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Guidances(Drugs)>GuaparalaIndustria:Pruebasdedisolucindeformasdedosificacinoralslidasdeliberacininmediata.

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GuaparalaIndustria:Pruebasdedisolucindeformasdedosificacinoralslidasde
liberacininmediata.
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1

DepartamentodeSaludyServiciosHumanosdelosEstadosUnidos
AdministracindeAlimentosyDrogas
CentrodeEvaluacineInvestigacindeDrogas(CDER)
Agostode1997
BP1
ndice
I.INTRODUCCIN1
II.ANTECEDENTES1
III.SISTEMADECLASIFICACINDEBIOFARMACUTICA2
IV.CMOESTABLECERESPECIFICACIONESDEDISOLUCIN3
A.Enfoquesparaestablecerespecificacionesdedisolucinparaunaentidadqumicanueva4
B.Enfoquesparaestablecerespecificacionesdedisolucinparaproductosgenricos5
C.Casosespeciales6
D.Metodologademapeoosuperficiederespuesta7
E.Correlacionesinvivoinvitro7
F.Validacinyverificacindelasespecificaciones8
V.COMPARACIONESDEPERFILESDEDISOLUCIN8
A.Enfoqueindependientedemodeloutilizandounfactordesimilitud8
B.Procedimientoindependientedemodeloderegindeconfianzamultivariado10
C.Enfoquesdependientesdemodelos10
VI.DISOLUCINYSUPACIR11
VII.BIOEXENCIONES11
ApndiceAA1
REFERENCIAS
GUAPARALAINDUSTRIA1
Pruebasdedisolucindeformasdedosificacinoralslidas
deliberacininmediata
I.INTRODUCCIN
Estaguaestelaboradaparaformasdedosificacindeliberacininmediata(IR)ytieneelpropsito
deproveer(1)recomendacionesgeneralesparalaspruebasdedisolucin(2)enfoquespara
establecerespecificacionesdedisolucinrelacionadasconlascaractersticasbiofarmacuticasdela
sustanciamedicinal(3)mtodosestadsticosparacompararlosperfilesdedisoluciny(4)un
procesoparaayudaradeterminarcundolaspruebasdedisolucinbastanparaotorgarunaexencin
deunestudiodebioequivalenciainvivo.Estedocumentotambinproveerecomendacionespara
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pruebasdedisolucinparaayudaraasegurarcalidadyrendimientocontinuosdelproductomedicinal
despusdeciertoscambiosdefabricacinposterioresalaaprobacin.Seproveeinformacinsumaria
sobrelametodologadedisolucin,losaparatosylascondicionesoperativasparalaspruebasde
disolucindeproductosdeIRenformaresumidaenelApndiceA.Estaguatieneelpropsitode
complementarlaguadeSUPACIRparalaindustria:Formasdedosificacinoralslidasdeliberacin
inmediataAumentosenescalaycambiosposterioresalaaprobacin:qumica,fabricaciny
controles,pruebasdedisolucininvitroydocumentacindebioequivalenciainvivo,conreferencia
especficaalageneracindeperfilesdedisolucinconfinescomparativos.
II.ANTECEDENTES
Laabsorcindeunfrmacodesdeunaformadedosificacinslidatraslaadministracinoraldepende
delaliberacindelasustanciamedicinaldelproductomedicinal,ladisolucinosolubilizacindel
frmacobajocondicionesfisiolgicasylapermeabilidadporelsistemagastrointestinal.Debidoala
naturalezacrticadeestosprimerosdospasos,ladisolucininvitropuedeserrelevantealaprediccin
delrendimientoinvivo.Enbaseaestaconsideracingeneral,seutilizanlaspruebasdedisolucinin
vitroparalasformasdedosificacinoralslidas,comocomprimidosycpsulas,para(1)evaluarla
calidaddeunproductomedicinallotealote(2)guiareldesarrollodenuevasformulaciones
y(3)asegurarlacalidadyelrendimientocontinuadosdelproductodespusdeciertoscambios,tales
comocambiosenlaformulacin,elprocesodefabricacin,elsitiodefabricacinyelaumentoen
escaladelprocesodefabricacin.
Sedeberconsiderarelconocimientoactualacercadelasolubilidad,permeabilidad,disoluciny
farmacocinticadeunproductomedicinalaldefinirlasespecificacionesdelaspruebasdedisolucin
paraelprocesodeaprobacindelfrmaco.Tambinsedeberutilizaresteconocimientopara
asegurarlaequivalenciacontinuadadelproducto,ascomoparaasegurarlaigualdaddelproductobajo
ciertoscambiosdeescalayposterioresalaaprobacin.
Lassolicitudesdefrmacosnuevos(NDA)presentadasalaAdministracindeAlimentosyDrogas
(FDA)contienendatosdebiodisponibilidadydatosdedisolucininvitroque,juntoconlosdatosde
qumica,fabricacinycontroles(CMC),caracterizanlacalidadyelrendimientodelproductomedicinal.
Porlogeneralseobtienenlosdatosdedisolucininvitrodetandasquehansidoutilizadasenestudios
clnicosy/odebiodisponibilidadfundamentalesydeotrosestudioshumanosrealizadosduranteel
desarrollodelproducto.Serequierendatosdebioequivalenciaaceptablesydatoscomparablesde
disolucininvitroyCMCparalaaprobacindelassolicitudesabreviadasdefrmacosnuevos(ANDA)
(21CFR314.94).Lasespecificacionesinvitroparalosproductosgenricosdebernestablecerseen
baseaunperfildedisolucin.Paralassolicitudesdefrmacosnuevos,ascomolassolicitudesde
frmacosgenricos,lasespecificacionesdedisolucindebernbasarseentandasaceptablesclnicas,
debiodisponibilidady/obioequivalencia.
