TEMA 2: ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS VISTAS

DESDE UNA PERSPECTIVA EN MEDICINA DE SISTEMAS

1. INTRODUCCIÓN

Mediante informática es posible asociar genes con mutaciones

y con desórdenes genéticos, lo que permite estudiar como estos
genes afectan a los diferentes síntomas clínicos de una patología.
Además, se puede especificar más y determinar qué áreas
cerebrales se ven afectadas en la patología.

El grosor de la línea indica la cantidad de genes mutados están

afectando al área cerebral, así, a mayor grosor mayor cantidad de
genes. Este tipo de gráficas tripartidas (genes, enfermedad, áreas
cerebrales), se denominan medicina de sistemas.

El proceso de estudio de la medicina de sistemas consta de

cuatro pasos:

1. Construcción de una red de interacción proteína-

proteína, denominado interactoma.
2. Construcción de un mapa de proximidad: Consiste en
una red de asociación entre enfermedades y el
interactoma de proteínas.
3. Generación de un diseasoma: cuantificación de la asociación entre enfermedades.
4. Inferencia de los mecanismos moleculares implicados en la patología.

*NRF2  factor de transcripción implicado en los procesos homeostáticos. Es el principal factor de riesgo de las
enfermedades neurodegenerativas, pues con la edad disminuye su actividad.

2. RECONSTRUCCIÓN DEL INTERACTOMA

Los interactomas son redes que miden interacciones entre proteína-proteína (PPI) y redes de genes regulados
por un FT. Permiten comprender la base molecular, la nueva clasificación funcional e identificar dianas
terapéuticas.

Esta información se obtiene mediante bibliografía y bases de datos. El problema es que las bases de datos están
incompletas, generando un interactoma sesgado. Además, pueden incluir interacciones falsas, lo cual genera un
cierto ruido. Este ruido se evita curando el interactoma, lo cual consiste en eliminar las interacciones que sabes o
crees que no con correctas. El problema de esto es que si se cura poco se tendrá un interactoma lleno de errores,
pero si se cura demasiado se genera un interactoma únicamente con interacciones que ya conocías.

En el interactoma de NRF2, cuyo gen se denomina NFE2L2 y se muestra en azul. Las líneas azules muestran los
genes cuya expresión están regulados por NRF2, el lado contrario muestra las proteínas con las que interacciona
NRF2. como GSK3, el cual fosforila a NFR2; o MAFG, que forma un dímero con NRF2 necesario para la respuesta
transcripcional; o KEAP1, implicado en la estabilidad de NRF2.

3. CONSTRUCCIÓN DE UN MAPA DE PROXIMIDAD

Consiste en un clúster/grupo de enfermedades en las que se ve que un interactoma está alterado. Para ello, se
emplean bases de datos, siendo una de las más útiles DisGeNet: Disease-gene associations from Uniprot, ClinVar,
GWAS Catalog and Comparative Toxicogenomics Database.

Se observa un score de fiabilidad, cuyo valor por encima de 0,05 implica que la relación entre la enfermedad y la
alteración del interactoma es real. No obstante, se debe tener en cuenta que los interactomas se forman mediante
bases de datos incompletas y que se curan, por lo que este score puede aumentar o desaparecer cuando se
mejoren los datos de las bases de datos y la cura del interactoma.

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4. CONSTRUCCIÓN DE DISEASOMAS

Los diseasomas son correlaciones entre la sintomatología clínica de las enfermedades y el interactoma. Es
decir, relaciona la clínica con el interactoma.

Las enfermedades se clasifican en función de su cuadro clínico:

neurodegeneración, cáncer, cardiovascular, metabolismo de la
glucosa, etc. Las uniones de los hexágonos indica relación entre
las enfermedades, mientras que las uniones discontinuas son
relaciones de comorbilidad, es decir, que una enfermedad tiene
manifestaciones clínicas que pertenecerían a otra enfermedad.

Por ejemplo, en el bloque de las enfermedades

neurodegenerativas hay muchas conexiones, lo cual muestra que
un paciente con Parkinson presenta síntomas presentes también
en las otras enfermedades neurodegenerativas.

