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VALORACIÓN DE TERATÓGENOS

Y PAUTAS A SEGUIR ANTE EL NIÑO


PRENATALMENTE EXPUESTO
A UN TERATÓGENO
E Bermejo Sánchez
ECEMC, Centro de Investigación sobre Anomalías Congénitas (CIAC). Instituto de Salud Carlos III.
Ministerio de Sanidad y Consumo. Madrid. CIBERER (Centro de Investigación Biomédica en Red
de Enfermedades Raras). Madrid.

Bermejo Sánchez E. Valoración de teratógenos y pautas a seguir ante el niño prenatalmente expuesto a un teratógeno.
Protoc diagn ter pediatr. 2010;1:107-115.

INTRODUCCIÓN las enfermedades maternas, de tipo infeccioso


o no infeccioso).
En sentido estricto, un teratógeno es todo
agente capaz de alterar el periodo de organo- Aunque ya en la década de los 40 del siglo pa-
génesis y dar lugar a defectos congénitos. Sin sado se identificó al virus de la rubéola como
embargo, la evolución de los conocimientos en causante de alteraciones en los fetos expues-
las áreas de Teratología, Dismorfología, Neo- tos, no fue hasta los años 60, tras la experien-
natología y Pediatría en general, así como en cia de la talidomida, cuando se inició el estu-
otras especialidades como la Genética, Bioquí- dio sistemático de los teratógenos en el hom-
mica, Endocrinología, Oncología, Psicología y bre. Hay una serie de motivos por los cuales el
Psiquiatría, entre otras, ha obligado a ampliar avance en dicho conocimiento se ha visto limi-
este concepto, de modo que hoy día se consi- tado. Entre ellos, se pueden mencionar los si-
dera teratógeno a todo agente ambiental que guientes:
llega al embrión o feto a través de la madre y
que es capaz de causar, directa o indirecta- • Los estudios de teratogenicidad efectua-
mente, anomalías estructurales (mayores o dos en animales de laboratorio no se pue-
menores) o funcionales (alteraciones bioquí- den extrapolar a la especie humana. Hay
micas, metabólicas, hormonales, inmunológi- múltiples ejemplos de teratógenos poten-
cas, del crecimiento y del comportamiento) en tes en especies animales, que no han mos-
el embrión, el feto o, incluso, en el niño des- trado teratogenicidad en el hombre, y a la
pués del nacimiento. Resulta muy común con- inversa, substancias que han resultado
siderar como teratógenos únicamente a los inocuas en experimentación pero han te-
agentes químicos, especialmente los farmaco- nido efectos teratogénicos tras su utiliza-
lógicos. Sin embargo, es evidente que bajo es- ción en mujeres embarazadas.
ta definición se incluyen además los agentes
físicos (como las radiaciones y los factores me- • No todos los individuos expuestos mani-
cánicos) y los biológicos (fundamentalmente fiestan efectos adversos, ni siquiera en el

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caso de los teratógenos más potentes cono- posible contar con los resultados de ciertos
cidos. Por tanto, la ausencia de efectos ad- tipos de estudios, que se detallan a conti-
versos en ciertos fetos expuestos no exclu- nuación.
ye necesariamente la posibilidad de que
esos efectos se puedan producir en otros.
TIPOS DE ESTUDIOS PARA VALORACIÓN
• Existen barreras éticas lógicas para llevar a DE TERATÓGENOS EN EL HOMBRE
cabo ensayos clínicos randomizados en
mujeres embarazadas. Fundamentalmente, existen dos tipos de
fuentes de datos que contribuyen a esclarecer
• Los defectos congénitos son patologías re- el potencial teratogénico de un determinado
lativamente poco frecuentes. Por tanto, agente: estudios epidemiológicos, y casos clíni-
normalmente, es preciso disponer de cos u observaciones aisladas.
muestras considerables de individuos ex-
puestos intraútero a un cierto agente para Los estudios epidemiológicos pueden ser de
poder determinar si tiene un efecto nocivo dos tipos: retrospectivos o prospectivos.
o su inocuidad. El problema para conseguir
esas muestras es tanto más grave cuanto • En los estudios retrospectivos (general-
menor es la frecuencia de la exposición ba- mente estudios caso-control) se trata de
jo estudio. identificar niños con defectos congénitos y
niños sin anomalías, para recoger de forma
• Para poder efectuar la valoración de los po- retrospectiva los datos sobre las exposicio-
tenciales riesgos es preciso, además, con- nes que tuvieron lugar durante la gesta-
tar con un grupo de comparación apropia- ción, y finalmente analizar comparativa-
do, recogido con una metodología adecua- mente la información recogida para am-
da, lo que no siempre es fácil o posible. bos grupos de niños.