UnavezestablecidaslasespecificacionesenunaNDA,sepublicanlasespecificacionesdedisolucin
paralaseguridadcualitativadetandaentandaenlaFarmacopeadelosEstadosUnidos(USP)como
normasencompendio,queseconviertenenlasespecificacionesoficialesparatodoslosproductosde
IRposterioresconlosmismosingredientesactivos.Porlogeneral,estasnormasdedisolucinen
compendiosonpruebasdedisolucindepuntonico,noperfiles.
III.SISTEMADECLASIFICACINDEBIOFARMACUTICA
Enbasealasolubilidadypermeabilidaddelosfrmacos,serecomiendaelsiguienteSistemade
ClasificacindeBiofarmacutica(BCS)enlaliteratura(Amidon1995):
Caso1:Frmacosdealtasolubilidadaltapermeabilidad
Caso2:Frmacosdebajasolubilidadaltapermeabilidad
Caso3:Frmacosdealtasolubilidadbajapermeabilidad
Caso4:Frmacosdebajasolubilidadbajapermeabilidad
Sepuedeutilizarestaclasificacincomobaseparaestablecerlasespecificacionesdedisolucininvitro
ytambinpuedeproveerunabaseparapredecirlaprobabilidaddelograrunacorrelacininvivoin
vitro(IVIVC)exitosa.Lasolubilidaddeunfrmacosedeterminadisolviendoladosisunitariamsalta
delfrmacoen250mLdetampnajustadoaunpHdeentre1,0y8,0.Seconsideraqueunasustancia
medicinalesaltamentesolublecuandoladosis/elvolumendesolubilidaddelasolucinsonmenores
deoiguala250mL.Porlogenerallosfrmacosdealtapermeabilidadsonaquellosconungradode
absorcinmayordel90%antelaausenciade
inestabilidaddocumentadaenelsistemagastrointestinalocuyapermeabilidadsehayadeterminado
experimentalmente.ElBCSsugierequeparafrmacosdealtasolubilidad,altapermeabilidad(caso1)
yenalgunoscasosparafrmacosdealtasolubilidad,bajapermeabilidad(caso3),unadisolucindel
85%en0,1NdeHClen15minutospuedeasegurarquelabiodisponibilidaddelfrmaconoest
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limitadapordisolucin.Enestoscasos,elpasodelimitacindevelocidadparalaabsorcindel
frmacoeselvaciamientogstrico.
Eltiempoderesidencia(vaciamiento)gstricoT50%medioesde1520minutosbajocondicionesde
ayuno.Enbaseaestainformacin,unaconclusinconservadoraesqueunproductomedicinalque
experimentaunadisolucindel85%en15minutosbajocondicionesdepruebadedisolucinsuavesen
0,1NdeHClsecomportacomounasolucinyporlogeneralnodeberatenerningnproblemade
biodisponibilidad.Siladisolucinesmslentaqueelvaciamientogstrico,serecomiendaunperfilde
disolucinconpuntostemporalesmltiplesenmediosmltiples.
Enelcasodefrmacosdebajasolubilidad/altapermeabilidad(caso2),ladisolucindelfrmacopuede
serelpasodelimitacindevelocidadparalaabsorcindelfrmacoysepuedeesperarunaIVIVC.Se
recomiendaunperfildedisolucinenmediosmltiplesparalosproductosmedicinalesdeesta
categora.Enelcasodefrmacosdealtasolubilidad/bajapermeabilidad(caso3),lapermeabilidades
elpasodecontroldevelocidadyesposibleunaIVIVClimitada,segnlasvelocidadesrelativasde
disolucinytrnsitointestinal.Losfrmacosdelcaso4(esdecir,bajasolubilidad/bajapermeabilidad)
presentanproblemassignificativosparalaentregaoraldelfrmaco.
IV.CMOESTABLECERLASESPECIFICACIONESDEDISOLUCIN
Seestablecenlasespecificacionesdedisolucininvitroparaasegurarlaconstanciadetandaentanda
yparaindicarposiblesproblemasconlabiodisponibilidadinvivo.ParalasNDA,lasespecificacionesde
disolucindebernbasarseentandasclnicas,debiodisponibilidadfundamentaly/obioequivalencia
aceptables.ParalasANDA/AADA,lasespecificacionesdedisolucindebernbasarseenelrendimiento
delastandasdebioequivalenciaaceptablesdelproductomedicinal.Lasespecificacionesdedisolucin
delasNDAdebernbasarseenlaexperienciaobtenidaduranteelprocesodedesarrollarelfrmacoy
elrendimientoinvitrodetandasdepruebaapropiadas.Enelcasodeunproductomedicinalgenrico,
porlogenerallasespecificacionesdedisolucinsonlasmismasdelfrmacodereferenciaquefigura
enlalista(RLD).Seconfirmanlasespecificacionesprobandoelrendimientodedisolucindelproducto
medicinalgenricodeunestudiodebioequivalenciaaceptable.Siladisolucindelproductogenricoes
sustancialmentedistintaencomparacinconladelfrmacodereferenciaquefiguraenlalistaylos
datosinvivosiguensiendoaceptables,sepuedeestablecerunaespecificacindedisolucindistinta
paraelproductogenrico.Unavezqueseestableceunaespecificacindedisolucin,elproducto
medicinaldebercumplirconesaespecificacinalolargodesuvidadeestante.
