas, que no
Wayne Robert Thomas,
universidad de occidente logran inducir una fuerte respuesta de anticuerpos en los animales inmunizados. Sin embargo, con las tecnologías de vanguardia actuales, como la visualización de fagos, junto con el aumento de las

Australia, Australia
terapias con anticuerpos monoclonales, se puede lograr el desarrollo de un antiveneno de abeja recombinante, y en los últimos años se han informado resultados prometedores hacia este objetivo.
Sarita Patil,
Hospital General de Massachusetts y Aquí, se revisan los conocimientos actuales sobre la biología del veneno de las abejas africanizadas y las opciones de tratamiento actuales contra el envenenamiento de las abejas. Además, se

Escuela Médica de Harvard, presentan y discuten los desarrollos recientes dentro de los antivenenos de abejas de próxima generación. que no logran inducir una fuerte respuesta de anticuerpos en los animales inmunizados.
Estados Unidos
Sin embargo, con las tecnologías de vanguardia actuales, como la visualización de fagos, junto con el aumento de las terapias con anticuerpos monoclonales, se puede lograr el desarrollo de un
* Correspondencia:
antiveneno de abeja recombinante, y en los últimos años se han informado resultados prometedores hacia este objetivo. Aquí, se revisan los conocimientos actuales sobre la biología del veneno de
Manuela B. Pucca
manu.pucca@ufrr.br las abejas africanizadas y las opciones de tratamiento actuales contra el envenenamiento de las abejas. Además, se presentan y discuten los desarrollos recientes dentro de los antivenenos de abejas

Andreas H. Laustsen
de próxima generación. que no logran inducir una fuerte respuesta de anticuerpos en los animales inmunizados. Sin embargo, con las tecnologías de vanguardia actuales, como la visualización de
ahola@bio.dtu.dk
fagos, junto con el aumento de las terapias con anticuerpos monoclonales, se puede lograr el desarrollo de un antiveneno de abeja recombinante, y en los últimos años se han informado resultados

Sección de especialidades: prometedores hacia este objetivo. Aquí, se revisan los conocimientos actuales sobre la biología del veneno de las abejas africanizadas y las opciones de tratamiento actuales contra el

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envenenamiento de las abejas. Además, se presentan y discuten los desarrollos recientes dentro de los antivenenos de abejas de próxima generación. y se han informado resultados prometedores
Vacunas y Terapéutica Molecular,
hacia este objetivo en los últimos años. Aquí, se revisan los conocimientos actuales sobre la biología del veneno de las abejas africanizadas y las opciones de tratamiento actuales contra el envenenamiento de las abejas. Ade
una sección de la revista
Frontiers in Immunology
Palabras clave: antiveneno de abejas, alergia a las abejas, envenenamiento de abejas, terapia de abejas, toxinas de abejas, veneno de abejas
Recibió:16 junio 2019
Aceptado:19 agosto 2019
Publicado:06 septiembre 2019
INTRODUCCIÓN
Citación:
Pucca MB, Cerni FA, Oliveira IS, Las abejas son insectos económicamente beneficiosos cuya existencia se remonta al período Cretácico durante la era
Jenkins TP, Argemí L, Sørensen CV, Mesozoica (1). Las abejas han proporcionado varios productos a los humanos, como miel, cera de abeja, polen, jalea real y
Ahmadi S, Barbosa JE y Laustsen
propóleos (2). También polinizan una amplia variedad de cultivos agrícolas (3). Aunque las abejas son extremadamente
AH (2019) Bee Updated: Conocimiento
beneficiosas para los cultivos y los humanos, presentan un peligro debido a su capacidad para infligir picaduras dolorosas
actual sobre el veneno de abeja
y terapia de envenenamiento de abejas.
y tóxicas (4). Afortunadamente, la mayoría de las abejas melíferas no son agresivas con los humanos y solo atacan cuando
Frente. inmunol. 10:2090. se sienten amenazadas. Sin embargo, debido a la introducción humana de la abeja africanizada, un híbrido con un
doi: 10.3389/fimmu.2019.02090 comportamiento muy agresivo, la picadura de abeja masiva

Fronteras en Inmunología | www.frontiersin.org 1 septiembre 2019 | Volumen 10 | Artículo 2090

