Capítulo 10. Neuropsicología del desarrollo. María José Ramos.

Bloque IV. Trastornos genéticos.

Capítulo 10. Síndrome del cromosoma X frágil. O cómo vivir a 1.000 revoluciones por minuto.

1.INTRODUCCIÓN.
 El síndrome del cromosoma X frágil:
 Es la principal causa de discapacidad intelectual de origen hereditario.
 Afecta sobre todo a varones, con una prevalencia de 1:2.633 recién nacidos vivos en España.
 La mayor incidencia en los varones (1:4000 frente a 1:6000 mujeres) se debe a que su origen se
asocia a una mutación del cromosoma X:
 En las mujeres: la presencia de un 2º cromosoma X normal compensa
los efectos del primero
La mujer es más portadora que afectada.
 Como los varones sólo cuentan con un cromosoma X, la expresión
del déficit en ellos es congruente con el cuadro clínico completo del síndrome.

 Desde elsigloXX sabemos que la alteración se localiza en el gen FMR1 (Fragile X Mental retardation 1)
(Recuadro 10-1).
 en la población gral, el gen FMRI está formado por una
secuencia de 5-60 repeticiones de citosina-guanina-
guanina(CGG).
 Los individuos afectados por el síndrome presentan:
 Una mutación completa del gen FMR1: debido a
un número de repeticiones por encima de 200 del triplete
citosina-guanina-guanina, que produce una metilación del
FMRI provocando su inactivación.
Aún se desconoce la función de la proteína que
codifica (solo se sabe que es imprescindible para la maduración
y selección de la sinapsis y para la expresión de otros genes).
 Premutación: estado intermedio de la alteración del gen FMRI.
 la secuencia CGG se expande entre 60 y 200, a pesar de lo cual el FMRI logra codificar la
proteína FMRP con éxito.
Estos individuos serían portadores de la mutación, pero:
 no expresan los déficits asociados al síndrome, o expresan de forma leve algunos
síntomas.
 Su descendencia puede padecer la enfermedad porque la transmisión del cromosoma X
frágil sigue un fenómeno que incrementa la penetrancia y expreividad del trastorno de
generación en generación llamado en genética expansión de repeticiones de
trinucleótidos.

1
 Capítulo 10. Neuropsicología del desarrollo. María José Ramos.

 Aunque la mujer sólo fuera portadora de la premutación la repetición del triplete tiende a
expandirse en su descendencia (esto NO SUCEDE cuando el portador es el padre, y las causas se
desconocen):
 La madre transmite el gen alterado a la mitad de su descendencia (hijos e hijas).
El padre transmite el gen en estado de premutación genética y sólo a sus hijas.
La premutación genética se puede manifestar en la edad adulta de forma diferente según el sexo:
 En la mujer: en forma de fallo ovárico prematuro (*dejan de ovular permanentemente antes de los
cuarenta años).
 En el hombre: síndrome de temblor/ataxia (*provoca temblores, pérdida de coordinación y
deterioro de la función mental).
 Gracias a la identificación precisa del gen FMR1 se puede detectar la presencia del síndrome a partir de
un análisis del ADN del individuo:
 Con los resultados se estima la alteración en el gen y si se trata de un estado de preemutación o
mutación completa.
 El diagnóstico se puede establecer sobre los 3 años de edad.
 La expresión de la mutación genética para el síndrome del cromosoma X frágil se debe describir a
través de 2vertientes: el fenotipo físico y el fenotipo conductual:
1. El fenotipo físico: es más fácil de detectar en las niñas y en los niños de corta edad:
Tabla 10-1. Rasgos del fenotipo físico del síndrome del cromosoma X frágil.
Tipos de rasgos Manifestaciones
Convulsiones
Neurológicos Insomnio
Apneas obstructivas del sueño (trastornos respiratorios.
Motores Hipotonía
Torpeza
Estrabismo
Errores refractivos: miopía, hipermetropía, astigmatismo.
Oftalmológicos Nistagmo (*movimiento incontrolable e involuntario de los ojos).

