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Revista árabe de química (2017)10,S3412 – S3425

Universidad de King Saud

Revista árabe de química

www.ksu.edu.sa
www.cienciadirecta.com

REVISIÓN

Enfoque de calidad por diseño: necesidad reglamentaria

Jaiprakash N. Sangshettiun, Mrinmayee Deshpandeun, Zahid Zaheerun,

Devanand B. Shindeb, Rohidas AroteC,*

unFacultad de Farmacia YB Chavan, Dr. Campus Rafiq Zakaria, Rauza Baugh, Aurangabad 431001, India
bDepartamento de Tecnología Química, Dr. Universidad BAM, Aurangabad 431004, India
CDepartamento de Genética Molecular, Facultad de Odontología, Universidad Nacional de Seúl, Seúl, República de Corea

Recibido el 17 de julio de 2013; aceptado el 30 de enero de 2014

Disponible en Internet el 10 de febrero de 2014

PALABRAS CLAVE ResumenEn esta era de competencia se le ha dado primera magnitud a la calidad; el hecho de no cumplir con tales objetivos relacionados con la calidad

Calidad por diseño (QbD); produce un cambio masivo de la participación de mercado de la empresa. En este contexto, la industria farmacéutica es una industria sumamente

USFDA; regulada, ya que se rige por organismos reguladores autorizados. "La calidad podría planificarse y la mayor parte del déficit de calidad surge en la forma

Técnicas analíticas; en que se planifica y desarrolla el proceso", este pensamiento del conocido experto en calidad Joseph Moses Juran fundamenta el concepto de calidad
Diseño de experimento; por diseño (QbD). La USFDA lanzó un programa piloto en 2005 para permitir que las empresas participantes presenten un prospecto para presentar
Evaluación de riesgos información sobre química, fabricación y controles (CMC) de NDA que represente la aplicación de QbD. Ahora, la USFDA está acelerando el impulso de

QbD al advertir a los fabricantes de genéricos a partir de enero de 2013. QbD tiene sus perspectivas de contribuir al diseño de fármacos, desarrollo y

fabricación de productos farmacéuticos de alta calidad. En la presente revisión, se analizan las consideraciones básicas del enfoque QbD, sus

antecedentes históricos y las necesidades regulatorias. Se proporciona una explicación detallada de los elementos de QbD, es decir, la intención del

método, el diseño del experimento y la evaluación de riesgos. Se mencionan brevemente la aplicación de QbD a los procesos farmacéuticos y

biofarmacéuticos, el desarrollo y la operación unitaria asociada con él. La descripción detallada de QbD para la técnica analítica se explica

detalladamente con ejemplos de referencia. Se mencionan brevemente la aplicación de QbD a los procesos farmacéuticos y biofarmacéuticos, el

desarrollo y la operación unitaria asociada con él. La descripción detallada de QbD para la técnica analítica se explica detalladamente con ejemplos de

referencia. Se mencionan brevemente la aplicación de QbD a los procesos farmacéuticos y biofarmacéuticos, el desarrollo y la operación unitaria

asociada con él. La descripción detallada de QbD para la técnica analítica se explica detalladamente con ejemplos de referencia.

ª2014 Producción y alojamiento por Elsevier BV en nombre de la Universidad King Saud. Este es un acceso abierto
artículo bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/).

Contenido

1. Introducción. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . S3414
2. Antecedentes históricos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . S3414

* Autor correspondiente. Tel.: +82 2 740 8770; fax: +82 2 745 8483. Dirección
de correo electrónico:rohi06@snu.ac.kr (R. Arote).
Revisión por pares bajo la responsabilidad de la Universidad King Saud.

Producción y alojamiento por Elsevier

http://dx.doi.org/10.1016/j.arabjc.2014.01.025
1878-5352ª2014 Producción y alojamiento por Elsevier BV en nombre de la Universidad King Saud.
Este es un artículo de acceso abierto bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/).
Enfoque de calidad por diseño: necesidad reglamentaria S3413