Puca et al.
los ataques han aumentado notablemente y ahora son endémicos en la mayor
parte de las Américas (excepto Chile y Canadá) (5). Existen enfoques médicos
estandarizados para el manejo de casos, donde las abejas pican a las víctimas
alérgicas a los componentes del veneno, o donde los envenenamientos más
leves son causados por solo unas pocas picaduras de abejas. Sin embargo, no
existe ningún antiveneno para tratar los envenenamientos graves por abejas. La
razón subyacente de esto se deriva de la baja inmunogenicidad de las proteínas
del veneno de abeja (p. ej., melitina), que dificulta la inmunización exitosa de los
animales de producción para producir altos títulos de anticuerpos en su plasma
y, en consecuencia, complica significativamente el desarrollo de un antiveneno
de abeja (6). Para desarrollar un tratamiento contra el envenenamiento severo
de abejas, el diseño de un antiveneno efectivo es una necesidad. Aquí, se revisan
los conocimientos actuales sobre la biología de las abejas, la difusión de los
híbridos de abejas africanizadas en las Américas y el aparato y las toxinas del
veneno de las abejas, y se proporciona una discusión sobre los tratamientos
actuales y de próxima generación de los envenenamientos por abejas.
ESPECIES DE ABEJAS, COMPORTAMIENTO
Y EPIDEMIOLOGÍA
miel de abejas (Apisespecies) son insectos sociales que viven en
comunidades bien organizadas y son muy importantes para una
proporción significativa de la economía mundial debido al papel clave que
cumplen como polinizadores en la agricultura (7). Sin embargo, durante la
última década, han recibido una atención cada vez mayor debido a otra
característica fisiológica: su capacidad para producir una picadura
venenosa (8). Las especies de abejas predominantemente responsables de
los envenenamientos humanos son Apis mellifera mellifera (Am mellifera)y
Soy. ligusticaen Europa, ySoy. escutellataen África (8).
Las picaduras de abejas no son un fenómeno novedoso. De hecho, la
exposición significativa de los humanos a las picaduras de abejas se
remonta a más de 7000 años, cuando los humanos comenzaron a manejar
las poblaciones de abejas proporcionándoles colmenas artificiales para
permitir una cosecha eficiente de su miel y cera, o con fines de polinización
(9,10). A pesar de los importantes esfuerzos de reproducción, las abejas
melíferas aún no han sido domesticadas con éxito y no se ha informado
una reducción en la variación genética aditiva, la fijación de alelos
asociados con rasgos de importancia económica, una mayor
mansedumbre y el desarrollo de características específicas de la raza,
entre otras propiedades.11). De hecho, la reproducción dirigida parece
haber aumentado en lugar de disminuir la diversidad genética (12).
La mayoría de las poblaciones comerciales de abejas melíferas
se derivan de Europa, aunque desde una perspectiva evolutiva se
originaron en África y se introdujeron en Europa a través de dos
eventos migratorios independientes (13). En la década de 1620,
las abejas melíferas europeas (Soy. melífera)se introdujeron con
éxito en América del Norte para la polinización y la producción de
miel. Más tarde, en 1822, fueron introducidos en Australia (14).
Los intentos de replicar los éxitos originales de América del Norte
y Australia fracasaron en 1839 en Brasil y en otras regiones
tropicales (15,dieciséis). Se creía que este fracaso se debía a los
climas muy diferentes de ambos continentes. En 1955 se hicieron
nuevos intentos con la abeja melífera africana (Soy. escutellata),
que se cruzó con abejas melíferas de ascendencia europea para
crear una especie híbrida que prosperaría mejor en
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Veneno de abeja y envenenamiento de abejas
ambientes tropicales y produciría grandes cantidades de miel de alta
calidad (15–18). Sin embargo, al año siguiente, 26 reinas y sus enjambres
de abejas melíferas africanizadas (híbridas) escaparon del laboratorio e
invadieron gran parte de las Américas, expandiéndose entre 300 y 500 km
por año.Figura 1) (15–17). Las abejas llegaron a México en 1986, a los EE.
UU. en 1990 (Texas) y desde entonces se han extendido a muchos estados,
incluidos California, Arizona, Utah, Nuevo México, Oklahoma, Luisiana,
Arkansas, Alabama y Florida (dieciséis,19–22). Aunque las limitaciones
climáticas, particularmente los inviernos fríos, han frenado
significativamente la propagación de estas abejas híbridas y actualmente
restringen el rango de su hábitat, todavía se cree que pueden colonizar
América del Norte, donde el duro invierno será su única barrera natural. Es
probable que este rango se amplíe con los aumentos globales de las
temperaturas (dieciséis,23).
El éxito de las abejas melíferas africanizadas en las Américas se ha
atribuido a una combinación de factores ecológicos y genéticos que les
han proporcionado una mayor aptitud en comparación con los
polinizadores residentes (15,dieciséis). Los ejemplos incluyen tasas
reproductivas más altas, un ciclo de desarrollo más corto (es decir, las
abejas obreras tardan entre 19 y 20 días, en lugar de 21, y las reinas tardan
14 días, en lugar de 16 para madurar), mayor producción/abundancia de
zánganos, tasas de fuga más altas (es decir, , reubicación forzada de
colonias en caso de escasez de alimentos) y mayores tasas de enjambre
(expansión y reproducción natural de colonias; 6 a 12 veces al año en caso
de abundancia de alimentos), menores necesidades de almacenamiento
de miel, resistencia a enfermedades y menor selectividad al elegir los sitios
de anidación (15,24–26). Además, las abejas africanizadas son
significativamente más defensivas que otras abejas. Esto se manifiesta en
su propensión a atacar con poca estimulación, un mayor número de abejas
que atacan a una mayor distancia de la colmena de lo habitual, su
pronunciada insistencia en perseguir a los intrusos durante un período de
tiempo más largo y su liberación de volúmenes supuestamente más
grandes. de veneno (15,dieciséis). Estas características han hecho que se
las conozca comúnmente como “abejas asesinas”.
Se cree que el aumento de la agresión de estos híbridos de abejas
causa pérdidas significativas de ganado y problemas de salud humana, sin
embargo, hay escasez de información confiable sobre la frecuencia de
eventos de picaduras masivas y envenenamientos severos (8,27,28). Es
probable que esta falta de datos se deba a que la mayoría de las picaduras
de abejas tienen una importancia médica menor y las personas picadas no
buscan atención médica (8,27). Además, pocas agencias gubernamentales
recopilan datos sobre frecuencias de picaduras (8) y, a menudo, agrupan
todas las mordeduras y picaduras de animales en los registros médicos de
los departamentos de emergencia (29). En EE. UU., por ejemplo, el informe
anual de la Asociación Estadounidense de Centros de Control de
Intoxicaciones indicó que en 2017 ocurrieron 41 850 mordeduras/
picaduras de animales y cuatro muertes, pero la falta de especificidad de
los datos hace que sea imposible atribuir una cierta cantidad de casos. a
los envenenamientos de abejas (29). De hecho, aunque el informe reciente
de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC)
muestra que los accidentes y muertes por insectos que pican aumentaron
en los últimos 5 años (promedio anual de 62 muertes), el informe combina
accidentes dentro de avispones, avispas y abejas. juntos (30). Sin embargo,
aunque existe un informe ejemplar de envenenamiento por animales
terrestres en Brasil, en el que se recopilaron datos en el transcurso de 12
años (8,27). El estudio encontró que se registraron un total de 1.192.667
envenenamientos entre 2001 y 2012, de los cuales 66.283 (5,6%)
2 septiembre 2019 | Volumen 10 | Artículo 2090
Puca et al.
FIGURA 1 |Propagación actual y futura prevista de abejas melíferas africanizadas en las Américas.
podría atribuirse a las abejas. En particular, las picaduras de abeja tuvieron
la segunda tasa de letalidad más alta (0,33 %; 216 muertes), y solo las
mordeduras de serpiente las superaron (0,43 %; 3394 muertes) (27). El
estudio mostró que las tasas de letalidad no parecían sufrir fluctuaciones
significativas entre 2001 y 2012 (27). Debido a la incidencia significativa de
picaduras de abejas en Brasil, es probable que existan problemas de salud
pública similares en otros países de las Américas con un gran número de
colonias de abejas africanizadas (27,28). De hecho, desde su llegada a EE.
UU., ha habido varios informes de muertes tras ataques de enjambres de
abejas africanizadas (31). En conjunto, el número significativo de picaduras
de abejas y la mortalidad relativamente alta
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Veneno de abeja y envenenamiento de abejas
Las tasas de estas picaduras sugieren que existe una creciente necesidad
médica de opciones de tratamiento innovadoras, como antivenenos de abejas
específicos para tratar los envenenamientos graves. Sin embargo, actualmente
se desconocen y son difíciles de predecir las perspectivas financieras de
desarrollar productos de antídoto para el mercado.
PICADA DE ABEJA Y VENENO
El aparato para picar abeja presenta tres partes funcionalmente distintas;
la parte motora, la parte perforante y la parte relacionada con el veneno (
Figura 2A) (32–34). En la parte perforante, estilete y lancetas
3 septiembre 2019 | Volumen 10 | Artículo 2090
Puca et al. Veneno de abeja y envenenamiento de abejas

FIGURA 2 |El aparato para picar abejas. (A)El aparato del veneno consta de tres partes funcionalmente distintas: (1) La parte relacionada con el veneno se compone de un saco de veneno, dos
glándulas de veneno y un bulbo. (2) La parte motora se compone de músculos, placas y ramas a cada lado. (3) La parte perforante está compuesta por dos lancetas y un estilete (nota: en esta
figura no se puede observar el estilete ya que la sección longitudinal ha pasado desde la mitad del canal del veneno que sale del estilete en la parte superior). (B)Las púas anclan el aguijón en
la piel, de donde el aguijón no se puede retraer cuando la abeja escapa (es decir, autotomía del aguijón).

