Separación y purificación de los componentes de una tableta analgésica: aspirina, cafeína y acetaminofén

EJERCICIO PRELAS: Prepare un diagrama de flujo detallado para la separación de aspirina, cafeína y acetaminofén de
una tableta analgésica.

Este experimento se ha colocado aquí porque la química de las aminas se suele discutir al final del trimestre. Bien
podría seguir al Capítulo 8, "Extracción".

Este experimento pone en práctica las técnicas aprendidas en varios capítulos anteriores para separar y depurar, a
muy pequeña escala, los componentes de una pastilla analgésica común. Se presume que la cromatografía líquida de
capa fina o de alto rendimiento ya ha demostrado que la tableta sí contiene aspirina, cafeína y acetaminofén.

Muchas tabletas farmacéuticas se mantienen juntas con un aglutinante para evitar que los componentes se
desmoronen cuando se almacenan o se ingieren. Una lectura atenta del contenido del paquete revelará la naturaleza
del aglutinante. El almidón se usa comúnmente, al igual que la celulosa microcristalina y el gel de sílice. Todos ellos
tienen una propiedad en común: son insolubles en agua y son solventes orgánicos comunes.

La inspección de las estructuras de la cafeína, el ácido acetilsalicílico y el acetaminofén revela que uno es una base,
otro un ácido orgánico fuerte y el otro un ácido orgánico débil. Podría ser tentador separar esta mezcla usando el
mismo procedimiento empleado en el Capítulo 8 para separar ácido benzoico, 2-naftol y 1,4-dimetoxibenceno, es
decir, disolver la mezcla en diclorometano; eliminar el ácido benzoico (el ácido fuerte) por reacción con el ion
bicarbonato, una base débil; luego elimine el naftol, el ácido débil, por reacción con el hidróxido, una base fuerte.
Este proceso dejaría el compuesto neutro, 1,4-dimetoxibenceno, en la solución de diclorometano.

En el presente experimento, los datos de solubilidad (ver tabla 44.1) revelan que el ácido débil, acetaminofén, no es
soluble en éter, cloroformo o diclorometano, por lo que no puede extraerse con una base fuerte. Podemos
aprovechar esta falta de solubilidad disolviendo los otros dos componentes, cafeína y aspirina, en diclorometano, y
eliminando el acetaminofén por filtración. El aglutinante también es insoluble en diclorometano, pero el tratamiento
de la mezcla sólida con etanol disolverá el acetaminofén y no el aglutinante. A continuación, se pueden separar por
filtración y aislar el acetaminofén mediante evaporación del etanol.

Este experimento es una prueba de técnica. No es fácil separar y cristalizar unos miligramos de un compuesto que se
presenta en una mezcla en tan pequeñas proporciones.

Experimentar

MICROSCALA

Procedimiento de extracción y purificación

EN ESTE EXPERIMENTO, se hierve Excedrin en polvo con diclorometano y se filtra. El que se vende en el filtro se
hierve con etanol, que lo disuelve todo menos el aglutinante. El etanol se evapora y de la solución caliente cristaliza
acetaminofeno. La solución de diclorometano se agita con una base que convierte la aspirina en el anión carboxilato
soluble en agua. A continuación, se evapora el diclorometano para dar cafeína que se purifica por sublimación. La
solución acuosa de anión carboxilato se convierte en ácido liberador de aspirina; calentar la mezcla y dejar que se
enfríe permite que la aspirina cristalice. Está aislado por filtración.

En un mortero, muele una tableta de Excedrin Extra Strength hasta obtener un polvo muy fino. La etiqueta indica que
este analgésico contiene 250 mg de aspirina, 250 mg de acetaminofén y 65 mg de cafeína por tableta. Coloque 300
mg de este polvo en un tubo de reacción y agregue 2 mL de diclorometano. Caliente la mezcla brevemente y observe
que gran parte del material no se disuelve. Filtrar la mezcla en el embudo Büchner a microescala (la base de la
columna de cromatografía) (Fig. 44.1) en otro tubo de reacción. Esto se hace transfiriendo la suspensión al embudo
con una pipeta Pasteur y completando la transferencia con una pequeña porción de diclorometano. Este filtrado es la
solución 1. El embudo de Hirsch o el Wilfilter también se pueden utilizar para este procedimiento. La figura 44.2
ilustra el aparato. La filtración a presión es otra alternativa.