3. Aspectos normativos de QbD. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . S3414

3.1. perspectiva de la FDA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . S3414
3.2. Directriz ICH y QbD (directriz ICH Q8, 2012; directriz ICH Q10, 2012; I directriz Q9, 2012). . . . . . S3415
3.3. Desafíos regulatorios e inspección. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . S3415
4. Consideraciones básicas de QbD. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . S3415
4.1. Elementos del desarrollo farmacéutico. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . S3415
4.1.1. Defina un objetivo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . S3415
4.1.2. Determinación de atributos críticos de calidad (CQA). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . S3416
4.1.3. Evaluación de riesgos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . S3416
4.1.4. Desarrollo de diseño experimental. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . S3416
4.1.5. Diseño e implementación de la estrategia de control. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . S3417
4.1.6. Mejora continua a lo largo del ciclo de vida del producto. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . S3417
5. Aplicación de QbD en métodos analíticos de medida. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . S3417
5.1. Aspectos de aplicación de QbD al método analítico. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . S3418
5.1.1. Perfil objetivo analítico (ATP). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . S3418
5.1.2. Diseño de métodos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . S3418
5.1.3. Atributos críticos de calidad (CQA). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . S3418
5.1.4. Evaluación de riesgos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . S3419
5.1.5. Cualificación del método. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . S3419
5.1.6. Estrategia de control. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . S3419
5.1.7. Enfoque del ciclo de vida. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . S3420
6. Informes bibliográficos de aplicación de QbD o elementos de QbD al método analítico. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . S3420
6.1. Para técnica cromatográfica. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . S3420
6.1.1. En la determinación de la impureza. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . S3420
6.1.2. En cribado de columna utilizada para cromatografía. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . S3421
6.1.3. En desarrollo de método HPLC para fármacos/sustancias. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . S3421
6.1.4. En electroforesis capilar. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . S3421
6.1.5. En estudios de estabilidad. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . S3421
6.1.6. en UHPLC. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . S3421
6.2. Para la técnica con guión. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . S3421
6.2.1. En el desarrollo de métodos LC – MS. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . S3421
6.3. En el desarrollo de métodos bioanalíticos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . S3421
6.4. En estudios de disolución. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . S3421
6.5. Para mediciones espectroscópicas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . S3422
6.5.1. En el manejo de datos espectroscópicos complejos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . S3422
6.5.2. En espectroscopia de masas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . S3422
6.5.3. En infrarrojo cercano. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . S3422
7. Otras aplicaciones de QbD o elementos de QbD. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . S3422
7.1. Productos farmacéuticos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . S3422
7.1.1. En productos de liberación modificada. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . S3422
7.1.2. En fabricación estéril. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . S3422
7.1.3. En forma de dosificación oral sólida. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . S3422
7.1.4. Contribución de (SEM/EDX) a QbD por investigación de materiales farmacéuticos. . . . . . . . . . . . . . . . S3422
7.1.5. En la fabricación de gel. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . S3422
7.1.6. QbD para ANDA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . S3422
7.1.7. En proceso de tableteado. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . S3422
7.1.8. Impacto de las impurezas genotóxicas en el desarrollo de procesos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . S3423
7.1.9. En proceso de coprecipitación. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . S3423
7.1.10. Preparación de nanosuspensión. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . S3423
7.1.11. En análisis de excipientes y API. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . S3423
7.2. Productos biofarmacéuticos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . S3423
7.2.1. En la fabricación de proteínas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . S3423
7.2.2. En producción y caracterización de anticuerpos monoclonales-. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . S3423
7.2.3. Por técnica cromatográfica utilizada para la purificación. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . S3423
7.2.4. PAT y QbD para biofarmacéuticos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . S3423
7.2.5. En nanomedicina. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . S3423
7.2.6. Retos y solución para la aplicación de QbD a la biofarmacéutica. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . S3423
7.3. Clínico. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . S3423
7.4. Genética. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . S3424
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8. Problemas en la adopción o QbD. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . S3424
9. Conclusión. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . S3424 Acuse de
recibo:. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . S3424
Referencias. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . S3424
1. Introducción
Todos los organismos reguladores de productos farmacéuticos han dado importancia a la calidad. Calidad
significa satisfacción del cliente en términos de servicio, producto y proceso. Muchas de estas actividades
relacionadas con la calidad reflejan la necesidad de las empresas de sobresalir en la competencia global. El
cliente exige la perfección en calidad, confiabilidad, bajo costo y desempeño oportuno. La satisfacción del cliente
se puede lograr de dos maneras, es decir, características y libre de deficiencias en los bienes. Las características
como el rendimiento, la confiabilidad, la robustez, la facilidad de uso y la capacidad de mantenimiento deben
integrarse en el producto y dicho producto debe estar libre de deficiencias. Calidad, productividad, costo, tiempo
de ciclo y valor son términos interrelacionados. Las actividades de calidad deben tratar de detectar problemas de
calidad con la suficiente anticipación para permitir acciones sin comprometer el costo, el cronograma o la calidad.
El énfasis debe estar en la precaución más que en la mera corrección de los problemas de calidad. La calidad
puede ser la fuerza impulsora para potenciar los resultados en otros parámetros. Por lo tanto, la calidad debe
integrarse en el producto y en los servicios a través de una planificación adecuada, de modo que se pueda evitar
la próxima falla. El mero análisis del producto final no funcionará, pero la calidad debe diseñarse en el producto.
El concepto de calidad por diseño fue resumido por un conocido experto en calidad, Joseph Moses Juran; él creía
que la calidad se podía planificar y que la mayoría de los problemas relacionados con la calidad tienen su origen
en la forma en que se planeó la calidad en primer lugar. Los principios de QbD se han utilizado para mejorar la
calidad de los productos y procesos en todas las industrias. Debido a la necesidad de un fármaco potente con
perfil de seguridad, Las industrias farmacéuticas están invirtiendo miles de millones de dinero en el proceso de
descubrimiento y desarrollo de fármacos con el objetivo de diseñar productos de calidad y con consistencia en el
proceso de fabricación para ofrecer el rendimiento previsto del producto. La información y los conocimientos
obtenidos de los estudios y la fabricación farmacéuticos proporcionan una base para la comprensión científica
que respalda el establecimiento del espacio de diseño, la especificación y el control de la fabricación. La
información de los estudios de desarrollo farmacéutico puede ser una base para la gestión de riesgos de calidad.
La gestión del ciclo de vida permite realizar cambios en los procesos de formulación y fabricación durante el
desarrollo y brinda oportunidades adicionales para obtener conocimientos adicionales y respalda aún más el
establecimiento del espacio de diseño. El espacio de diseño es planificado por el solicitante y se someterá a una
evaluación y aprobación regulatoria. Trabajar dentro del espacio de diseño no se considera un cambio. Pero una
operación fuera del espacio de diseño se considera un cambio y debe enfrentar un proceso de cambio posterior a
la aprobación regulatoria. Durante el proceso de desarrollo de fármacos, aspectos como las sustancias
farmacológicas, los excipientes, los sistemas de cierre de envases, los procesos de fabricación y las pruebas de
control de calidad son fundamentales para la calidad del producto. Los atributos críticos de la formulación y los
parámetros del proceso generalmente se identifican y controlan en la medida del aseguramiento de la calidad,
que también es una tarea importante. Esta comprensión científica y rica en conocimientos ayudará a la industria
a fabricar productos de calidad. Pero una operación fuera del espacio de diseño se considera un cambio y debe
enfrentar un proceso de cambio posterior a la aprobación regulatoria. Durante el proceso de desarrollo de
fármacos, aspectos como las sustancias farmacológicas, los excipientes, los sistemas de cierre de envases, los
procesos de fabricación y las pruebas de control de calidad son fundamentales para la calidad del producto. Los
atributos críticos de la formulación y los parámetros del proceso generalmente se identifican y controlan en la
medida del aseguramiento de la calidad, que también es una tarea importante. Esta comprensión científica y rica
en conocimientos ayudará a la industria a fabricar productos de calidad. Pero una operación fuera del espacio de
diseño se considera un cambio y debe enfrentar un proceso de cambio posterior a la aprobación regulatoria.