LaguaQ1AdelaConferenciaInternacionaldeArmonizacin(ICH)(Pruebasdeestabilidadde
sustanciasmedicinalesyproductosmedicinalesnuevos)harecomendadoqueparaunaNDAse
coloquentrestandas(dospilotoyunademenorescala)enpruebasdeestabilidad.Estastandas
tambinpuedenutilizarseparaestablecerespecificacionesdedisolucincuandoexisteunarelacin
oportunadebioequivalenciaentreestastandasytantolatandadeensayoclnicofundamentalcomoel
productomedicinalpropuestoparaelmercado.
Laguadescribetrescategorasdeespecificacionesdepruebasdedisolucinparaproductos
medicinalesdeliberacininmediata.
Especificacionesdepuntonico
Comopruebadecontroldecalidadrutinaria.(Paraproductosmedicinalesaltamentesolublesyde
rpidadisolucin.)
Especificacionesdedospuntos
1.Paracaracterizarlacalidaddelproductomedicinal.
2.Comopruebadecontroldecalidadrutinariaparaciertostiposdeproductosmedicinales(p.ej.,un
productomedicinaldedisolucinlentaopocosolubleenaguacomocarbamazepina).
Comparacindeperfilesdedisolucin
1.ParaaceptarlaigualdaddeproductosbajocambiosrelacionadosconSUPAC.
2.Paraeximirdelosrequisitosdebioequivalenciaparalasconcentracionesmenoresdeunaforma
dedosificacin.
3.Paraapoyarexencionesparaotrosrequisitosdebioequivalencia.
Enelfuturo,unenfoquededospuntoseneltiempopuedesertil,tantoparacaracterizarunproducto
medicinalcomoparaservirdeespecificacindecontroldecalidad.
A.Enfoquesparaestablecerespecificacionesdedisolucinparaunaentidadqumica
nueva
Sepresentanlametodologaylasespecificacionesdedisolucinelaboradasporunpatrocinadorenla
seccindebiofarmacutica(21CFR320.24(b)(5)),ylaseccindequmica,fabricacinycontroles(21
CFR314.50(d)(1)(ii)(a))deunaNDA.Sedeberelaborarlascaractersticasdedisolucindelproducto
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medicinalenbasealaconsideracindelperfildesolubilidaddelpHylapKadelasustanciamedicinal.
Lamedicindelapermeabilidadoelcoeficientedeparticindeoctanol/aguadelfrmacopuedeser
tilenlaseleccindelametodologaylasespecificacionesdedisolucin.Lasespecificacionesde
disolucinseestablecenconsultandoalpersonaldebiofarmacuticayrevisindeCMCenlaOficinade
CienciaFarmacutica(OPS).ParalasNDA,lasespecificacionesdebernbasarseenlascaractersticas
dedisolucindetandasutilizadasenensayosclnicosfundamentalesy/oenestudiosde
biodisponibilidadconfirmativos.Silaformulacinpropuestaparalacomercializacindifiere
significativamentedelproductomedicinalutilizadoenlosensayosclnicosfundamentales,se
recomiendarealizarpruebasdedisolucinybioequivalenciaentrelasdosformulaciones.
Sedeberrealizarlaspruebasdedisolucinbajocondicionesdepruebasuaves,mtododecestaa
50/100rpmomtododepaletaa50/75rpm,enintervalosde15minutos,paragenerarunperfilde
disolucin.Paraproductosquesedisuelvenrpidamente,talvezhagafaltagenerarunmuestreode
perfilesadecuadosaintervalosde510minutos.Paraproductosmedicinalesaltamentesolublesyde
disolucinrpida(clases1y3delBCS),bastaunaespecificacindepruebadedisolucindepunto
nicode85%deNLT(Q=80%)en60minutosomenoscomopruebadecontroldecalidadrutinariade
uniformidaddetandaentanda.Parafrmacosquesedisuelvenlentamenteoquesonpocosolublesen
agua(clase2delBCS),serecomiendaunaespecificacindedisolucindedospuntos,unoalos15
minutosquedebeincluirunagamadedisolucin(unaventanadedisolucin)yelotroenunpunto
posterior(30,4560minutos)paraasegurarunadisolucindel85%paracaracterizarlacalidaddel
producto.Seesperaqueelproductocumplirlasespecificacionesdedisolucinalolargodesuvidade
estante.Silascaractersticasdedisolucindelproductomedicinalcambianconeltiempo,la
modificacindelasespecificacionesdependerdelademostracindebioequivalenciadelproducto
cambiadoconlabiotandaoriginalolatandafundamental.Paraasegurarunaequivalenciadetandaen
tandacontinuadelproductodespusdelaumentoenescalayloscambiosposterioresalaaprobacin
enelmercado,losperfilesdedisolucindebernpermanecercomparablesalosdelabiotanda
aprobadaola(s)tanda(s)deensayoclnicofundamental(es).
