Linfomas Histiocitosis Mastocitosis

FACULTAD DE MEDICINA
DERMATOLOGÍA
TEMA 18:
LINFOMAS CUTÁNEOS
HISTIOCITOSIS
MASTOCITOSIS
Prof. Dr. Antonio González Ruiz

Prof. Antonio González Ruiz. Dermatología
LINFOMAS CUTÁNEOS
LINFOMAS CUTÁNEOS:
INTRODUCCIÓN:
-Los linfomas cutáneos (LC) son un grupo heterogéneo de neoplasias linfoides que se
Prof. Antonio González Ruiz. Linfomas cutáneos
distinguen por la proliferación clonal de linfocitos T o B con especial tropismo por la

piel.
-Estas alteraciones linfoproliferativas cutáneas pueden manifestarse sólo en la piel sin
que se halle enfermedad extracutánea en el momento del diagnóstico (LC primarios) o
afectarla de forma secundaria (LC secundarios).
-La mayoría (75-80%) de linfomas que afectan la piel son linfomas T (LCCT).
-Los linfomas cutáneos B (LCCB) suelen ser de origen extracutáneo (LC secundarios), se
presentan en la piel como lesiones únicas, monomorfas y rojovioláceas, metastásicos y
raramente primarios.
-Los LC tiene unas características, pronóstico y tratamiento diferentes al de sus
correspondientes nodales.
-Existe una amplia variedad de linfomas cutáneos con diferencias muy marcadas en su
forma de presentación, curso clínico, reporte histológico, respuesta al tratamiento y
pronóstico.
LINFOMAS CUTÁNEOS:
CLASIFICACIÓN:
-En la actualidad se utiliza la clasificación de la WHO/EORTC (European Organization for
Research and Treatment of Cancer) de 2005 modificada en el 2008.
-Se basa en la combinación de criterios clínicos, histológicos, inmunohistoquímicos y

genéticos de los LC.
LINFOMAS CUTÁNEOS de CÉLULAS T:
-Los linfomas cutáneos de células T (LCCT) son linfomas de bajo grado no-Hodgkin. La
piel es el segundo sitio más común, después del tracto gastrointestinal, de presentación
de linfomas no-Hodgkin extranodales.
-Las dos formas más frecuentes de linfomas cutáneos de células T son:

1-Micosis Fungoide
2-Síndrome de Sézary.
-Otras formas son:
3-Linfomas cutáneos primarios CD30+ :
-Papulosis linfomatoide
-Linfoma cutáneo primario anaplásico de células grandes
-Los linfomas cutáneos se diagnostican por la clínica, la histología, el inmunofenotipo y

el análisis genotípico.
1- MICOSIS FUNGOIDE (MF):
DEFINICIÓN:
-Linfoma de células T maduras que se manifiesta por manchas, placas y tumores;
histológicamente se distingue por infiltrado de linfocitos T, epidermotropos de tamaño
mediano y núcleos cerebriformes que infiltran la dermis y la epidermis.

-Descrito por Jean Louis Alibert en 1806.
EPIDEMIOLOGÍA:
-Es el LCCT más frecuente, supone l 50% de los LC.
-Tiene un curso progresivo de años o décadas, con una fase inicial generalmente
indolente.
-Incidencia anual de 0’4 x 100.000 habitantes y año.
Dos veces más frecuente en hombres que en mujeres.
-Se manifiesta habitualmente en la 5ª o 6ª décadas de la vida.
ETIOPATOGENIA:
-Desconocida. Parecen estar implicados diferentes mecanismos etiopatogénicos:
1-Factores ambientales: químicos, metales, herbicidas/pesticidas.
2-Virus: virus HTLV-1 en sangre periférica o en las lesiones.
3-Factores genéticos: incluyen anormalidades cromosómicas.
4-Factores inmunológicos: inmunosupresión (VIH +, trasplantados…)
MAIFESTACIONES CLÍNICAS:
-Existe una forma clínica clásica que evoluciona en tres fases, aunque los tumores
pueden aparecer de novo a lo que se llama micosis fungoide d’emblee.
1-Fase inespecífica, maculosa o eccematosa:

-Aparecen máculas, solitarias o múltiples, eritematosas o parduzcas con fina descamación, de
tamaño variable. Las lesiones se localizan en áreas no expuestas al sol y son asintomáticas o
pruriginosas. Durante esta etapa puede haber regresión clínica, sin dejar cicatriz.
-Semejan a lesiones de dermatitis de contacto, psoriasis o dermatitis atópica, por lo que el estudio
histológico es importante.
-El estudio histológico en esta fase suele ser inespecífico por lo que se hace necesaria la realización
de biopsias cada cierto tiempo
-El pronóstico de la micosis en estadios de mácula es muy variable; en algunos pacientes muestra
involución espontánea, mientras que en otros su curso progresa demasiado rápido.
2-Fase infiltrativa en placas:
-Esta etapa se manifiesta como progresión del estadio de maculoso, pero puede
aparecer de novo. Se distingue por placas bien delimitadas e infiltradas, de color rojo
asalmonado, que puede llegar a tomar un tinte violáceo. Algunas placas pueden tener
escamas y los grados de induración varían hasta ulcerase. Éstas pueden mostrar
regresión espontánea en el centro y formar lesiones anulares.
-Histología: Paraqueratosis y denso infiltrado dérmico en banda de linfocitos atípicos
CD4+ de núcleo cerebriforme. Estos infiltrados muestran epidermotropismo hasta
formar acúmulos de linfocitos intraepidérmicos llamados microabscesos de Pautrier.
-Pronóstico: Peor que en la fase maculosa, aunque también puede haber regresión
espontánea. En un estudio de cohorte se demostró que la supervivencia media de esta
etapa es de 11.7 años.
Placa infiltrada
Microabcesos de Pautrier
Forma anular
3-Fase tumoral:
-Los tumores tienen apariencia de nódulo, de color rojo brillante y muestran predilección por la
cara y los pliegues del cuerpo. En ocasiones los tumores se ulceran y suele ser común que hayan
sido precedidos por un estadio de manchas y de placas. No obstante, ya hemos mencionado que,
pueden manifestarse de novo y recibir el nombre de micosis fungoide d’emblee.
-Histología: Desaparece el epidermotropismo. En la dermis papilar y reticular hay marcado

