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Formas Farmacéuticas Sólidas
Formas Farmacéuticas Sólidas
TABLETAS
PARTE IV
INTRODUCCIÓN
Las tabletas son formas farmacéuticas sólidas de dosificación unitaria, obtenidas por
compresión mecánica de granulados o de mezclas de polvos con uno o varios principios
activos, con la adición, en la mayoría de los casos, de diversos excipientes.
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Figura 1. Diversas Formas y Tamaños de Tabletas
CLASIFICACIÓN
1. Tabletas no recubiertas.
2. Tabletas recubiertas
a) Con recubrimiento de azúcar.
b) Con recubrimiento de película fina.
3. Tabletas especiales
a) Efervescentes
b) De disolución en la cavidad bucal:
tabletas bucales y sublinguales
c) Con recubrimiento gastrorresistente o entérico
d) De capas múltiples
e) De liberación controlada o modificada, que puede ser sostenida,
retardada o prolongada , lenta, rápida o acelerada, o pulsátil
f) Masticables.
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Ventajas Desventajas
Pueden controlar la actividad del activo. Algunos pacientes pueden tener dificultad
de deglución.
Preformulación
Identidad y Pureza
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Propiedades del Cristal y Polimorfismo
Obtención de polimorfos
La obtención de los polimorfos es afectada por los siguientes parámetros.
1. Manipulando adecuadamente los índices de cristalización
2. Naturaleza del disolvente
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3. Temperatura
4. Velocidad de enfriamiento
5. Agitación
6. Cantidad de disolvente usado
7. Pureza del disolvente
Desde el punto de vista biofarmacéutico la importancia del polimorfismo reside en que
las distintas formas van a diferir entre si con relación a la solubilidad, forma cristalina,
compactación de los polvos, propiedades de flujo, estabilidad, hay que conocer el
polimorfismo porque puede ser necesario recurrir a las diferentes formas polimórficas
en relación a la estabilidad y biodisponibilidad del medicamento (Fig. 3)
Las formas polimórficas metaestables que son más solubles, son más biodisponibles. Al
trabajar con una forma polimórfica metaestable hay que tener en cuenta su falta de
estabilidad, hay que añadir sustancias a la formulación que aseguren la estabilidad,
conocer el origen de la inestabilidad, origen del polimorfo en su forma metaestable para
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que no se produzcan variaciones durante la formulación, sustancias como la
Polivinilpirrolidona (PVP), el ácido algínico o la Carboximetil celulosa (CMC)
confieren estabilidad. Si el origen de la inestabilidad es la oxidación habrá que añadir un
antioxidante, si es el crecimiento bacteriano un bacteriostático.
En los medicamentos distinguiremos entre la apariencia externa y la estructura
interna. Según la estructura interna la sustancia puede ser amorfa o cristalina. El
aducto molecular se forma en el proceso de cristalización de un medicamento a partir
de una disolución. Químicamente son iguales (clatratos, capas y estrías), en los aductos
no hay unión estequiométrica con el disolvente, en los aductos se producen variaciones
en las propiedades físico químicas.
Los polimorfos aparecen con frecuencia en esteroides y barbitúricos. La presencia de
aductos influye en la biodisponibilidad y en la estabilidad con comportamientos
farmacológicos diferentes.
Hábito cristalino; indica la apariencia externa de los cristales que depende de la
nucleación del cristal y de el crecimiento cristalino. La cristalización puede ser lenta o
rápida; si es rápida y a partir de un gran número de núcleos los cristales que se forman
no tienen apariencia externa reconocible; pocos núcleos y crecimiento lento producen
cristales perfectamente reconocibles y formas bastante regulares. En la formación de los
hábitos intervienen: sobresaturación, condiciones de cristalización (grado de
enfriamiento, agitación, presencia de cosolutos o codisolventes), variaciones en las
condiciones de cristalización.
