DINAMIA DE LOS XENOBIÓTICOS

MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS

XENOBIÓTICOS
Victor Mauricio León Serpa, MVZ
Celular: 3014538683

INTRODUCCIÓN

La dinámica de los xenobióticos corresponde a al estudio de los efectos bioquímicos y fisiológicos de los xenobióticos y
los mecanismos de acción por los cuales ellos se producen.

Esta definición involucra los conceptos de ACCIÓN y EFECTO, los cuales usualmente son designados en forma confusa
o equivocada tanto en el lenguaje general como el especializado. Por ello, en la presente unidad intentaremos aclarar de
dichos conceptos.

Se entiende por acción de un xenobiótico la modificación en el nivel microscópico (celular o subcelular) usualmente en
términos moleculares, que se produce por la unión con una estructura blanco en el organismo. El efecto es la
manifestación al nivel macroscópico (órgano o sistema de órganos), como consecuencia final de la acción.

La respuesta biológica que caracteriza el efecto del principio activo es perceptible con nuestros sentidos y puede
cualificarse y cuantificarse en forma directa. Los eventos íntimos que acompañan la acción no son detectados directamente
sino a través del análisis deductivo del efecto conseguido. Por lo tanto no se debe confundir acción y efecto; este último
es siempre consecuencia de la primera. De tal forma que el efecto corresponde a un conocimiento descriptivo del fenómeno
percibido, a partir del cual se deduce la acción del xenobiótico. Este proceso deductivo se ha denominado modo de acción
y explica la forma como la acción lleva al efecto observado.

Los xenobióticos nunca crean funciones nuevas ni alteran las características de las funciones del sistema sobre el cual
actúan, solamente modifican dichas funciones, aumentándolas o disminuyéndolas. Es así como no se puede provocar la
contracción de una célula nerviosa, ni propiciar que la célula cardiaca muestre una acción refleja; a todo lo que puede
hacer es aumentar la excitabilidad de una célula nerviosa o aumentar la fuerza de contracción del miocardio. La
intensidad de la acción del xenobiótico y por lo tanto, el efecto, se pueden modificar por la presencia de múltiples factores
que describimos a continuación.

Los tóxicos actúan por interacción con estructuras biológicas, alterando de alguna forma su función. En este sentido,
pueden actuar de manera inespecífica afectando todo un sistema o por interacción con una estructura específica
(receptor) y de esta forma producen cambios biológicos específicos.

Aquellos que actúan de forma inespecífica, lo hacen alterando el medio ambiente físico – químico de ciertas estructuras
biológicas, por cualquiera de las siguientes formas:

• Ejerciendo sus propiedades osmóticas: diuréticos osmóticos, laxantes formadores de masa, purgantes salinos, anti
glaucomatosos, etc.
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• Actuando por sus características como ácido o base: antiácidos, resinas fijadoras de aniones o cationes,
modificadores del pH de la orina, soluciones para corrección de trastornos ácido – base, etc.

• Actuando como oxidante o reductor: antisépticos y desinfectantes, azul de metileno, nitrito de sodio, permanganato
de potasio, etc.

• Formadores de barreras físicas: astringentes (que precipitan proteínas superficiales), demulcentes (a base de
gomas, mucílagos y materiales oleosos, que forman finas películas para cubrir mucosas inflamadas), etc.

• Actuando como surfactantes: jabones antisépticos, algunos antimicóticos (por ejemplo la anfotericina y nistatina),
etc.

• Actuando como quelantes de metales: tetraciclinas, penicilina, EDTA–cálcico–disódico, deforaxamina, etc.

• Interactuando con los lípidos y/o proteínas de las membranas neuronales: anestésicos generales, anestésicos
locales, etc.

NATURALEZA DEL RECEPTOR Y SU INTERACCIÓN CON LOS XENOBIÓTICOS.

El receptor, es el elemento biológico con el cual interactúa el xenobiótico de un modo selectivo, para provocar un
determinado efecto. Si no ocurre respuesta alguna, el sitio de unión no es un receptor y se denomina simplemente como
un aceptor o “receptor silencioso” para el xenobiótico.

Estos receptores están presentes en el organismo para interactuar con las sustancias endógenas biológicamente activas,
las cuales median los procesos fisiológicos del individuo. Las sustancias exógenas que ingresan al organismo,
eventualmente interactúan con dichos receptores y evidencian efectos similares a los esperados con las sustancias
endógenas.

LOCALIZACIÓN DE LOS RECEPTORES.

