Cap. 32

26/7/2020
Harper Bioquímica ilustrada, 31e
Capítulo 32: Nucleótidos
Victor W. Rodwell
OBJETIVOS
OBJETIVOS
Después de estudiar este capítulo, usted deberá ser capaz de:
Escribir las fórmulas estructurales para representar los amino- y oxo- tautómeros de una purina y de una pirimidina y establecer qué tautómero
predomina en condiciones fisiológicas.
Reproducir las fórmulas estructurales para los nucleótidos principales presentes en el DNA y en el RNA y los nucleótidos menos comunes 5-
metilcitosina, 5-hidroximetilcitosina y pseudouridina (ψ).
Representar la D-ribosa o la 2-desoxirribosa-D-ribosa enlazada tanto a conformadores syn como a conformadores anti, nombrar el enlace entre el
azúcar y la base, e indicar qué conformador predomina en la mayoría de las condiciones fisiológicas.
Numerar los átomos C y N de un ribonucleósido pirimidina y de un desoxirribonucleósido purina, incluyendo la utilización de un número primo para
los átomos C de los azúcares.
Comparar el potencial de transferencia del grupo fosforilo de cada grupo fosforilo de un nucleósido trifosfato.
Resumir las funciones fisiológicas de los fosfodiésteres cíclicos cAMP y cGMP.
Reconocer que los polinucleótidos son macromoléculas direccionales formadas por mononucleótidos unidos por enlaces fosfodiéster 3′→5′.
Familiarizarse con las representaciones abreviadas de las estructuras de polinucleótidos tales como el pTpGpT o TGCATCA, para el cual el terminal 5′
siempre se muestra a la izquierda, y familiarizarse con que todos los enlaces fosfodiéster son 3′→5′.
Indicar en qué forma inhiben el metabolismo los análogos sintéticos específicos de bases de purina y pirimidina y sus derivados, que se han utilizado
como fármacos contra el cáncer.
IMPORTANCIA BIOMÉDICA
Además de emplearse como precursores de los ácidos nucleicos, los nucleótidos de purina y pirimidina participan en funciones metabólicas tan
diversas como el metabolismo energético, la síntesis de proteínas, la regulación de la actividad enzimática y la transducción de señales. Cuando se
unen a las vitaminas o a los derivados de las vitaminas, los nucleótidos forman parte de muchas coenzimas. Como principales donantes y receptores
de los grupos fosforilos en el metabolismo, los nucleósidos tri y difosfatos como el ATP y el ADP son los actores principales en la transducción de
energía que acompaña a las interconversiones metabólicas y a la fosforilación oxidativa. Unido a los azúcares o a los lípidos, los nucleósidos
constituyen la clave de los intermediarios biosintéticos. Los derivados del azúcar, la UDP-glucosa y la UDP-galactosa participan en las
interconversiones del azúcar y en la biosíntesis del almidón y del glucógeno. Del mismo modo, los derivados lípidonucleósido como el CDP-
acilglicerol son intermediarios en la biosíntesis lipídica. Las funciones que realizan los nucleótidos en la regulación metabólica incluyen la
fosforilación dependiente de ATP de enzimas metabólicas clave, la regulación alostérica de enzimas por ATP, ADP, AMP, y CTP, y el control por el ADP
de la tasa de fosforilación oxidativa. Los nucleótidos cíclicos cAMP y cGMP sirven como segundos mensajeros en eventos regulados por las hormonas,
y el GTP y el PIB desempeñan funciones fundamentales en la cascada de eventos que caracteriza las formas de transducción de señal. Además de las
funciones centrales que realizan los nucleótidos en el metabolismo, sus aplicaciones médicas incluyen el uso de la purina sintética y de análogos de
la pirimidina que contienen halógenos, tioles o átomos de nitrógeno adicionales en la quimioterapia contra el cáncer y el AIDS (Acquired Inmune
Deficiency Syndrome), y como supresores de la respuesta inmune durante el trasplante de órganos.
QUÍMICA DE LAS PURINAS, PIRIMIDINAS, NUCLEÓSIDOS Y NUCLEÓTIDOS

