Curso: BIOFARMACIA Y FARMACOCINETICA

BIOFARMACIA Y FARMACOCINETICA

LIBERACION DE FÁRMACOS Y ALIMENTOS

QUE ALTERAN SU ABSORCIÓN

Profesor: Mg.Q.F. Manuel Jesús Muñoz Jáuregui

Especialista en Farmacia Clínica
 Liberación de fármacos

• FORMAS FARMACÉUTICAS DE LIBERACIÓN CONVENCIONAL:

La liberación del P.A. no está deliberadamente
modificada por un diseño de formación particular.

• FORMAS FARMACÉUTICAS DE LIBERACIÓN MODIFICADA:

permiten alcanzar un perfil de concentración plasmática
que garantiza la persistencia de la acción terapéutica del
fármaco.
 Fármacos Orales
• La vía oral constituye la vía más utilizada de
administración de fármacos.
Inconvenientes:
• No se puede usar en pacientes con dificultad para
deglutir, o si están inconscientes.
• Sabor desagradable.
• Irritación gástrica.
 Fármacos Orales
• Presentan una mayor estabilidad química
debido a la ausencia de agua.
• Evitan posibles problemas de incompatibilidad
entre principios activos, enmascaran sabores
desagradables y se pueden regular la
liberación de los principios activos.
 Formas de liberación acelerada
• Formas sólidas que se disuelven
instantáneamente en la cavidad bucal sin
necesidad de administración de líquidos.

Ej: comprimidos/ tabletas liofilizadas.

Diferentes sistemas en función del mecanismo de

liberación como los comprimidos de disgregación
rápida en contacto con la saliva.

Ej: Piroxicam
 Formas de liberación diferida o
retardada
• El medicamento es liberado en un momento
distinto al de la administración, pero no se
prolonga el efecto terapéutico.
• Son formas con cubierta entérica o resistente al
pH, en las que al principio activo es liberado en
un lugar concreto del intestino delgado, pasando
por el estómago sin degradarse.
• Útiles para la administración de fármacos que se
inactivan o que dañan la mucosa digestiva.
Ej. Omeprazol 20mg
 Formas de liberación diferida o
retardada
Ventajas:
• Permite administrar por vía oral de fármacos
que serían inactivados por jugos gástricos
(omeprazol y pantoprazol) o bien minimizar
los efectos derivados de su gastro-lesividad
por contacto (piroxicam, diclofenaco y
warfarina)
 Formas de liberación prolongada
Forma de acción sostenida o continuada: el
principio activo se libera a una velocidad constante con
el objeto de que se reduzcan las fluctuaciones de los
niveles plasmáticos.

Podemos encontrar sistemas osmóticos (Adalat, para

angina estable y crónica), con membrana microporosa,
matrices hidrofílicas o lipofilicas (ej: comrimidos
matriciales de tamsulosina.
 Formas de liberación prolongada
Ventajas:
• Mejora el cumplimiento posológico.
• Reducción de las fluctuaciones en las
concentraciones plasmáticas y de la dosis total
diaria: reducción de las reacciones adversas.
• Control del lugar de liberación del medicamento en
el tracto gastrointestinal.
 Liberación de las formas orales
líquidas
Ventajas:
• Liberan rápidamente el P.A.
• Dosificación fácil y cómoda (cucharadas y gotas)
Inconvenientes:
• Mayor contaminación microbiológica (adición de
conservantes)
• Menor estabilidad del P.A.
 Vía de administración Inhalatoria
• Aerosoles: partículas de pequeño tamaño
(menor de 10 micras) suspendidas en un gas
inerte a presión.
La penetración de las partículas dependen de su
tamaño:
• 2-10µm: región traqueobronquial.
• 0,5-2µm: zona respiratoria
• <0,5 µm: eliminados con el aire espirado.
 Vía de administración Inhalatoria
Medicamentos administrados con aerosoles:
• Inhibidores de la granulación: cromoglicato.
• Corticosteroides: budesonida.
• Agonista β-adrenérgica: salbutamol.
• Anticolinérgicos: ipratropio.
• Mucolíticos
• Dornasa alfa: tto fibrosis quística.
 Liberación Transdérmica
Parches transdérmicos: aporte percutáneo de
principios activos a una velocidad programada o
durante un tiempo establecido para su acción
sistémica.
Fármacos que puede administrarse por esta vía:
• Bajo peso molecular
• Lipofilia intermedia
• Elevada potencia
• Semivida de eliminación corta
 Liberación transdérmica

Ventajas:

• Mejora el cumplimiento de la prescripción

• Fcos con vida media corta: reducción de la dosis y
reducción de reacciones adversas y concentración
plasmática constante.
 Liberación transdérmica