B.Enfoquesparaestablecerlasespecificacionesdedisolucinparaproductosgenricos
Losenfoquesparaestablecerlasespecificacionesdedisolucinparalosproductosgenricos
correspondenatrescategoras,segnsiexisteonounapruebadecompendiooficialparaelproducto
medicinalylanaturalezadelapruebadedisolucinempleadaparaelfrmacodereferenciaquefigura
enlalista.Todoslosproductosmedicinalesnuevosaprobadosdeberncumplirconlosrequisitos
actualesdelaspruebasdedisolucindelaUSP,deexistir.Lastrescategorasson:
1.PruebadedisolucindelproductomedicinaldeUSPdisponible
Enestecaso,lapruebadedisolucindecontroldecalidadeslapruebadescritaenlaUSP.La
DivisindeBioequivalencia,OficinadeFrmacosGenricos,tambinrecomiendatomarunperfilde
disolucinaintervalosde15minutosomenosusandoelmtododelaUSPparalosproductosde
pruebayreferencia(12unidadescadauno).LaDivisindeBioequivalenciatambinpodr
recomendarlapresentacindedatosdedisolucinadicionalescuandosejustifiquecientficamente.
Losejemplosdeestoincluyen(1)casosenloscualeslaUSPnoespecificaunapruebadedisolucin
paratodaslassustanciasmedicinalesactivasdeunproductocombinadoy(2)casosenloscualesla
USPespecificaelusodeunapartodedesintegracin.
2.PruebadedisolucindelproductomedicinaldeUSPnodisponiblepruebadedisolucinparael
productomedicinaldeNDAdereferenciaquefiguraenlalistadisponiblealpblico.
Enestecaso,serecomiendaunperfildedisolucinaintervalosde15minutosdelosproductosde
pruebayreferencia(12unidadescadauno)utilizandoelmtodoaprobadoparaelproductode
referenciaquefiguraenlalista.LaDivisindeBioequivalenciatambinpodrsolicitarlapresentacin
dedatosdepruebasdedisolucinadicionalescomocondicindeaprobacincuandosejustifique
cientficamente.
3.PruebadedisolucindelproductomedicinaldeUSPnodisponiblepruebadedisolucinparael
productomedicinaldeNDAdereferenciaquefiguraenlalistanodisponiblealpblico
Enestecaso,serecomiendapruebasdedisolucincomparativasutilizandoproductosdepruebay
referenciabajounavariedaddecondicionesdeprueba.Lascondicionesdepruebapuedenincluir
diversosmediosdedisolucin(pH1a6,8),laadicindeunsurfactanteyelusodelosaparatos1y
2conagitacinvariada.Entodosloscasos,sedebergenerarlosperfilessegnlorecomendado
anteriormente.Lasespecificacionesdedisolucinseestablecenenbasealosdatosde
bioequivalenciayotrosdatosdisponibles.
C.Casosespeciales
1.Pruebadedisolucindedospuntos
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Paraproductosmedicinalespocosolublesenagua(p.ej.,carbamazepina),serecomiendapruebas
dedisolucinenmsdeunpuntotemporalparaelcontroldecalidadrutinarioparaasegurarel
rendimientodelproductoinvivo.Comoalternativa,sepodrutilizarunperfildedisolucinpara
finesdecontroldecalidad.
2.Pruebasdedisolucindedosetapas
Parareflejarconmayorprecisinlascondicionesfisiolgicasdelsistemagastrointestinal,sepuede
emplearpruebasdedisolucindedosetapasenfluidogstricosimulado(SGF)conysinpepsinao
fluidointestinalsimulado(SIF)conysinpancreatinaparaevaluarlacalidaddelproductodetanda
entandasiemprequesemantengalabioequivalencia.
Ejemplosrecientesqueinvolucrancpsulasdegelatinablandasydurasmuestranunadisminucin
enelperfildedisolucinalolargodeltiempotantoenSGFcomoSIFsinenzimas.Estohasido
atribuidoalaformacindetelilla.Cuandosellevacaboladisolucindecpsulasenvejecidasode
liberacinmslentaenpresenciadeunaenzima(pepsinaenSGFopancreatinaenSIF),soobserv
unaumentosignificativoenladisolucin.Enesteentorno,puedehacerfaltamediosmltiplesde
disolucinparaevaluarlacalidaddelproductoadecuadamente.
D.Metodologademapeoosuperfciederespuesta
Elmapeosedefinecomounprocesoparadeterminarlarelacinentrevariablesdefabricacin
crticas(CMV)yunasuperficiederespuestaderivadadeunperfildedisolucininvitroyun
conjuntodedatosdebiodisponibilidadinvivo.LasCMV
incluyencambiosenlaformulacin,elproceso,losequipos,losmaterialesylosmtodosparael
productomedicinalquepuedenafectarladisolucininvitrosignificativamente(Skelly1990,Shah
1992).Lametaeselaborarespecificacionesdeproductosqueasegurarnlabioequivalenciade
tandasfuturaspreparadasdentrodeloslmitesdelasespecificacionesdedisolucinaceptables.Hay
variosdiseosexperimentalesdisponiblesparaestudiarlainfluenciadelasCMVenelrendimiento
delproducto.Unenfoqueparaestudiaryevaluarelprocesodemapeoincluye(1)preparardos
formulacionesdedosificacinomsutilizandoCMVparaestudiarsuscaractersticasdedisolucinin
vitro(2)probarlosproductosconlascaractersticasdedisolucinmsrpidasymslentasjunto
conelpatrnolaformadedosificacinacomercializarseengrupospequeos(p.ej.,n>12)de
sujetoshumanosy(3)determinarlabiodisponibilidaddelosproductosylarelacininvitroinvivo.