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Las purinas y las pirimidinas son compuestos heterocíclicos
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Las purinas y las pirimidinas son heterociclos que contienen nitrógeno, estructuras cíclicas que contienen, además de carbono, otros (hetero) átomos
como los de nitrógeno. Nótese que la molécula de pirimidina más pequeña tiene el nombre más largo, que la molécula de purina más grande tiene el
nombre más corto y que sus anillos de seis átomos son numerados en sentidos contrarios (figura 32–1). Las purinas o las pirimidinas con un grupo de
‘NH2 son bases débiles (valores de pKa 3–4), aunque cuando el pH es bajo el protón presente está asociado, no como se podría esperar con el grupo
amino exocíclico sino con un anillo de nitrógeno, típicamente el N1 de la adenina, el N7 de la guanina y el N3 de la citosina. El carácter plano de las
purinas y las pirimidinas facilita su asociación cercana o “amontonamiento”, lo que estabiliza la doble cadena de DNA (véase capítulo 34). Los grupos
oxo y amino de las purinas y las pirimidinas exhiben tautomerismo ceto-enol y amino-imino (figura 32–2), aunque las condiciones fisiológicas
favorezcan fuertemente las formas oxo y amino.
FIGURA 32–1
La purina y la pirimidina. Los átomos son numerados según el sistema internacional.
FIGURA 32–2
Tautomerismo de los grupos funcionales oxo y amino de las purinas y pirimidinas.
Los nucleósidos son N-glucosídicos
Los nucleósidos son derivados de las purinas y las pirimidinas que tienen un azúcar unido a un anillo de nitrógeno de una purina o una pirimidina.
Los números acompañados por el signo prima (p. ej., 2′ o 3′) distinguen a los átomos de azúcar de los del heterociclo. La D-ribosa es el azúcar en los
ribonucleósidos y la 2 desoxi-D-ribosa es el azúcar en los desoxirribonucleósidos. Ambos tipos de azúcares están unidas al heterociclo por un enlace
a-N-glucosídico, casi siempre al N-1 de una pirimidina o al N-9 de una purina (figura 32–3).
FIGURA 32–3
Ribonucleósidos, representados como conformadores syn.
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Los nucleótidos son nucleósidos fosforilados
Los mononucleótidos son nucleósidos con un grupo fosforilo esterificado al grupo hidroxilo del azúcar. Los nucleótidos 3′- y 5′- son nucleósidos con
un grupo fosforilo en el grupo hidroxilo 3′ o 5′ del azúcar, respectivamente. Debido a que la mayoría de los nucleótidos son 5′-, el prefijo “5′-” por lo
general es omitido cuando se nombran. Por tanto, UMP y dAMP representan nucleótidos con un grupo fosforilo en el C-5 de la pentosa. Los grupos
fosforilos adicionales, ligados por enlaces de anhídrido de ácido al grupo fosforilo de un mononucleótido, forman los nucleósidos difosfatos y
trifosfatos (figura 32–4).
FIGURA 32–4
ATP, su difosfato y su monofosfato.
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Los N-glucósidos heterocíclicos existen como conformadores syn y anti
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El impedimento estérico por el heterociclo dicta que no hay libertad de rotación sobre la unión β-N-glucosídica de los nucleósidos o los nucleótidos.
Ambos, por tanto, existen como conformadores syn o anti no interconvertibles (figura 32–5). Aunque los conformadores syn y anti se hayan en la
naturaleza, predominan los conformadores anti.
FIGURA 32–5
Los conformadores syn y anti de adenosina difieren con respecto a la orientación sobre la unión N-glucosídica.
En el cuadro 32–1 se listan las principales purinas y pirimidinas y sus derivados nucleósidos y nucleótidos. Las abreviaturas de una sola letra se usan
para identificar a la adenina (A), a la guanina (G), a la citosina (C), a la timina (T), y al uracilo (U), si están libres o presentes en los nucleósidos o los
nucleótidos. El prefijo “d” (desoxi) indica que el azúcar es 2′-desoxi-D-ribosa (p. ej., en dATP) (figura 32–6).
FIGURA 32–6
Estructuras del AMP, dAMP, UMP y TMP.
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CUADRO 32–1
Bases de purina, ribonucleósidos y ribonucleótidos
Purina o pirimidina X=H X = ribosa X = ribosa fosfato
image Adenina Adenosina Monofosfato de adenosina (AMP, Adenosine monophosphate)
image Guanina Guanosina Monofosfato de guanosina (GMP, Guanosine monophosphate)
image Citosina Citidina Monofosfato de citidina (CMP, Cytidine monophosphate)
image Uracilo Uridina Monofosfato de uridina (UMP, Uridine monophosphate)
image Timina Timidina Monofosfato de timidina (TMP, Thymidine monophosphate)
La modificación de los polinucleótidos puede generar estructuras adicionales
En los DNA y los RNA se encuentran pequeñas cantidades adicionales de purinas y pirimidinas. Los ejemplos incluyen la 5-metilcitosina del DNA
humano y bacteriano, la 5-hidroximetilcitosina de los ácidos nucleicos bacterianos y virales, y el mono- y di-N- metilado de adenina y guanina de los
RNA mensajeros de los mamíferos (figura 32–7) que funciona en el reconocimiento del oligonucleótido y en la regulación de la vida media de los RNA.
Las bases heterocíclicas libres incluyen la hipoxantina, la xantina y el ácido úrico (figura 32–8), intermediarios en el catabolismo de la adenina y la
guanina (véase capítulo 33). Los heterociclos metilados de las plantas incluyen la xantina derivada de la cafeína del café, la teofilina del té y la
teobromina del cacao (figura 32–9).
FIGURA 32–7
Cuatro pirimidinas y purinas poco comunes que existen naturalmente.
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FIGURA 32–8
Estructuras de la hipoxantina, la xantina y el ácido úrico, representadas como tautómeros oxo.
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FIGURA 32–9
Cafeína, una trimetilxantina. Las dimetil-xantinas teobromina y teofilina son similares, pero carecen del grupo metilo en N-1 y en N-7,
respectivamente.
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Los nucleótidos son ácidos polifuncionales
Los grupos fosforilo primarios y secundarios de los nucleósidos tienen valores de pKa de aproximadamente 1.0 y 6.2, respectivamente. Por tanto, los
nucleótidos soportan una carga negativa significativa de pH fisiológico. Los valores de pKa de grupos fosforilo secundarios son tales que pueden ser
donantes o receptores de protón a valores de pH de aproximadamente dos o más unidades por encima o por debajo de la neutralidad.
Los nucleótidos absorben luz ultravioleta
Los dobles enlaces conjugados derivados de la purina y la pirimidina absorben la luz ultravioleta. Mientras sus espectros son pH dependientes, con
un pH de 7.0, todos los nucleótidos comunes absorben luz con una longitud de onda cercana a los 260 nm. La concentración de los nucleótidos y los
ácidos nucleicos, por tanto, a menudo se expresa en términos de “absorbencia a los 260 nm”. El efecto mutagénico de la luz ultravioleta se debe a que
su absorción por nucleótidos en el DNA conlleva modificaciones químicas (véase capítulo 35).
Los nucleótidos cumplen diversas funciones fisiológicas

