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GENÉTICA
CAPÍTULO 1
Prof. Ramsés Salas Asencios
BASES MOLECULARES DE LA HERENCIA
COMPOSICIÓN DE LOS ÁCIDOS NUCLEICOS
Los dos tipos de ácido nucleico (ADN y ARN) son polímeros cuyas unidades
estructurales se denominan nucleótidos. Estos nucleótidos a su vez están
compuestos de tres elementos:
Bases nitrogenadas: Son compuestos cíclicos, cuyo esqueleto contiene

además de carbono, átomos de nitrógeno. Existen dos tipos de bases
nitrogenadas: las purinas, con un anillo hexagonal fusionado a otro anillo
pentagonal, y las pirimidinas, con un esqueleto hexagonal. Ambos tipos de
bases nitrogenadas contienen dobles enlaces deslocalizados, lo cual genera un
efecto de resonancia y le confiere a las bases la capacidad de absorber luz
ultravioleta, en el rango de 260 nanómetros. De las purinas que hay en la
naturaleza, sólo la adenina y la guanina son las únicas presentes en los ácidos
nucleicos. De las pirimidinas, la selección natural escogió a la citosina y a la
timina (ésta presente sólo en el ADN) y al uracilo (presente sólo en el ARN).
Azúcar: El azúcar presente en los nucleótidos es la ribosa (una pentosa), la cual

es sintetizada únicamente dentro del llamado ciclo de la hexosa monofosfato (o
también llamada vía de las pentosas fosfato). Para diferenciar los carbonos
presentes en el azúcar de los que se encuentran en las bases nitrogenadas, se
enumeran marcándolos con una comilla. Durante las vías de síntesis de
nucleótidos la ribosa va a perder un hidroxilo a nivel del carbono 2’ por acción de
la enzima ribonucleótido reductasa, generando la 2’-desoxiribosa, azúcar
modificada sólo presente dentro de la estructura del ADN. La unión de las bases
nitrogenadas y la ribosa se hace a través de un enlace covalente conocido como
enlace N-glucosídico, entre el carbono 1’ y el nitrógeno 1 de las pirimidinas o el
9 de las purinas, formándose de esta forma los nucleósidos.
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GENÉTICA
CAPÍTULO 1
Grupo Fosfato: Los nucleósidos pueden fosforilarse a nivel del carbono 5’ con
uno, dos o tres grupos fosfato, los cuales por su carácter electronegativo les
confiere una naturaleza acídica a los compuestos resultantes, los llamados
nucleótidos. Ni las bases nitrogenadas, ni los nucleósidos tienen carga alguna,
pero los nucleótidos tienen carga negativa, por lo cual todos los ácidos nucleicos
van a tener también carga negativa.
Tanto a nivel de nucleósidos como de nucleótidos, los nombres de estos

compuestos cambiarán un poco (Tabla 1).
Nucleótido
Base
Nucleósido Por su naturaleza Por el número de
Nitrogenada
ácida grupos fosfato
Adenina Adenosina Ác. Adenílico AMP, ADP, ATP
PURINAS
Guanina Guanosina Ác. Guanílico GMP, GDP, GTP
Citosina Citidina Ác. Citidílico CMP, CDP, CTP
PIRIMIDINAS Uracilo Uridina Ác. Uridílico UMP, UDP, UTP
Timina Timidina Ác. Timidílico TMP, TDP, TTP
Los nucleótidos trifosfato tienen tres grupos negativos a este nivel.

Para estabilizar su estructura limitando las fuerzas de repulsión entre
estas tres cargas negativas, dos grupos fosfato se encontrarán
neutralizadas por un átomo de magnesio. Por esta razón se
considera al magnesio como un cofactor de todas las enzimas que
trabajan con nucleótidos trifosfato.
Los nucleótidos se unen entre sí a través del enlace fosfodiéster.

Para la formación de este enlace, dos nucleótidos trifosfato se
acercan lo suficiente para que se forme un enlace covalente entre el
oxígeno del radical –OH del carbono 3’ del primer nucleótido, con el
grupo fosfato asociado directamente al carbono 5’ del segundo
nucleótido.
En la formación de este enlace, entonces, se pierden los otros dos

grupos fosfato del segundo nucleótido, quedando éste sólo con su
grupo –OH 3’ libre. Si viniera un tercer nucleótido, éste se uniría al –
OH 3’ del segundo nucleótido, y así sucesivamente. Por esa razón,
se dice que las cadenas de ácidos nucleicos crecen en dirección 5’Æ
3’. Como es la única dirección en la cual van creciendo, entonces
cada nucleótido insertado va a tener una posición completamente
identificable (primero, segundo, tercero, etc.) generando una
secuencia, la cual debe ser leída y escrita siempre en la misma
dirección de síntesis.
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GENÉTICA
CAPÍTULO 1
COMPLEMENTARIEDAD
Las bases nitrogenadas generan puentes de

hidrógeno entre sí de una manera selectiva. La
adenina y la timina forman dos puentes de
hidrógeno, mientras que la guanina forma tres
con la citosina. La formación de estos enlaces
débiles genera la idea de complementariedad,
puesto que no es posible una asociación entre
adenina y guanina o citosina, por ejemplo. La
formación de estos puentes de hidrógeno sólo
puede ocurrir si las bases complementarias se
enfrentan de manera invertida una con la otra.
Los nucleótidos pueden formar puentes de
hidrógeno gracias a sus bases complementarias
y una cadena de nucleótidos también puede
asociarse a otra cadena complementaria,
siempre y cuando ambas cadenas queden
enfrentadas en direcciones opuestas (sentido
antiparalelo). Entonces, como la molécula de
ADN está formada por dos cadenas
complementarias de desoxiribonucleótidos, el
contenido de guaninas debe ser exactamente
igual al contenido de citosinas, y lo mismo debe
decirse del contenido de adeninas y timinas.
TIPOS DE ACIDOS NUCLEICOS
Ácido Desoxiribonucleico (ADN). El ADN está

constituido por dos cadenas complementarias y
antiparalelas de desoxiribonucleótidos formando una
doble hélice, según el modelo de Watson y Crick
(1953). El ADN se encuentra dentro del núcleo de las
células, aunque también existe en las mitocondrias y en
los cloroplastos. Se considera que el ADN sirve como
un almacén de la información genética, es decir, la
información para la síntesis de todas las proteínas de
un organismo. En eucariotas, esta información se
encuentra en cada núcleo de las células somáticas por
duplicado, por lo que se considera que hay dos copias
de cada uno de los genes (contenido diploide). En el
caso de las células germinales (óvulos y
espermatozoides) este contenido se reduce, dejando a
cada gameto con una copia de cada gen (contenido
haploide) a fin de que el número diploide se recupere
en la fecundación (fusión de gametos).
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GENÉTICA
CAPÍTULO 1
Ácido Ribonucleico (ARN). El ARN está formado por
una sola cadena de ribonucleótidos y contiene uracilo en
vez de timina. Existen tres tipos principales de ARN: el
llamado ARN mensajero (ARNm), el ribosomal (ARNr) y el
ARN de transferencia (ARNt). El ARN mensajero contiene
la secuencia de nucleótidos que permite la síntesis de una
proteína, por lo que el tamaño (número de nucleótidos)
depende del de la proteína que será producida. Existen
cuatro tipos de ARN ribosomal, los cuales son definidos
por su coeficiente de sedimentación: el 5 S, el 5.8 S, el 18
S y el 28 S, para los eucariotes. Estas cadenas de ARNr
se asocian entre sí y con un gran número de proteínas
para formar una estructura supramolecular conocida como
ribosoma. El ARN de transferencia, por su parte, está
constituido por una cadena de ARN plegada de tal forma
que genera una estructura de tipo hoja de trébol y tiene la
función fundamental de transportar de manera específica
en el citoplasma a los aminoácidos hacia el ribosoma para
participar en la síntesis de proteínas. Por tanto, se debe
considerar que exista especificidad de un tipo de ARNt
para cada aminoácido.
DOGMA CENTRAL DE LA BIOLOGÍA MOLECULAR
La secuencia de nucleótidos de cada uno de estos tipos

de ARN se produce a partir de una secuencia presente en
el ADN, durante un proceso de síntesis denominado
transcripción. La secuencia de ADN que permite la
síntesis de una cadena de ARN se denomina gen.
Luego, las diferentes moléculas de ARN sintetizadas en el
núcleo, salen al citoplasma para participar en el proceso
de síntesis de proteínas, denominado traducción. Por su
parte, antes de que ocurra un evento de división celular, el
ADN nuclear sirve como molde para la síntesis de otra
cadena exactamente igual en secuencia y en número de
nucleótidos, proceso conocido como replicación y que
asegura que las dos células hijas resultantes de la
división, contengan la misma secuencia de nucleótidos y
por lo tanto el mismo contenido genético.
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GENÉTICA
CAPÍTULO 1
Replicación. La síntesis de ADN se realiza en el

interior del núcleo, gracias a una maquinaria enzimática
compleja, dentro de la cual sobresale la enzima ADN
polimerasa por ser la enzima que genera enlaces
fosfodiester entre los desoxiribonucleótidos. Para que
pueda ocurrir esta síntesis, las dos cadenas del ADN
deben separarse por acción de la enzima helicasa, y
cada cadena servirá como molde para la síntesis de su
cadena complementaria (replicación
semiconservativa). Hay que recordar que la ADN
polimerasa permite que la cadena que está
produciéndose crezca en la dirección 5’ Æ 3’. Sin
embargo, la ADN polimerasa no puede colocar el primer
nucleótido de la cadena, por lo que es necesario
primero sintetizar una pequeña cadena de ARN
conocida con el nombre de “iniciador” (en inglés
“primer”). La enzima que sintetiza los iniciadores de
ARN se denomina primasa. Cuando se inicia la
replicación, la síntesis no se detiene hasta completar la
copia de todo el ADN presente en el núcleo.
Transcripción. Es la síntesis de ARN a partir de un

pedazo específico del ADN (gen). A diferencia de la
replicación, la transcripción no copia todo el ADN del
núcleo. Puede considerarse entonces al ADN como una
cadena consecutiva de genes, por lo que cada uno de
ellos debe contener señales de inicio y de término para
asegurar una transcripción efectiva y correcta de un solo
gen. La señal de inicio está constituida por una
secuencia del ADN que estará siempre presente antes
de cada gen, llamada promotor, y que señala el sitio de
reconocimiento e ingreso al ADN de la enzima ARN
polimerasa, responsable de la transcripción. Por tanto,
una alteración de la secuencia del promotor puede
generar la imposibilidad de que ocurra la transcripción
del gen contiguo. Todo gen necesariamente debe estar
precedido por su promotor específico.
Los genes eucariotes contienen un mayor número de

nucleótidos que la cadena de ARN resultante. Esto se
debe a la presencia de secuencias nucleotídicas dentro
del gen que interrumpen la secuencia que será
traducida en la proteína final. A las secuencias
interruptoras se les denomina intrones, mientras que
las secuencias que van a perdurar en el ARNm para la
síntesis proteica se denominan exones. Tanto intrones
y exones son transcritos, y luego se perderán los
intrones, quedando sólo los exones en el ARNm final. A
este proceso de corte de intrones y empalme de exones
se denomina en inglés “splicing”.
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GENÉTICA
CAPÍTULO 1
El ARN mensajero final no contiene intrones, y en el extremo 5’
contiene un nucleótido modificado (la 7-metil Guanina) el cual
servirá como un protector (gorrito o capuchón) de ese extremo
contra la acción de las exonucleasas presentes en el citoplasma.
Por el extremo 3’ se adiciona una cadena repetitiva de nucleótidos
de adenina conocida como cola de poli-A, que es cortada por
otras exonucleasas, demorándolas en llegar a las secuencias que
llevan la información para la síntesis de la proteína. Cerca al
extremo 5’ se encuentra una secuencia de nucleótidos que sirve
como señal para la unión del ribosoma, y luego en una posición
más central aparece una secuencia de tres nucleótidos (AUG)
que servirá como señal de inicio de síntesis de la proteína. La
síntesis terminará en otra secuencia de tres nucleótidos (UAA,
UAG o UGA) que sirve como señal de término de la traducción.
La porción del ARNm entre estas dos secuencias se denomina
ORF por sus siglas en inglés (“Open Reading Frame” o Marco
Abierto de Lectura).
Traducción. Para la síntesis de proteínas, del núcleo salen las

cadenas de ARNt y ARNm, así como las subunidades
ribosomales formadas a partir de las cadenas de ARNr que se
unieron a proteínas específicas. La síntesis de ARNr y el
posterior ensamblaje de las dos subunidades ribosomales,
ocurren dentro del nucleólo, estructura central y mucho más
densa del núcleo. En el citoplasma, las dos subunidades
ribosomales se unen sobre el ARNm formando el ribosoma.
Cuando queda ensamblado, el ribosoma presenta dos agujeros (A
y P) que dejan expuestos 3 nucleótidos por vez. Esto permite que
las moléculas de ARNt que están transportando aminoácidos
específicos, puedan reconocer estos 3 nucleótidos del ARNm
(codón) gracias a secuencias de tres nucleótidos
complementarios presentes en su estructura (anticodón).
Cuando dos ARNt se encuentran en los dos agujeros del
ribosoma, éste cataliza la formación del enlace entre los dos
aminoácidos transportados (enlace peptídico). Una vez ocurrido
esto, el ARNm se mueve dejando los 3 nucleótidos del siguiente
codón en uno de los agujeros para que ingrese un nuevo ARNt
llevando su aminoácido.
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GENÉTICA
CAPÍTULO 1
CÓDIGO GENÉTICO Y MUTACIONES
El primer codón que ingresa a los agujeros del

ribosoma es el AUG, a partir del cual el resto de
nucleótidos será presentado de tres en tres,
generando así una secuencia específica de
aminoácidos. La síntesis continuará hasta que
aparezca en los agujeros uno de los tres codones de
terminación (UAG, UGA o UAA). Por tanto, existe
una correspondencia de tres nucleótidos (codón) por
cada aminoácido de la proteína. Un codón
específicamente permite colocar en la cadena un
animoácido en particular. Sin embargo, existen varios
codones diferentes que llevan información para el
mismo aminoácido (codones degenerativos). En
total en el código genético hay 64 codones, de los
cuales 61 llevan información para aminoácidos, uno
de ellos es el codón AUG que lleva específicamente
información para el aminoácido metionina, con el cual
se inicia la síntesis de proteína, mientras que los otros
3 (codones STOP o sin sentido) no son reconocidos
por ningún ARNt y sirven como señal para terminar la
traducción.
Entendiendo el mecanismo de la traducción se puede

comprender también las consecuencias de las
mutaciones. Se denomina mutación a cualquier
alteración de la secuencia de nucleótidos del ADN.
Como se mencionó anteriormente si una mutación
ocurre en la secuencia del promotor, esto puede
generar una imposibilidad de transcripción del gen,
por lo que se perdería la posibilidad de sintetizar una
proteína. Las mutaciones que ocurren dentro de un
gen pueden ser de dos grandes tipos, las
sustituciones y las deleciones.
Las sustituciones ocurren por el reemplazo de un

nucleótido por otro. Si el nucleótido reemplazante es
del mismo tipo (purina por purina o pirimidina por
pirimidina), a este cambio se denominará transición,
mientras que si el reemplazo de un nucleótido es por
otro de diferente tipo (purina por pirimidina, por
ejemplo), el cambio se llamará transversión. Las
mutaciones por sustitución sólo afectan la secuencia
de los codones, manteniéndose el número de ellos,
por lo que no se afecta el número de aminoácidos de
la proteína. Si el reemplazo genera un nuevo codón,
pero este sigue llevando información para el mismo
aminoácido, la mutación se conoce como silenciosa.
Si el reemplazo produce un nuevo codón, el cual lleva
información para un aminoácido diferente, se dice que
la mutación es de sentido equivocado, y si el nuevo
codón producido es UAA, UAG o UGA, la mutación es
conocida como sin sentido.
Las sustituciones pueden producir el cambio de un

solo aminoácido, siempre y cuando se haya generado
una mutación de sentido equivocado. Las
mutaciones silenciosas no generan ningún cambio en
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GENÉTICA
CAPÍTULO 1
la secuencia de aminoácidos, y las mutaciones sin sentido generan una síntesis
trunca de la proteína. En el caso que se haya generado un cambio en la
secuencia de aminoácidos, éste sólo generaría problemas si es que el cambio
haya afectado una región totalmente crucial para la formación de la estructura o
para la función de la proteína (por ejemplo el sitio activo de una enzima).
Por otro lado, la deleciones generan problemas más graves, en vista que al
perderse un nucleótido dentro de la secuencia del ARNm, el orden de formación
de codones en el ribosoma se vería afectado y a partir de la mutación se tendría
una secuencia completamente alterada de aminoácidos. A esto se llama
cambio del marco de lectura. El mismo efecto se observaría si se estaría
agregando un nucleótido al ARN (adición). Evidentemente, hay más
probabilidad de producir alteraciones en la estructura y la función de una
proteína por un cambio en el marco de lectura que en una sustitución.
Punto Adicional:
LECTURA DE SECUENCIAS DE ÁCIDOS NUCLEICOS
Por convención, los ácidos nucleicos (ADN o ARN) se

deben leer y escribir como se hace en el idioma español ¿Cuál es la cadena que se podría sintetizar si se
(de izquierda a derecha) en el mismo sentido que ocurre utilizara como molde la siguiente secuencia?
la síntesis; es decir, en dirección 5’ Æ 3’. Esto permite
reconocer en una cadena simple de nucleótidos (como el
ARN) el extremo izquierdo como el extremo 5’ (el
GGCTACTA
nucleótido 1) y el extremo derecho como el 3’ (el último
a) ATCATCGG
nucleótido insertado durante la síntesis). De esta forma
b) CCGATGAT
no sería necesario colocar ninguna señal para identificar
c) TAGTAGCC
estos extremos. En la síntesis de ADN y ARN se
requiere una cadena complementaria para usarla como
molde, la cual será utilizada en la síntesis en la dirección
3’ Æ 5’.
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Mutaciones
Mag. Ramsés Salas Asencios
Al final la Sesión, el estudiante reconoce los fenómenos
moleculares que producen las mutaciones y los
mecanismos de reparación que disminuyen su incidencia.
TÍTULO REFLEXIÓN DESDE LA EXPERIENCIA
Para empezar la clase:
A medida que pasa el tiempo, el cuerpo de una persona

comienza a sufrir cambios como la pérdida gradual de
diversas funciones y, por ejemplo en la piel, la aparición
de manchas y cambios como sequedad y mayor numero
de grietas (arrugas). Una de las teorías más aceptadas
respecto a la causa del envejecimiento es la de la
acumulación con el tiempo de un mayor daño oxidativo
generado por radicales libres.
¿Qué relación tienen los radicales libres con la
generación de mutaciones?
MUTACIONES
Cambios en la secuencia de ADN codificante o en
regiones reguladoras
Variación Genética
TÍTULO TIPOS DE MUTACIONES
Según las células afectadas:
a) Somáticas: producidas por mitosis en la formación de

células somáticas.
No heredables.
b) Germinales: producidas por meiosis

en la formación de gametos.
Heredables.
Según las causas:
a) Naturales (espontáneas): durante la
replicación del ADN.
b) Inducidas (artificialmente): provocadas

por radiaciones o agentes mutagénicos
(químicos).
TÍTULO
Según la extensión del material genético:
a) Génicas (puntuales): cambios en la secuencia de un gen.
b) Cromosómicas (estructurales): cambios en la disposición de

genes en un cromosoma.
c) Genómicas (numéricas): aumento o disminución del número de

cromosomas.
TÍTULO MUTACIÓN GÉNICA
I- Sustitución de 1 par de bases.
Transiciones: purinas x purina o pirimidina x pirimidina

