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Plan Introducción
I ■ nt r o du c c ió n 1 El proceso fisiológico del parto es complejo. Intervie-
■ Te o r í a s f is io l óg ic a s e nd if e r e nt e s m a m í f e r o s 2 nen en él tres actores en constante interacción: la madre,
Aportes de la descripción del parto en diferentes el niño y la placenta. En la actualidad, su comprensión
mamíferos 2 está limitada en el plano metodológico tanto por los lími-
Similitudes y especificidades de la especie humana 3 tes justificados de la investigación en la mujer embarazada
como por la inadecuación de las observaciones proceden-
■ Circunstancias patológica s o iatrogénic as que
tes de modelos animales.
i nf l u y e n e n l a d u r a c ió n d e l p a r to 5
El parto es una asociación de mecanismos inmunoló-
■ M o d if ic a c iónd el a sm e m b r a na sf e ta l e s 6 gicos y endocrinológicos presentes tras el desarrollo de la
M
■ o d if ic a c ión c e r v i c a l 6 placenta en los mamíferos. La relativa homogeneidad del
■ Miometrio : asp ectos cel ula res y molecu lar es término del embarazo en la especie humana, arbitraria-
d e l a c o nt r a c c ió n u t e r in a 7 mente 37 semanas de amenorrea (SA) según la definición
Aspectos anatómicos y celulares de la contracción uterina 7 de la Organización Mundial de la Salud, sugiere, para
Aspectos molecularesd el ac ontracciónu terina 7 algunos autores, la existencia de un reloj biológico cuya
localización aún se desconoce. El inicio del trabajo de
■ E sq u em a de sí ntes is y pe rs p ec tiv as de inve stig ac ió n 9
■ P ar ticu la ri dades fa rm a co lógica s del pa rt o hum a no 9 parto
generalprevio al término
responsable específico
de una de cada
morbilidad especie es por
y mortalidad lo
fetal
Inductores del parto 9 importante.
Medicamentos tocolíticos 9 En el útero, el parto implica una regulación tanto celu-
Inhibidor de los receptores de la progesterona 10 lar como molecular de la actividad contráctil miometrial,
C■ o nc l u s i ón 11 así como la maduración y posterior borramiento cervi-
cal. Si se compara con el resto del tiempo dedicado a la
EMC - Ginecología-Obstetricia 1
Volume 49> n◦ 2 > junio 2013
http://dx.doi.org/10.1016/S1283-081X(13)64895-X
E – 5-049-D-22 Fisiología del inicio espontáneo del trabajo de parto
gestación, la fisiología propia del inicio del trabajo de Diferentes inductores exógenos (lipopolisacáridos bacte-
parto parece corta, de algunos días como mucho en la rianos) o endógenos (proteína A del surfactante [PS-A],
especie humana. El conjunto de este proceso se traduce hemo, hialuronano, etc.) son reconocidos por los RP de
finalmente en la involución uterina tras la salida del feto membrana Toll 1-10 (receptores tipo Toll [TLR]) endome-
y sus anexos. triales y activan el NF-B. En la oveja, el ácido ribonucleico
Este artículo trata en primer lugar las principales teorías mensajero (ARNm) de TLR-2 y TLR-4 aumenta durante la
fisiológicas comparativas en los mamíferos y las particula- gestación. En la especie humana, se han detectado dife-
ridades propias de la especie humana. A continuación se rentes TLR en la placenta y en el miometrio [7,8] .
abordarán las modificaciones cervicales uterinas, la rup-
tura de las membranas fetales y el inicio de la dinámica Modelo murino
contráctil miometrial que serán detallados a escala celular
Existen dos diferencias fundamentales entre el modelo
y molecular. Para terminar, se describe un intento de sín-
murinoy el modelo ovino. Primero, la progesterona se sin-
tesis, así como la implicación terapéutica de las hipótesis
desarrolladas en los recientes estudios sobre la fisiología tetiza en el cuerpo lúteo y no en la placenta. Sin embargo,
la caída de la actividad de la progesterona conduce al
del inicio espontáneo del trabajo de parto.
parto. Segundo, el feto parece participar en menor medida
que el cordero en el parto, pero este hecho requiere explo-
raciones complementarias.
Teorías fisiológicas La ventaja del modelo murino es su corta duración de la
gestación, con la posibilidad de invalidar diferentes genes
en diferentes mamíferos implicados en el parto [9] . Ratas knock-out (KO) han per-
mitido precisar el papel de los diferentes elementos que
Aportes de la descripción del parto participan, su interacción y considerar varios mecanismos
en diferentes mamíferos compensatorios en caso de deficiencia. Para las hormo-
nas esteroideas, la invalidación de la aromatasa o del RP
Los estudios en la oveja y en la rata han podido demos- al estradiol ha producido ratas infértiles. La ausencia de
trar la disparidad del srcen de la señal de inicio del parto y 5-reductasa mantiene la fertilidad de las ratas KO, pero
de los mecanismos que intervienen en el útero, a pesar de con anomalías del parto a causa de una incompetencia
que existe una anatomía común, exceptuando la estruc- cervical para dilatarse a término [10] . La invalidación de
tura placentaria [1] . Csapo ha sido el primero en sugerir el la síntesis de las prostaglandinas o de sus RP, en parti-
predominio de la progesterona y su acción inhibidora de cular de PGF2 , causa graves disfunciones en el parto,
[2]
las contracciones
bajos, miometriales
farmacológicos o ensayos .quirúrgicos,
El conjunto de estos que
sugiere tra- con embarazosplacentaria.
