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Revisiones internacionales de inmunología

ISSN: 0883-0185 (Imprimir) 1563-5244 (En línea) Página de inicio de la revista: http://www.tandfonline.com/loi/iiri20

TLR / NLR: configurando el panorama de la inmunidad del

huésped

Komal Dolasia, Manoj K Bisht, Gourango Pradhan, Atul Udgata y Sangita

Mukhopadhyay

Para citar este artículo: Komal Dolasia, Manoj K Bisht, Gourango Pradhan, Atul Udgata & Sangita
Mukhopadhyay (2017): TLRs / NLRs: Shaping the landscape of host immunity, International Reviews of
Immunology, DOI: 10.1080 / 08830185.2017.1397656

Para vincular a este artículo: https://doi.org/10.1080/08830185.2017.1397656

Publicado en línea: 01 de diciembre de 2017.

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 REVISIONES INTERNACIONALES DE
INMUNOLOGÍAhttps://doi.org/--.----/--------.----.-------

TLR / NLR: configurando el panorama de la inmunidad del huésped

Komal Dolasia†, Manoj K Bisht†, Gourango Pradhan†, Atul Udgata†y Sangita Mukhopadhyay
Laboratorio de Biología Celular Molecular, Centro de Diagnóstico y Huellas Dactilares de ADN (CDFD), Complejo Tuljaguda, (Opp. MJ Market), Nampally,
Hyderabad, India.

ABSTRACTO HISTORIA DEL ARTÍCULO

El sistema inmunológico innato proporciona la primera línea de defensa contra los organismos patógenos. Tiene una Recibido - Marzo ----
colección variada y grande de moléculas conocidas como receptores de reconocimiento de patrones (PRR) que pueden Aceptado - Octubre ----
combatir los patógenos de manera rápida y efectiva. Los receptores tipo Toll (TLR) y los receptores tipo NOD (NLR) son
PALABRAS CLAVE
miembros de la familia PRR que reconocen patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) y juegan un papel NLR; TLR; PRR; regulación de las
fundamental para mediar la defensa contra infecciones de bacterias, hongos, virus y varios otros patógenos. respuestas inmunes innatas y
En esta revisión, discutimos las funciones críticas de los TLR y NLR en la regulación de las funciones adaptativas; señalización
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inmunoefectoras del huésped, como la producción de citocinas, la fusión fagosoma-lisosoma, la activación del
inflamasoma, la autofagia, la presentación de antígenos y las respuestas inmunitarias de las células B y T que se
sabe que son esencial para montar una respuesta inmunitaria protectora contra los patógenos. Esta revisión
puede ser útil para diseñar inmunoterapéuticos basados en TLR / NLR para controlar diversas infecciones y
trastornos fisiopatológicos.

Introducción
La inmunidad innata sirve como la primera línea de defensa en
el huésped contra los patógenos. Al emplear varios factores,
como los PRR, sirve para alertar y ayudar al sistema
inmunológico adaptativo a montar una respuesta inmune
robusta contra los patógenos. Los PRR codificados en la línea
germinal reconocen una serie diversa de PAMP en microbios de
diferentes familias.1 Los PRR se encuentran en la célula, ya sea
en la membrana o en el citoplasma y detectan diferentes PAMP
como carbohidratos, peptidoglicanos, ácidos nucleicos,
proteínas, péptidos, lipoproteínas, glucanos y quitina. Los PRR
también se han implicado en el reconocimiento de patrones
moleculares asociados al daño (DAMP), las moléculas
endógenas liberadas por las células moribundas. Los PRR
constan de 4 familias de receptoresverbigracia, Receptores tipo
Toll (TLR), receptores tipo NOD (oligomerización de unión a
nucleótidos) (NLR), receptores tipo RIG-I (RLR) y receptores de
lectina tipo C (CLR).2
Una de las familias de PRR mejor estudiadas son los
receptores tipo Toll.3 Hasta ahora, se han identificado 10 TLR
en humanos y 13 en ratones. TLR1, TLR2, TLR4, TLR5 y TLR6
están presentes en la membrana plasmática, mientras que
TLR3, TLR7, TLR8, TLR9 y TLR10 están presentes dentro de la
célula en varios compartimentos.4 Los TLR generalmente se
encuentran en células inmunes como los monocitos,
macrófagos, células dendríticas, linfocitos B, linfocitos T y
mastocitos y también en células no inmunes como células
epiteliales, células endoteliales, fibroblasto,5 donde detectan una
variedad de ligandos ya sea solos o en combinación con otros TLR.
Tras la unión del ligando al receptor TLR, se activa una vía de
señalización compleja y estrictamente regulada para iniciar
respuestas efectoras inmunitarias. La señalización a través de los
receptores TLR se desencadena por la dimerización de los
receptores inducida por ligandos. Posteriormente, el dominio del
receptor Toll / IL-1 (TIR) de los TLR se une a las proteínas
adaptadoras que contienen el dominio TIR, como la proteína 88 de
respuesta primaria de diferenciación mieloide (MyD88) o la
proteína adaptadora que contiene el dominio TIR que induce IFN-β
(TRIF).6 Dependiendo del tipo de adaptador que esté conectado,
varias quinasas (IRAK4 [quinasa 4 asociada al receptor de
interleucina-1], IRAK1, IRAK2, TBK1 [quinasa de unión a TANK 1] e
IKKε [Inhibidor de κB quinasa épsilon]) y ubiquitina ligasas (TRAF6
[factor 6 asociado al receptor de TNF] y pellino 1) se reclutan y
activan, lo que conduce a la activación aguas abajo de JNK (c-Jun
Nterminal quinasa),6 p38 MAPK (proteína quinasas activadas por
mitógenos) y varios factores de transcripción como NF-κB (factor
nuclear-κB) e IRF (factores reguladores de interferón). Estos
factores de transcripción luego median la transcripción de
diferentes genes importantes para regular innatos