Fig. 44.1 Conjunto de embudo Büchner a microescala

Fig. 44.2 Embudo Hirsch con adaptador integral, frita de polietileno y matraz filtrante de 25 mL.

El aglutinante puede ser almidón, celulosa microcristalina o gel de sílice.

Transfiera el polvo del filtro a un tubo de reacción, agregue 1 mL de etanol y caliente la mezcla a ebullición en el baño
de arena (barra de ebullición). No todo el material se disolverá. Lo que no es el aglutinante. Filtrar la mezcla en el
mismo embudo Büchner a microescala en un tubo de reacción tarado y completar la transferencia y el lavado con
unas gotas de etanol caliente.

Evaporar aproximadamente dos tercios del filtrado hirviendo el etanol o, mejor, calentando la solución y soplando
una corriente de aire en el tubo de reacción. Caliente el residuo a ebullición (agregue una varilla hirviendo para evitar
golpes) y, si es necesario, agregue más etanol para llevar el sólido a la solución. Deje que la solución saturada se
enfríe lentamente a temperatura ambiente para depositar cristales de acetaminofeno, que se informa que se funde
entre 169 y 170,5 ° C. Después de que la mezcla se haya enfriado a temperatura ambiente, enfríela en hielo durante
varios minutos, elimine el solvente con una pipeta Pasteur, lave los cristales una vez con 2 gotas de etanol helado,
elimine el etanol y seque los cristales bajo aspiradora mientras calentando el tubo en un baño de vapor.

Alternativamente, la solución de etanol original se puede evaporar hasta sequedad y el residuo se recristaliza en agua
hirviendo. Los cristales se pueden recolectar en un embudo de Hirsch (Fig. 44.2) o mediante el uso del Wilfilter (Fig.
44.3). Una vez que los cristales estén secos, determine su peso y punto de fusión. El análisis cromatográfico de capa
fina y los puntos de fusión de estos cristales y los otros dos componentes de esta mezcla indicarán su pureza.

Verifique la pureza del producto por TLC usando 25: 1 acetato de etilo-ácido acético para eluir las placas de gel de
sílice

El diclorometano filtrado del aglutinante y la mezcla de acetaminofén (solución 1) debe contener cafeína y aspirina.
Estos pueden separarse mediante extracción con ácido (que eliminará la cafeína como sal soluble en agua) o con base
(que eliminará la aspirina como sal soluble en agua). Usaremos el último procedimiento.

A la solución de diclorometano en un tubo de reacción, agregue 1 mL de solución de hidróxido de sodio 3 M y agite

bien la mezcla. Retirar la capa acuosa, añadir 0,2 ml más de agua, agitar bien la mezcla y volver a retirar la capa
acuosa, que se combina con el primer extracto acuoso.

Al diclorometano, agregue gránulos de cloruro de calcio anhidro hasta que el agente de secado ya no se aglomere.
Agite la mezcla durante un período de 5 a 10 minutos para completar el proceso de secado, luego retire el solvente,
lave el agente de secado con más solvente y evapore los extractos combinados a sequedad bajo una corriente de aire
para dejar cafeína cruda.

La cafeína se puede purificar por sublimación (fig. 44.4), como en el experimento en el que se extrajo del té (véase el
capítulo 8), o se puede purificar mediante cristalización. Recristalizar la cafeína disolviéndola en la cantidad mínima
de etanol al 30% en tetrahidrofurano. También se puede cristalizar disolviendo el producto en una cantidad mínima
de tolueno o acetona caliente y agregando a esta solución ligroína hasta que la solución esté turbia mientras está en
el punto de ebullición. En cualquier caso, deje que la solución se enfríe lentamente a temperatura ambiente, luego
enfríe la mezcla en hielo y elimine el disolvente de los cristales con una pipeta Pasteur. Retire el resto del disolvente
bajo el aspirador y determine el peso de la cafeína y su punto de fusión.