Losproductosconcaractersticasextremasdedisolucintambinseconocencomotandaslaterales
(Siewert1995).Sisedescubrequelosproductosconlagamaextremadelascaractersticasde
disolucinsonbioequivalentesconelpatrnolaformadedosificacinacomercializarse,lastandas
futurasconcaractersticasdedisolucinentreestasgamasdebernserequivalentesentres.Se
puedeconsiderarqueesteenfoqueesunaverificacindeloslmitesdelasespecificacionesde
disolucin.Lasespecificacionesdedisolucinestablecidasutilizandounenfoquedemapeo
proveernlaprobabilidadmximadeasegurarcalidadyrendimientoestablesenelproducto.Segn
elnmerodeproductosevaluados,elestudiodemapeopuedeproveerinformacinsobre
correlacionesinvitroinvivoy/ounarelacindeordenporrangoentrelosdatosinvivoeinvitro.
E.Correlacionesinvivoinvitro
Paraproductosdeliberacininmediataaltamentesolublesenagua(clases1y3delBCS),talvezno
seaposibleunaIVIVC.Paraproductospocosolublesenagua,clase2delBCS,talvezseaposible
unaIVIVC.
Elvalordeladisolucincomoherramientadecontroldecalidadparapredecirelrendimientoinvivo
deunproductomedicinalmejorasignificativamentesiseestableceunarelacin(correlacino
asociacin)invitroinvivo.Lapruebainvitrosirvecomoherramientaparadistinguirentre
productosmedicinalesaceptableseinaceptables.Losproductosaceptablessonbioequivalentes,en
trminosdelrendimientoinvivo,mientrasquelosproductosinaceptablesnoloson.Paralograruna
correlacininvitroinvivo,deberhaberporlomenostrestandasdisponiblesquedifieranenel
rendimientoinvivoascomoinvitro.Silastandasmuestrandiferenciasenelrendimientoinvivo,
entoncessepuedemodificarlascondicionesdepruebainvitroparacorresponderalosdatosinvivo
paralograrunacorrelacininvitroinvivo.Sinoseencuentraningunadiferenciaentreel
rendimientoinvivodelastandasysielrendimientoinvitroesdistinto,talvezseaposible
modificarlascondicionesdepruebaparalograrelmismorendimientodedisolucinquelastandas
estudiadasinvivo.Conmuchafrecuencia,seencuentraquelapruebadedisolucininvitroesms
sensibleydiscriminatoriaquelapruebainvivo.Desdeelpuntodevistadelaseguridadcualitativa,
seprefiereunmtododedisolucinmsdiscriminatorio,porquelapruebaindicarposiblescambios
enlacalidaddelproductoantesdequeseaafectadoelrendimientoinvivo.
F.Validacinyverificacindelasespecificaciones
Talvezhagafaltaconfirmacinconestudiosinvivoparalavalidacindeunsistemainvitro.En
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estasituacin,sedeberutilizarlamismaformulacinperosedebervariarlanoformulacinde
CMV.Sedeberpreparardostandasconperfilesinvitrodistintos(enfoquedemapeo).Luegose
deberprobarestosproductosinvivo.Silosdosproductosmuestrancaractersticasinvivo
distintas,entoncessevalidaelsistema.Porelcontrario,sinohaydiferenciaenelrendimientoin
vivo,sepuedeinterpretarquelosresultadosverificanloslmitesdeespecificacindedisolucin
expuestosbajomapeo.Porlotanto,sedeberconfirmarolavalidacinolaverificacindelas
especificacionesdedisolucin.
V.COMPARACIONESDELOSPERFILESDEDISOLUCIN
Hastahacepoco,sehanutilizadoespecificacionesypruebasdedisolucindepuntonicoparaevaluar
losaumentosenescalaycambiosposterioresalaaprobacin,como(1)aumentoenescala,(2)
cambiosenelsitiodefabricacin,(3)cambiosencomponentesycomposicin,y(4)cambiosen
equiposyprocesos.Unproductocambiadotambinpuedeserunaconcentracinmenordeunproducto
medicinalpreviamenteaprobado.Anteciertoscambiosmenores,lapruebadedisolucindepuntonico
puedeseradecuadaparaasegurarquenohayacambiosdecalidadyrendimientoenelproducto.Para
cambiosmsimportantes,serecomiendaunacomparacindeperfilesdedisolucinrealizadabajo
condicionesidnticasparaelproductoantesydespusdel(delos)cambio(s)(verSUPACIR).Los
perfilesdedisolucinpuedenconsiderarsesimilaresenraznde(1)similitudglobaldelosperfilesy
(2)similitudencadapuntotemporaldedisolucindelamuestra.Sepuederealizarlacomparacinde
perfilesdedisolucinutilizandounmtodoindependientedemodeloodependientedemodelo.
A.Enfoqueindependientedemodeloutilizandounfactordesimilitud
Unenfoqueindependientedemodelosencilloutilizaunfactordediferencia(f1)yunfactordesimilitud
(f2)paracompararlosperfilesdedisolucin(Moore1996).Elfactordediferencia(f1)calculala
diferenciaporcentual(%)entrelasdoscurvasencadapuntotemporalyesunamedidadelerror
relativoentrelasdoscurvas:
f1={[_t=1n|RtTt|]/[_t=1nRt]}_100
dondeneselnmerodepuntostemporales,Rteselvalordedisolucindelatandadereferencia
(anterioralcambio)eneltiempot,yTteselvalordedisolucindelatandadeprueba(posterioral
cambio)eneltiempot.