infiltrado de linfocitos atípicos, que pueden mezclarse con células inflamatorias. Hay crecimiento
vertical de la neoplasia, que puede afectar hasta el tejido celular subcutáneo.
DIAGNÓSTICO de LC:
-Ante una lesión clínica sospechosa de proceso linfoproliferativo hemos de tener la
siguiente actitud para confirmar o descartar dicho proceso:
1-Examen clínico: Exploración de piel, mucosas y ganglios.
2-Biopsia cutánea:
-Estudio histopatológico: Tinciones habituales (H/E, PAS, Giemsa)
-Estudio inmunohistoquímico (inmunofenotipo), imprescindible para tipificar
los procesos linfoproliferativos en T o B. El inmunofenotipo de la MF muestra que se
trata de un linfoma T periférico constituido por células T (CD3+), helper o
cooperadoras (CD4+ CD8-), de memoria (CD45Ro+)que pertenecen al tejido linfoide
asociado a la piel y que pierden la expresión de CD7. Ocasionalmente pueden ser
CD4- CD8+
3-Inmunogenotipificación: ¿Cuándo se han de utilizar técnicas de biología

molecular?: En la mayoría de los casos no son necesarias. Diferencian procesos
linfoproliferativos malignos (proliferaciones monoclonales) de benignos
(proliferaciones policlonales).
Se realiza mediante:
-El análisis del receptor de células T (TCR) mediante PCR.
-Análisis de los genes de Igs de cadena pesada (IgH).
-Una vez establecido el diagnóstico de proceso linfoproliferativo T o B se han de solicitar

determinadas exploraciones que veremos a continuación para el caso de LCCT.
DIAGNÓSTICO de MF:
-Una vez establecido el diagnóstico de proceso linfoproliferativo T, se han de solicitar

determinadas exploraciones:
1-Estudio de extensión de las lesiones cutáneas y ganglios si los hay (TNM).

2-Analítica completa incluyendo:

Hemograma, bioquímica hepática y renal.
LDH y beta-2-microglobulina, que son factores pronósticos.
Serología anti HTLVI y II, antiCMV y anti EBV.
Estudio de sangre periférica para descartar células de Sézary.
3- Estudios de imagen: Rx tórax, TAC toraco-abdominal (adenopatías).
4- Biopsia de médula ósea: descarta la posible infiltración por linfoma. En

todos los casos excepto en estadios iniciales con lesiones sólo cutáneas.
5-Evaluación de la posible afección visceral: en estadios avanzados y cuando

haya datos de sospecha de estar infiltrados por linfoma (gastrointestinal,
pulmón…). Exploraciones comlementarias: analítica, ecografía, biopsia
del órgano a estudiar…
-Una vez realizados dichos estudios se decidirá ña actitud terapéutica.

PRONÓSTICO:
-Los estadios iniciales de a MF (T1) tienen un buen pronóstico con una supervivencia superior a 30
años falleciendo los pacientes por otras causas.
-La evolución a estadio en placa o tumoral es impredecible.
-Transformación a linfoma cutáneo de célula grande (LCCG): implica un mal pronóstico. Puede
ocurrir en las fases avanzadas de MF . Se considera transformación de MF a LCCG cuando las

células grandes suponen más del 25% de las presentes en el infiltrado.
-Por tanto, los factores pronósticos so,
-Tipo y extensión de las lesiones cutáneas (TNM): T1<T2<T3<T4.
-Presencia de adenopatías.
-Enfermedad extracutánea.
-Edad superior a 60 años.
-Transformación a LCCG.
T1 lesiones en <10% superficie cutánea.

T2 Lesiones en <10% superficie cutánea.
T3 presencia de tumores cutáneos.
T4 eritrodermia.
N1 adenitis reactiva o dermatopática.
N2, N3 , N4 según el grado de infiltración ganglionar
por linfocitos atípicos.
TRATAMIENTO:
-Podemos clasificar las terapias en 2 grandes grupos:
1-TRATAMIENTOS DIRIGIDOS A LA PIEL:
-Corticoides tópicos: estadios iniciales y lesiones localizadas.
-Quimioterapia tópica: Mecloretamina (NH2) o carbustina (BCNU). 50-75% remisiones
completas.
-Bexaroteno tópico: en lesiones limitadas.

-Fototerapia: -UVB banda estrecha (311 nm): lesionjes iniciales. Respueta del 75%.
-PUVA: Tratº de elección en estadios IA-IIA. Remisiones del 80.-90%.
-Radioterapia: -Radioterapia local: lesiones tumorales resistentes a otros tratamientos.
-Irradiación corporal total con electrones (baño de electrones): Tratº de
elección en placas infiltradas o pequeños tumores generalizados.
2-TRATAMIENTOS SISTÉMICOS:
-Modificadores de la respuesta biológica IFN alfa 2.
-Retinoides: especialmente el bexaroteno. Efectos secundarios: hipertrigliceridemia
severa e hipotiroidismo.
--Ontak (denileukin diftitok): Proteina de fusión de toxina difteria e IL2 dirigido a la
porción CD25 del receptor de IL2 de las células tumorales.
-Quimioterapia: La combuinación más utilizada es el CHOP (ciclofosfamida, adriamicina,
vincristina, prednisona) con respuestas parciales y de corta duración.
-Vorinostat: Inhibidor de histona desacetilasa (bloquea la desacetilación de histonas).
3- TRASPLANTE ALOGÉNICO DE CELULAS PRECURSORAS:

-Remisiones completas de larga duración. Indicado en pacientes jóvenes. Elevada incidencia de
enfermedad injerto contra huesped: 90%!!
VARIANTES DE MICOSIS FUNGOIDE:
-Además de esta forma de presentación clásica, existen otras formas de MF en las cuales no
entraremos:
VARIANTES CLÍNICAS:
MF hipopigmentada
MF eritrodérmica
MF ictiosiforme
MF palmar y plantar Podemos entender por qué a la MF
MF papilomatosa se le llama la gran simuladora.
MF papular
MF solitaria o unilesional
MF invisible
VARIANTES CLINICO-PATOLÓGICAS:
MF foliculotropa
MF con quistes infundibulares eruptivos
MF siringotrópica
Síndrome de la piel laxa granulomatosa
Reticulosis pagetoide o enfermedad de Woringer-Kolopp
MF poiquilodérmica (poiquilodermia atrófica vascular)
MF ampollosa y MF dishidrótica
MF anetodérmica
MF hiperpigmentada
MF purpúrica
MF pustulosa
MF verrucosa
2- SÍNDROME DE SÉZARY:
CONCEPTO:
-Es un linfoma cutáneo leucémico, una forma agresiva poco frecuente (menos del 5%) de LCCT.
CLÍNICA:
-Tríada CARACTERÍSTICA: Eritrodermia, linfadenopatías periféricas y más de un 10% de linfocitos
atípicos (cerebriformes) en sangre, llamadas células de Sézary.

-La eritrodermia está infiltrada al tacto, de aspecto edematoso y descamativa.
-El prurito es el síntoma principal y puede llegar a tener un gran impacto en la calidad de vida.
-Otras manifestaciones cutáneas: queratodermia palmoplantar, onicodistrofia, alopecia y ectropion
HISTOPATOLOGÍA:
-Similar ala MF pero con menor o sin epidermotropismo.
-La morfología celular muestra linfocitos de pequeño/mediano tamaño , pleomórficos, de núcleo
cerebriforme (células de Sézary).
-Inmunofenotipo: CD3+, CD4+, CD5+. CD7-, CD8-, CD 26 -.
-Genética molecular: reordenamiento clonal del receptor de las células T (RCT) y anomalías
cromosómicas.
Hiperqueratosis pp
Eritrodermia edematosa
Ectropion
Células de Sézary
DIAGNÓSTICO:
-Número de células de Sézary necesarias para hace el diagnóstico es de al menos el 10%

de los linfocitos totales o una cifra absoluta de al menos 1.000/mm2.
-Criterios diagnósticos (consenso ISCL/EORTC, año 2007): han de cumplirse una o varias
de las siguientes caracterísiticas:
1- Eritrodermia.
2- Al menos 1.000 células de Sézary circulantes por mcrol.
3- Aumento de CD4 + con una proporción CD4/CD8> 10
4- Aumento CD4+ con fenotipo anormal
5- Reordenamiento clonal del receptor de las células T.
TRTAMIENTO:
-La respuesta a los diferentes tratamientos es mala.

-La supervivencia a los 5 años es menor al 50%.
-Tratamiento clásico: prednisona 20 mg + clorambucilo 4 mg. Bien tolerado.
-PUVA terapia.
-Fotoféresis extracorpórea: resultados variables.
-Otros: MTX, bexaroteno, IFN alfa.
-Poliquimioterapia (CHOP): ciclofosfamida, adriamicina, vincristina, prednisona.
-Alemtuzumab: Anti CD52, antígeno de superficie celular presente en grandes

cantidades en los linfocitos T y B.
-Ac anti CD4.
-Vorinostat: Inhibidor de histona desacetilasa (bloquea la desacetilación de histonas).
-Trasplante de médula ósea.

TRATAMIENTO DEL PRURITO:
Fármaco Dosis Mecanismo de acción

Aprepitant 80m/día
125mg-80mg-80mg/14 días Antagonista del R de sustancia P
Naloxona 0,2 mg/sc/3-4 horas Antagonista del R mu opioide
Naltrexona 50-100 mg/día Antagonista del R mu opioide
Butorfanol 1 mg intranasal al día Antagonista del R mu opioide

Agonista R kappa
Mirtazapina 7,5-15 mg/día ¿Antidepresivo?
Gabapentina 300-2400mg (max) Antiepileptico
Talidomida 50-100 mg/día ¿?

3- LINFOMAS CUTÁNEOS PRIMARIOS CD 30 + :
-Es el segundo grupo en frecuencia de linfomas cutáneos.
-Buen pronóstico y supervivencia del 96-100% a os 5 años.
-Incluyen un espectro de entidades cuyo denominador común es la presencia del Ag CD30.
-En un extremo estaría la Papulosis Linfomatoide (PL) y en el otro el Linfoma Anaplásico de Células
Grandes (LACG).
1-PAPULOSIS LINFOMATOIDE:
CONCEPTO:
-Definida por Macaulay en 1968. Se considrea un linfoma T de bajo grado.
-Es una enfermedad crónica (duración de meses a décadas) y recurrente que puede tener
regresión espontánea.
ETIOLOGÍA:
-De etiología desconocida pero un 10-20% de los casos de PL precede, se asocia o viene seguida
de por otro tipo de linfoma, micosis fungoide, linfoma anaplásico de células grandes CD30
positivo o enfermedad de Hodgkin.
CLINICA:
-Se distingue por lesiones cutáneas papulonodulares de pequeño tamaño (< de 1 cm), la mayor
parte con centro necrótico, autoinvolutivas (duran de 3 a 6 semanas) con curación espontánea
dejando cicatrices atróficas. Son recidivantes, curando en brotes estos con una con una evolución
prolongada de entre 3 meses y 40 años.
HISTOLOGÍA:
-Clásicamente se han descrito 3 tipos de de PL, tipo A, tipo B y tipo C, según el tipo de infiltrado y
su disposición. Los 3 tipos pueden verse en el mismo paciente durante su evolución.
PL tipo A, tipo Histiocítico (80%):

Infiltrado dérmico de linfocitos atípicos grandes CD30+. Se acompaña de un infiltrado inflamatorio

extenso, compuesto por neutrófilos, eosinófilos, histiocitos y linfocitos pequeños.
PL tipo B, tipo micosis fungoide (10%):

El infiltrado es monomorfo y está constituido por linfocitos de tamaño pequeño a mediano, con
núcleo cerebriforme. Se evidencia epidermotropismo de los linfocitos atípicos, esto es típico de este
tipo B. Para algunos autores representaría una forma papular de MF.
PL tipo C, tipo linfoma anaplásico de células grandes (10%):

