CAPITULO Esquizofrenia M, Bernardo y M. Bioque La esquizofrenia es una enfermedad de alta prevalencla ‘que se manifesta mediante sintomas positivos, negatives, afectivas y cognitives {La mortalidad y la comorbilidad con patogenias médicas y psiquidiricas son muy alas, La deteeci6n ¢ intervencién peeeox mejoran siguficalivamnente sa C4180 y prondstiva, Lu teotfa del neurodesareolo integra la informaekin eliopatogénica que define la enfermedad ‘como una alteracién genética del eircuito catticotalimic. La patologia dual complica el curso, el tratamiento yrel ptonéstico dela enfermedad. tratamiento debe estructurarse a largo plato, con unos: objetivos bien definidos que incluyen fs rehabilitacidn ya prevencidn de recaidas CONCEPTO BJ término esquizofrenia hace referencia a un trastorno: ccatacterizado por la presencia de sfntomas positivos (delicios y alucinaciones), negativos.o de défici, cognitivos y afec- livos, Su curso suele ser crénico y variable, eausando una gran pérdida de calidad de vida del enfermo y suis familiares, siendo una de las diez primeras causas de discapacidad por enfermedad segtin fa OMS, Asimismo, acarvea tn alto coste para la saciedad al afectar a sujetos j6venes en sus afios de indaima potencialidad académiea y laboral, suponiendo ol 10% de la carga econémica global de ls trastornos mentales, en Europa, Fsta realidad ha comportado un gran interés en. la investigacién sobre esqulzoftenia y primeros episodios picéiticos, tal y como demuestra la extensa y cteciente pro- dluecién cientffica en los titimos aos (fi. 17-1). El concepto elésico de esquizofrenia ha sido tevisado fecientemente, Actualmente, asistimos ina época definida por un vertiginoso cumulo de nuevas evidlencias y aconte- cimientos que se estén incorporando progresivamente a la prictiea clinica y ala conceptualizacién de la enfermedad. A esta etapa la podemos definir coloquialmente como la del «RE» en la esquizofienia, a haberse promovido nuevas iniciativas de reformulacin, reconceptualizacién, ceplantea- miento y renombramiento del trastorno en los tiltimos alos, Asi, se ha pasado a considerarse un teastorno heterogéneo, con afectacién multisistémica desde el inicio de su curso, adenvis cle las alterdelones psicopatoldgicas 0 cetebrales. En eslos pacientes se han descrito, previaimente al inicio de | medicacién antipsicética, un gean niimeco de anomallas 226 cardiometabolicas (diabetes, sindvome metabético, aumento de grasa visceral, muerte sibita de origen catlaco, etc), ast como en los procesos inflamatosios y del envejecimiento aceleredo, comportando un ecortemiento de la esperanza de vida del paciente de unos 12-15 afios de media EPIDEMIOLOGIA 4a incidencia anual media de la esquizofrenia, similar en todo el mundo, se estima en un 20-40/100,000/aito, alre- dedor del 0,7% de la poblacién general, siendo algo mayor en varones, Se asocia una mayor incideacia en zonas wtba- has, bajo nivel socioecondmico e inmigracién. El inicio det trastorno suele situaese entré los 15 y los 30 afos de edad, observandase también mayor precocidad en la aparicién en hombres que en mujeres, El inicio precoz se asocia a una ‘mayor carga genética, peor evolucién y mayor deteriora: Ademés, hay un peor prondstico en el yénero masculino, inicluyendo peor respuesta al tratamiento farmacolégico, lo que explicarfa el mayor nitmero de ingresos hospitalarios entre los varones. ETIOPATOGENIA ‘a heterogeineida en su presentacién clinica, curso, respuesta altratamicntoyfactoresasociadosresponde a unatiopatogenia, vatila que producesindromesconduchiales similares ageupa- dos bajo I misma denorsinacién de esquizoltenia, 1 2015. Eesec Espa, SLL Reseivadstoostosderechot| (6 Eleves Be una