26.
381
TERAPÉUTICA
DERMATOLÓGICA
Imiquimod. Un
medicamento del siglo XXI
Amalia Pérez Gil y Julián Sánchez Conejo-Mir
Servicio de Dermatología. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla.
La infección por virus es uno de los más frecuentes
padecimientos de la especie humana. La lucha contra
este tipo de infecciones ha sido un gran reto de la medi-
cina, como puede comprobarse por los intentos de va-
cunas contra la varicela que ya fueron puestos en prácti-
ca en el siglo XI a.C.1. Dentro de la virología, uno de sus
grandes objetivos ha consistido en poder llegar a com-
batir los llamados «virus persistentes», como los virus
del papiloma humano (VPH) o los de la familia Herpes
viridae, en particular el virus del herpes simple (VHS).
Su aumento es evidente y cada vez se identifican más
cuadros producidos por estos agentes, como ciertos ti-
pos de asma y posiblemente el «síndrome de la Guerra
del Golfo» 2,3.
El gran desconocimiento del sistema inmunológico ha
sido el responsable de que hasta hace pocos años no se
hayan diseñado estrategias farmacológicas eficaces
para luchar contra los virus y los tumores. Frente a po-
tentes sustancias citostáticas, de moda en los años se-
senta y setenta, que impedían la progresión tumoral o
viral y destruían inexorablemente el sistema inmunoló-
gico, en los años ochenta surgieron otros medicamen-
tos, de actuación completamente opuesta, que estimula-
ban los mecanismos de defensa del individuo; a éstos se
les denominó «modificadores de la respuesta biológi-
ca»; donde el más importante de ellos es el interferón
(IFN). Ya a finales del siglo XX, otras moléculas con efec-
tos inmunológicos fueron apareciendo, entre ellas, las
vacunas antivirales (TA-GW y TA-HPV, Theradigm-HPV),
terapias antivirales o antitumorales con pequeñas molé-
culas (imiquimod, cidofovir tópico), nuevos citostáticos
tópicos (citarabina tópica) y oligonucleótidos, etc. De
todos ellos, la única sustancia que hasta ahora ha de-
mostrado ser un eficaz modificador de la respuesta bio-
lógica, con inducción in vivo de altas cifras de IFN, ha
sido el imiquimod. Así, en 1988 Harrison et al4 observa-
ron que la administración de una sustancia entonces de-
nominada R-837, S-26308, había sido efectiva como anti-
viral y antitumoral en modelos animales. Como se
Correspondencia: Dr. J. Sánchez.
Avda. República Argentina, 22-Bis, 2.a. 41011 Sevilla.
Correo electrónico: jsconejo@hvr.sas.cica.es
83
NH2
N
N
N
CH3
CH3
Figura 1. Estructura química del imiquimod.
trataba de un derivado imidazólico de fórmula química
compleja –1-(2-metilpropil)-1H-imidazo (4,5-c)quinolin-
4-amina–, se le denominó «imiquimod». Las primeras
experiencias fueron en el cobaya, al que se le administró
por vía intravaginal, intramuscular, intraperitoneal, in-
tradérmica, subcutánea y oral. En estos animales el imi-
quimod redujo la infección del VHS y sus recidivas, solo
o asociado con aciclovir, por lo que en un primer mo-
mento sólo se le atribuyeron efectos antivirales5.
Transcurridos ya 12 años desde su descubrimiento, se 285
ha visto que sus acciones son mucho más amplias, no
sólo en infecciones por virus, sino también en tumores.
A continuación vamos a exponer cuáles son sus caracte-
rísticas químicas, farmacológicas, indicaciones actuales
y toxicidad.
QUÍMICA
El imiquimod es una imidazoquinolina de 240,3 Å de
peso molecular (fig. 1). Es un sólido cristalino, de color
blanco y carente de olor. Es un producto químicamente
estable, insoluble en sistemas acuosos y en la mayoría
de los solutos orgánicos. El imiquimod sublima a una
temperatura entre 297-299 ºC. Su constante de ioniza-
ción es de 7,5. Cada gramo de crema al 5% contiene 50
mg de imiquimod en una solución que contiene ácido
isoteárico, alcohol cetílico, alcohol estearílico, vaselina
blanca, polisorbato 60, monoestearato de sorbitano, gli-
cerina, goma de xantano, agua purificada, alcohol bencí-
lico, metilparabeno y propilparabeno 6.
FARMACOLOGÍA
Diferentes estudios in vitro e in vivo en ratones, co-
bayas, monos y humanos han demostrado que el imiqui-
mod es un gran inductor de citocinas. Las experiencias
en cultivos tisulares demostraron que las primeras célu-
las que responden son las de estirpe monocitaria/macro-
fágica. La principal citocina inducida por el imiquimod
fue el interferón alfa IFN-α, pero puede también inducir
sus otros cuatro subtipos de forma similar a como lo
Piel 2002;17(6):285-91
 Pérez Gil A, et al. Imiquimod. Un medicamento del siglo XXI