Transversiones: purina x pirimidina o viceversa
a) Mutación Silenciosa: No hay alteración en la

secuencia de aminoácidos.
b) Mutación de cambio de sentido: Hay cambio de un

aminoácido.
c) Mutación sin sentido: Origina un codón stop (UAA,

UGA, UAG)
TÍTULO
II- Deleción o Inserción de 1 par de bases.
Altera tripletes. Mensaje no es correcto.
Puede generar ganancia o pérdida de un
aminoácido. Cambios en el marco de lectura
(frameshift)
Si la Deleción de pares de bases no es

múltiplo de 3 : Nocivas
Mutación por Deleción
TÍTULO Mutación por Inserción
III- Mutación por
repetición de
tripletes
Puede
transmitirse a
la descendencia
TÍTULO
Síndrome del
X frágil
Mutaciones espontáneas
TÍTULO
Devon-rex
El gato duende, nace de una
mutación espontánea en 1969
en Devonshire – Inglaterra.
Luego se consiguió mantener
la raza mediante la
reproducción selectiva
Nombre del cuadro clínico Herencia Locus Proteína Tasa de mutación
Acondroplasia AD FGFR3 Receptor 3 del factor de 1,4 x 10-3
crecimiento de fibroblastos
Aniridia AD AN2 Pax6 2,9 – 5 x 10-5
Distrofia Muscular de Duchenne Lig. X Rec. DMD Distrofina 3,5 – 10,5 x 10-5
Hemofilia A Lig. X Rec. F8 Factor VIII 3,2 – 5,7 x 10-4
Hemofilia B Lig. X Rec. F9 Factor IX 2 - 3 x 10-4
Neurofibromatosis tipo I AD NF1 Neurofibromina 4 - 10 x 10-3
Poliquistosis renal tipo I AD PKD1 Policistina 4,5 – 12 x 10-5
Retinoblastoma AD RB Rb 5 – 12 x 10-4
TÍTULO
En Células
Germinales
En Células Somáticas
TÍTULO
MECANISMOS DE
MUTACIÓN
ESPONTÁNEA:
A) Tautomería
TÍTULO
Mismatch
Evento de
tautomería
Fase S
B) Errores en la replicación de la ADN polimerasa
Dirección
de
síntesis
Retroceso y corte
de nucleótidos
TAGAACGGTACCTAGACTAAGGCAG
TAACGATAC
Mutaciones Inducidas
TÍTULO
Most frequent deaminations
TÍTULO
TÍTULO
Exposición a luz UV: Formación de dímeros de
timina (adyacentes), deformando la cadena.
REPARACIÓN DE LAS
MUTACIONES
Reconocimiento del error
Cortan la cadena
Reemplazan
correctamente
Sellan la cadena
TÍTULO
BER: Reparación
por escisión de
bases
NER:
Reparación por
escisión de
nucleótidos
TÍTULO
TÍTULO
Mismatch repair
Mismatch: mal apareamiento de bases
Este sistema reconoce bases mal complementadas

resultante de la replicación.
Rastrea ADN recién replicado, identifica la

complementariedad errónea y remueve la base
errónea en la nueva cadena.
TÍTULO
APLIQUEMOS LO APRENDIDO
Consigna:
Desarrolle un mapa mental que resuma lo
mostrado en el siguiente video:
https://www.youtube.com/watch?v=b
7nqLVKQLKA
Tiempo estimado: 2 días.

INTEGRAMOS LO APRENDIDO
• ¿Qué aprendimos hoy?
• Las mutaciones son fenómenos que se pueden originar
por diferentes causas. Si se conocen sus mecanismos,
en algunos casos nos permitirían tomar acciones que
prevengan su desarrollo.
ACTIVIDAD ASINCRÓNICA
Actividad didáctica:
-Investiga el tema presentado en el Foro y redacta la
respuesta en el Aula Virtual.
Cuestionario 9:
-Luego de revisar el texto de la clase en el Aula Virtual
(sesión 9), resuelve el cuestionario respectivo.
-Esta actividad se realizará de manera individual.
Duración:
a) Foro: 2 días
b) Cuestionario Virtual: 15 minutos
SECCIÓN DE REFERENCIA
Referencias bibliográficas
Solari, A. Genética humana: fundamentos y aplicaciones en Medicina. Buenos Aires: Ed. Médica Panamericana; 1999.
(Código UCSUR 576.5/S66).
Solari, A. Genética humana: fundamentos y aplicaciones en Medicina. Buenos Aires: Ed. Médica Panamericana; 1999.
http://www.ornl.gov/sci/techresources/Human_Genome/home.shtml
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=omim
MUCHAS GRACIAS
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Ligamiento Genético
Al final la Sesión, el estudiante calcula la distancia entre
dos y tres genes, tomando en cuenta el concepto de
ligamiento genético y cuál es su trascendencia en la
transmisión de rasgos hereditarios en el ser humano.
TÍTULO
REFLEXIÓN DESDE LA EXPERIENCIA
Los perros pastores alemanes de raza pura sufren de displasia de

cadera, mientras que entre los dálmatas tienen una gran probabilidad
de sufrir de sordera a medida que avanza su edad. Se considera que
estos rasgos quedaron establecidos durante la selección de
progenitores para establecer la raza, lo que implicaba generalmente
cruces consanguíneos.
¿Por qué ocurrió esto si con la selección lo que se quería que se

fijaran los rasgos asociados a la raza y no estas alteraciones?
GENES LIGADOS
Genes que están ubicados
en el mismo cromosoma, por
lo que no se segregan
independientemente.
TÍTULO
Ejemplo:
 F.B. Hutt al cruzar aves hembras con plumaje de

color y rizado (iiFF) con machos de la raza Leghorn
blanco y plumaje normal (IIff). El cruce de prueba
de la F1 (IiFf x iiff) dio aves con plumaje: blanco
rizado 18; color y rizado 63; blanco normal 63; y
con color y normales 13.
CASO I: CUANDO DOS GENES NO ESTÁN LIGADOS O
ESTÁN UBICADOS EN CROMOSOMAS NO HOMÓLOGOS
TÍTULO
Al hacer el cruce de prueba (IiFf x iiff) se
obtiene en la F2:
Como se observa, la
proporción observada de
la F2 difiere de la
esperada que debería ser
1:1:1:1 para un
cruzamiento de dos genes
no ligados.
Cruzamiento prueba:
TÍTULO AA BB aa bb
Genotipos P
Gametos P AB ab
Cruce de
prueba
F1 Aa Bb X aa bb
Gametos ab
AB Aa Bb A- B-
Ab Aa bb A- bb
aB aa Bb aa B-
ab aa bb aa bb
Genotipos Fenotipos
CASO II: CUANDO DOS GENES ESTÁN LIGADOS O
ESTÁN UBICADOS EN CROMOSOMAS HOMÓLOGOS
Al hacer el cruce de prueba (IiFf x iiff) se
TÍTULO obtiene en la F2:
Recombinación: la generación durante la meiosis de genotipos haploides
distintos de los genotipos parentales
Gametos P AB ab
F1 Aa Bb
AB Gametos parentales
Gametos ab
Ab
Gametos recombinantes
aB
TÍTULO
LIGAMIENTO
Es la ocurrencia de dos loci o marcadores

próximos entre sí dentro de un mismo cromosoma
de tal forma que es más probable ser heredados
juntos.
El ligamiento se refiere a loci, no a alelos.

TÍTULO
El cruce de prueba (con un doble recesivo) para dos
genes permite identificar el genotipo resultante en
la F2 al visualizar los distintos fenotipos.
En la F2, si el número de individuos para cada

fenotipo distinto es igual a 25% o están presentes
en la proporción 1:1:1:1 entonces ambos genes son
independientes o no están ligados.
Pero si el número de individuos para los fenotipos de
ambos recombinantes es menor al 50%, entonces
ambos genes están ligados o no son independientes.
• La proporción de la descendencia con rasgos recombinados
es un reflejo del espaciamiento de genes a lo largo de un
cromosoma.
• Se pueden hacer mapas de ligamiento de los cromosomas.
•Mayor distancia entre loci --> Mayor número de

entrecruzamientos
•Más Entrecruzamientos ---> Más Recombinación

TÍTULO• En el trabajo de Hutt
Genotipo Fenotipo
63 iF/if Con color y Rizado
63 If/if Blanco y Normal
18 IF/if Blanco y Rizado
13 if/if Con color y Normal
157
Distancia entre IF = Hijos recombinantes x 100

Total de Hijos
En este caso: 19.74 unidades.

Ejemplo 1:
Experimento de Morgan
p = Ojos Púrpura P = Ojos rojos
v = Alas vestigiales V = Alas normales
Ambos alelos son recesivos respecto al salvaje
P P P V V X pp v v
F1 PpVv X pp v v
Fenotipos F2:
Pp Vv 1339
pp vv 1195
Pp vv 151
pp Vv 154
2839
TÍTULO
Fenotipos F2
P_ V_ 1339
pp vv 1195
Pp vV 151 305
pp V_ 154
2839
Proporción no 1:1:1:1. Un test de 2 sería muy significativo. Por tanto:
FR = 305/2839 = 0,107 = 10,7 cM
pr vg
10,7
25
Ejemplo 3:
Se han estudiado tres pares de genes y las distancias

entre ellos son:
Distancia A-B = 12;
Distancia B-C = 7; y
Distancia A-C = 5
¿Cuál es el orden de los genes? Las distancias deben

ser aditivas y consistentes entre sí
TÍTULO
Si:
7 5
B C A C
Entonces:
7 5 5 2
C A B
B C A
ACB
TÍTULO
Ejemplo 5:
Los genes ABCD están en el mismo cromosoma pero no

necesariamente en este orden. Las frecuencias de
entrecruzamiento entre genes, en unidades de mapa,
son:
De A a B = 6 De B a C = 11
De A a C = 5 De B a D = 14
De C a D = 3
¿Cuál es el orden correcto de los genes?

DCAB
TÍTULO MAPEO CROMOSÓMICO POR
RECOMBINACIÓN
Tabla de resultados del cruce de prueba (F2):
Fenotipo de la Número de
descendencia individuos
Normal 235
Brillante, estéril 62
Estéril 40
Estéril, virescente 4
Brillante, estéril, virescente 270
Brillante 7
Brillante, virescente 48
Virescente 60
Paso 1:
TRADUCIR LA INFORMACIÓN
FENOTÍPICA A GENOTÍPICA
Fenotipo de la Número de g = brillante
descendencia individuos e = estéril
v = virescente
GgEeVv 235
ggeeVv 62
GgeeVv 40
Ggeevv 4
ggeevv 270
ggEeVv 7
ggEevv 48
GgEevv 60
TOTAL 726
TÍTULO
PASO 2:
Ordenar los genes de mayor a menor, teniendo en cuenta los
siguientes criterios:
a. El mayor número de individuos observados corresponde a los

parentales (P).
b. El menor número de individuos observados corresponde a los

dobles recombinantes (DR).
g = brillante
e = estéril
v = virescente
TOTAL 726
Parentales: G E V = 235 DR: g E V = 7

g e v = 270 Gev=4
TÍTULO
Hallar la ubicación de los genes
PASO 3
• Los hijos parentales nos dan los cromosomas del progenitor sin
que hayan sufrido entrecruzamiento.
• Hay tres posibles órdenes de los genes en el cromosoma del

progenitor:
G E V E G V G V E
g e v e g v g v e
O sea, respondamos la pregunta: ¿qué gen va al medio?

• Para responder esto, se realiza un doble entrecruzamiento a las tres
posibilidades. Sólo una de ellas nos dará los alelos que se encuentran
en los hijos dobles recombinantes.
G E V E G V G V E
g e v e g v g v e
Los resultados de los dobles entrecruzamientos serán:
GeV, gEv EgV, eGv GvE, gVe
Los hijos recombinantes eran:
Por lo tanto, el orden de los genes es el del medio

Paso
TÍTULO 4:
Hallar la distancia de los genes
E G V
• Si el orden es:
e g v
Entonces podemos calcular la distancia entre los genes E

y G, así como la distancia entre los genes G y V usando la
frecuencia de hijos recombinantes entre ellos.
Distancia EG = 40 + 4+ 7 + 48 x 100 = 13.6 unidades

Eg, Ge 726
Distancia GV = 62 + 60+ 7+ 4 x 100 = 18.3 unidades

Gv, gV 726
PASO 5:
Construimos finalmente el mapa de ligamiento y sus

respectivas distancias:
e g v
13.6 18.3
Se ha descubierto un rasgo recesivo que genera un infarto al miocardio en cuyes
reproductores, mientras que la polidactilia y el pelo largo son rasgos dominantes en estos
animales. Se cruzaron animales de pelo largo, corazón sano y polidactílicos, con animales
de pelo corto, número normal de dedos y que sufrieron luego de infarto, y se obtuvieron 88
animales con pelo largo, corazón sano y número normal de dedos; 35 polidactílicos,
corazón sano y pelo corto; 275 pelo corto, corazón sano y número normal de dedos; 9
polidactílicos corazón sano y pelo largo; 94 polidactílicos, pelo corto y que sufrieron
infartos; 30 de pelo largo, que sufrieron infartos y con número normal de dedos; 283
polidactílicos, pelo largo y que sufrieron de infarto; y 6 de pelo corto, con número normal
de dedos y que sufrieron infarto.
A) ¿Los genes de estos caracteres estarán ligados?
B) ¿Cuál es el orden y la distancia entre estos genes?
C) ¿Cómo podría identificar a un cuy que podría sufrir de infarto utilizando el tipo de pelaje
o el número de dedos?
Si se cruzara una hembra heterocigota polidactílica y corazón sano con un macho con
número normal de dedos y predispuesto a sufrir de infarto, ¿cuál será la probabilidad de
tener hijos sanos y polidactílicos e hijos enfermos y polidactílicos?
Consigna: Resolver el siguiente ejercicio:
La frecuencia de entrecruzamiento entre los genes A y B es

de 7%, entre B y C es de 17%, entre C y D es 4%, entre A
y C es de 10% y entre B y D es de 13%.
¿Cuál es la frecuencia de entrecruzamiento entre A y D?
Tiempo estimado: 15 minutos

• El ligamiento genético permite un fenómeno adicional que
incrementa la variabilidad genética: el entrecruzamiento o
crossing-over.
• A partir de un cruce de prueba es que se puede identificar
si dos genes están ligados y, por tanto, calcular sus
distancias relativas.
- Lectura del Texto de la clase teórica: Ligamiento genético.
- Foro: Importancia del ligamiento genético en el mapeo de
genes asociados a enfermedades en el ser humano.
Cuestionario 5:
- 10 preguntas teóricas según el texto de la clase teórica.
Duración:
a) Foro: 5 días.
b) Cuestionario Virtual: 10 minutos.
Jorde, L., Carey, J. y White, R. Genética médica. Madrid: Ed. Mosby/Doyma; 1996. (Código UCSUR 573.21/J6).
• Solari, A. Genética humana: fundamentos y aplicaciones en Medicina. Buenos Aires: Ed. Médica Panamericana; 1999.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=omim
MUCHAS GRACIAS
Herencia
Mendeliana 2
Al final la Sesión, el estudiante explica los fenómenos
genéticos que modifican la expresión de los genes en
humanos, considerando su base molecular y celular..
3
Para iniciar la clase:
Se considera que la diabetes de tipo II tiene una base

genética, con herencia autosómico dominante, lo cual
significa que los no diabéticos deberían ser homocigotes
recesivos. Sin embargo, la mayoría de los pacientes
afectados, durante su niñez y adolescencia son sanos
(¿homocigotes recesivos?) pero a medida que avanza su
edad, inician la expresión de la enfermedad.
¿Con la edad se volvieron dominantes?

4
TÍTULO Penetrancia
Número de individuos con el fenotipo

Número de individuos con el genotipo
MIGRAÑA
5
6
TÍTULO
7
EXPRESIVIDAD: Gravedad de la expresión del fenotipo
8
TÍTULO
9
NEUROFIBROMATOSIS TIPO I
* Transtorno del Sistema Nervioso.

•Crecimiento de tumores carnosos
benignos o neurofibromas en la piel.
• Lesiones pigmentadas planas e
irregulares de la piel “Manchas café
con leche”
• Crecimiento de tumores benignos
en el iris del ojo (Nódulo de Lish)
• Retraso mental.
10
TÍTULO
Expresión Variable de Genes
I1 “Depresión”
I II3 Tic transitorio
II4 Psicosis
1 2
III1 Cuadro completo
III2 DOC severo
II III4 DA/HA severo
1 2 3 4 5
◼ Enfermedad de
III Gilles de la
Tourette
1 2 3 4
11
Heterogeneidad genética
1. Heterogeneidad de locus: Retinitis pigmentaria
12
TÍTULO
Heterogeneidad alélica: Distrofia muscular de
Duchenne y de Becker
13
Heterogeneidad de Alelos
Un mismo gen, diferentes enfermedades
(enfermedades alélicas)
Miopatía de Miopatía de
Duchenne Becker
Gen de la
Distrofina
Miopatía del Mioglobinuria

Cuadríceps Paroxística
14
TÍTULO
PLEIOTROPISMO: Un gen presenta una serie de
alteraciones fenotípicas (varios signos o síntomas)
15
IMPRONTA GENÓMICA: Deficiencia en la Expresión
Genética puede ser del padre o de la madre.
16
TÍTULO
17
18
TÍTULO
19
DISOMIA UNIPARENTAL
20
TÍTULO
Patogénesis de Tripletes
Inestables
Región del Gen Efecto Efecto Enfermedades
con Triplete Primario de la secundario
Expansión
No codificante Pérdida de Control FRAXA, FRAXE,

función de translacional, FRDA
proteína señalización, Tomado de:
Rosemberg,
función 2008
mitocondrial
No codificante Alteración de Interacciones DM1, DM2,

función del ARN ARN-proteína FXTAS
aberrantes
Codificante Alteración de Transcripción, HD, SCAs, SMBA,

función de la otras DRPLA
proteína 21
Enfermedad de Steinert y
Anticipación
I: 62 a
Cataratas, diabetes
I: 48 a. y 54 a.
discreta miotonía,
calvicie, diabetes
I: 26 a.
Miotonía moderada
Miotonía congénita, retardo mental 22

TÍTULO Tripletes Repetidos en
Enfermedad de Huntington
Relacion Edad de Inicio con número

de tripletes
70
Número de Tripletes 60
50
40
30
20
10
0
0 20 40 60 80
Edad de Inicio 23
CONSANGUINIDAD Y
ENDOGAMIA
Consanguinidad: cruce entre

individuos que son parientes.
Endogamia: cruce entre individuos

que se encuentran aislados
genéticamente.
24
TÍTULO
CONSANGUINIDAD
25
26
TÍTULO
Primos hermanos
1/16
Homocigoto por
descendencia
27
Probabilidad de que un homocigoto haya recibido
ambos alelos de un locus de la misma fuente ancestral
28
TÍTULO
29
30
TÍTULO
Matrimonios Consanguíneos (3-5%)
-Abortos espontáneos.
- Muerte neonatal.
- Malformaciones congénitas
Ambos progenitores
Importante: Hacer portadores de 1 alelo
historia familiar. mutante.
31
En el siguiente pedigrí, calcula el grado de

parentesco entre los individuos 8 y 12.
Duración: 15 minutos
• ¿Cuál es la importancia de detectar eventos de
consaguinidad durante el análisis genético de una familia?

Cuestionario 4:
Duración:
a) Foro: 2 días
• Solari, A. Genética humana: fundamentos y aplicaciones en Medicina. Buenos Aires: Ed. Médica Panamericana; 1999.
MUCHAS GRACIAS
36
GENÉTICA
MENDELIANA
Al final la Sesión, el estudiante resuelve un problema de
herencia mendeliana, tomando en cuenta todas las
posibles variantes encontradas en el ser humano.
3
TÍTULO
¿Por qué muchas veces se pueden observar diferencias

en los rasgos faciales entre dos hermanos (excepto en
gemelos idénticos)?¿Por qué a través de las
generaciones algunos de esos rasgos sí se pueden
observar en mayor probabilidad que otros?
4
TERMINOLOGÍA
Gen: segmento de ADN que se
transcribe en ARN.
Alelo: forma alternativa de un gen.