CONTACTO Sangita Mukhopadhyay sangita@cdfd.org.in Laboratorio de Biología Celular Molecular, Centro de Diagnóstico y Huellas Dactilares de ADN (CDFD),
Complejo Tuljaguda, (Opp. MJ Market), Nampally, Hyderabad - ------, India.
Las versiones en color de una o más de las figuras del artículo se pueden encontrar en línea en www.tandfonline.com/iiri.
†Estudios de Posgrado, Universidad Manipal, Karnataka, India.
© ---- Taylor y Francis
 2 K. DOLASIA ET AL.
y respuestas efectoras. Todos los TLR utilizan MyD88, una
proteína adaptadora, excepto TLR3.7
Las proteínas NLR son sensores citoplasmáticos
intracelulares conservados en los reinos vegetal y animal.
Aunque se expresan principalmente en macrófagos y otras
células presentadoras de antígenos, también se expresan en
linfocitos y células no inmunes. Esta familia tiene 23 miembros
con una estructura tripartita similar que consta de un dominio
de repetición rica en leucina (LRR) C-terminal que se une a
ligandos, un dominio central de unión a nucleótidos (dominio
NACHT) que es fundamental para la autooligomerización y una
variable N- dominio terminal.8 Los NLR se subdividen sobre la
base del dominio amino-terminal,9 como (i) NLRA, A para
dominio transactivador ácido que incluye CIITA, (ii) NLRB, B
para BIR (motivo repetido del inhibidor de baculovirus), el único
miembro de esta familia es NAIP, (iii) NLRC, donde C significa
CARD (dominio de reclutamiento de caspasas) que incluye
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NOD1, NOD2, NLRC3 (proteína 3 que contiene el dominio CARD
de la familia NLR), NLRC4 (Ipaf), NLRC5 y iv) NLRP, donde P
representa una pirina (PYD). Este grupo contiene NLRP1
(dominio de pirina de la familia NLR que contiene 1), NLRP2,
NLRP3, NLRP4, NLRP5, NLRP6, NLRP7, NLRP8, NLRP9 y NLRP10.
10,11
Tras la estimulación de LRR por agonistas, los dominios NOD
inician la transducción de señales por hidrólisis de nucleótidos y
autooligomerización. El dominio N-terminal variable luego
interactúa con proteínas que desencadenan eventos posteriores.
Los diferentes NLR generan una respuesta inmune diferente
debido a la presencia de un dominio de señalización N-terminal
diferente. Por ejemplo, algunos NLR como NOD1 y NOD2 activan la
vía de señalización que conduce a la producción de citocinas
proinflamatorias inmaduras, mientras que otros NLR como NLRP1,
NLRP3, NLRP6 y NLRC4 conducen al ensamblaje de inflamasomas.
9,10 El papel de los NLR no se limita solo a la defensa inmunitaria, ya
que también se ha demostrado que los NLR participan en el control
del desarrollo embrionario temprano, la supervivencia y la
activación de las células madre.11 reproducción, ya que la mutación
en genes que codifican NLR afecta la fertilidad12 y equilibrio
metabólico.13 Los NLR también están implicados en el desarrollo de
cáncer, enfermedades autoinmunes, trastornos inflamatorios del
intestino como la enfermedad de Crohn.11
El sistema inmunológico consta de dos niveles, innato
seguido de respuestas inmunitarias adaptativas. El sistema
inmunológico innato incluye una variedad de células y sus
moléculas efectoras que se dirigen a una gran cantidad de
patógenos y tumores.14 de manera no específica. Las células
que contribuyen a la respuesta innata incluyen neutrófilos,
eosinófilos, basófilos, macrófagos, células asesinas naturales
(NK) y mastocitos. Por el contrario, la inmunidad adaptativa
responde al insulto con un alto grado de especificidad y una
propiedad notable de "memoria".15 Las células de la respuesta
inmune adaptativa son células dendríticas, macrófagos, células
T y células B.15 Aunque se cree que los TLR / NLR son los
principales responsables de la inducción de
inmunidad, varios estudios han indicado que los TLR / NLR también
juegan un papel importante en la activación de la inmunidad adaptativa,
por lo que los TLR / NLR orquestan tanto las respuestas inmunes innatas
como adaptativas.16,17 En esta revisión, hemos discutido cómo los TLR y
NLR modulan las respuestas inmunes innatas al afectar la producción de
citocinas, la activación y el ensamblaje de los inflamasomas, la
maduración del fagosoma, la autofagia y también dictan la inmunidad
adaptativa al afectar la presentación de antígenos, la activación de las
células B y T, la supervivencia, la proliferación y funciones efectoras.
Regulación de las respuestas inmunitarias del huésped
mediante receptores tipo Toll y receptores tipo NOD
Inducción de citocinas.
Los TLR, especialmente el TLR2, están involucrados en la invocación
de respuestas proinflamatorias y antiinflamatorias durante la
activación innata de los macrófagos (Figura 1).18,19 Las citocinas
proinflamatorias como TNF-α e IL-12 activan la respuesta de tipo T
helper 1 (Th1)20,21 que se sabe que induce inmunidad protectora
contra patógenos intracelulares como micobacterias, Leishmania
sp, Salmonela sp.21,22,23,24 Alternativamente, la activación de
citocinas antiinflamatorias como IL-10 desencadena la inmunidad
de tipo Th221 que favorece la supervivencia y multiplicación de
patógenos intracelulares dentro del hospedador.23,24,25 Pero los
mecanismos exactos por los cuales estas dos respuestas
funcionalmente opuestas se dictan corriente abajo del receptor
TLR2 no se comprenden bien. Estudios recientes indican que la
activación de respuestas proinflamatorias y antiinflamatorias
mediada por TLR2 depende del dominio de repeticiones ricas en
leucina (LRR) de TLR2 al que se unen los ligandos correspondientes.
26,27,28 Por ejemplo, se demostró que la proteína micobacteriana
PPE18 se une al dominio TLR2 LRR 11-15, lo que provoca la
homodimerización de TLR2 / TLR2, lo que da como resultado la
activación de citocinas antiinflamatorias como IL-10.26,29,30 A
diferencia de, M. tuberculosis La proteína PPE17 interactúa con el
sitio diferente del ectodominio TLR2 (LRR 15∼20) que causa
heterodimerización de TLR1 / TLR2 y desencadena la señalización
de citocinas proinflamatorias.29 Curiosamente, se demostró que la
formación de heterodímeros TLR1 / TLR2 es responsable de una
mayor interacción de MyD88, PKCε(proteína quinasa C-ε) e IRAK1,
facilitando la translocación nuclear de PKCε. Una vez dentro del
núcleo, PKCεfosforila IRAK3, lo que provoca la exportación de IRAK3
nuclear al citoplasma. IRAK3 citoplasmático luego estabiliza MKP-1
(MAPK fosfatasa 1) lo que lleva a la activación de cascadas de
señalización proinflamatoria en macrófagos tratados con PPE17.29
Se descubrió que la señalización asociada a TLR1 es indispensable
para la inducción de cascadas proinflamatorias en macrófagos
tratados con PPE17, ya que el silenciamiento de TLR1 en estos
macrófagos disminuyó la producción de TNF-α. Curiosamente, la
deficiencia de TLR1 en
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Figura -. Regulación de las funciones efectoras inmunes de macrófagos mediada por TLR. En los macrófagos, TLR- y TLR- regulan la inducción de citocinas y
la maduración del fagosoma de manera dependiente de MyD. Aguas abajo de TLR - MyD--, el PKCε-MAPK es una importante red reguladora para controlar los
proinflamatorios (IL --- y TNF-α) y citocinas antiinflamatorias (IL ---). MyD: juega un papel importante en la activación del inflamasoma. El TNF-α citocina y MyD-- se
activa la señalización, mientras que IL --- previene la autofagia. La autofagia está regulada por señales controladas por TLR y TLR. La autofagia también influye en
la presentación de antígenos. La IL --- influye negativamente en la presentación de antígenos del MHC de clase II y la estimulación de TLR favorece el MHC de
clase II y la presentación cruzada de antígenos proteicos.

