TEMA 4. BASES MOLECULARES Y CELULARES DE LA NEUROINFLAMACIÓN.

ASTROGLIA Y MICROGLIA

- Tipos de células en el cerebro

Las neuronas del SNC están sometidas por algunas variedades de células no excitables que en su conjunto se
denominan neuroglia y que son en general más pequeñas y las superan en 5 a 10 veces en su número.
o Macroglia:
 Astrocitos: nutrición neuronal
 Oligodendrocitos: vaina de mielina del SNC
o Ependimocitos: tapizan las cavidades en el SNC
o Microglia: fagocitosis
- Origen de las células
Tanto las neuronas, como los oligodendrocitos y astrocitos vienen de un progenitor común que puede diferenciarse a
neuronas en un primer momento o a un precursor glial del que saldrán los oligodendrocitos y astrocitos, pero NUNCA
la microglía.
- Oligodendrocitos
o Son los encargados de formar las vainas de mielina de los axones de diferentes neuronas, formando las fibras
nerviosas mielínicas
o Alteraciones en la vaina de mielina se producen en la esclerosis múltiple en la que ocurre una destrucción por
inflamación y cicatrización. Y se caracteriza por 2 fenómenos:
1. Aparición de focos de desmielinización esparcidos en el cerebro y en la médula causados por el
ataque del SI sobre las vainas de mielina.
2. Las neuronas y sus axones se ven dañados por diversos mecanismos como la inflamación

Como resultado las neuronas pierden parcial o totalmente su capacidad de transmisión

- Astrocitos
Es el tipo glial más abundante en el SNC con cuerpos pequeños y prolongaciones que se ramifican y extienden por
todas las direcciones. Existen 2 tipos de astrocitos:
o Fibrosos: se encuentran principalmente en la sustancia blanca. Sus prolongaciones pasan entre las fibras
nerviosas. Generalmente se encuentran en la sustancia blanca y tienen prolongaciones largas, delgadas, lisas
y no muy ramificadas. Contienen muchos filamentos en su citoplasma
o Protoplasmáticos: generalmente en la sustancia gris. Las fibras son menos prolongadas, más abundantes y
muchísimo más ramificadas. Contienen pocos filamentos en su citoplasma.

Durante muchos años se ha considerado que su función era de mero soprote ya que no son eléctricamente excitables,
no obstante, juegan un papel activo en el procesamiento de la información cerebral. Entre sus funciones destacan:
o Guía neuronal
o Son aislantes eléctricos
o Soporte metabolico y trofico de las neuronas
o Regulan las concentraciones locales de iones y NE
o Almacenan glucógeno
o Implicados en la sinaptogénesis
o Tienen una función de reemplazo ocupando el lugar de las neuronas (gliosis de reemplazo)
o Modulación de la transmisión de la información formando parte de la SINAPSIS TRIPARTITA: en la que hay
una neurona presináptica y otra postsináptica rodeadas de astrocitos que funcionan como reguladores en la
transferencia de información en el interior del sistema nervioso. Estos astrocitos expresan transportadores de
NE: Glu, GABA, glicina para mantener la homeostasis de la brecha sináptica.
o
- Marcadores de astrocitos
o S100β: regula el ciclo celular y diferenciación
o GFAP Glial fibrillary acidic protein: proteina ácida fibrillar glial
o GLAST-1 glutamate transporter GLAST-1

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 o Astrocitosis reactiva: reacción celular con características estructurales y funcionales: aumento de los
filamentos intermedios con aumento de GFAP, hipertrofia celular y aumento del número de astrocitos que se
produce en fenómenos de neurodegeneración