tudios cinéticos tópicos, las citocinas se detectaron de 1

a 2 h después de la aplicación del imiquimod, con nota-
Citocina (pg/ml) FN (U/ml) ble incremento de la mayoría de ellas dentro de las pri-
2.000 250 meras 8 h (fig. 2) 7-9. Su absorción percutánea fue escasa.
En los primeros estudios en humanos no se observó ci-
200
1.500 fra alguna sérica y su metabolito S-26704 no fue detecta-
150 do en orina. Menos de 0,9% de su dosis radiomarcada
1.000 fue excretada en orina y heces.
100
500 50 MECANISMO DE ACCIÓN
Estudios con carbono marcado del S-26704 demostra-
0
0 5 10 15 20 25
0
ron que esta sustancia tiene una gran afinidad por unir-
Tiempo (horas) se a fracciones de la membrana plasmática. Esta unión
INF TNF IL-1ß IL-6 IL-8 es tanto por saturación como por competición, y no se
apreció en el núcleo o en el citoplasma. Esto sugiere
que se une a un receptor de superficie de los monocitos
y macrófagos11. Posteriormente se estimula la fosforila-
Figura 2. Cinética de las citocinas en células sanguíneas mononu-
cleares periféricas humanas. La gráfica muestra las concentraciones ción de NF-kB (kappa-gen enhancer binding protein) y
de IFN, TNF, IL-1B, IL-6, IL-8 en función del tiempo después de agre- los factores de transcripción del IFN, por la activación
gar 5 µg/ml de imiquimod. de la tirosincinasa o bien de la activación de la protein-
cinasa C. Estas moléculas activadas forforilizadas regu-
lan múltiples citocinas inducidas por el imiquimod. Los
hace el organismo frente a una infección viral. Asimis- factores activados de transcripción del IFN y el NF-kB
mo, el imiquimod produce un incremento dosis-depen- actúan sobre el ADN celular induciendo la síntesis del
diente de otras citocinas, como el factor de necrosis tu- ARN mensajero (ARNm) codificando IFN y otras citoci-
moral alfa (TNF-α), la interleucina (IL) 1, IL-6, IL-8, IL10 nas (TNF, IL-1, IL-6, IL-8) (fig. 3) 12. La adición de ciclohe-
e IL-12. Igualmente, el queratinocito y el fibroblasto pue- ximida, que bloquea la síntesis proteica, no inhibe la
den producir citocinas bajo la inducción del imiquimod7. producción de IFN, TNF e IL generada por el imiqui-
La absorción, distribución, metabolismo y excreción mod. Esto indica que ninguna de estas citocinas es indu-
286 del imiquimod han sido bien estudiados en animales y cida como una cascada de sucesos, por lo que la induc-
humanos cuando se utiliza por vía oral. Su metabolito ción de citocinas por el imiquimod es un hecho primario
sistémico mayor, el S-26704, es un producto hidroxilado y esta sustancia ocasiona la producción de ARNm de
equipotente con el imiquimod. Cuando se realizaron es- forma directa e independiente.

Activación celular
Tirosincinasa (NK antígenos de superficie)
NH2

N Elemento regulador
N (NF-kB y factor de transcripción del INF)

N ADN
CH3

ARNm de citocina
CH3
Imiquinod X Cicloheximida

Citocinas
INF, TNF, IL-1,6,8,10 L-IRA y CSFs

Efectos bioquímicos

Aumento de la diferenciación
y del crecimiento

Figura 3. Mecanismo de acción del imiquimod.

