Farmacología ©: Apuntes de

A P U N T E S DE
Farmacología ©
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Apuntes Médicos del Perú

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Apuntes de Farmacología.
Tercera Edición - Primera Reimpresión
© 2008, Juan C. Alvarado Alva.
Editado por: Apuntes Médicos del Perú, de Juan C. Alvarado Alva.

Pje. Colón 152, Carmen de la Legua, Callao, Perú.
Teléfono: (051) 464-4312
e-mail: webmasteramp@gmail.com
Este libro no podrá ser reproducido total ni parcialmente, sin permiso

previo y por escrito del editor. Todo los derechos reservados.
Hecho el Depósito Legal en la Biblioteca Nacional del Perú
N° 2008-11389
ISBN: 978-603-45362-0-3
Registro de Proyecto Editorial: 30701030800889
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Impreso por: Juan C. Alvarado Alva.
Pje. Colón 152, Carmen de la Legua, Callao, Perú.
Tirada: 1000 ejemplares.
) III
Presentación
Los “Apuntes de Farmacología” han sido desarrollados sobre la base

de las clases« teóricas
_
y syllabus del curso de Farmacología que se dicta a los
alumnos de la Facultad de Medicina Humana de la UNMSM, los cuales han
sido complementados con la información general que actualmente se encuentra
disponible.
La información farmacológica contenida en esta revisión está concebida
como un suplemento y no como un substituto del conocimiento, experiencia,
habilidades y juicio del médico para el tratamiento de su paciente. La ausencia de
información o advertencias para un fármaco específico o para una combinación
de fármacos no debe ser interpretada como indicativa de que el fármaco o su
combinación es segura, apropiada o efectiva para todo paciente.
Al redactarlos hemos tenido especial cuidado en adaptarlo al entorno
nacional. Siempre hacemos referencia a los medicamentos por su nombre
genérico, pero, además, incluimos un listado de los principales preparados
comerciales disponibles en nuestro medio (*). También presentamos algunos
regímenes posológicos, según lo descrito en la Guía Farmacoterapéutica
Nacional, pero éstos únicamente deberán ser tomados como referencia
pues, como se sabe, la dosificación debe individualizarse de acuerdo con las
particulares condiciones de cada paciente.
El deseo de todos los que hemos colaborado en la elaboración final de
estos manuales es que sean útiles, en la medida de lo posible, a los estudiantes
y profesionales de las Ciencias de la Salud. Por esta razón, sus objeciones y
sugerencias nos ayudarán a cumplir un propósito que nos hemos fijado desde el
inicio: reeditar y actualizar periódicamente su contenido.
J.C.A.A.
(*) Las denominaciones de las especialidades farmacéuticas (nombres comerciales) y de los

laboratorios están registradas ante la autoridad competente y son propiedad de aquellos que los
registraron, y su mención es exclusivamente a título informativo.
IV
Contenido
Séptima sección: FARM ACO LO G ÍA

D EL AP AR ATO CARD IO VASCU LAR
CAP. 26: CARDIOTÓNICOS .............................................. 637

I. Digitálicos ............. 645
1. Origen; 2. Química; 3. Farmacocinética; 4.
Farmacodinamia; 5. Utilidad terapéutica; 6. Intoxicación
digitálica
II. Aminas y otros agonistas beta-adrenérgicos.......................669
1. Dopamina; 2. Dobutamina; 3. Dopexamina; 4.
Ibopamina; 5. Isoprenalina
III. Inhibidores de la Fosfodiesterasa I I I ................................ 683
1. Clasificación; 2. Farmacodinamia; 3. Amrinona; 4.
Milrinona; 5. Enoximona; 6. Vesnarinona; 7. Utilidad
terapéutica.
CAP. 27: ANTIARRÍTMICOS ........ 691

1. Electrofisiología cardíaca; 2. Etiopatogenia de las
arritmias; 3. Clasificación de las arritmias; 4. Estrategia
terapéutica antiarrítmica; 5. Clasificación de los fármacos
antiarrítmicos
I. Antiarrítmicos de clase la ................................................ 702
1. Quinidina; 2. Procainamida; 3. Disopiramida
II. Antiarrítmicos de clase Ib ................................................ 717
1. Lidocaína; 2. Fenitoína; 3. Tocainida y Mexiletina
i
p) - . > V
III. Antiarrítmicos de clase Ic ................................................. 725

1. Flecainida; 2. Propafenona; 3. Encainida
r-3
IV. Antiarrítmicos de clase I I ....................................................731

1. Propranolol; 2. Acebutolol; 3. Esmolol; 4. Sotalol
V. Antiarrítmicos de clase III...................................................733
1. Amiodarona; 2. Bretilio; 3. Ibutilide
VI. Antiarrítmicos de clase IV ................................................ 744
1. Verapamil; 2. Diltiazem
CAP, 28: ANTIANGINOSOS.................................................... 747

I. Nitritos y Nitratos............................................................... 752
II. Beta-bloqueadores...............................................................762
III. Bloqueadores de los canales de calcio................................765
Octava sección: FARM AC O LO G ÍA

D E LA CO AG U LACIÓ N SAN G U ÍN E A
CAP. 29: HEPARINA.................................................................. 770

1. Química; 2. Tipos; 3. Farmacodinamia; 4. Farmacocinética;
5. Utilidad terapéutica
CAP. 30: ANTICOAGULANTES ORALES....................................«...782

1. Clasificación; 2. Mecanismo de acción; 3. Farmacocinética;
4. Utilidad terapéutica
CAP. 31: FIBRINOLÍTICOS________________________________ 791

1. Clasificación; 2. Acción general; 3. Estreptoquinasa; 4.
Uroquinasa; 5. Alteplasa; 6. Prouroquinasa; 7. Anistreplasa; 8.
Reteplasa; 9. Tenecteplasa; 10. Estafiloquinasa; 11. Utilidad
terapéutica.
CAP. 32: ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS........................... 805

1. Clasificación; 2. Ácido acetilsalicílico; 3. Dipiridamol; 4.
Ticlopidina; 5. Clopidogrel; 6. Triflusal; 7. Antagonistas del
receptor de glucoproteína Ilb/IIIa; 6. Prostaciclina.
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Novena sección: FARM AC O LO G ÍA
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D E LA H IP E R T E N SIÓ N A R T E R IA L
CAP. 33: INHIBIDORES ADRENÉRGICOS...................................... 825

I. Bloqueadores beta-adrenérgicos..............................................826
II. Bloqueadores alfa-adrenérgicos.............................................831
III. Simpaticolíticos de acción central.........................................835
IV. Bloqueadores de neurona adrenérgica................................846
CAP. 34 ANTAGONISTAS DE LA ANGIOTENSINA I I ................... 847

INHIBIDORES DE LA E C A ..................................................851
1. Clasificación; 2. Farmacocinética; 3.Farmacodinamia; 4.
Utilidad terapéutica
CAP. 35: ANTAGONISTAS DE LA ANGIOTENSINA I I :

ANTAG. DE LOS REC DE ANGIOTENSINA I I ................. 863
I. Clasificación; 2. Farmacocinética; 3.Farmacodinamia; 4.
Utilidad terapéutica
CAP. 36: BLOQUEADORES DE LOS CANALES DE CALCIO ....... 872

1. Clasificación; 2. Farmacocinética; 3.Fisiología del calcio;
4. Farmacodinamia; 5. Utilidad terapéutica.
CAP. 37: VASODILATADORES DE ACCIÓN D IRECTA ............... 891

%
Décima sección:
FARM AC O LO G ÍA R E N A L
CAP. 38: DIURÉTICOS.......................................................................... 904

I. Diuréticos tiazídicos...........................:...............................908
II. Diuréticos de A sa..... *........ .918
I. Diuréticos ahorradores de potasio...................................... 927
IV. Diuréticos inhibidores de la anhidrasa carbónica ...............936
V. Diuréticos osmóticos................................................... 941
Séptima Sección
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Farmacología Cardiovascular
La farmacología cardiovascular se refiere a los efectos de los

fármacos sobre el corazón, el sistema vascular y aquellas partes del sistema
nervioso y el sistema endocrino que participan en la regulación de la función
cardiovascular. t
De acuerdo con su capacidad para modificar la función cardiovascular,

se considera que existen dos grupos de fármaco:
- Estimulantes (cardiotónicos):
o Digitálicos,
o Agonistas beta-adrenérgicos.
o Inhibidores de la fosfodiesterasa III.
- Depresores:
o Antiarrítmicos.
o Antianginosos o vasodilatadores coronarios.
o Antihipertensivos.
638 Sección ViIr Farmacología cardiovascular
Fisiología cardiovascular:
Las propiedades fundamentales del corazón son 5:
- Cronotropismo (automatismo cardíaco)
- Dromotropismo (conductibilidad cardiaca)
- Batmotropismo (excitabilidad cardiaca)
- Inotropismo (contractilidad cardiaca)
- Lusotropismo (distensibilidad del miocardio).
El GC, producto del volumen sistólico por la FC (fig. 26-1) es el
principal determinante del aporte de sangre a los tejidos y por ende de
oxígeno y nutrientes.
El volumen de sangre que el ventrículo expulsa en cada sístole
(volumen sistólico o volumen de eyección) depende del grado de acortamiento
de la fibra miocárdica que, a su vez, está determinado por tres factores:
o La precarga. c
o La postcarga,
o La contractilidad.
■ La precarga: representa la longitud de las fibras miocárdicas al final de la

diástole. Está influenciada por los siguientes factores:
- Retomo venoso: depende a su vez de la posición del cuerpo, presión
intratorácica, tono venoso y bomba muscular esquelética.
- Contracción auricular.
- Distensibilidad del ventrículo.
- Duración de la diástole.
Estos factores determinan la longitud de la fibra al final de la diástole y,
según la ley de Frank-Starling, dentro de ciertos límites, a mayor longitud
de la fibra, mayor fuerza de contracción. Esto es así porque los sarcómeios
(unidades contráctiles básicas) constituidos por miofilamentos de actina
y miosina se desplazan unos sobre otros por la presencia de puentes
energéticos entre ambos filamentos.
Cuando el sarcómero tiene una longitud de 2 a 2,2 mieras la cantidad de
puentes energéticos entre ambos filamentos es máxima y corresponden a
la mayor fuerza de contracción del mismo; aumentos o disminuciones en
. la longitud del sarcómero disminuirán el número de puentes energéticos y
por ende la fuerza de la contracción.
Cap. 26: Cardiotónicos 639
P recava es la fuerza que distiende el músculo relajado y condiciona

el grado de elongación de la fibra miocárdica antes de su contracción;
depende del volumen diastólico de la distensibilidad ventricular.
é
■ La postcarga: es la resistencia que encuentra el ventrículo al contraerse.

Los dos determinantes principales de la postcarga son:
- Presión sistólica intraventricular: se relaciona en forma directa con
la impedancia al flujo aórtico, que depende a su vez del compliance
de las grandes arterias, viscosidad sanguínea, volumen intraarterial
y resistencia vascular periférica (RVP). La RVP es el factor más
importante que regula la impedancia.
- Radio ventricular: que se correlaciona directamente con el volumen
ventricular (precarga).
Postcarga es la fuerza contra la que se contrae el músculo cardíaco; es

decir, la fuerza que se opone al vaciamiento del ventrículo.
■ Contractilidad: es la fuerza que desarrolla el corazón al contraerse. Este

parámetro está determinado por la concentración de calcio intracelular
libre, [Ca2+]i, y el tono simpático.
Fig. 1. Principales determinantes de la PA y del GC

(las líneas continuas indican aumentos y las punteadas disminución)
640 Sección Vil: Farmacología cardiovascular (6
<
l
26
Cardiotónicos
Se denomina cardiotónico a toda sustancia con destacado efecto
inotrópico positivo; es decir, que aumenta la fuerza de contracción y la
eficiencia mecánica del miocardio (relación entre el trabajo producido y la
energía consumida). Por consiguiente, son útiles para tratar la insuficiencia
cardiaca, ya que permiten que el corazón insuficiente realice el mismo trabajo
consumiendo menos oxigeno, o bien, que realice un mayor trabajo con el
mismo gasto de energía.
Existen tres grupos de cardiotónicos:
- Digitálicos.
- Adrenérgicos inotrópicos.
- Inhibidores de la fosfodiesterasa III.
Estrategias para el m anejo de la ICC:

El manejo clínico de los pacientes con ICC tradicionalmente se ha encaminado
a maximizar el gasto cardiaco favoreciendo el llenado ventricular,
disminuyendo la activación neurohumoral (sistema nervioso simpático)
e inhibiendo el eje renina-angiotensina. Para lograr estos objetivos, las
estrategias terapéuticas incluyen:
- Aumentar el gasto cardiaco, con la utilización de agentes inotrópicos
positivos, los cuales se clasifican en:
o Glucósidos cardíacos (digitálicos).
o Agentes beta agonistas (adrenérgicos inotrópicos).
o Inhibidores de la fosfodiesterasa III.
- Disminuir el trabajo del miocardio, reduciendo la postcarga (de

modo que el corazón puede aumentar su volumen de eyección). Esto
se consigue mediante el uso de vasodilatadores: inhibidores de la
ECA, hidralazina y nitroprusiato de sodio fundamentalmente.
- Prevenir una sobrecarga de volumen, con restricción de líquidos y
sal en la dieta junto con el uso de diuréticos;
Los glucósidos digitálicos han sido ampliamente utilizados en el

tratamiento de la insuficiencia cardiaca, ya sea como agentes inotrópicos
positivos o como agentes antiarrítmicos desde hace más de 200 años
El tratamiento actual para la insuficiencia cardiaca es combinado,

y abarca tanto medidas higiénico dietéticas como farmacológicas y
quirúrgicas.
Tabla 26-1. Abordaje terapéutico de la ICC.
Problema Abordaje terapéutico

Fatiga Reposo, inotrópicos positivos
Edema Dieta (restricción de sal), diuréticos, digital
Mala contractilidad cardiaca Agentes inotrópicos
Disnea Diuréticos (tiazida, asa)
Congestión Nitrovasodilatadores
Aumento de precarga y postcarga Inhibidores de la ECA, venodilatadores, vasodilatadores
Insuficiencia cardiaca irreversible Trasplante de corazón
El elemento principal para el tratamiento comprende, ante todo, la identificación y reversión de

los factores causales. Para el tratamiento sintomático el abordaje más importante es reducir la
congestión (edema y mejorar la contractilidad cardiaca)
642______________Sección Vil: Farmacología cardiovascular (e
Tabla 26-2. Principales fárm acos utilizados en el tratam iento de la insuficiencia cardiaca
G rupo farm acológico Ejem plos

Inotrópicos positivos Glucósidos cardíacos Digoxina
Digitoxina *
Desacetil lanatósido C
Ouabaína
Estimulantes beta-adrenérgicos Dopamina

*' : '
Dobutamina
Inhibidores de la fosfodiesterasa Amrinona

Milrinona
Vesnarinona
Diuréticos De alta eficacia Furosemida

Bumetanida
Tiazidas y análogos Hidroclorotiazida

Metol azona
Clortalidona
Ahorradores de potasio Amilorida

, •
Triamtereno
Espironolactona
Vasodilatadores Inhibidores de la ECA Captopril

Enalapril
Nitrocompuestos Nitroprusiato de sodio

Nitroglicerina
Dinitrato de isosorbide
Otros fármacos Antagonistas cálcicos

Beta-bloqueantes
4
Hidralazina
Fisiopatología en la IC
La IC se presenta cuando el corazón es incapaz de mantener un GC adecuado
para satisfacer las demandas metabólicas del organismo. Esto origina una
hipoperfusión orgánica con aporte insuficiente de oxígeno a los tejidos
debido a la reducción del GC y de las reservas del corazón (insuficiencia
anterógrada), así como congestión pulmonar y venosa (insuficiencia
retrógrada). La magnitud de los síntomas depende de la gravedad de la ICC:
) Cap. 26: Cardiotónicos 643
- La IC derecha produce disnea, edema y fatiga. Estos síntomas son

consecuencia de la “insuficiencia retrógrada” que se establece cuando
el ventrículo derecho, al no bombear la sangre con normalidad, produce
un estancamiento de la sangre en las cavidades que se encuentran
antes que él. Así, aumenta la presión en la aurícula derecha y la PVC,
produciéndose una congestión venosa general.
- La IC izquierda se caracteriza por una reducción del GC y de la PA
y por congestión pulmonar.
La insuficiencia cardiaca puede ser aguda o crónica y suele afectar ambos
ventrículos:
- IC crónica: es la forma más frecuente, originada por múltiples
alteraciones, entre las que destacan la HTA y la enfermedad
coronaria.
- IC aguda: por obstrucción de la arteria coronaria o por intoxicación
farmacológica.
■ Mecanismos de compensación: en pacientes con IC, el organismo pone
en marcha diversos mecanismos que intentan compensar la reducción del
volumen minuto:
- Mecanismos cardíacos:
o Dilatación cardiaca, que aumenta la fuerza de contráctil y el
volumen de eyección (ley de Frank Starling).
o Hipertrofia ventricular.
- Mecanismos neurohormonales: se activan diversos sistemas

neurohormonales, que se pueden clasificar en dos clases:
o Mecanismos que producen vasoconstricción arteriovenosa,
retención hidrosalina y efectos proliferativos: SN simpático,
sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), vasopresina
y endotelinas.
o Mecanismos que producen vasodilatación, eliminación de
Na+ y agua, y con propiedades antiproliferativas: péptidos
natriuréticos auriculares, prostaglandinas, dopamina y óxido
nítrico.
Entre estos dos mecanismos neurohormonales, predominan los
que producen vasoconstricción, retención hidrosalina y efectos
i * «• •
644 Sección Vil: Farmacología cardiovascular O
proliferativos. A corto plazo, estos efectos son beneficiosos pues la
activación neurofiumoral produce vasoconstricción arteriovenosa, que
ayuda a mantener una PA adecuada y redistribuye el flujo sanguíneo
y aumenta la contractilidad y la FC. Sin embargo, a largo plazo estos
cambios son perjudiciales pues la vasoconstricción aumenta la pre
y postcarga; la retención hidrosalina facilita la aparición de edemas
y signos de congestión pulmonar, y el aumento de la FC genera la
aparición de taquiarritmias e incrementa las demandas miocárdicas
de 0 2y la isquemia cardiaca, que es la principal causa de insuficiencia
cardiaca. Todos estos efectos deprimen aún más la función ventricular
y la perfusión cardiaca, cerrándose el círculo vicioso que disminuye
la sobrevida del paciente.
Los mecanismos compensadores de la insuficiencia cardíaca son la

adrenergia, el mecanismo de Frank -Starling y la hipertrofia miocárdica.
Estos, al intentar normalizar lafunción ventricular, producen manifestaciones
clínicas: taquicardia, cardiomegalia, congestión pulmonar y edemas.
M anifestaciones clínicas:
■ Insuficiencia cardíaca izquierda: se presenta fatigabilidad (bajo gasto
cardíaco), disnea, condicionada por el aumento de volumen y presión
diastólica del ventrículo izquierdo, que se opone al vaciamiento de la
aurícula izquierda, lo cual a su vez incrementa la presión venosa pulmonar
y ia de los capilares pulmonares (hipertensión venocapilar) con un trastorno
consecutivo de la hematosis. El grado de disnea está en relación con el
grado de falla contráctil, ya que el corazón levemente insuficiente puede
condicionar disnea de grandes o medianos esfuerzos, mientras que el
gravemente insuficiente puede ser causa de disnea de pequeños esfuerzos,
de reposo, de ortopnear disnea paroxística nocturna o, por fin, de edema
agudo del pulmón; a estos síntomas se sunârr los condicionados por la
reacción adrenérgica (palidez, oliguria, diaforesis, piloerección, etc.)
■ Insuficiencia cardíaca derecha: se manifiesta por disminución del gasto
del ventrículo derecho, lo cual se traduce clínicamente por fatigabilidad^
e hipotensión arterial sistémica (ingurgitación yugular, hepatomegalia
congestiva, derrames pleurales, ascitis y edema de miembros inferiores).
La hepatomegalia causa un dolor sordo en el cuadrante superior derecho
por distensión de la cápsula de Glisson.
■ Insuficiencia cardíaca global: Cuando ambos ventrículos son insuficientes
se suman las manifestaciones clínicas que producen la falla de ambos:
disnea de diversos grados, fatigabilidad, congestión visceral y edema
de diversos grados hasta llegar a la anasarca en los casos más graves;
cuadro que además se acompaña de las manifestaciones de hiperactividad
adrenérgica.
La tríada clínica mediante la que se manifiesta la insuficiencia cardíaca

está constituida por la taquicardia, la cardiomegalia y el ritmo de
galope. La taquicardia, en conjunto con la palidez, la diaforesis, la
oliguria y la piloerección son manifestaciones de la estimulación
adrenérgica en los pacientes con insuficiencia cardíaca; por otro lado,
la cardiomegalia traduce la utilización del mecanismo de Frank-Starling
como mecanismo de compensación y es el resultado del aumento del
volumen circulante. Por la retención del HfD y Na+y el ritmo de galope
es la manifestación del corazón dilatado e insuficiente.
Cardiotónicos I:
Glucósidos Cardíacos
Constituyen un grupo químicamente similar de compuestos,
conocidos también como digitálicos o cardenólidos, por su estructura
química, y digitálicos , por su procedencia natural (la mayoría proviene de
plantas del género Digitalis).
Los glucósidos cardíacos se diferencian de otros estimulantes
cardíacos, por presentar efecto inotrópico sin producir taquicardia; inclusive
manifiestan alguna actividad bradicardizante, mediada por la capacidad de
estimular el parasimpático. Estas propiedades los convierten en los fármacos
de elección cuando la insuficiencia cardiaca se asocia con taquicardia
supraventricular.
646 Sección Vil: Farmacología cardiovascular
Han aparecido muchos digitálicos (tabla 26-3); sin embargo,
prácticamente se utilizan sólo la digoxina y la digitoxina.
La digoxina es el prototipo de los digitálicos por las siguientes
características favorables:
- Puede usarse por vía parenteral para obtener una digitalización
rápida, y continuar luego por VO sin necesidad de cambiar de
medicamento.
- La acción intermedia permite una administración cómoda 1-2 veces
al día, con menor riesgo de acumulación que los digitálicos de acción
larga.
- Su uso amplio ha permitido conocer relativamente bien las relaciones
entre los niveles sanguíneos y el efecto terapéutico o la posible
toxicidad; además, actualmente se dispone de métodos analíticos para
determinar la concentración de digoxina en plasma eficientemente.
- La metildigoxina es bastante parecida, pero tiene un comienzo de
acción más rápido y una duración un poco más larga.
Tabla 26-3. Principales digitálicos.

Representante Fuente de obtención Vía de adm in.
Digitoxina Digitalis purpurea VO, IM, EV
Digoxina Hojas de Digitalis lanata V O .E V
Lanatósido C Hojas de Digitalis lanata VO
Deslanósido (desacetiManatósido C) Hidrólisis ácida del lanatósido C IM EV
Ouabaína (estrofantina-G) Strophantus gratus EV
1. O R IG E N
Los digitálicos provienen de 3 géneros de vegetales:
■ Género Digitdlis: el principio farmacológico se obtiene de las hojas de 2
especies:
- D. lanata (“dedalera blanca”), de donde se extrae la digoxina y los
lanatósidos.
- D. purpurea (“dedalera púrpura”), de donde se extrae la digitoxina.
■>h •’ i\r\rCap'i 2&: CardiotónicóS
r ■>/niV vtftn c 647
■ Género Strophantus: el principio farmacológico se extrae de las semillas

de 3 especies:
- Del S. gratus se obtiene la ouabaína o estrofantitta-G, muy usado
antiguamente en casos de emergencia por ser el más hidrosoluble y
con mayor rapidez de acción.
- Del S. hispidus y del S. kombe se obtiene el estrofanto.
■ Género Urginea: de la Urginea (Scilla) marítima se obtiene la escila, que
carece de utilidad clínica por su efecto emético.
También se obtienen digitálicos de fuentes animales. Por ej., la bufagina (bufadienólico),
elaborada en las glándulas cutáneas de algunos sapos, que difieren sólo en que tienen un anillo
lactona de seis miembros (no de cinco) en la posición 17.
♦
2. QUÍMICA
Todos los glucósidos cardíacos comparten una estructura química
similar (fig. 26-1); están formados por la combinación de una aglicona o
genina con una a cuatro moléculas de azúcar:
■ La aglicona o genina: está formada por la unión de un núcleo esteroide
con un anillo lactónico no saturado:
-Núcleo esteroide: es el ciclopentano:perhidrofenantreno, que posee
17 átomos de C, siendo de mayor interés los que se encuentran en
posición 3 y 17.
•_ ' \
“ Anillo lactónico insaturado (unido al C-17 del núcleo esteroide),
que incorpora la actividad cardiotónica. Puede ser pentagonal o
hexagonal, siendo de mayor utilidad clínica aquellos que poseen un
anillo pentagonal (digoxina, digitoxina y deslanósidos).
La aglicona es la fracción de la molécula responsable de las propiedades

farmacodinámicas del compuesto.
Para que ejerzan su acción inotrópica positiva, es necesaria una lactona insaturada en el C17
y de un -OH en posición b en el C 14.
El anillo lactónico insaturado puede tener 5 o 6 miembros. El cardiotónico es un pentanoilo si
el anillo lactónico es pentagonal, y es un antienolio cuando el anillo lactónico es hexagonal.
Los digitálicos que tienen un anillo pentagonal son los más utilizados (digoxina, digoxina,
ouabaína). Entre los que tienen anillo hexagonal figuran las escilaraninas, no usadas por su
efecto tóxico, y las bufagiras.
■ La fracción glucídica: molécula de azúcar o glicona (ligada al C-3)
modifica la potencia y las características farmacocinéticas del compuesto
(principalmente su hidro o liposolubilidad, difusión tisular y su afinidad
por el tejido cardíaco). Además, la glicona potencia la acción de la genina.
La molécula de azúcar puede ser un monosacárido como la d-glucosa, la
digitooxosa o la ribosa. La d-glucosa se encuentra en la digitoxina (que
además posee grupos metilo en posiciones 10 y 13, y un hidroxilo en
posición 14).
La genina es responsable de la actividadfarmacológica de la

digoxina, mientras que la fracción glucídica contribuye a modificar la
liposolubilidad, la potencia y las características farmacocinéticas del
glucósido, alterando asi el efecto farmacológico.
Fíg. 26-1. Estructura química de ios glucósidos cardíacos.
3. FARMACOCINÉTICA
Las características farmacocinéticas de cada glucósido cardíaco varían
en función del carácter lipofílico del compuesto. Como se sabe, los digitálicos
poseen grupos lipofílicos (núcleos esteroides) e hidrofílicos (anillo lactona,
hidroxilo, azúcares). Por lo tanto, las propiedades farmacocinéticas de cada
compuesto dependen del equilibrio entre ambos tipos de componente.
■ Absorción: su magnitud reviste gran importancia en razón del estrecho
margen que separa los niveles séricos terapéuticos de los tóxicos.
Los digitálicos se absorben en forma pasiva a través del TGI. La velocidad
y proporción de la absorción está en relación inversa con el grado de
polaridad, y esto está en razón directa con la carga eléctrica neta de la
molécula, que está influenciada por el número de hidroxilos (OH) del
núcleo esteroideo. Por ej:
- La digoxina, que posee 2 radicales OH, se absorbe bien del TGI, con
una biodisponibilidad del 50-80%.
- La digitoxina, que sólo posee un radical OH, se absorbe en un 95%.
- La ouabaína, un digitálico muy polar que posee más de 2 radicales OH,
prácticamente no se absorbe del TGI, por lo que sólo se administra
por vía EV.
La biodisponibilidad de los glucósidos cardíacos depende de múltiples
factores:
- Solubilidad del fármaco: los digitálicos pueden ser:
o Liposolubles (menos polares), lo cual favorece su absorción en
el TGI. Ej: digoxina.
o Hidrosolubles (más polares). Deben administrarse por vía EV.
Ej: ouabaína.
- Forma de presentación: la presentación en forma de elixir o cápsulas
son las más fácilmente absorbióles sobre la presentación en tabletas.
- Ingesta de alimentos: si se administran con alimentos disminuye
hasta en un 50% las concentraciones séricas del fármaco, razón por
la cual se recomienda administrarlo entre comidas.
- Circulación enterohepática: luego de ser excretados con la bilis,
los digitálicos pueden ser nuevamente reabsorbidos a nivel intestinal.
Esto aumenta el t1/2 y permite administrar dosis cada 24 horas. Ej:
casi toda la digitoxina pasa por la circulación enterohepática.
- Efecto vagal: la aceleración de la motilidad intestinal reduce la
absorción del fármaco.
- En el síndrome de malabsorción se reduce la absorción de fármacos.
- En el hipertiroidismo aumenta la absorción de digitálicos.
- En el hipotiroidismo disminuye la absorción de digitálicos.•
• Distribución: es muy lenta pero amplia, y alcanza todos los compartimentos.

En general, los órganos de biotransformación y excreción como son el
hígado, riñón y TGI contienen la mayor concentración de digitálicos
íntegros, así como sus productos metabólicos. Se alcanzan concentraciones
moderadas en corazón, bazo y pulmones, y niveles mínimos en cerebro.
Cuando se alcanza el estado de equilibrio, las concentraciones en el
miocardio son 15-30 veces superiores a las del plasma, y la concentración
en el músculo estriado es la mitad de la que existe en el corazón. Dentro de
la fibra cardiaca, un 90% del fármaco se encuentra en el citoplasma, y el
resto en el retículo endoplásmico (5%) y otras estructuras intracelulares.
Cruzan la BHE (lo que explica en parte los efectos adversos) y la placenta.
Circulan ligados a las proteínas plasmáticas en diferente proporción:
- Digoxina (25%).
- Digitoxina (95% o más).
- Los deslanósidos se unen débilmente.
- La ouabaína no se une a las proteínas.
La digitoxina se une fuertemente a las proteínas en el espacio extravascular,
resultando en un gran volumen de distribución.
El aumento en la concentración extracelular del K*

disminuye la fijación de los glucósidos en los tejidos.
■ Metabolismo: los digitálicos se metabolizan en grado variable,

principalmente en el hígado y en menor magnitud a nivel intestinal:
- A nivel hepático (microsomal), por hidroxiláción y conjugación. La
hidroxilación separa la genina que luego es conjugada, quedando
convertida en glucorónidos o sulfatos inactivos.
- A nivel intestinal, por la ñora bacteriana, mediante procesos de
reducción e hidrólisis.
Un 10% de pacientes presenta en su intestino Eubacterium lentum, bacterias que
inactivan a la digoxina en el tubo digestivo (previo a su absorción), reduciendo
en gran medida la biodisponibilidad, lo que hace necesario ajustar las dosis de
mantenimiento, que pueden ser mayores que el promedio. Por lo tanto, el tratamiento
con antibióticos (que eliminan dichas bacterias) puede causar un incremento súbitoen
biodisponibilidad y toxicidad de los digitálicos. Como el margen de seguridad de los
glucósidos cardiacosesmuy estrecho, variacionesaunmenoresenlabiodisponibilidad
pueden causar toxicidad grave o pérdida de efecto. La digitoxina, debido a que es
bien absorbida en casi todas las circunstancias, no está sujeta a esta restricción.
EL t1/2 de la digoxina en pacientes con función renal normal es de 36 a 48

horas; por tanto, en estos pacientes la concentración estable en plasma (y
el efecto definitivo) se alcanza unos 5 a 7 días después de cualquier cambio
posológico (4 a 5 tl/2).
La digitoxina tiene t¡/2de aproximadamente 5 días, por lo que para alcanzar
concentraciones estables en el plasma se requieren de tres a cuatro semanas
de dosis de mantención.
■ Excreción: el grado de polaridad influye significativamente sobre la
magnitud del metabolismo y excreción:
- La digitoxina (no polar) se metaboliza extensamente en el hígado
(80%), y es excretada principalmente por vía biliar y algo por vía
renal (15%). Sus metabolitos cardioactivos (uno de los cuales es la
digoxina) así como la digitoxina inalterada pueden reabsorberse en
el intestino, estableciéndose así una circulación enterohepática que
contribuye al tm muy prolongado de este agente.
Algunas sustancias interrumpen la circulación enterohepática de
los fármacos. Por ej., la colestiramina, cuyo efecto es aprovechado
en casos de intoxicación digitálica, para acelerar la eliminación del
digitálico por vía digestiva.
Los fármacos inductores de enzimas hepáticas (fenitoína, fenobarbital, rifampicina,
fenilbutazona) pueden reducir las concentraciones séricas de digitoxina al acelerar su
metabolismo hepático, lo que disminuye su t1/2.
La afección renal no prolonga en grado significativo el tjn de la

digitoxina, de modo que este fármaco puede ser útil en pacientes
con disfunción renal. En cambio, puede ser necesario disminuir
las dosis en casos de hepatopatías.
- La digoxina se metaboliza escasamente en el hígado (6%), y se excreta

principalmente en forma inalterada por la orina. En condiciones de
funciónrenalnormal,el85%esexcretadaenlaorinayun 15%porvíabiliar.
- La ouabaína (muy polar) prácticamente no se metaboliza y se excreta
por vía renal en forma inalterada.
- El deslanósido se metaboliza escasamente a nivel hepático y posee
un metabolito activo, digoxina. Se excreta por vía renal, la mayor
parte inalterado.
La rapidez de excreción depende también del grado de polaridad del compuesto,
excretándose con mayor rapidez los compuestos más polares. Los compuestos menos
polares, como la digitoxina, se metabolizan hasta derivados más polares. Así, el tI/2 de
la digoxina es 40 hs, la digitoxina 68 hs, ouabaína 21 hs y los deslanósidos 36 hs.
/«n«v
Tabla 26-4. Propiedades de 3 glucósidos cardiacos típicos. i
«
C a ra c te rís tic a O u a b a ín a D ig o x in a D ig ito x m a i
Liposolubiiidad (coef. lípido/agua) Baja ‘ Media Alta
Absorción VO 0 % (irregular) 50-80% 90-100%
Ligazón a proteínas plasmáticas 0% 20-40% >90%
Biotransformadón hepática 0% <40% <80%
Circuiadón enterohepática Mínima Pequeña Extensa
21 h 36-48 4-6 d
Volumen de distribudón (L/Kg) 18 6,3 0,6
Excredón Renal (> sin Renal (> sin

Renal (metaboiito)
• modificar) modificar)
4. FARMACODINAMIA
a) Mecanismo de acción:
Todos los digitálicos ejercen los mismos efectos directos sobre casi
todas las células cardíacas, pero también evidencian algunos efectos directos
sobre el sistema nervioso autónomo:
■ Efectos directos sobre la célula cardiaca: los digitálicos incrementan
la fuerza de contracción del miocardio modificando el mecanismo de
acoplamiento excitación contracción y aumentando la concentración de
Ca2+ intracelular. Para ejercer este efecto, los digitálicos influyen sobre
la función de dos bombas transportadoras ubicadas en el sarcolema de la
fibra miocárdica:
- Bomba ATPasa NaVK+(“bomba de sodio”): enzima implicada en el
establecimiento del potencial de membrana de reposo en la mayoría
de células excitables, que tiene como función bombear 3 iones Na*
en forma activa hacia el exterior de la célula y 2 iones K* hacia el
interior de la célula en contra de sus gradientes de concentración,
usando como fuente de energía al ATP. Esta bomba es responsable
de mantener en las células cardíacas las altas concentraciones
intracelulares de potasio, y las bajas concentraciones intracelulares
de sodio.
________________________________________ Cap. 26: Cardiotónicos_____________ 653
- Bomba de recambio NaVCa2*. Esta enzima actúa como un
antitransportador dependiente del ATP que normalmente expulsa
r -o
Ca2+de las células.

Los digitálicos inhiben directamente a la bomba ATPasa N a7K \
aumentando la concentración intracelular de sodio, lo cual inhibe
indirectamente la bomba de recambio de Na+/Ca2+; teniéndose como efecto
final un aumento en la concentración de Ca2* intracelular, que es
bombeado activamente hacia el retículo sarcoplásmico y queda disponible
para ser liberado durante las despolarizaciones subsiguientes, potenciando
así el acoplamiento excitación-contracción. El efecto resultante es un
aumento de la fuerza de contractilidad (efecto inotrópico positivo).
Los digitálicos se fijan de manera específica, saturable y con alta afinidad a la superficie
externa de la subunidad “a ” de la bomba de sodio. La unión se produce tras la fosforilación
en un residuo de ácido aspártico situado en la superficie citoplásmica de la enzima. El
aumento de K+ promueve la defosforilación de la enzima y disminuye su afinidad por la
digoxina, mientras que la reducción de K+la aumenta. Ésta es la base de la utilización de
sales de K+en el tratamiento de la intoxicación digitálica.
■ Efectos extracardíacos (SNA): los digitálicos no sólo inhiben la bomba

de Na+ de las células miocárdicas, sino la de otros tejidos excitables.
La acción de los digitálicos sobre una célula determinada depende de la
cantidad de bomba de Na+, la presencia o ausencia de intercambiador Na+/
Ca2+ y el papel de estos iones en su función. Las células del SNA son
singularmente sensibles a la inhibición de la bomba de N a\ Así:
-■ Se estimula la actividad parasimpática (vagal), mediada en parte por un
incrementodelasensibilidaddelosbarorreceptoresaloscambiosdelaPA.
- A dosis altas, los digitálicos incrementan la descarga parasimpática
del corazón, lo que inhibe el NSA y bloquea el nodo AV. El
producto final es la disminución de la frecuencia cardíaca (efecto
bradicardizante o cronotrópico negativo) y de la conducción en el NS A.
- Se estimula la zona gatillo quimiorreceptora, lo que induce náuseas y
vómitos. ' „
- En terminaciones simpáticas facilita la liberación de catecolaminas.
Aunque esto resultaría beneficioso en pacientes con taquiarritmias
supraventriculares, la sobrestimulación parasimpática es al menos en parte
responsable de algunos de los efectos adversos más comunes de estos
fármacos: náuseas, vómitos, visión borrosa y bloqueo AV.
Inhibición de la ATPasa
NaVK* dependiente
i
Aumentóle la [Na*]i
Activación de
intercambiador Na*-Ca*
4
Aumento de la [Ca*]¡
Efecto inotrópico Acumulación de ia [Ca*]i

positivo
Postpotenciales tardíos
Fig. 26-2. Mecanismo por el que la digoxina produce sus efectos terapéuticos (aumento de la
contractilidad cardíaca) y tóxicos (pospotenciales tardíos).
Efectos electrófisiológicos:
Al administrar un digitálico va a haber una disminución del potencial
de acción, acortamiento de la fase 2 de repolarización, que se traduce en
un acortamiento del segmento QT del ECG (efectos a nivel de la red de
Purkinje).
Control
Nivel mediano
Nivel máximo
Fig. 26-3. Digitálicos y potencial de acción.

En la figura 26-3 se esquematiza el efecto de los digitálicos sobre el
potencial de membrana:
- En niveles terapéuticos habituales (control), los digitálicos no afectan
en forma significativa el potencial de membrana, siendo sus efectos
electrofisiológicos secundarios a su acción vagal;
- En concentraciones mayores, el digitálico puede producir un cambios
leves a moderados del potencial de reposo, los que se acompañan de
una velocidad de ascenso más lenta de la fase 0 y de disminución de
la velocidad de conducción. Asimismo, el potencial de reposo menos
negativo explica aumentos del automatismo y de la excitabilidad.
Los cambios en la velocidad de conducción facilitan la presencia de
arritmias por reentrada.
- En niveles máximos, el potencial de reposo puede estar
importantemente alterado, con potenciales de acción insuficientes
para producir una despolarización completa.
♦
, b) Efectos farmacológicos:
Todos los digitálicos comparten las mismas acciones farmacológicas,
pero varían en potencia. Las dos acciones principales son: aumento de la
fuerza y velocidad de la contracción cardíaca.
Estos fármacos ejercen múltiples efectos vasculares directos e
indirectos, con consecuencias tanto terapéuticas como tóxicas (arritmógenas).
Además, ejercen efectos indeseables sobre el SNC y el intestino. También se
ha demostrado un leve efecto renal directo.
Efectos directos:
■ Efecto inotrópico positivo: es un efecto directo, dosis-dependiente, que
se manifiesta mejor en el corazón insuficiente:
- En el corazón normal: el efecto inotrópico positivo es neutralizado
por los reflejos autonómicos compensatorios que se activan cuando
el efecto inotrópico positivo origina una disminución del volumen
telediastólico.
- En el corazón insuficiente dilatado, los digitálicos provocan los
siguientes efectos:
o Aumento del volumen sistólico y del GC.
o Disminución de la presión venosa y pulmonar elevadas,
o Aumento de la dinámica circulatoria (mejora el vaciamiento
ventricular). Esto mejora la perfusión tisular, lo cual tiende a
revertir los cambios adaptad vos en el SRAA y SNS.
o Aumento de la diuresis (al mejorar la perfusión renal y disminuir
la secreción de aldosterona), lo que mejora los edemas,
o Disminución de la Pd intraventricular elevada,
o Disminución del volumen del ventrículo insuficiente.
Estos efectos determinan una mejoría notable de la IC, con lo cual ceden
los síntomas correspondientes a la congestión de los vasos pulmonares
(disnea, cianosis) y al aumento de la PVC (ingurgitación yugular, edema,
hepatomegalia, ascids, etc.).
Las dos acciones terapéuticas principales de los glucósidos digitálicos son: 1) aumento de la
fuerza y velocidad de la contracción miocárdica (efecto inotrópico positivo); por inhibición del
pasaje de los iones de sodio y potasio a través de las membranas celulares miocárdicas debido
a la formación de complejos con la adenosina trifosfatasa; como resultado se intensifica la
entrada de calcio y se da un aumento de la liberación de iones de calcio libre en las células del
miocardio, que potencian la actividad de sus fibras contráctiles; 2) descenso de la velocidad
de la conducción y un aumento en el período refractario de nódulo aurículo-ventricular por
un efecto indirecto producido por un aumento del tono parasimpático y disminución del tono
simpático
Efectos indirectos:
■ Efecto cronotrópico negativo: los glucósidos cardíacos modifican la
actividad eléctrica del corazón por varios mecanismos:
- Por estimulación vagal refleja = efecto vagotónico (acción indirecta).
Es el principal mecanismo que explica el efecto cronotrópico negativo.
En dosis terapéuticas, los glucósidos cardíacos estimulan los arcos
reflejos del ganglio paravertebral, aumentando el tono vagal (X par).
Las acciones vagales predominan en las regiones supraventriculares
y producen:
o Enlentecimiento de la frecuencia de disparo del NSA
o Enlentecimiento de la velocidad de conducción en el NAV
(efecto dromotrópico negativo),
o Acortamiento del potencial de acción auricular y del PRE.
A dosis tóxicas, lo glucósidos aumentan el tono simpático del corazón, pero la

frecuencia de la descarga neural no es uniforme y puede conducir a una excitabilidad
miocárdica no uniforme y a arritmias, incluido el bloqueo del NAV, taquicardia
unional AV y latidos ventriculares prematuros.
- Por disminución de la duración del potencial de acción y del PRE

(acción directa). Los efectos directos sobre el corazón son más
marcados a dosis altas y tienen relación con la pérdida de K+intracelular
debida a inhibición de la ATPasa Na7K+. La pérdida continuada de
K+hacia el extracelular reduce el potencial de membrana en reposo y
produce:
o Potenciación del automatismo,
o Reducción de la velocidad de conducción cardiaca,
o Aumento del PRE del NAV.
-Por inhibición del tono simpático (acción directa): en concentraciones

elevadas los glucósidos cardíacos disminuyen la sensibilidad del
NSA y NAV a las catecolaminas e impulsos eferentes simpáticos.
Aunque este efecto bradicardizante resultaría beneficioso, sobretodo
en pacientes con taquiarritmias supraventriculares, la sobrestimulación
parasimpática es al menos en parte responsable de algunos de los efectos
adversos más comunes de estos fármacos: náuseas, vómitos, visión borrosa
y bloqueo AV.
Efectos sobre el ECG:

Los efectos que provocan los digitálicos sobre la electrofisiología cardiaca
pueden provocar los siguientes cambios sobre el trazado de base del ECG:
- El PR se alarga (reflejo de la disminución de la velocidad de
conducción en el NAV)
El alargamiento del intervalo PR puede ser de tal magnitud que llega a producirse un
bloqueo A-V de segundo grado.
- El ST se infradesnivela y la onda T se hace negativa.
- El QT puede acortarse.
Los cambios en el segmento ST y en la onda T son similares a los que
se evidencian en la isquemia miocárdica. Esto debe tenerse en cuenta cuando
se encuentren estos signos electrocardiográficos en pacientes tratados con
glucósidos cardíacos, para evitar catalogarlos erróneamente como portadores
de alguna cardiopatía isquémica.
Efectos extracardíacos:
Los digitálicos producen vasoconstricción a nivel arteriolar y venoso, lo que
eleva la RVP (efecto directo, mediado por receptores alfa-adrenérgicos en los
vasos periféricos y un aumento del tono simpático mediado centralmente). El
aumento de la RVP, sumado al incremento del GC, conduce a una elevación
de la PA y de la diuresis (debido al mejoramiento de la hemodinámica y de
la perfusión renal).
El aumento de la contractilidad y del volumen minuto producido por la
digoxina inhibe los mecanismos compensadores neuro-humorales (tono
simpático y sistema renina-angiotensina-aldosterona) en el paciente con
insuficiencia cardiaca.
5. UTILIDAD TERAPÉUTICA
Los digitálicos tienen principalmente dos indicaciones:
■ Insuficiencia cardíaca: el uso más importante de los digitálicos es para
estimular la dinámica circulatoria en casos de insuficiencia cardiaca de
cualquier etiología, excepto en dos condiciones:
- En la IC por sobredosis de digitálicos.
- En la ICC originada por taquicardia ventricular.
Se obtienen mejores resultados en casos de ICC asociada con taquiarritmia
supraventricular y en la causada por cardiopatía hipertensiva o por
enfermedad valvular adquirida (no congénitas).
Los digitálicos son útiles en la IC por sus efectos:
- Inotrópico positivo.
- Vasodilatador: por inhibición de la secreción de renina a nivel renal
y la inhibición del sistema simpático.
- Diurético: disminuye la absorción de sodio por el riñón, con el
consiguiente efecto natriurético (que inhibe la secreción de renina).
Los glucósidos cardíacos se diferencian de otros cardiotónicos por
presentar efecto inotrópico sin producir taquicardia; inclusive manifiestan
una actividad antiarrítmica bradicardizante, mediada por 1a* capacidad de
estimularla liberación del parasimpático, estas propiedades los transforman
en los fármacos de elección cuando la insuficiencia cardiaca se asocia con
taquicardia supraventricular.
El enfoque actual de tratamiento de la IC implica también el uso de
fármacos que actúan sobre los mecanismos neurohormonales que se
activan en la IC y que modifican la pre y postcarga. Esto ha hecho que,
en la última década, se discuta la utilidad y el lugar que deben ocupar los
digitálicos en el tratamiento de la IC, cuyo uso tiende a ser reemplazado
por otros fármacos, como los inhibidores de ECA.
A pesar de su uso generalizado, la eficacia de la digoxina fue puesta en

duda pero ha sido rehabilitada al conocerse los resultados de los ensayos
comparativos con medicamentos más modernos. Mejora la función
ventricular izquierda y aumenta la tolerancia al ejercicio, mejorando
la calidad de vida del paciente, pero la digital no es curativa de la
disjunción subyacente y el beneficio es exclusivamente sintomático. Sin
embargo, no hay pruebas que la digital tenga un efecto beneficioso a
largo plazo en los pacientes con ICC, y la esperanza de vida de estos
pacientes no parece afectada ni positiva ni negativamente.
Tabla 26-5. Dosificación de los digitálicos.

D ig o x in a D ig ito x in a Deslanósido
Vía de administración VO VO EV
Dosis de carga 0 ,7 5 -1 ,5 mg en 3-4

0,6 mg (dosis única) 0 ,8 -1 ,6 mg/d
dosis
Dosis de
0 ,1 2 5 -0 ,5 m gc/24h 0,2 mg/d 0,2 mg EV c/6-8 h
mantenimiento
Tiempo en alcanzar
5 - 7 días 3 - 4 semanas -
niveles estables
* En pacientes con función renal normal.

\
■ Arritmias: fibrilación auricular con respuesta ventricular alta, flutter

auricular. Se usan digitálicos para disminuir la frecuencia ventricular, que
se consigue gracias a su efecto lentificador de la conducción AV.
Otra indicación menos importante es en casos de taquicardia paroxística auricular, en que se
usan los digitálicos para aprovechar su efecto de estimulación vagal refleja que disminuye
la frecuencia ventricular. Sin embargo, actualmente se prefiere el verapamil, que es un
antagonista del calcio que ofrece mejores resultados.
660 Sección VilFarmacología cardiovascular
Criterios para la elección de un digitálico:
Actualmente se prefiere utilizar la digoxina por vía oral o EV, según la
circunstancia, procurando usar siempre el mismo preparado comercial para
evitar los problemas que implica la diferencia de biodisponibilidad. Además
la digoxina, de t1/2corta, permite el ajuste de la dosis más adecuadamente que
otros glucósidos.
Dosificación (digoxina):
Se debe establecer la dosis individual conforme a edad, peso y función renal.
Dosis orientad vas:
- Adultos y niños >10 años:
o Administración rápida (oral): 0,75-1,5 mg como dosis única.
En casos menos urgentes y ancianos administrar en dosis
divididas cada 6 h, administrándose Vi de dosis total en la 1*
dosis. Evaluar respuesta antes de administrar dosis sucesivas.
o Administración lenta (oral): 0,25-0,75 mg/día, 1 sem seguida
por dosis de mantenimiento adecuada.
o Mantenimiento: 0,125-0,75 mg/día (para la mayoría).
o Carga parenteral de emergencia: (sin recibir glucósidos
cardiacos en las 2 sem anteriores): 0,5-1,0 mg en dosis divididas.
- Niños:
o Recién nacidos pretérmino < 1,5 kg: 20 pg/kg/día (parenteral);
25 pg/kg/día (oral).
o Recién nacidos pretérmino 1,5-2,5 kg: 30 pg/kg/día (parenteral,
oral).
o Recién nacidos a término hasta 2 años: 35 pg/kg/día (parenteral);
45 pg/kg/día (oral).
o Niños 2-5 años: 35 pg/kg/día (parenteral, oral).
o Niños 5-10 años: 25 pg/kg/día (parenteral, oral).
Administrar dosis de carga en dosis divididas, la Vi de dosis total en
la Ia dosis, resto a intervalos de 4-8 h, evaluar respuesta antes de dar
dosis adicional.
o Mantenimiento: recién nacidos pretérmino: dosis diaria = 20%
dosis de carga/día (EV u oral). Recién nacidos a término y hasta
10 años: dosis diaria = 25% dosis de carga/día (EV u oral).
C ontraindicaciones:
- Absolutas:
o Hipersensibilidad al fármaco,
o Bloqueo aurículo-ventricular de 2o y 3o grado,
o Bradicardias sintomáticas,
o Miocardiopatía hipertrófica obstructiva,
o Fibrilación auricular en enfermedad de Wolff-Parkinson-White
(WPW).
- Relativas:
o Disfunción diastólica, salvo en el caso de fibrilación auricular
rápida que no se controla con otros cronotropos negativos,
o Fibrilación auricular rápida secundaria a tirotoxicosis.
o Insuficiencia cardiaca de gasto elevado,
o Bradicardia asintomática,
o Bloqueo aurículo-ventricular de primer grado,
o Fase aguda del IAM, por su aumento del consumo de oxígeno
miocárdico.
o Miocarditis aguda.
o Situaciones clínicas o uso concomitante de fármacos con
tendencia a un aumento de la toxicidad de la digital,
o Tratamiento concomitante con otros cronotropos negativos
(necesidad de ajustar dosis y control estrecho),
o Cardioversión eléctrica por la posibilidad de arritmias
ventricuiares secundarias, aunque si hay que realizarla evitar
energías altas y descartar previamente intoxicación digitálica o
alteración electrolítica.
Precauciones:
- Durante la prescripción se debe instruir al paciente que los primeros
síntomas de intoxicación son las náuseas y los vómitos. Además, se
le enseñará a controlar la frecuencia del pulso, indicando la necesidad
de acudir de inmediato si ésta es menor de 60 latidos por minuto.
- No debe administrarse junto al tratamiento EV de calcio.
- Uso en gestantes: nivel de riesgo categoría C.
- Uso durante lactación: se excreta en la leche materna. Prescribir con
cautela.
- Uso pediátrico: individualizar de acuerdo con la edad.
- Uso geriátrico: usar con cautela.
- Uso en insuficiencia renal: ajustar la dosis de acuerdo con la función
renal. Dosar niveles de digoxina.
- Uso en insuficiencia hepática: ajustar dosis en casos severos.
RAMs:
La mayor parte de RAMs atribuibles a los digitálicos son por sobredosificación.
Los síntomas incluyen: anorexia, náuseas, vómitos, diarrea, cefaleas, apatía,
depresión y alteraciones visuales.
- CV: bradicardia, arritmias (contracciones ventriculares prematuras).
Estas arritmias de origen nodal o auricular suelen ser el primer
síntoma de sobredosificación en niños.
- Piel: urticaria, rash.
- TGI: anorexia, náuseas, vómitos, sialorrea, diarrea.
- TGU: ginecomastia (¿efecto estrogénico?)
- Sangre: púrpura trombocitopénica.
- SN: cefalea, fatiga, malestar, somnolencia, hiporexia, confusión,
desorientación.
- Visión: xantopsia, visión borrosa, halos de color alrededor de los
objetos, discromatopsia (objetos se perciben mayormente de color
verde o amarillo).
- Otros: signos de impregnación digitálica.
Interacciones:
- Toxicidad potenciada por: diuréticos, sales de litio, corticosteroides y
carbenoxolona.
- Efecto aumentado por: amiodarona, flecainida, prazosín, propafenona,
quinidina, espironolactona, eritromicina, tetraciclina, gentamicina,
itraconazol, quinina, trimetoprim, alprazolam, difenoxetilo con
atropina, indometacina, propantelina, verapamil, felodipinq,
tiapamilo. Aumento variable: nifedipina, diltiazem, IECA. /
- Efecto reducido por: antiácidos, caolín-pectina, neomicjna,
penicilamina, rifampicina, algunos citostáticos, metoclopramida,
sulfasalazina, adrenalina, salbutamol, colestiramina, fenitoína.
- Pancuronio, succinilcolina, efedrina, al igual que la adrenalina y otros
agentes adrenérgicos potencian la acción de los digitálicos (riesgo de
arritmias).
- Procainamida y be ta-bloque ado res: acción aditiva.
- Diuréticos tiazídicos, corticosteroides y anfotericina-B pueden
contribuir a la toxicidad digitálica.
- Antibióticos por VO: pueden reducir el metabolismo intestinal de los
digitálicos, aumentando su biodisponibilidad en 10-40%.
- Quinidina: aumenta las concentraciones plasmáticas del glucósido en
más de 90%.
- Anfotericina B, diuréticos, laxantes, corticoides: pueden producir
hipokalemia y aumentar el riesgo de toxicidad por digitálicos. .
- Diuréticos tiazídicos, mercuriales y glucocorticoides: producen
hipokalemia y reducen la fijación tisular del fármaco, aumentando
sus niveles séricos (el potasio y los diuréticos compiten por la
ATPasa, está es la explicación por la cual una disminución del
potasio extracelular facilita la acción de los digitálicos. De ahí que la
hiperkalemia puede precipitar la intoxicación digitálica).
- Agonistas beta-adrenérgicos, succinilcolina: incrementan la
probabilidad de arritmias en pacientes digitalizados.
- La asociación digitálicos + propranolol produce bradicardia intensa
debido a sumación de efectos.
- Sales de calcio EV: riesgo de arritmias severas y mortales.
- Colestipol, antiácidos: disminuyen la absorción y reabsorción de
digoxina.
- Nifedipina, espironolactona, amilorida, triamtereno: disminuyen la
depuración renal de digoxina.
- Inductores enzimáticos: fenilbutazona, fenobarbital, fenitoína,
rifampicina: aumentan la actividad de las enzimas microsomales
hepáticas y pueden acelerar el metabolismo hepático de la digitoxina.
- Amiodarona y otros antiarrítmicos, litio, succinilcolina,
simpaticomiméticos: mayor riesgo de arritmias cardíacas.
- Sulfato de magnesio: mayor riesgo de bloqueo cardíaco.
- Propafenona, quinidina, amiodarona, eritromicina, tetraciclina,
espironolactona: aumentan las concentraciones de digoxina.
- Sucralfato, antiácidos: disminuyen absorción de digoxina.
6. INTOXICACIÓN DIGITÁLICA
Las manifestaciones de toxicidad digitálica son frecuentes durante el
tratamiento con estos fármacos. Esto se debe a que:
- El índice terapéutico de los digitálicos es muy estrecho, siendo fácil
pasar de concentraciones terapéuticas a tóxicas.
- Estos fármacos generalmente se administran a sujetos de edad
avanzada que sufren otros trastornos, por ej., insuficiencia renal (que
reduce la excreción renal de los digitálicos).
- Los pacientes pediátricos presentan una disminución de catecólaminas
a nivel cardíaco.
- Existen múltiples factores que acentúan los efectos indeseables, como
por ej. la hipokalemia, isquemia miocárdica, hipotiroidismo, etc.
- El uso combinado con otros fármacos antiarrítmicos, tales como
quinidina, amiodarona o verapamil, también facilitan la intoxicación
digitálica.
Lo anterior explica que cerca del 20% de los pacientes que reciben
digitálicos tengan alguna manifestación de toxicidad.
Efectos tóxicos:
La intoxicación digitálica produce tres tipos principales de alteración:
■ CV: constituyen los efectos tóxicos más peligrosos pues comprometen
la vida del paciente. Las RAMs más importantes son las arritmias.
Básicamente se producen por el aumento en la excitabilidad de la fibra
miocárdica (“cualquier arritmia que no haya estado presente antes de
iniciar el tratamiento puede haber sido ocasionada por el digitálico”).
Puede evidenciarse:
- Arritmias ventriculares (lo más frecuente).
- Bradicardia sinusal, debida al bloqueo del NSA.
- Arritmias supraventriculares, como extrasístoles.
- Bloqueo AV incompleto o completo.
■ TGI: RAMs importantes porque son las primeras en aparecer, de modo
que sirven como manifestaciones de alarma:
- Anorexia, que es muy común, sobre todo en ancianos.
- Náuseas y vómitos de origen central; cólicos y, a veces, diarrea.
Las náuseas y los vómitos se deben principalmente a la acción directa de la
digital que excita la zona quimiorreceptora gatillo en el área postrema del
bulbo más que a un efecto irritante directo sobre el TGI.
■ Neurológico: somnolencia, cefalea, confusión, debilidad muscular, delirio,
incluso convulsiones (más frecuente en ancianos).
■ Otras RAMs:
- Visual: aparición de halos blancos alrededor de los objetos.
Algunos pacientes refieren ver como a través de un filtro amarillo
(cromatopsia).
- Ginecomastia en varones. Se debe al carácter esteroide de la
molécula, que provocaría estimulación hipotalámica o bien acciones
estrogénicas periféricas.
- Eosinofilia, exantema cutáneo.
Los signos clínicos asociados a toxicidad de glucósidos digitálicos

son depresión, anorexia, vómito, diarrea, presencia de arritmias
cardiacas y muerte.
Alteraciones en el ECG:
En pacientes que padecen ICC, los digitálicos pueden provocar alteraciones
en el ECG; éstas se observan con dosis máximas, aparecen 2-6 horas luego
de la ingesta, y tardan en desaparecer hasta 2-3 semanas luego de suspender
el tratamiento. Entre las variaciones del ECG figuran:
- ST digitálico: signo caracterizado por un desnivel del segmento ST
que va seguido por un aplanamiento o concavidad de la onda T.
Esta alteración representa una acción directa del digitálico sobre el
miocardio y no de origen vagal pues no puede ser suprimida con
atropina.
- Acortamiento del segmento QT: es otro efecto directo que no se
suprime con atropina.
- Alargamiento del segmento PR: indica un bloqueo AV. Se presenta
con dosis máximas y constituye un efecto vagal reflejo pues puede
ser suprimido mediante la administración de atropina.
666______________Sección Vil: Farmacología cardiovascular_______________________
M r * -4 b
Condiciones que predisponen a toxicidad digitálica:
■ Alteraciones electrolíticas:
- Hipokalemia (hipopotasemia), que puede precipitar arritmias
severas. Esto es más frecuente en pacientes que reciben diuréticos,
• y, se puede prevenir utilizando diuréticos ahorradores de potasio, o
.A administrando suplementos de cloruro de potasio.
- Hipomagnesemia.
- Hipercalcemia,
- Hipematremia.
- Alcalosis.
■ Tratamientos concomitantes con quinidina, verapamil, furosemida,
AAS, espironolactona, corticosteroides.
■ Estados patológicos: hipotiroidismo, hipoxia aguda, insuficiencia renal,
obesidad, miocarditis.
&
Tabla 26*6. Manifestaciones clínicas de la intoxicación digitálica.
•^
Manifestación
••• • \ i-’ V" " •• ’ 1
Síntoma o signo
Manifestaciones generales Astenia

Anorexia
Tracto gastrointestinal Náuseas, vómitos.

Diarreas
Dolor abdominal
Sistema nervioso central Cefalea

Delirium
Visión borrosa
Alucinaciones
Aparato cardiovascular Extrasístoles ventriculares

Bigeminismo
Taquicardia auricular con bloqueo auriculoventricular
Taquicardia supraventricular
Bloqueo sinoauricular
Ritmo nodal '
Taquicardia ventricular
,
!
Tratam iento de la intoxicación digitálica:

El tratamiento es sintomático y de soporte. Las medidas incluyen:
■ Suspender la administración del fármaco, con el fin de interrumpir el
aporte de mayor cantidad de tóxico al paciente.
■ Inducir la emesis o realizar lavado gástrico. En las primeras dos horas
tras la ingestión. El sondaje gástrico o los vómitos pueden producir
estimulación vagal empeorando la conducción cardiaca, por lo que algunos
autores recomiendan evitar este primer paso.
■ Carbón adsorbente o colestipol: Si la ingestión ha ocurrido incluso hace
6 u 8 horas.
■ Corrécción de los trastornos electrolíticos:
- Hipopotasemia: La corrección de potasio debe hacerse de forma
V
cuidadosá (siempre que la función renal sea normal y no exista

bloqueo cardiaco) ya que una elevación plasmática importante puede
producir bloqueo auriculoventricular.
- Hiperpotasemia: En las intoxicaciones agudas pueden encontrarse
altas concentraciones de potasio que requieren el uso de glucosa,
insulina y bicarbonato sódico. En situación de hiperpotasemia
refractaria se puede recurrir a diálisis.
. ■ Tratamiento de las bradiarrítmias:

- Atropina: a dosis de 0.5 a 1 mg vía intravenosa en bolo, repetida cada
3-5 minutos hasta una dosis total de 0.04 mg/kg de peso.
- Agonistas beta: (tales como el isoproterenol) deben ser evitados si es
posible, debido al riesgo de precipitar arritmias severas.
- Marcapasos transitorio: Si a pesar del tratamiento anterior no se
consigue una respuesta adecuada está indicada la implantación de
marcapasos transitorio.
■ Tratamiento de las taquiarritmias:
- Lidocaína: en bolo de 1 mg/kg seguido de perfusión a una dosis de 1
a 4 pg/min.
- Difenilhidantoínas: la dosis más usada es de 3,5 a 5 mg/kg de peso
668_____________ Sección Vil: Farmacología cardiovascular_______________________
F*3 • (20a)
administrado lentamente por vía EV, nunca a una velocidad mayor
de 50 mg/min.
- Cardioversión: Se debe limitar su uso a pacientes con arritmias
malignas que comprometan la vida y usada al menor nivel de energía
eficaz (comenzando con 10-15 Julios).
•
■ Anticuerpos antídigoxina: mediante administración EV del fragmento de

unión del antígeno (Fab) inmune a digoxina obtenido a partir de anticuerpos
específicos de la digoxina. La alta afinidad de los glucósidos cardíacos por
el anticuerpo evita la unión a la ATPasa Na+/K+ y el fármaco puede ser
eliminado del sistema circulatorio.
En la actualidad se está extendiendo el uso de dichos anticuerpos, en
situaciones donde está comprometida la vida del paciente:
- Ingestión de más de 10 mg de digoxina en adultos o más de 4 mg en
niños.
- Concentración plasmática de digoxina mayor de 5 mEq/L y la
presencia de arritmias potencialmente mortales como taquicardia
ventricular o fibrilación ventricular, bradicardia progresiva o bloqueo
auriculoventricular de tercer grado.
- Hiperpotasemia mayor de 5.5 mEq/L.
La dosis de anticuerpo se administra por vía EV en unos 15-30 minutos,
a no ser que exista riesgo de parada cardionespiratoría, situación que
permite la administración en bolo.
El uso de anticuerpos antídigoxina está contraindicado en pacientes
con alergia a las proteínas de oveja. Aunque pueden ocurrir reacciones
idiosincráticas, dado el bajo porcentaje de casos (1%), no se requiere test
de hipersensibilidad previo al uso de los anticuerpos, aunque no existe
consenso en cuantp a su realización.
■ Hemodiálisis y diálisis peritoneal:

/
- No son útiles en el tratamiento de la intoxicación digitálica.

