Módulo I - Introducción a la toxicología

Notas para la instrucción

I. Introducción a la toxicología (1)

A. ¿Qué es la toxicología?

La toxicología es el estudio de la manera en que los venenos naturales o los fabricados por el
hombre producen efectos nocivos en los organismos vivos.

¿Qué son efectos nocivos o perjudiciales?

Los efectos nocivos o perjudiciales son aquellos que atentan contra la supervivencia o la función
normal del individuo.

¿Qué es la toxicidad?

La palabra “toxicidad” describe el grado en el cual una sustancia es venenosa o puede causar una
lesión. La toxicidad depende de diferentes factores: dosis, duración y ruta de exposición (ver el
módulo dos), forma y estructura de la sustancia química misma y factores humanos individuales.

¿Qué significa tóxico?

Este término se relaciona con los efectos venenosos o mortales causados en el cuerpo por la
inhalación (respirar), la ingestión (comer) o la absorción o el contacto directo con una sustancia
química.

¿Qué es una sustancia o contaminante tóxico?

Una sustancia tóxica es toda sustancia química que puede lesionar o matar a una persona, un animal
o una planta; es un veneno. Se utiliza el término “tóxico” toda vez que se hace referencia a
sustancias tóxicas que son producidas por las actividades humanas o son derivadas de éstas. Por
ejemplo, la dioxina (2,3-7,8-tetraclorodibenceno-p-dioxina) {TCDD}), producida como derivado de
ciertas sustancias químicas cloradas, es un tóxico. Por otra parte, el arsénico, un metal tóxico, se
presenta como un contaminante natural de las aguas subterráneas o contamina las aguas
subterráneas como un resultado de las actividades industriales. En el segundo caso, estas sustancias
tóxicas se conocen como tóxicos, en lugar de toxinas.

¿Qué es una toxina?

El término “toxina” suele utilizarse cuando se habla sobre sustancias tóxicas producidas
naturalmente. Una toxina es toda sustancia venenosa de origen microbiano (bacterias u otras
plantas o animales diminutos), vegetal o químico sintético que reacciona con componentes celulares
específicos para matar células, alterar el crecimiento o desarrollo o destruir el organismo.

¿Qué es un síntoma tóxico?

Este término incluye toda sensación o signo que indica la presencia de un veneno en el sistema.

¿Qué son efectos tóxicos?

Este término se refiere a los efectos en la salud debidos a la exposición a una sustancia tóxica.
También son conocidos como efectos venenosos en el cuerpo.

¿Qué es toxicidad selectiva?

“Toxicidad selectiva” significa que una sustancia química será nociva para un tipo de materia viva
pero no para otras formas de vida, si bien las dos pueden coexistir cercanamente.

¿Cómo se manifiesta la toxicidad?

La toxicidad ocurre toda vez que una sustancia entra en contacto con una superficie corporal como
la piel, los ojos o la mucosa del sistema digestivo o respiratorio. La dosis de la sustancia química o la
cantidad con la que se entra en contacto, es importante para analizar cuán “toxica” puede ser una
sustancia.

¿Qué es una dosis?

La dosis es la cantidad real de una sustancia química que ingresa al cuerpo. La dosis recibida es el
resultado de exposición aguda (breve) o crónica (a largo plazo). Una exposición aguda ocurre en un
período de tiempo muy breve, en general 24 horas. Las exposiciones crónicas tienen lugar durante
períodos prolongados de tiempo como semanas, meses o años. La cantidad de exposición y el tipo
de toxina determinarán el efecto tóxico.

¿Qué es dosis-efecto?

Dosis-efecto es una relación entre la exposición y el efecto en la salud que se establece al medir la
respuesta a una dosis en aumento. Esta relación es importante para determinar la toxicidad de una
sustancia específica (2). Se basa en el concepto de que una dosis o un período de exposición (a una
sustancia química, fármaco o sustancia tóxica), producirá un impacto (efecto) en el organismo
expuesto. Habitualmente, cuanto más prolongada o más intensa es la dosis, mayor es la reacción o
el efecto. A esto se hace referencia cuando se dice “la dosis determina el veneno”.

¿Qué es la dosis umbral?

Dado que existe una dosis-efecto, debe existir una dosis o nivel de exposición por debajo del cual no
se observan los efectos nocivos o perjudiciales de una sustancia en una población. A esa dosis se
conoce como la “dosis umbral”. Se la conoce también como el nivel sin efectos negativos observados
(NSENO o NOAEL, por sus siglas en inglés) o el nivel sin efectos (NSE o NEL, por sus siglas en inglés).
Estos términos suelen ser usados por toxicólogos en el análisis de la relación entre la exposición y la
dosis. Sin embargo, para las sustancias que producen cáncer (carcinógenos), no existe ningún nivel
de exposición sin riesgos dado que toda exposición podría producir cáncer.