Piel 2002;17(6):285-91 84

Las citocinas inducidas por el imiquimod (tabla I) 12
pueden tener un efecto sobre la inmunidad celular. El
IFN produce una conocida acción sobre el crecimiento
celular y la diferenciación; también es capaz de inducir
la síntesis de un número amplio de proteínas que tienen
un importante papel antiviral. En animales de laborato-
rio y en humanos se ha comprobado que el imiquimod
induce la producción de 2’5’-oligoadenilato sintetasa,
una enzima muy importante en la producción de la acti-
vidad antiviral, con elevación de las células natural ki-
ller (NK), para destruir las células dañadas por el tumor
o infectadas por virus13. El imiquimod también ha de-
mostrado hacer una sobrerregulación de las células NK.
Asimismo, esta sustancia induce la proliferación y dife-
renciación de células B esplénicas en ratones. Este efec-
to es directo y no está mediado por citocinas.
El imiquimod no activa directamente a los linfocitos
T. Sin embargo, estudios in vitro han demostrado que
puede aumentar la producción de células T y la prolife-
ración de IL-2 en respuesta a la estimulación por mutá-
genos. El imiquinod tiene poco efecto en la fagocitosis y
muerte celular, pero tiene una clara activación del óxido
nítrico (NO). Esta sustancia es un potente antitumoral y
antibacteriano. Igualmente, el imiquimod no activa de
forma directa los neutrófilos, pero induce la producción
de IL-8 (un potente quimiotáctico para la activación de
los neutrófilos) en el lugar de aplicación7,14,15.
El imiquimod no tiene efecto antiviral, no obstante,
muestra un potente efecto indirecto antiviral. Este efecto
se descubrió cuando se estudiaba la infección por el VHS
en cobayas, ya que reducía su período de latencia en el
ganglio afectado 16. Igual efecto se observó en los citome-
galovirus (CMV) 7. La correlación entre la actividad antivi-
ral del imiquimod y la inducción del IFN sérico fue demos-
trada en ratones infectados por un bunyavirus (virus de la
fiebre de Rift Valley) o en un flavi virus (Banzi virus) 17.
INDICACIONES DEL IMIQUIMOD
La aplicación principal del imiquimod en el ser huma-
no está relacionada con su actividad antiviral. No obs-
tante, como expondremos a continuación, su efecto an-
titumoral parece ya probado en precáncer y cáncer
cutáneos (tabla II).
Infecciones por VPH
Las verrugas genitales y perianales, también llamadas
condilomas acuminados (CA), constituyen una enferme-
dad de transmisión sexual bastante frecuente en nues-
tros días. Se producen por cualquiera de los diferentes
genotipos del VPH, sobre todo por los tipos 6 y 11. Du-
rante la última década, la prevalencia de esta infección
ha aumentado dramáticamente, tanto que se estima que
al menos un 10% de los adultos activos sexualmente en-
tre 15 y 49 años padece esta infección, aunque sólo un 1-
2% de ellos presenta evidencia clínica de la misma18. La
historia natural de los CA incluye la persistencia, progre-
sión o regresión. La regresión o desaparición espontánea
de los CA se debe a una respuesta inmune eficaz, en la
que de forma evidente aumentan los linfocitos CD4+19.
85
Pérez Gil A, et al. Imiquimod. Un medicamento del siglo XXI
De los tratamientos utilizados para la erradicación de
los CA, sólo el IFN intralesional y la aplicación domici-
liaria por parte del paciente de podofilotoxina han podi-
do de mostrar su eficacia en ensayos clínicos controla-
dos. Otros tratamientos como la crioterapia, láser,
excisión, electrocauterio, resina de podofilina y agentes
caústicos (ácido tricloracético y bicloracético), aunque
se conozcan como efectivos contra esta patología, no
han sido evaluados mediante ensayos clínicos. Todas es-
tas modalidades terapéuticas, a excepción del IFN, tie-
nen el inconveniente de que son citodestructivas y no se
dirigen al problema principal: la infección viral. Algunos
de estos tratamientos son rápidamente efectivos, como
la crioterapia, la vaporización por láser, el electrocaute-
rio y la cirugía, pero son dolorosas, dejan grandes super-
ficies cruentas y tienen un alto índice de recidivas20,21.
El imiquimod es un potente inductor del IFN-α y po-
tencia la actividad citolítica mediada por células contra
las dianas virales; también induce la producción de
otras citocinas en células mononucleares periféricas
(IL-1, IL-6, IL-8, TNF) 10. Por este efecto sobre la inmuni-
dad, el imiquimod se ha demostrado eficaz en el trata-
miento de los CA. Se emplea por vía tópica en crema al
5% (5 mg de imiquimod por cada 100 g de crema) 22-24.
Se han realizado estudios comparativos que utilizan el
imiquimod a dos concentraciones diferentes, 5 y 1%,
TABLA I. Efectos del imiquimod sobre las células
inmunológicamente competentes
287
TIPO DE CÉLULA EFECTOS OBSERVADOS CON IMIQUIMOD
Célula NK Activación de células NK para
destrucción de células diana
Linfocito B Proliferación y diferenciación
Linfocito T No activación directa de citocinas
(IL-2, IL-4 e IL-5).
Indirectamente aumenta producción
de IL-2 en respuesta a mitógenos
y antígenos
Refuerza las respuestas de Th1
Monocito/macrófago Activación célular: aumenta secreción
de TNF, IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, etc.
Poco efecto directo sobre arranque
respiratorio, la eliminación de los
eritrocitos ovinos, o eliminación
de células tumorales
Neutrófilo No activación directa
Activación indirecta a través de:
la producción de IL-8
aumenta la expresión de Mac-1
disminuye la expresión de L-selectina
Queratinocito humano Induce ARNm para IFN-α, IL-6 e IL-8
TABLA II. Indicaciones actuales de imiquimod
Infecciones VPH
Condilomas acuminados
Verrugas planas
Precáncer Queratosis solares