Infiltrado nodular de nidos de células grandes atípicas CD30+ cohesionadas , monótona que
constituye más del 50% del infiltrado. Las células inflamatorias son escasas y su disposición,
superficial y profunda. En muchos casos indistinguible de un linfoma anapláscio de células grandes.
Inmunofenotipo:
-Las células grandes de los infiltrados de los tipos A y C son CD30+
-El infiltrado es CD4+ CD8- CD3-/+
Genética molecular:
-Reordenamiento clonal del gen del receptor de las células T (RCT) en el . 60% de los casos
PRONÓSTICO:
-La PL fue definida por Macaulay como «erupción clínicamente benigna , crónica, autoinvolutiva,
pero histologicamente maligna».
-Si bien la PL tiene un curso clínico benigno, con una sobrevida a 5 años del 100%,quienes la
padecen tienen un riesgo incrementado de desarrollar una segunda neoplasia, linfoide o no, tanto
en la población adulta como pediátrica.
-En el caso de que la segunda neoplasia sea de estirpe linfoide, si ésta se limita a la piel, el
pronóstico es generalmente favorable; sin embargo, en los pacientes que desarrollan un linfoma
sistémico CD30+, el pronóstico es con frecuencia malo.
-El pronóstico es excelente, con una esperanza de vida normal, incluso si la enfermedad es crónica
con lesiones recurrentes y con un mayor riesgo para desarrollar neoplasias linfoides secundarias
(entre el 4% y el 25% de los pacientes).
TRATAMIENTO:
-El tratamiento incluye los esteroides tópicos en las fases iniciales de la enfermedad que, en
aquellos casos con un mayor número de lesiones, se combina o sustituye por fototerapia
(tratamiento con psoralenos y luz UVA [PUVA]) o por metotrexato (MTX) oral a dosis bajas. El
tratamiento no garantiza la regresión total de las lesiones, y las recaídas son habituales con la
reducción de las dosis o tras la interrupción del tratamiento. Como alternativa al tratamiento con
MTX, puede utilizarse interferón alfa-2a
2-LINFOMA CUTÁNEO PRIMARIO ANAPLÁSICO DE CÉLULAS GRANDES (LCACG):
CONCEPTO:
-Es una neoplasia linfoide T CD30+ que se presenta inicialmente en la piel y tiene buena respuesta
al tratamiento y buen pronóstico, no es común que ocasione la muerte de los pacientes, tiene una
supervivencia a los 10 años del 90%. Aunque microscópicamente es un linfoma de alto grado, su
evolución, pues, es favorable.

-La progresión de PL a LCACG limitado a la piel parece no empeorar el pronóstico.
-En pacientes VIH el LACG se ha asociado al herpesvirus 8 (VHH-8).
CLINICA:
-Afecta a adultos de ambos sexos y se manifiesta como nódulos grandes, de color rojo-marrón, con
tendencia a la ulceración, únicos o múltiples que en un 20% de los pacientes regresan de manera
espontánea, aunque no son excepcionales las recidivas cutáneas.
-Un 10% de los pacientes presentarán diseminación de las lesiones con presencia de adenopatías.
Nódulo tumoral único Nódulos tumorales múltiples Nódulo tumoral ulcerado

HISTOPATOLOGÍA:
-El LCACG es similar, desde el punto de vista histológico, a la papulosis linfomatoide tipo C sobre
todo en los casos ulcerados. Se manifiesta como un infiltrado nodular o difuso dermo-hipodérmico
de linfocitos grandes, pleomórficos y atípicos CD30+ (> 75% de las células del infiltrado) con
tendencia a la cohesión y suele haber un infiltrado inflamatorio periférico.
-Inmunofenotipo de las células atípicas: Linfocitos T CD3+, CD4+, CD30+ y, en general, CD8-
Tiene falta de expresión de una proteína llamada quinasa del linfoma anaplásico (ALK). Esta falta
de expresión de ALK en los LCACG no se considera factor de mal pronóstico, al contrario de lo que
ocurre en los linfomas anaplásicos de células grandes nodales.
-Genética molecular: la mayoría muestran reordenamiento del gen del receptor de las células T.
Linfocito atípico grande
TRATAMIENTO:
-Lesión única: responden bien a radioterapia o extirpación quirúrgica.
-Lesiones múltiples: MTX 5-20 mg/semana o IFN alfa.
-Afectación extracutánea: poliquimioterapia.
LINFOMAS CUTÁNEOS de CÉLULAS B:
-Los linfomas cutáneos primarios de células B (LCCB) son mucho menos frecuentes que
los LCCT, representando entre el 20-25% de todos los linfomas primarios cutáneos.
-Se trata de un grupo de linfomas extranodales con buen pronóstico, la ausencia de

afección sistémica a los 5 años es un criterio que cumplen la mayoría.
-Existen 3 formas principales:
1- LCCB de la zona marginal.

2-LCCB centrofolicular.
3-LCCB primario difuso de célula grande, de tipo pierna.
1- LINFOMA CUTÁNEO PRIMARIO DE CÉLULAS B DE LA ZONA MARGINAL:
DEFINICIÓN:
-Es una forma de LCCB indolente, de bajo grado, caracterizado por observarse células B pequeñas,
como células de la zona marginal.
CLÍNICA:
-Pápulas, lacas o nódulos de color rojo violáceo, generalmente multifocales, localizadas en trono,
extremidades y cabeza. Tienen tendencia a la recidiva pero su localización extracutánea es
excepcional.
ETIOPATOGENIA:
-En una minoría de casos se ha demostrado la asociación con la Borrelia burdorgferi.
HISTOPATOLOGÍA:
-Infiltrado dérmico nodular o difuso constituido por linfocitos B pequeños, células B de la zona
marginal, células linfoplasmocitoides y células plasmáticas.
-Inmunofenotipo: células CD20+, bcl2+
-Muestra reordenación clonal para las cadenas pesadas de Igç (IgH).
PRONÓSTICO Y TRATAMIENTO:
-pronóstico excelente. Supervivencia a los 5 años del 99%.
-Tratº: corticoides tópicos o intralesionales. Antibioterapia en los acsos asociados a Borrleia.
Exéresis quirúrgica en lesiones únicas o radioterapia, incluso observación y abstinencia terapéutica.
-Casos con lesiones multifocales: clorambucilo, IFN alfa intralesional o subcutáneo, Rituximab (anti
CD20) sistémico o intralesional son buenas opciones de terapia.
2- LINFOMA CUTÁNEO PRIMARIO DE CÉLULAS B DEL CENTROFOLICULAR:
DEFINICIÓN:
-Proliferación neoplásica de las células del centro germinal mezcla de centrocitos (células del
centro folicular pequeñas y grandes de núcleo hendido) y centroblastos (células del centro folicular
grandes y de nucleolo prominente), limitada a la piel.

