Apunte 37

AUTOINMUNIDAD y HLA

Ayudantes Magdalena Bello y Álvaro Flores. Dr. Alejandro Díaz (Marzo de 2005).

El sistema inmune (SI) está encargado de proteger al organismo de las agresiones

externas, principalmente de los agentes microbiológicos. Pero a su vez, junto con
defender al organismo, debe ser capaz de respetar los tejidos propios, fenómeno
conocido como tolerancia.
Sin embargo, existen situaciones en que el SI produce daño tisular y enfermedades:
- Enfermedades por hipersensibilidad: ocurren por respuesta excesiva o
descontrolada contra antígenos externos (ej. Alergia a caspa de animal)
- Enfermedades autoinmunes: ocurren por falla de la tolerancia, es decir, por la
respuesta inmune contra antígenos propios o autólogos.
Así, podemos definir autoinmunidad como la insuficiencia o pérdida de los
mecanismos responsables de la tolerancia a lo propio, en que se desarrolla una respuesta
inmune humoral o celular contra antígenos propios. Esta respuesta causa daño por los
mecanismos fisiológicos que existen para una respuesta inmune normal, es decir, por la
acción directa del autoanticuerpo, por la formación de complejos antígeno-anticuerpo
(complejo autoinmune), o por linfocitotoxicidad directa.
Las enfermedades autoinmunes son causadas por una respuesta autoinmune que lleva
a daño celular o tisular, con múltiples formas de manifestación. Ejemplos de estas
enfermedades son el Lupus Eritematoso Sistémico, la Artritis Reumatoidea y la
Tiroiditis de Hashimoto.

Mecanismos de autoinmunidad
El fenómeno de autoinmunidad se produce por múltiples factores (tabla 1), que
veremos a continuación.
1) Anormalidades de linfocitos: estas alteraciones pueden ocurrir primariamente en los
linfocitos T, B o ambos, y llevan a falla de la tolerancia a lo propio. Las causas de estas
anormalidades se pueden dividir en dos grupos:
- Falla de la tolerancia central: normalmente el timo selecciona los linfocitos
inmaduros que serán útiles en la respuesta inmune. La selección tímica es
positiva y negativa. La selección tímica positiva rescata a los linfocitos que
interactúan con los MHC propios y la negativa elimina aquellos linfocitos que
interactúan contra péptidos que son antígenos propios (figura 1). La eliminación
de linfocitos autorreactivos se hace por deleción (destrucción por apoptosis) y
anergia funcional (bloqueo o inactivación). Si hay una falla en este tipo de
selección, se altera la tolerancia a lo propio y se desencadena un mecanismo
autoinmune.
- Falla de la tolerancia periférica: este tipo de tolerancia se refiere a que los
linfocitos ya maduros podrían reaccionar contra autoantígenos, pero existen
distintos mecanismos para evitar esto a nivel periférico (fuera del timo). Si estos
mecanismos se alteran, habrá una respuesta autoinmune:
o Existen anticuerpos que bloquean los receptores de antígenos de los
linfocitos, y así impiden que estas células interactúen con autoantígenos.
Asimismo, existen citoquinas inmunosupresoras producidas por
linfocitos T reguladores.
Estos anticuerpos y citoquinas pueden perder su función en determinadas
condiciones.
 o Los linfocitos T CD8 pueden ser citotóxicos o supresores. Estos últimos
pueden bloquear la respuesta inmune a nivel periférico, pero en
determinadas enfermedades pierden esta propiedad.
o Hay moléculas que pueden inactivar las células T, como CTLA-4, que
funciona como inhibidor de respuesta inmune contra antígenos propios,
pero que en determinadas condiciones se hace deficiente.
o Los linfocitos maduros en algún momento sufren apoptosis, pero esto se
puede alterar con mutaciones de péptidos que participan en este proceso.

2) Factores genéticos: la mayoría de las enfermedades autoinmunes tiene un fuerte

componente genético. Podemos encontrar una gran variedad de alteraciones:
- Alteración genética en el sistema HLA: es el que más frecuentemente se
encuentra relacionado, sobre todo HLA clase II, ya que éstas moléculas están
involucradas en la selección y activación de los linfocitos T CD4+ (mediante la
presentación de antígenos, tema que será explicado más adelante).
- Deficiencias congénitas de proteínas del complemento, como por ejemplo C2 y
C4, que se han visto alteradas en el Lupus.
- Gen de IL-2 : en los genes relacionados con las citoquinas hay tendencia
genética a producir más una citoquina que otra, produciéndose un desbalance.
- Mutación del gen de Fas y su ligando: el receptor Fas normalmente induce
apoptosis, pero si muta su gen, perderá esta importante función.
- Alteraciones en la génesis de inmunoglobulinas
- Gen de CTLA-4