Durante el proceso de desarrollo de fármacos, aspectos como las sustancias farmacológicas, los excipientes, los
sistemas de cierre de envases, los procesos de fabricación y las pruebas de control de calidad son fundamentales
para la calidad del producto. Los atributos críticos de la formulación y los parámetros del proceso generalmente
se identifican y controlan en la medida del aseguramiento de la calidad, que también es una tarea importante.
Esta comprensión científica y rica en conocimientos ayudará a la industria a fabricar productos de calidad. Los
atributos críticos de la formulación y los parámetros del proceso generalmente se identifican y controlan en la
medida del aseguramiento de la calidad, que también es una tarea importante. Esta comprensión científica y rica
en conocimientos ayudará a la industria a fabricar productos de calidad. Los atributos críticos de la formulación y
los parámetros del proceso generalmente se identifican y controlan en la medida del aseguramiento de la
calidad, que también es una tarea importante. Esta comprensión científica y rica en conocimientos ayudará a la
industria a fabricar productos de calidad.
JN Sangshetti et al.
productos y, en última instancia, hacer florecer la industria por medio de la
fama y los activos financieros.
2. Antecedentes históricos
En 2007, la FDA recibió un aumento de -5000 suplementos, en realidad fue un aumento
sorprendente en el número de suplementos de fabricación para solicitudes de solicitudes de
nuevos medicamentos (NDA), solicitudes de licencia biológica (BLA) y solicitudes abreviadas
de nuevos medicamentos (ANDA). La FDA reconoció que hay un aumento en la caducidad de
las presentaciones de NDA o ANDA por parte de las empresas, se recibió una gran cantidad
de solicitudes complementarias para cada cambio de fabricación. Tanto en las solicitudes
originales como en los suplementos, los datos se centraron principalmente en la química. Y
se prestó la menor atención a otros aspectos importantes de la fabricación, como la
ingeniería, el desarrollo de productos. Eventualmente, la FDA reconoció que se requerían
más y más controles para los procesos de fabricación de medicamentos para un producto
farmacéutico eficiente y, sin duda, para una mejor toma de decisiones regulatorias. El
resultado fue una educación reglamentaria más estricta. Para resolver este problema en
2002, la FDA implementó cambios a través de las cGMP farmacéuticas (buenas prácticas de
fabricación) para el siglo XXI. Se mencionaron las expectativas en la Tecnología Analítica de
Procesos (PAT), que es un sistema para diseñar, analizar y controlar procesos de fabricación
basados en la comprensión de la ciencia y los factores que afectan la calidad del producto
final. En 2005 llegó el momento de implementar QbD para un enfoque más sistemático y la
USFDA pidió a algunas empresas que presentaran su CMC en formato QbD ( y controlar los
procesos de fabricación basados en la comprensión de la ciencia y los factores que afectan
la calidad del producto final. En 2005 llegó el momento de implementar QbD para un
enfoque más sistemático y la USFDA pidió a algunas empresas que presentaran su CMC en
formato QbD ( y controlar los procesos de fabricación basados en la comprensión de la
ciencia y los factores que afectan la calidad del producto final. En 2005 llegó el momento de
implementar QbD para un enfoque más sistemático y la USFDA pidió a algunas empresas
que presentaran su CMC en formato QbD (patricia, 2007). La revisión de la base de
preguntas (QbR) forma la plataforma del principio QbD (Aloka y Robert, 2009). Entrevista
reciente porNick (2011)con Lawrence Yu, Director Adjunto de Ciencia y Química, FDA advierte
que 2013 es la fecha límite para que los genéricos implementen QbD.
3. Aspectos normativos de QbD
3.1. perspectiva de la FDA
En 2005, la USFDA solicitó a las empresas participantes que presentaran
información sobre el control de fabricación de productos químicos (CMC)
que demostrara la aplicación de QbD como parte de la solicitud de
nuevos medicamentos. QbD implica una comprensión profunda del
proceso; una meta u objetivo se define antes del inicio real del proceso.
El espacio de diseño y la evaluación del riesgo de liberación en tiempo
real son otros parámetros para la implementación de QbD. La
conferencia internacional sobre armonización en su desarrollo
farmacéutico Q8, evaluación de riesgos de calidad Q9 y sistema de
calidad farmacéutica Q10 establece requisitos estrictos con respecto a la
calidad del producto. La FDA también establece la importancia de la
calidad de los productos farmacéuticos al otorgar tecnología analítica de
procesos (PAT), que es un marco para el desarrollo farmacéutico
innovador, la fabricación y la garantía de calidad (patricia, 2007).
QbD finalmente ayuda a implementar Q8 y Q9. La opinión de la FDA
sobre QbD es "QbD es un enfoque sistemático para el producto".
Enfoque de calidad por diseño: necesidad reglamentaria
y diseño y desarrollo de procesos''. Este concepto fue aceptado por
la FDA en 2004 y se proporcionó una descripción detallada en 'cGMP
farmacéuticas para el siglo XXI: un enfoque basado en el riesgo'.
En pocas palabras,
- La calidad y el rendimiento del producto se pueden asegurar
mediante el diseño de procesos de fabricación eficientes.
- Las especificaciones de productos y procesos se basan en una
comprensión científica de cómo los factores del proceso afectan el
rendimiento del producto.
- Los enfoques normativos basados en el riesgo son para la
comprensión científica y el proceso relacionado con el control de la
calidad y el rendimiento del producto.
- Las políticas y medidas regulatorias relacionadas se modifican
para adaptarse al conocimiento científico en tiempo real.
- El aseguramiento de la calidad es un proceso continuo.
3.2. Directriz ICH y QbD (directriz ICH Q8, 2012; directriz
ICH Q10, 2012; I directriz Q9, 2012)
Los principios subyacentes de QbD, es decir, el desarrollo de productos
basados en la ciencia y el riesgo, la evaluación de riesgos, el enfoque
del ciclo de vida y el diseño de métodos, se explican en las directrices de
calidad de la conferencia internacional sobre armonización, es decir, ICH
Q8.desarrollo farmaceutico,ICHQ9Gestión de riesgos de calidad,y ICH
Q10Sistema de Calidad Farmacéutica.
3.3. Desafíos regulatorios e inspección
Según Anastasia G. Lolas y Anurag S. Rathore '' En un concepto
QbD, la carga regulatoria es menor porque hay rangos y límites más
amplios basados en la comprensión del producto y el proceso. Los
cambios dentro de estos rangos y límites no requieren aprobación
previa ''.
Tradicionalmente, las inspecciones se han realizado utilizando el
enfoque basado en el sistema de la FDA y de acuerdo con el
Programa de Cumplimiento del CDER "Inspección de Medicamentos
Terapéuticos Biológicos Licenciados". Pero ahora surge la pregunta
de cómo se llevará a cabo la inspección en el escenario actual donde
QbD es obligatorio. Durante las inspecciones preliminares o previas
a la aprobación bajo un concepto de QbD, el equipo de inspección
de la FDA evaluará la implementación y la eficacia del diseño del
proceso como se describe en la solicitud y si el conocimiento y la
gestión de riesgos se transfirieron con éxito del desarrollo a la
fabricación. La inspección evaluará el sistema de calidad y su
efectividad con respecto a la calidad constante del producto, el
cambio en los procedimientos de control, las mejoras de procesos,
la gestión de desviaciones y la gestión de conocimientos y riesgos
durante el ciclo de vida del producto. La inspección de la
cualificación y el mantenimiento de las instalaciones y los equipos,
así como la selección de materias primas y la gestión de
proveedores, serán las mismas que se realizaban anteriormente.
Pero se destacarían los programas de diseño, prueba y monitoreo
que demuestren solidez y consistencia (Anastasia y Anurag, 2012).
4. Consideraciones básicas de QbD
En lo que respecta a la industria farmacéutica, se ha dado prioridad a la
seguridad del paciente y al suministro de un producto de calidad.
S3415
importancia; y para lograr este objetivo, QbD lo ayudará mediante
una comprensión profunda del proceso, que es el objetivo final de
QbD.
Las ventajas de QbD se pueden resumir como,
- Se centran en la seguridad del paciente y la eficacia del producto.
- Se realiza la comprensión científica de los procesos y métodos
farmacéuticos.
- Implica el diseño del producto y el desarrollo del proceso.
- Se lleva a cabo una evaluación de riesgos basada en la ciencia.
- Se identifican los atributos críticos de calidad y se analiza su
efecto sobre la calidad final del producto.
- Ofrece un método o proceso robusto.
- Los beneficios comerciales también impulsan la adopción de QbD.
El concepto de diseño de métodos ayuda a evitar los costos relacionados con los
cambios posteriores a la aprobación (Vicente et al. (2011a)).
4.1. Elementos del desarrollo farmacéutico
QbD comprende todos los elementos del desarrollo farmacéutico
mencionados en la directriz ICH Q8. La sección de Desarrollo
Farmacéutico está proyectada para proporcionar una comprensión
completa del producto y el proceso de fabricación para revisores e
inspectores. El objetivo del desarrollo farmacéutico es diseñar un
producto de calidad y su proceso de fabricación para ofrecer
consistentemente el rendimiento previsto del producto. La
información y el conocimiento obtenidos de los estudios de
desarrollo farmacéutico y la experiencia de fabricación brindan
comprensión científica para respaldar el establecimiento de las
especificaciones y los controles de fabricación (patricia, 2007).
- Los diferentes elementos del desarrollo farmacéutico
incluyen,
- Definición de un objetivo
- Determinación de atributos críticos de calidad (CQA)
- Evaluación de riesgos
- Desarrollo de diseño experimental
- Diseño e implementación de la estrategia de control.
- Mejora continua.
4.1.1. Definir un objetivo
El perfil objetivo de calidad (QTP) forma la base de QbD, que está en
relación con los criterios objetivos predefinidos mencionados en la
definición de QbD.
Según la directriz Q8 R2 de la ICH, el perfil del producto objetivo de
calidad forma la base para el diseño y el desarrollo del producto. Las
consideraciones para el perfil del producto objetivo de calidad podrían
incluir:
- Uso previsto en entorno clínico, vía de administración, forma de
dosificación, sistemas de entrega.
- Concentración(es) de dosificación, Sistema de cierre del envase.
- Liberación o administración de restos terapéuticos y
atributos que afectan, características farmacocinéticas (p.
ej., disolución, rendimiento aerodinámico).
- Criterios de calidad del producto farmacéutico como esterilidad, pureza,
estabilidad y liberación del fármaco según corresponda para la forma de
dosificación prevista para la comercialización.