tienen roles importantes. Están cubiertos por púas en forma de
tetraedro, que se distribuyen en forma de espiral hacia la derecha.
Este tipo específico de distribución juega un papel fundamental en la
rotación helicoidal del aguijón en el sentido de las agujas del reloj
durante la penetración del aguijón en la herida y reduce la fuerza de
penetración (35). Estas púas hacen que sea casi imposible que la
abeja retraiga su aguijón de la carne elástica de los mamíferos
cuando escapa (Figura 2B). Esta situación puede conducir fácilmente
a la autotomía de la picadura, donde el aparato de la picadura y sus
músculos asociados se separan del resto del abdomen cuando la
abeja escapa de la víctima (36).
Contrariamente a la creencia popular, las abejas obreras permanecen vivas
durante 18 a 114 h después de la autotomización de la picadura y continúan
desempeñando su papel de defensoras (37). Cuando la abeja escapa, su aguijón
autotomizado continúa incrustándose en la herida durante un período de∼30
segundos (38), y aún se puede administrar veneno. Es de destacar que al menos
el 90% del contenido del saco de veneno se entrega dentro de los primeros 20 s
después del evento de picadura (38), y la extracción del aguijón (consulte la
sección Envenenamientos por abejas: manifestaciones clínicas) es poco probable
que 1 minuto después de este evento reduzca la toxicidad inducida por el
veneno. En promedio, 140–150µg de veneno se administra en un evento de
picadura, y la dosis letal media (LD50) de veneno de abeja varía entre 2,8 y 3,5
mg de veneno por kg de peso corporal humano (38–41). Por lo tanto, se puede
especular que una persona no alérgica que pesa entre 60 y 70 kg tiene un 50 %
de posibilidades de morir al ser picada por 1000 a 1500 abejas, aunque también
se han informado muertes causadas por solo 200 a 500 picaduras (38,42). De
hecho, la gravedad del envenenamiento está determinada por la edad de la
víctima, el peso corporal, el número de picaduras y las características
individuales de la víctima (estado inmunológico, comorbilidades y sensibilización
previa) (43).
El veneno de abeja es una mezcla compleja de compuestos, que
incluyen proteínas, péptidos, aminoácidos, fosfolípidos, azúcares,
aminas biogénicas, compuestos volátiles, feromonas y un alto
cantidad de agua (>80%) (44–46). La composición del veneno de abeja
ya ha sido dilucidada por técnicas ómicas (47– 49) y por
fraccionamiento del veneno (50–53). En esta revisión, solo se
detallarán los componentes con efectos clínicos y terapéuticos
importantes, y con suficiente respaldo bibliográfico, mientras que
otros compuestos del veneno de abeja solo se enumeran entabla 1.
Es importante recalcar que las abejas son insectos del orden
Hymenoptera, que incluye a las avispas (80). Por lo tanto, los venenos
de abeja contienen algunos de los mismos compuestos que los
venenos de avispa, como adrenalina, dopamina, histamina,
hialuronidasa, noradrenalina, fosfolipasas A2(EPL2s), fosfolipasas B
(PLB) y serotonina (81), mientras que solo los venenos de abeja
contienen apamina (82), melitina (50), y péptido desgranulador de
mastocitos (MCD) (83,84).
La melitina es el compuesto principal y más tóxico del veneno de
abeja, y constituye entre el 50 y el 60 % del veneno total.85). La
melitina solo induce reacciones alérgicas menores (86), pero causa la
mayor parte del dolor asociado con las picaduras de abejas (4), que se
induce a través de acciones directas e indirectas sobre las células
nociceptoras primarias. La acción directa es causada por la activación
de la melitina del receptor potencial transitorio del nociceptor térmico
vaniloide 1 (TRPV1) a través del PLA2vía en cascada, lo que resulta en
la sensibilización de los nociceptores primarios (87–89). La acción
indirecta se basa en las acciones formadoras de poros de la melitina (
figura 3), que permite la liberación de sustancias inductoras del dolor
como H+, el trifosfato de adenosina (ATP) y la 5-hidroxitriptamina (5-
HT) de los mastocitos, así como la melitina, causan daño tisular, lo
que resulta en la activación de los receptores del dolor. La formación
de poros inducida por la melitina también puede liberar mediadores,
como histamina, bradiquinina y ATP, que activan los receptores
acoplados a proteína G (GPCR), lo que da como resultado la
fosforilación de la fosfolipasa C (PLC). PLC escinde el fosfatidilinositol
4,5-bisfosfato en diacilglicerol

Fronteras en Inmunología | www.frontiersin.org 4 septiembre 2019 | Volumen 10 | Artículo 2090

Puca et al. Veneno de abeja y envenenamiento de abejas

CUADRO 1 |Compuestos de veneno de abeja.

Nombre (otros) Masa (Da) Acceso (uniprot) % de veneno seco# Referencias

α-glucosidasa 65,565 Q17058 0.6 (54,55)

Fosfatasa ácida (Api m 3) 45,389 Q5BLY5 1 (56)
Adolapina 11,500 – 0,1–0,8 (57)
11,092
apamina 5,223 P01500 1–3 (58)
API m 6.01 7,190 P83563* – (59)
API m 6.02 7,400
API m 6.03 7,598
API m 6.04 7,808
Cardiopep 1,940 – 0.7 (60)
Dipeptidilpeptidasa IV (Api m 5) 87,937 B2D0J4 – (61)
Hialuronidasa (Api m 2) 44,260 Q08169 1–3 (62)
Icarapina (Api m 10) 24,819 Q5EF78 – (63,64)
MRJP (1–5) 49,000 O18330 – (sesenta y cinco)

87,000
O77061
Q17060
Q17061
O97432
MRJP9 (Api m 11.0101) 48,518 Q4ZJX1 – (66)
MCD (Péptido 401) 5,781 P01499 1–3 (67)
melitina 2,846 P01501* 50–60 (68–70)
Melitina-S 2,830 1–2
melitina sintética – –
Melitina-F 2,208 – 0.01 (71)
Minimine 6,000 – 2–3 (72)
PLA2 (Api m 1) 19,058 P00630 10–12 (73,74)
PLB (lisofosfolipasa) – – – (75)
Procamina <1,000 – 1.4 (44)
Secapín 8,664 P02852 1–2 (71)
Secapina-1 2,822 – 1 (76)
Secapina-2 2,872 – – (77)
Serina proteasas (Api m 7) 39,000 – – (78)
Tertiapina 2,459 P56587 0.1 (79)

MRJP, Principales Proteínas de Jalea Real; MCD, péptido desgranulador de mastocitos; PLA2, fosfolipasa A2; PLB, fosfolipasa B.
* Las isoformas están representadas por la misma entrada en UniprotKB debido a las pequeñas diferencias en su secuencia de aminoácidos.#El veneno seco excluye los compuestos volátiles.