El receptor se concibe como una pequeña región de una macromolécula biológica (generalmente de naturaleza proteica),
presente en la membrana celular, en una enzima fácilmente aislable o en un elemento intracelular específico.

Los receptores de membrana se pueden encontrar embebidos en ella o sobresaliendo por uno o ambos lados de dicha
membrana. En algunos casos, la molécula que conforma este receptor de membrana está compuesto de varias sub
unidades, y la unión entre ellas permite la conformación de canales, a través de los cuales puede ocurrir el movimiento de
ciertos iones. El ejemplo más característico los constituye el modelo de receptor nicotínico para la acetilcolina.

En otras circunstancias, los receptores son los sitios activos de algunas enzimas, como sucede para los inhibidores de
Monoamino Oxidasa (MAO) o los inhibidores de la Acetilcolinesterasa. También pueden estar asociados, con los sitios
alostéricos de determinadas enzimas. A continuación se relacionan algunos xenobióticos que producen su acción por
inhibición enzimática.

ENZIMA XENOBIOTICO INHIBIDOR

Acetilcolinesterasa Fisostigmina
Aldehído deshidrogenasa Disulfram
Anhidrasa carbónica Acetozolamida
Dihidrofolato reuctasa Metotrexate
Dihidrofolato sisntetasa Sulfonamidas
Dopa decarboxilasa Carbidopa
Fosfodiesterasa de AMPC Xantinas
Monoamino – oxidasa Nialamina
Plasmina Ácido tronexánico
Ciclooxigenasa Aspirina, indometacina
Tirosina hidroxilasa Alfa metil tirosina
Transpeptidasa bacteriana Penicilinas y cefalosporinas
Xantina oxidasa Alopurinol
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Otros medicamentos cruzan la membrana celular y actúan sobre receptores intracelulares. Los receptores para estos
ligandos (que incluye: glucocorticoides, mineralocorticoides, esteroides sexuales, vitamina D y hormona tiroidea)
estimulan la transcripción de genes en el núcleo, el unirse a secuencias específicas del DNA cerca del gen cuya
expresión será regulada.

Los glucocorticoides se ligan a su receptor ubicado en el citoplasma y el complejo así formado se desplaza hacia el
interior del núcleo. Los receptores para estrógenos y hormonas tiroideas están ubicados en el núcleo celular.

FORMACIÓN DEL COMPLEJO XENOBIÓTICO – RECEPTOR:

La zona específica que constituye el receptor posee grupos funcionales, orientados de tal forma que permiten la interacción
complementaria con los grupos funcionales presentes en la molécula del xenobiótico. Por lo tanto, las necesidades
estructurales para la combinación con un receptor son específicas, y tanto la configuración molecular como la
estereoquímica desempeñan un papel importante en la determinación del ajuste preciso del xenobiótico sobre el receptor.
Así, por ejemplo, la forma L de un par de esteroisómeros pueden tener actividad toxicológica, mientras que la forma D
puede ser menos activa ( por ejemplo: acción bloqueadora beta – adrenérgica del propanolol), o inactiva (por ejemplo:
analgésicos derivados de los opiáceos). Igualmente, dependiendo de la isomería geométrica (cis o trans) de los grupos
activos de sustancias como la acetilcolina, ella puede actuar selectivamente en receptores muscarínicos o nicotínicos.

Como consecuencia de dicha interacción, el xenobiótico genera modificaciones conformacionales en la molécula del
receptor, las cuales desarrollan una respuesta localizada (acción), que puede llevar a repercusiones más amplias a nivel
de órganos o sistemas orgánicos (efecto). La sustentación de este fenómeno molecular ha sido expresada por el
bioquímico norteamericano D.E. Koshland quien planteó el símil de la relación entre la mano y su respectivo guante. El
guante corresponde al receptor y la mano equivale al xenobiótico. A medida que ella ingresa en el guante, este último se
ajusta a la mano hasta obtener una estrecha interacción. De igual forma, la ubicación del xenobiótico en su receptor induce
modificaciones estructurales del receptor hasta lograr un “ajuste” íntimo entre los dos. Como consecuencia de estos
cambios, se origina la acción farmacológica o toxicológica.