Queilitis solares
Cáncer cutáneo CCB
Léntigo maligno melanoma
Otras dermatosis Vitíligo
VPH: virus del papiloma humano; CCB: carcinoma basocelular.
Piel 2002;17(6):285-91
 Pérez Gil A, et al. Imiquimod. Un medicamento del siglo XXI
Figura 4. Dermatitis irritativa producida por el imiquimod en un pa-
ciente con queratosis solares en la región frontal.
frente a placebo 25,26. En ambos se confirma que el imi-
quimod al 5% en crema es más eficaz que a menor con-
centración, y que el placebo con un buen perfil de segu-
ridad. Así, Beutner et al27 observaron en 108 pacientes
que el 51% de los que se aplicaron imiquimod al 5% curó
de la infección, mientras que sólo el 11% de los que reci-
bieron tratamiento con placebo lo consiguió. Por otro
lado, Edwards et al26 lo utilizaron en 109 pacientes afec-
tados de CA, y encontraron que desaparecieron comple-
tamente sus CA en el 50% de los pacientes tratados con
288 imiquimod al 5%, y las recidivas fueron mínimas al año
de tratamiento; sin embargo, de los 102 que fueron trata-
dos con imiquimod al 1% sólo curó el 21%. Gilson et al28
estudiaron su eficacia en condilomas de pacientes infec-
tados por el VIH, y concluyeron que el imiquimod en
crema al 5% resultó útil en el tratamiento de verrugas
anogenitales externas, sin efectos secundarios locales ni
efectos adversos sobre la enfermedad por VIH. Esta uti-
lidad se confirmó posteriormente por varios autores29.
Syed et al30 han publicado el ensayo aleatorizado a do-
ble ciego que realizaron para determinar la eficacia del
imiquimod en crema al 2% en el tratamiento de CA en
mujeres, aplicado 2 veces al día, 5 días consecutivos
en semana durante 6 semanas.
Existen resultados diferentes según el sexo objeto de
estudio. En todos los ensayos donde han participado pa-
cientes de ambos sexos se ha llegado a la misma conclu-
sión: el tratamiento de los CA con imiquimod al 5% en
crema tiene un porcentaje de curaciones mayor en las
mujeres que en los varones, y su eficacia en el sexo fe-
menino lo fue a una concentración del 1%25-27. Esta dife-
rencia se puede deber a que en el varón las lesiones
asientan en el cuerpo del pene, donde se encuentra piel
completamente queratinizada, mientras que en las muje-
res se localizan en la vulva, que sólo tiene piel parcial-
mente queratinizada. Cuando el VPH afecta a la zona va-
ginal, de difícil accesibilidad, se modifica el uso de
imiquimod mediante aplicador intravaginal que introdu-
cía en ella 100 mg de la sustancia. El éxito radica en su
difusibilidad hasta el cuello del cérvix. Para estudiarla,
Piel 2002;17(6):285-91
se mezcló con violeta de genciana. Dosis superiores, de
200 y 600 mg, no demostraron una mayor eficacia.
En cuanto a la posología y forma de administración,
se recomienda la aplicación 3 veces a la semana (lunes,
miércoles y viernes o martes, jueves y sábado) antes de
la hora de dormir, y debe permanecer en la piel de 6 a 10
h. La aplicación se prolonga hasta la desaparición visi-
ble de los CA o durante un máximo de 16 semanas por
cada episodio 31.
Las verrugas planas juveniles, habitualmente produci-
das por VPH tipos 3 y 10 habitualmente, también han
sido tratadas con imiquimod. Schwab y Elston32 y Oster-
Schmidt33 han publicado recientemente resultados exce-
lentes con aplicaciones de imiquimod al 5%, 3 veces por
semana. La curación de las verrugas fue muy rápida,
con desaparición total a las 3 semanas. Los efectos se-
cundarios fueron eritema, descamación, quemazón,
mialgias en el cuello y adenopatías.
Molluscum contagiosum
La eficaz acción del imiquimod contra los VPH ha jus-
tificado que en la actualidad se esté utilizando en otras
infecciones virales cutáneas, como el Molluscum conta-
giosum producido por un poxvirus que se replica en el
citoplasma de los queratinocitos. Syed et al34 publicaron
un ensayo a doble ciego donde se comparó la efectivi-
dad del imiquimod en crema al 1% frente a placebo 34, si-
guiendo el mismo método que en los CA. Los resultados
demostraron que el imiquimod en crema al 1% es más
efectivo que el placebo, dato que más tarde Buckley y
Smith35 confirmaron en un varón VIH con grandes lesio-
nes. Su uso tópico al 5% 3 veces por semana fue muy
efectivo a los 3 meses de tratamiento continuado; no
obstante, quedaron cicatrices hiperpigmentadas en la
zona tratada.
Queratosis y queilitis actínicas
Edwards et al36 utilizaron imiquimod al 5% en querato-
sis actínicas de tamaño medio de 0,5 cm. Se aplicó en
regímenes diferentes: 2 veces al día, una vez al día, 3 ve-
ces por semana y una vez a la semana. De los 41 pacien-
tes tratados, 25 utilizaron imiquimod al 5% y 17 utiliza-
ron placebo. La pauta de 2 veces al día fue eliminada ya
que casi todos sus pacientes abandonaron el estudio de-
bido a los efectos secundarios locales. Los resultados
fueron: resolución de las lesiones en el 41% de los trata-
dos una vez al día; 50% en los de 3 veces semanales, y
25% en los de una vez semanal. Stockfleth et al37 emplea-
ron la crema de imiquimod para tratar a 50 pacientes
con queratosis actínicas; en todos los casos las lesiones
involucionaron tras la aplicación 3 veces por semana
durante 6-10 semanas. En nuestra experiencia personal,
su eficacia fue muy alta, pero tanto sus efectos secunda-
rios (eritema, inflamación, lesiones residuales posibles)
(fig. 4), como su alto precio dificultan su prescripción;
asimismo, su aplicación también es muy efectiva en el
tratamiento de las queilitis actínicas. La aparición de
una costra evidente es habitual. No tiene eficacia alguna
en las leucoplasias (fig. 5).
86
 Pérez Gil A, et al. Imiquimod. Un medicamento del siglo XXI