QbD requiere un perfil de producto de destino; puede llamarse
Perfil de producto objetivo de calidad (QTPP) que define el
S3416
expectativas en el producto final. En el caso del desarrollo de métodos
analíticos, se denomina perfil objetivo analítico (ATP), también se
denomina perfil de producto objetivo (TPP). El TPP puede desempeñar
un papel central en todos los procesos de descubrimiento y desarrollo de
fármacos, como la optimización, la planificación y la toma de decisiones,
y el diseño de estrategias de investigación clínica (Lorenzo, 2008). El
Target Product Profile (TPP) se puede utilizar para diseñar los ensayos
clínicos, los estudios de seguridad y ADME, así como para diseñar el
producto farmacéutico. El TPP ayudará a identificar atributos de calidad
críticos como potencia, pureza, biodisponibilidad o perfil
farmacocinético, vida útil y propiedades sensoriales (Vicente et al.
(2011a)).
4.1.2. Determinación de atributos críticos de calidad (CQA)
Según ICH Q8 R2 ''Un CQA es una propiedad o característica física, química,
biológica o microbiológica que debe estar dentro de un límite, rango o
distribución apropiados para garantizar la calidad deseada del producto''. Los
CQA generalmente están vinculados con la sustancia farmacéutica, los
excipientes, los productos intermedios (materiales en proceso) y el producto
farmacéutico. Por ejemplo, los CQA de formas sólidas de dosificación oral son
típicamente aquellos aspectos que afectan la pureza del producto, la
concentración, la liberación del fármaco y la estabilidad, mientras que para los
parenterales son la esterilidad y la claridad. Los CQA también pueden incluir
propiedades como la distribución del tamaño de las partículas y la densidad
aparente que afectan al producto farmacéutico. La mayoría de los CQA se
derivan del perfil del producto objetivo de calidad y/o el conocimiento previo
se utiliza para guiar el desarrollo del producto y el proceso y, posteriormente,
se accede a los CQA para la gestión de riesgos.
En ICH Q9 se establece que, en el caso de sustancias farmacológicas
potenciales, los CQA se utilizan para guiar el desarrollo del proceso. La
inclusión y exclusión en la lista de posibles CQA se puede realizar a medida
que aumenta el conocimiento de la sustancia farmacológica y la comprensión
del proceso. En el caso de los productos biotecnológicos/biológicos, la mayoría
de los CQA del producto farmacéutico están asociados con el principio activo
y, por lo tanto, son un resultado directo del diseño del principio activo o de su
proceso de fabricación. Las impurezas son una clase importante de posibles
CQA de sustancias farmacológicas. Un atributo de calidad que debe
controlarse dentro de límites predefinidos para garantizar que el producto
cumpla con la seguridad, eficacia, estabilidad y rendimiento previstos.
Significa que se deben controlar todos los factores que afectan la calidad final
y la seguridad.
La prueba de disolución es crucial para un producto farmacéutico de liberación
controlada y, por otro lado, la prueba de disolución para un producto farmacéutico
de liberación inmediata que pertenece a la alta solubilidad acuosa y alta
permeabilidad, es decir, el fármaco de clase I BCS no será un atributo crítico desde el
punto de vista del control de calidad (Vicente et al. (2011a)). El CQA se diferencia por
el tipo de proceso, la forma de dosificación y el tipo de desarrollo del método, por lo
que es importante un conocimiento profundo de los datos en tiempo real para los
científicos que trabajan.
4.1.3. Evaluación de riesgos
Comúnmente se entiende que el riesgo se define como la combinación
de la probabilidad de que ocurra un daño y la gravedad de ese daño. La
evaluación de riesgos ayuda a aumentar la calidad del método o
proceso. También es determinante para el efecto de la variable de
entrada en el método o proceso. A partir de la evaluación de riesgos se
pueden reconocer atributos críticos que van a afectar la calidad final del
producto. Una evaluación de riesgos es útil para una comunicación eficaz
entre la FDA y la industria, la investigación/desarrollo y la fabricación y
entre múltiples sitios de fabricación dentro de la empresa (patricia, 2007
). Puede haber riesgo y
JN Sangshetti et al.
incertidumbre en la validación del método bioanalítico aunque las
pautas para la validación las dan varios organismos reguladores, puede
haber una variación en la interpretación de esas pautas y, por lo tanto,
en el diseño del método experimental que conduce al desarrollo de
métodos inadecuados para el propósito previsto (Rozet et al., 2010). La
gestión de riesgos de los excipientes para determinar la vida útil se
puede realizar mediante parámetros estadísticos (Harry y Lanju, 2012).
Los principios de la gestión de riesgos de calidad son:
- Evaluación basada en el conocimiento científico del riesgo para
la calidad que eventualmente se vincula con la protección del
paciente.
- Se debe hacer el esfuerzo adecuado; La formalidad y
documentación del proceso de gestión de riesgos de
calidad debe hacerse con el nivel de riesgo involucrado.
La gestión de riesgos es responsabilidad conjunta de la unidad de
calidad, desarrollo comercial, ingeniería, asuntos regulatorios,
operaciones de producción, ventas y marketing, departamento legal,
estadístico y clínico.
Métodos de evaluación de riesgos:Algunos métodos de evaluación de riesgos se
mencionan en la directriz Q9 de ICH de la siguiente manera:
- Análisis de Efectos de Modo de Falla (FMEA);
- Análisis de modo de falla, efectos y criticidad
(FMECA);
- Análisis de árbol de fallas (FTA);
- Análisis de Peligros y Puntos Críticos de Control (APPCC);
- análisis de operabilidad de peligros (HAZOP);
- Análisis Preliminar de Peligros (PHA);
- Clasificación y filtrado de riesgos;
- Herramientas estadísticas de apoyo.
La directriz Q9 de ICH brinda una descripción de la gestión de riesgos
y varias terminologías asociadas con ella, como Aceptación de riesgos,
Análisis de riesgos, Evaluación de riesgos, Comunicación de riesgos,
Control de riesgos, Evaluación de riesgos, Identificación de riesgos y
Gestión de riesgos. Las políticas de gestión de calidad deben mencionar
procedimientos y prácticas para las tareas de evaluación, control,
comunicación y revisión de riesgos. La reducción de riesgos son las
acciones tomadas para disminuir la probabilidad de que ocurra un daño
y la gravedad de ese daño.
4.1.4. Desarrollo de diseño experimental
El diseño experimental es la combinación multidimensional y la
interacción de variables de entrada (p. ej., atributos de material) y
parámetros de proceso que se ha demostrado que brindan garantía de
calidad. El espacio de diseño es propuesto por el solicitante y está sujeto
a la evaluación regulatoria y aprobación de ICH Q8 (R2). Los científicos de
desarrollo farmacéutico han comenzado a utilizar el diseño de procesos
asistido por computadora (CAPD) y la simulación de procesos para
respaldar el desarrollo de procesos y la optimización de la fabricación. (
Lorenzo, 2008La evaluación de riesgos puede ayudar a comprender la
vinculación y el efecto de los parámetros del proceso y los atributos del
material en el producto, y los rangos de variables dentro de los cuales se
puede lograr una calidad constante. Estos parámetros o atributos se
seleccionan para su adición en el espacio de diseño. Debe mencionarse
la información sobre el motivo de la inclusión de algunas variables en el
espacio de diseño, así como la exclusión de otras variables. La operación
dentro del espacio de diseño dará como resultado un producto que
cumpla con la calidad definida. Se pueden aplicar espacios de diseño
independientes para una o más operaciones unitarias; un
Enfoque de calidad por diseño: necesidad reglamentaria
el espacio de diseño único se puede aplicar para múltiples operaciones. Por
ejemplo, el impacto de la variabilidad del excipiente en la distribución del
tamaño de las partículas, la propensión a la segregación de la mezcla puede
incluirse en el diseño experimental (José et al., 2011). El gel se preparó
utilizando el enfoque QbD, el espacio de diseño utilizado se desarrolló
mediante un diseño Dóptimo a partir de un total de 15 lotes de gel, con cinco
factores: etanol, agua, carbómero, fracción ácida neutralizada y temperatura
del reactor (Juan et al., 2011a, b). Hay diferentes modelos matemáticos
disponibles para el diseño de experimentos como Placket - Burman, Box
Behnken, Taguchi, Surface Design, diseños factoriales completos y
fraccionados. Se utilizó un diseño factorial completo para estudiar el efecto de
los factores de formulación sobre las propiedades farmacéuticas de la tableta;
en que las variables independientes fueron la concentración de aglutinante y
disgregante, la resistencia al aplastamiento mientras que la variable
dependiente fue la liberación del fármaco. Este enfoque multidisciplinario es
beneficioso ya que la mejora del proceso de fabricación se puede realizar en
un espacio previamente aprobado; disminuye el número de variación después
de la comercialización. Es un enfoque basado en el riesgo que se basa en el
control de calidad oportuno en lugar de la prueba final del producto
terminado (Iván et al., 2012).
4.1.5. Diseño e implementación de la estrategia de control.
Se requiere una estrategia de control para garantizar que el material y el
proceso estén dentro de los límites inferior y superior esperados. Los
parámetros y los materiales se controlan de forma rutinaria durante la
producción para garantizar la reproducibilidad. El espacio de control debe
estar dentro del espacio de diseño. En general, la ampliación es una base de
prueba y error. Durante los procesos de escalado, los parámetros pueden
diferir, pero los atributos que afectan la calidad siguen siendo los mismos, por
lo que se requiere una estrategia de control (Lawrence et al., 2009). QbD
proporciona un seguimiento de la reproducibilidad y la robustez. El índice de
capacidad del proceso expresa la reproducibilidad del proceso.
Índice de capacidad de procesodCpagkÞ
límite superior de especificación límite inferior de especificación
¼ QbD al método analítico como el proceso de fabricación están
6 desviación estándar
d1Þ
El espacio de control debe estar dentro del espacio de diseño, es un límite
superior e inferior para la materia prima o un proceso dentro del cual los
parámetros y el material se controlan regularmente lo que asegura la calidad
del producto. Espacio de diseño cubrir espacio de control (ver HIGO. 1). Si el
espacio de control es más pequeño que el espacio de diseño, se considera
robusto. Por lo general, en el proceso se realizan pruebas de control de
calidad para examinar la calidad y rastrear defectos, pero QbD
espacio de diseño
control
espacio
Figura 1 Espacio de control dentro del espacio de diseño.
S3417
enfoque siendo proactivo en los pasos iniciales, se identifican los
atributos potenciales que posiblemente podrían dar resultados fuera de