- No se debe forzar la diuresis con furosemida ya que no es efectivo
y es potencialmente peligroso por el desbalance electrolítico que se
puede producir.
z) Cap. 26: Cardiotónicos 669
Cardiotónicos II:
Aminas y otros Agonistas
Beta-adrenérgicos
\
Estos fármacos aumentan la fuerza de contracción del miocardio

por estímulo de los receptores beta-1 adrenérgicos a nivel cardíaco. Suelen
utilizarse en forma parenteral en situaciones de emergencia o cuando la
terapia oral es ineficaz.
La dobutamina y dopamina son los agonistas beta-1 adrenérgicos
más usados en farmacología cardiovascular, pues en dosis usuales actúan
selectivamente sobre los receptores beta-1 cardíacos, estimulando la
contractilidad cardiaca sin que aparezcan los efectos indeseables por estímulo
de los receptores alfa periféricos (lo que ocurre con los adrenérgicos no
selectivos).
Características generales:
- Son útiles para el tratamiento de urgencia, principalmente cuando la
IC se asocia con volumen sistólico bajo o shock
- Se administran por vía endovenosa en goteo continuo, motivo por el
cual requieren monitorización intensiva del paciente.
- Los efectos adversos más importantes de estos fármacos guardan
relación con su naturaleza arritmogénica y con la posibilidad de
exacerbar la isquemia miocárdica.
. Clasificación:
Según su origen, las catecolaminas usadas como cardiotónicos pueden ser
clasificadas en dos grupos:
- Naturales:
o Dopamina.
- Sintéticas:
o Dobutamina
o Dopexamina
o Ibopamina.
o Fenoldopam
o Isoproterenol (isoprenalina)
1. DOPAMINA
La dopamina (DA) es la tercera catecolamina natural, precursor
metabólico inmediato de la NA. Usualmente no se encuentra en la periferia
pues constituye un NT central, que se localiza fundamentalmente a nivel de
la sustancia negra. Es un agonista tanto de los receptores beta-1 como de los
D-l (dopaminérgicos).
HO
OH
Dopamina
■ Farmac ocinética:
- La DA no se administra por VO pues es metabolizada por la MAO y
la COMT. Además, como su t1/2 es muy corto, sólo se administra en
infusión EV (por microgoteo). t1/2
- Se distribuye ampliamente, pero no atraviesa la BHE. El t1/2 es de 2
minutos y sus efectos duran 10 minutos.
- Es metabolizada por la MAO y la COMT, con la producción de los
metabolitos HVA (ácido homovanílico) y ácido dihidroxifenilacético.
Estos metabolitos y sus conjugados con ácido glucorónico se eliminan
por la orina.
■ Mecanismo de acción:
- Acción sobre los receptores beta-1: la dopamina actúa directamente
sobre los receptores beta-1 adrenérgicos y además en forma indirecta
al estimular la liberación de noradrenalina por las terminaciones,
nerviosas simpáticas, que también estimula a dichos receptores,
provocando un aumento en la fuerza de contracción cardiaca
(inotropismo positivo)
La acción sobre los receptores beta-1 provoca la activación de la proteína Gs, que
estimula a la adenilciclasa, enzima que aumenta la cantidad de AMPc intracelular
(segundo mensajero), que a su vez activa a las proteinoquinasas dependientes del
AMPc, que llevan a la fosforilación de los canales para el Ca2+ tipo L, provocando un
aumento del calcio intracelular (acción celular) que, a su vez, promueve el aumento
de la contractilidad cardiaca (efecto tisular).
- Acción sobre los receptores dopaminérgicos: la dopamina actúa

también sobre los receptores dopaminérgicos D-l periféricos
(localizados en el músculo liso arteriolar de la vasculatura mesentérica,
coronaria y cerebral, produciendo vasodilatación (a nivel renal se
dilatan preferentemente los vasos de la corteza renal).
La acción sobre los receptores D-l provoca la activación de la proteína Gs, que
estimula a la enzima adenilatociclasa e incrementa la formación de AMPc.
Cuadro 26-7. Efectos hemodinámicos de dopamina y dobutamína.
Dopamina (ug/Kg/min)
Dobutamina
<2 2-5 >5
Receptores B-2 +
D 1/D 2 B-1 B-2
alfa
Contractilidad - ++ ++ ++
Frecuencia cardiaca - + ++ +
Presión arterial - + ++ * ++
Flujo sanguíneo renal ++ + - -
Arritmogénesis 0 - ++ -
■ Efectos farmacológicos: Las acciones hemodinámicas de la dopamina

son consecuencia de la activación de receptores DI y D2, beta y alfa-1, y
de la liberación de noradrenalina de las terminaciones nerviosas.
Los efectos de la dopamina son dependientes de la dosis
672 Sección VU: Farmacología cardiovascular
- Las dosis pequeñas (0,2 a 2 pg/Kg/min = dosis renal)
o Estas dosis actúan principalmente sobre los receptores
vasculares dopaminérgicos (D-l) a nivel renal, mesentérico
y coronario, produciendo vasodilalación y, por consiguiente,
aumento de la circulación renal, de la filtración glomerular,
excreción de sodio y formación de orina. A esta mayor
excreción de sodio contribuyen también una acción directa de
la dopamina y !a estimulación de receptores D-2, que inhiben
la liberación de aldosterona por la corteza suprarrenal
o También se estimulan los receptores D-2 situados en los
terminales simpáticos, lo que provoca una inhibición del tono
simpático. Esto explica porque a estas dosis la PA disminuye
ligeramente y la FC no se modifica o incluso disminuye.
Estas dosis se utilizan para promover diuresis en pacientes con ÍC
que no responden a los diuréticos de asa.
Estas propiedades hacen que la dopamina sea particularmente útil en
casos de disminución del gasto cardíaco asociado con compromiso
de la función renal, por ej. en casos del shock cardiogénico e
hipovolémico, donde la presión arterial es baja y el flujo sanguíneo
renal es escaso. Además, la toma apropiada para el tratamiento de
algunos casos de insuficiencia cardiaca refractaria a los glucósidos
cardíacos.
- Las dosis medias (2-5 pg/Kg/rain = dosis cardiaca) ejercen sus
efectos preponderantemente sobre los receptores beta-! cardíacos y
D-l, aumentando la fuerza de contracción (efecto inotropopositivo),
pero sin alterar en mucha cuantía la FC. Esto aumenta la Ps y el GC,
pero con mayor eficiencia cardiaca pues, como la FC no aumenta,
tampoco se eleva e! consumo de 0 2 por ei miocardio. Por este
mejoramiento de la eficiencia cardiaca se considera a la dopamina
como un fármaco inotrópico preferencial.
Usualmente aumenta la Ps y la presión dei pulso, pero no se modifica
la Pd o sólo la eleva ligeramente.
La RVP total por lo genera! no cambia. Esto se debe a que la dopamina
produce vasodilatación a nivel renal y mesentérico (efecto sobre los
receptores D-l), lo cual reduce la resistencia vascular a esos niveles.
_________________________________ Cap. 26: Cardiotónicos ________ 673
Estasdosissonlasutilizadaseneltratamientodelainsuficienciacardiaca.
- En dosis elevadas (> 5 pg/Kg/min = dosis vasopresora): la DA
ejerce una potente acción sobre los receptores alfa-1 (y posiblemente
serotoninérgicos), provocando vasoconstricción periférica, aumento
de la RVP y de la PA. Además, facilita la liberación de NA (efecto
alfa-2), lo cual contribuye a sus efectos sobre el corazón, reforzando
sus acciones cardiovasculares, que aumentan marcadamente la fuerza
y frecuencia cardíacas (acción proarritmogénica) y las demandas
miocárdicas de Ov
Por lo tanto, las dosis elevadas pueden ser útiles en estados donde
prevalece un estado de vasodilatación por ej. para el tratamiento del
shock séptico, donde la vasoconstricción inducida por la dopamina
aumenta la PA y la perfusión de los órganos vitales.
Aunque hay receptores dopaminérgicos en el SNC, la DA inyectada por lo general no

tiene ningún efecto central porque no atraviesa la BHE.
Tabla 26-8. Características generales de la dopamina
Denominación común: Clorhidrato de dopamina

Denominación química: 3,4-di hidroxifenileti lamí na
Fórmula química: C8H11N02.HCI
Peso molecular 135,69
Solubilidad: polvo blanco, cristalino, inodoro, soluble en agua y alcohol,
e insoluble en éter y en hidrocarburos halogenados.
■ Es inactivada por sustancias alcalinas.
■ Indicaciones y dosificación: Para tratar el shock y corregir desequilibrios

hemodinámicos, mejorar el riego a órganos vitales e incrementar el gasto
cardíaco:
- Hipotensión aguda, shock cardiogénico, shock séptico, disminución
del gasto cardíaco: Iniciar con 1-5 pg/Kg/min en infusión EV. Si no
hay respuesta, adicionar 1 a 4 pg/Kg/min en intervalos de 10 a 30
min hasta alcanzar el efecto deseado. En casos graves iniciar con 5
pg/Kg/min y aumentar a intervalos de 5 a 10 pg/Kg/min hasta llegar
a 20 a 50 pg/Kg/min.
674 —--- — — -------------------------------------------------------
--------- Sección Vil: Farmacología cardiovascular ----- —------————----------— ~ i
- Descompensación de la ICC: 0,2-5 pg/Kg/min en infusión EV.
í
Luego, regular dosis según respuesta y evolución clínica. La dosis |
promedio es de 3 pg/Kg/minuto.
■ Preparados comerciales (dopamma):
- íntropin: Iny EV x 40 mg/mL.
- ¡notropisa: iny EV x 40 mg/mL.
a Contraindicaciones:
- Taquiarritmias no corregidas.
- Feocromociíoma.
- Fibrilación ventricular.
■ Precauciones:
- Administrar en infusión EV mediante bomba de infusión u otro
dispositivo para controlar ia dosis.
- Antes de administrar DA a pacientes en shock debe corregirse la
hipovolemia. Además, se monitcrizará cuidadosamente para evitar
la elevación de la presión sanguínea o la disminución de la función
renal.
- Administrar en infusión EV diluyendo el contenido de una ampolla
en 250 ó 500 mi. de solución esténl (D5A, cloruro o lactato de sodio).
No debe diluirse en soluciones alcalinas.
- Prevenir el riesgo de extravasación (usar venas gruesas, como las de
la fosa antecubitai)
- Usar con cuidado en trastorno vascular oclusivo, lesiones por frío,
endarterítis diabética, embolia, gestantes y pacientes que reciban I-
MAO.
- No administrar medicamentos alcalinos (bicarbonato de sodio,
fenitoína sódica) por el tubo que contiene la dopamina.
- La acidosis reduce la eficacia de la dopamina.
- Uso en gestantes: nivel de riesgo en el embarazo categoría C.
- Uso durante lactación: se ignora sí se elimina por la leche.
- Uso en niños: no se ha establecido su seguridad y eficacia.
- Uso en ancianos: pueden ser más sensibles a la acción de fármaco,
por lo cual puede requerirse ajustar la dosis.
- Uso en IR: no requiere reajustar dosis.
z) Cap. 26: Cardiotónicos 675
- Uso en IH: no requiere reajustar dosis.
D
I
Sobredosificación:
- Manifestaciones: HTA severa.
- Manejo: reducir la velocidad de infusión o suspenderla temporalmente
hasta que la PA disminuya. Usualmente no se requiere otra medida.
Si la PA no disminuye se puede administrar un bloqueador alfa
adrenérgico de acción corta.
RAMs: Son producidas generalmente por sobredosis y derivan del exceso
de actividad simpaticomimética. Como la dopamina tiene un t1/2 muy
breve, estos efectos desaparecen rápidamente si la infusión EV se aminora
o suspende. El principal efecto adverso es la inducción de taquiarritmias,
tanto supra como ventriculares. En casos de intoxicación grave, como
la apertura accidental del goteo, puede provocar vómitos por acción
dopaminérgica sobre la zona gatillo quimiorreceptora.
- SNC: cefaleas, nerviosismo, inquietud.
- CV: taquicardia,extrasístoles, arritmias,doloranginoso, palpitaciones,
hipotensión, vasoconstricción periférica, ensanchamiento del QRS,
bradicardia, HTA.
- TGI: náuseas y vómitos.
- Locales: Al igual que la NA, la extravasación puede provocar
necrosis isquémica y esfacelo, por lo cual debe vigilarse el sitio
de infusión. De ocurrir necrosis debe tratarse inmediatamente con
infusiones locales de fentolamina.
- Otros: piloerección, disnea. Necrosis local por extravasación del
fármaco
Interacciones: Son idénticas a la adrenalina; cabe destacar:
- Bloqueadores alfa, haloperidol, fenotiazinas: antagonizan la
vasoconstricción por dopamina.
- Bloqueadores beta: inhibición mutua de efectos.
- Cloroformo, ciclopropano, halotano: aumentan en riesgo de arritmias
ventriculares graves.
- Isoflurano: sensibiliza el corazón a los efectos simpaticomiméticos.
- ADT y maprotilina: aumentan el riesgo de arritmias, hipertensión e
hiperpirexia.
- Antihipertensivos, incluyendo a los diuréticos usados como
antihipertensivos: antagonizan el efecto antihipertensivo.
- I-MAO: aumentan el riesgo de crisis hipertensiva.
- Compuestos yodados: pueden aumentar los efectos neurológicos.
- Digitálicos: mayor riesgo de arritmias cardíacos.
- Diuréticos: aumenta el efecto diurético.
- Ergometrina, ergotamina, metilergotamina y oxitocina: potencian
vasoconstricción.
- Nitratos: reduce los efectos antianginosos.
- Hormonas tiroideas: aumenta el riesgo de insuficiencia coronaria.
- Alcaloides del cornezuelo del centeno: riesgo de crisis hipertensiva.
- Fenitoína: puede reducir la PA en pacientes estabilizados con
dopamina.
2 . D O B U T A M IN A
Es una catecolamina sintética, químicamente similar a la dopamina,
pero posee un sustituyente aromático voluminoso en el nitrógeno amínico de
la cadena lateral (como se sabe, cuanto más voluminoso es este sustituyente,
mayor es el efecto beta y menor el efecto alfa).
Dobutam ina
ínicialmente fue clasificado como un agonista adrenérgico beta-

1 selectivo; sin embargo, actualmente se sabe que la dobutamina es un
enantiómero (mezcla racémica) constituido por dos isómeros que exhiben
distintos efectos:
- Isómero (-): es un potenteagonistaalfa-1(capazdeprovocarunamarcada
respuesta presora), con un efecto agonista beta-1 mayor que el beta-2.
- Isómero (+): es un antagonista alfa-1, que puede bloquear los efectos
alfa-1 del isómero (-), con un efecto agonista beta-1 mayor y más
selectivo que el beta-2.
Sin embargo, la potencia del isómero (+) sobre los receptores beta-1
es unas 10 veces mayor que la del isómero (-).
■ Farmacocinética: Es una catecolamina sintética, por lo que es metabolizada
en parte por la COMT y en parte por las enzimas microsomales hepáticas,
siendo ineficaz por VO. Además, como su t1/2es de unos 2,5 minutos, debe
administrarse por infusión EV continua.
Se excreta principalmente por vía renal en forma de metabolitos
(conjugados de dobutamina y 3-O-metildobutamina) y una pequeña parte
por las heces.
El inicio de acción de la dobutamina comienza a los 1-2 minutos de ser
administrada, aunque puede demorar 10 minutos la aparición del efecto
pico.
■ Efectos farmacológicos: Los efectos CV de la dobutamina son resultado

de la acción de cada isómero con los receptores alfa y beta adrenérgico (no
actúa sobre los receptores dopaminérgicos ni provocando la liberación de
noradrenalina como la dopamina).
En general, los efectos alfa quedan enmascarados, predominando los efectos
beta-1. En consecuencia, los efectos hemodinámicos predominantes son:
- Estimulación inotrópica directa del corazón (efecto beta-1), lo que
aumenta el GC.
- El efecto inotropo positivo es más intenso que el efecto cronotrópico,
lo que significa que aumenta la fuerza de contracción sin que varíe la
FC.
- La PA se mantiene constante y la FC aumenta mínimamente.
- La RVP sufre escasa variación debido a que el efecto vasoconstrictor
alfa-1 es contrarrestado por el efecto vasodilatador beta-2.
- La RVP no se modifica pues. En consecuencia, el GC aumenta,
siendo particularmente útil en el tratamiento de la ICC.
- Aumenta el consumo de oxígeno por el miocardio.
- No aumenta el flujo sanguíneo renal.
- Además,ladobutaminaaumentalaconduccióndelnóduloA-Vsinafectar
la conducción auricular ni ven tricular (útil en caso de bloqueo cardíaco).
Cuando la dosis es mayor de 10-15 [ig/kg/m es probable que aparezca
taquicardia. En dosis de 2,5 a 15 \ig/kg/min la dobutamina aumenta la
contractilidad y el GC en forma dependiente de la dosis. Puede disminuir
la resistencia vascular coronaria mejorando el flujo miocárdico, pero
debe ser usada con prudencia en pacientes con obstrucciones coronarias.
Cuando la dosis es mayor de 15-20 \ig/kg/min el fármaco tiende a
producir taquicardia e hipotensión arterial con disminución de la RVS;
en esas dosis puede aparecer vasoconstricción y disminución del GC.
■ Indicaciones: La eficacia de la dobutamina en un período de más de

algunos días es incierta; existen pruebas del desarrollo de tolerancia.
- Shock cardiogénico asociado a IAM, trauma severo, sepsis.
- ICC refractaria a glucósidos cardíacos.
■ Dosificación: Diluir el contenido de la ampolla en 250 ó 500 mL de
solución de D5A o suero salino. Se administra en infusión a razón de
2-5 pg/Kg/min inicialmente, aumentando gradualmente hasta obtener la
respuesta hemodináiííica deseada o hasta que aparezca taquicardia excesiva
o irritabilidad ventricular.
A las 72 horas de infusión continua puede aparecer tolerancia al

fármaco con disminución de sus efectos. Se propuso en años anteriores el
tratamiento discontinuo con dobutamina, aun en pacientes ambulatorios,
y en algunos casos con uso de bomba de dobutamina. Esta modalidad
terapéutica ha sido dejada de lado.
■ Contraindicaciones:
- En pacientes cuya IC es secundaria a disfunción diastólica (por ej.
estenosissubaórticahipertróficaidiopática)oconICCcongastoelevado.
- Hipersensibilidad conocida al fármaco.
■ Precauciones:
- Administrar en infusión EV mediante bomba de infusión u otro
dispositivo para controlar la dosis.
- Vigilar funciones vitales y perfusión renal.
- Corregir hipovolemia.
- Puede desarrollarse tolerancia con el uso continuo por más de 72 hs.
- Suspender la infusión temporalmente si la FC aumenta más de 30
x Cap. 26: Cardiotónicos 679
latidos/minuto, o la presión sistólica más de 50 mmHg.
- Como el fármaco eleva la conducción del nódulo A-V, debe usarse
con cuidado en pacientes que padecen de fibrilación auricular y en
pacientes con taquiarritmias no corregidas.
- No debe
« diluirse en soluciones alcalinas.
- Uso en gestantes: nivel de riesgo categoría B (FDA)
- Uso durante lactación: no hay datos sobre su excreción en la leche
materna. Evitar su uso o suspender la lactancia.
- Uso en niños: no se ha establecido su seguridad y eficacia.
- Uso en ancianos: más susceptibles a la acción del fármaco, por lo que
puede ser necesario reajustar la dosis.
- Uso en IR e IH: No requiere ajuste de dosis.
- Uso en IH: No requiere ajuste de dosis.
■ Sobredosificación:
- Manifestaciones: taquicardia, náuseas, vómitos, disnea, angina,
temblor, arritmias, fibrilación ventricular.
- Manejo: reducir la velocidad de infusión o suspenderla temporalmente
hasta que la FC y la PA disminuyan. La taquiarritmia ventricular
severa puede tratarse con propranolol o lidocaína. Dar apoyo
ventilatorio si es necesario. Vigilar signos vitales, gases arteriales y
electrolitos séricos.
■ RAMs: Son semejantes a la dopamma, pero menos frecuentes:
- SNC: cefaleas, intranquilidad.
- CV: angina, HTA, taquicardia, palpitaciones. Al igual que otros
agentes inotrópicos, la dobutamina puede aumentar el tamaño del
infarto al aumentar la demanda de oxígeno del miocardio,
- Respiración: disnea, broncoespasmo.
- Local: necrosis local por extravasación del fármaco. Gangrena de los
dedos por infusiones prolongadas.
■ Interacciones:
- Anestésicos generales halogenados (ciclopropano, halotano): mayor
riesgo de arritmias ventriculares.
- Beta-bloqueadores adrenérgicos: antagonizan efectos de dobutamina.
- Nitroprusiato: aumentad GC y disminuye la presión pulmonar en cuña.
■ Preparados comerciales (dobutamina):
- Dobutrex, vial x 250 mg/20 mL.
- Dobutram líquido, amp x 250 mg/10 mL.
- Dotropina, amp x 250 mg/10 mL.
3. DOPEXAMINA
Es un agonista dopaminérgico (análogo sintético de la dopamina) para
uso EV, que tiene acciones similares a las de la dopamina y la dobutamina.
Dopsxaunina
■ Características:
~ Actúa sobre los receptores D~l, D-2 y beta-2 adrenérgicos,
produciendo inhibición de la recaptación de noradrenalina. Por lo
tanto, presenta un perfil intermedio entre dopamina y dobutamina,
combinando los efectos renales de la dopamina con los efectos
hemodinámicos.de la dobutamina.
- Como la dopamina, la dopexamina se administra por vía EV, pero se
diferencia de ella en que no actívareceptores beta* i o alfa*adrenérgicos.
- Los efectos hemodinámicos se deben principalmente a la
vasodilatadón que produce el fármaco, aunque hay también ligero
efecto inotrópico positivo.
- Comparada con la dopamina, ía dopexamina tiene mayor efecto de
reducción de la resistencia vascular sistémica (RVS) y de la PW. así
como del doble producto, pero es taquicardizante, y además puede
provocar hipotensión arterial.
- Reduce la presión arterial media, presión del ventrículo derecho
y presión capilar pulmonar. No produce aumento significativo del
consumo de CX miocárdico, sin embargo mejora a hemodinamia
sin un mayor desgaste metabólico, Los efectos hemodinámicos
significativos ocurren a partir de dosis de infusión de 0.25 mg/Kg/min.
- Es de utilidad en el tratamiento agudo de la IC. Es efectiva y segura
en el manejo de pacientes con síndrome de bajo volumen minuto
después de cirugía de bypass coronario.
- En dosis de 4 pg/kg/min aumenta el índice cardíaco en un 78% y
disminuye de la RVS en un 43%, juntamente con un 24% de aumento
de la frecuencia cardíaca y también disminuye la PW.
4 . IB O P A M IN A v
Es un profármaco (éster di-isobutírico de la N-metildopamina) que,
después de su administración oral, se hidroliza por esterasas plasmáticas,
liberando al principio activo llamado epinina, un agonista dopaminérgico (D-
1) y adrenérgico (beta-2) de perfil farmacológico parecido al de la dopamina,
es decir, vasodilatador dopaminérgico a dosis bajas e inotropo adrenérgico
a dosis altas.
CH3
A diferencia de la dopamina, que se suele usar en el rango de

dosis cardioestimulante/vasoconstrictora, la ibopamina se utiliza a dosis
vasodilatadoras. La acción en insuficiencia cardiaca congestiva se debe a
disminución de la resistencia vascular periférica (arterial y venosa). Es poco
probable que las dosis recomendadas tengan efecto estimulante miocárdico
significativo.
Por consiguiente, la acción en insuñciencia cardiaca es semejante a la de los inhibidores de
ECA, pero es un medicamento mucho menos documentado, sin ensayos demostrativos de
mejora de supervivencia. Puede ser sustitutivo de los IECA en casos donde estos no estén
indicados.
5. F E N O L D O P A M
Otro agente agonista de receptores dopaminérgicos administrable por
VO es el fenoldopam. Tiene la capacidad de dilatar determinados sectores
arteriales y ha sido usado en la HTA, en crisis hipertensivas y en la IC. Pero
su biodisponihilidad oral es muy limitada, habiendo quedado actualmente su
uso restringido a la vía parentela!.
Como agonista D-l, este fármaco produce vasodilatación en las

circulaciones sistémica, renal, mesentérica, coronaria y pulmonar. Su
capacidad vasodilatadora renal hace que constituya una buena indicación para
prevenir la neííopatía por medio de contraste. Pero por sus características
farmacológicas puede ser usada con cierto éxito en la IC en estado terminal.
6. ISOPRENALINA
La isoprenalinta no tiene acción dopaminérgica y casi ninguna
sobre los receptores alfa.. Es un beta-agonista no selectivo. Estimula tanto
a los receptores beta-I (acción inotropa y cronotropa positivas) como a los
beta-2 (vasodilatadora y broncodilatadora). Además de las aplicaciones
cardiovasculares que tratamos aquí, se usa en cuadros asmáticos.
teoprotervnol
La isoprenaiina se suele emplear en el tratamiento de arritmias

Caracterizadas por bradicardia o bloqueo AV. Su uso en shock se limita a
cuadros con vasoconstricción. No está indicada en insuficiencia cardiaca
congestiva.
Inhibidores
de la Fosfodiesterasa III
Los inhibidores de la fosfodiesterasa III (IFDE-III) también son
conocidos como inodilatadores pues tienen acción dual:
- A nivel cardíaco: aumentan la fuerza contráctil del corazón (efecto
inotrópico positivo).
- A nivel vascular: producen vasodilatación arteriovenosa.
En teoría, estas características les confieren propiedades muy
importantes para tratar la ICC. Sin embargo, no se ha demostrado su utilidad
en el tratamiento a largo plazo de la ICC, por lo que su uso se circunscribe a
cuadros agudos de ICC que no responden a otros tratamientos.
1. C L A S IF IC A C IÓ N :
Según su mecanismo de acción y naturaleza química, los IFDE-III se
clasifican en dos grupos:
• IFDE-III clásicos:
-Derivados biperidínicos:
o Amrinona.
o Milrinona (corotrope ®).
- Derivados imidazólicos:
o Enoximona.
o Piroximona
- Derivado quinolónico:
o Vesnarinona.
■ IFDE sensibilizadores al calcio:

-Derivados benzimidazólicos:
o Sulmazol.
o Pimobendan.
o Adibendam.
o Levosimendán.
Flg.26*4*PrincipalesSFDE-StSdeusodioico.
Los IFDE-III más utilizados y estudiados son los biperidinicos
(amrinona, milrinona) y el levosimendán, indicados en el tratamiento
a corto plazo de la ICC en pacientes donde sea ineficaz el tratamiento
convencional con digitálicos, diuréticos y/o vasodilatadores, así como
en el tratamiento de la disminución del gasto cardiaco después de una
intervención cardíaca.2
2. FARMACODINAMIA
Todos los IFDE-III tienden a producir efectos similares. Son
fundamentalmente vasodilatadores y también, aunque en menor cuantía,
inoírópicos positivos.
■ Los IFDE clásicos inhiben en forma selectiva y competitiva a la isofonna
III de la fosfodiesterasa (FDE-III), enzima que se encuentra en el miocardio
y músculo liso vascular y que, en condiciones normales, hidroliza al AMPe,
convirtiéndolo en 5*-AMP (metabolito inactivo).
Al inhibir a la FDE-III se reduce la degradación del AMPc, lo que provoca
un aumento del AMPc, produciendo los siguientes efectos:
-A nivel cardíaco: el aumento del AMPc activa la proteinoquinasa C,
aumentando la entrada de Ca2+a través de los canales L, la liberación
del Ca2+almacenado en el retículo sarcoplásmico y la concentración
de calcio intracelular a nivel del sistema contráctil, favoreciendo la
contractilidad (efecto inotrópico positivo). También aumentan la
reincorporación de Ca2+ en el retículo sarcoplásmico, lo que acelera
la velocidad de relajación cardiaca (efecto lusotrópico positivo).
-A nivel vascular: el AMPc incrementa la captación de Ca2+ en el
retículo sarcoplásmico y la salida de Ca2+ a través de la membrana,
e inhibe el flujo de entrada de Ca2+. En consecuencia, disminuye
la concentración intracelular de calcio, produciendo vasodilatación
arteriovenosa y disminución de la presión arterial.
■ Los IFDE sensibilizadores al calcio, si bien si bien poseen propiedades
de IFDE-III, estos fármacos son considerados principalmente como
sensibilizadores de las miofibrillas al Ca2+:
- A nivel cardíaco: potencia la sensibilidad al calcio de las proteínas
contráctiles mediante la unión a la tropina C cardíaca, por un
mecanismo dependiente de Ca2+. Es decir, que su acción inotrópica
no se debe a mayor cantidad o disponibilidad de Ca2+y/o AMPc, sino
a una mayor sensibilidad al Ca2+de las proteínas contráctiles, sin
aumentar su concentración citosólica. Gracias a este mecanismo, los
calciosensibilizadores aumentan la fuerza de contracción, pero sin
afectar la relajación ventricular.
- A nivel vascular: abren los canales de potasio sensibles al ATP en el
músculo liso vascular, lo que propicia la vasodilatación de los vasos
arteriales de resistencia sistémicos y coronarios, así como los vasos
sistémicos de capacitancia.
In vitro, los calciosensibilizadores también se comportan como
inhibidores selectivos de la fosfodiesterasa III, aunque no está clara la
importancia de este hecho en concentraciones terapéuticas.
Una de las ventajas de los inhibidores de la fosfodiesterasa (IFDE) sobre
las catecolaminas es que incrementan las concentraciones de AMPc sin
686 Sección VI!: Farmacología cardiovascular
unirse a los receptores beta, por lo que no se asocian al fenómeno de
desensibilización de los receptores beta.
B eta-agonistas inhibidores de la
Fosfodiesterasa iil
Adenilciclasa *
Fosfódiesterasa
ATP i AMP
- ^ Conductancia canal C a 2+
Transporte da C a ld o c $Calcio
R ujo C a 2+ sarcolem a
Fig.26*5, Mecanismo de acción de los 3F0EIil clásicos.
h ) E fe c to s fa r m a c o ló g ic o s
Los efectos inodilatadores de estos fármacos se manifiestan por:
91 Efectos cardíacos:
- A nivel del miocardio;
o Aumento de la contractilidad (inotropismo positivo)
o Elevación del gasto cardíaco.
- A nivel del sistema de conducción:
o Estimulación de la conducción auriculoventricular
(cronotropismo y dromotropismo positivo).
■ Efectos sobre el músculo liso vascular: los IFDE producen vasodiiatación
arteriovenosa intensa, lo cual provoca los siguientes efectos:
- Disminución de la postcarga, lo cual aumenta la descarga sistólica y
favorece la relajación {efecto lusotrópico positivo).
- Disminución de la presión de cuña capilar pulmonar.
- Reducción de la RVP sin provocar cambios importantes en ia FC en
la PA o en las demandas miocárdicas de Or
* Otros efectos mediados por el AMPc:
- Relajación del músculo liso de las vías respiratorias.
- Disfunción plaquetaria.
- Acción inmunomoduladora: se está investigando el uso de vesnarinona
en el tratamiento del SIDA y sarcoma de Kaposi. Por otro lado,
la administración perioperatoria de bajas dosis de milrinona en
adultos sometidos a circulación extracorpórea induce una mejoría
de la perfusión esplácnica y disminuye la endotoxemia y posterior
respuesta de fase aguda presentes a menudo en el postoperatorio
cardiaco
♦ •''i.,
3 . P R O P IE D A D E S F A R M A C O L Ó G IC A S
a) Amrínona:
La amrínona se administra por vía EV y aumenta agudamente la
contractilidad, el volumen sistólico y, al mismo tiempo, desciende la RVP y
pulmonar. Es ligeramente taquicardizante. Se ha señalado que la amrínona y
la milrinona mejoran la relajación ventricular.
■ Fariña cociné tica:
- Se absorbe bien por VO, pero esta vía se ha asociado a una elevada
incidencia de RAMs en tratamientos prolongados, por lo cual sólo se
dispone de preparados para administración EV (por goteo continuo).
- Circula ligada a las proteínas plasmáticas en un 23-35%.
- El tm varía entre 2-3 horas en personas sanas, hasta 8-12 horas en
pacientes con ICC.
- Se metaboliza a nivel hepático por glucoronoconjugación y N-
acetilación, siendo su principal metabolito la N-acetil-amrinona.
- Se excreta por vía renal, un 10-40% en forma inalterada.
■ RAMs:
- La RAM más frecuente es la hipotensión, principalmente si el
paciente cursa con hipovolemia.
- Trombocitopenia severa: es la principal RAM de la amrínona y
milrinona.
- Disfunción hepática.
- Arritmias supraventriculares y ventriculares (por lo tanto su uso
requiere monitorización ECG del paciente).
- Infiltrados pulmonares.
- Intolerancia gastrointestinal (náuseas y vómitos).
b ) M íír ín o n a :
Es un análogo de la amrinona y presenta las mismas indicaciones
pues produce los mismos efectos hemodinámicos, pero es 15- 20 veces más
potente, es mejor tolerada y no tiene RAMs nocivas.
■ Farmacocinética:
- Sólo disponible para administración EV.
- Circula ligada a las proteínas plasmáticas en un 70%.
- Su tm es de 1-3 horas, siendo metabolizada escasamente a nivel
hepático mediante oxidación y glucoronoconjugación.
- Se excreta por vía renal, un 80-85% en forma inalterada.
■ RAMs: De características similares a la amrinona, se diferencia de ésta por
presentar menores efectos adversos, sobre todo cuando se administra por
VO.
- Las RAMs son similares a la amrinona, pero rara vez se asocia con
trombocitopenia.
- Provoca menos alteración gastrointestinal si se emplea pór VO.'
- Puede desencadenar arritmias severas y aumentar la tasa de
mortalidad,
< por lo cual no se recomienda su uso para el tratamiento
crónico.
c ) E n o x im o n a
Es un derivado imidazólico que, al igual que amrinona y milrinona,
posee propiedades inotrópicas y vasodilatadoras.
- Buena absorción oral.
- Metabolizada a nivel hepático y convertida en metabolito activo
sulfóxido, que se elimina principalmente por vía renal.
- El tl/2 en sujetos sanos es de 1-2 horas, pero en pacientes con ICC es
muy variable, entre 3-20 hs.
■ RAMs: Las más frecuentes afectan al TGI: diarreas, náuseas y vómitos.

También se ha observado cefaleas, fiebre, trombocitopenia y elevación de
las enzimas hepáticas además de arritmias.
d) Vesnarinona
Es otro IFDE-III con acciones moleculares especialmente útiles.
Algunos estudios señalan que la vesnarinona puede aumentar la contractilidad
cardiaca por mecanismos adicionales como la activación del antitransportador
de intercambio Na7Ca2+, el cual:> }
- Incrementa el Ca2+ intracelular
- Prolonga la duración del potencial de acción cardíaco.
- Aumenta la corriente de Ca2+ de tipo L.
El principal efecto adverso limitante es la agranulocitosis, que aparece
en 1-3% de pacientes. Sin embargo, ésta es reversible cuando se interrumpe
el fármaco. Se desconoce la eficacia en el tratamiento de la IC a largo plazo.
e) Levosimendán:
Es un calciosensibilizante que mejora el estado hemodinámico de los
pacientes con IC descompensada.
" Farmacocinética:
- Se administra por vía EV.
- Unión a proteínas plasmáticas: 97-98%, principalmente a la albúmina.
La unión a proteínas del metabolito activo (OR-1896) es del 40%.
- Vd: 0,2 L/kg.
- Se metaboliza completamente, principalmente mediante conjugación
en conjugados cíclicos o N-acetilado cisteinilglicina y cisteína.
Aproximadamente el 5% de la dosis se metaboliza en el intestino
por reducción a aminofenilpiridazinona (OR-1855), que después
de ser reabsorbido se metaboliza por la N-acetiltransferasa hasta el
metabolito activo OR-1896.
- Se excreta por vía renal y biliar, casi completamente en forma de
metabolitos.
■ Utilidad terapéutica: La indicación aprobada formalmente es “tratamiento

a corto plazo de la descompensación aguda de la insuficiencia cardiaca
crónica grave, y sólo se debe utilizar como terapia añadida en situaciones
en los que la terapia convencional con, por ejemplo, diuréticos, inhibidores
de la EGA y digitálicos no sea suficiente, y cuando es necesario soporte
inotrópico”. Es de Uso Hospitalario.
4. UTILIDAD TERAPÉUTICA DE LOS IFDE-III
Amrinona, milrinona y levosirnendán son los IFDE-III actualmente
disponibles para uso clínico; sin embargo, como no hay evidencias de que
los IFDE-III mejoren la sobrevida de los pacientes con ICC, su uso está
restringido para el tratamiento a corto plazo en pacientes con ICC severa
refractaria a la terapia con digital y diuréticos.
- Se administran por vía EV (goteo continuo).
- Generalmente se indican asociados con agonistas beta-1 (ej.
dobutamina).
- Deben protegerse de la luz porque ésta las inactiva.
- Nunca se administran con furosemida por la misma vía debido a que
precipitan.
- El uso prolongado no produce taquifilaxia.
Dosificación
" Amrinona:
- Dosis de ataque EV: bolo de 0,75 a 2 mg/kg en 3-5 minutos.
- Mantenimiento; perfusión continua: 5 a 30 pg/kg/min.
■ Milrinona:
- Dosis de ataque EV: 50 pg/kg, lentamente en 10 min.
-- Mantenimiento, perfusión continua: 0,375-0,75 pg/kg/min, ajustar
tasa de perfusión a respuesta clínica y hemodinámica del paciente.
Dosis máxima: 1,13 mg/kg/día.
■ Levosirnendán:
- Dosis de carga inicial: 12-24 pg/kg perfundida durante 10 minutos,
- Dosis de mantenimiento: infusión continua de 0,1 pg/kg/min.
Si la respuesta es excesiva debe disminuirse la velocidad de infusión
o suspenderla. Si se necesita un mayor efecto hemodinámico,
la velocidad de infusión puede aumentarse a 0,2 pg/kg/min. Se
recomienda una duración de la infusión de 24 horas
Aunque inicialmente conllevan a una mejoría sintomática de! paciente, la administración crónica
de estos fármacos aumenta los niveles citoplasmáticos de AMPc y la concentración intracelular
de Ca:+ (efectos arritmogénicos) y produce activación neurohumoral. aumentando los niveles
plasmáticos de renina y ñoradren alina. Estos efectos explicarían porqué el uso crónico de 1FDE
no mejora la sobrevida de los pacientes sino que, por el contrario, aumenta su mortalidad.
Cap. 27: Antiarrítmicos 691
Antiarrítmicos
Se denomina arritmia a cualquier anormalidad del ritmo cardíaco

debido un trastorno originado ya sea en la generación o producción del
impulso cardíaco y/o un trastorno de la conducción del impulso.
Se denomina antiarrítmico a un grupo heterogéneo de sustancias
utilizadas con el objeto de suprimir, prevenir o revertir las arritmias
cardíacas.
Los antiarrítmicos, junto con la estimulación eléctrica programada, la

implantación de marcapasos, la cirugía y la julguración, constituyen la
base de la terapéutica antiarrítmica actual.
1. E L E C T R O F IS IO L O G ÍA C A R D ÍA C A :
Desde el punto de vista electrofisiológico, el corazón presenta dos
tipos de estructura:
- Tejido de conducción: NSA, NAV, haz de Hiss, red de Purkinje.
- Tejido contráctil (miocardio).
En contraste con el músculo estriado, que sólo se contrae cuando
recibe un estímulo, las células cardíacas gozan de la propiedad de
automatismo; esto es, que intrínsecamente pueden generar potenciales de
acción rítmicos en ausencia de estímulos externos, de modo que ei corazón
puede general* su propio impulso. En condiciones normales, esta propiedad es
exclusiva del tejido de conducción y se debe a la existencia de “mcircapasos”,
estructuras constituidas por células que se diferencian del resto en que
pueden despolarizarse espontáneamente durante la diástole (fase 4). Esta
despolarización es más rápida en el NSA (que es el sitio donde normalmente
se inicia el potencial de acción)
En general, las células de los mamíferos se comunican mediante

estímulos químicos o eieciricos En el caso de las células del sistema de
conducción cardíaco, éstas se comunican mediante señales eléctricas
Potencial de membrana de las células miocárdicas:

Está determinado por las concentraciones a ambos lados de la membrana de
diversos iones, principalmente Na+, K+ y Ca2* y C!~.
■ Potencial de reposo: en estado de reposo, el potencial de membrana de
las células musculares auriculares y ventriculares, y las del sistema Hiss-
Purkinje alcanza los -~9Q mV, y el de las células del NSA y del NAV entre
-55 a -45 mV, con electronegatividad en e! interior de las células. Este
hecho, que se debe a la alta concentración de K* que existe dentro de las
células, requiere del normal funcionamiento de dos elementos:
- De la b o m b a d e N a V K + (también conocida como ATPasa NaVK4),
que impulsa 3 iones Na4 hacia el extracelular, en intercambio por
dos iones K4.al intracelular, generando un proceso continuo de
intercambio iónico, lo que crea una gradiente química y eléctrica.
- De la diferente conductividad de la membrana a los diferentes iones:
por ej. en estado basa! la membrana celular es más permeable al K+
que a otros iones. Esto contribuye a la gradiente eléctrica pero no a la
gradiente química.
E! potencial de membrana en reposo se presenta cuando ios canales de sodio, que permiten
el ingreso de este ión a) intracehilar, están cerrados
* Potencial umbral: es aquel potencial que debe alcanzar un estímulo para

desencadenar un potencial de acción. El umbral representa la capacidad de
excitación de ia célula, de modo tal que cuanto más negativo es el umbral,
mayor será la excitabilidad celular.
■ Potencial de acción: las células del músculo cardíaco son eléctricamente
excitables. Sin embargo, a diferencia de las células de otros músculos
y nervios, las células del miocardio muestran un ritmo espontáneo e
intrínseco generado por células especializadas (“marcapasos”) localizados
en el NSA y NAV.
Según la corriente responsable de su génesis, se distinguen dos tipos:
- Potenciales de acción rápidos o dependientes de Na+ (células
musculares auriculares y ventriculares, sistema Hiss-Purkinje).
^-Potenciales de acción lentos o dependientes de Ca2+ (NSA y NAV).
■ Fases del potencial de acción rápido: cuando las células cardíacas son
excitadas, se produce una secuencia compleja de variaciones de polaridad
en función del tiempo debido a cambios en las conductancias iónicas a
través de la membrana. Con fines descriptivos, el potencial de acción se
divide en cinco fases (fig. 27-1)
Fíg. 27-1. Potencial de acción de una fibra de Purkinje
- Fase 0 (despolarización rápida): se debe a la apertura de canales

de Na+, que son activados en forma dependiente de voltaje por un
estímulo extemo, por la propagación del impulso cardíaco o cuando
la despolarización espontánea de fase 4 alcanza su valor umbral.
Entonces, el sodio extracelular difunde a favor de su gradiente
electroquímico hacia el intracelular, originándose una “corriente
rápida” de sodio de muy breve duración pues la activación de
los canales de Na* es transitoria y, si la membrana permanece
despolarizada más de unos pocos milisegundos, el canal se inactiva y
la corriente de sodio cesa.
(
- Fase 1 (repolarización rápida inicial): se debe a la inactivación de
los canales de sodio y a la apertura transitoria de varios subtipos de
canales de K* dependientes de voltaje, que transportan iones K+hacia
el extracelular, provocando una fase inicial de repolarización muy
breve, debido a la rápida inactivación de estos canales.
Período refractario efectivo: se debe a la inactivación de los canales de Na4, que
origina un período durante el cual la fibra miocárdica no responde a estímulos.
La refractariedad es una propiedad de las células cardíacas que define el período de
recuperación que necesita la célula después de descargarse, antes de que sea posible su
excitación de nuevo por un estímulo. £1 período refractario absoluto se define como el
intervalo del potencial de acción durante el cual ningún estímulo, con independencia
de su potencia, puede provocar otra respuesta. El período refractario eficaz es la parte
del potencial de acción durante la cual un estímulo sólo provoca una respuesta local,
no propagada. El período refractario relativo se extiende desde el final del PRE hasta
la recuperación total del tejido. Durante este tiempo se necesita un estímulo superior
al normal para provocar una respuesta que se propaga más despacio que lo normal.
En el sistema de Hiss-Purkinje normal y los miocitos ventriculares, la excitabilidad
se recupera tras finalizar el potencial de acción, y las respuestas provocadas muesttah
características similares a la respuesta espontánea 1. En el NAV, la excitabilidad se
recupera bastante después de completarse el potencial de acción.
- Fase 2 (nyseta o “platean”): se abren los canales de Ca2*

(principalmente de tipo L) dependientes de voltaje, originando una
“corriente lenta” de Ca2+ hacia el intracelular, que se equilibra por el
lento desarrollo de una corriente repolarizante de potasio que expulsa
a este ión de la célula.
- Fase 3 (repoiarización rápida): se debe a la completa inactivación

de los canales de Ca2+, y al aumento de la salida de K+, que originan
la repolarización de la membrana, que recupera su negatividad.
- Fase 4: es la fase de reposo de la célula, relacionada con el automatismo

cardíaco y controlada princi pal mente por la bomba de sodio. La fase 4 es
característica de tres elementos: el NSA, NAV y fibras de Purkinje. La
pendiente de fase 4 es mayor en el NSA y menor en la fibra de Purkinje,
por lo cual normalmente es el NSA quien comanda el ritmo cardíaco.
I
______________ ¿_________________________ Cap. 27: Antiarrítmicos 695

En el corazón normal, la mayoría de células cardíacas mantienen
un valor estacionario de potencial de reposo durante la fase 4. En
cambio, las células del NSA, NAV y del sistema de Hiss-Purkinje
gozan de la propiedad de automatismo; esto es, que durante la fase
4 se despolarizan espontáneamente, iniciando la conducción del
impulso cardíaco.
Desde el punto de vista farmacológico, para la terapia antiarrítmica la

pendiente de la fase 4 es la más importante
■ • , y . •
En el corazón normal se observan diversos potenciales de acción.

Los potenciales de acción de las células del NSA y NAV tienen una fase 0 de
ascenso muy lento y las fases 1,2 y 3 no se distinguen claramente una de otra.
Tabla 27-2. Mecanismos de las arritmias.
A. Alteraciones en la generación del impulso cardíaco:

■ »
1. Generación automática del impulse anormal (ritmos automáticos):
Automatismo normal potenciado (el impulso anormal se origina en cualquiera de ios
marcapasos cardíacos).
Automatismo anormal (el impulso anormal se origina en focos ectópicos.
* i
2. Generación provocada del impulso anormal (ritmos desencadenados)

Postdespoiarizadones precoces
Postdespolarizadones provocadas
B. Alteraciones en la conducción del impulso cardíaco:

1. Bloqueo de conducción
Bloqueo de primero, segundo o tercer grado
Reentrada
2. Movimiento dreular
Reflexión2
2. ETIOPATOGENIA DE LAS ARRITMIAS CARDÍACAS

Las arritmias cardíacas pueden producirse por 3 mecanismos:
- Alteración en la generación del impulso (trastornos del
automatismo): que originan cambios en el lugar de inicio, frecuencia
o regularidad de la despolarización.
- TrastornosenIaconducdón:alteracionesenlasecuenciadeactivación
debido a la existencia de bloqueos o vías anómalas en el sistema*
- Una combinación de ambos factores.
Muchos factores pueden precipitar o exacerbar las arritmias cardíacas:
isquemia, hipoxia, acidosis o alcalosis, anormalidades electrolíticas,
exposición excesiva a catecolaminas, influencias autonómicas, toxicidad
de fármacos (por ej. digitálicos o antiarrítmicos), sobre-estiramiento de las
fibras cardíacas y presencia de tejido cicatrizal o funcionalmente afectado.
3. CLASIFICACIÓN DE LAS ARRITMIAS CARDÍACAS

Las arritmias pueden clasificarse de acuerdo con su lugar de origen:
■ Supraventricular: el problema se presenta en el NAV:
- Fibriiación auricular : cuando existen focos ectópicos diferentes al
NS A o fenómenos de reentrada. La aurícula se contrae aceleradamente
(llega hasta 150-200/min). La onda P del ECG pierde su morfología.
- Taquicardia supraventricular (FC = 120-160). La morfología de las
ondas P, QRS y T no varían, se conservan, pero en forma acelerada.
» Ventricular: se presenta por la existencia de focos ectópicos en el
ventrículo o por fenómenos de reentrada, pero que suceden a nivel del
sistema de conducción del ventrículo:
- Extrasístole : contracción ventricular aislada dentro de un ciclo normal
con un trazado ECG anormal. El paciente refiere fuertes sacudidas en
su pecho, que luego regresa a la normalidad.
~ Taquicardia ventricular: ex iste un foco ectópico en el ventrículo que
lo está acelerando, llegando hasta 150-200/min. Esto exige mucho
trabajo al ventrículo y puede originar episodios de isquemia e incluso
paro cardíaco.
• - Fibriiación ventricular. el ventrículo se contrae tan rápido que va
a estar oscilando, y prácticamente pierde su capacidad contráctil.
La fibriiación ventricular constituye una de las dos formas de paro
cardíaco; que no se trata con masajes cardíacos o con adrenalina,
como se hace con el otro tipo de paro cardíaco (sistólico); lo único que
se utiliza en eí caso de fibriiación ventricular es un desfibrilador.
■ Alteraciones del sistema de conducción:
- Bloqueo A V, donde se produce retardo de la conducción del ventrículo
a la aurícula. El tratamiento es dar fármacos que aceleren el ritmo
cardíaco o que faciliten la conducción y que generalmente este
tratamiento no es muy adecuado, entonces recurrimos al tratamiento
quirúrgico para poner marcapaso.
- Síndrome Wolff-Parkinson-White (WPW): es una taquicardia
supraventricular con fenómenos de reentrada, susceptible a
tratamiento farmacológico y quirúrgico.
i*’ \ '
Tabla 27-3. Estrategias de tratamiento para las arritmias cardíacas.
A. Tratamiento farmacológico: i
Fármacos antiarrítm icos

B. Tratamiento eléctrico:
Marcapasos im plantares
Cardioversión
Desfibrilación 1 0*,
C. Tratamiento quirúrgico:
Arritmias ventriculares malignas
Síndrome de W olff-Parkinson-W hite ‘V
4 . A B O R D A J E F A R M A C O L Ó G IC O D E L A S A R R IT M IA S
Los an ti arrítmicos alteran uno de los 4 determinantes de la descarga
de los marcapasos espontáneos: potencial diastólico máximo, pendiente de
fase 4, potencial de umbral y duración del potencial de acción. Estos 3 últimos
son características de la fase 4 que pueden ser modificados para contrarrestar
la arritmia (la mayor parte de fármacos antiarrítmicos actúan sobre la fase 4
del potencial de acción).
■ Primera estrategia: disminuir la excitabilidad de la fibra cardíaca,
modificando el potencial de acción:
- Disminuir la velocidad de conducción: disminuyendo la velocidad
máxima de despolarización de la fase 0.
- Prolongar la fase 3 de repolarización. Esto se consigue bloqueando
la comente de K+, con lo cual se impide que este ion salga al
extracelular, entonces el miocito se mantiene repolarizado y demora
más en recibir el siguiente estímulo.
- Disminuir ei automatismo cardíaco, para que la fibra se contraiga
menos tiempo por minuto. Esto se consigue:
o Disminuyendo la pendiente de fase 4, para que se tarde más en
llegar ai umbral.
o Aumentando el potencial de umbral, para retardar el inicio del
siguiente poíéfitíal d r acción.
~ Disminuir la duración del potencial (que sea más negativo).
• Segunda estrategia: reducir los fenómenos de reentrada. Teóricamente,

estas arritmias pueden ser tratadas mediante dos tipos de maniobra:
- Disminuyendo la velocidad de conducción, de tal forma que
convirtamos el área de bloqueo unidireccional en bidireccional. Este
efecto es típico de los antiarrítmicos de clase I.
~ Prolongando el período refractario, de tai modo que el frente de onda
del circuito se encuentre con tejido inexcitable. Este efecto es típico
de los antiarrítmicos de ciase III.
5. CLASIFICACIÓN DE LOS FÁRMACOS ANTIARRÍTMICGS

La clasificación tradicional elaborada por Vaughan Williams (1970,
sobre la base del mecanismo de acción dominante) está siendo revisada, pero
continúa usándose como parámetro para el estudio de los antiarrítmicos:
■ O ase I: estabilizantes de la membrana por bloqueo de los canales de
sodio. Disminuyen la velocidad de ascenso de la fase 0 del potencial de
acción, prolongado la duración del mismo. Se subclasifican de acuerdo con
la duración del bloqueo del canal de sodio en 3 tipos:
~ la (bloqueo leve): alargan el PRE.
o Quinidina.
o Procainamida.
o Disopiramida.
- Ib (bloqueo moderado): acortan el PRE.

o Lidocaína.
o Mexiletina.
___________________________________ Cap. 27: Antiarrítmicos 699
o Morí zarina (pertenece a las clases Ib y Ic).
o Fenitoína.
o Tocainida.
- Ic (bloqueo potente): no modifican el PRE.

o Flecainida.
o Encainida.
o Propafenona, corcainida, recainam y penticainida
■ Clase II: bloqueadores beta-adrenérgicos (bloquean la acción cardíaca de

las catecolaminas, inhibiendo la actividad simpática).
o Propranolol.
o Atenolol.
o Metoprolol.
■ Clase III: bloqueadores de canales de potasio (prolongan la duración

del potencial de acción y del PRE). Prolongan la fase 3. Prolongan la
repolarización.
o Amiodarona.
o Bretilio.
o Sotalol
o Dofetilide
o Azimilide
■ Clase IV: bloqueadores de canales de calcio (en particular los de tipo L).
Acortan el potencial de acción (actúan en la fase 2):
o Verapamil
o Diltiazem.
Otros fármacos con propiedades antiarrítmicas:

— Digoxina. Se usa en el tratamiento de la IC, pero también produce disminución de la
conducción AV, por ello se usa en algunas taquiarritmias.
— Adenosina, Magnesio, Potasio.
Limitaciones de la clasificación de Vaughan Williams:

Esta clasificación sólo predice en forma parcial las acciones de los fármacos
antiarrítmicos pues presenta las siguientes limitaciones:
- Se trata de una clasificación híbrida, puesto que las ciases I, II y
IV se basan en mecanismo de acción, mientras que la clase III se
basa principalmente en un cambio electrofisiológico (duración del
potencial de acción).
Tabla 27*4. Clasificación de Vaughan Williams de los fármacos antiarrítmicos
Clase Mecanismo Acciones electrofisiológicas Ejemplos

acción
la Bloquean Bloquean ¡a conducción Quinidina

canales de Na* Aumentan el PRE Procainamida
Disopiramida
Ib Bloquean Bloquean la conducción Lidocaína

canales de Na* Disminuyen el PRE Mexiietina
Fenitoína
Morizacina
%
le Bloquean Bloquean la conducción Propafenona
canales de Na* Ningún efecto sobre el PRE, o ligero aumento Flecainida
del PRE Encainida
II Antagonistas del Disminuyen el estímulo simpático sobre el Propranolol

receptor beta corazón (actividad simpático! ítica): reducen el Metoprolol
adrenérgico automatismo del NSA Nadolol
Sotaiol
Esmoioi
Atenonol
Pinddoi
III Bloquean Prolongan la duración de! potencial de acción. Bretilio

canales de K* No ejercen efectos sobre la conducción. Amiodarona
Retrasan la repolarización de membrana Ibutilide
(alarga el PRE) Dofetilide
Azimiiide
IV Bloquean los Antagonista de Ca2+. Verapamil

canales de Ca2+ Enlentecen la conducción del NAV Diltiazem
Bepridil
- Casi todos los an ti arrítmicos tienen más de un mecanismo de acción

y no se sabe cuál de ellos es responsable del efecto antiarrítmico en
un determinado paciente (ej: amiodarona).
- No es una clasificación exhaustiva, pues existen agentes con evidente
efecto antiarrítmico que no pueden ser incluidas en ninguna de las
clases citadas.
- No todos los agentes de una misma clase tienen un perfil farmacológico
similar y no siempre los pacientes reaccionan de la misma manera a
la administración de agentes de la misma clase.
- Los metabolitos de algunos de estos fármacos contribuyen o son
primariamente responsables de las acciones antiarrítmicas. Por ej.
la procainamida tiene potencia moderada como bloqueador de los
canales de sodio de clase I, mientras que su principal metabolito, la
N-acetilprocainamida, sólo tiene acción de clase III. Por lo tanto, un
cabal entendimiento de los efectos de los antiarrítmicos debe abarcar
no sólo el estudio del fármaco, sino también de sus metabolitos.
Tabla 27-5. Acciones antiarrítmicas

Fármaco Clase 1 Clase II Clase III Clase IV Efectos sobre el SNA
Quinidina ++ ++ Bloqueador alfa
Procainamida ++ + Bloqueador ganglionar
Lidocaína +
Disopiramida ++ + Anticolinérgico
Tocainida +
Mexiletina +
Flecaimda +++ + Bloqueador canales K+
Encainida +++
Propafenona +++ +
Bretilio ++ Simpaticomimético
Amiodarona ++ ++ ++ + Simpaticolítico
Sotalol Bloqueador alfa y
++ +++
muscarínico
Verapamil + ++++
Diltiazem +++
+ Mínimamente activo ; +++ Activo
++ Moderadamente activo ; ++++ Muy activo
Antiarrítmicos de Clase I
Constituye el grupo más numeroso de antiarrítmicos, correspondiente
a los bloqueadores de los canales de sodio (estabilizadores de membrana),
que se comportan de manera similar a los anestésicos locales.
Al bloquear los canales de sodio, los efectos de los agentes de clase
I se evidencian sobre los potenciales de respuesta rápida, modificando la
amplitud y la velocidad máxima de la despolarización (fase 0), lo que produce
una disminución de la velocidad de ascenso de la fase 0, prolongando la
duración del potencial de acción.
En forma particular, los antiarrítmicos de clase I se subdividen
conforme a sus efectos sobre la recuperación cinética del canal de sodio (es
decir, sobre la duración del PRE y, por lo tanto del potencial de acción), en
3 grupos:
- Clase la: originan un retraso moderado de la fase 0 de despolarízación,
prolongando moderadamente la duración del PRE. Estos fármacos
interactüan (se fijan y liberan de la unión) en grado intermedio con
los canales de sodio:
◦ Quinidina
o Procainamida
o Disopiramida
- Clase Ib: ejercen una débil depresión de la despolarización en la fase

0 y aceleran la fase 3 de repolarización, disminuyendo la duración del
PRE. Estos fármacos interactúan rápidamente con los conductos de
sodio:
o Lidocaína
o Mexiletina
o Fenitoína.
o Heliletina
o Tocainida
o Morizacina
- Clase Ic: retrasan en forma intensa la despolarizáción en fase 0, sin
alteraren forma significativa la duración del PRE,obien aumentándolo
en grado mínimo. Estos fármacos interactúan lentamente con los
canales de sodio:
o Flecainamida
o Encainida i
o Propafenona
o Corcainida
o Recainam
o Penticainida
El orden de potencia en bloqueo de los canales de sodio (y en retraso de

la despolarización) es el siguiente: IC > IA> IB.
\ > / '
- Clases la y Ic:
o Son fuertemente arritmogénicos.
o Su uso se asocia a un aumento de la mortalidad en pacientes que
han padecido infarto de miocardio y/o paro cardíaco previos,
o Por estos motivos se usan con muy poca frecuencia en la
actualidad.
- Clase Ib:
o Son escasamente arritmogénicos pero su utilidad se limita al
tratamiento de las arritmias ventriculares.
Antiarrítmicos Clase la
A este grupo pertenecen la quinidina (qinicardine ®), procainamida
y disopiramida.
Acciones generales:
En general, se acepta que todos los agentes de clase la ejercen los mismos
efectos cualitativos, aunque con ciertas diferencias cuantitativas:
y
■ Utiles tanto en las arritmias supraventriculares como ventriculares.

■ Bloquean los canales de sodio y tienen acción estabilizadora de membrana
(igual que el resto de agentes de clase I).
■ Prolongan el período refractario efectivo por:
- Inhibición de la corriente rápida de sodio en la fase 0 (disminuyen la ,
pendiente de la fase 0)
- Prolongación de la duración del potencial de acción (por prolongación
de la pendiente de la fase 4).
■ Efectos sobre el automatismo: retardan la velocidad del marcapaso
mediante los siguientes mecanismos:
- Disminuyen la frecuencia de descarga de las fibras de Purkinje
mediante una acción directa.
- Acción sobre la fase 0: disminuyen el potencial de reposo, haciendo
al potencial diastólico más negativo.
- Acción sobre la fase 4: reducen la pendiente de la despolarización
de la fase 4 y desplazan el potencial umbral hacia cero. Este
desplazamiento del umbral se debe al bloqueo, dependiente del
uso, de los canales rápidos del Na+ y de la mayor lentitud de su
reactivación. La disminución de la pendiente de la fase 4 aún no ha
sido explicada.
\
■ Efectos sobre el SNA:

- Efecto anticolinérgico (antimuscarínico o vagolítico): la acción
anticolinérgica de la procainamida es mucho más débil que la
quinidina.
- Efecto alfa-bloqueador: procainamida no produce bloqueo alfa-
adrenérgico, pero en perros puede bloquear débilmente los ganglios
autonómicos y causar una alteración detectable de los reflejos
cardiovasculares. La disopiramida no es antagonista alfa ni beta-
adrenérgico.
■ Efectos sobre la FC:
- Quinidina puede aumentar la frecuencia sinusal por bloqueo
colinérgico, o por aumento reflejo de la actividad simpática.
- Disopiramida causa pocos cambios en la frecuencia sinusal, debido
a que sus efectos depresivos directos están contrarrestados por sus
potentes acciones anticolinérgicas.
■ Efectos sobre la duración del potencial de acción y del PRE:
quinidina, procainamida y disopiramida causan aumentos pequeños, pero
significativos, en la duración del potencial de acción a nivel auricular,
ventricular y fibras
>
de Purkinje. Por el contrario, la Morizacina acorta la
duración de los potenciales de acción en las fibras de Purkinje.
■ Efectos sobre la excitabilidad y conducción: deprimen la conducción y
reducen la excitabilidad, especialmente en el tejido despolarizado (acción
dromotrópica negativa).
■ Prolongan el QT, aumentando el riesgo de arritmias malignas, aunque en
menor proporción que la flecainida.
■ Prolongan la conducción en el mecanismo de reentrada, transformando el
bloqueo unidireccional en bidireccional, eliminando así la arritmia.
1. Q U IN ID IN A
Es el prototipo de los antiarrítmicos de clase la. La quinidina, que
es el isómero dextrógiro de la quinina, es uno de los 20 alcaloides que se
obtienen de la corteza del árbol de la quina (chinchona), natural de ciertas
regiones de Sudamérica y del Lejano Oriente.
Efectos cardíacos:
La quinidina ejerce efectos directos e indirectos sobre el corazón. Su acción
puede calificarse como depresora cardíaca, en lo que respecta a sus cuatro
propiedades:
■ Excitabilidad y conducción: deprime directamente la excitabilidad (efecto
batmotrópico negativo)y la velocidad de conducción (efecto dromotrópico
negativo) tanto a nivel supra como ventricular, disminuyendo ia FC Estos
efectos son más prominentes a nivel del tejido despolarizado.
Se prolonga tanto el PRE (que es la acción fundamental del fármaco)
como el potencial de acción (este último algo menos). En gran parte, estas
acciones resultan de la capacidad deí fármaco para unirse a los conductos
de sodio activados y bloquearlos, aunque también se une a los conductos
de sodio no activados.
La quinidina disminuye, además, la pendiente de la fase 4 del
potencial de acción y, de este modo, disminuye ia frecuencia
espontánea de descarga de los marcapasos (en especial los
ecíópicos) Por otro lado, eleva el umbral de excitabilidad,
volviendo menos irritables los tejidos auriculares y ventricuiares,
La prolongación de! potencial de acción se refleja en el ECG como una prolongación del
intervalo QT, y la disminución de la velocidad de conducción intraventricular se traduce en
un aumento de la duración del complejo QRS.
* Frecuencia cardíaca: deprime directamente tanto el NSA como la

actividad de los marcapasos ectópicos (efecto cronotrópico negativo). Sin
embargo, también tiene efectos anticolinérgicos indirectos (vagolíticos)
que tienden a aumentar la FC por lo que, con dosis usuales, el efecto
anticolinérgico indirecto suele contrarrestar el efecto bradicard izante
directo de la quinidina.
El efecto vagolítico de ia quinidina puede provocar inicialmente un
aumento paradójico en la velocidad de conducción y en la FC. Por lo tanto,
debe administrarse con cuidado en pacientes con fibrilación auricular (en
estos pacientes se aconseja la administración previa de digitáiieos, con el
*■fin de prolongar la conducción auriculoventricular).
Además, tiene efectos bloqueadores alfa-adrenérgicos, lo que causa
vasodilatador! que se traduce en hipotensión y, a través de los
barorrecepíores, en un aumento reflejo de la FC. Estos efectos son más
prominentes con la administración EV.
v \.
■ Contractilidad: deprime la contractilidad cardíaca en animales (efecto
inotrópico negativo ), pero este efecto sólo se alcanza con dosis muy
elevadas en el hombre, en quien el GC no se modifica.
La actividad antiarrítmica se basa en las siguientes acciones:
- En las arritmias causadas por aumento de la automaticidad, la
quinidina disminuye la velocidad de la fase 4 (despolarización
diastólica espontánea) actuando sobre focos ectópicos.
- La quinidina lentifica la despolarización, repolarización y la
amplitud del potencial de acción, aumenta su duración y promueve
una prolongación del período refractario auricular y ventricular (la
prolongación del período refractario efectivo y el aumento del tiempo
de conducción pueden prevenir el fenómeno de reentrada).
- La quinidina ejerce un efecto anticolinérgico indirecto a través del
bloqueo de la inervación vagal, que puede facilitar la conducción
aurículo-ventricular.
Mecanismo de acción:
- La quinidina bloquea los canales de sodio.
- Tiene acción anticolinérgica (vagolítica) y alfa-bloqueadora.
- Disminuye la excitabilidad y la conducción de la fibra cardíaca.
Estos fármacos se unen más intensamente a los canales de sodio cuando están en estado abierto
o refractario, que cuando están en reposo y evidencian el fenómeno de “dependencia de uso”, a
mayor frecuencia de activación de los canales, mayor grado de bloqueo. J
Farmacocinética de la quinidina:
■ Vía de administración: puede administrarse por VO o parenteral, pero se
usa sobre todo por VO. La vía EV provoca hipotensión pronunciada y se
usa rara vez en caso de emergencia.
■ Absorción: el sulfato de quinidina se absorbe bien del TGí, alcanzándose
niveles máximos en 60-90 minutos; en cambio, el gluconato de quinidina
se absorbe en forma lenta y se alcanzan concentraciones máximas en 3-4
horas. Sufre un escaso metabolismo de primer paso (en ambos casos la
biodisponibilidad es de 80 ± 15%). Los alimentos favorecen la absorción.
Aunque la quinidina también puede administrarse por vía IM, causa dolor y un aumento
sustancial en la actividad de creatinoquinasa en el plasma, por lo cual actualmente no se
dispone de preparados para uso parenteral. En caso de emergencia puede usarsq por vía
EV, pero la infusión debe ser lenta pues su acción vasodilatadora directa suele ocasionar
hipotensión.
■ Distribución: rápida en todos los tejidos, salvo el SNC. Cruza la placenta
y se excreta en la leche materna. Se liga a las proteínas plasmáticas en un
75-90%.
■ Metabolismo: el t1/2de la quinidina es de 6-7 horas, siendo metabolizado a
nivel hepático, con algunos metabolitos cardioactivos. El tm puede ser más
prolongado en pacientes con IC o enfermedades hepáticas o renales.
• Excreción: los metabolitos y parte del compuesto original (20%) se
excretan por la orina (la acidificación de la orina aumenta la eliminación
renal del fármaco).
Utilidad terapéutica:
La quinidina se considera como un antiarrítmico “de amplio espectro” pues
es útil en casi todas las formas de arritmias; sin embargo, en la actualidad
su indicación principal es para el tratamiento profilaxis de las arritmias
supraventriculares, taquicardia paioxística auricular y fibrilación auricular.
Dosificación:
- Contracciones ventriculares y auriculares prematuras: 200-300 mg
\ VO c/6-8 hs.
- Taquicardias supraventriculares paroxísticas: dosis inicial: 400-
600 mg VO c/2-3 hs hasta que finalice el paroxismo. Dosis de
mantenimiento: 200-300 mg c/6-8 hs.
- Flutter auricular. Conversión de la fibrilación auricular: 200 mg
VO c/2-3 hs hasta por 5-8 dosis. Es recomendable iniciar la terapia
después de la digitalización del paciente por el peligro de una
respuesta ventricuiar alta.
Preparados comerciales (quinidina):

- Quinicardina, tab x 200 mg.
Contraindicaciones:
Son similares para todos los antiarrítmicos de clase la:
- Hipersensibilidad al medicamento.
- Bloqueo AV completo, defectos en la conducción AV e
intraventricular.
- Trastorno de conducción AV por digitálicos.
________ ___ _________ __________________ Cap. 27: Antiarrítmicos 709
- Antecedentes de Torsades de pointes o síndrome de QT largo
secundario a fármacos.
- Ritmo de escape.
Precauciones:
- Indicar el fármaco 1 hora antes o 2 después de las comidas. Los
antiácidos no afectan su absorción.
- Se recomienda digitalizar al paciente antes de tratar una taquiarritmia
auricular, por el peligro de una respuesta ventricular alta.
- La anticoagulación es mandatoria en pacientes con fibrilación
auricular.
- Monitorizar ECG, potasio, recuento sanguíneo y función hepática y
renal. El ensanchamiento del QRS en un 50% o más de las cifras de
control y la reducción de la PA en más de 20 mmHg son signos de
alarma que deben indicar al médico la conveniencia de suspender el
tratamiento.
- Uso durante lactación: se excreta en la leche materna. Suspender
lactancia.
- Uso pediátrico: no hay estudios adecuados en este tipo de población.
- Uso geriátrico: ajustar según el grado de función renal.
- Uso en IR: puede producir acumulación y requerir ajuste de la dosis.
- Uso en IH: puede producir acumulación y requerir ajuste de dosis.
RAM s:
Un tercio de pacientes sufren efectos adversos dado el bajo índice terapéutico
de la quinidina, lo que hace necesaria una vigilancia constante en todos los
pacientes tratados con este agente. Las RAMs más frecuentes se dan a nivel
del TGI (náuseas, vómitos, diarrea):
■ RAMs CV: son menos frecuentes que las extracardíacas:
- Cardiotoxiddad: puede manifestarse por exacerbación de la arritmia,
bloqueo o paro AV, taquiarritmias ventriculares, asistolia, taquicardia
ventricular polimorfa (torsades de pointes). La hiperkalemia exacerba
la cardiotoxiddad.
- Cambios en el ECG: a dosis tóxicas (cuando la concentración de
710 Sección Vil: Farmacología cardiovascular (I
quinidina en el plasma supera los 2 ng/mL) el complejo QRS y el
intervalo QT se ensanchan progresivamente. Estas alteraciones son
útiles para el seguimiento de la terapia con quinidina. Si la duración
del QRS aumenta en un 50% o más, la dosis debe reducirse.
- Síncope quinidínico: sería consecuencia de una arritmia ventricular
por sobredosis.
-H ipotensión arterial: se evidencia con dosis altas, debido a la
parálisis vascular (efecto bloqueador alfa-adrenérgico) y a la
depresión miocárdica.
Tabla 27-6. Características del Síndrome de Torsades de Pointes
Torsades de pointes es un término francés que significa “torsión de los puntos". Es un síndrome
caracterizado por una arritmia ventricular clínicamente grave, similar a la fibriladón, que aparece
como una rotación del eje QRS alrededor de la Íínea isoeléctrica de base. El síndrome de Torsades
de pointes tiene los siguientes signos:
1. Cambio gradual del eje eléctrico para despolarización ventricular.
2. Está precedido por prolongación marcada del intervalo QT (usualmente > 500 mseg)
3. Ocurre al producirse alguna de las siguientes alteraciones:
Administración de quinidina (principalmente) u otros agentes antiarrítmicos
Hipokaiemia
Hipomagnesemia
Bradicardia
Síndrome congénito de QT largo
4. Es iniciado por una secuencia larga-corta de latidos ventriculares.
5. Usualmente no el letal y se autolimita si se realiza un diagnóstico oportuno y tratamiento
adecuado.
6. Usualmente responde a las maniobras para aumentar la FC y para normalizar el K sérico.
■ RAMs extracardíacas:
- Cinconismo: como otros alcaloides de la chinchona y los salicilatos,
la quinidina puede causar cinconismo (cuadro de intoxicación
con manifestaciones centrales). El cinconismo leve se traduce en
tinnitus, hipoacusia, visión borrosa y trastornos gastrointestinales.
En casos severos se presenta cefalea, diplopía, fotofobia, alteración
de la percepción del color, confusión, delirio y psicosis. La piel
puede presentar calor y rubor y suelen producirse náuseas, vómitos,
diarrea y dolor abdominal. Cuando las manifestaciones son leves
■ __ _________ ___________Cap, 27: Antiarritmicos 711
frecuentemente pueden ser controlados con sintomáticos, no siendo

necesario interrumpir el tratamiento.
- TG1: náuseas, vómitos, diarreas. Estas RAMs, qtie son las más
comunes, se presentan aún con dosis pequeñas (por lo cual se sugiere
que serían manifestaciones de idiosincrasia).
- Piel: rash, urticaria, prurito.
- HIperseiisibiHdad.
- SN: desmayo, cefalea, confusión, vértigo..
- ÜRL: disgeusia
- Respiratorio: broncoespasmo. disnea.
Interacciones:
- Aicaiinizantes urinarios (bicarbonato de sodio, tiazidas): aumentan ¡a
excreción de quinidina.
- Alcohol, barbitúriccs, carhamazepina, rifampicina, dexametasona:
disminuyen las concentraciones de quinidina.
- Antícolinérgicos: efecto vagolítico aditivo.
- Colinérgicos: antagonismo de los efectos vagolfticos.
- Antiiriiasténicos: antagonizan el efecto de los antimi asténicos.
- Rloqueadores neuromusculares (tubocurarina, succinilcolina,
decametonio): potenciación del bloqueo neurc muscular.
- Fenotiazinas y reserpina: efectos depresores cardíacos aditivos.
- Cimetidina: aumenta ias concentraciones plasmáticas de quinidina.
- inductores enzimáticos (fenitoína, fenobarbital, rifampicina):
reducción de los niveles plasmáticos de digoxina.
~ Digoxina: aumenta las concentraciones de digoxina.
- Pimozida: mayor riesgo de arritmias; cardíacas.
- Suplementos de potasio: pueden incrementar los efectos cardíacos de
la quinidina.
- Warfarina: riesgo de hipoprotrombinemia.
2. PROCA1NAMIDA
Es un compuesto sintético dentado de la procaína, de la que sólo
difiere en que tiene una estructura amida (-CONH-) en vez de un eslabón
éster (-COO-). v
712 Sección Vil: Farmacología cardiovascular (
Efectos cardíacos:
Son muy similares a la quinidina, pero presenta las siguientes diferencias:
- Tiene un efecto anticolinérgico (antiniuscarínico) menos prominente
que la quinidina, lo cual representa una ventaja.
- Carece de efecto bloqueador adrenérgico.
- Tiene un importante efecto bloqueador ganglionar, lo que
explica porqué puede ocasionar cuadros de hipotensión arterial,
particularmente por vía EV. Sin embargo, en concentraciones
terapéuticas sus efectos vasculares periféricos son menos prominentes
que la quinidina. La hipotensión es de menor magnitud y menos
frecuente que con la quinidina.
- Se puede administrar por vía parenteral, por lo que se puede utilizar
en el tratamiento agudo de las arritmias supra y ventriculares.
Q uizá la d iferen cia m á s im portante entre la q u in id in a y la p ro ca in a m id a

es la acción a n tim u sca rin ica m enos p ro m in en te d e la segunda. P o r lo
tanto, las a ccio n es d irecta m en te depresoras d e la p ro ca in a m id a so b re los
N SA y N A V no son com pensadas tan eficazm ente p o r el bloqueo va g a l
p ro d u cid o s p o r fá rm a c o s com o en e l caso d e la quinidina.
Farmacocinética:
■ Absorción: por VO se absorbe en forma rápida y casi completa del TGI
(biodisponibilidad = 75%), alcanzando niveles pico en 45-75 minutos.
Por vía IM se absorbe bien, con niveles pico entre los 15-60 minutos.
Aunque también se puede administrar por vía EV, rara vez se usa pues
ocurre hipotensión marcada cuando el fármaco se infunde con mucha
velocidad.
C ap. 27: Antiarrítmicos 713
■ Distribución: circula ligada a las proteínas en un 20% y se distribuye en

forma amplia y rápida, en la mayoría de los tejidos excepto el cerebro. La
procainamida alcanza, en casi todos los tejidos, niveles superiores a los
plasmáticos.
■ Metabolismo: su i es relativamente corto (2-3 horas), siendo
metabolizado a nivel hepático por la enzima N-acetiltransferasa. Un 30%
de la dosis se metaboliza mediante N-acetilación, dando origen a la N -
a c e tilp ro c a in a m id a (NAPA o “acecainida”), que es su principal metabolito
activo.
El NAPA se caracteriza porque posee un t1/2 algo mayor que el compuesto
original y porque su acción antiarrítmica es menos potente que la
procainamida y sus acciones cardíacas son cualitativamente distintas pues
posee un mecanismo de acción diferente ya que se comporta como un
agente antiarrítmico de clase III (prolonga la repolarización).
Existen acetiladores rápidos de procainamida, en quienes durante la
terapia estable con procainamida el NAPA alcanza concentraciones
plasmáticas incluso superiores al compuesto original. En consecuencia,
para el manejo óptimo del paciente deberían conocerse las concentraciones
de procainamida y de N-acetilprocainamida en el plasma.
■ Excreción: se realiza por vía renal, tanto en forma inalterada (70%),
como de metabolitos, principalmente el NAPA. La excreción renal de
procainamida se reduce al aumentar el pH urinario.
Procainamida está indicada en el tratamiento y prevención de las arritmias
ventriculares y en el tratamiento de las arritmias auriculares. Por vía EV en
la hipertermia maligna y por vía IM en las arritmias que tienen lugar durante
la cirugía o anestesia. Procainamida casi nunca se utiliza en la terapia a largo
plazo.
- Taquicardia paroxística ventricular: es la indicación más importante
de la procainamida, si es que se considera tratarla inmediatamente.
- Arritmias supraventriculares recientes, también es útil, pero la
quinidina es más efectiva.
- Arritmias por intoxicación digitálica: útil en estos casos, en los cuales
el choque eléctrico es peligroso.
- Infarto agudo de miocardio: la procainamida se considera como
agente de segunda elección para tratar las arritmias que complican al
IAM (en estos casos el fármaco de elección es la lidocaína).
Dosificación: '
- Vía Oral: dosis de carga: 750-1000 mg/d. Mantenimiento: 2-4 g/d,
fraccionado en 2-4 dosis.
- Vía EV: dosis inicial: 50 mg/min. Mantenimiento: 2-4 mg/min.
Contraindicaciones
- Hipersensibilidad conocida al principio activo y/o sus excipientes.
- Bloqueo AV completo o bloqueo AV de II o III grado, a no ser que el
paciente lleve un marcapaso.
- Taquicardia ventricular atípica ya que puede agravar este tipo de
arritmia.
- La procainamida no se puede usar en miastenia gravis pues aumenta
su debilidad muscular
RAMs:
■ RAMs CV: las RAM cardíacas de la procainamida son similares a los de
la quinidina, variando sólo en el aspecto cuantitativo. Pueden presentarse
efectos antimuscarínicos y depresivos directos y se pueden precipitar
nuevas arritmias.
- Las concentraciones tóxicas de procainamida pueden ocasionar
asistolia o inducción de arritmias ventriculares.
- Hipotensión es más frecuente con procainamida que con quinidina.
- Cambios en el ECG.
■ RAMs extracardíacas:
- LES: un 25-30% de pacientes que reciben procainamida por VO en
forma crónica desarrollan en forma reversible un síndrome que se
asemeja al LES ( “lupus-like”) y suele consistir en artralgia y artritis
(pero que no afecta al cerebro ni al riñón).
- SNC: depresión, psicosis, alucinaciones.
- TGI: con procainamida la intolerancia gastrointestinal es menos
frecuente que con quinidina. Puede presentarse anorexia, náuseas,
vómitos y, rara vez, diarrea.
- Reacciones de hipersensibilidad.
3. DISOPtRAMIDA
Exhibediferenciassingularesconrelaciónalaquinidinayprocainamida.
Efectos cordíacos:
En general, es similar a la quinidina, pero presenta las siguientes diferencias:
- Mayorefectoinotrópiconegativo(mayorefectodepresordelmiocardio).
- Mayor efecto anticolinérgico que quinidina y procainamida.
- Tiene un efecto vasoconstrictor periférico (esto la diferencia de la
quinidina y procainamida).
Farmacocinética:
La disopiramida sólo se administra por VO:
• Absorción: se absorbe en forma casi completa (80-90%) del TGI, pero sufre
un intenso metabolismo de primer paso, ofreciendo una biodisponibilidad
de 50%. Se alcanzan concentraciones máximas en 1-2 horas.
• Distribución: circula ligada a las proteínas en un 70%, pero los sitios de
fijación se saturan al aumentar la dosis, lo que da lugar a un aumento no
lineal de las concentraciones del fármaco libre (activo).
■ Metabolismo y excreción: se elimina 80% del fármaco por la orina (50%
inalterado, 20-30% como metabolito mono-N-desalquilado y otro 10%
como metabolitos no identificados), y 15% por la bilis.
El metabolito monodesalquilado tiene una actividad antiarrítmica y del
tipo de la atropina menor que el compuesto original. El t|/2 es de 5-7 horas,
y se prolonga hasta 20 horas o más en casos de insuficiencia renal.
Suele emplearse como alternativa a la quinidina y procainamida (cuando
éstos fármacos son mal tolerados o ineficaces) para el tratamiento de las
arritmias ventriculares y taquicardia supraventrícular.
L a d o sis o ra l com ún es d e 150 m g c/8 hs. p ero p u ed en req u erirse hasta
1 g/d. E n p a c ie n te s con afecció n renal, e ste esquem a d eb e reducirse.
D ebido a l p e lig ro d e p re c ip ita r IC C , no se recom ienda e l uso d e d o sis de
carga.
Contraindicaciones.
- Shock cardiogénico.
- Bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado sin marcapaso.
- Usar con precaución en caso de ICC, hipertrofia prostética, disfunción
hepática o renal, miastenia grave, glaucoma de ángulo estrecho.
RAMs:
Son resultado de la actividad anticolinérgica (tipo atropina), que puede
provocar sequedad bucal, visión borrosa, constipación y retención urinaria.
- SNC: mareos,agitación,depresión,fatiga,debilidadmuscular,síncope.
- CV: hipotensión, ICC, bloqueo cardíaco, edema, aumento de peso,
arritmias.
- Oft: visión borrosa, resequedad ocular, resequedad nasal.
- TGI: náuseas, vómitos, anorexia, distensión, dolor abdominal,
estreñimiento, boca seca.
- TGU: retención urinaria.
- Hígado: ictericia colestática.
- Metabólicos: hipoglucemia.
- Piel: exantema en 1-3% de pacientes.
interacciones:
- Antimuscarínicos: potenciación de efectos.
- Hipoglicemiantes orales: potencia el efecto hipoglicémico.
- Antiarrítmicos: prolongación excesiva de la velocidad de conducción
cardíaca y disminución del débito cardíaco.
- Inductores de enzimas hepáticas: aumentan la eliminación de
disopiramida.
- Pimozida: puede potenciar las arritmias. Administrar con precaución
en pacientes que reciben neurolépticos (tioridazina) o glangliopléjicos
(bretilio).
Cap. 27: Antiarrítmicas 717
Antiarrítmicos Clase Ib
■ y
Pertenecen a este grupo:

- Lidocaína (anestésico local)
- fenitoína (anticonvulsivante)
- Mexiletina y tocainida.
Acciones generales:
- Aceleran la repolarización.
- Acortan la duración del potencial de acción y del PRE (aumentan la
relación PRE/DPA).
- Bloquean los canales de sodio (similar a los anestésicos locales)
y tienen acción estabiiizadora de membrana (igual que el resto de
agentes clase I).
- Eliminan las arritmias por reentrada.
- Elevan el umbral y reducen la excitabilidad celular, eliminando las
arritmias por este mecanismo y resulta de utilidad para la profilaxis
de arritmias ventriculares graves como la FV.
- No prolongan el QT.
M ecanismo de acción:
La acción antiarrítmica de los fármacos de clase Ib obedece a los siguientes
efectos electrofisiológicos:
- Reducción del automatismo, al disminuir la pendiente de la fase 4.
, \
- Reducción de la excitabilidad ventricular.