Son variaciones de un mismo gen que
ocupan un mismo locus. Pueden tener
efectos diferentes.
5
TÍTULO
Locus: lugar específico

de un gen dentro de un
cromosoma. En cada
uno de los cromosomas
homólogos se
encuentra el mismo
Locus pero no
necesariamente el
mismo gen (alelo).
Loci: plural de locus.
6
Genotipo: carga genética de cada
individuo. No se observa (todos los genes)
COLOR DE LA PIEL EN EL
GANADO HOLSTEIN Fenotipo: características observables del
genotipo y en algunos casos aporte del
Alelos: Byb medio ambiente.
Genotipos: BB, Bb,
Homocigoto: organismo con dos copias o
bB y bb alelos iguales. También llamado “Raza o
Dominante/Recesivo Línea pura”.
Fenotipos:
Heterocigoto: individuo con dos alelos
 Blanco y Negro (BB, diferentes de un gen. También llamado
Bb o bB) híbrido
 Rojo y Blanco (bb)
7
TÍTULO HOMOCIGOTE
Alelos idénticos en un locus
BB o bb
Produce sólo un tipo de gameto:
BB B y bb b
HETEROCIGOTE
Alelos no idénticos en un locus
Bb o bB
Produce dos tipos de gametos:

Bb Bób
8
GREGOR MENDEL
No fue el primero en estudiar la herencia, pero sí fue el

primero en comprenderla.
9
TÍTULO
PAUTAS DEL TRABAJO DE MENDEL
1. !...Eligió el organismo correcto...¡

...guisante o arveja (Pisum sativum):
→ Es fácil de cultivar.
→ Tienen flores que se autopolinizan o autofecundan
(Homocigosis)
→ Posee rasgos fenotípicos contrastantes.
10
- Forma de la semilla:
- Color de la semilla:
- Altura de la planta:
11
TÍTULO
- Forma de la vaina:
- Color de la vaina:
- - Color de la flor:
- Ubicación de la flor:
12
CRUCE DE LÍNEAS PURAS
• Consiste en cruzar 2 individuos puros con

diferentes tipos de fenotipos.
→ Por ejemplo: Planta Alta x Planta Baja.
• Se observó que toda la descendencia (F1) fue

alta.
13
TÍTULO
P:
F1:
AA aa
Aa Aa Aa Aa
14
→ PRIMERA LEY DE MENDEL o LEY DE LA
UNIFORMIDAD
... Si se cruzan dos rasgos “puros” se obtiene siempre en

la F1 sólo uno de los rasgos de los parentales, y este es
el rasgo “Dominante”... inclusive independiente del
sexo.
15
TÍTULO
… Después qué hizo Mendel ..!
→ Cruzó dos plantas de la F1... y en la F2 obtuvo

aproximadamente ¾ de plantas altas y ¼ de plantas
bajas.
16
CRUCE MONOHIBRIDO
TÍTULO
F1 X F1:
F2:
Aa Aa
AA Aa Aa aa 17
TÍTULO
→ SEGUNDA LEY DE MENDEL o LEY DE LA

SEGREGACIÓN
... Si se cruzan individuos de la F1, en la F2 se obtendrán

individuos con uno u otro de los rasgos de los
parentales (Dominante y Recesivo) y en una proporción
aproximada de 3 a 1 respectivamente...
18
TÍTULO
LOS SEIS CRUCES BÁSICOS
GENOTIPOS DE LOS PADRES GENOTIPOS DE LA PROGENIE

1) AA x AA ………………….…….. Todos AA
2) aa x aa ………………….……… Todos aa
3) AA x aa ……………….………… Todos Aa
4) AA x Aa …………………………. 1/2 AA : 1/2 Aa
5) Aa x aa …………………………. 1/2 Aa : 1/2 aa
6) Aa x Aa …………………………. 1/4AA : 1/2 Aa: 1/4 aa
19
TÍTULO
PREMISAS:
• Con los cruces monohíbridos, Mendel sabía que

rasgos eran dominantes y cuales eran recesivos.
• Se conocía el modo de herencia para cada rasgo

simple.
¿Cómo se comportaría la herencia de dos rasgos a la

vez?
20
TÍTULO Se sabe:
* Forma de Semilla (Rasgo 1):
→ Forma lisa (Dominante)
→ Forma rugosa (Recesiva)
* Color de Semilla (Rasgo 2):
→ Color amarilla (Dominante)
→ Color verde (Recesiva)

21
TÍTULO
Experimento:
Cruzar:
Semilla lisa y amarilla X Semilla rugosa y verde

Resultado:
AABB aabb
100% plantas con semillas lisas y amarillas

→ Ley de la Uniformidad.
AaBb
22
TÍTULO
TABLA DE PUNNET
CRUCE
DIHIBRIDO
23
Y... ¿Cuáles serán los fenotipos y genotipos de la generación F2 producida por
autopolinización de la F1 X F1 (AaBb)?
AaBb AaBb
Fenotipos F2:
• 315 semillas lisas amarillas (aprox. 9/16) A_B_
• 101 semillas rugosas amarillas (aprox. 3/16)
• 108 semillas lisas verdes (aprox. 3/16)
A_bb
• 32 semillas rugosas verdes (aprox. 1/16)
→ Proporción fenotípica 9:3:3:1
aaB_
aabb
24
→ TERCERA LEY DE MENDEL o LEY DE LA
DISTRIBUCION INDEPENDIENTE
“Los alelos que determinan las variantes de un rasgo

se heredan en forma independientemente sin influir
uno en otro”.
25
TÍTULO
CRUCE DE PRUEBA
• Permite separar los individuos con genotipo AA
(Homocigotas) de los del genotipo Aa (Heterocigotas)
al cruzarlas con el genotipo aa. (homocigote recesivo)
¿Cuál es el genotipo de un fenotipo que sabemos que es

dominante?
A_ = AA o Aa ??
26
• AA x aa → 100% Aa (todas plantas altas).
• Aa x aa → 50% son plantas altas (Aa) y

50% son plantas bajas (aa)
27
TÍTULO
GENÉTICA DE
POBLACIONES
28
Parámetros Utilizados en
Genética de Poblaciones
• Frecuencia Fenotípica : Cociente entre
el número de individuos de cada
fenotipo para un locus y el total de
individuos para ese locus.
• Frecuencia Genotípica : Cociente entre
el número de individuos de cada
genotipo para un locus y el total de
individuos para ese locus.
• Frecuencia Génica o alélica : Cociente
entre el número de alelos de cada tipo
para un locus y el total de genes para
ese locus.
29
TÍTULO
Locus A: alelos A1 y A2
Genotipos: A1A1
A1A2
A2A2
En codominancia existen 3 genotipos = 3 fenotipos
En dominancia completa existen 3 genotipos = 2 fenotipos
30
• Frecuencias fenotípicas de una población
son las proporciones o porcentajes de
individuos de cada fenotipo que están
presentes en la población.
•
• Número de individuos de un fenotipo
• Número total de individuos
31
TÍTULO
Frecuencias genotípicas de una población son la

proporciones o porcentajes de individuos de cada
genotipo que están presentes en la población
Número de individuos de un genotipo

Número total de individuos
32
33
TÍTULO
34
35
Hardy
Weinberg
36
24/03/2021 37
TÍTULO
37
TÍTULO
38
¿QUÉ ES UN PEDIGRI?
Es una representación gráfica de la distribución de un

carácter hereditario (enfermedad u otro) dentro de una
familia.
Cada individuo debe ser caracterizado según el sexo,
generación a la que pertenece, y su relación familiar con
respecto a los demás individuos.
39
TÍTULO
40
RASGOS AUTOSOMICOS RECESIVOS
41
TÍTULO
42
TAY-SACHS (Gangliosidosis)
Judios Askenasis de Norte América (1/3600).
•Transtorno neurológico degenerativo.
• Se desarrolla a los 6 meses de vida.
• Ceguera.
•Retraso Mental y Físico.
• Fatal a temprana edad.
43
TÍTULO
• Caso aislado: Sólo hay un individuo
afectado en la familia.
• Caso esporádico: El individuo
afectado se ha dado por una
mutación de novo.
44
S. De Apert
MOSAICISMO
Presencia de 2 líneas celulares diferentes

genéticamente.
Mosaicismo Germinal Mosaicismo Somático
* Durante formación de * Durante desarrollo

gametos. embrionario (la gravedad
depende del momento
en que se produce)
45
TÍTULO
46
47
Un hombre empleado durante varios años en una central

nuclear tuvo un hijo hemofílico (gen recesivo ligado al
cromosoma X), el único caso en su familia y en la de su
mujer. Otro hombre empleado durante varios años en la
misma central tuvo un hijo con enanismo acondroplásico
(gen dominante autosómico), el primero entre sus
parientes y los de su mujer. Ambos hombres demandan a
la empresa por daños. Como genetista es llamado a emitir
un informe pericial en el juicio. ¿Que diría en el informe
respecto a cada situación?.
Fundamenta tu respuesta
• ¿La herencia mendeliana clásica es suficiente para
explicar todos los fenómenos genéticos que ocurren en el
ser humano?
Cuestionario 2:
Duración:
a) Foro: 2 días
Lisker, R. y Armendares, S. Introducción a la Genética Humana. México: Ed. Universidad Autónoma de México; 2001.
(Código UCSUR 599.935/L675/2001).
MUCHAS GRACIAS
52
ESTRUCTURA
CROMOSÓMICA
Al final la Sesión, el estudiante describe la importancia de
la estructura cromosómica en el proceso de la división
celular, resaltando su función en el proceso de transmisión
de la información genética.
3
La principal causa de nacimiento de niños con síndrome de Down es la

presencia de tres cromosomas en el par 21, producto del fenómeno
denominado no disyunción.
¿Qué tiene que ver la estructura de los cromosomas en la generación

de las llamadas no disyunciones?
4
TÍTULO
Cadena larga
dispuesta en
doble hélice en
el núcleo
asociado a
proteínas
(cromatina).
5
6
TÍTULO
HISTONAS
Proteínas que condensan el
ADN, a manera de un collar
de cuentas ( 11nm)
• H4
• H3
• H2A
• H2B
• H1
• Proteínas altamente básicas (lisina y
arginina). Altamente policatiónicos
(interactúan con el esqueleto
polianiónico fosfato del DNA).
7
NUCLEOSOMAS
Asociación de los filamentos del ADN con las histonas
c/nucleosoma tiene 8 histonas (excepto H1)
8
TÍTULO
9
CROMATINA
Conjunto de
nucleosomas
Tipos:
a) Heterocromatina
(condensada)
b) Eucromatina
(difusa)
10
TÍTULO
11
Heterocromatina:
•Densa al microscopio
electrónico.
•Periferia del núcleo.
• Forma el cuerpo principal
del cromosoma, posee
genes inactivos.
Tipos:
a) Heterocromatina
constitutiva
b) Heterocromatina
facultativa
12
TÍTULO
• H. constitutiva
• Se encuentra en ambos cromosomas homólogos.
• Localizada alrededor de los centrómeros, en el brazo corto,
y en los satélites (cromos. Acrocentrico)
• Posee secuencias repetitivas.
H. facultativa.- ADN inactivo

(sin transcripción).
Localizado en uno de los
cromosomas homólogos.
13
Ejemplo:
Durante el desarrollo embrionario uno de los cromosomas X se
inactiva al azar por metilación en las hembras y se mantiene
durante la interfase formando el Corpúsculo de Barr.
14
TÍTULO
15
TÍTULO
16
b) Eucromatina:
• Menos densa al microscopio electrónico.
• Interior del nucleoplasma.
• DNA activo para la síntesis de RNA
17
18
TÍTULO
19
Es una estructura Nucleoproteica que contiene una molécula
de ADN organizado en un empaquetamiento proteico.
❖Vehículo primario de
la herencia.
❖Contiene genes.
❖Existen en pares
llamados: Homólogos.
❖Número Haploide /
Diploides
20
TÍTULO
21
A. Centrómero: Constricción primaria y punto
de unión de las fibras del huso. Permite la
separación de las cromátidas hermanas.
B. Telómeros: Ubicados en los extremos de los
cromosomas son ricos en secuencias GC
repetitivas. Proveen estabilidad a los
cromosomas y permite la replicación del
DNA.
C. Cromátidas: O brazos. Uno corto o “p” y
uno largo o “q”.
22
TÍTULO
D. Satélites (SAT): Pequeños segmentos de cromatina
producto de una constricción secundaria en el brazo corto
de los cromosomas acrocéntricos (13, 14, 15, 21 y 22).
23
NOMENCLATURA DE LOS CROMOSOMAS
24
TÍTULO
25
26
TÍTULO
Especie Cantidad de Cromosomas
Mosca de la fruta 8
Algodón 52
Cebra 19
Paloma 16
Arroz 24
Caballo 64
Gato 38
Rata 42
Perro 78
Chimpancé 48
27
CICLO Y DIVISIÓN CELULAR
28
TÍTULO
CICLO CELULAR
El ciclo de una célula es análogo al de un ser
vivo,“nace" mediante la división de una célula
progenitora, crece, y se reproduce. El ciclo
celular comprende cuatro períodos denominados G1,
S, G2 y M.
29
30
TÍTULO
31
DIVISIÓN CELULAR
MITOSIS
Proceso por el cual una célula
progenitora produce células
hijas idénticas genéticamente.
Se caracteriza por:
1-Un célula diploide (2n) da origen a células hijas

diploides (2n).
2-Se da en una sola etapa en la Fase M del Ciclo
Celular: Profase, Metafase, Anafase y Telofase.
3-El material genético se mantiene invariable.
4-Se da en las células somáticas.
32
TÍTULO
disyunción
33
34
TÍTULO MEIOSIS
Proceso por el cual una célula progenitora

produce células hijas diferentes genéticamente.
Se caracteriza por:
Una célula diploide (2n) da origen a células hijas haploides

(n).
1-Se da en dos etapas en la Fase M del Ciclo Celular: Profase I,
Metafase I, Anafase I, Telofase I, Profase II, Metafase II,
Anafase II y Telofase II.
2-El material genético varía.
3-Se da en las células germinativas.
35
MEIOSIS I
PROFASE I:
❑ Leptoteno: Cromosomas como finos filamentos
❑ Cigoteno: Pareamiento de los cromosomas homólogos
(SINAPSIS)
❑ Paquiteno: Entrecruzamiento (CROSSING-OVER). Observación
de tétradas.
❑ Diploteno: El crossing-over se hace
evidente en diversos puntos
(QUIASMAS)
❑ Diacinesis: Quiasmas en los
extremos de los cromosomas.
36
TÍTULO
Lugares donde ocurrió la

Recombinación genética.
37
38
TÍTULO
METAFASE I
Cromosomas
homólogos
alineados
ecuatorialmente
disyunción Cromosomas
homólogos se
ANAFASE I
separan y migran
a los polos.
39
REDUCCIONAL
TELOFASE I
Reaparición de la membrana nuclear y

citocinesis. 40
TÍTULO MEIOSIS II
PROFASE II
Condensación de cromatina. Ruptura de membrana
nuclear. Formación del huso acromático.
METAFASE II
Cromosomas se
alinean
ecuatorialmente.
41
ANAFASE II
disyunción disyunción
Ruptura del centrómero , separación de las

cromátides hermanas y migración de las
cromátides a los polos. 42
TÍTULO
TELOFASE II
ECUACIONAL
Reaparición de la membrana nuclear y citocinesis 43

44
TÍTULO
CROSSING-OVER RECOMBINACIÓN GENÉTICA
SEPARACIÓN DE LOS CROMOSOMAS HOMÓLOGOS O

CROMÁTIDES HERMANAS DISYUNCIÓN
SEPARACIÓN DE LOS GENES O ALELOS DURANTE LA

DISYUNCIÓN SEGREGACIÓN
45
46
TÍTULO GAMETOGÉNESIS HUMANA
Proceso por el cual se forman los gametos a partir de

las células germinales.
Espermatogénesis (espermatozoides) Varón
Ovogénesis (Ovocitos) Mujer
47
ESPERMATOGÉNESIS
➢Ocurre en los túbulos seminíferos.

➢Se lleva acabo cuando existe una
vida sexual activa.
➢Activación de las hormonas
Gonadotrópicas de la
Adenohipófisis.
➢Aproximadamente a los 13 años
de edad, disminuyendo durante la
vejez.
➢Duración de 60-65 días aprox.
48
TÍTULO
49
TÍTULO
ESPERMATOGONIA
ESPERMATOCITOS
ESPERMATIDAS
ESPERMATOZOIDES
50
OVOGÉNESIS
➢Ocurre en los ovarios.

➢Ocurre desde el tercer mes de desarrollo
embrionario hasta los 50 años de edad aprox.
➢La meiosis queda retenida en Profase I
(DICTIOTENO) antes del nacimiento, luego se
activa durante la Pubertad quedando retenida
nuevamente en Metafase II y finalmente se
completa cuando hay Fecundación.
51
52
DIFERENCIAS
TÍTULO
Varón Mujer
Comienzo Pubertad vida embrionaria
Duración 60 – 65 días 10 – 50 años
Producción de 4 espermátidas 1 óvulo +

gametos 3 corpúsculos
por meiosis
Producción de 100 – 200 millones 1 óvulo x ciclo

gametos en la por cada eyaculación menstrual
vida adulta
53
Si una especie tiene 48 cromosomas,

¿cuántos cromosomas y cuántas cromátidas
debe tener una espermatogonia, un ovocito
primario y una espermátida?
INTEGREMOS LO APRENDIDO
¿Por qué se dice que la Anafase es la fase más importante
de cualquier división celular?

Cuestionario 2:
Duración:
a) Foro: 2 días
Lisker, R. y Armendares, S. Introducción a la Genética Humana. México: Ed. Universidad Autónoma de México; 2001.
(Código UCSUR 599.935/L675/2001).
MUCHAS GRACIAS
58
GENETICA
1. BASES MOLECULARES
DE LA HERENCIA
PRESENTACIÓN DEL PLANTEL DOCENTE
Yvette Villafani Bravo
Kattherine Malpartida Garay
Alexandra del Carmen

Moya Naveda
Ramsés Salas Asencios

Presentación del estudiante
Dinámica reportero - entrevistado
1. ¿Cómo fue que decidiste estudiar esta carrera?