1. Opiáceos: dolor crónico

2. Estrógenos: Terapia hormonal sustitutiva.
3. Nicotina: deshabituación tabáquica
4. Nitratos: profilaxis angina de pecho
5. Clonidina: tto hipertensión.
6. Escopolamina: tto cinetosis.
7. Anticonceptivos hormonales.
8. Rivastigmina: tto Alzheimer.
9. Rotigotina: tto Parkinson
Profesor: Mg.Q.F. Manuel Jesús Muñoz Jáuregui
Especialista en Farmacia Clínica
INTRODUCCION
 Es bien sabido que los cambios en el estilo de vida pueden alterar varias
funciones fisiológicas del cuerpo humano.
 Para el ejercicio y la dieta, estos efectos se utilizan con sensatez en
terapias básicas, como en las enfermedades cardiovasculares.
 Sin embargo, los cambios fisiológicos inducidos por el ejercicio y una
dieta modificada también tienen la capacidad de influir en la eficacia y
toxicidad de varios fármacos, principalmente al afectar diferentes
mecanismos farmacocinéticos.
 Esta plasticidad farmacológica no es clínicamente relevante en todos
los casos, pero podría desempeñar un papel importante en la alteración
de los efectos de fármacos muy comunes, en particular fármacos con
una ventana terapéutica estrecha.
 Por lo tanto, con esta revisión, proporcionamos información sobre las
posibles interacciones entre los alimentos y los medicamentos y el
ejercicio y los medicamentos para aumentar la conciencia sobre la
posible aparición de tales efectos.
INTRODUCCION
 La terapia farmacológica de varias enfermedades diferentes es una medida
importante para que los sistemas de atención médica reduzcan la mortalidad y
la morbilidad y aumenten la calidad de vida de los pacientes.
 Un requisito previo clave para el éxito de la terapia es la eficacia y seguridad de
los fármacos utilizados.
 Estos parámetros se prueban en grandes ensayos clínicos antes de que se
aprueben nuevos medicamentos.
 Aunque este es un proceso aceptado y funciona bien, hay que tener en cuenta
que varios factores pueden alterar las características de los fármacos cuando se
utilizan en la población general y dar lugar a una plasticidad farmacológica .
 Las mutaciones en la diana del fármaco, que conducen a cambios en la
expresión de proteínas o en los mecanismos de resistencia, son uno de estos
factores.
 Este es el caso, por ejemplo, de los receptores acoplados a proteína G (GPCR),
que son dianas farmacológicas generalizadas y con frecuencia muestran
mutaciones .
INTRODUCCION
 Las mutaciones pueden ser inducidas por los propios
fármacos, como en la quimioterapia o, en otros casos,
haciendo que el organismo modifique el fármaco.
 El resultado, en ambos casos, es la modulación de la
respuesta al fármaco del paciente.
 Los cambios en el estilo de vida también pueden alterar la
eficacia de los fármacos.
 El envejecimiento, el tabaquismo, la actividad física, así
como la composición de la dieta y el índice de masa
corporal de un individuo, inducen mecanismos que
modulan la farmacocinética y la farmacodinámica de los
fármacos
INTRODUCCION
 A menudo se sugiere una dieta saludable y ejercicio como enfoques
beneficiosos para evitar o curar varias enfermedades.
 Esta suposición se ha demostrado en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo
2, la dislipidemia o las alteraciones cardiovasculares
( https://www.who.int/health-topics/healthy-diet, consultado el 19 de mayo de
2021).
 Sin embargo, en muchos casos, en particular en pacientes de edad avanzada o
pacientes con enfermedades crónicas, una terapia básica con una dieta ajustada
y actividad física no es suficiente para lograr un resultado terapéutico
satisfactorio.
 Por lo tanto, los pacientes a menudo se someten a una terapia farmacológica
adicional.
 Dado que, como se mencionó anteriormente, el ejercicio y la dieta pueden
modificar las respuestas a los medicamentos, la combinación de terapia básica
y farmacológica puede causar interferencias mutuas, lo que lleva a
interacciones ejercicio-fármaco o dieta-fármaco que son similares a las
interacciones fármaco-fármaco.
INTRODUCCION
 Varios estudios han demostrado que la dieta y la
composición corporal, así como el ejercicio, son
componentes del estilo de vida que pueden influir en
muchos componentes del metabolismo y la eficacia de los
fármacos .
 Los pacientes a menudo no son conscientes de los posibles
factores de riesgo, que son particularmente importantes si
se utilizan medicamentos con un rango terapéutico
estrecho.
 En esta revisión, resumiremos los efectos de la dieta, el
estado nutricional y el ejercicio sobre la plasticidad
farmacológica de los fármacos y discutiremos su
importancia clínica.
 Farmacocinética y metabolismo de
los fármacos
 Los fármacos terapéuticos están sujetos a mecanismos
de farmacocinética (PK) y farmacodinámica (PD) que
determinan la disposición del fármaco en el organismo
(relacionada con la absorción, distribución,
metabolismo y eliminación del fármaco (ADME)) y sus
efectos farmacológicos (relacionados con su mecanismo
de acción), respectivamente.
 Es obvio que los cambios en estos parámetros PK / PD
pueden influir en la eficacia del fármaco, así como en sus
efectos secundarios y toxicidad.
Farmacocinética y metabolismo de
los fármacos
 La absorción depende de la vía de administración de
los respectivos fármacos. La vía de administración de
fármacos más común es la oral, ya que es la más
conveniente para médicos y pacientes. La mayoría de
los fármacos de uso oral se absorben en el tracto
gastrointestinal (GI). El intestino ya contribuye al
metabolismo y eliminación de algunos medicamentos,
mientras que varios medicamentos se transfieren al
hígado de manera inalterada.
Farmacocinética y metabolismo de
los fármacos
 Luego, algunos medicamentos se transfieren directamente
a la circulación sistémica para llegar a su tejido objetivo,
mientras que otros se metabolizan en una reacción de 2
pasos.
 La fase I es la reacción de biotransformación por
hidroxilación, nitrosilación o sulfonación seguida de la fase
II, una etapa de conjugación que conduce, por ejemplo, a la
glucuronidación del fármaco.
 La familia de enzimas metabólicas más importante en la
fase I es el sistema del citocromo P450 (CYP) (Figura 1)
expresado en hígado, tracto gastrointestinal y otros tejidos.
Figura 1
Descripción esquemática de la influencia de la dieta y el ejercicio en el
sistema CYP450 humano.
Farmacocinética y metabolismo de
los fármacos
 Estas enzimas comprenden una variedad de isoenzimas y son capaces
de bioactivar o metabolizar fármacos en el llamado metabolismo de
primer paso (principalmente CYP3A4 (~ 45-60% de todos los fármacos)
y CYP2D6 (~ 30% de todos los fármacos)) .
 La actividad de CYP450 es particularmente interesante para la
determinación de interacciones farmacológicas, ya que varios fármacos
son inductores o inhibidores de CYP y también los ingredientes
alimentarios pueden alterar la actividad de CYP y, por lo tanto, la
farmacodinamia del fármaco.
 Otros actores importantes en la absorción y eliminación de fármacos
son las proteínas de transporte como las glicoproteínas P (Pgp) o los
péptidos transportadores de aniones orgánicos (OATP) que se
encuentran principalmente en los intestinos.
 Los Pgps son transportadores de eflujo que contribuyen a reducir las
concentraciones de fármacos, mientras que los OATP son proteínas
transmembrana que facilitan la captación de fármacos.
Farmacocinética y metabolismo de
los fármacos
 La velocidad y el grado de absorción, metabolismo y eliminación son
parámetros importantes para la biodisponibilidad (F) de un fármaco que
indica la cantidad de fármaco que alcanza su sitio de acción objetivo.
 La biodisponibilidad se puede determinar calculando el área bajo la
curva (AUC) de las concentraciones plasmáticas máximas (C max ) y el
tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima (T max ).
 Para los fármacos administrados por vía intravenosa (iv), F es 100% (F =
1).
 La determinación del AUC de los fármacos administrados por vía oral en
relación con el AUC de los fármacos iv permite calcular su
biodisponibilidad oral absoluta (F oral ).
 Además, la eliminación (aclaramiento del fármaco, CL), caracterizada
por la vida media (t 1/2) de un fármaco en plasma, tiene un impacto en la
biodisponibilidad.
 La velocidad y el grado de absorción del fármaco pueden ser modulados
por muchos factores, como la expresión y la actividad de las proteínas
transportadoras del fármaco o el metabolismo de primer paso,
respectivamente.
Farmacocinética y metabolismo de
los fármacos
 El hígado es uno de los órganos metabólicos más importantes.
 Por lo tanto, los cambios en la función hepática causados por el
flujo sanguíneo hepático alterado o la capacidad metabólica
pueden conducir a una variabilidad de los efectos del fármaco.
 La composición de la dieta, es decir, la cantidad de proteínas,
carbohidratos y grasas, pero también vitaminas y minerales en
una comida, contribuye a la función metabólica, lo que indica
que el ayuno y la sobrenutrición pueden influir en el
metabolismo.
 Además, el ejercicio, que conduce a la alteración del flujo
sanguíneo del hígado, puede tener un impacto en el
metabolismo de los fármacos.
Dieta
 Se recomienda una dieta equilibrada como medida basal no
farmacológica para el tratamiento de varias enfermedades,
incluida la diabetes o alteraciones en el metabolismo de los
lípidos ( https://www.who.int/health-topics/healthy-diet,
consultado el 19 de mayo de 2021).
 Además, se sugieren varios componentes de alimentos,
bebidas y vitaminas y minerales suplementarios para
apoyar una vida saludable.
 Muchos productos dietéticos influyen en una amplia
variedad de diferentes tipos de células y sus mecanismos de
transducción de señales fisiológicas y, por lo tanto, pueden
afectar su función.
Farmacocinética y metabolismo de
los fármacos
 existe un conocimiento cada vez mayor sobre el impacto
farmacológico de diferentes ingredientes alimentarios.
 La ingesta de alimentos, así como el estado nutricional de los
pacientes, pueden alterar drásticamente la eficacia terapéutica de
los fármacos, lo que puede ser de considerable relevancia para el
resultado de la terapia y la posibilidad de efectos secundarios no
deseados.
 La biodisponibilidad, como una de las variables más importantes
para la eficacia y toxicidad de los fármacos, se ve afectada por la
absorción y el metabolismo de los fármacos.
 La cantidad,tabla 1). Además, la masa corporal individual
(composición corporal) influye en la farmacocinética del
fármaco con respecto a la absorción, distribución y metabolismo
del medicamento.
Farmacocinética y metabolismo de los fármacos
El impacto del peso corporal

 Se sabe que el peso corporal y la obesidad son factores importantes en el

metabolismo de los fármacos.
 El aumento de peso corporal como resultado del aumento de la masa
muscular es generalmente un enfoque saludable a medida que disminuye
el porcentaje de grasa.
 Las personas obesas tienen una mayor masa de grasa y de tejido magro; sin
embargo, el porcentaje de tejido magro por kg de peso corporal total se
reduce en comparación con las personas de peso normal .
 Además del aumento del tejido adiposo, el aumento masivo del peso
corporal altera funciones fisiológicas como el gasto cardíaco, así como los
cambios en la distribución del flujo sanguíneo y el agua corporal que
contribuyen a modificar la farmacocinética de los fármacos en individuos
obesos.
 Ya se ha sugerido que el tratamiento farmacológico debe ajustarse en estas
personas, pero en general faltan recomendaciones específicas y, por lo
tanto, es necesaria una cuidadosa monitorización terapéutica del fármaco
en los pacientes obesos .
El impacto del peso corporal
 La absorción después de la administración oral no muestra
cambios significativos en estos pacientes , pero debido a un
aumento en el tejido adiposo subcutáneo, la absorción del
fármaco después de la administración subcutánea o
intramuscular podría cambiar .
 La distribución y biodisponibilidad de los fármacos no
pueden predecirse directamente por los cambios corporales
en individuos obesos, pero dependen en gran medida de las
propiedades fisicoquímicas de los respectivos fármacos .
 En los últimos 50 años aproximadamente, se han realizado
muchos ensayos clínicos sobre el metabolismo de fármacos
mediado por CYP en individuos obesos y de peso normal,
así como los efectos de las composiciones dietéticas sobre
la farmacocinética de diferentes clases de fármacos.
El impacto del peso corporal
 Las enzimas del citocromo P450 constituyen el sistema
farmacocinético más conocido que es responsable del
metabolismo de alrededor del 70-80% de los fármacos en el
mercado.
 El hígado es el sitio principal de expresión y actividad de
CYP450, pero los enterocitos del epitelio del intestino
delgado también participan en el metabolismo mediado
por CYP.
 Las principales enzimas CYP que contribuyen al
metabolismo de los fármacos comprenden CYP1A2,
CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4, siendo el CYP3A4 el
que representa aproximadamente el 45-60% del
metabolismo del fármaco, por ejemplo, el de las estatinas,
las benzodiacepinas o los quimioterápicos
El impacto del peso corporal
 La actividad de estas enzimas se ve considerablemente
afectada por el peso corporal y la obesidad; la actividad de
CYP3A4 se reduce y la actividad de CYP2E1 aumenta con la
obesidad, como se indica, por ejemplo, por la reducción del
aclaramiento de alfentanilo o triazolam (sustratos de
Cyp3A4) y un aumento en el aclaramiento de halotano o
clorzoxazona (sustratos de Cyp2E1).
 Hasta ahora, los datos sobre las actividades de CYP1A2,
CYP2D6 y CYP2C19 no son concluyentes, aunque se ha
observado una tendencia hacia un aumento de la actividad
El impacto del peso corporal
 Hasta la fecha, se sabe menos sobre los efectos de la
insuficiencia ponderal grave en el sistema CYP. Un estudio
clínico que investigaba la actividad de CYP1A2, CYP2C9,
CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4 en pacientes con anorexia
nerviosa, arrojó nuevamente indicios de que el índice de
masa corporal (IMC) se correlaciona con las actividades
metabólicas de las enzimas. La actividad metabólica de
CYP3A4 disminuyó, mientras que CYP1A2 aumentó a un
IMC más alto. CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6 permanecieron
inalterados , lo que indica que los sustratos de CYP3A4,
como las estatinas o los sustratos de Cyp1A2 como la
teofilina, podrían mostrar diferencias en su eficacia o
toxicidad, respectivamente.
El impacto del peso corporal
 Otro estudio apoyó estos datos que muestran una
mayor actividad de CYP3A4 en pacientes con bajo peso
en comparación con los controles de peso normal .
 Estos resultados indican una relación inversa entre el
peso corporal y la actividad de CYP3A4 que podría
tener relevancia clínica para terapias farmacológicas
específicas.
 La determinación del aclaramiento renal en pacientes
obesos es nuevamente difícil y depende del grado de
función renal que a menudo se ve alterada en estas
personas
El impacto de la nutrición