Se ha demostrado que los seres humanos se asocian con una inflamación
reducida y protección frente a la reacción de reversión de la lepra.31
Por lo tanto, estos estudios destacan cómo diferentes ligandos
pueden inducir cascadas inflamatorias funcionalmente opuestas
dependientes de TLR2. Otros estudios también han apoyado el
hecho de que el heterodímero TLR1 / TLR2 induce una respuesta
proinflamatoria, mientras que el heterodímero TLR2 / TLR6 induce
una respuesta antiinflamatoria.32 Las dos funciones efectoras que
se contrarrestan en los macrófagos (respuesta de citocinas
antiinflamatorias y proinflamatorias) también se ven influidas a
nivel de localización de la (s) proteína (s), en el endosoma.versus en
la superficie de la célula de macrófagos para la interacción con TLR.
33 Se ha demostrado que la inducción de IL-10 / respuesta de tipo
antiinflamatorio por M. tuberculosisLa proteína de choque térmico
60 (Hsp60) depende de la endocitosis de proteína dependiente de
clatrina. vía TLR2 y activación de p38 MAPK.33 Sin embargo, cuando
la proteína Hsp60 de
M. tuberculosis y Escherichia coli interactúa con TLR4, hay un
secuestro de la proteína en la membrana celular que provoca la
inducción de citocinas proinflamatorias víaactivación de ERK
(quinasas reguladas por señales extracelulares) 1/2.33 Se ha
demostrado que el lipopolisacárido bacteriano (LPS) forma un
complejo con la proteína de unión a LPS y CD14 que a su vez
entrega LPS a MD2 y el complejo LPS-MD2-TLR4.34 luego
conduce a la activación de
proceso de señalización responsable de la hiperinflamación y la
endotoxemia. La glicoproteína nematodo, quitohexaosa, por
otro lado, activa a los macrófagos a un fenotipo
antiinflamatorio a través de TLR4, lo que resulta en una mayor
inducción de arginasa-1 e IL-10.35 Por tanto, la quitohexaosa
puede funcionar como antagonista de LPS. Todos estos
estudios apuntan a los posibles mecanismos mediante los
cuales se toma una decisión específica de ligando a nivel del
receptor, si se debe provocar una respuesta inmune
proinflamatoria o antiinflamatoria aguas abajo de la cascada de
señalización de TLR y cómo las vías de TLR pueden ser
manipuladas por patógenos para favorecer su propia
supervivencia dentro del hospedador. Se ha demostrado que la
unión de lipofosfoglicanos (LPG) deLeishmania mayor con TLR2
disminuye TLR9 a través de la participación de TGF-β (factor de
crecimiento transformante beta) y citocina IL-10, por lo que
reduce las respuestas inmunes anti-leishmanias.36
Recientemente, Lv ha descubierto un bucle de inhibición de
retroalimentación negativa para la señalización de TLR. et al (2017)
mediante el uso de LPS como ligando para TLR. El LPS desencadena la
señalización de TLR4 a través de las proteínas adaptadoras MyD88 y
TRIF, lo que provoca la activación de TRAF6 y esto da como resultado NF-
κActivación B. La activación de TRAF6 también conduce a la activación de
CREB (proteína de unión al elemento sensible a c-AMP) a través de p38
MAPK. CREB, un factor de transcripción adicional
 4 K. DOLASIA ET AL.
induce la expresión de represores tempranos inducibles de
AMPc (ICER) que se une a la subunidad p65 de NF-κB e inhibe la
señalización inflamatoria inducida por TLR4.37 Otro estudio
interesante demuestra que Rabex5, un factor de intercambio
de nucleótidos de guanosina (GEF) puede influir negativamente
en la señalización inflamatoria inducida por TLR- (TLR4, TLR7)
ya que la eliminación de Rabex5 aumentó las citocinas
inducidas por TLR y la producción de IFN tipo 1 en macrófagos
y esta vía es explotado por fármacos inmunomoduladores de
lenalidomida para generar efecto antiinflamatorio.38
La activación de TLR3, TLR7, TLR8 y TLR9 conduce a la
producción de citocinas inflamatorias como TNF-α, IL-6, IL-12 e IFN
de tipo I como IFN-α e IFN-β. Los IFN de tipo I contrarrestan la
infección viral y promueven la presentación cruzada de antígenos y
la diferenciación de Th1. También la activación de TLR5 y TLR6
estimula la producción de citocinas inflamatoriasvía NF-κActivación
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B.39 Los TLR también están presentes en las células epiteliales, estas
células sirven como capa de recubrimiento del tejido y, por lo tanto,
son las primeras en ser encontradas por los patógenos. Las células
epiteliales de diferentes órganos como intestino, pulmón y útero
expresan TLR. La estimulación de TLR en células epiteliales da como
resultado la producción de citocinas inflamatorias como TNF-α, IL-1
α, IL-1β, IL-3, IL-6, IL-7, IL-10, IL-13 y TGF-β, quimiocinas como
MCP-1 (proteína cofactor de membrana 1), MIP-1 (proteína
inflamatoria de macrófagos 1) y RANTES (regulado en la activación,
células T normales expresadas y secretadas), factores de
crecimiento como G-CSF (factor estimulante de colonias de
granulocitos ), GM-CSF (factor estimulante de colonias de
granulocitos-macrófagos).40
Se ha demostrado que la interrupción de la señalización de TLR
perjudica gravemente la inducción de citocinas en las células, lo
que indica la importancia de TLR en la inflamación. Por ejemplo, los
macrófagos de ratones deficientes en IRAK2 (una molécula de
señalización de la vía TLR) no pudieron inducir TNF-α y citocinas de
IL-12 tras la estimulación con ligandos de TLR debido a la
señalización defectuosa de IRAK2-TRAF6.41 Además, las pDC (células
dendríticas plasmocitoides) de estos ratones se vieron afectadas en
su capacidad para producir IFN-α en respuesta a los ligandos TLR7
y TLR9.41 El hecho de que los ratones deficientes en MyD88, una
molécula adaptadora crítica utilizada por la mayoría de los TLR para
la señalización, no lograron montar una respuesta inmune
proinflamatoria sólida a los PAMP y mostraran una producción
deficiente de citocinas de tipo Th1 indica un papel crítico de la
señalización activada por TLR-MyD88 en la activación de cascadas
de señalización proinflamatoria y la inducción de citocinas.42,43 Re y
Strominger (2004) demostraron que los agonistas de TLR2 pueden
activar la inducción rápida de IL-10 y bloquear la inducción de IL-12
p35 e IFN-γ , pero no IL-15 e IFN-β inducida por TLR3 y TLR4.44
Interrupción de PKCε o IRAK3 en macrófagos también causa
deterioro en la estabilidad de MKP-1 y en la señalización de
citocinas proinflamatorias.29,45
Los NLR también influyen en la señalización de citocinas. Los
NLR después de reconocer PAMPS activan NF-κB, MAPK y
caspasa-1. Activación y localización nuclear de NF-κB conduce a
la expresión de citocinas proinflamatorias y quimiocinas como
TNF-α, IL-6, IL-8 y MCP1. La estimulación de las vías p38 MAPK,
ERK y JNK también conduce a la activación de mediadores
proinflamatorios y proteínas inducibles como iNOS (óxido
nítrico sintasa inducible) y Cox-2 (ciclooxigenasa-2).46 Las
funciones de los NLR son bastante diversas. NOD1 y NOD2, los
dos primeros miembros de la familia, son actores importantes
en la detección de peptidoglicanos bacterianos y en la defensa
contra infecciones bacterianas.47 NOD1 y NOD2 son receptores
importantes en las células epiteliales para controlar infecciones
en el tracto gastrointestinal. Al detectar sus respectivos
ligandos, tanto NOD1 como NOD2 causan el reclutamiento de
RIP2 (proteína quinasa 2 que interactúa con el receptor) que
conduce a la activación de TAK1 (quinasa 1 activada por beta
del factor de crecimiento transformante) y la activación
subsiguiente de NF-κB48 (Figura 2). La quinasa TAK1 también
fosforila MAPK, JNK, ERK y esto da como resultado la activación
del factor de transcripción de la proteína activadora 1 (AP-1). La
AP-1 activada posteriormente se traslada al núcleo y causa la
expresión de mediadores proinflamatorios.9 (Figura 2). La
activación de NOD1 y NOD2 también da como resultado la
expresión de interferones de tipo I.49 Algunos otros miembros
de NLR como NLRP7 pueden detectar lipopéptidos acilados
como Pam3CysK450 y provoca la producción de citocinas. NLRP7
también tiene un papel importante en la reproducción.51,52 Los
NLR no solo participan en la inducción de la expresión de
citocinas proinflamatorias, sino que también participan en la
generación de citocinas activas maduras a partir de citocinas
inmaduras a través del inflamasoma. La importancia de la
señalización NOD en la regulación del inflamasoma es evidente
a partir de una afección fisiopatológica inflamatoria como la
enfermedad de Crohn, donde el polimorfismo de un solo
nucleótido (SNP) enNOD2 es uno de los factores genéticos de
mayor riesgo para la manifestación de la enfermedad.53,54,55
Los NLR regulan la respuesta inmune no solo generando
inflamación sino también inhibiéndola. Ciertos miembros de
esta familia también actúan para inhibir la señalización
inflamatoria. NLRP4,56 NLRP657 y NLRP1258 se ha demostrado
que inhiben NF-κB cascadas de señalización (Figura 2). Existe
una diafonía entre las vías NLR y TLR como es evidente por el
hecho de que NLRC3 regula negativamente NF- dependiente de
TLR4κActivación B mediante la modificación de TRAF6.59
Montaje y activación de inflamamasomas
Los inflamamasomas son complejos de proteínas citoplasmáticas
que median la activación de caspasa-1 y la maduración de citocinas
proinflamatorias como IL-1.β e IL-18.60,61,62
Los miembros de la familia NLR participan principalmente en la
formación y activación de inflamasomas. Un inflamasoma
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Figura -. Regulación de funciones efectoras dependiente de NLR. La interacción NOD y NOD con PAMP induce la activación dependiente de RIP de c-fos-c-jun y
la translocación del factor de transcripción AP en el núcleo que desencadena la inducción de citocinas proinflamatorias. RIP-- también activa NF-κB de manera
dependiente de NEMO e induce pro-IL--β, pro-IL --- y otras citocinas inflamatorias, este proceso es inhibido por NLRP-. NOD- y NOD- también interactúan con
patógenos en su sitio de entrada y lo dirigen al proceso de autofagia a través de la vía dependiente de ATG-L. La autofagia también ayuda en la presentación del
antígeno MHC de clase II. La flagelina de las bacterias presentes en el fagosoma llega al citosol por el sistema de secreción de Tipo III / IV, Ipaf detecta la flagelina
en el citosol y promueve el proceso de maduración del fagosoma. Otros receptores NLR, NLRP- y CIITA son activados por IFN-γ e inducir la transcripción de los
genes MHC-I y MHC-II, potenciando respectivamente la presentación de antígenos. NLRP- y NLRP- detectan diferentes moléculas relacionadas con patógenos e
inducen el complejo inflamasoma que activa la caspasa-. Caspasa activa: causa ILβ e IL --- maduración que da lugar a una respuesta inflamatoria. La caspasa
también conduce a la piroptosis.