Elfactordesimilitud(f2)esunatransformacinderazcuadradarecprocalogartmicadelasumadel
errorcuadradoyesunamedicindelasimilitudenladisolucinporcentual(%)entrelasdoscurvas.
f2=50_log{[1+(1/n)_t=1n(RtTt)2]0.5_100}
Acontinuacinhayunprocedimientoespecficoparadeterminarlosfactoresdediferenciaysimilitud:
1.Determinarelperfildedisolucindedosproductos(12unidadescadauno)delosproductosde
prueba(posterioresalcambio)yreferencia(anterioresalcambio).
2.Usandolosvaloresdedisolucinmediosdeambascurvasencadaintervalotemporal,calcularel
factordediferencia(f1)yelfactordesimilitud(f2)usandolasecuacionesquefiguranarriba.
3.Paraquelascurvasseconsiderensimilares,losvaloresdef1debernestarcercade0,ylos
valoresdef2debernestarcercade100.Porlogeneral,losvaloresdef1dehasta15(015)ylos
valoresdef2mayoresde50(50100)aseguranlaigualdadoequivalenciadelasdoscurvasy,porlo
tanto,delrendimientodelosproductosdeprueba(posterioresalcambio)yreferencia(anterioresal
cambio).
Estemtodoindependientedemodeloesmsconvenienteparalacomparacindelosperfilesde
disolucincuandohaytresacuatroomspuntostemporalesdedisolucindisponibles.Tambin
deberconsiderarselassiguientesrecomendacionescomosugerenciasadicionalesparaelenfoque
general:
Lasmedicionesdedisolucindelastandasdepruebayreferenciadebernrealizarsebajo
exactamentelasmismascondiciones.Lospuntostemporalesdedisolucinparaambosperfilesdebern
serlosmismos(p.ej.,15,30,45,60minutos).Latandadereferenciautilizadadeberserelproducto
fabricadomsrecientementeantesdelcambio.
Slosedeberconsiderarunamedicindespusdeladisolucindel85%deambosproductos.
Parapermitirelusodedatosmedios,elcoeficienteporcentualdevariacinenlospuntostemporales
mstempranos(p.ej.,15minutos)nodebersermsdel20%,yenotrospuntostemporalesno
debersermsdel10%.
LosvaloresdedisolucinmediosdeRtpuedenderivarseode(1)laltimatandaanterioralcambio
(dereferencia)o(2)lasltimasdostandasomsfabricadasconsecutivamenteantesdelcambio.
B.Procedimientoderegindecertezamultivariadoindependientedemodelo
Encasosdondelavariacindentrodelatandaesmsdel15%deCV,convienemsunprocedimiento
independientedemodelomultivariadoparalacomparacindelosperfilesdedisolucin.Sesugieren
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lossiguientespasos:
1.Determinarloslmitesdesimilitudentrminosdeladistanciaestadsticamultivariada(MSD)en
baseadiferenciasendisolucinentrelastandasenrelacinalastandasdereferencia(aprobadas
porpatrn).
2.CalcularlaMSDentrelasdisolucionesdepruebayreferenciamedias.
3.Calcularelintervalodecertezadel90%delaverdaderaMSDentrelastandasdepruebay
referencia.
4.Compararellmitesuperiordelintervalodecertezaconellmitedesimilitud.Seconsideraquela
tandadepruebaessimilaralatandadereferenciasiellmitesuperiordelintervalodecertezaes
igualaomenorallmitedesimilitud.
C.Enfoquesdependientesdemodelos
Sehandescritovariosmodelosmatemticosenlaliteraturaparacorresponderalosperfilesde
disolucin.Sesugierenlossiguientesprocedimientosparapermitirlaaplicacindeestosmodelosala
comparacindelosperfilesdedisolucin:
1.Seleccionarelmodelomsapropiadoparalosperfilesdedisolucindelastandaspatrones
anterioresalcambioyaprobadas.Serecomiendaunmodeloconnomsdetresparmetros(como
losmodeloslineal,cuadrtico,logstico,probityWeibull).
2.Usandolosdatosparaelperfilgeneradoparacadaunidad,aparearlosdatosconelmodeloms
apropiado.
3.Sefijaunaregindesimilitudbasadaenlavariacindeparmetrosdelmodeloapareadoconlas
unidadesdeprueba(p.ej.,cpsulasocomprimidos)delastandasaprobadaspatrones.
4.CalcularlaMSDenlosparmetrosdelmodeloentrelastandasdepruebayreferencia.
5.Calcularlaregindecertezadel90%delaverdaderadiferenciaentrelasdostandas.
6.Compararloslmitesdelaregindecertezaconlaregindesimilitud.Silaregindecerteza
estdentrodeloslmitesdelaregindesimilitud,seconsideraquelatandadepruebatieneun
perfildedisolucinsimilaralatandadereferencia.