 El contenido y la composición de las comidas con respecto

a macro y micronutrientes, así como el horario de las
comidas en relación con la ingesta de fármacos, tienen una
fuerte influencia sobre el metabolismo y la
biodisponibilidad de los fármacos .
 Estas interacciones entre alimentos y medicamentos ya se
conocen desde hace mucho tiempo y son tan importantes
como las interacciones entre medicamentos.
 Algunos medicamentos se ven afectados por la ingesta de
alimentos en general, con una comida simultánea que
conduce a un aumento o disminución de la absorción del
fármaco, independientemente de la composición de la
comida y depende en gran medida de las propiedades
fisicoquímicas de los fármacos (vertabla 1)
El impacto de la nutrición
 Por lo tanto, la coadministración de medicamentos y alimentos puede
estar asociada con una mayor biodisponibilidad de un medicamento,
mejorando así su eficacia pero también sus posibles efectos
secundarios.
 Por otro lado, los alimentos pueden disminuir la absorción de
fármacos, reducir su biodisponibilidad y, por tanto, la eficacia de la
terapia.
 Otros medicamentos reaccionan con ciertos componentes de los
alimentos como proteínas (por ejemplo, propranolol), grasas (por
ejemplo, ciclosporina), carbohidratos (por ejemplo, teofilina) o
vitaminas (por ejemplo, warfarina) o tipos específicos de comidas .
 Estas posibles interacciones ya muestran que es importante concienciar
a los pacientes y médicos y considerar las posibles interacciones entre
los alimentos y los medicamentos en el desarrollo de nuevos
medicamentos en el futuro.
El impacto de la nutrición
 Teniendo en cuenta este problema, la FDA publicó
recientemente recomendaciones para el desarrollo de
nuevas terapias
(2019, https://www.fda.gov/media/121313/download ,
consultado el 19 de mayo de 2021). De acuerdo con estas
pautas, los parámetros farmacocinéticos de nuevos
medicamentos, incluidos AUC, C max , T max y T 1/2, el
aclaramiento debe determinarse en estudios clínicos en
individuos bajo diferentes estados nutricionales. Se sugiere
que una comida rica en grasas y calorías tendrá el mayor
efecto sobre las propiedades farmacocinéticas del
fármaco. Sin embargo, estas recomendaciones no cubren
de ninguna manera todo el espectro de hábitos
alimentarios de los pacientes.
El impacto de la nutrición
 Además, marca la diferencia si las comidas se toman
solo ocasionalmente o si representan cambios
dietéticos prolongados.
 Hasta ahora se ha realizado una gran cantidad de
estudios para evaluar los efectos de la dieta en una
variedad de medicamentos diferentes.
Efectos de los macronutrientes
 Los macronutrientes son carbohidratos, lípidos y
proteínas en los alimentos que sirven principalmente
como fuente de energía. Además, estos ingredientes
alimentarios tienen diferentes impactos en el
metabolismo de los fármacos. El contenido de grasas,
proteínas y carbohidratos de una comida altera de
manera diferencial las propiedades de los fármacos y
su metabolismo.
Efectos de los macronutrientes
 En general, los alimentos ricos en grasas provocan una
disminución del vaciado gástrico . La solubilidad de los
fármacos hidrófilos puede disminuir mientras que un alto
contenido de grasa puede aumentar la solubilidad de los
fármacos hidrófobos, como es el caso, por ejemplo, del
antifúngico itraconazol (lipófilo) o del betabloqueante
atenolol (hidrófilo), que muestran una biodisponibilidad
aumentada y disminuida después comidas ricas en grasas,
respectivamente . Además, los alimentos ricos en grasas
altera varios procesos fisiológicos como la secreción de
ácidos biliares, las vías de transporte linfático intestinal y
los transportadores en el intestino .
Efectos de los macronutrientes
 Por lo tanto, se ha demostrado que las dietas ricas en grasas
alteran la disposición de ciclosporina al aumentar su
depuración.
 Estas dietas también tienen efectos selectivos sobre las enzimas
metabolizadoras de fármacos.
 En un estudio reciente sobre cinco fármacos diferentes, cada uno
metabolizado por un CYP diferente, se demostró que la dieta rica
en grasas aumentaba la exposición al midazolam, un sedante de
benzodiazepina, y al inhibidor de la bomba de protones gástrica
omeprazol, lo que indica la modulación de CYP3A4 y CYP2C19,
respectivamente .
 Esto es una confirmación más del hecho, discutido
anteriormente, de que estos dos CYP son el objetivo de los
cambios de estilo de vida en el metabolismo, aunque los efectos
de la ingesta alta de grasas parecen diferir de los de la obesidad.
Efectos de los macronutrientes
 Los alimentos contienen diferentes tipos de grasas que se
pueden dividir aproximadamente en grasas insaturadas
(monoinsaturadas o poliinsaturadas) y saturadas.
 Varios ácidos grasos poliinsaturados esenciales (PUFA),
como el ácido linoleico o araquidónico, son metabolizados
por las epoxigenasas del citocromo P450 a ácidos
epoxieicosatrienoicos (EET) biológicamente activos .
 Los PUFA se asocian con una serie de efectos beneficiosos
para la salud, particularmente debido a sus propiedades
antiinflamatorias, pero también hay indicios de que
pueden interactuar con ciertos medicamentos
Efectos de los macronutrientes
 Sin embargo, a pesar de la clara evidencia de
interacciones con los CYP y la inmensa literatura sobre
los efectos de los PUFA en la dieta sobre la salud y la
enfermedad, parece haber muy pocos estudios sobre
los efectos de una dieta específica con PUFA sobre el
metabolismo de los fármacos.
 Por otro lado, se ha demostrado que las propiedades
farmacodinámicas pueden verse alteradas por tipos
específicos de grasas.
Efectos de los macronutrientes
 Los PUFA constituyen componentes de las membranas
celulares y se sabe desde hace mucho tiempo que un
aumento en la ingesta de PUFA da como resultado una
mayor fluidez de las membranas biológicas .
 En vista del hecho de que los receptores de fármacos son
frecuentemente proteínas de membrana, sería muy
sorprendente que una dieta rica en PUFA no tuviese efecto
sobre los efectos farmacodinámicos de los fármacos.
 Por ejemplo, recientemente se ha demostrado que un
aumento en la fluidez de la membrana (inducido por
alcohol bencílico) promueve la regulación positiva
transcripcional de genes dependientes del receptor de
glucocorticoides .
Efectos de los macronutrientes
 También existen algunos ejemplos con PUFA en la literatura.
 Por lo tanto, el ácido docosahexaenoico (DHA) de ácidos grasos
poliinsaturados omega-3 esenciales exhibió una marcada
propensión a interactuar con los receptores de adenosina A2A y
dopamina D2, lo que condujo a una mayor tasa de
oligomerización del receptor.
 Se ha sugerido que niveles más altos de PUFA mejoran las
enfermedades neurodegenerativas que podrían tener
implicaciones importantes para la terapia con medicamentos de
afecciones neuropsiquiátricas como la esquizofrenia o la
enfermedad de Parkinson .
 En modelos animales, la sustitución con PUFA específicos ya ha
mostrado efectos protectores contra la neurodegeneración
Efectos de los macronutrientes
 Pardini descubrió que una mayor absorción nutricional de PUFA,
en particular omega-3-FA de cadena larga, aumento de la fluidez de
la membrana, aumento de la actividad de enzimas activadoras de
fármacos seleccionados, vías de señalización alteradas importantes
para la progresión del cáncer y capacidades mejoradas de
transporte de agentes anticancerosos selectivos que conducen a su
acumulación en los tumores .
 Estos cambios en la composición de ácidos grasos tumorales
dieron como resultado una mayor sensibilidad a la quimioterapia,
especialmente en las líneas tumorales que son resistentes a la
quimioterapia, lo que sugiere que la suplementación con AGPI
omega-3 de cadena larga puede ser beneficiosa en la quimioterapia
tumoral.
 Parece que se justifican estudios más extensos de las interacciones
entre la suplementación con PUFA y varios fármacos.
Efectos de los macronutrientes
 Las comidas ricas en proteínas también ejercen diferentes
efectos sobre las drogas.
 El flujo sanguíneo en el tracto gastrointestinal aumenta
con una comida rica en proteínas y mejora la absorción del
fármaco.
 Sin embargo, los péptidos derivados de proteínas podrían
competir con los fármacos por las proteínas
transportadoras, lo que reduciría las tasas de absorción.
 Esto podría ser de importancia, por ejemplo, para el
fármaco antiparkinsoniano levodopa o los antibióticos
betalactámicos que también dependen de las proteínas
transportadoras para su absorción
Efectos de los macronutrientes
 Por otro lado, se sugiere que las proteínas aumenten los transportadores
intestinales. Además, las comidas ricas en proteínas pueden tener un
impacto sobre las enzimas del metabolismo de los fármacos y pueden
alterar la biodisponibilidad de varios fármacos .
 Se ha demostrado que un cambio a una dieta alta en proteínas / baja en
carbohidratos puede aumentar el aclaramiento del propanolol
betabloqueante en un 74% y el de teofilina en un 32% .
 Por el contrario, las comidas ricas en carbohidratos / bajas en proteínas
disminuyen el aclaramiento de teofilina utilizada en el tratamiento del
asma .
 En estudios clínicos con pacientes con asma u obstrucción de las vías
respiratorias, una dieta rica en proteínas se asoció con mayores tasas de
depuración de teofilina, lo que afectó a la terapia .
 Además, se han descrito cambios en la biodisponibilidad del agente
inmunosupresor tacrolimus, que tiene una mayor tasa de absorción
después de una comida rica en proteínas en comparación con una comida
rica en grasas
Efectos de los macronutrientes
 Los carbohidratos son un grupo heterogéneo de
componentes alimentarios que se presentan como
mono, di, oligo y polisacáridos, tanto digeribles como
no digeribles.
 Por lo tanto, es relativamente difícil evaluar
claramente sus efectos sobre el metabolismo.
 Como se indicó anteriormente, un cambio de una dieta
baja a alta o alta a baja en carbohidratos se asocia con
cambios en el aclaramiento del fármaco de teofilina
por cambios en la actividad de CYP1A2 y de fenitoína
por alteraciones en CYP2C9 y CYP2C19.
Efectos de los macronutrientes
 Como se mencionó anteriormente, varios estudios
muestran que la actividad del sistema CYP puede verse
fuertemente alterada por la composición de una comida en
términos de contenido de proteínas, carbohidratos y grasas.
 Los diferentes macronutrientes afectaron a las enzimas
CYP450 de manera diferencial, pero los hallazgos no
siempre fueron concluyentes. La actividad de CYP1A2
parece aumentar con una dieta rica en proteínas y el ayuno,
pero se reduce con una dieta alta en carbohidratos.
 Además, la actividad de CYP2C9 disminuye con el ayuno y
aumenta con la sobrenutrición.
Efectos de los macronutrientes
 Por el contrario, se demostró que CYP2C19 no es susceptible a las dietas en
ayunas o ricas en proteínas .
 Otros grupos investigaron los efectos del ayuno sobre las enzimas
metabolizadoras de fármacos y encontraron que una suspensión de alimentos y
bebidas durante 36 horas, excepto el agua, no influyó significativamente en la
actividad de varias enzimas CYP.
 Sin embargo, las actividades de CYP1A2, CYP2D6 y CYP 3A4 aumentaron
significativamente después del ayuno, mientras que CYP2C9 disminuyó.
 Estos cambios en el metabolismo de los fármacos se asociaron con un aumento
de cafeína, metoprolol y midazolam y una disminución del aclaramiento de
warfarina y una eficacia modificada de los fármacos .
 Además de las enzimas metabólicas de la primera fase, también se observó la
regulación de las enzimas de la segunda fase (uridina 5′-difosfo-
glucuronosiltransferasa (UGT) 1A4 / 2B4 / 2B) después del ayuno, lo que
conduce a una disminución del metabolismo del midazolam.
Suplementación dietética con micronutrientes y
compuestos bioactivos
 Los micronutrientes son factores dietéticos esenciales que
los organismos humanos necesitan para sus funciones
fisiológicas adecuadas.
 A diferencia de los macronutrientes, los micronutrientes se
requieren solo en pequeñas cantidades y comprenden, por
ejemplo, vitaminas y minerales.
 Actúan principalmente como cofactores enzimáticos, pero
no son necesarios para la producción de energía y el
anabolismo.
 Los compuestos bioactivos son una clase de
micronutrientes no esenciales y comprenden, entre otros,
diferentes polifenoles derivados de plantas (fitoquímicos)
Suplementación dietética con micronutrientes y
compuestos bioactivos
 Existe una tendencia constante a complementar la alimentación
"normal" con vitaminas o minerales catiónicos multivalentes que
pueden afectar las propiedades de los fármacos .
 Se informa que los minerales exhiben la denominada interacción
antiácida que conduce a la formación de complejos, cambios en la
adsorción, el pH gástrico y urinario y el aclaramiento de fármacos .
 De manera similar a los jugos de frutas, los complementos alimenticios
que contienen flavonoides o componentes antioxidantes pueden
inducir cambios en la farmacocinética y la enfermedad de Parkinson.
 Por ejemplo, el paracetamol, un potente fármaco antinociceptivo y
antipirético, y las estatinas, fármacos hipolipemiantes, pueden ser
modulados por complementos alimenticios antioxidantes o
fitoquímicos fenólicos .
 Una revisión reciente de interacciones clínicas con CYP identificó
interacciones basadas en CYP entre 261 suplementos a base de hierbas,
alimentos y dietas y 117 medicamentos contra el cáncer.
Fitoquímicos