consta de tres componentes, a saber, un NLR, una proteína
adaptadora y caspasa-1. IL-1β es una citocina proinflamatoria que
se libera en un sitio de infección o lesión y media el reclutamiento
de células a estas regiones.63 Los estímulos proinflamatorios
conducen a la producción de citocinas inactivas, pero la conversión
a forma activa está mediada por inflamasomas, lo que permite una
regulación estricta en la producción y maduración de IL-1.β que
previene respuestas inflamatorias no deseadas. Aunque varios de
los NLR muestran actividad inflamasomain vitro, las funciones
precisas de muchos NLR en vivo aún no se ha establecido.61 El
proceso de ensamblaje del inflamasoma comienza cuando el NLR
detecta el PAMP, lo que conduce a la autooligomerización y la
formación de una "plataforma" que permite el reclutamiento de la
proteína conocida como ASC (proteína specklike asociada a la
apoptosis que contiene una CARD) que funciona como adaptador.
proteína. ASC contiene dos dominios, a saber, PYD (dominio de
pirina) y CARD (dominio de reclutamiento de caspasa) a través de
los cuales une el NLR a la caspasa-1, lo que da como resultado la
autoactivación de caspasa-1 inducida por proximidad.64 Hasta
ahora, se han caracterizado los inflamasomas NLRP1, NLRP3 y
NLRC4. NLRC4 es responsable de detectar la flagelina, así como el
sistema de secreción de tipo III (T3SS) y el sistema de secreción de
tipo IV (T4SS)65,66,67 (Figura 2). Sentidos NLRP1
dipéptido de muramilo (MDP) y es responsable de la
susceptibilidad a la toxina letal del ántrax.68 NLRP3 detecta una
variedad de factores como ATP, amiloide, cristales de urato
monosódico, sílice46 (Figura 2). Recientemente, también se ha
postulado que NLRP6, NLRP7 y NLRP12 forman inflamasoma.11
Durante varias infecciones microbianas como Salmonella, Francisella
y Legionella, la activación de la caspasa-1 también conduce a una forma
de muerte celular programada. Esto se denomina piroptosis que se
caracteriza por la formación de poros en la membrana plasmática para
liberar el contenido proinflamatorio que aumenta aún más la
inflamación.69 Varios estudios revelan que mecanismos como el flujo de
potasio, la ruptura del lisosoma,70 y metabolitos como la glucosa,71 ácido
graso saturado72 puede cebar la activación del inflamasoma. Por el
contrario, la hormona melatonina73 y la vitamina B6 inhiben el
inflamasoma NLRP3.74 La actividad del inflamasoma NLRP3 se ha
identificado como factor patógeno para el accidente cerebrovascular
isquémico y, por lo tanto, se están realizando esfuerzos para bloquear
su actividad para tratar este trastorno.75 Las células T inhiben los
inflamasomas NLRP1 y NLRP3 en los macrófagos a través del contacto
de célula a célula, pero al mismo tiempo no afectan la función del
inflamasoma NLRC4, por lo que, por un lado, las células T amortiguan la
inflamación dañina y, por otro lado, dejan intacta la respuesta
inflamatoria primaria requerida.
 6 K. DOLASIA ET AL.
para el correcto funcionamiento del sistema inmunológico.76 Dado
que los NLR están presentes intracelularmente, lo esencial para la
activación directa del inflamasoma es que los ligandos bacterianos
deben ingresar al citoplasma, los mecanismos por los cuales los
ligandos se liberan y se presentan a los sensores iniciadores del
inflamasoma siguen sin estar claros. Un estudio interesante en esta
dirección documenta que la proteína IRGB10 inducible por IFN está
localizada en elFrancisella novicida membrana celular y
desestabiliza / daña la integridad estructural bacteriana debido a su
actividad antibacteriana. Esto hace que NLRP3 detecte la liberación
de ADN bacteriano y LPS.77 Aunque el papel del inflamasoma en la
enfermedad de Crohn todavía es controvertido en humanos, los
estudios sugieren que la actividad del inflamasoma aumenta en la
enfermedad de Crohn, ya que las células aisladas de pacientes con
enfermedad de Crohn muestran una mayor actividad de caspasa-1
y niveles elevados de IL-1.βe IL-18.78
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Hasta ahora, los TLR están implicados en el aumento de los
niveles de pro-IL-1β en el citosol o los niveles de los
componentes del propio inflamasoma.79 Sin embargo, estudios
recientes han insinuado la cooperación que existe entre los TLR
y los inflamasomas durante las infecciones bacterianas.80,81
Estos informes indican que los componentes de la vía de
señalización de TLR, como MyD88 e IRAK1, desempeñan un
papel vital en el acoplamiento de la activación de TLR a la
activación rápida de caspasa-1 (Figura 1). Curiosamente, la
activación de TLR2, TLR4, TLR7 y TLR9, pero no TLR3, condujo a
la escisión de caspasa-1, lo que confirma el papel de MyD88 en
la cooperación entre las dos familias de PRR (TLR y NLR).81
Además, se demostró que la actividad quinasa de IRAK4 e
IRAK1 es esencial para la activación del inflamasoma.81
Se ha demostrado que TLR2 y MyD88 son fundamentales para la
protección contra Francisella novicida y la falta de estas dos
proteínas conduce a un retraso en las respuestas dependientes del
inflamasoma en F. novicida infección.80 Recientemente, se ha
demostrado que TLR2 y TLR4 regulan la activación del ensamblaje
del inflamasoma dependiente de ASC al participar en un circuito de
retroalimentación.82 Este bucle implica la regulación positiva de una
proteína conocida como POP1 (proteína 1 solo de PYD), un
miembro de la familia de proteínas POP que están presentes en
humanos pero ausentes en ratones. POP1 interactúa con la
proteína ASC a través de interacciones PYD-PYD evitando así su
nucleación e inhibiendo el ensamblaje del inflamasoma.82 Esto
indica que las cascadas de señalización de TLR están estrechamente
involucradas en la regulación del ensamblaje y activación del
inflamasoma, desentrañando un nuevo nivel de intercomunicación
entre las familias de PRR.
Fusión fagosoma-lisosoma
La fagocitosis se refiere al proceso por el cual los macrófagos,
monocitos, neutrófilos y células dendríticas (colectivamente
conocidos como fagocitos) engullen a los microbios y los
internalizan en los fagosomas. Estos fagosomas luego se someten
a un proceso complejo y sistemático de maduración del fagosoma
que es crucial para la eliminación de patógenos.83
Se ha implicado a los TLR en la facilitación del proceso de
maduración del fagosoma (Figura 1).84 Los estudios indican que la
estimulación de TLR4 durante la fagocitosis de cuerpos apoptóticos
puede retrasar la adquisición de marcadores lisosomales.85
Sin embargo, Blander & Medzhitov informaron que la
maduración de los fagosomas que contienen bacterias, pero no
la de los fagosomas que contienen células apoptóticas, se
produjo de una manera dependiente de TLR.86 La adquisición
de marcadores lisosomales como LAMP-2 en fagosomas que
contienen gramnegativos (E. coli) y grampositivos (
Staphylococcus aureus) las bacterias se vieron
significativamente dañadas y los fagosomas que contenían
estas bacterias no se fusionaron con los lisosomas en TLR2 × 4
- / - (doble eliminación de TLR2 y TLR4) y MyD88- / - ratones.86
Contrariamente a este informe, Yates y Russell (2005)
mostraron que la señalización de TLR no tenía ningún papel en
el proceso de maduración fagosómica o la acidificación
fagosómica y la velocidad de fusión de fagosomelisosomas no
dependía de la estimulación con agonistas de TLR.87 Aunque los
mecanismos detallados por los cuales las cascadas de
señalización dependientes de TLR influyen en la fusión
fagosoma-lisosoma no son muy claros, varios estudios apoyan
el papel de la vía TLR en este proceso.
Se ha demostrado que IL-10 inhibe la expresión de miR-155
mediada por TLR4,88 resultando en un aumento del nivel de SHIP1
(dominio SH2 que contiene inositol 5-fosfatasa 1), que es un
objetivo de miR-155. SHIP1 participa en la conversión de PIP3
(fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato) en PIP2 (fosfatidilinositol 4,5-
bisfosfato). Los niveles reducidos de PIP3 dan como resultado una
disminución del reclutamiento de EEA1 y otras proteínas de unión a
PIP3 que afectan el proceso de maduración fagosomal.89 Por tanto,
la IL-10 puede desempeñar un papel importante para inhibir el
proceso de maduración del fagosoma al reducir el nivel de PIP3. La
producción de IL-10 está fuertemente asociada con las cascadas de
señalización de TLR activadas por componentes patógenos.26,83,90
Curiosamente, IL-10, inducida durante M. tuberculosis Se ha
demostrado que la infección bloquea la maduración del fagosoma.
91 Por tanto, TLR2 es probablemente un objetivo de muchos
patógenos para la inducción de IL-10 y el bloqueo de la maduración
del fagosoma. Además, el óxido nítrico (NO), generado durante la
activación de los TLR, puede causar un retraso en la fusión
fagosoma-lisosoma, como se muestra duranteListeria
monocytogenes infección.92 Aunque varios estudios establecen un
papel de la señalización dependiente de TLR en la regulación del
proceso de maduración del fagosoma, se requieren investigaciones
para establecer la relación detallada entre la señalización de TLR y
la maduración del fagosoma. Curiosamente, la activación de TLR7 /
8 en neutrófilos conduce a una escisión proteolítica
furindependiente de la parte N-terminal