pabiecibn MASSON. Fotocolar sin astorzaisn oon dit, CAPITULO 17 Esquizofrenia 5621 5349, aggn 1881 4952, 4a "2003 2008 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 Esquizorenia “+ Primeros epicodios pricoticas jetaandlisis FIGURA 17-1 Numero de publicaciones sobre esquizofrenia, metaandlisis y primeros episodios psicéticos, Genética y ambiente Existe un componente claro de heredabilidad en la esquizo- feenia, Se la considera una enfermedad genética compleja, como podcian ser ln hipertension arterial o la diabetes, en las que existen unos factores de riesgo que aumentan las posibilidades de que se manifeste et sindrome esquizotxé- nico, Los estudios clasicos demostraron que la probabilidad de que una persona sufra la enfermedad es mayor si estin, afectados otros miembros de su familia y aumenta con la proximidad, Ast, el riesgo es de un 8% para hermanos no ‘gemelos de un paciente con esquizoftenia, un 12% paca un hijo, an 12% para un gemelo dicigético, un 40% para un hijo ‘con dos progenitores que padezcan ia enfermedad y un 47% para un gemelo monocigoto. En esludios de gemelos monocigéticos adoptados, se ‘observa que los criadas por padres adoptivos sufren esqui- zofrenia en ta misma proporcién que los gemelos eriados or padres con esquizofrenia. Este hallazgo sugiere que la influencia genética tiene més importancia que ambiental (80 frente 2 20%), con varios enes implicados (tabla 17-1), yea le vez, la ausencia de una concordancia completa indi- ‘ca que en el desarrollo de la enfermedad también deben estar involtictados factores no genéticos. Los principales factores no genéticos asociados al trastorno son fa imi- sgtacién {paterna o del propio individuo} entre determinados, palses, a presencia de complicaciones obstétricas, Ia edad paterne clevada y el consumo de cannabis. Otros factores relacionados son la urbanicidad, la presencia de anoraalfas fisicas menores, determinadas infeceiones (Texoplasma gondii, exposicién materna a la gripe), presencia de estrés, prenatal y antecedentes de abuso sexual o de teaumatismo craneoencefilico 227 Neuroquimica La hipdtesis de un desequilibrio de Ia funcién dopaminér- gica es la principal hipétesis nearoquimiea de la esquizo: frenia, La enfermedad seria el resultado de un exceso de actividad dopaminérgica en la zona subcostical (receplo~ res D,), que seria responsable de los estados psicéticos, yuna hipofuncidn en la corteza prefrontal (receptares D,}, que contribuye a los sintomas negativos y cognitivas de ta enfermedad, La teorfa se dasarroilé a partir de dos observaciones: a) primero, el efecto terapéutico de la mayoria de firmacos antipsicéticos se correlaciona con su capacidad de actuar como bloqueadores {antagonistas) del receptor D,,y 8) segundo, los farmacos que aumentan, la actividad dopaminérgica (agonistas), especialmente las, anfetaminas, pueden empeorar los sintomas psieétices en pacientes con esquizofrenia y también provocarlos en su- jetos sanos. Otros neurotransmisores implicados son la serotonin, que ha reeibido gran atencién a partir de fa ebservacisn de que los antipsicéticos de nueva generacién son ants gonistas dopamina-seratonina (elozapina, olanzapina, quetiapina, risperidona, ziprasidona), y el ghutamato, con, posible implicacién mediante la reduccién en Ia transmisién glutamatérgica, via receptores NMDA (los antagonistas, del receptor NMDA, por ejemplo fenciclidina [PCP, pol vo de angel], inducea sintomas psicéticos parecidos a la esquizofrenia), También se han replicado anomalias en la neurotransmisin central del GABA y colinérgicas, entre ‘otros, Existe hipercottisolemia y érrores en la regulacién del eje hipotalamo-hipdfiso-suprarcenal. Estas nuevas dia nas, en