 Las plantas producen diferentes polifenoles para protegerlos

contra varias amenazas ambientales, como los rayos UV. El grupo
de polifenoles vegetales comprende flavonoides, ácidos
fenólicos, cumarinas, estilbenos y lignanos. Son ingredientes de
verduras, frutas y frutos secos y están asociados con efectos
beneficiosos para la salud . Por tanto, estos polifenoles se
incorporan a la dieta, por ejemplo, como epicatequina en el
cacao, galato de epigalocatequina en el té verde, antocianinas en
las bayas o quercetina en las cebollas. Los polifenoles vegetales,
en particular las epicatequinas, también se han asociado con
disminuciones en la resistencia a la insulina, posiblemente por
interacción con especies reactivas de oxígeno que dañan las
células beta, transportadores de glucosa o mediante mecanismos
antiinflamatorios . Estas propiedades beneficiosas podrían
aumentar la eficacia de las medidas terapéuticas contra el
desarrollo de diabetes.
Fitoquímicos
 Los flavonoides en los alimentos tienen propiedades positivas ya que
ejercen acciones antiinflamatorias y efectos hepatoprotectores pero
también son capaces de modular el metabolismo, la eficacia y la
toxicidad de los fármacos, entre otros mecanismos mediante la
modulación de CYP450, glucuroniltransferasas y proteínas
transportadoras [ 71 ]. Ejemplos muy comunes son los bioflavonoides
en los jugos de frutas, particularmente el jugo de toronja, que alteran
las enzimas CYP450 así como varias proteínas transportadoras como
Pgp, proteínas de resistencia a múltiples fármacos (MDR) o OATPs
[ 72 , 73 , 74]. Varios estudios indicaron que los bioflavonoides como la
naringina o la naringenina en el jugo de toronja conducen a la
inhibición de CYP3A4 y OATP1 y 2. Mediante la inhibición de CYP3A4,
inducen un aumento en la biodisponibilidad de fármacos como los
bloqueadores de los canales de calcio, las benzodiacepinas y las
estatinas hipolipemiantes. que son sustratos de CYP3A4.
Fitoquímicos
 Estas modulaciones de la biodisponibilidad podrían entonces asociarse con
efectos adversos graves, incluidos cambios en el ECG, o rabdomiólisis, una
degradación patológica del músculo esquelético .
 La inhibición de OATP por el jugo de toronja se asocia con una disminución de
la absorción intestinal de fármacos que actúan como sustratos transportadores,
como los inhibidores de la ECA antihipertensivos .
 Otros estudios demostraron que otros zumos de frutas (p. Ej., Manzana y
naranja) también pueden cambiar los efectos farmacológicos de los fármacos
alterando la actividad y expresión de OATP1A2, CYP3A4 o Pgp intestinales o
por interacción directa con los fármacos .
 Sin embargo, otros informes indican que es difícil estimar el resultado
farmacodinámico de estos efectos debido a la alta variabilidad de la
composición del jugo de frutas y las diferencias entre los individuos .
 Además, la ingesta diaria de zumo de pomelo es moderada en la mayoría de los
países y, por tanto, sólo unos pocos casos pueden contribuir a la relevancia
clínica de las interacciones entre el zumo de fruta y el fármaco.
Fitoquímicos
 Otra importante contribución a los regímenes dietéticos hasta la fecha
se puede atribuir a los productos de soja con un alto contenido de
isoflavonas. Las dietas vegetarianas y veganas, así como la comida
asiática, se basan principalmente en la soja y el número de personas
que reemplazan la carne por alimentos vegetales aumenta
constantemente.
 Las isoflavonas pueden provocar la modificación de las enzimas CYP y
otras proteínas celulares implicadas en el metabolismo de los fármacos.
 Los estudios clínicos han demostrado que la genisteína, una de las
principales isoflavonas de la soja, induce una disminución de la
actividad de CYP1A2 y CYP2A6 mientras que provoca una ligera
inducción de CYP3A4 .
 Los flavonoides, al menos in vitro, son capaces de contrarrestar la
generación en el hígado del metabolito reactivo del paracetamol
inhibiendo los CYP hepáticos humanos, reduciendo así la toxicidad
hepática del paracetamol
Fitoquímicos
 Un regulador esencial de la respuesta antioxidante celular es el
factor de transcripción Nrf2.
 Es conocido como el regulador maestro de la homeostasis redox
y regula cerca de 600 genes involucrados en la protección celular
contra los factores que contribuyen al estrés oxidativo, como el
envejecimiento, las enfermedades y la inflamación .
 Los flavonoides no solo son antioxidantes como consecuencia de
su capacidad para eliminar los radicales de oxígeno, sino más
específicamente a través de la activación de Nrf2.
 Esto probablemente ocurre por la adición de Michael entre los
polifenoles y los grupos tiol de la superficie celular .
 Esta activación de Nrf2 contribuye a la actividad antiinflamatoria
de los flavonoides y modulará el metabolismo oxidativo hepático
y la toxicidad hepática potencial de varios fármacos diferentes
Fitoquímicos
 Sin embargo, basándose en el mismo mecanismo, se ha
propuesto que los flavonoides también pueden interferir con los
efectos de la quimioterapia contra el cáncer .
 A menudo se informa que las verduras de plantas crucíferas (p.
Ej., Brócoli, espinacas) contienen indoles que pueden modificar
el metabolismo de fármacos específicos.
 Se propone que modifiquen el CYP450 así como las enzimas de
fase II que podrían influir, por ejemplo, en el metabolismo de la
fenacetina y el paracetamol . Además, se demostró que las dietas
que contienen brócoli o repollo y coles de Bruselas aumentan la
eliminación de los metabolitos de la cafeína (CYP1A2) .
 El berro disminuyó la actividad de CYP2E1 y aumentó la
biodisponibilidad del relajante muscular clorzoxazona, al tiempo
que disminuyó la producción de metabolitos analgésicos del
paracetamol.
Minerales
 Los minerales son elementos químicos esenciales necesarios para el buen
funcionamiento de un organismo vivo.
 Se ingieren con los alimentos y comprenden calcio (p. Ej., En productos lácteos),
fósforo (p. Ej., En la carne), sodio (p. Ej., En la sal de mesa), potasio (p. Ej., En
verduras) y magnesio (p. Ej., En nueces) como así como oligoelementos como
hierro, zinc o selenio. Además de la ingesta con los alimentos, muchas personas
ingieren con frecuencia estas sustancias como complementos alimenticios.
 Varios minerales pueden interactuar con fármacos de diferentes
características. La mayoría de las interacciones son conocidas por el calcio en los
productos lácteos.
 El calcio puede cambiar la absorción de varios medicamentos, como el
antibiótico fluoroquinolonas o el agente antirreumático / anticanceroso,
metotrexato. Además, la leche inhibe la absorción de oligoelementos como el
hierro.
 Además, se sabe que Ca2+ , Mg 2+ y Fe 2+ pueden formar complejos con fármacos
y, por lo tanto, cambiar su solubilidad, lo que se ha demostrado para varios
antibióticos .
 Por esta razón, el antibiótico tetraciclina no debe administrarse con productos
lácteos, calcio o suplementos multivitamínicos.
Vitaminas