CLÍNICA:
-Lesiones papulosas, placas o tumores, aisladas o en grupos, rodeadas de máculas eritematosas
afectando preferentemente a varones de 60 años, localizadas en frente, cuero cabelludo y espalda
(linfoma de Crosti) , raramente presentan ulceración.
-Tienen un comportamiento crecimiento progresivo lento aumentando de tamaño con los años. La
diseminación extracutánea es muy rara.
HISTOPATOLOGÍA:
-Infiltrado dérmico y subcutáneo nodular o difuso, raramente folicular. Las células adoptan la
morfología de centrocitos y centroblastos.
-Inmunofenotipo: linfocitos atípicos CD20+, CD79a+, CD10+, Bcl-6+ . Con expresión de Ig de
superficie (IgS). La expresión de proteína Bcl-2 es negativa lo cual los diferencia de los nodales.
-Genética molecular: reordenamiento clonal del gen de las inmunoglobulinas.
-Pronóstico bueno con supervivencia a los 5 años del 95%.
-Tratº en casos aislados: Rdioterpia o cirugía.
-Lesiones muy extensas o diseminación extracutánea: poliquimioterapia. Rituximab.
3- LINFOMA CUTÁNEO PRIMARIO DIFUSO DE CÉLULA GRANDE, TIPO PIERNA:
DEFINICIÓN:
-LCCB primario en el que se observa un infiltrado difuso compuesto por centroblasdtos e
inmunoblastos y que se localiza en piernas, aunque puede presentarse en otras localizaciones.
CLÍNICA:
-Lesiones eitematovioláceas nodulotuberosas frecuentemente ulceradas de crecimiento rápido
localizadas en 1/3 inferior de una o ambas piernas. La diseminación extracutánea es frecuente.
-Afecta sobre todo a mujeres < 70 años.
HISTOPATOLOGÍA:
-Infiltrado denso, difuso y profundo (dermis y subcutáneo) de centroblastos, inmunoblastos,
células grandes hendidas, multilobuladas o anaplásicas, con ocasional epidermotropismo.
-Inmunofenotipo: linfocitos atípicos CD20+, CD79a+, Bcl-2+ intenso y Bcl-6+ en muchos casos.
CD10 negativo. Se expresan Ig de supercie (IgS) y citoplamáticas (IgC)+
-Genética molecular: Reordenamiento monoclonal RCT.
-Pronóstico intermedio con supervivencia a los 5 años del 55%.
-Tienen tendencia a la diseminación extracutánea.
-Tratº de lesiones únicas: extirpación o radioterapia.
-lesiones múltiples con poliquimioterapia o rituximab (anti CD20).
LCCB centrofolicular LCCB de la zona marginal
LCCB difuso de célula grande tipo pierna

HISTIOCITOSIS
HISTIOCITOSIS:
Un grupo heterogéneo de enfermedades caracterizadas por el acúmulo de histiocitos

reactivos o neoplásicos en varios tejidos.
- HISTIOCITO:
Prof. Antonio González Ruiz. Histiocitosis
Derivan del monocito circulante, forman parte del sistema mononuclear fagocítico.
Tres tipos:
- Células de Langerhans
- Células dendríticas
- Macrófagos
CLASIFICACIÓN:
-GRUPO L:
HISTIOCITOSIS DE CÉLULAS DE LANGERHANS:
- Histiocitosis de células de Langerhans
-Histiocitosis de células indeterminadas
-GRUPO C:
HISTIOCITOSIS DE CÉLULAS NO LANGERHANS DE LA PIEL Y MUCOSAS:
-Histiocitosis de células no Langerhans cutáneas:
-Familia de los xantogranulomas: xantogranuloma juvenil, histiocitosis
cefálica benigana, histiocitosis generalizada eruptiuva,

reticulohistiocitoma solitario e histiocitosis nodlar
progresiva.
-No xantogranulomas: Enfermedad de Rosai-Dorfman (ERD) cutánea y
xantogranuloma necrobiótico.
-GRUPO R:
ERD Y OTRAS HISTIOCITOSIS DE CÉLULAS NO LANGERHANS EXTRACUTÁNEAS:
-ERD familiar, ERD clásica (nodal), ERD extranodal, ERD asociada a neoplasias,
ERD a enfermedades inmunológicas.
-Otras histiocitosis de células no Langerhans extracutáneas.
-GRUPO M:
HISTIOCITOSIS MALIGNAS:
-Histiocitosis malignas primarias
-Histiocitosis malignas secundarias (a neoplasias hematológicas).
-GRUPO H:
LINFOHISTIOCITOSIS HEMOFAGOCÍTICA (LHH) Y SÍNDROME DE ACTIVACIÓN MACROFÁGICA:
-LHH primaria (asociada a desórdenes inmunológicos hereditarios)
-LHH secundaria (infecciones, neoplasias, enf. reumatológicas etc)
HISTIOCITOSIS DE CÉLULAS DE LANGERHANS (HCL):
CONCEPTO:
-Trastorno proliferativo clonal de histiocitos tipo células de Langerhans (CL)
-No está claro si se trata de un proceso inmunológico reactivo (morfología benigna de las
cl, infiltrado inflamatorio evidente en la histopatología, tendencia a la autoresolución en
algunos casos y la expresión incrementada de citoquinas inflamatorias) o una neoplasia
(se han identificado mutaciones somáticas recurrentes en el protooncogen braf v600e en

más de 50% de las lesiones de HCL).
-Tradicionalmente: Enfermedad de Letterer-Siwe.