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Además de sus funciones como precursores de los ácidos nucleicos, ATP, GTP, UTP, CTP y sus derivados, cada uno cumple funciones fisiológicas
singulares que se discuten en otros capítulos. Los ejemplos seleccionados incluyen la función del ATP como transductor biológico principal de la
energía libre y segundo mensajero cAMP (cuadro 32–1). La concentración intracelular promedio de ATP, el nucleótido libre más abundante en las
células de los mamíferos, es aproximadamente 1 mmol/L. Debido a que se requiere poco cAMP, la concentración del cAMP intracelular (cerca de 1
nmol/L) está a seis órdenes de magnitud por debajo de la del ATP. Otros ejemplos incluyen la adenosina 3′-fosfato-5′-fosfosulfato, (figura 32–11), el
donante del sulfato para los proteoglicanos sulfatados (véase capítulo 50) y para los compuestos sulfato de los medicamentos; y el donante del grupo
metilo S-adenosilmetionina (figura 32–12). El GTP se utiliza como un regulador alostérico y como una fuente de energía para la síntesis de proteínas y
el cGMP (figura 32–10) funciona como un segundo mensajero en respuesta al óxido nítrico (NO) durante la relajación del músculo liso (véase capítulo
51).
FIGURA 32–10
cAMP, 3′,5′-AMP cíclico, y cGMP, 3′,5′- GMP cíclico.
FIGURA 32–11
Adenosina 3′-fosfato-5′-fosfosulfato.
FIGURA 32–12
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S-adenosilmetionina.
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Los derivados del UDP-azúcar participan en las epimerizaciones del azúcar y en la biosíntesis de glucógeno (véase capítulo 18), los glucosil
disacáridos y los oligosacáridos de las glucoproteínas y los proteoglicanos (véanse capítulos 46 y 50). El ácido UDP-glucurónico forma el glucurónido
urinario de los conjugados de la bilirrubina (véase capítulo 31) y de muchos medicamentos, incluida la aspirina. El CTP participa en la biosíntesis de
los fosfoglicéridos, la esfingomielina y otras esfingosinas sustituidas (véase capítulo 24). Finalmente, muchas coenzimas incorporan nucleótidos así
como estructuras similares a los nucleótidos de purina y pirimidina (cuadro 32–2).
CUADRO 32–2
Muchas coenzimas y compuestos relacionados se derivan del monofosfato de adenosina
image
Coenzima R R′ R″ n
Metionina activa Metioninaa H H 0
Aminoácidos adenilatos Aminoácido H H 1
Sulfato activo SO32– H PO32– 1
3′,5′-AMP cíclico H PO32– 1
NADPb Nicotinamida H H 2
NADPb Nicotinamida PO32– H 2
FAD Riboflavina H H 2
Coenzima A Pantotenato H PO32– 2
aReemplaza al grupo fosforilo.
bR es un derivado de la vitamina B.
Los análogos de los nucleósidos trifosfatos, tienen un potencial de transferencia alto
Los nucleótidos trifosfatos tienen dos enlaces anhídrido de ácido y un enlace éster. A diferencia de los ésteres, el anhídrido de ácido, tiene un
potencial de transferencia alto. El ΔG0′ para la hidrólisis de cada uno de los dos grupos fosforilo terminales (β y γ) de un nucleósido trifosfato es
alrededor de –7 kcal/mol (–30 kJ/mol). Este potencial de transferencia alto permite a los nucleósidos trifosfatos purina y pirimidina no sólo funcionar
como grupo de transferencia de reagentes, más comúnmente de los grupos γ-fosforilo, sino que también, en ocasiones, les permite transferir parte
de un nucleótido monofosfato con un adjunto liberador de PPi. La ruptura de un enlace anhídrido de ácido usualmente se acopla a algún proceso
altamente endergónico, como la síntesis de enlace covalente, por ejemplo, en la polimerización de nucleósidos trifosfatos para formar un ácido
nucleico (véase capítulo 34).
LOS ANÁLOGOS SINTÉTICOS DE LOS NUCLEÓTIDOS SE USAN EN LA QUIMIOTERAPIA