 El efecto inhibidor de los alimentos ricos en vitamina K (p. Ej.,

Lechuga, aguacate o hígado) sobre la actividad de la warfarina, un
inhibidor común de la coagulación sanguínea, es uno de los ejemplos
más conocidos de interacciones entre vitaminas y medicamentos.
 La vitamina K es un componente esencial del proceso de coagulación
de la sangre que es inhibido por la warfarina.
 La ingesta continua de alimentos ricos en vitamina K puede provocar
resistencia a la warfarina y la necesidad de ajustar la dosis .
 Los ácidos fólicos también pueden alterar el metabolismo de los
fármacos.
 Así, se ha demostrado que el ácido fólico conduce a una disminución de
la concentración plasmática del anticonvulsivo difenilhidantoína .
 Además, la vitamina C compite con el estradiol por la conjugación de
sulfato en el intestino y, por lo tanto, induce un aumento en la
biodisponibilidad del estradiol que podría tener un impacto en la
eficacia del fármaco anticonceptivo
Vitaminas
 Además de estos cambios, se sugiere que la vitamina C participa en varias
vías metabólicas, incluido el reciclaje de glutatión o la síntesis de
catecolaminas.
 Al afectar la síntesis de neurotransmisores, también podría alterar la
necesidad de fármacos analgésicos .
 Las vitaminas A y D también están asociadas con cambios en la actividad
del CYP450.
 La deficiencia de vitamina A inhibe principalmente la actividad de varias
enzimas CYP, mientras que la suplementación con vitamina A mejora su
actividad .
 La vitamina D puede inducir CYP3A4, lo que podría estar asociado con
una biodisponibilidad reducida de sustratos de CYP3A4, como el
ketoconazol o el midazolam .
 Una amplia variedad de suplementos dietéticos antioxidantes, incluidas
las vitaminas A, E y C, también pueden activar Nrf2 y, por tanto,
modificarán el metabolismo oxidativo de los fármacos.
El papel del microbioma

 El microbioma humano describe la aparición y variedad de

microorganismos en el cuerpo humano. Se compone
principalmente de bacterias, pero también de virus, hongos
y protozoos y coloniza varios tejidos, principalmente
intestino, piel y nariz.
 El microbioma muestra una marcada variabilidad
interindividual y es muy adaptable.
 En un estado fisiológico y saludable, el microbioma
contribuye a la homeostasis corporal, mientras que las
alteraciones del equilibrio homeostático se han asociado
con enfermedades como la enfermedad inflamatoria
intestinal, la aterosclerosis o la enfermedad de Alzheimer.
El papel del microbioma

 Está bien establecida una interacción bidireccional compleja

entre varios fármacos y el microbioma intestinal.
 Los fármacos antibióticos y no antibióticos pueden influir en el
microbioma de los pacientes.
 Sin embargo, el microbioma también puede influir en la eficacia
clínica de los fármacos al alterar enzimáticamente la estructura y
el metabolismo del fármaco y, por tanto, su biodisponibilidad,
fenómeno que se ha denominado farmacomicrobiomics.
 Los modelos animales libres de gérmenes indican que el
microbioma puede influir en la expresión génica de proteínas
metabólicas y alterar la eficacia de varios fármacos ,
contribuyendo así también a la plasticidad farmacológica.
El papel del microbioma

 Como se mencionó anteriormente, la mayoría de los

medicamentos se administran por vía oral y tienen que
pasar por el tracto gastrointestinal donde entran en
contacto con microbios comensales en el intestino. Dado
que los microbios expresan una gran variedad de genes, los
efectos de los fármacos pueden verse alterados por la
aparición de enzimas metabolizadoras de fármacos
producidas por microbios o por interacciones directas entre
microbios y fármacos. Estas interacciones pueden ocurrir
como efectos directos de las enzimas microbianas sobre el
metabolismo de los fármacos o como efectos indirectos de
los metabolitos microbianos que actúan sobre las vías de
transducción de señales del huésped
El papel del microbioma
 Un estudio que investigó el metabolismo de 271 fármacos por
bacterias intestinales humanas, reveló que alrededor de dos
tercios de los fármacos son metabolizados por cepas
bacterianas.
 Las enzimas metabólicas codificadas por el microbioma
contribuyen a la formación de los metabolitos . Sin embargo,
las vías metabólicas catalizadas por las enzimas hepáticas del
huésped y las enzimas del microbioma son claramente
diferentes.
 En el hígado, los fármacos se metabolizan mediante
reacciones oxidativas y conjugativas, mientras que el
microbioma intestinal induce reacciones hidrolíticas y
reductoras que contribuyen al metabolismo del fármaco .
 También se sabe que el microbioma puede conducir a
alteraciones específicas de cada individuo en las respuestas a
los fármacos, como se muestra, por ejemplo, en el
tratamiento del cáncer con inmunoterapia PD-1
El papel del microbioma
 Los cambios en el microbioma pueden ser iniciados por varios factores,
incluida la administración de fármacos, el ritmo circadiano, el ejercicio y la
dieta.
 Se sugiere que la modulación del microbioma inducida por la dieta podría
contribuir a los efectos beneficiosos de una dieta en diversas enfermedades.
 Hasta ahora, los carbohidratos son los nutrientes mejor estudiados, ya que
influyen en el microbioma al servir como una fuente de energía importante
para las bacterias, mientras que las funciones de las proteínas y las grasas han
recibido menos atención .
 Las alteraciones dietéticas pueden cambiar rápidamente la composición
bacteriana del intestino al promover el crecimiento de grupos bacterianos
específicos.
 Por ejemplo, las dietas que contienen proteínas vegetales, grasas insaturadas o
probióticos, aumentaron la cantidad de las especies
bacterianas Lactobacillus y Bifidobacteria.lo que podría contribuir a efectos
beneficiosos para la salud en una dieta mediterránea, mientras que la dieta
occidental disminuye estas cepas bacterianas asociadas con el desarrollo de
varias enfermedades.
El papel del microbioma
 Algunos informes ya han discutido si estos efectos podrían usarse como
medidas terapéuticas para una nutrición terapéutica de precisión.
 Además, los cambios en el microbioma inducidos por la dieta tienen un
impacto en el sistema inmunológico, un efecto que también podría ser
útil para enfoques nutricionales personalizados .
 Sin embargo, hasta ahora no está claro si los cambios en la dieta a largo
plazo pueden inducir un cambio permanente en la composición
microbiana, aunque hay datos que muestran un cambio en los
enterotipos microbianos intestinales después de una dieta a largo
plazo.
 Varios informes indican que la captación de proteínas está asociada con
una gran diversidad de microorganismos.
 Sin embargo, esto podría conducir, por ejemplo, a un mayor riesgo de
desarrollar enfermedad inflamatoria intestinal, en particular con un
alto consumo de proteínas animales
El papel del microbioma
 La alta absorción de ácidos grasos saturados se asocia con una
menor diversidad de microbiota en los seres humanos, mientras
que los PUFA pueden aumentar la aparición de varias bacterias
asociadas con efectos antiinflamatorios y anticancerígenos .
 La cantidad de grasa en la dieta también cambia la composición
de diferentes microorganismos en el intestino, lo que se asocia
con concentraciones reducidas de glucosa y colesterol en ayunas
en una dieta baja en grasas .
 Los carbohidratos también alteran el microbioma de manera
variable según el tipo de carbohidrato y la cantidad de
absorción. Los carbohidratos digeribles se metabolizan a glucosa
y estimulan la liberación de insulina, mientras que los
carbohidratos no digeribles, como las fibras, producen
prebióticos.
El papel del microbioma
 Los prebióticos se asocian con varios beneficios para la
salud inducidos por mecanismos que involucran el
microbioma intestinal, como mejoras en los trastornos
metabólicos .
 Hasta ahora, solo hay unos pocos estudios que han
investigado directamente los cambios inducidos por los
alimentos en el microbioma y su impacto en los
medicamentos.
 Los datos actuales disponibles indican que la nutrición
rica en polifenoles, por ejemplo, influye en una cepa
bacteriana específica ( Akkermansia) en el intestino,
contribuyendo así potencialmente a una mayor respuesta a
la terapia antitumoral con anticuerpos bloqueadores de
PD-1
El papel del sistema inmunológico