Figura 6A y B. Extenso
Figura 5. Dermatitis erosiva producida por imiquimod tópico en un carcinoma basocelular en la
paciente con queilitis solar. Puede observarse que el imiquimod no espalda, tratado mediante
tuvo eficacia alguna en la zona de leucoplasia. imiquimod tópico al 5% con
aplicación diaria. En la ima-
Carcinomas basocelulares gen B, aspecto de la lesión a
los 2 meses de tratamiento.
Se sabe que el carcinoma de células basales (CCB)
está relacionado con la actividad inmunosupresora de B
los rayos ultravioleta (UV) y que responde al tratamiento
con IFN. Estudios previos sobre el uso de IFN-α intrale-
sional en CCB son ya bien conocidos, y muestran regre-
siones en el 60-100% de los casos38,39. Como el imiquimod
es un activador de la respuesta inmune biológica y un in-
ductor de la producción de IFN, no debe extrañar que
sea eficaz frente a este tipo de tumores. Recientemente
se ha descrito que los CCB expresan citocinas Th2, espe-
cialmente IL-4 e IL-10. Esta observación ha hecho posi-
ble la hipótesis de que la IL-10 produce en la epidermis 289
inmunosuprimida una supresión de células T antitumo-
rales. Cuando se consigue la regresión tumoral mediante
IFN-α, existe una sobrerregulación de IL-2 y una baja re-
gulación de ARNm IL-10 dentro del tumor (figs. 6A y B).
Beutner et al40 realizaron un estudio a doble ciego
controlado de imiquimod frente a placebo en CCB de 0,5
a 1,5 cm de diámetro, con patrones histológicos no agre-
sivos (formas superficiales y nodulares). La regresión se
observó mediante estudio histológico tras el tratamien-
to. De un total de 35 pacientes, 24 recibieron imiquimod
al 5% y 11 un placebo. El 100% de los pacientes (15 ca-
sos) tratados con una aplicación 2 veces al día, una dia-
ria y 3 veces semanales las CCB regresaron en su totali-
dad; lo que también ocurrió en el 60% de los que los
recibieron el tratamiento 2 veces por semana y el 50% de
los que lo hicieron una vez semanal. La conclusión del
estudio fue que el imiquimod al 5% en crema es eficaz en
el tratamiento de carcinomas basocelulares con patro- día/3 días a la semana y 1 vez al día/tres veces en la se-
nes no agresivos en la histología y en localizaciones de mana. La resolución de las lesiones fue más precoz
bajo riesgo (tronco y extremidades). cuanto mayor era la aplicación del fármaco, pero los
efectos secundarios eran también más importantes. Los
Enfermedad de Bowen (carcinoma de células pacientes se quejaban de escozor, prurito, dolor y erite-
escamosas intraepidérmico) ma en los lugares de aplicación. En todos los casos que
Desde el año 2001 se vienen publicando resultados se aprecia resolución de las lesiones tumorales ésta se
muy positivos en el tratamiento de carcinomas de célu- confirma histológicamente mediante biopsia. El tiempo
las escamosas intraepidérmicos mediante crema de imi- medio para la curación fue de 6 a 16 semanas. En otro
quimod al 5%41,42. Las pautas de aplicación son diferen- trabajo se presenta la asociación de imiquimod crema al
tes según los trabajos43. Se utilizan 4 pautas: 2 veces al 5% junto con crema 5-fluorouracilo al 5% para el trata-
día/todos los días, 1 vez al día/todos los días, 2 veces al miento de estos carcinomas in situ44.