rango y afectar la calidad. Las variaciones deliberadas en esos atributos
se estudian en el espacio de diseño (Lawrence et al., 2009). La estrategia
de control incluye, entre otros, el control de los excipientes, el fármaco,
los materiales de envasado (insumos), las especificaciones, el control
operativo, como el secado, la disolución del procesamiento posterior,
etc., las pruebas en tiempo real o en el proceso, las pruebas del producto
terminado a intervalos regulares.
4.1.6. Mejora continua a lo largo del ciclo de vida del producto
La calidad del producto se puede mejorar a lo largo del ciclo de vida del
producto; las empresas tienen la oportunidad de optar por enfoques
inventivos para mejorar la calidad. El rendimiento del proceso se puede
monitorear para garantizar la consistencia en la calidad. Se adquiere
experiencia y conocimientos adicionales durante la fabricación de rutina,
lo que contribuye al desarrollo de métodos/procesos. El mantenimiento
periódico se puede realizar dentro del propio sistema de calidad interno
de una empresa; pero el espacio de diseño debe permanecer sin
cambios. El enfoque QbD aprovecha la mejora continua a lo largo del
ciclo de vida de los productos, este es un punto distintivo del método
convencional, que es mucho proceso congelado.
5. Aplicación de QbD en métodos analíticos de medida
"QbD no significa necesariamente menos pruebas analíticas", sino
que significa el análisis adecuado en el momento adecuado, y se
basa en la ciencia y la evaluación de riesgos. La implementación de
QbD ayuda a desarrollar un método robusto y resistente que ayuda
a cumplir con las pautas de ICH, por lo que las industrias
farmacéuticas están adoptando este concepto de QbD. Los factores
que mejoran la robustez se tienen en cuenta para el desarrollo del
método analítico en el entorno QbD. Este enfoque facilita la mejora
continua en el método. Oportunidades paralelas de aplicación de
disponibles en la literatura (Marcos et al., 2010). Sugiere que los
enfoques como el perfil objetivo, CQA, el espacio de diseño y la
evaluación de riesgos también son aplicables al método analítico.
Aunque no es adoptado por todas las industrias farmacéuticas,
tiene una perspectiva futura porque puede volverse obligatorio por
parte de los organismos reguladores. La adopción voluntaria de
este concepto por parte de las industrias es posible debido a sus
diversos beneficios y la facilidad de cumplimiento con las
autoridades reguladoras. La investigación y los fabricantes
farmacéuticos de América (PhRMA), el grupo técnico analítico (ATG)
y la Federación Europea de Industrias y Asociaciones Farmacéuticas
(EF-PIA) han aportado ideas claras sobre la implementación paralela
de QbD en el método analítico (Marcos et al., 2010. QbD se puede
aplicar para varios métodos analíticos que incluyen,
- Técnicas cromatográficas como HPLC (Para estudios de
estabilidad, desarrollo de métodos y determinación de
impurezas en productos farmacéuticos).
- Técnica con guión como LC - MS.
- Técnicas avanzadas como espectroscopia de masas,
UHPLC y electroforesis capilar.
- Titulación de Karl Fischer para la determinación del contenido de
humedad.
- Espectroscopia vibratoria para la identificación y cuantificación
de compuestos, por ejemplo, método UV.
- Análisis de impurezas genotóxicas.
- Estudios de disolución.
S3418
- A los procesos biofarmacéuticos (Federico y Alireza,
2011).
Beneficios potenciales de adoptar QbD para el método analítico
- El método desarrollado será más robusto lo que da
mayor nivel de confianza en caso de variaciones en las
condiciones.
- Este enfoque brinda un mayor éxito de transferencia cuando el
método se transfiere del nivel de investigación al departamento de
control de calidad.
- Proporciona un espacio para la invención de nuevas técnicas
mediante la mejora continua a lo largo del ciclo de vida.
- Ayuda a mejorar la comprensión del método.
- El concepto de espacio de diseño evita los cambios posteriores a la aprobación
que pueden causar pagar un alto costo para cualquiera de la firma.
- Proporciona un mayor cumplimiento con las autoridades
reguladoras (Marcos et al., 2010; Phil et al., 2007).
5.1. Aspectos de la aplicación de QbD al método analítico
Varios aspectos explicados en el desarrollo farmacéutico también se
ponen en práctica para el desarrollo del método analítico en el
paradigma QbD. A continuación se analizan algunos aspectos clave.
5.1.1. Perfil objetivo analítico (ATP)
'' QbD es un enfoque sistemático para el diseño y desarrollo de
productos y procesos '' (patricia, 2007). Por lo tanto, comienza con la
determinación de la meta o la intención del método. En este énfasis
se da en la comprensión del producto y proceso (Marcos et al., 2010
). ATP es una forma de desarrollo de métodos o es simplemente una
herramienta para el desarrollo de métodos. Describe los requisitos
del método que se espera medir. En general, el objetivo del método
cromatográfico es la separación, cuantificación e identificación de
sustancias farmacológicas, impurezas o degradantes. La impureza
se considera el atributo crítico de calidad (CQA) (Pedro y Bernardo,
2008). Al tratar con rastros de impurezas, será beneficioso tener
conocimiento de los procesos sintéticos y de fabricación anteriores
y todas las demás vías posibles que conducen al encuentro de
impurezas (Yan et al., 2012). Los requisitos del método serán la
exactitud, la precisión, la robustez, la robustez, etc., tal como se
describe en la directriz ICH (Phil et al., 2007). Ya sea que se trate de
un método convencional o un método QbD, se debe recopilar
información detallada del compuesto, como su solubilidad, pka, pag
H, cromóforo UV y estabilidad.Yan et al. (2012)Se pueden establecer
objetivos estrictos del método para obtener el mejor método.
Proporciona un marco para el desarrollo de métodos que ayuda a
una mayor planificación. Decide qué medir y dentro de qué límite se
requiere medir. ATP está completamente de acuerdo con la guía
ICH.
5.1.2. diseño de métodos
El diseño del método está preparado para la disponibilidad adecuada de
material y el establecimiento de varias condiciones experimentales. En
este se ponen a disposición los reactivos necesarios. Se tienen en cuenta
las condiciones regionales y geográficas. Se comprueba la viabilidad de
los instrumentos y se prepara el diseño experimental. En este uso de
varios diagramas de flujo se puede hacer un árbol de decisiones para
una correcta implementación. En el caso del desarrollo del método de
HPLC, se realiza una exploración. En este gran número de condiciones
experimentales se probaron (pH, temperatura, columnas y
JN Sangshetti et al.
tampones) (Devesh y Smita, 2011). Los datos se recopilan y el
software se genera ingresando los resultados obtenidos en
términos de valores de experimentos reales. Luego se genera esa
base de datos que ayuda a predecir el efecto de varias condiciones
cromatográficas en gran número. Este tipo de software ayuda a
predecir el resultado sin experimentación real. La respuesta del
diseño también incluye la resolución y el tiempo de ejecución (
Federico y Alireza, 2011). Por lo tanto, es rentable y efectivo en el
tiempo. El software también ayuda a los cambios futuros en el
método. El diseño de métodos también involucra la selección de
diferentes técnicas analíticas que pueden usarse para el desarrollo
de métodos particulares; por ejemplo, se elige un método
instrumental diferente que se puede optar como HPLC, LC, Raman y
el método más eficaz. Entre varios métodos; se elige el método
adecuado para servir al propósito deseado. Por ejemplo, para
determinar impurezas, se puede utilizar HPLC con detector como
PDA. En el diseño de métodos, se establece el método que cumple
con los requisitos del método. El diseño del método puede repetirse
o modificarse cuando sea necesario a lo largo del ciclo de vida. Una
comprensión profunda de la intención del diseño formará un mejor
diseño del Método. El diseño del método debe hacerse de acuerdo
con un enfoque estandarizado. Este enfoque ayuda en el paso de
transferencia de métodos desde la investigación hasta el
departamento de control de calidad. La estrategia de desarrollo de
métodos (MDS) incluye el diseño de experimentos (DoE) (Federico y
Alireza, 2011). Es útil en la evaluación de riesgos al obtener
conocimiento sobre el método existente y permite estrategias de
control efectivas para parámetros críticos. Monjes KE y et al.
presentan un enfoque novedoso para aplicar los principios de
calidad por diseño (QbD) al desarrollo de métodos de cromatografía
líquida de fase inversa (HPLC) de alta presión. Desarrollaron un
método bueno y sólido para la separación de nueve compuestos
modelo de interés farmacéutico en un espacio multidimensional
compuesto por cuatro parámetros críticos: tiempo de gradiente,
temperatura, pH del eluyente y fase estacionaria. Los criterios de
éxito de la separación son la resolución máxima, las ventanas de
tolerancia robusta máxima y el tiempo de ejecución mínimo. En este
artículo se dan diseños experimentales tridimensionales para la
optimización del método (Monjes et al., 2011). El diseño del método
se realiza teniendo en cuenta las directrices de la ICH para la
validación, por lo que la validación sigue siendo una formalidad.
En la literatura se mencionan varios métodos de diseño
experimental. Un diseño experimental es una configuración
experimental para evaluar simultáneamente varios factores en un
número dado de niveles en un número predefinido de experimentos. Los
diseños experimentales son los siguientes,
- factorial completo,
- factorial fraccionario,
- Placa – Diseños birmanos (Bieke e Yvan, 2011).
5.1.3. Atributos críticos de calidad (CQA)
Primero se clasifican los factores que afectan directamente la calidad y la
seguridad del producto y se estudia su posible efecto en el desarrollo del
método. Comprender el producto y el método ayudará a clasificar el
CQA. Si el producto farmacéutico contiene la impureza que puede tener
un efecto directo sobre la calidad y la seguridad del producto
farmacéutico, se considera el atributo de calidad crítico para el
desarrollo del método de HPLC de ese compuesto farmacéutico en
particular. La seguridad y la eficacia se pueden lograr demostrando un
control medible de los atributos de calidad, es decir, el producto
Enfoque de calidad por diseño: necesidad reglamentaria
especificación, especificación intermedia y control de proceso (
Marcos et al., 2010).
5.1.4. Evaluación de riesgos
Es un enlace entre la variable de proceso de entrada y CQA. Varias herramientas para
la evaluación de riesgos son,
1. Diagrama de Ishikawa o espina de pescado,
2. Análisis del efecto del modo de falla (FMEA),
3. Análisis de Pareto.
Se utiliza un diagrama de Ishikawa o de espina de pescado para identificar todas las variables
potenciales, como materias primas, factores instrumentales y factores ambientales, que pueden tener