degeneración prolongados y muertes
Esta fetales in
prostaglandina utero por
estimula la
el parto es un fenómeno hormonal en varios mamíferos, luteólisis, provocando la caída de la concentración plas-
que se basa en modificaciones de síntesis de progesterona mática de progesterona anulando así su acción tocolítica.
y/o de cortisol, con conversión de precursores hormonales En ausencia de RP de las prostaglandinas, ni la inyec-
fetales en la placenta. ción de oxitocina ni la de PGF2 actúan sobre el útero
murino, pero la supresión de la progesterona por ovariec-
Modelos ovino y bovino tomía restablece la sensibilidad uterina a la oxitocina. La
ausencia de PGF2 puede, por lo tanto, reemplazarse por
El modelo ovino ha sido uno de los primeros mode- la oxitocina y su RP. En la rata, la invalidación del RP de
los de investigación del parto en los mamíferos. Las
la oxitocina (OXTR) no provoca anomalía del parto [11] .
medidas fetales y la facilidad de las tomas de muestras Cuando el término está cerca, existe una sobreexpresión
biológicas tanto fetales como maternas han permitido de los genes útiles en el parto, como el RP de PGF2 ,
establecer hipótesis [3] . En el cordero, 3 semanas antes del el OXTR y la conexina 43 en el miometrio. La cone-
nacimiento, se ha constatado una maduración del eje xina 43 es importante durante el trabajo de parto, ya
hipotálamo-hipofisario, con aumento de la concentración
que coordina las células miometriales durante la con-
de corticotropina (ACTH) en la circulación fetal y de su tracción uterina. La invalidación de la COX-1 afecta a
cortisolemia [4,5] . El cortisol desempe ña dos importantes
la presencia de prostaglandina, principalmente la PGF2 ,
funciones: estimular la maduración funcional de los pul-
mones fetales y favorecer la conversión placentaria de la provocando,
longado y unacomo consecuencia,
clara disminuciónundetrabajo de parto pro-
las contracciones
progesterona en estrógeno a través de la expresión de enzi-
uterinas [12] .
mas placentarias (17 hidroxilasa, C17-C20 liasa, esterol
El desarrollo fetal, en particular la maduración pulmo-
sulfatasa, aromatasa). El aumento de la cortisolemia fetal
nar, se realiza mediante los glucocorticoides, la hormona
durante los últimos días de gestación se debe en parte
liberadora de corticotropina (CRH) y el cortisol, que
al aumento del volumen de las suprarrenales fetales y
favorecen la síntesis del surfactante pulmonar. Condon
a una mayor sensibilidad a la ACTH. La hipofisectomía
et al han propuesto que el aumento del surfactante en
y la suprarrenalectomía fetal prolongan la gestación; la
el líquido amniótico sería una señal fetal de inicio del
inyección de ACTH o de corticoide provoca el parto pre-
parto [13] . La PS-A presenta una acción proinflamatoria que
maturo de la oveja. Por otro lado, el cortisol fetal favorece
activa los macrófagos alveolares, aumentando la síntesis
la maduración pulmonar y la síntesis del surfactante.
de citocinas y activando el NF-B.
En la placenta, la progesterona se transforma en
En la región cervical, las ratas deficientes en relaxina,
estrógenos, con una inversión de la relación estró-
una hormona peptídica que interviene en el reblande-
genos/progesterona responsable de la síntesis de las
cimiento cervical uterino modificando el colágeno o su
prostaglandinas a través de la expresión de la ciclooxige-
RP, presentan un trabajo de parto ineficaz con distocia
nasa2 (COX-2 o prostaglandina-endoperóxido sintasa 2). cervical [14] . La invalidación de 5 reductasa 1 provoca
La conversión en estrógenos inhibe la acción progestá-
igualmente una ausencia de modificación del colágeno
gena antagonizando su receptor (RP) y provoca el parto.
cervical.
El modelo ovino muestra la participación fetal en la
inducción del trabajo de parto, pero la preponderancia de
Otros modelos animales
la progesterona limita su aplicación en la explicación del
parto humano. Cobayas
El estudio del parto en estas dos categorías de mamífe- Este peque ño mamífero presenta una gestación más
ros (ovinos y bovinos) ha permitido también demostrar larga que la rata, pero con la ventaja de tener una ana-
una participación inmunológica durante el parto [6] . tomía placentaria hemomonocorial más parecida a la del
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Fisiología del inicio espontáneo del trabajo de partoE – 5-049-D-22
Cua dro 1.
Comparación del parto en ovinos, murinos y humanos.