- Reducción ligera de la velocidad de ascenso de la fase 0.
- Elevación del umbral de fibrilación ventricular.
- Disminución de la duración del potencial de acción a nivel de las fibras
de Purkinje y del músculo ventricular (pero no a nivel auricular).
- Acortamiento del PRE, especialmente a nivel del sistema Hiss-
Purkinje.
- Supresión de los fenómenos de reentrada ventricular, ya sea
mejorando la conducción o causando un bloqueo bidireccional.
718 Sección Vil: Farmacología cardiovascular (
- ECG: a diferencia de los agentes de clase la, los Ib sólo producen
cambios insignificantes en el ECG: el intervalo Q-T puede estar algo
acortado, pero el QRS no experimenta modificaciones.
L os a g en tes d e cla se Ib no ejercen m ayores efecto s so b re la v e lo c id a d

d e conducción en lo s tejid o s n o rm a les d e l sistem a d e H iss-P u rkin je o e l
m úsculo ven tricu la r; sin em bargo , en co n d icio n es p a to ló g ic a s p u ed e n
aum entar o d ism in u ir la ve lo c id a d d e co nducción en am bos lugares.
1. LIDOCAÍNA
Es un anestésico local tipo aminoamida (véase capítulo 17) con
propiedades antiarrítmicas muy significativas, útil para tratar las arritmias
ventriculares, especialmente aquellas que complican a la isquemia del
miocardio.
Es el agente prototipo de los antiarrítmicos de clase Ib, y el único de
ellos que no es efectivo por VO (se administra por vía EV). Ofrece la ventaja
que sus efectos comienzan inmediatamente y, por su gran nietabolización,
también desaparecen de inmediato, permitiendo controlar la administración
y evitar la aparición de efectos indeseables.
La procaína, anestésico local sintético, también tiene acciones antiarrítmicas cardíacas, pero
por su inestabilidad en el organismo y su toxicidad sobre el SNC ha sido reemplazada por la
lidocaína, compuesto sintético estable y menos tóxico, y es el más corrientemente utilizado de
los anestésicos locales antiarrítmicos.
Farmacocinética:
- Absorción: para ser usada como antiarrítmico, la lidocaína se
administra por vía parenteral (fundamentalmente EV) pues, aunque
se absorbe bien por VO, sufre un extenso metabolismo de primer
paso y sólo un tercio de la dosis llega la circulación, alcanzándose
niveles mínimos e imprevisibles.
- Distribución: circulaligadaalasproteínas plasmáticas (principalmente
alfa-1-glucoproteínas) en un 64-70%, difundiéndose bien a casi todos
los tejidos. Atraviesa la BHE y la barrera placentaria.
- Metabolismo: 90% a nivel hepático (t1/2 de 15 a 20 minutos),
mayormente por mecanismos de desacetilación, lo que origina
metabolitos como la monoetilglicilxilina (con efectos antiarrítmicos)
y glicinxilindina.
El metabolismo de la lidocaína depende del flujo sanguíneo hepático.
Por esta razón, en pacientes con arritmias que también padecen
insuficiencia cardíaca o shock (con pobre peffusión hepática)
requieren monitorizar los niveles plasmáticos pues ei metabolismo
está disminuido.
- Excreción: principalmente por vía renal, en forma de metabolitos
libres o conjugados. Sólo un 10% se elimina en forma inalterada La
acidificación urinaria aumenta su eliminación.
Farm acodinam ia:

Lidocaína ejerce su acción afltíarrítmidá diSffiinayófldó 1a despolarización, el
automatismo y la excitabilidad en los ventrículos durante la fase diastólica
mediante una acción directa sobre los tejidos, en especial la red de Purkinje,
sin involucrar al sistema autónomo.
- La acción electrofisiológica principal de la lidocaína es la depresión
de la despolarización diastólica espontánea de la fase 4. Esto causa
una disminución en la automaticidad y acorta la duración del PRE en
el sistema de Hiss-Purkinje y en los ventrículos, incrementando el
umbral de la fibrilación ventricular.
- La acción en el tejido auricular es muy escasa, salvo en caso de
hipoxia.
- A dosis usuales no altera o sólo disminuye levemente la contractilidad
cardíaca y la PA sin alterar el PRE, y carece de efecto inotrópico
negativo, por lo cual es considerado como el antiarrítmico menos
cardiotóxico.
- Es el fármaco de elección para las arritmias ventriculares asociadas al
1AM y cirugía cardíaca.
- La lidocaína no es útil para el tratamiento de arritmias
supraventriculares.
Dosificación:
En caso de arritmias ventriculares la concentración plasmática terapéutica
oscila entre 1 y 5 pg/mL, lo que requiere administrar dosis de carga: 1 mg/Kg
720 Sección Vil: Farmacología cardiovascular (S
EV directa a una velocidad de 25 a 50 mg/min. Si fuera necesario, repetir c/5

min. Dosis de mantenimiento: infusión EV, 0,02 a 0,05 mg/Kg/min, a una
velocidad de 1-4 mg/min.
Contraindicaciones:
- Hipersensibilidad a la lidocaína u otros anestésicos tipo amida.
- Síndrome de Stokes-Adams o bloqueo cardíaco grave.
- Síndrome de Wolff-Parkinson-White.
- Enfermedad de Addison.
Precauciones:
- La lidocaína es más efectiva en presencia de un nivel de potasio sérico
normal; por consiguiente, si existe una hipopotasemia, ésta debe ser
corregida para obtener el efecto máximo de la lidocaína.
- Uso en gestantes: nivel de riesgo categoría B. ¿
~ Uso durante lactación: se desconoce si es excretada en la leche
materna. ,
- Uso pediátrico: mayor riesgo de toxicidad sistémica.
- Uso genátrico: reducir la dosificación a la mitad del adulto.
- Uso en IR: reducir la dosis a la mitad del adulto.
- Uso en IH: reducir la dosis a la mitad del adulto.
RAMs:
En general, los antiarrítmicos de clase Ib tienen menos efectos adversos
que los la o Ic. La aparición de RAMs depende en gran medida del ritmo y
duración de la infusión. La incidencia aumenta cuando el ritmo de infusión
es de 5 mg/min o más.
- SN: las RAMs más importantes de la lidocaína ocurren a nivel del
SNC. Al inicio pueden aparecer parestesias, ligera somnolencia,
náuseas, mareos. Posteriormente alucinaciones, desorientación,
temblor muscular y finalmente convulsiones tónico-clónicas y paro
respiratorio y cardíaco.
- Ojos: visión borrosa, dipiopía.
- CV: depresión cardíaca, arritmias, disminución del GC, bloqueo,
bradicardia, hipotensión, paro cardíaco.
- Piel: rash, urticaria.
- TGI: náuseas, vómitos.

- Sangre: metahemoglobinemia (disnea, cefalea, mareos, cianosis).
- Resp: depresión y paro respiratorio por administración demasiado
rápida.
- Otros: reacciones alérgicas, flebitis, trombosis venosa en el punto de
inyección. Riesgo de hipertermia maligna.
Interacciones:
- Bloqueantes beta-adrenérgicos: pueden lentifícar el metabolismo de
!a lidocaína por disminución de flujo sanguíneo hepático.
- Cimetidina puede inhibir el metabolismo hepático de la lidocaína.
- Depresores del SNC, incluyendo aquellos que se administran como
medicación prequimrgica: alcohol, anestésicos generales, ADT,
/ barbitúricos, bloqueadores beta-adrenérgicos, fluoxetina, haloperidol,
pimozida, fenotiazinas, ÍMAO, opiáceos, ciertos antihistamínicos,
benzodiacepinas, clorzoxazona, metildopa, metoclopramida,
trazodone: mayor riesgo de depresión del SNC.
- Bloqueantes neuromusculares: puede potenciar o prolongar la acción
neuromuscular.
- La administración conjunta con vasoconstrictores para anestesiar
zonas irrigadas por arterias terminales (tales como dedos de las manos,
de los pies o pene) debe ser muy cuidadosa ya que se puede producir
isquemia y luego gangrena. Cuando se utiliza como antiarrítmico,
el uso simultáneo con otros antianítmicos puede generar efectos
cardíacos aditivos./ t
- Antimiasténicos: puede ant^gonizar el efecto de los antimiasténicos.
- IMAO: aumenta el riesgo de hipotensión.
- Fentanilo: puede aumentar los efectos vagales del fentanilo.
- Analgésicos opiáceos: alteración aditiva de la respiración.
- Hidantoína: potencia la depresión cardíaca y reduce los niveles de
lidocaína.
2. FENITOfNA (DIFENILHIDANTOÍNA)
Es un fármaco antiepiléptico que también tiene propiedades
antiarrítmicas. La fenitoína deprime la automaticidad. Parece afectar
selectivamente al miocardio isquémico, teniendo poco o ningún efecto sobre
la conducción en d tejido normal.
\
Utilidad terapéutica (como antiarrítmico):
- Es un agente de segunda línea, útil para el tratamiento de arritmias
ventriculares, aleteo o fibrilación auricular paroxística y arritmias
supraventriculares causadas por intoxicación digitálica.
- También es efectiva para las arritmias ventriculares que se observan
luego de una cirugía a corazón abierto y de un infarto agudo de
miocardio, pero la lidocaína es igualmente efectiva y más fácil de usar.
La dosis EV de carga es de 250 mg administrados en 10 minutos
(velocidad máxima: 50 mg/min). Se pueden administrar dosis posteriores de
100 mg cada 5 minutos, según necesidad hasta un total de 1000 mg. No se
recomienda la infusión continua.
Contraindicaciones:
- Hipersensibilidad a la hidantoína.
- Bloqueo AV de segundo y tercer grados, bloqueo sinoauricular,
bradicardia sinusal.
- Síndrome de Stokes-Adams.
- Embarazo: se ha descrito un aumento de la incidencia de
malformaciones congénitas con varios anticonvulsivos y en particular
con la hidantoína. Entre ellas se incluyen: labio leporino, hendidura
palatina, malformaciones cardíacas y el síndrome fetal por hidantoína
(microcefalia, déficit de crecimiento prenatal y deficiencia mental).
Precauciones:
- Uso en gestantes: nivel de riesgo categoría D.
- Uso durante lactación: suspender lactancia.
- Uso pediátrico; el uso de fenitoína se ha asociado con disminución
del rendimiento escolar, hiperplasia gingival, incremento del vello
corporal.
- Uso geriátrico: reducir la dosificación.
- Uso en IR: usar con precaución.
- Uso en IH: ajustar la dosis.
RAMs:
- SNC: a este nivel se presentan la mayoría de RAMs de la fenitoína, y
están relacionadas con las concentraciones sanguíneas: nistagmo (20
I
__ _____________ ________________________ Cap. 27: Antiarrítmicos _________723
jig/mL), ataxia (30 jig/mL) y confusión mental (49 pg/mL). También
se presentan mareos, insomnio, nerviosismo transitorio, temblor y
cefaleas. Discinesias (corea, distonía, temblor). Disfunción cerebral
irreversible. Neuropatía periférica.
- CV: periarteritis nodosa, cardiotoxicidad, depresión auricular y
ventricular, fibrilación ventricular, hipotensión.
- Piel: síndrome de Stevens-Johnson, necróhsis epidérmica tóxica
hipertricosis, rash, prurito.
- TGI: hiperplasia gingival, ictericia colestásica, hepatitis, náuseas,
vómitos, estreñimiento.
- TGU: enfermedad de Peyronie.
- Sangre: discrasias sanguíneas, agranulocitosis, ieucopcnia,
pancitopenia, trombocitopenia, linfadenopatía, hiperplasia ganglionar.
- Locomotor: debilidad muscular.
- Endocrino: gineeomastia.
- Ojos: nistagmo, visión borrosa, diplopía.
- Respiratorio: infiltrados pulmonares, fibrosis.
- Otros: LES, osteomalacia, agrandamiento de los rasgos faciales.
4
Interneciones:
- Fármacos que aumentan los niveles séricos de hidantoína:
cloranfenicol, sulfonamidas, dicumarol, disulfiram, isoniazida,
cimetidina, feniíbutazona, fluconazol, ketoconazol, itraconazol.
- Fármacos que disminuyen los niveles séricos de hidantoína:
carbamazepina, anticonceptivos orales que contienen estrógenos,
corticosteroides, glucocorticoides, mineralocorticoides, glucósidos
cardíacos, cidosporina, furosemida, levodopa, quinidina, dacarbazina,
doxiciclina, y alcohol en forma crónica.
- Fármacos que pueden aumentar o disminuir los niveles séricos de
hidantoína: fenobarbitai, ácido valproico, ciertos antiácidos.
- Fármacoscuyoefectoesdisminuidoporlahidantoína:corticosteroides,
dicumarol, anticonceptivos orales, quinidina y vitamina D.
- Fármacos cuyo efecto puede ser aumentado o disminuido por la
hidantoína: warfarina.
- Calcio: puede formar compuestos no absorbibles con la fenitoína.
- Antiácidos con aluminio y magnesio: disminuyen biodisponibilidad
de fenitoína.
- Depresores del SNC: aumenta el riesgo de depresión del SNC.
- Alcohol: la ingesta aguda puede aumentar los niveles de fenitoína; la
ingesta crónica puede disminuirlos.
- Bloqueadores beta-adrenérgicos y lidocaína: potencian la depresión
cardíaca.
- Omeprazol: disminuye el metabolismo hepático de fenitoína.
- Halotano: incrementa el metabolismo del halotano.
- Dopamina: provoca hipotensión y bradicardia.
Preparados comerciales (fenitoína):

- Epamin, cap x 50 mg, iny x 50 mg/mL.
- Felantin, cap x 100 mg.
3. TOCAINIDA y MEXILETINA
Tienen propiedades electrofisiológicas muy similares a la lidocaína,
pero se distinguen de ella porque son eficaces por VO (a la mexiletina
también se le conoce como “la lidocaína oral”)-
El inconveniente principal de estos fármacos es una elevada
incidencia de efectos secundarios gastrointestinales y del SNC, dependientes
de la dosis, por lo cual rara vez son utilizados en arritmias ventriculares (se
suele usar en terapia combinada con fármacos de clase la o II, para reducir la
dosis y prevenir las RAMs).
■ Mexiletina: se absorbe rápidamente del TGI (biodisponibilidad = 90%).
Su unión a las proteínas es moderada (60-75%). Un 85% de la dosis se
metaboliza en el hígado y se elimina por vía biliar y renal (sólo un 10%
en forma inalterada). Se usa por VO para el tratamiento crónico de las
arritmias ventriculares asociadas con infarto de miocardio previo.}
■ Toca inida: se absorbe completamente del TGI, alcanzándose niveles
máximos en 1-2 horas. El i]f2 es de 11-15 horas (valor que se duplica en
pacientes con insuficiencia renal o hepática). Un 40% de la dosis se excreta
sin modificar en la orina. Tocainida evidencia toxicidad que conduciría a la
fibrosis pulmonar.
Cap, 27: Añtiamtmicos 725
Antiarrítmicos Ciase le
En la actualidad se cuenta con 3 antiarrítmicos de dase Ic:
- Flecainida.
- Propafenona (rytmonorm ®).
- Encainida. /
- Sin efectos sobre la repolarizadón.
- Poseen propiedades anestésicas locales y actúan% como estabilizadores
de membrana (igual que el resto de agentes de dase I), interfiriendo
en la corriente rápida de entrada de Na+, durante la despolarización de
la célula miocárdica, sin afectar la duración del potencial de acción.
Tienen una elevada afinidad por los canales rápidos de Na* a los que
bloquean, disminuyendo así la pendiente de los potenciales de acción
en las fibras auriculares, ventriculares y de Purkinje en todas las
cuales retardan la conducción.
- No modifican el potencia! de acción: deprimen la fase 0 pero, al
contrario de los agentes de clase la y Ib, no modifican la duración del
potencial de acción
~ A diferencia de los agentes de clase la y íb, carecen prácticamente de
actividad autonómica. '
- Disminuyen la excitabilidad, velocidad de conducción y automatismo
como resultado de una conducción lenta auricular A-V nodal, Hiss-
Purkinje e intraventricular, y provoca en estos tejidos una ligera pero
significativa prolongación de los períodos refractarios. El mayor
efecto se produce en el sistema de Hiss-Purkinje.
- Bloquean ia conductancia de la fase 0, prolongando la conducción
dentro del mecanismo de reentrada, transformando el bloqueo
unidireccional en bidirecciona! y, en consecuencia, eliminan la
arritmia tanto supraventricular como ventricular.
726 Sección Vil: Farmacología cardiovascular (l
- Su uso se reserva para el tratamiento de arritmias refractarias a
otros fármacos, principalmente cuando pone en peligro la vida del
paciente.
- Su principal RAM es su capacidad proarrítmica, ya que pueden
prolongar significativamente el QT, aumentando el riesgo de arritmias
ventriculares malignas por postdespolarización temprana (fibrilación
ventricular y muerte súbita). La flecainida aumentó el índice de
mortalidad en pacientes con IAM, por tal motivo se la contraindica
en pacientes con cardiopatía isquémica.
- Poseen el mejor índice terapéutico de todos los agentes de clase I; es
decir, son los más seguros dentro de esta clase de antiarrítmicos.
1. FLECAINIDA
Comparte algunas propiedades electrofisiológicas con la quinidina y
la lidocaína. La mayor desventaja es su efecto proarrítmico, que se produce
principalmente en pacientes con insuficiencia cardíaca con una fracción de
eyección baja y con historia de IAM y/o un episodio de paro cardíaco
Efectos electrofisiológicos:
- La flecainida posee propiedades anestésicas locales y actúa como
estabilizador de membrana, interfiriendo en la corriente rápida de
entrada de Na+ durante la despolarización de la célula miocárdica,
sin afectar la duración del potencial de acción.
- Produce una marcada prolongación de la velocidad de conducción
tanto a nivel auricular como ventricular, aunque este efecto es mucho
más marcado a nivel del sistema de Hiss-Purkinje.
- En pacientes portadores de vías accesorias funcionantes produce
un aumento de los periodos refractarios de la vía anómala, tanto en
sentido anterógrado como retrógrado, aunque el aumento es mucho
más pronunciado a nivel de la conducción retrógrada.
Efectos hemodinámicos:
- Flecainida no suele modificar la FC ni la PA.
- Flecainida ha demostrado poseer un efecto inotropo negativo
moderado, con disminución de la fracción de eyección, por lo cual
puede agravar la insuficiencia cardíaca subyacente.
Cap. 27: Antiamtmicos 727
Farm acocinética:
Flecainida se absorbe bien por VO y prácticamente no sufre metabolismo de
primer paso (biodisponibilidad = 90-95%), alcanzándose niveles pico en 3
horas. La absorción no se modifica por la ingesta de alimentos o antiácidos.
Circula ligada a las proteínas en un 40%. Su tl/2 es de 20 horas (rango de
12-27 horas).
Aproximadamente un 30% de la dosis se elimina por la orina sin modificar,
y el resto en forma de metabolitos. Los dos principales metabolitos urinarios
son la meta-o-dealquil-flecainida (activa, pero con 1/5 de potencia) y la meta-
o-dealquil-lactam de flecainida (inactiva). La eliminación urinaria es mucho
más lenta con un pH urinario muy alcalino (8 o más).
Flecainida es útil para el tratamiento de arritmias ventnollares refractarias
a otros fármacos, especialmente para las contracciones ventriculares
prematuras.
Estudios realizados en pacientes deteriorados con arritmias ventriculares graves demostraron
un aumento de la mortalidad con respecto al placebo, por lo cual el uso de flecainida en estos
casos está en discusión (seria útil en arritmias supra y ventriculares, pero no en pacientes
demasiado deteriorados).
Contraindicaciones y precauciones:
- Hipersensibilídad a! fármaco.
- Bloqueo AV de segundo o tercer grado.
RAMs:
La flecainida produce pocos efectos secundarios, siendo los más frecuentes:
visión borrosa, cefalea, náuseas, parestesia, temblor, fatiga y nerviosismo
- SNC: mareos, desorientación, cefaleas, fatiga, temblor.
- CV: efecto proarrítmico con agravación de la arritmia en un 5 a 20%
de pacientes. Otro problema es el efecto inotrópico negativo, que
puede agravar la ICC.
- Oft: visión borrosa y otros trastornos visuales.
- TGI: náusea, estreñimiento, dolor abdominal
- Otros: disnea,* edema. •
Interacciones:
- Al administrarla en forma simultánea con otros medicamentos que
disminuyen la FC y la contractilidad, puede producirse un efecto
sinérgico.
- Eleva los niveles plasmáticos de digoxina, alrededor de 15%, por
lo que se recomienda controlar los niveles de digoxina en pacientes
digitalizados.
- En caso de administrarse con amiodarona, la dosis de ñecainida debe
reducirse a la mitad.
- El uso simultáneo con propranoloJ produce un aumento de las
concentraciones plasmáticas de ambos medicamentos.
2. PROPAFENONA
Es un antiarrítmico muy singular y promisorio pues, además de sus
características propias del grupo Ic, también tiene acciones beta-bloqueadoras
(del grupo lí), bloqueadoras de canales de Ca2+(del grupo IV) y posee efecto
estabilizador de membrana.
Farm qcocinética:
Propafenona se administra por VO y parenteral. Se absorbe bien del TGI,
alcanzando niveles pico en 3 horas, pero sufre un efecto de primer paso
hepático cuya magnitud está determinada genéticamente. Los metabolizadores
rápidos originan 5-hidroxipropafenona, metabolito activo con propiedades
antiarrítmicas superiores a la propafenona, pero sin actividad beta-bloqueante
(los metabolizadores lentos no lo forman). Circula ligada en alta proporción a
las proteínas plasmáticas (80-90%). Su t1/2es de 6 horas, siendo metabolizado
completamente a nivel hepático. Se excreta principalmente a nivel urinario,
menos del 1% en forma inalterada.
En un 7% de pacientes la vía enzimática hepática está disminuida y se acumula propafenona
libre con capacidad beta-bloqueante que puede dar lugar a bradicardia e insuficiencia cardíaca.
Algunos fármacos, como la quinidina, ADT y fluoxetina inhiben esta transformación y
aumentan los niveles de propafenona libre.
Indicaciones:
Propafenona es un antiarrítmico de “amplio espectro”, usado en Europa para
la profilaxis y tratamiento de todas las formas de extrasístoles ventriculares y
supraventriculares, también en el síndrome de WPW.
Cap. 27: Antiarritmicos 729
La a cció n d e este fá rm a c o es m uy sim ila r a la fle c a in id a , con la sa lved a d
q u e fle c a in id a se u tiliza en USA y la p ro p a fen o n a en Europa.
Posofagía:
~ VO: Inicial: 150 mg cada ocho horas; incrementar luego de 3 o 4 días
a 225 mg cada 8 horas y, si es necesario, luego de 3 o 4 días a 300 mg
cada 8 horas.
- Vía EV: 1 mg/Kg de peso corporal por vía EV lenta (en un lapso
de 3-5 minutos). El tratamiento debe efectuarse bajo cuidadosa
observación del paciente y bajo control ECG y de la PA.
Preparadas comerciales (propafenona):
—Rytmonorm, tab x \ 50 y 300 mg..
Contraindicaciones:
- Hipersensibilidad a la propafenona.
- Insuficiencia cardíaca congestiva descontrolada, shock
cardiogénico.
- Trastornos intraventriculares y sinoaurieuí&res de la conducción
o generación de! impulso en ausencia de marcapaso artificial,
bradicardia severa.
- Hipotensión marcada (shock).
~ Trastornos broncoespásticos, EPOC, desequilibrio electrolítico,
síndrome del nódulo sinusal (síndrome bradicárdico-taquicárdico).
RAAIs: Se presentan en un 15% de pacientes:

- CV: efectos proarrítmicos, más frecuentes en pacientes con
disminución de la función ventricular izquierda. Hipotensión
ortostática, sobre todo en pacientes de edad avanzada.
- TGI: anorexia, sensación de plenitud, náuseas, vómitos, sabor
metálico, sensación anestésica en la boca.
- Ojo: visión borrosa y vértigo.
- SN: astenia, cefalea, inquietud, pesadilla, trastornos del sueño,
trastornos psíquicos como estados de ansiedad y confusión, así como
síntomas extrapiramidales.
- Reacciones alérgicas cutáneas como enrojecimiento, prurito,
exantema o urticaria.
730 Sección Vil: Farmacología cardiovascular «
Interacciones:
- Quinidina: inhibe la biotransformación de la propafenona, por lo que
no debieran administrarse juntas.
- Anestésicos locales: pueden incrementar el riesgo de reacciones
adversas centrales.
- Digoxina: su concentración plasmática aumenta en pacientes tratados
con propafenona.
- Beta-bloqueadores, warfarina: su concentración puede aumentar en
presencia de propafenona.
- Cimetidina: la administración simultánea eleva los niveles séricos de
propafenona.
- Propranolol y metoprolol: el uso simultáneo con propafenona puede
aumentar sus concentraciones plasmáticas.
- Anticoagulantes orales: propafenona puede intensificar el efecto de
los anticoagulantes. En estos pacientes se recomienda efectuar un
control cuidadoso del estado de coagulación.
3. ENCAINIDA
Es un antiarrítmico que puede usarse con precaución en personas con
ICC. La ausencia de efectos inotrópicos negativos convierte a la encainida en
un agente de gran utilidad para estos pacientes.
Contraindicaciones:
- Bloqueo AV de segundo o tercer grado, o bloqueo de la rama derecha
del haz de Hiss cuando va acompañado por un hemibloqueo, a menos
que se haya colocado un marcapaso.
RAMs:
- SNC: mareos, visión borrosa, insomnio, cefaleas, temblor.
- CV: arritmias, palpitaciones, edema, dolor torácico.
- TGI: boca seca, estreñimiento, náuseas, vómitos.
- Otros: disnea, debilidad.
Interacciones:
- Cimetidina: puede incrementar las concentraciones sanguíneas de
encainida. Usar juntas con precaución.
Cap. 27: Antlarri*micos 731
/
Antiarrítmicos de Ciase II
(Beta-bloqu eadores)
• . . ■
Los aspectos farmacológicos de estos fármacos fueron descritos en el

capítulo 9, En este acápite sólo incidiremos en sus propiedades antiarrítmicas.
Entre los beta-bloqueadores con efectos andarrítmicos se han probado el
propranolol, metoproíol, timolol, acebutoloí y esmelol. Los tres primeros son
útiles para prevenir arritmias por hiperactividad simpática post IAM, que es
la causa más frecuente de muerte súbita en estos pacientes.
Aunque el prototipo de esta clase de fármacos es el propranolo!, que

es un antagonista beta-1 y beta-2 no selectivo, las acciones antiamtmicas
convencionales de la clase II se atribuyen principalmente ai antagonismo
beía-1. La presencia de actividad simpaticoniimética intrínseca en estos
fármacos no les resta utilidad como antiarritmicos.
Efectos cardíacos:
Los beta-bloqueadores disminuyen la fase 4 de despoianzación y por lo
tanto:
- Deprimen el automatismo del NSA y de los focos ectópicos.
- Deprimen la automatiddad en las fibras de Purkinje.
- Disminuyen la velocidad de conducción y prolongan el PRE a nivel del
NAV, lo cual prolonga el intervalo PR, haciéndolos particularmente
útiles para retardar la respuesta ventricular en pacientes con fibrilación
auricular.
- Disminuyen la contractilidad cardíaca (efecto motrópico negativo).
- Disminuyen la velocidad de conducción cardíaca (efecto dromotrópico
negativo).
- Disminuyen la FC (efecto cronotropo negativo).
- Disminuyen la hipopotasemia causada por catecolaminas, que
sensibiliza a la aparición de arritmias,
- Propranolol bloquea los receptores beta-1 y beta-2 adrenérgicos y
posee acciones anestésicas locales importantes (estabilizadoras de
membrana = acción de clase I), pero no presenta ninguna actividad
simpaticomimética intrínseca.
- Acebutolol y esmolol son antagonistas beta-1 adrenérgicos
relativamente selectivos, pero sólo el acebutolol posee actividad
simpaticomimética intrínseca y acción estabilizadora de membrana
(acción de clase I).
- El sotalol, presenta, además, la característica particular de prolongar
la duración del período refractario (acción de clase III).
Utilidad clínica:
Los beta-bloqueadores se utilizan en una gran variedad de arritmias
ventriculares y supraventriculares, y son particularmente eficaces en arritmias
inducidas o exacerbadas por el aumento de la actividad simpática (arritmia
secundaria a emociones, ejercicio, feocromocitoma e hipertiroidismo).
Además, resultan una alternativa apropiada en pacientes con arritmias
supraventriculares y cardiopatía isquémica y/o HTA asociada. También
pueden administrarse profilácticamente a los supervivientes del IAM, y se
ha comprobado que reducen la incidencia de muerte súbita durante el primer
año o dos después del ataque agudo.
- Propranolol es el beta-bloqueador más extensamente usado como
antiarrítmico. Es un bloqueador no específico beta-1 y beta-2, lo cual
es una desventaja pues puede ser peligroso en asmáticos y diabéticos.
Propranolol reduce la incidencia de muerte súbita arrítmica
después del IAM (la causa más común de muerte en este grupo de
pacientes).
- Metoprolol reduce el riesgo de broncoespasmo y pindolol, que es un
agonista parcial, disminuiría la frecuencia de fracaso cardíaco.
- Esmolol, que se administra por vía EV, es considerado como agente
de elección en taquiarritmias supraventriculares producidas en
cirugía, especialmente si la cirugía es cardíaca.
Tabla 27-7. Dosis antiarrftmiea de los principales befta-bloqueadores.
Dosis de in ic io Dosis diaria habitual
Acebutolol 200 mg c/12 h VO 2 0 0 -1 2 0 0 mg
w
Propranolol 1040m g c/6*8h VO 40 - 240 mg
Metoproiol 50 mg VO c/12 h VO 50 - 450 mg
Timoloí 10 mg c/12 h VO 20 - 40m g
Esmbloi 50 - 200 mg/Kg/min EV 200 mg/Kg/min
Sotalol 8 0 m g c /1 2h V O 160 - 640 mg
Antiarrítmicos de Clase III

Entre los antiarrítmicos de clase III se incluyen:
- Bretilio.
- Amiodarona (atlansyl®, cordarone®, ritmocardyí®).
- Ibutilide.
Estos agentes no actúan de modo selectivo sobre los canales de K+; también
lo hacen sobre otros canales o receptores, e interactúan especialmente con el
sistema adrenérgico:
- El principal mecanismo de acción de los antiarrítmicos de dase III
es el bloqueo de los canales de K+, lo que disminuye la corriente
de K+ (actúan en la fase 3 de la despolarización) y reduce el K+
extracelular. De este /nodo, prolongan la duración del potencial de
acción sin alterar la fase 0.
\
- La prolongación del potencial de acción se manifiesta en el ECG
por un incremento del intervalo QT, lo cual ha sido asociado con
proarritmias, en especial torsades de pointes. Esto es más frecuente
en presencia de factores tales como hipokalemia y bradicardia.
Tabla 27-8. Efectos cardíacos de los antiarrítmicos de clase III
Efecto Am iodarona Bretilio Sotalol
Prolongación del pot. de acción + + +
Prolongación del PRE + + +
Efecto sobre el automatismo Marcada Efecto mínimo Marcada

del NSA y sistema de Purkinje disminución disminución
Conducción a través del NAV Marcada Efecto mínimo Marcada

disminución disminución
•
Umbral de fibriladón ventricular Aumento Aumento Aumento
ECG:
Intervalo PR Aumenta Ningún efecto Aumenta
Intervalo QT, JT, PA y AH Aumenta Aumenta Aumenta
Duración QRS Aumenta Sin efecto Aumenta
Efecto sobre receptores Bloqueo no Influye sobre Antagonista beta

adrenérgicos competitivo alfa la liberación de adrenérgico
y beta catecolaminas
Efecto inotrópico directo Nulo Mínimo (indirecto) Nulo
Efectos generales:
Son muy variados debido a sus múltiples efectos sobre distintos tipos de
canales y receptores:
■ Efectos agudos:
- Prolongan la duración del potencial de acción y del PRE (como efecto
antiarrítmico, prolongan más el PRE que el potencial de acción).
- Transforman el bloqueo unidireccional en bidireccional dentro
del mecanismo de reentrada, con esto eliminan las arritmias
supraventriculares como ventriculares.
- Elevan el umbral y pueden ser útiles en la profilaxis de arritmias.
- Prolongan el QT aunque menos que otros fármacos, de modo tal
que la amiodarona tiene menor riesgo de inducir arritmias malignas
ventriculares que la quinidina y principalmente la fiecainida.
- El sotalol, que es además un beta-bloqueador inespecífico, puede
desencadenar arritmias helicoidales tanto por prolongar la duración
_____ ,____________________ Cap. 27: Antiarrítmicos _______ 735
del potencial de acción como por su capacidad de desencadenar
postdespolarización temprana.
" Efectos crónicos:
- Disminución de la frecuencia sinusal por antagonismo beta y bloqueo
de ios canales de Ca2+.
- Prolongación de la duración del potencial de acción.
~ Prolongación del período refractario efectivo.
- Vasodilatación coronaria y periférica por bloqueo de los canales
de Ca2+ y por antagonismo de los receptores alfa-adrenérgicos.
Esta acción, junto a la bradicardia produce una disminución de las
demandas de oxígeno.
1. AMIODARONA
Usada inicialmente como antianginoso y reconvertido a antiamtmico,
la amiodarona tiene una farmacología compleja que se refleja tanto en su
acción terapéutica como en sus efectos adversos.
Es un derivado benzoftirano que contiene dos moléculas de yodo
(una dosis de 300 mg contiene aproximadamente 9 mg de yodo elemental),
por lo que es considerada un análogo de las hormonas tiroideas.
Farmacocinética:
i ,
- Absorción y distribución: por VO se absorbe en forma lenta e
inconstante, ofreciendo una biodisponibiiidad de 45% (rango 20-
80%), alcanzándose niveles pico en 3-7 horas. Circula ligado a
las proteínas plasmáticas en alta proporción (95-98%). Es muy
liposoiuble, por lo que se distribuye ampliamente, acumulándose en
tejidos adiposos y órganos muy perfundidos (hígado, grasa, pulmón
y corazón), alcanzando concentraciones más altas en los tejidos que
en la sangre, lo que explica su gran volumen de distribución y lo
prolongado de su t1/2, que oscila entre 27-107 días (promedio = 52
días). Difunde a la leche materna.
- Metabolismo y excreción: Se metaboliza extensamente a nivel
hepático a través de la citocromo P450 y posee un metabolito activo
(desacetilamiodarona, cuyo tm es de 61 días). Ambos compuestos
se eliminan principalmente por vía biliar y fecal (65-75%). La
eliminación urinaria es mínima, por lo que no es necesario disminuir
la dosis en pacientes con insuficiencia renal. No es eliminable
mediante hemodiálisis o diálisis peritoneal.
i
La amiodarona es un medicamento muy lipófilo, que tarda semanas en

eliminarse. Esta característica origina dos consecuencias muy importantes:
- El inicio de la acción es muy lento. Por VO los efectos se hacen
evidentes recién cuando se alcanzan niveles séricos estables, lo
cual demora un rango de varios días hasta 6 semanas. Esto justifica
el empleo de dosis de carga con el fin de obtener rápidamente la
impregnación tisular necesaria para la actividad terapéutica. Por vía
parenteral el efecto sé alcanza en unas 2 horas.
~ Los efectos persisten semanas o meses después de discontinuar el
tratamiento (se detecta el fármaco en el plasma por más de 9 meses de
suspender el tratamiento). Por lo tanto, si aparecen efectos adversos,
éstos tardan mucho tiempo en resolverse tras la suspensión del
medicamento.
Formacodinamia:
La amiodarona posee propiedades antiarrítmicas, vasodilatadoras y
antianginosas.
Aunque usualmente se describe como un antiarrítmico de clase III
porque bloquea los canales de K+, también bloquea los canales de Na* (efecto
de clase I), los canales de Ca2* (efecto de clase IV) y, en dosis elevadas,
provoca un bloqueo no competitivo de los receptores alfa y beta adrenérgicos
(efecto de clase II). Esta escasa selectividad molecular significa que su
mecanismo de acción aún no está claro, por lo que y su clasificación como
agente de clase III puede ser discutible.
■ Efectos antiarrítmicos: el efecto electrofisiológico característico de la
amiodarona es prolongar la duración del potencial de acción y del PRE
en todos los tejidos cardíacos, incluyendo NSA, NAV y sistema Hiss-
Purkinje, sin alterar la velocidad de la fase de despolarización.
- Automatismo: disminuye sustancialmente el automatismo del
NSA y del sistema de Hiss-Purkinje por mecanismos no totalmente
aclarados (el agente, o sus metabolitos, tienen acciones bloqueadoras
Capt . 27 ; Antiarrítmicos
------------------ — ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- -----------------------------------—
737
------------------------------------------------------------------------------------
beta-adrenérgicas no competitivas). Además, prolonga el tiempo de

conducción en el NAV y prolonga el PRE a ni vel auricular y ventricular.
- Efecto inotrópico negativo poco intenso (más prominente con el
uso EV que por VO), debido al bloqueo de receptores alfa y beta
adrenérgicos. Sin embargo, usualmente no deprime la función
ventricular izquierda ni ocasiona hipotensión pues también produce
vasodilatación coronaria y periférica que disminuye la RVP y
compensa el efecto inotrópico negativo (el efecto hipotensor se
presenta sólo con grandes dosis).
- Efecto cronotrópico negativo: por disminución del automatismo
sinusal, Este efecto, que no es antagonizado por la atropina, puede
estar mediado por algún tipo de interacción con el SN simpático. Los
estudios demuestran un bloqueo de tipo competiti «o de los receptores
beta, pudiendo corresponder a una disminución de la producción de
AMPc por interacción en un sitio alejado del receptor.
- ECG: prolongación del intervalo PR y QT, por aumento de la
duración de la onda T.
Por vía EV y de una manera dosis dependiente la amiodarona disminuye la PA y
la RVP y coronaria. La contractilidad cardíaca también puede disminuir, sobre todo
con dosis altas y ventrículos deteriorados en su función. Por VO estos efectos no se
observan y en general, la PA y la función cardíaca no se modifican.
* Efectos antiisquémicos: relaja el músculo liso y disminuye la RVP y

coronaria, lo cual puede traducirse en:
- Disminución del consumo de oxígeno por caída moderada de la RVP
y reducción de la FC.
- Vasodilatación coronaria con aumento del flujo coronario (por su
actividad antiadrenérgica alfa y beta no competitiva).
■ Efectos sobre metabolismo tiroideo: afecta el metabolismo de las
hormonas tiroideas: interfiere en la conversión periférica de T4 a T3,
llegando a producir anomalías en la función tiroidea. Esto se traduce en un
aumento de T4 y T3r (T3 reversa), y disminución de T3, con incremento
de TSH.
Aunque todos los pacientes se consideren clínicamente eutiroideos. un
pequeño porcentaje puede presentar hipertiroidismo. No obstante, por
738 Sección Vil: Farmacología cardiovascular (:
un mecanismo aún no aclarado, algunos pacientes pueden presentar
hipotiroidismo con niveles bajos de T2 y T4, y altos de TSH.
Amiodarona es un antiarrítmico de “amplio espectro” (supra y ventricular)
altamente efectivo, que además posee efectos antiarrítmicos antianginosos;
sin embargo, su principal inconveniente es su t1/2 prolongado y su elevada
toxicidad, por lo que cada vez se usa menos. En la actualidad, la amiodarona se
considera un agente de último recurso, cuyo uso se limita a cuadros refractarios
a otros antiarrítmicos o cuando los fármacos alternativos no se toleren:
- Taquiarritmias asociadas con el síndrome de Wolff-Parkinson-
White. /
- Prevención de la recidiva de la fibrilación y flutter auricular.
- Todos los tipos de taquiarritmias de naturaleza paroxística,
incluyendo: taquicardias supraventricular, nodal y ventricular,
fibrilación ventricular.
- La VO se utilizará para el tratamiento prolongado y la estabilización
inicial.
Dosificación:
El tratamiento se iniciará sólo bajo supervisión del médico especialista:
- Vía oral? debe utilizarse siempre la mínima dosis efectiva según
la respuesta de cada paciente. La pauta de dosificación siguiente
generalmente es efectiva: Dosis de carga: comenzar con 200 mg,
3 veces al día, durante una semana. Seguidamente reducir la dosis
a 200 mg dos veces al día durante la semana siguiente. Dosis de
mantenimiento: para controlar las arritmias ventriculares, en general,
se utilizan dosis de 400-800 mg diarios. Para controlar las arritmias
supraventriculares son suficientes 200-400 mg diarios
- Vía EV: 5 mg/Kg de peso. Debe administrarse en 30-60 minutos,
pudiendo repetirse hasta alcanzar los 2000 mg en 24 hs.
Contraindicaciones:
- Hipersensibilidad conocida al yodo, disfunción tiroidea.
- Bradicardia sinusal y bloqueo sinoauricular, bloqueo AV de segundo
o tercer grados
- Episodios severos de bradicardia, enfermedad del nodo sinusal
Preparados comerciales (amiodarona):
—Atlansil, comp x 200 mg, iny x 150 mg/3 mL.
—Cordarone, comp x 200 mg.
—Ritmocardyl, comp x 200 mg.
RAMs:
La utilidad clínica de la amiodarona está limitada por su toxicidad. La
incidencia de RAMs es baja al principio, pero aumenta con la duración
del tratamiento y parece relacionada con la dosis total administrada. Con
el uso crónico más de la mitad de pacientes sufren algún efecto adverso, y
aproximadamente un 10-15% deben suspender el tratamiento. Las RAMs
son más frecuentes con dosis de 400 mg o más diarios y en tratamientos
prolongados que superan los ó meses.
- Resp: fibrosis pulmonar (es la RAM más grave), neiimonitis-alveolitis
intersticial. Es el efecto colateral más grave, pero generalmente raro.
Por lo general este proceso desaparece al suspender el tratamiento,
aunque ocasionalmente puede ser mortal.
- CV: bradicardia sinusal, bloqueo AV, taquicardia ventricular,
Torsades de pointes, taquicardia, ICC, bochorno. La administración
EV rápida puede producir hipotensión arterial y efectos inotrópicos
negativos muy severos (administrar el fármaco en un plazo de 60
minutos).
- Piel: rash, fotosensibilidad, coloración azul-grisácea en cara, cuelld
y brazos a causa de la acumulación de yodo en la piel. Esto último
se presenta con uso prolongado (mayor de 1 año), sobre todo en
pacientes con exposición excesiva a la luz solar.
- TGI: anorexia, estreñimiento, náuseas, vómitos, hepatotoxicidad
- TGU: epididimitis no infecciosa, disminución de la libido,
impotencia.
- Tiroides: puede producir tanto hipertiroidismo como
hipotiroidismo.
- SN: neuropatía periférica y síntomas extrapiramidales (problemas
para caminar, entumecimiento -de dedos, debilidad de extremidades,
ataxia), cefaleas. La ataxia es una manifestación común, ocurre en
20-40% de pacientes sobre todo durante la dosis de carga. Se presenta
entre una semana o varios meses de iniciar la terapia y puede persistir
más de un año luego de suspenderla.
740 Sección Vil: Farmacología cardiovascular_________________ (9
- Ojos* provoca microdepósitos corneales de lipofucsina, lo que es casi
constantes en el adulto, se localizan normalmente en el área subpupilar J
y no contraindican la continuación del tratamiento. Excepcionalmente
puede acompañarse de percepción de halos coloreados en presencia
de luz muy intensa. Los depósitos corneales están constituidos por
depósitos lipídicos complejos y suelen desaparecer al suprimir el
tratamiento (en 3-7 meses).
- ORL: disgeusia
- Otros: Concentraciones plasmáticas de 2,5 ng/mL y por más de 6
meses de uso pueden presentar mayor riesgo de RAMs.
Precauciones:
- Dado el contenido en yodo de la amiodarona, cuando se administra
este fármaco se debe descartar como causa de la arritmia el
hipertiroidismo, ya que invalida las pruebas tiroideas durante meses.
- Los pacientes medicados con amiodarona requieren control
oftalmológico al menos cada 6 meses y ECG cada 2 meses para
evaluar el QT.
- Uso en gestantes: nivel de riesgo categoría D (evitar su uso).
- Uso durante lactación: se excreta en la leche materna. Suspender la
lactancia.
- Uso en pediatría: no indicado
- Uso en geriatría: riesgo de disfunción tiroidea.
- Uso en IR: no requiere ajuste de dosis.
- Uso en IH: puede requerir reducir dosis.
Interacciones:
A causa de su lenta eliminación, amiodarona puede interactuar con otros
medicamentos durante semanas o meses después de su administración.
- Otros antiarrítmicos: mayor riesgo de arritmias
- Anticoagulantes orales (cumarínicos): amiodarona potencia el efecto
anticoagulante.
- Coagulación: amiodarona disminuye la concentración de los factores
plasmáticos dependientes de vitamina K y potencia los efectos de los
anticoagulantes orales.
- Digitálicos: tener en cuenta la acción sinérgica de los dos tratamientos
sobre la FC y la conducción auri culo ven tricular. Amiodarona

incrementa los niveles de digoxina (riesgo de intoxicación digitálica).
Las dosis de digoxina debe reducirse a la mitad cuando se administran
conjuntamente.
- Fenitoína: aumento de las concentraciones séricas de fenitoína.
- Bloqueadores beta-adrenérgicos, bloqueadores de canales de calcio:
riesgo de depresión CV,
- Diuréticos: la hipokalemia inducida por diuréticos puede incrementar
el riesgo de arritmias.
- Yodo y pretecnato sódico radiactivos: inhibición de la captación
tiroidea.
- Fotosensibilizadores: incremento de la fotosensibilidad.
- Anestésicos por inhalación: mayor riesgo de bradicardia e
hipotensión.
2. BRETILIO
Es un agente simpatieopléjico, que impide la recaptación de
noradrenalina. No obstante, las primeras dosis de este fármaco producen una
liberación inicial de caí.ecolaminas, lo que puede ser perjudicial en algunos
pacientes y explica porque algunos pacientes que reciben bretilio presentan
arritmias con las primeras dosis.
" Farmacocinétíca: es un compuesto de amonio cuaternario y por tanto
se absorbe pobremente del TGI, por lo cual sólo se administra por vía
parenteral (IM. EV), Luego de la aplicación IM se obtienen picos máximos
en 1 hora. Posee un tl/2 de 10 hs (4-17 hs) y prácticamente no experimenta
biotransformaeión, siendo eliminado en un 90% a través de la orina en
forma inalterada. Duración de la acción: 6-24 horas.
“ Farmacodieamia: el bretilio ejerce efectos adrenérgicos (indirectos) y
efectos directos sobre el miocardio. El efecto directo del bretilio sobre el
miocardio incluye la prolongación de la duración del potencial de acción y
del PRE por inhibición de la conductancia al potasio.
- Automatismo: bretilio ejerce poco efecto sobre el automatismo, pero
si eleva el umbral de íibrilaeión ver tricular.
- - SNA: al igual que la guanetidina, el bretilio es captado y concentrado
en las terminaciones nerviosas adrenérgicas, induciendo un a liberación
inicial de noradrenalina, que resulta en un efecto simpaticomimético
pasajero. Luego, inhibe la liberación de noradrenalina y entonces
genera un efecto antiadrenérgico. Finalmente, bloquea la captación
de noradrenalina y adrenalina en las terminaciones adrenérgicas. La
importancia de estos efectos en la acción antiarrítmica del bretilio no
está clara.
- Efecto inotrópico positivo: se trata de un efecto indirecto y
transitorio, que sólo se presenta con las primeras dosis. Es provocado
por la descarga inicial de noradrenalina que ocasiona el fármaco
(ningún antiarrítmico de clase III posee efecto inotrópico directo).
Luego, produce hipotensión ortostática por bloqueo de los reflejos
cardiovasculares simpáticos.
Su uso se reserva para los casos de arritmias ventriculares potencialmente
mortales y que no responden a dosis adecuadas de los agentes antiarrítmicos
de primera línea como la lidocaína y la procainamida. Usualmente se
aplica por vía EV o IM, pero sólo como terapia a corto plazo (3-5 días),
con reducción gradual de la dosificación y reemplazo por otra terapia
antiarrítmica por VO.
#
- Contraindicado en arritmias por digitálicos.
- Usar con precaución en pacientes con GC fijo, estenosis aórtica e
hipertensión pulmonar para evitar hipotensión grave y repentina.
- Monitorizar PA, ritmo y frecuencia cardíacos.
- El paciente deberá permanecer en posición supina hasta que se
establezca la tolerancia a la hipotensión.
- Uso en gestantes: nivel de riesgo categoría C (FDA).
- Uso durante lactación: no se ha evaluado su presencia en la leche
materna.
- Uso en pediatría: no se ha establecido su seguridad y eficacia.
- Uso en geriatría: ajustar dosis según función renal.
- Uso en IR: ajustar dosis según función renal (en casos de insuficiencia
renal el tm aumenta hasta 31,5 hs).
- Uso en IH: no requiere ajuste de dosis.
Cap. 27: Antiarrftmicos 743
Interacciones:
- Antihipertensivos: pueden intensificar el efecto de la hipotensión.
VigOese la FA.
- Otros antiarrítmicos: efectos antiarrítmicos aditivos o antagónicos.
- ADT: impiden la captación de bretilio por las terminaciones nerviosas
adrenérgicas.
- Glucósidos cardíacos: la liberación inicial de nor&drenaiina causada
por el bretilio puede agravar la toxicidad de los digitáücos. No se
recomienda su uso simultáneo.
- Procainamida o quínidina: la administración concurrente neutralizaría
ei efecto inotrópico del bretilio y potenciaría la hipotensión.
- Simpaücomiméticos:serefiierzanlosefectospresoresdeestosfármacos.
RAMs ' \
- CV: hipotensión grave (especialmente ortostática), es el principal
efecto indeseable del bretilio cuando se emplea por vía EV para el
tratamiento de las arritmias agudas. También se presenta bradicardia»
dolor anginoso» arritmias transitorias.
- SNC: vértigo, mareos, aturdimiento, síncope (por lo común, resultante
de hipotensión).
- TGI: náuseas intensas, vómitos (con venoclisis rápida).
- Otros: hipotermia.
3. IB U T IL ID E
Es un agente de clase III recientemente introducido que ha sido
aprobado para el tratamiento de la fibrilación auricular y taquicardia
ventrícular.
Como todo agente de clase III, prolonga la duración del potencial de
acción en las células miocárdicas y aumenta el PRE auricular y ventricular
Actúa bloqueando los canales de K+ e inhibiendo la inactivación de los
canales de N a\
Sólo se administra por vía EV. Circula ligado a las proteínas en un
4%. Tiene un tm de 6 horas (rango de 2-12 hs), siendo metaboüzado a ni vel
hepático por procesos de oxidación, que originan hasta 8 metabolitos. Un
82% de la dosis se excreta por vía renal (7% inalterado) y un 19% por vía
fecal.
Antiarrítmicos de Clase IV:

Bloqueadores de los
Canales de Calcio
Entre los BCC representativos se incluyen ai verapamil, diltiazem

y nifedipina. Sin embargo, sólo el verapamil y diltiazem son usados
como antiarrítmicos, en tanto que la nifedipina tiene mayor utilidad como
vasodilatador en el tratamiento de la HTA.
En el capítulo 36 se describe en detalle la farmacología de estos

fármacos. En este acápite sólo haremos referencia a sus propiedades
antiarrítmicas. Corresponde a los bloqueadores de los canales de calcio
(BCC), ión que juega un papel muy importante en la despolarización y
repolarización de las fibráfc cardíacas.
Verapamil es el prototipo de los antiarrítmicos de tipo IV, pero además

posee propiedades antihipertensivas, antianginosas y vasodilatadoras
periféricas.
i
Acciones antiarrítmicas generales del verapamil y diltiazem:

- Bloquean los canales lentos de calcio sensibles a voltaje (L),
disminuyendo la conductancia para el calcio en la fase 0 y 4 en el
NAV y NSA, por lo que deprimen la pendiente de la fase 4 y además
disminuyen la Vmax de activación de fase 0.
- Prolongan el PRE.
- Acortan la fase de meseta y reducen la fuerza de contracción.
- Disminuyen la velocidad de conducción, en particular la conducción
AV.
- Posee efecto cronotrópico negativo.
- Poseen un débil efecto inotrópico negativo (menor que los beta-
bloqueadores).
Cap. 2 / : Antiarrítmicos 745
- Producen vasodilatación moderada de las arterias coronarias (acción

antiangincsa) y arterias sistémicas.
- Sólo son útiles en las arritmias supraventriculares, sobre todo del tipo
de reentrada. De estos agentes, verapamil tiene mayor eficacia en la
terapia antiarrítmica.
- Su principal efecto adverso es la hipotensión.
El bloqueo de los canales de calcio es dependiente del uso, similar a
lo que sucede con los an tí arrítmicos de clase 1. Esto significa que los efectos
antiarrítmicos son más evidentes en sujetos con esta patología, y que la
efectividad aumenta a medida que se prolonga el tratamiento.
La mísdipina y sus congéneres no tienen acciones antiairítmicas
debido en parte a que por sus intensos efectos sobre la RVP y PA
(disminución) producen en forma refleja, vía barorreceptores, aumento de la
actividad simpática que a nivel cardíaco contrarrestan las acciones directas
de estos fármacos.
Utilidad terapéutica como antiarrítmico:

• Vía EV: verapamil constituye el fármaco de elección en arritmias rápidas
de origen auricular, del tipo taquicardia paroxística supraventricular, y
lo* cuadros de fibrilación y flutter auriculares cuando son refractarios a la
digital.
■ Vía oraí:
- Angina de pecho: profilaxis y tratamiento, incluida la forma
vasoespástica (variante de Prinzmetal) y la angina inestable.
- HTA: tratamiento.
- Taquicardia supraventricular paroxística: profilaxis, después del
tratamiento EV.
- Prevención secundaria postinfarto de miocardio en pacientes sin IC
durante la fase aguda.
Tiene un efecto mínimo en la mayoría de arritmias ventriculares.
Como produce depresión cardíaca, este fármaco no debe utilizarse en
pacientes que tengan bloqueo cardíaco.
Los BCC se utilizan principalmente para el tratamiento

de las arritmias supraventriculares.
746 Sección Vil: Farmacología cardiovascular (;
Interacciones con otros antiarrítmicos:
Los BCC potencian la bradicardia y la depresión de la contractilidad
producida por los antiarrítmicos de los grupos I y II, así como la depresión
de la conducción AV producida por digoxina y b-bloqueantes. También
aumentan la digoxinemia, por lo que si se asocian a digoxina la dosis de ésta
debe reducirse a la mitad.
Tabla 27-9. Utilidad terapéutica de los principales antiarrítmicos.
A. Principales indicaciones según el fármaco:

Grupo la: amplio espectro (supra y vermicular)
Grupo Ib: arritmias ventriculares
Grupo le: amplio espectro
Grupo II: arritmias supraventrícuiares o por aumento del sistema simpático
Grupo III: amplio espectro
Grupo IV: arritmias supraventrícuiares
Adenosina y Digoxina: arritmias supraventrícuiares.
B. Principales indicaciones según la patología:

Taquicardia Sinusa!: Propranolol
Taquicardia Reentrada Sinoauriculan propranolol - verapami!
Taquicardia Reentrada Nodal:
Tratamiento: verapamil - díltiazem (EV)
Prevención: verapamil - propranolol * propafenona - flecainida - sotalol.
Fibríladón auricular o Flutter
Tratamiento: procainamida - amiodarona (EV)
Prevención: quinidina - procainamida * amiodarona • propafenona • sotalol - flecainida.
Taquicardia ventricular
Tratamiento: lidocaína - amiodarona • procainamida
Prevención: propafenona - sotalol - amiodarona - flecainida.
s
Cap. 28: Antianpinosos 747
> " • ......................... \
mmmm
Antianginosos
Se denomina antianginoso a todo fármaco capaz de calmar el dolor

producido por isquemia del miocardio.
La angina de pecho (angor pectoris) es la principal manifestación
de la cardiopatía isquémica. Todas las variedades de angina se caracterizan
típicamente por dolor retroestemal de inicio repentino, intenso y opresivo, a
veces irradiado al brazo izquierdo, que produce una sensación de ahogamiento
en el paciente. En la angina típica el dolor suele ser desencadenado
por el ejercicio, emoción o alimentación, dura pocos minutos y calma
espontáneamente con el reposo o la medicación respectiva.
Esquemas de tratamiento:
El tratamiento farmacológico y no farmacológico de la angina se orienta,
ante todo, a contrarrestar los factores de riesgo y a instituir, según el caso, las
siguientes medidas terapéuticas:
t
■ Fármacos antianginosos: en general, en el tratamiento medicamentoso de

las enfermedades coronarias se utilizan 3 grupos de fármacos:
- Nitratos y nitritos. Son los fármacos de elección para el tratamiento
*
- Beta-bloqueadores. De segunda elección, más usados en pacientes

jóvenes.
*
- Bloqueadores de canales de calcio. De tercera elección, más usados
en sujetos de edad avanzada, en quienes sus receptores beta están
agotados.
- Otros fármacos:
o Dipiridamol: antianginoso usado como profiláctico. Aparte de
su acción antianginosa posee efecto antiagregante plaquetario.
o Nitroprusiato de sodio: posee casi todas las propiedades de la
nitroglicerina, y se acerca más al fármaco ideal. Sin embargo,
se usa en emergencias por sus efectos adversos potenciales.
■ Tratamiento coadyuvante:
- Hipolipemiantes.
- Fibrinolíticos.
- Inhibidores de la agregación plaquetaria.
- Antihipertensivos.
■ Cirugía coronaria: existen dos tipos de tratamiento quirúrgico:
- Angioplastía transluminal: consiste en la introducción de un catéter
en el vaso obstruido para inducir su dilatación.
- By-pass coronario. Sólo se practica en casos de angina estable.
Fisiopatología
La angina de pecho se produce cuando el flujo sanguíneo coronario no es
capaz de satisfacer la demanda de oxígeno del miocardio; es decir, cuando
se instala un estado de isquemia miocárdica. Esto puede originarse por
disminución del flujo sanguíneo, por aumento de la demanda de oxígeno, o
por ambos mecanismos.
La falta de oxígeno en el miocardio produce diversos trastornos, de los cuales
los más importantes son:
-Trastornos bioquímicos: acumulación de ácido láctico, responsable
del dolor.
- Trastornos de la actividad de las fibras miocárdicas a nivel de la
membrana, que se traduce en cambios del segmento ST del ECG.
%
____________________ Cap. 28: Antianginosos_____________ 749
Tabla 23-1. Principales fármacos antianginosos.
Grupo Fármacos
1. Nitratos y Nitritos: Nitroglicerina

Dinitrato de isosorbide.
5-Mononitrato de isosorbide (5MNIS).
Nitrito de amik).
Tetranitrato de eritribol.
Tetranitrato de pentaeritriboi.
2. Bloqueadores de los Fenilalquüaminas VerapamH y análogos:

canales de caldo (BCC) Gallopamil
/ Tiapamil
Benzotiazepinas DHtiazem
l Dihidropiridtoas Nitrendipina
Nimodipina
Nicardipina
Felodipina
NisokSpina
Isradipina
Amiodipina
Difenilpiperazinas Cinarizina
Runarizina
Otros Prenitamina
Bepricül
Perbexilina
Nifedipina y análogos.
3. Bloqueadores beta Cardioselectivos Atenoiol

adrenérgicos AcebutoW
Esmoloi
Metaprolol
Nocardioselectivos Propranoiof
Nadoioi
%
Betaxolol
OxprenoW
Bisoproioi
Arteold
CeNprolof
Pmdoiol
Tmnoloi
750 Sección Vil: Farmacología cardiovascular (0 i
La causa más común de angina (cuadro 28-1) es la cardiopatía

ateroesclerótica. En la evolución de la enfermedad se consideran, además,
diversos factores de riesgo (cuadro 28-2).
Tabla 28-2. Angina de pecho: factores de riesgo
A. Factores de Riesgo:
Hipercolesterolemia
Tabaquismo
HTA
'.Diabetes meliitus
Gota
Obesidad
Sedentarismo
Edad avanzada
B. Principales causas:
Arterieesclerosis coronaria
Agregación transitoria de plaquetas y trombosis coronaria
Espasmo coronario arterial
Vasoconstricción coronaria posterior a estimulación adrenérgica
Acumulación de vasoconstrictores potentes en lugares de lesión endotelial
Estenosis aórtica
Miocardiopatía hipertrófica
Tipos de angina:
- Angina estable (típica): se presenta durante el esfuerzo y se asocia
con depresión del segmento ST del ECG. La causa principal es
una estenosis coronaria ateromatosa que obstruye en más del 75%
la luz de una o más de las arterias coronarias principales. En estas
condiciones, el escaso flujo puede mantener la oferta de oxígeno a
un corazón en estado de reposo, pero se toma incapaz cuando éste
aumenta su demanda de oxígeno (por ej. durante el ejercicio físico),
desencadenándose la isquemia. Se llama estable porque generalmente
no progresa a otro tipo de trastorno cardiovascular.
Según su grado funcional la Canadian Cardiovascular Society (CCS)
clasifica la angina en:
q Grado /: La actividad física ordinaria no produce angina,
o Grado II: Limitación ligera de la actividad ordinaria. Bajo
Cap. 28: Antianginosos 751
circunstancias normales y a paso normal el paciente es capaz
de andar por llano más de dos manzanas y subir más de un piso
de escaleras.
o Grado III: Limitaciones manifiestas en la actividad física
ordinaria. La angina puede aparecer al andar una o dos
manzanas o subir un piso de escaleras,
o Grado IV: Incapacidad de llevar a cabo, sin angina, ningún tipo
de actividad física. De forma ocasional puede aparecer angina
en reposo.
- Angina variante (de Prinzmetal o angina vasoespástica): se presenta
durante el reposo y se asocia con elevación del segmento ST en el
ECG.
- Angina inestable (in crescendo): se presenta durante el reposo o con
reducida actividad física, debido a vasoespasmo de la circulación
coronaria. Es la forma más peligrosa porque puede progresar hacia el
infarto de miocardio.
Fisiopatología de la isquem ia miocárdica:

En un momento determinado, el estado oxigenatorio del músculo cardíaco
está determinado por dos factores:
■ Aporte de oxígeno al miocardio, determinado por:
- Flujo sanguíneo coronario, que depende del lumen de los vasos
coronarios. Como se sabe, el flujo está en relación con la presión y la
resistencia, que son los factores que influyen en el flujo sanguíneo.
- Diferencia arterio-venosa
■ Demanda de oxígeno, determinada por:
- Fuerza de contracción (factor inotrópico).
- Frecuencia cardiaca (factor cronotrópico).
- Presión arterial, dada por la precarga y postcarga.
Abordaje farm acológico de la angina de pecho:

En la angina de pecho se produce un desbalance entre la oferta y la demanda
de oxígeno. Por lo tanto, la estrategia terapéutica se basa en restablecer este
equilibrio, lo cual puede lograrse aminorando la demanda y/o incrementando
el flujo sanguíneo coronario hacia las regiones isquémicas.
■ Disminución de la demanda de oxígeno: esto se consigue disminuyendo
la tensión intramiocárdica (ley de Laplace), por cualquiera de los siguientes
mecanismos:
-Disminuyendo la frecuencia cardiaca y la contractilidad cardiaca.
Con este fin resultan útiles los fármacos beta-bloqueadores
adrenérgicos.
-Disminuyendo la precarga. Con este fin se utilizan vasodilatadores
como por ej. los bloqueadores de canales de calcio.
-Disminuyendo la postcarga (mediante reducción de la RVP). Con
este fin se utilizan principalmente los nitratos orgánicos.
Para disminuir la frecuencia cardiaca y la contractilidad se utilizan
fármacos beta-bloqueadores adrenérgicos.
■ Aumento de la oferta de oxígeno: esto se consigue mediante vasodilatación
de las arterias coronarias epicárdicas. Con este fin también resultan útiles
los nitratos orgánicos.
Antianginosos I:
Nitritos y Nitratos
Se consideran los fármacos de primera elección para el tratamiento

de la angina. Por su acción, reciben la denominación colectiva de
nitrovasodilatadores. La nitroglicerina y el dinitrato de isosorbide son los
fármacos más utilizados y se consideran los agentes prototipos.
1 . C L A S IF IC A C IÓ N
Según su naturaleza química y peso molecular, los nitrovasodilatadores
se clasifican en:
■ Nitratos: son ésteres derivados del ácido nítrico:
- Nitratos de bajo PM:
o Nitroglicerina (trinitrato de glicerílo): líquido oleoso
moderadamente volátil. En forma pura (sin ningún portador
ineite como la lactosa) es explosivo.
- Nitratos de elevado PM (sólidos):
o Dinitrato de isosorbide.
o Mononitrato de isosorbide
o Tetranitrato de eritritilo.
o Tetranitrato de pentaeritrol.
• Nitritos: son ésteres del ácido nitroso:
o Nitrito de amilo: actualmente en desuso, es un líquido muy
volátil que se administraba por vía inhalatorio
2 . FARM ACOQUfM ICA

I jOS nitratos y nitritos orgánicos son ésteres del ácido nítrico (C-O-
NOj) y del ácido nitroso (C-O-NO), respectivamente (fig. 28-1).
Fig. 28-1. Estructura química de nitritos y nitratos.
2. FARM ACO CINÉTICA

Los nitrovasodilatadores son compuestos altamente liposolubles y
‘ pueden administrarse por cualquier vía.
■ #•.
• Para efectos de inicio rápido y breve duración (en caso de emergencia):
754 Sección Vil: Farmacología cardiovascular (8
- Vía sublingual: la más útil para controlar el ataque agudo de angina.
Por esta vía se elude el metabolismo hepático de primer paso, lo
que permite un rápido inicio de la acción pues se alcanzan niveles
terapéuticos con prontitud. Los efectos se hacen evidentes en 1-2
minutos, pero desaparecen rápidamente y no son detectables al cabo
de 1 hora.
- Vía inhalatoria: útil para el nitrito de ami lo, que se presenta en
ampollas de cristal muy frágiles empacadas en cubierta protectora
de tela para facilitar la inhalación de los vapores una vez roto el
empaque, evitándose también el efecto de primer paso hepático.
Vía EV: útil en casos de urgencia. Se utiliza nitroglicerina, pero su
administración EV requiere monitorización estricta.
■ Para efectos de inicio lento pero de acción prolongada (terapia de
mantenimiento o prevención):
- VO: útil para la profilaxis de los ataques de angina (aumenta la tolerancia
al esfuerzo físico). Tiene la desventaja de permitir el metabolismo
de primer paso, disminuyendo la biodisponibilidad del fármaco.
- Vía cutánea: útil para la profilaxis prolongada. Se emplea la
nitroglicerina en forma de ungüentos o sistemas transdérmicos
(discos), que liberan un promedio de 0,2-0,4 mg/h, permitiendo
mantener concentraciones sostenidas en el plasma. Se alcanzan
efectos máximos en 1-2 horas y persisten hasta 4-8 horas.
Tabla 28-3. Farmacocinética de los nitritos y nitratos antianginosos

Parametro NTG DNIS
Absorción Pobre Completa Completa
Biodisponibilidad:
Sublingual 30-50% 30-60% 100%
Oral 20% 25% 100%
Percutánea 10-20% 10-30% —
2-6 min 1,2 hrs 4,5 hrs.
Metabolitos activos Sí Sí No
Excreción Renal Renal Renal

________________________________________ Cap. 28: Antianginosos 755
r-o ’ |i ru/
• Distribución, metabolismo: se distribuyen extensamente y circulan ligados

a las proteínas en distinta proporción (nitroglicerina = 60%, isosorbide
dinitrato = 28%). El isosorbide mononitrato casi no se liga a las proteínas.
• Metabolismo: los nitrovasodilatadores poseen un t1/2 corto y su
biodisponibilidad está influenciada por el efecto de primer paso producido
por la enzima glutatión-nitrato orgánico reductasa , lo que da origen a
metabolitos con actividad farmacológica.
-La nitroglicerina (tJ/2 = 1-3 min) origina una serie de metabolitos
dinitratos cuya actividad vasodilatadora es 1/10 del compuesto
original y tienen un t1/2de 40 min.
-E l dinitrato de isosorbide produce dos metabolitos activos, el 2 y el
5 mononitrato de isosorbide. El 5 mononitrato de isosorbide es tan
eficaz como el compuesto original pero tiene un t1/2 más largo (5
horas), y es utilizado clínicamente ya que presenta una excelente
absorción y biodisponibilidad por VO.
En la actualidad se considera también la existencia de una vía extrahepática
de metabolización ligada al lecho vascular, que revestiría una importancia
similar a la hepática, pero que aún no se conoce por completo.
• Excreción: por vía renal en las primeras 24 horas, principalmente como
metabolitos derivados del ácido glucorónico.
o3
3. FARMACODINAMIA
M) Mecanismo de acción:
Los nitratos y nitritos producen vasodilatación gracias a su capacidad
de liberar óxido nitroso (NO):
- Los nitrovasodilatadores son compuestos muy liposolubles, y
penetran con facilidad en el citoplasma, donde liberan el ion nitrito
(N 02), que posteriormente es metabolizado a óxido nítrico (NO), que
es un gas con un t]/2 muy corto.
- El NO provoca la activación de la enzima guanilciclasa e incrementa
la síntesis de guanosina 3 \5 ’-monofosfato (GMP cíclico o GMPc).
El NO activa a la guanilciclasa uniéndose a sitios receptores de la
enzima que contienen grupos sulfhidrilos y tioles, en un proceso que
requiere cisterna como cofactor.
756 Sección Vil: Farmacología cardiovascular i
- Entonces, el GMPc provoca la activación de una proteinoquinasa
GPMc dependiente que, finalmente, origina la defosforilación de la
cadena liviana de miosina y la relajación del músculo liso. Durante
este proceso se produce una depleción del Ca2+intracelular, ya sea por
captación de sus reservónos intracelulares o por salida al extracelular,
lo que también contribuye a la relajación del músculo liso.
El óxido nítrico (NO), también conocido como 'factor relajande derivado

del endotelio ” (FRDE), además de inducir vasodilatación, es capaz
de inhibir la adhesión al endotelio y producir efectos anticoagulantes
(antiagregante plaquetario) y antifibrinolíticos. Por tanto, los nitritos y
nitratos pueden actuar, además de como vasodilatadores, reduciendo la
isquemia y enlenteciendo el proceso de la arteriesclerosis.
Tolerancia:
El uso continuado o repetido de nitrovasodilatadores produce una disminución
o pérdida de sus efectos farmacológicos, lo que puede evidenciarse incluso
un día después de iniciada la terapia.
La tolerancia a los nitratos se caracteriza porque es cruzada entre
diferentes nitratos y aparece y desaparece rápidamente; por lo tanto, la
interrupción de la terapia durante períodos breves (horas o durante la noche) es
suñciente para evitar el desarrollo de tolerancia o permitir la recuperación.
La tolerancia a los nitrovasodilatadores se debería a una depleción

intracehdar de grupos sulfliidrilos (R—SH) o de cisterna (aminoácido que
es un cofactor de la enzima guantlato-cíelasa que interacciona con el
óxido nítrico para relajar al músculo liso). Estas sustancias pueden ser
rápidamente recuperadas por las células, por lo cual bastarían 12 horas
libres de terapia para permitir la recuperación de las fibras musculares.
Por lo tanto, el desarrollo de tolerancia se puede evitar o minimizar
administrando los nitratos en forma intermitente.
b) Efectos farmacológicos
Dado que el músculo liso vascular es la estructura más sensible a la
acción de los nitrovasodilatadores, los efectos de estos fármacos se reflejan
principalmente en el aparato cardiovascular. El efecto antianginoso obedece
a dos mecanismos generales:
■ Disminución del consumo de 0 2 del corazón: los nitrovasodilatadores
son principalmente vasodilatadores venosos, pero a medida que aumenta
la dosis lo son también arteriales.
La venodilatación se traduce en un acúmulo de sangre en la periferia,
principalmente en los miembros inferiores, lo que disminuye el retomo
venoso (reducción de la precarga) y el llenado ventricular (reducción de la
tensión intramiocárdica). La RVP también disminuye, reduciéndose la PA
y la postcarga.
En suma, estos efectos reducen el trabajo cardíaco, con lo cual disminuyen
sus requerimientos de oxígeno.
La disminución de la tensión intramiocárdica se debe primordialmente

a la disminución del retorno venoso, aunque secundariamente también
contribuye a este efecto la disminución de la postcarga por caída de la
resistencia vascular periférica.
\
■ Aumento de la oferta de 0 2 al miocardio: los nitrovasodilatadores

producen vasodilatación de las arterias coronarias de gran calibre y de
calibre medio, redistribuyendo el flujo a través de los vasos colaterales
desde la región epicárdica a la subendocárdica.
Los nitrovasodilatadores disminuyen el llenado ventricular. Esto aumenta
en forma indirecta el flujo sanguíneo al lecho subendocárdico, pues
disminuye la compresión a la que están expuestas las paredes cardíacas
debido a la menor presión de llenado ventricular.
A u n q u e no ex iste co n sen so a l respecto, la m ayoría d e autores co n sid era

q u e e l p rin c ip a l m eca n ism o q u e exp lica la acción a n tia n g in o sa d e los
nitro va so d ila ta d o res e s la d ism in u ció n d e l consum o d e o xíg en o d el
m iocardio y n o su a cció n va so dilatadora coro n a ria directa.
Otros efectos:
■ Músculo liso: la acción de los nitrovasodilatadores no es selectiva, por
lo que su acción se evidencia sobre él músculo liso de casi todos los
órganos. Sin embargo, la sensibilidad de estos tejidos es menor que la del
sistema vascular, por lo que los efectos a estos niveles no tienen utilidad
terapéutica.
- Bronquios: broncodilatación.
- Tracto biliar: relajación de conductos biliares, vesícula y esfínter de
Oddi.
- TGI: relajación del músculo liso.
- TGU: relajación del músculo liso de la uretra y útero.
■ Otros efectos: los nitrovasodilatadores inhiben el metabolismo del ácido
araquidónico por un mecanismo no bien conocido y ejercen una acción
antiagregante plaquetaria. También pueden incrementar la síntesis de
prostaciclina en las células endoteliales de las arterias coronarias (efectos
antiplaquetarios).
Tabla 28-4. Mecanismos involucrados en la acción antianginosa de ios nitratos.
D is m in u c ió n de la d e m a n d a d e 0 2 Aumento del flujo sanguíneo

Supresión del espasmo coronario
Disminución del retomo venoso (precarga)
Disminución del tono coronario
Disminución de la resistencia arteríovenosa
(postcarga). Aumento del flujo subendocárdico
Disminución de la tensión intramiocárdica (Ley Vasodilación coronarias epicárdicas

de Laplace)
4 . U T IL ID A D T E R A P É U T IC A
Los nitrovasodilatadores se consideran como “fármacos clásicos’'
para el tratamiento de la cardiopatía isquémica:
■ Angina de pecho:« los nitrovasodilatadores son útiles en el tratamiento de
todas las formas clínicas de angina de pecho.
■ Infarto de miocardio: los nitrovasodilatadores alivian el dolor isquémico
y corrigen la hipertensión leve a moderada y la insuficiencia cardiaca.
Además, al disminuir la demanda de oxígeno, podrían disminuir el
tamaño del infarto, reduciendo la mortalidad postinfarto y mejorando el
pronóstico.
■ Insuficiencia cardiaca: por sus acciones sobre el lecho venoso y arterial,
los nitratos disminuyen la precarga, la postcarga y, de esta manera,
disminuyen la presión capilar pulmonar y aumentan el gasto cardíaco.
Tabla 28-5. Dosis y acción de los nitratos de uso frecuente.