(DAG) e inositol 1,4,5-trifosfato (IP3). DAG es un activador endógeno
de los canales canónicos de potencial receptor transitorio (TRPC), lo
que resulta en la excitación indirecta de las neuronas nociceptivas
primarias (es decir, dolor). Se puede encontrar una descripción más
detallada del mecanismo de inducción del dolor de la melitina en otro
lugar (4). La melitina se clasifica como un péptido lítico que es capaz
de destruir los fosfolípidos de la membrana, que incluyen los
eritrocitos, lo que lleva a la hemólisis.85,91). Esta acción puede derivar
de la modificación conformacional, donde se ha propuesto que las
moléculas de melitina se unan perpendicularmente a las membranas
formando un poro (90) (figura 3). Además, la melitina puede
aumentar la actividad de PLA2s (92). A modo de ejemplo, PLA2se
probó la actividad con y sin melitina en liposomas de lecitina, y se
observó que PLA2actividad fue 5 veces mayor en presencia de
melitina (92). Diferentes isoformas de melitina pueden
encontrarse en el veneno de abeja, como la melitina-S y la
melitina-F. Sin embargo, estos existen solo en baja abundancia (
68,71). Se ha demostrado que la melitina tiene actividad
antimicrobianain vitro yen vivo (91), efectos antiinflamatoriosin
vitro (93), actividad antiviralin vitro (94) y efectos
anticancerígenosin vitroy en vivo (95). Finalmente, cabe
mencionar que la melitina se puede sintetizar químicamente para
obtener altas cantidades del péptido (69,96,97).
Fosfolipasa A2(EPL2) es el segundo compuesto más abundante
(10-12%) y la proteína más alergénica e inmunogénica en el
veneno de abeja (83). solo, EPL2es una proteína no tóxica (44,83),
pero cuando PLA2forma un complejo con melitina, llamado factor
hemolítico de abeja, escinde los fosfolípidos de la membrana
celular (98).invitro,abeja2posee varias actividades, como efectos
tripanocidas y antibacterianos (99,

Fronteras en Inmunología | www.frontiersin.org 5 septiembre 2019 | Volumen 10 | Artículo 2090