un impacto en un CQA en particular. Luego se puede usar un FMEA para clasificar las variables en
función del riesgo (es decir, una combinación de probabilidad, severidad y delectabilidad) y para
seleccionar los parámetros del proceso con mayores riesgos para estudios adicionales para obtener
una mayor comprensión de sus efectos en los CQA (patricia, 2007. El objetivo principal del desarrollo
de métodos cromatográficos es la separación e identificación de compuestos. En el enfoque QbD, se
hace hincapié en un método robusto y robusto a través de la evaluación de riesgos. El enfoque
basado en el riesgo se basa en la directriz ICH Q8 y Q9. En la evaluación de riesgos se incluyen
pequeños cambios en los parámetros del método, como reactivos, instrumentos, analista,
laboratorios, días, temperatura y humedad. Las herramientas disponibles para el análisis de datos son
Diseño de experimentos (DoE) y Análisis de sistemas de métodos (MSA). Si el método principal falla, se
evalúa el riesgo de un método de respaldo hasta que se identifica un método adecuado. Si ambos
métodos se desafían entre sí en cuanto a ventajas, entonces los métodos se comparan con la solidez y
la robustez para elegir el mejor método. Los otros factores conocidos como riesgos durante la
evaluación de riesgos pueden probarse mediante estudios de robustez o, a través de estudios de
robustez probados. El método que es insensible a las pequeñas variaciones en los parámetros, como
la configuración del instrumento, es robusto, mientras que un método resistente es aquel que puede
soportar cualquier ruido que pueda encontrarse durante el uso. El enfoque de evaluación de riesgos
difiere del enfoque anterior que no es QbD. Todos y cada uno de los pasos, desde la preparación de la
muestra, incluida la dilución, la extracción se analizan para detectar posibles riesgos. Un diagrama de
espina de pescado se divide en categorías como instrumentación, materiales, métodos, mediciones,
clima de laboratorio y factores humanos. Una vez evaluado el riesgo, se agrupa en tres categorías. El
enfoque de evaluación de riesgos difiere del enfoque anterior que no es QbD. Todos y cada uno de los
pasos, desde la preparación de la muestra, incluida la dilución, la extracción se analizan para detectar
posibles riesgos. Un diagrama de espina de pescado se divide en categorías como instrumentación,
materiales, métodos, mediciones, clima de laboratorio y factores humanos. Una vez evaluado el
riesgo, se agrupa en tres categorías. El enfoque de evaluación de riesgos difiere del enfoque anterior
que no es QbD. Todos y cada uno de los pasos, desde la preparación de la muestra, incluida la
dilución, la extracción se analizan para detectar posibles riesgos. Un diagrama de espina de pescado
se divide en categorías como instrumentación, materiales, métodos, mediciones, clima de laboratorio
y factores humanos. Una vez evaluado el riesgo, se agrupa en tres categorías.
1. Factores de alto riesgo que deben controlarse estrictamente, factores
típicos de alto riesgo que pueden corregirse en el momento del
desarrollo del método que incluye métodos de análisis de datos y
métodos de preparación de muestras.
2. Factores de ruido potencial,
Factores que pueden explorarse experimentalmente para
determinar rangos aceptables.
Para el perfilado de impurezas mediante el método de HPLC, se
utilizó un diseño anidado cruzado escalonado y para la titulación de Karl
Fisher (KFT) se encontró que el análisis del sistema del método (MSA) era
útil. El diseño del experimento se realizó para los estudios de robustez (
Federico y Alireza, 2011).
5.1.5. Cualificación del método
Una vez diseñado el método teniendo en cuenta el perfil
objetivo analítico (ATP) teniendo en cuenta el riesgo que implica
S3419
desarrollo, el siguiente paso es la calificación del método, esto es
para garantizar que el método se esté realizando según lo previsto.
Implica la cualificación del equipo, que forma parte de la
cualificación del método. Se divide en calificación de instalación de
métodos (MIQ), calificación operativa de métodos (MPQ) y
calificación de desempeño de métodos (MPQ).
Para la demostración de la calificación instrumental se considera
el instrumento HPLC. Mientras se desarrolla un método
cromatográfico en HPLC, se puede realizar la siguiente calificación (
Lucas et al., 2010;Phil et al., 2007). Calificación de diseño
1. Cualificación de la instalación
2. Calificación Operacional
3. Calificación de desempeño
Teniendo en cuenta las especificaciones de requisitos del usuario (URS), se
define el diseño y la especificación técnica de un instrumento, que forma parte
de DQ. Dado que HPLC es un sistema comercial listo para usar, en este caso
los usuarios deben asegurarse de que el instrumento sea adecuado para las
aplicaciones deseadas. El usuario debe confirmar que el sitio de instalación
cumple con todos los requisitos ambientales especificados por el proveedor.
Aquí comienza la parte de IQ. El equipo se ensambla en el sitio del usuario y se
verifica que todas las piezas ensambladas funcionen correctamente.
Los parámetros combinados para la calificación operativa y la
calificación de desempeño se dan a continuación entabla 1:
5.1.6. Estrategia de control
Es importante que el método establecido se desempeñe según lo previsto y
brinde resultados precisos de manera consistente, para ese propósito se
requiere el control del método. Un factor identificado como de riesgo tiene
que ser controlado. Se presta más atención a los factores de alto riesgo. La
idoneidad del sistema se puede comprobar y verificar de vez en cuando
teniendo control sobre él (Phil et al., 2007). Sobre la base del ejemplo práctico;
la evaluación de riesgos también puede ayudar a identificar una estrategia de
control específica. Por ejemplo, durante los estudios de robustez para un
método de perfil de impurezas de HPLC de clorhidrato de atomoxetina, se
encontró que la resolución de las impurezas de interés siguió la misma
tendencia cuando los parámetros del método como un-Se variaron el
propanol y la temperatura. Como resultado, se eligió un par de impurezas de
elución temprana por la idoneidad del sistema y se convirtió en una estrategia
de control de método conveniente porque los dos
tabla 1Parámetros combinados de calificación operacional y
calificación de desempeño.
Módulo Parámetros
Inyector Precisión del volumen de inyección
Linealidad del volumen de inyección
Arrastre de inyección
Automuestreador Precisión de termostatización
Sistema de suministro de disolvente Precisión de caudal
Dosificación de fase móvil
Precisión de caudal
Detector Precisión de longitud de onda
Ruido
Deriva
Linealidad de la respuesta del detector
Horno de columna Precisión de termostatización del horno de columna
S3420
Figura 2 Desarrollo de métodos analíticos en QbD.
Los compuestos involucrados se obtuvieron fácilmente (Pedro y Bernardo,
2008; Federico y Alireza, 2011). La validación sigue siendo la formalidad, se
realiza de manera similar al desarrollo de métodos tradicionales en la
validación (ICHQ2), pero en el método de enfoque tradicional se valida
después del desarrollo, es decir, es como una herramienta de casilla de
verificación, y en QbD, el parámetro de validación en ICHQ2 se considera
como intención del método. .
5.1.7. Enfoque del ciclo de vida
El enfoque del ciclo de vida difiere del enfoque tradicional de
desarrollo de métodos. Según Morefield, incluye la mejora continua
del rendimiento del método y el espacio de diseño permite
flexibilidad para La mejora continua en el método analítico se puede
realizar sin aprobación reglamentaria previa debido al espacio de
diseño realizado previamente (Marcos et al., 2010). El conocimiento
obtenido de la evaluación de riesgos y los datos recopilados del
diseño de experimentos se pueden utilizar como depósito de
conocimientos para realizar cambios justificados donde sea
necesario. En el siguiente diagrama de flujo se resume el desarrollo
de un método analítico de proceso completo en el entorno QbD (ver
HIGO. 2).
JN Sangshetti et al.
6. Informes bibliográficos de aplicación de QbD o elementos de QbD al
método analítico
6.1. Para técnica cromatográfica
6.1.1. En la determinación de la impureza
Gavin brinda un enfoque de calidad por diseño para el desarrollo de
métodos de impurezas para el clorhidrato de atomoxetina. Se desarrolló
un método HPLC de emparejamiento de iones y se estudiaron los
parámetros de idoneidad del sistema asociado para el análisis del
clorhidrato de atomoxetina. Se utilizaron experimentos diseñados
estadísticamente para optimizar las condiciones y demostrar la solidez
del método para la separación de atomoxetina e impurezas. Weiyong Li
describe una estrategia de optimización/desarrollo de métodos de tres
pasos para ensayos de HPLC/métodos de impurezas para productos
farmacéuticos, es decir, detección de múltiples columnas/fase móvil,
mayor optimización de la separación mediante el uso de múltiples
modificadores orgánicos en la fase móvil y optimización de métodos de
múltiples factores usando Placa: diseños experimentales de Burman. El
software de optimización de cromatografía disponible comercialmente,
DryLab, se utilizó para realizar simulaciones por computadora.
Enfoque de calidad por diseño: necesidad reglamentaria
reduce el número de ejecuciones en el desarrollo de métodos. Cuando
se obtuvo una separación satisfactoria, se realiza una optimización del
método con diseños experimentales de Plackett – Burman (Weiyong y
Henrik, 2003).
Pedro et al. (2010a,b)impartido Un QbD con Enfoque de
Diseño de Experimentos para el Desarrollo de un método
Cromatográfico para la Separación de Impurezas en
Vancomicina utilizando software especializado con Tecnología
UPLC. Los métodos de gradiente de HPLC tradicionales tienen la
capacidad de separar 13 de estas impurezas, mientras que el
uso del enfoque QbD con columna ACQUITY UPLC de menos de
2 pm podría separar hasta 26 impurezas.
6.1.2. En el cribado de columna utilizada para cromatografía
Connie et al. (2009)describe los detalles del diseño experimental, los
criterios de evaluación utilizados y algunas de las columnas analíticas
más utilizadas de fabricantes de columnas de renombre. Se utiliza un
enfoque sistemático para evaluar siete columnas de RP-HPLC frente a
criterios de rendimiento predefinidos. Este enfoque es una parte
fundamental del desarrollo de un método QbD. Los datos generados
para las columnas de uso común brindan ayuda a los analistas en
ejercicio para enfrentar el desafío de desarrollar métodos robustos y
robustos para usar en un entorno QbD. Recientemente, se ha explorado
una mejor selección de columnas en UPLC utilizando calidad por diseño (
Kormány et al., 2013).
6.1.3. En desarrollo de método HPLC para fármacos/
sustancias
Monjes et al. (2011)presenta un enfoque novedoso para aplicar los
principios de calidad por diseño (QbD) al desarrollo de métodos de