• Con mucha frecuencia no se realizan estu- • En los estudios prospectivos se trata de


dios anatomopatológicos y genéticos en identificar madres que estén expuestas y
los productos de abortos, tanto espontá- madres no expuestas a determinados fac-
neos como inducidos tras la detección de tores, para evaluar después comparativa-
alteraciones en el feto. Además, tampoco mente cómo ha sido el desarrollo del em-
se suelen registrar datos sobre las exposi- brión/feto o del niño en ambos grupos. El
ciones ocurridas durante esas gestaciones, problema de estos estudios es que, dada la
por lo que los estudios causales pueden relativa baja frecuencia de los defectos con-
estar sesgados como consecuencia de la génitos, conseguir una muestra de tamaño
falta de información adecuada. suficiente para poder evaluar el posible ries-
go teratogénico del factor en estudio es, ne-
Así pues, como consecuencia de estas limi- cesariamente, un proceso largo y costoso, y
taciones, entre otras, para la valoración de más aún si se trata de valorar exposiciones
posibles teratógenos en el hombre sólo es poco usuales.

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Por lo que respecta a los casos clínicos, son un teratógenos. Se trata de vigilar estrechamente
recurso a evaluar cuando no existen estudios la evolución de las frecuencias de los distintos
epidemiológicos publicados, lo que es bastan- defectos congénitos, y su distribución geográfi-
te habitual. Tales casos clínicos y observacio- ca, con el fin de detectar lo antes posible cual-
nes aisladas pueden ser de gran ayuda, o ab- quier variación inusual de las mismas. De esta
solutamente inútiles, teniendo en cuenta las forma, asumiendo que si varía la frecuencia de
siguientes consideraciones: una patología, esa variación puede ser debida a
una modificación local o temporal de los agen-
• Cuando se trata de agentes para los cua- tes causales de la misma, el hecho de detectar
les es muy poco frecuente la exposición esas variaciones de la frecuencia hace posible la
durante el embarazo, la existencia de só- investigación sobre los agentes responsables
lo unos pocos casos con el mismo o simi- de la aparición de la patología en estudio. Por
lar cuadro malformativo puede ser muy ello, es importante identificar precozmente
informativa, y más aún si el defecto o de- esas variaciones, de modo que se pueda iniciar
fectos también son relativamente poco pronto la investigación sobre las causas de los
frecuentes, puesto que en tal caso es po- cambios observados, y eso sólo es posible me-
co probable que la concordancia en cuan- diante sistemas de vigilancia eficaz.
to a los defectos sea debida exclusiva-
mente al azar. Por tanto, esos casos clíni-
cos pueden dar pautas sobre el potencial POSIBLES SESGOS EN LOS ESTUDIOS
teratogénico y alertar acerca de ciertos SOBRE TERATÓGENOS
defectos para los cuales conviene hacer
un despistaje especial en otros casos ex- La primera premisa a la hora de plantear un es-
puestos. tudio epidemiológico en el que se pretenda va-
lorar la posible teratogenicidad de un agente,
• Alternativamente, si la exposición a un es que las muestras de individuos a analizar no
determinado agente es muy habitual du- deben estar sesgadas, sino que deben ser selec-
rante el embarazo, y si además los defec- cionadas de forma aleatoria, de modo que sean
tos descritos en los casos clínicos son tam- representativas de la población de la que proce-
bién relativamente frecuentes, es fácil den. Si no se hace así, puede ocurrir que se ob-
pensar que simplemente por azar hayan serve un incremento (o descenso) del riesgo en-
coincidido la exposición y la ocurrencia de tre los individuos expuestos, que no sea real-
esos defectos. Por tanto, en esta situación, mente atribuible a la exposición, sino a alguna
los casos clínicos no son de gran ayuda pa- otra característica no controlada en el momen-
ra determinar la teratogenicidad de dicho to de tomar la muestra. Pero aun partiendo de
agente. una muestra no seleccionada, pueden existir
diversos sesgos que afecten a la calidad de los
Además de estas fuentes de datos útiles para datos obtenidos y, por tanto, a su validez y utili-
valoración del riesgo teratogénico, los sistemas dad para poder valorar el potencial teratogéni-
de vigilancia epidemiológica de defectos con- co de un determinado factor. Cabe destacar los
génitos pueden contribuir a la identificación de siguientes:

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• Sesgo de selección u observación: se produ- rios para poder establecer que existe una aso-
ce cuando, en el momento de tomar la ciación o relación causal entre la exposición
muestra, a la hora de identificar la patolo- prenatal a un teratógeno y la aparición de un
gía en estudio, dicha identificación no es to- defecto congénito en el embrión, el feto o el
talmente independiente del hecho de que niño. Dichos criterios de causalidad se pueden
los individuos hayan o no estado expuestos resumir en los siguientes:
al factor en estudio. Lógicamente, este ses-
go modificará los resultados, siendo posible a) La exposición al agente debe haber ocurri-
que se observe un incremento (o descenso) do en una fase de la gestación en la que se
artificial del riesgo entre los individuos ex- puedan haber producido los defectos con
puestos, que no responda en realidad al los que aparentemente se asocia. Es decir,
efecto del agente en cuestión, sino a una que no cabe pensar en una relación causal
toma inadecuada de la muestra. si la exposición ha tenido lugar en un mo-
mento posterior a la formación o desarro-
• Sesgo del entrevistador: se produce cuan- llo del órgano afectado.
do los datos sobre la exposición no se re-
cogen con igual énfasis o metodología en b) Si el riesgo obtenido es de una magnitud
el grupo de niños con defectos y en los ni- pequeña, se debe considerar la posibilidad
ños sanos. de que exista algún sesgo no controlado.

• Sesgo de memoria: supone que los indivi- c) Debe haber un efecto dosis-respuesta, de
duos personalmente afectados por el de- modo que a mayor dosis de la exposición
fecto e implicados a la hora de proporcio- debe observarse mayor gravedad de los
nar los datos para el estudio (por ejemplo, efectos o mayor riesgo.
la madre de un recién nacido con defectos
congénitos), pueden tender a recordar las d) La asociación debe tener sentido biológico.
exposiciones y sus características con una
intensidad diferente a la registrada en el e) La asociación debería ser consistente, lo
grupo no afectado. que implica que el hecho de que el grupo
de individuos expuestos muestre una fre-
La mayoría de estos sesgos pueden minimizar- cuencia de defectos mayor que el grupo de
se prestándoles una debida atención en la fa- individuos no expuestos, debería ser re-
se de diseño del estudio. producible en otras poblaciones y con dife-
rentes métodos.

CRITERIOS DE CAUSALIDAD
EN LOS ESTUDIOS SOBRE TERATÓGENOS INDICADORES DE TERATOGENICIDAD
EN LA PRÁCTICA CLÍNICA DIARIA
En la valoración de los estudios sobre terató-
genos, además de descartar posibles sesgos, Aparte de los criterios de causalidad aplica-
es preciso tener en cuenta una serie de crite- bles al llevar a cabo estudios sobre teratóge-

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nos, en la práctica clínica diaria es preciso te- TERATOLOGÍA DEL COMPORTAMIENTO


ner en cuenta una serie de indicadores de te-
ratogenicidad, que pueden llevar a sospe- Se trata de un área que viene suscitando un
char que ha habido exposición prenatal a al- interés creciente en las últimas décadas, y que
gún factor que incremente el riesgo para de- tiene gran importancia en el campo de la Pe-
fectos congénitos y que dicha exposición diatría. Consiste en el estudio de los cambios
puede ser responsable de los hallazgos clíni- postnatales del comportamiento provocados
cos. Los principales indicadores de teratoge- por una exposición prenatal.
nicidad son los siguientes:
Muchos de tales efectos, tanto en el neonato
• Muerte intrauterina. como en el niño y en el adulto, pueden ser
muy sutiles, y podrían estar influidos por
• Defectos congénitos, incluyendo anoma- factores ambientales que afecten a la salud
lías o rasgos menores. o al comportamiento de los padres y/o de su
descendencia. Por tanto, resulta difícil esta-
• Retraso del crecimiento intrauterino. blecer una relación entre una exposición
prenatal a un teratógeno y una lesión del sis-
• Otros efectos adversos en el recién na- tema nervioso del feto que sólo se exprese
cido, como irritabilidad, depresión neo- más tarde, en el desarrollo postnatal, y que
natal u otros signos de deprivación en sólo se manifieste como una alteración del
caso de tratamientos al final de la ges- comportamiento.
tación.
Para evaluar los efectos de las exposiciones
• Retraso del crecimiento postnatal. prenatales sobre el comportamiento postna-
tal se emplean múltiples pruebas o exáme-
• Retraso del desarrollo psicomotor. nes encaminados a valorar uno o varios de
los siguientes aspectos: adquisición de los
• Alteraciones del comportamiento. hitos del desarrollo, función sensorial, coor-
dinación sensitiva-motora, comportamiento
• Carcinogénesis transplacentaria. exploratorio y aprendizaje. La teratología del
comportamiento se rige por una serie de
En casos de exposiciones prolongadas o cróni- principios:
cas a teratógenos, se pueden registrar tam-
bién: • En general, se puede considerar que los
agentes que han demostrado efectos tera-
• Infertilidad o abortos de repetición. togénicos sobre el sistema nervioso cen-
tral podrían ser también teratógenos del
• Antecedentes de algún hijo anterior que comportamiento.
presentase defectos congénitos, retraso
del crecimiento o psicomotor, o alguno de • El cuadro de alteraciones del comporta-
los efectos arriba reseñados. miento depende del momento del desa-