E spec ie Ov e j a Rata Co ba y a Hu m a n o
Gestación (d) 147 ± 4 20 ± 1 67 ± 3 266 ± 14
Núm ero medio de 1-2 10 ± 5 3±2 1
concepciones
Constitución Epiteliocorial, Hemotricorial, Hemomonocorial, Hemomonocorial,
placentaria cotiledonaria laberíntica laberíntica, discoide vellosa, discoide
Fuente de progester ona Cuerpo lúteo, después Cuerpol úteo Cuerpol úteo,d espués Cuerpo lúteo, después
placenta placenta placenta
ACTH: corticotropina; LPS: lipopolisacáridos, fragmento bacteriano que activa la cascada inflamatoria; rata KO: rataknock-out, uno o varios genes
inhibidos; PGE2: prostaglandinaE2.
ser humano y un paso del cuerpo lúteo a la placenta para entre estas dos vías, principalmente en el miometrio; des-
el mantenimiento de la síntesis de progesterona. Lo que tacan tres elementos: la progesterona, el NF-B y la CRH.
resulta interesante es sobre todo la ausencia del descenso
de esta hormona durante el parto. El principal problema
que frena su estudio es que no se ha secuenciado por Progesterona. Estrógenos
completo su genoma [15] . La progesterona es indudablemente conocida por man-
Primates tener un buen estado de reposo uterino durante la
La placenta del primate es la única que produce CRH sin gestación. Se observa un descenso de su concentración
disponer de las enzimas necesarias para la conversión de la plasmática en el momento de inicio del trabajo de parto
progesterona en derivados estrogénicos (17 hidroxilasa, en los mamíferos; sin embargo, su concentración parece
C17-C20 liasa). La CRH desempe ña el papel de media- constante al final del embarazo en la especie humana.
dor a nivel fetal, favoreciendo la síntesis de ACTH, de Parece ser que su «valor funcional» es mayor que su
sulfato de dihidroepiandrosterona (S-DHA) y de cortisol concentración plasmática materna, como lo sugiere la efi-
suprarrenal [16] . La progesterona jugaría un papel inhibi- cacia de antagonistas de la progesterona (mifepristona,
dor de la CRH que participa activamente en la producción RU486) y la aparición de un metabolito menos activo
de surfactante, en particular PS-A por el pulmón fetal, e (20 -dihidroprogesterona) tras el desencadenamiento del
interactúa con otra categoría importante de moléculas, las trabajo de parto [18] . Su acción pudiera estar modulada a
prostaglandinas, que intervienen tanto en el miometrio y distintos niveles: sobreexpresión de las enzimas que la
el cuello uterino como en las membranas fetales. No hay metabolizan, expresión de isoformas alteradas de su RP,
muchos estudios sobre estos modelos debido al tiempo interacción antagonista con NF-B, expresión alterada de
de gestación y a las condiciones de realización (medidas, correguladores de RP.
etc.) (Cuadro 1). En la rata, se ha demostrado la sobreexpresión de las
enzimas que metabolizan la progesterona. Durante el ini-
cio del trabajo de parto se ha constatado un aumento de
Similitudes y especificidades 20 hidroxiesteroide deshidrogenasa (20 HSD) y de 5
de la especie humana reductasa a nivel cervical y a nivel uterino. Como se
explicó en el estudio del modelo murino, una inactivación
La aplicación de los datos obtenidos en los demás dela 5 reductasa provoca una ausencia de permeabilidad
mamíferos, como el mantenimiento del embarazo gracias cervical.
a la progesterona, sólo es válido en las primeras 7 semanas Hay diversas isoformas de RP y parece existir una leve
de gestación, es decir, hasta el paso de la síntesis de pro- modificación de la relación entre las dos principales iso-
gesterona del cuerpo lúteo a la placenta. Parece además formas de su RP nuclear. El receptor A (RP-A) presenta
que junto a la participación endocrinológica interviene una acción inhibidora sobre la otra isoforma, el recep-
un proceso inflamatorio. Varios elementos apuntan a tor B (RP-B), que tiene una acción promotora de genes
favor de esta participación inflamatoria: invasión por sensibles a la progesterona. El RP-A es una forma trun-
los leucocitos (células T, macrófagos y polimorfonuclea- cada de RP-B. El RP-B provoca una respuesta génica y el
res neutrófilos) membranas fetales y uterinas (miometrio, RP-A reprime la actividad transcripcional inducida por
cuello del útero) en el momento del comienzo del el RP-B. Las isoformas RP se expresan en el miometrio;
trabajo de parto, sobreexpresión de citocinas proinfla- Mesiano et al han demostrado que la proporción de ARNm
matorias y de NF-B [17] . Existen muchas interrelaciones RP-A/RP-B aumentaba durante el trabajo de parto en el
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E – 5-049-D-22 Fisiología del inicio espontáneo del trabajo de parto
Progesterona NF-κB
Acción hormonal Acción inmunitaria Acción sobre el miometrio Acción Acción Acción sobre
hormonal inmunitaria el miometrio
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Fisiología del inicio espontáneo del trabajo de partoE – 5-049-D-22
Al nivel plasmático materno, la CRH es transportada por alérgico agudo, etc. Romero et al propusieron definirlo
una proteína (proteína de unión a la CRH [CRH-BP]) cuya como un «síndrome de parto prematuro» (preterm partu-
concentración también varía al final del embarazo. La rition syndrome). Agrupa las modificaciones anatómicas
CRH-BP tiene una mayor afinidad para la CRH que su (dilatación cervical, ruptura de las membranas fetales,
RP. Sus concentraciones disminuyen mucho al final del etc.), fisiológicas (contracciones uterinas), bioquímicas
embarazo; en cambio, las pacientes que presentan un (consumos de adenosina trifosfato [ATP], despolarización
embarazo prolongado tienen una concentración elevada de membrana, acción de las matrices metaloproteinasas
de CRH-BP y una concentración materna plasmática baja [MMP] en las membranas amnióticas, etc.), endocrinoló-
de CRH [34,35] . gicas (cese de la tocólisis fisiológica por la progesterona)
En el feto, participa activamente en la síntesis del sur- e inmunológicas (NF-B, TNF-, IL-2, IL-10, etc.) antes de
factante, en particular en la PS-A por el pulmón. La PS-A la fecha prevista del término [18,41, 42] . Existen varias etiolo-
presenta una acción proinflamatoria que activa los macró- gías responsables de este síndrome, pero en la actualidad
fagos en los alvéolos, las citocinas y el NF-B. Se ejerce algunas siguen siendo hipótesis, como la acción de xeno-
un retrocontrol positivo por la IL-1 a través del NF-B. bióticos o fármacos, no citada directamente como en la
Una de las hipótesis de inducción del parto sería una propuesta descrita por Romero (Fig. 4) [43] .