Otra forma de abordar estos problemas es desde la genética,

empleando modelos animales KO para el gen de interés

5. ANOTACIÓN FUNCIONAL. INFERENCIA DE LOS

MECANISMOS MOLECULARES IMPLICADOS EN
ENFERMEDADES
Las anotaciones funcionales consisten en la construcción de redes entre los mecanismos moleculares y las
patologías con las que se relacionan. Para ello se emplean bases de datos, como OMIM, la cual aporta información
sobre las asociaciones entre enfermedades y genes; o DTs, que relaciona demencias con dianas terapéuticas. Esto
permite generar interactomas enfocados en un grupo de enfermedades y dianas terapéuticas. Es decir, el
interactoma no se realiza a partir de una proteína en concreto, sino que el interactoma se realiza partiendo de
enfermedades que tienen algo en común.

Cada una de las bolas es un gen que podría estar participando en la enfermedad y, por tanto, podría emplearse
como diana terapéutica. Lo más interesante son los clúster (acumulaciones de bolas), los cuales indican que hay
genes comunes en más que son comunes en más de una enfermedad.

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Después de la construcción de los interactomas se obtiene el interactoma de

proteinas implicadas y las proteinas susceptibles a tratamiento farmacologico y
entre ambos interactomas se genera una línea que identifica proteinas que podrían
ser regulables farmacologimante

A continuación, en la anotación funcional se clasifican las proteínas obtenidas en el

interactoma de las enfermedades según una función determinada. Por ejemplo:
procesos metabólicos, muerte celular, respuesta inmune e inflamación, cognición y
receptores de señalización en la superficie celular. Esta clasificación permite entender que
procesos/mecanismos están alterados en una determinada enfermedad neurodegenerativa.

Sabiendo esto, es posible establecer las proteínas que están alteradas en la patología como una posible diana
terapéutica, a lo cual se denomina dragoma. El dragoma permite dos cosas:

1. Identificar nuevas dianas terapéuticas de la enfermedad.

2. La reposición de fármacos. Es decir, buscar compuestos que hayan pasado la fase de seguridad y eficacia
para una enfermedad y emplearos en una enfermedad diferente. Por ejemplo, si un activador de PPDA2
es útil en cáncer, se puede intentar emplear como fármaco para las enfermedades neurodegenerativas
donde esté alterada PPDA2. El reposicionamiento de fármacos permite rentabilizar el esfuerzo económico
que se aplicó en el desarrollo de ese fármaco y que al final no se ha podido emplear en la enfermedad en
la que se estaba estudiando.

6. EJEMPLO CONCRETO DE COMO SE APLICA LA

MEDICINA DE SISTEMAS A LA ENFERMEDAD DEL
ALZHEIMER
1. Lo primero es analizar metabolitos en muestras post mortem de pacientes. En todos ellos se estudiando
tres regiones del cerebro: el giro temporal inferior, el cerebelo y el girofrontolmedial. El cerebelo en
Alzheimer se utiliza como control negativo. Se realiza el estudio anatomopatológico y se diferencian dos
marcadores de la enfermad de Alzheimer: criterio CERAD que mide el grado de amiloidopatía, es decir, la
cantidad de palcas, y el criterio de BRAAK que mide el grado de taupatía, el grado de aparición de ovillos
neurofibrilares.
2. Por otro lado estudian sangre de donantes, donantes normales, con desarrollo cognitivo leve y los
preclínicos, que en muchos de estos pacientes preclínicos se han encontrado que luego han evolucionado.
3. Con todo eso, como es un estudio de metabolómica, lo que han hecho es analizar a partir de los datos de
las muestras post mortem fosfolípidos en las muestras de sangre. Y han comparado los resultados
obtenidos en el cerebro y en sangre de los prodrómicos y de los de fase preclínica antes de que se
diagnostique.
4. Lo que se observa es que hay una correlación entre los alterados en las muestras del cerebro y los que
podemos determinar también alterados en sangre. Esto da idea de que tenemos posibles marcadores de la
enfermedad.
5. Una vez que tenemos esto, ahora vendría fabricar a partir de esto la anotación funcional, es decir
establecer que participación tienen estos metabolitos en un clúster funcional. La conclusión a la que llegan

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DESDE UNA PERSPECTIVA EN MEDICINA DE SISTEMAS

es que los esfingolípidos que han analizado son mejores indicadores de Alzheimer en pacientes que tienen
mucho amiloide, es decir, funciona mejor con el CERAD, mientras que los glicerofosfolípidos son mejores
biomarcadores de pacientes con taupatía.

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