 La absorción de diferentes tipos de nutrientes no solo

afecta la farmacocinética de los fármacos, sino que también
puede alterar indirectamente las respuestas a los fármacos
mediante la modulación del sistema inmunológico, por
ejemplo, modificando el microbioma como se mencionó
anteriormente, lo que potencialmente también afecta las
acciones de los fármacos inmunomoduladores.
 Muchos constituyentes de los alimentos, incluidos los
flavonoides, ejercen actividades inmunomoduladoras y
antiinflamatorias que contribuyen a los efectos
beneficiosos para la salud de una dieta equilibrada y de los
complementos alimenticios .
El papel del sistema inmunológico
 El zinc y el selenio son oligoelementos en los alimentos que, entre
muchos otros efectos, son esenciales para la función saludable de
las células inmunitarias innatas al regular la señalización de las
células T, los fagocitos y las actividades de las células NK y
garantizar una defensa eficaz contra patógenos y tumores .
 Además, el zinc es un cofactor de la timulina que asegura la
diferenciación y maduración normales de los linfocitos T. El
selenio es esencial para la actividad de la enzima que degrada el
hidroperóxido, la glutatión peroxidasa, que protege contra la lesión
oxidativa de las células, incluidas las células inmunitarias y los
tejidos.
 La vitamina E, que actúa contra el daño oxidativo de los lípidos y la
vitamina C, que es un factor antioxidante soluble, también
contribuyen a la protección del organismo contra el daño oxidativo
El papel del sistema inmunológico
 Dado que la vitamina C es un cofactor de la biosíntesis de
CYP, es evidente que la deficiencia tendrá efectos sobre el
metabolismo de varios fármacos.
 Las interacciones medicamentosas debidas a la
suplementación excesiva de vitamina C, por otro lado, son
poco probables, ya que se excreta rápidamente en la orina.
 Las vitaminas D también afectan tanto al sistema
inmunológico innato como al adaptativo, mostrando
efectos estimulantes sobre las células inmunitarias innatas,
mientras que las células T y B están inhibidas, lo que podría
reducir las reacciones autoinmunes reforzando las
respuestas a la terapia con medicamentos
antiinflamatorios.
El papel del sistema inmunológico
 Los ácidos grasos de la dieta contribuyen a la captación
celular de sustratos de PUFA para los lípidos inflamatorios
como las prostaglandinas, los leucotrienos y los ácidos
grasos hidroxi y, por tanto, a las respuestas inflamatorias .
 Por otro lado, algunos PUFA, como los ácidos grasos
omega-3 en el aceite de pescado, conducen a la formación
de diferentes tipos de prostaglandinas y leucotrienos que
no son inflamatorios y promueven la resolución de la
inflamación .
 Estos efectos inducidos por la dieta pueden apoyar, como
con el aceite de pescado, o inhibir, como con otros
productos de oxidación de ácidos grasos, la eficacia del
fármaco.
El papel del sistema inmunológico
 Además, los PUFA dietéticos se incorporan a todas las
membranas celulares y mejoran la fluidez de las
membranas.
 Como consecuencia, se modifican las respuestas de los
sistemas inmunitarios innato y adaptativo, se mejora la
protección de la barrera epitelial y se altera la activación de
los receptores nucleares y transmembrana .
 Estos efectos se han observado en la salida de colesterol de
los macrófagos humanos y la aterosclerosis , en relación
con la señalización de neurotransmisores tanto en la
depresión como en la esquizofrenia , así como en la
infección viral de las células , con inevitables consecuencias
modificadoras para la eficacia de la farmacoterapia.
El papel del sistema inmunológico
 En resumen, se puede suponer que los hábitos alimentarios
varían enormemente entre individuos, solo teniendo en cuenta el
hecho de que diferentes personas comen carne, son vegetarianos
o veganos.
 Algunas personas comen bajas en carbohidratos, otras siguen
dietas altas en proteínas, etc. Por lo tanto, es muy difícil
proporcionar una descripción general de todos los efectos
potenciales de la dieta sobre diversos medicamentos.
 Un problema con las interacciones entre alimentos y
medicamentos es que, por lo general, no son predecibles. Existe
una gran variabilidad en las formulaciones de los medicamentos,
las características de las comidas y el momento de la ingesta de
medicamentos en relación con la comida. Además, los
ingredientes "reactivos" de los alimentos a menudo no son
claros.
El papel del sistema inmunológico
 Hasta ahora, los efectos de los alimentos sobre los medicamentos se
han evaluado principalmente en estudios clínicos que son costosos y
llevan mucho tiempo.
 Es más, Los estudios clínicos a menudo no brindan información
mecanicista sobre la interacción entre alimentos y medicamentos. Los
nuevos enfoques sugieren que también podría ser posible aplicar
modelos farmacocinéticos de base fisiológica (PBPK) que combinen las
propiedades de los fármacos y los datos fisiológicos para predecir los
mecanismos y la relevancia clínica potencial de los efectos de los
alimentos.
 Con estos modelos, debería ser posible estimar los efectos de los
alimentos y su magnitud con respecto a los parámetros
farmacocinéticos .
 Aunque el establecimiento de estos modelos permite la verificación in
vitro e in vivo al principio, en etapas posteriores estos enfoques
proporcionarían grandes beneficios para la salud.
Ejercicio
 De manera similar a la dieta, el ejercicio es a menudo una terapia basal para
varias alteraciones y puede mejorar los síntomas de enfermedades
cardiovasculares como la hipertensión o los niveles altos de glucosa en sangre
en pacientes con diabetes .
 Además, la actividad física puede mejorar las patologías del sistema nervioso e
inmunológico (como la enfermedad de Alzheimer o la depresión,
enfermedades inflamatorias) .
 Lo recomiendan los médicos, a menudo en combinación con una terapia
farmacológica para la (s) enfermedad (es) subyacente (s). Al igual que la dieta,
el ejercicio y las drogas también interactúan entre sí de manera bidireccional.
 Varios medicamentos pueden alterar el rendimiento del ejercicio, mientras que
el ejercicio también tiene un impacto en la eficacia de los medicamentos.
 Sin embargo, el impacto del ejercicio en la farmacocinética de los fármacos es
complejo y depende de las características del fármaco, así como de las
condiciones relacionadas con el ejercicio, como el modo, la duración y la
intensidad del ejercicio.
 Sin embargo, el impacto de ciertos tipos de actividad física debe considerarse
en relación con la terapia farmacológica y en el desarrollo de nuevos fármacos.
Ejercicio
 La actividad física (AF) se puede distinguir a grandes rasgos en
aguda y de larga duración (crónica), así como en ejercicios
aeróbicos o de resistencia.
 Estas diferentes formas de actividades están asociadas con
cambios agudos y crónicos en la fisiología que pueden variar
desde una adaptación breve en minutos a horas, así como una
adaptación a largo plazo durante un período de días o semanas.
 Los cambios se aplican al gasto cardíaco, la temperatura
corporal, la motilidad gástrica, el volumen plasmático, las
proteínas plasmáticas, la composición corporal, la capilarización
del corazón y el músculo esquelético, así como la densidad
mitocondrial de los tejidos.
 Todas estas adaptaciones pueden afectar la farmacocinética y la
dinámica de los fármacos.
Ejercicio
 Aunque está aumentando el conocimiento de estas propiedades
del ejercicio, solo hay datos limitados sobre los efectos del
ejercicio sobre la eficacia de los fármacos en los pacientes.
 Los beneficios para la salud a largo plazo del ejercicio a menudo
se atribuyen a cambios en la expresión y actividad de las
proteínas, pero estos cambios suelen ser de corta duración y se
mantienen solo durante varias horas después del ejercicio.
 Sin embargo, el ejercicio repetido también puede conducir a la
acumulación de cambios si los intervalos entre PA son cortos y la
vida media del efecto es larga .
 En este sentido, dicho ejercicio puede tener fuertes efectos sobre
la expresión y actividad de las enzimas metabólicas.
Ejercicio
 La AP afecta la farmacocinética de los fármacos en el
individuo que hace ejercicio en términos de absorción,
distribución, metabolismo y excreción y, por lo tanto,
puede modular la C max , T max , t 1/2 y F.
 Un factor principal que determina las adaptaciones
inducidas por el ejercicio es un cambio en distribución del
flujo sanguíneo que afecta la fisiología de varios órganos y
la composición de la sangre.
 Esto también puede tener un impacto en la unión de los
medicamentos a las proteínas plasmáticas y puede afectar
su eficacia, ya que solo los medicamentos no unidos
pueden inducir un efecto.
Ejercicio
 Ejercicio y absorción de drogas
 Durante el ejercicio, el gasto cardíaco aumenta y el flujo sanguíneo se
desplaza hacia una mayor perfusión de la piel y los músculos, lo que
conduce a una disminución del soporte sanguíneo de los órganos
internos .
 Dependiendo de la intensidad del ejercicio, esto puede conducir a una
disminución de la motilidad gástrica y al vaciamiento asociado con la
absorción retardada del fármaco.
 Además, el aumento del tiempo de tránsito en el tracto GI podría
favorecer la interacción del fármaco con la secreción de ácido gástrico y
las enzimas, lo que puede provocar cambios en la solubilidad, el
metabolismo y la entrada / salida del transportador.
 Sin embargo, este no es el caso del ejercicio aeróbico crónico que induce
un acortamiento de la transición de los alimentos sólidos a través del
estómago y un aumento de la permeabilidad gastrointestinal .
 En cualquier caso, estos cambios pueden influir en la biodisponibilidad
de los fármacos
Ejercicio
 La secreción de ácido gástrico y las concentraciones de HCl son más
bajas durante el ejercicio, lo que facilita la translocación de los fármacos
básicos no ionizados hacia la vasculatura, mientras que los fármacos
ácidos muestran tasas más altas de ionización y, por lo tanto, se
retendrán en el GI en mayor grado.
 Además de los cambios en el tracto gastrointestinal, que muy
probablemente afectarán la absorción de los medicamentos
administrados por vía oral, el aumento del flujo sanguíneo en los
músculos que trabajan durante el ejercicio puede tener un impacto en la
absorción de los medicamentos administrados por vía subcutánea o
transdérmica, asociado con un aumento de la temperatura de la piel y
mayor hidratación.
 Por ejemplo,.
 Además, la absorción transdérmica de nitroglicerina y nicotina de los
parches puede aumentar con el ejercicio .
 Las inyecciones intramusculares de penicilina y diazepam también
proporcionaron concentraciones plasmáticas más altas después del
ejercicio en comparación con los controles en reposo
Ejercicio Efectos sobre la
distribución de fármacos
 Varios estudios también han indicado cambios en la distribución
de medicamentos como resultado del ejercicio. Durante el
ejercicio agudo, la concentración de proteínas plasmáticas
muestra un aumento relativo debido a una disminución del
volumen plasmático . Por otro lado, el ejercicio aeróbico regular
conduce a un aumento del volumen plasmático . Ambas
condiciones afectan las concentraciones del fármaco en el
plasma, así como la distribución y eliminación por cambios en la
unión a proteínas plasmáticas y la distribución del fármaco libre
. La distribución también puede verse afectada por los cambios