89 Piel 2002;17(6):285-91
 Pérez Gil A, et al. Imiquimod. Un medicamento del siglo XXI
Lentigo maligno melanoma
Recientemente Ahmed y Berth-Jones45 presentaron la
regresión completa de un lentigo maligno melanoma en
cuero cabelludo mediante la aplicación de imiquimod
tópico al 5% en días alternos durante 2 meses, sin recidi-
vas posteriores.
Vitíligo
Burkhart y Burkhart46 publicaron repigmentación de
lesiones de vitíligo con imiquimod tópico en uno de los
7 pacientes de estudio. Esta enfermedad autoinmune pa-
rece ser parcialmente atribuida a una disregulación de
citocinas que incluyen: el factor estimulante de colonias
de monocitos y granulocitos, el TNFα, el IFN-γ, las IL-1,
6 y 8, así como leucotrieno C4. Las lesiones se localiza-
ban en las extremidades, y la repigmentación se dio tras
3 meses de tratamiento. Previamente, otra sustancia in-
munomoduladora, suplatast tosilate, que suprime la pro-
ducción de IL-4, también tuvo efecto en el vitíligo 47.
Estos hallazgos hacen pensar que el imiquimod pueda
tener en el futuro un papel terapéutico en esta derma-
tosis.
EFECTOS SECUNDARIOS
Efectos secundarios sistémicos
La toxicidad del imiquimod tiene notables diferencias
que dependen de la vía de administración. Estudios pre-
290 vios realizados por vía sistémica en ratas, ratones y mo-
nos, utilizando vías diferentes (oral, intraperitoneal,
subcutánea e intravenosa), revelaron que los efectos se-
cundarios más comunes fueron la hipoactividad y la le-
targia. En dosis letales o próximas a letales se observa-
ron convulsiones11. No obstante, la dosis media letal es
mayor de 5.000 mg/kg, por lo que realmente se trata de
un medicamento muy seguro. Otro efecto secundario
observado en dosis altas repetidas fue la inducción a
cambios de la población linfoide, manifestándose como
agrandamiento de órganos linfoides. El sistema linfoide
periférico se estimuló con dosis altas, superiores a 10-30
mg/kg/día, después de su administración diaria durante
un mes. En animales expuestos a altas dosis de imiqui-
mod se observó anemia y trombocitopenia, pero pueden
considerarse como unos efectos secundarios esperados
ya que el IFN induce una supresión de las células de la
medula ósea hematopoyéticas. Por el contrario, se pro-
duce una plasmocitosis tanto en ganglios como en bazo
y medula óseas11. Si la dosis de 10-30 mg/kg/día se man-
tenía durante mucho tiempo, se apreciaba un notable
descenso de la albúmina, pérdida de peso y muerte del
animal. No obstante, todos estos efectos sistémicos fue-
ron reversibles, ya que en realidad son farmacológicos y
no son consecuencia de la citotoxicidad inducida por el
imiquimod11,48.
Efectos secundarios cutáneos
Los efectos secundarios del uso del imiquimod por
vía tópica son escasos, donde el producto muestra poca
Piel 2002;17(6):285-91
absorción sistémica en piel intacta durante un trata-
miento prolongado de 16 semanas25-27. Sólo podría ser
letal si la dosis fuera mayor de 1.600 mg/m2. Si en una
aplicación se administra más de 200 mg, puede tener al-
guna absorción sistémica, manifestándose sobre todo
como hipotensión, que se resuelve con facilidad me-
diante la administración oral de fluidos. Grandes dosis
tópicas únicas (2.000 y 5.000 mg/kg cada 24 h) de imi-
quimod aplicado en animales de experimentación no
producen la muerte ni signos graves de toxicidad. Esto
significa que la dosis media letal (LD50) dérmica es ma-
yor de 5.000 mg/kg11.
Los efectos secundarios tras el tratamiento tópico con
imiquimod van a aparecer principalmente en la piel y,
concretamente, en el lugar de la aplicación. Éstos son
más comunes en aquellos pacientes tratados con imiqui-
mod crema al 5% que al 1%, y en aquellos con aplicación
diaria más que en la pauta de tres veces por semana25-27.
Los efectos secundarios locales se deben a la inflama-
ción inducida por las citocinas y/o a la respuesta inmu-
ne. Clínicamente se van a manifestar como: eritema, pi-
cor, dolor, erosión, quemazón, sensibilidad extrema,
excoriación, edema, vesículas descamación, induración
y ulceración25-27,48. Suelen aparecer a las 2 semanas de
comenzar el tratamiento y desaparecen a las 2-3 sema-
nas de suspenderlo. Los síntomas subjetivos más fre-
cuentes son el picor y la quemazón. Estas reacciones
son normalmente leves o moderadas y en muy pocas
ocasiones (1%) han causado el abandono del tratamien-
to por parte del paciente. Se ha descrito un caso de re-
acciones locales importantes que obligaron a suspender
el tratamiento en un paciente inmunodeprimido y no cir-
cuncidado 11. A los pacientes varones no circuncidados
que se apliquen imiquimod crema bajo el prepucio se les
debe advertir de la necesidad de retraer el prepucio dia-
riamente para lavar y secar minuciosamente la zona49.
También se han descrito reacciones cutáneas a distan-
cia (eritema y rash papuloso), normalmente producidas
por el contacto accidental con la crema50-52.
De igual forma, los efectos secundarios sistémicos
descritos por la aplicación tópica del imiquimod son
muy poco frecuentes. En algunos estudios se califican
de nulos, y en otros se mencionan: cefalea, infecciones
del tracto respiratorio superior, síndrome seudogripal y
mialgias en pacientes tratados con imiquimod crema al
5%, pero estos síntomas no eran estadísticamente signi-
ficativos respecto a los que aparecían en los pacientes
tratados con placebo y con imiquimod crema al 1%25,26.
En otro estudio donde se utilizó imiquimod crema al 5%
para tratar a 35 pacientes con CCB, se describen como
efectos adversos sistémicos: cefalea, fatiga, fiebre, ma-
lestar general, náuseas, diarrea y artralgia40. Estos se da-
ban con mayor frecuencia en aquellos pacientes que re-
cibían mayores dosis (1 o 2 aplicaciones diarias).
No se ha demostrado que el imiquimod sea teratogéni-
co, pero sí retraso en el crecimiento óseo y peso 11. Tam-
poco fue mutagénico ni in vivo ni in vitro. Asimismo,
no ha mostrado actividad mutagénica en ninguno de los
tests de toxicidad genética11,49.
90