Puca et al.
FIGURA 3 |Modelo de formación de poros inducido por melitina. La melitina puede unirse a la membrana en una orientación paralela (1) o en una orientación perpendicular (2). La orientación
perpendicular induce la formación de poros, mientras que la orientación paralela es inactiva. También se ha planteado la hipótesis de que la orientación paralela protege la membrana, ya que
evita que otras moléculas de melitina formen poros. Figura adaptada de van den Bogaart et al. (90).
100), protección neuronal causada por proteínas priónicas (101) y
propiedades antitumorales (102). Además, abeja PLA2fue capaz de
disminuir la hepatotoxicidad causada por el paracetamol en ratones (103).
También se ha informado que la fosfolipasa B (PLB) está presente en el
veneno de abeja (75). PLB exhibe tanto PLA1y PLA2actividad, siendo
responsable de escindir los fosfolípidos en la posición sn-1 y sn-2 de las
cadenas de acilo (104), que mejora el PLA2actividad (46). En particular, los
PLB también son componentes importantes de los venenos de serpiente (
46,75,105,106).
La apamina es otro péptido importante en el veneno de abeja, que
comprende del 1 al 3% del veneno crudo y es capaz de inhibir alostérica y
selectivamente el Ca2+-dependiente K+canales (canales SK), que se
encuentran en el sistema nervioso central (SNC) (81,107,108). Se sabe que
solo los canales SK2 y SK3 son sensibles a la apamina, y cuando se
bloquean, hay una disminución de la hiperpolarización retardada de las
células, lo que da como resultado un aumento continuo de la activación de
las neuronas en el mesencéfalo y el cerebelo, elevando la sensibilidad
celular a las entradas excitatorias (107,109). Además, la apamina es capaz
de activar los receptores muscarínicos inhibitorios de las terminales
nerviosas motoras (es decir, reduciendo la transmisión neuromuscular), lo
que se ha explorado experimentalmente como un tratamiento potencial
contra enfermedades que presentan una alta excitabilidad muscular.110),
como la enfermedad de Parkinson (111), trastorno por déficit de
aprendizaje (112), y otras discapacidades (81,113).
La hialuronidasa es una enzima que se encuentra en el veneno de
abeja (1–3 %), así como en muchos otros venenos de animales (114–117).
La hialuronidasa es responsable de la rápida distribución de toxinas,
también conocida como el "factor de propagación", ya que esta enzima
escinde el ácido hialurónico de la matriz extracelular (MEC) (83,118,119), lo
que lleva a un envenenamiento más rápido y sistémico al alterar los tejidos
(120). Además, la hialuronidasa se considera un alérgeno potente en el
veneno de abeja (121).
El péptido desgranulador de mastocitos (MCD) también se considera un
componente importante en el veneno de abeja en función de su capacidad para
inducir la liberación de histamina de los mastocitos, que desempeñan un papel
central en la inflamación y la alergia.122). En grandes cantidades,
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Veneno de abeja y envenenamiento de abejas
sin embargo, MCD presenta una acción opuesta, donde inhibe la
desgranulación de mastocitos (es decir, al inhibir la liberación de
histamina). Por lo tanto, MCD también puede actuar como una molécula
antialérgica (123). De hecho, los estudios han demostrado que el péptido
MCD presenta actividad antiinflamatoria.in vitroyen vivo (124,125).
Además de los componentes mencionados anteriormente, el veneno de
abeja también contiene aminas, como histamina y catecolaminas (81). La
histamina es capaz de aumentar la permeabilidad capilar, contribuyendo a la
respuesta inflamatoria, mientras que las catecolaminas (es decir, la
noradrenalina y la dopamina) mejoran la distribución del veneno de abeja, ya
que, entre otras funciones, aumentan el gasto cardíaco (122).
En cuanto a otros venenos (105,126,127), el veneno de abeja es muy susceptible a
la variabilidad, dependiendo de la edad de la abeja, especie, condición social,
localización geográfica, entre otros factores (44). Por ejemplo, las abejas obreras
jóvenes (recolectoras/guardias/nodrizas) tienen niveles más altos de apamina y niveles
más bajos de melitina en comparación con las obreras mayores (recolectoras/
guardias). Por el contrario, las abejas reinas presentan niveles más bajos de melitina y
apamina (128) y niveles más altos de histamina (129). Además, las abejas jóvenes
tienen niveles bajos de histamina, mientras que a los 35 días presentan niveles
elevados de esta molécula. La melitina alcanza la concentración máxima cuando la
abeja tiene 4 semanas y luego disminuye durante el envejecimiento de la abeja;
mientras que la promelitina es más frecuente cuando las abejas tienen entre 8 y 10
días de edad (130). Los niveles de hialuronidasa también varían en los venenos de
abeja. Aunque la hialuronidasa se puede detectar inmediatamente después de que las
pupas emergen de los huevos como abejas adultas (es decir, eclosión), los niveles de la
enzima aumentan con el envejecimiento de la abeja (131). Mientras que las bajas
concentraciones de PLA2se encuentran durante la eclosión de las abejas, aumentan
gradualmente y alcanzan los niveles más altos cuando las abejas tienen entre 7 y 10
días de edad (51).
Con respecto a las variaciones del veneno entre las diferentes especies de
abejas, las abejas africanas liberan una baja cantidad de veneno al picar, con
menores cantidades de melitina y hialuronidasa, y mayores cantidades de PLA2,
lo que puede explicarse por el hecho de que estas abejas poseen glándulas
venenosas más pequeñas que las abejas europeas (132– 135). Además, los
cambios estacionales pueden tener un impacto en el contenido de veneno de
abeja, ya que las estaciones afectan las flores y los frutos, y
6 septiembre 2019 | Volumen 10 | Artículo 2090
Puca et al.
por lo tanto también alimentación de abejas (104). La producción de melitina cambia
durante el verano (136), mientras que la producción de melitina-S aumenta durante el
invierno, lo que permite que la melitina-S alcance una abundancia del 10 % del veneno
total (68).
Los métodos de ordeño con veneno también pueden afectar la
composición del veneno de abeja. El veneno de abeja se puede recolectar
por extracción de veneno glandular o por estimulación eléctrica, y los
venenos recolectados por estos métodos presentan diferencias en los
perfiles cromatográficos. Los componentes volátiles como la histamina
pueden desaparecer cuando el veneno de abeja se recolecta mediante
estimulación eléctrica (44,137). Además, a través del análisis proteómico, el
veneno de abeja obtenido por extracción de la glándula puede tener
contaminación de proteínas del tejido de la glándula, de modo que hasta
solo el 40% del material obtenido son proteínas reales del veneno de
abeja. Sin embargo, generalmente cuando se utiliza la estimulación
eléctrica, más del 80% del material obtenido son proteínas del veneno (48).
ENVENENAMIENTOS POR ABEJAS:
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Los envenenamientos de abejas pueden dar lugar a manifestaciones
clínicas de leves a graves, dependiendo principalmente del número de
picaduras que haya recibido la víctima. La edad, el peso, las
comorbilidades y la atención médica del paciente también pueden influir
en la gravedad de un envenenamiento (28). Además, las personas atópicas
(p. ej., personas con asma o rinitis alérgica) y antecedentes familiares de
alergia a las picaduras de abeja se asocian con una mayor incidencia de
reacciones graves.138). Por lo general, las manifestaciones clínicas del
envenenamiento por abejas se pueden dividir en reacciones inflamatorias
locales (1), manifestaciones alérgicas (2), shock anafiláctico (3) y reacciones
tóxicas sistémicas (4) (43,139). (1) Las reacciones inflamatorias locales se
caracterizan por dolor, hinchazón (edema y eritema), picazón y prurito en
el lugar de la picadura. Estas reacciones son experimentadas por la
mayoría de las personas no alérgicas y normalmente se resuelven dentro
de las 24 h (39). (2) Las reacciones alérgicas a la picadura de abeja son
dependientes de IgE y se clasifican como reacciones de hipersensibilidad
tipo I. Estas reacciones ocurren alrededor de 10 minutos después de la
picadura y los síntomas pueden variar en severidad. PLA2se considera el
principal compuesto que induce la sensibilización IgE de los mastocitos,
aunque las hialuronidasas y la melitina también se consideran alérgenos (
140) (ver sección Picadura de abeja y veneno). Los pacientes alérgicos
pueden desarrollar urticaria sistémica, prurito, angioedema, vómitos y
diarrea.28). (3) En algunos casos, las reacciones alérgicas pueden