Esta unión entre el tóxico y el receptor es reversible para el caso de fármacos, no siendo así en el caso para todos los
tóxicos. Por lo tanto, las fuerzas de atracción pueden ser de baja energía de unión (0.5 a 1.0 Kcal/mol), con el fin de facilitar
dicha reversibilidad en el caso de fármacos. De esta forma, los fármacos se ligan al receptor mediante enlaces iónicos,
hidrofóbicos, interacciones dipolo – dipolo, puentes de hidrógeno y fuerzas electroestáticas de Van Der Waals. Aquellos
enlaces de alta energía de unión (50 – 100 Kcal – mol), como los complejos de coordinación y las uniones covalentes, no
son convenientes en la acción farmacológica mediada por receptores, debido a la relativa irreversibilidad de la unión
xenobiotico – receptor.

Los ligandos que tienen acceso a las vecindades del receptor (biofase) forman enlaces con el receptor antes de poder
generar una reacción que lleve a la acción y al efecto. Sin embargo, esta formación de enlaces se disminuye por acción
de la energía cinética inherente a cada molécula, que tiende a conservarla en movimiento constante. En circunstancias
normales la atracción del enlace iónico, los enlaces de hidrógeno o las fuerzas de Van Der Waals, son el primer elemento
que arrastra la molécula hacia la superficie del receptor.

En general, estos enlaces se deben reforzar mutuamente antes de lograr una estimulación importante del receptor. Esto
sucede, porque los enlaces sin esfuerzo se rompen con demasiada facilidad y rapidez debido a la energía cinética propia
del xenobiótico; reduciendo, de esta forma, el tiempo disponible para llevar a cabo una adecuada interacción ligando–
receptor.

Aquellas sustancias endógenas o exógenas que al interactuar con el receptor están en condiciones de generar acciones y
efectos reciben la designación de Agonistas. Por lo contrario, aquél compuesto que impide la acción de un agonista, se
denomina Antagonista.

Con base en lo anterior, un agonista (ver gráfico 1) debe poseer la capacidad para unirse al receptor (afinidad), y como
consecuencia de esta unión, producir cambios conformacionales en el receptor que lleven a la generación de la acción y
el efecto (actividad intrínseca). En otras palabras, la condición para que un compuesto sea considerado un agonista
sobre cierto receptor biológico es que posea afinidad y actividad intrínseca (o eficacia) sobre él.
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Grafico 1: en el cual se esquematiza que una sustancia A (agonista) posee afinidad y eficacia sobre R (receptor).

Dependiendo de la forma como impiden la acción del agonista, los antagonistas se pueden clasificar en: antagonista
competitivo, antagonista no competitivo y agonista parcial.

El antagonista competitivo (ver gráfico 2) se combina con el mismo receptor que el agonista, pero a diferencia de este
último, no provoca respuesta. De esta forma, impide la acción del agonista compitiendo por el lugar de fijación sobre el
receptor. Sin embargo, este antagonismo se puede remontar aumentando la concentración del agonista en la biofase, lo
cual equivale a una disminución aparente de la afinidad del agonista. En conclusión, el antagonista competitivo reduce la
afinidad aparente del agonista pero no modifica su actividad intrínseca.

Grafico 2: en el cual se muestra que A (agonista) no posee eficacia por R (receptor), pero Aa (antagonista
competitivo) no lo posee

Los agonistas parciales (ver gráfico 3) son compuestos con afinidad por el receptor, pero con una menor eficacia que el
agonista. Bajo esta consideración, un agonista parcial con alta afinidad puede inhibir competitivamente la acción del
agonista verdadero. Sin embargo, dependiendo de la dosis a la cual se emplea, esta sustancia puede actuar como agonista
o antagonista. Como el caso anterior, el antagonismo de este compuesto puede superarse con la elevación de la
concentración.
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Grafico 3: en el que se muestra que A (agonista) posee afinidad por R (receptor), y menor eficacia Aa (Agonista
parcial).

El antagonista no competitivo o alostérico (ver gráfica 4) no actúa en el receptor del agonista, sino en una zona (u otro
receptor) íntimamente relacionado con él y necesario para que el agonista pueda desencadenar su efecto. Este tipo de
antagonismo no puede ser revertido aumentando la concentración del agonista; por consiguiente, el antagonista no
competitivo da lugar a una disminución progresiva del efecto máximo, sin modificar la afinidad del agonista por el receptor.

Grafico 4: en el que se muestra que B (Antagonista no competitivo) posee afinidad y eficacia sobre R (receptor).