especial las que implican el ghutamato, el GABA y los receptores nicotinicos, estén siendo estudiadas para el {tratamiento de los sintomas negativos y cognitivos.. Neuropsicologia Los trastornos neuropsical6gicos de la esquizofrenia inclue yen alteraciones en la atenciéa, en la memoria de trabajo, en las funciones ejecutivas (capacidad de planificacion, abstraccién, anticipacidn y tesalucién de problemas), en la flexibitidad de pensamiento y en Ia cognicién social (capacidad de entender e interactuar con el mando que 1nos rodea). Estos deficits cagnitivos estan presentes antes det inicio de fa psicosis, persisten durante su curso (fre- cuentemente de manera independiente al curso del resto de sintomas) y sc encuentran en menor grado en familiares, no afectados, Neuroimagen estructural y funcional Las anomalias estructurales mas consistentes descritas mediante TC y RM en la esquizotrenia se describen en la tabla 17-2, Cabe sefialae que dichas atteraciones no son, cespecificas ni diagndsticas. Algunas de estas alteraciones‘Gen eandidato * CAPITULO 17 Esquizofrenia ponte Funcion bioldgica DCI (derplad i hapecn 192) twa Deal nena | COW CtechoLO methyhanteae) Rah FT Degatacin de cocoa Peroni deans TROT olin dy gana Tait Cabot de pol Nero gardgin WRGH teen T a {timc del eq aia Tapes fl pio trons lama Dik Upc lndg otc ARS Nesomnsin tron BAO (amine aides) reaea Osan aD sr Naor gloria DAA Orne acd ont vos) Da Ata dela OA Ninos hin 16st fap of Cte sng) D3 Regular nav descr candor Sonn Nasotnsnstn daring, sertndie Vuong OR opamine caper BT Sa Feces de carina Re Conan receptor 22) nq Nrsoronsnndopninligca RD pane receptor 03 30133 Nason dopants Ts hese) tipi Stes de dopa sono dopa CEA oh eens enema 3) IES Tarpordo des dpa Nncbranistn deena SHRDA C hyhonnnplanine ecepor 7A) Tad Receiosd sotnne Nerbransn soumia TARGC ychocponine cop EY Wada Recep de storia TP tapiehon ne 1 iiptsapa Sines de serine Nerovanssn Stn SICGAT Gls can ly G mobo TP aD Torsporade de srtonina Cat lane ecapormeabouoie Tap apa Recep d ghia Nero tonics SICTAT okt cae anh Ten) “orsporade depot ews latin AOA toni nase A aa Dagan de dopa y secon AOI fmovoomn side xtt23 Neronsnsin doping Yonge NOTCH Intch Poway Bopha gts Dilemcctn cer Hips enero A70E taolvapoion ae Cathal dss ppt Vip een ARF) Wali mane ipa oncagere Tapa Tota cama homolog 1) “Tansmisin sindptica y plasticidad neuronalce lsevier #s una pbliceclén MASSON, Fotocpta sn autorizatén es un debit CAPITULO 17 Esquizofrenia terales y del tercer ventriculo Reduccién de valumen del (Sbulo temporal y del télamo Reduccn de volumen de lafrmacién amygdal-hftocampal ‘ia cortical global con predominio pretirtal ‘Atofia dl vermis cerebelovo ‘teracianes de la densidad Asimeetas cerebrales cestructurales estén presentes en menor grado en familiares, no afectados de los pacientes. Elhallazgo funcional mas replicado mediante pruebas funcionales (PET y SPECT) es el conocido como patron de hipofrontalidad» (disminucién relativa de! metabolisme ylo del flujo sanguineo cerebral regional del cértex pre- frontal), especialmente del cértex prelrontal dorsolateral. La hipottontalidad es mucho mas evidente ante tareas de activacién cognitiva frontal. Otro hallazgo significativo es un hipermetablismo temporzi de predominio izquierdo asociado a os sintomas positivos Se han hallado de manera replicada alteraciones en la arquitectura del suefio, de los movimientos ocalares (tam- bién en un menor grado en familiares no afectados) y en las latencias o amplitudes de varios potenciales evacados (P-50, 300, N-100 y MM). Anatomopatologia e hipétesi del neurodesarrollo Se han descrito diversas anomatias de la citoarquitectasa del cértex que sugieren una desorganizacién