- Implicación de los astrocitos en el daño cerebral

 Aumenta la cantidad de antioxidantes – papel protector general
 Aumenta la actividad del transportador de glutamato – evitar la excitotoxicidad del Glutamato
 Aumentan los factores neurotrópicos para promover la superviviencia neuronal y permitir la
remilinización
 Induce factores de crecimiento y secreta/modifica la matriz extracelular para promover la
sinaptogénesis y neurogénesis
 Activa la microglía y células endoteliales
 Tiene efecto en células endoteliales y factores angiogénicos para promover la angiogénesis y
reconstituir la BHE
 Rompe las reservas de glugógeno para dar energía metabólica
 Regula la [iones] extracelulares.
- Células de microglía
Fueron descubiertas por Pio del Rio-Hortega. Se encuentra en todo el SNC y constituye el sistema
inmunitario local del cerebro. Son células que a diferencia de las demás células gliales no derivan del tubo
neural sino del mesodermo, derivan de monocitos sanguíneos que en el desarrollo fetal invaden el cerebro
constituyendo el 20% de la población de células gliales. Tienen capacidad para migrar, fagocitar y producir
respuestas inflamatorias liberando diversos factores que modulan la actividad neuronal. Pueden permanecer
quiescent4es durante largos periodos de tiempo pero pueden modificar su comportamiento en respuesta a
diversas señales del entorno. La microglía varia en apariencia dependiendo de su estado funcional:
 Resting / quiescente: tiene un cuerpo celular pequeño y una morfología ramificada que se adapta a
su microambiente. También tienen una morfología nuclear característica con mucha
heterocromatina
 Activated but non-phagocytic: empieza a cambiar la morfología pero todavía no es fagocítica
 Microglía fagocítiva: estado en el
que fagocita el debris y libera
citoquinas proinflamatorias
teniendo una forma ameboide.

Otras de las funciones de la microglía son:

 Secreción de citoquinas y factores
de crecimiento neural
 Procesamiento inmunológico
(presentación de antígenos)
 En el desarrollo y remodelación
del SNC.

PROCESO  Una celula apoptótica secreta

factores como ATP, UDP y Fractalkina (prceso FIND ME) lo que induce la activación de los receptores TLR y
RAGE causando la activación y la migración de la microglía al foco donde ocurre la muerte neuronal.
Posteriormente la microglia va a expresar receptores de membrana relacionados con el sistema inmune para
que se produzca el reconocimiento de antígeno, va a favorecer la expresión de la iNOS y liberación de
sustancias neurotóxicas como ROS; además de favorecer la activación de NFκB (es un factor de transcripción
implicado en la regulación del proceso inflamatorio, promoviendo la síntesis de citoquinas proinflamatorias).
Antes del paso de “EAT-ME” hay que anclar a la célula que está apoptótica a la microglía para ello se usan
receptores de fosfatidilserina (que en condiciones fisiológicas, la fosfatidil-serina (PS) de la membrana de las
células se encuentra en la cara interna de la membrana, pero en condiciones patológicas en las que la célula
va a entrar en apoptosis, por un mecanismo de flip-flop la PS pasa a la cara externa de la membrana de la
célula y es reconocida por receptores de la microglía, produciéndose la unión o puente entre ambas células ) y
receptores Scavenger y después hay un paso de “engulfing” mediado por receptores de integrina. A
continuación el proceso de digestión (DIGEST ME) supone formar el fagosoma y la degradación por

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 catepsinas, pH acido o estrés oxidativo. Este proceso de digestión es importante para la presentación de
antígenos, burst respiratory y efectos antiinflamatorios.

Por tanto, la microglía tiene dos funciones:

1. Una función clásica glial de liberar citoquinas y factores tróficos, y la modulación sináptica.
2. Por otro lado tiene una función inmune clásica produciendo la fagocitosis y una respuesta
antiinflamatoria que si no se ve cortada va a dar lugar a un proceso pro-inflamatorio perjudicial
para la célula.

- Neuroinflamación
Participan componentes del sistema inmunitario del cerebro como son la microglia y los astrocitos, además
de la barrera hematoencefálica y las células T. La barrera hematoencefálica participa porque si la tenemos
distorsionada, se va a producir una invasión cerebral por parte de los macrófagos externos.
Esta neuroinflamacion se ha observado que contribuye a la destrucción de las células o disfunción en ciertas
enfermedades neurológicas. En un principio tiene efectos beneficiosos, ya que limpia el patógeno, el debris
celular y puede producir cierta reparación; pero si no se para son perjudiciales dados los efectos secundarios
de los procesos beneficiosos que dan un ciclo de retroalimentación negativa que va exacerbando el daño
neuronal.

La inflamación del cerebro se puede dividir en 3 fases en las que la microglía tiene 3 morfologías diferentes:

1. Agudo: aparece en procesos de isquemia, trauma cerebral o meningitis. Se produce la

activación de la microglía en respuesta a cualquier patógeno produciendo citoquinas proinf.
2. Crónica: cuando la inflamación no se resuelve y continúan produciéndose citoquinas. La
microglía ya no es beneficiosa para el SNC y presenta una forma ameboide. Aparece en
enfermedades neurodegenerativas
3. Resolutiva : se produce la fagocitosis y liberación de citoquinas antiinflamatorias para volver al
estado basal.