evolucionar a una reacción anafiláctica, resultando en broncoconstricción y
shock anafiláctico (39). Entre el 25 % y el 70 % de los pacientes con alergias
a los insectos presentan reacciones sistémicas cuando se exponen al
alérgeno (es decir, veneno de abeja) (140). Curiosamente, algunas
personas no alérgicas también pueden desarrollar anafilaxia de abeja
debido a mastocitosis sistémica (141–143). La mastocitosis sistémica es un
trastorno heterogéneo caracterizado por la proliferación de mastocitos y la
extensión de la granulación, que es causada por mutaciones en el gen c-Kit
(un factor de crecimiento para los mastocitos) (144,145). (4) Las reacciones
tóxicas sistémicas se caracterizan por efectos tóxicos directos del veneno
de abeja, independientes de los mecanismos inmunitarios, que también se
conocen como reacciones dependientes del volumen del veneno. Las
reacciones tóxicas sistémicas siempre se consideran graves y son causadas
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Veneno de abeja y envenenamiento de abejas
por múltiples picaduras (alrededor de 50 picaduras simultáneas). Los
pacientes que padecen reacciones tóxicas sistémicas pueden presentar
fatiga, mareos, náuseas, vómitos y diarrea, que pueden evolucionar a daño
miocárdico, hipertensión, daño hepático, rabdomiólisis, hemólisis, coma e
insuficiencia renal aguda.43,146,147). Es probable que se produzcan
muertes cuando la víctima ha recibido unas 500 picaduras, que se
consideran necesarias para causar la muerte por toxicidad directa (42),
aunque menos picaduras (30-50) han resultado fatales en niños (148).
También se han informado otras manifestaciones clínicas raras
por picaduras de abejas, incluida la neuritis periférica.149), síndrome
de Fisher (150), polirradiculoneuropatía inflamatoria aguda (síndrome
de Guillain-Barré) (151), neuropatía óptica (152), septicemia (153),
empiema bilateral (154), e incluso urticaria para un bebé (de 12 días)
amamantado por su madre que había sido picada por una abeja (155
).
TRATAMIENTO ACTUAL
En general, hay tres escenarios diferentes de picadura de abeja que requieren
tratamiento. (1) Pocas picaduras en una persona no sensibilizada; (2) una o más
picaduras en una persona hipersensible; y (3) envenenamiento masivo de abejas
por múltiples picaduras (Figura 4).
Tratamiento de algunas picaduras en una
persona no sensibilizada
Las personas no sensibilizadas presentan sólo una reacción localizada a
una picadura de abeja. En la reacción normal a la picadura de una abeja, la
piel se manifiesta como un área de dolor, enrojecimiento e hinchazón que
generalmente tiene menos de 10 cm de diámetro y normalmente
desaparece en 24 h.156). Los experimentos realizados en cobayos picados
por abejas, a los que se les extirparon los tejidos y se sometieron a análisis
histológico, demostraron solo una marcada inflamación local (es decir,
edema, alta infiltración celular y necrosis) durante las 24 h posteriores a la
picadura.157). La asistencia médica es innecesaria en estos casos, aunque
se recomienda el uso de corticoides tópicos, que producen efectos
antiinflamatorios, inmunosupresores y antimitógenos (158). Sin embargo,
en las llamadas grandes reacciones locales a la picadura de un insecto, el
área de hinchazón y enrojecimiento puede tener más de 10 cm de
diámetro y el dolor puede persistir durante varios días. Aunque esta
reacción es presumiblemente de origen alérgico, no necesariamente está
mediada por IgE. En esta situación, se pueden prescribir antihistamínicos
orales (156).
Tratamiento de la Hipersensibilidad
Si una persona que es hipersensible al veneno de abeja (es decir, una persona
alérgica) es picada por al menos una abeja, se requiere atención médica
inmediata, ya que puede ocurrir anafilaxia. La mayoría de las muertes que
ocurren en este caso se deben a que las personas alérgicas no llegan a la
atención médica lo suficientemente rápido (159). La primera línea de acción
preferida contra la anafilaxia difiere de un estudio a otro. Algunos estudios
informan que la primera línea de acción es raspar los aguijones de las abejas
con cuidado (evitando tirar o apretar los aguijones, lo que podría conducir a la
inyección de más veneno) (160), aunque esta acción es principalmente relevante
si se realiza dentro de los 60 s del evento de picadura, período en el que el
aguijón expulsa todo su veneno (39). Otros estudios afirman que la primera línea
de actuación debe ser administrar
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Puca et al.
FIGURA 4 |Tratamiento para la(s) picadura(s) de abeja. Las incidencias de las abejas pueden consistir en pocas picaduras, que pueden provocar reacciones locales o shock anafiláctico, que requieren un tratamiento similar a cualquier
reacción alérgica (en verde). Sin embargo, los eventos de picaduras masivas pueden poner en peligro la vida a través de la acción tóxica del veneno cuando se inyecta en grandes cantidades, lo que exige un tratamiento intensivo (en
púrpura). Aunque hasta el momento no se dispone de un tratamiento específico, solo unos pocos investigadores de antivenenos están trabajando en el desarrollo de nuevas terapias contra el envenenamiento de abejas.
adrenalina intramuscular (también conocida como epinefrina), y solo entonces
retire el aguijón (161). Si bien estos estudios pueden estar en desacuerdo sobre
si la extracción del aguijón debe ser la primera acción seguida de la adrenalina,
o al contrario, sí están de acuerdo en que el primer fármaco que se debe utilizar
es la adrenalina intramuscular (39,160–162). Incluso un retraso de unos minutos
en la administración de adrenalina puede provocar hipoxia o la muerte. De
hecho, la falta de acceso a la adrenalina emergente juega un papel crítico en la
mortalidad y morbilidad de los pacientes alérgicos. Por lo tanto, ha habido una
mayor conciencia de la necesidad de autoinyectores de adrenalina en lugares
públicos, como escuelas, parques, aeropuertos y centros comerciales (163,164).
La adrenalina actúa como agonista α y β. A través de su efecto agonista
α-1, funciona como vasoconstrictor, lo que previene y alivia el edema de
las vías respiratorias, la hipotensión y el shock. Los efectos agonistas β-1
de la adrenalina son cronotrópicos e inotrópicos y, por lo tanto, aumentan
la frecuencia y la fuerza de las contracciones cardíacas, mientras que los
efectos agonistas β-2 de la adrenalina conducen a la broncodilatación.162).
Además, el β2Los efectos agonistas adrenérgicos de la adrenalina también
aumentan los niveles intracelulares de monofosfato de adenosina cíclico
en los mastocitos, lo que inhibe la liberación adicional de mediadores
inflamatorios, como histamina, leucotrienos y prostaglandina D.2(165).
Después de la administración de adrenalina, otros tratamientos de
primera línea incluyen oxígeno, reanimación con líquidos por vía
intravenosa y β de acción corta inhalada.2agonistas (161,166,167). El
tratamiento de segunda línea generalmente consiste en H1
-antihistamínicos, H2-antihistamínicos y glucocorticoides, que se
administran como terapia adyuvante y se consideran opcionales. Los
antihistamínicos sólo se recomiendan para el alivio de los síntomas
cutáneos, mientras que los glucocorticoides
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Veneno de abeja y envenenamiento de abejas
puede ser eficaz para tratar el edema de las vías respiratorias y podría prevenir
los síntomas prolongados de anafilaxia (161,166).
Un tratamiento preventivo disponible para las personas alérgicas
es la inmunoterapia con veneno (VIT). La VIT consiste en inocular
pequeñas cantidades crecientes de extractos de veneno purificado en
el individuo alérgico durante un período de tiempo. Los extractos de
veneno se introdujeron en la década de 1970 y, desde entonces, la VIT
se ha vuelto cada vez más popular. Se han desarrollado varios
regímenes de administración diferentes para acortar el tiempo
necesario para alcanzar el período de mantenimiento y minimizar los
efectos secundarios (168). De acuerdo con la Academia Europea de
Alergia e Inmunología Clínica (EAACI), la VIT se puede realizar
utilizando diferentes productos de veneno (purificado y no purificado,
acuoso o de depósito) y diferentes protocolos de tratamiento
(convencional, en grupo, urgente y ultrarrápido), administrado por vía
subcutánea o sublingual (169).
La VIT efectiva restaura la inmunotolerancia a los alérgenos por
diferentes mecanismos: (1) desensibilización de mastocitos y
basófilos; (2) supresión de células linfoides innatas (ILC2); (3)