Los análogos sintéticos de purinas, pirimidinas, nucleósidos y nucleótidos modificados en el anillo heterocíclico o en el azúcar tienen numerosas
aplicaciones en la medicina clínica. Sus efectos tóxicos reflejan la inhibición de las enzimas esenciales para la síntesis del ácido nucleico o su
incorporación en el ácido nucleico, lo que trae como resultado la alteración en el emparejamiento de las bases. Los oncólogos emplean el 5-fluoro- o
5-iodouracilo, la 3-desoxiuridina, la 6-tioguanina y la 6-mercaptopurina, la 5- o 6-azauridina, la 5- o 6-azacitidina, y la 8-azaguanina (figura 32–13), los
cuales se incorporan al DNA antes de la división celular. El análogo de la purina, el alopurinol, utilizado en el tratamiento de la hiperuricemia y la gota,
inhibe la biosíntesis de la purina y la actividad de la xantina oxidasa. La citarabina se utiliza en la quimioterapia contra el cáncer, y la azatioprina, que
se cataboliza a 6-mercaptopurina, se emplea durante el trasplante de órganos para suprimir el rechazo inmunológico (figura 32–14).
FIGURA 32–13
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Análogos de purina y de pirimidina sintética seleccionados.
FIGURA 32–14
Citarabina y azatioprina.
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Los análogos del nucleósido trifosfato no hidrolizable son utilizados como herramientas de investigación
Los análogos sintéticos, no hidrolizables de los nucleósidos trifosfatos (figura 32–15) permiten a los investigadores distinguir los efectos de los
nucleótidos, debido a la transferencia de fosforilo y a partir de los efectos mediados por la ocupación de sitios de unión del nucleótido alostérico en
las enzimas reguladas (véase capítulo 9).
FIGURA 32–15
Derivados sintéticos de nucleósidos trifosfato incapaces de someterse a liberación hidrolítica del grupo fosforilo terminal. (Pu/Py, una base purina o
pirimidina; R, ribosa o desoxirribosa). Los señalados son los nucleósidos trifosfato originales (hidrolizables) (parte superior) y los β-metileno no
hidrolizables (centro) y los derivados γ-imino (parte inferior).
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EL DNA Y EL RNA SON POLINUCLEÓTIDOS