Síndrome de Hans-Schüller-Christian.
Granuloma eosinófilo.
Síndrome de Hashimoto-Pritzker
-En la actualidad se considera a la HCL como una enfermedad con un amplio espectro
clínico. Las lesiones pueden afectar solo a la piel o a más órganos.
La proteína braf forma parte de la vía mapk (vía de las proteínas quinasas activadas por mitógenos), que se encarga de fosforilar
proteínas involucradas en el ciclo celular y está implicada en procesos de proliferación y diferenciación. Las mutaciones en la vía mapk
(especialmente en braf) son frecuentes en HCL y en melanoma, así como en cáncer colorrectal y tiroideo.21-23
La mutación de braf v600e activa de forma patológica la vía mapk, ocasionando una hiperfosforilación de erk (quinasa regulada por
señal extracelular) y en consecuencia hay un incremento en la transducción de señales en el núcleo de las células. Las mutaciones en
braf se identifican en entre 45 y 65% de los pacientes con HCL
CLÍNICA:
-LESIONES CUTÁNEAS:
-Pápulas eritematopurpúricas sobre las que se forman costras que dejan erosiones al
desprenderse.
-Típicamente en cuero cabelludo, región retroauricular y zonas intertriginosas donde se
pueden ulcerar.
-LESIONES EN HUESOS:
-Lesiones osteolíticas en cabeza y huesos largos (fracturas, mastoiditis, sordera…)
-MANIFESTACIONES SISTÉMICAS:
-Signos de disfunción en los órganos afectados, hepatoesplenomegalia, ictericia,
citopenia, ascitis, diabetes insípida….
DIAGNÓSTICO:
-ESTUDIO HISTOLÓGICO:
Infiltrado de células de Langerhans con epidermotropismo:
-Citoplasma claro eosinófilo y núcleo reniforme
-Tinción + para S-100, CD1a y langerina (CD 207)
-ME: gránulos de Birbeck
-EVALUACIÓN SISTÉMICA:
Evaluar los sistemas hematológico, pulmonar, renal, hepatoesplénico y esquelético.
En función de la clínica también: SNC y MO.
Por tanto: -Hemograma, BQ sangre y coagulación. Orina.
-Rx de tórax y serie ósea.
PRONÓSTICO:
-Bueno en formas localizadas. Malo en las sistémicas.
TRATAMIENTO:
-Enfermedad cutánea localizada o leve: tratº tópico (corticoides, imiquimod, mostaza
nitrogenada), PUVA o UVB banda estrecha.
-Lesiones más extensas: talidomida, MTX o azatioprina.
-Si mutaciones BRAF: Verumafenib.
-Si afectación sistémica: Vinblastina y prednisona.

HISTIOCITOSIS DE CÉLULAS NO LANGERHANS (HCNL):
CONCEPTO:
-Grupo heterogéneo de enfermedades provocadas por el acúmulo de células del sistema
mononuclear fagocítico distintas de las células de Langerhans.
1- XANTOGRANULOMA JUVENIL:
-Múltiples pápulas rojo-amarillentas firmes de 2 a 20 mm especialmente en lactantes.

-Autorresolutiva.
-Se puede asociar a neurofibromatosis tipo 1 y leucemia mieloide crónica.
-Puede haber afectación visceral y ocular (glaucoma).
-Variantes:
-HISTIOCITOSIS CEFÁLICA BENIGNA: lesiones en la cabeza.
-HISTIOCITOSIS ERUPTIVA GENERALIZADA: en tronco y extremidades superiores
2- XANTOGRANULOMA NECROBIÓTICO:
-Placas amarillentas induradas en región periorbitaria, tronco y raíz de extremidades.
-Evolucionan con atrofia y se ulceran.
-Puede haber afectación sistémica.
-Enfermedad granulomatosa rara asociada a paraproteinemias y procesos
linfoproliferativos.
3- RETICULOHISTIOCITOMA SOLITARIO:
-Sinónimo: Histiocitoma epitelioide.
-Lesión cupuliforme o aplanada de color amarillo-rojizo y diámetro < 1 cm.
-Localización: cualquiera.
-Afecta a adultos jóvenes.
-No se asocia a enfermedad sistémica.
-Tratº quirúrgico curativo.
4- RETICULOHISTIOCITOMA MULTICÉNTRICO:
-Lesiones cutáneas asociadas a una artritis rápidamente progresiva.
-LESIONES CUTÁNEAS: Pápulas y placas de 3 a 20 mm de color marrón rojizo en cara y
dorso de dedos, principalmente.
-ARTRITIS : Articulaciones interfalángicas distales, principalmente.
-Se desconoce su causa. Se ha realacionado con tuberculosis. En un 25-30% de los casos
se asocia a neoplasias sólidas o hematológicas.
-El tratº ha de ser precoz para evitar el daño articular (corticoides e inmuinosupresores).
5- ENFERMEDAD DE ROSAI-DORFMAN:
-Proliferación policlonal reactiva probablemente a un proceso infeccioso.
-PRESENTACIÓN HABITUAL:
Linfadenopatías masivas indoloras fundamentalmente en región cervical. Fiebre,
aumento de VSG, hipergammaglobulinemia policlonal y anemia.
-LESIONES CUTÁNEAS:
Suele asociarse a la ganglionar.
Pápulas o placas xantomatosas o eritematosas, parduzcas, violáceas o purpúricas.
-Pronóstico: Suele ser bueno con resolución en varios años aunque puede persistir y en
algunas ocasiones ser mortal.
MASTOCITOSIS CUTÁNEAS
EL MASTOCITO. FISIOPATOLOGÍA:
-ORIGEN del MC: Es una célula hematopoyética derivada de la célula progenitora
mieloide pluripotencial. Los precursores mastocitarios emigran desde la médula ósea a
la sangre y de aquí a los tejidos, donde terminan su diferenciación..
Prof. Antonio González Ruiz. Mastocitosis cutáneas
-LOCALIZACIÓNdel MC: Se encuentran en todos los órganos y tejidos. Son numerosos