activación de células T reguladoras (Tregs), que aumentan los niveles
de interleucina 10 (IL-10) y factor de crecimiento transformante-β
(TGFβ); (4) y el cambio de células de inmunoglobulina a IgG4 e IgA
inducido por citoquinas Treg (170). La decisión de iniciar VIT depende
de un diagnóstico preciso, una evaluación del riesgo de la persona de
tener otra reacción alérgica, el grado en que la alergia afecta su
calidad de vida, la edad de la persona y las condiciones médicas
comórbidas, así como si la persona sufre de trastorno de mastocitos
concurrente. Además, la preparación del alérgeno (ver las guías de la
EAACI) y la dosis administrada
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debe tenerse en cuenta tanto para evitar efectos adversos como para
asegurar el éxito terapéutico (169). En cualquier caso, la ITV debe
realizarse bajo control médico por el riesgo de reacción alérgica. Un
estudio encontró que casi una de cada 10 personas tratadas con VIT tuvo
una reacción alérgica al tratamiento (171). Sin embargo, los eventos
adversos son normalmente leves y, aunque se recomienda reducir la dosis
de alérgeno en caso de reacciones adversas sistémicas, los pacientes no
deben interrumpir la terapia, ya que la VIT es eficaz para reducir el riesgo
de una reacción sistémica posterior a una picadura de abeja en 77-84% de
los pacientes tratados (169).
Terapia contra el envenenamiento masivo de abejas
El tratamiento inicial contra el envenenamiento masivo de abejas sigue el
mismo curso que para un caso de hipersensibilidad. Las reacciones
alérgicas y tóxicas sistémicas son difíciles de diferenciar, especialmente en
los primeros minutos, y el shock anafiláctico es el peligro más inmediato
para el paciente (172). Sin embargo, una vez que se establece que no se
está produciendo (o no sólo) un evento de hipersensibilidad, se inicia un
tratamiento específico para el envenenamiento masivo de abejas. El
tratamiento ideal contra los graves efectos tóxicos del veneno de abeja
probablemente sea un antiveneno. Sin embargo, no hay antídotos
específicos disponibles, aunque se están realizando grandes esfuerzos (ver
la sección Terapia con antídotos de última generación) (139). Los pacientes
que tengan más de 50 picaduras deben ser monitoreados, ya que las
toxinas del veneno circulantes pueden persistir en su cuerpo durante
horas o días y pueden tener el potencial de causar reacciones tardías.
Inicialmente, la víctima picada puede estar estable. Horas más tarde, sin
embargo, las condiciones de la víctima pueden deteriorarse (28,172,173).
El control clínico debe centrarse en los niveles de creatinina, nitrógeno
ureico sérico, electrolitos y mioglobina para evaluar la función renal y el
riesgo de rabdomiolisis.172,174). Además, para verificar el desarrollo del
síndrome de dificultad respiratoria aguda y acidosis, se deben monitorear
el pH de la sangre y los niveles de oxígeno. Si un paciente muestra signos
de mioglobinuria, se puede realizar una inyección intravenosa de
bicarbonato de sodio para alcalinizar la orina (es decir, para acelerar la
excreción renal). La diuresis alcalina puede prevenir la cristalización de la
mioglobina en los túbulos renales, lo que eventualmente puede conducir a
una insuficiencia renal aguda.172). Además, a menudo se administran
hidratación agresiva y diuréticos (139, 174). El paciente puede comenzar
con hemodiálisis o peritoneal, exanguinotransfusión o plasmaféresis, para
eliminar los componentes de bajo peso molecular del veneno, como la
melitina o el PLA.2, o si se desarrolla insuficiencia renal aguda (5,172).
TERAPIA ANTIVENÓMICA DE PRÓXIMA
GENERACIÓN
Uno de los obstáculos para producir anticuerpos mediante procedimientos de
inmunización para terapias contra el envenenamiento de abejas es la falta de
inmunogenicidad de varias de las toxinas clave del veneno de abeja, como la
melitina. Como se mencionó anteriormente (ver la sección Picadura de abeja y
veneno), la melitina es un factor lítico de la membrana celular (85,175) con un
tamaño molecular pequeño (5,176,177), conformación aleatoria (178), y regiones
muy hidrofóbicas (177), resultando en baja inmunogenicidad (6), lo que complica
mucho la producción
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Veneno de abeja y envenenamiento de abejas
de antivenenos de abeja efectivos, ya que la melitina no logra inducir una fuerte
respuesta de anticuerpos en animales inmunizados.
Durante las últimas décadas, se han informado varios intentos de
desarrollar una terapia eficaz contra el envenenamiento de abejas. En
1996, Schumacher et al. informó el primer intento de producir
antiveneno de abeja basado en anticuerpos heterólogos. Aquí, se
produjo una mezcla policlonal de anticuerpos de inmunoglobulina G
(IgG) mediante inmunizaciones sucesivas de conejos con PLA
purificada.2, melitina o veneno de abeja crudo, y las capacidades de
neutralización se evaluaron adicionalmente en ratones. Se observó
que el anti-PLA específico2anticuerpos claramente reducidos PLA2
-toxicidad asociada, cuando la toxina se administró sola a ratones. Por
el contrario, no tuvo un efecto significativo sobre la letalidad una vez
que se empleó veneno crudo. Incluso cuando una combinación de
anti-PLA2y anticuerpos anti-melitina, la letalidad del veneno crudo no
disminuyó en ratones, aunque los autores identificaron anticuerpos
de unión a melitina en el suero de conejo (176).
En 1999, Jones et al. describió un enfoque diferente basado en
fragmentos de anticuerpos Fab (fragmento de unión a antígeno). En su
estudio, se inmunizaron sucesivamente ovejas galesas con veneno de
abeja para la producción de IgG, que luego se digirieron con papaína para
obtener fragmentos Fab. Usando un ensayo inmunoabsorbente ligado a
enzimas (ELISA), los investigadores demostraron que el antiveneno basado
en Fab podía reconocer la melitina. Además, utilizando la eficacia estándar
(ED50) pruebasen vivo,los investigadores determinaron que se requerían
20,5 mg del antisuero basado en Fab ovino para neutralizar los efectos
tóxicos y prevenir la letalidad en ratones cuando el antiveneno se incubó
previamente con 1 mg de veneno de abeja (179). Más tarde, un fragmento
de anticuerpo de caballo F(ab')2a base de antiveneno, descrito por Santos
et al. (180), demostró ser eficaz para neutralizar las actividades tóxicas del
veneno de abejain vitroyen vivo. invitro,la actividad hemolítica de 1 mg de
veneno de abeja fue neutralizada por∼50 mg del antiveneno.En vivo,el
antiveneno de caballo fue capaz de neutralizar completamente los efectos
miotóxicos del veneno de abeja con una dosis efectiva (ED50) de 1,11 mg/
mL (mg de veneno de abeja/mL de antiveneno) (180). Además, utilizando la
inmunización de caballos, Barraviera y sus coautores desarrollaron
recientemente un caballo F(ab')2antiveneno a base de ED con un ED50de
1,25 mg/mL (181). Este estudio también desarrolló un protocolo para
ensayos clínicos de fase I/II utilizando el antiveneno equino generado (181
).
Los métodos actuales para producir antivenenos se basan en
inmunizaciones sucesivas de diferentes animales, seguidas de una
purificación de bajo costo de las IgG derivadas del plasma animal. A pesar
del éxito clínico histórico logrado con antivenenos derivados de plasma
animal, estas terapias contra el envenenamiento tienen una propensión a
causar efectos adversos debido a su naturaleza heteróloga.182,183). Se ha
observado que entre el 6% y el 59% de los pacientes con mordedura de
serpiente tratados con antivenenos derivados de plasma experimentaron
reacciones adversas de inicio temprano después de la administración del
antiveneno, mientras que entre el 5% y el 23% de los pacientes
experimentaron algunas reacciones de inicio tardío (enfermedad del
suero). con síntomas como fiebre, sarpullido y urticaria (182,184). Estas
reacciones adversas relacionadas con el antiveneno son principalmente el
resultado de la composición y la calidad del antiveneno, el formato del
anticuerpo y/o la cantidad total de proteína administrada a
9 septiembre 2019 | Volumen 10 | Artículo 2090
Puca et al.
el paciente (185). Los antivenenos derivados de plasma son la única
opción comercialmente disponible para la terapia contra el
envenenamiento. Sin embargo, los avances actuales en los campos de
la biotecnología y los anticuerpos monoclonales han contribuido
positivamente al desarrollo de antivenenos experimentales basados
en mezclas de anticuerpos monoclonales recombinantes específicos (
186–188). Aunque estos antídotos experimentales aún no han
ingresado al entorno clínico, se prevé que las terapias contra el