El extracto de hidróxido acuoso contiene aspirina como sal sódica del ácido carboxílico. A la solución acuosa, agregue
gota a gota ácido clorhídrico 3 M hasta que la solución presente un fuerte ácido en el papel indicador; luego agregue
dos gotas más de ácido. Esto dará una suspensión de ácido acetilsalicílico blanco en la solución acuosa. Podría
filtrarse y recristalizarse en agua hirviendo, pero esto causaría pérdidas en la transferencia. Un procedimiento más
sencillo es calentar la solución acuosa que contiene la aspirina precipitada.

Agregue una varilla hirviendo y caliente la mezcla a ebullición (fig. 44.5), momento en el cual la aspirina debe
disolverse por completo. Si no es así, agregue más agua. Una ebullición prolongada hidrolizará la aspirina en ácido
salicílico (pf 157-159 ° C). Una vez completamente disuelta, se debe permitir que la aspirina cristalice lentamente a
medida que la solución se enfría a temperatura ambiente en un recipiente aislado. Una vez que el tubo ha alcanzado
la temperatura ambiente, se debe enfriar en hielo durante varios minutos y luego se retira el solvente con una pipeta
Pasteur. Los cristales deben lavarse con unas gotas de agua helada y luego rasparse en un trozo de papel de filtro.
Apretar los cristales entre las hojas del papel de filtro se apresurará a secar. Una vez que estén completamente secos,
determine el peso del ácido acetilsalicílico y su punto de fusión.

Limpiar

Coloque las soluciones que contengan diclorometano en el contenedor de desechos orgánicos halogenados y los
otros líquidos orgánicos en el contenedor de solventes orgánicos. Las capas acuosas deben diluirse y neutralizarse
con carbonato de sodio antes de tirarlas por el desagüe. Una vez que esté libre de solvente, el sulfato de sodio puede
colocarse en el contenedor de desechos sólidos no peligrosos.

Procedimiento de extracción y purificación

En un mortero, muele dos tabletas de Excedrin Extra Strength hasta obtener un polvo muy fino. La etiqueta indica
que este analgésico contiene 250 mg de aspirina, 250 mg de acetaminofén y 65 mg de cafeína por tableta. Coloque
este polvo en un tubo de ensayo y agregue 7.5 mL de diclorometano. Caliente la mezcla brevemente y observe que
gran parte del material no se disuelve. Filtra la mezcla en otro tubo de ensayo. Esto se puede hacer transfiriendo la
lechada a un embudo equipado con un trozo de papel de filtro. Utilice una pipeta Pasteur y complete la transferencia
con una pequeña porción de diclorometano. Este filtrado es la solución 1.

Transfiera el polvo del filtro a un tubo de ensayo, agregue 4 mL de etanol y caliente la mezcla hasta que hierva (barra
hirviendo). No todo el material se disolverá. Lo que no es el aglutinante. Filtrar la mezcla en un tubo de ensayo tarado
y completar la transferencia y el lavado con unas gotas de etanol caliente. Esta es la solución 2.

Evaporar aproximadamente dos tercios de la solución 2 hirviendo el etanol (barra hirviendo) o, mejor, calentando la
solución y soplando una corriente de aire en el tubo de ensayo. Caliente el residuo a ebullición (agregue una varilla
hirviendo para evitar golpes) y agregue más etanol si es necesario para llevar el sólido a la solución. Deje que la
solución saturada se enfríe lentamente a temperatura ambiente para depositar cristales de acetaminofén, que se
informa que se derrite a 169-170,5 ° C. Después de que la mezcla se haya enfriado a temperatura ambiente, enfriar
en hielo durante varios minutos, eliminar el disolvente con una pipeta Pasteur, lavar los cristales una vez con 2 gotas
de etanol helado, eliminar el etanol. y secar los cristales bajo un aspirador mientras se calienta el tubo en un baño de
vapor.

Alternativamente, la solución de etanol original se evapora a sequedad y el residuo se recristaliza en agua hirviendo.
Los cristales se recogen y se secan mejor en un embudo de Hirsch (Fig. 44.2). Una vez que los cristales estén secos,
determine su peso y punto de fusión. El análisis cromatográfico de capa fina y los puntos de fusión de estos cristales y
los otros dos componentes de esta mezcla indicarán su pureza.