de Fcγ RIIA que reduce la capacidad fagocítica de los complejos
inmunes que contienen ácidos nucleicos (IC) por Fcγ RIIA. Esto
da como resultado una forma programada de necrosis,
conocida como NETosis, que aumenta la formación de CI.93 La
NETosis y los CI son la principal patogenia del LES (lupus
eritematoso sistémico),94 y ambos son desencadenados por
TLR7 / 8, por lo que TLR7 / 8 juega un papel en la patogénesis
del LES y podría ser un objetivo prometedor para el
tratamiento del LES.
El papel de los NLR en la maduración del fagosoma y la
fusión fagosoma-lisosoma no está muy claro. Sin embargo,
algunos estudios indican un papel de estas proteínas en la
fusión fagosoma-lisosoma y en la muerte de bacterias.. El
inflamasoma NLRP3 y la caspasa-1 regulan la acidificación de
las bacterias grampositivas que contienen fagosomas, ya que
la caspasa-1 en la activación se recluta en los fagosomas y
actúa localmente para controlar el pH mediante la modulación
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de la amortiguación por la NADPH oxidasa.95 Además, se ha
demostrado que Naip5 y NLRC3 / Ipaf son responsables de la
activación de la caspasa-1 y la inhibición del crecimiento de
Legionella bacterias sp.96,97
Autofagia
La autofagia es principalmente una vía dependiente del
lisosoma citoplasmático de reciclar los nutrientes celulares y
mantener la homeostasis entre el anabolismo y el catabolismo
durante el estrés.98 Las proteínas relacionadas con la autofagia
(ATG) regulan el inicio / progresión de la membrana
autofagosómica, el reconocimiento de la diana, la fusión con la
membrana del lisosoma, la desintegración y la liberación de
nutrientes. La autofagia sirve como centro de energía y
señalización durante el estrés.99 Es inducida principalmente por
la inhibición de la diana de rapamicina en mamíferos (mTOR) y
la activación posterior del complejo ULK-1 (ATG-1 en levadura),
aunque también se conocen varios otros mecanismos para
iniciar la autofagia, como especies reactivas de oxígeno (ROS),
señalización de calcio. y TLR.100,101,102 El complejo ULK-1 activo
desencadena la formación de PI3P (fosfatidilinositol 3-fosfato)
en el ensamblaje del fagóforo cerca de ER,103 activa Beclin-1
(ATG6) y la lípido quinasa VPS34. Beclin-1 y VPS34 interactúan
juntos con ATG14L y último con la proteína UVIRAG (gen
asociado a la resistencia a la radiación ultravioleta) que
conduce al inicio y maduración del autofagosoma,
respectivamente.104 El complejo PI3P recluta el conjugado
ATG5-ATG12 junto con ATG16L al sitio de ensamblaje del
fagosoma, lo que facilita la unión y lipidación de la cadena
ligera 3 (LC3) (ATG-8 en levadura). LC3 dirige la maduración de
la membrana del autofagosoma, la unión con la proteína
adaptadora p62, lo que lleva a la unión de carga basada en p62
y la fusión con lisosoma.105
La autofagia es una parte crucial del mecanismo de defensa
celular contra patógenos intracelulares (xenofagia) y
REVISIONES INTERNACIONALES DE INMUNOLOGÍA 7
desarrollo de linfocitos. Además, tiene un papel importante para
activar la inmunidad innata y adaptativa.106,107,108 Los TLR son los
PRR más importantes para regular la autofagia contra patógenos.
109 TLR principalmente el TLR2 y TLR4 activan la activación de NF-κB,
AP-1, IRF y citocinas, se ha demostrado que todos estos factores
controlan la autofagia.110,111 Las citocinas son factores importantes
en la regulación de la autofagia y la supervivencia de patógenos.
Por ejemplo, citocinas inflamatorias como IFN-γ - y TNF-α-inducción
dependiente de la autofagia redujo la supervivencia de BCG y M.
tuberculosis dentro de los macrófagos.112,113 IL-17A también puede
mejorar la autofagia al desencadenar la señalización de MAPK1 / 3 y
la mutación o inhibición de la autofagia basada en IL-17 reducida
de la vía MAPK1 / 3 en pacientes con TB activa.114 Por el contrario,
las citocinas IL-4 e IL-13 inhiben la autofagia y aumentan la
supervivencia de los patógenos intracelulares.115 Durante la
autofagia, IL-1β se secuestra en el autofagosoma para su
degradación, lo que indica que la autofagia regula la inflamación.
116
La vía de la autofagia y el TLR están interconectados, ya que la
proteína de carga del autofagosoma p62 también sirve como
proteína adaptadora para la vía de señalización de TLR para la
activación de la inflamación.117 Nuevamente, la activación de TLR2 /
6 o TLR4 en queratinocitos puede conducir a la autofagia al regular
al alza la expresión de p62 a través de MyD88 y el factor 6 asociado
a TNFR (TRAF 6). La inhibición de la autofagia en estas células dio
como resultado un aumento de la expresión de p62, más p62 actúa
en la vía inflamatoria de TLR y aumenta la producción de citocinas
inflamatorias, que se encontró que se reducía silenciando el gen
p62. Esto sugiere que las vías de la autofagia y la inflamación están
relacionadas.118 Además, MyD88 y TRIF inducidos por TLR4
conducen a la disociación de Bcl-2-Beclin-1 y la formación posterior
del complejo MyD88-TRIF-Beclin-1. Este complejo inicia la autofagia
dependiente de Beclin-1.119 TLR4 también aumenta VPS34 en forma
dependiente de TRIF e independiente de MyD88 promoviendo la
autofagia.120 La interacción de TLR7 intracelular con ARN
monocatenario (ssRNA) o agonista de TLR7 da como resultado la
disociación dependiente de MyD88 del conjugado de Beclin-1-Bcl-2
y la activación de Beclin-1, lo que provoca la inducción de autofagia.
109
La unión de TLR9 a su ligando, los dinucleótidos CpG no metilados,
da como resultado una señalización a través de MyD88-ERK que
inhibe mTOR, un inhibidor de la autofagia y estos resultados en la
inducción de la autofagia (Figura 1).121 Por tanto, se usa CpG junto
con radiación para inducir la muerte autofágica en células
tumorales que expresan TLR9.121
Durante M. tuberculosis infección, señalización de TLR a
través de MyD88 y NF-κB induce la expresión de DRAM-1 del
modulador de autofagia regulada por daños en el ADN y
conduce a la inducción de autofagia.122 Patógeno intracelular
L. monocytogenes al escapar del fagosoma al citoplasma es
detectado por NOD1 / NOD2, y juntos a través de TLR2
extracelular, se envía la señalización para la autofagia.
Derribar TLR2 o NOD1 / 2 en estas celdas conduce
 8 K. DOLASIA ET AL.
a la interrupción de NF-κSeñalización B y ERK que da como
resultado la inhibición del aclaramiento dependiente de la
autofagia de L. monocytogenes.123
La degradación autofágica de proteínas conduce a la
generación de péptidos que se cargan en moléculas MHC de clase
II para la presentación de antígenos, por lo que la autofagia es una
fuente importante para la generación de péptidos antigénicos
intracelulares para la presentación de antígenos a CD4.+ Células
auxiliares T124 (Figura 2). La vía de la autofagia es similar a la vía de
presentación del antígeno MHC de clase II.124 Por tanto, se puede
suponer que patógenos como Salmonelasp. Mycobacterium sp. y
Coxiella sp. que inhiben la presentación de antígenos sobreviven
dentro de las células huésped escapando de la autofagia. Se cree
que la inflamación mediada por autofagia inducida por TLR4 causa
una lesión secundaria después de una lesión cerebral traumática,
por lo que el antagonista de TLR4 (TAK-242) tiene éxito en la
prevención de la pérdida de neuronas, el edema cerebral y el
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deterioro neuroconductual en ratas.125 Por tanto, el agonista de
TLR puede servir como posibles fármacos candidatos para
enfermedades inflamatorias mediadas por autofagia.
Al igual que los TLR, los NLR también pueden regular la autofagia.126
Las proteínas NOD son los NLR primarios que participan
directamente en la inducción de la autofagia y la eliminación de
patógenos citosólicos.127 La activación de la autofagia dependiente
de NOD requiere la vía RIP2 o ATG16L1.128 La inducción de
autofagia a través de MDP de bacterias Gram positivas requiere
RIP2 mientras que para intracelulares Shigella sp, depende de
ATG16L1.129,130 Un estudio interesante muestra que la activación de
NOD2 con MDP da como resultado la formación de autofagosomas
y una presentación mejorada de antígenos restringidos por MHC
de clase II y eliminación de bacterias en humanos.128
NOD1 y NOD2 reclutan ATG16L1 directamente al sitio de entrada
de bacterias para inducir la autofagia y eliminar la infección.131 (
Figura 2). Durante la infección viral NLRX1, una proteína NLR
interactúa con el factor de elongación de la traducción de Tu
mitocondrial (TUFM) y además con ATG-5, ATG-12 y ATG16L para
iniciar la autofagia.132 Por tanto, la cascada de señalización NLR-
ATG juega un papel crucial en la inducción de la autofagia durante
las infecciones bacterianas y virales.
Cabe señalar que la autofagia y el inflamasoma pueden influirse
mutuamente. Si bien la autofagia puede indicar la inducción de la
activación del inflamasoma mediada por NLRP3 y NLRC4,133 La NLR
también puede controlar la autofagia como se evidencia en muchos
estudios. NLRP4 puede inhibir la autofagia interactuando
directamente con Beclin-1, manteniéndola en estado inactivo. Pero
en el momento de la infección con el estreptococo del grupo A,
NLRP4 se recluta en la membrana de los fagosomas y se disocia
transitoriamente de Beclin-1, lo que permite que la proteína inicie
la autofagia.134 También, P. aeruginosaprovoca la activación del
inflamasoma NLRP3 que conduce al desencadenamiento de la
autofagia y permite que las bacterias eviten la muerte de los
fagocitos.135 En el caso de la enfermedad de Crohn, los pacientes
con mutación NOD2 y ATG16L1 son
deficiente en la inducción de la autofagia, la presentación del antígeno MHC
de clase II y el aclaramiento de patógenos en las células dendríticas.128
Sin embargo, en algunas infecciones por patógenos como la shigelosis, se ha
demostrado que la NLR influye negativamente en la autofagia.130
En otro estudio, se ha demostrado que una alta concentración
de manganeso (Mn) en el hipocampo de ratones libera una
gran cantidad de catepsina B del lisosoma que inicia la
inflamación dependiente de NLRP3 e inhibe la autofagia. Estos
dañan las células neuronales e interfieren con el aprendizaje
basado en el hipocampo y la capacidad de memoria de los
ratones.136 En un estudio interesante, se ha demostrado que la
activación dual de TLR2 y TLR4 aumenta la expresión del
inhibidor del activador del plasminógeno tipo 2 (PAI-2, un
inhibidor de la serina proteasa) que estabiliza la proteína de
autofagia Beclin-1 y promueve la autofagia. La autofagia
desencadenada por PAI-2 causa la degradación de NLRP3 y la
supresión de IL-1β producción.137 Todos estos estudios
destacan el hecho de que la autofagia puede regular el
inflamasoma y viceversa que depende del tipo de estimulación
y señalización que se desencadena en la célula.
Presentación de antígeno
Las CD son importantes células presentadoras de antígenos (APC) que
son esenciales para el cebado de las células T para que se diferencien en
células efectoras y de memoria.83Los TLR promueven la maduración de
los países en desarrollo como es evidente en M. tuberculosis infección,
el TLR2 presente en las CD inmaduras reconoce las proteínas
micobacterianas PE_PGRS 17 (Rv0978c) y PE_PGRS 11 (Rv0754) y provoca
la maduración y activación de las CD.138
Estudios de Mantegazza et al. (2014) revelan que la señalización
fagosómica de TLR4 estimula la formación de túbulos en el
fagosoma, lo que facilita el intercambio de contenidos. Esto permite
el acceso de péptidos derivados de cargo a un gran conjunto de
moléculas MHC-II, promoviendo así la presentación de una amplia
gama de péptidos.vía MHC-II.139 Se ha descubierto que los TLR
juegan un papel importante en las CD para la auto / no auto
discriminación de antígenos proteicos, ya que los antígenos de solo
aquellos fagosomas en los que la señalización de TLR está activada
se presentan en moléculas MHC de clase II. Dado que los
fagosomas producidos a partir de la fagocitosis de células
apoptóticas no tienen ligandos TLR, las moléculas del MHC de clase
II generalmente no presentan autoantígenos a las células T.140
Para cebar y activar las células T citotóxicas, los antígenos
deben presentarse en moléculas del MHC de clase I y la capacidad
de cebado reside en las APC profesionales. En caso de infección
intracelular de bacterias o virus en APC no profesionales, el cebado
de CD8 sin tratamiento previo+ La célula T está mediada por la
fagocitosis de las células infectadas. En tales casos, los antígenos
del fagosoma pueden filtrarse al citoplasma y cargarse en
moléculas de MHC de clase I, un proceso denominado presentación
cruzada. MyD88, resultó ser esencial para una presentación
cruzada eficiente de virus

