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TRATAMIENTO DE LA LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA: VINCRISTINA, DOXORRUBICINA

VINCRISTINA (VCR)

Usos: leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblstica aguda, rabdomiosarcoma, neuroblastoma, tumor de
Wilm, linfoma de Hodgkin (enfermedad de Hodgkin) y linfoma no Hodgkin.

Mecanismo de accin:

Como los dems alcaloides de la vinca, la vincristina ejerce sus efectos citotxicos interfiriendo con los
microtbulos que forman los haces mitticos durante la metafase, interrumpiendo el ciclo celular. Los
alcaloides de la vinca se unen a las subunidades a y b de la tubulina en la fase M del ciclo. La evidencia
existente mantiene la existencia de dos sitios de unin de alcaloides de la vinca por mol de dmero de
tubulina. Podemos ver cerca de 16-17 sitios de unin de alta afinidad en cada microtbulo que se localizan
en los extremos de cada microtbulo. En consecuencia, la tubulina no se puede polimerizar para formar los
microtbulos que intervienen en varias funciones celulares, entre las que destacan la formacin del huso
mittico, el desplazamiento de transmisores en los axones, etc. Las estructuras microtubulares sufren un
proceso de agregacin en espirales o protofilamentos que experimentan una desintegracin creciente. Los
puntos de fijacin de los alcaloides de la vinca en las subunidades de tubulina son diferentes de los que
utilizan los taxanos y la colchicina. Adems de sus efectos sobre la tubulina tienen otros efectos que pueden
estar relacionados o no con su actividad sobre la tubulina, algunos de estos efectos son una competicin para
el transporte de aminocidos dentro de las clulas, inhibicin de la sntesis de purinas, inhibicin de las
sntesis de DNA, RNA y protenas, inhibicin de la gluclisis, y destruccin de la integridad de la
membrana.

Mecanismos de resistencia:

La resistencia a la vincristina y otros alcaloides de la vinca se debe a la sobreexpresin por parte de las
clulas tumorales del llamado gen MDR-1 (gen de resistencia de mltiples frmacos) que codifica una
glicoprotena de membrana (P-gp) que se comporta como una bomba extractora de molculas de alcaloides.
El grado de resistencia es proporcional a la cantidad de P-gp sintetizada por las clulas tumorales. La P-gp
se expresa en numerosos cnceres incluyendo el carcinoma renal, cncer de colon, leucemias, mieloma
mltiple y linfomas. Existe adems un segundo mecanismo de resistencia consistente en la alteracin de las
subunidades de tubulina, que reducen su afinidad hacia los antitumorales de la vinca y aumentan la
resistencia a la desagregacin de los microtbulos.

Toxicidad:

Todos los alcaloides de la vinca inducen una neurotoxicidad perifrica caracterstica, pero el VCR es el ms
potente a este respecto. La neurotoxicidad se caracteriza principalmente por una polineuropata perifrica
simtrica mixta sensorio-motora y autonmica. El principal efecto patolgico es la degeneracin axonal y el
transporte axonal disminuido, muy probablemente causado por una perturbacin inducida por frmacos de la
funcin de los microtbulos. Los estudios electrofisiolgicos revelan velocidades de conduccin nerviosa
normales, sin embargo, se puede observar una disminucin de la amplitud de los potenciales de accin
sensorial y del nervio motor y latencias distales prolongadas, parecidas a la degeneracin axonal. La
absorcin de VCR en el cerebro es baja, por tanto los efectos del sistema nervioso central son infrecuentes.

DOXORRUBICINA
Usos: para el tratamiento de varios cnceres, incluyendo mama, pulmn, gstrico, ovrico, tiroides, linfoma
no Hodgkin y Hodgkin, el mieloma mltiple, el sarcoma y los cnceres peditricos. La doxorubicina es ms
activa en los tumores slidos tales como cncer de mama que la daunorrubicina. La doxorubicina no se
utiliza comnmente en el tratamiento de la leucemia mielgena aguda debido a la mayor incidencia de
mucositis y cardiotoxicidad en comparacin con daunorrubicina o idarubicina.