Preparado Inicio de acción (min) Duración |¡ |
Nitroglicerina sublingual 0,3*0,6 mg, según

2*5 1 0 -3 0 min
necesidad
Nitroglicerina parche
>60 12 h
transdérmico
Isosorbide mononitrato VO 10-20 m g,c/24h 3 0 -6 0 6 -8 h
Isosorbide mononitrato
3 0 -1 2 0 m g c £ 4 h 3 0 -6 0 12 —18 h
liberación lenta
Isosorbide dinitrato VO 5 - 40 mg c/8 h 3 0 -6 0 4 -6 h
Preparados comerciales:
- Nitroglicerina:
o Deponit, parche x 16 mg.
o Deponit NT, parche x 18,7 mg liberación lenta,
o Nitropack DR, cap x 1 mg.
- Isosorbide 5-mononitrato:
o Elantan, comp x 20 y 40 mg.
o Elantan long, comp x 50 mg, liberación lenta.
o Mono mack, tab x 20 y 40 mg.
o Mono mack 50 D, tab x 50 mg, liberación lenta.
- Isosorbide dinitrato:
o Cardosor, tab x 10 mg.
o Isoket solución, 1 mg/mL.
o Isorbide, tab x 5, 10 y 40 mg.
Contraindicaciones:
- Hipersensibilidad conocida a la nitroglicerina y a nitroderivados
. orgánicos.
- Traumatismo craneal.
- Taponamiento cardíaco.
- Infarto agudo de miocardio con hipotensión.
- Insuficiencia miocárdica debida a obstrucción (estenosis aórtica,
mitral o pericarditis constrictiva).
- Hemorragia cerebral, afecciones que cursan con aumento de la
presión intracraneana.
- Insuficiencia circulatoria aguda asociada con hipotensión.
• i
Precauciones:
- Uso durante lactación: se desconoce su excreción en leche materna.
- Uso pediátrico: no se ha establecido seguridad y eficacia.
- Uso geriátrico: más sensibles a los efectos hipotensores.
- Uso en insuficiencia renal: prescribir con cautela.
- Uso en insuficiencia hepática: la disfunción grave aumenta el riesgo
de metahemoglobinemia.
- No debe suspenderse bruscamente el fármaco ya que puede
presentarse espasmo arterial coronario.
- Para prevenir tolerancia con fórmulas transdérmicas mantener libre
del fármaco por 10-12 horas.
Interacciones:
- La administración simultánea con otros vasodilatadores, antagonistas
de los canales del calcio, inhibidores de la ECA, betabloqueantes,
diuréticos, antihipertensivos, antidepresivos y neurolépticos refuerza
el efecto hipotensor de la nitroglicerina.
- Sildenafilo: potencia los efectos vasodilatadores de los nitratos (está

contraindicada su coadministración).
- Alcaloides del ergot(dihidroergotamipa): aumentalabiodisponibilidad
de ésta.
- Alcohol, antihipertensivos, ADT, analgésicos opiáceos y otros
vasodilatadores: pueden intensificar la hipotensión.
- Simpaticomiméticos: pueden reducir el efecto antianginoso.
- Heparina: pueden disminuir el efecto de la heparina.
- AINEs: disminuyen el efecto de la nitroglicerina.
L a R A M m á s com ún con e l uso d e n itra to s y n itrito s e s la cefa lea p u ls á til',

y la m á s seria es la h ip o ten sió n .
RAM s
- SN: cefalea pulsátil por vasodilatación cerebral, mareo, desmayos,
sensación de presión craneana, convulsiones, inquietud, vértigo.
La cefalea pulsátil es la RAM más frecuente, pudiendo ser muy
severa. Es más frecuente al inicio del tratamiento, y suele disminuir
rápidamente, pudiendo desaparecer a lo largo de días o semanas del
tratamiento (tolerancia). Puede aliviarse disminuyendo temporalmente
la dosis o con la administración de analgésicos, como la aspirina o
el paracetamol.
- CV: hipotensión ortostática, cianosis, taquicardia, pulso débil,
síncope.
- Piel: dermatitis alérgica de contacto (en el caso de parches
transdérmicos), rash, irritación, eritema, diaforesis.
- TGI: xerostomía, náuseas, vómitos.
- Sangre: metahemoglobinemia:
- Oft: visión borrosa.
- Resp: disnea.
- Otros: fiebre, cansancio, debilidad.
L o s sín to m a s d e so b red o sis incluyen va so d ila ta ció n , hipotensión,

cefalea, p a lp ita c io n e s, náuseas, vóm itos, diarrea, ru b o r cutáneo,
diaforesis, disnea, bradicardia, bloqueo cardíaco, m etahem oglobinem ia,
co n vu lsio n es, com a, co la p so circulatorio.
Antianginosos II:
Beta-bloqueadores Adrenérgicos
Los antagonistas de los receptores beta adrenérgicos constituyen

un grupo importante de fármacos en la terapia cardiovascular. Estudiados
también por sus efectos antiarrítmicos (cap. 27) y antihipertensivos (cap. 33),
desempeñan además un rol fundamental en el tratamiento de la cardiopatía
isquémica en todas sus fases, a excepción de la angina de Prinzmetal.
Además, pueden disminuir la mortalidad en el infarto de miocardio, tanto
durante la fase aguda como en el período subsecuente a éste.
Los aspectos generales de los beta-bloqueadores han sido tratados en
detalle en el capítulo 10, por lo que en este acápite sólo haremos referencia a
sus propiedades antianginosas.
Clasificación:
Los beta-bloqueadores se pueden clasificar de acuerdo con su grado de
afinidad por los receptores beta según se detalla en el cuadro 28-6.
■ Cardioselectividad: todos los beta-bloqueadores son antagonistas
competitivos de los receptores beta-1 cardíacos, pero difieren en su
capacidad para bloquear los receptores beta-2 extracardíacos. Por esta
razón, los fármacos con mayor cardioselectividad producen menos efectos
adversos.
- Los b e ta -b lo q u e a d o re s c a rd io se le c tiv o s (mayor efecto beta-1)
ofrecen la ventaja de inducir menores alteraciones metabólicas sobre
los carbohidratos y lípidos; además, son mejor tolerados en pacientes
con patología respiratoria obstructiva (asmáticos) y reducen el riesgo
de vasoespasmo coronario mediado por receptores beta-2.
- Los b e ta -b lo q u e a d o re s n o c a rd io se le c tiv o s pueden ser más útiles en
pacientes con migraña y temblor.
S in em bargo, esta d istin c ió n es rela tiva 'p u es los b eta -b lo q u ea d o res

se le c tiv o s p ierd en su se le c tiv id a d con d o sis elevadas. A dem ás, a lg u n o s
d e esto s co m p u esto s p o se e n a cción sim p a tico m im éticá in trín seca ; esto s
es, q u e p u ed e n e stim u la r lo s receptores b eta (son a g o n ista s p a rcia les), lo
c u a l p u e d e s e r p e rju d ic ia l p u e s p u e d e n o ca sio n a r taquicardia.
• Actividad simpaticomiméticá (A$I): algunos beta-

intrínseca
bloqueadores pueden estimular ios receptores beta (actúan como agonistas
parciales), lo cual puede resultar peijudicial pues pueden ocasionar
taquicardia.
Tabla 28-6. Clasificación farmacológica de los beta-bloqueadores adrenérgicos.

Grupo farm acológico
Beta-bloqueadores Sin acción simpaticomiméticá A tenolol.

cardioseiectivos intrínseca Betaxoloi
Bisoproiol
Esmolol.
Metaproloi
Con acción simpaticomiméticá Acebutolol

intrínseca
Beta-bloqueadores no Sin acción simpaticomiméticá Nadolol

cardioseiectivos intrínseca Propranolol,
Timolol
Con acción simpaticomiméticá Carteólo!

intrínseca Labetalol
Oxprenolol
Penbutolol
Pindolol
Fármacocinética
Esta información fue ampliamente reseñada en el capítulo 10 (pág. 253). En
la tabla 28-7 se reseñan los datos farmacocinéticos de los principales beta-
bloqueadores utilizados como antianginosos.
Farmacodinamia:
Los beta-bloqueadores tienen acción antianginosa pues reducen el trabajo
cardíaco y así aminoran las demandas de oxígeno del miocardio (no son
vasodilatadores coronarios):
764 Sección Vil: Farmacología cardiovascular te
- Efecto cronotrópico negativo (especialmente durante el ejercicio).

Esto implica una prolongación de la duración de lá diástole, lo que
P .'k
mejora la perfusión coronaria.
- Reducción de la presión arterial (en particular la presión sistólica).
- Efecto inotrópico negativo: el gasto cardíaco disminuye hasta un 20%
en reposo, lo cual origina un incremento reflejo de la RVP^piotivo
por el cual la presión arterial no varía durante las primeras 24 horas.
Posteriormente, por razones aún no bien conocidas, la RVP y la PA
disminuyen.
N o to d a s las a ccio n es d e lo s b eta-bloqueadores son beneficiosas.

L a dism in u ció n d e la F C a u m en ta e l p e río d o d e exp u lsió n sistó lic a
y e l volum en v e n tricu la r izq u ierd o de fin de diástole, lo q u e tien d e a
increm en ta r e l co n su m o d e oxígeno. Sin em bargo, e l efecto n eto es
red u c ir e l co n su m o d e o xíg en o d e l m iocardio.
Tabla 28-7. Características farmacocinéticas de los beta-bloqueadores disponibles

Excreción
F á rm a c o S e le c tiv id a d Bd(VO) ASI AEM
(hs) Hepát. | Renal
1
No cardioselectivos
i __________________________________________
Propranolol . / P1+P2 25 3-5 + 0 ++
10-.
Nadoloi (51+P2 35 - 0 0
20
Timolol P1 +P2 50 3-5 + 0 0
Pindolol (31 > (32 75 3-4 + + ++ ±

Labetalol (31 + (32 + a1 20 4-6 + + -& ±
_______ 1__
Cardioselectivos
Metoprolol P1 >p2 40 3-4 + - 0 ±
Atenolol (31 >(32 50 5-8 . + * 0 0
Esmolol 1 — 3-13 0 0
Acebutoiol P1 > p2 40 2-4 + +
ASI = actividad simpaticomimética intrínseca; AEM = actividad estabilizador de membrana.

Todos los beta-bloqueadores tienen potencialmente la misma eficacia para
el tratamiento de la angina de pecho, por lo que la elección del fármaco
depende de la existencia de otras enfermedades concomitantes:
- Angina de pecho: los beta-bloqueadores son útiles para tratar todos
los tipos de angina, excepto la angina vasoespástica pura, a la que
pueden agravar.
- Infarto de miocardio: los beta-bloqueadores reducen la incidencia
de infartos letales y no letales y la muerte súbita de origen cardíaco
en pacientes que habían presentado un infarto de miocardio. El
medicamento debe administrarse durante la fase aguda del infarto
continuando su uso
r
en la etapa alejada.
Contraindicaciones:
- Angina vasoespástica pura.
- Asma bronquial: están contraindicados los beta-bloqueadores no
selectivos pues su efecto beta-2 puede ocasionar broncoconstricción.
- Insuficiencia cardiaca
- Diabetes mellitus
- Embarazo.
Antianginosos III:
Bloqueadores de los
Canales del Calcio
Los antagonistas del calcio o bloqueadores de los canales de calcio
(BCC) han sido recientemente introducidos en la terapia antianginosa. En
este capítulo sólo describiremos los aspectos relacionados con esta indicación
(para mayores detalles, véase el cap. 34).
766 Sección Vil: Farmacología cardiovascular te
Los prototipos de los BCC son 3: verapamil, diltiazem y nifedipina. El

diltiazem y verapamil poseen mejor acción a nivel del corazón y son usados
P-Q
como antiarrítmicos y antianginosos (entre los BCC se considera al diltiazem
como el fármaco antianginoso por excelencia). Nifedipina, en cambio, se usa
como antihipertensivo debido a su potente acción vasodilatadora periférica y
por su escasa actividad a nivel cardíaco.
Farmacocinética:
- Vía de administración: oral, sublingual, IM, EV.
- Absorción: muy buena por VO.
- Metabolismo: se conoce poco, es hepático.
- Excreción: renal.
Cuadro 28*8. Farmacocinética de los BCC (prototipos)

Característica Nifedipina Diltiazem Verapamil
Absorción oral (%) 90 90 90
Biodisponibilidad (%) 10a20 30 a 65 10 a 20
(hs) 2a5 4a7 3a7
Unión a proteínas (%) 95 85 90
Biotransformadón Hepática Hepática Hepática
Metabolito activo Desacetildiltiazem Norverapamil
Excredón Renal Fecal Renal/Fecal
Dosis oral (mg/intervalos) 10-30 c/6 h 60-120 c/8h 80-120 c/8h
Acción antianginosa:
El mecanismo de la acción antianginosa de los BCC es complejo y aún no
está completamente aclarado, pero se acepta que es de tipo mixto:
■ Disminución de la demanda miocárdica de oxígeno: los BCC producen
vasodilatación arteriolar y disminución de la PA y del gasto cardíaco,
con lo cual se reduce la postcarga y disminuye el consumo de oxígeno del
miocardio.
Vcrapamil y diltiazem (a diferencia de la nifedipina) también disminuyen la contractilidad
y la frecuencia cardiaca, efectos que disminuyen aún más el consumo de oxígeno del
miocardio.
• Aumento del flujo sanguíneo coronario hacia el miocardio isquémico:

los BCC producen vasodilatación de las arterías coronarías y son
particularmente útiles para impedir el espasmo coi <* larío y disminuir el tono
de estas arterías, favoreciendo la redistribución del ñujo intracoronarío. La
acción vasodilatadora coronaría las convierte en fármacos de elección para
el tratamiento de la angina de Prínzmetal o angina variante.
* Inhibición de la agregación plaquetaria. Los BCC (en especial
verapamil) ejercen los siguientes efectos, que favorecen aún más sus
efectos antihipertensivos y antianginosos:
- Efecto antiagregante plaquetario (al inhibir el ingreso de calcio en
las plaquetas y su consecuente degranulación)
- Efecto potenciador de otros antiagregantes plaquetarios como la
aspirina y el dipirídamol.
Por otro lado, los BCC también tendrían un efecto cardioprotector en

la angina de pecho. En eventos de isquemia, los mecanismos de muerte
de los miocitos incluyen un ingreso masivo de calcio en el espacio
intracelular, que determina su necrosis. Así, los BCC retardarían la
muerte post-isquémica de los miocitos.
Utilidad terapéutica como antianginoso

Todos los BCC son eñcaces en el tratamiento de la angina de pecho. Por su
capacidad para impedir el espasmo coronario son los fármacos de elección en
el tratamiento de la angina de Prínzmetal. La selección del agente depende de
las patologías asociadas y de la tolerancia del paciente.
La suspensión del tratamiento con BCC debe ser paulatina en
pacientes con angina de pecho grave, pues la supresión brusca del tratamiento
puede desencadenar una respuesta de rebote, con aumento del número de
crisis anginosas.
Las RAMs, contraindicaciones e interacciones se describen en el
capítulo 36.
768 Sección Vil: Farmacología de la Coagulación
Octava S
Farmacología de la
Coagulación Sanguínea
La utilización de fármacos que modifican el estado de coagulación
de la sangre es cada vez más común en el área cardiovascular, enfermedad
coronaria y enfermedad cerebrovascular, que ocurren por daño endotelial,
donde existe agregación plaquetaria y finalmente formación de trombos.
Entre los fármacos que modifican la coagulación de la sangre se encuentran:
- Anticoagulantes.
- Trombolíticos (fibrinolíticos)
- Antiplaquetarios
Fisiología de la coagulación:
La coagulación o hemostasia es el proceso encargado de detener la pérdida
de sangre a partir de un vaso dañado. Inicialmente se forma un tapón
hemostático primario por agregación de plaquetas. Las plaquetas van a
estimular la activación local de los factores de la coagulación, dando lugar
a la transformación del fibrinógeno (proteína soluble) en fibrina (proteína
insoluble). Esta fibrina aprisiona las plaquetas, hematíes y leucocitos,
constituyéndose así el denominado coágulo definitivo.
La activación de coagulación se produce a través de un sistema “de
cascada” que se divide en dos vías (fig. 1):
______ ______________________________________ Cap. 29: Heparina_____________ 769
- Vía intrínseca.
- Vía extrínseca. 1
Como se observa en la fig. 1, ambas vías confluyen en la activación
V
del factor X, que transforma la protrombina en trombina,. cuya función más

importante es transformar el fibrinógeno en fibrina.
Precaticreina
Cininógeno
contacto
Calicrefna
Cininógeno "|
contacto
1
XII Xlla — Factores
tisulares
Cinlnógeno!
contacto j"| A T I»
Xlla
/ í
X I -------------- Xla X la h
I■
IXa
I
w
IX IXa — — V lla «- VU
I
Plaquetas —
Xa H -T F P I
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lia— — ^ Ca* Ca2*
VIII — ►Villa Proteína tisular
Xa « ■ « i
Tis.
Plaquetas ■■ ■■►FL A TIII

Ha — — ^ Ca2*
V— ►Va XIII
PROTROMBINA — TROMBINA — ►{ Ca2*
FIBRINÓGENO
y| XMa
____ I Fibrina ____1 FIBRINA

“ ^ INSOLUOLE
Fig. 1. Esquema de la coagulación sanguínea (las flechas discontinuas señalan inhibición).

I
Anticoagulantes: Heparina
Los anticoagulantes son sustancias que inhiben la coagulación
impidiendo o retardando la formación de coágulos. No destruyen los coágulos
formados ni hacen que la sangre sea más líquida.
Se distinguen dos grupos de anticoagulantes:
- Anticoagulantes orales: inhiben la fase plasmática de la coagulación
actuando sobre la síntesis de factores de la coagulación.
- Heparina y derivados: impiden la actuación de los factores de la
coagulación ya formados.
1. E S T R U C T U R A Q U IM IC A D E L A H E P A R IN A
La heparina es una sustancia natural que pertenece a la familia de
glucosaminoglucanoSy presente en todos los vertebrados. Se almacena en
las granulaciones de mastocitos y basófilos, encontrándose en la mayoría de
tejidos del organismo, especialmente a nivel hepático, pulmonar e intestinal,
que es donde existen las concentraciones más elevadas.
En condiciones normales no existe heparina circulante y su equivalente
sería el sulfato de heparán (un heparinoide) cuya existencia a nivel del
endotelio, en contacto con la sangre, contribuiría a la no trombogenicidad
del endotelio.
Cap. 29: Heparina 771
L o s p rin c ip a le s g lu co sa m in o g lu ca n o s d e l o rganism o son la heparina,
e l á cid o hia lu ró n ico , e l condroitín su lfa to , e l q u era ta n su lfa to y
e l h ep a rá n -su lfa to
Estructura química:
La heparina es una mezcla heterogénea de mucopolisacáridos de cadena
recta, llamados glucosaminoglicanos, por lo cual no posee un PM fijo (éste
oscila entre 60.000 a 100.000 Daltons). Sin embargo, todas sus cadenas están
integradas por la combinación de dos azúcares: la glucosamina sulfatada y el
ácido d-glucorónico, conectados por enlaces glucosídicos.
A pH fisiológico, la heparina es un compuesto aniónico (ácido), con
cargas eléctricas altamente negativas en los grupos carboxílicos y sulfatos,
lo que le permite unirse de forma inespecífica a las proteínas plasmáticas y
a numerosos compuestos biológicos como la protamina, azul de toluidina,
hexadimetrina, etc., que son capaces de antagonizar a la heparina, ocasionando
la pérdida de actividad anticoagulante.
El ácido sulfamídico y los residuos sulfato son responsables de la
actividad anticoagulante, por lo que a medida que aumenta el número de
átomos de azufre en los distintos prototipos de moléculas sintetizadas
aumenta el poder anticoagulante. Mediante degradaciones enzimáticas
despolimerizantes puede fraccionarse la molécula de heparina, se necesita
la presencia de un pentasacárido para no perder la acción farmacológica.
De esta forma se pueden formar todas las secuencias fraccionarias que se
deseen: penta, hexa, octasacáridos, pero siempre conservando la secuencia
mínima del pentasacárido mencionado.
Fig. 29-1. Pentasacárido esencial en la acción anticoaguiante de la heparina.

2. TIPOS DE HEPARINA
Bajo el nombre genérico de “heparinas” se incluyen a tres tipos de
compuesto:
%
■ Heparina estándar, clásica o no fraccionada (HNF).
■ Heparinas de bajo peso molecular (HBPM): obtenidas mediante
depolimerización química o enzimática de la heparina estándar. Su PM
oscila entre 2.500 - 7.000 Daltons. Las principales HBPM conocidas son:
- Enoxaparina (Clexane ®): PM: 3.500 - 5.500.
- Tedelparina: PM: 4.000 - 6.000.
- Nadroparina (Flaxiparine ®): PM: 4.000 - 5.000.
- Logiparina: PM: 4.900.
- OP-2123: PM 3.500 - 5.000.
■ Heparinoides (HP): son polisacáridos sulfatados de diversa estructura
química. Algunos son semisintéticos, otros se extraen de tejidos animales
y poseen acción antitrombótica relacionada con el mecanismo de acción de
las HNF y HBPM. Las más importantes son:
- Heparán sulfato
- Dermatán sulfato
- Pentosán sulfato.3
3. FARMACODINAMIA
La heparina es un anticoagulante que interfiere con las vías intrínseca
y extrínseca de la coagulación. No disuelve los coágulos previamente
formados sino que previene su formación y extensión.
El efecto anticoagulante de la heparina estándar está mediado por un
cofactor endógeno denominado antitrombina III (AT-III) que se sintetiza
en el hígado. La AT-III inhibe a la trombina únicamente en presencia de
heparina.
La heparina se adhiere a la AT-III plasmática. Lo hace a través de
una combinación particular de 5 azúcares consecutivos (pentasacáridos)
y entonces se produce el efecto anticoagulante. Existe una copia de esta
combinación en una da cada tres cadenas de heparina (por ello es que sólo
posee efecto anticoagulante las 2/3 partes de la heparina administrada).
La hé|>arina estándar acelera la formación de complejos moléculares
entre la AT-III y algunos factores de la coagulación activados como son:
la trombina (lia), Xa, IXa, Xla, Xlla y la kalicreína (su actividad contra el
factor Vlla es escasa o nula). Se debe recalcar, no obstante, que el efecto
anticoagulante de la heparina obedece principalmente a la inhibición de la
trombina (factor Ha) y del factor Xa, por ser éstos los factores que se unen en
mayor porcentaje a la AT-III.
La heparina aumenta la velocidad de la reacción trombina-
antj trombina III por lo menos 1000 veces, actuando como molde catalítico al
cual se unen tanto el inhibidor como la proteasa.
Para que se produzca el efecto anticoagulante es necesario que la
AT-III neutralice al factor. Esta neutralización se realiza mediante dos
mecanismos:
-Mecanismo de estabilización: zonas de la molécula de heparina
distintas del pentasacárido se adhieren al factor activado y permiten
que la AT-III conformacionalmente cambiada se pueda unir con el
sitio activo de dicho factor. En este caso la molécula debe ser lo
suficientemente larga como para permitir que por un lado se adhiera
a la superficie del factor activado y por otro a la AT-III
—Mecanismo de inhibición del centro activo: por neutralización
mediante unión con el centro activo de la AT-III, que ha sufrido un
cambio alostérico al fijársele el pentasacárido
No todos los factores de la coagulación activados requieren la acción
de ambos mecanismos para que se neutralice su actividad coagulante. Así,
mientras que la trombina precisa ambos mecanismos, al factor X activado le
es indiferente el tamaño de la molécula.
La HNF modifica alostéricamente a la AT-III en sus residuos de arginina, sitios donde se une la
trombina. Los sitios serina activos de la trombina interaccionan con los restos de arginina de los
complejos HNF en 1,000 veces la velocidad de unión con la trombina. Una vez que la trombina
ha sido inactivada, la HNF se libera del complejo temario y puede unirse a otra molécula
de AT-III, degradándose los complejos antitrombina III-trombina por el SRE. La unión entre
trombina y heparina es de tipo electrostático y depende de la longitud de la molécula de
heparina, cuando más larga, mayor capacidad tiene la trombina de difundir a su través y unirse
a la AT-III. Por otro lado la AT-III se une al factor Xa formando un complejo, la HNF se une a
la AT-III, incrementando la velocidad de su actuación, pero no se une ai factor Xa, por lo que
la longitud de la molécula de HNF no influye en la mayor o menor inactivación de dicho factor
774______________ Sección Vil: Farmacología de la Coagulación__________________ _ (8
Xa. La HNF con un PM un poco mayor a 5,000 Daltons puede comenzar a activar la unión de
la trombina-AT-III y Xa-AT-III, y al ir incrementando el PM se facilita cada vez más la unión
F -3
con la trombina, respetando la del Xa.
El efecto anticoagulante de las HBPM se basa en actuar como

cofactores de la AT-III, uniéndose a ésta para constituir un complejo binario
que inhibe preferentemente al factor Xa. La acción inhibidora del factor Xa
es la más importante en las HBPM y, de hecho, habitualmente se dosifican
en unidades anti-Xa. Sin embargo, contrariamente a la heparina estándar,
las HBPM no son capaces de potenciar significativamente a la AT-III. En
conclusión, ambos tipos de heparina provocan la inhibición del factor Xa,
pero sólo la HNF prolonga el tiempo de coagulación (por inhibición de la
trombina) en forma significativa.
Es por esto que a las HNF se les llama ANTICOAGULANTES y a

las HBPM se les llama ANTITROMBÓTICAS. Esta diferencia conceptual
se basa en que las HBPM, al no potenciar la inhibición de la trombina,
hacen que ésta pueda acumularse allí donde sea necesaria una hemostasia
fisiológica, ejerciendo un efecto inhibidor en el componente principal de la
protrombinasa, por lo que disminuye el poder multiplicador de la cascada de
la coagulación desde sus orígenes.
Fig. 29-2.Mecanismo de acción de las heparinas no fraccionadas (HNF) y heparinas de bajo peso
molecular (HBPM). Las HNF tienen actividad anti-lla porque se asocian con la A TIII y el factor lia. Las
HBPM sólo se asocian a la AT III, por lo que su efecto inhibidor se limita al factor Xa.
Ventajas de las HBPM :

Las mayores ventajas de estos preparados sobre la HNF radican en su respuesta
más predecible y su t1/2 más prolongado, que permite administrarlas una vez
al día. Además, el riesgo de hemorragia, trombocitopenia y osteoporosis es
menor que con la HNF.
L) Cap. 29: Heparina 775
Las HBPM han sido evaluadas con buenos resultados en la
prevención y tratamiento del tromboembolismo venoso y el tratamiento de
la angina inestable. También son prometedores los resultados obtenidos en
la prevención de la reestenosis postangioplastía y del ictus isquémico. Un
avance importante con estos fármacos es la posibilidad de su administración
en régimen ambulatorio.
Otras acciones de las heparinas:

Además de la acción anticoagulante ya descrita, las heparinas ejercen los
siguientes tfectos:
■ Acción li¡»«Iítica: Las heparinas promueven laliberación de lipoproteinlipasa
y triglicórido lipasa hepática, enzimas lipoconversoras que catalizan la
liberación de lipoproteínas y triglicéridos (efecto lipolítico). Esta acción
corresponde fundamentalmente a las HNF y el pentosán sulfato, siendo
muy débil para las HBPM.
■ Acción sobre plaquetas: Las HNF producen una activación de la función
plaquetaria mediada por IgG mediante la cual se aumenta la unión plaqueta-
endotelio y se modifican los mecanismos de activación intraplaquetarios
(AMPc y prostanoides). Las HBPM no tiene este efecto y entre los
heparinoides, el pentosán polisulfato es el único que ejerce este efecto.
4. FARMACOCINÉTICA
■ Absorción: las heparinas atraviesan difícilmente las membranas debido a

su gran tamaño y por ello no se absorben por VO ni sublingual, por lo que
debe administrarse por vía parenteral:
- Vía EV: permite un comienzo de acción inmediato. Puede
administrarse mediante infusión EV continua (que es la vía de
elección por la menor incidencia de sangrado) o por inyección EV
intermitente.
-V ía SC: el inicio de acción tarda 20-60 minutos. Debe administrarse
por inyección SC profunda (no debe masajearse la zona luego de la
administración).
-V ía IM: debe evitarse por el riesgo de formación de hematomas.
Recientemente se ha intentado la absorción intestinal de las HBPM mediante la formación de
liposomas multilaminares con HBPM, lipoheparina, y también por formación de complejos
de HBPM con bases orgánicas con la finalidad de crear heparina hidrófoba mediante la
formación de pares iónicos, en estas dos formas se comunicaron niveles de heparinemia
capaces de inhibir la actividad plasmática del factor Xa, semejantes a los que se obtienen con
la administración parenteral. Todavía son necesarios grandes estudios clínicos para concluir
que la HBPM puede administrarse por vía oral.
■ Distribución: Circulan ligadas a las proteínas plasmáticas en distinta

proporción y poseen una amplia distribución extracelular. No atraviesa la
placenta ni pasa a la leche materna. Desaparecen rápidamente de la sangre
debido a su alta tasa de eliminación renal y a su rápida unión a las células
endoteliales.
■ Metabolismo: la heparina sigue un patrón compartimental de primer
orden; sin embargo, el t1/2depende de la dosis y vía (1 a 6 hs). La heparina
es metabolizada por la enzima heparinasa, principalmente a nivel
*
hepático
y en el sistema reticuloentotelial.
■ Excreción: vía renal (50%), principalmente como metabolitos.
V • »
Las HBPM presentan diferencias farmacocinéticas con respecto a la
heparina estándar, por ejemplo: mejor absorción desde el tejido celular
subcutáneo (biodisponibilidad del 87-98%), eliminación renal más lenta,
independientemente de la dosis (mecanismo no saturable) y menor unión
a células endoteliales, todo esto determina una vida media plasmática de
casi el doble de la heparina estándar.
Tabla 29-1. Propiedades farm acológicas de la heparina y HBPM
Propiedad Heparina Enoxaparina Nadroparina
Vía de administración EV, SC SC SC
Biodisponibilidad Variable según vía 92% 99%
1 - 6 hs (según Vía) 4,5 h 2 —5 h
Efecto máximo 2-4 hs (vía SC) 3 -5 h 3h
Duración del efecto Variable según vía 24 h 18 h
Metabolismo Hígado, SER Hígado Hígado
Excreción: Renal 50% Renal, 40% en 24 h Renal

____________________________________________ Cap. 29: Heparina_____________ ¿¿I
5. UTILIDAD TERAPÉUTICA:
■ Prevención de la trombosis venosa profunda (TVP) postoperatoria:
«toda cirugía que dura más de 30 minutos, o que implique un reposo
postoperatorio en cama mayor de 5 días se considera como de riesgo
trombótico venoso. Algunos tipos de cirugía, como las ortopédicas, o ciertos
tipos de paciente como los obesos, cancerosos e inmovilizados también se
consideran de alto riesgo.La movilización precoz, o los métodos físicos
con medias elásticas en las extremidades inferiores son recursos con las
que el cirujano trata de disminuir estos riesgos. En la actualidad se utilizan
profilácticamente las heparinas, desde 2 horas antes de la cirugía, ya sea la
heparina estándar en dosis bajas (5000 UI/8-12 hs) o las HBPM.
■ TVP no quirúrgica (no susceptibles de tratamiento trombolítico): la
administración durante 7-10 días de heparina debe continuarse con
anticoagulantes orales.
■ Prevención de la reestenosis postangioplastía coronaria: los
antiagregantes plaquetarios se administran para evitar una retrombosis
coronaria postangioplastía, la heparinoterapia debe hacerse antes, durante
o después de la angioplasíía (24-48 hs).
■ Tratamiento del tromboembolismo pulmonar (TP): El TP suele
originarse por el desprendimiento de un émbolo formado en una TVP
del árbol vascular pulmonar. En estos casos se requieren altas dosis de
heparina EV (10.000-20.000 UI, más 30.000 - 40.000 UI/24 horas), para
luego continuarse con anticoagulantes orales.
■ Coagulación intravascular diseminada (CID): la heparina evita que se
consuma trombina, controlando en forma paradojal la hemorragia.
■ Tratamiento del IAM: Sobre todo cuando éste se realiza mediante
trombolisis, se perfunden por vía EV 1.000 Ul/hora de heparina estándar
durante 24 hs, inmediatamente después del agente trombolítico.
■ Tratamiento de oclusiones arteriales periféricas: para evitar la extensión
de la lesión trombótica (cola coagulativa del trombo), y también después
del tratamiento principal que es trombolítico y quirúrgico.
Control del efecto anticoagulante:

Para prevenir la hemorragia, que es el principal riesgo de la heparinoterapia,
debe someterse al paciente a los siguientes controles:
- Control de laboratorio: en general, se considera que una buena
anticoagulación se consigue con niveles séricos de heparina de
0,4 UI/mL. Sin embargo, como no siempre es fácil este dosaje, se
aconseja la medición periódica del tiempo parcial de tromboplastina
(TPT). Durante el período de anticoagulación, estos valores deben
ser 1,5 a 2,5 veces más prolongados de lo normal. Sin embargo, este
test no discrimina entre el efecto antitrombínico y el anti-Xa, que es
fundamental para las HBPM. Para ello se puede medir la actividad
plasmática anti-Xa mediante sustratos cromogénicos.
- Control clínico: examínese al paciente con regularidad por si
presenta encías con hemorragia, equimosis, petequias, epistaxis,
melena, hematuria, hematemesis.
Como se sabe, el tiempo parcial de tromboplastina (TPT) mide la

eficacia del sistema intrínseco de coagulación, en tanto que el tiempo de
protrombina evalúa la eficacia del sistema extrínseco.
Tabla 29-2. Heparina: indicaciones clínicas
Totalmente establecidas
Trombosis venosa profunda de extremidades inferiores proximal y distal
Trombosis subclavia o axilar
Embolismo pulmonar
Sustitución temporal de los tratamientos anticoagulantes indicados indefinidamente:
por ejemplo presencia de una válvula cardiaca metálica, embarazo en estados de
hipercoagulabilidad.
Angor inestable
Después de un tratamiento trombolrtico

Trombosis venosa de venas mesentéricas y renales
Trombosis arterial periférica imposible de tromboextracción o tromboaspiradón
Presenda de un embolismo arterial de origen cardíaco
Propuestas, posiblemente indicadas aunque en estudio
infarto de miocardio
Acódente vascular cerebral trombótico
Discutibles, pero ocasionalmente útiles

Trombosis venosa superfidal extensa
Co* 0 wimdicaciones:
- Hiperscnsibilidad a la heparina. t
- Hemofilia y otras alteraciones hemorrágicas.
- Ulcera péptica.
- Amenaza de aborto.
- Aneurisma cerebral.
- Hemorragia cerebro vascular.
- Hemorragia activa incontrolable.
- Hipertensión grave no controlada.
- Trombocitopenia severa inducida por heparina.
- Insuficiencia hepática severa.
Pncmuiones:
- Uso en gestantes: nivel de riesgo categoría C. La heparina no atraviesa
la barrera placentaria y no se asocia a malformaciones fetales, pero su
uso durante la gestación requiere hospitalización.
- Uso durante lactación: no se excreta en la leche materna. En mujeres
que dan de lactar puede producir osteoporosis grave y colapso
vertebral. No dar de lactar.
- Uso pediátrico: si las presentaciones contienen alcohol bencílico
existe el riesgo de síndrome tóxico mortal.
* Uso geriátrico: mayor riesgo de hemorragia.
- Uso en insuficiencia renal: el t m se prolonga. Prescribir con cautela.
- Uso en insuficiencia hepática: el tI/2 puede aumentar o disminuir.
Prescribir con cautela.
- El tratamiento con heparina resulta extremadamente peligroso
en pacientes con: endocarditis bacteriana subaguda, hemofilia,
hepatopatías y en pacientes con antecedentes de enfermedad
ulceropéptica o hematuria.
- Algunos pacientes (cinóticos, síndrome nefrótico, pacientes con
coagulación intravascular diseminada) son resistentes a la heparina y
requieren dosis muy por encima de lo normal, en ocasiones necesitan
transfusión de plasma fresco para aportar antitrombina III como
sustrato.
- Se debe recordar que la heparina deriva de tejidos animales y puede
provocar reacciones alérgicas.
780 Sección Vil: Farmacología de la Coagulación (S
RAM s:
F -3
- Hemorragia: es la complicación más frecuente de la heparina
estándar. Puede haber sangrado gastrointestinal, cerebral, gingival,
etc. Las HBPM evidencian una menor incidencia de hemorragias en
dosis anticoagulantes con respecto a la heparina estándar.
- Trombocitopenia: la activación de las plaquetas origina un desgaste
de trombocitos circulantes, además de la posible lisis celular originada
por la interacción con IgG. Las personas con antecedentes de
trombocitopenia por heparina estándar deben recibir antiagregantes
plaquetarios en forma conjunta para evitar el consumo periférico. Las
HBPM no han mostrado esta acción.
- Osteoporosis: se ha relacionado con una mayor reabsorción ósea,
debido a un estímulo de la colagenasa, dependiendo más de la dosis
que de la duración del tratamiento o del tamaño de la molécula, por
lo que las BHPM también pueden provocar este efecto.
- Necrosis dérmica: es rara, se relaciona con una interacción antígeno-
anticuerpo en el sitio de la inyección, asociada a un acúmulo de
plaquetas activadas.
- Inhibición de la producción de aldosterona: se puede producir con
dosis muy altas (más de 20.000 Ul/d), originando hiperpotasemia.
- Otros: hipersensibilidad, fiebre, escalofríos, shock anafiláctico.
Sobredosificación:
Los síntomas incluyen sangrado y alteración de la coagulación. El manejo en
casos de sobredosificación es el siguiente:
- Suspender administración de heparina.
- Tratamiento sintomático y de soporte.
- El antídoto es la protamina. Cada mg de protamina neutraliza 100
UI de heparina. Administrar vía EV lenta en 1-3 minutos hasta
un máximo de 50 mg en 10 minutos. Puede producir rebote de la
actividad de la heparina durante la cirugía cardiovascular si se la
infunde rápidamente. Evitar administrar en cantidades superiores a
100 mg en 2 horas
- Transfundir sangre completa o plasma si es necesario.
,
Interacciones
- La combinación de heparina y otro fármaco antitrombótico (¿Aspirina,
dipiridamol o indometacina) potencia el riesgo de hemorragia y o
trombocitopenia (10% de los pacientes anticoagulados con heparina
por más de 10 días). En ocasiones la hemorragia con heparina puede
ocurrir en sitios clínicamente mudos como las glándulas suprarrenales,
lo que pone en peligro la vida.
- Estreptoquinasa: mayor riesgo de hemorragias.
- Nitroglicerina EV: disminuye el efecto anticoagulante.
- Metimazol o propiltiouracilo: provocan hipoprotrombinemia y
pueden potenciar el efecto de la heparina.
- Cloroquina: provoca trombocitopenia y puede potenciar el efecto de
la heparina.
- Ácido val proico, cefoperazona: mayor riesgo de
hipoprotrombinemia.
- Antiagregantes plaquetarios (AAS, dipiridamol, petoxifilina,
ticarcilina, ticlopidina y AINES): potencian la hemorragia e
hipoprotrombinemia.
- Antihistamínicos o glucósidos digitálicos, tabaco, y tetraciclinas:
pueden disminuir el efecto anticoagulante.
- Warfarina: mayor riesgo de sangrado.
- Corticosteroides, salicilatos: mayor riesgo de hemorragia en el TGI.
- Sangre con glucosa y citrato: persiste la actividad de heparina en
sangre con glucosa y citrato.
Tabla 29.3. Contraindicaciones dei uso de anticoagulantes

*
1. Absolutas
Hemorragia gastrointestinal actual
Hemorragia cerebral o intraocular reciente
Pericarditis
Embarazo (para los anticoagulantes orales, no para la heparina)
2. Relativas
Alteraciones hemostáticas (congénitas o adquiridas, por ej, enfermedad hepática)
Historia de hemorragia gastrointestinal
Trombocitopenia
■■ ■ ■ -------------------------- ■ - ■ ' • .................... ■
Anticoagulantes Orales
Estos fármacos reciben la denominación colectiva de anticoagulantes

orales (ACO) para contrastarlos con la heparina (que sólo se administra por
vía parenteral).
Los ACO fueron descubiertos en la década del 20, cuando granjeros de Dakota y del Canadá
observaron
*
que el ganado vacuno moría de graves hemorragias cuando se alimentaba de
un trébol dulce en descomposición. En 1943 se aisló de ese trébol la bishidroxicumarina o
dicumarol como principio activo. En 1948 se introdujo un congénere más potente, la warfarina,
que fue utilizado como base de raticidas, ya que las ratas son especialmente sensibles a estos
agentes y mueren por hemorragias intestinales graves.
1. CLASIFICACIÓN
Los ACO, también denominados “agentes antivitamina-K” (aVK),
poseen una estructura química muy similar a la vitamina K (un doble anillo
y un residuo) y, por su origen, se dividen en dos grupos:
- Cumarinas (derivados de 4-hidroxicumarina):
o Warfarinasódica,eslautilizadaenUSA:(Choice®,Coumadin®).
o Dicumarol (bishidroxicumarina).
o Biscumacetato de etilo,
o Acenocumarol (utilizada en Europa),
o Tioclomarol.
o Fenprocumona.
0) Cap. 30: Anticoagulantes orales 783
- Indandionas:
r-o
o Anisindiona.
o Fenindiona.
o Difenadiona.
o Fluindiona.
Los derivados de la cumarina son los agentes más comúnmente

utilizados en la profilaxis a largo plazo de diversas complicaciones
tromboembólicas. En nuestro medio el cumarínico más utilizado es la
warfarina. Las indandionas, en cambio, prácticamente no tienen utilidad
clínica por su alta incidencia de efectos adversos.
Según la potencia de su acción se considera que existen tres tipos de ACO:
- ACO muy activos: warfarina sódica y acenocumarol.
- ACO medianamente activos: bishidroxicumarina y fenindiona.
- ACO poco activos: biscumacetato de etilo.
2. MECANISMO DE ACCIÓN
Los ACO no actúan directamente sobre la coagulación; lo hacen en
forma indirecta pues interfieren con la vitamina K, necesaria para la síntesis
hepática de algunos factores de la coagulación. En términos generales,
los ACO son antagonistas de la vitamina K, que compiten con ella en el
mecanismo de activación hepática de los factores de la coagulación,
impidiendo así la síntesis de factores activos.
Como se sabe, la vitamina K (a través de su forma activa, que es la
hidroquinona o KH2) actúa a nivel hepático como cofactor en la gamma-
carboxilación de los factores de la coagulación II, VII, IX y X (conocidos
como “factores K-dependientes”) y de las proteínas anticoagulantes C y S.
La gamma-carboxilación en los residuos glutamato de los factores K-dependientes es necesaria
para su enlace con el calcio y la subsiguiente actividad coagulante.
Los ACO son antagonistas de la vitamina K (aVK) que actúan a nivel

hepático, impidiendo que la vitamina K participe en la gamma-carboxilación
de los factores K-dependientes. El bloqueo de la gamma-carboxilación
origina que los factores K-dependientes se hallen en la sangre en cantidades
normales, pero carentes de actividad coagulante, denominándoseles PIVKAs
(“proteins induced by vitamin K antagonists”).
Desde un punto de visto estricto, la acción de los ACO constituye una
“paradoja bioquímica” pues ejercen dos tipos de acción:
- Acción anticoagulante:al inhibir la síntesi s de los factores II, VII, IX y X.
- Acción procoagulante: al inhibir la síntesis de las proteínas C y S
(que son dos inhibidores fisiológicos de la coagulación).
No obstante, el efecto anticoagulante supera ampliamente al
procoagulante, por lo que sólo puede tener consecuencias clínicamente
significativas en raros casos (déficit de proteína C o S) y de forma transitoria,
al inicio del tratamiento con los ACO, por lo que se recomienda comenzar
con dosis bajas de ACO y protección con heparina.
Los anticoagulantes orales, a diferencia de la heparina, no tienen
acción anticoagulante inmediata pues para que se evidencien sus efectos
clínicos se requiere de la metabolización de los factores preexistentes. Dada
la diferente vida media de los factores implicados (el factor VII comienza a
descender 6 horas después, pero el II tarda cerca de 70 horas), no se consigue
una anticoagulación efectiva hasta el 3°-5° día y el efecto no se estabiliza
hasta después de una semana.
s
Para entender el mecanismo de acción de los ACO es necesario

detallar el ciclo hepático de la vitamina K:
- La vitamina K llega al hígado en forma de vitamina K quinona.
- La vitamina K quinona es transformada en vitamina KH2
(hidroquinona) por una enzima quinona-reductasa.
- La hidroquinona participa en la gamma-carboxilación de los factores
de la coagulación II, VII, IX y X, quedando convertida en vitamina
KO (epóxido).
- La vitamina KO es reconvertida en vitamina K quinona por la enzima
epóxido-reductasa.
En conclusión, se mantiene un equilibrio dinámico entre las distintas
formas de vitamina K, regenerándose in situ la vitamina K de forma inactiva
y usada (KO) a forma activa (KH2), pasando previamente por su forma
natural (quinona).
Los antagonistas de la vitamina K poseen estructuras similares a los
distintos tipos de vitamina K, así:
_______ _________ ____________ Cap. 30: Antícoagulantes orales 785
- Los derivados de la cumarina, cuya estructura es muy similar a la .
vitamina K quinona, compiten como substrato por la enzima quinona
reductasa que las convierte en una molécula similar a la KH2, pero
carente de actividad biológica.
- Los derivados de la indandiona simulan a la vitamina K epóxido y
actúan como substrato de la enzima epóxido-reductasa, dando lugar
a una molécula similar pero no igual a la vitamina K quinona, que no
podrá ser convertida a KH2 originando, en conclusión, una carencia
de esta forma activa de la vitamina.
Existe una vía que reduce directamente la vitamina K en hidroquinona, esta vía no se influencia
por las antivitaminas K, y explica que si se administran grandes cantidades de vitamina K, el
enfermo se halle durante días refractario al tratamiento anticoagulante, también explicaría las
oscilaciones que hallamos secundarias a cambios de ingesta.
3. FARMACOCINÉTICA
Casi todos los ACO se administran sólo por VO; la excepción es la
warfarina sódica, que es una sai muy estable que también se puede administrar
por vía parenteral:
■ Absorción: la warfarina se absorbe rápida y completamente en el intestino
delgado por difusión pasiva (biodisponibilidad = 92 +/- 8%). En cambio,
la bishidroxicumarina se absorbe en forma incompleta (se puede encontrar
hasta en un 25% en las heces).
■ Distribución: limitada. Se une hasta en un 99% a las albúminas plasmáticas,
lo que impide su difusión al LCR. Los fármacos con alta afinidad por
los sitios de unión como las sulfonamidas pueden desplazar los ACO e
incrementar la actividad por aumento de la fracción libre en el plasma.
Atraviesan la placenta y pasan a la leche materna, lo que debe tenerse en
cuenta ya que el recién nacido, que presenta una síntesis inadecuada de
vitamina K, se encuentra en alto riesgo. El efecto comienza a aparecer
entre las 12 horas y 3 días, y dura 2-5 días.
■ Metabolismo: la warfarina tiene un t1/2 de 37 +/- 15 horas, siendo
metabolizada a nivel hepático por acción de oxidasas de función mixta,
que la convierten en metaboiitos sin actividad anticoagulante.
■ Excreción: principalmente por vía renal (92%).
Las principales indicaciones son:
- Trombosis venosa profunda y tromboembolismo pulmonar.
- Cardiopatías valvulares:
o Valvulopatía mitral
o Prolapso valvular mitral
o Valvulopatía aórtica.
- Fibrilación auricular sin valvulopatía:
- Miocardiopatía dilatada si fracción de eyección menor del 25%.
- Infarto de miocardio anterior si existe evidencia de trombos murales
mediante ECO-2D o disfunción ventricular severa (fracción de
eyección menor del 35%).
- Prótesis valvulares.
- Embolismo sistémico durante un tratamiento anticoagulante con
niveles adecuados.
Control del efecto anticoagulante:

La acción de los ACO debe controlarse con criterios de laboratorio (tiempo
de protrombina o tromboplastina) y clínicos (signo de sangrado).
El tiempo de protrombina es el tiempo que tarda en coagularse el
plasma tratado con oxalato, después del agregado de calcio y la tromboplastina
estándar de referencia. Los resultados se expresan como una proporción entre
el tiempo de protrombina del paciente y el de un control. La dosificación
se ajusta generalmente para un tiempo de protrombina 2-4 veces el valor
normal.
El efecto de la warfarina se vigila mediante el RIN (Rango
Internacional Normalizado). Este valor se calcula dividiendo el tiempo de
protrombina del enfermo expresado en segundos por el tiempo de protrombina
de un control a su vez expresado en segundos. Este valor denominado
RATIO se eleva a una potencia denominada ISI la cual varia según el
reactivo y el equipo usado para la realización del tiempo de protrombina
y que cada laboratorio conoce. En la actualidad se recomienda un RIN de
2 a 3, la dosis usualmente indicadas se deben reducir ante la presencia de
insuficiencia cardiaca, hepatopatía de cualquier naturaleza, insuficiencia
renal, tirotoxicosis y en ancianos.
H) ________________________________ Cap. 30: Anticoagulantes orales____________787
R A M s:
E-3
- Necrosis cutánea: excepcional. De aparición brusca hacia el quinto

\ día de tratamiento. Se relaciona con microtrombosis de la vasculatura
cutánea. Se observa en el déficit de proteína C o S, en donde se
produce un descenso adicional de estos inhibidores cuando sólo ha
comenzado a descender el factor VII pero los factores II y X son aún
normales. Para esto se intenta evitar las anticoagulaciones bruscas e
intensas que antes se perseguían con las denominadas dosis de carga.
- Alopecia: casi siempre incompleta. Oscila del 1-5%. Se observa desde
el primer trimestre de tratamiento. Rara vez obliga a interrumpir el
tratamiento.
- Síndrome del dedo púrpura: dedos de ambos pies fríos y cianúricos
que se atribuyen a microembolización del material de la placa
ateromatosa calcificada. Es raro y no exclusivo de los anticoagulantes
orales.
- Alergia/rash cutáneo: raro.
- Impotencia: hasta 10%, pero asociada a otros problemas psicológicos
experimentado por el anticoagulado, más que por el anticoagulante.
- Osteopenia: efecto secundario muy debatido. Parece quckt vitamina
K aumenta la actividad osteoblástica, postulándose que sus inhibidores
harían lo contrario. El efecto parece mínimo (muy inferior al de la
heparina) y generalmente carente de significación clínica, incluso en
menopáusicas.
- Calcificaciones traqueobronquiaies: asintomáticas y raras
(generalmente en niños).
- Embriopatía warfaríntca: mantener los anticoagulantes durante el
embarazo conlleva riesgo (1-5%) de inducir este cuadro en el feto,
que incluye hipoplasia nasal, condrodisplasia punctata en las epífisis,
cifoescoliosis, braquidactilia, entre otras malformaciones. Cuando se
prevea un embarazo, los anticoaguiantes orales deben sustituirse por
heparina de bajo peso molecular.
- Hemorragias: el efecto más característico y potencialmente grave de
los anticoagulantes orales. Según su severidad pueden ser:
788 Sección Vil: Farmacología de la Coagulación (í
o Críticas: a nivel del SNC. Son infrecuentes (1%), aunque con

alta letalidad. Se correlacionan con HTA y arterieesclerosis,
o Mayores: potencialmente letales. Requieren hospitalización y
generalmente transfusión. Causan un descenso de Hb mayor
de 2 g. Afectan a un 20% de pacientes y más de la mitad son
de origen digestivo. Son también relativamente frecuentes
las hemorragias retroperitoneales y menos las pulmonares y
suprarrenales.
o Menores: frecuentes (25-30%). Se trata de gmgivorragias,
epistaxis, hematomas, quemosis, hipermenorrea y la mayoría
de las hematurias.
Contraindicaciones:
■ Absolutas:
- Hemorragia activa grave (especialmente intracraneal).
- Hipersensibilidad (raro).
■ Mayores:
- Aneurisma intracraneal y cirugía sobre el SNC reciente.
- Retinopatía hemorrágica.
- HTA severa, no controlada (>180 sistólica ó >100 cbastólica).
- Coagulopatía severa congénita: (hemofilia, von Willebrand grave,
etc.).
- Coagulopatía adquirida: CID.
- Gestación (embriopatía) y lactancia.
■ Relativas:
- Problemática psicosociál (alcohólicos, oligofrénicos).
- Insuficiencia renal crónica
- Hipertensión arterial.
- TEC (3-4 semanas)
- Cirugía reciente.
- Ulcus péptico activo.
- Cirrosis hepática con várices esofágicas.
- Enfermedad inflamatoria intestinal.
- Coagulopatía (50-100.000 plaquetas).
- Edad mayor de 85 años.
• - _' ' ' ,\
Cap. 30: Anticoagulantes orales 789
Tabla 30-1. Anticoagulantes orales: principales interacciones
't f r Interacción % r Fármaco
POTENCIAN SU ACCIÓN:
ta lm e n te contraíncficados Ácido acetilsaiicílico a dosis altas

Miconazot
Fenilbutazona
Tidopidna
Heparina durante un tiempo superior al pase
Se desaconseja su AINES: en caso de ser necesarios, los de mayor seguridad (por

asociación serios más estudiados son: ibuprofeno, indometacina, naproxeno,
dtdofenaco y tdmentin.
CJoranfenicol
Diflunisal
Latamoxef
Precaución en su empleo Alopurinol Fluoroquinolonas

Amiodarona (dprofloxadno, norfloxadno)
Esferoides anabolizantes Fkiconazol
alquilados en C17 Itraconazol
Cimetidina Flutamida
Cipraside Fluvoxamina
Danazoí Hormonas tiroideas
s .;- : • -V :• ; • •
Disulfiram Nitro 5 ímidazd
Glucocorticoides Paroxeíina
Cidinas Pentoxifüna
Eñtrerntdna, midecamictna Propafenona
Fibratos (doíforato, lenofibrato, Sulfametoxazol
gernfibrozil) Tanwxrfeno
REDUCEN SU EFECTO:
Precaución en su empleo Aminoglutetimida Griseofulvína

Barbitúricos Primidona
Carbamazepina Rifabutine
Colestipot Rifampidna
Colestiramina Carbamazepina
Di uréticos üazídicos Fenazona antipirina
Esptronoíactona Fenitoína
Estrógenos Sucralfato
Fenobarbitai Vitamina K
Interacciones medicamentosas;
Hasta un 80% de pacientes que reciben ACO son cardiópatas, y ia mitad
de ellos superan los 60 años de edad, por lo que en la mayor parte de casos
están polimedicados, lo que hace indispensable conocer las principales
interacciones:
- Disminuyen el efecto anticoagulante por:
o Disminuir la absorción del ACO: colestiramina, sucralfato.
o Antagonismo competitivo: dieta rica en vitamina K (se debe
descartar la ingesta de konakión o multivitamínicos que
contengan vitamina K).
o Aumentar el volumen de distribución y disminuir el t1/2:
hipoproteinemias.
o Aumentar el metabolismo: inductores enzimáticos
(glutetimida, etanol, barbitúricos, carbamazepina, rifampicina,
griseofulvina).
o Aumentar los niveles de vitamina K y factores de coagulación:
estrógenos, embarazo.
- Aumentan el riesgo de hemorragia por:
o Disminución de la flora intestinal (productora de vitamina K):
antibióticos de amplio espectro.
o Desplazamiento de la unión a proteínas: AINES, fenilbutazona,
oxifenbutazona, sulfonamidas, ácido mefenámico, alopurinol,
etc.
o Producir déficit de vitamina K: nutrición parenteral.
o Disminución del metabolismo: metronidazol, etanol
(alcoholismo), disulfiram, cimetidina.
o Disminución de los factores de la coagulación: alteraciones
hepáticas, estados hipermetabólicos.
Cap. 31: Fibrinolíticos 791
Fibrin oUticos
(Trombolíticos)
El fenómeno embólico ocurre como consecuencia de una respuesta

hemostática alterada:
- Un trombo consiste en la formación anormal de un coágulo dentro
de un vaso sanguíneo.
- Una embolia puede originarse un coágulo que se desprende y que
viaja a través de la circulación, alojándose en un vaso diferente
al sitio donde se formó. En ocasiones, fragmentos de una placa
ateroesclerótica o de un tumor, glóbulos de grasa, aire u otros
materiales pueden ocasionar la embolia.
Los trombos o embolias llegan a obstruir el vaso sanguíneo,
alterando el flujo vascular, lo que puede ocasionar privación de oxígeno
(isquemia) e incluso muerte tisular (infarto). Esto puede condicionar diversas
enfermedades de alta morbimortalidad, como infarto de miocardio, infarto
cerebral o tromboembolismo pulmonar, entre otras.
Abordaje terapéutico en la trombosis:

En términos generales, para el abordaje farmacológico de la trombosis se
puede actuar a diferentes niveles:
- Tratamiento del trombo ya establecido: fibrinolíticos.
- Prevención de la retrombosis:
o En caso de trombo venoso: anticoagulantes,
o En caso de trombo arterial: antiagregantes plaquetarios, en
ocasiones asociados con anticoagulantes.
i • í
Objetivos del tratamiento fibrinolítico:
El tratamiento fibrinolítico tiene como fin potenciar la disolución del coágulo
(itrombolisis), restaurando el flujo de un vaso (arterial o venoso) ocliiido
recientemente por un trombo (“recanalización” del vaso obstruido). Está
dirigido más a disolver al trombo que a la causa que lo originó. Se diferencia
por ello del tratamiento anticoagulante, el cual se emplea primariamente para
prevenir la formación de trombos y evitar la progresión y extensión de los
ya formados.
La trombolítico ideal sería aquel cuyo efecto se alcance lo más rápido
posible sin producir alteraciones graves de la coagulación y con una vida
media no muy prolongada que permita su administración en un único bolo EV.
r ------------------------ -— ■
— :---------------- -— --------- ' ■
PDF
Fig. 31-1. Representación esquemática de la acción de los fármacos trombolíticos. (PDF:

productos de degradación del fibrinógeno; PDf: productos de degradación de la fibrina).
________________________________________________________ Cap. 31: Fib riño Uticos 793
Tabla 31-1. Características del trom bolítico ideal
Tiempo de vida media prolongado.