en la piel, sistema respiratorio, tracto digestivo y genitourinario.
-CÉLULA EFECTORA DEL SISTEMA INMUNOLÓGICO: Por ello su localización en las

superficies próximas al medio externo.
-ACTIVACIÓN: Principalmente a través de los receptores de alta afinidad para la IgE

que expresan en superficie.
-DEGRANULACIÓN: Una vez activados liberan al medio unos gránulos preformados que
contienen en su interior. Este proceso se conoce como degranulación. Dentro de estos
gránulos hay mediadores inmunorreactivos (triptasa, quimasa, catepsina, serotonina,
heparina, fodfolipasas, histamina, citocinas, leucotrienos) cuya función es favorecer el
proceso de inflamación y eliminar el patógeno.
-OTRAS ACCIONES: Producen otras sustancias (mediadores lipídicos o citoquinas como

TNFα) que participan en la señalización y comunicación celular, ayudando a la
coordinación de la respuesta inmune innata y adaptativa.
MASTOCITOSIS:
CONCEPTO:
-Grupo herogéneo de enfermedades con un rasgo común: la proliferación y

acumulación de mastocitos (MC) patológicos en distintos tejidos, afectando con
frecuencia la piel, la médula ósea y el tracto gastrointestinal, así como la presencia de
síntomas secundarios a la acción de los mediadores liberados tras la activación
mastocitaria.
-Etiología desconocida.
EPIDEMIOLOGÍA:
-Las mastocitosis son «enfermedades raras o poco frecuentes».
-Prevalencia estimada de 9 casos por 100.000 habitantes.
-Afectan a todas las edades, si bien suele aparecer en la primera década de la vida.
-50% de los casos en los 2 primeros años, siendo el inicio congénito menos frecuente.
-Se han descrito casos familiares, la mayoría relacionados con mutaciones del gen c-kit.
-La piel es el órgano que se afecta con mayor frecuencia.

Puede haber:
-MASTOCITOSIS CUTÁNEA: La piel como única manifestación.
-MASTOCITOSIS SISTÉMICA: Piel afectada en el conjunto de una mastocitosis
sistémica.
FORMAS DE MASTOCITOSIS:
-Existen diferentes formas de mastocitosis:
-Según la edad de aparición: Mastocitosis pediátricas y del adulto.
-Según el nº de órganos afectos: Mastocitosis cutáneas y sistémicas.
-Según el comportamiento clínico: Mastocitosis indolentes y agresivas.
-MASTOCITOSIS PEDIÁTRICAS:
-Un porcentaje elevado de casos solo presentan lesiones cutáneas.
-No asocian síntomas secundarios a la liberación de mediadores mastocitarios.
-Las lesiones tienden a desaparecer alrededor de la pubertad.
-MASTOCITOSIS DEL ADULTO:

-Presentan en su mayoría afectación sistémica.
-Persiste a lo largo de la vida.
FISIOPATOLOGÍA de las MASTOCITOSIS:

-Su actividad la ejercen por medio de la liberación de los mediadores del mastocito.
-La presencia de mutaciones activantes en el gen c-Kit sería un requisito necesario para
el desarrollo de las mastocitosis, y la diversidad fenotípica podría estar relacionada con
la combinación con otras mutaciones adquiridas u otros polimorfismos genéticos
heredados.
CLÍNICA:
-SÍNTOMAS DEBIDOS A LA ACCIÓN DE LOS MEDIADORES MASTOCITARIOS LIBERADOS:

-Prurito, enrojecimiento, acompañado o no de palpitaciones y/o cefalea,

formación de ampollas sobre las lesiones cutáneas en algunas formas
pediátricas, dolor abdominal, diarrea, hipotensión, anafilaxia y síntomas
neuropsiquiátricos (irritabilidad, falta de atención).
-Alteraciones óseas como osteoporosis (fracturas patológicas) y esclerosis
ósea difusa .
-Síntomas constitucionales, que son casi exclusivos de las formas agresivas.
-SÍNTOMAS DEBIDOS A LA INFILTRACIÓN TISULAR POR MC:

-Sobre todo en las formas agresivas, síntomas secundarios: Adenopatías,
hepatoesplenomegalia, dolor abdominal o alteraciones en la circulación
portal y ascitis.
-A pesar de que las manifestaciones son heterogéneas, la mayoría de pacientes

presentan un curso clínico indolente.
La piel es el órgano que se afecta con mayor frecuencia:
-En el 100% de las mastocitosis pediátricas .
-En el 85% de las del adulto. Por tanto, la ausencia de lesiones cutáneas no
excluye la existencia de una mastocitosis.
DIAGNÓSTICO:
-Las lesiones cutáneas son la clave diagnóstica en muchos pacientes.
-La presencia de las lesiones cutáneas nos permite establecer el diagnóstico provisional
de mastocitosis en la piel que se confirmará mediante biopsia.
-El diagnóstico definitivo de mastocitosis cutánea se define por la tríada de lesión

cutánea típica, confirmación histopatológica de infiltrados focales mastocitarios en la
dermis y ausencia de criterios de afectación sistémica.
-Para la valoración de una posible afectación sistémica se realiza un estudio de médula

ósea, excepto en los casos pediátricos, en los que no se indica de modo rutinario, salvo
casos excepcionales con alto grado de sospecha clínica.
CLASIFICACIÓN DE LAS MASTOCITOSIS:
Mastocitosis cutánea
Urticaria pigmentosa
Mastocitosis cutánea difusa
Mastocitoma cutáneo
Mastocitosis sistémica
Mastocitosis sistémica indolente
Mastocitosis sistémica latentea
Mastocitosis asociada a otra hemopatía monoclonal.
Síndrome mielodisplásico
Síndrome mieloproliferativo
Leucemia mieloide aguda
Linfoma no Hodgkin
Mastocitosis sistémica agresiva
Leucemia de MC
Sarcoma de MC
Mastocitoma extracutáneo
MASTOCITOSIS CUTÁNEAS (MC):
1- URTICARIA PIGMENTOSA (UP):

