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© 2017. Publicado por The Company of Biologists Ltd | Revista de ciencia celular (2017) 130, 3427-3435 doi: 10.1242 / jcs.206433

CIENCIA CELULAR DE UN VISTAZO

Mecanismos de ensamblaje de actina de un vistazo

Klemens Rottner 1,2, Jan Faix 3, Sven Bogdan 4, Stefan Linder 5 y Eugen Kerkhoff 6, *

ABSTRACTO restringiendo así la generación de estructuras de filamentos de actina específicas

a esos sitios. Investigaciones recientes han revelado que el direccionamiento y la
El citoesqueleto de actina y las proteínas motoras asociadas proporcionan las
activación de los nucleadores, elongadores y motores de miosina de los
fuerzas impulsoras para establecer la asombrosa diversidad morfológica y
filamentos de actina están estrechamente coordinados por complejos de
dinámica de las células de mamíferos. Además de las funciones de protuberancia
proteínas conservadas para orquestar la generación de fuerza. En este artículo de
y contracción de las membranas celulares para motilidad, diferenciación o división
celular, el citoesqueleto de actina proporciona fuerzas para dar forma y mover las Cell Science at a Glance y el póster que lo acompaña, resumimos y discutimos el

membranas intracelulares de orgánulos y vesículas. Para establecer las diferentes conocimiento actual sobre los complejos proteicos correspondientes y sus modos

funciones de ensamblaje de actina requeridas en el tiempo y el espacio, los de acción en la nucleación, elongación y generación de fuerza de actina.

nucleadores de actina se dirigen a compartimentos subcelulares específicos,

PALABRAS CLAVE: Citoesqueleto de actina, nucleación de actina, alargamiento del
filamento de actina, generación de fuerza de miosina, protrusión de la membrana,
1 División de Biología Celular Molecular, Instituto Zoológico, Technische Universität contracciones de la membrana, tráfico de la membrana, señalización de Rho-GTPasa
Braunschweig, 38106 Braunschweig, Alemania. 2 Departamento de Biología Celular, Centro
Helmholtz para la Investigación de Infecciones, 38124 Braunschweig, Alemania. 3 Instituto de
Química Biofísica, Escuela de Medicina de Hannover, 30625 Hannover, Alemania.
4 Instituto de Fisiología y Fisiopatología, Departamento de Fisiología Celular Molecular, Introducción
Universidad Philipps de Marburg, 35032 Marburg, Alemania. 5 Instituto de Microbiología Médica,
El citoesqueleto de actina celular surge del ensamblaje de actina
Virología e Higiene, Centro Médico Universitario Eppendorf, 20246 Hamburgo, Alemania. 6
Departamento de Neurología, Hospital Universitario de Ratisbona, 93053 Ratisbona, Alemania.
globular (actina G) en filamentos de doble hélice (actina F) (Fujii et al.,
2010; Holmes et al., 1990; Oda et al., 2009). La generación y
desmontaje de F-actina tiene que ser un proceso muy dinámico para
* Autor para correspondencia ( Eugen.Kerkhoff@ukr.de )
cumplir con la diversidad de funciones de la actina (Blanchoin et al.,
EK, 0000-0002-3640-7916 2014). Se evita la polimerización espontánea de G-actina en filamentos.

Mecanismos de ensamblaje de actina de un vistazo

Klemens Rottner, Jan Faix, Sven Bogdan, Stefan Linder y Eugen Kerkhoff

Invaginación endocítica Consejo formin

Filopodia
(DIAPH3, FMNL2 / 3)
Nucleación: N-WASP, WIP / WIRE, complejo Regulación y / o focalización: Cdc42, Rif
INF2
ER
Arp2 / 3 Nucleación y / o alargamiento: DIAPH3, FMNL2 / 3,
Exterior Prenilación
membrana Atascamiento y / o fuerza del filamento Formin del eje Ena / VASP
(Daam1)
Generacion: Miosina-Ie
IRSp53
Vesículas exocíticas
Spire1C

Regulación y / o focalización: Rab11

Exploración celular, invasión y crecimiento de axones
Endocitosis Nucleación: Spire1, Spire2

Nucleación y / o alargamiento:
FMN2
Interno
Atascamiento de filamentos y / o
membrana
generación de fuerza: Miosina-Vb