VI.DISOLUCINYSUPACIR
LaguadeSUPACIRdefinelosnivelesdecambios,laspruebasrecomendadasyladocumentacina
archivarseparaasegurarlacalidadyelrendimientodelproductodereferencia(productoanterioral
cambio)conloscambiosposterioresalaaprobacinen(1)componentesycomposicin,(2)sitiode
fabricacin,(3)escaladefabricaciny(4)cambiosdeprocesoyequiposenlosproductosdeliberacin
inmediata(FDA1995).Segnelniveldecambioyelsistemadeclasificacindebiofarmacuticadela
sustanciamedicinalactiva,laguadeSUPACIRrecomiendadistintosnivelesdepruebadedisolucinin
vitroy/oestudiosdebioequivalenciainvivo.Laspruebasvaransegnlagamateraputicaylos
factoresdesolubilidadypermeabilidaddelasustanciamedicinal.Paracambiosdeformulacinms
alldelosquefiguranenlagua,serecomiendarealizardeterminacionesadicionalesdeperfilesde
disolucinendiversosmedios.Paracambiosdesitiodefabricacin,cambiosenequiposparaaumentos
enescalaycambiosmenoresenelproceso,laspruebasdedisolucinsolasdeberanbastarpara
asegurarquenocambienlacalidadyelrendimientodelproducto.LaguadeSUPACIRrecomienda
comparacionesdeperfilesdedisolucinparaaprobarlosdiversosnivelesdecambiosydocumentarla
igualdaddelproductoentreelproductodeprueba(posterioralcambio)ydereferencia(anterioral
cambio)Recomiendacomparacionesdeperfilesdedisolucinutilizandounenfoqueindependientede
modeloyelfactordesimilitud(f2).
VII.BIOEXENCIONES
Ademsdelaspruebasdecontroldecalidadrutinarias,sehanutilizadolaspruebasdedisolucin
comparativaparalaexencindelosrequisitosdebioequivalencia(bioexenciones)paraconcentraciones
menoresdeunaformadedosificacin.Paralasbioexenciones,sedebergeneraryevaluarunperfil
dedisolucinutilizandounodelosmtodosdescritosbajolaSeccinVdeestagua,"Comparaciones
deperfilesdedisolucin".Porlogeneralseproveenbioexencionesparaconcentracionesmltiplestras
laaprobacindeunestudiodebioequivalenciarealizadoenunaconcentracin,utilizandolossiguientes
criterios:
ParaconcentracionesmltiplesdeproductosdeIRdecinticalineal,sepuederealizarelestudiode
bioequivalenciaenlaconcentracinmsaltaysepuedeotorgarexencionesdeestudiosinvivopara
concentracionesmenores,enbaseaunapruebadedisolucinadecuada,siemprequelas
concentracionesmenoresseanproporcionalmentesimilaresencomparacin(21CFR320.22(d)(2)).
Similartambinpuedeinterpretarseparaentenderquelasdiversasconcentracionesdelosproductos
estndentrodelalcancedeloscambiospermitidosbajolacategorade"Componentesycomposicin"
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tratadaenlaguadeSUPACIR.Entodosloscasos,laaprobacindelasconcentracionesadicionalesse
basaencomparacionesdeperfilesdedisolucinentreestasconcentracionesadicionalesyla
concentracindelatandautilizadaenelestudiodebioequivalenciafundamental.
ApndiceA
Condicionesparalaspruebasdedisolucin
Aparatos
Losmtodosdepruebadedisolucinutilizadosmscomnmenteson(1)elmtododecesta(Aparato
1)y(2)elmtododepaleta(Aparato2)(Shah1989).Losmtodosdecestaypaletasonsencillos,
robustos,estnbiennormalizadosyseutilizanentodoelmundo.Estosmtodossonlosuficientemente
flexiblescomoparapermitirlarealizacindepruebasdedisolucinparaunavariedaddeproductos
medicinales.Porestemotivo,deberautilizarselosmtodosdedisolucininvitrodescritosenla
FarmacopeaEstadounidense(USP),Aparato1yAparato2,salvoquesepruebequenoson
satisfactorios.Dehacerfalta,sepuedeconsiderarlosprocedimientosdedisolucininvitro,comoel
cilindrodedobleaccin(Aparato3)yunsistemacelulardeflujocontinuo(Aparato4)descritosenla
USP.Sedeberconsiderarestasmetodologasuotrasalternativas/modificacionesenbaseasu
superioridadprobadaparaunproductoenparticular.Debidoaladiversidaddevariablesbiolgicasy
deformulacin,ylanaturalezaevolutivadelconocimientoenestarea,talvezhagafaltarealizar
diversasmodificacionesexperimentalesparaobtenerunacorrelacininvivoapropiadaconlosdatos
deliberacininvitro.Porlogeneralsepuedeutilizarlasmetodologasylosaparatosdedisolucin
descritosenlaUSPconmuestreosmanualesoprocedimientosautomatizados.
Mediodedisolucin
Enloposible,laspruebasdedisolucinsedebernrealizarbajocondicionesfisiolgicas.Estopermite
lainterpretacindelosdatosdedisolucinenrelacinalrendimientoinvivodelproducto.Sin
embargo,nohacefaltaunaadherenciaestrictaalambientegastrointestinalenlaspruebasde
disolucinrutinarias.Lascondicionesdepruebadebernbasarseenlascaractersticasfisicoqumicas
delasustanciamedicinalylascondicionesambientalesalascualespodraestarexpuestalaformade
dosificacintraslaadministracinoral.