-La UP es la forma más común de las MC.
-Se manifiesta como una dermatosis maculopapular con diferentes tonos de color café,
diseminada, que respeta cara, palmas y plantas. El signo de Darier es positivo.
-Aparece en la infancia tardía y es la presentación típica de la MC.
-En adultos es frecuente la presencia de síntomas sistémicos como «flushing», diarrea,
sibilancias y síncope que en algunas series se observan hasta en 25% de los afectados.
-Involución espontánea un 50% en la pubertad y un 25% en edad adulta.
2- MASTOCITOSIOS CUTÁNEA DIFUSA (MCD):
-La MCD es rara y se caracteriza por la infiltración de la piel con mastocitos.
-Se manifiesta en la infancia con eritrodermia, el signo de Darier es intensamente
positivo y pueden observarse grandes ampollas hemorrágicas.

-Se asocia con crisis de «flushing», hipotensión, diarrea, sangrado de tubo digestivo e
incluso estado de choque.
-Generalmente involuciona antes de los tres años de edad.
3- MASTOCITOMA SOLITARIO (MS):
-El MS generalmente se presenta en los primeros tres meses de vida.
-Presencia de una a tres neoformaciones, con aspecto de placa o nódulo, de más de 1
cm de diámetro, de color café-anaranjado, que se localizan preferentemente en las

extremidades, respetando palmas y plantas.
-La asociación con síntomas sistémicos es poco frecuente.
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Linfomas Histiocitosis Mastocitosis

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FACULTAD DE MEDICINA

Prof. Dr. Antonio González Ruiz

distinguen por la proliferación clonal de linfocitos T o B con especial tropismo por la

-Se basa en la combinación de criterios clínicos, histológicos, inmunohistoquímicos y

-Las dos formas más frecuentes de linfomas cutáneos de células T son:

-Los linfomas cutáneos se diagnostican por la clínica, la histología, el inmunofenotipo y

mediano y núcleos cerebriformes que infiltran la dermis y la epidermis.

1-Fase inespecífica, maculosa o eccematosa:

-Histología: Desaparece el epidermotropismo. En la dermis papilar y reticular hay marcado

3-Inmunogenotipificación: ¿Cuándo se han de utilizar técnicas de biología

-Una vez establecido el diagnóstico de proceso linfoproliferativo T o B se han de solicitar

-Una vez establecido el diagnóstico de proceso linfoproliferativo T, se han de solicitar

1-Estudio de extensión de las lesiones cutáneas y ganglios si los hay (TNM).

2-Analítica completa incluyendo:

3- Estudios de imagen: Rx tórax, TAC toraco-abdominal (adenopatías).

4- Biopsia de médula ósea: descarta la posible infiltración por linfoma. En

5-Evaluación de la posible afección visceral: en estadios avanzados y cuando

-Una vez realizados dichos estudios se decidirá ña actitud terapéutica.

ocurrir en las fases avanzadas de MF . Se considera transformación de MF a LCCG cuando las

T1 lesiones en <10% superficie cutánea.

-Bexaroteno tópico: en lesiones limitadas.

3- TRASPLANTE ALOGÉNICO DE CELULAS PRECURSORAS:

atípicos (cerebriformes) en sangre, llamadas células de Sézary.

-Número de células de Sézary necesarias para hace el diagnóstico es de al menos el 10%

-La respuesta a los diferentes tratamientos es mala.

-Tratamiento clásico: prednisona 20 mg + clorambucilo 4 mg. Bien tolerado.

-Fotoféresis extracorpórea: resultados variables.

-Otros: MTX, bexaroteno, IFN alfa.

-Poliquimioterapia (CHOP): ciclofosfamida, adriamicina, vincristina, prednisona.

-Alemtuzumab: Anti CD52, antígeno de superficie celular presente en grandes

-Ac anti CD4.

-Vorinostat: Inhibidor de histona desacetilasa (bloquea la desacetilación de histonas).

-Trasplante de médula ósea.

Fármaco Dosis Mecanismo de acción

Naloxona 0,2 mg/sc/3-4 horas Antagonista del R mu opioide

Naltrexona 50-100 mg/día Antagonista del R mu opioide

Butorfanol 1 mg intranasal al día Antagonista del R mu opioide

Gabapentina 300-2400mg (max) Antiepileptico

Talidomida 50-100 mg/día ¿?

PL tipo A, tipo Histiocítico (80%):

Infiltrado dérmico de linfocitos atípicos grandes CD30+. Se acompaña de un infiltrado inflamatorio

PL tipo B, tipo micosis fungoide (10%):

PL tipo C, tipo linfoma anaplásico de células grandes (10%):

evolución, pues, es favorable.

Nódulo tumoral único Nódulos tumorales múltiples Nódulo tumoral ulcerado

Linfocito atípico grande

-Se trata de un grupo de linfomas extranodales con buen pronóstico, la ausencia de

-Existen 3 formas principales:

1- LCCB de la zona marginal.

grandes y de nucleolo prominente), limitada a la piel.

LCCB centrofolicular LCCB de la zona marginal

LCCB difuso de célula grande tipo pierna

Un grupo heterogéneo de enfermedades caracterizadas por el acúmulo de histiocitos

cefálica benigana, histiocitosis generalizada eruptiuva,

(se han identificado mutaciones somáticas recurrentes en el protooncogen braf v600e en

-Tradicionalmente: Enfermedad de Letterer-Siwe.

nitrogenada), PUVA o UVB banda estrecha.

-Lesiones más extensas: talidomida, MTX o azatioprina.

-Si mutaciones BRAF: Verumafenib.

-Si afectación sistémica: Vinblastina y prednisona.

-Múltiples pápulas rojo-amarillentas firmes de 2 a 20 mm especialmente en lactantes.

Pápulas o placas xantomatosas o eritematosas, parduzcas, violáceas o purpúricas.

-LOCALIZACIÓNdel MC: Se encuentran en todos los órganos y tejidos. Son numerosos