Gran especificidad por la fibrina.
Gran resistencia al inhibidor del activador del plasminógeno.
Efectos sobre la presión arterial nulos.
Carente de antigenicidad.
Bajos índices de reoclusión.
Compatible con otros fármacos EV.
Económico.
Sistema fibrinolítico:
El sistema fibrinolítico disuelve los coágulos intravasculares para recanalizar
los vasos sanguíneos. Para ello es necesaria la acción de la plasmina,
una proteasa inespecífica que digiere la fibrina y otros factores de la
coagulación.
El sistema fibrinolítico dispone de unos sistemas reguladores para eliminar
los trombos “patológicos” sin eliminar los “fisiológicos” que reparan lás
zonas de daño vascular, entre ellos:
- Activador tisular del plasminógeno (tPA), que es liberado por las
células endoteliales en respuesta a diversas señales como el éstasis
por oclusión vascular. Este tPA se une a la fibrina y transforma el
plasminógeno en plasmina, que también se une a la fibrina.
- Alfa-2-antiplasmina, que se une y neutraliza a la plasmina que no
está unida a la fibrina (se une a los mismos sitios que la fibrina).
1. CLASIFICACIÓN DE LOS FIBRINOLÍTICOS:

Se clasifica a los fibrinolíticos de uso clínico en 3 generaciones:
■ De primera generación:
- Estreptoquinasa (SK), (estreptase ®).
- Uroquinasa (UK)
■ De segunda generación: poseen mayor especificidad por la fibrina, lo que
otorga la posibilidad teórica de lograr una trombolisis selectiva.
- Alteplasa o activador tisular del plasminógeno recombinante (rt-PA).
- Anistreplasa o complejo adiado plasminógeno-estreptoquinasa
anisoilado” (APSAC)
- Prouroquinasa (pro-UK o scu-PA).
L
794 Sección Vil farmacología de la Coagulación
■ De tercera generación: grupo compuesto por una serie de agentes que
intentan mejorar las características de sus predecesores de primera y
segunda generación. La mayoría están en fase experimental y casi todos
son obtenidos por ingeniería genética.
- Reteplasa (r-PA).
- Tenecteplasa.
- Monteplasa.
- Lanoteplasa.
- Estafiloquinasa.
FIBRINA b s A mm» PDF
Fig. 31-2. Mecanismo de acción de ios nuevos fármacos fibrinolíticos.
2. ACCIÓN GENERAL DE LOS AGENTES TROMBOLÍTICOS:

Todos los trombolíticos se comportan como activadores del
plasmitiógeno; es decir, sustancias que estimulan la conversión del
plasminógeno (proenzima) en plasmina. Como se sabe, la plasmina es la
enzima que degrada a la fibrina, provocando la disolución del coágulo y la
formación de productos de degradación (PDF).
Según su mecanismo de acción, los trombolíticos pueden subdividirse
teóricamente en dos grupos:
- Los activadores “no fibrmespecíficos” como la estreptoquinasa
(SK), la uroquinasa (UK) y la anistreplasa (APSAC), convierten tanto
al plasminógeno circulante como al unido al coágulo en plasmina,
dando lugar no sólo a la lisis de la fibrina en el coágulo, sino también a
_________________ ________________________________________Cap. 31: Fibrinolíticos___________________ 7 9 5
una importante fibrinogenolisis sistémica, fibrinogenemia y elevación
de los productos circulantes de la degradación de la fibrina (PDF).
- Los activadores “fibrinespecíficos” (t-PA, scu-PA, reteplasa) en
virtud a su relativa selectividad por el complejo plasminógeno-fibrina,
dan lugar, fundamentalmente, a la lisis de fibrina en la superficie del
coágulo, sin afectar teóricamente al fibrinógeno circulante.
3. ESTREPTOQUINASA (SK)
Es una proteína extracelular no enzimática constituida por 415
aminoácidos sin puentes disulfuro y un PM de 47.000 Daltons que se obtiene,
principalmente, de cultivos de estreptococo beta-hemolítico del grupo C. Es
el agente más utilizado debido a su fácil obtención y bajo costo.
Debido a su origen bacteriano, la SK es inmunogénica y desencadena
la producción de anticuerpos anti-SK, cuyos niveles aumentan rápidamente
a los 5-6 días de su administración, alcanzando concentraciones máximas
varias semanas después (títulos de 50-100 veces superior a los básales), y
se normalizan a los 4-6 meses, por lo que una nueva administración de SK
durante este período es controvertida.
De este modo, tras su administración EV, la estreptoquinasa es
neutralizada inicialmente por los anticuerpos presentes en la sangre, y su
efecto fibrinolítico recién comienza cuando la cantidad administrada supera
la acción de estos anticuerpos, en tanto que la trombolisis se inicia cuando el
medicamento alcanza el trombo.
Varios estudios han demostrado que tras el tratamiento con estos fármacos, el organismo crea
anticuerpos tipo IgG que perduran durante aproximadamente 4 años; sin embargo, no hay
ningún estudio que haya revelado que estos valores serológicos estén asociados con un aumento
en la frecuencia de aparición de reacciones alérgicas ni con una disminución en la eficacia del
tratamiento trombolítico
i i
La SK tiene un mecanismo de acción indirecto; es decir, que no posee
actividad enzimática intrínseca, sino que activa indirectamente el sistema
fibrinolítico, uniéndose al plasminógeno, formando un complejo activador
SK-plasminógeno que induce un cambio conformación al que permitirá su
conversión en plasmina. La SK genera 10 veces más plasmina in vivo que la
uroquinasa comparando unidad a unidad.
7 9 6 ___________________ Sección Vil: Farmacología de ía Coagulación___________________________
Por ser un' íibrinolítico no específico, la SK no activa sólo al
plasminógeno unido a la fibrina, sino también al plasmático, induciendo
hiperplasminemia. Además, provoca depleción del fibrinógeno circulante y
de los factores V y VII de la coagulación, con aumento concomitante de
los productos de degradación del fibrinógeno en el plasma. También se ha
descrito una disminución de los niveles de antitrombina III, antiplasmina y
alfa-1-macroglobulinemia tras el tratamiento con SK. Con la dosis usual de
1.500.000 UI, el fibrinógeno disminuye a un 20% aproximadamente de su
valor inicial y hay aumento de los productos de degradación del fibrinógeno;
sin embargo, y a pesar de la existencia de este “estado lítico sistémico”,
se ha observado prácticamente la misma incidencia de complicaciones
hemorrágicas que con otros agentes trombolíticos que presentan mayor
afinidad por la fibrina.
Por otra parte, la plasmina estimula la conversión de kalikreinógeno
en kalicreína, por lo que la infusión de SK produce liberación de quininas. A
este hecho se ha atribuido en parte el efecto hipotensor que se produce en la
mayoría de los pacientes que reciben SK.
Farmacocinética:
La SK se administra por vía EV llegando por el torrente sanguíneo
directamente a su sitio de acción. El fármaco atraviesa muy poco la barrera
placentaria, pero sus anticuerpos específicos sí, por lo que debe evitarse su
uso durante las primeras 18 semanas de gestación.
La mayor parte de SK es degradada y excretada por el riñón en forma
de péptidos y aminoácidos. La SK es eliminada del torrente circulatorio en
forma bifásica:
V
- La fase más rápida se debe a la inactivación parcial de la SK por

anticuerpos específicos, de manera que cantidades pequeñas de SK
son eliminadas con una vida media de 4 minutos; se ha objetivado
que para neutralizar los anticuerpos circulantes en el 95% de las
personas sanas se precisan dosis de SK de 350.000 UI.
y» •. *.A,
- Tras la saturación de los anticuerpos circulantes anti-SK, la mayor
parte de la SK libre se une con el plasminógeno para formar el
complejo activador de la fibrinolisis; la eliminación de la SK en esta
segunda fase se produce con una vida media aproximada de 30 minutos
Cap. 31: Fibripolíticos 797
A diferencia de los fármacos fibrino-específicos, el efecto fibrinolítico de la SK no es
directamente proporcional a la dosis administrada y varía marcadamente de un paciente a otro.
Esto es, en parte debido a la variabilidad en el nivel de anticuerpos anti-SK y en parte debido
al inusual mecanismo de acción, el cual precisa la presencia de plasminógeno como cofactor
y como sustrato.
La eficacia del tratamiento en infarto de miocardio depende del tiempo transcurrido desde la
aparición de los síntomas y la administración del trombolítico. La eficacia es máxima si se
administra dentro de las 6 primeras horas.
Precauciones:
- Como consecuencia de la mayor probabilidad de resistencia debida
a anticuerpos anti-SK, el tratamiento puede resultar ineficaz si se
administra en un plazo superior a 5 días después del tratamiento
previo con estreptoquinasa o anistreplasa, particularmente entre
5 días y 12 meses. Además los niveles más altos de anticuerpos
antiestreptokinasa durante este período pueden incrementar también
el riesgo de reacciones alérgicas tras la administración.
- Antes o durante el tratamiento debe evitarse todo procedimiento
invasivo en arterias, para evitar las posibles hemorragias; si fuera
absolutamente necesario, se practicarán por parte de un médico
experimentado en estos métodos, a través de una arteria braquial o
radial, mejor que en la arteria femoral. Se presionará en el punto de
inyección, al menos durante 30 minutos.
- Durante el tratamiento se debe controlar la presión arterial y las
posibles arritmias.
- No usar ácido acetilsalicílico, como antipirético, en caso de fiebre alta.
RAMs:
Se detallan en el cuadro 31-2.
- La hemorragia es la principal complicación del tratamiento con SK
(al igual que con el resto de trombolíticos). El tratamiento debe ser
suspendido inmediatamente en el caso de que el paciente experimente
alguna hemorragia espontánea significativa.
- Reacciones alérgicas: debido a su origen bacteriano, la SK es
antigénica, y puede provocar reacciones alérgicas, entre las que se
cuentan fiebre, escalofríos, urticaria, rash y, excepcionalmente, shock
anafiláctico.
Tabla 31-2. Principales RAMs de ios agentes trqmbolrticos.
Frecuentes (>10%):
Hemorragias espontáneas (cerebral, digestiva, etc.). Es la complicación más frecuente de)
tratamiento fibrinolítico.
La hemorragia intracraneal es la complicación más grave y, por lo general, causa la muerte
o incapacidad permanente
Fiebre.
Ocasionales (1 - 10%):
Hipotensión aislada o con bradicardia, que se corrige con aporte rápido de volumen.
Alteraciones alérgicas: urticaria, rash.
SNC: delirio, depresión, reacciones sicóticas.
Raras (<1%):
Edema pulmonar.
Embolia pulmonar, periférica o cerebral.
Reacciones alérgicas graves: shock, espasmo bronquial, angioedema.
Excepcionales (<<1%): •
Alteración de los valores de enzimas hepáticas.
Arritmias cardíacas.
Reacciones alérgicas retardadas: nefritis intersticial, vasculitis.
Interacciones farmacológicas:
- Anistreplasa: hay estudios en los que se ha registrado posible
inhibición del efecto trombolítico, si se ha administrado anistreplasa
o estreptoquinasa en los 6-8 meses previos, debido a la form ación de
anticuerpos antiestreptoquinasa, que inhiben su efecto.
- Heparina: hay un estudio en el que se ha registrado posible inhibición
del efecto de heparina, siendo necesario un aumento de su dosificación.
El mecanismo no ha sido establecido.
- La acción de este medicamento puede ser antagonizada por los
antifibrinolíticos (ácido tranexámico, ácido aminocaproico).
4. UROQUINASA (UK)
Es un activador endógeno y “no fibrinespecífico” del plasm inógeno
que fue aislado inicialmente de la orina humana, que ahora se obtiene a partir
de diferentes tejidos como endotelio, células embrionarias renales, varios
tumores, y recientemente, mediante ingeniería genética. La UK carece de
propiedades antigénicas (no es inmunogénica), por lo que su adm inistración
Cap: 31: Fibrinol¡ticos 799
no produce anticuerpos neutralizantes ni reacciones de hipersensibilidad.

Esto supone que el tratamiento puede ser repetido en cortos espacios de
tiempo.
La UK es una serin-proteasa similar a la tripsina, compuesta por dos
cadenas polipeptídicas unidas por puentes disulfuro. Se han descrito dos
formas de UK, ambas con similar eficacia “in vivo”:
- HMW-UK (UK de elevado PM = 54.000): es la forma nativa de la
UK.
- LMW-UK (UK de bajo PM = 36.000): es resultado de la degradación
proteolítica de la UK nativa por la uropepsina de la orina o durante su
proceso de purificación.
M ecanism o de acción:
La UK es una enzima cuyo mecanismo de acción es directo: estimula el paso
de plasminógeno a plasmina directamente, ejerciendo su acción hidrolítica
sobre el plasminógeno sin necesidad de que exista fibrina.
Al igual que la SK, la UK es un activador “no fibrinoespecífico” por
lo que provoca un estado lírico sistémico. La administración de UK produce
una rápida disminución de la concentración plasmática de plasminógeno y de
forma paralela aumentan los niveles circulantes de plasmina. Cuando alcanza
concentraciones elevadas, además de fibrinolisis, puede producir alteraciones
de la coagulación al reducir los niveles plasmáticos de fibrinógeno y de los
factores V y VIII de la coagulación, y provoca la formación de productos de
degradación del fibrinógeno. Actualmente ningún agente trombolítico tiene
capacidad para Usar el coágulo sin producir efectos sistémicos.
Farmacocinética:
La cinética plasmática de la UK es bifásica, con una fase inicial semejante
para ambas formas (t1/2 = 4 minutos) y un tm final más corta para la forma
HMW-UK (10-20 minutos). El metabolismo de la UK no está bien estudiado
en el hombre, pero parece que la mayor parte se metaboliza en el hígado y
una proporción pequeña es eliminada por la orina en forma activa.
Al contrario de lo que sucede con la SK, existe una relación directa
entre la dosis de UK administrada y el efecto farmacológico inducido, de
tal manera que puede establecerse una correlación lineal entre la actividad
trombolítica plasmática y la dosis de UK. Esta estrecha relación es debida
probablemente a su mecanismo de acción y a la ausencia de anticuerpos
neutralizantes.
RAMs:
- Hemorragia: es el principal efecto secundario, al igual que la SK.
- Se produce un estado transitorio de hipercoagulabilidad, caracterizado
por una elevación de la concentración del factor VIII y aumento del
tiempo parcial de tromboplastina al inicio de la infusión. Sin embargo,
a pesar de su efecto potencial sobre el sistema de coagulación, no se
han observado efectos secundarios debido a este estado transitorio de
hipercoagulabilidad.
5. ALTEPLASA (rt-PA)
También conocido como “activador tisular de plasminógeno
recombinante” (rt-PA), es una sustancia biosintética, obtenida por ADN
recombinante de la enzima t-PA (activador tisular de plasminógeno).
El rt-PA es una glucoproteína monocatenaria purificada inicialmente
a partir de células de melanoma y que se obtiene en cultivos de células de
ovario de hámster. En la molécula de rt-PA existen secuencias de aminoácidos
similares a otras proteínas como el t-PA, plasminógeno, fibronectina o el
factor de crecimiento epidemial. La propiedad que distingue al rt-PA de
otros activadores del plasminógeno como la estreptoquinasa o uroquinasa
es que su actividad enzimática se potencia enormemente en presencia de
fibrina. El rt-PA no es considerado inmunogénico.
Tras la administración EV, la alteplasa permanece relativamente inactiva
en el sistema circulatorio, produciéndose la activación al conjugarse con la
fibrina.
. • i , r
En presencia de fibrina, el rt-PA tiene muy poca afinidad por el

plasminógeno, por lo que no se activaría la fibrinolisis sistémica, sin embargo,
en el sitio de formación del trombo, la fibrina se une al plasminógeno
circulante y activa los sitios de unión para el activador t-PA (o rt-PA si Se usa
exógenamente), provocando que la afinidad de éste por el plasminógeno sea
470 veces mayor que en el plasma circulante.
Cap. 31: Fibrinolíticos • 801
En la molécula del rt-PA existen secuencias de aminoácidos similares a otras proteínas, como
el plasminógeno, fibronectina o el factor de crecimiento epidemial. En ausencia de fibrina, el
rt-PA tiene muy poca afinidad por el plasminógeno, por lo que no se activaría la fibrinolisis
sistémica, sin embargo en el sitio de formación del trombo, la fibrina se une al plasminógeno
circulante y activa los sitios de unión para el activador tPA (o rt-PA si se usa exógenamente)
provocando que la afinidad de éste por el plasminógeno sea 470 veces mayor que en plasma
circulante. La propiedad que distingue al rt-PA de otros activadores del plasminógeno como
Estreptoquinasa o UK, es que su actividad enzimática se potencia enormemente en presencia de
fibrina. La plasmina así formada en la superficie del trombo tiene ocupados sus sitios de unión
para la lisina y sus sitios activos, por lo que la alfa-2-antiplasmina ve muy dificultada su acción
sobre la plasmina circulante, de ahí que la inactive rápidamente
6. PROUROQUINASA (scu-PA)
Es una proteína monocatenaria precursora de la uroquinasa, aislada a
partir de la orina humana y obtenida actualmente con técnicas de ingeniería
genética. Es selectiva para los coágulos, fijándose a la fibrina antes de la
activación.
La prouroquinasa puede convertirse en uroquinasa por acción de la
plasmina, pero también posee actividad intrínseca, ya que es capaz de activar
el plasminógeno unido a fibrina parcialmente degradada por plasmina.
7. ANISTREPLASA (APSAC)
También conocido como “complejo adiado plasminógeno-
estreptoquinasa anisoilado” (APSAC): es un complejo equimolecular que
se obtiene químicamente mediante la introducción de un grupo acilo en la
molécula del plasminógeno y su acoplamiento con estreptoquinasa. Estas
sustancias poseen elevado poder trombolítico pues, al menos teóricamente,
son activas únicamente a nivel de la superficie de la fibrina, donde tiene
lugar un proceso de deacilación espontánea y liberación local de la enzima
activa, mientras que la acilación impide su neutralización por los inhibidores
circulantes. Posee un prolongado tm, aproximadamente 90 minutos, por
lo que pueden ser administrados en forma de bolo EV. Al igual que la
estreptoquinasa, es sumamente antigénica.
8. RETEPLASA (r-PA)
Es una glucoproteína de cadena simple, que consiste en una variante
recombinante del rt-PA, que se caracteriza por una unión a la fibrina 5 veces
inferior, una vida media más larga (13-16 minutos comparado con 3-6
minutos del rt-PA) y una unión reducida a las células endofcliales y a los
monocitos, comparado con alteplasa. '
Reteplasa es un activador del plasminógeno humano, que activa el paso de
plasminógeno a plasmina, la cual hidroliza las redes de fibrina que forma el
trombo sanguíneo.
Se ha demostrado en varios estudios que esta molécula, administrada en forma de bolos EV de
10 MU (en dos dosis), consigue la licuefacción completa del trombo en un porcentaje similar
o superior a la que se consigue con otros trombolíticos de segunda generación, por lo que
teniendo en cuenta la facilidad de administración podría constituir una alternativa válida al
régimen de dosis acelerada de t-PA.
9. TENECTEPLASA (TNK-t-PA)
Es una variante recombinante del activador tisular del plaminógeno
(t-PA o alteplasa). Como resultado de la mutagénesis específica del t-PA
humano en tres regiones, la tenecteplasa tiene un menor aclaramiento
plasmático (t1/2 de 15-19 minutos) y mayor especificidad para la fibrina.
En modelos animales, la tenecteplasa tiene una potencia trombolítica
de 3 a 10 veces mayor y un “clearance” de 4 a 8 veces menor que la t-PA.
El menor “clearance” permite la administración de la tenecteplasa como un
único bolo EV.
M onteplasa:
Es una mutación del t-PA (alteplasa) con un aminoácido sustituido en el
factor de crecimiento epidérmico de la molécula. Esta modificación prolonga
la vida media a 23 minutos, comparado con los 4 minutos de la alteplasa, lo
cual permite la administración de monteplasa en un único bolo EV. En un
estudio japonés randomizado y a doble ciego, un único bolo de monteplasa
logró una mayor permeabilidad y un menor tiempo de reperfusión comparado
con un preparado nativo de t-PA. Los estudios de mortalidad todavía no han
sido desarrollados.
Lanoteplasa (n-PA)
Es una mutación del t-PA en la cual falta el factor de crecimiento epidérmico
y hay sustituciones de algunos aminoácidos. Estas modificaciones previenen
el aclaramiento de la molécula por el receptor de la mañosa y prolonga la
vida media a 37 minutos. Aún está en etapa de investigación clínica.
Cap. 31: Fibrinol¡ticos 803
10. ESTAFILOQUINASA
Es una proteína de origen bacteriano similar a la estreptoquinasa
aislado inicialmente de S. aureus, que actualmente se obtiene mediante
ingeniería genética.
Es un activador del plasminógeno que actúa a través de la formación
de un complejo plasmina-estafiloquinasa preferentemente en la superficie del
coágulo, complejo que está protegido de la inhibición de la alfa-2-antitripsina.
La selectividad de la acción sobre el trombo previene la excesiva
generación de plasmina, la depleción de alfa-2-antiplasmina y la degradación
del fibrinógeno en el plasma. Sin embargo, induce anticuerpos neutralizantes.
Tabla 31-3. Utilidad terapéutica de los agentes fibrinolíticos.
Irtfarto agudo de miocardio.

Tromboembolismo pulmonar agudo.
Trombosis venosa profunda.
Tromboembolismo arterial agudo.
Trombosis arterial aguda.
11. UTILIDAD TERAPÉUTICA DE LOS TROMBOLÍTICOS

El uso de agentes fibrinolíticos se incluye dentro del esquema de
tratamiento estándar del IAM, para evitar las consecuencias de la isquemia
miocárdica. Además, son beneficiosos en el tratamiento inicial de la oclusión
vascular periférica aguda, la trombosis venosa profunda y el embolismo
pulmonar masivo. También existen ensayos clínicos para determinar su
utilidad en el tratamiento de los ictus tromboembólicos agudos.
*
■ Infarto de miocardio: la finalidad del uso de los fibrinolíticos es la
reperfusión temprana del miocardio afectado pues, cuanto más temprana
es la recanalización del trombo mejor se preserva el funcionamiento del
ventrículo izquierdo, se reduce la mortalidad y se mejora la remodelación.
En el IAM transmural, un 90% de pacientes presentan oclusión total de la arteria por
formación de trombos. Normalmente, este fenómeno desencadena un mecanismo fibrinolítico
endógeno que resulta insuficiente para recanalizar espontáneamente el vaso afectado debido
a su falta de rapidez. En este sentido, se considera que los fibrinolíticos administrados por
vía EV en forma precoz y sostenida aceleran este fenómeno natural, permitiendo limitar la
extensión del infarto, mejorar la función del ventrículo y reducir la mortalidad.
Embolia pulmonar.
El rt-PA tiene acción más selectiva sobre el trombo reciente y con respuesta fibrinolítica más
precoz que el resto de fármacos, sin embargo por su efecto selectivo produce un estado de
hipercoagulabilidad luego de su acción que aumenta el riesgo de reoclusión inmediata. Los
efectos protrombóticos se observan especialmente como un aumento del riesgo de ACV,
motivo por el cual cuando se administra rt-PA se debe anticoagular al paciente con heparina.
Su elevado costo y el riesgo de la anticoagulación hacen que su difusión no se haya extendido.
Tabla 31-4. Contraindicaciones para el tratamiento trombolítico.
Contraindicaciones Hemorragia activa

absolutas: Trastornos de la coagulación.
Traumatismo mayor reciente.
Procedimiento quirúrgico < 10 días.
Procedimiento invasivo < 10 días.
Procedimiento neuroquirúrgico < 2 meses
«S* Trauma cráneo encefálico o cirugía cerebral < 12 meses
Neopiasia cerebral conocida.
Hemorragia del TGI o TGU < 6 meses.
Reanimación cardiopulmonar prolongada > 10 minutos.
Historia previa de ACV o crisis isquémica transitoria < 12 meses.
Antecedentes de tumor del SNC, aneurisma o malformación arteriovenosa.
Pericarditis aguda.
Sospecha de aneurisma disecante de aorta.
Úlcera péptica activa.
Enfermedad intestinal inflamatoria activa.
Tuberculosis activa.
Embarazo.
Contraindicaciones HTA no controlada (PA sistólica > 180 mmHg o PA diastólica > 110 mmHg).
relativas: Endocarditis bacteriana,
ñetinopatía diabética hemorrágica.
Antecedente de hemorragia intraocular.
ACV o CIT >= 12 meses atrás.
RCP breve < 10 minutos.
Pancreatitis aguda.
Venopunción profunda no compresible en las últimas 2 semanas.
Fibrilación auricular (posibilidad de trombos en aurícula izquierda).
‘Terapia anticoagulante oral
Tratamiento crónico con warfarina.
Enfermedad renal o hepática grave, s * •'
Hemorragia menstrual profusa.
Extracción dental < 14 días
♦Algunos expertos indican que en estos casos la terapia anticoagulante oral es una
contraindicación absoluta para la terapéutica antitrombótica.
Cap. 32: Antiagregantes plaquetaríos 805
é£m9 1 * I
■ ■ ■ ■ ■ ■■- ■■ ■ -I ■ ■■ ■ .................' — I
Antiagregantes Plaquetaríos
Se denomina antiagregante plaquetario (AAP) o agentes

antiplaquetarios a un grupo de medicamentos que, por distintos mecanismos
-y a diferentes niveles- evitan la activación plaquetaria, previniendo
o minimizando la formación de trombos arteriales sin originar riesgo
hemorrágico grave.
El AAP ideal debería ser efectivo por VO, tener buena potencia
antitrombótica, una acción lo suficientemente duradera, pocos efectos
secundarios y una buena relación coste/beneficio. Ninguno de los AAP
disponibles satisface estos requisitos. El ácido acetilsalicílico (AAS) es el
mejor estudiado y el que ha probado mayores beneficios, y actualmente
constituye el AAP prototipo de primera elección, que sirve como referencia
fre n ta l que se comparan todos los demás fármacos de este tipo.
M ecanismo de la agregación plaquetaria:

- Contacto con el colágeno de la pared vascular (adhesión plaquetaria)
- Activación plaquetaria y secreción de ADP y tromboxano A2
(liberación)
- ADP, tromboxano A2 y trombina aumentan el calcio citosólico y
producen agregación y contracción de las plaquetas (retracción del
coágulo)
- Aparición de lugares de unión para fibrinógeno y factor de von
Willebrand (glicoproteína Ilb/IIIa): aumenta la agregación
- Prostaciclina (PGI2) y óxido nítrico endoteliales aumentan el AMP
cíclico e inhiben la agregación.
1. CLASIFICACIÓN
Según su mecanismo de aéciÓft, se distinguen 5 tipos dé ÁÁP:
■ AAP que interfieren con la vía del áddo araquidónico (inhibidores de
la síntesis de tromboxano A-2):
- Inhibidores de la ciclooxigenasa: el ácido araquidónico liberado por
la fosfolipasa A2 sufre la acción de la ciclooxigenasa dando lugar en
la plaqueta a la formación de tromboxano A2 (agregante plaquetario)
y en la pared vascular prostaciclina (antiagregante plaquetario). La
inhibición de esta enzima altera el equilibrio entre ambos compuestos,
pudiéndose traducirse al final en una acción antiagregante. Entre
estos agentes se encuentran los AINEs:
o Ácido acetilsalicílico.
◦ Sulfinpirazona.
o Triflusal (Disgren ®).
o Ditazol.
- Inhibidores de tromboxano sintetasa:

o Picotamida
o Ridogrel
■ AAP que incrementan el AMPc:

- Por activación de la adenilciclasa:
o Prostaciclina.
- Por inhibición de la fosfodiesterasa:

o Dipiridamol (Persantin ®).
o Mopidamol
o HTB (metabolito del triflusal)
o Metilxantinas
■ AAP que inhiben la agregación plaquetaria inducida por ADP (por

bloqueo de receptores):
o Ticlopidina (Ticlid ®)
o Clopidogrel (Plavix ®).
Cap. 32: Antiagregantes plaquetarios 807
_____•-it _.
S-‘. V.J'Rt**..!.
■ Inhibidores de la unión de receptores plaquetarios al fíbrinógeno

(glucoproteína Ilb/IIIa):
o Abciximab (Reopro ®).
o Eptifibatida
o Fradafibán.
o Lamifibán.
o Sibrafidán.
' o Tigramín.
o Tirofibán (Agrastat ®).
■ Fármacos que actúan a otros niveles
- Inhibidores de la adhesión de las plaquetas al factor von Willebrand.
- Inhibidores selectivos de la trombina: hirudina.
Tabla 32-1. Utilidad terapéutica de los AAP.
Prevención de fenómenos isquémicos a distintos niveles:

• Coronarios: angina de pecho e infarto agudo de miocardio
• Cerebrales: accidentes isquémicos transitorios e idus cerebral
- Periféricos: daudicadón intermitente y reodusión tras un by-pass.
En algunos estudios parece que son eficaces para prevenir la trombosis venosa profunda y el
embolismo pulmonar, pero no se ha comparado su eficada con los anticoaguiantes, que son el
tratamiento estándar para estas patologías.
2. ÁCIDO ACETlLSALICfLICO (AAS)

Es un derivado sintético del ácido salicílico, utilizado inicialmente
por su actividad analgésica, antiinflamatoria y antipirética. Fue el primer
medicamento estudiado y utilizado por sus propiedades antiagregantes
plaquetarias. Constituye el AAP más importante y el de primera elección.
• ’ ‘ y '-
- Absorción: se absorbe con rapidez por VO, parte en el estómago y
principalmente en el duodeno, pero su biodisponibilidad es sólo de
50-70% ya que experimenta hidrólisis a nivel de la mucosa digestiva
e hígado (metabolismo de primer paso). Se obtienen niveles pico
luego de 60-120 minutos.
- Distribución: circula ligada en alta proporción a las albúminas (90-
95%).
- Metabolismo y excreción: su t1/2 es de 15 minutos. Se metaboliza
a nivel hepático por mecanismos de conjugación y se elimina
básicamente por vía renal, por mecanismos de filtración glomerular y
secreción a nivel de los túbulos proximales.
■ Mecanismo de acción: Mediante inhibición irreversible de la actividad
de la ciclooxigenasa (por acetilación del grupo hidroxilo-serina de dicha
enzima). Esto interrumpe la transformación del ácido araquidónico en sus
derivados, reduciéndose la producción de tromboxano A2 (TxA2), lo que
dificulta la secreción y agregación plaquetaria.
Este efecto es significativo tras una hora de su administración y, dado que
las plaquetas son fragmentos celulares sin núcleo que no sintetizan nuevas
proteínas, ocurre en forma permanente durante toda la vida de la plaqueta,
persistiendo hasta la producción de nuevas plaquetas circulantes (que
ocurre a los 7-10 días).
Una dosis única de 325 mg VO logra una tasa de inactivación enzimática
cercana al 90%. En consecuencia, el AAS tiene actividad máxima como
antitrombótico con dosis mucho más bajas que las requeridas para su
acción analgésica.
Tabla 32-2. Usos terapéuticos da los antiagregantes plaquetarios:
Prevención de fenómenos isquémicos a distintos niveles:

Coronarios:
Angina de Pecho.
Infarto agudo de Miocardio.
Cerebral:
Accidentes isquémicos transitorios.
Ictus cerebral.
Periférico:
Claudicación intermitente.
Reodusión luego de un by-pass.
■ Utilidad terapéutica como antitrombótico: en tratamientos a largo plazo

y con bajas dosis, el AAS es el fármaco de elección para la prevención
secundaria de complicaciones tromboembólicas en pacientes con
antecedentes de angina estable o inestable, infarto de miocardio (1AM),
accidente cerebrovascular isquémico (AC V) o isquemia cerebral transitoria
(AIT); así como en el tratamiento agudo de las mismas y en distintos tipos
de intervenciones quirúrgicas vasculares. Habiéndose demostrado que su
utilización en cualquiera de estas situaciones clínicas puede rpducir en un
25-50% el riesgo de recaídas y de aparición de nuevos eventos vasculares
oclusivos e incluso, reducir la mortalidad de origen vascular, sin aumentar
significativamente la incidencia de hemorragia intracraneal a corto o a
largo plazd.
En todos los procesos vasculares mencionados, su eñcacia se mostró independiente del sexo,
la edad o la presencia de otras enfermedades asociadas como diabetes o hipertensión; si bien,
parece que su eñcacia podría mejorar si su administración comienza lo más pronto posible
tras el evento isquémico.
El AAS ha mostrado ser también eficaz en pacientes con otros factores de
riesgo vascular, tales como: alteraciones valvulares cardíacas, fibrilación
auricular o enfermedad vascular periférica; si bien, existe cierta controversia
sobre las recomendaciones de su utilización como AAP de elección en
estos casos, dada la menor experiencia clínica disponible.
• Dosis: La dosis óptima de AAS como AAP no ha sido definitivamente
establecida. Dosis superiores a 75 mg/día no mejoran su efecto
antiagregante, pero sí adelantan su efecto máximo, que, es casi inmediato
tras la administración de 160-325 mg.
i
Dosis mayores de 325 mg se han asociado con mayor frecuencia de
reacciones adversas (sobre todo hemorragia); y, por otra parte, podrían
dar lugar a un efecto paradójico, al inhibir también la síntesis de las
prostaciclinas con actividad antiagregante. En general, y para la prevención
secundaria de eventos vasculares recurrentes, se recomienda una dosis
diaria de 50-325 mg en caso de ACV o AIT y de 75-325 mg en caso de IM
o angina de pecho; si bien, recientemente, algunos autores consideran que
ésta última podría reducirse incluso a 75-160 mg. Para el tratamiento de
la fase aguda en cualquiera de las situaciones, la dosis recomendada es de
160-325 mg.•
• Contraindicaciones: El AAS está contraindicado en pacientes con úlcera
péptica, alteraciones hemorrágicas, hipersensibilidad al AAS o asma, y
debería utilizarse con precaución en aquellos con alteraciones renales
o hepáticas. En principio, no debería administrarse conjuntamente con
alcohol, medicamentos que alteren la hemostasia o los que se unan en alta
proporción a proteínas plasmáticas (p.ej. ácido valproico).
• RAMs: Los principales efectos adversos asociados al AAS como
antiagregante han sido reacciones alérgicas y alteraciones gastrointestinales
(hemorragia, náuseas, vómitos, pirosis, dolor epigástrico), descritas en el
25-30% de los pacientes tratados con dosis de 75-325 mg/día; siendo todos
estos efectos adversos de carácter dosis-dependiente. Los preparados de
cubierta entérica o de liberación sostenida no parecen reducir su toxicidad
gastrointestinal, aunque pueden disminuir la posible aparición de lesiones
gástricas derivadas de su acción local sobre las mucosas, no evitan las
lesiones a largo plazo derivadas de su efecto inhibidor sobre la síntesis de
prostaglandinas en los vasos sanguíneos, el cual parece ser independiente
de la vía de administración y de la forma farmacéutica utilizada. Se ha
señalado que la asociación de omeprazol o de misoprostol a bajas dosis
(100 mg/día) podría reducir el riesgo y la gravedad de las alteraciones
gastrointestinales asociadas al AAS, pero no hay evidencias de la eficacia
de los antiulcerosos anti-H 2 en este sentido. El uso de AAS se ha asociado
también a la aparición de hemorragia intracraneal (no dosis-dependiente),
aunque parece que el riesgo es muy bajo en relación a los posibles
beneficios (0,02-0,04%)3
3. DIPIRIDAMOL
Es un derivado pirimidínico con propiedades vasodilatadoras y
antiagregantes. Este agente ha sido estudiado solo y en combinación con
AAS para profilaxis y tratamiento de numerosas enfermedades vasculares
arteriales. Resulta poco eficaz por sí solo, aunque parece potenciar el efecto
antiagregante de la aspirina.
■ Mecanismo de acción: Aún no está completamente aclarado. Se postulan*
los siguientes mecanismos:
- Inhibición de la fosfodiesterasa que degrada al AMPc. Esto provoca
una acumulación de AMPc, potenciando la actividad antiplaquetaria
de la prostaciclina (PGI-2) que se sintetiza y libera en las paredes
vasculares.
- Inhibición de la captación de adenosina por la plaqueta. De esta manera
se acumula adenosina que se une a los receptores de membrana en la
plaqueta y aumenta los niveles de AMPc.
- Potenciación del efecto de la prostaciclina y óxido nítrico.
- Estimulación directa de la síntesis vascular de prostaciclina.
■ Farmacocinética: El dipiridamol se puede administrar por vía oral y EV.
- Absorción: incompleta y variable en el TGI. Ofrece una baja
biodisponibilidad (27-66%), alcanzando niveles pico en 1-2 horas.
- Distribución: se liga a las albúminas y alfa-1 glicoproteína ácida
en alta proporción (91-99%), distribuyéndose en forma amplia,
cruza la placenta y se excreta en la leche materna. Sufre circulación
enterohepática.
- Metabolismo y excreción: su t1/2 es de 10-12 horas, siendo
metabolizado a ni vel hepático y excretado principalmente por vía biliar.
■ Utilidad terapéutica: La utilidad del dipiridamol se ha visto limitada en
los últimos años, debido a que su eficacia antiagregante parece incierta
cuando se utiliza como monoterapia, y a que se requieren dosis repetidas
debido a que su efecto antiagregante es reversible. Las indicaciones para
las cuales ha sido aprobado incluyen:
-Como coadyuvante de la warfarina, para inhibir la embolización a
partir de válvulas cardíacas protésicas.
- En combinación con AAS, para la prevención secundaria de
eventos vasculares oclusivos tras ACV tromboembólico o TIA y en
intervenciones de prótesis vasculares, pero no en otro tipo de eventos
coronarios (fase aguda o prevención secundaria).
Recientes estudios realizados por la European Stroke Prevention Study Group II han puesto
de manifiesto un efecto aditivo de ambos medicamentos; así, utilizados en asociación (AAS
25 mg + dipiridamol 200 mg x 2 veces/día) mejoran la eficacia de cualquiera de ellos en
monoterapia en pacientes con antecedentes de ACV o AIT, reduciendo significativamente
las recurrencias de nuevos eventos cerebrovasculares sin aumentar aparentemente el riesgo
de hemorragia. Sin embargo, en este estudio no se observaron modificaciones en la tasa de
mortalidad, la incidencia de IM o de otras complicaciones tromboembólicas. Los resultados
de este estudio han hecho resurgir cierto interés sobre la utilidad de dicha asociación, que
actualmente es considerada por muchos autores como otra posible alternativa, eventualmente
útil, en la prevención secundaria de las situaciones clínicas referidas.
■ Preparados comerciales:
- Persantín (Boeh. - Ingel), amp x 10 mg/2 mL.
■ RAMs: Los principales efectos adversos asociados al uso de dipiridamol
han sido cefaleas y alteraciones gastrointestinales (sobre todo diarrea) y
raramente, formación de cálculos biliares. Asimismo, potencia la toxicidad
del AAS cuando se utiliza asociado a éste.
4. TICLOPIDINA
Es un derivado tienopiridínico que, para ejercer su acción
antiagregante, debe ser previamente metabolizado en el hígado, lo que da
origen a sus metabolitos activos.
■ Mecanismo de acción: La ticlopidina inhibe la agregación plaquetaria
inducida por el ADP, bloqueando su fijación a los receptores
correspondientes (GP Ilb-IIIa). Este efecto es específico e irreversible,
persistiendo hasta la remoción de la plaqueta. Además, presenta un efecto
antiagregante aditivo con AAS y, análogamente a éste, prolonga el tiempo
de hemorragia (1,5-2 veces a los 3-7 días de tratamiento). Su acción no
es inmediata, comienza a manifestarse después del tercer día y alcanza
inhibición máxima para el undécimo. La ticlopidina no tiene efectos sobre
la actividad de ciclooxigenasa plaquetaria o la generación de tromboxano.
* Farmacocinética: Ticlopidina se administra por VO:
- Absorción: es buena en el TGI y se incrementa con los alimentos
(biodisponibilidad = 80-90%).
- Distribución: circula ligada a las proteínas plasmáticas en un 98%, y
se distribuye en forma amplia, llegando a la leche materna.
- Metabolismo: su t1/2 es de 12 horas, siendo metabolizado a
nivel hepático (citocromo P450), donde se transforma rápida y
extensamente, apareciendo sus metabolitos en plasma a las 2-3 horas
de su administración.
- Excreción: 50-60% se excreta en forma inalterada por la orina y el
resto con las heces.
Su efecto es significativo pasados 2-3 días del inicio del tratamiento, aunque se requieren 5-8
días para conseguir su efecto antiagregante máximo (50-70% de inhibición), no siendo por
tanto útil cuando se necesite una acción más rápida. Su acción antiagregante, que depende de
la concentración alcanzada, persiste 4-10 días tras el cese del tratamiento.
B Utilidad terapéutica: Dado que la ticlopidina no ha mostrado un beneficio

absoluto frente al AAS en términos de eficacia y que su toxicidad es algo
mayor (exceptuando la incidencia de úlcera péptica), algunos autores
cuestionan su utilidad y desaconsejan su uso rutinario en la atención
primaria. Sin embargo, otros autores la consideran exclusivamente como
alternativa al AAS en pacientes con algún episodio de IM, ACV o AIT, en
caso de ineficacia, intolerancia o contraindicación de éste.
Cap, 32: Antiagregantea plaguetarioa 813
- Ticlid (Sanofi-Synth), comp x 250 mg.
i
■ Contraindicaciones: Ticlopidina está contraindicada en pacientes con
antecedentes de leucopenia, trombocitopenia o agranulocitosis y en
aquellos con enfermedades hematológicas que prolongan el tiempo de
hemorragia, o con lesiones que puedan favorecer la aparición de ésta: úlcera
gastroduodenal activa o ACV hemorrágico agudo, etc. Debe utilizarse con
precaución en pacientes con insuñciencia hepática, suspendiéndose el
tratamiento en caso de producirse hepatitis o ictericia. Los pacientes con
insuñciencia renal pueden precisar un ajuste de la dosis o la suspensión del
tratamiento si aparecen alteraciones hematológicas o hemorrágicas.
■ RAMs:
- Sangre: ticlopidina se asocia a efectos adversos hematológicos graves
(toxicidad sobre la médula ósea) en algunos casos mortales, que suelen
aparecer pasadas las 2-3 primeras semanas de tratamiento, durante
los 2-3 primeros meses, y se resuelven generalmente tras la retirada
del mismo. Destaca, principalmente, la aparición de neutropenia y,
con menos frecuencia, agranulocitosis, púrpura trombocitopénica,
anemia aplásica y trombocitopenia.
- TGI: diarrea, náuseas, dispepsia y anorexia son frecuentes durante las
2-3 primeras semanas de tratamiento
- Piel: rash, prurito.
- SN: mareo, neuropatía periférica, hemorragia intracerebral.
- Respiratorio: neumonitis alérgica.
- Locomotor: artropatía, miositis.
- Otros: LES, hipersensibilidad.
i
■ Interacciones:
- Anticoagulantes orales, heparina, trombolíticos y AAS: mayor riesgo
de hemorragia.
- Teofilina, carbamazepina, fenitoína, ciclosporina y otros
medicamentos que también se metabolizan en el hígado: aumenta el
t1/2de estos fármacos.
- Antiácidos con aluminio y magnesio: disminuyen la absorción de
ticlopidina.
- Digoxina: aumentan los niveles séricos de digoxina.
5. CLOPIDOGREL
Es un derivado tienopiridínico relacionado con la ticlopidina, que
presenta un mecanismo de acción similar al de ésta (bloqueo selectivo e
irreversible de la unión de ADP a sus receptores), aunque algo más potente.
Adicionalmente, puede reducir la respuesta de las plaquetas a otros agonistas
plaquetarios, aumentando el AMPc plaquetario. Al igual que ticlopidina,
prolonga el tiempo de hemorragia (1,5-2 veces a los 5-7 días de tratamiento)
y presenta un efecto sinérgico con el AAS.
Al igual que la ticlopidina, el clopidogrel debe ser metabolizado
previamente en el hígado para ejercer su acción, la cual se manifiesta algo
más rápidamente que con ticlopidina. Presenta una buena absorción oral,
sus metabolitos alcanzan niveles plasmáticos aproximadamente una hora
tras su administración y su t1/2 es aproximadamente 8 horas, eliminándose
en proporción similar por orina y las heces. Muestra un efecto antiagregante
significativo a los 2-3 días de su administración* pero su efecto máximo se
alcanza hasta pasados 4-7 días del inicio del tratamiento; siendo también
inadecuado su uso para los tratamientos agudos.
También de forma similar a ticlopidina, su efecto antiagregante
es concentración-dependiente y persiste hasta 7-10 días tras el cese del
tratamiento. Debido a su mecanismo de acción, y contrariamente al AAS,
el clopidogrel podría considerarse eventualmente útil en procesos de
agregación plaquetaria mediados por el ADP y no dependientes de la acción
del tromboxano A-2 ni de la trombina.
■ Utilidad terapéutica: Clopidogrel está indicado en la prevención de
acontecimientos aterotrombóticos en:
- Pacientes que han sufrido un infarto de miocardio (desde los primeros
días hasta un máximo de 35 días), infarto cerebral (desde los 7
primeros días hasta un máximo de 6 meses después) o arteriopatía
periférica establecida.
- Pacientes que presentan síndrome coronario agudo:
o Síndrome coronario agudo sin elevación del segmento
ST (angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q),
incluyendo pacientes que se han sometido a la colocación de
un stent después de una intervención coronaria percutánea, en
combinación con ácido acetilsalicílico (AAS).
Cap. 32: Antiagregantes plaquetaríos 815
o Pacientes que sufren infarto agudo de miocardio con elevación
del segmento ST, subsidiarios de terapia trombolítica, en
combinación con AAS.
■ Contraindicaciones: Clopidogrel está contraindicado en pacientes
con insuficiencia hepática grave, hemorragia activa (gastrointestinal o
intracraneal) o úlcera péptica y se desaconseja comenzar su administración
durante los procesos agudos.
Debe utilizarse con precaución en pacientes con riesgo de hemorragia
o traumatismo, así como en caso de insuficiencia renal o hepática (no
grave) y suspender su administración siete días antes de una intervención
quirúrgica (cuando no sea necesario tratamiento antiagregante). También
debe administrarse con precaución si se asocia a medicamentos que se
metabolizan en el hígado -fenitoína, tamoxifeno, tolbutamida, torasemida,
fluvastatina, etc.- dada la posibilidad de interacciones.
/
- Plavix (Sanofi-Synth), comp x 75 mg.
■ RAMs: Los efectos adversos asociados a clopidogrel han sido en general,
moderados y transitorios, desapareciendo habitualmente al interrumpir el
tratamiento. Globalmente, a dosis terapéuticas, el perfil toxicológico de
clopidogrel es similar al de AAS con ligeras diferencias: mayor incidencia
de efectos adversos dermatológicos (erupciones cutáneas, prurito), diarrea
grave e indigestión con clopidogrel; mientras que otros efectos adversos
gastrointestinales (hemorragias, náuseas, úlcera péptica, hepatotoxicidad)
fueron más frecuentes con AAS.
En principio, el clopidogrel presenta un perfil toxicológico más favorable
que ticlopidina; si bien, recientemente se han descrito algunos casos de
púrpura trombocitopénica asociados a su uso durante las dos primeras
semanas de tratamiento (al contrario que con ticlopidina que suelen
aparecer a partir de este tiempo). También se han descrito algunos casos
de artritis y tendinitis.
6. TRIFLUSAL
Es un derivado del ácido metilbenzoico, estructuralmente relacionado
con el AAS, pero carece de efecto antiinflamatorio y analgésico.
>
816 S e c c ió n V il: F a rm a c o lo g ía d e la C o a g u lac ió n
. ~ ’ j > \ 7
• Mecanismo de acción: El efecto antiagregante plaquetarícf óbedece a dos

mecanismos:
-Inhibición selectiva y reversible de la ciclooxigenasa plaquetaria,
bloqueando la producción de tromboxano A-2 pero sin modificar
apenas la síntesis de prostaciclina.
-Inhibición de la actividad de la AMP-cíclico fosfodiesterasa. Esta
acción (a diferencia de lo que ocurre con el AAS) incrementa los
niveles de AMPc, lo que evita la activación plaquetaria.
Tríflusal no interfiere con la ciclooxigenasa de la pared vascular, ni con la producción de
prostaciclina. Tampoco inhibe la acción antiagregante fisiológica de la prostaciclina, y
carece de efecto antiinfiamatorio ni analgésico.
■ Farmacocinética: Triflusal se administra por VO:

- Absorción: buena por VO, con una biodisponibilidad del 83-100%.
- Distribución: circula ligada a las proteínas plasmáticas hasta en 99%.
Actúa selectivamente a nivel de plaquetas.
- Metabolismo: el triflusal posee un t1/2 de 30 minutos; se metaboliza
a nivel intracelular, originando un metabolito activo, el ácido 2-
hidroxi-4-trifluorometilbenzoico (HTB) que posee un t1/2de 40 horas
y cuyo efecto antiagregante es mayor que el compuesto original.
- Excreción: renal.
■ Utilidad terapéutica: Profilaxis secundaria tras un primer evento
isquémico coronario o cerebrovascular de: infarto de miocardio; angina
estable o inestable; ACV no hemorrágico transitorio o permanente;
reducción de la oclusión del injerto tras by-pass coronario.
■ Dosificación: Adultos (VO, con las comidas):: 600 mg/día en dosis única
o fraccionada o 900 mg/día en dosis fraccionada.
■ Contraindicaciones: Triflusal está contraindicado en caso de
hipersensibilidad al triflusal o a los salicilatos, antecedentes o cuadro
activo de úlcera péptica y durante el primer trimestre del embarazo.
- Disgren (OM), cap x 300 mg.
« RAMs:
- Piel: prurito, rash, fotosensibilidad.
\
___________________________ Cap. 32: Antiagregantes plaquetaríos_____________ 817
- TGI: irritación gástrica, diarrea, estreñimiento.
- SN: cefalea.
- ORL: tinnitus.
■ Interacciones:
- Warfarina: potencia el efecto anticoagulante.
- Hipoglicemiantes orales: riesgo de hipoglicemia.
- AAS, dipiridamol: efecto aditivo.
7 . A N T A G O N IS T A S D E L R E C E P T O R D E G L U C O P R O T E ÍN A llb /llla
Todos los agentes disponibles de este grupo se administran por
vía EV, lo cual les proporciona una acción prácticamente inmediata, pero
dificulta su utilización en atención primaria.
■ Mecanismo de acción: A diferencia de los restantes AAP que actúan
sobre los mecanismos iniciales del proceso de formación del trombo, .
estos fármacos actúan inhibiendo de forma específica el receptor de
glucoproteína Ilb/IIIa al cual se unen las cadenas de fibrinógeno en el
último paso del proceso de agregación plaquetaria, independientemente
del estímulo que lo provoque. Este mecanismo de acción se asocia a un
potente efecto antiagregante que, al producirse en el paso final, no puede
ser interferido a otros niveles del proceso de agregación.
Estos fármacos inhiben a los receptores de glucoproteína Ilb/IIIa por dos
mecanismos:
-E l abciximab, que produce un bloqueo directo, no competitivo y
permanente de los receptores. Por tanto, su acción es parcialmente
inespecífica (actuaría también bloqueando a otros receptores).
-Eptifibatida y tirofibán, que provocan una inhibición reversible
y competitiva con el fibrinógeno por el receptor. Por tanto, su
efecto antiagregante es más específico, pues no actúan sobre otros
receptores.
Abcixim ab: ^
El abciximab es un anticuerpo monoclonal (fragmento Fab del anticuerpo
monoclonal frente al receptor GP Ilb/IIIa). Fue el primer AAP desarrollado
de este grupo y constituye la referencia de todos ellos. Tras su administración
EV, su concentración plasmática decae rápidamente, uniéndose a las
plaquetas en pocos minutos y bloqueando el 80% de los receptores, siendo
necesaria su administración en infusión EV continua para mantener sü
efecto. Presenta un efecto dosis-dependiente, que es máximo a las 2 horas,
produciendo inhibición de la agregación plaquetaria y prolongación del
tiempo de hemorragia. Este efecto persiste durante algún tiempo tras finalizar
el tratamiento (aproximadamente la mitad de los receptores permanecen
bloqueados hasta 24-48 horas) y desaparece prácticamente a los 14 días. Los
valores normales del tiempo de hemorragia se recuperan aproximadamente a
las 12 horas de cesar su administración.
Tirofibán y eptifibatida:
El tirofibán es un derivado no peptídico de la tirosina, mientras que la
eptifibatida es una secuencia de aminoácidos incluidos en el fibrinógeno.
Ambos presentan un efecto antiagregante más rápido y corto que abciximab,
que se produce también de forma dosis-dependiente.
La administración de un bolo EV de cualquiera de los dos agentes
produce una inhibición de la agregación plaquetaria (alrededor de un 95%)
a los 5-15 min y prolonga el tiempo de hemorragia (2-4 veces) a las 1-2
horas, efecto que se mantiene durante toda la infusión. Una vez finalizado
el tratamiento (12-24 horas), las concentraciones plasmáticas de ambos
medicamentos decaen rápidamente y su efecto antiagregante comienza a
revertir a partir de las 2 horas, reduciéndose aproximadamente a la mitad el
porcentaje de inhibición y recuperándose las cifras normales del tiempo de
hemorragia a las 4-8 horas. El tirofibán ha mostrado cierto efecto aditivo con
AAS; y, en el caso de eptifibatida, el efecto antiagregante muestra ciertas
variaciones interindividuales, siendo difícil establecer la dosis más adecuada
al aparecer en algunos casos, un “efecto paradójico” al aumentar las dosis.
* Abciximab: este agente (asociado a heparina y AAS) ha mostrado su
eficacia como tratamiento antiagregante, para prevenir las complicaciones
tromboembólicas asociadas a la angioplastía transluminar coronaria
realizada en pacientes que presentaban algún evento coronario isquémico
agudo: IM o angina inestable. Los pacientes tratados con abciximab (bolo
+ infusión EV continua durante 12 h) mostraron una reducción significativa
de las complicaciones vasculares (mortalidad total, eventos isquémicos,
___________________________ Cap. 32: Antiagregantes plaquetanos 819
necesidad de revascularización o intervención de urgencia) hasta un mes
después de la intervención.
Los resultados fueron aparentes, sobre todo en lo que se refiere a la reducción del riesgo de
IM y de la mortalidad vascular asociada a éste, mientras que las diferencias fueron menos
manifiestas en los otros parámetros. En algunos estudios se ha observado su eficacia (en
cuanto a la reducción de la mortalidad y de la necesidad de revascularización) incluso en
pacientes con elevado riesgo de complicaciones tromboembólicas como por ejemplo, los
individuos con diabetes.
Se dispone de datos contradictorios sobre la utilidad potencial de abciximab para prevenir
las complicaciones vasculares (reestenosis) a largo plazo, hasta los 6-12 meses siguientes
a la intervención; si bien, la mayoría de los estudios muestran resultados negativos en este
sentido concluyéndose que, probablemente, serían necesarios tratamientos más prolongados
para conseguir dicho efecto.
■ Tirofibán y eptífíbatida (asociados a AAS y heparina) han proporcionado

buenos resultados en algunos ensayos clínicos frente a placebo, como
tratamiento empírico tras angioplastía transluminar coronaria en pacientes
con episodios de angina inestable o IM sin modificación de la onda Q; en
el sentido de reducir significativamente la mortalidad y la incidencia de IM
desde las primeras 24 horas hasta los 7 días siguientes al tratamiento.
Por lo general, su eficacia antiagregante se redujo progresivamente a partir de los 2 días de
finalizar el tratamiento, no encontrándose diferencias significativas frente a placebo a partir
de los 7 días. De este hecho se deriva el inconveniente de su menor utilidad para prevenir
eventos vasculares a largo plazo, aunque podría representar una ventaja en pacientes con
mayor riesgo de hemorragia o cuando se requiere cirugía de urgencia; contrariamente a lo
que ocurre con abciximab cuyos efectos, como ya hemos señalado, pueden permanecer hasta
30 días tras finalizar el tratamiento.
RAM s:
En general, no se han encontrado diferencias sustanciales entre abciximab,
tirofibán o eptifibatida en cuanto a los efectos adversos asociados a su uso,
habiéndose descrito principalmente aumento del riesgo de hemorragia al
asociar cualquiera de estos agentes a la heparina, que puede minimizarse
reduciendo la dosis de ésta (70 UI/Kg). En principio, el riesgo de hemorragia
parece mayor con abciximab que con tirofibán o eptifibatida, ya que con
estos últimos el riesgo desaparece rápidamente al suspender la infusión.
Asimismo, se ha descrito trombocitopenia (1-2%), ocasionalmente grave, que
suele revertir espontáneamente pasados algunos días después de suspender la
infusión, siendo mayor el riesgo durante las primeras horas de tratamiento y
si se prolonga la duración de la misma.
820 Sección Vil: Farmacología de ¡a Coagulación
El abciximab, a diferencia de tirofibán y eptifibatida, puede estimular el
desarrollo de anticuerpos por un mecanismo no conocido, lo que podría
reducir su efecto y facilitar la posibilidad de reacciones anafilácticas; también
se han descrito asociados a su uso algunos casos de fibrilación auricular,
hipotensión, náuseas, vómitos y bradicardia
, *1
Contraindicaciones:
Los antagonistas del receptor de glucoproteína Ilb/IIIa están contraindicados en pacientes con
hemorragia activa o con riesgo elevado de presentar una hemorragia (antecedentes de ACV,
hemofilia, tratamiento anticoagulante, cirugía, traumatismo, aneurisma, neoplasia intracraneal,
HTA grave, etc.) o reacciones de hipersensibilidad previas. Debiendo utilizarse con precaución
y realizar controles hematológicos diarios en pacientes tratados simultáneamente con AINEs,
trombolíticos u otros AAP.
fc. PROSTACICLINA
El epoprostenol (prostaciclina) es una prostaglandina (PGI2)
producida por el endotelio. Es el antiagregante plaquetario más potente que
se ha identificado hasta el momento. Sin embargo, en la práctica clínica no
ha mostrado ninguna ventaja, en términos de eficacia, frente al AAS en la
prevención secundaria de complicaciones tromboembólicas.
Se administra por infusión EV. Se metaboliza a nivel intravascular
(t1/2 de 2-3 minutos) y el efecto desaparece en 30 minutos.
* Farmacodinamia:
- Produce activación de la adenilatociclasa, aumentando la
concentración plaquetaria de AMP y GMP cíclicos y disminución
del calcio intracelular.
- Efecto vasodilatador.
- La administración prolongada produce una desensibilización de
receptores.
■ RAMs: Rubor facial, cefalea, náuseas, sequedad de boca, dolor torácico,
bradicardia, hipotensión.
v •
Análogos de la prostaciclina:
Recientemente se han investigado análogos de la prostaciclina con t1/2 más larga; estos son:
- De uso EV: iloprost, ciprosteno, taprosteno.
- De uso VO: cicaprost, beraprost.
Cap. 33: Inhibidores adrenérgicos 821
Novena
Abordaje Farmacológico
de la HTA
El objetivo principal del tratamiento antihipeitensivo es reducir la

morbilidad y la mortalidad cardiovascular. El antihipertensivo ideal debería
ser eficaz para reducir la PA, bien tolerado, seguro a largo plazo, fácil de
manejar y relativamente económico. Pero, lo más importante, es que debería
reducir los riesgos que implica la HTA, tales como el infarto de miocardio,
la muerte súbita, la insuficiencia cardiaca, el ictus, la insuficiencia renal y las
lesiones retinianas.
• i
*.■ *
El tratamiento antihipertensivo siempre debe ser individualizado e,

idealmente (aunque muy pocas veces posible), debe reunir las “3 M ”:
Monoterapia, Monodosis y Minidosis.
La mayor parte de antihipertensivos reducen de forma eficaz la PA,

están disponibles en preparaciones de una sola toma diaria y son seguros a
largo plazo. Por desgracia, casi todos presentan efectos adversos de mayor
o menor magnitud y sólo para algunos existe evidencia de que proporcionen
protección frente a los efectos nocivos de la HTA.
*
822 Secuón Vil: Farmacología de la HTA___________________________
f* '
Definición de HTA:
Aunque es difícil de definir la hipertensión, en los adultos generalmente se
acepta como una presión arterial diastólica sostenida superior a 90 mmHg.
Tabla 1. Clasificación de la presión sanguínea en adultos de 18 artos o más.

Valor de PA Sistólica (mmHg) Diastólica (mmHqi
* Normal <130 <85
Normal alta 130-139 85-89
Hipertensión
Etapa 1 (leve) 140-159 90-99
Etapa 2 (moderada) 160-179 100-109
Etapa 3 (grave) 180-209 110-119
Etapa 4 (muy grave) >210 >120
* La presión sanguínea óptima con respecto al riesgo cardiovascular es menor de 120 mmHg la
sistólica y menor de 80 mmHg la diastólica
Abordaje farmacológico de la HTA:

Partiendo del concepto que la PA es el producto del gasto cardíaco (G Q y
la resistencia vascular periférica (RVP), y de que existen múltiples factores
implicados en su control (fig. 1):
PA = GC x RVP
Los principales elementos que contribuyen a la HTA son:
- El volumen de sangre.
- El gasto cardiaco.
- La RVP.
Teóricamente, se podría reducir la presión arterial elevada mediante los
siguientes efectos: (i
- Reduciendo la volemia.
- Reduciendo la resistencia vascular periférica (RVP).
- Reduciendo el gasto cardiaco (GC).
- Contrarrestando los mecanismos hipertensivos endógenos (tono
simpático y SRAA).
Para conseguir estos efectos, los fármacos antihipertensivos podrían

actuar sobre una o más de los siguientes órganos blanco:
- Los nervios simpáticos, que liberan noradrenalina (vasoconstrictor).
- El riñón, que regula la volemia.
** <■*
- El corazón, cuyo gasto puede estar alterado.
- Las arteriolas, que determinan la RVP.
- Las células endoteliales, que regulan los niveles circulantes de la
angiotensina II (agente hipertensivo endógeno).
- El SNC, que regula múltiples sistemas implicados en el control de la
presión arterial.
}
Fig. 1. Factores que influyen sobre ia presión arterial.
Clasificación terapéutica de los fárm acos antihipertensivos:

El arsenal terapéutico antihipertensivo actual es muy amplio y comprende
diferentes grupos de fármaco con diversos mecanismos de acción:
■ De primera línea: los seis grupos o clases de fármaco que la OMS y la
SociedadlntemacionaldeHipertensiónconsiderancomodeprimeralíneason:
- Diuréticos (por razones didácticas, estos fármacos se describirán en
el capítulo 38, en la sección de farmacología renal).
- Bloqueantes beta-adrenérgicos.
- Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA).
- Antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARAII).
824 Sección V il: Farmacología de la Coagulación
- Bioqueadores de los canales de calcio {BCC) o calcioantagonistas.
- Bioqueadores alfa-adrenérgicos.
* De segunda línea:
- Vasodilatadores directos.
- Simpaticolíticos de acción central.
■ En fase de investigación clínica se sitúan dos nuevos grupos:
- Antagonistas de la endotelina.
- Inhibidores de la vasopeptidasa.
L a elección del fármaco antihipertensivo se establece en función de

d iverso s p a rám etros, como tipo de HTA, costo, presencia de patología
asociada, efectividad, RAMs y tolerancia. En ocasiones está indicado
u sa r m ás de un antihipertensivo pues permite un efecto sinérgicoy se
reduce la resistencia al tratamiento.
Tabla 2: Clasificación farm acológica da los fármacos antihipertensivoa.
>■I. DIURÉTICOS
a) Tiazidas y Agentes Relacionados (hidrodorotiazida, dortaUdona)
b) Diuréticos de Asa (Furosemida, Bumetanida, Ácido etacrinico)
c) Diuréticos ahorradores de potasio (Tríamtereno, amilorida, espironoiadona)
II. AGENTES SIMPATICOLÍTICOS (inhibidores adrenérgicos):

a) Beta-bloqueadores adrenérgicos (Propranoloi, Metoproloi)
b) Alfa-bloqueadores adrenérgicos: (Prazosín, terazosín, doxazosín).
c) Agonistas alfa de acción central (Metildopa, Clonidina, guanabenz, Guanfadna)
d) Bioqueadores de neuronas adrenérgicas (Reserpina, Pargilina, Guanetidna)
Fenoxibenzamina, Fentol amina)
e) Agentes bioqueadores ganglionares (Trímetafán)
f) Antagonistas mixtos
III. VASODILATADORES
a) Arteriales (Hidralazina, minoxidil, diazóxido, BCC)
b) Arteriales y venosos (Nitroprusiato sódico)
IV. BLOQUEADORES DE LOS CANALES DE CALCIO
V. ANTAGONISTAS DEL SRAA:
a) Inhibidores de la ECA (IECAS).
b) Antagonistas de los receptores específicos de la angiotensina II (ARA-II).
33
Antihipertensivos:
Inhibidores Adrenérgicos
v . /
El sistema nervioso autónomo (SNA) desempeña un papel principal
en la regulación de la presión arterial. Como se sabe, los dos componentes del
SNA (simpático y parasimpático), operados a través de sus neurotransmisores
(adrenalina, noradrenalina, dopamina y acetilcolina), determinan gran
parte de los procesos cardiovasculares, tales como el tono vascular arterial
y venoso, la secreción de renina por la mácula densa, el inotropismo y
cronotropismo cardíacos que, en su conjunto, son factores condicionantes de
la presión arterial al influir sobre el volumen sanguíneo (a través de renina),
sobre el gasto cardiaco (al modificar frecuencia cardiaca, fuerza contráctil,
tono venoso y volemia) y sobre la resistencia vascular periférica (al modificar
el tono vascular arterial).
A b o r d a je fa r m a c o ló g ic o d e l S N sim p á tic o :
La intervención farmacológica del sistema nervioso simpático puede
realizarse en dos niveles principales:
826 Sección Vlt: Farmacología de la HTA
-Mediante bloqueo selectivo de receptores adrenérgicos:
o Bloqueadores beta-adrenérgicos.
o Bloqueadores alfa-^dreaéígicos.
- Modificando la magnitud y curso temporal de la liberación de los
neurotransmisores.
o Bloqueadores de neuronas adrenérgicas.
i. Bloqueadores
Beta-Adrenérgicos
Los beta-bloqueadores han sido ampliamente utilizados como
antiarrítmicos y antianginosos, comprobándose posteriormente su efecto
antihipertensivo. El primer beta-bloqueador utilizado como antihipertensivo
fue el propranolol, desarrollándose posteriormente un gran número de
derivados que difieren entre sí por sus propiedades farmacológicas, tales como
su cardioselectividad, actividad simpaticomimética intrínseca, actividad
estabilizante de la membrana, liposolubilidad o bloqueo alfa asociado, lo que
confiere a esta familia de fármacos una gran heterogeneidad. Los principales
compuestos utilizados en nuestro país son el atenolol, propranolol y
nadolol.
En el capítulo 10 se ha descrito en detalle la farmacocinética

y farmacodinamia de estos fármacos, por lo que en este acápite sólo nos
referiremos a sus propiedades antihipertensivas.
Fig. Estructura química del atenolol.
»
E fe c to a n tih ip e r te n s iv o :
Los beta-bloqueadores reducen la PA en pacientes hipertensos, pero no en
sujetos normotensos. Además atenúan la respuesta presora inducida por
el ejercicio dinámico pero no por el ejercicio isométrico. No obstante, los
mecanismos responsables de su efecto hipotensor no están dilucidados. Entre
ellos se han implicado:
■ Disminución del gasto cardíaco (GC): el tratamiento agudo con beta-
bloqueadores reduce el GC, pero no se acompaña de una reducción paralela
de la PA, ya que se produce un aumento reflejo de las RVP. El descenso de
la PA se produce tras varios días de tratamiento, cuando la RVP vuelve a
los valores básales y se mantiene el GC disminuido.
■ Inhibición de la actividad renina plasmática (ARP): Es conocido que el
bloqueo de los receptores beta-1 de las células yuxtaglomerulares inhibe
la liberación de renina, lo que jugaría un papel importante en su efectrí
hipotensor. Los beta-bloqueadores son más efectivos en sujetos jóvenes
(en quienes la ARP es superior) que en ancianos.
Además, la asociación de beta-bloqueadores y IECA, fármacos que
bloquean el sistema renina-angiotensina, no tiene efecto sinérgico. Ciertos
hechos indican que el efecto hipotensor de los beta-bloqueadores no
puede atribuirse únicamente a este mecanismo. En primer lugar, no existe
correlación entre el efecto antihipertensivo de los beta-bloqueadores y los
niveles de ARP. Además, las dosis necesarias para inhibir la ARP son
inferiores a las dosis precisas para obtener un efecto hipotensor.
■ Efecto sobre el sistema nervioso central (SNC): se ha postulado que los
beta-bloqueadores podrían ejercer su efecto hipotensor a nivel del SNC,
ya que se ha demostrado que su infusión intraventricular en animales
de experimentación reduce el tono simpático e induce un descenso de
la presión arterial. Sin embargo, los beta-bloqueadores hidrofílicos, que
atraviesan escasamente la BHE, tienen un efecto hipotensor similar a los
beta-bloqueadores liposolubles.
■ Incremento de la sensibilidad de los barorreceptores: se ha sugerido
que el tratamiento crónico con beta-bloqueadores produciría un reajuste
de los barorreceptores, aunque es dudoso que este mecanismo juegue un
papel en su efecto antihipertensivo.
828 Sección Vil: Farmacología de la HTA
■ Bloqueo de los receptores beta-2 prestnápticos: estos receptores a
nivel presináptico facilitan la liberación de noradrenalina por la terminal
nerviosa simpáticá, por lo que su bloqueo reduciría el tono alfa-adrenérgico
vascular favoreciendo la vasodilatación.
Este mecanismo explicaría el descenso de las resistencias vasculares que se
produce al cabo de algunos días de tratamiento con beta-bloqueadores. Sin
embargo, el hecho de que los beta-bloqueadores beta-1 selectivos reduzcan
la presión arterial de forma similar a los no selectivos y que los agentes
bloqueantes beta-2 selectivos carezcan de efecto hipotensor cuestionan la
importancia de este efecto.
■ Aumento de los niveles plasmáticos y excreción urinaria de

prostaglandinas: se ha observado que el tratamiento prolongado con
beta-bloqueadores produce un aumento de los niveles plasmáticos y de la
excreción urinaria de prostaciclina y PGE2.
Por otra parte, el uso de AlNEs, que inhiben la síntesis de prostaglandinas,
atenúa el efecto antihipeitensivo de lo s beta-bloqueadores. Por ello, el
aumento de la síntesis renal y vascular de prostaglandinas vasodilatadoras
podría ser uno de los mecanismos que medien el efecto hipotensor de estos
fármacos.
■ Disminución de ios niveles de calcio dtosólico: la HTA se caracteriza

por un aumento de la concentración intracelular de calcio 'eqxla fibra
muscular lisa, lo que favorece la vasoconstricción y el aumento de la RVP.
Se ha demostrado que la reducción de la PA obtenida con el tratamiento
beta-bloqueador se acompaña de una disminución de los niveles de calcio
citosólico en hematíes y plaquetas.
. • v
Ninguno de los mecanismos expuestos explica aisladam ente

el efecto hipotensor de los beta-bloqueadores, p o r lo que debem os
considerar que existe más d e un m ecanism o responsable,
y que la importancia relativa de ¿adá Uno de ellos varia entre los
distintos beta-bloqueadores.
i *
Utilidad terapéutica como antihipértensivos:
Los beta-bloqueadores son eficaces en el tratamiento de la HTA sin
complicaciones o en enfermos jóvenes en los que puede demostrarse un
aumento de la frecuencia o del gasto cardíaco, así como en pacientes con
cardiopatía isquémica o insuficiencia cardíaca.
Los beta-bloqueadores han demostrado su eficacia, tanto en
monoterapia como asociados, en el tratamiento de la HTA ligera-moderada,
así como en la prevención de sus complicaciones cardiovasculares.
Son relativamente más eficaces que los diuréticos en la prevención de la
enfermedad coronaria, han sido los primeros fármacos que han demostrado
- una prevención clara dél reinfarto en pacientes con cardiopatía isquémica y
aumentan la supervivencia en los pacientes con insuficiencia cardíaca.
En general, la respuesta hipotensora a los beta-bloqueadores

es mayor en los pacientes hipertensos jóvenes, los varones y los sujetos
de raza blanca. Estos fármacos están especialmente indicados en la HTA
que cursa con renina elevada, gasto cardíaco elevado, taquiarritmias,
cardiopatía isquémica, insuficiencia cardíaca, miocardiopatía
hipertrófica, estrés, ansiedad, migraña o hipertiroidismo.
Por otro lado, su eficacia antihipertensiva es inferior en sujetos ancianos
o de raza negra.
C o n tr a in d ic a c io n e s :
Están básicamente contraindicados en pacientes con bloqueo aurículo-
ventricular de segundo y tercer grado, bradicardia (< 45 lpm), enfermedad
del seno e hiperreactividad bronquial, y relativamente contraindicados en
pacientes con enfermedad vascular periférica.
, 0
RAM s:
- CV: Los beta-bloqueadores no están exentos de efectos secundarios
que limitan su uso. Los más importantes se derivan de su acción sobre
el corazón, es decir, la bradicardia y la depresión de la conducción
AV, y por su efecto inotrópico negativo que puede descompensar un
cuadro de insuficiencia cardíaca al inicio del tratamiento, a pesar de
que a la larga el efecto es beneficioso.
- Respiratorio: pueden provocar broncoespasmo en pacienten
asmáticos o con enfermedad pulmonar obstructiva crónica por'
bloqueo de los receptores beta-2 bronquiales. De utilizarse en estos
individuos deben prescribirse beta-bloqueadores cardioselectivos y
debe estrecharse la vigilancia.
830 Sección Vil: Farmacología de la FITA
- Vasos sanguíneos, el bloqueo de los receptores beta-2 de la pared
vascular causa vasoconstricción, por lo que pueden causar frialdad
de extremidades o empeorar una enfermedad de Raynaud o una
claudicación intermitente preexistente.
- SNC: los beta-bloqueadores liposolubles, que son capaces de atravesar
la BHE, pueden provocar trastornos del sueño, como pesadillas o
alucinaciones, depresión o alteraciones a nivel de la esfera sexual.
- Metabolismo: el bloqueo beta puede reducir la actividad de la
lipoproteinlipasa dando lugar a un aumento de las VLDL y de los
triglicéridos, así como un descenso del HDL-colesterol, lo que podría
empeorar el perñl aterogénico de algunos pacientes.
Precauciones:
Los beta-bloqueadores deben administrarse con cautela a enfermos con
diabetes mellitus, dado que pueden bloquear la descarga catecolamínica que
se produce en las hipoglucemias, agravándola y enmascarando su clínica.
Además, se ha sugerido la posibilidad de un mayor desarrollo de
diabetes mellitus en pacientes hipertensos tratados durante largos períodos
con beta-bloqueadores, en contraposición con el resto de fármacos. A
pesar de ello, el tratamiento con beta-bloqueadores es capaz de prevenir las
complicaciones micro y macro vasculares de la diabetes de forma similar a
los IECA.
9
Interacciones:
- Los beta-bloqueadores potencian los efectos antihipertensivos
de otros fármacos como los vasodilatadores, BCC, diuréticos o
alfabloqueantes. Su asociación con BCC tipo verapamil o diltiazem
aumenta el riesgo de hipotensión, bradicardia, bloqueo AV e
insuficiencia cardíaca.
- La asociación con digoxina incrementa el riesgo de bradicardia y
bloqueo AV, pero no atenúa el aumento de la contractilidad cardíaca
inducida por ésta.
- Los AINEs, como la indometacina, atenúan el efecto hipotensor
de los beta-bloqueadores al inhibir la síntesis de prostaglandinas
vasodilatadoras.
II. Bloqueadores
A Ifa-Adreitérgicos
Los aspectos generales de la farmacología de estos fármacos han sido
detallados en el capítulo 10. De ellos, sólo son útiles para tratar la HTA
los que bloquean específicamente a los receptores alfa-1 postsinápticos, es
decir:
- Prazosín (minipress®).
- Terazosín (adenex®, hytrin®, teraprost®, terozosina®).
- Doxazosín (cardura®).
El prototipo de esta familia de simpaticolíticos específicos es el
prazosín, con una potencia mil veces mayor sobre el receptor alfa-1 que
sobre el alfa-2.
Fig. Estructura química de algunos alfa-bloqueadores.
1 . E F E C T O S F A R M A C O L Ó G IC O S :
■ CV (iefecto vasodilatador): el bloqueo alfa-1 inhibe la vasoconstricción
inducida por las catecolaminas endógenas, ocasionando vasodilatación a
nivel de arteriolas y venas. Esto disminuye la RVP y el retomo venoso, y
reduce la PA (efecto antihipertensor).
Estos fármacos producen menos taquicardia refleja que el resto de alfa-bloqueadores pues, al
dejar libres los receptores alfa-2, permiten que la noradrenalina actúe sobre su auto-receptor
e inhiba su propia liberación.
Al inicio del tratamiento estos fármacos pueden ocasionar el “efecto de la primera dosis”,
consistente en un descenso brusco de la PA con hipotensión ortostática y en algunos casos
síncope. Esto se explica porque al bloquear al receptor alfa-1 (postsináptico), se bloquea el
832 Sección Vil: Faimacofogia de la HTA ______ ___________________
efecto compensatorio del aumento de noradrenalina que ocurre con el cambio postura! al
disminuir la presión de perfusión cerebral.
Otro hecho importante de considerar es la taquifilaxia (fenómeno consistente en que cada
vez se requieren dosis más altas del fármaco para producir el mismo efecto), que se explica
por el fenómeno de “regulación a la alta” (“up regulation”) de los receptores felfa-1, que se
produce en la mayor parte de receptores que al ser bloqueados en forma crónica, se hacen
hipersensibles al agonista o bien incrementan su número.
■ Efectos metabólicos: a diferencia de los diuréticos y de los beta-

bloqueadores, los bloqueadores selectivos de los receptores alfa-1 no
alteran el metabolismo de los carbohidratos ni de los lípidos, y ofrecen la
ventaja de producir un descenso del LDL-colesterol y de los triglicéridos
y un aumento del HDL-colesteroi, así como de mejorar la resistencia a la
insulina.
■ TGU: inhiben el tono del rmiscutó liso, principalmente a nivel de la
próstata, cápsula prostética y cuello vesical, reduciendo la resistencia
uretral y los síntomas urinarios relacionados con la hipertrofia prostética.
2. FARMACOCINÉTICA:
Los bloqueadores alfa-adrenérgicos usados como antihipertensivos
se administran por vía oral:
■ Prazosín: se absorbe bien del TGI, pero sufre un intenso metabolismo de
primer paso (biodisponibilidad = 70%), alcanzando niveles pico a las 3
horas. Circula unida a las proteínas plasmáticas en un 95%. Su t1/2es de 2-
3 horas, siendo metabolizado a nivel hepático y eliminado principalmente
por vía biliar. Sólo un 6-10% se excreta por la orina en forma inalterada.
La duración del efecto es 4-6 horas.
* Terazosín: se absorbe bien del TGI, no es afectada por los alimentos y
sufre un escaso metabolismo de primer paso (biodisponibilidad = 90%).
Se alcanzan niveles pico en 1 hora. Circula unida a las proteínas en un 90-
94%. Su t i/2 es de 12 horas, siendo metabolizado a nivel hepático, lo que
origina 4 metabolitos, uno de ellos (derivado piperazínico) con actividad
antihiperiensiva. Se elimina principalmente por vía biliar (60%, 20% en
forma inalterada) y por vía renal (40%, 10% en forma inalterada). La
duración de su efecto es 18 horas, lo que permite administrarla cada 24
horas.
• Doxazosín: se absorbe bien del TGI (biodisponibilidad = 65%). Circula
unido a las proteínas plasmática en 98-99%.Su t1/2 es de 10-20 horas
(promedio 12). Se metaboliza extensamente en el hígado y se excreta
principalmente por vía biliar (63-65% como metabolitos, 5% en forma
inalterada) y poco por vía renal (9%). La duración del efecto es 24 horas.
3. UTILIDAD TERAPÉUTICA:
Los alfa-bloqueadores son considerados fármacos de primera línea
para el tratamiento de la HTA. Pueden utilizarse asociados a diuréticos, beta-
bloqueadores, BCC, IECA y antagonistas de los receptores de la angiotensina
II.
Sin embargo, a pesar de su acción benéfica sobre el patrón lípido y la
resistencia a la insulina, estos medicamentos son poco usados, probablemente
por la percepción de la taquifilaxia (rápida pérdida de su efectividad durante
su uso sostenido), que es un problema máyor. Su uso actual es más difundido,
especialmente para el terazosín, para la reducción de la sintomatología de
obstrucción urinaria, originada por crecimiento prostático benigno.
Recientemente, el papel del doxazosín en el tratamiento de la HTA
ha sido cuestionado, pues se asocia a un aumento del riesgo de complicación
cardiovascular: mayor incidencia de insuficiencia cardíaca, AC V y afecciones
coronarias en comparación con el tratamiento diurético.
Tabla33-1. Dosis antihipertensiva de los alfa-bloqueadores.
Inido de efecto Duración de Dosis habitual