¿Qué significa “susceptibilidad individual”?

Este término describe las diferencias en los tipos de respuestas a las sustancias peligrosas entre las
personas. Cada persona es única y, por ello, la respuesta a la exposición difiere en gran medida. La
exposición puede no tener efecto alguno en una persona, mientras que puede producir enfermedad
grave en una segunda persona y cáncer en una tercera.

¿Qué es una “subpoblación sensible”?

Una subpoblación sensible comprende a personas que son más vulnerables, que las personas sanas
en general, a padecer enfermedades debido a la exposición a sustancias peligrosas. Estas personas
incluyen a los niños pequeños, enfermos crónicos y personas de edad muy avanzada. También
comprenden mujeres embarazadas y mujeres en edad de concebir. Según el tipo de contaminante,
se utilizan otros factores (por ejemplo, edad, peso, estilo de vida, sexo) para describir a la población.

B. El campo de la toxicología

La toxicología aborda diferentes preguntas. Por ejemplo, en agricultura, la toxicología determina los
posibles efectos en la salud a raíz de la exposición a pesticidas o herbicidas, o el efecto que tienen en
las personas los aditivos alimentarios utilizados para fomentar el crecimiento en animales. La
toxicología se utiliza también en experimentos en animales de laboratorio para establecer los
relaciones dosis-efecto y analiza también la manera en que las sustancias químicas y los productos
de desecho afectan la salud de las personas.

C. Subdisciplinas de la toxicología

El campo de la toxicología puede dividirse además en las siguientes subdisciplinas o

subespecialidades:

La toxicología ambiental, que estudia las sustancias químicas que contaminan los alimentos, el agua,
el suelo o la atmósfera. También aborda sustancias tóxicas que ingresan a masas de agua como
lagos, arroyos, ríos y océanos. Esta subdisciplina estudia la forma en que las diferentes plantas,
animales y seres humanos son afectados por la exposición a las sustancias tóxicas.

La toxicología ocupacional (industrial), que analiza los efectos en la salud que tiene la exposición a
las sustancias químicas en el lugar de trabajo. Este campo se derivó de la necesidad de proteger a los
trabajadores de las sustancias tóxicas y eliminar los riesgos en sus lugares de trabajo. Las
enfermedades ocupacionales producidas por sustancias químicas industriales causan
aproximadamente de 50.000 a 70.000 muertes y 350.000 casos nuevos de enfermedades en Estados
Unidos cada año (1).

La toxicología reglamentaria, que reúne y evalúa información toxicológica existente para establecer
normas de exposición “sin riesgos” sobre la base de las concentraciones. Una norma o
recomendación es el nivel de una sustancia química al que está expuesto una persona sin sufrir un
efecto nocivo para la salud.

La toxicología de los alimentos, que aborda el abastecimiento al consumidor de alimentos seguros y

comestibles. Durante el procesamiento, se agregan diferentes sustancias a los alimentos para
mejorar su apariencia, sabor o aroma. Se incorporan grasas, aceites, azúcares, almidones y otras
sustancias a fin de modificar la textura y el sabor de los alimentos. Todos estos aditivos se estudian
con el objetivo de determinar si producen efectos perjudiciales y qué cantidad se necesita para que
se produzcan estos efectos. Un segundo ámbito de interés es el de las alergias a los alimentos. Casi
30% de los estadounidenses padece de algún tipo de alergia a los alimentos. Por ejemplo, muchas
personas tienen problemas para digerir la leche. Además, se aplican sustancias tóxicas, como
pesticidas, a cultivos de alimentos en el campo, mientras que el plomo, el arsénico y el cadmio están
naturalmente presentes en el suelo y el agua y son absorbidos por las plantas. Los toxicólogos deben
determinar el nivel de ingesta diaria admisible para estas sustancias.

La toxicología clínica, que analiza enfermedades y afecciones relacionadas con la exposición a

sustancias químicas tóxicas a corto y a largo plazo. Los toxicólogos clínicos incluyen médicos de la
sala de emergencias que, a fin de administrar el tratamiento apropiado, deben conocer a fondo los
síntomas producidos por la exposición a una gama amplia de sustancias tóxicas.

La toxicología descriptiva, que gira en torno a la recolección de información toxicológica derivada de

la experimentación en animales. Estos tipos de experimentos se usan para establecer la cantidad de
una sustancia química que puede producir una enfermedad o la muerte. La Agencia de Protección
del Medio Ambiente de EE. UUExternal. (EPA, por sus siglas en inglés), la Administración de Salud y
Seguridad Ocupacionales (OSHA, por sus siglas en inglés) y la Administración de Drogas y Alimentos
(FDA, por sus siglas en inglés) utilizan la información proveniente de estos estudios para establecer
los límites que regulan las exposiciones.