veneno basadas en anticuerpos monoclonales recombinantes y
fragmentos de anticuerpos lleguen algún día al mercado y sean
económicamente factibles de fabricar en el futuro (189).
En el campo de los antivenenos de abejas recombinantes, Barbosa et
al. fueron los primeros en informar sobre el descubrimiento de
anticuerpos basados en fragmentos variables monocatenarios (scFv)
completamente humanos obtenidos a través de tecnología de
visualización de fagos contra melitina y PLA2. Estas toxinas actúan
sinérgicamente y, por lo tanto, la combinación de anticuerpos
monoclonales contra estas toxinas puede encontrar su utilidad en el
tratamiento de envenenamientos graves por abejas. Anticuerpos
monoclonales específicos frente a melitina y PLA2se seleccionaron de una
biblioteca de presentación de fagos y se seleccionaron adicionalmente
para la especificidad de la toxina a través de ELISA. Dos clones de scFv
diferentes, denominados A7 y C12, contra PLA2y melitina, respectivamente,
fueron descubiertos. Los estudios de neutralización demostraron que
estos dos clones pudieron neutralizar la actividad hemolítica del veneno de
abeja.in vitroen una relación masa a masa de 3:1 (scFv:veneno de abeja).
Además, los mismos scFv monoclonales inhibieron la miotoxicidad y
retrasaron la mortalidad en ratones desafiados con 1,5 LD50de veneno de
abeja en la misma proporción (190). Más tarde, los mismos investigadores
seleccionaron dos nuevos anticuerpos monoclonales basados en scFv
contra melitina y PLA.2utilizando tecnología de visualización de fagos,
denominada Afribumab 1 y Afribumab 2, respectivamente. Afribumab 1 y 2
presentaron la capacidad de inhibir la hemólisis del veneno de abeja (0,5µ
gramo)in vitroen una relación masa a masa de 1:1:1 (veneno de
abeja:Afribumab 1:Afribumab 2). Uso de ratones desafiados con 2 LD50s de
veneno de abeja (correspondientes a 9.484µg/g de veneno de abeja), se
demostró que la combinación de Afribumabs 1 y 2 con la misma
proporción de 1:1:1 reduce el edema y prolonga la supervivencia de los
ratones durante más de 400 min (en comparación con alrededor de 100
min cuando los ratones solo fueron desafiados con 2 LD50s de veneno de
abeja) (191). Combinados, estos estudios demostraron que la tecnología
de presentación de fagos puede ser una metodología eficaz para
seleccionar anticuerpos con especificidad contra componentes no
inmunogénicos del veneno de abeja (p. ej., melitina). Dichos anticuerpos
no podrían haberse generado fácilmente mediante enfoques de
descubrimiento de anticuerpos más tradicionales que se basan en la
inmunización animal. Potencialmente, dichos anticuerpos monoclonales
contra toxinas clave del veneno de abeja podrían formularse en un
antiveneno recombinante para tratar el envenenamiento de abeja grave.
Aunque no se puede predecir el momento preciso para la administración
eficaz de dicho antiveneno de abeja debido al conocimiento limitado sobre
la toxicocinética de los componentes del veneno de abeja en sujetos
humanos, es probable que la administración del antiveneno se produzca
dentro de las 24 h.192).
Como una intervención terapéutica eficaz es esencial para los casos
más graves de envenenamiento masivo de abejas, y como el estado de la
técnica científica demuestra la aplicabilidad de diferentes biotecnológicos
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Veneno de abeja y envenenamiento de abejas
técnicas y metodologías de descubrimiento de anticuerpos en este campo, es
probable que se produzcan avances significativos en el desarrollo de
antivenenos recombinantes contra el envenenamiento de abejas en las
próximas décadas. Parece eminente que los enfoques de diseño y desarrollo de
antivenenos del campo vecino del envenenamiento por mordedura de serpiente
puedan adoptarse en el desarrollo de terapias contra el envenenamiento de
abejas de próxima generación. En particular, se justifica la investigación de la
utilidad de diferentes formatos de anticuerpos monoclonales (incluidos los
nanocuerpos) y posiblemente proteínas de unión no basadas en anticuerpos
(como DARPins y otras proteínas de andamiaje emergentes), ya que esto puede
permitir el diseño de productos antiofídicos recombinantes con propiedades
farmacocinéticas beneficiosas. , como la distribución rápida y la capacidad de
penetrar y atacar las toxinas en lo profundo de los tejidos (182,193, 194). Tales
investigaciones también pueden impulsar la exploración de estrategias de
fabricación de bajo costo para anticuerpos oligoclonales (189) o estrategias de
formulación para mejorar la estabilidad y prolongar la vida útil. Además, el uso
de inhibidores de moléculas pequeñas de bajo costo puede ser un área
relevante para futuras investigaciones. Finalmente, incluso es posible que los
esfuerzos dentro del desarrollo de terapias mejoradas contra el
envenenamiento de abejas puedan alentar la investigación y el desarrollo en el
campo del diagnóstico del envenenamiento de abejas, lo que puede ayudar a la
estratificación de los pacientes y la toma de decisiones clínicas.
OBSERVACIONES FINALES
Los ataques de abejas africanizadas se consideran un problema de salud pública
en Brasil, de donde se originaron. Otros países americanos también han notado
los efectos de esta grave amenaza, ya que estos híbridos de abejas se están
extendiendo actualmente por las Américas. Como consecuencia, es probable
que aumenten las picaduras de abejas y los envenenamientos. La solución a este
grave problema requiere servicios de urgencias médicas bien preparados y
tratamientos específicos contra el envenenamiento de las abejas, como los
antivenenos. Hasta la fecha, solo existen unos pocos informes en la literatura
científica que demuestren resultados positivos mediante la inmunización de
animales, y hasta ahora no hay ningún antídoto disponible para tratar los
envenenamientos graves de abejas para los médicos tratantes. Una posible
explicación de la falta de antivenenos comerciales para abejas es la dificultad de
obtener anticuerpos específicos contra los componentes clave del veneno de
abeja. ya que estos tienen baja inmunogenicidad. Por lo tanto, los métodos
tradicionales basados en inmunizaciones sucesivas de animales no logran
generar títulos de anticuerpos suficientemente altos para la utilidad terapéutica.
Por el contrario, la tecnología de visualización de fagos ha demostrado ser una
metodología prometedora para generar anticuerpos contra las toxinas clave de
las abejas con baja inmunogenicidad. Por lo tanto, esta tecnología puede
permitir el desarrollo de antivenenos de abejas recombinantes efectivos en el
futuro (186–188). Sin embargo, esta tecnología todavía es una adición bastante
reciente al campo del desarrollo de antivenenos, y aún se necesitan muchos
esfuerzos antes de que un antiveneno efectivo para el tratamiento de
envenenamientos severos de abejas vea la luz del día.
CONTRIBUCIONES DE AUTOR
FC, IO, TJ, LA, CS y SA escribieron parte de la revisión y brindaron
comentarios críticos. FC y TJ prepararon cifras. MP y AL
10 septiembre 2019 | Volumen 10 | Artículo 2090
Puca et al.
diseñó la revisión, escribió parte del manuscrito y proporcionó
revisiones. JB dio sus sugerencias valiosas y profesionales. Todos los
autores leyeron y aprobaron el manuscrito final.
FONDOS
Nosotros agradecemosConsejo Nacional de Desarrollo Científico
y Tecnológico (CNPq, Consejo Nacional de Desarrollo Científico y
Tecnológico, concesión no. 307155/2017-0); Fundação de Amparo
à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP, Fundación de
Investigación de São Paulo, beca nro. 2017/04724-4,
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beca para FC no. 2017/14035-1 y 2018/14158-9, y beca ISO
2017/03580-9 y 2018/21233-7); la Fundación Villum
(subvención nº 00025302).
EXPRESIONES DE GRATITUD
JB (1949–2019) falleció durante las etapas finales de la preparación de
este artículo. Este trabajo está dedicado a su memoria en
agradecimiento por todos sus descubrimientos dentro del antiveneno
de abeja y por su tutoría. Agradecemos a Cecilie Mullerup Kiel por
corregir el manuscrito.
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05.005
Declaracion de conflicto de interes:Los autores declaran que la investigación se
realizó en ausencia de cualquier relación comercial o financiera que pudiera
interpretarse como un potencial conflicto de interés.
Copyright © 2019 Pucca, Cerni, Oliveira, Jenkins, Argemí, Sørensen, Ahmadi, Barbosa y
Laustsen. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de Creative
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15 septiembre 2019 | Volumen 10 | Artículo 2090