antígenos en células infectadas.141 Gil-Torregrosa et al. (2004) han
informado que el lipopolisacárido del ligando TLR4 está involucrado
en el control de la presentación cruzada por las CD.142
Inicialmente aumenta la presentación cruzada, pero posteriormente
bloquea la presentación de antígenos en países en desarrollo maduros.
Esta inhibición de la presentación cruzada tras la maduración no es un
fenómeno universal ya que el tratamiento de las CD con TLR4 pero no
con ligandos TLR2 o TLR7 / 8 muestra una presentación cruzada de
antígenos disminuida debido a la fagocitosis reducida de las células
tumorales apoptóticas.143 Por otro lado, los TLR, a saber, TLR3 y TLR9,
pueden activar directamente las CD para presentar antígenos solubles
de forma cruzada con CD8.+ Células T.144
Por tanto, los TLR juegan un papel importante en la presentación de
antígenos. Por tanto, muchos patógenos se dirigen a la señalización de
TLR para evadir la presentación de antígenos. Por ejemplo, la IL-10 es
producida por muchos patógenos intracelulares y se ha demostrado
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que la IL-10 inhibe la capacidad de las APC para presentar antígenos a
las células T al dirigirse a la señalización de TLR en las APC (Figura 1).
Varias formas en las que la IL-10 afecta la vía de señalización de TLR son
las siguientes: i) degradación mediada por miARN de los componentes
implicados en la señalización mediada por TLR, ii) inhibición directa de la
señalización de TLR dependiente e independiente de MyD88, iii)
degradación de los componentes de señalización de TLR por
ubicuitación .145
Los genes MHC-I y -II en APC también están regulados por proteínas
de la familia NLR. Cooneyet al. (2010) han demostrado que NOD2 mejora
la captura bacteriana y CD4 específico del antígeno MHC de clase II+
Respuesta de las células T mediante la mejora de la autofagia en las
células dendríticas.128 Se ha demostrado que CIITA y NLRC5, miembros
de la familia NLR, son los reguladores transcripcionales de MHC clase II
y MHC clase I, respectivamente.146,147 (Figura 2). El patrón de expresión
de CIITA está restringido a APC y la pérdida de su expresión conduce a
un deterioro de la presentación del antígeno de clase II y CD4.+
Activación de las células T que da como resultado una inmunodeficiencia
grave.148 NLRC5 es el factor de transcripción para los genes del MHC de
clase I que regula la CD8 mediada por el MHC de clase I+ Activación,
proliferación, citotoxicidad e inflamación de las células T para controlar
la infección por virus y bacterias citoplasmáticas.149 Los ratones
deficientes en NLRC5 presentan alteraciones en la expresión constitutiva
e inducible de MHC de clase I y también presentan una expresión
reducida de β2 microglobulina, TAP1 (transportador asociado con el
procesamiento de antígenos) y LMP2 (proteasa 2 grande
multifuncional).150 Además, las células B de ratones deficientes en
NLRC5 no pueden inducir CD8 específico de antígeno.+ Respuesta de las
células T.151
NLRC5 regula los genes de MHC de clase I pero no los genes de MHC de
clase II, mientras que CIITA puede regular los genes de MHC de clase I
junto con los genes de MHC de clase II y, por lo tanto, es responsable
del nivel basal de MHC de clase I en ratones deficientes en NLRP5.151
La regulación de los genes MHC II mediada por CIITA es de tipo
celular y específica de estímulo y también está influenciada por
citocinas como IL-4, IL-10, TGF-β e IL-13.152 MHC clase I y
REVISIONES INTERNACIONALES DE INMUNOLOGÍA 9
La presentación del antígeno del MHC de clase II es importante
para la eliminación del patógeno y muchos patógenos que pueden
interferir con este proceso muestran ventajas de supervivencia. Por
ejemplo, patógeno intracelularBrucella abortus sobrevive mejor
dentro de los macrófagos al inhibir la expresión de CIITA y MHC de
clase II.153 El virus del herpes asociado al sarcoma de Kaposi (KSHV)
codifica el antígeno nuclear asociado a la latencia (LANA) que puede
inhibir la presentación de antígenos restringidos por MHC de clase I
y clase II. LANA inhibe la expresión de CIITA al interactuar con
IRF-4, un potenciador de los promotores de CIITA y, por lo tanto,
escapa a la vigilancia inmunológica.154 Presentación de antígenos
tumorales para CD8+
Las células T por moléculas del MHC de clase I son cruciales para
las respuestas inmunitarias contra los cánceres y las células
cancerosas pueden escapar a la vigilancia inmunológica al reducir
la expresión o función del MHC de clase I155 mediante la regulación
a la baja de NLRP5, TAP1 LMP2 y β2 microglobulinas. La razón de la
regulación negativa de NLRP5 no se conoce claramente, pero la
metilación de los promotores, la deleción / mutación en los genes
HLA, la pérdida del número de copias del gen NLRP5 podrían ser los
posibles factores causales.155 Las líneas celulares de melanoma de
ratón transfectadas de forma estable con NLRP5 aumentaron la
expresión de los genes MHC-I, LMP-2, LMP-7 y TAP-1 y, por lo tanto,
antígeno de clase I y CD8+ Respuesta de las células T.156 Por lo tanto,
la vía NLRP5 y CIITA puede dirigirse al diseño de terapias para
controlar y tratar enfermedades patógenas y cáncer.
Respuestas de las células T
La señalización innata que emana de las APC puede influir en gran
medida tanto en la proliferación como en el fenotipo efector de las
células T como Th1 que activa la respuesta inmune proinflamatoria o
Th2 que induce una respuesta inmune antiinflamatoria, dependiendo
del tipo de citocinas secretadas durante la activación innata de las APC. .
83 Además de la regulación vía APC, varios estudios apoyan el papel de
los TLR en el control directo de la respuesta de las células T. Los TLR se
expresan en diferentes tipos de células T como CD4+, CD8+, γ δ Las
células T, las células T asesinas naturales, las células T reguladoras y
están involucradas en la regulación de las funciones de las células T,
como la supervivencia, la proliferación, la migración, la producción de
citocinas y quimiocinas y la regulación positiva de moléculas
coestimuladoras.157 TLR2 actúa como receptor coestimulador en las
células T.158 Se ha demostrado que las señales de señalización a través
de TLR2 son importantes para la proliferación y la producción de
citocinas en el efector y CD4.+CD45RO+ Célula T de memoria.159
TLR2 proporciona la señalización coestimuladora a CD8+ Las células
T también160 y los ligandos TLR2 controlan CD8+ Diferenciación de
células T en células de memoria que implican la vía de señalización
PI3K / proteína quinasa B.161 La señalización a través de TLR5 y
TLR7 / 8 desencadena la proliferación e IFN-γ producción en células
T de memoria.162 Otros estudios revelan que la señalización de
TLR2 en CD4+ Las células T promueven la polarización Th17