El diclorometano filtrado del aglutinante y la mezcla de acetaminofén (solución 1) debe contener cafeína y aspirina.
Estos pueden separarse mediante extracción con ácido (que eliminará la cafeína como sal soluble en agua) o con base
(que eliminará la aspirina como sal soluble en agua). Usaremos el último procedimiento.

A la solución de diclorometano en un tubo de ensayo, agregue 4 mL de solución de hidróxido de sodio 3 M y agite

bien la mezcla. Retirar la capa acuosa, añadir 1 ml más de agua, esquilar bien la mezcla y volver a retirar la capa
acuosa, que se combina con el primer extracto acuoso.
Al diclorometano, agregue gránulos de cloruro de calcio anhidro hasta que el agente de secado ya no se aglomere.
Agite la mezcla durante un período de 5 o 10 minutos para completar el proceso de secado, luego retire el solvente,
lave el agente de secado con más solvente y evapore los extractos combinados a sequedad bajo una corriente de aire
para dejar cafeína cruda.

La cafeína puede purificarse por sublimación como en el experimento en el que se extrajo del té (figura 44.4), o
puede purificarse por cristalización.

Recristalizar la cafeína disolviéndola en la cantidad mínima de etanol al 30% en tetrahidrofurano. También se puede
cristalizar disolviendo el producto en una cantidad mínima de tolueno o acetona caliente y agregando a esta solución
ligroína (hexanos) hasta que la solución esté turbia en el punto de ebullición. En cualquier caso, deje que la solución
se enfríe lentamente a temperatura ambiente, luego enfríe la mezcla en hielo y elimine el disolvente de los cristales
con una pipeta Pasteur.

Retire el resto del disolvente bajo el aspirador y determine el peso de la cafeína y su punto de fusión.

El extracto de hidróxido acuoso contiene aspirina como sal sódica del ácido carboxílico. A la solución acuosa, agregue
gota a gota ácido clorhídrico 3 M hasta que la solución presente un fuerte ácido en el papel indicador; luego agregue
dos gotas más de ácido. Esto dará una suspensión de ácido acetilsalicílico blanco en la solución acuosa. Podría
filtrarse y recristalizarse en agua hirviendo, pero esto causaría pérdidas en la transferencia. Un procedimiento más
sencillo es simplemente calentar la solución acuosa que contiene la aspirina precipitada y dejar que cristalice con un
enfriamiento lento.

Agrega una varilla hirviendo y calienta la mezcla hasta que hierva, momento en el cual la aspirina debe disolverse por
completo. Si no es así, agregue más agua. Una ebullición prolongada hidrolizará la aspirina en ácido salicílico, pf 157-
159 ° C. Una vez completamente disuelta, se debe permitir que la aspirina cristalice lentamente a medida que la
solución se enfría a temperatura ambiente en un recipiente aislado. Una vez que el tubo ha alcanzado la temperatura
ambiente, se debe enfriar en hielo durante varios minutos y luego se retira el solvente con una pipeta Pasteur. Los
cristales deben lavarse con unas gotas de agua helada y luego rasparse en un trozo de papel de filtro. Apretar los
cristales entre las hojas del papel de filtro se apresurará a secar. Una vez que estén completamente secos, determine
el peso del ácido acetilsalicílico y su punto de fusión.

Procedimiento alternativo: utilice el embudo de Hirsch (Fig. 3.14) para aislar la aspirina:

Limpiar

Coloque las soluciones que contengan diclorometano en el contenedor de desechos orgánicos halogenados y los
otros líquidos orgánicos en el contenedor de solventes orgánicos. Las capas acuosas deben diluirse y neutralizarse
con carbonato de sodio antes de tirarlas por el desagüe. Una vez que esté libre de solvente, el sulfato de sodio puede
colocarse en el contenedor de desechos sólidos no peligrosos.

Preguntas

1. Escriba ecuaciones que muestren cómo se puede extraer la cafeína de un solvente orgánico y posteriormente
aislarla.

2. Escribe ecuaciones que muestren cómo se podría extraer el acetaminofén de un solvente orgánico como un éter si
fuera soluble.

3. Escriba ecuaciones detalladas que muestren el mecanismo por el cual la aspirina se hidroliza en agua hirviendo
ligeramente ácida.