acción proinflamatoria de PS-A en el líquido amniótico El origen principal del inicio del parto sigue siendo hoy
y, como consecuencia, la aparición de contracciones mio- en día desconocido; probablemente sea un intercambio
metriales a través de las membranas fetales. Smith et al tripartito complejo entre el feto, la madre y la placenta.
han demostrado que en un primer momento la CRH Presentar el síndrome tal y como lo describe Romero
presentaba una acción directa sobre la suprarrenal fetal, traduce la maduración anticipada de elementos síncro-
privilegiando la S-DHA, sustrato de la síntesis de estróge- nos indispensables para el parto o la brusca aparición
nos en la placenta [36] . La suprarrenal es un importante de señales patológicas que rompen la homeostasia exis-
órgano de mantenimiento de la homeostasis fetal y de la tente entre la madre y el niño, cuyo final sólo puede ser
maduración pulmonar a través del cortisol [37] . el parto. Por ejemplo, algunos estudios epidemiológicos
Se ha demostrado también una alta concentración han propuesto la primera hipótesis para los inhibido-
plasmática materna durante el parto prematuro, en com- res de proteasa (IP) del virus de la inmunodeficiencia
paración con las pacientes en la misma etapa gestacional humana (VIH) [44,45] . Powis et al observaron un riesgo
pero no en trabajo de parto [38] . Según Smith y su equipo, la dos veces superior de parto prematuro en las pacientes
CRH podría intervenir indirectamente en el balance pro- que comenzaban una multiterapia antirretroviral contra
gesterona/estriol y estriol/estradiol a través de una acción el VIH durante el tercer trimestre de embarazo que conte-
suprarrenal fetal, favoreciendo de esta forma un «clima» nía IP en comparación con un tratamiento antirretroviral
estrogénico procontráctil a término [24] (Fig. 3). control con una ganancia de peso menor [46] . Reciente-
mente, Simon et al han demostrado, en niños expuestos
in utero y en período posnatal, una concentración supe-
rior de 17OH progesterona y S-DHA en comparación con
Circunstancias patológicas el grupo control. En el adulto y en el niño, se ha descrito la
insuficiencia suprarrenal transitoria asociada con el rito-
o iatrogénicas que influyen navir, pero es la primera vez que se ha demostrado este
en la duración del parto hecho tras una exposición in utero [47,48] . Las modifica-
ciones aportadas tras la exposición al lopinavir/ritonavir
La duración del parto puede variar en función de dis- podrían referirse tanto al metabolismo materno como a
tintos sucesos tanto patológicos fetales como maternos. la fisiología fetoplacentaria. Una primera modificación
Se ha demostrado la participación fetal en los mecanis- es la del metabolismo hepático materno por el paso de
mos del parto en dos circunstancias particulares de la hormonas esteroideas. La actividad global de algunos
especie humana: los niños portadores de una hiperplasia citocromos, como el CYP3A4 que metaboliza numerosos
congénita de las suprarrenales y los fetos anencefáli- medicamentos, aumenta durante el embarazo. La adición
cos. O’Sullivan et al han comparado un grupo de unos de fármacos sustratos de este último se traduce por una
30ni ños que presentaban un déficit de 21-hidroxilasa con competición con el catabolismo de la progesterona y de
un grupo control de 120 niños nacidos durante el mismo los estrógenos, promotor de CYP3A4 a través del receptor
período en Inglaterra [39] . El número de niños nacidos X de pregnano (PXR). Aunque el ritonavir es conocido
pasadas las 41 SA era más de cuatro veces superior en por ser un agonista de PXR, su actividad inhibitoria de
el grupo déficit de 21-hidroxilasa (19,3% frente al 4,6%, CYP3A4 es predominante. Fiore et al sugieren así mismo
p < 0,001) en relación con el grupo control. Otro estudio una acción indirecta de los inhibidores de proteasa a tra-
inglés, más antiguo, de Laurence et al, mostraba ya enton- vés de la restitución parcial de la inmunidad materna, con
ces la influencia del eje pituitario en las suprarrenales, con modificación inversión del balance de las citocinas Th1
un término prolongado en ausencia de esta influencia [40] . y Th2, dado que habitualmente durante una evolución
En el plano materno, el término del inicio fisiológico del normal del embarazo hay un aumento de las Th2 y una
trabajo de parto puede adelantarse en presencia de varios supresión de la síntesis de Th1 [49] . En circunstancias muy
elementos: enfermedad infecciosa materna, fenómeno particulares, se puede observar por lo tanto una alteración,
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tanto del metabolismo hepático materno como inmuno- de membrana más importante [56] . La expresión de MMP-9
lógico, con la activación de citocinas inflamatorias [50] . aumenta por las prostaglandinas, la CRH y el TNF- [57] .