Porlogeneralelvolumendelmediodedisolucinesde500,9001000mL.Esdeseableperono
obligatoriotenercondicionesdepila.SedeberutilizarunmedioacuosoconunagamadepHde1,2a
6,8(lamismaconcentracininicadelostamponesdelaUSP).Parasimularelfluidointestinal(SIF),
sedeberemplearunmediodedisolucinconunpHde6,8.SedeberjustificarunpHmsaltocaso
porcasoy,porlogeneral,elpHnodeberexcedersede8,0.Parasimularunfluidogstrico(SGF),se
deberemplearunmediodedisolucinconunpHde1,2sinenzimas.Sedeberevaluarlanecesidad
deenzimasenSGFySIFcasoporcasoyjustificarla.Laexperienciarecienteconproductosen
cpsulasdegelatinaindicalaposiblenecesidaddeenzimas(pepsinaconSGFypancreatinaconSIF)
paradisolverlastelillas,deformarse,parapermitirladisolucindelfrmaco.Tambinsedesalienta
elusodeaguacomomediodedisolucinporquelascondicionesdepruebacomopHytensin
superficialpuedenvariarsegnlafuentedeaguaypuedencambiardurantelapruebadedisolucin
misma,debidoalainfluenciadelosingredientesactivoseinactivos.Paraproductosmedicinales
insolublesenaguaopocosolublesenagua,serecomiendaelusodeunsurfactantecomolaurilsulfato
sdico(Shah1989,1995).Sedeberjustificarlanecesidadycantidaddelsurfactante.Sedesalientael
usodeunmediohidroalcohlico.
SedeberrealizartodaslaspruebasdedisolucinparaformasdedosificacindeIRa37_0,5_C.Se
puedeutilizarelmtododecestaypaletapararealizarlaspruebasdedisolucinbajocondicionesde
mediosmltiples(p.ej.sepuederealizarlapruebadedisolucininicialaunpHde1,2y,trasun
intervaloapropiado,sepuedeagregarunapequeacantidaddetampnparaaumentarelpHa6,8).
Comoalternativa,sisedeseaagregarunaenzima,sepuedeagregardespusdelosestudiosiniciales
(sinenzimas).ElusodelAparato3permiteelcambiofcildelmedio.Tambinsepuedeadoptarel
Aparato4parauncambioenmediodedisolucinduranteelcursodedisolucin.
Ciertosproductosyformulacionesmedicinalessonsensiblesalairedisueltoenelmediodedisoluciny
necesitarndesaireacin.Porlogeneral,lasformasdedosificacinencpsulastiendenaflotar
durantelaspruebasdedisolucinconelmtododepaleta.Entalescasos,serecomiendautilizar
variasvueltasdeunahlicedealambre(USP)alrededordelacpsula.
Sedeberrealizarlaspruebasdeaptituddelosaparatosconunpatrnderendimiento(esdecir,
calibradores)porlomenosdosvecesalaoydespusdecualquiercambioomovimientosignificativo
enelequipo.Sinembargo,esposiblequeuncambiodecestaapaletaoviceversarequiera
recalibrado.Losequiposylametodologadedisolucindebernincluirlasindicacionesdeoperacin
relacionadasconelproductocomoladesaireacindelmediodisueltoyelusodeunahlicede
alambresparalascpsulas.Lavalidacindelosprocedimientosautomatizadosencomparacinconlos
procedimientosmanualesdeberestarbiendocumentada.Lavalidacindelospasosdeterminativosen
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elprocesodelapruebadedisolucindebercumplirconlasnormasestablecidasparalametodologa
analtica.
Agitacin
Porlogeneral,sedebermantenercondicionesdeagitacinsuavedurantelaspruebasdedisolucin
parapermitirunpoderdediscriminacinmximoyparadetectarproductosconunpobrerendimiento
invivo.Utilizandoelmtododecesta,laagitacin(ovelocidaddemezcla)comnesde50100rpm
conelmtododepaleta,esde5075(Shahetal.,1992).CasinuncaseutilizanlosAparatos3y4para
evaluarladisolucindeproductosmedicinalesdeliberacininmediata.
Validacin
Lavalidacindelosaparatosylametodologadedisolucindeberincluir(1)lapruebadeaptituddel
sistemautilizandocalibradores(2)desaireacin,dehacerfalta(3)validacinentrelos
procedimientosmanualesyautomatizadosy(4)validacindeunpasodeterminativo(esdecir,los
mtodosanalticosempleadosenelanlisiscuantitativodelasmuestrasdedisolucin).Estodeber
incluirtodoslospasosyprocedimientosapropiadosdelavalidacindelosmtodosanalticos.
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[GuidefortheIndustry]
TranslatedintoSpanishbytheRalphMcElroyTranslationCompany
910WestAvenue,Austin,Texas78701USA
1EstaguahasidopreparadaporelGrupodeTrabajoPeritodeLiberacinInmediatadelComitde
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CoordinacindeBiofarmacuticaenelCentrodeEvaluacineInvestigacindeDrogas(CDER)dela
AdministracindeAlimentosyDrogas.Estedocumentoguarepresentaelpensamientoactualdela
Agenciaacercadelaspruebasdedisolucindelasformasdedosificacinoralslidasdeliberacin
inmediata.Nocreaniconfiereningnderechoparanienningunapersonaynofuncionaparaobligara
laFDAoelpblico.Sepuedeutilizarunenfoquealternativositalenfoquesatisfacelosrequisitosdel
estadoolosreglamentosaplicables,oambos.

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