Otorrinolaringológicos Otitis media recurrente.

Sinusitis recurrente.
Ortopédicos Pies planos.
Laxitud articular.
Escoliosis.
Luxaciones articulare.
Cutáneos Piel fina y suave.
Línea palmar de Sydney.
Prolapso mitral.
Cardiocirculatorios Dilatación aórtica.
Dilatación de la arteria pulmonar.
Hipertensión.
Macroorquídea pospuberal.
Endocrinos Obesidad extrema similar a la del síndromede Prader-Willi.
Aceleración del peso y la talla.
Pubertad precoz; y menopausia precoz.
2
 Capítulo 10. Neuropsicología del desarrollo. María José Ramos.

Renales Reflujo vesicouretral.

Del crecimiento Crecimiento prepuberal acelerado.
Leve disminución de la talla en la edad adulta.
Aspecto físico Macrocefalia.
Frente amplia.
Cara alargada.
Paladar ojival.
Mentón y orejas prominentes.
Piel fina y suave.

2. El fenotipo conductual del síndrome:

Tabla 10-2. Fenotipo conductual del síndrome del cromosoma X frágil.

 Discapacidad intelectual variable (oscila de leve a moderada).
 Dificultades en cálculo y aritmética.
 Déficits en razonamiento abstracto.
 Rasgos autísticos:
 Evitación del contacto ocular y táctil.
 Hipersensibilidad estimular.
 Movimientos estereotipados:
 Aleteo manos.
 Mordedura de manos.
 Excesiva timidez.
 Ansiedad social.
 Lenguaje:
 Retraso del lenguaje.
 Mutismo.
 Ecolalia.
 Atención:
 Déficit de atención.
 Comportamiento:
 Hiperactividad.
 Impulsividad.
 Rigidez mental, con aparición de trastornos obsesivos.
 Rabietas.
 Ansiedad y depresión.

 Varios grupos de investigación sostienen que:

La maduración cognitiva en los casos de trastornos del neurodesarrollo puede dibujarse un perfil más o
menos específico en función de cada trastorno (NO responde a un retraso generalizado).

3
 Capítulo 10. Neuropsicología del desarrollo. María José Ramos.

Arrigas-Pallarés y Brun-Gasca (2004) defienden que en el perfil neuropsicológico del niño con el
síndrome del gen FMRI se distinguen:
1) Comportamientos compartidos con:
 Niños que padecen discapacidad intelectual, y
 Niños con trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH).
2) Comportamientos genuinos del síndrome del cromosoma X frágil:
Niño tímido; vergonzoso; apegado a los adultos; con problemas de pronunciación o habla;
perseverante en ciertos actos; con miedo a animales, situaciones o lugares; y preocupado por el
orden y la limpieza.
 Aunque no se puede llegar a llamar espectro, la expresión del síndrome responde a una gran
diversidad:
 desde la discapacidad intelectual grave con rasgos autísticos, hasta el síndrome del cromosoma
X frágil elevado (llamado así por Artigas-Pallarés),
Por lo que es necesario realizar una evaluación exhaustiva para poder establecer la línea base sobre la
que poder intervenir.
 El grupo de mujeres afectadas presenta mayor variabilidad en su desempeño cognitivo
 La expresión del síndrome es más leve o incluso No aparece: sólo el 25% de las niñas con mutación
completa del gen FFMRI obtienen un CI inferior a 70.
Aunque tanto en las mujeres afectadas con la mutación completa como en los individuos con
premutación del gen tienen dificultades de aprendizaje (incluso con un CI dentro de la normalidad).

Martin y Bell describieron a una familia con varios hombres afectados y 2 mujeres con problemas en
la realización de tareas de matemáticas simples (pero capaces de realizar tareas cotidianas en el hogar
o en un trabajo sencillo):
 una de ellas (hermana, prima y sobrina de varones afectados): No logró adquirir estos aprendizajes
aritméticos básicos, a pesar de acudir a una escuela especial para discapacitados.

Recuadro 10-3. Tratamiento farmacológico en el síndrome del cromosoma X frágil.