Si la placenta es un paso indispensable para acceder a la
circulación fetal, las membranas fetales son una interfase
que ha demostrado recientemente su valor en la difusión
Modificación de una señal procontráctil a través de las prostaglandinas
de las membranas fetales y por su ruptura.
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Fisiología del inicio espontáneo del trabajo de partoE – 5-049-D-22
Retículo sarcoplasmique
Ca
Ca GαS
Ca AMPc ATP
Ca
Ca Ca
Calmodulina
Ca Ca PKA
+
Ca Calmodulina MLCK
-
Ca
Gαq Ca +
P
P P
IP3
PLC
+
CPI-17
- MLCP
GTP
- ROK RhoA
Fi gu ra 5. Aspecto molecular de la regulación de la contracción miocitaria. PLC: fosfolipasa C; IP3: glicerol 1,4,5-trifosfato; DAG: dia-
cilglicerol inositol;
trifosfato; AMPc: PKC:pr oteína
adenosina cinasa cíclico;
monofosfato C; CPI-17:
PKA:proteína inhibidora
fosfocinasa A; MLCK:decinasa
17kDde
a la
potenciada por de
cadena ligera proteína cinasa
la miosina; C; ATP:
MLCF: adenosina
fosfatasa MLC;
GTP: guanosina trifosfato; ROQ: Rho-cinasa asociada.
contracciones uterinas en vista a la progresión fetal en polo cefálico, que posee tres zonas donde respectivamente
el canal genital materno tras la dilatación cervical com- se llevan a cabo la interacción con la actina, la fijación de
pleta [67] . La mala sincronización de las contracciones una cadena ligera con fosforilación responsable de la con-
uterinas y la ausencia de abertura cervical srcinan una tracción, y una zona enzimática ATPásica. Existe también
distocia dinámica del trabajo de parto. un retículo sarcoplásmico bajo la superficie de membrana
cuyo papel es el de almacenar el calcio. También se loca-
lizan mitocondrias cerca de la superficie de membrana,
Aspectos anatómicos y celulares lugar de la actividad enzimática oxidativa.
de la contracción uterina
En el plano anatómico, el miometrio está organizado Aspectos moleculares de la contracción
en tres planos musculares unidos por haces de asociación. uterina
Existe una capa interna principalmente de orientación cir-
cular, una capa media rica en vasos y una capa subserosa El elemento más importante que induce la contracción
externa longitudinal. En la coordinación de los esfuerzos muscular es la elevación de la concentración citoplásmica
musculares, la capa longitudinal provoca la actividad de del calcio libre (Ca2+ ), más de 10 veces superior a su con-
la capa circular. centración en reposo (0,1 M). La contracción uterina es
La unidad celular uterina es la fibra muscular lisa mio- el resultado del deslizamiento de las fibras de actina y
metrial que ya posee una actividad contráctil espontánea. miosina con fosforilación a nivel de la miosina por una
Esta fibra muscular presenta un aspecto fusiforme y su cinasa (cinasa de la cadena ligera de la miosina [MLCK]) y
tamaño aumenta con el término, el contenido uterino y consumo de ATP (Fig. 5). En detalle, varias enzimas trans-
bajo la influencia estrogénica. Lo esencial de su compo- miten el mensaje de los efectores o inhibidores que se
sición está constituido por el citoesqueleto y el aparato describen más adelante. Las señales activadoras, como las
contráctil, formado por filamentos finos, la actina, y iniciadas por la oxitocina, la endotelina F2a-1 o la PGF2 ,
gruesos, la miosina. Clásicamente, su membrana cito- están generalmente mediadas por RP unidos a las proteí-
plasmática es trilaminar, con presencia de vesículas de nas G (RCPG), que están ligadas por la subunidad Gq a
superficie o caveolas que forman invaginaciones cerca la fosfolipasa C (PLC). La PLC cataliza el fosfatidilinositol
del retículo endoplasmático y de las mitocondrias. Bajo 4,5-bifosfato en glicerol 1,4,5-trifosfato (IP3) y el diacilgli-
esta membrana se colocan cuerpos densos que sirven de cerol inositol (DAG) en la membrana. El IP3 estimula la
puntos de anclaje para los filamentos de actina. Las unio- liberación de Ca2+ del retículo sarcoplásmico, lo que pro-
nes de hendidura, estructuras permeables a los iones y a voca entonces un aumento de la entrada de Ca2+ a partir
otras moléculas, se reparten también por esta membrana del espacio extracelular. La entrada de Ca2+ a través de
citoplasmática. Las uniones de hendidura garantizan la la membrana plasmática se2+produce por canales especia-
sincronización entre las células musculares uterinas. La lizados. El aumento de Ca activa la calmodulina, que
estructura interna de estas células se compone, por lo estimula la MLCK y fosforila las cadenas ligeras de miosina
tanto, en la gran mayoría de los casos, de un aparato (MLC) para iniciar la contracción del miocito. La contrac-
contráctil. Los filamentos gruesos de miosina están com- ción acaba por la actividad de la fosfatasa MLC (MLCP)
puestos por dos cadenas pesadas y dos pares de cadenas por eliminación del fosfato de fosfo-MLC. Algunos
ligeras. El aspecto de esta miosina permite distinguir un RCPG pueden activar también la proteína monómera de