cromatografía líquida de fase inversa (HPLC) de alta presión. Cuatro
parámetros críticos comunes en HPLC: tiempo de gradiente,
temperatura, pH del eluyente acuoso y fase estacionaria se evalúan
dentro del marco de calidad por diseño por medio de un software
de modelado por computadora y una base de datos de columnas.
David et al. (2012)Trabajó en Aplicación de elementos de calidad por
diseño para el desarrollo y optimización de un método analítico
para sulfato de protamina. Se desarrolló un método robusto. Luego
se utilizó un diseño experimental Box – Behnken con metodología
de superficie de respuesta para evaluar los efectos principales, de
interacción y cuadráticos de estos tres factores en las respuestas
seleccionadas. Los requisitos del método aplicados a las condiciones
optimizadas predijeron resoluciones máximas entre 1,99 y 3,61 y un
factor de cola entre 1,02 y 1,45 para los cuatro picos peptídicos de
sulfato de protamina (David et al., 2012).
6.1.4. En electroforesis capilar
Yi-Hui et al. (2007)Trabajó en Diseño experimental y
electroforesis capilar para análisis simultáneo de arbutina,
ácido kójico e hidroquinona en cosmética. Se utilizaron
parámetros estadísticos para optimizar el método.
6.1.5. En estudios de estabilidad
Karmarkar et al. (2011)informó una aplicación de conceptos de calidad
por diseño (QbD) para el desarrollo de un método de HPLC indicador de
estabilidad para un producto farmacéutico complejo para el tratamiento
del dolor que contiene la sustancia farmacológica, dos conservantes y
sus degradantes. El método inicial carecía de resolución en los picos de
degradantes oxidativos de degradantes y conservantes de fármacos, y
picos de conservantes y otros fármacos.
S3421
degradante La optimización del método se realizó utilizando el
software Fusion AE que sigue un enfoque DOE. El desarrollo del
método basado en QbD permitió desarrollar un espacio de diseño y
un espacio operativo con detalles de todas las características y
limitaciones de rendimiento del método y la solidez del método
dentro del espacio operativo.
6.1.6. en UHPLC
Szabolcs et al. (2009)desarrolló la cromatografía líquida rápida de
alto rendimiento con alta precisión de predicción, con modelado
informático de espacio de diseño, que demuestra la precisión de la
predicción del tiempo de retención a alta presión (tasa de flujo
mejorada) y muestra que la simulación asistida por computadora
puede ser útil con suficiente precisión para UHPLC aplicaciones
6.2. Para técnica con guión
6.2.1. En el desarrollo de métodos LC – MS
Joseph Turpin ofrece el enfoque QbD para el desarrollo de métodos de
cromatografía líquida. El artículo se divide en tres partes que incluyen los
enfoques actuales para el cribado de columnas en términos de región
experimental, espacio de conocimiento, cobertura de espacio de diseño,
tratamientos de datos para la cuantificación del experimento de cribado
de columnas y estimación de la robustez del método cuantitativo. Los
parámetros se clasifican en dos tipos según su influencia en la
separación; (1) Los efectores primarios de la separación son el tipo de
columna (filtrado de columna), el pH, el tipo de disolvente orgánico y el
tiempo de gradiente (pendiente de control) (2) Los efectores secundarios
de la separación son el flujo de la bomba, las condiciones del gradiente,
la temperatura y el agente de apareamiento de iones (José, 2012; Peter
et al., 2010a, b).
6.3. En el desarrollo de métodos bioanalíticos
Torrealday et al. (2003)desarrolló un método bioanalítico
fluorimétrico HPLC para la cuantificación de telmisartán en orina
utilizando un enfoque de diseño experimental para la optimización
de las variables cromatográficas que tenían influencia en la
respuesta fluorescente. Se aplicaron dos diseños, el diseño factorial
fraccionado, para evaluar cuáles de las variables estudiadas influían
en la respuesta, y el diseño compuesto central para obtener la
superficie de respuesta a partir de la cual se pudieran deducir las
condiciones óptimas para la respuesta objetivo.
6.4. En estudios de disolución
Miroslav et al. (2010)Desarrolló un método de HPLC para la cuantificación de
digoxina en muestras de disolución en las que se utiliza el diseño
experimental para demostrar la solidez. El efecto de cambios menores en la
fracción de acetonitrilo, la velocidad de flujo de la fase móvil, la temperatura
de la columna y la longitud de la columna sobre las características del pico de
digoxina se encuentran usando un diseño factorial completo (24). El método de
HPLC presentado se aplicó en las pruebas de calidad y estabilidad de la
digoxina.Jun et al. (2011)Trabajó en el enfoque de calidad por diseño para
investigar el cambio de disolución de la tableta sobre la estabilidad acelerada
mediante métodos multivariados. Y presentó un artículo sobre el estudio de
caso de calidad por diseño: un enfoque multivariante integrado para el
desarrollo de productos y procesos farmacéuticos.
S3422
6.5. Para mediciones espectroscópicas
6.5.1. En el manejo de datos espectroscópicos complejos
Zenping et al. (2011)en su revisión se centró en las tecnologías analíticas
de procesos y el control de procesos en tiempo real de algunos
problemas y desafíos espectroscópicos con el fin de comprender los
procesos. Las tecnologías de análisis de procesos (PAT) son cada vez más
descubiertas y adoptadas por las empresas farmacéuticas y
biotecnológicas. Para alcanzar este objetivo, es necesario extraer la
información detallada y adquirir conocimientos a partir de datos
espectroscópicos complejos. Se muestran varios enfoques nuevos para
superar las limitaciones de las metodologías de modelado/calibración
existentes y se describe un sistema práctico que mejoraría la solidez del
sistema de control de procesos y la estrategia de control general.
6.5.2. En espectroscopia de masas
Lianming y Federico (2012)en su revisión de los avances recientes
en métodos de espectrometría de masas para el análisis quiral en
fase gaseosa de compuestos farmacéuticos y biológicos, explican la
proyección práctica y los desafíos existentes en las técnicas de MS
quiral cuantitativa para aplicaciones farmacéuticas basadas en QbD
(calidad por diseño).
6.5.3. En infrarrojo cercano
marca (2011)ha presentado una revisión sobre el enfoque de
calidad por diseño (QbD) para la fabricación farmacéutica continua
cuantitativa en el infrarrojo cercano.Krausa (2009)en su reseña
sobre QbD para métodos analíticos describe elementos del principio
de QbD en relación con los métodos analíticos.
7. Otras aplicaciones de QbD o elementos de QbD
QbD se ha aplicado a la industria farmacéutica, biofarmacéutica,
clínica y genética. A continuación se mencionan algunos ejemplos
en los que se aplica QbD.
7.1. productos farmaceuticos
Se espera que los productos farmacéuticos administren el
medicamento con la pureza, potencia y tasa de administración
apropiadas. Si bien las regulaciones farmacéuticas sin duda han
protegido a los seres humanos de cualquiera de los daños no
deseados que ocurrieron a principios del siglo XX. Por lo tanto, las
directrices recientes en Q8 para el desarrollo farmacéutico son un
hito en la forma de fabricar productos de calidad. La aplicación de
QbD a varias formas de dosificación farmacéuticas reportadas en la
literatura se explica a continuación.
7.1.1. En productos de liberación modificada
Andre et al. (2011)en su revisión de Equivalencia farmacéutica por diseño para
medicamentos genéricos: los productos de liberación modificada describen la
iniciativa de calidad por diseño (QbD) que proporciona una evaluación
mejorada del enfoque de medicamentos equivalentes mediante la
introducción del concepto de perfil de producto objetivo de calidad (QTPP). En
este artículo se ilustra el concepto de "equivalencia farmacéutica por diseño",
para productos farmacéuticos genéricos de liberación modificada.
José et al. (2011)estudió Un estudio de calidad por diseño para un
compactador de rodillos. La tableta de liberación inmediata se usa para
examinar el impacto de la inconsistencia en las propiedades del material
excipiente en los atributos de calidad.
JN Sangshetti et al.
7.1.2. En fabricación estéril
Warren (2009)presentó detalles de la aplicación de la calidad por diseño
a los procesos de fabricación estériles.
7.1.3. En forma de dosificación oral sólida
Deliang y Yihong (2010)en su artículo, 'Comprensión de las propiedades
de los medicamentos en la formulación y el diseño de procesos de
productos orales sólidos', analizan los principios científicos y técnicos
asociados al diseño y desarrollo de productos y procesos para productos
farmacéuticos. Este enfoque es consistente con el principio básico de
QbD.
Betterman et al. (2012)dado Una historia de dos drogas: cómo el uso
de herramientas QbD puede mejorar el proceso de desarrollo. Este
artículo explica cómo se utilizan las herramientas de evaluación de
riesgo, mapeo y perfil de producto objetivo de calidad. Se explica un
estudio de caso de comparación de un enfoque de desarrollo tradicional
con un enfoque mejorado QbD de Tradium y Qbidium.
7.1.4. Contribución de (SEM/EDX) a QbD por investigación de
materiales farmacéuticos
De acuerdo aJennifer et al. (2008)El microscopio electrónico de barrido
(SEM/EDX) y el microanálisis se utilizan para la identificación y el análisis
de materiales farmacéuticos. Las observaciones detalladas y la medición
de sus microestructuras se pueden realizar mediante SEM. Por lo tanto,
puede usarse como una herramienta PAT en funciones
multidisciplinarias para contribuir a QbD para el desarrollo y control de
procesos en productos farmacéuticos.
7.1.5. En la fabricación de gel
Juan et al. (2011a,b)Desarrolló el enfoque de calidad por diseño de
un proceso de fabricación de gel farmacéutico, mediante el
monitoreo infrarrojo cercano de la composición y los parámetros
físicos del gel mediante el uso de la técnica de espectroscopia de
infrarrojo cercano (NIRS) con herramientas quimiométricas
multivariadas. Para ello, se utilizó un diseño experimental D-óptimo
con condiciones operativas normales (NOC). McMahon, comparte su
experiencia con PAT y QbD en Comprender PAT y QbD. Él dice que
PAT y QbD son solo estaciones en el camino hacia el objetivo final (
terry, 2010).
7.1.6. QbD para ANDA
Roberto et al. (2008)en su revisión analiza la calidad por diseño para
los genéricos y ofrece un resumen de la terminología clave.
7.1.7. En proceso de tableteado
Estefanía (2012)recientemente optimizó el proceso de creación de tabletas con
un enfoque de calidad por diseño. Los atributos críticos de calidad, como las
propiedades del polvo y la granulación, se tratan en este artículo.
Andrew Prpich trabajó en las predicciones de modelado de productos
farmacéuticos para la ampliación del recubrimiento de película de tabletas.
Usó dos modelos fundamentales de recubrimiento de película de tabletas en
un enfoque de calidad por diseño (QbD) para determinar los parámetros