La toxicología forense, que se emplea para ayudar al establecimiento de relaciones causa-efecto

entre la exposición a un medicamento o a una sustancia química y los efectos tóxicos o mortales que
causa esa exposición.

La toxicología analítica, que identifica la sustancia tóxica a través del análisis de los líquidos
corporales, el contenido estomacal, los excrementos o la piel.

La toxicología mecanicista, que realiza observaciones sobre la manera en que las sustancias tóxicas
producen sus efectos. Los efectos de la exposición dependen de diferentes factores, como el tamaño
de la molécula, el tipo de tejido específico o los componentes celulares afectados, o si la sustancia se
disuelve fácilmente en agua o en los tejidos grasos. Estos aspectos son importantes cuando se trata
de determinar la manera en que una sustancia tóxica es nociva y sirven para determinar si la
manifestación de los efectos observados en los animales se puede presentar en los seres humanos.

Ir arriba

II. Clasificación de los agentes tóxicos (2):

Las sustancias tóxicas se clasifican de la siguiente manera:

A. Metales pesados

Los metales difieren de otras sustancias tóxicas dado que no son creados ni destruidos por los seres
humanos. El uso que hacen las personas de los metales pesados es importante para determinar el
potencial que tienen éstos de producir efectos en la salud. Estos efectos en la salud podrían ocurrir,
por lo menos, a través de dos mecanismos: en primer lugar, el aumento de las concentraciones de
los metales pesados en el aire, el agua, el suelo y los alimentos y, en segundo lugar, la modificación
de la estructura de la sustancia química. Por ejemplo, el cromo III se puede convertir en cromo VI o
ser convertido a partir del cromo VI, la forma más tóxica del metal.

B. Solventes y vapores

Casi todas las personas están expuestas a los solventes. Las exposiciones ocupacionales pueden
ocurrir por situaciones que van desde el uso del “líquido corrector” por parte del personal
administrativo, hasta el uso de sustancias químicas por parte de los técnicos de un salón para
arreglarle las uñas. Cada vez que se evapora un solvente, los vapores también representan una
amenaza para la población expuesta.

C. Radiación y materiales radiactivos

La radiación es la liberación y la propagación de energía en el espacio o a través de medios
materiales en la forma de ondas, transferencia de calor o luz mediante ondas de energía o el flujo de
partículas de un reactor nuclear (3).

D. Dioxina y furanos

La dioxina (o TCDD) fue descubierta originalmente como un contaminante en el herbicida Agente

Naranja. La dioxina es también un derivado del procesamiento del cloro en las industrias
productoras de papel.

E. Pesticidas

La EPA define a los pesticidas como toda clase de sustancia o mezcla de sustancias utilizadas para
evitar, destruir, repeler o mitigar cualquier tipo de plagas. Los pesticidas se describen también como
todo tipo de agente físico, químico o biológico que elimina toda plaga vegetal o animal no deseada
(2).

F. Toxinas vegetales (2)

Las distintas partes de una planta pueden contener diferentes concentraciones de sustancias
químicas. Algunas sustancias químicas producidas por las plantas pueden ser mortales. Por ejemplo,
el taxón, utilizado en quimioterapia para eliminar células cancerosas, es producido por una especie
de la planta tejo.

G. Toxinas animales (2)

Estas toxinas son emisiones venenosas o tóxicas liberadas por los animales. Los animales venenosos
suelen definirse como aquellos capaces de producir un veneno en una glándula altamente
desarrollada o en un grupo de células y de transmitir esa toxina por medio de una picadura o
mordedura. En general, los animales tóxicos son aquellos cuyos tejidos son parcial o totalmente
tóxicos.

H. Subcategorías de las clasificaciones de las sustancias tóxicas

Todas estas sustancias se clasifican además también según las siguientes características:

Efecto en los órganos diana (hígado, riñón, sistema hematopoyético),

Uso (pesticida, solvente, aditivos alimentarios),

Fuente del agente (toxinas animales y vegetales),

Efectos (mutación causante del cáncer, lesión hepática),

Estado físico (gaseoso, polvo, líquido),

Condiciones para el etiquetado (explosivo, inflamable, oxidante),

Química (amina aromática, hidrocarburo halogenado), o

Capacidad de envenenamiento (sumamente tóxico, muy tóxico, levemente tóxico)

I. Clasificaciones generales de interés para las comunidades

Contaminantes atmosféricos

Ocupacionales

Venenos agudos y crónicos

Todas las sustancias químicas (o cualquier sustancia química) pueden ser venenosas a una dosis
determinada y según su ruta de exposición específica. Por ejemplo, respirar una cantidad demasiado
alta de oxígeno puro, beber cantidades excesivas de agua o comer sal en cantidades excesivas
pueden provocar intoxicación o muerte (1).