Las formas cristalinas irregulares también se llaman alotriomorficas. Normalmente los
hábitos cristalinos se reconocen visualmente o por microscopía óptica según el tamaño
del cristal, hay cristales tubulares, planos, aciculares, en forma de aguja, prismáticos. El
no reconocer el hábito cristalino puede llevar a que aparezcan cambios en la
biodisponibilidad, solubilidad y velocidad de disolución sin una explicación.
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4.- Métodos térmicos; análisis térmico diferencial, calorimetría diferencial de barrido,
análisis gravimétrico térmico.
Análisis térmico diferencial. Compara entre la temperatura de la muestra y la del
material de referencia, cuando ambas se calientan en un mismo horno común a una
velocidad de calentamiento controlada. Los cambios de temperatura se deben a
transiciones de entalpía y pueden ser endotérmicos o exotérmicos y suceden durante los
cambios físicos o químicos de la sustancia que son detectadas por un método
diferencial, desfase entre la muestra y la sustancia de referencia plasmado en un
termograma. El método se aplica en fenómenos de solvatación, transiciones
polimorficas, observación de mezclas eutecticas, análisis de pureza de sustancias
medicamentosas y para conocer estudios de estabilidad del medicamento.
Calorimetría diferencial de barrido . Mide la energía necesaria para que la sustancia
estudiada y la de referencia se mantengan a la misma temperatura, determinando así la
entalpía de fusión. Se detectan polimorfos, pureza de la sustancia y de los posibles
polimorfos.
Análisis gravimétrico térmico. Determina la perdida de peso en función de la
temperatura a velocidad de calentamiento controlado, básicamente cuantitativo.
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Características Reologicas del Polvo
• Anticipan problemas en las propiedades de flujo, como las propiedades que son
afectadas por la densidad.
Para la evaluación de las propiedades de flujo son utilizados los siguientes métodos.
• Angulo de Reposo.
• Densidad Aparente y Relativa.
• Índice de Carr.
• Velocidad de flujo.
• Observación directa de variación de peso durante la corrida de tableteado.
La última meta del análisis de flujo es identificar el polvo y la mezcla de polvos para
proveer la menor variación de peso en el producto final
Solubilidad y Permeabilidad
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define la baja solubilidad como “ …<5mg/mL en agua, y la lenta velocidad de
disolución debe ser <50% en 30 minutos”. Sin embargo la solubilidad del fármaco debe
ser considerada junto con la dosis; es decir, incluso un fármaco poco soluble que tiene
una dosis terapéutica suficientemente pequeña puede disolverse totalmente bajo
condiciones fisiológicas
El Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (SCB) es un marco científico para
clasificar los principios activos en base a su solubilidad acuosa y su permeabilidad
intestinal. Cuando se combina con la disolución del producto, el SCB toma en cuenta
tres factores principales que gobiernan la velocidad y el alcance de la absorción del
fármaco a partir de formas posológicas orales sólidas de Liberación Inmediata (LI):
disolución, solubilidad y permeabilidad intestinal. Según el SCB, los principios activos
se clasifican de la siguiente manera:
Clase 1: Alta solubilidad - Alta permeabilidad
Clase 2: Baja solubilidad - Alta permeabilidad
Clase 3: Alta solubilidad - Baja permeabilidad
Clase 4: Baja solubilidad - Baja permeabilidad
La evaluación incluye.
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2. Cromatografía de Líquidos de Alta Resolución (CLAR) y Cromatografía en
Capa Fina (CCF) son comúnmente utilizados con muestras de control inicial
La parte central de una tableta es el núcleo. Las tabletas sin recubrimiento constan
únicamente de núcleo. El principio de fabricación de los núcleos es simple, pero su
aplicación plantea bastantes problemas habitualmente. No basta con colocar la cantidad
necesaria de polvo o granulado en la matriz de una tableteadora y compactarlo entre dos
punzones. Es preciso que ese polvo o granulado reúna una serie de condiciones: por un
lado, las partículas han de aglutinarse suficientemente para resistir a golpes y
manipulaciones tras la compresión, y, a la vez, deben deslizarse sin resistencia por la
máquina y no adherirse a los punzones ni a otras partes; por otro lado, los comprimidos
tienen que disgregarse dentro del organismo para liberar el principio activo y disolverse
en los líquidos biológicos para su absorción. Además, es muy importante que las
tabletas permanezcan estables física y químicamente durante un determinado periodo de
exposición al aire y a la luz, así como a ciertas temperaturas y grados de humedad. Por
último, la aceptabilidad de las tabletas por el consumidor tiene igualmente una
relevancia nada desdeñable. Esta es, de hecho, una razón fundamental para el
recubrimiento del núcleo con sustancias que, por ejemplo, oculten al paladar su sabor
amargo.