La inflamación puede dañar al cerebro por diferentes vías:

- Inflamación de la pared vascular que conlleva

ateroesclerosis, lo que conduce a isquemia y
demencia vascular
- Si tenemos una inflamación de la barrera
hematoencefalica van a poder entrar leucocitos y
anticuerpos en el cerebro, aumentando muchisisimo
la respuesta inflamatoria.
- En la esclerosis múltiple aparecen anticuerpos frente
a antígenos cerebrales.
- La inflamación puede producir edema cerebral.
- También puede suprimir la sinaptogenesis.
- Patógenos, agregados, proteicos o neuronas
dañadas que pueden activar a la glía que mata a la neurona.

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NF-kB

El proceso inflamatorio está regulado por NFκB que es un dímero formado por las proteínas RelA (también llamado
p65) y p50. En condiciones fisiológicas NFκB está secuestrado por su inhibidor IkB-α impidiendo que se trasloque al
núcleo. Pero cuando se produce la activación de una cascada, la formación del complejo NEMO e IKKs fosforilan a
IkB- α degradándolo de modo que ya no secuestra en el citosol y NFκB se puede translocar al núcleo y unirse al DNA
para promover la expresión de citoquinas pro-inflamatorias. Tras la liberación de estos se produce la liberación de
factores anti-inflmatorias. En algunos casos esta respuesta inflamatoria no es correcta o hay más liberación de
mediadores pro-inflamatorios

Activación de la microglía

1. Por la activación de los TLRs (Toll-Like Receptors) y cuya activación permite liberar citoquinas y
quimioquinas. Hay diferentes TLRs específicos para su ligando. TLR4, es el receptor del LPS, que puede
producir una activación de la neuroinflamación. La activación de este receptor desencadena una cascada
que termina activando a NFκB, y además tiene una relación con diversas enfermedades
neurodegenerativas:
a. Alzheimer
i. Hay 4 SNPs (polimorfismo de un único nulceótido) en TLR4 que provocan una pérdida
de función, previniendo el alzheimer.
ii. la sobreexpresión de TLR4 se asocia al incremento de la internalización del péptido Aβ,
lo que es perjudicial.
iii. tras la exposición a Aβ o 4-HN3 (producto del estrés oxidativo) incrementa TLR4 en las
neuronas
iv. Aβ induce inflamación a través de TLR4 (aunque también se une a RAGE)
v. un medio condicionado de microglía tras Aβ induce neurotoxicidad
b. Parkinson: la administración aguda o crónica de LPS conduce a degeneración dopaminérgica.
También se ha descrito una cooperación entre LPS y MPTP, un compuesto que produce
Parkinson.
c. Isquemia: ratones nulos de TLR4 presentan menor neuroinflamación tras isquemia, por lo que
este proceso isquémico está modulado por TLR4.

Propiedades fundamentales de citoquinas y quimioquinas

- Proteínas de bajo peso molecular (unos 20kDa como máximo) que se producen de forma
transitoria.
- Son pleiotrópicas (es decir, una misma citoquina puede tener varios efectos), redundantes
(varias citoquinas pueden tener el mismo efecto), sinergisticas y antagónicas.
- En muchos casos necesitan receptores de membrana, y pueden tener función autocrina,
paracrina y en menor caso endocrina.
- Van a activar el proceso de la inflamación, proliferación, diferenciación y producción de otras
cito o quimioquinas

Control de la actividad microglial

- M1 o estado activado clásico ~ respuesta proinflamatoria → se produce la liberación de citoquinas, la

presentación de antígenos, liberación de factores proinflamatorios (iNOS, COX2) y expresión de receptores
como Iba-1, característico de la microglía.
- M2 o estado alternativo ~ respuesta antiinflamatoria → la microglía ameboide libera citoquinas
antiinflamatorias para volver a su estado quiescente y expresa moléculas de reparación (arginasa 1) y
receptores scavenger (CD35, CD136).

Cuando la microglía se activa pasa a M1, y antes de volver a su estado quiescente tiene que pasar por el fenotipo
M2 en lo que participan NFkB (quiescente  M1) y NRF2 (M1  M2 bloqueando NFkB y deteniendo la inflamación)

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