propia de una interrupeién de la migeacién neuronal durante el segundo trimestre de Ia gestacién. Existen patrones aberrantes dle le conectividad cortical y edrtico-subcortical cuando las nettonas establecen sus redes de aferencias y eferencias. Las alteraciones neuroanatémicas sefialadas en la esquizoftenia parecen encajar en un trastorno prenatal del desarrollo cerebral que afectaria prineipalmente a las redes neuronales temporolimbicas y del e6rtex prefrontal, estre- chamente interconectadas y bésicas para la integracién afectiva, perceptivae intelectual. Laalteracién de estas redes, provocarfa ana desregulacin del sistema dopaminérgico ¥ de otros sistemas de neurotransmisién que mediarian la clinica de la enfermedad y una especial vulnerabitidad al esteds : Existe una reduceién del N-acatil aspartato en el c6r- tex frontal y temporal y de fosfomonoésteres (precursores, de los fosfolipidos de membrana) en el cértex prefrontal Los haliazgos post mortemr incluyen la ausencia de gliosis, reducciones del neurdpilo y alteraciones en la ubicacién, de elementos ncuronales en una variedad de estructuras corticales y limbicas El inicia de la clinica, tipicamente en la adolescencia tardla y Ia edad adulta temprana, se produciria cuando las esiructuras implicadas aleanzan su madurez funcional (1 linizacién,sinaptogénesis,eliminaci6n o «poda» de sinapsis, redundantes, etc.). Esto explicarfa que las alteraciones de las estructuras cerebrales estén presentes desde el inicio de la enfermedad, ‘También existen argumentos que apoyan la implicacién de un factor ambiental en la alteracién del neurodesareo- tio tales como Ta mayor incidencin de complicaciones abs. tétrieas y perinatales, asi como la exposicién materna a infeeciones viricas en el segunda teimestre del embatazo, Fstudios epidemiolégicos han mostrado consistentemen- te una tendencia a.un mayor niimero de nacimientos en invierno, lo que se hipotetiza puede ser debido a un factor estacional de tipo vieico. Se teataria de un modeto etioligico, multifactorial que implicarfa un factor genético y un factor ambiental que operarfan de manera adversa sobte el desa- rollo cerebral. La esquizoftenia constituiria una enferme- dad del neurodesarcollo y no una enfermedad degenerativa A pesat de ello, un subgeupo de pacientes puede presentar cambios progresivos cerebrales en los primeros anos de evolucidn de la enfermedad, CUADRO CLINICO En la histovia premérbida t(pica, aunque no siempre pre- sente, los pacientes han tenide una personalidad previa esquizoide (reservada, pasivaeintravertida) o esquizotipica aspecto extravagante, cogniciones distorsionadas, pensa miento migico). El primer episodio de esquizofrenia a menudo viene pre- cedido durante meses, incluso afios, por signos y sintomas prodrémicos, que suelen diagnosticarse de forma retros- pectiva (tabla 17-2). Ladentficaci6n de un caso comlenza normalmente con la observacisn de sintomas psicéticos (alicinaciones, ideas [ae ! eens aulectrali Krenafectada __ Alteraciones caracteristieas Conducta ‘Cambios en el comportamiento Pasividad einrtabilidad ‘Lenguaje fuera de la comda Decorganizacién en actividades ccolidianas [comida, suefio, etc) Descuido de la higiene personal Quejas somiticas inespecificas Peasamiento Cognitiva a ymotora it en la concentracién yen la aencivn sostenida Social y Iaboral—_Deterioro del funcionamniento labora Aislamienta social Fxperiencias percepivas ravasTrastornos del mors eee dle Ideas delirantes Teastornos de fa afectividad Trastoraos det ydela conducta Trastornns cognitivos Signos Yysintomias fisicos rnido del Pobreza del contenido pensamiento del pensamiento Trastornos ‘Asociaciones laxas de ideas formales del