Por todos estos motivos, los principios activos requieren prácticamente siempre el
acompañamiento de excipientes y un tratamiento especial, la granulación, para su
transformación en tabletas mediante la compresión.
Excipientes
Diluentes
Los diluentes son sustancias con función de relleno, sin actividad farmacológica,
utilizadas para alcanzar el tamaño deseado de las tabletas. Se seleccionan en función de
las propiedades de compresión, la solubilidad, la capacidad absorbente, la alcalinidad o
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acidez, etc. Uno de los diluentes más utilizados es la lactosa, por su rapidez de
disolución en agua y agradable sabor, pero sus propiedades de deslizamiento o flujo son
desfavorables. Otros excipientes de uso frecuente como diluentes son el almidón y la
celulosa microcristalina.
Tabla 2. Diluentes
Diluente Comentarios
Dextratos (Emdex)
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Dextrosa Azúcar reductor, Higroscopico (Tebfine)
Fructosa (Fluctofin)
Lactitol (Finlac)
Carbonato de magnesio
Maltosa (Advantose)
Talco
Aglutinantes
Estas sustancias unen las partículas entre sí cuando la sola presión no basta para
mantenerlas agrupadas en gránulos. Además aumentan la resistencia a la ruptura de las
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tabletas, pero reducen su velocidad de disolución. Aunque pueden utilizarse en seco, en
general se agregan a la formulación en solución o dispersión para garantizar una
distribución más homogénea. De entre los aglutinantes más utilizados cabe destacar la
goma arábiga (acacia) y la gelatina como aglutinantes naturales, y de los sintéticos, la
polivinilpirrolidona y ciertos derivados de la celulosa (metilcelulosa y
carboximetilcelulosa sódica y hidroxipropilmetilcelulosa).
Tabla 3. Aglutinantes
Celulosa Microcristalina ( F l o c e l , M i c r o c e l , Av i c e l ,
Emcocel, Vivacel)
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Hidroxipropilmetil celulosa 2-5 (Methocel, Pharmacoat)
Polidextrosa (Litesse)
Lubricantes y deslizantes
A veces se les denomina, de manera global, agentes antifricción, pues una de sus
funciones principales consiste en reducir o eliminar la fricción entre la mezcla para
comprimir. También actúan como reguladores de flujo de la mezcla en la cámara de
compresión, lo que constituye propiamente su efecto deslizante. La acción lubricante
radica en la disminución de la fricción entre las partículas durante la compresión,
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mejorando así la transmisión de la fuerza de compresión en la masa de polvo o
granulado. El lubricante más usado es el estearato de magnesio.
Tabla 4. Deslizantes
Almidón 2-10
Tabla 5. Lubricantes
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Aceite Vegetal Hidrogenado 1.0-6.0 Insoluble en agua, puede ser
usado en conjunción con talco
(Lubritab, Sterotex)
Desintegrantes
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disgregación. Desintegrantes de uso frecuente son el almidón de maíz o de papa, la
croscarmelosa, la crospovidona y el glicolato sódico de almidón.
Tabla 6. Desintegrantes.
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Poloxamer 5.0 – 10.0
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Fosfato de Calcio Dibásico Emcompress, Di-Tab Buenas propiedades de flujo,
alta densidad, insoluble en
agua.