en el flujo sanguíneo que impiden que el fármaco llegue a su
tejido objetivo. Varios estudios clínicos indican que los fármacos
betabloqueantes, por ejemplo, muestran un cambio en su
distribución durante el ejercicio, pero no se ha aclarado si los
cambios están asociados con la acción modificada del fármaco.
Ejercicio
 Además de los cambios durante los episodios agudos de ejercicio, el ejercicio regular
crónico conduce a un cambio de tejido adiposo a masa corporal libre de grasa.
 El tejido adiposo está menos hidratado y perfundido, lo que indica que la reducción de
grasa aumenta la biodisponibilidad y la distribución de los fármacos que dependen de las
propiedades fisicoquímicas del fármaco respectivo .
 Además, se sabe que el ejercicio induce la liberación de ácidos grasos libres (AGL) del
tejido adiposo y su traslado a la circulación sanguínea. Los FFA pueden entonces
obstaculizar competitivamente la unión fármaco-proteína que se ha demostrado en ratas,
por ejemplo, donde los aumentos de FFA inducidos por el ejercicio podrían
correlacionarse con niveles aumentados de ampicilina en suero y tejidos .
 Aún faltan estudios clínicos que respalden estos efectos.
 La distribución y el metabolismo de los fármacos también se ven afectados por un
aumento inducido por el ejercicio en la capilaridad del corazón y del músculo esquelético
y en las mitocondrias .
 El aumento de la circulación sanguínea mejora la distribución del fármaco, mientras que
más mitocondrias pueden afectar la actividad de las enzimas metabolizadoras del
fármaco .
 Ambos efectos pueden ocurrir de forma concomitante, ya que los cambios en el flujo
sanguíneo pueden afectar directamente la biogénesis y la actividad mitocondrial, como se
muestra en estudios que utilizan ejercicios de restricción del flujo sanguíneo
Ejercicio
 Ejercicio y metabolismo de las drogas
 Como se mencionó anteriormente, el metabolismo de los fármacos se
produce principalmente en el hígado por la acción de las enzimas
CYP450.
 Los cambios en el flujo sanguíneo hepático durante el ejercicio pueden
influir en el metabolismo hepático y la depuración de fármacos.
 Sin embargo, esto depende al menos parcialmente de la tasa de
extracción hepática del fármaco. Los fármacos con extracción hepática
baja sólo dependen de los cambios en el flujo sanguíneo hasta cierto
punto, mientras que el metabolismo de los fármacos con extracción
hepática elevada puede modificarse drásticamente por alteraciones del
flujo sanguíneo .
 Otro factor es que el ejercicio exhaustivo agudo se asocia con varios
efectos inflamatorios que pueden influir en el metabolismo de los
fármacos, como por ejemplo mediante la regulación a la baja de la
síntesis de ARNm de las enzimas metabolizadoras.
Ejercicio
 Esto podría ocurrir en asociación con los efectos epigenéticos del
ejercicio, como se ha demostrado para la adenosina monofosfato
quinasa, por ejemplo, una enzima metabólica clave, que mostró
metilación modificada en la sangre y las células del músculo
esquelético después del ejercicio .
 Por el contrario, tipos específicos de ejercicio crónico se han
relacionado con la regulación positiva de las enzimas metabolizadoras,
lo que conduce a un aumento del aclaramiento, posiblemente debido a
un aumento del tamaño del hígado y del contenido de CYP450 .
 Un efecto adicional del ejercicio exhaustivo es la acumulación de
lactato que disminuye el pH de la sangre.
 Esto podría afectar al metabolismo de los fármacos básicos que tienen
una fracción libre aumentada en un ambiente ácido, mientras que los
fármacos ácidos muestran una mayor capacidad de unión a proteínas
(p. Ej., A la albúmina)
Ejercicio
 Efectos del ejercicio físico sobre la excreción de drogas
 El ejercicio también puede afectar la excreción de fármacos de la circulación, que se
realiza principalmente por la orina y la bilis. Debido a la disminución del flujo sanguíneo
en los órganos internos, la tasa de filtración glomerular en el riñón puede disminuir hasta
un 30% durante el ejercicio, dependiendo de la intensidad del ejercicio .
 Por lo tanto, los fármacos que se secretan en forma inalterada se ven afectados con mayor
probabilidad por el ejercicio y pueden mostrar una acumulación en el plasma, como ya se
ha demostrado con varios fármacos, incluidos el atenolol o la procainamida .
 Sin embargo, no se ha aclarado si los cambios tienen relevancia clínica. El ejercicio afecta
la excreción renal, por ejemplo, mediante un cambio a un pH urinario más alto.
 Como se mencionó anteriormente, esto conduce a la neutralización de los fármacos
débilmente básicos, lo que limita su excreción, mientras que los fármacos ácidos se
ionizan y, por lo tanto, se excretan más fácilmente . La excreción biliar también cambia
con el ejercicio.
 El flujo y la excreción de ácidos biliares aumentan y la reabsorción intestinal disminuye,
lo que conduce a mayores tasas de excreción de colesterol, por ejemplo
Estudios clínicos sobre el ejercicio
y los efectos de las drogas
 Se han realizado varios estudios clínicos para investigar los efectos de la
actividad física sobre las drogas. Muchos de estos estudios se centraron en
fármacos cardiovasculares, como los betabloqueantes como el atenolol o el
propranolol, el bloqueador de los canales de calcio verapamilo o la
digoxina. Los resultados son relativamente heterogéneos y muestran niveles
plasmáticos de fármaco aumentados, disminuidos o sin cambios después del
ejercicio, lo que podría deberse al hecho de que las condiciones del estudio
diferían drásticamente entre sí. Se investigaron voluntarios sanos, así como
pacientes en terapia con medicamentos, y los modos de ejercicio
comprendieron caminar en cinta rodante, andar en bicicleta, subir escaleras,
etc., durante diferentes períodos de tiempo, con diferente intensidad y varios
números de repeticiones. Curiosamente, en la mayoría de los casos, solo se
determinaron los parámetros farmacocinéticos, como la concentración
plasmática o la excreción urinaria, mientras que parámetros clínicos como la
presión arterial, en el caso de los betabloqueantes, no fueron analizados. Los
grupos de control a menudo no se utilizaron para la comparación y muchos de
los estudios incluyeron solo un número reducido de participantes .
Estudios clínicos sobre el ejercicio
y los efectos de las drogas
 Otros estudios evaluaron la influencia del ejercicio sobre la eficacia de la
warfarina.
 De manera similar a los alimentos ricos en vitamina K, el nivel de actividad
física tiene un impacto en los efectos de la warfarina en la terapia de
anticoagulación.
 Los pacientes muy activos requirieron dosis más altas de warfarina pero
mostraron un 38% menos de riesgo de hemorragia mayor.
 Los mecanismos que conducen a estos efectos aún no se han aclarado . Como se
mencionó anteriormente, el ejercicio también muestra un fuerte efecto sobre
los niveles de glucosa en sangre regulados por la insulina.
 La inyección de insulina en diferentes sitios del cuerpo se asoció con un
aumento en la absorción de insulina, hiperinsulinemia e hipoglucemia en
combinación con la actividad física .
 La teofilina, que se utiliza para el tratamiento de pacientes con asma, también
se ve afectada por el rendimiento del ejercicio con aumentos en la vida media y
disminuciones en el aclaramiento, lo que podría dar lugar a efectos tóxicos.
Estudios clínicos sobre el ejercicio
y los efectos de las drogas
 A pesar de todos los estudios mencionados anteriormente,
es difícil crear un modelo general para las interacciones
ejercicio-fármaco debido a que tanto los fármacos como los
individuos que hacen ejercicio presentan propiedades
heterogéneas en cuanto a sus características bioquímicas,
por ejemplo, o al tipo de ejercicio. que se realiza y el estado
del entrenamiento. Esto es aún más complicado
considerando las vías de administración de los
fármacos. Sin embargo, estos estudios al menos indican
que el ejercicio puede afectar la farmacocinética de los
fármacos (p. Ej., Algunos betabloqueantes) con un índice
terapéutico estrecho (relación entre dosis beneficiosas y
tóxicas), lo cual es una consideración importante cuando se
trata a pacientes que realizan ejercicio con estos fármacos
Estudios clínicos sobre el ejercicio
y los efectos de las drogas
 En resumen, está bien establecido que el ejercicio puede
influir en la farmacocinética de los fármacos , pero el
impacto potencial en las respuestas terapéuticas es aún
menos claro.
 Actualmente, se carece en gran medida de estudios clínicos
estandarizados sobre estos cambios terapéuticos, aunque la
comprensión de estas interacciones fármaco-ejercicio es
extremadamente importante, especialmente para pacientes
con enfermedades existentes que reciben tratamiento
farmacológico con fármacos recetados con frecuencia o de
rango terapéutico estrecho. Además, tal conocimiento
podría respaldar la eficacia y también la seguridad de los
medicamentos desarrollados recientemente.
Estudios clínicos sobre el ejercicio
y los efectos de las drogas
 El problema del ejercicio, al igual que de la dieta, es su alta
heterogeneidad en cuanto al nivel de agotamiento, y si se realiza
ejercicio aeróbico o anaeróbico, de resistencia o de fuerza.
 Además, no se sabe cuáles y cuántas respuestas moleculares son
inducidas por el ejercicio y cuáles están reguladas por otras
condiciones biológicas, como la edad, el género, precondición
genética y nutrición, lo que hace aún más complicada la
distinción de los efectos del deporte sobre la eficacia de los
medicamentos.
 No obstante, los parámetros farmacocinéticos de la mayoría de
los medicamentos se evalúan típicamente en condiciones de
reposo y no estresantes y, en consecuencia, es posible que no se
haya informado de la posibilidad de interacciones
medicamentosas con el ejercicio.
Estudios clínicos sobre el ejercicio
y los efectos de las drogas
 Los estudios clínicos que integran la actividad física se realizan
principalmente en voluntarios jóvenes sanos que realizan series
únicas de un tipo específico de ejercicio para lograr cierta
estandarización de los estudios.
 Sin embargo, estas condiciones de estudio no reflejan una
situación clínica realista y, por lo tanto, la importancia clínica a
menudo es cuestionable.
 Sería extremadamente importante realizar también estos
estudios en pacientes con diferentes enfermedades y en
diferentes terapias farmacológicas, pero bajo condiciones
estandarizadas para el programa de ejercicios.
 Además, se necesitan estudios sobre diferentes tipos de ejercicio
continuo a largo plazo, ya que los primeros indicios indican que
la duración del ejercicio puede marcar una gran diferencia
Estudios clínicos sobre el ejercicio
y los efectos de las drogas
 La estandarización de las condiciones de ejercicio en los
estudios clínicos podría facilitarse mediante protocolos de
estudio claramente definidos y subconjuntos de población.
 Además, una combinación de estudios realizados en
diferentes instituciones de investigación claramente
avanzaría nuestro conocimiento sobre los efectos del
ejercicio.
 Entonces, también podría ser posible ajustar las terapias
individualmente para diferentes poblaciones de pacientes,
distinguiendo entre individuos físicamente activos e
inactivos, por ejemplo, e integrando su nivel de condición
física, así como la intensidad y el tipo de ejercicio.
Observaciones finales