operativos para la ampliación de Varenicline IR. Se menciona el papel del
espacio de diseño fundamental de QbD en el escalado.
Defne et al. (2013)desarrolló un enfoque de calidad por diseño para
la granulación húmeda en el procesamiento farmacéutico: evaluación de
modelos para diseño y escalado a priori.
Vicente et al. (2011b)discutió el estado actual y el rol prospectivo de
la calidad por diseño (QbD). Se comparte la experiencia de Pfizer con la
reciente fabricación de productos químicos de la FDA y el piloto de
controles y la implementación de QbD en sus operaciones.
Enfoque de calidad por diseño: necesidad reglamentaria
Morten et al. (2008)calidad aplicada por diseño para el secado por
pulverización de insulina destinada a la inhalación.
Recientemente se ha aplicado el enfoque de calidad por diseño para el
desarrollo de formulaciones para comprimidos dispersables (Naseem et al., 2012).
7.1.8. Impacto de las impurezas genotóxicas en el desarrollo de procesos
Una revisión actual sobre el "Impacto general de los requisitos reglamentarios
para las impurezas genotóxicas en el proceso de desarrollo de fármacos"
analiza la evaluación analítica de las impurezas genotóxicas y las
reglamentaciones en el contexto toxicológico para establecer límites. En
general, se aclaran las preocupaciones sobre las impurezas genotóxicas
durante el desarrollo de nuevos fármacos (Antonio et al., 2011).
7.1.9. En proceso de coprecipitación
Quality-by-Design (QbD) se ha aplicado recientemente para un
proceso dinámico de coprecipitación farmacéutica (Huiquan et
al., 2009, 2011).
7.1.10. Preparación de nanosuspensión
Sudhir et al. (2009)trabajó en el enfoque de calidad por diseño para
comprender el proceso de preparación de nanosuspensión.
lynn (2011)dice que a mediados de 1982 su equipo en un
proyecto de desarrollo utilizó una herramienta estadística y algunos
enfoques para la optimización, hoy se considera como una calidad
por diseño (QbD). Ha presentado un caso práctico en el que el
proyecto cumplió sus objetivos y lo hizo en menos días de los
previstos. El uso de DOE resultó en una mejor comprensión de los
parámetros críticos en su artículo de calidad de Design Circa 1982.
7.1.11. En análisis de excipientes y API
Angie y patricia (2010)aplicó QbD a la formulación y
desarrollo de excipientes.
Anurag y Duncan (2010)presentadoGestión de materias primas en el
paradigma QbD, comprensión de los riesgos. Una mejor comprensión del
proceso y del producto es la creencia básica de la calidad por diseño (QbD). En
este artículo se analizan la caracterización avanzada y los riesgos involucrados
en la fabricación de materias primas que se utilizan normalmente en los
procesos biotecnológicos.
Yong et al. (2011)discutió la interdependencia de las propiedades físicas de las
sustancias farmacéuticas y la estrategia de control de calidad correspondiente. En el
concepto de calidad por diseño (QbD), los ingredientes farmacéuticos activos (API) se
consideran un componente crítico. Se discute la estrategia general de control para
garantizar la calidad del producto farmacéutico.
7.2. Productos biofarmacéuticos
QbD también se ha aplicado a productos biofarmacéuticos. Es una
industria de rápido crecimiento paralela a la farmacéutica. La alta
expectativa de los organismos reguladores es una de las razones para la
adopción de QbD por parte de las industrias. La fabricación de productos
biofarmacéuticos implica una serie de procesos complejos. La
cromatografía es también la operación unitaria más importante en el
procesamiento posterior de biomoléculas, muchas veces es el paso
principal para la purificación. Por lo tanto, es beneficioso aplicar QbD a
productos biofarmacéuticos. Recientemente, QbD se ha aplicado con
éxito al determinar el espacio de diseño para el método HPLC para el
análisis de vitaminas solubles en agua (Wagdy et al., 2013).
7.2.1. En la fabricación de proteínas
Alex et al. (2012)informó la aplicación del enfoque de calidad por diseño
al proceso de fabricación de sustancias farmacéuticas de la proteína de
fusión An Fc. Los atributos de calidad del producto fueron
S3423
evaluados por su impacto potencial en la seguridad y la eficacia utilizando
herramientas de gestión de riesgos.
Xiaoming et al. (2012)trabajó en la aplicación de calidad por diseño a la
formulación y procesamiento de liposomas de proteínas. Los principios de
calidad por diseño (QbD) se utilizan en el trabajo de investigación para obtener
una comprensión completa de la preparación de formulaciones de liposomas
que contienen superóxido dismutasa (SOD) preparadas utilizando vesículas
unilaminares congeladas y descongeladas.
7.2.2. En la producción y caracterización de anticuerpos
monoclonales-
Se utilizó una estrategia sistemática de calidad por diseño (QbD) para
desarrollar y caracterizar un proceso de producción de anticuerpos
monoclonales (Amit, 2010).
Sheryl et al. (2011)presentar un enfoque sistemático para el
desarrollo de productos farmacéuticos biofarmacéuticos usando un
anticuerpo monoclonal como ejemplo.
7.2.3. Para la técnica cromatográfica utilizada para la purificación.
Anurag et al. (2011)proporcionar herramientas y enfoques de alto
rendimiento para el desarrollo de pasos de cromatografía de procesos
que se utilizan para la purificación de productos biotecnológicos. Por lo
tanto, se enfoca la separación de las diversas entidades que están
presentes en la fermentación microbiana o el cultivo de células de
mamífero, etapas del desarrollo del proceso. La contribución de QbD en
biofarmacéutica se explica en la revisión del desarrollo de procesos de
alto rendimiento para sustancias farmacológicas biofarmacéuticas por
Bhambure et al. (2011).
7.2.4. PAT y QbD para productos biofarmacéuticos
Jarka et al. (2011)presentó una revisión sobre tecnología analítica de
procesos (PAT) para productos biofarmacéuticos. Ha mencionado
que un PAT forma parte del concepto de calidad por diseño (QbD)
que proporciona herramientas para facilitar la calidad. Según él,
varias metodologías analíticas y herramientas denominadas
herramientas PAT también son útiles para QbD.
7.2.5. en nanomedicina
Eniko} et al. (2010)trabajó en el desarrollo racional de una formulación
líquida estable para productos de nanomedicina. En este trabajo se
utilizan algunos de los pasos clave que se deben tomar para la
implementación del enfoque '' Quality by Design '' (QbD) para un
producto biotecnológico.
7.2.6. Retos y solución para la aplicación de QbD a la
biofarmacéutica
Anurag (2010)explica que la fabricación de productos
biotecnológicos implica la cantidad de pasos complejos, por lo que
existen una serie de atributos de calidad para controlar, en su
artículo Calidad por diseño para productos biotecnológicos:
desafíos y soluciones.
7.3. Clínico
Steven et al. (2010)en su trabajo explicó la Relación entre los
Parámetros Críticos de Control de Procesos y el desempeño clínico
de las tabletas de liberación prolongada de teofilina.
De acuerdo acocinar (2012)puede ser posible establecer relaciones
entre los CQA y los parámetros farmacocinéticos en ensayos con
voluntarios sanos y luego también establecer relaciones-
S3424
navega entre la farmacocinética y la seguridad y la eficacia. Pero el
costo involucrado no lo hace factible.
7.4. Genética
Mariana Landin utilizó Design space como elemento de QbD en el
desarrollo de formulaciones de compresión directa por
programación de expresión génica'(Landín et al., 2012).
8. Problemas en la adopción de QbD
Daniel (2011)siente que la subcontratación ha arruinado a PAT y QbD. PAT y
QbD requieren la recopilación de datos, para actuar en consecuencia, y
capitalizar indicadores y parámetros, pero cuando una empresa no posee el
equipo, a menudo es difícil de implementar. Puede haber confusión sobre
dónde adoptar QbD y por qué. La FDA ha recomendado que se adopte en la
Fase II, pero vale la pena en cualquier momento, en la Fase II los estudios de
desarrollo están en su punto máximo para que se pueda desarrollar el espacio
de diseño. Muchos otros temas se discuten con funcionarios de la oficina de
administración de la FDA de EE. UU. para la evaluación de la calidad de nuevos
medicamentos y el cumplimiento de la oficina porÁngela (2009).
Falta de voluntad interna en la empresa.
2. Falta de fe en un caso de negocios. Se supone que QbD requeriría
más tiempo para presentar productos genéricos o que la cantidad
de ensayos clínicos necesarios para implementar QbD para la
producción de sustancias farmacéuticas
3. Falta de tecnología para implementar.
4. Alineación con terceros. Es difícil administrar una cadena de
suministro de varias partes que incluye tanto proveedores
como fabricantes por contrato.
5. Tratamiento inconsistente de QbD en la FDA. Se cree que es
posible que la FDA no revise las presentaciones de manera
consistente.
6. Falta de orientación concreta para la industria. Las empresas
querían aclaraciones de la FDA sobre asuntos tales como
métodos aceptables, criterios para seleccionar atributos de
calidad críticos, estándares por los cuales juzgar la idoneidad
de los controles y criterios para la sustitución de métodos
analíticos.
Los reguladores no están preparados para manejar aplicaciones QbD.
8. Los beneficios regulatorios presentados no inspiran a seguir
QbD
9. Desalineación de los organismos reguladores internacionales.
9. Conclusión
QbD ha ganado importancia en el área de procesos farmacéuticos como el
desarrollo de fármacos, formulaciones, métodos analíticos y productos
biofarmacéuticos. La razón principal detrás de la adopción de QbD son los
requisitos reglamentarios. La industria farmacéutica necesita un cumplimiento
normativo para que su producto sea aprobado para su comercialización. Sin
embargo, el enfoque de QbD brinda un producto de calidad con
procedimientos rentables y esa es la necesidad básica. QbD reemplaza el
enfoque frizzed utilizado anteriormente para el desarrollo de procesos al
proporcionar un concepto de espacio de diseño. Moverse dentro del espacio
de diseño no requeriría cambios posteriores a la aprobación, lo que reduciría
el costo involucrado. Se recomienda el enfoque QbD para productos
farmacéuticos genéricos a partir de enero de 2013. En última instancia, es útil
para los organismos reguladores para la inspección y revisión.
JN Sangshetti et al.
proceso, pero evitará pérdidas derivadas de la prisa y la lucha poco ética
de las empresas privadas para comercializar su producto lo antes
posible, porque QbD implica una comprensión profunda del proceso a
través de un enfoque basado en la ciencia y el riesgo.
Reconocimiento:
Este trabajo fue apoyado por el Centro de Investigación de Disfunción
Oromaxilofacial para Ancianos de la Universidad Nacional de Seúl en
Corea (# 2012000912) de la Fundación Nacional de Investigación (NRF)
financiado por el Ministerio de Ciencia.
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