Dextrosa Emdex
Lactitol Finlac DC
Lactosa
Anhidra Alfa Pharmatose DCL15 Buenas propiedades de flujo.
Anhidra Beta Pharmatose DCL21
Spray-Dried Fast-Flow, Zeparox,
Pharmatose DC11
Mezcla coprocesada de Cellactose
Lactosa- Celulosa
Métodos de Manufactura
La selección del proceso adecuado para fabricar tabletas será determinado por las
propiedades reologicas del fármaco, por el nivel de dosis y la economía de la operación.
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• Compresión Directa
• Granulación Húmeda
• Granulación Seca
Compresión Directa
Este método consiste en comprimir la mezcla del fármaco y excipientes, los cuales
tienen propiedades de fluidez y compresibilidad, esto es mediante la velocidad de flujo
y la compresibilidad. (Fig.4)
Agente
Desintegrante
Compresión
Ventajas Desventajas
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Menor costo en instalaciones, tiempo, Es crítico el origen de las materias primas:
equipos, energía y espacio. exigencias de control de calidad.
Este método consiste en humectar la mezcla de polvos con una solución del aglutinante,
proporcionando cohesividad a los componentes de la formulación, obteniendo una masa
húmeda que se pasa a través de una malla para obtener un granulado húmedo, se seca
en un horno y se tamiza para después mezclar con el lubricante y comprimirlo
finalmente. (Fig. 5).
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Ingrediente (s) Mezclado Diluente
Activo (s)
Granulación
Secado
Tamizado
Mezclado
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Ventajas Desventajas
Reduce el polvo fino y por lo tanto laExposición del principio activo a altas
contaminación cruzada. temperaturas y humedad (Afectando la
Estabilidad).
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Ingrediente Activo Diluente
Primera Compresión
Mezclado
Molienda
Tamizado
Segunda
Compresión
Tabla 10. Ventajas y Desventajas Granulación por Vía Seca (Doble Compresión)
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Ventajas Desventajas
EQUIPOS
Para producciones en gran escala, las máquinas rotativas ofrecen muchas ventajas. Un
cabezal con una cantidad de juego de punzones y matrices que giran en forma continua,
mientras la mezcla de polvos o granulado se desliza desde la tolva a través de un
bastidor de alimentación para llegar a las matrices colocadas sobre un placa de acero
que gira debajo. Este método proporciona un llenado uniforme en la matriz y, por esta
razón, un peso exacto de la tableta. La compresión tiene lugar cuando los punzones
superior e inferior pasan entre un par de rodillos. Esta acción produce un efecto lento de
compresión sobre la cavidad matriz desde arriba y abajo, lo cual posibilita el escape del
aire atrapado. El punzón se eleva y eyecta el comprimido. Las correcciones del peso y la
dureza de los comprimidos se pueden realizar sin el uso de herramientas mientras la
maquina este funcionando. (Fig.7)
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Figura 7. Tableteadora Fette Perfecta 2000
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Caracteres Apariencia visual, olor, textura, sabor
organolépticos
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Pegado (sticking): De vez en cuando todo o parte del comprimido se pega a los
punzones o a la matriz. La causa es la excesiva humedad del granulado o de los
punzones, también pude ocurrir por lubricantes de bajo punto de fusión, punzones
rayados y uso de una muy baja presión de compactación.
Ruidos en la tableteadora: Se producen por el rozamiento por la adhesión de la masa
de las tabletas a la pared de la matriz o a la cabeza del punzón inferior. Esto ocurre en
granulados muy húmedos, o muy poco lubricados o por el uso de punzones desgastados.
Fragilidad: Ocurre cuando la forma y tamaño de los gránulos es muy irregular, también
por granulados muy porosos y falta de aglutinantes e insuficiente presión de
compactación.
Excesiva dureza: Se produce por el exceso de aglutinantes, poca porosidad y
humectación del granulado, forma y tamaño irregular de este y excesiva presión de
compactación.
BIBLIOGRAFIA.
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