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actividad GTPasa, RhoA, que, tras la unión GTP,activa una y liberado por el lóbulo posterior de la hipófisis. Su
Rho-cinasa asociada (ROK). La acción de ROK es inhibir la estructura es parecida a la de otra neurohormona, la
MLCP y consolidar así las concentraciones de fosfo-MLC vasopresina. Su receptor (OXTR), de siete puntos trans-
y potencializar la actividad contráctil producida por el membrana, localizado en el miometrio, es de tipo proteína
aumento de Ca2+ , provocando una sensibilización de la G unido a la vía de la PLC. La oxitocina se une al OXTR
célula a la entrada de Ca2+ . El DAG puede activar, por su e induce la abertura de los canales de calcio, aumen-
parte, la proteína cinasa C (PKC), que a su vez va a fosfori- tando la concentración intracelular de calcio iónico;
lar y activar una proteína de 17 kDa (IPC-17) cuya acción además, inhibe la enzima ATPasa Ca2+ Mg2+ responsable
es inhibir directamente MLCP contribuyendo también a de la depleción celular de calcio. A término, existe un
la sensibilización al flujo cálcico. aumento de la síntesis de OXTR, lo que provoca una
Por lo general, las señales inhibidoras de la contrac- mayor sensibilidad del aparato contráctil, pero también
ción de los miocitos uterinos también están mediadas por a nivel de la membrana fetal gracias a los estrógenos. Su
los RCPG ligados por Gs, que estimula la producción de concentración plasmática es máxima al final del trabajo
AMPc para activar la PKA. La PKA puede presentar una de parto y se asocia a un reflejo neuroendocrinológico lla-
amplia variedad de efectos inhibidores, pero el más cono- mado reflejo de Ferguson cuyo srcen es la progresión fetal
cido es la fosforilación de MLCK para evitar la interacción y la dilatación cervical completa.
del complejo calmodulina- Ca2+ y miosina. Prostaglandinas (PGE2 , PGF2 )
La contracción o la relajación de la célula miometrial
Son potentes efectores bajo el control de la relación
provienen de la variación de la concentración intracelular
progesterona/estrógenos, de la oxitocina, del NF-B y de
de Ca 2+ , cuya acción es antagonizada por otros mediado-
la CRH [68,69] . La enzima central es la COX-2; su síntesis
res como la AMPc.
se realiza en las membranas fetales y en la decidua. La
PGF2 favorece las contracciones uterinas y su sincroni-
Regulación de la actividad contráctil zación, aumentando la expresión de la conexina 43 y la
uterina entrada del calcio en la célula muscular. La PGE2 presenta
una acción cervical uterina que favorece su flexibilidad y
Además de su actividad propia para contraerse (activi-
su abertura.
dad marcapasos), inhibida por la progesterona durante
la gestación, las células miometriales son el objetivo
de numerosos mecanismos de regulación de esta activi-
dad, que parece claramente depender poco del sistema Esquema de síntesis
nervioso autónomo simpático y parasimpático en rela-
ción con otros órganos. Se han descrito también otros
neuromediadores (péptido relacionado con el gen de la
y
deperspectivas
investigación
calcitonina, neuropéptido Y, etc.); los más significativos
son la oxitocina y la CRH. Seguramente, la realización de un esquema de síntesis
Cerca del término y del parto, la cantidad de proteí- para el parto humano sea parcial, teniendo en cuenta las
nas G cambia entre las Gq y las Gs, lo que aporta una diferentes hipótesis emitidas en la actualidad y la ausen-
mayor sensibilidad de la célula miometrial a los estímulos cia de un elemento dominante entre la vía inflamatoria
externos. Ocurre lo mismo en algunos RP, como los de la y la endocrinológica (Fig. 6). Mitchell y Taggart propusie-
oxitocina. ron una síntesis del parto en el ser humano, no como una
sucesión de eventos biológicos que conducen al parto ni
Oxitocina como el progreso de la acción tocolítica de la progeste-
Es un péptido de nueve aminoácidos de semivida rona en algunos mamíferos, sino como una maduración
corta (1-6 minutos) inicialmente descubierto en el cerebro parcial de diferentes elementos cuya consecuencia sería
Oxitocina
Estrógenos R-oxitocina
+
Prostaglandinas (PGF2α, PGE2)
CRH
RP-A/RP-B
Eje HH Placenta
Progesterona mPRα, mPR β
RP-A - RP-B
ACTH Pg, CRH
- Contracciones uterinas
NF-κB
Pulmones +
Surfactante
TLR
Membranas
fetales
Suprarrenales Surfactante Surfactante
Cortisol
PG
Citocinas
COX-2
(IL-8, IL-1β)
Cuello uterino
PG
PGE2 MMP/ TIMP
PGF2 α
Ruptura de membranas
Maduración cervical
Fig ura 6. Síntesis de los diferentes elementos que interactúan durante el parto. Eje HH: eje hipotálamo-hipofisario; ACTH: corticotropina;
PG: prostaglandina;RP: receptor de la progesterona; mPR: receptor de la progesteronade membrana;TLR: receptor tipoToll; CRH: hormona
liberadora de corticotropina; COX: ciclooxigenasa; MMP: matriz metaloproteinasa; TIMP: inhibidores tisulares de metaloproteinasas; Pg:
progesterona.