 10 K. DOLASIA ET AL.
e inducción de autoinmunidad mediada por células Th17.163
Sin embargo, la activación de TLR7 puede inhibir la diferenciación de las
células Th17 de las células T vírgenes debido a la supresión de la señalización
de STAT3.164 La señalización de TLR7 también suprime el desarrollo y las
funciones de las células Th1 y la producción de IL-17 en las células Th17
establecidas. Por tanto, el uso del ligando de TLR7 imiquimod es una opción
atractiva para tratar la encefalomielitis autoinmune experimental, una
enfermedad causada por la actividad manifiesta de las células Th1 / Th17.164
Los ligandos de TLR7 también pueden servir como quimioterapéuticos
inmunomoduladores prometedores para tratar diversas enfermedades
inflamatorias. TLR7 que reconoce ARN monocatenario (por ejemplo, VIH)
induce anergia en CD4+ Células T a través de la señalización impulsada por
calcio-NFATc2. Este podría ser uno de los mecanismos por los cuales el VIH
inhibe las respuestas de las células T, ya que el silenciamiento de TLR7
aumenta las concentraciones de CD4.+ Actividad de las células T durante la
infección por VIH.165
Descargado por [RMIT University Library] a las 08:13 del 3 de diciembre de 2017
Además de la señalización activada por TLR, las proteínas NLR también
regulan CD4+ y CD8+ Activación de células T. Se ha demostrado que
NOD2 es necesario para la activación de las células Th1 y la defensa del
huésped, ya que los ratones NOD2 (- / -) tenían una diferenciación de
células Th1 defectuosa, IFN-γ y producción de citocinas IL-2 que da
como resultado un aclaramiento deficiente del patógeno intracelular
Toxoplasma gondii.166 En el ratón, NLRP3 actúa como un factor de
transcripción clave para la diferenciación de Th2.167 Arbore et al. (2016)
mostró que la activación de TCR en CD4 humanos+ Las células T
conducen al tipo de células Th1 mediante la generación del componente
del complemento C5a, que se une a su receptor C5aR1 dando como
resultado la producción de ROS y la activación del inflamasoma NLRP3.
IL-1 dependiente del inflamasoma NLRP3β la secreción conduce a la
producción de IFN-γ .168 Esta diferencia en el papel de NLPR3 para
promover la diferenciación Th1 o Th2 es una ambigüedad. Por el
contrario, NLRC5 actúa como un regulador transcripcional de genes
MHC-I y es necesario para la activación de CD8+ células que reconocen
antígenos intracelulares en el contexto del MHC de clase I.146 En CD8
activado por TCR+ Las células T, la activación de NOD1 intrínseco
aumentó su proliferación y funciones efectoras.169
Varios estudios han demostrado que la señalización de TLR también
es necesaria para el control de la proliferación y las funciones
supresoras de CD4.+CD25+ células T reguladoras (Treg). Por ejemplo, los
ligandos de TLR5 pueden mejorar la capacidad inmunosupresora de las
células Treg mediante la expresión de FOXP3.170
Se ha demostrado que la señalización de TLR8 controla la función de las
células Treg a través de la cascada de señalización de TLR8-MyD88-IRAK4 y
desempeña un papel fundamental en el control de las respuestas
inmunitarias al cáncer.171 Además, cuando se combina con la estimulación de
TCR, la activación de TLR2 puede conducir a la pérdida temporal del fenotipo
de Treg, lo que resulta en una mejora de la respuesta antifúngica a Candida
albicans. Pero, la eliminación de la señalización de TLR2 resultó en la
recuperación de las capacidades supresoras de las células Treg, lo que
sugiere un papel de TLR2 en la modulación dinámica de las funciones
inmunes.172 TLR4 y TLR6 se muestran
actúan de forma antagónica entre sí en el control de las funciones
de las células Treg.173 Los NLR también participan en la regulación
de la proliferación y función de las células Treg. El patógeno
intracelularHelicobacter pylori activa la vía TLR2-NLRP3-caspasa-1-
IL-18 para inducir células T reguladoras y establecer la infección.174
Además, el ligando NOD2, MDP activa NF-κB en FOXP3+ células T
reguladoras y esto da como resultado protección contra la
apoptosis mediada por receptores de muerte, lo que proporciona
una ventaja de supervivencia.175
Se sabe que la radioterapia destruye las células no malignas junto
con las células tumorales. Compromiso de TLR9 en CD4 activado+ Las
células T reprimen la apoptosis e inducen la reparación de la rotura del
ADN bicatenario después de la irradiación de todo el cuerpo, por lo
tanto, los ligandos TLR9 se utilizan para prevenir los efectos secundarios
inducidos por la radiación.176 Entre los linfocitos que se infiltran en los
tumores de mama, el γ δ Se encontró que las células T suprimen las
respuestas de las células T vírgenes y efectoras y bloquean la
maduración y la función de las CD, pero la activación de la señalización
de TLR8 puede rescatar esta actividad supresora de γ δ Células T.177
Respuestas de las células B
La expresión de los TLR en las células B varía según los subconjuntos de
células B, la ubicación fisiológica y el estado de activación de las células
B.178 Se encuentran que se requieren tres señales para la activación de
células B vírgenes. La primera señal proviene de la unión del antígeno al
receptor de células B, la segunda señal proviene de las células T
auxiliares a través de la ligadura de CD40 y la tercera señal se induce a
través de los TLR. La primera y la segunda señales son suficientes para
activar las células B vírgenes inicialmente, pero las células B mueren
después de varias divisiones a menos que esté presente la estimulación
de TLR. Estos puntos de control previenen la activación prolongada de
las células B para prevenir el desarrollo de autoinmunidad causada por
el reconocimiento de autoantígenos, de modo que las células B
respondan solo en presencia de patógenos.178
También se ha demostrado que la señalización de TLR es
importante para la producción de IgM, IgG1 e IgG2c en las células
B, pero es prescindible para IgE e IgA.179 En la activación de células
B independientes de células T, la señal de BCR (receptor de
antígeno de células B) se sinergiza con señales de TLR1-TLR2, TLR4,
TLR7 y TLR9 para inducir eficazmente el cambio de clase a IgG3 o,
en presencia de IL-4, TGF-β e IFN-γ a otros isotipos de Ig.180 Se
requieren estímulos a través de TLR para la proliferación y
diferenciación óptimas de las células B de memoria en células
plasmáticas.181 Se ha demostrado que MyD88 es esencial para la
generación de inmunidad humoral a largo plazo durante la
infección por virus.182 y respuesta de IgG independiente de células
T de larga duración.183 Señales TLR4 vía tanto MyD88 como TRIF
que conducen a la activación de NF-κB y ERK. Los estudios han
indicado que la tirosina quinasa del bazo o SYK (conocida por ser
crucial para el desarrollo y la función de las células B)184