2. ¿Cuáles son tus motivaciones para estudiar esta
carrera?
3. ¿Qué cualidades tienes para ejercer la carrera?
4. ¿Cómo te ves de aquí a 5 años?
http://web2016.cmp.org.pe/dia-del-estudiante-de-medicina-peruano/
Presentación del Sílabo

SUMILLA
El curso es de naturaleza teórico-práctica. Tiene como propósito brindar al estudiante las bases moleculares
de la Genética Humana que rigen los procesos de la herencia y que también son fundamento de las
enfermedades hereditarias. Los temas principales del curso son herencia mendeliana, ligamiento y
recombinación, enfermedades estructurales, errores innatos del metabolismo y Citogenética.
RESULTADO GENERAL DE APRENDIZAJE
Al finalizar el curso, el estudiante analiza un rasgo clínico hereditario y explica su origen y/o tipo de
herencia para así poder diseñar los pasos a seguir en la Consejería Genética con el debido respeto a la
integridad física y al desarrollo futuro de los individuos.
Sistema de Evaluación
EVALUACIÓN CÓD DETALLE SEMANA PESO

Evaluación ED Prueba de Entrada
Semana 1 0%
diagnóstica
Evaluación continua 1 EC1 Promedio evaluaciones de teoría, seminario y prácticas
Semana 7 30%
hasta semana 7.
Evaluación Parcial EP Examen Parcial Teórico-Práctico Semana 8 20%
Evaluación continua 2 EC2 Promedio evaluaciones de teoría, seminario y prácticas
Semana 15 30%
hasta semana 15.
Evaluación Final EF Examen Final Teórico-Práctico Semana 16 20%
Donde la fórmula es:
ED(0.00) + EC1(0.30) + EP(0.20) + EC2(0.30) + EF(0.20)

Al final la Sesión, el estudiante escribe secuencias
nucleotídicas de ADN y las transcribe, tomando en cuenta
su importancia para la generación de la estructura y
función de una proteína.
7
La bacteria Streptococcus pneumoniae tiene dos

variedades o cepas: la cepa S (que genera neumonía en
animales y humanos) y la cepa R (no patógena).
En 1944, Avery, McLeod y McCarthy mostraron que una

bacteria R podría transformarse en una de tipo S captando
del medio externo el ADN de células S muertas por calor,
lo cual mostraba que el ADN contenía la información
genética.
¿Qué tipo de molécula es el ADN?
8
ÁCIDOS NUCLEICOS
Contienen la información genética que se transmite a

las siguientes generaciones
Unidad funcional :
NUCLEÓTIDO
Los nucleótidos se unen por

1- Azúcar pentosa: enlaces fosfodiéster
ribosa Estructura
desoxirribosa
2- Grupo fosfato
3- Bases nitrogenadas: Purinas (adenina y guanina) y Pirimidinas
(citosina , timina y uracilo)
Portan la información genética 9

TÍTULO
10
TÍTULO
Nucleótido
Base
Nucleósido Por su Por el número
Nitrogenada
naturaleza de grupos
ácida fosfato
Adenina Adenosina Ác. Adenílico AMP, ADP, ATP

PURINAS
Guanina Guanosina Ác. Guanílico GMP, GDP, GTP
Citosina Citidina Ác. Citidílico CMP, CDP, CTP
PIRIMIDINAS Uracilo Uridina Ác. Uridílico UMP, UDP, UTP
Timina Timidina Ác. Timidílico TMP, TDP, TTP
11
ENLACE FOSFODIESTER
12
TÍTULO
5’
3’
13
LECTURA Y ESCRITURA
pppApTpGpCpTpA
5’ ATGCTA 3’
ATGCTA
14
15
COMPLEMENTARIEDAD DE LAS BASES NITROGENADAS
16
17
• ¿Cuál es la cadena complementaria de
ATCCGTACGT ?
• A) TGCATGCCTA
• B) TAGGCATGCA
• C) ACGTACGGAT
• D) ATCCGTACGT
18
• Si una molécula de ADN tiene un 30% de

Adenina, ¿cuál será su contenido de
citosina?
• A) 10%
• B) 20%
• C) 30%
• D) 40%
• E) 60%
19
TÍTULO ADN
Ácido Desoxirribunucleico
•Macromolécula de desoxirribonucleótidos
Presenta dos cadenas complementarias y
son antiparalelas.
Composición Química:
1- Bases nitrogenadas: A, C, T y G
2- Azúcar: Desoxirribosa
3- Grupo fosfato
Almacena y porta la información genética

20
21
ARN
Ácido Ribonucleico
•Macromolécula de ribonucleótidos
Presenta una sola cadena.
Composición Química:
1- Bases nitrogenadas: A, C, G y U
2- Azúcar: Ribosa
3- Grupo fosfato
Transmite la información almacenada en el ADN antes de ser

traducida a proteína.
22
TÍTULO Tipos de ARN:
1- ARNm (contiene la información genética, lleva la

información desde el núcleo al citoplasma)
2- ARNt (transporta aminoácidos en el citoplasma)
3- ARNr (5S, 5.8S, 18S, 28S; forman el esqueleto de los
ribosomas: la subunidad mayor 60S y la menor
40 S en eucariotas)
23
TÍTULO
DOGMA CENTRAL DE LA BIOLOGÍA
MOLECULAR
24
Duplicación del ADN
Dos brazos antiparalelos:

• La cadena de nucleótidos
se forma uniendo grupos
fosfato en el carbono 5’ al
grupo hidroxilo en el carbono
3’, produciendo una molécula
Duplicación polar.
Semi-conservativa • La secuencia de nucleótidos
P en el brazo 5’ a 3’ es
complementario al otro brazo
P : DNA Polimerasa
en dirección 3’a 5’.
• Se escribe la secuencia de
nucleótidos en dirección 5’ a
3’.
25
TÍTULO
REPLICACIÓN
26
TRANSCRIPCIÓN
Es la síntesis de una molécula de ARN a partir de un ADN molde.

La ARN polimerasa (ARNp) es la encargada de la síntesis de RNA (5´ → 3´).
27
TÍTULO
28
TÍTULO
En la transcripción existe una

señal de inicio (PROMOTOR)
y de término.
29
30
31
TÍTULO
TRANSCRIPCIÓN
32
33
• ¿Cuál es la secuencia del ARN que se produce a
partir del siguiente molde de ADN?
ATGCCAGTAGCATGCGT
• A) AUGCCAGUAGCAUGCGU
• B) UGCGUACGAUGACCGUA
• C) ACGCAUGCUACUGGCAU
• D) UACGGUCAUCGUACGCA
34
• Realizar la transcripción a partir de la siguiente
secuencia:
• A) AUGCCAGUAGC
• B) CGAUGACCGUA
• C) UACGGUCAUCG
• D) GCUACUGGCAU
35
Se sintetiza en el
núcleo y luego
sale al citoplasma
36
TÍTULO
EXONES: REGIONES CODIFICANTES (secuencias que forman las cadenas
polipeptídicas)
INTRONES: REGIONES NO CODIFICANTES (secuencias no traducidas y

son eliminadas)
37
LOSINTRCCHXWI87ONESSON56IU
R8SECUEN2239OPCIASQUE8UERTIN
TERRUMOIOOUOOOPENLAINFORMA
89UYUYSHCIONDELGEN
38
39
40
TÍTULO
41
TÍTULO TRADUCCIÓN
LA SINTESIS DE PROTEINAS O TRADUCCIÓN TIENE LUGAR EN EL

CITOPLASMA Y ES EL ORDENAMIENTO LINEAL DE LOS AMINOACIDOS
PARA FORMAR UNA PROTEINA.
Moléculas que intervienen:
-Ribosomas: Se une al ARNm y al ARNt.

-ARN de transferencia (ARNt): Transporta un
aminoácido y posee un triplete de nucleótidos
(anticodón).
-ARN mensajero: Es una secuencia de
nucleótidos que lleva la información codificada
de cada aminoácido en tripletes de nucleótidos
(codón).
42
43
Lugares donde
se llevan a cabo
la Replicación,
Transcripción y
Traducción
44
TÍTULO
CÓDIGO GENÉTICO
Es Universal, es decir cualquier organismo utiliza el

mismo código genético.
Existen 64 codones o tripletes de los cuales sólo 61 portan
información para 20 aminoácidos. Es decir, existe
aminoácidos que son codificados por 1, 2 ó 4 codones.
El codón de inicio es AUG (Metionina)
Tres de los codones no codifican para ningún aminoácido
e indican el finde la traducción (UAA, UAG, UGA).
45
TÍTULO
CÓDIGO O PATRÓN GENÉTICO
codón ARNm
GG G G
Adenina
G
ES DEGENERATIVO:
Varios codones diferentes ARNt anticodón Uracilo
codifican un mismo Citosina
aminoácido
G Guanina
46
CÓDIGO GENÉTICO
47
MUTACIONES
Cambios en el material genético
Si ocurre en el Promotor no se
transcribe la secuencia por lo tanto
no se formará la proteína
Mutaciones que afectan 1 gen:

(Sustituciones y Deleciones)
48
TÍTULO
SUSTITUCIONES: Reemplazo de un nucleótido
por otro Afecta la secuencia de los
codones y no el número de aminoácidos
formados.
TRANSICIÓN TRANSVERSIÓN
PURINA X PURINA PURINA X PIRIMIDINA

PIRIMIDINA X
PIRIMIDINA
49
TÍTULO
50
TÍTULO
DELECIONES: pérdida de un nucleótido dentro de la secuencia del ARNm
el orden de los codones se altera y la formación de aminoácidos
(Cambio de marco de lectura)
Genera problemas graves
51
Según la siguiente secuencia de ADN:
• Realizar la transcripción y determine la secuencia de aminoácidos que tendrá la

proteína codificada.
• Haga lo mismo pero considerando por separado primero una sustitución T x A en
el sitio marcado por la flecha, y luego una deleción en el sitio marcado por el
círculo negro.
CÓDIGO GENÉTICO
INTEGREMOS LO APRENDIDO
• El ADN es la molécula que lleva consigo la información genética y sus

componentes estructurales son los nucleótidos, los cuales forman
combinaciones que permitirán la construcción de cada una de las
proteínas que constituyen la estructura y la función del cuerpo
humano.
• ¿Cómo se puede explicar que el cambio de un solo nucleótido dentro

de un gen puede generar una enfermedad hereditaria?
Cuestionario 1:
(Sesión 1), resuelve el cuestionario..
-Duración:
a) Foro: 2 días.
b) Cuestionario Virtual: 15 minutos.
MUCHAS GRACIAS
57
Muchas enfermedades genéticas importantes y bien conoci- los organismos con reproducción sexual poseen genes que
das son consecuencia de una mutación en un único gen . En se encuentran por parejas y que sólo un miembro de esta
la edición de Internet de 2003 de Mckusick s Mendelian Inhe- pareja se transmite a la descendencia (se segrega). La
ritance in Man (http://www3.ncbi.mlm .nih.gov/OMIM/) se creencia generalizada en tiempos de Mendel era que los
enumeran más de 14.000 rasgos de gen único o monogé- factores hereditarios de ambos progenitores se «mezcla-
nicos definidos hasta el momento en el ser humano. De ban» en la descendencia; por el contrario, la ley de la se-
ellos, más de 13.000 se localizan en los autosomas, 788 en el gregación establece que los genes permanecen intactos y
cromosoma X y 43 en el cromosoma Y. Gran parte del pro- bien diferenciados . Un alelo para la forma «lisa» de la se-
greso que se está desarrollando en genética médica se centra milla puede transmitirse a un descendiente de la siguiente
en los rasgos monogénicos. En muchos casos, estos genes se generación que, a su vez, puede transmitir el mismo alelo a
han clonado, secuenciado y mapeado en sus localizaciones su propia descendencia . Si en vez de permanecer bien dife-
cromosómicas específicas, lo cual proporciona una nueva y renciados, los genes se mezclaran de alguna manera en la
excitante visión", no sólo de la genética, sino también de las descendencia, sería imposible seguir el rastro de la heren-
bases :fisiopatológicas de la enfermedad. cia genética de una generación a la siguiente. Por tanto, la
En este capítulo nos centramos en los trastornos mo- ley de la segregación constituyó un acontecimiento clave
nogénicos causados por mutaciones en los autosomas. en la genética moderna.
Los trastornos monogénicos causados por mutaciones en los La ley de la distribución independiente de Mendel es
cromosomas sexuales son el tema del capítulo 5. Se comen- su segunda gran aportación a la genética . Esta ley establece
tarán los patrones de herencia familiar de estas enfermeda- que los genes localizados en loci diferentes se transmiten de
des, así como los factores que complican dichos patrones. forma independiente. Consideremos los dos loci antes men-
Cuando proceda, se tratarán las bases moleculares de las en- cionados. Un locus puede tener el alelo «liso» o el «rugo-
fermedades genéticas. Se analizará también el riesgo de so» y el otro puede tener el alelo «largo» o el «corto». Du-
transmisión de las enfermedades monogénicas a la descen- rante el proceso de reproducción, un progenitor transmitirá
dencia, situación que preocupa especialmente a las parejas un alelo de cada locus a su descendencia. La ley de la distri-
de riesgo. bución independiente establece que el alelo transmitido a
un locus («liso» o «rugoso») no tiene efecto sobre el trans-
mitido al otro locus («largo» o «corto»).
CONCEPTOS BÁSICOS DE GENÉTICA CLÁSICA Los experimentos de Mendel mostraron también que los
Aportaciones de Grego r Mendel efectos de un alelo pueden enmascarar los de otro. Estable-
ció crnces (emparejamientos) entre plantas de guisantes
Los rasgos monogénicos se conocen también como rasgos homocigotas para el gen «largo» (tenían dos copias idén-
mendelianos desde que Gregor Mendel, un monje austría- ticas de un alelo que denominaremos H) y plantas homo-
co del siglo XIX, dedujo varias importantes leyes genéticas a cigotas para el gen «corto» (tenían dos copias de un alelo
partir de sus experimentos, correctamente diseñados, con denominado h). Este cruce, que sólo puede producir des-
guisantes de jardín. Mendel estudió siete rasgos del guisan- cendencia heterocigota Hh, se ilustra en el diagrama de
te, cada uno de los cuales está determinado por un único Punnett de la figura 4.1. Mendel descubrió que los descen-
gen. Estos rasgos incluían características como la altura dientes de estos cruces, aunque eran heterocigotos, presen-
(plantas de tallo largo frente a plantas de tallo corto) y la taban todos tallo largo. Este hecho indica que el alelo H es
forma de la semilla (lisas frente a rugosas). Las variaciones dominante, mientras que el alelo h es recesivo (por conve-
en cada uno de estos rasgos están causadas por diferentes nio, el alelo dominante se señala con mayúsculas y el alelo
alelos en cada locus. recesivo con minúsculas). El término «recesivo» proviene
De los trabajos de Mendel surgieron dos leyes esencia- de la raíz latina que significa «ocultar». Describe correcta-
les. La primera es la ley de la segregación, que establece que mente el comportamiento de los alelos recesivos: en los he-
57
58 Capítulo 4 GE NÉTICA MÉDICA
Progenitor Progenitor
'
h h H h
H Hh Hh H HH Hh
H Hh Hh h Hh hh
FIGURA 4.1 • Diagrama de Punnett que ilustra un emparejamiento FIGURA 4.2 • Diagrama de Punnett que ilustra un emparejamiento
entre progenitores homocigotos HH y hh. entre dos heterocigotos Hh.
terocigotos, los efectos de un alelo recesivo están ocultos. como la proporción de veces que un determinado resulta-
Mientras que un alelo dorrúnante ejerce sus efectos en el do aparece en una serie de sucesos. De este modo, pode-
homocigoto (HH) y en el heterocigoto (Hh), la presencia mos hablar de la probabilidad de obtener un cuatro cuan-
del alelo recesivo sólo se detecta si se produce en forma do se lanza un dado o de la probabilidad de que una pareja
homocigota (hh). De este modo, sólo se pueden producir tenga un hijo frente a que tenga una hija. Dado que las
plantas de guisantes de tallo corto si se cruzan plantas pro- probabilidades son proporciones, osc;:ilan entre cero y
genitoras que portan cada una al menos un alelo h. Un uno, ambos incluidos.
ejemplo podría ser el cruce de un heterocigoto con otro he- Durante la meiosis, un rrúembro de una pareja de cromo-
terocigoto que se muestra en la figura 4.2. somas se transrrúte a un espermatozoide o a un óvulo deter-
La ley de la segregación describe el comportarrúento de minado. La probabilidad de que un rrúembro de una pareja
los cromosomas durante la meiosis. Los genes en los cro- se transrrúta es 112, y la probabilidad de que se transrrúta el
mosomas se segregan durante la meiosis, transrrútiéndose otro rrúembro también es un 112 (obsérvese que las proba-
como entidades distintas de una generación a la siguiente. bilidades de todos los sucesos posibles para un experimento
Cuando Mendel desarrolló sus cruciales experimentos no determinado deben sumar 1). Esta situación es directamen-
tenía conocirrúento directo de los cromosomas, de la meio- te comparable al lanzarrúento de una moneda, en el que las
sis, ni de los genes (de hecho, este último térrrúno no fue posibilidades de obtener cara o cruz son 112 cada una, por
acuñado hasta 1909, mucho tiempo después de la muerte de lo que utilizaremos el lanzarrúento de una moneda como
Mendel). Aunque sus trabajos fueron publicados en 1865 y ejemplo ilustrativo.
citados de forma ocasional, el significado esencial de éstos Cuando se lanza una moneda repetidas veces, el resulta-
no fue reconocido durante décadas. Las investigaciones de do de cada tirada no tiene efectos sobre los resultados pos-
Mendel, que fueron finalmente reproducidas por otros teriores. Se dice entonces que los sucesos son inde-
científicos a principios del siglo XX, constituyen las bases de pendientes. Incluso si hemos obtenido cara 1O veces
gran parte de la genética moderna . consecutivas, la probabilidad de obtener cara o cruz en la
siguiente tirada sigue siendo 112. Del rrúsmo modo, la pro-
•Las contribuciones clave de Mendel fueron las leyes de la segre- babilidad de que un progenitor transrrúta uno de los dos
gación y de la distribución independiente, así como la definición de alelos de un locus es independiente de un proceso repro-
dominancia y recesividad. ductivo al siguiente.
La ley de independencia nos perrrúte deducir dos con-
ceptos fundamentales en la probabilidad, la regla de la
multiplicación y la regla de la adición. La regla de la mul-
Conceptos básicos de probabilidad tiplicación establece que si dos sucesos son independientes,
La valoración del riesgo es parte importante de la genéti- la probabilidad de obtener un resultado determinado en
ca médica. Por ejemplo, los médicos o los asesores gené- ambos sucesos es el producto de la probabilidad de obtener
ticos suelen informar a las parejas del riesgo de tener un cada resultado. Por ejemplo, podemos querer saber la pro-
hijo con un trastorno genético. Para entender cómo se babilidad de que un individuo obtenga cara en dos tiradas
calcula el riesgo, hay que explicar algunos conceptos bási- de una moneda no trucada. Dado que las tiradas son sucesos
cos sobre la probabilidad. La probabilidad se define independientes, esta probabilidad viene determinada por el
Herencia autosómica dominante y recesiva 59
producto de las probabilidades de obtener cara en cada una alelos principales denominados M y N. En el sistema MN,
de las tiradas individuales: 1/2 X 112 = 114. Del mismo los efectos de ambos alelos se pueden observar en el hetero-
modo, la probabilidad de obtener cruz dos veces consecuti- cigoto. De este modo, se dice que M y N son codominan-
vas es 1/2 X 112 = 114. tes; los heterocigotos pueden distinguirse de ambos homo-
La regla de la multiplicación puede aplicarse a cualquier cigotos. Cualquier individuo en la población puede tener
número de intentos. Supongamos que una pareja quiere sa- uno de los tres posibles genotipos (recordemos que en el
ber la probabilidad de que los tres hijos que han planeado cap. 3 se indicaba que el genotipo es la propia composición
tener sean niñas. Dado que la probabilidad de tener una genética de un locus): puede ser homocigoto para M (geno-
niña es aproximadamente 112, y dado que los sucesos de la tipo MM), heterocigoto (MN) y homocigoto para N (NN).
reproducción son independientes entre sí, la probabilidad Tras tipificar a cada persona de nuestra muestra, encontra-
de tener tres hijas es de 112 x 112 x 112 = 118. Sin embargo, mos la siguiente distribución de genotipos: MM , 64; MN,
si una apareja ya tiene dos hijas y quiere saber la probabili- 120; NN, 16. La frecuencia genotípica se obtiene simple-
dad de tener una tercera hija, ésta es sencillamente de 112. mente dividiendo cada recuento del genotipo por el núme-
Esto se debe a que los dos sucesos anteriores ya no son pro- ro total de sujetos. La frecuencia de MM es 64/200 (= 0,32),
babilidades, sino que han sucedido realmente. Debido a la la frecuencia de MN es 120/200 (= 0,60) y la frecuencia de
independencia, estos sucesos no afectan al resultado del ter- NN es 16/200 (= 0,08). La suma de estas frecuencias tiene,
cer suceso. por supuesto, que ser igual a l.
La regla de la adición establece que si queremos saber la La frecuencia alélica de cada uno de los alelos M y N se
probabilidad de que se produzca un resultado u otro, sim- puede obtener mediante el procedimiento del recuento alé-
plemente debemos sumar las probabilidades respectivas. lico. Cada homocigoto MM tiene dos alelos M, mientras
Por ejemplo, la probabilidad de obtener cara dos veces con- que cada heterocigoto tiene un alelo M. Del mismo modo,
secutivas (112 X:1/2, o 114) y la probabilidad de obtener cruz los homocigotos NN tienen dos alelos N y los heterocigotos
dos veces consecutivas es la misma. La probabilidad de ob- tienen un alelo N. En la muestra aquí evaluada hay:
tener dos caras o dos cruces en un total de dos lanzamientos
viene determinada por la suma de las dos probabilidades (64 x 2) + 120 = 248 alelos M
114 + 1/4 = 112. Otro ·ejemplo: imaginemos que una pareja
piensa tener tres hijos y no desea que los tres sean del mis- (16 x 2) + 120 = 152 alelos N
mo sexo. Se les puede tranquilizar, en cierto modo, sabien-
do que la probabilidad de tener tres niñas (118) o de tener En total, hay 400 alelos en el locus MN (el doble del nú-
tres niños (118)° es sólo 114 (118 + 118). La probabilidad de mero de sujetos, ya que cada uno posee dos alelos). Para ob-
que tengan una combinación de niños y niñas de este modo tener la frecuencia de M, se divide el número de alelos M
es 3/4, dado que la suma de las probabilidades de todos los por el número total de alelos presentes en ese locus:
resultados posibles tiene que ser 1. 248/400 = 0,62. Del mismo modo, la frecuencia de N es
152/400, o 0,38. La suma de las dos frecuencias debe ser l.
•Las bases de la probabilidad nos permiten comprender y calcular
el riesgo genético. La regla de la multiplicación se utiliza para cal- •Las frecuencias alélica y genotípica indican las proporciones de
cular la probabilidad de que dos sucesos se produzcan juntos. La re- cada alelo y de cada genotipo, respectivamente, en la población. En
gla de la adición se emplea para calcular la probabilidad de que se condiciones normales estas frecuencias pueden calcularse median-
produzca un suceso u otro. te recuento directo.
Frecuencias alélicas y genotípicas La ley de Hardy-Weinberg