La identificación de estas dos funciones del receptor: la fijación del ligando (afinidad) y la generación de las respuestas
(actividad intrínseca), ha permitido postular la existencia de dominios funcionales dentro de cada receptor: un dominio de
fijación al ligando y un dominio efector. Estas afirmaciones han sido comprobadas con la elucidación de la estructura de
algunos receptores bien caracterizados molecularmente, y ha permitido la identificación de estos dominios especializados
dentro de la secuencia de aminoácidos o de la estructura tridimensional de la proteína.

INTERACCIÓN XENOBIÓTICO RECEPTOR.

Para explicar en forma dinámica la interacción xenobiótico – receptor, se han propuesta varias teorías que se describen a
continuación.

TEORÍA DE LA OCUPACIÓN.
Al reconocer la estrecha correlación existente entre la interacción xenobiótico - receptor con la cinética enzimática, A. J.
Clark en 1920, intentó cuantificar el efecto producido por un agonista, aplicando para este propósito la ley de acción de
masas. Postuló como consecuencia la denominada teoría de la ocupación, la cual sostiene que la magnitud de la
respuesta producida por una agonista que se combina de manera reversible con su receptor es directamente proporcional
a l número (o fracción) de receptores ocupados por el xenobiótico.

Dosis muy pequeñas probablemente no produce respuestas medibles. La dosis más baja capaz de producir una respuesta
detectable se llama dosis umbral. Conforme esta aumenta, el número de receptores ocupados se eleva y a su vez la
intensidad de la respuesta. El incremento en la fracción de receptores ocupados reduce el número disponible para uniones
sub siguientes, así que en dosis altas los receptores se saturan y la administración de un fármaco ya no influye en la
concentración. El rango de dosis útiles farmacológicamente es el que se encuentra entre el umbral y el límite superior; la
dosis que supera el límite superior de los efectos farmacológicos entra en el rango de los efectos tóxicos.

La expresión gráfica del efecto contra la concentración creciente del xenobiótico presenta un comportamiento como el que
se observa en la siguiente figura (ver figura 1). La curva exponencial obtenida no permite el análisis confiable debido a
que cada punto presenta una pendiente distinta. Para una mejor interpretación de los resultados se debe transformar esta
curva en una línea recta que posibilite un análisis numérico más confiable. Con este propósito se grafica el logaritmo de
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la dosis en lugar de la dosis aritmética y se obtiene una línea recta en buena proporción de su recorrido, salvo los extremos
superior e inferior que son ligeramente curvos. De esta forma, el análisis matemático de esta línea permite sacar
conclusiones más valederas.

La curva de acción así obtenida, se denomina de tipo gradual debido al aumento progresivo del efecto al aumentar la
dosis del xenobiótico empleado. El análisis de la línea graficada en la escala semi-logarítmica permite deducir (en forma
indirecta y en función del efecto) los valores de la afinidad del agonista y su actividad intrínseca.

El máximo efecto obtenido designado por (), proporciona una medida indirecta de la actividad intrínseca o eficacia del
agonista estudiado.

La figura 2 muestra las líneas de acción para tres agonistas diferentes sobre el mismo receptor. Los xenobióticos A y C
tienen la misma actividad intrínseca, mientras que el xenobiótico B posee una menor eficacia. La afinidad es diferente para
los tres xenobióticos. El logaritmo negativo de la concentración que produce el 50% del efecto máximo designado como
pD2 permite determinar la afinidad de dicho agonista.
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La concentración de afinidades permite definir el concepto de potencia. El xenobiótico más potente (dentro de un gran
grupo de análogos) es aquel que cuenta con una mayor afinidad, expresada por una DE50 menor o un pD2 mayor. Es así
como el análisis de la figura anterior permite asegurar que el xenobiótico A es el más potente de los tres y el xenobiótico B
es más potente que el C.

La modificación por parte de un antagonista de la actividad intrínseca o la afinidad aparente del agonista igualmente se
puede ilustrar mediante las curvas de acción de tipo gradual. Como se muestra en la siguiente figura.

En la figura 3 se ofrece la oportunidad de apreciar los cambios que produce un antagonista competitivo sobre la línea
dosis – efecto del agonista. La curva modificada por el antagonista está desplazada a la derecha conserva la misma
pendiente y altura. Este comportamiento indica que se redujo la afinidad aparente del agonista pero no se afectó su
actividad intrínseca. Finalmente se observa que el antagonismo competitivo puede ser superado completamente a
expensas de aumentar la dosis del agonista. Como una medida empírica del antagonismo competitivo, se ha definido
pA2 como el logaritmo negativo en base 10 de la concentración de dicho antagonista que se requiere para que el efecto
que produce una dosis de agonista, se reduzca hasta aquel que producirá la mitad de la dosis.