CONCLUSIONES
El imiquimod es el prototipo de los medicamentos del
siglo XXI. Sin ser un fármaco químicamente muy comple-
jo, es capaz de modificar la respuesta inmune, con in-
ducción de grandes cantidades de IFN-α y citocinas
como IL-1, IL-6, IL-8 y TNF-α7,9. Aunque es un fármaco
con gran efecto final antiviral y antitumoral, no puede
ser calificado per se como tal, ya que sólo es inductor de
esta respuesta en el tejido 51. Sus indicaciones más im-
portantes son el tratamiento de las infecciones por el
VPH, las queratosis solares y los CCB9,12,14,40, aunque el
horizonte puede ampliarse en los próximos años al Mo-
lluscum contagiosum, los lentigos malignos melano-
mas, la eritroplasia de Queyrat, la enfermedad de Bo-
wen, etc. Es posible que la mayor experiencia en el
manejo de este fármaco amplíe considerablemente sus
indicaciones en los próximos años.
BIBLIOGRAFÍA
1. Plotkin SL, Plotkin SA. A short history of vaccination. En: Plotkin SA, Montimer
EA Jr, editors. Vaccines. Philadelphia: WB Saunders Company, 1988; p. 1-7.
2. Shirakawa T, Enomoto T, Shimazu S, Hopkin JM. The inverse association bet-
ween tuberculin responses and atopic disorder. Science 1997;275:77-9.
3. Rook GA, Zumla A. Gulf War syndrome: is it due to a systemic shift in cytoki-
ne balance towards a Th2 profile? Lancet 1997;349:1831-3.
4. Harrison CJ, Jenski L, Miller RL, Bernstein DI. Treatment of genital HSV2 with
R-837. Antivir Res 1988;9:125.
5. Harrison CJ, Miller RL, Bernstein DI. Post-therapy suppression of genital her-
pes simplex virus (HSV) recurrences and enhancement of HSV-specific T-cell
memory by imiquimod in Guinea Puigs. Antimicrob Agents Chemother 1994;
38:2059-64.
6. Tomai MA, Birmachu W, Case MT. Imiquimod: In vivo and in vitro characte-
ristics and toxicology. En: Aly R, Beutner KR, Maibach H, editors. Cutaneous
Infections and Therapy. New York: M. Deckker Inc Ed, 1997; p. 405-11.
7. Testerman TL, Gerster JF, Imberston LM, et al. Cytokine induction by the im-
munomudulators imiquimod and S-27609. J Leukoc Biol 1995;58:365-72.
8. Imbertson LM, Beaurline JM, Couture AM, et al. Cytokine induction in hair-
less mouse and rat skin after topical application of the inmune response mo-
difiers imiquimod and S-28463. J Invest Dermatol 1998;110:734-9.
9. Tyring S. Inmune response modification: imiquimod. Australas J Dermatol
1998;39(Suppl 1): S11-S3.
10. Slade HB. Cytokine induction and modifying the immune response to human
papiloma virus with imiquimod. Eur J Dermatol 1998;8(Suppl 7):13-6.
11. Miller RL, Gester JF, Owens ML, Slade HB, Tomai MA. Imiquimod applied to-
pically: a novel immune response modifier a new class of drug. Int J Immu-
nopharmacol 1999;21:1-14.
12. Miller R, Birmachu W, Gester J, et al. Imiquimod: Cytokine induction and anti-
viral activity. Int Antioviral News 1995;3:111-3.
13. Reiter MJ, Testerman TL, Miller RL, Weeks CE, Tomai MA. Cytokine induc-
tion in mice by inmunomodulator imiquimod. J Leukoc Biol 1994;55:234-40.
14. Fujisawa H, Shovji GM, Kondo S, et al. Effect of a novel topical immunomodu-
lator, S- 28463, on keratinocyte cytokine gene expresion and production. J In-
terferon Cytokine Res 1996;16:555-9.
15. Kono T, Kondo S, Pastore S, et al. Effects of a novel topical inmunomodula-
tor, Imiquimod, on keratinocyte gene expression. Lymphokine Cytokine Res
1994;13:71-6.
16. Bernstein DJ, Harrison CJ. Effects of the immunomodulating agent R-837 on
acute and latent herpes simplex virus type 2 infections. Antimicrob Agents
Chemother 1989;33:511-5.
17. Kende M, Lupton HW, Canonico PG. Treatment of experimental viral infec-
tions with immunomodulators. Adv Biosci 1989;68:51-63.
18. Koutsky L, Galloway D, Holmes K. Epidemiology of genital human papilloma-
virus infection. Epidemiol Rev 1988;10:122-63.
19. Ferenczy A. Epidemiology and clinical pathophysiology of condylomata acu-
minata. Am J Obstet Gynecol 1995;172:1331-39.
20. Baker GE, Tyring SK. Therapeutics approaches to papillomavirus infections.
Dermatol Clin 1997;15:331-40.
21. Beutner KR, Ferenczy A. Therapeutic approaches to genital warts. Am J Med
1997;102:28-37.
91
Pérez Gil A, et al. Imiquimod. Un medicamento del siglo XXI
22. Arany I, Tyring SK, Stanley MA, et al. Enhancement of the innate and cellular
inmune response in patients with genital warts treated with topical imiqui-
mod cream 5%. Antiviral Res 1999;43:55-63.
23. Perry CM, Lamb HM. Topical imiquimod: a review of its use in genital warts.
Drugs 1999;58:375-90.
24. Miller RL, Gerster JF, Owens ML, Slade HB, Tomai MA. Imiquimod applied to-