La prevalencia de muchas enfermedades genéticas varía El ejemplo dado para el locus MN supone una situación
considerablemente de una población a otra. Por ejemplo, la ideal para calcular la frecuencia alélica, ya que, debido a la
fibrosis quística, una enfermedad respiratoria grave (co- codominancia, los tres genotipos se pueden distinguir y
mentario clínico 4.1) es bastante frecuente entre los indivi- contar fácilmente . ¿Qué sucede cuando uno de los homo-
duos de raza blanca, pues afecta a alrededor de 1 de cada cigotos no se distingue del heterocigoto (cuando existe
2.500 recién nacidos. Es mucho más rara en las poblaciones dominancia)? En este caso, los conceptos básicos de la
asiáticas. Como se comentó en el capítulo 3, la drepanoci- probabilidad pueden utilizarse para establecer una rela-
tosis es frecuente entre los americanos de raza negra, afec- ción predecible entre la frecuencia alélica y la frecuencia
tando a alrededor de 1 de cada 600 recién nacidos. Sin em- genotípica.
bargo, casi nunca se observa entre los descendientes de los Imaginemos que un locus posee dos alelos denominados
europeos nórdicos. Los conceptos de frecuencia genotí- A y a. Supongamos que en una población se conoce la fre-
pica y frecuencia alélica nos ayudan a valorar y a entender cuencia del alelo A, que denominaremos p, y la frecuencia
las variaciones de los genes de las enfermedades en la po- del alelo a, que denominaremos q. A partir de aquí, quere-
blación. mos saber las frecuencias esperadas en la población para los
Imagine que hemos tipado el grupo sanguíneo MN en genotipos AA, Aa y aa. Asumiremos que los individuos de
200 individuos de una población. Este grupo sanguíneo, una población se emparejan de modo aleatorio con respecto
que está codificado en un locus del cromosoma 2, tiene dos a su genotipo en este locus (el emparejamiento aleatorio
60 Capítulo 4 GENÉTICA MÉDICA
CO M E NTA R 1 O C L Í N 1 C O c .
Fibrosis quística «
b- -
La fibrosis quística (FQ) es uno de los trastornos monogéni- aproximada es ligeramente superior a los 30 años. Esta en-
cas más frecuentes en Norteamérica, donde afecta a alrede- fermedad tiene una elevada variabilidad en la expresión; hay
dor de 112 .000 a 114.000 recién nacidos de raza blanca. En pacientes que presentan relativamente poca dificultad respi-
otros grupos étnicos es menos frecuente; la prevalencia ratoria y una supervivencia casi normal, en tanto que otros
aproximada entre los americanos de raza negra es de cada pueden tener problemas respiratorios mucho más graves y
15.000 nacimientos y es inferior a 1/30.000 entre los ameri- sobrevivir sólo unos pocos años.
canos de origen asiático (en un estudio realizado entre los El gen de la fibrosis quística fue localizado en 1985 en el
nativos de las islas del Pacífico, se observó una prevalencia cromosoma 7q por científicos de Londres, Toronto y Salt
de 1/90.000 recién nacidos). Alrededor de 30.000 america- Lake City y fue clonado 4 años más tarde por científicos de
nos padecen esta enfermedad. Michigan y Toronto. Es un gen grande, que abarca 250 kb e
La FQ fue identificada como una entidad nosológica distin- incluye 27 exones. El gen de la FQ codifica un producto
ta en 1938 y su nombre inicial fue «fibrosis quística del pán- proteico denominado «regulador transmembrana de la fi-
creas», en referencia a las lesiones fibróticas que se desarrollan brosis quística» (CFTR). La proteína CFTR forma unos ca-
en el páncreas, uno de los principales órganos afectados por nales de cloro regulados por AMPc que atraviesan las mem-
este trastorno (fig. 4.3, A y B). Alrededor del 85% de los branas de las células epiteliales especializadas, como las que
pacientes con FQ tienen insuficiencia pancreática (el pán- recubren el intestino y los pulmones. Además, la CFTR está
creas es incapaz de secretar las enzimas digestivas, provocan- implicada en la regulación del transporte de los iones de so-
do malnutrición). El tracto intestinal también se afecta y dio a través de las membranas de las células epiteliales.
aproximadamente el 10-20% de los recién nacidos con FQ El hecho de que la CFTR esté implicada en el transporte
presentan íleo meconial (un tapón espeso que obstruye el co- del sodio y del cloro nos ayuda a entender los múltiples efec-
lon). Las glándulas sudoríparas de los pacientes con FQ son tos de las mutaciones en el locus de la FQ. La alteración del
anormales y producen elevados niveles de cloro en el sudor. transporte de iones origina desequilibrios salinos, deshidra-
Esta es la base de la prueba del sudor, frecuentemente utili- tando la vía respiratoria y provocando las secreciones densas
zado para diagnosticar la enfermedad. Más del 95% de los y obstructivas que se observan en los pulmones. El páncreas
varones con FQ son estériles debido a la ausencia o a la obs- también se obstruye por secreciones viscosas, dando lugar a
trucción de los conductos deferentes. El problema más im- fibrosis y a insuficiencia pancreática. Las 'alteraciones en el
portante al que se enfrentan los pacientes de FQ es la obs- transporte del cloro explican la concentración anormalmen-
trucción pulmonar, producida por una secreción mucosa te elevada de cloro en el sudor de los pacientes con FQ: el
viscosa y densa. Dado que este moco no puede ser drenado cloro, en vez de ser reabsorbido por la glándula sudorípara,
de forma eficaz, el pulmón es susceptible a las infecciones es secretado.
bacterianas, como la del Staphylococcus aureus y Pseudomonas El análisis de la secuencia de DNA ha revelado mas de
aernginosa. La obstrucción crónica y la infección destruyen el 1.000 mutaciones diferentes en el locus de la FQ. La más
tejido pulmonar, ocasionando finalmente la muerte por in- frecuente de estas mutaciones es una deleción de tres bases
suficiencia respiratoria en más del 90% de los pacientes con que origina pérdida del aminoácido fenilalanina en la posi-
FQ. (v. fig. 4.3, C y D). ción 508 de la proteína CFTR. Esta mutación se denomina
El grado de supervivencia de los pacientes con FQ ha · «&508» (deleción de fenilalanina en la posición 508). La
aumentado sustancialmente en las tres últimas décadas como &508 supone casi el 70% de todas las mutaciones de la FQ.
consecuencia de los avances en los tratamientos antibióticos, Esta mutación, junto con varias docenas de otras mutaciones
la fisioterapia torácica intensiva y la terapia sustitutiva con relativamente frecuentes, se analiza en el diagnóstico de la
enzimas pancreáticas. Hoy en día, la media de supervivencia FQ (v. cap. 13).
A B
FIGURA 4.3 A, Páncreas normal. B, Páncreas de un paciente con fibrosis quística que muestra infiltración grasa y
lesiones fibróticas.
·i·. :.¡
,:... e o M E N T A R 1 o e L í N 1 e o :-: ·4 r
Fibrosis quística (Cont.)
< ,, • ,.•
La identificación de la mutación o mutaciones específicas neral, existe una correlación razonablemente buena entre el
responsables de la FQ en un paciente puede ser útil para pre- genotipo y la función pancreática, y una relación más varia-
decir el curso de la enfermedad . Por ejemplo, el tipo de mu- ble entre el genotipo y la función pulmonar.
tación más grave (del que L'.F508 es un ejemplo) origina una La capacidad para identificar mutacionales de CITR ha
completa falta de producción de canales de cloro o bien unos permitido realizar una serie de estudios poblacionales entre
canales que no pueden migrar a la membrana celular. Los pa- individuos que presentan una (heterocigotos) o dos (homo-
cientes homocigotos para estas mutaciones casi siempre pre- cigotos) mutaciones de CITR, pero que no padecen FQ.
sentan insuficiencia pancreática. Por el contrario, otras mu- Estos estudios demuestran que estos pacientes presentan un
taciones (p. ej., Rll 7H, una mutación sin sentido) originan riego elevado de padecer una serie de enfermedades como la
unos canales de iones que sí se dirigen a la membrana celular, CBAVD, las bronquiectasias (dilatación crónica de los bron-
pero que apenas responden al AiVIPc, por lo cual no perma- quios y producción anormal de moco), y pancreatitis (infla-
necen abiertos todo el tiempo que deberían . Por tanto, el fe- mación pancreática).
notipo es más leve: es menos probable que los pacientes con La clonación del gen de la FQ, además de aumentar nues-
esta mutación desarrollen insuficiencia pancreática. Los pa- tros conocimientos sobre la fisiopatología de la FQ, ha
cientes con otras mutaciones leves de CITR tienden a pre- abierto posibilidades a la terapia génica (v. cap. 13). La inves-
sentar enfermedad pulmonar menos grave. La gravedad de tigación en sistemas experimentales ha mostrado que la in-
las mutaciones de CITR ayuda también a determinar la pro- serción de genes CF normales en células con el transporte de
babilidad de que un varón afecto tenga ausencia bilateral iones cloro alterado puede corregir el defecto. Esta y otras
congénita de los conductos deferentes (CBAVD): sólo los va- investigaciones han llevado a iniciar ensayos clínicos en los
rones afectados de mutaciones muy leves no presentan este que se procede a insertar los genes CF normales en adenovi-
trastorno. No obstante la correlación entre el genotipo y el rus o vectores parecidos, para introducirlos posteriormente
fenotipo dista de ser perfecta, lo cual indica que deben influir en los pulmones de los pacientes con FQ. Se espera que los
factores adicionales (posiblemente otros loci y los factores adenovirus introduzcan el gen normal en las células epitelia-
ambientales) sobre la expresión de la enfermedad. Por lo ge- les de las vías respiratorias, induciendo en ellas un normal
funcionamiento de los canales de cloro. Aunque existen mu-
chas dificultades intrínsecas (p. ej., los propios adenovirus
pueden inducir enfermedad respiratoria), la terapia génica
podría :finalmente proporcionar una cura para esta enferme-
dad, generalmente mortal.
e D
FIGURA 4.3 (Cont.) C, Tejido pulmonar normal. D, Tejido pulmonar de un paciente con fibrosis quística que muestra
destrucción masiva como consecuencia de la obstrucción y de la infección. (Por cortesía del Dr. Edward Klatt, Florida
State University School of Medicine.)
también se denomina pannUxia). De este modo, el genoti-

Población masculina
po no tiene efecto en la selección de la pareja. Si los hom-
bres y las mujeres se emparejan de modo aleatorio, se asume
entonces el principio de independencia. Esto nos permite
aplicar las reglas de la adición y de la multiplicación para A a
(p} (q}
calcular las frecuencias genotípicas.
Supongamos que la frecuencia p del alelo A en nuestra
población es de 0,7. En este caso, el 70% de los espermato-
zoides en la población tendrán el alelo A y el 70% de los o
e A AA Aa
óvulos tendrán el alelo A. Dado que la suma de las frecuen- ·¡: {p} (p2) (pq}
C1l
cias de p y q deben sumar 1, el 30% de los óvulos y de los Je

espermatozoides deben portar el alelo a (q = 0,30). En con- •O
"ü
diciones de panmixia, la probabilidad de que un espermato- o
zoide portador de A se una con un óvulo portador de A vie- ::o a Aa
ne determinada por el producto de las frecuepcias alélicas: (q) (pq}
ª(qª2)
p x p = p2 = 0,49 (regla de la multiplicación) . Esta es la pro-
babilidad de tener una descendencia con el genotipo AA.
Aplicando el mismo razonamiento, la probabilidad de tener FIGURA 4.4 • Ley de Hardy-Weinberg. La frecuencia de los genoti-
una descendencia con el genotipo aa viene determinada por pos AA, Aa y aa en la población se predice a partir de las frecuen-
q X q = q2 = 0,09. cias alélicas ( p y q). Se asume que las frecuencias alélicas son las
¿Qué ocurre con la frecuencia de heterocigotos en la po- mismas en los hombres que en las mujeres.
blación? Hay dos maneras de que se produzca la heteroci-
gosis. Un espermatozoide portador de A puede unirse a un
óvulo a, o un espermatozoide a puede unirse a un óvulo A.
La probabilidad de cada uno de estos sucesos está determi- •En condiciones de panmixia, la ley de Hardy-Weinberg establece
nada por el producto de las frecuencias alélicas pq. Dado la relación entre las frecuencias alélicas y las genotípicas. Es útil
que queremos saber la probabilidad total de obtener un he- para calcular las frecuencias alélicas a partir de los datos de preva-
terocigoto (el primer suceso o el segundo), podemos aplicar lencia y en el cálculo de la incidencia de heterocigotos portadores
la regla de la adición, sumando las probabilidades para obte- de genes recesivos de la enfermedad.
ner una frecuencia de heterocigosis de 2pq. Estas operacio-
nes se resumen en la figura 4.4. La relación entre las fre-
cuencias alélicas y las genotípicas fue establecida de forma
independiente por Godfrey Hardy y Wilheim Weinberg y Concepto de fenotipo
se denomina la ley de Hardy-Weinberg. El término «genotipo» se ha definido como la composición
Como ya hemos mencionado, podemos emplear esta ley genética del locus de un individuo. El fenotipo es lo que
para calcular las frecuencias alélicas y genotípicas cuando realmente se observa física o clínicamente. Los genotipos
no es posible distinguir los homocigotos dominantes de los no se corresponden de manera única con los fenotipos. Dos
heterocigotos. Éste suele ser el caso de las enfermedades genotipos distintos, un homocigoto dominante y un hetero-
recesivas, como la fibrosis quística. Sólo pueden distinguir- cigoto, pueden tener el mismo fenotipo. Un ejemplo sería
se los homocigotos afectados con el genotipo aa. La ley de la fibrosis quística. A la inversa, un mismo genotipo puede
Hardy-Weinberg establece que la frecuencia de aa debería producir fenotipos diferentes en ambientes distintos. Un
ser q2 • Para la fibrosis quística en la población de raza blan- ejemplo de ello es la enfermedad recesiva fenilcetonuria
ca, q2 = 1/ 2.500 (la prevalencia de la enfermedad entre los (normalmente abreviada FCU) que se observa en alrededor
recién nacidos). Para calcular q, hallamos la raíz cuadrada a de 1/10.000 recién nacidos de raza blanca.
ambos lados de la ecuación : q = -'1 112.500 = 1150 = 0,02. Las mutaciones en el locus que codifica la enzima meta-
Dado que p + q = 1,p = O,98, podemos calcular la frecuen- bólica fenilalanina hidroxilasa incapacitan al homocigoto
cia de los genotipos de AA y Aa. Este último genotipo, que para metabolizar el aminoácido fenilalanina. Aunque los be-
representa a los heterocigotos portadores del alelo de la bés con FCU son normales al nacer, su déficit metabólico
enfermedad, tiene especial interés. Dado que p está próxi- produce una acumulación de fenilalanina y de varios meta-
mo a 1,0, podemos simplificar el cálculo redondeando p bolitos tóxicos. Tal acumulación es muy destructiva para el
hasta 1,0; sin una pérdida significativa de precisión. Encon- sistema nervioso central y provoca finalmente retraso men-
tramos entonces que 2pq = 2q = 2150 = 1125. Esto nos indi- tal grave. Se ha calculado que los bebés con FCU no tratados
ca algo bastante importante acerca de la fibrosis quística y pierden una media de 1-2 puntos del CI por semana durante
sobre las enfermedades recesivas en general. Mientras que el primer año de vida. De este modo, el genotipo de la FCU
la incidencia de homocigotos afectados sólo es de 112.500, puede producir un fenotipo grave de la enfermedad . Sin em-
los portadores heterocigotos de los genes de la enfermedad bargo, es fácil detectar la FCU al nacer (v. cap. 13), que pue-
son mucho más frecuentes, 1 de cada 2 5 individuos . La inde evitarse estableciendo una dieta pobre en fenilalanina el
mensa mayoría de los alelos recesivos de la enfermedad es- primer mes de vida. El individuo continúa teniendo el geno-
tán efectivamente «ocultos» en los genomas de los hetero- tipo de la FCU, pero el fenotipo de retraso mental ha cam-
cigotos. biado notablemente al modificar el ambiente.
Este ejemplo muestra que el fenotipo es el resultado de la miembros de una familia y muestra qué miembros de la
interacción entre el genotipo y los factores ambientales. De- misma están afectados o no por una enfermedad genética.
beríamos señalar que el «ambiente» puede incluir el am- Normalmente, una flecha señala al probando, el primer in-
biente genético (genes de otros loci cuyos productos pue- dividuo diagnosticado de la enfermedad en el árbol genea-
den interaccionar con un gen específico o con su producto). lógico. En ocasiones, al probando también se le denomina
caso índice o proposit:us (proposita para las mujeres). En la
•El fenotipo, que es físicamente observable, es consecuencia de la figura 4.5 se describen las características de la simbología
interacción del genotipo con los factores ambientales. del árbol genealógico.
Cuando se habla de parientes en las familias, se suele ha-
cer referencia al grado de parentesco. Los familiares de pri-
mer grado son los que están emparentados como progeni-
Estructura básica del árbol genealógico tor-descendencia o como hermanos (hermano y hermana).
El árbol genealógico es una de las herramientas más utili- Los parientes de segundo grado son los que están separados
zadas en genética médica. Ilustra las relaciones entre los por un «paso» generacional adicional (p. ej., abuelos y sus
nietos, tíos/as y sus sobrinos/as). Siguiendo esta lógica, los
parientes de tercer grado incluirían a los primos hermanos,
los bisnietos, etc.
o
D
Mujer normal
HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE

Varón normal
o
D---0
Sexo desconocido
Características de la herencia autosómica
dominante
la barra simple indica emparejamiento Las enfermedades autosómicas dominantes se observan en
,:
aproximadamente 1de cada 200 individuos (v. tabla 1.4 en el
Progenitores normales y descendencia cap. 1). Por separado, las enfermedades autosómicas domi-
normal, dos niñas y un niño, los números nantes son bastante raras en la población; las más habituales
indican el orden de nacimiento; 1 y 11 indican tienen una frecuencia alélica de aproximadamente 0,001.
las generaciones
2 3.
Por tanto, los emparejamientos entre dos individuos afecta-
dos por la misma enfermedad autosómica dominante son
bastante raras. Más frecuente es que la descendencia afecta-
Progenitor único; tal como se muestra,
significa que el progenitor es normal o no da se deba a la unión de un progenitor normal con un hete-
es significativo para el análisis rocigoto afectado. El diagrama de Punnett de la figura 4.6
ilustra los emparejamientos. El progenitor afectado puede
la doble barra indica emparejamiento transmitir a sus hijos el gen de la enfermedad o bien el gen
consanguíneo (emparejamiento entre normal. Cada suceso tiene una probabilidad de 0,5. De este
parientes próximos)
Gemelos bivitelinos (no idénticos)
Progenitor no afectado
Gemelos univitelinos
a a
G) y [IJ Número de hijos de cada sexo
Ü YD Círculo o cuadrado oscuro si!inifican

individuo afectado; la Aecha cuando está
o
-u
.2 A Aa Aa
presente) indica que el indivi uo afectado j¡
es el propositus, el inicio del análisis o
.2
·e:
CD ITJ Heterocigoto para un gen autosómico
recesivo
QJ
m a
e ªª ªª
8 Portador de un gen ligado a X
0 y JZf Nacido muerto
FIGURA 4.6 • Diagrama de Punnett que ilustra el emparejamiento

0 Aborto o recién nacido muerto de un individuo no afectado (aa) con un individuo heterocigoto para
el gen de una enfermedad autosómica dominante (Aa). Los genoti-
FIGURA 4.5 • Simbología básica del árbol genealógico. pos de la descendencia afectada se representan sombreados .
modo, como promedio, la mitad de los hijos serán heteroci- ximadamente el mismo número de hombres -afectados que de muje-
gotos y expresarán la enfermedad, mientras que la otra mi- res. Se puede observar transmisión padre-hijo.
tad serán homocigotos normales.
La polidactilia postaxial (la presencia de un dedo extra
junto al quinto dedo [fig. 4.7]) puede heredarse como un Riesgos de recurrencia
rasgo autosómico dominante. Marquemos con una A el gen
de la polidactilia y con a el alelo normal. En la figura 4.8 se Los padres con riesgo de tener hijos con una enfermedad
observa el árbol genealógico característico de esta enferme- genética suelen plantear la siguiente pregunta: ¿cuál es la pro-
dad. Este árbol genealógico ilustra aspectos importantes de babilidad de que nuestros futuros hijos tengan esta enferme-
la herencia autosómica dominante. En primer lugar, los dos dad? Cuando uno o más hijos han nacido con una enfer-
sexos muestran el rasgo aproximadamente en la misma pro- medad genética, a los padres se les determina el riesgo de
porción, y los hombres y las mujeres tienen la misma proba- recurrencia, que establece la probabilidad de que los si-
bilidad de transmitir el rasgo a su descendencia. Esto refleja guientes hijos también presenten la enfermedad. Si los padres
el hecho de que es una enfermedad autosómica (en contrapo- todavía no han tenido hijos, pero se sabe que tienen riesgo de
sición con una enfermedad causada por una mutación en el tener un hijo con una enfermedad genética, se les puede de-
cromosoma X, en la que estas proporciones son típicamen- terminar el riesgo de incidencia. Cuando un progenitor está
te diferentes). En segundo lugar, no existe salto generacio- afectado por una enfermedad autosómica dominante (hetero-
nal: si un individuo presenta polidactilia, algún progenitor cigoto) y el otro es normal, los riesgos de incidencia y de re-
tiene que tenerla también. Esto da lugar a un patrón de currencia para cada hijo son 112. Es importante tener en
transmisión vertical en el cual el fenotipo de la enfermedad cuenta que cada nacimiento es un suceso independiente, como el
se observa generación tras generación. Además, si ningún ejemplo del lanzamiento de una moneda. De este modo, aun-
progenitor tiene el rasgo, ningún hijo lo tendrá. En tercer que los padres puedan haber tenido ya un hijo con la enfer-
lugar, se observa una transmisión padre-hijo de la enferme- medad, el riesgo de recurrencia sigue siendo 112. Aunque ha-
dad. Aunque no se precisa la transmisión padre-hijo para es- yan tenido varios hijos, todos afectados (o ninguno afectado)
tablecer la herencia autosómica dominante, su presencia en por la enfermedad, la ley de la independencia establece que la
un árbol genealógico excluye ciertos tipos de herencias probabilidad de que los próximos hijos presenten dicha en-
(en especial la herencia ligada a X; v. cap. 5). Por último, fermedad sigue siendo 112. Aunque este concepto puede pa-
como ya hemos mencionado, un heterocigoto afectado trans- recer intuitivamente obvio, suele ser mal interpretado por la
mite el rasgo aproximadamente a la mitad de sus hijos/as. población general. En el capítulo 14 se comentan más aspec-
Sin embargo, dado que la transmisión a los gametos, al igual tos sobre cómo informar de estos riesgos a las familias.
que el lanzamiento de la moneda, está sujeta a fluctuaciones
casuales, es posible que todos o ninguno de los hijos de un
El riesgo de recurrencia de una enfermedad autosómica domi-
progenitor afectado presenten la enfermedad. Al estudiar
nante es del 50%. Debido a la independencia, este riesgo permane-
muchos emparejamientos de este tipo, la proporción de hi-
ce constante sin importar cuantos hijos afectados o no afectados
jos afectados se aproxima mucho a la mitad.
hayan nacido ya.
La herencia autosómica dominante se caracteriza por transmi-

sión vertical del fenotipo, ausencia de saltos generacionales y apro-
Aa
ªª
ªª Aa
ªª ªª
Aa
ªª Aa
ªª ªª ªª
FIGURA 4.8 • Árbol genealógico que ilustra el patrón de herencia
FIGURA 4.7 • Polidactilia postaxial. Junto al quinto dedo se locali- de la polidactilia postaxial , un trastorno autosómico dominante.
za un dedo extra. Los individuos afectados se representan sombreados.
Herenc ia autosómica dominante y recesiva 65
el diagrama de Punnett de la figura 4.9, la cuarta parte de

Progenitor portador los descendientes serán homocigotos normales, la mitad se-
rán portadores heterocigotos, fenotípicamente normales, y
la otra cuarta parte serán homocigotos afectados por la en-
fermedad (como promedio).
A a
Características de la herencia autosómica recesiva
En la figura 4.10 se representa el árbol genealógico de una
A AA Aa forma autosómica recesiva de albinismo producida por mu-
taciones en el gen que codifica la tirosinasa, una enzima del
metabolismo de la tirosina*. El déficit de tirosinasa resul-
tante bloquea la ruta metabólica que normalmente conduce
a la síntesis del pigmento melanina. Por tanto, el afectado
a Aa aa
tiene muy poco pigmento en la piel, en el pelo y en los ojos
(v. lámina en color). Dado que la melanina también es nece-
saria para el desarrollo normal del nervio óptico, los albinos
pueden presentar asimismo nistagmo (movimiento rápido e
FIGURA 4.9 • Diagrama de Punnett que ilustra el emparejamiento incontrolado de los ojos), estrabismo (desviación del ojo de
de dos portadores heterocigotos de un gen autosómico recesivo. El su eje normal) y disminución de la agudeza visual. El árbol
genotipo de la descendencia afectada se representa sombreado. genealógico muestra casi todos los criterios necesarios para
distinguir la herencia autosómica recesiva (en la tabla 4.1 se
resumen estos criterios, junto con los de la herencia autosó-
mica dominante).
HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA En primer lugar, a diferencia de las enfermedades autosó-
Como sucede en las enfermedades autosómicas dominan- micas dominantes, en las que el fenotipo de la enfermedad
tes, las enfermedades autosómicas recesivas son bastante aparece generación tras generación, las enfermedades autosó-
raras en la población. Como se indicó previamente, los he-
terocigotos .portadores de genes de enfermedades autosó-
micas recesivas son mucho más frecuentes que los homoci- *Esta forma de albinismo denominad a albinismo oculocutáneo «tirosinasa negati-
vo» (OKAl) se distingue de otra segunda forma, más leve, denominada albinismo
gotos afectados. Por tanto, los dos progenitores de los
oculocutáneo «tirosinasa positivo» (OKA2). Característicamente, esta última for-
individuos afectados por enfermedades autosómicas recesi- ma está producid a por mutaciones en un gen del cromosoma 15 (el gen «P») cuyo
vas suelen ser heterocigotos portadores. Como demuestra producto proteico se cree que afecta al pH de los melanosomas.
Aa AA
FIGURA 4.1O • Árbol genealógico que muestra el patrón de AA Aa AA Aa AA

herencia del albinismo tirosinasa negativo, una enfermedad
autosómica recesiva. La consanguinidad en este árbol genea-
lógico está indicada por una doble barra que conecta a los
progenitores de los individuos afectados.
AA Aa Aa Aa AA
ªª Aa ªª AA
TABL A 4.1 • Comparación de las principales características de los patrones de herencia autosómica dominante y autosómica recesiva
Característica Autosómica dominante Autosómica recesiva
Riesgo de recurrencia habitual 50% 25%

Patrón de transmisión Vertical; el fenotipo de la enfermedad se observa Horizontal; el fenotipo de la enfermedad se observa
generación tras generación en varios hermanos, pero las generaciones anteriores
no suelen estar afectadas
Proporción de sexos Igual número de varones afectados que de Igual número de varones afectados que de mujeres
mujeres (generalmente) (generalmente)
Es posible la transmisión de la enfermedad Se observa consanguinid ad, sobre todo en las
Otras
padre-hijo enfermedades recesivas raras
micas recesivas se observan en uno o más hermanos, pero no mitad serán heterocigotos portadores. El riesgo de recurren-
en las generaciones precedentes. En segundo lugar, al igual cia en este caso es del 50%. Dado que este patrón de herencia
que en la herencia autosómica dominante, los hombres y las simula al de un rasgo autosómico dominante, a veces se le
mujeres se afectan en la misma proporción. En tercer lugar, denomina herencia cuasidominante. La diferencia con la
un cuarto de la descendencia de dos portadores heterocigotos auténtica herencia dominante se establece mediante am-
estarán afectados por el trastorno como promedio. Por últi- plios estudios de árboles genealógicos, en los que se obser-
mo, la consanguinidad es más frecuente en los árboles genea- van portadores emparejados.
lógicos que involucran enfermedades autosómicas recesivas Cuando dos individuos afectados por una enfermedad
que en los que implican otros tipos de herencia (v. fig. 4.1O). recesiva se emparejan, todos sus hijos estarán también afec-
El término «consanguinidad» (del latín, «con sangre») hace tados. Esta observación ayuda a diferenciar las enfermeda-
referencia al emparejamiento de individuos de una misma des de herencia dominante de las recesivas, ya que dos pro-
familia. Suele ser un factor en la enfermedad recesiva porque genitores afectados por una enfermedad dominante serán
es más probable que los individuos emparentados compartan casi siempre heterocigotos y de este modo la cuarta parte de
los mismos genes de enfermedades. La consanguinidad se co- sus descendientes no estarán afectados.
mentará posteriormente con más detalle.
•El riesgo de recurrencia para una enfermedad autosómica rece-
• La herencia autosómica recesiva se caracteriza por la agrupa- siva suele ser del 25%. Cuando un homocigoto afectado se empare-
ción del fenotipo de la enfermedad en los hermanos, pero la enfer- ja con un heterocigoto, se observa una herencia cuasidominante
medad no suele observarse en los progenitores o en otros con un riesgo de recurrencia del 50%.
antepasados. Normalmente, existe el mismo número de hombres
afectados que de mujeres y puede haber consanguinidad.
«Dominante» frente a «recesivo»: algunas
observaciones
Riesgos de recurrencia Los comentarios anteriores han tratado sobre los trastornos
Como ya hemos comentado, el tipo de emparejamiento más dominantes y recesivos como si ambos perteneciesen a rígi-
observado en la enfermedad autosómica recesiva implica das categorías. Sin embargo, a medida que aumenta nuestro
dos progenitores portadores heterocigotos. Esto refleja la conocimiento de estas enfermedades, este tipo de distincio-
relativa frecuencia de los portadores heterocigotos y el he- nes se vuelven menos estrictas. Muchas (probablemente la
cho de que muchas enfermedades autosómicas recesivas son mayoría) de las enfermedades dominantes son realmente
tan graves que los individuos afectados tienen pocas proba- más graves en los homocigotos afectados que en los hetero-
bilidades de tener descendencia. cigotos. Un ejemplo es la acondroplasia, un trastorno auto-
El diagrama de Punnett de la figura 4.9 demuestra que la sómico dominante en el que los heterocigotos tienen esta-
cuarta parte de los descendientes de este emparejamiento tura baja (fig. 4.11). Los heterocigotos tienen una esperanza
serán homocigotos para el gen de la enfermedad y por tan- de vida casi normal, se calcula que sólo 1O años menor que
to estarán afectados. Así pues, el riesgo de recurrencia para la media. Los homocigotos afectados lo están de forma mu-
la descendencia de padres portadores es del 25%. Como en cho más grave y normalmente mueren en la infancia por in-
los casos anteriores, éstas son cifras promedio. En una familia suficiencia respiratoria (v. cap. 1O para comentarios más de-
concreta, lo más probable es que haya fluctuaciones casua- tallados sobre la acondroplasia).
les, pero un estudio realizado en un gran número de fami- Aunque los portadores heterocigotos de genes de enfer-
lias arrojará cifras bastantes aproximadas a esta proporción. medades recesivas son clínicamente normales, los efectos de
Ocasionalmente, un portador de un gen de una enferme- los genes recesivos suelen detectarse en ellos p9rque produ-
dad recesiva se empareja con un individuo homocigoto para cen niveles reducidos de actividad enzimática. Esta suele ser
el gen de esa enfermedad . En esta situación, alrededor de la la base de las pruebas de detección bioquímica de los porta-
mitad de sus hijos estarán afectados, mientras que la otra dores (v. cap. 13). Una forma útil y válida para diferenciar los
la célula (estructuras citoplasmáticas que secretan la hormona

de crecimiento y otros productos). Al tener un cromosoma
normal, los heterocigotos aún pueden producir la mitad de la
cantidad normal de hormona, que basta para alcanzar una es-
tatura normal. Los homocigotos para estas mutaciones no
producen el producto de GHI y su talla es baja.
¿Cómo puede entonces una mutación en este locus pro-
ducir una herencia dominante? En una forma de IGHD de
herencia dominante, una mutación en el sitio de corte y em-
palme elimina el tercer exón del gen GHI, originando un
producto proteico que sí se dirige a los gránulos secretores.
En este caso, se piensa que el producto anormal de GHl,
codificado por el cromosoma mutado, forma puentes disul-
furo con el producto normal codificado por el cromosoma
no afectado. Actuando como dominante negativo (v. cap. 3),
las moléculas alteradas inutilizan a las moléculas normales
causando una enorme disminución del producto de GHI y
por tanto una talla baja.
Otro ejemplo es el de la talasemia ' una entidad que se
comenta en el capítulo 3. Aunque la gran mayoría de los ca-
sos de talasemia se producen como resultado de mutacio-
nes autosómicas recesivas, un pequeño porcentaje se hereda
de modo autosómico dominante. Algunos de éstos se deben
a mutaciones sin sentido, o mutaciones con cambio en el
marco de lectura que determinan el fin de la traducción en
el exón 3 o en exones situados en sentido 3'. El RNA mensa-
jero resultante (RNAm) se traslada al citoplasma y produce
cadenas de globina inestables. En los heterocigotos estas ca-
denas anormales ejercen un efecto dominante negativo so-
bre las cadenas normales de globina producidas por el ale-
lo normal (v. cap. 3). Por el contrario, las mutaciones sin
FIGURA 4.11 • Acondroplasia. Esta niña presenta miembros cortos sentido o con cambio del marco de lectura que determinan
en comparación con la longitud del tronco. También presenta fren- el fin de la traducción en los exones 1 o 2 del gen dan lugar a
te prominente, implantación baja de la nariz y pliegues de piel re- una RNAm citoplasmático ligeramente anormal, lo que per-
dundantes en los brazos y las piernas. mite que el producto del alelo normal no se altere. En este
caso, el heterocigoto no se encuentra afectado.
Estos ejemplos ilustran algunas de las dificultades para
trastornos dominantes de los recesivos es que los heteroci- aplicar los términos «dominante» y «recesivo» y muestran
gotos están clínicamente afectados en la mayor parte de las también cómo el análisis molecular de un gen puede ayudar
enfermedades dominantes, mientras que son casi normales a explicar características importantes de la enfermedad.
desde el punto de vista clínico en los trastornos recesivos.
•En ocasiones, una enfermedad puede heredarse de forma autosó-
•Aunque la distinción entre enfermedades dominantes y recesivas mica dominante o autosómica recesiva, dependiendo de la naturale-
no es rígida, el alelo de una enfermedad dominante producirá enfer- za de la mutación que altere el producto del gen.
medad en un heterocigoto, mientras que el alelo de una enfermedad
recesiva no la producirá.
Una observación final es que los términos «dominante» y
«recesivo», en sentido estricto, se aplican a rasgos, no a ge-
Otra observación es que una enfermedad se puede heredar nes. Para ver por qué, considérese la mutación de la drepano-
de modo autosómico dominante en algunos casos y de modo citosis, ya comentada en el capítulo 3. Los homocigotos para
recesivo en otros. Un ejemplo de una de estas enfermedades esta mutación desarrollan la anemia drepanocítica. Los hete-
es el déficit aislado familiar de la hormona de crecimiento rocigotos, que tienen un rasgo de células falciformes, suelen
(IGHD), otro trastorno que cursa con talla baja. La secuen- ser normales desde el punto de vista clínico. Sin embargo, un
ciación del DNA del gen de la hormona de crecimiento en el heterocigoto tiene mayor riesgo de padecer infartos espléni-
cromosoma 17 (GHI) ha revelado una serie de mutaciones cos cuando se encuentra a gran altitud. ¿El gen mutante es
diferentes que pueden producir IGHD. El IGHD recesivo entonces dominante o recesivo? Francamente, tiene más
puede estar causado por una mutación sin sentido y por una sentido referirse a la enfermedad de la drepanocitosis como
mutación en el sitio de corte y empalme que altera aparente- recesiva y al rasgo de las células falciformes como dominante.
mente el producto proteico (hormona de crecimiento) de tal No obstante, es frecuente (y a menudo conveniente) aplicar
modo que éste no puede dirigirse a los gránulos secretores de los términos <<dominante» y «recesivo» a los genes.
FACTORES QUE PUEDEN COMPLICAR porque no existe mutación en las demás células del organis-
LOS PATRONES DE HERENCIA mo. Como consecuencia, puede transmitir la mutación a
varios descendientes. Este fenómeno, aunque relativamente
Los patrones de herencia antes descritos para la polidactilia raro, cuando se produce puede ejercer efectos significativos
postaxial y el albinismo son bastante sencillos. Sin embargo, sobre el riesgo de recurrencia.
muchas enfermedades autosómicas muestran patrones más El mosaicismo de línea germinal se ha estudiado amplia-
complejos. Algunas de estas complejidades se describen a mente en la forma perinatal mortal de la osteogénesis im-
continuación. perfecta (OI de tipo II, v. cap. 2), que se debe a mutaciones
en los genes del procolágeno de tipo I. El hecho de que los
Mutaciones nuevas progenitores no afectados tengan a veces varios hijos afec-
tados con la enfermedad llevó a la conclusión de que la OI
Si un niño ha nacido con una enfermedad genética y no de tipo II era un rasgo autosómico recesivo. Esto ha sido
existen antecedentes familiares, es posible que la enferme- cuestionado por estudios recientes, en los que se ha emplea-
dad sea producto de una mutación nueva (esto es especial- do la técnica de la reacción en cadena de la polimerasa
mente probable si la enfermedad en cuestión es autosómica (PCR) para amplificar el DNA del esperma de un padre de
dominante). Es decir, el gen transmitido por uno de los pro- dos niños afectos de OI de tipo II. Este DNA se comparó
genitores sufre un cambio en el DNA, originando una mu- con el DNA extraído de sus células somáticas (fibroblastos
tación de un alelo normal a un alelo causante de enferme- cutáneos). Aunque no se detectaron mutaciones del proco-
dad. Los genes en este locus del resto de las células lágeno en el DNA de los fibroblastos, se encontraron en al-
germinales del progenitor seguirán siendo normales . En rededor de 1 de cada 8 espermatozoides. Esta es una de-
este caso, el riesgo de recurrencia para la descendencia ulte-
rior del progenitor no es superior al de la población normal.
No obstante, la descendencia del niño afectado puede tener
un riesgo de incidencia sustancialmente elevado (p. ej., sería
del 50% para una enfermedad autosómica dominante). Una
gran proporción de muchas enfermedades autosómicas do-
minantes es el resultado de mutaciones nuevas. Por ejem-
plo, se calcula que 7/8 de todos los casos de acondroplasia se
deben a mutaciones nuevas, mientras que sólo 1/8 es trans-
mitido por progenitores acondroplásicos. Esto se debe fun-
damentalmente a que la enfermedad tiende a limitar la ca-
pacidad de reproducción. Para establecer un cálculo preciso
del riesgo, es fundamental saber si un caso observado se
debe a un gen de enfermedad heredado o a una mutación
nueva, lo cual sólo puede hacerse únicamente cuando los
antecedentes familiares se han recogido correctamente.
•Las mutaciones nuevas constituyen una causa frecuente de apa-

rición de una enfermedad genética en un individuo sin antecedentes
familiares de la misma. El riesgo de recurrencia en los hermanos del
afectado es muy bajo, pero puede elevarse sustancialmente en la
descendencia del individuo.
Mosaicismo de línea germinal