 El ejercicio y los cambios en la dieta a menudo se recomiendan

como medidas terapéuticas básicas o concomitantes en varias
enfermedades.
 Sus propiedades beneficiosas son indudables, pero sus efectos
potenciales sobre la eficacia de los fármacos a menudo no se
respetan, aunque pueden tener un impacto en el resultado
terapéutico en pacientes individuales.
 Varios enfoques científicos han intentado aclarar los cambios
farmacodinámicos y farmacocinéticos inducidos por el ejercicio y
las intervenciones dietéticas, pero aún quedan muchas preguntas
abiertas.
 Un gran problema en este contexto es la gran variabilidad de los
efectos inducidos por el estilo de vida. Es obvio que el ejercicio y
la dieta son parámetros muy variables y que dependen de un gran
número de requisitos previos diferentes.
Observaciones finales
 Las interacciones entre la comida, el ejercicio y las drogas son casi ilimitadas y
dependen del tipo de comida / ejercicio, la fuerza, vía de administración del
fármaco, propiedades químicas del fármaco, predisposición genética o
microbioma de los pacientes, por citar algunos ejemplos.
 Los cambios fisiológicos inducidos por el ejercicio o la dieta pueden ser a corto
o largo plazo y pueden afectar las interacciones entre los alimentos y los
medicamentos o entre el ejercicio y los medicamentos, probablemente hasta
cierto punto a través de alteraciones en el microbioma intestinal que rara vez se
han investigado hasta ahora.
 Otro punto es que los efectos difieren en gran medida de un fármaco a otro y
los efectos de un fármaco individual o de una clase de fármaco no reflejan
necesariamente los efectos sobre otros fármacos.
 Dado que tal vez no sea posible aclarar de manera integral todas las
interacciones dieta-fármaco, ejercicio-fármaco, la aparición de plasticidad
farmacológica podría superarse aplicando varias medidas alternativas
diferentes, como aumentar la especificidad de fármacos recientemente
desarrollados para subpoblaciones de pacientes.
Observaciones finales

 En cualquier caso, debe tenerse en cuenta que es posible

que sea necesario ajustar la dosis del fármaco después o
durante los cambios en el estilo de vida, ya que los
diferentes tipos de plasticidad farmacológica provocan
cambios en la eficacia y toxicidad del fármaco.
 Esto es particularmente importante para medicamentos
con una ventana terapéutica estrecha. Los pacientes que
toman estos medicamentos deben ser informados y
monitoreados cuidadosamente.
 Por otro lado, también debe tenerse en cuenta que, en
algunos casos, los efectos inducidos por el estilo de vida
sobre las respuestas a los fármacos pueden ser
estadísticamente significativos pero tienen una relevancia
clínica limitada.
Observaciones finales
 En conclusión, los datos resumidos en esta revisión indican
que los cambios en el estilo de vida en la dieta o la actividad
física inducen un amplio espectro de plasticidad
farmacológica que podría interferir con la eficacia y
toxicidad de varios fármacos.
 Los médicos y los pacientes deben tener en cuenta estas
posibles interacciones, así como durante el desarrollo de
nuevos fármacos terapéuticos.

 Int J Mol Sci. 2021 Jul; 22(14)

 The Impact of Diet and Exercise on Drug Responses
 Ellen Niederberger1,* and Michael J. Parnham2,3
 https://www.youtube.com/watch?v=iB2JzHH8yIM