Fármaco Dosis inicial
hipotensor efecto diaria
Doxazosín ‘ 1 -2 h s 24 hs 1 mg V 0 c/24 h 2 - 4 mg
Prazosín 1-1,5 h 7-10hs 1 mgVOc/8-12h 6 - 1 5 mg
Terazosín 15min 24 hs 1 mg V 0 c/24 hs 2-15m g
Contraindicaciones:
- Hipersensibilidad al fármaco.
- Pacientes menores de 14 años.
Precauciones:
- Uso durante lactación: se excreta en la leche materna en pequeña
cantidad. Prescribir con cautela o descontinuar la lactancia.
- Uso pediátrico: no hay estudios acerca del uso de prazosín en niños,
pero no se reportan problemas. No se ha establecido la seguridad de
terazosín y doxazosín en niños.
- Uso geriátrico: son más susceptibles al efecto hipotensor, por lo que
puede requerir reducir la dosis.
- Uso en IR: prescribir con cautela.
- Uso en IH: prescribir con cautela.
Interacciones:
- Antihipertensivos: riesgo de retención de líquidos y electrolitos.
* Potenciación de los efectos antihipertensivos. Regular dosis.
- Beta-bloqueadores o diuréticos: la asociación puede contrarrestar
los efectos negativos de los diuréticos tiazídicos y de los beta-
bloqueadores sobre los lípidos.
- AINEs: pueden antagonizar el efecto antihipertensivo.
- Simpaticomiméticos y estrógenos: reducción del efecto
antihipertensivo.
RAMs:
- CV:fenómenodelaprimeradosis: puedeocurrirunaintensahipotensión
postura! y síncope 30-90 minutos después de la primera dosis. Esto es
más frecuente cuando el paciente está de pie, en ayunas, deshidratado,
o cuando se usa otro antihipertensivo. El riesgo se reduce iniciando
el tratamiento con dosis mínimas, preferentemente al acostarse.
- TGI: náuseas, vómitos, diarrea, xerostomía.
- TGU: impotencia, disminución de la libido.
- Locomotor: artralgia.
- SN: astenia, somnolencia, mareo, vértigos.
- Ojo: visión borrosa.
- Resp: disnea, congestión nasal, rinitis.
ni. Simpaticolíticos
de Acción Central
Los fármacos antihipertensivos de acción central han sido

probablemente los más utilizados hasta la década de los 80, especialmente
la metildopa, aunque posteriormente su uso se ha ido reduciendo debido a
la elevada frecuencia de RAMs. En la actualidad, el surgimiento de nuevos
simpaticolíticos de acción central con menores RAMs ha hecho resurgir el
interés por esta clase de fármacos.
Clasificación:
Según el tipo de receptor sobre el que actúan, los simpaticolíticos de acción
central se clasifican en:
- Clásicos: actúan principalmente sobre el receptor alfa-2:
o Alfa-metildopa (aldomet ®, dopasan ®, dopatab ®, presilan ®,
tensodopa ®).
o Clonidina (catapresán ®).
o Guanfacina.
o Guanabenz.
-D e última generación (agonistas imidazolínicos): estimulan de

forma más específica a los receptores imidazolínicos de tipo 1-1:
o Moxonidina (cynt ®).
o Rilmenidina.
Una de las principales ventajas que ofrecen los simpaticolíticos de última

generación sobre los clásicos es la menor incidencia de RAMs sobre el
SNC (que se deben principalmente a su acción sobre los receptores alfa-2).
1. METILDOPA
Metildopaes un profármaco que, para ejercer su efecto antihipertensivo
a nivel central, debe ser previamente convertido en el organismo a su forma
de metabolito activo (alfa-metilnoradrenalina).
836 Sección Vil: Farmacología delaHTA
Fig. Antíhipertensívos de acción centra!.
■ Mecanismo de acción: Los agentes de primera generación ejercen su

acción mediante la estimulación de los receptores alfa-2 adrenérgicos
(presinápticos) a nivel del SNC relacionados al centro vasomotor (tallo
encefálico). Esto atenúa la salida de señales nerviosas de las terminaciones
simpáticas postganglionares y, de este modo, se reduce la liberación de
catecolaminas a nivel periférico.
La clonidina, además, ejerce sus efectos sobre los receptores imidazolínicos de tipo 1-1
(véase más adelante). El hecho que este fármaco comparta su afinidad por ambos tipos de
receptor, impulsó al desarrollo de nuevos compuestos, con mayor selectividad sobre los
receptores imidazolínicos, surgiendo así los agentes de última generación.
■ Efectos farmacológicos:
- CV: disminución de la RVP (lo cual disminuye la PA). Además,
reduce ligeramente el gasto cardíaco y la frecuencia cardíaca.
- Riñón: el flujo sanguíneo renal se conserva y la función renal no
cambia. También se reduce la secreción de renina y aldosterona,
pero éste no es un efecto importante y no se requiere para los efectos
hipotensores.
- Metabolismo: los simpaticolíticos de acción central clásicos no
alteran el metabolismo de lípidos ni de carbohidratos, y fueron los
primeros en demostrar sus efectos sobre la regresión de la hipertrofia
ventricular izquierda en los pacientes con HTA sistólica aislada.
■ Farmacocinética: Metildopa se administra por VO y, en algunos casos,
por vía EV.
- Absorción y distribución: por VO la absorción es irregular y se realiza
por un sistema de transporte activo de aminoácidos. Sufre un intenso
metabolismo de primer paso a nivel de la mucosa gastrointestinal
e hígado (biodisponibilidad = 25-40%), alcanzándose niveles pico
en 2-3 hs. Dado que metildopa es un profármaco que se metaboliza
en el encéfalo hacia su forma activa (alfa-metilnoradrenalina), su
concentración plasmática tiene menos importancia para sus efectos.
El fármaco se fija poco a las proteínas plasmáticas (1-16%) y se
distribuye en todo el organismo, atraviesa la BHE, la placenta y
llega a la leche materna. El transporte de metildopa hacia el SNC al
parecer también constituye un proceso activo.
- Metabolismo y excreción: el t1/2 es de 2 hs, siendo metabolizado a
nivel hepático y cerebral al metabolito activo alfa-metilnoradrenalina.
Un 75% se excreta en la orina principalmente como conjugado sulfato
(50-70%) y sin cambios (25%). El resto se excreta en forma de
metabolitos metilados (5%), como metildopamina, metilnoradrenalina
y productos O-metilados de estas catecolaminas. El Xm de la metildopa
se prolonga a 4-6 hs en pacientes con insuficiencia renal.
La metildopa es metabolizada por la aminoácido-L-aromático decarboxilasa en
neuronas adrenérgicas hacia alfa-metildopamina, que después se convierte en alfa-
metilnoradrenalina, que se almacena en las vesículas neurosecretoras de neuronas
adrenérgicas y sustituye a la NA en sí. De este modo, cuando la neurona adrenérgica
descarga su NT, se libera alfa-metilnoradrenalina en lugar de noradrenalina.
■ Utilidad terapéutica: La metildopa sólo se emplea actualmente en los

casos de hipertensión inducida por el embarazo (pre-eclampsia, eclampsia),
por su seguridad demostrada para la madre y el producto.
■ Dosis: La dosis habitual es 250 mg c/12 hs (máximo: 2 g/d). El uso de una
dosis única al acostarse minimiza los efectos sedantes, pero en algunos
enfermos quizá se requiera administrar la dosis dos veces al día.
• Preparados comerciales (metildopa):
- Aldomet (Merck Sharp & Dohme), tab x 250 y 500 mg.
- Dopasan (Sanitas), tab x 250 mg.
- Dopatab (Unipharm), tab x 250 mg.
- Presilan (Instituto Quimioterápico), tab x 250 mg.
- Tensodopa (Colliere), tab x 250 mg.
• Contraindicaciones:
- Hipersensibilidad a la metildopa.
- Enfermedad hepática.
- Feocromocitoma.
- Tratamiento con IMAO.
• Precauciones:
- Uso en gestantes: nivel de riesgo categoría B.
- Uso durante lactación: se excreta en la leche. Prescribir con cautela.
- Uso pediátrico: usar según riesgo/beneficio.
- Uso geriátrico: reajustar dosis por el riesgo de hipotensión y sedación.
- Uso en IR: contraindicado en enfermedad severa.
- Uso en 1H: contraindicado en enfermedad activa.
• RAMs:
- SNC: sedación, somnolencia, pesadillas, depresión (por
interferencia con el papel de la NA), sequedad bucal, reducción
de la libido, parkinsonismo. La mayor parte de RAMs sobre el
SNC (particularmente la sedación, somnolencia y tendencia a la
depresión) se producen a través de su acción sobre los receptores
alfa-2-adrenérgicos del locus coeruleus, que ejerce el control de los
ritmos de sueño y vigilia.
- CV: hipotensión ortostática; en sujetos con disfunción del nódulo
AV la metildopa puede precipitar bradicardia grave y paro sinusal.
La hipotensión ortostática es menos frecuente con metildopa que con
fármacos que actúan exclusivamente sobre las neuronas adrenérgicas
periféricas o los ganglios del SNA; esto se debe a que la metildopa
atenúa, pero no bloquea por completo, la vasoconstricción mediada
por barorreceptores.
_________________________ Cap. 33: Inhibidores adrenérgicos_______ 839
- Endocrino: galactorrea, ginecomastia, hiperprolactinemia.

- TGI: náuseas, vómitos, diarreas, sequedad bucal (por inhibición alfa-
adrenérgica de los centros medulares que controlan la salivación).
Hepatotoxicidad (aumento de transaminasas y fosfatasa alcalina), por
lo general reversible al suspender el fármaco, pero recurrente si se vuelve
a usar metildopa. Rara vez ocurre fibrosis retroperitoneal y pancreatitis.
- Hematológicas: anemia hemolítica (infrecuente), leucopenia, aplasia
eritrocítica, trombocitopenia.
Un 20% de pacientes presenta una prueba de Coombs positiva
(anticuerpos dirigidos contra el locus Rh de los eritrocitos), pero sólo
un 1-5% de estos sujetos presentará anemia hemolítica que requiere
suspender el tratamiento.
- TGU: defectos en la eyaculación, impotencia.
- Renal: depleción hidroelectrolítica. Con la administración
prolongada a menudo se retienen sal y agua de manera gradual,
lo cual tiende a disminuir el efecto antihipertensivo.. Esto se ha
denominado “seudotolerancia” y puede superarse utilizándola junto
con un diurético.
- Otros: síndrome lupoide, erupciones cutáneas.
Interacciones:
- ADT: reducción de efectos de metildopa.
- Depresores del SNC: mayor riesgo de depresión.
- AINEs: disminuyen efectos de metildopa.
- IMAO: contraindicado el uso simultáneo.
- Litio: riesgo de toxicidad por litio.
- Simpaticomiméticos: disminución efectos antihipertensivos de
metildopa.
- Levodopa: produce toxicidad del SNC.
- Warfarina: aumento de efectos anticoagulantes.
- Bromocriptina: metildopa aumenta los niveles séricos de la prolactina
e interfiere con el efecto de la bromocriptina.
- Estrógenos: disminuyen efecto hipotensor.
- Haloperidol: potencia efectos adversos sobre SNC.
2. CLONIDINA
Es un derivado 2-imidazólico, inicialmente usado como
descongestionante nasal, hasta que se descubrió su propiedad antihipertensiva.
■ Farmacocioétícfi: La clonidina se administra por VO, EV y
transdérmica:
- Absorción y distribución: se absorbe bien del TG1, alcanzando
una biodisponibilidad de 95%, que puede disminuir al 65% con la
administración crónica. Circula ligada a las proteínas plasmáticas en
un 20%. Es muy liposoluble, por lo que se distribuye ampliamente:
atraviesa la BHE y alcanza la leche materna.
- Metabolismo y excreción: su tm es de 6-24 horas (promedio 12). Un
50% se metaboliza a nivel hepático, siendo excretado por vía renal
(40-60%) y fecal (20%).
■ Efectos farmacológicos: Varían según la vía de administración:
- EV: como los receptores alfa-2 no son exclusivamente presinápticos»
la infusión EV rápida de clonidina provoca al inicio un aumento
pasajero de la PA, debido a la estimulación de los receptores alfa-
2 postsinápticos. Luego, por su gran liposoiubilidad, el fármaco
alcanza el SNC» donde ejerce sus efectos centrales antihipertensores
de mayor duración. Provoca además una disminución leve del GC.
- VO: no se observa el efecto hipertensor inicial.
■ Utilidad terapéutica:
La clonidina ha ido desapareciendo paulatinamente de las prescripciones
médicas, en especial por el síndrome de supresión que produce; es usada en
dosis muy bajas en algunos ancianos, especialmente si padecen de insomnio;
su advenimiento en parches para siete días puede incrementar su uso, aunque
éstos son usados más en la actualidad como auxiliares para el abandono del
cigarrillo. Ocasionalmente se emplea como prueba para el feocromocitoma y
puede ser muy útil en pacientes en hemodiálisis, pues no es dializable.
- Hipersensibilidad a la clonidina.
- Enfermedad del nodo sinusal.
- Bloqueo AV de segundo y tercer grado.
- Catapresán (Boehringer íngelheim), amp x 150 pg; comp x 150 pg.
■ Precauciones:
- Uso durante lactación: no dar de lactar o suspender lactancia.
- Uso pediátrico: no se ha establecido seguridad y eficacia.
- Uso geriátrico: son más sensibles al efecto hipotensor.
- Uso en IR: puede ser necesario reducir la dosis.
- Uso en IH: prescribir con precaución.
- Suspender el fármaco en forma progresiva, pues la suspensión súbita
puede causar un síndrome de supresión.
• RAMs:
- Síndrome de supresión: se presenta al suspender el fármaco en
forma súbita. Consta de cefalalgia, aprensión, temblores, dolor
abdominal, sudoración y taquicardia. Esto puede acompañarse de
crisis hipertensiva de rebote. Sin embargo, el síndrome puede ocurrir
sin que la PA aumente. Los síntomas típicamente ocurren 18*36
horas tras la supresión del fármaco y se relaciona con aumento de la
descarga simpática. También se ha reportado hipertensión de rebote
al suspender la terapia transdérmica.
• SNC: las principales RAMs de la clonidina incluyen sedación y
sequedad bucal, que en un 10% de pacientes obliga a reducir la dosis.
Sin embargo, suele desarrollarse tolerancia a estas RAMs luego de
varias semanas de tratamiento.
- CV: hipotensión ortostática, bradicardia, hipertensión de rebote,
fenómeno de Raynaud, ICC trastornos de la conducción, arritmias.
- Locomotor: calambres.
- Renal: retención de sodio y líquidos (esto hace que luego de un
tiempo disminuyan sus efectos por aumento del volumen plasmático
y extracelular).
- Otros: impotencia, dermatitis de contacto (con parches
transdérmicos).
Interacciones: Similares a metildopa.
842 Sección Vil: Farmacología delaHTA
3. MOXONIDINA y RILMENIDINA
Estos compuestos pertenecen a una nueva clase de antihipertensivos
agonistas selectivos de los receptores imidazólicos, cuya estructura es similar
a la clonidina.
i
V
• Farmacocinética: Se administran por VO:
- Moxonidina: se absorbe bien del TGI y no evidencia metabolismo de
primerpaso (biodisponibilidad=90%). Se liga en bajaproporción (7%)
a las proteínas plasmáticas. Su t1/2es 2 horas. Se metaboliza poco: sólo
10-20% es metabolizado principalmente a 4,5-dehidromoxonidina,
metabolito menos activo. Un 90% se excreta por vía renal,
75% en forma inalterada. La eliminación fecal es mínima (1%).
- Rilmenidina: su farmacocinética es similar a moxinidma. Presenta
un ím es de 8 horas. Su excreción se hace casi totalmente por vía
renal (50% sin modificar).
• Mecanismo de acción: moxonidina y rilmenidina actúan a través de los
receptores de ¿midazolina. Se ha determinado la existencia de dos tipos de
receptores de imidazolina:
- Receptores /-/: ubicados en la médula rostral, región ventrolateral,
región involucrada en la regulación simpática de la PA.
Los receptores 1-1 actuarían acopiados a una proteína G activando una fosfolipasa
C específica para fosfatidilcolina, produciendo fosfocolina y diacilglicérido, que
actuaría como segundo mensajero, liberando ácido araquidónico y prostaglandinas.
- Receptores 1-2: relacionados con la liberación de insulina y algunos

procesos metabólicos cerebrales, pero no intervienen en la regulación
de la PA.
Los diferentes agentes de acción central presentan diferentes grados
de afinidad sobre los receptores centrales:
- Metildopa, la guanfacina y el guanabenz: su acción se ejerce en forma
exclusiva sobre los receptores alfa-2.
- Clonidina presenta una acción de potencia similar tanto por receptores
alfa-2 como tipo 1-1.
- Moxonidina y la rilmenidina: su acción es predominantemente
ejercida sobre los receptores tipo 1-1 con una mínima afinidad sobre
los receptores alfa-2.
L a m o xo n id in a p resen ta una a fin id a d trip le q u e la rilm en id in a
p o r los recep to res 1-1, lo cu a l concuerda con las d o sis requeridas
resp ectiva m en te p a ra la resp u esta a n tih ip erten so ra .
Existen otros compuestos con acción agonista de receptores tipo I, como es el caso de la
cirazolina, la lofexidina y la oximetazolina, pero no han sido desarrollados como agentes
antihipertensivos de uso clínico.
■ Efectos farmacológicos: La estimulación de los receptores de imidazolina

de tipo 1-1 provoca una inhibición simpática periférica, que se traduce en
vasodilatación, disminución de la RVP y una caída de la PA. No se producen
cambios significativos en el GC y en la FC. Como es de esperar, se ha
comprobado una reducción de los niveles circulantes de catecolaminas.
La vía neuronal comprometida se ha sugerido muy semejante a aquella
dependiente de la activación alfa-2 adrenérgica.
Al igual que los agentes clásicos, estos fármacos no alteran el metabolismo
de lípidos ni de carbohidratos.
■ Utilidad terapéutica: Hipertensión arterial esencial.
En comparación con otros fármacos que actúan sobre el SNA los agentes
centrales de nueva generación pueden ofrecer algunas ventajas:
- A diferencia de algunos antagonistas alfa-1 adrenérgicos no parece
que su uso prolongado (al menos un año de seguimiento) produzca
pérdida de eficacia y menos aún taquifilaxia.
- Aunque su uso se acompaña de una reducción de la FC, ésta es muy
pequeña y no es la causante de su efecto hipotensor inmediato, lo
cual la diferencia claramente de los betabloqueantes, de la misma
manera que no reduce la contractilidad miocárdica ni la fracción de
eyección.
- La combinación de moxonidina con hidroclorotiazida tiene efecto
potenciador sobre la acción hipotensora, sin que se detecten RAMs.
Dado que la activación del SNS ocupa un lugar central en la patogenia
de los estadios iniciales de la HTA, la primera indicación estaría en pacientes
jóvenes con inicio reciente del cuadro hipertensivo, donde es detectable la
activación del SN simpático, y en los cuales la indicación actual son los beta-
bloqueadores. En este grupo de pacientes son una opción primaria cuando el
enfermo padezca enfermedad pulmonar o los beta-bloqueadores dificulten la
•>r
realización de ejercicio físico. Pueden, a diferencia de los beta-bloqueadores

asociarse también sin riesgo de bradicardia a los BCC que poseen cualidades
bradicardizantes. En pacientes dislipémicos, sin otros factores asociados,
este tipo de fármaco puede ser útil sin empeorar el cuadro metabólico en
la misma medida que los BCC o los medicamentos que actúan sobre el
eje renina-angiotensina. Esta cualidad es especialmente importante én los
pacientes diabéticos, en los cuales los nuevos agentes centrales podrían ser
un tratamiento ventajoso donde, una vez mis, podrían ser un buen sustituto
de los betabioqueantes.
Por último, presentan interesantes perspectivas en los pacientes que
muestran gran variabilidad de la presión arterial, donde su hermana mayor, la
clonidina, ha demostrado ser un tratamiento eñcaz, limitado por sus efectos
secundarios y su posología. Su capacidad para reducir la actividad del SN
simpático podría ser de utilidad en pacientes con personalidad ansiosa y
frecuentes crisis nerviosas que, habitualmente, se asocian a elevación de la
presión arterial.
En cualquier caso, la presencia de este nuevo grupo de fármacos abre
nuevas posibilidades en el tratamiento de la hipertensión y los trastornos
clínicos asociados que solamente la ampliación de nuestra experiencia y
conocimientos permitirá conocer en el futuro.
® Dosificación:
- Moxonidina: La dosis inicial es de 0,2 mg/día pudiendo incrementarse
hasta 0,4-0,6 mg/día en los casos donde no se ha obtenido el efecto
deseado; en caso de insuficiencia renal la dosis no debe superar los
0,4 mg/día.
- Rilntenidina: 1-2 mg/d.
- Hipersensibilidad a la moxonidina.
- Síndrome del seno enfermo.
- Bloqueo AV de segundo o tercer grado.
- Bradicardia en reposo < 50 latidos/minuto.
- Angina de pecho inestable.
- Enfermedad hepática o renal severa.
- Edema angioneurótico.
____________ __________________ Cap. 33: Inhibidores adrenérgicos_____________ 845
- Claudicación intermitente.
- Enfermedad de Raynaud.
- Enfermedad de Parkinson.
- Epilepsia.
- Glaucoma.
- Depresión.
- Embarazo, lactancia.
- Niños menores de 16 años.
Precauciones:
- Uso durante lactación: contraindicado.
- Uso pediátrico: contraindicado en menores de 16 años.
- Uso geriátrico: sin información específica.
- Uso en IR: contraindicado en cuadro severo.
- Uso en IH: contraindicado en cuadro severo.
Moxonidina y Rilmenidina no son considerados alfa-2 agonistas,

lo que explica porqué tienen menos RAMs que los hipotensores
de acción central de primera generación, como por ej. menos sedación,
sequedad de boca y fatiga.
RAM s:
No producen hipotensión ortostática ni síndrome de abstinencia de tipo
clonidina, pero el perfil de RAMs es similar al de otros hipotensores centrales,
si bien con menor frecuencia e intensidad. Las RAMs más frecuentes
son sequedad de boca (para la que se desarrolla tolerancia), inquietud y
cefaleas.
- SN: inquietud, mareo, cefalea, trastornos del sueño.
- Piel: dermatitis alérgica.
- ORL: xerostomía.
- Otros: cansancio.
Interacciones:
- Otros antihipertensivos: mayor efecto hipotensor.
- Alcohol, sedantes e hipnóticos: mayor riesgo de depresión del SNC.
846 Sección Vil: Farmacología de la H T A _________________________
iv. Bloqueadores
de Neurona Ádrenérgica
La reserpina, la guanetidina y el guanadrel son ios principales
representantes de este grupo. También se les denomina “bloqueantes
adrenérgicos postganglicnares” o “depletores de catecolaminas”.
En la actualidad estos fármacos han sido ampliamente superados
por otros y no se utilizan para el tratamiento de la HTA por sus RAMs, en
especial la hipotensión postural. Sin embargo, poseen interés histórico pues
durante mucho tiempo fueron la principal terapia antihipertensiva y sirvieron
para el esclarecimiento de los mecanismos de recaptación neuronal de la
noradren aliña.
La reserpina es un alcaloide que se extrae de la Rauwolfia sementina
(arbusto originario de la India), en tanto que guanetidina y guanadrel se
caracterizan por contener en su estructura química el grupo guanidina.
Actúan a nivel postganglionar, inhibiendo la liberación de noradrenalina de
las neuronas periféricas.
Estos fármacos se recaptan hacia el interior de la terminal presináptica y allí
ejercen su acción:
- La reserpina se fija a las vesículas de almacenamiento en las neuronas
adrenérgicas centrales y periféricas, e impide la recaptación granular
de la noradrenalina y dopamina. Así, estos neurotransmisores no
pueden protegerse en su interior y son degradadas por la MAO
citoplasmática, lo que provoca una depleción de los depósitos de
catecolaminas en la terminal adrenérgica.
- La guanetidina y el guanadrel se fijan alas vesículas de almacenamiento
en las neuronas adrenérgicas periféricas e inhiben directamente la
liberación de noradrenalina de las terminales nerviosas periféricas.
En conclusión, estos fármacos alteran no solo la captación sino también el almacenamiento y la
liberación de noradrenalina. Por eso se afirma que estos fármacos simulan un “simpatectomía
química” (igual que cuando se secciona el simpático quirúrgicamente).
Cap. 34: Inhibidores de la ECA 847
Antagonistas
de la Angiotensina
Dentro de este grupo de fármacos se consideran dos tipos de

antihipertensivos:
- Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA)
- Los antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA-II).
C o n c e p to s g e n e ra le s:
Según se explicó al tratar la fisiopatología de la HTA, la PA depende
directamente del débito o gasto cardíaco (GC) y de la RVP:
PA = GC x RVP
Este concepto es esencial para el abordaje terapéutico de la HTA
pues, desde el punto de vista fisiológico, la forma más eficaz para disminuir
la PA es reduciendo la RVP. Esto se explica por la ley de Poiseuille, según la
cual el flujo sanguíneo en un vaso sanguíneo cerrado depende del diámetro
del vaso, por lo que si se le aumenta ligeramente su radio, se produce un
cambio significativo en el flujo sanguíneo a ese nivel y así, una pequeña
disminución en la RVP determina una significativa disminución de la PA.
E stra te g ia s p a r a d is m in u ir la R V P :
Básicamente, la RVP está regulada a 3 niveles, que son en los que teóricamente
se puede actuar:
- Nivel neurológico (central): su abordaje es complicado por la gran
cantidad de RAMs que implica; de hecho, algunos fármacos de
acción central como la metildopa, que era considerado de elección,
actualmente está en desuso pues se dispone de fármacos más efectivos
y con menores efectos colaterales.
- Nivel local: su abordaje es difícil, y aún no se cuenta con los medios
para su manejo.
- Nivel hormonal (sistema renina-angiotensina-aldosterona = SRAA):
el SRAA es uno de los sistemas vasoconstrictores más potentes del
organismo, y constituye el nivel de más fácil acceso para el abordaje
terapéutico, que estudiaremos a continuación.
S is te m a R e n in a -A n g io te n s in a -A ld o s te r o n a (S R A A ):
Como se muestra en la fig. 34-1, el SRAA en unión con el sistema de cininas
ejerce un efecto hiperteosivo severo.
El SRAA es una cascada enzimática que resulta en la formación
de ángiotensina II. Las etapas principales son la transformación de
angiotensinógeno en angiotensina I (catalizado por la renina, con mecanismo
de regulación a nivel renal) y el paso de angiotensina I a angiotensina II
(catalizado por el enzima convertidora de angiotensina: ECA).
El SRAA regula la presión sanguínea por dos mecanismos
principales, cada uno de los cuales responde a una serie compleja de acciones
farmacológicas:
- A nivel vascular: la angiotensina II produce vasoconstricción y
aumento de la RVP.
- A nivel renal: la angiotensina II estimula la secreción de aldosterona,
que retiene sodio y agua aumentando la volemia y la PA.
______ ___________________ Cap. 34: Inhibidores de la ECA 849
V ía s d e s ín te s is d e la a n g io te n s in a I I
La cascada enzimática del sistema renina-angiotensina es la principal
ruta metabólica de síntesis de la angiotensina II (fig. 34-1). Sin embargo,
recientemente se ha destacado la existencia de vías enzimáticas distintas:
las acciones enzimáticas de la catepsina G, la tonina y el activador de
plasminógeno tisular, que tienen capacidad para generar angiotensina II a
partir del angiotensinógeno.
Además de la ECA, se ha demostrado que la catepsina G, la
quimasa y la enzima generadora de angiotensina II sensible quimostatina
(CAGE) también tienen capacidad de sintetizar angiotensina II a partir de
angiotensina I. Entre estas vías alternativas de producción de angiotensina
II, la de la quimasa parece tener cierta relevancia en el corazón y en la pared
vascular mediando acciones funcionales y alteraciones estructurales de esto$
órganos.
EL SRAA se compone de dos partes según el sitio de origen:
■ SRAA sistémico, endocrino o renal: la angiotensina II tiene como blancos
principales al riñón, suprarrenales y vasos sanguíneos.
■ SRAA tisular, paracrino o autócrino: cumple funciones locales o regionales.
Se ha demostrado su existencia en el corazón, vasos sanguíneos, .r iñ ó n y
suprarrenales.
Se han identificado dos procesos locales por los que se lleva adelante esta
vía metabólica:
- SRAA local extrínseco: depende de la incorporación de la ECA en la
cara luminal del endotelio, y de la renina en la célula endotelial. Este
sistema se ha identificado en los vasos sanguíneos y tejidos ricamente
vascularizados como cerebro, riñón, corazón, y su acción intracelular
está relacionada con la expresión de protooncogenes como c-fos, c-
mic, que son responsables de la fibrosis y la hipertrofia y, a su vez, de
los hoy denominados procesos de remodelación vascular y cardiaca.
- SRAA local intrínseco: a diferencia del anterior, no depende de la
incorporación de renina y ECA externa al tejido, sino básicamente de
4
una producción endógena en el tejido mismo. Su importancia está en

discusión.
850 Sección Vil: Farmacología de la H TA
D ia n a s d e a c c ió n so b re e l S R A A :
La interferencia de la cascada SRAA puede hacerse a 3 niveles:
- Bloqueando a la renina (fármacos antirenina): en etapa de
investigación.
- Bloqueando a la enzima convertidora de angiotensina (EGA):
mediante los inhibidores de la EGA (IECA).
- Bloqueando los receptores de angiotensina II: mediante antagonistas
de los receptores de la angiotensina II (ARA-IÍ).
Fíg. 34-1. SRAA: se esquematizan las vías de generación de angiotensina II(por !a ranina,
enzimas no raninas, por la enzima de conversión y por enzimas no convertidoras), además se
muestran los sitios de bloqueo del sistema ranina angiotensina por medios farmacológicos
(IECAy ARAN)
I. Inhibidores de la
Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA)

constituyen una familia de agentes que interfieren con el SRAA. Descubiertos
en la década de los 60-70’, han demostrado su eficacia para el tratamiento
de la HTA y la insuficiencia cardiaca, tanto en monoterapia como en terapia
combinada.
Actualmente se dispone de un gran número de IECAs; en general,
todos comparten los mismos efectos farmacológicos y sólo difieren en sus
propiedades farmacocinéticas, tales como t1/2, biodisponibilidad y si requieren
o no de metabolismo hepático para su activación.
Los primeros IECA fueron una serie de péptidos obtenidos del veneno de una víbora brasileña,
la Bothrops jararaca. A pesar de su capacidad para reducir la PA, el que hubieran de ser
administrados por vía parenteral y tuvieran una acción fugaz los hizo inútiles para la práctica
clínica. Posteriormente, la investigación farmacéutica sintetizó el captopril, el primer IECA
activo por VO. Tras una década de utilización del captopril han aparecido multitud de sustancias
con capacidad de inhibir la ECA que difieren básicamente del captopril por tener una vida
media más prolongada, lo que permite su utilización en una sola dosis diaria.
1. CLASIFICACIÓN:
El primer IECA disponible para uso clínico fue el captopril (1977).
Esta sustancia posee un grupo sulfhidrilo, que es responsable de su corto tlp
y de muchos de sus efectos adversos. Para evitar estas RAMs y mejorar el
perfil farmacocinético, se han sintetizado nuevos compuestos en los que el
grupo sulfhidrilo se ha sustituido por un grupo carboxilo o fosfonilo. De esta
manera, los IECA se han dividen en tres grupos:
- IECAs que contienen el grupo sulfhidrilo:
o Alacepril.
o Captopril (caposan ®, capoten ®, nolectin ®).
o Espirapril.
o Pivalopril.
o Renatiapril.
o Zofenopril.
- IECAs que contienen el grupo carboxilo:
o Benazepri! (lotensin <s))
o Cilazapril (inhibace ® )
o Delaprii
o Enalapril (cardiopril ecanorm <D, cnalaten enalten ®,
glioten ®, grifopril ®, invbril, lotrial ®, noipril, renitec ®)
o Lisinoprü (hipopíes, lisilet, zestoretic, zestril ®)
o Moexiprii {íempres ®)
o Perindopnl
o Quinapril (accupril <g>)
o Raraipril
o Trandolapril (odiik ®)
- IECAs que contienen el grupo fosfonilo:

o Fosinopril (monopiil ®)
2. FARMACQCINÉT1CA
Desde el punto de vista farmacocinético, los IECA se clasifican en
dos gmpos:
~ Fármacos activos: moléculas biológicamente activas (no requieren
ser transformadas por el organismo para ejercer su acción): captopril,
lisinopril.
- Profórmacos: carecen de actividad farmacológica pues el radical
que se une a la ECA ha sido esterificado para mejorar su absorción
en el TGI. Por lo tanto, requieren ser metabolizados por el organismo
(proceso conocido como “bioactivación”), hasta convertidos en
metabolitos activos. En este grupo se incluye el resto de IECA.
Para designar al metabolito activo se utiliza el sufijo “aio". Por ej, el
enalapñlato es el metabolito activo del enalapril.
• Vía de administración: todos los IECA se administran por VO o
sublingual, aunque en la actualidad se dispone de enalaprilato para uso EV
(útil en caso de emergencia hipertensiva).
■ Absorción: en general, los IECA se absorben bien pero en forma incompleta
del TGI. Los alimentos interfieren con la absorción de algunos (tabla 34-
1), por lo que en estos casos es aconsejable tomar el medicamento 1-2
horas antes de las comidas.
Esta interacción es más evidente en el caso del captopril (debido a la
interacción del grupo sulfhidrilo con los grupos tioles de los alimentos),
cilazapril y perindopril y no afecta al quinapril, enalapril, ramipril y
lisinopril.
Fosinopril, por otra parte, ve alterada su biodisponibilidad oral con la
administración simultánea de antiácidos tipo hidróxido de magnesio o
aluminio.
Tabla 34-1. Características farmacocinéticas de los principales IECA.

IECA Absorción (%) Bd UPP K, Excreción
Benazepril 37 37% 97% 42min(10h) Renal 60%

Hepática40%
Captopril 50-60 65% 25-30 <2h Renal 95%
Cilazapril 60 29 20-30 1,3 h(9 h) Renal 95%
Enalapril 60% 40 60 (9 -11 h) Renal 60%
Hepática 33%
Fosinopril 36% 36 95 (12 h) Hepática 50%
Renal 50%
Lisinopril 25% 25 3-10 12 h Renal 100%
Moexipril 30% 13 50 (9-12 h) Hepática/Renat
Perindopril 66-95 25 60(20) 1,5-3 h(30h) Renal 75%
Hepática25%
Quinapril 60% »37 97 (2,2 h) . Renal 61%
Hepática 37%
Ramipril 50-60 40 65-80 13-24 Renal 60%
Hepática40%
Trandoiapril 40-60 37 80(94) 6 h(17 h) Renal 33%
Hepática67%
Zofenopril 40 35 90 5,5 Hepática
•>
■ Distribución: circulan ligados a las proteínas, principalmente albúminas

en proporción variable (cuadro 34-1). Atraviesan la barrera placentaria
y están contraindicados durante la gestación. Su paso a través de la
BHE es escaso. La excreción a través de la leche materna es mínima en
algunos casos (benazepril, captopril) o desconocida (quinapril, cilazapril,
lisinopril). En cualquier caso, deben utilizarse con mucha precaución
durante la lactación.
854 Sección Vil: Farmacología do fá WTA
■ Metabolismo:
- Los profármacos sufren el proceso de bioactivación principalmente
a nivel hepático (fenómeno de primer paso), mediante hidrólisis
enzimática y desesterificación que liberará al metabolito activo. No
obstante, este proceso puede iniciarse ya en la mucosa del TGI.
Los metabolitos activos son más liposolubles que el compuesto
original, lo que facilita su paso a los órganos blanco.
-Los fármacos activos no requieren proceso de bioactivación:
o Captopril: se metaboiiza a nivel hepático, quedando convertido
en compuestos disulfúricos.
o Lisinoprií no es metabolizado y el 100% de lo absorbido se
excreta sin cambios por la orina.
El hecho de que los profánnacos necesiten de una activación previa provoca la aparición de
un período de latencia en la actividad terapéutica. La Tmáx de la forma activa oscila entre
las 0,9 horas del captopril y las 6 horas del lisinoprií y no parece tener relevancia en lo que
a la acción terapéutica se refiere. En la tabla 3 quedan recogidos los 1ECA revisados con sus
\ metabolitos activos y sus características farmacocinéticas más relevantes.
■ Excreción: el t i/2 es muy variable (tabla 34-1) Casi todos los IECA se
eliminan principalmente por vía renal y en menor proporción por vía
biliar, ya sea bajo la forma de profármaco, metabolito activo o metabolitos
de éste. Son excepciones importantes el espirapril y fosinoprü, cuya
eliminación renal y hepática son equivalentes, y el zofenopril, que se
elimina principalmente por vía biliar.
Por lo tanto, en caso de insuficiencia renal debe ajustarse la dosis con
todos los ÍECA, excepto fosinoprü y zofenopril, en los que la cinética
prácticamente no se altera por la disfunción renal, cualquiera que sea su
gravedad.
. Cilazaprilato se elimsna casi completamente inalterado por vía renal3
3. FARMACODINAM9A
Los IECA actúan sobre el SRAA inhibiendo en forma competitiva,
específica y reversible a la ECA (o cininasa II). Esta inhibición se materializa
mediante la unión de un grupo químico, característico en cada caso, con el
átomo de Zn2+ de la ECA, que provoca la formación de un complejo de
inhibición que posteriormente se disocia.
Como se observa en la fig. 34-1, la ECA ejerce efectos vasopresores
actuando a dos niveles principales:
■ Acción sobre el SRAA: la ECA cataliza la conversión de angiotensina I en
angiotensina II, que provoca 2 efectos principales:
- Anivelvascular:vasoconstricción,locualelevalaRVPyaumentalaPA.
- A nivel renal: estimula la secreción de aldosterona, que aumenta la
retención de sodio y agua (lo cual también eleva la PA).
■ Acción sobre el sistema kalicreína-bradicinina (a este nivel actúa la
misma ECA, pero esta vez bajo el nombre de cininasa II): estimula la
desactivación de la bradicinina, un potente vasodilatador periférico que
disminuye la RVP y, por lo tanto, reduce la PA.
Una de las principales sorpresas con los ¡ECA fue que las dosis con la cual se bloquea al
100% de la ECA circulante, no produce efecto antihipeitensivo. Esta observación obligó a
buscar otros mecanismos involucrados en el efecto antihipertensivo de los IECAs, y fue como
se descubrió las diferentes localizaciones de la ECA tisular y la participación de la bradicinina
y del óxido nítrico en los efectos de los IECAs. No obstante, todavía no está completamente
esclarecido su mecanismo de acción.
Tabla 34-2. Características farmacócinéticas de los principales IECA.

IECA Inicio de acción Efecto máximo Duración de la acción
Benazepril 1h 2-4h >24
Captopríl 15-60min 30 - 90 min 6 —12 h
Cílazapril 1h 3-7h 24 h
Enalapri! 1h 3-4h 24 h
Enalaprilato(EV) 15min 6h
Fosinopril 1h 2-6h 24
Lisinopril 1h 7h 24
Moexipril 1h 3- 6 h 24 h
Perindopril 1-2h 4-6h 20
Quinaprit 1h 2-4h 24
Ramipril 1—2 h 3-4h 24
Trandolapril 4h 3-5h 24-36
Zoíenopril 2h 3-5 12-24
•x
856 Sección VI': Farmacología de la HTA

b) Efectos farmacológicos:
Los IECA corrigen la HTA de un modo fisiopatológicamente
muy razonable, pues su efecto hipotensor obedece a 2 mecanismos
complementarios: por reducción de agentes presores y aumento de los
vasodilatadores.
■ Aparato C V: los IECA son considerados antihipertensivos vasodilatadores.
Esto se explica por sus dos tipos de acción:
>
-Acción inhibidora sobre el SRAA = reducción de agentes presores:

los IECA disminuyen los niveles séricos de angiotensina II
(vasoconstrictor) y aldosterona (que promueve la absorción de agua
y sodio en ios túbulos renales, y eleva el gasto cardíaco).
- Acción estimulante sobre el sistema kalicreína-cinina = aumento
de agentes vasodilatadores: los IECA inhiben la destrucción de
bradicinina, lo que estimula la síntesis de óxido nítrico, cuya acción
vasodilatadora tiende a disminuir la RVP y la PA.
El efecto antihipertensor de ios IECA se debe principalmente a disminución
de la RVP. El GC y la FC no se modifican de manera importante.
Pese a sus efectos vasodilatadores, los IECA no provocan taquicardia por
activación simpática refleja y no aumentan el consumo de oxígeno del
miocardio, por lo que pueden utilizarse con seguridad en personas con
cardiopatía isquémica.
Por otro lado, la,angiotensina II, al estimular sus receptores tipo 1 o ATI, induce la expresión
de factores de crecimiento y protooncogenes, y cambios estructurales en la pared de los
vasos sanguíneos además de la vasoconstricción que caracteriza al estado hipertensivo
(hipertrofia muscular lisa, aumento del ADN y de colágeno)..Los IECA, al impedir la
formación de angiotensina II,'previenen o revierten estos cambios (ventaja adicional sobre
otros fármacos antihipertensivos). En contrapartida, al inhibir la destrucción de bradicinina
hacen que esta sustancia se acumule y produzca algunas RAMs importantes (por ej. la tos
atribuida al fenómeno de irritación local que produciría el acúmulo de bradicinina en el árbol
bronquial).
■ Riñón: los IECA mejoran el filtrado renal y por tanto la función renal,
actuando localmente sobre la angiotensina II (efecto nefroprotector),
evitando la hiperfiltración, uno de los mecanismos de daño glomerular
presentes en el paciente hipertenso y causa de proteinuria. Así, reduceh
las tasas de excreción de albúmina (microalbuminuria) que es un útil
predictor del deterioro renal precoz. Además, disminuyen la producción
_________________________________ Cap. 34: Inhibidores de la ECA 857 ’
de aldosterona, y por consiguiente reducen la retención hidrosalina
conservando el potasio.
> «
*•« •
■ SNC: la angiotensina II estimula la sed; los IECA inhiben este efecto

y pueden ser útiles en pacientes con insuficiencia renal crónica, y en
pacientes con ICC. Por otro lado, esta acción puede ser inconveniente para
tratar pacientes hipertensos ancianos que regulan su PA fundamentalmente
con volumen, necesitando la señal de la sed.
■ Metabolismo: los IECA no alteran el metabolismo lipídico, del calcio,
del ácido úrico, ni de los carbohidratos. En pacientes diabéticos con
proteinuria, disminuyen las pérdidas de proteínas y la tasa de progresión
del daño renal.
■ HTA: Se recomienda elegir los IECA como antihipertensivos de elección
en pacientes hipertensos que además padecen de ICC o presentan
antecedentes de infarto de miocardio o nefropatía diabética.
En la HTA esencial no asociada a otras patologías, los IECA no deben
desplazar a los diuréticos y beta-bloqueadores, que son medicamentos con
gran experiencia de uso y que además han demostrado ser útiles en la
reducción de la morbimortalidad asociada a la HTA.
Los IECA son eficaces en la HTA leve, moderada y severa (tanto con renina
alta como con renina disminuida), con excepción de la HTA inducida por
hiperaldosteronismo primario.
En lo que al paciente diabético se refiere, hay que reseñar que el captopril
también está indicado en la nefropatía diabética y el postinfarto, pues se ha
comprobado que enlentece la evolución de la enfermedad.
Los IECA evidencian ventaja sobre los beta-bloqueadores pues no provocan episodios de
asma o alteraciones a nivel de las arterias periféricas, la glucemia o los niveles de lípidos en
sangre. Además, pueden reducir la hipopotasemia, la hipercolesterolemia, la hiperglucemia
y la hiperuricemia causadas por el tratamiento diurético, y no han sido relacionados con
efectos adversos que afecten la actividad sexual e intelectual, o con una reducción a la
tolerancia al ejercicio físico, como ha ocurrido con diuréticos y beta-bloqueadores.
• Insuficiencia cardiaca: captopril, lisinopril y enalapril están indicados en

el tratamiento de la ICC. En estos pacientes, los IECA disminuyen la RVP,
mejoran el GC, disminuyen la FC (cuando se encuentra aumentada) y la
presión capilar pulmonar? mejorando la capacidad de realizar ejercicios
físicos. Además, ejercen un efecto beneficioso sobre la hipertrofia ventncular
izquierda y el remodelado ventricular al inhibir el efecto proliferativo de
la angiotensina-II, agente reconocido como un potente factor trófico del
miocardio. Por otro lado, disminuyen la producción de aldosterona, y por
consiguiente reducen la retención hidrosalina conservando el potasio.
Los IECA retrasan la progresión de la disfunción ventricular y son eficaces
en la ICC grave, refractaria total o parcialmente a la digital, diuréticos y
otros vasodilatadores, siendo especialmente beneficiosos en pacientes con
niveles altos de renina, hipertrofia ventricular e hiponatremia Son fármacos
ampliamente aprobados para el tratamiento de la IC crónica, de hecho son
los únicos agentes que han demostrado claramente reducir la mortalidad
en este tipo de pacientes.
L o s IE C A han d em o stra d o g ra n u tilid a d en la IC tanto d e origen

isq u ém ico com o m iocárdico, en d o n d e dism inuyen sig n ifica tiva m en te
la s tasas d e m o rb im o rta lid a d p o r to d a s la s causas. P o r su acción
p ro life ra tivo , se esp ecu la so b re p o sib le s efecto s a n tiisq u ém ico s y
a n tia rrítm ico s, au n q u e este extrem o n o está su ficien tem en te co n tra sta d o .
• Infarto de miocardio: a diferencia de los demás fármacos utilizados para

tratar la HTA, los IECA disminuyen la incidencia de infarto de miocardio
y accidentes cerebrovasculares, por lo cual actualmente están siendo
utilizados para prevenir estas complicaciones en pacientes hipertensos.
Además, los IECA son útiles para el tratamiento de la disfunción ventricular
postinfarto de miocardio.
E l tra ta m ien to d e la HTA con fá rm a c o s que no son IE C A p u ed en

d ism in u ir la m ortalidad, p e ro a exp en sa s d e in d u cir a ccid en tes cerebro-
va scu la res e in fa rto d e m iocardio. E n ca m b io , los IE C A d ism in u yen la
in cid en cia d e A C V y d e in fa rto d e m iocardio, p o i lo cu a l a ctu a lm en te
' están sie n d o u tiliza d o s p a r •
• Otras indicaciones especiales son: diabetes mellitus I y II con proteinuria

o microalbuminuria, insuficiencia renal leve a moderada (protección
renal), disfunción ventricular postinfarto de miocardio, y recientemente
, en pacientes con elevado riesgo cardiovascular o antecedentes de daño
'cardiovascular o cerebrovascular.
Tabla 34-3.: Indicaciones y dosificación de los lECAs en caso de HTA.
Dosis diaria Disminución de la

IECA Indicaciones Dosis inicia!
habitual dosis en IR
Benazepril HTA 10m gc/12h 10-40 mg Reducida
Captopril H T A /IC C 25 mg c/8-12 h 50-450 mg Reducida
Cilazapril HTA 2,5 mg c/24 h 2,5 - 5,0 mg Reducida
Enalapril H T A /IC C 5 mg c/24 h 2,5-40,0 mg Reducida
Fosinoprii HTA tO mg c/24 h 1 0 -4 0 m g Sin modificación
Lisinopril H T A /IC C 10 mg c/24 h 5 -4 0 m g Reducida
Moexipril HTA 7,5 mg c/24 h 7,5-30,0 mg Reducida
Perindopril HTA 4 mg c/24 h 2 -4 m g Reducida
Quinalapril HTA 10 mg c/24 h 5 -8 0 m g Reducir y ajustar
Trandoiapril HTA 1-2 mg c/24 h 1 - 4m g Reducir
Ramipril HTA 2,5 mg c/24 h 1,25-20,0 mg Reducida
Zofenopril HTA 30 mg c/24 h 30 - 60 mg Sin modificación
Preparados comerciales (IECA):

• Captopril:
- Caposan, tab x 25 y 50 mg.
- Capoten, tab x 12,5 - 25 - 50 y 100 mg.
i
- Nolectin, tab x 25 mg.
• Benazepril:
- Lotensin, comp x 5 - 10 y 20 mg.
■ Cilazapril:
i
- Inhibace, comp x 2,5 y 5 mg.
■ Enalapril:
- Cardiopril, tab x 10 y 2Q mg.
- Ecanorm, tab x 5 y 10 mg.
- Enalaten, tab x 10 y 20 mg.
- Enalten, comp x 5, 10 y 20 mg.
- Glioten, comp x 5, 10 y 20 mg.
- Grifopril LCH, comp x 10 mg.
- Invoril, tab x 5, 10 y 20 mg.
- Lotrial, comp x 2,5 - 5 - 10 y 20 mg.
- Norpril, tab x 10 mg.
- Renitec, tab x 5 - 10 y 20 mg.
■ Lisinopril:
- Hipopres, tab x 10 mg.
- Lisilet, comp x 10 y 20 mg.
- Zestril (Astrazeneca), tab x 5 - 10 y 20 mg.
■ Moexipril:
- Fempres, comp x 7,5 y 15 mg.
■ Quinapril:
- Accupril, tab x 10 - 20 y 40 mg.
■ Trandolapril:
- Odrik, caps x 0,5 - 1 y 2 mg.
■ Fosinopril
- Monopril, tab x 10 y 20 mg.
Contraindicaciones:
- Hipersensibilidad a cualquier IECA.
- Antecedente de angioedema relacionado con tratamiento previo con
IECA.
- Gestación: el uso durante el primer trimestre se asocia con
oligohidramnios, contracturas en las extremidades, deformaciones
craneofaciales. El uso durante el segundo o tercer trimestre se asocia
con hiperkalemia y/o aplasia craneal.
- Estenosis bilateral de la arteria renal o riñón único, dado que estos
fármacos pueden desencadenar una insuficiencia renal y en algunos
casos una trombosis de la arteria renal.
- Pacientes pediátricos (excepto captopril, que es el IECA con el que se
tiene mayor experiencia clínica).
- Precaución en casos de insuficiencia renal o hepática, enfermedad
autoinmune grave, depresión de médula ósea, insuficiencia
cerebrovascular, insuficiencia coronaria, diabetes mellitus,
hiperpotasemia, estenosis arterial renal bilateral o en un riñón único,
desensibilización a veneno de himenóptero.
RAM s
Los IECA presentan un nivel moderado de toxicidad, con efectos secundarios
relativamente frecuentes, pero generalmente leves y transitorios. La mayor
parte de sus RAMs derivan de las acciones cardiovasculares del fármaco,
especialmente de tipo vasodilatador.
i . . . • ( ,{(.u i 'j
El efecto adverso más frecuente de los IECA es la tos (20-50% de
pacientes, sobre todo ancianos). La patogenia se atribuye al acúmulo
de bradicininas y/o prostaglandinas que estimulan el árbol bronquial,
provocando un proceso inflamatorio local.
Los IECA que contienen un grupo sulfhidrilo (captopril) pueden

causar alteraciones del gusto, leucopenia y glomerulopatía proteinúrica.
- CV: hipotensión (sobre todo con la primera dosis), angina, taquicardia,
ICC, palpitaciones, bochorno.
- Piel: rash maculopapular, prurito, fotosensibilidad.
- TGI: diarrea, disgeusia (alteración en el sentido del gusto),
pancreatitis, hepatitis.
- TGU: proteinuria, impotencia, poliuria, oliguria.
- Sangre: neutropenia, agranulocitosis, anemia aplásica, anemia
hemolítica.
- Metabolismo: hiperpotasemia.
- SN: cefalea, fatiga, insomnio, ataxia.
- Resp: tos seca continua, broncoespasmo.
- Locomotor: artralgia.
- Otros: fiebre, angioedema.
P r e c a u c io n e s:
- Uso en gestantes: nivel de riesgo categoría C para el primer trimestre
y D para el segundo y tercer trimestres.
- Uso durante lactación: ios 1ECA se excretan en la leche materna. No
dar de lactar o suspender el fármaco.
- Uso pediátrico: contraindicado, excepto captopril (que evidencia
mayor experiencia clínica).
- Uso geriátrico: ajustar la dosis (excepto con el fosinopril, salvo que
exista insuñciencia renal y/o hepática añadidas), ya que este tipo de
pacientes suelen presentar una biodisponibilidad aumentada y una
eliminación renal disminuida con respecto a la población joven.
- Uso en insuñciencia renal: debe ajustarse la dosis de todos los
IECA, excepto fosinopril y espirapril (que muestran una eliminación
equilibrada por hígado y riñón).
- Uso en insuficiencia hepática: prescribir con cautela.
\
In te r a c c io n e s :
- Antiácidos: inhiben la absorción de los IECA.
- Diuréticos ahorradores de potasio (espironolactona, triamtereno,
amilorida) está contraindicado el uso de ambos fármacos, pero
si se pueden usar los diuréticos tiazídicos porque estos bajan la
concentración de potasio sérico.
- Alcohol: puede aumentar el efecto hipotensor.
- Diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio: aumentan
el riesgo de hiperpotasemia.
- Estrógenos: pueden aumentar la presión arterial.
- Litio: riesgo de toxicidad por litio.
\ ^
- Simpaticomiméticos: pueden reducir los efectos antihipertensivos de
los IECA.
- Transfusiones de sangre: la sangre puede contener hasta 65 mEq de
potasio por litro si permanece almacenada por más de 10 días.
«
- AINEs: pueden disminuir el efecto de los IECA.

- Hipoglicemiantes: puede aumentar el efecto antidiabético.
- Depresores de médula ósea: mayor riesgo de agranulocitosis.
Cap. 35: Antagonistas de los rec. de angiotensina 863
/
Antagonistas de los Receptores

de la Angiotensina II
l
'
Los ARA-II, también conocidos como “sartanes” son fármacos que
bloquean el SRAA mediante antagonismo específico del receptor ATI de la
angiotensina II. Losartán fue el primer ARA-II disponible para uso clínico, y
el fármaco def grupo del que se dispone de mayor experiencia.
1. C L A S IF IC A C IÓ N
Uno de los primeros ARA-II conocidos fue la saralasina, que
no tuvo el éxito terapéutico deseado debido a que no es activa por vía
oral (por su naturaleza peptídica), debiendo administrarse por vía EV
(capacidad inmunogénica), por su corto t1/2 y porque posee cierto grado de
actividad intrínseca (actúa como un agonista parcial de los receptores de
angiotensina).
-Losartán (cormac ®, covance ®, cozaar ®, losacor ®).
- Candesartán cilexetilo (blopress ®).
- Eprosartán
~ Irbesartán (aprovel ®).
- Telmisartán (micardis ®, pritor ®).
- Valsartán (diován ®).
Tabla 35*1. Características farm acocinéticas de los ARA-II
Fármaco Bd UPP Metabolito activo % Vía de excreción

Renal 35%
Losartán 33% 99 E3174 2 h (6-9 h)
Hepática 60%
Candesartán Renal 30%
40% 99 Candesartán 9h
cilexetilo Hepática 70%
Eprosartán 13% 98% No 5-9h Renal, Hepática
Renal 25%
Irbesartán 6 0 -8 0 % 99% No 11 - 1 9 h
Hepática 75%
Hepática 99%
Telmisartán 30-40 99% No
Renal 1%
Renal 30%
Valsartán 23% 9 4 -9 7 % No 9h
Hepática 70 %
2. FARMACOCINÉTICA
No existen diferencias clínicamente importantes entre los miembros
del grupo. No obstante, algunos de ellos, como candesartán-cilexetilo es un
profármaco, que requiere ser metabolizado a nivel hepático para convertirse
en su forma activa (candesartán), en tanto el losartán también es considerado
por algunos autores como un profármaco, pues posee un metabolito activo
(E3174) que contribuye notablemente a sus acciones. Por lo tanto, ambos
fármacos requieren ser transformados previamente en el hígado para alcanzar
su máxima actividad.
Por el contrario, eprosartán, irbesartán, telmisartán y valsartán no
precisan transformación previa, lo cual les confiere la ventaja de poder
ser utilizados teóricamente con más seguridad en caso de insuficiencia
hepática.
■ Absorción: en general, los ARA-II se absorben bien del TGI, pero sufren
un intenso metabolismo de primer paso hepático por la citocromo P-450,
lo que determina una baja biodisponibilidad.
■ Distribución: todos los ARA-II circulan ligados en muy alta proporción a
las proteínas plasmáticas, principalmente a las albúminas.
■ Metabolismo: los ARA-II se metabolizan a nivel hepático en distinta
proporción. Un 14% del losartán se convierte en el metabolito activo. El
t,^ de losartán es de 2 horas, y el de su metabolito 6-9 horas.
■ Excreción: se lleva a cabo por vía biliar y renal. Destacan el telmisartán,
que se elimina casi exclusivamente por vía biliar, y el candesartán, que casi
no se metaboliza y se elimina sin modificar.
3 . F A R M A C O D S N A M IA
Al igual que los IECA, los ARA-II actúan sobre el SRAA, pero con
un mecanismo distinto, pues bloquean la unión de la angiotensina II a los
receptores tipo 1 de la angiotensina (ATI).
Todos los ARA-11 actúan bloqueando selectivamente y de manera

competitiva o reversible al receptor ATI
Se ha sugerido que el bloqueo específico del receptor ATI de

la angiotensina II desplazaría a dicha molécula hacia otros subtipos de
receptores, como el AT2, de efectos supuestamente antiproliferativos y
proapoptósicos. No obstante, la relevancia clínica de dichas propiedades
farmacológicas es meramente especulativa.
En el hombre se reconocen dos tipos de receptores para la angiotensina
II: ATI y AT2. Ambos poseen ciertas características comunes: la de
presentar una geometría similar con cadenas de polipéptidos que incluyen
360 aminoácidos. Sin embargo, presentan las siguientes diferencias:
-Receptores ATI: se ubican principalmente en el músculo liso
vascular, glándula suprarrenal, miocardio, pulmón, hígado, cerebro
y riñón. Los receptores ATI median la mayoría de acciones
fisiológicas de la angiotensina II, como vasoconstricción, liberación
de aldosterona (aumento del volumen circulante), proliferación
vascular, proliferación de los cardiomiocitos y aumento del tono
simpático. Por lo tanto, los receptores ATI son responsables de la
acción pro-hipertensiva de la angiotensina II.
El receptor ATI está vinculado al cromosoma 3. Presenta siete dominios
transmembrana, tiene el grupo C-terminal en el citoplasma y el grupo N-terminal a
nivel extracelular. La unión de la angiotensina II al receptor ATI activa las proteínas
$66 Sección Vil: Farmacología de la HTA
G, que a su vez acti van a la fosfolipasa C, y ésta hidroliza al fosfatidil-inositol~4,5-
bifosfato, formándole inositol-1,4,5-trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG). El IP3
actúa sobre receptores específicos de la membrana del retículo endoplasmático y
promueve la liberación del calcio allí almacenado, y la posterior entrada de calcio
extracelular a través de canales de calcio dependientes de aumento de calcio
intracelular. El DAG activa y transloca la proteinoquinasa C hacia la membrana
celular, donde estimula la fosfolipasa A2 y el intercambiador Na7H+; además se
produce el cierre de diversos canales de potasio, lo que despolariza Ja membrana y
activa los canales de calcio voltaje-dependientes de tipo L, favoreciendo la entrada de
calcio extracelular. La proteinoquinasa C además estimula la expresión de diversos
factores de transcripción (e-mys, c-fos, c-jun), favoreciendo la síntesis de ADN y
proteínas, y con ello el crecimiento y la proliferación celular.
Fosfafidi!
hnosiíGl * proto-oncogenes D esbalance
f Aldosterona c*fos, cHnrúc ♦ P G s/TX A 2 ♦
Síntesis d e AF
* _______t Agregación
a N a+ * Tono , Adrenalina í piaquetaiia
1vascular * Noradrenallna | Hipertrofia f Fibrosis
1 Voiem ia Vasoconstricción
Rg. 35-1. Efectos de la estimulación de ios receptores AT1.
- Receptores ATI: se ubican en áreas selectivas del cerebro y el riñón.

Su estimulación provoca efectos favorables para la hemodinámica
cardiovascular; fundamentalmente vasodilatación, apoptosis y
actividad antiproliferativa.
El receptor AT2 es¿á vinculado al cromosoma X y presenta también una estructura
con siete dominios transmembrana, aunque tiene poca homología (sólo un 34%)
con el receptor ATI. La tiansducción de su señal no parece estar asociada con la
activación de fosfoinositoles ni a incrementos en la concentración intracelular de
calcio. La activación de las proteínas G en la transmisión de la señal no está totalmente
aclarada y los resultados obtenidos son contradictorios. La unión de la angiotensina II
a su receptor AT2 conduce a la activación de la enzima tirosina fosfatasa que regula
la actividad de la guanilatociclasa e inhibe la fosforilación de diversas proteínas
relacionadás con la expresión de protooncogenes. v
En condiciones normales, la angiotensina II tiene preferencia muy

selectiva por los receptores ATI, por lo que los efectos ATI predominan
marcadamente. Por lo tanto, al bloquear los receptores ATI se inhibe
el efecto vasopresor y liberador de aldosterona de la angiotensina II
independientemente de cómo se haya sintetizado ésta.
Por otro lado, los ARA-II, al bloquearlos receptores ATI, permiten que
la angiotensina II circulante se pueda ligar a los receptores AT2, produciendo
vasodilatación y otros efectos beneficiosos para el paciente hipertenso.
Tabla 35-2. Principales acciones de la angiotensina mediadas por sus receptores AT1 y AT2
Efectos de la estimulación de los receptores AT1:

La estimulación de los receptores AT1 en la zona glomerulosa de la corteza adrenal
produce un aumento de la síntesis y liberación de aldosterona, la cual actúa sobre el TCD,
estimulando la reabsorción de sodio.
La estimulación de los receptores AT1 del túbulo proximal del nefrón estimula la reabsorción
de sodio y agua. A través de estos dos mecanismos, la angiotensina II participa en la
regulación del balance hidroelectrolítico.
A nivel del hipotálamo, la estimulación de determinadas áreas aumenta la sensación de sed n
y del apetito por la sal, contribuyendo indirectamente al aumento del volumen circulante.
La angiotensina II, tanto a nivel central como periférico estimula y facilita las acciones del
sistema nervioso simpático, contribuyendo a elevar la RVP.
' y
La estimulación de los receptores AT1 en las células musculares Usas de las arteriolas
produce su contracción (aumento de la RVP).
La estimulación de los receptores AT 1 a nivel cardíaco tiene efecto cronotrópico e inotrópico
positivos, y facilita las acciones del sistema nervioso simpático en este órgano, por lo que
contribuye a aumentar el gasto cardíaco
Efectos de la estimulación de los receptores AT2:

No totalmente conocidos. Parecen desempeñar un papel importante en la regulación del
crecimiento y desarrollo celular de diversos tejidos embrionarios, aunque en adultos se les
atribuye una acción antiproliferativa en las glándulas suprarrenales, en la pared vascular y
en el miocardio
En comparación con los IECA, que inhiben la degradación de
bradicinina y por tanto aumentan la liberación de óxido nítrico de efecto
vasodilatador, los ARA-II carecen de este efecto benéfico para el paciente
hipertenso. Sin embargo, en contrapartida, al no interferir con la
bradicinina, los ARA-II no producen los efectos adversos derivados de su
acumulación, por ej. la tos. Asimismo, los ARA-IIproducen un bloqueo
más completo, porque no sólo antagonizan los efectos de la angiotensina
IIproducida por la ECA, sino también la generada por vías enzimáticas
alternativas.
b) Efecto entlhlpeñenslvo:
Al bloquear los receptores ATI de la angiotensina II, los sartanes bloquean
los efectos vasoconstrictor y de secreción de aldosterona de la angiotensina
II, ambos mecanismos fisiopatológicos muy importantes en la génesis de la
HTA, produciendo vasodilatación, reducción de la RVP y de la postcarga, y
aumento del gasto cardíaco con mayor tolerancia al ejercicio.
Además, estos fármacos han demostrado efectos cardi orreparadores sobre el
miocardio, como la regresión de la hipertrofia ventricular en la HTA.
4. UTILIDAD CLÍNICA
Se debe recordar que el inicio de acción de estos fármacos es
gradual, lográndose estabilizar la PA al cabo de 3-4 semanas. Las principales
indicaciones son:
- HTA: los ARA II no son antihipertensivos de primera elección y
deberían utilizarse fundamentalmente como alternativa a los IECA
en aquellos pacientes en los que están indicados estos fármacos y no
toleran bien algunos de sus efectos adversos como la tos seca.
Losartán es el ARA-11 con más antigüedad en el mercado y por tanto del que se tiene
mayor información Hasta el momento ninguno de los otros sartanes ha demostrado
ser más eficaz o mejor tolerado que el losartán. En ensayos en los que los AR A-II han
sido asociados a los IECA no se han observado efectos beneficiosos añadidos.
- Insuficiencia cardíaca: el papel de los sartanes para el tratamiento de la

insuficiencia cardíaca todavía no está del todo definido, aunque existen
estudios compqrátivos a largo plazo que evidencian que el losartán
ejerce efecto/benéficos en estos pacientes. Losartán se encuentra
ya aprobado por la FDA como antihipertensivo, pero aún espera su
aprobación definitiva para el manejo de la insuficiencia cardíaca.
Cap. 35: Antagonistas de los rec. da angiotensina 869
J
Tabla 35-3. Dosificación de los principales ARA-II
F á rm a c o D o s is In ic ia l (V 0 ) D o s is h a b itu a l d ia ria
Candesartán 8 mg c/24 h 8 -3 2 m g
Eprosartán 600 mg c/24 h 600 - 800 mg
Irbesartán 150 mg c/24 h 150 - 300 mg
Losartán 25 mg c/24 h 2 5 - 100mg
Telmisartán 20 mg c/24 h 2 0 -8 0 mg
Valsartán 80 mg c/24 h 8 0 -1 6 0 mg
■ Losartán:
- Cormac (Home Pharma), comp x 50 mg.
- Covance (Ranbaxy-PRP), tab x 25 y 50 mg.
- Cozaar (MSD), tab x 50 mg.
- Losacor (Roemmers), comp x 50 mg.
■ Candesartán cilexetilo:
- Blopress, comp x 8 mg.
• Irbesartán:
- Aprovel, tab x 150 y 300 mg.
■ Telmisartán: n
- Micardis, comp x 40 y 80 mg.
- Pritor, tab x 40 y 80 mg.
- Estenosis bilateral de las arterias renales.
- Hiperpotasemia . .
- Embarazo.
- Al igual que los IEC A, los sartanes no deben ser prescritos de forma
simultánea con suplementos de potasio ni con diuréticos ahorradores
de potasio. /
870 Sección Vilfarmacología de la HTA
Tabla 35-4. Perfil de RAMs de los distintos grupos de antihipertensivos.
DO
RAM v■ ARA II sí IECA Diuréticos Beta-
O
O
i1 '
*o5'. í,.v•j î’V• '***> *'■*♦■
,'v•■r■V/,v'*i:v
» •* \ \ bloqueantes
' ¡i . . ' *V :.V»• ' ■■'*xiutA.* u\:
f v-V V
Cefalea -
! N.1 -
\
Rubefacción - - - +a
Edema - - r •m >■/* /'-i 4
+
Disnea - - - + -
Bradicardia/Arritmia - - \ + +b
Fatiga - — ± + -
4
Frío en extremidades - - + -
Impotencia - - + .
Gota - — + - -
Tos - + - - -
Hipotensión
- - - --c
Ortostática
a: principalmente con dihidropiridinas

b: principalmente con diltiazem y verapamil
c: se han descrito con frecuencia casos de hipotensión sintomática, generalmente en pacientes
hipertensos tratados con grandes dosis de BCC o en pacientes con infarto de miocardio. Esto
representa una incorrecta prescripción más que una verdadera reacción adversa.
+: indica que el efecto adverso se asocia al grupo de fármacos
- : indica que el efecto adverso no se asocia al grupo de fármacos
±: indica que el efecto adverso puede asociarse al grupo de fármacos
P re c a u c io n e s:
- El efecto hipotensor puede ser menor en sujetos de raza negra.
- Uso en gestantes: nivel de riesgo categoría C en el primer trimestre
y D enf el segundo y tercer trimestres. Los medicamentos que actúan
directamente sobre el SRAA se han asociado con daño y/o muerte
fetal o neonatal, por lo que no deben utilizarse durante el embarazo,
- Uso durante lactación: en animales se excreta en leche materna. No
dar de lactar o suspender el fármaco.
- Uso pediátrico: no se ha establecidos la seguridad ni eficacia.
- Uso geriátrico: controlar las concentraciones séricas de potasio. Sin
indicación de ajuste.
- Uso en insuficiencia hepática: valsartán, candesartán y telmisartán
están contraindicados en alteración hepática grave, cirrosis y
colestasis.
_______________ Cap. 35: Antagonistas de los rec. de angiotensina 871
- Uso en insuficiencia renal: valsartán y telmisartán están
contraindicados en casos de alteración renal grave y pacientes en
diálisis. Con el resto de fármacos, es necesario reducir la dosis de
acuerdo con los niveles plasmáticos de potasio y creatinina.
RAM s
El perfil de RAMs es similar para todos estos fármacos. En general son
bien tolerados y la diferencia más importante con los ÍECA es la práctica
desaparición de la tos y edema angioneurótico como efecto adverso.
. f
En cambio en cuanto al angioedema, efecto adverso poco frecuente
pero grave de los IECA, no parece haber diferencias ya que se han comunicado
varios casos asociados a losartán y valsartán lo que indica el desconocimiento
en el mecanismo de producción.
Dado que su mecanismo de acción no se relaciona con la vía de las
cininas, estos fármacos se asocian a una incidencia de tos que no difiere de
la observada con placebo, lo que representa una ventaja con respecto a los
IECA. No se han determinado aún si el posible efecto incrementado de la
angiotensina II en los receptores AT-2 receptores es de significación clínica.
Las RAMs más frecuentes de los ARA-I1 son cefalea, mareos y fatiga,
que ocurren en forma similar con todos los agentes, de una manera
independiente de la dosis.
* i
- CV: hipotensión, palpitaciones, taquicardia, bradicardia.