8 EMC - Ginecología-Obstetricia
Fisiología del inicio espontáneo del trabajo de partoE – 5-049-D-22
EMC - Ginecología-Obstetricia 9
E – 5-049-D-22 Fisiología del inicio espontáneo del trabajo de parto
que presentan una mayor acción tocolítica, sobre todo numerosos; es el motivo fundamental de la disminu-
el nifedipino y el nicardipino, empleados tanto por vía ción del uso del más estudiado, la indometacina. Las
parenteral como oral. La inhibición de los canales cálci- complicaciones están principalmente ligadas al efecto
cos aumenta igualmente de forma indirecta la producción antiprostaglandina no selectivo. Así, se observan numero-
de NO mediante una elevación de las bradicininas; el NO sos casos de insuficiencia renal, incluso en el feto, edema
presenta también un efecto tocolítico. agudo de pulmón, broncoespasmo, descompensaciones
La biodisponibilidad del nifedipino por vía oral es supe- de hipertensión arterial o también úlcera gastroduodenal.
rior al 50%; el efecto aparece rápidamente en 5 minutos, También se ha observado toxicidad hepática predomi-
es máximo en 20 minutos y dura alrededor de 5 horas. Su nante durante la administración rectal de AINE. Están
semivida es de 4 horas por vía oral. El nifedipino se meta- contraindicados en el tercer trimestre de embarazo, ya que
boliza en el hígado a través de los citocromos P450 con existe en este momento un riesgo de cierre prematuro del
una metabolización del 30-40% en el primer paso hepá- conducto arterial fetal. También se observan más casos
tico, en tres derivados no activos. Más del 90% de su de enterocolitis ulceronecrosantes y hemorragias intra-
eliminación es renal. La insuficiencia renal no modifica craneales. En la paciente que toma de forma excepcional
la semivida del nifedipino, al contrario de lo que sucede indometacina, se recomienda, como si se tratara de una
con la cirrosis o las sustancias que interactúan con el cito- amenaza de aborto tardío, por ejemplo, controlar estre-
cromo P450. chamente la diuresis, la presión arterial, las frecuencias
Los efectos adversos más frecuentemente descritos son cardíaca y respiratoria y el ionograma sanguíneo.
cefaleas, sofocos vasomotores, vértigos y palpitaciones.
También se han descrito hipotensiones, pero son raras.
El nifedipino podría disminuir la tolerancia a la glucosa, Inhibidor de los receptores
por lo que es necesario controlar la tolerancia glucídica de de la progesterona
las mujeres diabéticas.
La mifepristona es un antagonista de los receptores
de los glucocorticoides y de la progesterona [81] . Presenta
2 miméticos
las mismas contraindicaciones que las prostaglandinas:
Los 2 miméticos actúan sobre RP adrenérgicos en hipertensión arterial, ángor, síndrome de Raynaud, insu-
siete dominios transmembrana unidos a la adenilato ficiencia cardíaca y alteraciones del ritmo cardíaco. La
ciclasa por una proteína G. El salbutamol es un agonista mifepristona sensibiliza el miometrio a las contracciones
de los RP adrenérgicos de tipo 2, por lo que provoca inducidas por las prostaglandinas y permite la dilatación
relajación de los músculos lisos uterinos y bronquiales, y la abertura cervicales [82] . Está indicada en las interrup-
presentando así un efecto tocolítico. En dosis altas aparece ciones voluntarias del embarazo antes de la 14 SA y en
un efecto 1 responsable de un aumento de la frecuen- intervenciones más avanzadas de interrupciones médi-
cia cardíaca. El salbutamol se reabsorbe con rapidez en cas del embarazo o de muerte fetal in utero. También se
su mayor parte en el tracto gastrointestinal. La elimi- emplea en la anticoncepción de urgencia.