Mecanismo de accin:

Hay dos mecanismos propuestos por los cuales la doxorrubicina acta en la clula cancerosa: (i) la
intercalacin en el ADN y la disrupcin de la reparacin del ADN mediada por la topoisomerasa II, este
simple acto de cambiar la conformacin de ADN puede interferir con la cadena de elongacin mediante la
inhibicin de la ADN polimerasa y puede inhibir la sntesis de protenas debido a efectos en la ARN
polimerasa y (ii) la generacin de radicales libres y su dao a las membranas celulares, al ADN ya las
protenas. En resumen, la doxorrubicina se oxida a semiquinona, un metabolito inestable, que se convierte
de nuevo en doxorrubicina en un proceso que libera especies reactivas del oxgeno. Especies de oxgeno
reactivo puede conducir a la peroxidacin de lpidos y dao a la membrana, dao al ADN, estrs oxidativo,
y desencadena vas apoptticas de la muerte celular. Los genes candidatos que pueden modular esta va
implican aquellos capaces de la reaccin de oxidacin (NADH deshidrogenasas, xido ntrico sintasas,
xantina oxidasa) y aquellos capaces de desactivar los radicales libres tales como glutatin peroxidasa,
catalasa y superxido dismutasa. Alternativamente, la doxorrubicina puede entrar en el ncleo y afectar a la
topoisomerasa II, una enzima responsable que la cadena de ADN se rompe durante la transcripcin,
resultando tambin en dao del ADN y la muerte celular. La doxorrubicina se considera no especfica del
ciclo celular; aunque, tiene efectos citotxicos mximos en la fase S. Las clulas expuestas a doxorubicina
en G1 pueden proceder a travs de la fase S, pero luego se bloquean y mueren en la fase G2.

Mecanismos de resistencia:

La resistencia a la doxorubicina puede ocurrir a travs de varios mecanismos. Uno de los mecanismos ms
importantes de la resistencia es el mecanismo de resistencia a mltiples frmacos que est mediada a travs
de una sobreexpresin de un P170-glicoprotena. Esta protena de membrana funciona como una bomba de
flujo de salida de drogas dependiente de la energa en las clulas de resistencia. Varios compuestos
incluyendo la ciclosporina, los anlogos de ciclosporina y verapamilo pueden bloquear esta protena y la
resistencia inversa. Otros mecanismos de resistencia incluyen cambios en la topoisomerasa II y la actividad
de glutatin.

Cardiotoxicidad:

Formacin de radicales libres inducida por la doxorrubicina tambin contribuye a su cardiotoxicidad. Una
vez que entra en las clulas cardacas doxorrubicina, que se reduce a una antraciclina radical libre que se
oxida rpidamente con el oxgeno para formar los aniones superxido y de drogas originales. Normalmente,
estos radicales superxido se convierten de nuevo en oxgeno a travs de la glutatin peroxidasa (GP); sin
embargo, el corazn es esencialmente desprovista de esta enzima. En consecuencia, H2O2 se ve obligado a
reaccionar con los iones ferrosos (Fe2+) para formar un radical libre superxido altamente txico que causa
grave peroxidacin de lpidos y conduce a la destruccin extensa mitocondrial. Adems, estos radicales
libres entrecruzan grupos sulfhidrilo de canales de liberacin de calcio e inhiben Ca-ATPasa que conduce al
extenso agotamiento de las reservas de calcio en el retculo sarcoplsmico (SR) y la prevencin de la
restauracin de las reservas de calcio en la SR, respectivamente. El dexrazoxano es un medicamento que se
emplea para prevenir los efectos txicos sobre el corazn que se producen por el empleo de antraciclinas
mediante el secuestro de hierro que previene la formacin de radicales libres.

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