3) Papel de las infecciones: la alteración no se debe al agente infeccioso mismo, sino a

la respuesta inmune que se gatilla en forma disregulada, que puede llevar a las
siguientes consecuencias:
- Producción de inflamación local y expresión de coestimuladores en las células
presentadoras de antígenos, que llevan a la pérdida de la tolerancia de los
linfocitos T y producción de autoinmunidad tejido específica.
- Alteración de antígenos propios y creación de neo-antígenos que
desencadenarán una respuesta autoinmune. Esto ocurre por ejemplo en
infecciones por micoplasma que alteran la estructura de los glóbulos rojos y se
produce una anemia hemolítica autoinmune.
- Mimetismo molecular: hay antígenos bacterianos o virales que son
excepcionalmente similares a antígenos propios y que dentro de nuestro
organismo inducen una respuesta inmune, en que los anticuerpos contra la
infección pueden tener reactividad cruzada contra el antígeno propio y producir
daño. Esto ocurre por ejemplo en la enfermedad reumática, que es producida por
una bacteria llamada estreptococo, cuya estructura tiene similitud con un
antígeno del músculo cardiaco.
- Activadores policlonales o super-antígenos: son productos de origen bacteriano
que pueden estimular gran número de linfocitos B potencialmente autorreactivos
en ausencia de un antígeno, es decir, engañan al sistema inmune y hacen que
este sistema responda contra antígenos propios. Este mecanismo ocurre por
ejemplo en el lupus, cuando un proceso infeccioso puede llevar a una
reactivación de la enfermedad inmune.

4) Factores hormonales: la mayoría de las enfermedades autoinmunes ocurren en

mujeres; por ejemplo, en el Lupus, la frecuencia de la enfermedad en mujeres con
respecto a los hombres es 10:1 y en la Artritis Reumatoidea es 4:1. Esto indicaría que
probablemente hay un importante rol de las hormonas sexuales en estas enfermedades,
lo que se podría relacionar con lo siguiente:
- Los estrógenos estimulan la producción de IgG, que es la inmunoglobulina
patogénica, ya que puede formar complejos inmunes.
- Los andrógenos tienen cierto efecto inmunosupresor, ya que favorecen el
desarrollo de linfocitos T supresores.

5) Otros mecanismos:
- Existen autoantígenos que normalmente no son visibles para el sistema inmune,
por lo tanto no han inducido tolerancia. En situaciones que se producen
alteraciones anatómicas de los tejidos (inflamación, isquemia o trauma), se
pueden exponer estos autoantígenos y desencadenar la producción de
anticuerpos con el consecuente daño tisular.
Esto ocurre por ejemplo con autoantígenos del cristalino del ojo, que frente a un
traumatismo se pueden liberar y producir una respuesta inmune que dañará no
sólo el ojo alterado sino que también el ojo sano.
- Se ha visto que algunas personas que tienen fenómenos de inmunodeficiencia
tienen mayor propensión a desarrollar enfermedades autoinmunes, como ocurre
por ejemplo, en las deficiencias congénitas de las proteínas del complemento C1
y C4, en la hipogammaglobulinemia y en la deficiencia selectiva de IgA.

Tabla 1: Principales mecanismos de autoinmunidad

1) Anormalidades de linfocitos
2) Factores genéticos
3) Papel de las infecciones
4) Factores hormonales
5) Otros mecanismos

Figura 1: Maduración linfocitos T y selección tímica

Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC)

El complejo mayor de histocompatibilidad (MHC o HLA, human leukocyte antigens)

constituye un grupo de proteínas de la superficie celular que tiene 2 funciones
principales:

1) Presentación de antígenos. Para esto los antígenos son procesados en el interior

de las células, siendo fraccionados en pequeños fragmentos y expresados
mediante el MHC en la superficie celular.
2) Definir la naturaleza foránea o alogeneica de las células, tejidos u órganos
trasplantados. Este sistema hace que cada individuo sea único e irrepetible.

El sistema MHC es codificado por una serie de genes localizados en el brazo corto del
cromosoma 6. Estos genes son heredados típicamente en forma mendeliana desde cada
uno de los cromosomas del padre y de la madre y se expresan en codominancia,
constituyendo el perfil MHC de cada individuo. Esto los hace únicos e irrepetibles.
Las proteínas MHC se dividen de acuerdo a su estructura y distribución celular en dos
clases diferentes (tabla 2 y figura 2):
a) Clase I: Son expresados en la mayoría de las células nucleadas y constituyen
los blancos mayores para las reacciones inmunes contra tejidos y órganos
trasplantados.
b) Clase II: Son expresados característicamente en los linfocitos B, monocitos,
macrófagos y linfocitos T activados.

La función normal de las proteínas MHC propias es presentar antígenos extraños al

linfocito T e iniciar de este modo la respuesta inmune. Este tipo de reconocimiento
forma la base para agrupar a los linfocitos T en dos grandes subpoblaciones: a) los
linfocitos citotóxicos CD8(+) que reconocen antígenos en asociación con el HLA clase
I; b) los linfocitos “helper” CD4(+) que reconocen antígenos en asociación con MHC
clase II.
El sistema inmune de cada persona es tolerante a sus propios MHC, pero si se detectan
MHC ajenos, las células que las expresan son atacadas y destruidas. Esta es la base para
comprender el mecanismo de rechazo de los transplantes.

Figura 2: Presentación de antígenos mediante el sistema MHC

Tabla 2: Características del complejo mayor de histocompatibilidad
Tipo de Reconocido
HLA Presente en: Qué presenta: por:
Todas las células péptidos intracelulares
HLA 1 nucleadas (virales) Linfocito CD8
Péptidos extracelulares
Células inmunológicas que han sufrido
HLA 2 (linfocitos, macrófagos) endocitosis Linfocito CD4