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rrollo prenatal en que tuvo lugar la exposi- mente sobre el crecimiento intrauterino o
ción. postnatal o sobre otras características vi-
tales postnatales.
• El período durante el cual el feto es suscep-
tible a la acción de un teratógeno es mayor • El genotipo, al interactuar con el teratóge-
en lo que respecta a las alteraciones del no, es también determinante de la expre-
comportamiento que en relación a la pro- sión y gravedad de los efectos adversos en
ducción de malformaciones estructurales el comportamiento.
del sistema nervioso central.
• Es esencial efectuar un seguimiento y eva-
• La gravedad del efecto sobre el comporta- luación a largo plazo de los niños expues-
miento viene determinada por la dosis del tos intraútero a potenciales teratógenos, e
agente. incluso a teratógenos conocidos, puesto
que la teratología del comportamiento es
• La capacidad funcional del sistema nervio- una disciplina relativamente reciente y pa-
so central no se puede determinar sólo ra muchos teratógenos no se conoce bien
mediante estudios de imagen, histológi- su efecto sobre la conducta. En dicho se-
cos o fisiológicos, sin tener en cuenta los guimiento se tratará de efectuar la detec-
estudios de comportamiento. ción precoz de retrasos en los logros ma-
durativos y alteraciones de la conducta y
• No siempre existe concordancia entre la aprendizaje.
gravedad del daño estructural producido
sobre el sistema nervioso central y la in-
tensidad de los síntomas y signos neuro- PAUTAS A SEGUIR ANTE EL NIÑO EXPUESTO
lógicos y/o alteraciones de la conducta. A PRENATALMENTE A ALGÚN TERATOGENO
veces, daños estructurales graves no dan O POTENCIAL TERATÓGENO
lugar a alteraciones importantes del
comportamiento, y a su vez, hay altera- Indudablemente, lo primero que ha de hacer-
ciones profundas del comportamiento se es prestar la atención neonatológica inme-
que no responden a un daño estructural diata precisa en cada caso y, una vez procura-
considerable del sistema nervioso cen- da ésta, cabe detenerse en otros aspectos, co-
tral. mo el estudio detallado de la historia prenatal
con el fin de determinar las causas de cual-
• Los agentes que producen alteraciones en quier posible alteración observada.
estructuras diferentes a las del sistema
nervioso central no suelen causar de forma • Debe, en primer lugar, realizarse una de-
directa problemas de comportamiento. tallada exploración (incluyendo las prue-
bas de diagnóstico por imagen pertinen-
• Ciertos teratógenos del comportamiento tes) en la que se defina claramente el
son selectivos y pueden producir alteracio- cuadro completo de alteraciones que
nes de la conducta sin influir negativa- presenta el niño.