 Actualmente No hay un tratamiento específico eficaz que compense de forma global los rasgos
deficitarios del síndrome del cromosoma X frágil.
El consejo genético es la única medida preventiva, y en la 1ª mitad del siglo XX se empleaba de forma
efectiva (caso de la madre esterilizada para evitar tener un segundo hijo con el síndrome).
 Para el tratamiento farmacológico existen un amplio rango de medicamentos para el síndrome. Y se
están siguiendo líneas de investigación diferentes:
 Línea de investigación dedicada a emplear la inhibición de la metilación, que busca revertr ete
procesode bajos niveles de proteína FMRP:
Fármacos antioxidantes o inhibidores de la metilación:
 Están en fase de ensayo.
 Persigue mermar el envejecimiento celular descrito en enfermedades metabólicas ( se
sospecha que una respuesta endocrina inadecuada ante situaciones de estrés provoca el
envejecimiento celular de forma precoz).
 Los trabajos que estudian el efecto de los antagonistas del mGluRS (receptor metabotrópico del
glutamato) han mostrado efectos poco potentes aún, pero suponen una nueva vía de esperanza.
 El tratamiento del síndrome del cromosoma X frágil es (por tanto y por ahora) de carácter
4
 Capítulo 10. Neuropsicología del desarrollo. María José Ramos.

sintomático.
 Grupo de fármacos prescritos con mayor frecuencia: el metilfenidato o atomoxetina, que mejoran
los síntomas relacionados con el déficit de atención e hiperactividad (rasgos compatibles con el
síndrome).
 el metilfenidato:
 es eficaz a la hora de paliar el conjunto funcional afectado en el trastorno por déficit de
atención con hiperactividad (TDAH).
 Mecanismo de acción:
 No se ha descrito por completo, pero Su empleo está justificado por la eficacia
mostrada en varios estudios.
 Se cree que bloquea (inhibe) la recaptación de noradrenalina y dopamina. Así Su
acción tiene un efecto paradójico, ya que activa grupos de neuronas hipoactivos
responsables de las funciones cognitivas comprometidas en el TDAH.
 La prescripción de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (fluoxetina) se realiza
para tratar la ansiedad.
En pacientes con síndrome del cromosoma X frágil disminuye la aparición de respuestas ansiosas
manifestadas como:
 heteroagresiones
 mutismo selectivo y
 estereotipias motoras.
 Se prescribe neurolépticos para intentar controlar las conductas desadaptativas relacionadas con
inestabilidad emocional:
La riperidona es el antisicótico más usado que ha demostrado ser seguro y efectivo.
 Para la aparición de trastornos del sueño se recomienda administrar melatonina.
 Los niños con síndrome del cromosoma X frágil tiene mayor riesgo de padecer crisis epilépticas que la
población neurotípica:
Se justifica el uso de antiepilépticos en los que se observe una actividad paroxística (*registro con ECG )
típicamente epiléptica.

RESUMEN

 Juicio clínico: síndrome del cromosoma X frágil.

 Hallazgos en la exploración:
 Perfil cognitivo congruente con un funcionamiento inmaduro,
 Desarrollo comunicativo con alteración lingüística y preservación de habilidades pragmáticas,
 Muestras de ansiedad.
 El síndrome se debe a la mutación del gen FMR1y al consiguiente déficit en la síntesis de la proteína
FMRP.
Los hallazgos neuroanatómicos apuntan a la presencia de un núcleo caudado de mayor tamaño.
Debido a la localización del gen, el síndrome se presenta sobre todo en varones.
 Intervención neuropsicológica en atención temprana:
 Área comunicativa: entrenamiento lingüístico, sobre todo formal.
 Área cognitiva: estimulación generalizada con especial atención al desarrollo de las funciones
ejecutivas (capacidad de autocontrol y la dirección voluntaria del foco atencional).
5
 Capítulo 10. Neuropsicología del desarrollo. María José Ramos.

 Área social: participación en actividades grupales para facilitar la intervención con iguales.