Por el contrario, la presencia del antagonista no competitivo (en la figura B) cambia la pendiente de la curva del agonista,
reduce la respuesta máxima, pero no afecta la afinidad del agonista puro por su receptor. A diferencia del anterior, este
antagonismo no es remontable con dosis mayores del agonista.

La presencia del agonista parcial en la biofase del receptor (en la figura C) ocasiona un cambio más complejo en el
comportamiento del agonista. Por una parte, la curva del agonista modificada por el agonista parcial corta la curva
original del agonista en un punto cuya altura corresponde a la actividad intrínseca del agonista parcial. Por otra parte, el
comportamiento que se observa a la derecha de dicho punto de corte es equivalente al de un antagonista competitivo,
mientras que de dicho punto hacia la izquierda se aprecia una actividad netamente agonista y aditiva con la del agonista
original. Esta acción difásica ha llevado a designar al agonista parcial como agonista – antagonista o agonista dualista.

MODIFICACIÓN DE LA TEORÍA OCUPACIONAL.

Con el propósito de dar respuesta a algunos interrogantes que no eran plenamente resueltos con la teoría original de Clark;
Stephenson (1956) y Ariens (1964) plantearon ciertas modificaciones, conservando la idea fundamental de Clark de que la
respuesta depende del número de receptores ocupados.
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La comprobación experimental con agonistas colinérgicos de la obtención de la máxima respuesta tisular con la ocupación
de sólo el 1% de los receptores cuestionó seriamente la teoría de Clark.

Frente a esta situación, Stephenson planteó la existencia de un reservorio de receptores que no participaban y que el
designó como receptores de reserva. Esto no supone una subdivisión real del conjunto de receptores; lo que ocurre es
que el número de receptores es superior al que se necesita para provocar una respuesta máxima. La repercusión de este
hallazgo tiene que ver con un mecanismo de economía en la liberación del ligando endógeno y una explicación plausible
para un hecho de difícil solución a la luz de la teoría de la ocupación.

Igualmente, los interrogantes (no satisfechos por la teoría de Clark) sobre la causa por la cual un agonista desarrolla
acciones al colocarse en su receptor y un antagonismo competitivo no lo hacen, llevaron a Ariens a plantar un modelo
operativo muy ingenioso denominado modelo de los dos estados. Según él, en ausencia de xenobióticos en la biofase,
existe un equilibrio de receptores en estado de reposo (R) y en actividad (R*).

El estado conformacional (R*) presenta una alta afinidad solamente para agonistas, mientras que el estado conformacional
(R) presenta alta afinidad para los antagonistas competitivos. La molécula del agonista inclina el equilibrio hacia el estado
R*, mientras el antagonista lo hace para el estado R.

Los agonistas y los antagonistas competitivos actúan sobre diferentes sitios del receptor y los agonistas parciales tienen
afinidad por ambos sitios de tal forma que cuando se obtiene la saturación, solamente una fracción de la población de
receptores está presente en el estado activo, R*. La actividad intrínseca del agonista parcial depende entonces de la
magnitud de esta fracción.

TEORÍA DE LA VELOCID AD.

La teoría de Clark circunscribe la intensidad de la acción y el efecto al número de receptores ocupados, lo cual explica
razonablemente el fenómeno general. Sin embargo, algunos eventos específicos (por ejemplo, la acción de los agonistas
parciales) no son comprensibles bajo esta perspectiva. Por esta causa, Paton propuso en 1966 su teoría de la velocidad,
la cual se fundamenta en la premisa de que la magnitud de la acción es fruto del proceso de ocupación, más del número
de receptores ocupados.

Cada vez que un xenobiótico interactúa con un receptor, se produce un “quantum” de excitación. Por ello, los agonistas
que poseen altas velocidades, tanto de asociación (K1) como de disociación (K2), permiten la generación de muchos
“quantum” por unidad de tiempo. Por otro lado, los antagonistas poseen muy bajas velocidades de disociación y la
ocupación de los receptores impide al agonista actuar en dicho sitio a alta velocidad de asociación.

Esta concepción dinámica permite una explicación más clara para ciertas propiedades de los agonistas parciales y
antagonistas competitivos, pero no puede aplicarse a los receptores enzimáticos, los cuales se sabe son afectados por la
ocupación de un xenobiótico y no por el proceso de asociación.