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• Todos aquellos parámetros que sean sus- que se logre el análisis cromosómico.
ceptibles de ser medidos, deben medirse Disponer del diagnóstico citogenético
de la forma más exacta posible, para ser implica que aunque el niño fallezca o ha-
comparados con los valores normales y pa- ya fallecido, dicho diagnóstico se podrá
ra observar su evolución a lo largo del tener en cuenta, junto con otros datos
tiempo. En este sentido, también puede que se comentan a continuación, para
ser útil tomar fotografías clínicas. poder dar un adecuado asesoramiento a
los padres.
• Debe tenerse muy en cuenta en la explora-
ción la existencia de defectos menores, a • En caso de fallecimiento, el estudio ana-
los cuales con cierta frecuencia se les pres- tomopatológico puede aportar datos
ta poca atención por su escasa significa- irreemplazables para el diagnóstico. El
ción en cuanto a la apariencia o estado de estudio radiológico postmortem es obli-
salud del sujeto. Sin embargo, se trata de gado, sin la limitación impuesta por el
indicadores de un desarrollo embriona- riesgo que comporta la radiación en in-
rio/fetal alterado. El hallazgo de tres o más dividuos vivos.
anomalías menores debería alertar al clíni-
co acerca de la posible existencia de otros • Una vez definido el cuadro clínico de ano-
defectos poco evidentes pero de naturale- malías que presenta el niño, es convenien-
za más grave. te realizar una detallada historia que reco-
ja datos sobre los antecedentes del emba-
• Asimismo, es importante valorar si ha razo, incluyendo enfermedades agudas y
existido retraso del crecimiento intrauteri- crónicas maternas, exposiciones a medica-
no. mentos y otros factores químicos, factores
físicos, consumo de bebidas alcohólicas,
• Si se trata de un niño con múltiples de- tabaco y drogas, exposiciones ocupaciona-
fectos congénitos, es conveniente tomar les, contaminantes ambientales, historial
una muestra de sangre para efectuar el reproductivo, antecedentes familiares y
estudio citogenético de alta resolución, consanguinidad entre los padres. En todas
y molecular si procede, y descartar que las exposiciones, y con mayor motivo en
el cuadro clínico haya sido producido por las que se sospeche que podrían haber si-
una alteración cromosómica o génica. do las causantes del cuadro que presenta
Esto es especialmente importante en los el niño, se debe procurar definir del modo
niños cuya vida peligra, y en esos casos más exacto posible la dosis y el momento
debe tomarse más de una muestra por si de la gestación en que se produjo la expo-
el niño muere para evitar que quede sin sición.
diagnóstico. Si el niño fallece, es aconse-
jable, con el mismo fin, tomar muestra • En caso de que se hayan descartado ano-
de varios tejidos (piel, riñón, cartílago de malías cromosómicas, y no existiendo
la unión condrocostal o de plato tibial) antecedentes familiares de interés, una
ya que de este modo es más probable vez descartados también los síndromes

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génicos conocidos, puede tratar de esta- para descartar retrasos o desviaciones de


blecerse la correlación entre las exposi- la normalidad en su desarrollo.
ciones prenatales y los defectos detecta-
dos. No obstante, el hecho de no haber • Se debe informar a los padres acerca del
encontrado otras posibles causas apa- efecto teratogénico del agente en cues-
rentes, no implica necesariamente que tión, con el fin de que dicha exposición sea
las exposiciones conocidas sean precisa- evitada, si ello es posible, en un posible
mente las causantes del cuadro de defec- nuevo embarazo, y si no se puede evitar,
tos del niño. tratar de establecer las medidas que pue-
dan minimizar su efecto, así como los con-
• La correlación entre las exposiciones y los troles precoces pertinentes.
defectos debe realizarse teniendo en cuen-
ta el momento de la gestación en que pue- Como se puede comprobar a lo largo de este
den haberse producido los defectos y el protocolo, la valoración de teratógenos es
momento en que ocurrieron las exposicio- harto complicada. Por una parte, para mu-
nes. chos de ellos apenas existen estudios. Cuan-
do dichos estudios existen, no siempre son
• Si se descubre la exposición a un teratóge- metodológicamente correctos. El acceso a
no conocido, deben descartarse los defec- dichos trabajos, publicados en revistas espe-
tos clásicamente relacionados con dicha cializadas, no suele ser fácil, y su evaluación,
exposición, sin descuidar el despistaje de como se ha visto, exige tener en cuenta mu-
otros defectos, y prestando también aten- chos aspectos, lo que puede resultar comple-
ción a los defectos menores y retraso del jo, y más aún para aquellos profesionales
crecimiento intrauterino. menos familiarizados con ese tipo de evalua-
ción. Finalmente, indicar que para solventar
• Aunque el niño haya estado expuesto a estos problemas, en muchos países existen
un teratógeno reconocido, debe exami- en la actualidad los denominados servicios
narse de forma crítica el cuadro de defec- de información telefónica sobre teratógenos,
tos del niño, porque no hay que olvidar especializados precisamente en la evalua-
que también podría haber sido produci- ción de teratógenos en pacientes específi-
do por otros factores que también incre- cos. En este sentido, en España existe el “Ser-
menten el riesgo para esos defectos, o vicio de Información Telefónica sobre Terató-
por una alteración genética. Por ello, está genos Español” (SITTE), cuyo número de telé-
perfectamente indicado realizar el cario- fono es 91.822.24.35, donde se puede con-
tipo al niño para descartar alteraciones sultar sobre casos concretos, y en el que tras
cromosómicas. proporcionar los datos completos acerca de
las exposiciones prenatales y los datos clíni-
• Cabe realizar un seguimiento especial del cos pertinentes, se obtiene una valoración
desarrollo psicomotor y el crecimiento del en la que, además de la experiencia del equi-
niño expuesto prenatalmente a un terató- po que integra el servicio, se tienen en cuen-
geno, aunque no tenga defectos físicos, ta los trabajos más actuales sobre el tema.

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