Estudios de toxicidad generales

Introducción

Los estudios de toxicidad permiten analizar el perfil de seguridad de un compuesto de interés

médico. Además, proporcionan información importante sobre la absorción, la distribución, el
metabolismo y la excreción (ADME) del compuesto en el organismo. Un compuesto de interés
médico se debe evaluar en diversos tipos de estudios de toxicidad no clínicos para poder
administrarlo al primer voluntario sano. Además, posteriormente se requieren estudios adicionales
de toxicidad para obtener la autorización de comercialización del medicamento. En el siguiente
artículo se describen los distintos tipos de estudios de toxicidad que puede ser necesario incluir en
un programa no clínico.

Tipos de estudios de toxicidad

Los siguientes tipos de estudios de toxicidad se deben realizar durante los análisis no clínicos:

Estudios de toxicidad sistémica

Estudios con dosis única

Estudios con dosis repetidas

Estudios de toxicidad en la función reproductora

Estudios de fecundidad masculina

Estudios de toxicidad en la función reproductora femenina y el desarrollo

Estudios de toxicidad local

Estudios de hipersensibilidad
Estudios de genotoxicidad

Estudios de carcinogénesis

Estos estudios se describen en las secciones siguientes.

Estudios de toxicidad sistémica

Los estudios de toxicidad sistémica permiten investigar el perfil de toxicidad de un compuesto de

interés médico en todos los tejidos y órganos de los animales. Los estudios de toxicidad sistémica se
pueden realizar con una sola dosis o con dosis repetidas.

Estudios de toxicidad en la función reproductora

Los estudios de toxicidad en la función reproductora permiten investigar el efecto del compuesto de
interés médico en la función reproductora y el desarrollo normales. Estos estudios se deben realizar
del modo apropiado para la población que se va a exponer al compuesto de interés médico y de
acuerdo con las siguientes consideraciones:

Es posible incluir a hombres en los ensayos clínicos de fase I y fase II antes de realizar un estudio de
la fecundidad masculina, ya que se realiza una evaluación de los órganos genitales masculinos en los
estudios de toxicidad con dosis repetidas, aunque estos estudios deben tener lugar al inicio del
proceso en la medida de lo posible. En cualquier caso, se debe completar un estudio de la
fecundidad masculina antes del inicio de ensayos clínicos a gran escala o de larga duración (por
ejemplo, ensayos de fase III).

Las mujeres sin posibilidad de quedarse embarazadas (por ejemplo, mujeres esterilizadas
permanentemente o posmenopáusicas) se pueden incluir en ensayos clínicos sin estudios de
toxicidad en la función reproductora si se han realizado los estudios de toxicidad con dosis repetidas
correspondientes (lo que incluye una evaluación de los órganos genitales femeninos).

Si las mujeres en edad fértil se identifican como una población de posibles usuarias del fármaco, los
estudios de toxicidad en la función reproductora se deben realizar lo antes posible.

Estudios de tolerancia local

Los estudios de tolerancia local permiten investigar el efecto del compuesto en la piel o los ojos.
Estos estudios de toxicidad local suelen formar parte de los estudios de toxicidad generales. Para
permitir la administración limitada a seres humanos mediante vías no terapéuticas (por ejemplo,
una sola dosis por vía intravenosa para la determinación de la biodisponibilidad absoluta), suele ser
suficiente un estudio de tolerancia local con una sola dosis y una sola especie.

Estudios de genotoxicidad

Los estudios de genotoxicidad permiten investigar el efecto del compuesto de interés médico en los
cromosomas y los genes, y suelen ser necesarios para confirmar la seguridad en seres humanos. La
evaluación de las mutaciones génicas se considera suficiente para confirmar los ensayos clínicos con
una sola dosis. En el caso de los ensayos con dosis múltiples, se requieren una evaluación adicional
de las lesiones cromosómicas en el organismo de los mamíferos y una serie de pruebas completa
para determinar la genotoxicidad antes del inicio de los ensayos clínicos de fase II. Si se observan
resultados positivos en las pruebas de genotoxicidad, es necesario realizar análisis adicionales.

Estudios de carcinogénesis

Los estudios de carcinogénesis permiten evaluar el efecto del compuesto de interés médico en la
aparición de cáncer. Los estudios de carcinogénesis se suelen realizar para respaldar la solicitud de
autorización de comercialización de un fármaco nuevo. No obstante, si existe un motivo de
preocupación relevante, se deben realizar estudios de carcinogénesis para reforzar la seguridad en
los ensayos clínicos. En este caso, se puede realizar un ensayo clínico de mayor duración con una
supervisión frecuente. En general, en el caso de los fármacos indicados para enfermedades graves
en adultos o niños, los análisis de carcinogénesis se pueden realizar tras la autorización a partir del
supuesto de que el acceso temprano de los pacientes a los fármacos compensa los riesgos, aunque
la mejor opción es realizar estos análisis lo antes posible.