Ocasionalmente, dos o más descendientes pueden presentar
una enfermedad autosómica dominante o ligada a X, aun- El organismo
maduro es un
que no existan antecedentes familiares de la enfermedad. ---.. .,-... .•... . mosaico de
Dado que la mutación es un suceso raro, es improbable que células mutadas
esta situación se deba a mutaciones múltiples en la misma y no mutadas
familia. El mecanismo responsable más probable se deno-
mina mosaicismo de línea germinal (mosaicismo describe
la presencia de más de una línea celular genéticamente dis-
tinta en el organismo). Durante el desarrollo embrionario
de uno de los progenitores se produjo una mutación que FIGURA 4.12 • Se produce una mutación en una de las células de
afectó a todas o a una parte de las células germinales, pero a un embrión en desarrollo . Todas las células que descienden de ella
pocas o a ninguna célula somática del embrión (fig. 4.12). tendrán la misma mutación, originándose un mosaicismo. Cuando
De este modo, el progenitor porta la mutación en sus célu- la primera célula mutada es una célula de la línea germinal, se
las germinales, pero realmente no expresa la enfermedad, produce un mosaicismo de línea germinal.
mostración directa del mosaicismo de línea germinal de Los estudios familiares han mostrado que alrededor del
este individuo. Aunque de este modo se ha demostrado el 10% de los portadores obligados del gen de la susceptibi-
mosaicismo de línea germinal en la OI de tipo II, se cree lidad al retinoblastoma (los que tienen un progenitor afec-
que la mayoría de los casos no hereditarios (95%) se deben tado e hijos afectados y por tanto ellos mismos portan el
a una mutación nueva, aislada. También se han documenta- gen) no presentan la enfermedad. Se dice que la penetrancia
do algunos pocos casos producidos por una herencia auto- de este gen es del 90%. Los porcentajes de penetrancia se
sómica recesiva auténtica. suelen calcular examinando muchas familias y determinan-
Entre otras enfermedades en las que se ha observado el do qué proporción de portadores obligados (o de homoci-
mosaicismo de línea germinal se incluyen la acondroplasia, gotos obligados, en los trastornos recesivos) desarrollan el
la neurofibromatosis de tipo 1, la distrofia muscular de Du- fenotipo de la enfermedad.
chenne y la hemofilia A. El mosaicismo de línea germinal es
relativamente más frecuente en estas dos últimas enferme- • La penetrancia incompleta describe la situación en la que los
dades, que se comentarán con mayor profundidad en el ca- individuos que portan un genotipo causante de enfermedad no de-
pítulo 5. Se ha calculado que el mosaicismo de línea germi- sarrollan el fenotipo de la misma.
nal es responsable de hasta un 15% de los casos de distrofia
muscular de Duchenne y hasta un 20% de los casos de he-
mofilia A en los que no existen antecedentes familiares de la
enfermedad. Retraso en la edad de aparición
Aunque algunas enfermedades genéticas se expresan en el
•Los mosaicismos de línea germinal se producen cuando todas o nacimiento o poco después del mismo, otras muchas no se
una parte de las células germinales de un progenitor están afecta- hacen visibles hasta bien entrada la edad adulta. Esto se co-
das por una mutación causante de enfermedad, pero no se afectan noce como retraso en la edad de aparición. Uno de los
las células somáticas. Esto eleva el riesgo de recurrencia para la fu- ejemplos mejor conocidos es la enfermedad de Huntington,
tura descendencia de un progenitor con mosaicismo. un trastorno neurológico cuyas características principales
son la demencia progresiva y los movimientos cada vez más
incontrolables de las extremidades (v. comentario clínico 4.3).
Esta última característica se conoce como «corea» (del
Penetrancia incompleta griego khoreia que significa «danza») y la enfermedad se
Otra característica importante de muchas enfermedades ge- denomina a veces «corea de Huntington». Este trastorno
néticas es la penetrancia reducida: un individuo que tiene autosómico dominante se denomina así en honor del
el genotipo de una enfermedad puede no mostrar en abso- Dr. George Huntington, quién describió por primera vez la
luto el fenotipo de la misma, aunque pueda transmitir el gen enfermedad en 1872. Los síntomas no suelen observarse
de la enfermedad a la generación siguiente. El retinoblasto- hasta los 30 o más años de edad (fig. 4.15). De este modo, los
ma, un tumor ocular maligno (comentario clínico 4.2), es individuos que desarrollan la enfermedad frecuentemente
un buen ejemplo de un trastorno autosómico dominante en han tenido hijos antes de saber que portaban el gen. Si la en-
el que se observa una penetrancia incompleta. El patrón fermedad se mostrase al nacer, casi todas las personas afecta-
de transmisión de este trastorno se ilustra en la figura 4.13. das morirían antes de alcanzar la edad fértil y la frecuencia
Aa ªª
FIGURA 4.13 • Árbol genealógico que ilustra el patrón de

herencia del retinoblastoma, un trastorno con penetrancia
reducida. Los portadores obligados no afectados están som-
ªª Aa Aa ªª
breados en tono claro y los afectados en tono oscuro.
Aa ªª Aa ªª Aa Aa
e o M E N T A R 1 o e L í N 1 e 0 2 A:t:-32 . ,, ._;of,J! - ,,¡:.• ..,
• . ;·-¡j;.ii •.
Rettnoblastom a _¡"C,..,:- ·'-;·,
El retinoblastoma (fig. 4.14) es el tumor ocular más fre- nunca experimentará este segundo suceso en ninguna de
cuente en la infancia pues afecta a alrededor de 1 de cada las células de la retina. De este modo, la necesidad de que
20.000 niños. El tumor se inicia durante el desarrollo em- se produzca un segundo suceso explica la baja penetrancia
brionario, cuando las células de la retina están proliferan- que se observa en esta enfermedad.
do y dividiéndose de forma activa. Los pacientes casi El gen del retinoblastoma ha sido clonado y secuencia-
siempre presentan clínica antes de los 5 años. do y se ha estudiado ampliamente la función de su pro-
Alrededor del 40% de los retinoblastomas son familia- ducto génico, la pRb. Una de las principales funciones de
res (el resto son esporádicos y no se trasmiten de una ge- pRb, cuando está defosforilada, es unirse e inactivar E2F,
neración a la siguiente). Antes de que este gen fuese loca- un factor de transcripción del núcleo. La célula necesita
lizado en el cromosoma 13 y analizado desde el punto de E2F activo para pasar de la fase G1 a la fase S del ciclo ce-
vista molecular en los primeros años de la década de 1980, lular. Inactivando E2F, la pRb «frena» el ciclo celular.
se especuló mucho sobre la causa de la baja penetrancia Cuando se requiere la división celular, la pRb es fosforila-
del retinoblastoma familiar. La capacidad para determinar da por las cinasas dependientes de la ciclina (v. cap. 2).
alteraciones en regiones del DNA próximas al gen causan- Como consecuencia, la pRb libera E2F, activándolo. Una
te de la enfermedad explicó finalmente el mecanismo res- mutación que afecte a pRb puede producir una pérdida
ponsable de esta baja penetrancia. De forma breve, un in- permanente de la capacidad de unión a E2F; la célula, al
dividuo afectado transmitirá el gen de la enfermedad, haber perdido su freno, proliferará de forma incontrolada
como promedio, a la mitad de sus hijos. De este modo, la produciendo un tumor. Debido a su efecto regulador del
descendencia habrá heredado una mutación de un miem- ciclo celular, el gen Rb pertenece a un grupo de genes co-
bro de la pareja de cromosomas 13 en cada célula de su or- nocidos como supresores de tumores (v. cap. 11).
ganismo. No obstante, esto no es suficiente para producir Si no se tratan, los retinoblastomas pueden crecer has-
la formación tumoral (si lo fuera, daría lugar a un tumor ta alcanzar un tamaño considerable. Por fortuna, en la ac-
en cada una de las células del organismo). Se debe produ- tualidad estos tumores son detectados y tratados antes de
cir un segundo acontecimiento en la misma región del que crezcan tanto. Si es detectado lo bastante pronto me-
cromosoma 13 homólogo normal, en una célula retiniana diante examen oftalmológico, el tumor ·puede tratarse
del feto en desarrollo (este sistema de dos procesos se es- con éxito mediante radiación o crioterapia (congelación o
tudia con más detalle en el cap. 11). El segundo suceso, fotocoagulación por láser). En los casos más avanzados,
que puede considerarse como una mutación somática, tie- es necesaria la enucleación del ojo (extracción). Dado que
ne una probabilidad de producirse relativamente baja. Sin los individuos con retinoblastoma familiar han heredado
embargo, existen al menos un millón de células retinianas una mutación en el cromosoma 13 en todas las células del
en el feto en desarrollo, cada una de las cuales representa organismo, también son susceptibles de padecer otros ti-
un «blanco» potencial para este suceso. Por lo general, pos de cánceres a lo largo de su vida. En concreto, alrede-
varias células retinianas de un feto que ha heredado una dor del 15% de quienes heredan la mutación desarrollan
copia del gen del retinoblastoma sufrirán un segundo su- posteriormente osteosarcomas (tumores óseos malignos).
ceso, dando lugar a varios tumores. Por tanto, el retino- Un seguimiento cuidadoso de los posibles tumores poste-
blastoma familiar suele ser multifocal (consta de varios fo- riores, y la evitación de agentes que puedan producir un
cos tumorales) y bilateral (afecta a ambos ojos). Dado que segundo suceso, por ejemplo, la radiación, son aspectos
el segundo suceso es aleatorio, una pequeña proporción importantes del tratamiento del paciente con retinoblas-
de los individuos que heredan el alelo de la enfermedad toma familiar.
FIGURA 4.14 Retinoblastoma bilateral; se observa

la presencia de tejido neoplásico. (De Rosai J [1996]
Ackerman's Surgica/ Pathology. 8." ed., Mosby, St.
Louis.)
la enfermedad puede variar enormemente. Un ejemplo bien

100 estudiado de la expresión variable en una enfermedad auto-
sómica dominante es la neurofibromatosis de tipo 1, o en-
fermedad de von Recklinghausen (denominada así en honor
del médico alemán que describió el trastorno en 1882). En
el comentario clínico 4.4 se proporciona un análisis más
detallado de esta enfermedad. Un progenitor con una expre-
Descendencia de: sión más leve de la enfermedad -tan leve que no es conscien-
Padres afectados te de que la tiene- puede transmitir el gen a un descendiente
Madres afectadas que puede presentar una expresión grave. Como sucede con
el retraso en la edad de aparición y con la penetrancia in-
completa, la expresión variable proporciona a los genes de
o las enfermedades un mecanismo para mantener elevadas
o 10 20 30 40 50 60 70 80 frecuencias en las poblaciones.
Edad de aparición
Hay que destacar que la penetrancia y la expresión son
FIGURA 4.15 • Distribución de la edad de aparic ión de la enferme-
entidades distintas. La penetrancia es un fenómeno de
dad de Huntington. La edad de aparición tiende a ser en cierto modo «todo o nada»: un individuo tiene el fenotipo de la enfer-
más precoz cuando el progenitor afectado es un varón. (Basada en medad o no lo tiene. La expresión variable se refiere al gra-
los datos de Conneally PM [1984] Am J Hum Genet 36:520.) do de expresión del fenotipo de la enfermedad.
Las causas de la expresión variable suelen ser desconoci-
das. A veces, las condiciones ambientales pueden ser los res-
del gen en la población sería mucho menor. El retraso en la ponsables: en ausencia de ciertos factores ambientales, el
edad de aparición reduce así la selección natural contra el gen se expresa con gravedad limitada o no se expresa en ab-
gen de la enfermedad, aumentando su frecuencia en la po- soluto. Otra posible causa es la interacción de otros genes
blación. El retraso en la edad de aparición puede causar difi- (denominados genes modificadores) con el gen de la en-
cultades a la hora de deducir el tipo de herencia de la enfer- fermedad. Un ejemplo de un gen modificador humano lo
medad porque no es posible determinar si un individuo constituye un locus situado en el cromosoma 19 que parece
porta el gen de la enfermedad hasta edades avanzadas. influir en el desarrollo de íleo meconial en los individuos
Una persona cuyo progenitor tiene la enfermedad de con fibrosis quística (v. comentario clínico 4.1). Por último,
Huntington posee el 50% de probabilidades de heredar el a medida que las bases moleculares de la mutación se cono-
gen de la enfermedad. Hasta hace rnuy poco tiempo, este cen mejor, está claro que algunos casos de expresión varia-
individuo se enfrentaba a una dura cuestión: ¿debería tener ble se deben a diferentes tipos de mutaciones (diferentes
hijos sabiendo que hay un 50% de probabilidades de que yo alelos) en el mismo locus de la enfermedad. Esto se denomi-
tenga el gen de esta enfermedad, y transmitírsela así a la mina heterogeneidad alélica. En algunos casos, enfermeda-
tad de mis hijos? Con la identificación de la mutación res- des clínicamente distintas pueden ser consecuencia de la he-
ponsable de la enfermedad de Huntington, hoy en día los terogeneidad alélica (p. ej., las mutaciones de la globina '
individuos de riesgo pueden saber con un elevado grado de que pueden causar la drepanocitosis o varias talasemias ).
certeza si portan o no el alelo causante de la enfermedad. La osteogénesis imperfecta es una enfermedad en la que
Como se mencionó anteriormente, ciertas enfermedades los estudios genéticos han ayudado a explicar la expresión
genéticas importantes presentan retraso en la edad de apari- variable. Las mutaciones que afectan a los aminoácidos pró- ·
ción. Entre ellas se incluyen la hemocromatosis, un trastor- ximos al extremo carboxilo de la molécula de procolágeno
no recesivo del almacenamiento del hierro potencialmente suelen tener consecuencias más graves que las que afectan a
mortal (v. cap. 7); la enfermedad de Alzheimer familiar (v. la molécula cerca de su extremo amino. También está bien
cap. 12); y muchos de los cánceres heredados, incluido el documentado que miembros afectados de una misma familia
cáncer de mama autosómico dominante*. con la misma mutación pueden presentar grandes diferen-
cias en la gravedad de la enfermedad. Esto puede deberse a
«antecedentes» genéticos diferentes (genes modificadores)
•El retraso en la edad de aparición se observa en muchas enfer-
en los individuos emparentados. También circunstancias no
medades genéticas. Esto complica la interpretació n de los patrones
genéticas, corno una fractura ósea accidental, pueden influir
de herencia en las familias.
en la gravedad del trastorno. Una vez que se produce la frac-
tura, la escayola y la inmovilización producen una pérdida
de masa ósea, lo cual predispone aún más al paciente a futu-
Expresión variable ras fracturas. De este rnodo, un acontecimiento ambiental
Una complicación similar es la expresión variable. En este casual (p. ej., un traurnatisrno que provoque una fractura en
caso, la penetrancia puede ser completa, pero la gravedad de un bebé durante el parto) puede causar un incremento signi-
ficativo en la gravedad de la expresión. De este rnodo, la os-
teogénesis imperfecta proporciona ejemplos de cada uno de
*Los estudios epiolerniológicos indican que en los EE.UU. aproximadamente el
5% de los casos de cáncer de mama están producidos por genes que se heredan de
los factores que se cree influyen en la variabilidad genética: los
modo autosórnico dominante. Consúltense los capítulos 11y 12 para comentarios factores ambientales, los genes modificadores y la heteroge-
más detallados. neidad alélica.
: .e o M E N T A R 1 oeLí N1eo 4 . 3 ..
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« º"ti""·
Enfermedad de Huntingt on ,·: ,-
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La enfermedad de Huntington (EH) afecta a alrededor de varía entre 10 y 26. Los individuos con 27 a 35 copias no
1 de cada 20.000 descendientes de europeos. Es sustancial- están afectados pero es más probable que transmitan un
mente menos frecuente entre los japoneses y los africanos. gran número de repeticiones a sus descendientes. La he-
El trastorno suele aparecer entre los 30 y los 50 años, aun- rencia de 36 a más repeticiones puede producir la enfer-
que se ha observado a la temprana edad de 2 años y a eda- medad aunque se observa penetrancia incompleta del
des tan avanzadas como los 80 años. fenotipo de la enfermedad en aquellos que presentan de
La EH se caracteriza por una pérdida progresiva del 36 a 41 repeticiones. Al igual que en muchos trastornos
control motor y por problemas psiquiátricos, entre los causados por expansión de tripletes, un mayor número de
que se incluyen demencia y trastornos afectivos. Se pro- repeticiones se correlaciona con una edad de aparición
duce una pérdida sustancial de neuronas en el cerebro del trastorno más temprana. Existe también una tenden-
que puede detectarse mediante técnicas de imagen, como cia a una mayor expansión de tripletes en aquellos casos
la resonancia nuclear magnética (RNM). El descenso de la en los que el progenitor que transmite el gen de la enfer-
captación de glucosa por el cerebro, un signo precoz medad es el padre. Esto ayuda a explicar la diferencia en-
del trastorno, puede demostrarse por la tomografía de tre las edades de aparición de la enfermedad transmitida
emisión de positrones (PET). Aunque afecta a muchas por la madre y por el padre observada en la figura 4.15 .
zonas cerebrales, el área más intensamente afectada es el Concretamente, el 80% de los casos que debutan antes de
cuerpo estriado. En algunos pacientes, la enfermedad los 20 años (denominados «EH juvenil ») son transmitidos
produce una pérdida del 25% o más del peso total del ce- por el padre, y se acompañan de expansiones de secuen-
rebro (fig. 4.16). cias especialmente largas. Queda por establecer por qué
El curso clínico de la EH es insidioso. Normalmente, el grado de inestabilidad repetitiva en el gen de la EH es
el intervalo desde el diagnóstico inicial hasta la muerte es superior en la transmisión paterna que en la materna.
de alrededor de 15 años. Como sucede en muchos trastor- La clonación del gen de la EH condujo rápidamente a
nos neurológicos, los pacientes con EH tienen dificultad identificar el producto génico, la huntingtina. Esta proteí-
para la deglución; la neumonía aspirativa es la causa más na está implicada en el transporte de vesículas por las vías
frecuente de muerte. La insuficiencia cardiorrespiratoria y de secreción celular. Además, existen pruebas de que la
el hematoma subdural (debido a traumatismo craneoence- huntingtina es necesaria para la producción normal de un
fálico) son otras causas frecuentes de muerte. La tasa de factor neurotrófico cerebral. La expansión del triplete
suicidios entre los pacientes con EH es varias veces supe- CAG produce un incremento de residuos de glutamina
rior a la de la población general. El tratamiento incluye cerca del extremo amino de la huntingtina. Aunque se
fármacos como las benzodiazepinas para controlar los desconoce el papel del dominio de glutaminas expandidas
movimientos coreicos. Los trastornos afectivos que se ob- en el origen de la enfermedad, estudios recientes mues-
servan en casi la mitad de los pacientes se controlan a ve- tran que produce una acumulación de agregados protei-
ces con fármacos antipsicóticos y antidepresivos tricícli- cos tóxicos en el interior y en las proXimidades de los
cos. Aunque estos fármacos ayudan a controlar algunos núcleo neuronales, causando una prematura muerte neu-
síntomas de la enfermedad, no existe por el momento un ronal, característica de la EH.
tratamiento que modifique el curso de la enfermedad.
La EH destaca porque los homocigotos afectados pare-
cen presentar exactamente la misma evolución que los he-
terocigotos (en contraposición con la mayoría de los tras-
tornos dominantes, en los que los homocigotos se afectan
con mayor gravedad). Esta característica, y el hecho de
que los modelos en ratones en los que se inactiva una
copia del gen sean totalmente normales, apoya la hipó-
tesis de que la mutación causa una ganancia de función
(v. cap. 3). En más del 95% de los casos, la mutación se
hereda a partir de un progenitor afectado. La EH se dis-
tingue por ser la primera enfermedad cuyo gen se locali-
zó en un cromosoma específico, utilizando un marcador
RFLP. James Gusella y cols. localizaron en 1983 el gen de
la enfermedad en una región distal del brazo corto del
cromosoma 4.
Tras 1O años de trabajo de muchos investigadores, el
gen de la enfermedad fue clonado. El análisis de la se- FIGURA 4.16 Sección transversal del cerebro de un adulto
cuencia de DNA mostró que la mutación es una expan- con enfermedad de Huntington; se observa la marcada atrofia
sión del triplete de CAG (v. cap. 3) localizada en la región del cuerpo estriado. (Por cortesía de la Dra. Jeanette Townsend,
codificante del gen. El número normal de repeticiones University of Utah Health Sciences Center.)
eo M E NTA R 1 o eLíN 1eo "F4 ·d::