es necesario para la activación de las células B en respuesta a la
señalización a través de múltiples TLR. Además, se ha demostrado
que TLR4 apunta al BCR para señalarvía SYK para la activación de
células B.185
En ausencia de estímulos TLR, Treg, pero no las células T
convencionales, reducen la proliferación de células B, la formación de
células plasmáticas y la producción de Ig (excepto IgG4), pero la
preactivación de células B a través de TLR4 o TLR9 puede rescatar la
supresión de la producción de Ig mediada por Treg.186 Varios estudios
han destacado un papel crucial de los TLR que detectan ácidos nucleicos
en la producción de células plasmáticas, la producción de anticuerpos y
el control de la infección por el virus de la coriomeningitis linfocítica
crónica (LCMV).187 Estudios detallados adicionales sugieren que durante
la infección crónica por LCMV, la señalización a través de TLR7 provoca
el desencadenamiento de la formación de células plasmáticas por
alteración de la reacción del centro germinal (GC).188 Los TLR intrínsecos
de células B como TLR2, TLR3, TLR4, TLR8 y TLR9 están implicados en la
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patogenia del lupus eritematoso sistémico (LES).189 Aunque los TLR
juegan un papel en la activación y función de las células B, no hay
mucha información disponible sobre el papel de los NLR en las células B.
Las células B periféricas humanas expresan NOD1, NOD2, NALP1, NALP3
y NAIP, mientras que las células B amigdalinas humanas expresan sólo
NOD1, NALP1 y NAIP. Un estudio ha demostrado que la estimulación de
NOD1 o NOD2 en las células B activadas por BCR puede conducir a una
mayor proliferación e inducción de marcadores de superficie celular
como CD27, CD69, CD71, CD80, CD86 y CD95 y una supervivencia
prolongada.190
Conclusiones
Una célula inmunitaria se encuentra con diferentes microbios,
incluidos organismos comensales y patógenos, por lo tanto, si se
genera una respuesta inmune o no, el tipo (pro o antiinflamatorio)
de respuesta que se inducirá y el grado de respuesta inmune que
se producirá se decide principalmente por los PRR.191 Los TLR y NLR
se influyen entre sí de forma sinérgica para generar una respuesta
inmune adecuada. Por ejemplo, la estimulación de NOD1 y NOD2
da como resultado una mayor proliferación inducida por TLR de
células B periféricas.190 Tanto NOD2 como TLR2 reconocen el
peptidoglicano como un todo o como un componente del mismo.
NOD2 tiene un papel sinérgico con TLR2 para la producción de
citocinas como TNF-α, IL-1β e IL-10, y la mutación en NOD2, como
se observa en una de las enfermedades inflamatorias, el síndrome
de Crohn afecta la producción de citocinas, especialmente la IL-10,
lo que conduce a la desregulación del equilibrio de citocinas Th1 /
Th2 y la manifestación de la enfermedad. Las señales de NOD2
potencian la producción de citocinas inducida por los ligandos TLR4
y TLR3, pero no a través de TLR5, TLR9 o TLR7.192 Durante la
infección bacteriana gramnegativa, NOD1 / 2 y TLR4 en las células
dendríticas trabajan sinérgicamente para aumentar la IL-12
REVISIONES INTERNACIONALES DE INMUNOLOGÍA 11
producción que conduce a la activación de células T asesinas
naturales invariantes (iNKT).193 Los pacientes con tuberculosis
asociada al VIH (TB) que comienzan la terapia antirretroviral
(TAR) pueden desarrollar síndrome inflamatorio de
reconstitución inmune (TB-IRIS), y se descubrió que la
patogenia de TB-IRIS se debe a la activación del receptor tipo
Toll y del inflamasoma señalización.194 También existe una
intercomunicación entre las cascadas de señalización TLR y NLR
para regular importantes funciones inmunes como el
inflamasoma y la autofagia.137
Los TLR / NLR al ver un patógeno actúan como una alarma para
el sistema inmunológico al activar células de inmunidad innata e
inmunidad adaptativa. Por lo tanto, una infección exitosa por un
patógeno requiere la manipulación de la señalización activada por
TLR / NLR. Por tanto, los patógenos han desarrollado estrategias
para evitar y / o modular la regulación inmunitaria mediada por
TLR / NLR. Para hacerlo, los patógenos en general modifican sus
ligandos para superar la detección por TLR / NLR o manipulan la
señalización activada por TLR / NLR.
caminos.195,196,197,198
Los TLR no solo detectan DAMP, sino que también pueden
generar DAMP. La activación de TLR4 por LPS provoca la activación
de la unión gap en los macrófagos y libera UDP extracelular, un
DAMP, que alerta a las células vecinas del daño patógeno.199
Investigaciones recientes revelan que la inflamación juega un papel
importante en el rechazo del injerto. Durante el trasplante, la
inflamación se desencadena por los PAMP de la infección que
acompaña al trasplante o por los DAMP, que son secretados por el
injerto. Estos PAMP o DAMP son luego reconocidos por TLR / NLR y
generan inflamación. Por lo tanto, los TLR / NLR juegan un papel
importante en el montaje de respuestas inmunes contra el injerto.
200,201,202 Por lo tanto, estos PRR se están explorando para
aumentar la aceptación del injerto en el trasplante. Por ejemplo, el
anticuerpo de bloqueo TLR2 llamado OPN-305 que reduce la
inflamación se encuentra actualmente en ensayo clínico para
órganos de donantes con criterios extendidos (edad del donante>
60 años).202
Los TLR y NLR son los sensores para desencadenar la
inflamación y, por lo tanto, cualquier desregulación en este
sistema puede provocar graves trastornos fisiopatológicos. Un
conocimiento profundo de la vía de señalización de TLR y NLR,
su papel en la regulación de diversas respuestas inmunitarias y
su mecanismo ayudará a desarrollar terapias para el
tratamiento de diversos trastornos fisiopatológicos causados
por señales de TLR / NLR anormales / desreguladas. Los TLR se
están explorando para tratar trastornos fisiopatológicos como
el lupus eritematoso sistémico (LES) y la fibrosis quística.203,204
insuficiencia renal, trasplantes, cáncer e infecciones como la sepsis
y el VIH.205 Además, las vías de señalización NLR están dirigidas a
tratar enfermedades inflamatorias como la osteoartritis por
enfermedad pulmonar obstructiva crónica y la artritis reumatoide.
206
 12 K. DOLASIA ET AL.
Agradecimientos
KD y GP fueron apoyados por becas del Consejo Indio de
Investigación Médica, Govt. de la India. AU y MKB recibieron el
apoyo de becas del Consejo de Investigación Científica e Industrial,
Govt. de la India. El laboratorio de SM cuenta con el apoyo de las
subvenciones del Departamento de Biotecnología (DBT), Govt. de
India (BT / PR11605 / NNT / 28/758/2014 y BT / PR12817 / COE /
34/23/2015) y el Departamento de Ciencia y Tecnología-Junta de
Investigación en Ciencia e Ingeniería (DST-SERB), Govt. of India
(EMR / 2016/000644) y también subvención básica de CDFD por
DBT.
Declaración de interés
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses relacionado con este manuscrito.
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