El grupo 5′-fosforilo de un mononucleótido puede esterificar un segundo grupo hidroxilo, y formar un fosfodiéster. Es usual que este segundo grupo
hidroxilo sea el 3′-OH de la pentosa de un segundo nucleótido y que forme un dinucleótido al cual parte de la pentosa queda unida por una enlace
3′,5′-fosfodiéster para conformar la “columna vertebral” del RNA y el DNA. La formación de un dinucleótido se puede representar como la eliminación
delLoading
agua [Contrib]/a11y/accessibility-menu.js
entre dos mononucleótidos. Sin embargo, la formación biológica de los dinucleótidos no ocurre de esta manera porque la reacción inversa,
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la hidrólisis de la unión fosfodiéster, es fuertemente favorecida por condiciones termodinámicas. Sin embargo, a pesar de una ΔG muy favorable, en
ausencia de la catálisis por fosfodiesterasas, la hidrólisis de las uniones fosfodiéster del DNA sólo ocurre en largos lapsos de tiempo. El DNA, por
tanto, persiste durante lapsos de tiempo tan considerables que hasta ha sido descubierto en fósiles. Los RNA son mucho menos estables que el DNA
ya que el grupo 2′-hidroxilo del RNA (ausente en el DNA) funciona como un nucleófilo durante la hidrólisis de la unión 3′,5′-fosfodiéster.
La modificación postranslacional de los polinucleótidos preformados puede generar estructuras adicionales como la pseudouridina, un nucleósido
en el cual la D-ribosa se une al C-5 del uracilo a través de un enlace de carbono a carbono, más que por el enlace habitual β-N-glucosídico. El
nucleótido ácido pseudouridílico (ψ) surge por reordenamiento de un UMP de un tRNA preformado. Del mismo modo, la metilación por la S-
adenosilmetionina de un UMP del tRNA preformado, conforma TMP (timidina monofosfato), un compuesto que contiene más ribosa que
desoxirribosa.
Los polinucleótidos son macromoléculas direccionales
Los enlaces fosfodiéster direccionales 3′→5′ unen a los monómeros de los polinucleótidos. Por tanto, debido a que cada terminal de un
polinucleótido es distinto, nos referiremos al “5′- terminal” o el “3′- terminal” de un polinucleótido. Debido a que los enlaces fosfodiéster son todos
3′→5′, la representación pGpGpApTpCpA indica que sólo el 5′-hidroxilo está fosforilado. Resumido: la representación GGATC, que sólo muestra la
secuencia base, se escribe, por convención, como la 5′-base (G) a la izquierda y la 3′-base (C) a la derecha.
RESUMEN
Bajo condiciones fisiológicas, son predominantes los tautómeros amino y oxo de las purinas, las pirimidinas, y sus derivados.
Los ácidos nucleicos contienen, además de A, G, C, T y U, trazas de 5-metilcitosina, 5-hidroximetilcitosina, pseudouridina (ψ) y heterociclos N-
metilados.
La mayoría de los nucleósidos contienen D-ribosa o 2 desoxi-D-ribosa unida al N-1 de una pirimidina o al N-9 de una purina por un enlace β-
glucosídico en los que predominan conformadores syn.
Un número primo indica el hidroxilo al cual se une el grupo fosforilo de los azúcares de mononucleótidos (ej., el 3′-GMP, 5′-dCMP). Los grupos
fosforilo adicionales unidos al primero por enlaces anhídrido de ácido forman nucleósidos difosfatos y trifosfatos.
Los nucleósidos trifosfatos tienen un potencial de transferencia alto y participan en la síntesis de la unión covalente. Los fosfodiésteres cíclicos cAMP
y cGMP funcionan como segundos mensajeros intracelulares.
Los mononucleótidos unidos por enlaces fosfodiéster 3′→5′– forman polinucleótidos, macromoléculas direccionales con terminales 3′- y 5′-
distintas. Cuando se representa como pTpGpT o TGCATCA, el terminal 5′- está en la izquierda y todas las uniones fosfodiéster son 3′→ 5′.
Los análogos sintéticos de las bases purina y pirimidina y sus derivados se utilizan como medicamentos contra el cáncer ya sea por inhibir alguna
enzima de la biosíntesis de nucleótido o por ser incorporados al DNA o al RNA.
REFERENCIAS
Adams RLP, Knowler JT, Leader DP: The Biochemistry of the Nucleic Acids , 11th ed. Chapman & Hall, 1992.
Blackburn GM, Gait MJ, Loaks D, et al: Nucleic Acids in Chemistry and Biology , 3rd ed., RSC Publishing, 2006.
Pacher P, Nivorozhkin A, Szabo C: Therapeutic e ects of xanthine oxidase inhibitors: renaissance half a century a er the discovery of allopurinol.
Pharmacol Rev 2006;58:87. [PubMed: 16507884]
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Después de estudiar este capítulo, usted deberá ser capaz de:

Resumir las funciones fisiológicas de los fosfodiésteres cíclicos cAMP y cGMP.

QUÍMICA DE LAS PURINAS, PIRIMIDINAS, NUCLEÓSIDOS Y NUCLEÓTIDOS

Los nucleósidos son N-glucosídicos

Los nucleótidos son nucleósidos fosforilados

Purina o pirimidina X=H X = ribosa X = ribosa fosfato

image Adenina Adenosina Monofosfato de adenosina (AMP, Adenosine monophosphate)

image Guanina Guanosina Monofosfato de guanosina (GMP, Guanosine monophosphate)

image Citosina Citidina Monofosfato de citidina (CMP, Cytidine monophosphate)

image Uracilo Uridina Monofosfato de uridina (UMP, Uridine monophosphate)

image Timina Timidina Monofosfato de timidina (TMP, Thymidine monophosphate)

La modificación de los polinucleótidos puede generar estructuras adicionales

Los nucleótidos son ácidos polifuncionales

Los nucleótidos absorben luz ultravioleta

Los nucleótidos cumplen diversas funciones fisiológicas

Metionina activa Metioninaa H H 0

Aminoácidos adenilatos Aminoácido H H 1

Sulfato activo SO32– H PO32– 1

3′,5′-AMP cíclico H PO32– 1

NADPb Nicotinamida PO32– H 2

Coenzima A Pantotenato H PO32– 2

aReemplaza al grupo fosforilo.

Los análogos de los nucleósidos trifosfatos, tienen un potencial de transferencia alto

LOS ANÁLOGOS SINTÉTICOS DE LOS NUCLEÓTIDOS SE USAN EN LA QUIMIOTERAPIA

Análogos de purina y de pirimidina sintética seleccionados.

EL DNA Y EL RNA SON POLINUCLEÓTIDOS

Los polinucleótidos son macromoléculas direccionales

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