- Piel: rash, urticaria, diaforesis
- TGI: diarrea, dispepsia, anorexia, estreñimiento
- TGU: impotencia.
- Locomotor: calambres, mialgia, lumbalgia, dolor de piernas.
- SN: mareo, insomnio, ansiedad, confusión, depresión, vértigo.
- Resp: congestión nasal, sinusitis. .•
- Ketoconazol, cimetidina, rifampicina: riesgo de inhibición del
metabolismo del losartán.
- Diuréticos: efecto hipotensor aditivo.
- Digoxina: telmisartán puede elevar hasta en un 20% los niveles de
digoxina.
872 Sección Vli: Farmacología de la HTA
*§ f l
Bloqueadores de Canales
de Calcio
Los BCC o calcioantagonistas constituyen un grupo heterogéneo de

fármacos con diferente estructura química, pero que comparten la misma
acción farmacológica: bloquean la entrada de calcio a la célula bloqueando
los canales de calcio dependientes de voltaje de tipo L
Debido a que el Ca2+interviene en muchos procesos cardiovasculares
(excitación, conducción, acoplamiento, actividad de marcapasos,
vasodilatación, etc.), los antagonistas del calcio presentan diversas utilidades
en la terapéutica cardiovascular.
Al igual que los betabloqueantes, los BCC fueron empleados
inicialmente para el tratamiento de la cardiopatía isquémica, y posteriormente
ampliaron su campo de acción al de la HTA, gracias a sus propiedades
hipotensoras.
'__________ Cap. 36: Bloqueadores de canales de calcio 873
1. CLASIFICACIÓN QUÍMICA
Los BCC son compuestos químicos de origen sintético que no tienen
una estructura molecular común. Los agentes prototipos son la nifedipina,
verapamil y diltiazem. En la tabla 36-1 se detalla la clasificación general
de estos compuestos, con los prototipos y los agentes más recientemente
desarrollados de cada grupo.
Tabla 36-1. Clasificación de los BCC.

Agentes de segunda Agentes de tercera
Grupo Prototipo
" generación generación
Feniialquilaminas Verapamil Amipamilo
Galopamilo Falipamilo
Tiapamilo
I
Dihidropirídinas Nifedipina Nicardipina Laddipina
Felodipina Amlodipina
Isradipina
Nimodipina
Nisoldipina
Nitrendipina
Benzotiazepinas Diltiazem Clentiazem

Fostedil
Benzimidazolinas* Mibefradilo *
Piperazinas ** Cinarizina Lidoflazina

Flunarizina
*Mibefradilo es un bloqueador selectivo de los canales de calcio de tipo T, que ha sido retirado
del mercado nacional por indicación de la DIGEMID, debido a sus interacciones.
** Las piperazinas son BCC no selectivos de los canales tipo L, los cuales no han demostrado
que presenten propiedades que confieran una utilidad clara (son utilizados más bien como
antihistamínicos).
2. FARMACOCINÉTICA
Los BCC pueden administrarse por VO, sublingual, IM o EV:
■ Absorción: todos los BCC se absorben en forma casi completa del TGI,
pero experimentan un intenso metabolismo hepático de primer paso que
disminuye su biodisponibilidad en forma variable. Así, labiodisponibilidad
8 74 Sección Vil: Farmacología de la HTA___________________________
\
de la nifedipina alcanza un 50%, el diltiazem un 40% y el verapamil un

20% (esto explica que existan diferencias tan importantes entre las dosis
de las formas orales y las parenterales).
• Distribución: circulan ligados a las proteínas plasmáticas en proporción

significativa (70 a 98%). Presentan diferente afinidad por los tejidos,
destacando el hecho que el nimodipina presenta una actividad vasodilatadora
cerebral mucho mayor que el resto de dihidropiridinas, condicionando su
uso en cuadros vasculares cerebrales.
■ Metabolismo: en general, los BCC poseen un tm corto. Se metabolizan

extensamente a nivel hepático por el sistema de la citocromo P450, lo cual
hace necesario reducir la dosis en pacientes con disfunción hepática.
- Las dihidropiridinas se metabolizan a metabolitos inactivos con
actividad nula o muy débil.
- Nifedipina es convertida completamente a metabolitos inactivos
mediante procesos de deshidrogenación.
- Verapamil es convertido, por desmetilación, en norverapamil,
metabolito activo que sólo tiene un 20% de la potencia del
fármaco original pero que posee un t1/2 de 10 horas, que se elimina
principalmente por vía renal.
- Diltiazem, por desacétilación, es convertido en desacetildiltiazem,
metabolito activo que tiene un 50% del a potencia del fármaco
original. Un 65% de la do$is del diltiazem es metabolizado. El resto
se elimina sin modificar con las heces.
La corta vida media de estos fármacos obliga a su administración de 3

a 4 veces al día con la consiguiente dificultad en el cumplimiento, por
lo que muchos de estos fármacos presentan formas de administración
“retard” que permiten su administración de 1 a 2 veces al día. Así
mismo, existen algunas dihidropiridinas, como lacidipina y el amlodipina
que presentan un t¡/2 mucho más largo, que permite su utilización una
sola vez al día.
•
■ Excreción: nifedipina y verapamil se eliminan principalmenté por la orina,
en tanto que el diltiazem se elimina también en las heces.
Cap. 36: Bloqueadores de canales de calcio_____________ 875
Tabla 36-2. Características farmacocinéticas de los 8CC.
Fármaco Bd (%) t„? (h) UPP(°c)
Diltiazem 40 6-8 , 80-85
Verapamil 20*35 6-12 90
Nifedipina 40*50 ■
2*5 / 92-98
Amlodipina 65 35-40 97
Felodipina 15 12-22 99
Isradipina 16*18 8.4 95
Laddipina 2-9 13-19 95
lercanidipina 2-5 98
Nicardipina 30 6 95-98
Nitrendipina 5-40 8-12 98
Nimodipina 8*12 9 95-98
Nisoldipina 4-8 12 99
Mibefradilo ND 17-25 NO
3. FISIO LO G ÍA d e l c a l c io te n e l o r g a n is m o
El Ca2+ es el ión más abundante y uno de ios más importantes para
mantener la homeostasia corporal. Aparte de ser un constituyente orgánico
(hueso), cumple un rol más relevante, constituyéndose en transductor de
señalc| a nivel intracelular y en regulador bioquímico. Aunque participa en
las funciones de todas las células, es en el tejido muscular donde adquiere
capital importancia, pues el grado de relajación o contracción depende de la
concentración intracelular del Ca2+, sin el cual es imposible la interacción
entre la actina y la miosina.
\ \
Canales de calcio:
Existen canales de calcio fundamentalmente a dos niveles: en la membrana
plasmática y en las membranas de los reservónos intracelulares de calcio,
como son las mitocondrías y el retículo endoplásmico.
Existen dos tipos de canales de calcio:
■ Canales de calcio activados por receptor: son activados por ligandos

específicos, porej. adrenalina, noradrenalina, serotonina, angiotensinall, etc.
■ Canales de calcio dependientes de voltaje: son activados por acción

eléctrica o despolarización celular. Los canales dependientes de voltaje
poseen 3 estados de función correspondientes a 3 conformaciones
estructurales distintas: estado de reposo, estado activo o abierto y estado
inactivo.
Se distinguen 6 tipos de canales de calcio dependientes de voltaje:
- Tipo L: activados por altos voltajes, de inactivación lenta y de apertura
de larga duración. Son los más conocidos. Se ubican en casi todas
aquellas células que son excitables, músculos esquelético, cardíaco y
liso (relacionados con la contracción muscular). Bloqueados por los
IECA.
- Tipo 77 activados por bajos voltajes y de inactivación lenta. Se ubican
en el cerebro y en el corazón (a nivel de los marcapasos). Son rápidos
y su función es el automatismo. Son bloqueados por el mibefradilo.
- Tipo N: activados por bajos voltajes y de inactivación intermedia.
Se ubican en las neuronas. Su función es la neurotransmisión.
Bloqueados por la conotoxina.
• >
- Tipo P/Q: regulados por voltaje intermedio, con dos posibles

formas de inactivación: nula (P) o intermedia (Q). Se ubican a nivel
neurológico y vascular. Función desconocida. Bloqueados por la
agatoxina.
- Tipo R: regulados por voltaje intermedio, de inactivación rápida.
Localizados en el SNC. Bloqueados por el Ni**.
La bioquímica molecular permite conocer la estructura del canal de

calcio dependiente de voltaje. El canal de tipo L consta de 5 subunidades
proteicas (alfa-1, alfa-2, beta, gamma, delta), de las cuales la más
importante es la subunidad alfa-1 que, por su mayor tamaño, conforma
el poro para el ingreso y salida de los iones.
Cap. 36: Bioqueadores de canales de calcio_____________ 877
Tabla 36-3. Canales selectivos para el calcio.
Voltaje de Fármacos que lo
Canal Localización Principal función
activación bloquean
TipoL -10 mv Músculo cardiaco, liso, Contracción BCC

vascular y esquelético
TipoT -70 mv Marcapasos cardíacos, Automatismo Amilorida, Ni*, mibefradilo

j cerebro
TipoN -10 mv Neuronas Neurotransmisión Omega-conotoxina (toxina

' ' ' \ ' t ' de molusco marino)
Tipo P/Q -50 mv Cerebelo (células de Desconocida A-aperta (toxina de araña)/

Purkinje), vascular agatoxina
TipoR -50 mv SNC Desconocida Ni*
A c c ió n d e l c a lc io e n e l m io c ito ca rd ía co :
El calcio en el músculo cardíaco produce la contracción del miocardio, y
también está implicado en el ritmo marcapasos y en la conducción en el NAV:
- La despolarización de la membrana del miocito cardíaco tras la
llegada de un potencial de acción produce una activación inicial de
los canales rápidos de sodio, y una activación posterior de los canales
lentos de calcio tipo L, que es responsable de la fase 2 (de meseta) del
potencial de acción cardíaco, y del automatismo a nivel de los nodos
sinusal y AV.
- El ingreso masivo de Ca2+ y la posterior salida de calcio de
los reservorios intracelulares determina un aumento del Ca2+
intracelular.
- El Ca2+ se une a la troponina C, que sufre un cambio conformacional
y se separa de la tropomiosina a la cual estaba unida. Al quedar libre
la tropomiosina permite a la actina unirse a la miosina y se produce la
contracción del músculo cardíaco.
A c c ió n d e l ca lcio e n e l m ú sc u lo liso v a sc u la r:
El calcio también está implicado en la contracción del músculo liso
vascular:
- La despolarizador! de la membrana de esta célula por un potencial
de acción produce úna activación de los canales de calcio tipo L, un
ingreso masivo de Ca2+ y un aumento del Ca2+intracelular.
- El ingreso de Ca2+ extracelular estimula la salida de Ca2+ desde los
reservorios intracelulares. Este último mecanismo es más importante
que el primero.
- A diferencia del miocito cardíaco, la célula del músculo liso vascular
no posee troponina. El calcio se une a la calmodulina, formando
un .complejo activa a la quinasa de cadena ligera de miosina. Esta
quinasa va a fosforilar a la cadena ligera de miosina, permitiendo la
interacción entre la actina y la miosina, y la consiguiente contracción
del músculo liso vascular.
4. FARMACODINAMIA
a) Mecanismo de acción: [-
Los BCC se unen a la subunidad alfa-1 de los canales de calcio
dependientes de voltaje de tipo L, impidiendo que el calcio ingrese a la célula,
con lo que se deprimen todas las funciones cardiovasculares relacionadas
con el calcio:
- En el miocardio: el calcio produce la contracción del miocardio,
y también está implicado en el ritmo de los marcapasos y en la
conducción en el NAV. Por lo tanto, por su acción directa sobre el
corazón, los BCC presentan efecto cronotropo e inotropo negativo
y disminuyen la conducción del impulso. Esta acción sobre el
miocardio permite el uso de determinados BCC como antiarrítmicos
y contraindica su uso en pacientes con ICC.
- En la musculatura lisa vascular: el bloqueo de la entrada de calcio
a este nivel produce una relajación del músculo liso vascular, que
se traduce en vasodilatación a nivel de los lechos arteriales con la
consiguiente disminución de Sa RVP.
Este efecto hace que los BCC sean útiles en el tratamiento de la
HTA, y también en enfermedades vasoespásticas, como la angina de
pecho, enfermedad de Raynaud, complicaciones vasoespásticas de
la hemorragia subaracnoidea, la migraña o la hipertensión pulmonar
idiopática.
_________________ Cap. 36: Bloqueadores de canales de calcio 879
*
El diltiazem y el verapamil sólo pueden unirse al canal y bloquearlo si
éste se encuentra en estado activo (es decir, cuando está abierto). En cambio,
las dihidropiridinas (como la nifedipina) tienen afinidad por los tres estados,
por ello tienen una acción de bloqueo más prolongada que la correspondiente
al diltiazem y verapamil.
El mibefradilo es un BCC selectivo de los canales de calcio de tipo T,
cuyo uso ha sido autorizado para el tratamiento de la HTA y angina crónica
estable.
b) Efectos farmacológicos:
Efectos cardiovasculares:
La acción de los BCC sobre el músculo liso se hace evidente en todo el
organismo, sin embargo, las propiedades farmacocinéticas de cada agente
hacen que sus efectos sean más evidentes en algunos órganos:
■ Vasos sanguíneos (efecto mntihipertensivo): los BCC producen
vasodilatación arterial a nivel sistémico. Este efecto reduce la RVP y
la postcarga cardíaca, lo que se traduce en una disminución de la la PA
(<efecto hipotensor).
, t
En general, los BCC tienen un comienzo de acción rápido y reducen la
presión sanguínea a la media hora de su administración.
Los BCC no producen vasodilatación venosa. Por lo tanto, no influyen

sobre el retomo venoso ni precarga cardiaca. Debido a su mayor
vasoselectividad, los BCC de tipo dihidropiridinas son vasodilatadores
periféricos más potentes. De los tres agentes prototipos, la nifedipina
es la dilatadora arteriolar periférica más potente. El orden de potencia
vasodilatadora periférica es:
Nifedipina > Verapamil > Diltiazem
■ Circulación coronaria (efecto antianginoso): algunos BCC (en especial

nisoldipina y nicardipina) son selectivos para la vasculatura coronaria,
donde producen vasodilatación y aumento del flujo coronario en zonas
normales e isquémicas del miocardio. Este efecto antianginoso hace que
los BCC sean útiles no sólo en las lesiones arterioescleróticas que reducen
el lumen de las arterias coronarias (angina clásica), sino también en la
provocada por vasoespasmo coronario (angina de Prinzmetal).
Por otro lado, los BCC (en mayor grado el verapamil) reducen la demanda
miocárdica de oxígeno debido a que disminuyen el trabajo cardíaco
(reducción de la postcarga, de la contractilidad, etc.), lo que refuerza su
utilidad en el tratamiento de la angina.
■ Efecto inotrópico negativo: los BCC bloquean los canales de calcio lentos
a nivel del miocardio en grado variable, provocando una disminución de la
contractilidad miocárdica. El orden de potencia inotrópica negativa es:
Verapamil > Diltiazem > Nifedipina.
Las dihidropiridinas, debido a su fuerte acción vasodilatadora,
desencadenan una taquicardia reñeja por aumento del tono simpático
mediado por barorreceptores. Este efecto inotrópico positivo reflejo
.contrarresta el efecto inotrópico directo, por lo cual las dihidropiridinas
son menos eficaces para disminuir la contractilidad cardiaca.
El verapamil no desencadena taquicardia refleja pues su efecto
cronotrópico negativo contrarresta al efecto cronotrópico positivo
mediado por barorreceptores e, incluso, puede producir cardiodepresión si
se administra por vía EV, o si se administra en pacientes con insuficiencia
contráctil o en pacientes que reciben tratamiento con beta-bloqueadores.
Es pertinente recordar que algunos fármacos con efecto inotrópico positivo
como los glucósidos cardíacos y los simpaticomiméticos deben su acción
a que por distintos mecanismos aumentan la concentración intracelular de
calcio. Los BCC, al disminuir la entrada de calcio que se produce durante
lá meseta del potencial de acción, ejercen un efecto inotrópico negativo.
» Automatismo cardíaco y FC: el efecto de un BCC sobre la conducción
AV y sobre la frecuencia del marcapaso del NSA depende de si el fármaco
retrasa o no la recuperación de ios canales lentos. En ese sentido, el
verapamil y el diltiazem no retrasan la recuperación de los canales de
calcio, en cambio, la nifedipina si lo hace. En consecuencia, el verapamil
y el diltiazem ejercen dos efectos notables:
- Depresión del automatismo cardíaco: se produce por una disminución
de la frecuencia de despolarización del NSA. Se traduce en un efecto
cronotrópico negativo (bradicardia directa).
Cap. 36: Bloqueadores de canales de calcio 881
- Aumento del período refractario efectivo (PRE): se produce por
inhibición de la conductibilidad del impulso cardíaco. Se traduce en
una lentiñcación de la conducción a nivel del nodo AV,
Estos dos efectos son la base de la utilización del verapamil y del diltiazem
en el tratamiento de las taquiarritmias supraventriculares pues presentan
un efecto cronotropo e inotropo negativo, y disminuyen la conducción del
impulso. Sin embargo, in vivo, estos efectos pueden ser contrarrestados por
los reflejos indirectos que se producen por la liberación de catecolaminas,
observándose a menudo taquicardia refleja
En cambio, las dihidropiridinas, especialmente las de segunda generación,
se caracterizan por una intensa actividad vasodilatadora y escasa acción
cardíaca. No presentan in vivo actividad sobre la conducción cardíaca
y, en cambio, pueden presentar un efecto cronotrópico positivo por los
reflejos indirectos derivados del aumento del tono simpático derivados de
la vasodilatación.
Tabla 36-3. Comparación de los efectos cardiovasculares de los BCC.
H B H i mmm Diltiazem Nifedipina

RVP 44 4 444
Postcarga cardiaca u 4 44
Precarga cardiaca 0 0 0
Flujo coronario tt T TT
Contractilidad miocárdica 4 4/0 T
Frecuencia del Nódulo sinusal 0/4/í 4/0 T
Demanda miocárdica de 0 2 44 4 4
Gasto cardiaco O/t/4 T TT
Presión arterial media 44 4 44
4 - disminuye; t = aumenta; 0 = no varía
i
Tabla 36-4. Comparación de los efectos cardiovasculares de los BCC.
Automa Conduc
Período Contrae
ticidad en dónen FC GC RVP
refractario tilidad
NSA NAV
Amlodipina 0 0 0 + 0 ++
Diltiazem 0 • • • — + 0
Felodipino 0 0 0 + 0 ++ —
Isradipina 0 0 0 + 0 ++
Nicardipina +/- 01- 0 + 0 ++ rvm*»
Nifediptna 0 0 0 + 0 ++ • • •
Nimodipina 0 0/- 0 0 0 0 0
Nisotdlpina 0 0 0 + 0 ++ —
Nitrendipina 0 0 0 + 0 ++ —
Verapamil mmm — 0 • * *
0 »s«
++ 1 '
0 (sin efecto); + (efecto positivo); - (efecto negativo)
E fe c to s e x tra c a rd ía c o s d e lo s B C C :
■ Cerebro:
- Vasodilatación cerebral: debido a su liposolubilidad, algunos BCC
(especialmente nimodipina, flunarizinay cinarizina) atraviesan la BHE
<, y ejercen una acción selectiva sobre la vasculatura cerebral, de modo
que a dosis recomendadas producen vasodilatación cerebral sin afectar
en gran medida la PA (no producen hipotensión arterial). Por esta razón
están indicados en casos de hipoperfusión cerebral, ACV, isquemia
cerebral o vasoespasmo post-hemorragia subaracnoidea. También en
casos de trastornos de la memoria y en el fenómeno de Raynaud.
- Efecto citoprotector cerebral: por otro lado, se postula que la muerte
cerebral en la hipoxia se debería a un aumento del calcio intracelular,
loque provoca la activación de enzimas citotóxicas que desencadenan
la muerte neuronal. En este sentido, los BCC (en especial la
nicardipina), tendrían un efecto citoprotector cerebral, pues evitarían
____ ________ ______ Cap, 36: Btoaueadores de canales de calcio 883
el daño cerebral producido por la isquemia al disminuir los niveles

de calcio intracelular.
• Inhibición de la agregación plaquetaria: ios BCC (en especial
verapamil) ejercen las siguientes efectos, que favorecen aún más su acción
antihipertensiva y antianginosa:
- Efecto antiagregante plaquetario (al inhibir el ingreso de calcio en
las plaquetas y su consecuente degranulación)
- Efecto potenciador de otros antiagregantes plaquetarios como la
aspirina y el dipiridamol.
f •
■ Riñón: al aumentar el flujo sanguíneo renal, los BCC mejoran el filtrado

glomerular provocando un leve efecto diurético y natriurético que mejora
sus cualidades antihipertensivas.
■ Relajación de otros músculos lisos:
- Esófago: la nifedipina puede relajar el músculo liso del esfínter
esofágico inferior en casos de espasmo esofágico difuso y acalasia.
- Útero: los BCC relajan el músculo liso uterino y resultan eficaces en
casos de amenaza de parto pretérmino, donde su utilidad es similar al
de los agonistas beta-2 adrenérgicos.
Tabla 36-5. Principales efectos farmacológicos de los BCC.
A. Vasculares 0. Sobre Hormonas cardiovasculares

Vasodilatadón Sistema renina-angiotensina
4 Contractilidad miocárdica Péptido natriurético auricular
4 Conducción aurículo-ventricular
1 Tono muscular coronario E. SobreTención-renal
4 Metabolismo cardíaco posHsquemia T Indice de filtración glomerular
t Flujo sanguíneo renal
B. Henvodínómicos t Diuresis y natriuresis
Reducción de la PA
Reducción de la RVP F. Sobre estructura cardiovascular
i Gasto cardíaco 4 Hipertrofia cardiaca
4 Hipertrofia vascular
C. Sobre el control nervioso de la circulación
Activación simpática barorrefleja
t liberación de NA
■ Bloqueo de otros receptores:
- Verapamil y bepridilo tienen un efecto bloqueante de canales de
sodio además del efecto sobre los canales de calcio.
- Diltiazem inhibe el intercambio sodio y calcio a nivel mitocondrial.
- Verapamil en dosis altas bloquea también los receptores alfa-
adrenérgicos, receptores muscarínicos, de opiáceos y de serotonina.
5. FARMACOLOGÍA clínica
a) Utilidad terapéutica:
■ Antihipertensivo: aunque la potencia antihipertensiva es similar a la
obtenida con otros fármacos como diuréticos, beta-bloqueadores e lECAs,
los BCC (en especial las dihidropiridinas) ofrecen las siguientes ventajas:
- Aumentan el flujo sanguíneo sistémico, coronario y cerebral.
- Poseen cierto efecto diurético y natriurético debido al aumento de la
filtración glomerular, consecuencia de un aumento del flujo renal.
- Pocos efectos secundarios (que si causan otro§ agentes, ej: alfa-
bloqueadores y beta-bloqueadores) tales como broncoespasmo,
debilidad y disfunción sexual.
- Ausencia de alteraciones metabólicas (no producen hiperglicemia,
retención hídrica, hipokalemia, etc.).
- No existe tolerancia a ios efectos antihipertensivos.
Los BCC descienden la PA independientemente de la edad o sexo y su

efectividad ha sido demostrada en todos los grados de HTA primaria. Por
todo ello, los BCC pueden ser incluidos entre los antihipertensivos de
prijmera elección, ya que además, producen reducción de la hipertrofia
cardiaca, incrementan algo la diuresis y natriuresis (especialmente las
dihidropiridinas), siendo también fármacos antianginosos y “neutrales ”
metabólicamente.
A pesar de que no se discuten los efectos terapéuticos de los BCC en

la HTA, no se conoce la capacidad de estos fármacos para prevenir sus
complicaciones. Así, se ha demostrado que los BCC de acción corta
pueden aumentar la mortalidad por infarto de miocardio. Este hecho, parece
debido a que la rápida disminución de la presión arterial que provocan
estos fármacos da lugar a una activación simpática refleja que deriva en
Cap. 36: Bloqueadores de canales de calcio 885
taquicardia, por lo que se aumenta el gasto cardiaco, y con ello el riesgo
de infarto de miocardio.
En cuanto a los BCC de acción larga, o de acción corta formuladas para
su liberación retardada, no se ha demostrado que aumenten la prevalencia
de infartos de miocardio, pero también coexiste una gran controversia
acerca de su capacidad para disminuir la morbilidad y mortalidad de
las complicaciones derivadas de la hipertensión. Actualmente se están
llevando a cabo numerosos estudios dirigidos a resolver esta cuestión.
En cualquier caso, las dihidropiridinas, han de utilizarse con precaución,
y acompañadas de betabloqueantes en pacientes que presenten cardiopatía
isquémica. Así mismo, los BCC no dihidropiridínicos no se deben utilizar en
pacientes con insuficiencia cardíaca, dificultades en la conducción aurículo
ventricular, o junto a betabloqueantes u otros fármacos cardiopresores o
antiarrítmicos.
i
P o r lo ta n to , lo s BCC de a cció n co rta no d eben u tiliza rse en e l

tra ta m ien to d e la H TA. P ara lo s p a c ie n te s no tra ta d o s p rev ia m en te,
d eb ería n u tiliza rse en p rim e r lu g a r m ed ica m en to s m ejo r eva lu a d o s,
com o so n d iu ré tic o s o b eta b lo q u ea n tes, q u ed a n d o lo s B C C d e a cció n
larga, o fo rm u la d o s en esp ecia lid a d es d e lib era ció n p m lo n g a d a , com o
a ltern a tiva a estos.
Tabla 36-6. Dosificación de ios BCC (antihipertensivo).
Amlodipina 5 mg c/24 h 2 ,5 -1 0 mg
Diltiazem 30 mg c/6 h 90 - 360 mg
Isradipina 2,5 mg c/12 h 2 ,5 -1 0 ,0 mg
laddipina 4m gc¿24h 4 6m g
Mibefrádiio 50 mg c/24 h 5 0 -1 5 0 m g
Nicardipina 20 mg c/8 h 6 0 - 120mg
Nicardipina SR 30 mg c/12 h 6 0 -1 2 0 mg
Nifedipina 10 mg c/8 h 30 -1 2 0 mg
Nisoidipina 20 mg c/24 h 2 0 -4 0 mg
Verapamii 80 mg c/8 h 80 * 480 mg

Verapamil SR 120*140 mg c/24 h 120 - 480 mg
Los B C C típ ica m en te no son d e p rim e ra elección p a r a el tra tam iento
de la HTA en p a c ie n te s sin cardiopatía, y constituyen a g en tes de
segunda o tercera elección en p a cien tes hipertensos q u e no responden
a d ecu a d a m en te a otros fá rm a c o s. Sin em bargo, los B C C deben
considera rse co m o alternativa en p a c ie n te s h ip erten so s qu e tam bién
tienen angina de p ech o , o un serio riesgo d e A C V o en ferm ed a d
coronaria. En este caso, los B C C se su elen u sa r co n ju n ta m en te con otros
m ed ica m en to s com o diurético s o betabloqueadores.
■ Antianginoso: Los BCC son efectivos en ios tres tipos de angina de pecho:
- A n g in a e sta b le : los BCC son útiles en estos casos pues disminuyen
de la demanda miocárdica de oxígeno.
- A n g in a va ria n te (Prinzmetal): en estos pacientes los BCC son
útiles pues provocan vasodilatación coronaria y aumentan el aporte
sanguíneo al miocardio.
- Angina mixta (de ejercicio y reposo).
Los BCC de acción larga, o en formas de liberación controlada, se han mostrado útiles en el
tratamiento de la angina estable, constituyendo el verapamil, por su acción bradicardizante, la
mejor elección. Así, se han realizado estudios recientes con nifedipina y verapamil, ambos de
liberación retardada, que han mostrado una reducción en la isquemia cardíaca (ambulatoria y
durante el ejercicio), y una mortalidad cardiovascular semejante a la obtenida con el uso de
fármacos betabloqueantes.
Cuando no se obtienen resultados en el tratamiento de la angina estable con BCC o con
betabloqueantes, se puede realizar una terapia combinada con ambos fármacos, teniendo en
cuenta que en este caso las dihidropiridinas parecen la opción mas adecuada, dado que la
combinación con betabloqueantes y diltiazem o verapamil, especialmente este último, puede
dar lugar a una excesiva bradicardia, e incluso, insuficiencia cardíaca.
Los BCC se han mostrado efectivos en el tratamiento de la angina vasoespástica, pero no
existen ensayos clínicos comparativos entre los diferentes fármacos para esta indicación.
Los ensayos clínicos llevados a cabo con BCC sobre angina inestable, no han demostrado
reducción significativa del riesgo de infarto de miocardio ni de muerte. Por el contrario en
algunos ensayos, se ha demostrado un aumento de la incidencia de infartos de miocardio
cuando el BCC no se administró en combinación con betabloqueantes.
■ Antiarrítmico: verapamil y diltiazem presentan una marcada acción sobre

el corazón, que le confiere propiedades inotropa y cronotropa positiva, lo que
permite su uso como antiarrítmicos, especialmente en los siguientes casos.
- Taquicardia paroxística supraventricular
- Fibrilación auricular.
________ ___________ Cap. 36: Bloqueadores de canales de calcio 8S7
El efecto antiarrítmico se debe a su acción depresora cardiaca, a nivel de

disminución de la conducción AV y del aumento del PRE. Verapamil y
diltiazem son antiarrítmicos de clase IV.
■ Insuficiencia cardiaca congestiva: los BCC (básicamente nifedipina)
son útiles en ciertos casos de ICC, como por ej. la asociada a HTA. En
la ICC asociada a cardiopatía isquémica, no se recomienda el uso de
dihidropindinas de tw breve.
■ Hipertrofia ventricuiar izquierda (HVI): frente a eventos crónicos
como aumento de la postcarga o HTA, el organismo pone en marcha un
mecanismo adaptativo que busca aumentar la capacidad de trabajo del
corazón pero que a la larga resulta pernicioso: la hipertrofia cardiaca.
Los agentes antihipertensivos como IECA, beta-bloqueadores y BCC
serán efectivos en HVI en dos áreas:
- Reducción de la postcarga o la RVP, que ocasionan la HVI
- Reducción de la masa ventricuiar izquierda, o reversión de la
hipertrofia cardiaca, en menor grado que la metildopa y los IECA.
■ Ateroesderosis: la ateroesclerosis es una enfermedad arterial causada por
la acumulación localizada de colágeno, elastina, lípidos y calcio en sitios
asociados con infiltración de macrófagos y metabolismo alterado de las
células del músculo liso vascular. Los BCC tienen un efecto antiaterogénico,
al reducir la acumulación de los componentes aterogénicos de la lesión y
disminuir la progresión de las lesiones.
■ Enfermedad cerebrovascular aguda: debido a que la nimodipina y
nicardipina tienen acción preferencial sobre la vasculatura cerebral, se
usan para la citoprotección cerebral en enfermedades cerebrovasculares
agudas y otras afecciones. En casos de emergencia, se usa nimodipina
antes de las 6-8 horas de producido el ataque, lo cual disminuye la zona
de daño cerebral. Por otro lado, la nimodipina evita el ingreso sostenido
de calcio a la neurona, responsable ulterior de la muerte neuronal en las
enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer
■ Espasmo esofágico y acalasia: los BCC (básicamente la nifedipina) tienen
una acción relajante sobre otros músculos lisos. A nivel del esófago, la
nifedipina disminuye el dolor y la disfagia al relajar las fibras musculares
lisas del esófago.
■ Otras indicaciones:
- Edema pulmonar en grandes alturas.
- Hipertensión inducida por el embarazo.
- Inhibición de la contractilidad uterina (efecto tocolítico).
- Cardiopatía hipertrófica no obstructiva.
-M igraña.
- Dismenorrea.
Contraindicaciones:
- Disfunción sinusal, bloqueo AV de 2o ó 3 er grado, bradicardia
severa, insuficiencia ventricular izquierda con estasis pulmonar,
hipersensibilidad, hipotensión severa, shock cardiogénico,
insuficiencia cardiaca descompensada, fibrilación/flutter auricular
con sindrome de Wolf-Parkinson-White, IAM y signos radiológicos
de congestión pulmonar.
b)RAMs
En general, los BCC son bien tolerados; sin embargo, algunas RAMs
pueden presentarse como consecuencia de la vasodilatación arterial, del
inotropismo negativo o de las acciones sobre el automatismo y la conducción
del nodulo sinusal y AV.
L as dihidropiridinas se asocian frecu e n te m en te a R A M s relacionadas con

su gran acción vasodilatadora. E sto s efectos incluyen taquicardia refleja,
edem as, rubor, cefalea y d esvanecim ientos p o r hipotensión arterial.
A u n q u e las m anifestaciones citadas p u ed e n aparecer tam bién con los
agentes nodihidropiridínicos, suelen s e r m ucho m enos m arcadas y no
suele aparecer taquicardia; estos agentes se han relacionado m ás con
efectos cardiacos com o bradicardia, bloqueo A V e insuficiencia cardíaca.
D ado que las acciones fa rm a c o ló g ic a s d el diltiazem son interm edias
entre la nifedipina y el verapam il, se considera que e l m ism o era e l m ejo r
tolerado d e los agentes p ro to tip o .
- La nifedipina puede provocar hipotensión arterial, edema de miembros

inferiores, cefaleas, mareos, oleadas de calor, enrojecimiento en cara
y cuello, nauseas, emesis.
En pacientes con cardiopatía coronaria la nifedipina puede producir
fenómeno de robo coronario y agravamiento de la angina de pecho.
Cap. 36: Bloqueadores de canales de caigo 889
- El verapamil administrado por VO causa mayor incidencia de

RAMs gastrointestinales tales como estreñimiento, náuseas o
vómitos o estreñimiento, que el diltiazem o la nifedipim? Otras RAMs
del*verapamil son prurito, mareos, parestesias, vértigo, edema de
miembros inferiores. En pacientes con insuficiencia cardiaca o con *
trastornos de la conducción AV o con enfermedad del nodo sinusal,
deben tenerse especial precaución , por los efectos cronotropicos
negativos y sobre la conducción, empeorando su cuadro clínico.
Además es necesario tener precaución cuando se emplea de forma
concomitante verapamil o diltiazem con beta boqueadotes por
la potencial aparición o empeoramiento de bloqueos cardiacos y
cronotropismo negativo.
t
E l ed em a d e m iem b ro s inferiores (edem a p e d a l) no o b ed ece o una

retención de líquidos, sin o a un aum ento d e la p resió n h id ro stá tic á en
las extrem id a d es inferiores debido a la d ila ta ció n p re c a p ila r y a la
co n stricció n p o stc a p ila r refleja. L a n ifed ip in a p ro d u c e m a yo rm en te
ed em a p e rifé ric o ; los otros B C C la o ca sio n a n m u y rara vez.
Ciertos reportes han sugerido que los BCC pueden estar asociados con un aumento del riesgo
de infarto de miocardio y aumento de la mortalidad en pacientes con hipertensión y enfermedad
coronaria. Dado que esta asociación pareciera ser particularmente importante con el uso de
dosis altas y agentes de corta duración como la nifedipina, se piensa que este riesgo puede estar
derivado del aumento del tono simpático que ocurre con este tipo particular de representantes.
Tabla 36-8. Comparación de las RAMs de los principales BCC.

RAM
-
--
--
--
--
--
--
--
--
--
--
--
--
-
Verapam il
-
--
--
--
--
--
--
--
--
--
--
--
--
--
--
--
--
--
--
--
--
--
--
--
--
--
-T7T—
D iltiazem ■ H H
Enrojecimiento cutáneo + + +++
Cefalea y mareos + + +++
Hipotensión arterial + + ++
Edema periférico + + ++
Insuficiencia caráaca + 0 0
Bradicardia + + 0
Bloqueo AV + ++ 0
Efectos gastrointestinales +++ + +

. 890 Sección Vil: Farmacología de la HTA
Interacciones:
- Verapamil inhibe el metabolismo de la digoxina, provocando
un' aumento de sus concentraciones plasmáticas. Además, puede
inhibir un transportador de digoxina a los tejidos periféricos, con
lo que disminuye su volumen de distribución y aumenta aun más
su concentración plasmática. Este problema no se evidencia con el
diltiazem ni con las dihidropiridinas.
- Beta-bloqueadores: pueden prolongar el tiempo de conducción
cardíaca. La combinación de verapamil o diltiazem por vía EV con
un beta-bloqueador (como atenolol) está contraindicada, debido a la
mayor propensión del bloqueo AV o depresión grave de la función
ventricular
■ Amlodipina:
- Amdipin, tab x 5 y 10 mg.
- Ami ocar, tab x 5 y 10 mg.
- Añilovas, comp x 5 y 10 mg.
- Noloten, comp x 5 y 10 mg.
- Norvasc, comp x 5 y 10 mg.
* Diltiazem:
- Diltam, tab x 60 mg.
- Dodexen inyectable, amp x 25 mg/5 mL.
- Grifodilzem LCH, comp x 60 y 90 mg.
- Incoril, comp x 60 y 90 mg.
- Tilazem, tab x 60, 90 y 180 mg.
■ Isradipina:
- Dynacirc, comp x 2,5 mg.
- Dynacirc SRO, comp x 5 mg (liberación prolongada).
* Lacidipina:
- Lacipil, tab c 2 y 4 mg.
■ Mibefradilo:
- Posicor, comp x 50 y 100 mg.
■ Nifedipina:
- Adalat, caps x 10 mg, comp retard x 20 mg.
- Adalat oros, tab x 20, 30 y 60 mg (liberación osmótica).
- Nifensar, cáps x 10 mg.
- Tensomax, cáps 30 mg (liberación prolongada).
■ Nitrendipina:
- Nitrendipina, tab x 10 y 20 mg.
■ Verapamil:
- Isoptin, tab x 40 - 80 y 120 mg; amp x 5 mg/2 mL.
- Isoptin SR, tab x 120 mg (liberación prolongada).
Cap. 37: Vasodilatadores de acción directa 891
Vasodilatadores
de Acción Directa
Son fármacos que actúan directamente sobre la pared vascular,

provocando su relajación, con la consiguiente reducción de la resistencia
vascular periférica (RVP) y caída de la PA.
Como se mencionó, anteriormente, la PA depende de dos factores:
PA = GC x RVP
La RVP está determinada fundamentalmente por el diámetro de
las arteriolas (que le oponen mayor o menor resistencia al flujo de sangre
eyectada por el ventrículo izquierdo). Por lo tanto, del total de vasodilatadores
de acción directa, sólo se consideran como antihipertensivos a aquellos que
producen vasodilatación a nivel artería!.
La nitroglicerina, que también es un vasodilatador de acción directa, no es considerada como
yn antihipertensivo pues actúa fundamentalmente como vasodilatador venoso y, por lo tanto,
no provoca modificaciones importantes en la RVP.
Clasificación:
De acuerdo con el tipo de vasos sobre los que ejercen su acción, se consideran
dos tipos de vasodilatador:
- Vasodilatadores arteriales:
o Hidralazina.
o Minoxidil (regaine ®)
o Diazóxido.
- Vasodilatadores mixtos (arteriales y venosos):
o Nitroprusiato (clenil ®, nitropress ®).
Aunque todos estos fármacos producen vasodilatación arteriolar, los

mecanismos de acción son distintos en algunos de ellos. Por ello, también se
les puede clasificar según su mecanismo de acción en dos grupos:
- Vasodilatadores de acción directa endotelio-dependientes:
estimulan la producción endotelial de óxido nítrico a partir de la L-
arginina:
o Hidralazina.
- Vasodilatadores de acción directa endotelio-independientes: no

dependen de la producción endotelial de óxido nítrico para inducir la
vasodilatación:
o Minoxidil.
o Diazóxido.
o Nitroprusiato.
Fig. 37-1. Principales vasodilatadores de acción directa.

i- - Cap. 37: Vasodilatadores de acción directa 893
E sto s fá r m a c o s , sa lvo e l nitroprusiato, so n d e uso in frecu en te d ebido a
su s efectos secundarios, fe n ó m e n o d e tolerancia y la n e c e sid a d fr e c u e n te
d e ten er q u e a ñ a d ir un seg u n d o fá rm a c o d eb id o a la retención de so d io
y taquicardia q u e p roducen. P o r lo tanto, los va so d ila ta d o res d e acción
directa no están recom endados p a ra el tra ta m ien to in icia l d e la HTA.
1 . H ID R A L A Z IN A
Es un derivado ftalazínico que produce relajación del músculo
arteriolar y presenta escasa actividad sobre el territorio venoso.
a Farmacocinétíca: se administra por VO y parenteral (IM, EV).
- Absorción y distribución: se absorbe rápidamente por VO, pero sufre
un amplio metabolismo de primer paso (Bd: 50% para acetiladores
t lentos y de 30% en los acetiladores rápidos). Su unión a proteínas
plasmáticas es de 87%. Se distribuye ampliamente, tiene afinidad por
e! músculo liso vascular. Atraviesa la placenta y se excreta en la leche
materna.
- Metabolismo y excreción: tiene un t1/2de 3 a 7 h, siendo metabolizado
preferentemente a nivel hepático, y eliminado por la orina
principalmente como metabolitos (en forma inalterada sólo 2-14%).
El comienzo de la acción luego de la administración oral demora 45
minutos y tras la aplicación parenteral, 10 a 20 minutos. Su acción
dura de 3 a 8 horas.
• Efectos farmacológicos:
- Efecto antihipertensivo: los vasodilatadores arteriales provocan
relajación directa de las arteriolas, con la consecuente reducción de
la RVP, de la postcarga y de la PA.
- Efectos reflejos: los efectos antes descritos desencadenan una
activación simpática en forma refleja, que se manifiesta por una
taquicardia refleja, un aumento del GC y del consumo de oxígeno
por el miocardio. Asimismo, aumenta la liberación de renina por el
aparato yuxtaglomerular, lo que conlleva una retención hidrosalina.
Estos efectos contrarrestan el efecto hipotensor de estos agentes y
favorecen la aparición de angina en pacientes coronarios. Además, el
incremento del tono simpático impediría la regresión de la hipertrofia
ventricular izquierda asociada al descenso de presión, por lo que
estos fármacos no pueden utilizarse en monoterapia. Por otro lado,
tampoco mejoran la distensibilidad arterial a nivel de grandes vasos.
Los efectos reflejos de los vasodilatadores de acción directa pueden

contrarrestar el efecto antihipertensivo y favorecer la aparición de
angina en pacientes coronarios. Debido a esto, muchas veces es
necesario administrar simultáneamente diuréticos o un beta-bloqueador
para contrarrestar estos efectos colaterales.
■ Mecanismo de acción: Parece mostrar múltiples mecanismos para su

acción vasodilatadora, incluyendo los siguientes:
- Estimulación de la formación de óxido nítrico por el endotelio
vascular, lo que conlleva a vasodilatación dependiente de GMPc.
- Apertura de canales de potasio (canales K+/ATP, dependientes de
energía).
- Inhibición de la liberación de Ca2+mediada por IP-3 desde el retículo
sarcoplásmico (de no impedirse su liberación, este Ca2+se combinaría
con la calmodulina para activar a la cinasa de la cadena ligera de la
miosina, lo que llevaría a la contracción).
■ Indicaciones y dosificación: Dado que su eficacia relativa es baja y que su
toxicidad comparada con otros antihipertensivos es alta, la hidralazina no
es de elección en la monoterapia de la HTA; de hecho, puede considerarse
como un agente de tercera línea, utilizable en combinación con diuréticos,
betabloqueadores o ambos (un betabloqueador reduciría la taquicardia
refleja, en tanto que un diurético atenuaría la retención de sodio).
- Vía Oral: (ingerir con alimentos, pues aumenta la Bd del fármaco).
o ICC refractaria al tratamiento convencional de diuréticos o
digitálicos.
o HTA: iniciar 12,5 mg c/6-12hs durante 2-4 días, aumentar Ia
semana a 25 mg c/6hs y a 50 mg c/6hs a partir 2a semana y
sucesivas. Mantenimiento: ajustar dosis a nivel efectivo más
bajo.
- Vía IM, EV:
o HTA severa, cuando no sea posible la VO o se precise
urgentemente reducirla; adultos: 10-40 mg IM, EV lenta o
_________ Cap. 37: Vasodilatadores de acción directa 895
perfusión intermitente, repetir si es necesario. Niños: 1,7-3,5
mg/kg/día o 50-100 mg/m 2 /día en 4-6 dosis,
o Preeclampsia y eclampsia: iniciar con 5 mg EV seguidos con
5-10 mg cada 20-30 min.
- Hipersensibilidad a la hidralazina.
- Taquicardia, enfermedad arterial coronaria, enfermedad reumática de
*
válvula mitral.
- Se recomienda no administrar estos fármacos, o hacerlo con cautela,
a pacientes con cardiopatía isquémica, debido a la hiperactividad
simpática refleja que provocan.
■ Precauciones:
- Uso durante lactanción: se excreta en la leche materna. No dar de
lactar o suspender el fármaco.
- Uso pediátrico: no se ha establecido su seguridad y eficacia.
- Uso geriátrico: aumenta la biodisponibilidad. Iniciar con dosis
menores.
- Uso en insuficiencia renal: riesgo de acumulación, puede requerirse
disminuir la dosis.
- Uso en insuficiencia hepática: sin información específica.
- La suspensión del fármaco debe ser gradual, para evitar una
hipertensión severa.
» RAMs: las más frecuentes son la cefalea, el rubor, las palpitaciones
(taquicardia), náuseas y vómitos, mareos e hipotensión postura!; hasta
un 10 % de los pacientes puede presentar un cuadro similar al lupus
(síndrome lupus like), con manifestaciones que pueden incluir artraigias,
fiebre, malestar general, lesiones en la piel, dolor torácico, astenia, hepato-
espienomegalia y adenopatías.
Dados sus efectos cardíacos* puede precipitar crisis de angina en pacientes
con enfermedad isquémica. Los efectos adversos cardiovasculares pueden
ser atenuados cuando la hidralazina se usa en combinación. Entre otras
manifestaciones más raras se citan discrasias sanguíneas, neuropatía
periférica (que responde a piridoxina) y un síndrome tóxico agudo (primer
mes de tratamiento) caracterizado por artralgias, mialgias, fiebre, rash y
linfadenopatía.
Las RAMs más características de la hidralazina son cefalea y

taquicardia, que pueden obviarse iniciando el tratamiento con dosis
pequeñas e incrementando gradualmente hasta el nivel deseado.
■ Interacciones:
- AINEs: pueden disminuir los efectos antihipertensivos.
- Otros antihipertensivos: pueden potenciar los efectos de hidralazina.
- Simpaticomiméticos: pueden disminuir los efectos de hidralazina.
- Estrógenos: retención de líquidos y antagonismo de los efectos de
hidralazina.
- I-MAO, antidepresivos tricíclicos: aumentan toxicidad de hidralazina.
V. \
.. \ ; .
2. MINOXIDIL
Es una piperidinopirimidina (2,4-diamino-6-pipiridinopiridina-
3-óxido) utilizada originalmente para el tratamiento de la HTA, pero que
actualmenteseusaenformatópicaparaeltratamientodelaalopeciaandrogénica.
En 1980 se publicó la frecuente aparición de hipertricosis en pacientes
hipertensos tratados con este fármaco, comprobándose posteriormente que
este mismo efecto se producía con su aplicación tópica, lo que impulsó una
serie de ensayos clínicos que determinaron su utilidad como producto tópico
en la alopecia androgénica, tanto masculina como femenina.
■ Farmacocinética: Se administra por VO. Se absorbe en forma rápida y
completa del TGI; su ím es de 4 horas, siendo metabolizado ampliamente
por el hígado. Se elimina en forma inalterada (10-15%) y en forma de
metabolitos por ¡a orina. El efecto vasodilatador es máximo en 2-4 horas,
y puede durar de 1-3 días.
■ Mecanismo de acción: el minoxidil adquiere su actividad farmacológica
una vez metabolizado en el hígado a minoxidil-N-O-sulfato (metabolito
activo), que estimula los canales de K+ dependientes de ATP. Esto
provoca la hiperpolarización de la membrana del músculo liso vascular,
lo que reduce la entrada de Ca2+ a las células musculares, favoreciendo su
relajación.
_______________ Cap. 37: Vasodilatadores de acción directa 897
« Efectos farmacológicos:
- Efecto antihipertensivo:’ los efectos sistémicos son similares a
los descritos para hidralazina: produce vasodilatacióh arteriolar, lo
que disminuye la RVP, que se traduce en una reducción de la PA y
aumento del GC, con la consiguiente respuesta refleja de taquicardia
y retención hidrosalina.
- Efecto local: aplicado tópicamente estimula el crecimiento del
cabello. Aunque se cree que actúa en el folículo piloso, el mecanismo
de acción no está claro, pues no puede explicarse exclusivamente
por la producción de vasodilatación y, además, no evidencia ningún
efecto hormonal. Se considera que tiene un efecto directo sobre la
proliferación y diferenciación de los queratinocitos foliculares,
llevando a una prolongación de la fase anágena.
■ Indicaciones: actualmente sólo está indicado en forma tópica en
concentraciones al 2 al 5 % para el tratamiento de la alopecia androgénica
grados II-III en la escala de Hamilton, o I-II de Ludwig.
Dado que el beneficio terapéutico suele tardar al menos cuatro meses en
presentarse y requiere del uso de por vida de este agente, ha habido cierta
preocupación por los posibles efectos sistémicos, toda vez que puede haber
absorción sistémica de un 1,4% de la dosis.
* Contraindicaciones: hipersensibilidad al minoxidil.
■ RAMs:
- CV: angina, taquicardia, hipotensión, vasodilatación, edema.
- Piel: dermatitis, rash, incremento de la alopecia, dermatitis de
contacto, foliculitis, descamación, eritema, prurito, hirsutismo.
- TGI: náuseas, vómitos, diarreas.
- TGU: imotencia, disminución de la libido.
- SN: mareos, cefaleas, aturdimiento.
- Oft: visión borrosa, disminución de la agudeza visual.
- ORL: sinusitis.
# i
- Otros: disnea, retención hidrosalina con edemas, hipertricosis.
■ Interacciones:
- Retinoides, vaselina o corticosteroides tópicos: pueden aumentar la
absorción cutánea de minoxidil.
898 Sección Vil: Farmacología de ia HTA
3. DIAZÓXIDO
Es una tiazida carente de acción diurética probablemente debido
a la carencia de grupo sulfonamídico. Descartada pronto para uso como
antihipertensor de uso crónico se ha empleado, hasta la introducción del
nitroprusiato, como fármaco de elección en las urgencias hipertensoras en
administración IV.
■ Farmacocinética: se absorbe bien por todas las vías, incluido el TGI, pero
no se usa por VO. Su t1/2 es de 28 horas. Es poco metabolizado por el
organismo; en su mayor parte se elimina por el riñón. Este proceso es lento
ya que el fármaco se elimina por filtración glomerular con reabsorción
tubular.
Por vía EV, los efectos del diazóxido comienzan a los 2 minutos, alcanzan
su máximo en 3-5 minutos y persisten durante 9-12 horas. Su potencia
farmacológica es semejante (equipotente) a la del nitroprusiato y mucho
mayor que la de la hidralazina.
■ Mecanismo de acción. Es similar al del minoxidil: estimula los canales
de K+ dependientes de ATP. Esto provoca la hiperpolarización de la
membrana del músculo liso, lo que reduce la entrada de Ca2* a las células
musculares, favoreciendo su relajación.
■ Efectos farmacológicos: el efecto antihipertensivo es similar al descrito
para hidralazina. También incrementa la frecuencia y el gasto cardíacos.
La intensidad de la respuesta es difícilmente previsible y de duración muy
variable, entre 4 y 20 horas.
La administración crónica de diazóxido produce hiperglicemia que dura 12-24 hs después de
la inyección EV y puede neutralizarse por la administración de insulina o hipoglicemiantes
orales. Este efecto se debe a la inhibición de la secreción de insulina por el páncreas y en
parte a la liberación de catecolaminas.
■ Utilidad terapéuticayel diazóxido se usa muy poco para el tratamiento de

la HTA, como no sea como un fármaco alternativo para el tratamiento de las
crisis hipertensivas; sin embargo, dado que es el inductor más potente que
se conoce con respecto a la capacidad de la apertura de los canales K7ATP
de las células beta del páncreas, tiene ciertos usos clínicos relativamente
nuevos, como lo son el tratamiento de la hipoglicemia hiperinsulinémica y
la terapia paliativa en los casos de insulinoma inoperable. Adicionalmente,
el diazóxido se ha utilizado al inicio de la diabetes de tipo 1 en niños y
Cap. 37: Vasodilatadores de acción directa______________ 899
V
______________________
adolescentes, generando la inhibición farmacológica de la función de las

células beta, cuya función se preservaría por más tiempo que en el curso
natural de la enfermedad.
■ Contraindicaciones: en la disección aórtica, en la hipertensión arterial
compensatoria (coartación aórtica y derivación arteriovenosa), insuficiencia
coronaria o renal, diabetes mellitus e insuficiencia cardiaca congestiva
descompensada.
No es eficaz en para la HTA por tratamiento con IMAO o feocromocitoma.
■ RAMs: son similares a las de los restantes vasodilatadores directos,
pudiéndose presentar retención hidrosalina y toxicidad cardíaca, aunque esta
última puede ser más grave, ya que en pacientes con cardiopatía isquémica
puede ocurrir robo coronario, que no es más que el desplazamiento del
flujo coronario desde las zonas menos irrigadas hacia las más irrigadas.
Otras RAMs reportadas son náuseas, vómitos, taquicardia, palpitaciones,
hipotensión postural,
.
•
hiperglucemia, hirsutismo, anorexia y cefalea.
■ Interacciones:
- Anticoagulantes derivados de la cumarina (Dicumarol, Acenocumarol,
Warfarina, etc.): El diazóxido se une fuertemente a las proteínas
plasmáticas, y puede separar de éstas a otras sustancias que también
tengan una fuerte unión como los derivados de la cumarina,
provocando un incremento de los niveles sanguíneos. Por tanto,
puede ser necesario reducir la dosis del anticoagulante.
- Diuréticos del asa (Ácido etacrínico, Furosemida, Torasemida): Se
puede potenciar la hiperglucemia y los efectos hiperuricémicos del
diazóxido. En presencia de hipokalemia, la hiperglucemia también
puede ser potenciada.
- Diuréticos tiazídicos (Altizida, Hidroclorotiazida, Indapamida,
Xipamida, etc): Se puede potenciar la hiperglucemia y los efectos
hiperuricémicos del diazóxido. En presencia de hipokalemia, la
hiperglucemia también puede ser potenciada.
- Fenitoína: Disminuye la efectividad de la fenitoína, probablemente
debido a que se incrementa su metabolismo, con el consiguiente
riesgo de convulsiones. Se debe monitorizar las concentraciones
plasmáticas de fenitoína y ajustar las dosis de ésta.
900 Sección Vil: Farmacología de la HTA -
4. NITROPRUSIATO DE SODIO
. El nitroprusiato es una molécula que puede considerarse como
compuesta por óxido nítrico unido a un “núcleo” de ferrocianuro.
■ Farmacocinética: el nitroprusiato de sodio es una molécula inestable
que se descompone a la luz y que debe administrarse en infusión EV
continua. Es captado por los eritrocitos, donde se inicia su metabolismo.
Es convertido de nitroprusiato a óxido nítrico y cianuro en la luz vascular,
y de cianuro a tiocianato en el hígado. Los metabolitos no tienen actividad
vasodilatadora. El t1/2 del nitroprusiato es de 2 minutos y la del tiocianato
de 7-8 días. Se excreta por vía renal en forma de metabolitos.
El comienzo de la acción es casi inmediato y dura 1 a 10 minutos después
de cesar la infusión. La acumulación de tiocianato en valores que superen
los 10 mg/L puede generar efectos tóxicos graves y psicosis aguda, en
especial en sujetos con falla renal. El metabolito final (tiocianato) se
excreta con lentitud pues su vida media es prolongada (8 días) y es por ello
que la toxicidad del nitroprusiato puede aparecer en forma tardía a pesar
de la fugacidad de su acción.
■ Mecanismo de acción: nitroprusiato de sodio es un profármaco que es
metabolizado por el endotelio a su metabolito activo que es el óxido nítrico
(NO), el cual activa la guanilciclasa, lleva a la formación de GMP cíclico
y produce vasodilatación, tanto de arteriolas como de vénulas.
■ Efectos farmacológicos: produce vasodilatación a nivel arterial y venoso,,
por lo cual sus efectos son algo diferentes a los restantes vasodilatadores
de acción directa. El nitroprusiato disminuye la RVP por vasodilatación
arteriolar (vasos de resistencia) y venular (vasos de capacitancia), lo cual
reduce el GC y la PA. Debido a la relajación venular disminuye el retomo
venoso y de llenado ventricular, lo que contrarresta en parte la estimulación
cardíaca refleja provocada por la caída de la PA.
^ Utilidad terapéutica: el nitroprusiato de sodio es el. medicamento de
elección para la mayoría de emergencias hipertensivas. La administración
es siempre en infusión, recomendándose al igual que ocurre con los otros
vasodilatadores directos, la asociación con diuréticos a fin de prevenir la
sobrecarga de fluidos y asegurar de ese modo la continuidad de la respuesta
hipotensora. Se trata de un medicamento para empleo en unidades de
______________________ Cap. 37: Vasodilatadores de acción directa 901
cuidados intensivos. La velocidad de infusión media es de 0,5 a 10 mg/kg/
min en solución de dextrosa al 5 % y protegida de la luz.
El diazoxido y la hidralazina rara vez se usan para tratar las crisis

hipertensivas y ofrecen poca o ninguna ventaja sobre los fármacos
analizados. Sin embargo, debe hacerse hincapié en que la hidralazina
es útil en las emergencias hipertensivas relacionadas con el embarazo,
debido a su seguridad comprobada.
■ RAMs y toxicidad: las manifestaciones más importantes de toxicidad

del nitroprusiato de sodio dependen de su capacidad de liberar cianuro,
que genera citotoxicidad por interferencia con la cadena de transporte
electrónico (“envenenamiento de la respiración celular”); esta citotoxicidad
puede verse aumentada por la participación de radicales libres generados
por los altos niveles de óxido nítrico (que en sí mismo es un radical libre).
Entre las manifestaciones clínicas de la toxicidad por cianuro se encuentran el
paro cardíaco, el coma, la encefalopatía, convulsiones y diversos trastornos
neurológicos focales irreversibles; suele haber acidosis metabólica notable
en la fase preterminal del paciente. Como ya se ha indicado, el nitroprusiato
puede causar robo coronario y aumento de la presión intracraneal por
su potente acción vasodilatadora; también se ha asociado a ototoxicidad
que es dependiente del tiempo y de la dosis administrada. Hay evidencia
clínica inequívoca de que tanto el nitroprusiato como otros donantes de
óxido nítrico pueden interaccionar con inhibidores de la fosfodiesterasa
como el sildenafilo, por un aumento sinérgico de los niveles de GMPc, que
puede llevar a hipotensión y perfusión coronaria disminuida.
- Signos de toxicidad por tiocianato (sobredosis): ataxia, visión borrosa,
delirio, mareos, cefaleas, náuseas, vómitos, disnea.
- Signosdetoxicidadporcianuro(sobredosismasiva):ausenciadereñejos,
coma, hipotensión, bradicardia, respiración superficial, midriasis.
La hidralazina y el minoxidil son los dos vasodilatadores
disponibles por vía oral. Su uso queda limitado principalmente al
tratamiento de la HTA refractaria, asociados con otros fármacos
hipotensores, especialmente diuréticos y betabloqueantes y, en el caso de
la hidralazina, a la HTA inducida por el embarazo.
El diazoxido y el nitroprusiato son vasodilatadores de uso E V y su
indicación se limita al tratamiento de las emergencias hipertensivas.
Décima Sección
Farmacología Renal
En general, se considera que existen dos tipos de fármacos renotrópicos

(que actúan fundamentalmente en los riñones). Estos son:
- Diuréticos.
- Antidiuréticos (utilizados principalmente en la diabetes insípida).
Generalidades:
Los riñones participan en la homeostasis del medio interno; su función
principal es mantener el pH, el volumen y la concentración de los líquidos
corporales. Esta acción homeostática se realiza a través de 3 funciones:
- Función secretora: el riñón produce hormonas (renina, eritropoyetina)
y otras sustancias como el ácido úrico y amoníaco
- Función reguladora: se realiza a través de 3 mecanismos: filtración
glomerular, reabsorción tubular y secreción tubular. Así, el riñón
regula la concentración de la mayor parte de solutos que constituyen
el líquido extracelular:
o Regulación del agua corporal, función en que participa la
ADH (hormona bajo control hipotálamo-hipofisiario).
o Regulación del equilibrio hidroelectrolítico (mantenimiento de
iones calcio, cloro, potasio y fosfato). En esta función también
Cap. 37: Vasodilatadores de acción directa 903
participan otros mecanismos endocrinos,

o Regulación del equilibrio ácido-básico, el riñón elimina ácidos
y retiene bases.
- Función excretora: el riñón excreta los productos finales del
metabolismo (exceso de agua, de solutos, residuos metabólicos como
la urea, la creatinina, el ácido úrico, etc.).
La unidad anatomofuncional del riñón es el nefrón. Cada riñón
contiene 1-1,2 millones de nefrones. Cada riñón produce aproximadamente
1,2-1,5 litros de orina cada 24 horas.
Tabla 1. Fisiología del nefrón.

Sc-gmenio. fiel neii.cn Función principal
Túbuiopróxima! Reabsorbe del 65-80%del filtradoglomerularportransporte
activo: sodio, glucosa, aminoácidos, etc.
Secreción de H+(secreción activa secundaria)
Porcióndelgadadescendente del Difusiónsimple de sustancias. Muypermeable al agua;
asa de Henle relativamente permeable al sodio, urea, etc.
Porcióndelgada ascendente del Casi impermeable al agua
asa de Henle
Porcióngruesa ascendente del Impermeables ai agua y a laurea
asa de Henle/ segmento difusor Intensa reabsorciónde sodio ydoro (cotransportesodio,
del túbuiodistal potasio, Cl)
Porciónfinal del túbuiodistal / Impermeables a la urea
túbuiocolectorcortical Reabsorción de sodio/ secreción de potasio (reguladas por
aldosterona). Secredón activa primaríade H+
La sangre llega al gloméralo a través de la arteríola aferente, con una presión de 100 mmHg,
para caer a nivel del glomérulo a 60 mmHg. Esta sangre es “filtrada” a través de la membrana
basal y toma el nombre de filtrado glomerular, que es un líquido semejante al plasma pero sin
proteínas, que va siendo reabsorbido a nivel de los túbulos, principalmente en el TCP, donde
se reabsorbe un 65-80% del filtrado glomerular, con un límite de reabsorción de 100 mL/min.
Aquí es donde se reabsorbe la mayoría de componentes del filtrado glomerular, dentro de ellos
la glucosa (por transporte activo), el sodio, los aminoácidos (pinocitosis), cloruro y potasio.
El asa de Henle formada por la porción descendente (permeable al agua) y la ascendente (poco
permeable al agua). En la porción ascendente principalmente actúa la aldosterona que aumenta
la eficacia de la bomba de Na7K*, es decir, reabsorbe sodio y elimina potasio.
Al TCD llega paite del filtrado glomerular y es donde se determina el pH de la orina y se
reabsorbe el cloro.
904 Sección Vil: Farmacología Renal
Diuréticos
Diurético es todo fármaco que, actuando sobre el riñón, aumenta el
volumen urinario (diuresis). En realidad, todos los diuréticos son en realidad
natriuréticos, pues favorecen la excreción de sodio, provocando un balance
negativo de este catión, lo cual aumenta la eliminación de agua por la orina.
(aumento de la diuresis, ya que el agua sigue al sodio en forma pasiva,
siguiendo la gradiente osmótica).
Los diuréticos son utilizados desde hace muchos años en el tratamiento
de la HTA, y constituyen ios fármacos antihipertensivos con los que se tiene
la experiencia más prolongada.
Tabla 3&-1. Características del diurético ideal.
Poseer una acción sostenida y no brusca.

Acción natriurética poderosa
Producir una excreción moderada de potasio
Producir una excreción equilibrada de sodio y cloruro
No producir hipotensión arterial excesiva
Poca toxicidad y no provocar fenómenos alérgicos
Bajo costo
______ _ ________ _________________________ Cap. 38: Diuréticos - 905
Tabla 38-2. Clasificación general de los diuréticos.
A Según su sitio de acción:

1. G ru p o I: a nivel del túbulo contorneado próxima! (TCP):
Inhibidores de la anhidrasa carbónica
» Diuréticos osmóticos.
Diuréticos acidificantes.
Xantinas.
2. G ru p o li: a nivei dél asa de Henfe (diuréticos de asa):
Furosemida. • ■ Bumetanida.
Ácido etacríníco. Torasemida.
3. Grupo III: a nivel del túbulo contorneado distai:
Tiazidas y diuréticos relacionados.
4. G ru p o IV: a nivel del túbulo distal y colector (diuréticos ahorradores de potasio):
Esptronolactona. Triamtereno.
- Ahiilorida.
B . Según su mecanismo de acción:
1. Inhibidores de la reabsorción de sodio (safuréticos o natriuréticos):
Diuréticos tiazítíicos
Diuréticos de alta eficacia (de lecho alto* o “de asa”).
Diuréticos ahorradores de potasio.
2. Diuréticos osmóticos.
3. Inhibidores de la anhidrasa carbónica:
Acetazoiamida Etoxizolamida
Diclorfenamida Metazolamida
4. Diuréticos que incrementan el flujo sanguíneo renal (teofilina, cafeína).
C. Según su potencia farmacológica:
1. D e afta potencia (de techo alto o de asa):
Furosemida.
Bumetanida.
Ácido etacrínico.
2. D e potencia m oderada:
Tiazidas y diuréticos análogos.
3. D e baja potencia:
Diuréticos osmóticos (manitol)
inhibidores de la anhidrasa carbónica (acetazolamida).
Diuréticos acidificantes (cloruro de amonio).
Xantinas (teofilina, teobromina, cafeína).
O. Según su efecto sobre la kalemia:
1. Diuréticos ahorradores de potasio (antikaliuréticos o hiperkalemiantes):
Antagonistas de la aldosterona: espironolactona y derivados.
Pirazinas (amilorida, triamtereno).
2. Diuréticos hipokalemiantes:
Diuréticos de asa
Tiazidas y compuestos del grupo de tas tiazidas.
E . O tro s diuréticos: sales acidificantes: cloruro de amonio, de calcio y nitrato de amonio.
1. CLASIFICACIÓN
Existen varias formas para clasificar a los diuréticos (ver tabla 38-
2). La más importante es la que combina la eficacia diurética con el sitio de
acción y estructura química:
■ Diuréticos de máxima eficacia: actúan en los segmentos diluyentes; la

fracción de eliminación de Na+ es superior al 15 %
- Sulfamoilbenzoatos: furosemida, bumetanida y piretanida.
- Derivados de la sulfonilurea: torasemida (torsemida).
■
- Derivado del ácido fenoxiacético: ácido etacrínico
- Tiazolidonas: etozolina.
■ Diuréticos de eficacia mediana: actúan en la porción final del segmento

' diluyente cortical y en el primer segmento del TCD; la fracción de
eliminación de Na+es del 5-10 %. Pertenecen a este grupo:
- Benzotiadiazinas (tiazidas e hidrotiazidas): hidroclorotiazida, altizida,
bendroflumetiazida y mebutizida;
- Derivados: clopamida, clortalidona, indapamida, xipamida y
quinetazona.
■ Diuréticos de eficacia ligera. La fracción de eliminación de Na+es inferior

al 5 %. Su sitio de acción es variable:
- Ahorradores de K+: actúan en el último segmento del TCD:
o Por inhibición de la aldosterona: espironolactona y canrenoato
de potasio
o Con independencia de la aldosterona: amilorida y triamtereno.
- Inhibidores de la anhidrasa carbónica: acetazolamida y
diclorfenamida.
2. EFECTOS GENERALES DE LOS DIURÉTICOS

■ Efecto diurético: el efecto primordial de los diuréticos es estimular la
excreción neta de sodio (Na+) a nivel renal, determinando un-balance
negativo del ión; esto puede lograrse de dos formas:
- Aumentando la filtración glomerular del Na*.
- Reduciendo la reabsorción tubular del Na*.
Cap. 38: Diuréticos 907
El sodio, al ser excretado, es seguido pasivamente por el agua, lo que
determina que la pérdida de sodio se acompañe de un balance hídrico
negativo (aumento de la eliminación de agua por la orina).
Cuadro 38-3. Mecanismo de acción de ios diuréticos
Inhibición de la reabsorción de sodio en segmentos tubulares específicos.