1 I l I 'I l I l l I
La neurofibromatosis de tipo 1 (NFl) (fig. 4.17) es uno 1. Seis o más manchas café con leche mayores de 5 mm
de los trastornos autosómicos dominantes más frecuen- de diámetro en prepúberes y mayores de 15 mm tras
tes, y afecta aproximadamente a 1 de cada 3.000 indivi- la pubertad .
duos. La enfermedad es un buen ejemplo de la variabili- 2. Pecas en las axilas o en las ingles.
dad en la expresión de una enfermedad genética. Algunos 3. Dos o más neurofibromas en cualquier parte del
pacientes sólo presentan unas pocas manchas café-au- organismo o un neurofibroma plexiforme (tumor
lait (en francés, «café con leche», que describe el color que se extiende a lo largo de la vaina neural de los
de las manchas cutáneas hiperpigmentadas), nódulos de nervios largos).
Lisch (hamartomas del iris) y tal vez unos pocos neurofi- 4. Dos o más nódulos de Lisch.
bromas (tumores benignos de los nerviosos periféricos). 5. Glioma óptico.
Estos individuos no suelen ser conscientes de que pade- 6. Lesiones óseas características, en concreto un de-
cen esta enfermedad. Otros pacientes pueden desarrollar sarrollo anómalo del esfenoides o seudoartrosis
una expresión más grave de la enfermedad, incluida la de la tibia*.
presencia de cientos a miles de neurofibromas, gliomas 7. Un familiar de primer grado diagnosticado de neu-
ópticos (tumores benignos del nervio óptico), trastornos rofibromatosis aplicando los seis criterios anteriores.
del aprendizaje, hipertensión, escoliosis (desviación late-
ral de la columna) y neoplasias (p. ej., tumores malignos
*La seudoartrosis se presenta cuando un hueso largo, como la tibia, experi-
de las vainas nerviosas periféricas, que pueden derivar de menta una pérdida de la cortical del hueso, que se debilita dando lugar a frac-
los neurofibromas plexiformes). Por fortuna, alrededor turas. La formación de un callo anormal produce una «falsa articulación» en
de los dos tercios de los pacientes sólo presentan una leve el hueso, de donde provi ene el término «arthorn = articulación».
afectación cutánea. Menos del 10% desarrollan neopla-
sias como consecuencia de la enfermedad . La expresión
puede variar de un modo significativo en una misma fa-
milia: un progénitor afectado levemente puede tener una
descendencia gravemente afectada.
Se han establecido una serie de criterios diagnósticos
para la NFl. Deben estar presentes dos o más de los si-
guientes criterios:
A B
FIGURA 4.17 Neurofibromatosis de tipo 1 (NFl). A, Adulto joven que presenta múltiples neurofibromas en el tronco;
en la parte superior derecha del abdomen puede observarse una mancha café con leche. B, En un segundo paciente con
NFl, un gran neurofibroma plexiforme cuelga de la parte inferior derecha de la espalda, provocando considerables mo-
lestias e incomodidad (el término plexiforme deriva del latin plexus=entralazado, describiendo así la compleja y enma-
rañada estructura de estos tumores). Mejoró sustancialmente con la extirpación quirúrgica del tumor. Aproximadamente
el 25% de los pacientes con NFl desarrollan neurofibromas plexiformes. (B, Por cortesía del Dr. David Viskochil, Univer-
sity of Utah Health Sciences Center.)
Continúa
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Neurofibromat osis: enfermedad con gran variabilidad ií!{e exp_resión
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Aunque la NFl tiene una expresión muy variable, la NFl e incluye manchas café con leche y neurinomas bila-
penetrancia de este gen es prácticamente del 100%. Tie- terales del acústico (tumores que afectan al VIII par cra-
ne una de las tasas de mutación más elevadas que se cono- neal). Sin embargo, no incluye verdaderos neurofibromas.
cen, alrededor de 1 en 10.000 por generación. Aproxima- Por tanto, el término «neurofibromatosis de tipo 2» no es
damente el 50% de los casos de NFl son el resultado de muy apropiado. El gen NF2 se ha localizado en el cromo-
mutaciones nuevas. En 1987, el gen fue localizado en el soma 22 y posteriormente ha sido clonado.
cromosoma l 7q por científicos de Salt Lake City y 3 años Los casos leves de neurofibromatosis suelen necesitar
más tarde fue aislado y clonado. Es un gen grande, que muy poco tratamiento. No obstante, la cirugía puede ser
abarca aproximadamente 350 kb de DNA. Su gran tama- necesaria si se producen degeneraciones malignas o si los
ño, que representa un «blanco» de proporciones conside- tumores benignos interfieren en la función normal. La es-
rables, puede contribuir a la elevada tasa de mutación. El coliosis, la pseudoartrosis de la tibia y/o el arqueamiento
gen codifica un transcrito de RNAm de 13kb, y el pro- de la tibia observado en menos del 5% de los casos pueden
ducto génico, denominado neurofibromina, actúa como requerir tratamiento ortopédico . Puede desarrollarse hi-
un supresor de tumores (v. cap. 11). pertensión, que suele ser secundaria a un feocromocitoma
Una mutación en el gen de la NFI que se produzca du- o a una estenosis (estrechamiento) de la arteria renal. Los
rante el desarrollo embrionario sólo afectará a algunas cé- problemas clínicos más frecuentes en los niños son los tras-
lulas somáticas del individuo, produciendo un mosaicismo tornos del aprendizaje (que se observan en aproximada-
somático. En este caso, las características de la enferme- mente el 50% de los individuos con NFl), la talla baja y
dad pueden limitarse exclusivamente a una parte del orga- los gliomas ópticos (que pueden provocar pérdida de vi-
nismo (neurofibromatosis segmentaria). La neurofibro- sión). Un estrecho seguimiento puede ayudar a detectar
matosis de tipo 2 (NF2) es mucho menos frecuente que la estos problemas y a minimizar sus efectos.
• La expresión variable de una enfermedad genética puede estar Al igual que un gen puede tener múltiples efectos, un fe-
causada por factores ambientales, genes modificadores o heteroge-
notipo de una única enfermedad puede estar causado por
neidad alélica.
mutaciones en diferentes loci en familias distintas. La cau-
sa de que mutaciones en distintos loci produzcan el mismo
fenotipo de la enfermedad se denomina heterogeneidad
de locus (compárese con la heterogeneidaq alélica, co-
Pleiotropía y heterogeneidad mentada previamente). Un buen ejemplo es la enfermedad
Se denominan pleiotrópicos los genes que poseen más de renal poliquística del adulto (APKD), un trastorno autosó-
un efecto discernible en el organismo. El síndrome de Mar- mico dominante en el que se observa una acumulación pro-
fan es un buen ejemplo de un gen con efectos pleiotrópicos. gresiva de quistes renales. Los pacientes también pueden
Descrito inicialmente en 1986 por Antoine Marfan, un pe- desarrollar quistes hepáticos, hipertensión, aneurismas ce-
diatra francés, este trastorno autosómico dominante afecta a rebrales y defectos en las válvulas cardíacas. Presente en al-
los ojos, al esqueleto y al sistema cardiovascular (comentario rededor de 1/1.000 individuos de raza blanca, este trastor-
clínico 4.5). Todas las características observadas en el síndro- no es responsable del 8-10% de los casos de insuficiencia
me de Marfan se deben a una elasticidad anormal del tejido renal terminal en EEUU. La APKD puede estar causada
conjuntivo. El gen del síndrome de Marfan ha sido localizado por mutaciones en genes localizados en el cromosoma 16
en el cromosoma 15q, y se ha demostrado que las mutacio- (PKDl) o en el cromosoma 4 (PKD2)*. Ambos genes codi-
nes en el gen que codifica la fibrilina, un componente del te- fican glucoproteínas integrales de membrana que interac-
jido conjuntivo, son los responsables de los múltiples defectos cionan entre sí y pueden estar implicadas en la transmisión
que se observan en este trastorno. Se han comentado otras celular de señales (se cree que cuando esta transmisión de
enfermedades de gen único en las que se observa pleiotropía señales es defectuosa, se compromete la regulación del cre-
(p. ej., la fibrosis quística, en la que pueden afectarse las glán- cimiento celular, provocando la formación de quistes). En
dulas sudoríparas, los pulmones y el páncreas; la osteogénesis una familia la enfermedad puede estar causada por la muta-
imperfecta, en la que pueden afectarse los huesos, los dientes ción en PKDl , mientras que en otra puede deberse a una
y las escleróticas; y el albinismo, en el que se afectan la pig- mutación en PKD2. Los estados patológicos producidos
mentación y el desarrollo del nervio óptico). por las mutaciones de estos dos genes pueden ser clínica-
mente indistinguibles .
Los genes que ejercen efectos en múltiples ámbitos de la fisiolo-
gía o de la anatomía son pleitrópicos. La pleiotropía es una caracte- *Existen pruebas de un tercer gen, aún no identificado para la APKD autosómica
rística habitual de los genes humanos. dominante, y recientemente se ha identificado en el braro cono del cromosoma 6
un gen que produce la enfermedad renal poliquística autosómica recesiva.
e o M E NTA R 1 o e L1 N 1 eo
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4 . 5" J.-: J .
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Síndrome de Maifan, un ejemplo de·pl; f otropJa

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El síndrome de Marfan (fig. 4.18) es un proceso autosó- esqueléticos incluyen dolicoestenomelia (miembros
mico dominante observado en alrededor de 1/10.000 anormalmente largos y delgados), pectus excavatum (tórax
norteamericanos. Se caracteriza por defectos en tres sis- hundido), pectus carinatum («tórax de pichón»), escoliosis
temas principales: el ocular, el esquelético y el cardiovas- y aracnodactilia (literalmente «dedos de araña», indican-
cular. Los defectos oculares incluyen la miopía, presente do los característicos dedos largos y finos). Los pacientes
en la mayoría de los pacientes con síndrome de Marfan, y con síndrome de Marfan también muestran típicamente
la luxación del cristalino (ectopia lentis), que se observa hiperlaxitud articular. Los defectos que más amenazan la
en alrededor de la mitad de los enfermos. Los defectos vida de estos pacientes son los del sistema cardiovascular.
A B
FIGURA 4.18 A, Varón joven con síndrome de Marfan que muestra los característicos
miembros alargados y la cara estrecha. B, Aracnodactilia en una niña de 8 años con sín-
drome de Marfan.
Continúa
e o M E N T A R 1 o e L í N 1 e o ._,4 i'. :·
·. · ..,., -y..
Síndrome de Maifan, un ejemplo detp! ofr opJa .. , ...-,.h. .
La mayoría de los pacientes desarrollan prolapso de la cada uno de sus progenitores heterocigotos afectados el
válvula mitral, un proceso en el que el vértice de la válvu- alelo causante de la enfermedad, tenía insuficiencia cardía-
la mitral protruye hacia arriba, hacia la aurícula izquier- ca congestiva y murió por parada cardíaca a los cuatro
da, durante la sístole. Esto puede provocar regurgitación meses de edad.
mitral (escape de la sangre hacia atrás, desde el ventrículo Determinadas mutaciones en el gen de la fibrilina pue-
izquierdo hacia la aurícula izquierda). Sin embargo, el den producir aracnodactilia familiar (sin la otra sintoma-
prolapso de la válvula mitral se observa en el 1-3% de la tología propia del síndrome de Marfan), mientras que
población general y suele tener consecuencias leves. Mu- otras pueden originar luxación del cristalino de carácter
cho más grave es la dilatación (ensanchamiento) de la familiar. Las mutaciones producidas en un segundo gen
aorta ascendente, que se observa en el 90% de este tipo de la fibrilina localizado en el cromosoma 5 causan una
de pacientes. A medida que aumenta la dilatación, la aor- enfermedad denominada «aracnodactilia congénita con
ta se hace susceptible a la disección o a la rotura, sobre contracturas». Este proceso comparte muchas de las ca-
todo cuando el gasto cardíaco es elevado (p. ej., en el ejer- racterísticas esqueléticas del síndrome de Marfan, pero no
cicio intenso o en el embarazo). A medida que la aorta se conlleva defectos cardíacos ni oculares.
ensancha, se agranda el ventrículo izquierdo y después El tratamiento del síndrome de Marfan incluye revi-
se produce miocardiopatía (lesión del músculo cardíaco). siones oftalmológicas periódicas y, en el caso de los indi-
El resultado final es la insuficiencia cardíaca congestiva, viduos con dilatación aórtica, evitar el ejercicio intenso y
causa frecuente de muerte entre los pacientes con síndro- los deportes de contacto. Además, deben administrarse
me de Marfan. bloqueantes (p. ej., propranolol), para disminuir la inten-
Todas estas alteraciones conllevan una excesiva «elasti- sidad de las contracciones cardíacas, lo cual reduce el es-
cidad» del tejido conjuntivo. El papel del tejido conjunti- trés en la aorta. En algunos casos, la aorta y la válvula aór-
vo es obvio en defectos como la dilatación aórtica y la lu- tica son reemplazadas quirúrgicamente con un tubo
xación del cristalino. Su papel en los defectos esqueléticos sintético y una válvula artificial. En la actualidad, con es-
está mediado por el periostio, el tejido conjuntivo que cu- tos tratamientos los individuos con síndrome de Marfan
bre los huesos y ofrece una resistencia al crecimiento pueden presentar una esperanza de vida casi normal.
normal del hueso. Cuando el periostio es más elástico de Se cree que algunos personajes históricos, como el
lo que debería se produce un sobrecrecimiento óseo, ori- violinista Niccolo Paganini y el compositor y pianista
ginando defectos esqueléticos. Sergei Rachmaninoff, pueden haber padecido el sín-
¿Cuál es la base de la alteración del tejido conjuntivo? drome de Marfan. Existe una gran controversia sobre si
Las respuestas se derivan del descubrimiento de que es- Abraham Lincoln pudo haber tenido el síndrome de
tos enfermos tienen mutaciones en el gen del cromoso- Marfan, pues presentaba características esqueléticas
ma 15 que codifica la fibrilina , una proteína del tejido concordantes con este trastorno, y exámenes de su his-
conjuntivo. La fibrilina, un componente principal de las torial médico han mostrado que podría perfectamente
microfibrillas, se encuentra en la aorta, el ligamento sus- haber padecido dilatación aórtica. Algunos autores han
pensorio del cristalino y el periostio. La localización del sugerido que presentaba insuficiencia cardíaca conges-
producto génico y su papel como componente del tejido tiva cuando murió y que, de no haber sido asesinado,
conjuntivo explican con precisión los efectos pleiotrópi- no habría sobrevivido a la segunda mitad de su man-
cos que causan los trastornos oculares, esqueléticos y dato. Lincoln no tuvo descendientes vivos en los que se
cardiovasculares. pudiera evaluar el síndrome de Marfan . Sin embargo,
En los pacientes con síndrome de Marfan se han iden- se han conservado muestras suyas de sangre, de cabello
tificado varios cientos de mutaciones diferentes de la fi- y óseas. Cuando las mutaciones específicas del síndro-
brilina. La mayoría de ellas son mutaciones de cambio de me de Marfan estén mejor caracterizadas, se podrá em-
sentido, aunque también se han observado mutaciones plear la PCR para amplificar el DNA de estas muestras.
de cambio del marco de lectura y mutaciones sin sentido La secuenciación del DNA podría utilizarse entonces
que producen fibrilina truncada . Las mutaciones de cam- para determinar si Lincoln padecía el síndrome de
bio de sentido suelen producir un fenotipo de la enferme- Marfan.
dad más grave, debido a un efecto dominante negativo Aunque para algunos pudiera parecer una tontería, de-
(las fibrilinas anormales se unen e inutilizan a muchas de beríamos destacar que algunas enfermedades genéticas
las fibrilinas producidas por el alelo normal en el hetero- como el síndrome de Marfan frecuentemente se perci-
cigoto). Una forma grave neonatal de la enfermedad está ben como importantes impedimentos para tener éxito.
producida por mutaciones en los exones del 24 al 32. Se Descubrir que uno de los más grandes presidentes de la
ha comunicado, al menos, un síndrome de Marfan hete- historia de EE.UU. presentaba este trastorno sería una
rocigoto compuesto. Este niño, que había heredado de réplica elocuente.

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GENÉTICA

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A medida que pasa el tiempo, el cuerpo de una persona

Según las células afectadas:

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b) Germinales: producidas por meiosis

b) Inducidas (artificialmente): provocadas

a) Génicas (puntuales): cambios en la secuencia de un gen.

b) Cromosómicas (estructurales): cambios en la disposición de

c) Genómicas (numéricas): aumento o disminución del número de

I- Sustitución de 1 par de bases.

Transiciones: purinas x purina o pirimidina x pirimidina

a) Mutación Silenciosa: No hay alteración en la

b) Mutación de cambio de sentido: Hay cambio de un

c) Mutación sin sentido: Origina un codón stop (UAA,

Si la Deleción de pares de bases no es

Reconocimiento del error

Mismatch: mal apareamiento de bases

Este sistema reconoce bases mal complementadas

Rastrea ADN recién replicado, identifica la

Tiempo estimado: 2 días.

• ¿Qué aprendimos hoy?

• Las mutaciones son fenómenos que se pueden originar

por diferentes causas. Si se conocen sus mecanismos,

en algunos casos nos permitirían tomar acciones que

REFLEXIÓN DESDE LA EXPERIENCIA

Para empezar la clase:

Los perros pastores alemanes de raza pura sufren de displasia de

¿Por qué ocurrió esto si con la selección lo que se quería que se

 F.B. Hutt al cruzar aves hembras con plumaje de

Es la ocurrencia de dos loci o marcadores

El ligamiento se refiere a loci, no a alelos.

En la F2, si el número de individuos para cada

•Mayor distancia entre loci --> Mayor número de

•Más Entrecruzamientos ---> Más Recombinación

Distancia entre IF = Hijos recombinantes x 100

En este caso: 19.74 unidades.

Proporción no 1:1:1:1. Un test de 2 sería muy significativo. Por tanto:

FR = 305/2839 = 0,107 = 10,7 cM

Se han estudiado tres pares de genes y las distancias