nación es fundamentalmente renal y su semivida es de Algunas de estas moléculas no carecen de efectos secun-
4 horas por vía oral. Los efectos adversos de los 2 ago- darios sistémicos. Debido a que los tipos de estudios,
nistas están debidos principalmente a su efecto parcial 1 sobre todo animales, no pueden forzosamente prevenir
fuente de taquicardia, de hipertensión arterial, incluso de este riesgo, Equils et al han expuesto recientemente un
alteraciones del ritmo cardíaco o de insuficiencia cardíaca srcinal método de estudio de las diferentes posibilidades
aguda con algunos casos descritos de edema agudo de farmacológicas, en particular la búsqueda de un inhibidor
pulmón. El srcen de estas alteraciones también se debe- selectivo de la COX, desarrollando un modelo informá-
ría a importantes movimientos iónicos intracelulares por tico del entorno inmunoendocrinológico, previamente
estimulación de la bomba sodio/potasio, responsables de descrito de la célula miometrial, que integra las interaccio-
hipopotasemia. Con frecuencia se observan también cefa- nes entre estos diferentes sistemas [83] . El modelo se basa
leas, vértigos y temblores. Los 2 miméticos son también principalmente en la dualidad estrógeno/progesterona
responsables de hiperglucemia, por lo que deben evitarse y sus receptores. Entre las influencias externas a este
en caso de diabetes. Se aconseja efectuar un estudio prete- modelo, se encuentra la infección que induce la activa-
rapéutico con ionograma sanguíneo, electrocardiograma ción de NF-B, aumentando por ejemplo la proporción
y glucemia, y controlar la tolerancia cardíaca y renal de la RP-A/RP-B. Su modelo computarizado predice que una
paciente en tratamiento. alta concentración en progesterona e inhibidor de la
COX-2 sería eficaz en la prevención de un aumento de
Inhibidor de la oxitocina esta proporción RP-A/RP-B por el NF-B.
El atosiban, molécula tocolítica más reciente, es un
antagonista de los RP de la oxitocina, inhibiendo así
las contracciones uterinas. Los antagonistas oxitócicos Conclusión
actúan específicamente sobre el OTXR, lo que explica la
buena tolerancia del atosiban. El atosiban por vía paren- La fisiología del parto en el ser humano no responde
teral presenta una semivida de 15 minutos y su acción se satisfactoriamente a los esquemas unicistas de los otros
inicia a las 2-8 horas. Se han descrito pocos efectos adver- mamíferos. Existe una cierta dualidad durante la gestación
sos del atosiban, salvo náuseas y vómitos. entre las hormonas esteroideas sexuales, con una primacía
de la progesterona sobre los estrógenos, pero se constata
una inversión de las relaciones progesterona/estrógenos
Antiinflamatorios no esteroideos durante la preparación al parto. Otros elementos, detec-
Los AINE disminuyen la síntesis de los prostanoi- tados en el parto prematuro o en la corioamnionitis, de
des a través de la inhibición de las COX, presentando naturaleza endocrinológica, como la CRH y la oxitocina,
así un efecto antiprostaglandina por inhibición de la o inmunitaria, como las citocinas y el NF-B, intervienen
transformación del ácido araquidónico en prostaglan- rápidamente en el inicio de las contracciones uterinas en
dina. La absorción se realiza casi en su totalidad en el paralelo a la preparación fetal al parto. En ausencia de ele-
tracto gastrointestinal; se obtiene el pico plasmático en mento preponderante, de «reloj placentario» u otro como
30-120minutos. La semivida es de 3-4 horas. Su meta- algunos equipos sugieren, el parto humano parece por lo
bolización es hepática por dimetilación y acetilación en tanto ser sobre todo la consecuencia de la maduración
metabolitos inactivos y la eliminación es principalmente de diferentes vías implicadas, de naturaleza seguramente
renal. Los efectos adversos y las contraindicaciones son hormonal pero también inmunitaria, localizadas en la
10 EMC - Ginecología-Obstetricia
Fisiología del inicio espontáneo del trabajo de partoE – 5-049-D-22
unidad fetoplacentaria. El parto humano es un fenómeno [13] Condon JC, JeyasuriaP, Faust JM, MendelsonCR. Surfactant
esencialmente localizado, síntesis de sucesos molecula- protein secreted by the maturing mouse fetal lung acts as a
res en el marco de diferentes microentornos (miometrio hormone that signals the initiation of parturition. Proc Natl
frente a membranas fetales frente a placenta), pero que Acad Sci USA 2004;101:4978–83.
pueden formar parte de un mismo órgano como el mio- [14] Samuel CS, Zhao C, Bathgate RA, Du XJ, Summers RJ,
metrio y el cuello uterino. AmentoEP, et al. The relaxin gene-knockoutmouse: a model
Un mejor conocimiento de estos mecanismos será of progressive fibrosis. Ann N Y Acad Sci 2005;1041:173–81.
muy beneficioso para prevenir el parto prematuro y sus [15] Mitchell BF, Taggart MJ. Are animal models relevant to key
dramáticas consecuencias gracias a una terapéutica más aspects of human parturition? Am J Physiol Regul Integr
orientada que la actual. Pero no hay que olvidar también Comp Physiol 2009;297:R525–45.
las dificultades de los estudios en la mujer embarazada y [16] McLean M, Smith R. Corticotrophin-releasinghormone and
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una farmacología que es tan particular como la prosta-
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Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo: Ceccaldi PF, Lamau MC, PoujadeO, Mougel L, Ducarme G, Davitian
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Disponibles en www.em-consulte.com/es
Algoritmos Ilustraciones Videos/ Aspectos Información Informaciones Auto- Caso
complementarias Animaciones legales al paciente complementarias evaluación clinico
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