La potencia del diurético depende del sitio de acción tubular.
Todos los diuréticos, con excepción de la espironolactona, actúan en el lumen tubular.
Todos los diuréticos alcanzan el lumen tubular por secreción tubular proximal, excepto los
diuréticos osmóticos, que llegan por filtración glomerular.
Puede ocurrir “retención de Na* de rebote” cuando se usa diuréticos de acción corta
a Efecto antihipertensivo: a diferencia de lo que comúnmente se cree, el

principal mecanismo del efecto antihipertensor de los diuréticos no es la
disminución del volumen circulante, sino su efecto reductor a largo plazo
de la RVP, explicable por varios mecanismos:
- En una fase inicial, la actividad antihipertensiva de los diuréticos
está relacionada con su acción perdedora de agua, que conducen
a una disminución del volumen extracelular y del gasto cardíaco,
que explica la disminución de la PA. Sin embargo, éste efecto es
transitorio pues, luego de días o semanas de mantener el tratamiento,
el volumen extracelular y el GC retoman a sus valores previos, pero
el efecto antihipertensivo persiste. Esto se explica por lo siguiente.
- A largo plazo, los diuréticos provocan una reducción sostenida de la
RVP. Esto se atribuye a múltiples factores:
o Acción directa de los diuréticos sobre la pared de las arteriolas.
Se postula que los diuréticos bloquean el metabolismo
energético de la membrana de estas células inhibiendo la
enzima 3,5-fosfodiesterasa, lo que modularía la actividad de
los canales de K+ regulados por ATP, acción molecular que
conduciría a una hiperpolarización de la membrana, que impide
la entrada de Ca2+y la contracción del músculo liso arteriolar.
%
o Disminución del calcio citosólico por modificaciones de la
bomba Na+-C a^ y/o por bloqueo de los canales de entrada
del sodio.
o Bloqueo indirecto de la enzima conveitidora de angiotensina
(ECA), por la pérdida de zinc.
o Disminución de los niveles plasmáticos de una sustancia
similar a la ouabaína.
o Aumento en la secreción de prostaglandina E, prostaciclina y
kalidina.
o Disminución de la reactividad del músculo liso vascular a la
noradrenalina por modificación del sodio intracelular.
i. Diuréticos Tiazídicos
Son compuestos sulfamídicos aromáticos derivados de las
benzotiadiazidas. Se conocen también como diuréticos “de bajo techo” o de
baja potencia, en contraposición con los diuréticos de asa que presentan una
potencia diurética mucho mayor.
En general, los derivados análogos sólo difieren en potencia
farmacológica o en su tir2 y otros parámetros farmacocinéticos, pero no en su
respuesta diurética óptima.
1. CLASIFICACIÓN
El primer diurético empleado en el tratamiento de la HTA fue la
clorotiazida, de la que han derivado nuevos compuestos al añadir diversos
radicales a la fórmula química inicial.
f
El más empleado es la hidroclorotiazida, aunque en los últimos
años se ha comercializado otros fármacos afines, como la xipamida y la
indapamida, con algunas diferencias en su mecanismo de acción y en la
incidencia de RAMs.
■ Diuréticos tiazídicos (derivados de las benzotiadiazidas):
- Bendroflumetiazida
- Benzotiazida.
- Ciclotiazida.
- Clorotiazida.
- Hidrociorotiazida (diclotride ®, diurace ®).
- Hidroflumetiazida.
- Meticlotiazida. .
- Politiazida.
- Triclormetiazida
• D iu rético s análogos de las tira d a s (derivados sulfonam ídicos):
- Clortalidona.
- Indapamida.
- Metolazona.
- Quinetazona.
- Xipamida. (hipotensin ®)
Fkj: Estructura química de algunos diuréticos tiazídicos.
2 . F A R M A C O C IN É T IC A
Las tiazidas se absorben por todas las vías, pero sólo se administran
por VO:
■ Absorción: en general, las tiazidas se absorben bien por VO, aunque la
velocidad varía según el fármaco, ofreciendo una biodisponibilidad que
varía desde el 10% (clorotiazida) hasta el 95% (indapamida).
■ Distribución: las tiazidas se ligan a las proteínas plasmáticas en distinta
proporción, y también circulan unidas a los eritrocitos (debido a su
gran unión con la anhidrasa carbónica de estas células). Las tiazidas se
secretan en el TCP por la bomba de uratos y deben alcanzar la luz del TCD
para actuar. La mayoría de ellas atraviesa la placenta y llega a la leche
materna.
Tabla 38-4. Farmacocinética de las principales tiazidas.
Diurético/Vía de Bd (%) Tmáx Duración UPP Excreción

admin (hs) de acción (%) (hs) renal (%)
Clorotiazida (V 0) 10-20 2 6-12 65 1,5 ‘ 87-97
Clortalidona (VO) 65 2 24-72 76 40-50 56-74 intacta
Hidroclorotiazida (VO) 60-80 1-2 6-12 40-60 5-13 >95 intacta
Metolazona (VO) 65 2-4 12-24 95 14 90% intacta
Indapamida (VO) 95 2 36 75-80 14-18 65 (5% intacta)
Xipamida (VO) 73 1 -2 1 2 -2 4 99 5 -8 80
■ Metabolismo y excreción: las tiazidas tradicionales casi no se metabolizan,

en tanto que sus análogos experimentan un metabolismo extenso. Todas
las tiazidas se eliminan principalmente por vía renal (son fármacos
renotrópicos) y, en menor proporción, biliar.
-Clortalidona: un 70% de la dosis es excretada en la orina y en las
heces, principalmente sin cambios.
- Hidroclorotiazida: üii 95% de la dosis se excreta por la orina en
forma intacta, y alrededor del 4% en forma del hidrolizado, 2-amino-
4-cloro-m-bencenodisulfonamida.
- Indapamida se metaboliza extensamente y un 60-70% de la dosis se
excreta principalmente por la orina (5-7% en forma inalterada) y un
15-23% a través de las heces.
- Metolazona casi no se metaboliza y es excretada principalmente por
la orina, pero experimenta cierto grado de circulación enterohepática,
y cantidades levemente mayores se excretan con la bilis.
- Clopamida se metaboliza en forma compleja, formándose
hidroxiderivados. Se excreta 30-40% en forma inalterada por la
orina.
- Xipamida es poco metabolizada, y casi el 80% se elimina por la
orina en forma inalterada.
i
3. FARMACODINAM!A
a) Acción diurética:
Las tiazidas aumentan la excreción de CINa y un volumen
acompañante de agua, incrementando moderadamente la natriuresis (5-10%
del filtrado glomerular), lo que se acompaña de una mayor eliminación de
agua a través de la orina.
■ Sitio de acción: los tiazídicos comunes actúan sobre la membrana luminal
de la porción inicial del TCD (también denominado “segmento cortical de
dilución”)- Sin embargo, indapamida y metolazona actúan también a nivel
del TCP.
Las tiazidas se secretan activamente en la pari recta del TCP y así alcanzan el ñuido tubular,
llegando al TCD que, como se ha dicho, es su principal sitio de acción. Este proceso puede
ser inhibido con la administración de probenecid.
■ Mecanismo de acción: por inhibición del sistema electroneutro de

cotransporte (simportador) Na+-CL, probablemente compitiendo por el
sitio cloruro, lo que afecta los mecanismos de reabsorción de electrolitos,
provocando los siguientes efectos:
- De manera directa, disminuyendo la reabsorción activa de sodio, con
lo que aumenta la excreción de Na+(natriuresis). La presencia de Na+
en los túbulos hará que no se reabsorba aguay, consecuentemente, se
incrementará la excreción de sodio, cloruro y agua (la excreción cloro
y sodio se realiza en cantidades aproximadamente equivalentes). •*
- De manera indirecta, reduciendo el volumen del plasma, con aumento
consecuente de la actividad de la renina plasmática, la secreción de
aldosterona, la pérdida urinaria de potasio y disminución del potasio
sérico.
La angiotensina II actúa como un mediador del enlace entre la renina y la aldosterona,
de manera que la administración concomitante de un antagonista de los receptores de
la angiotensina II tiende a invertir la pérdida de potasio que provocan las tiazidas.
La potencia diurética de las tiazidas es moderada, en comparación
con los diuréticos de asa. Esto se debe a que, del total de sodio filtrado por el
glomérulo, más del 90% es reabsorbido en los túbulos antes de que el líquido
llegue al TCD; esto significa que sólo un 5% del sodio filtrado llega para ser
manejado en el TCD que, como se ha dicho, es el principal sitio de acción de
las tiazidas comunes.
Por otro lado, la eficacia diurética de las tiazidas comunes es
directamente proporcional a la tasa de filtrado glomerular (TFG) pues,
cuando disminuye la TFG, menos líquido alcanza el TCD, y el impacto de
las tiazidas sobre el sodio y el agua se minimiza. Es por esto que la eficacia
de los tiazídicos como diuréticos o antihipertensivos disminuye de modo
progresivo cuando la TFG está por debajo de 30 mL/min, por lo cual las
tiazidas están contraindicadas en casos de insuficiencia renal. Importantes
excepciones son metolazona e indapamida, que conservan su eficacia debido
a que también actúan a nivel de TCP, lo que las hace útiles aún en casos de
insuficiencia renal.
Fig. 38-1. Mecanismo de acción de los diuréticos tiazídicos.

i
Los diuréticos tiazídicos incrementan la excreción de Na+y Ct~ mediante
la inhibición del cotransportador N+/Cl~. La reabsorción de Ca2+aumenta
con estos fármacos mediante un mecanismo que implica estimulación
del contratransporte de NaV Ca2* debida a un aumento del gradiente
de concentración para el Na+ a través de la membrana basolateral.
Cap. 38: fam élicos 913
b) Otros efectos:
• Efecto antihipertensivo: al parecer, la acción diurética no es del todo
responsable del efecto antihipertensivo de las tiazidas, que son diuréticos
moderados pero potentes antihipertensivos. El efecto antihipertensivo de
los diuréticos tiazídicos se explica inicialmente por su efecto depresor de
la volemia.
Los diuréticos tiazídicos aumentan la excreción de sodio y reducen

transitoriamente el volumen sanguíneo, pero el mecanismo por el cual
disminuyen la presión sanguínea es dudoso.
■ Acción antidiurética: las tiazidas causan una reducción de la diuresis en

pacientes con diabetes insípida. Este efecto paradójico sería consecuencia
de la depleción de sodio y agua, lo que aumentaría la reabsorción de CINa
en el TCP, con la consiguiente reducción del volumen que llega al TCD.
En consecuencia, se forma menos agua libre y la poliuria disminuye.
■ Electrolitos y equilibrio ácido-base: las tiazidas aumentan la excreción
de sodio, cloruro y potasio (efecto principal a nivel del TCD) y también
de bicarbonato, fosfatos y magnesio (efecto principal a nivel del TCD). En
contraste, la excreción de calcio (por el TCD) disminuye.
- Potasio: al igual que los diuréticos de asa, las tiazidas aumentan
la excreción de potasio (efecto hipokalemiante), conduciendo a la
formación de una orina ácida rica en potasio.
- Alcalosis metabólica hipoclorémica: se explica por el aumento de
la pérdida de cloro en la orina.
- Calcio: la administración crónica de tiazidas provoca una disminución
en la excreción de calcio (efecto hipercalcemiante e hipocalciúricoy
a diferencia de los diuréticos de asa, que aumentan la excreción de
calcio), pero con aumento de la excreción de magnesio.
El efecto hipocalcemiante, aunque no está bien establecido, parece
producirse por un aumento en la reabsorción de calcio en el TCD, y
puede ser aprovechado para prevenir las recaídas en las hipercalciurias
complicadas con litiasis renal, en particular si están ligadas a una
pérdida tubular de calcio.
f - ■ t
■ Efecto hiperuricemiante: las tiazidas producen una elevación (a veces

marcada) de los niveles plasmático de ácido úrico. Esto se explica por una
disminución de la secreción tubular de ácido úrico y una estimulación de
•■■i J
su reabsorción secundaria a la hipovolemia. Este efecto, que aparece con

el uso prolongado, puede desencadenar una crisis de gota en pacientes que
tengan ya el ácido úrico elevado.
■ Hemodinámica renal: las tiazidas reducen la tasa de la ñltración glomerular
independiente de las modificaciones de la volemia. Disminuyen también
el caudal sanguíneo renal, en particular el cortical. Por lo tanto, no deben
usarse en pacientes con insuficiencia renal previa al tratamiento.
■ Efecto diabetógeno: con dosis diuréticas convencionales, las tiazidas
aumentan o inducen resistencia a la insulina, e incrementan los niveles
de LDL-colesterol y triglicéridos. Este efecto se ha atribuido al menos
en forma parcial a la hipokalemia, ya que cuando se administra potasio
en forma suplementaria este efecto es menor, al igual que sucede con los
diuréticos ahorradores de potasio.
Se produce además una estimulación de la glucogenólisis hepática y
muscular. La alteración de la glucorregulación resultante se encuentra
sobre todo en los sujetos diabéticos, bajo forma de una agravación de su
diabetes, o incluso en los sujetos prediabéticos, con la aparición de diabetes
mellitus.
La indapamida, en cambio, no modifica el metabolismo lipídico (colesterol
y triglicéridos) ni los niveles de glucosa.
Desde el punto de vista terapéutico, las tiazidas son los diuréticos
más importantes debido a su gran uso, principalmente en el tratamiento de la
HTA y, además, en todos los síndromes edematosos, en la diabetes insípida
y en la hipercalciuria con litiasis cálcica recurrente.
- HTA: las tiazidas están particularmente indicadas en el tratamiento de
la HTA leve a moderada por su poder diurético duradero y moderado,
minimizando así los signos de perturbación metabólica. Además, son
fármacos base para el tratamiento de todo tipo de hipertensión, en
combinación con otros agentes antihipertensivos que potencian sus
efectos gracias a los diuréticos.
La combinación de tiazidas con otros antihipertensivos, de diferentes
mecanismos de acción, es farmacológicamente útil y racional.
En el tratamiento de la HTA se recomienda la utilización de un

diurético tiazídico o derivado, ya sea sólo o asociado con un diurético
ahorrador de potasio. Los diuréticos de asa deben reservarse para lós
pacientes con insuficiencia renal o cardíaca asociadas. Además, lós
diuréticos constituyen una buena terapia de asociación, especialmente
con bloqueantes beta-adrenérgicos, IECA o ARAII, al presentar
mecanismos de acción complementarios y disminuir la incidencia de
efectos secundarios.
- Edema cardíaco y hepático. >
- Diabetes insípida.
- A cidosis tubular renal.
- Prevención de la urolitiasis.
- Osteoporosis en estados que cursan con hipercalciuria.
Tabla 38-5. Dosis antihipertensiva da los diuréticos tiazklicos.

Fármaco D o s is d e i n ic io (VO) D o s is dia ria u s u a l
Bendroflumetiazida 5 mg c/24 h 2 ,5 -1 5 m g
Benzotiazida 25 mg c/12 h 5 0 -1 0 0 mg
Ctorotiazida 500 mg c/24 h (o EV) 1 2 5 -1 0 0 0 mg
Clortalktona 25 mg c/24 h 12,5 - 50 mg
Hidrodorotiazida 25 mg c/24 h 12,5 - 50 mg
Hidroflumetiazida 50 mg c/24 h 5 0 -1 0 0 m g
Indapamida 1,25mg c/24 h 2,5 - 5,0 mg
Metidotiazida 2,5 mg c/24 h 2,5 - 5 mg
Metotazona 2,5 mg c/24 h 1 ,2 5 -5 ,0 mg
Politiazida 2,0 mg c/24 h 1 - 4m g
Quinetazona 50 mg c/24 h 2 5 - 100m g
Tridormetiazida 2,0 mg c/24 h 1-4m g
Por lo general los diuréticos se asocian a otros antihipertensivos como beta-bloqueado res e
inhibidores de la ECA. El efecto antihipertensivo del tratamiento combinado experimenta una
mejora del 90%. Por ej, se usa la terapia combinada con Captopril (25 mg/día) + Hidrodorotiazida
(12,5 mg/d). En combinación, las dosis de diurético van a ser menores, y ello reduce la
posibilidad de efectos adversos. La mayoría de pacientes responden a las tiazidas en 2-4 semanas.
916 Sección Vil: Farmacología Renal \
C o n tr a in d ic a c io n e s:
- Hipersensibilidad a la tiazida o a cualquier otro derivado de las
sulfonamidas.
- Anuria o severa oliguria.
- Severa depleción de sodio y fluidos, incluyendo enfermedad de
Addison.
Hipercalcemia.
- Enfermedad renal o hepática severa.
- Terapia concurrente con litio.
P r e c a u c io n e s:
- Prescribir el fármaco en las mañanas para evitar la nicturia.
- Vigilar el balance hidroelectrolítico en forma periódica.
- La diabetes y la gota no son más que contraindicaciones relativas,
pudiendo justificar en ciertos casos un control más estrecho o un
complemento terapéutico.
- Uso durante lactación: se excreta en la leche materna. Se desaconseja
su uso pues inhibe la lactancia.
- Uso pediátrico: no se ha establecido seguridad y eficacia en niños.
Se tendrá precaución en infantes ictéricos debido al riesgo de
hiperbilirrubinemia.
- Uso geriátrico: son más sensibles a la diuresis por los cambios en la
función cardiovascular y renal. Puede ser necesario reducir la dosis.
- Uso en insuficiencia renal: contraindicado en casos de anuria. Sólo
metolazona e indapamida pueden usarse con precaución en casos de
insuficiencia renal.
In te r a c c io n e s fa r m a c o ló g ic a s :
- AINES: pueden embotar la respuesta diurética ya que compiten por
el mismo sitio de excreción.
- Alcohol, barbitúricos: potencia sus efectos hipotensores.
- Alopurinol: potenciación de la toxicidad de ambos fármacos, con
aparición de reacciones alérgicas.
- Amantadina: potenciación de la toxicidad de la amantadina, por
disminución de su secreción tubular.
- Betabloqueantes (propranolol): potenciación de su toxicidad al
adicionarse sus efectos hiperglucemiantes.
- Carbamazepina: potenciación de la toxicidad de ambos, con presencia
de hiponatremia.
- Digitálicos (digoxina): potenciación de la toxicidad del digitálico
debido a la eliminación de potasio causada por el diurético, con
riesgo de aparición de arritmias.
- Hipoglicemiantes orales e insulina: inhibición del efecto
hipoglucemiante por reducción de la liberación pancreática de
insulina, debido al efecto hipokalemiante.
- Indometacina: inhibición del efecto diurético debido a la inhibición
de la síntesis de prostaglandinas.
- Inhibidores de la angiotensina convertasa (captopril, enalapril):
potenciación de toxicidad con presencia de hipokalemia.
- Propantelina, bromuro: incremento en la absorción del diurético.
- Resinas de intercambio iónico (colestiramina, colestipol): inhibición
del efecto diurético debido a una reducción de su absorción oral.
- Sales de calcio: aparición de hipercalcemia, por adición de sus efectos
sobre los niveles de calcio. Existen evidencias clínicas con carbonato
de calcio.
- Sales de litio (carbonato de litio): potenciación de la acción y/o
toxicidad del litio, por acumulación orgánica.
- Trimetoprim: potenciación de la toxicidad por excesiva eliminación
de sodio motivada por ambos principios activos.
R A M s:
■ Frecuentes:
- Hipopotasemia, se presenta hasta en 30% de pacientes. A su vez,
la hipopotasemia potencia la toxicidad de la digital, por lo cual las
tiazidas deben utilizarse con precaución en pacientes que reciben
digitálicos. ............
- Alcalosis metabólica hipoclorémica.
- Hiponatremia.
- Hipercalcemia.
- Depleción del volumen extracelular, que puede conducir a hipotensión
e insuficiencia renal aguda.
■ Menos frecuentes:
- Intolerancia digestiva, náuseas, cólicos, irritación gástrica.
- Hiperuricemia y gota (potenciada por la obesidad y el consumo de
alcohol).
- Hiperglicemia, glucosuria.
- Hipomagnesemia.
- Hipercolesterolemia e hipertrigliciridemiá.
- Debilidad, fatigabilidad
- Impotencia sexual.
- Artralgias.
- Espasmos musculares y parestesias.
■ Raras: trombocitopenia, agranulocitosis, leucopenia, anemia hemolítica y
anemia aplásica, pancreatitis, edema pulmonar.
Las RAMs más frecuentes y peligrosas de los diuréticos tiazídicos son la

hipopotasemia y la alcalosis metabólica.
H. Diuréticos de Asa
Es el grupo de mayor potencia diurética. Se denominan diuréticos
“de asa” porque actúan a nivel de la porción gruesa de la rama ascendente
del asa de Henle y “de techo altó' porque poseen la mayor potencia diurética
en comparación con otros agentes.
1. C L A S IF IC A C IÓ N
- Sulfonamidas:
o Furosemida.
o Bumetanida.
o Torasemida.
o Piretanida.
- No sulfonamidas:
o Ácido etacrínico (derivado del ácido clorofenoxiacético).
Cap. 38: Diuréticos____________ 919
COOH
SO2NH2
NR2SO 2 Furosemida
Ácido #taofnico Bumatanida
Fig. 38-2. Diuréticos de asa.
Bumetanida, torasemida y piretanida son nuevos diuréticos, derivados de la furosemida, que

intentan mejorar la potencia diurética, aumentar la duración de la acción y disminuir los efectos
secundarios de la furosemida. Presentan una mayor potencia diurética (cuadro 38-6), ofrecen
una mayor biodisponibilidad y se les supone una menor depleción de potasio. Por lo tanto,
estos fármacos pretenden combinar la eficacia de un diurético de asa (techo alto) con el perfil
diurético de las tiazidas.
Sin embargo, no existen datos comparativos sobre su eficacia en el tratamiento de la HTA,
ni ensayos clínicos concluyentes que demuestren mayor eficacia que los diuréticos de
asa tradicionales en el tratamiento de la IC. Por otro lado, la potencia diurética no se debe
considerar un criterio de selección, ya que la flexibilidad y seguridad del rango terapéutico de
los diuréticos de asa tradicionales, especialmente furosemida, permiten cumplir los objetivos
terapéuticos. Si a lo anterior se une un mayor costo de estos diuréticos frente a los tradicionales
no se hace recomendable, hasta disponer de estudios más completos, su uso generalizado en
atención primaria. <
2. FARMACOCINÉTICA
Las principales características farmacocinéticas de los diuréticos de
asa se comparan en el cuadro 38-6.
■ Vía de administración: oral, parenteral.
■ Absorción y distribución: los diuréticos de asa se absorben rápidamente
por VO, aunque en grado variable. Se unen ampliamente a las proteínas
plasmáticas, alcanzando todos los órganos.
Para llegar a la luz del asa de Henle (que es su sitio de acción), estos
fármacos son secretados activamente en el túbulo proximal utilizando el
920 Sección Vlt: Farmacología Renal
sistema de transporte de ácidos orgánicos del TCP. Así, llegan al fluido
tubular y, de este modo, alcanzan el asa de Henle.
» i , .
Tabla 38-6. Características farmacocinéticas de los diuréticos de asa.
Ác.
Característica Furosemida Bumetanida Torasemida Piretanida
etacrínico
Bd 60-70% 65-96 80-90% 80-92 90-100
UPP 96-98 95 97-99% 94 90
45-60 60-90 3-3.5 hs 60-90 min 30-60
Excreción Renal,
Renal, biliar Renal, biliar Renal Renal
biliar
Tmáx VO: 1-2 hs
0,5-2,2 hs Y
VO: 30-60 min
Inicio de
VO: 20-60 min VO: 30-60 min VO: 60 min V0:30-60 VO: 30 min
la acción
EV: 5 min EV: 5 min EV: 10 min EV: 15 min EV: 5 min
diurética
Efecto VO: 2 hs
VO: 1-2 hs VO: 1-2 hs VO: 1-2 hs VO: 4 hs
máximo: EV: 15-30
• EV: 30 min EV: 15-30 min EV: 60 min EV: 30-45
min
Duración de VO: 3-4 hs con
acción dosis usuales
(1-2 mg).
VO: 6-8 hs VO: 6-8 hs VO: 6 hs VO: 6-8 hs
Dosis
E V :2h s EV: 6-8 hs EV: 1,5-4 EV: 2 hs
mayores:
4-6 hs
EV: 3,5-4 hs
Potencia
1 40 2 7 1
diurética V ,
El efecto antihipertensivo máximo no puede ocurrir hasta varios días después de la iniciación
de terapia de diurético de asa
■ Metabolismo y excreción: se metabolizan parcialmente en el hígado,

conjugándose con ácido glucorónico, siendo excretados principalmente
por vía renal y algo por vía biliar.
- Ácido etacrmico: 67% se excreta por la orina y el resto (33%) por
vía biliar y fecal. Sólo un 20% se elimina en forma inalterada; el
resto como metabolitos conjugados con compuestos que contienen
sulfhidrilos.
i
- Bumetanida: 81% de la dosis se excreta por la orina (50% en forma
inalterada); el resto por vía biliar y fecal.
- Furosemida: se excreta principalmente por vía renal (67%) y algo
por vía biliar y fecal (12%). La mayor parte se excreta en forma
inalterada y una pequeña fracción como glucorónido.
».
- Torasemida se metaboliza en un 75% en el hígado, siendo eliminado

principalmente (70-85%) con la orina, en un 25% en forma
inalterada.
- Piretanida se elimina casi totalmente por vía renal (45% en forma
inalterada).
Como producto del metabolismo hepático de la torasemida se producen 5 metabolitos,
de los cuales el metabolito M5 es el principal (44%), pero farmacológicamente
inactivo. En cambio, el metabolito MI posee 1/10 de la actividad de la torasemida, en
tanto que el M3 tiene igual actividad. En conjunto, la molécula madre de torasemida
es responsable del 80% del efecto diurético total, mientras que los metabolitos MI y
M3 son responsables del 9% y 11 % respectivamente.
3. FARMACODINAMIA
Estos agentes se denominan diuréticos de asa porque ejercen su
efecto sobre el asa de Henle, en particular sobre la rama ascendente gruesa
del asa, donde en condiciones fisiológicas se reabsorbe aproximadamente el
25% del Na+ filtrado.
También se denominan diuréticos “de techo alto” pues son los más
potentes, ya que permiten la excreción de un 15 a 25% del Na+ filtrado, en
contraposición del 1% o menos que normalmente se excreta con una dieta
habitual.
a) Efecto diurético:
Los diuréticos de asa provocan un aumento de la diuresis, con una
excreción clorosódica equilibrada y formación de orinas ácidas ricas en
potasio. El efecto diurético es muy intenso y la diuresis puede ser torrencial
(hasta 10 L/d).
El efecto diurético se manifiesta en los primeros días del tratamiento
por una pérdida de peso corporal (media 2 Kg), que corresponde a la depleción
rápida del volumen extracelular. * a
■ Lugar de acción: segmento medular y cortical de la porción gruesa
ascendente del asa de Henle (en el lado luminal de las células tubulares).
Estos agentes actúan en el lado luminal del túbulo; por lo tanto, su acción diurética se
correlaciona directamente con su presencia en la orina. Como se recuerda, estos fármacos
(al igual que las tiazidas) son secretados activamente en el TCP utilizando el sistema de
transporte de ácidos orgánicos (proceso que puede ser inhibido por el probenecid).
diuréticos ftema ascendente gruesa

de asa 1| del asa de Mente
Lumen líquido
tubular intersticial
Fig. 38-3. Mecanismo de acción de los diuréticos de asa. Los diuréticos de asa bloquean al
cotransportador Na+/KV2CI~ incrementando por ello la excreción de Na4 y Cl". Estos fármacos reducen
también la diferencia de potencial a través de la célula tubular, la cual se origina mediante el reciclado de
K*, y esto lleva a un aumento de la excreción de Ca2+y Mg* por la inhibición de la difusión paracelular.
■ Mecanismo de acción: por inhibición reversible del cotransportador

(simportador) Na+-K +-2 Cl", compitiendo por el sitio del Cl". Esto provoca
tres efectos principales:
- Reducción de la reabsorción de Na+, Cl~ y agua, lo que aumenta su
excreción a través de la orina; esto, debido a que én los segmentos
más distales del nefrón ya no existe la capacidad de reabsorber el
exceso de solutos que no fueron reabsorbidos en el asa de Henle.
- Disminución del potencial transepitelial positivo normal de la luz,
el cual deriva de la recirculación de K+ (fig. 38-3) y normalmente
impulsa la reabsorción pasiva de cationes divalentes en el asa. Al abolir
este potencial positivo, los diuréticos de asa reducen la reabsorción
pasiva de cationes, aumentando la excreción urinaria de Mg2+ y Ca2+.
- Disminución de la hipertonicidad del intersticio medular, lo cual
inhibe la reabsorción de agua en el conducto colector.
Furosemida y bumetanida también pueden inhibir a la anhidrasa carbónica, pero esta acción
es muy débil para ser importante. En cambio, el ácido etacrínico y la piretanida carecen de
este efecto.
Además, los diuréticos de asa aumentan el ñujo sanguíneo renal y el riego sanguíneo de la
médula renal, pudiendo así interferir con el mecanismo multiplicador de contracorriente, que
necesita que la médula renal sea hipertónica.
b) Otros efectos:
■ Efecto antihipertensivo: al igual que el resto de estos agentes, el efecto
antihipertensivo de los diuréticos de asa se explica inicialmente por
su efecto depresor de la volemia y además por su efecto vasodilatador
periférico directo.
a Efecto venodilatador: los diuréticos de asa también tienen una acción
venodilatadora, que incrementa la capacitancia venosa periférica,
reduciendo el retomo venoso. Esto contribuye a reducir la presión de
llenado del ventrículo izquierdo y contribuye a aliviar el edema pulmonar
antes de iniciarse el efecto diurético (beneficioso en casos de ICC).
La venodilatación provocada por los diuréticos de asa sería una acción indirecta, originada a
consecuencia de la liberación de prostaglandinas por el riñón.
• Electrolitos y equilibrio ácido-básico: al aumentar la excreción de Na+,

por difusión pasiva, aumenta la excreción de K% y por un proceso activo
de contracorriente aumenta la excreción de H+ (acidez titulable) y amonio
(NH4+). Por lo tanto se producen los siguientes efectos:
- Hipokalemia (el riesgo es igual que con las tiazidas).
- Aumenta la excreción urinaria de Ca2+ (al contrario de las tiazidas).
Esta acción calciúrica (hipocalcemiante) puede ser útil en pacientes
con hipercalcemia sintomática.
- Aumenta la excreción urinaria de Mg2+(hipomagnesemia).
- También aumenta la excreción urinaria de ciertos halógenos,
de ahí que los diuréticos de asa se usen para el tratamiento de las
intoxicaciones por yodo o bromo.
- La pérdida excesiva de potasio, hidrogeniones y cloruros
puede conducir a una alcalosis metabólica hipoclorémica con
hipopotasemia
924 Sección Vil: Farmacología Renal____________ _____________________________
■ Ácido úrico: Aumenta la concentración de ácido úrico del mismo modo
que con las tiazidas. Entonces hay que tener cuidado en pacientes con gota,
porque pueden desencadenar un cuadro agudo de gota.
■ Efecto diabetogénico: los diuréticos de asa tienen menor efecto sobre el
metabolismo de los carbohidratos y sobre la glicemia que las tiazidas. Sin
embargo, pueden provocar aumento en los valores de glicemia (acción
diabetogénica), glucosuria y disminución de la curva de tolerancia a la
glucosa, posiblemente debidos a la hipokalemia.
• Renal: se produce vasodilatación renal, lo que disminuye la resistencia
vascular renal y aumenta el flujo sanguíneo renal (FSR), pero sin elevar
el filtrado glomerular (FG). Además, El aumento del FSR produce un
efecto de “lavado medular”, que disminuye la reabsorción de líquidos y
electrolitos en el TCP, lo que aumenta la acción diurética inicial.
El aumento del FSR es relativamente corto pues cuando disminuye el volumen de líquido
extracelular a consecuencia del efecto diurético, se desencadenan mecanismos compensadores
que tienden a disminuir el FSR
El mecanismo mediante el cual se produce la vasodilatación renal no está totalmente claro, pero
se cree que estaría mediado por acción de prostaglandinas, cuya producción sería estimulada
por los diuréticos de asa a nivel renal por inhibición de la prostaglandina-deshidrogenasa
(este mecanismo es interferido cuando se bloquea la síntesis de prostaglandinas mediante
el uso de AINEs).
Algunos autores consideran que el aumento del FSR también estaría mediado por la renina,
cuya liberación sería estimulada por los diuréticos de asa por su acción vasodilatadora sobre
el aparato yuxtaglomerular, sumado a la disminución de la reabsorción de sodio en la región
de la mácula densa (este mecanismo también es inhibido por los AINEs).
■ Otros efectos: a nivel del oído interno puede ocurrir un aumento de

las concentraciones de Na+ y K+ en la endolinfa y una depresión de los
potenciales microfónico y neural cocleares.
Los diuréticos de asa presentan un inicio de acción más rápido que
las tiazidas, por lo que se utilizan en situaciones que requieren una depleción
rápida o urgente de sodio y agua, o también en patologías crónicas, cuando
no se consigue el efecto terapéutico con diuréticos menos potentes:
- HTA ligera a moderada, usualmente asociada a otros
antihipertensivos.
C ap. 38: Diuréticos 925
- Edema de origen cardíaco, hepático o renal. i
-■ Coadyuvante en el tratamiento del edema agudo de pulmón.
- Insuficiencia renal aguda (para incrementar la producción de orina).
- Hipercalcemia.
Tabla 38-7. Dosis antihipertensiva de los diuréticos de asa.

—
D iu r é tic o D o s is in ic ia l (VO o EV) D o s is d ia ria h a b itu a l
A rido etacrínico 50 mg c/24 h 25 -1 0 0 mg
Bumetanida 0,5 mg c/24 h 0,5 - 5 mg
Furosemida 20 mg c/24 h 20 - 320 mg
TorasemkJa 5m g c/24 h 5 - 1 0 mg
•
Contraindicaciones:
- Anuria.
- Estado precomatoso y comatoso asociado a encefalopatía hepática.
- Deshidratación, hipopotasemia, hiponatremia.
- Primer trimestre del embarazo, lactancia.
Precauciones:
- Existe riesgo de hipokalemia, por lo que puede ser necesario
administrar suplementos de potasio.
- Uso en gestantes: nivel de riesgo: categoría C.
- Uso durante lactancia: contraindicado.
- Uso pediátrico: se prolonga el t1/2 (aumentar intervalo entre dosis).
Existe riesgo de nefrocalcinosis en prematuros.
- Uso geriátrico: reducir dosis. En pacientes con hiperplasia prostática
existe riesgo de retención urinaria.
- Uso en insuficiencia renal: se emplea en altas dosis en el tratamiento
de la oliguria. Contraindicado en la anuria. No usar en insuficiencia
renal causada por fármacos nefrotóxicos o hepatotóxicos.
- Uso en insuficiencia hepática: contraindicado en coma hepático. No
usar en estados precomatosos asociados a cirrosis hepática.
RAMs:
- Alteraciones electrolíticas: depleción de volumen extracelular;
hipokalemia (hipopotasemia); hiponatremia; hipomagnesemia;
hipocalcemia; alcalosis metabólica hipoclorémica.
- Metabólicas: hiperuricemia, gota, hiperglucemia (menos frecuente
que con tiazidas); dislipemias (incremento de colesterol total,
colesterol HDL y triglicéridos).
- Visión borrosa.
- Ototoxicidad (por cambios electrolíticos en la endolinfa del oído
medio): puede provocar hipoacusia y sordera transitoria (relacionada
con furosemicâ) 6 permanente (relacionada con ácido etacrínico).
- Hipotensión arterial.
- Insuficiencia renal aguda prerrenal, nefritis tubulointersticial. Si
existe hipercalciuria, el uso de diuréticos de asa puede producir
nefrocalcinosis o nefrolitiasis.
- TGI: intolerancia digestiva, náuseas, vómitos, diarreas.
- Hipersensibilidad: exantemas, depresión de medula ósea, leucopenia,
vasculitis, nefritis, etc.
Interacciones farmacológicas:
- Vía EV, con hidrato de doral: hipertensión, taquicardia, náuseas.
- Efecto disminuido por: sucralfato, AINEs, salicilatos, fenitoína;
probenecid, metotrexato y otros fármacos con secreción tubular renal
significativa.
- Potencia ototoxicidad de: aminoglucósidos, cisplatino y otros
fármacos ototóxicos.
- Potencia nefrotoxicidad de: antibióticos nefrotóxicos, cisplatino.
- Disminuye efecto de: antidiabéticos, simpaticomiméticos con efecto
hipertensor, warfarina, heparina, estreptoquinasa, uroquinasa
- Aumenta efecto de: relajantes musculares tipo curare, teofilina,
antihipertensores (suspender furosemida 3 días antes de administrar
un IECA).
- Aumenta toxicidad de: litio, digitálicos, fármacos que prolongan
intervalo QT.
- Riesgo de hipopotasemia con: corticosteroides, carbenoxolona,
regaliz, laxantes.
- Diuréticos ahorradores de potasio: aumento del efecto diurético.
Compensación de la pérdida de potasio provocada por el diurético de
asa.
- Diuréticos depletores de potasio: aumento del efecto diurético.
Riesgo de hipokalemia.
• Furosemida:
- Henexal, amp x 20 mg.
- Lásix, amp x 20 mg; comp x 40 mg.
- Sinedem, amp x 20 mg; tab x 40 mg. ,
Diuréticos
4
III.
Ahorradores de Potasio
La elevada frecuencia con que los diuréticos convencionales
ocasionan hipokalemia impulso al desarrollo de los denominados diuréticos
ahorradores de potasio (también denominados diuréticos hiperkalemiantes).
El efecto diurético de estos agentes es débil en comparación con los
demás fármacos del grupo, pues provocan la excreción del 5% del sodio
filtrado por los riñones, claramente inferior al efecto de las tiazidas y de los
diuréticos de asa.
1. CLASIFICACIÓN:
-Antagonistas de la aldosterona:
o Espironolactona (aldactone ®, spirone ®).
o Canrenoato.
- Bloqueadores de canales de Na+: (“pseudoantialdosterónicos”)
o Triamtereno
o Amilorida.
Fig. 384. Diuréticosahorradoresde potasio.
2. FARMACOCINÉTICA
a) Antagonistas de la aldosterona:
La espironolactona es un esteroide sintético, en tanto que
la canrenona es su principal metabolito activo, y puede convertirse
hidrolíticamente en canrenoato de potasio.
■ Vía de administración: espironolactona y canrenona se administran por VO,
en tanto que él canrenoato de potasio puede administrarse por vía parenteral,
* Absorción: es buena y rápida en el TGI (biodisponibilidad > 90%). Los
alimentos incrementan la absorción.
■ Distribución: tanto la espironolactona como la canrenona se unen
ampliamente a las proteínas plasmáticas (90%). Cruzan la placenta, se
excretan en la leche materna.*
* Metabolismo: la espironolactona es metabolizada en forma significativa
a nivel hepático. Sus principales metabolitos activos son la canrenona y
la 7-alfa-(tiometil) espironolactona. Un 30% de la dosis es convertida
en canrenona, el metabolito activo principal, que contribuye, pero no es
____________________________________________ Cap. 38: Diuréticos 929
totalmente responsable de la actividad diurética del fármaco. El i de la
espironolactona es alrededor de 1,4 horas, en tanto que el de canrenona es
16,5 horas.
■ Excreción: Se excreta principalmente por vía renal (20-50% en forma
inalterada)yporvíabiliaryfecal(49%).Lacanrenonaseeliminaporvíarenal.
b) Btoqueadores de los canales de sodio (BCS):
Químicamente son bases orgánicas: el triamtereno es una pteridina y
la amilorida un derivado de la pirazinoil-guanidina. Amilorida y triamtereno
gozan de una moderada acción natriurética, diurética y un importante efecto
ahorrador de potasio. Son diuréticos más potentes que la espironolactona,
aunque menos que los diuréticos de asa y las tiazidas (provocan la excreción
del 5% del sodio filtrado por los riñones).
■ Vía de administración: amilorida y triamtereno se administran por VO,
usualmente en combinación con hidroclorotiazida.
■ Absorción: Amilorida se absorbe en forma incompleta (15-25%) del TGI,
en tanto que el triamtereno se absorbe en forma rápida, pero incompleta
(30-70%).
■ Distribución: triamtereno se liga a las proteínas plasmáticas en grado
moderado (40-70%), mientras que amilorida circula casi libremente.
■ Metabolismo: triamtereno sufre un intenso metabolismo hepático, en
tanto que amilorida no es metabolizada.
■ Excreción: amilorida se excreta en forma inalterada (20-50% por vía renal
y 49% por vía fecal). Triamtereno se elimina principalmente por vía biliar y,
secundariamente, por vía renal. Amilorida y triamtereno o sus metabolitos
se secretan activamente en el túbulo proximal por el mecanismo de los
cationes orgánicos. La dosis debe ser reajustada en casos de enfermedad
hepática (en el caso del triamtereno) o insuficiencia renal (para ambos
fármacos).
3. FARMACODINAMIA
Todos los diuréticos ahorradores de potasio comparten el mismo lugar
de acción pues actúan sobre la porción final del TCD y en el túbulo colector
(segmento cortical), que es el sitio de mayor eliminación de potasio, tanto
por transporte activo como pasivo. Sin embargo, difieren en su mecanismo
de acción:
■ Antagonistas de la aldosterona: Actúan por antagonismo competitivo de
la aldosteropa.
La aldosterona (principal hormona mineralocorticoide endógena) penetra
en la célula epitelial renal y se une con sus receptores citosólicos, formando
un complejo activo que estimula la síntesis de las denominadas proteínas
inducidas por aldosterona (PIAs), quienes a su vez activan los canales de
sodio y las bombas de sodio preexistentes, a las cuales se les denomina
silentes, porque se mantienen inactivas hasta que reciben la señal de las
PIAs. Gracias a este mecanismo, la aldosterona aumenta la reabsorción de
Na+ y la secreción de K+ e H+.
El mecanismo de acción de la espironolactona es antagonizar en forma
competitiva a aldosterona, uniéndose a sus receptores e impidiendo
su activación. La canrenona es también un antagonista competitivo
de la aldosterona, que contribuye con la actividad biológica de la
espironolactona.
La espironolactona es un antagonista competitivo reversible de la

aldosterona a nivel de receptor y actúa en la membrana luminal del
conducto colector cortical
La retención de potasio se explica porque la aldosterona en condiciones

fisiológicas retiene un ión de Na+ a cambio de perder un ion K+ o de H+.
Al antagonizar este efecto, la espironolactona favorece la pérdida de Na*
(efecto natriurético y diurético) y, a la vez, evita que se pierda K+ (efecto
ahorrador de potasio).
Por lo tanto, la acción diurética de estos agentes dependerá del papel que
la aldosterona juegue en la retención hidrosalina.
Los efectos de la espironolactona sobre la excreción urinaria son

similares a los inducidos por las bloqueadores de los canales de sodio;
sin embargo, a diferencia de éstas, los efectos de la espironolactona sólo
son evidentes en presencia de aldosterona; por lo tanto, es ineficaz en la
enfermedad de Addison y tiene poco valor en cuadros que cursan
____________________________________________ Cap. 38: Diuréticos ___________ 931
con escasa secreción de aldosterona (preeclampsia, ICC); en cambio,
puede ser útil en el tratamiento del edema del síndrome nefrótico, o de la
cirrosis hepática que cursan con altos niveles de aldosterona.
■ Bloqueadores de los canales de sodio (BCS): Actúan por bloqueo los

canales de sodio presentes en la membrana luminal.
Esto disminuye la reabsorción de Na*, inhibiendo la formación de un
potencial negativo intraluminal (necesario para la secreción o eliminación
de potasio) y conduce como efecto neto a una disminución de la excreción
de K*, H+, Ca2*y Mg, y a un leve aumento de la excreción de N a\ C1' y agua.
Además, inhiben el intercambio NaVK* en los túbulos proximales. Sin
embargo, a diferencia de la espironolactona, el efecto de estos agentes es
independiente de los niveles de aldosterona.
Amilorida y triamtereno actúan en la membrana luminal. Su mecanismo

de acción es el bloqueo de canales de sodio y el antagonismo no
competitivo de la aldosterona.
b) Efectos farmacológicos
■ Efecto diurético: todos los diuréticos ahorradores de potasio provocan los
mismos efectos sobre la concentración de electrolitos:
- Aumentan de forma moderada la excreción renal de Na+, Cl" y HCOr
- Disminuyen la excreción renal de K+, H* y amonio, pudiendo ocasionar
hiperkalemia, acidosis hipoclorémica y una leve alcalinización de la
orina (por disminución de la excreción de H*).
La amilorida actúa alas 2 horas tras la administración oral, alcanza un

pico en 6-10 horas y persiste durante unas 24 horas. La espironolactona,
tiene un inicio de acción relativamente lento y requiere 2-3 días para
alcanzar el efecto diurético máximo, y un periodo similar de 2-3 días
para que cese la diuresis tras la suspensión del tratamiento.
■ Otros efectos de los antagonistas de la aldosterona:

- Aumento de la concentración plasmática de colesterol, triglicéridos y
LDL.
- Disminución de los niveles plasmáticos de HDL.
- El efecto extrarrenal más notable de las espironolactonas está ligado
a su naturaleza esteroidea que le permite unirse a receptores de
este tipo. Su administración a largo plazo puede producir efectos
antiandrogénicos: perturbaciones en las reglas de la mujer y
ginecomastia en el hombre, reversibles al suspender el tratamiento.
- Por otro lado, la espironolactona estimula el sistema enzimático
oxidativo microsomal y las glucoroconjugaciones hepáticas. Este
efecto explicaría las modificaciones del metabolismo hepático de
otros medicamentos.
■ Otros efectos de los BCS:
- Amilorida reduce la excreción de Ca2+, provocando una tendencia a
la hipercalcemia e hipocalciuria (similar a las tiazidas).
- Amilorida y triamtereno aumentan la eliminación de ácido úrico
(efecto opuesto a las tiazidas).
\
\
■ Todos los diuréticos ahorradores de potasio están indicados en:
- HTA: como coadyuvante.
- Enfermedades metabólicas y renales asociadas con hipokalemia
(prevención y tratamiento de la hipokalemia).
■ Los antagonistas de la aldosterona también son útiles en:
- Diagnóstico y tratamiento del hiperaldosteronismo primario.
- Estados edematosos asociados con el aldosteronismo secundario, que
puede presentarse en la ICC, síndrome nefrótico y cirrosis hepática.
Se usan solos o en combinación con tiazidas (para incrementar la
diuresis y prevenir la hipokalemia).
La amilorida (asociada con hidroclorotiazida) está indicada en casos
de diabetes insípida nefrogénica (que puede ser ocasionada por medicamentos
como el litio).
Debido a su escasa eficacia, los diuréticos ahorradores de potasio

rara vez se utilizan solos; usualmente se emplean en combinación con
diuréticos perdedores de potasio (tiazidas y diuréticos de asa), ya que se
potencian sus acciones y se compensa la pérdida de K+.
Tabla 38-8. Dosis antíhipertensiva de los diuréticos ahorradores de potasio.
Diurético Dosis inicial (V0) Dosis diaria habitual

Amilorida 5 mg c/24 h 5 - 1 0 mg
Espironolactona 50 mg c/24 h 2 5 - 1 0 0 mg
Triamtereno 50 mg c/12 h 50 - 200 mg
C o n tra in d ic a c io n e s:
i '■ 1. ■
- Hiperpotksemia.
- Hiponatremia.
- Insuficiencia renal aguda, anuria.
- Gestación, lactación.
- Enfermedad de Addison.
kJ j r'*
« .
. ■
P re c a u c io n e s:
- Evitarlas dietas con suplementos de potasio y el uso simultáneo de otros
ahorradores de potasio e IECA (mayor riesgo de hiperkalemia).
- Uso en gestantes: espironolactona: categoría C. Amilorida categoría
B; triamtereno categoría D.
- Uso durante lactancia: desaconsejado.
- Uso pediátrico: prescribir de acuerdo a relación riesgo-beneficio.
- Uso geriátrico: mayor riesgo de hiperkalemia. Ajustar según grado de
función renal.
y- - Uso en insuficiencia renal: ajustar dosis de todos los agentes, ya
que puede agravar el desequilibrio hidroelectrolítico existente,
especialmente la hiperkalemia. Contraindicada en anuria e IRÁ.
- Uso en insuficiencia hepática: ajustar dosis de espironolactona y
triamtereno.
RAM s:
- Metabólico: la RAM más importante es la hiperpotasemia (que
se puede traducir en los siguientes signos: sequedad bucal,
arritmias, calambres o dolores musculares). También puede ocurrir
deshidratación, hiponatremia, elevación transitoria del nitrógeno,
acidosis metabólica.
- TGI: náuseas, anorexia, diarreas.
- Endocrino: efectos antiandrogénicos: la espironolactona
puede causar anormalidades endocrinas por efectos sobre otros
receptores esteroides: ginecomastia, impotencia sexual en varones,
hipersensibilidad de las mamas y trastornos menstruales en mujeres
(estos efectos antiandrogénicos no se evidencian con amilorida ni
triamtereno).
- Sangre: triamtereno puede provocar anemia megaloblástica
relacionada con concentraciones bajas de ácido fólico por inhibición
de la dihidrofolato reductasa.
Este hecho, que se observa sobre todo en pacientes con cirrosis
alcohólica, se debería a que el triamtereno posee una estructura
química muy similar a la del ácido fólico y a algunos inhibidores de
la dihidrofQlato-reductasa, y se comporta como un débil inhibidor de
la enzima in vivo.
- TGU: triamtereno es poco soluble y puede precipitar en la orina
originando nefrolitiasis.
- SNC: cefaleas, mareos.
- Piel: fotosensibilidad, exantema.
La RAM más grave de los diuréticos ahorradores de potasio es la

hiperpotasemia, que puede ser grave. Es preferible evitar su uso o
administrarlos con precaución en pacientes con hiperpotasemia o con *
riesgo de presentarla, como los que presentan insuficiencia renal, los
pacientes tratados con otros diuréticos ahorradores de potasio y los que
reciben 1ECA o suplementos de potasio.
*4
Interacciones:
- Beta-bloqueadores y 1ECA: estos agentes desactivan el SRAA y
aumentan la probabilidad de hiperpotasemia con espironolactona.
- Tiazidas y diuréticos de asa: los antagonistas de la aldosterona
potencian las acciones diuréticas de estos fármacos, ya que el efecto
moderador de la presión arterial de las tiazidas y los diuréticos de asa
activa el SRAA, teniendo como resultado un aumento de la secreción
______ ________________________________ Cap. 38: Diuréticos_____________ 935
de aldosterona (la cual se opone al aumento de la excreción de Na+
inducida por el diurético).
- La espironolactona reduce la respuesta vascular a la noradrenalina.
En consecuencia, deberá ejercerse cuidado en el manejo de pacientes
que deban someterse a anestesia regional o general, mientras estén
con espironolactona.
- Digitálicos: La espironolactona incrementa la vida media de los
digitálicos. Esto puede resultar en incremento de los niveles séricos y
subsecuente toxicidad que haría necesaria la reducción de la dosis de
digitálico cuando se administre concomitantemente espironolactona,
y el paciente debe ser cuidadosamente monitorizado para evitar la
sobre o subdigitalización.
- Los AINEs (p.ej. aspirina, naproxeno, nimesulida) pueden atenuar la
eficacia diurética de los diuréticos debido a la inhibición de la síntesis
renal de prostaglandinas.
Tabla 38-9. propiedades farmacocinéticas principales (pm)
Potencia
Fármaco Absorción oral UPP Metabolismo
relativa
Amilorida 1 15-25% Escaso No se metaboliza 6-9 hs
Triamtereno 0,1 30-70% 60% Hepático 90-120 min
Tabla 38-10. Eficacia natriurética máxima de los diuréticos actuales (expresado en % de sodio
filtrado por el glomérulo).
Diurético Eficacia natriurética máxima
Acetazolamida 5%
*
Diuréticos de asa 30%
Tiazidas y análogos 8%
Amilorida 2%
T riamtereno 2%
936 Sección Vil: Farmacología Renal «
iv . Inhibidores 'V 1
de la Anhidrasa Carbónica
Son diuréticos poco potentes (provocan la excreción renal de menos
del 5% del sodio filtrado), por lo cual no son útiles en el tratamiento de la
HTA pero sí más utilizados por sus efectos sobre la presión intraocular.
Este grupo de agentes son derivados de las sulfonamidas, y su
representante más conocido es la acetazolamida. Sin embargo, en los últimos
años se han desarrollado nuevos agentes para uso ocular.
Clasificación:
- Uso sistémico:
o Acetazolamida (acetadiazol ®, diamox ®).
o Metazolamida
o Diclorfenamida.
-Uso tópico:
o Dorzolamida (glaucotensil ®, trusopt ®
o Brinzolamida (azopt ®).*
CH3-CO-NH SO 2 NH 2
N ------ N
Fig. 38-5. Acetazolamida.
■ Lugar de acción: TCP (que es el sitio del nefrón donde existe mayor cantidad
de anhidrasa carbónica). Esta enzima se localiza principalmente en la
membrana luminal del TCP. A este nivel, la AC cataliza la siguiente reacción:
c o 2 + h 2o -> h 2c o 3
Como se sabe, posteriormente el H2C 0 3 se disociará para formar:
H2C 0 3 H C 03- + H+
El 90% del bicarbonato filtrado es reabsorbido en el TCP. La membrana
luminal es impermeable para el ion bicarbonato (HC03_) por lo que es
necesario un intercambio de H+ (que se excreta por secreción activa al
fluido tubular) por iones de Na+.
El efecto neto es que el bicarbonato de sodio es reabsorbido del túbulo hacia
el líquido intersticial y al plasma. La reabsorción de sodio y bicarbonato
se acompañan de una reabsorción pasiva de un volumen osmóticamente
equivalente de agua. Así, el intercambio de iones de H+ por iones de Na+
y la reabsorción del bicarbonato de sodio produce una orina ligeramente
ácida y con poco bicarbonato.
■ Mecanismo de acción: la acetazolamida es un inhibidor reversible de

todas las isoenzimas de la anhidrasa carbónica (AC). Sin embargo,
para que los efectos sean evidentes, debe inhibirse el 99% de la actividad
enzimática.
La inhibición de la AC por la acetazolamida disminuye la reabsorción de
bicarbonato en el TCP e impide la acidificación de la orina en el túbulo distal.
La eliminación aumentada de bicarbonato se acompaña de un aumento de la
eliminación de sodio y potasio, y el resultado es un aumento de la diuresis.
Fig. 38-6. Mecanismo de acción de los diuréticos inhibidores de la anhidrasa carbónica.

La reacción catalizada por la anhidrasa carbónica puede ocurrir en ausencia de ésta, pero a
una velocidad demasiado lenta como para permitir la función normal.
La anhidrasa carbónica se encuentra distribuida ampliamente en todos los tejidos
(especialmente riñón, páncreas, SNC, pulmón, mucosa gástrica y eritrocitos). Al respecto,
la acción de la acetazolamida no es selectiva sobre el riñón, ya que actúa en otros sitios
donde se expresa actividad de la AC, y esta diversidad de sitios de acción le confieren poca
especificidad
Los IAC de uso tópico, como la dorzolamida y brinzolamida, tienen una acción más selectiva,
e inhiben la AC de tipo II, que es la enzima más importante para la producción de humor
acuoso en el ojo humano.
Efectos farm acológicos:

La inhibición de la AC disminuye la formación de H+ y HC03" a partir del
C 0 2 y agua, y reduce la disponibilidad de estos iones para el transporte
activo. Reduce la concentración plasmática de bicarbonato e incrementa la
concentración plasmática de cloruro, lo que produce acidosis metabólica
sistémica.
- Diuresis:
o Aumento en la excreción de sodio; consecuentemente, por
osmosis se produce un aumento en la excreción de agua
o Al no haber una gradiente química que permita la reabsorción
de K+, aumenta su excreción.
o Mayor excreción de HC03‘, Na+ y disminución de H+. Mayor
excreción de bicarbonato de sodio y una disminución de la
excreción de protones.
o Aumenta la excreción urinaria de bicarbonato, lo que incrementa
el pH urináho y genera acidosis metabólica.
o El HC03 es el principal anión que se excreta con los cationes
Na+ y K+.
- Electrolitos: con la administración crónica aparece una pérdida del
efecto diurético y sólo se emplea como tal para producir diuresis
alcalina en ciertos casos de sobredosis por fármacos.
A nivel del compartimiento extracelular: acidosis metabólica
hiperclorémica con hipopotasemia.
El efecto final de esta inhibición es la pérdida de la reabsorción de
bicarbonato en el TCP, lo que incrementa la excreción urinaria de
bicarbonato de sodio y agua.
Impide la ionización del H2C 0 3 a nivel del TCP. Al no haber H C 03"

libre, el Na+ (molécula ionizada), no puede ser reabsorbida y se
elimina en la orina, arrastrando agua. Son diuréticos poco potentes
ya que su acción en el TCP puede ser compensada en las porciones
distales del nefrón. %
- Ojo: la anhidrasa carbónica interviene en la síntesis de bicarbonato
del humor acuoso. Los IAC reducen la velocidad de formación
del humor acuoso en un 50-60%, probablemente por disminución
de la concentración del ion carbonato en los líquidos oculares; en
consecuencia, disminuye la PIO en pacientes con glaucoma. La
acción ocular es independiente de cualquier acción diurética.
Puesto que la producción de humor acuoso es función del transporte
activo de bicarbonato e iones Na+, la reducción de la actividad de la
AC reduce la producción de humor acuoso.
- TGI: la anhidrasa carbónica interviene en la secreción de los
jugos gástrico y pancreático, por lo tanto al inhibirla se producirá
disminución de su secreción.
-Respiración: el transporte de oxígeno en la sangre se relaciona con la
actividad de la AC de los eritrocitos circulantes. La acetazolamida, al
desequilibrar este transporte, produce una elevación de las tensiones
de oxígeno en los tejidos y una tensión relativamente reducida en el
gas espirado. Por esto se utiliza en el “mal de altura”.
-SN C (acción anticonvulsivante): acetazolamida inhibe las crisis
epilépticas y disminuye la velocidad de formación del LCR. Aunque
el efecto anticonvulsivante no está completamente dilucidado, se
postula que la inhibición de la AC en el SNC puede aumentar la
tensión de C 0 2 y dar como resultado un retraso en la conducción
neuronal.
F a rm a c o c in é tic a :
- Vía de administración: VO
Absorción: rápida del TGI, alcanzándose concentraciones máximas
en 2 horas que persisten 12 hs luego de una sola dosis.
- Distribución: Circula ligada a las proteínas plasmáticas en un 90%.
La acetazolamida se une firmemente a la anhidrasa carbónica; por lo
tanto, alcanza mayores concentraciones en los tejidos que contienen
mayor cantidad de la enzima, especialmente en los eritrocitos y la
corteza renal.
- Metabolismo y excreción: acetazolamida no es metabolizada y
se excreta por vía renal, en forma inalterada, por mecanismos de
secreción tubular activa y reabsorción pasiva (por lo cual la dosis debe
reducirse en caso de insuficiencia renal). La excreción se completa a
las 24 horas. Su t1/2 es de 10-15 horas.
U tilid a d T e ra p é u tic a :
- Glaucoma (de ángulo abierto, secundario, de ángulo cerrado y maligno).
- Alcalinización urinaria.
- Acidosis metabólica.
- Profilaxis y tratamiento del mal de altura (mal de montaña): indicada
para disminuir la incidencia o severidad de los síntomas (cefaleas,
náuseas, mareos, somnolencia, fatiga). La acetazolamida mejora el
estado funcional y disminuye los síntomas al disminuir la formación
de LCR y reducir el pH de este y del encéfalo
C o n tra in d ic a c io n e s:
- Insuficiencia hepática o renal grave.
- Gestación (primer trimestre).
- Hipercloremia e hipopotasemia.
- Estados avanzados de hiponatremia.
i
R A M s:
- TGI: náuseas vómitos, diarrea, anorexia, disgeusia.
- TGU: cristaluria, litiasis renal, poliuria, polaquiuria, nefrotoxicidad.
- Sangre: anemia hemolítica y aplásica, leucopenia, trombocitopenia.
- Metabólico: acidosis hipoclorémica, hipopotasemia, hiperuricemia.
- SN. cefalea, depresión, somnolencia, parestesias, ataxia.
- Oft: trastornos de la visión, miopía pasajera.
- Otros: rash cutáneo, pérdida ponderal, fiebre, hipersensibilidad.
- Potencia la acción de: anticoagulantes orales o antidiabéticos orales.
v. Diuréticos Osmóticos
Son compuestos que incrementan la osmolaridad plasmática y
tubular, por lo cual retienen agua y electrolitos en el espacio intravascular
e intratubular, respectivamente, causando aumento de la volemia y de la
diuresis- El manitol es el diurético osmótico más usado; otros agentes son la
urea, la glicerina y el isosorbide.
Características principales:
Por definición, los diuréticos osmóticos tienen las siguientes características:
-Filtran libremente por el glomérulo
- Sufren poca reabsorción en los túbulos renales
- Son relativamente inertes.
Farmacocinética:
- Vía de administración:
o EV: manitol.. f
o VO: isosorbide, glicerina.
\ *
- Absorción: del mismo modo como no se reabsorbe de los túbulos
renales, el manitol tampoco se absorbe o lo hace con dificultad del
TGI, por lo que debe administrarse por vía EV, en infusión continua.
En cambio, isosorbide y glicerina si son activos por VO.
Administrado por VO, el manitol puede ser usado como purgante pues,
al no absorberse, retiene agua en el TGI y provoca diarrea (útil en
pacientes que requieren limpieza intestinal antes de procedimientos
quirúrgicos).
- Distribución: estos agentes permanecen en el compartimiento

extracelular. Si las concentraciones son muy elevadas o el paciente
presenta acidosis, el manitol puede atravesar la BHE y provocar
el escape de fluido hacia el cerebro, con incremento de la presión
intracraneal.
- Metabolismo: los diuréticos osmóticos son agent as inertes, y
prácticamente no se metabolizan. El tm del manitol es de unos 100
minutos.
- Excreción: el manitol se excreta por vía renal (80% de la dosis en las
primeras 3 horas).
El manitol prácticamente no se reabsorbe en los túbulos renales

y la urea solamente se absorbe en un 50%. Ambos agentes filtran
en el glomérulo, aún en caso de shock hipovolémico con marcada
hipotensión arterial, marcada deshidratación, o en el shock
traumático.
M e c a n ism o d e a c c ió n :
- Lugar de acción: los diuréticos osmóticos inhiben la reabsorción de
agua, principalmente en los segmentos del nefrón que son libremente
permeables a ésta: TCP y rama descendente del asa de Henle.
i
-Mecanismo de acción:
o Efecto osmótico intratubular: los diuréticos osmóticos son
sustancias que en solución son marcadamente hipertónicas.
Luego de administrados, son filtrados por el glomérulo y
prácticamente no son reabsorbidas ni secretadas a nivel
tubular. Por lo tanto, permanecen dentro de los túbulos, en
donde aumentan la presión osmótica. Esto crea un efecto
osmótico que tiende a “jalar” agua hacia los túbulos,
inhibiendo su reabsorción.
•
o Efecto de “lavado m e d u l a r los diuréticos osmóticos

también aumentan el flujo sanguíneo renal, lo que elimina
CINa y urea de la médula renal. Esto disminuye la tonicidad
medular y reduce la reabsorción pasiva de agua a nivel de la
rama descendente del asa de Henle.
Hasta hace poco se consideraba que el efecto principal de los diuréticos

osmóticos ocurría a nivel del TCP; sin embargo, en la actualidad
se considera que éste se lleva a cabo principalmente en la rafhá
descendente del asa de Henle, donde no sólo participa el efecto osmótico
intratubular sino también el efecto de lavado medular.
Cap. 38: Diuréticos ' 943
Efectos farm acológicos:
- Efecto diurético: por sus acciones sobre la rama descendente del asa
de Henle y el TCP, los diuréticos osmóticos disminuyen la reabsorción
de agua, lo que ocasiona una disminución de la concentración de
Na+ a nivel luminal. Esto disminuye la reabsorción neta de Na*,
ocasionando una mayor excreción de agua que de sales (débil acción
natriurética).
* . . .
- Expansión del volumen extracelular: los diuréticos osmóticos

se distribuyen rápidamente en el compartimiento extracelular,
aumentando la osmolaridad plasmática. Al principio, esto provoca la
salida de líquido intracelular hacia el intersticio y el plasma, con lo
que disminuye el volumen tisular y el volumen de líquido extracelular
se expande (este efecto puede complicar la ICC y producir edema
pulmonar agudo).
El aumento del volumen extracelular inhibe la liberación de renina
y reduce la viscosidad de la sangre, efectos que aumentan el flujo
sanguíneo renal. El aumento del flujo sanguíneo medular contribuye
al efecto diurético global por la reducción de la hipertonicidad
medular (efecto de lavado medular).
La sobrecarga circulatoria debida a la expansión del volumen

. extracelular es un efecto adverso grave del manitol; como consecuencia,
en pacientes con reserva cardíaca disminuida puede precipitar edema
pulmonar, y en pacientes con flujo urinario inadecuado puede producir
intoxicación acuosa aguda.
- Acción sobre el LCR: reduce la presión intracraneal elevada

así como el volumen y presión del LCR (útil en emergencias
cerebrovasculares).
- Acción sobre el ojo: al elevar la osmolalidad plasmática, provoca un
aumento del flujo de agua desde el ojo hacia el plasma y reduce la
PÍO.
- Inicio de acción (manitol):
o Diuresis: 1 - 3 horas.
o Disminución de la presión del LCR y PIO: 15 minutos.
La principal indicación del manitol es el tratamiento del edema cerebral.
No se emplea en los edemas de causa cardiaca porque expande el
volumen sanguíneo.
Indicaciones:
- Edema cerebral con hipertensión endocraneana (disminuye la presión
intracerebral).
- Oliguria.
- Síndrome de desequilibrio dialítico (restablece la osmolaridad del
líquido extracelular).
- Hipertensión ocular (glaucoma agudo), para el tratamiento de
urgencia o antes de la cirugía.
El manitol también está indicado para reducir la presión intraocular

durante las crisis agudas de glaucoma. La reducción de la presión del
líquido cefalorraquídeo e intraocular se produce a los 15 minutos del
inicio de la infusión y dura 3-8 horas después de suspender la infusión;
la diuresis se produce después de 1-3 horas
- Intoxicaciones: el manitol o la urea pueden ser útiles para forzar la

diuresis en la intoxicación barbitúrica, o de otro origen, alcalinizando
la orina y produciendo una gran diuresis diaria, que favorece la
eliminación del agente tóxico.
- Profilaxis de la hemolisis durante la resección prostética transuretral.
Dosificación:
- Edema cerebral, PIC elevada, glaucoma:
o Adultos: 0,25 a 2g/kg en infusión EV como solución al 20%
(administrar en 30-60min).
o Niños: 1 a 2g/kg en infusión EV como solución al 20%
(administrar en 30-60 min).
- Oliguria:
o Adultos: 50-100g en infusión EV como solución al 20%
(administrar a velocidad que permita un flujo urinario mínimo
de 30-50mL/h).
o Niños: 0,25 a 2g/kg en infusión EV como solución al 20%
(administrar en 2-6h).
- Intoxicaciones:
o Adultos: 50-200g en infusión EV como solución al 20%
(administrar a velocidad que permita un flujo urinario de 100-
500mL/h).
o Niños: hasta 2g/kg en infusión EV como solución al 10%.
C o n tr a in d ic a c io n e s:
- Anuria con necrosis tubular aguda establecida.
- Deshidratación grave.
- Hemorragia intracraneal activa (excepto durante craneotomía).
- Congestión o edema pulmonar graves.
- Insuficiencia cardiaca congestiva grave.
- Edema metabólico con fragilidad capilar anormal.
P r e c a u c io n e s (m a n ito l):
- Uso durante lactación: se ignora si se elimina en leche materna. No se
ha establecido su seguridad y eficacia.
- Uso pediátrico: sin información específica.
- Uso geriátrico: prescribir con cautela en caso de insuficiencia
cardiaca.
- Uso en insuficiencia renal: no debe administrarse en pacientes con
insuficiencia que no responden a dosis de prueba.
- Precauciones farmacéuticas: las soluciones que contienen más
del 15% de manitol pueden cristalizar durante el almacenamiento,
los cristales se deben redisolver calentando la solución antes de
su administración y si quedan cristales no se debe administrar la
solución; el equipo para la administráción EV debe disponer de un
filtro; el manitol no se debe administrar con sangre total ni a través
del mismo equipo de transfusión de la sangre.
RAM s:
- CV: la expansión del líquido extracelular puede ocasionar sobrecarga
circulatoria, provocando una descompensación en casos de ICC con
riesgo de edema agudo de pulmón. También se ha descrito taquicardia,
f.
946_____________ Sección Vil: Farmacología Renal______________________________

dolor torácico, latidos irregulares, hipotensión ortostática.
- Piel: rash, urticaria.
- TGI: sed, náuseas, vómitos.
- Metabólico: desequilibrio hidroelectrolítico, intoxicación por agua,
deshidratación celular e hipematremia.
- SN: hipertensión endocraneana de rebote 8-12 horas después de la
diuresis, convulsiones. Cefalea.
- Oft: visión borrosa.
- Resp: congestión pulmonar, disnea, sibilantes, tos.
- Otros: tromboflebitis.
Las RAMs más importantes del manitol son las convulsiones, laf
. .• ■ ' i r; •
tromboflebitis y la congestión pulmonar.

(
K 1 V\
- Potencia nefrotoxicidad de: ciclosporina
- Litio: puede aumentar la excreción y disminuir los valores séricos del
litio. /
- Digitálicos: mayor riesgo de toxicidad por digitálicos.
I
Otra publicación de
Apuntes Médicas del Perú
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Atención: adquiere nuestras /
pubficaeiones dirifcíómente, S
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W ébpat? profesionote$jy
estudiantes de los Ciencias de ^
la Salud, endoñdeponemos a tu \
disposición apuntes, exámenes
noticias, foros y otros recursos
útiles para tu formación académica.
Este libro se término de imprimir en
los talleres gráficos de
A puntes M édicos d el P erú , de
Juan C. Alvaxado Alva.
Pje. Colón 152 - Callao,
en el mes de Noviembre de 2008
i
\
i
A p u n te s M éd ico s d e l P erú
Contenido
Séptima sección: Farmacología del aparato
Cardiovascular
Cap. 26 Cardiotónicos, 637
Cap. 27 Antiarrítmicos, 691
Cap. 28 Antianginosos, 747
Octava sección: Farmacología de la coagulación
sanguínea.
Cap. 29 Heparina, 770
Cap. 30 Anticoagulantes orales, 782
Cap. 31 Fibrinolíticos, 791
Cap. 32 Antiagregantes plaquetarios, 805
Novena sección: Farmacología de la Hipertensión
A rterial (H.T.A)
Cap. 33 Inhibidores adrenérgicos, 825
Cap. 34 Inhibidores de la E.C.A, 847
Cap. 35 Antagonistas de los receptores de antiotensina, 863
Cap. 36 Bloqueadores de los canales de calcio, 872
Cap. 37 Vasodilatadores de acción directa, 891
Décima sección: Farmacología renal
Cap. 38 Diuréticos, 904
Pedidos S 464-4312
Visita nuestra web:
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786034 536203

Farmacología ©: Apuntes de

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A P U N T E S DE

Apuntes Médicos del Perú

Editado por: Apuntes Médicos del Perú, de Juan C. Alvarado Alva.

Este libro no podrá ser reproducido total ni parcialmente, sin permiso

Los “Apuntes de Farmacología” han sido desarrollados sobre la base

(*) Las denominaciones de las especialidades farmacéuticas (nombres comerciales) y de los

Séptima sección: FARM ACO LO G ÍA

CAP. 26: CARDIOTÓNICOS .............................................. 637

CAP. 27: ANTIARRÍTMICOS ........ 691

III. Antiarrítmicos de clase Ic ................................................. 725

IV. Antiarrítmicos de clase I I ....................................................731

CAP, 28: ANTIANGINOSOS.................................................... 747

Octava sección: FARM AC O LO G ÍA

CAP. 29: HEPARINA.................................................................. 770

CAP. 30: ANTICOAGULANTES ORALES....................................«...782

CAP. 31: FIBRINOLÍTICOS________________________________ 791

CAP. 32: ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS........................... 805

CAP. 33: INHIBIDORES ADRENÉRGICOS...................................... 825

CAP. 34 ANTAGONISTAS DE LA ANGIOTENSINA I I ................... 847

CAP. 35: ANTAGONISTAS DE LA ANGIOTENSINA I I :

CAP. 36: BLOQUEADORES DE LOS CANALES DE CALCIO ....... 872

CAP. 37: VASODILATADORES DE ACCIÓN D IRECTA ............... 891

CAP. 38: DIURÉTICOS.......................................................................... 904

La farmacología cardiovascular se refiere a los efectos de los

De acuerdo con su capacidad para modificar la función cardiovascular,

■ La precarga: representa la longitud de las fibras miocárdicas al final de la

P recava es la fuerza que distiende el músculo relajado y condiciona

■ La postcarga: es la resistencia que encuentra el ventrículo al contraerse.

Postcarga es la fuerza contra la que se contrae el músculo cardíaco; es

■ Contractilidad: es la fuerza que desarrolla el corazón al contraerse. Este

Fig. 1. Principales determinantes de la PA y del GC

Estrategias para el m anejo de la ICC:

- Disminuir el trabajo del miocardio, reduciendo la postcarga (de

Los glucósidos digitálicos han sido ampliamente utilizados en el

El tratamiento actual para la insuficiencia cardiaca es combinado,

Tabla 26-1. Abordaje terapéutico de la ICC.

Problema Abordaje terapéutico

Edema Dieta (restricción de sal), diuréticos, digital

Mala contractilidad cardiaca Agentes inotrópicos

Disnea Diuréticos (tiazida, asa)

Aumento de precarga y postcarga Inhibidores de la ECA, venodilatadores, vasodilatadores

Insuficiencia cardiaca irreversible Trasplante de corazón

El elemento principal para el tratamiento comprende, ante todo, la identificación y reversión de

G rupo farm acológico Ejem plos

Estimulantes beta-adrenérgicos Dopamina

Inhibidores de la fosfodiesterasa Amrinona

Diuréticos De alta eficacia Furosemida

Tiazidas y análogos Hidroclorotiazida

Ahorradores de potasio Amilorida

Vasodilatadores Inhibidores de la ECA Captopril

Nitrocompuestos Nitroprusiato de sodio

Otros fármacos Antagonistas cálcicos

- La IC derecha produce disnea, edema y fatiga. Estos síntomas son

- Mecanismos neurohormonales: se activan diversos sistemas

Los mecanismos compensadores de la insuficiencia cardíaca son la

La tríada clínica mediante la que se manifiesta la insuficiencia cardíaca

Tabla 26-3. Principales digitálicos.

Digitoxina Digitalis purpurea VO, IM, EV

Digoxina Hojas de Digitalis lanata V O .E V

Lanatósido C Hojas de Digitalis lanata VO

Deslanósido (desacetiManatósido C) Hidrólisis ácida del lanatósido C IM EV

Ouabaína (estrofantina-G) Strophantus gratus EV

■ Género Strophantus: el principio farmacológico se extrae de las semillas