pically: a novelinmune response modifier and new class of drug. Int J Immu-
nopharmacol 1999;21:1-14.
25. Beutner KR, Tyring SK, Trofatter Kf Jr, et al. Imiquimod, a patient- applied im-
mune-response modifier for treatment of external genital warts. Antimicrob
Agents Chemother 1998;42:789-94.
26. Edwards L, Ferenczy A, Eron L, et al. Self-administered topical 5% imiquimod
cream for external anogenital warts. HPV Study Group. Human Papilloma Vi-
rus. Arch Dermatol 1998;134:25-30.
27. Beutner KR, Spruance SL, Hougham AJ, Fox TL, Owens ML, Duoglas JM Jr.
Treatment of genital warts with an inmune-response modifier (imiquimod). J
Am Acad Dermatol 1998;38(2 Pt 1):230-9.
28. Gilson RJ, Shupack JL, Friedman AE, et al. A randomized, controlled, safety
study using imiquimod for the topical treatment of anogenital warts in HIV-in-
fected patients. Imiquimod Study Group. AIDS 1999;13:2397-404.
29. Gilbert J, Drehs MM, Weinberg JM. Topical imiquimod treatment of human
papillomavirus in a patient with human immunodeficiency virus. Acta Derm
Venereol 2001;81:301-19.
30. Syed TA, Ahmadpour OA, Ahmad SA, Ahmad SH. Management of female geni-
tal warts with an analog of imiquimod 2% in cream: a randomized, double-
blind, placebo-controlled study. J Dermatol 1998;25:429-33.
31. Perry CM, Lamb HM. Topical Imiquimod: A review of its use in genital warts.
Drugs 1999;58:375-90.
32. Schwab RA, Elston DM. Topical imiquimod for recalcitrant facial flat warts.
Cutis 2000;65:160-2.
33. Oster-Schmidt C. Imiquimod: A New Possibility for Treatment-Resistant Ve-
rrucae Planae. Arch Dermatol 2001;137:666-7.
34. Syed TA, Goswami J, Ahmadpour OA, Ahmad SA. Treatment of molluscum
contagiosum in males with an analog of imiquimod 1% cream: a placebo-con-
trolled, double-blind study. J Dermatol 1998;25:309-13.
35. Buckley R, Smith K. Topical imiquimod theraphy for chronic giant molluscum
contagiosum in a patient with advanced Human Inmunodeficiency Virus 1 di-
sease. Arch Dermatol 1999;135:1167-9.
36. Edwards L, Owens ML, Andres KL, Couture A. A pilot study evaluating imiqui-
mod 5% cream vs. vehicle in the treatment of actinic keratoses. Poster 140.
San Francisco: American Academy of Dermatology, 2000. 291
37. Stockfleth E, Benninghoff B, Christophers E, Meyer T. Successful topical tre-
atment of actinic keratosis with imiquimod 5%. Poster 46. Washington: Ameri-
can Academy of Dermatology, 2001.
38. Cornell RC, Greenway HT, Tucker SB, et al. Intralesional interferon therapy
for basal cell carcinoma. J Am Acad Dermatol 1990;23:694-700.
39. Greenway HT, Cornell RC, Tanner DJ, Peets E, Bordin GM, Nagi C. Treatment
of basal cell carcinoma with intralesional interferon. J Am Acad Dermatol
1986;15:437-43.
40. Beutner KR, Geisse JK, Helman D, Fox TL, Ginkel A, Owens ML. Therapeutic
response of basal cell carcinoma to the immune response modifier imiquimod
5% cream. J Am Acad Dermatol 1999;41:1002-7.
41. Hengge UR, Stark R. Topical Imiquimod to Treat Intraepidermal Carcinoma.
Arch Dermatol 2001;137:709-11.
42. Mackenzie-Wood A, Kossard S, Launey J, Wilkinson B, Owens ML. Imiquimod
5% cream in the treatment of Bowen’s disease. J Am Acad Dermatol
2001;44:462-70.
43. Marks R, Gebauer K, Shumack S, et al. Imiquimod 5% cream in the treatment
of superficial basal cell carcinoma: Result of a multicenter 6-week dose-res-
ponse trial. J Am Acad Dermatol 2001;44:807-13.
44. Smith KJ, Germain M, Skelton H. Squamous cell carcinoma in situ (Bowen’s
disease) in renal transplant patients treated with 5% imiquimod and 5% 5-fluo-
rouracil therapy. Dermatol Surg 2001:27:561-4.
45. Ahmed I, Berth-Jones J. A novel treatment for lentigo maligna. Poster n.° 152.
San Francisco: American Academy of Dermatology, 2000.
46. Burkhart G, Burkhart N. Imiquimod as adjunct for vitiligo [carta]. J Clin Der-
matol 1998;3(1):6-7.
47. Nihel Y, Nishibu A, Kaneko F. Suplatast tosilate, a new immunoregulator, is
effective in vitiligo. J Dermatol 1998;25:250-5.
48. Trofatter KF Jr. Imiquimod in clinical practice. Eur J Dermatol 1998;8(Suppl): 17-9.
49. Perry CM, Lamb HM. Topical imiquimod. Drugs 1999;8:(2):375-9.
50. Maw RD. Treatment of anogenital warts. Dermatol Clin 1998;16:826-34.
51. Savage P, Horton V, Moore J, Owens M, Witt P, Gore ME. A phase I clinical
trial of imiquimod, an oral interferon inducer, administered daily. Br J Cancer
1996;74:1482-6.
52. Tyring SK, AranyI, Stanley MA, et al. A randomized, controlled, molecular
study of condyloma acuminata clearance during treatment with imiquimod. J
Infect Dis 1998;178:551-5.
Piel 2002;17(6):285-91