Incoherencia pensamiento — Ausencia de kigica CCircunstancialidad y tangencialidad Neologismos Blagqueos Ecolatia Aumento de latencia de las respuestas Perseveracién ‘Alteraciones de Alucinaciones auditvas (aids, muisica, voces amenazantes, fobscenas, acusatorias, que ordenan, comentan fa actividad det sujeto ‘© que conversan entceellas). Son las més frecuentes ‘Alucinaciones visuales ‘tras alucinaciones menos frecuentes: ccenestésicas 0 ctiles, gustativas y olfatorias lEmbotariento 0 aplanamiento| afectivo (reduccién de la actividad ‘emocional) Afectividad inapropiada Dapresion post psiestica thasta un 25% de pacientes) intornas catatGnicos (mutisma, regativismo, rigidez, adoprién de posturas con flexiblidad cérea, stupor 0 agitacién cataténica) lstereotipias, manierismos, ecopraxia, obediencia automética DDeterior global de la conducts personal y social, anergia, apaia, abulia, ‘conclucia exvavagante o desorganizada, ‘acts inmiotivados, auto y hhoteroagresividad, inadecuacién sexual Déficit atencional, de la memoria de trabajo, verbal y visual Alteraciones en funciones ejecutivas de planificaci6n y absteaccién Poca capacidad de abstraccin Signos neuroléigicos menorex salteraciones de Ia estereaagnosia, erafestesia, equilibria y propiocepcisn ‘Anomalias oculares (ausencia de contacto ocular, fijacién de la mirada, aumento de la frecuencia de parpadeo ¥ alteraciones del movimiento de seguimiento ccular Alteraciones ffsicas menores y anoma lias dermatoglificas Sintomas vegelatives: alleraciones lel suefio (déficits de sueria delta Yy acortamiento cle ta latencia del suena REM) y de la funcidn sexual Sintomas posi ‘Alucinaciones Ideas deliranes Trastomos formales del pensamiento lincoherencia, descarrilamiento, tangencialidacl e ilogicalidad) Conducta extravagante o desorganizada Catatonia Pobreza del lenguaje y pensamiento (alogia) Bloqueos del pensamiento Embotamiento ‘o aplanamiento alective Retraimiento social Eseaso aulocuidedo Apatia “Anhadonia ‘Abulia (pérdida dle mativactén, anergfa e inconstancia las actividades) delicantes 0 desorganizacién del proceso del pensamiento que conllevan una pécdida de contacto con la realidad en tuna petsona con un nivel de conciencia noxsaal) y condue- ta extravagante, pero muchos pacientes tienen también sintomas negatives (de détict), incluyendo bajos niveles de activacién emocional, de actividad mental y de motivacién social. Estos iltimos sintomas son a menudo los aspectos ims debilitantes del deterioro a largo plazo (tabla 17-4). Sintomas positives y negativos Los sintomas positivos o productivos reflejan la aparicién de: fendmenos que no estaban presentesen el pasado, mienteas que los sintomas negativos o de déficitreflejan la pérdida de una capacidad o caracteristica previamente adquitida (tabla 17-5), DIAGNOsTICO Clasificaciones actuales LaClasificacién Internacional de Enfermedades 10 (CE-10) clasfica la esquizofrenia en nueve subtipos: paranoide, hebe- fénica,catatdnica,indiferenciada, residual, simple, epresién postesquizofrénica, otra esquizofrenia y esquizofrenia sin especificacién; permite ocho posibilidades para clasificar el curso del trastorno, en un rango que va desde continua hasta remisién completa. Los sintomas deben estae presentes durante la mayor parte del tiempo durante 1 mes o més. Las situaciones similares que duren menos de 1 mes se diagnos- tican como trastorno esquizofreniforme. El Manual diagnéstico y estadistico de los trastornos ‘mentales, quinta edicién (OSM-5), sin embargo, ha aban- donado la clasificacidn por subtipos, En el DSM-S se re- quieren al menos 6 meses de duracién de los sintomas para I esquizofrenia, y de 1a 6 meses para el trastorno esquizo- {eeniforme.