Lumen

Prenilación
Spire1 o Spire2 Rab11
ER y mitocondrias
Citosol
Nucleación: Spire1C Exocítico
Reticuladores tipo ERM
transporte
Mitocondria Nucleación y / o alargamiento: Miosina-Vb
INF2
Actina cortical
FMN2
Mitocondrias
dinámica
Autofagosoma Clasificación del endosoma
ER
Autofagia
Nucleación: Regulación y / o
WHAMM / JMY focalización: Retromer
Autofagosoma
biogénesis Complejo arp2 / 3 complejo

Nucleación:
Complejo WASH
Actina cortical
Complejo arp2 / 3
Regulación y / o focalización: Rho Receptor
Lamelipodio
Nucleación y / o alargamiento: DIAPH1 reciclaje
Regulación y / o focalización: Rac, Cdc42
Unión de filamentos / generación de fuerza:
Miosina-II, ERM Nucleación: Complejo WAVE, complejo Arp2 / 3
Núcleo
Nucleación y / o alargamiento: FMNL2 / 3, Ena / VASP
Fibras de estrés Reciclaje Desmontaje de actina F: ADF / cofilin
Mantenimiento de la forma de la celda
V-ATPasa vesícula Desramificación: Coronina
y / o membrana plasmática Regulación y / o focalización: Rho
reciclaje Andamiaje y / o reclutamiento de proteínas: Lamelipodina
dinámica Nucleación, alargamiento o agrupamiento:
Lisosoma
INF2 / FHOD1
Atascamiento y / o fuerza del filamento Regulación y / o focalización:
Generacion: Miosina-II Regulatorio WASH V-ATPasa
complejo (SHRC) Nucleación:
SWIP CCDC53 Complejo WASH
Adhesión y / o contracción celular Strumpellin WASH
Revista de ciencia celular

Complejo arp2 / 3
Proteína
Fam21 CapZ
degradación

FHOD1 Gorra Podosome Miristoilación

Fosfolípidos ácidos Extracelular

FHOD1 Membrana celular
Arp2 / 3
Prenilación
complejo
Rac1 Sra1 Nap1
Focal Arp2
adhesión Intracelular
OLA Arp3
Cdc42
CD44
La matriz extracelular WRC
FMNL2

Complejo arp2 / 3
Llave
Podosoma e invadopodium Arp2
WAVE regulatorio
complejo (WRC) Arp3
Arp2 / 3 LAVAR Adhesión
Miosina-Ie Aguja ADF / cofilin Regulación y / o focalización: Cdc42, RhoA ArpC1 (p40)
complejo complejo proteína de placa Sra1
Nucleación (podosoma): Complejo Arp2 / 3, FMNL1, INF2, FHOD1 Siesta1 ArpC2 (p34)

WHAMM / Taponamiento Abi ArpC3 (p21)

Formin Miosina-Vb Integridad Coronina ArpC4 (p20)
JMY proteína Nucleación (invadopodium): Complejo Arp2 / 3, DIAPH1- HSPC300
OLA ArpC5 (pág. 16)
DIAPH3, FHOD1
Ena / VASP (N-) AVISPA Miosina-II Fascin V-ATPasa Retromer
Atascamiento de filamentos y / o generación de fuerza: Miosina-II

WIP /
WRC Miosina-X - actinina Lamelipodina
CABLE Adhesión y / o invasión celular

Abreviaturas: Abi, interactor de Abelson; ADF, factor despolimerizante de actina; Arp2, proteína 2 relacionada con actina; Arp3, proteína 3 relacionada con actina; Arpin, proteína
de inhibición de Arp2 / 3; ArpC1, subunidad compleja 1 de Arp / 2/3; CapZ, proteína de protección contra la actina F; CD44, antígeno de superficie celular CD44, receptor III de
matriz extracelular; Cdc42, homólogo de la proteína 42 de control de la división celular; CCDC53, homólogo de la proteína 53 que contiene el dominio de espiral enrollada;
Daam1, activador de la morfogénesis 1 asociado al despeinado; DIAPH1-DIAPH3, homólogos de proteínas diáfanos 1-3; Ena, habilitado; RE, retículo endoplásmico; ERM, ezrin-
radixin-moesin; FHOD1, FH1 / FH2
proteína 1 que contiene dominio; FMN2, formin-2; FMNL1, proteína 1 similar a la formina; FMNL2, proteína 2 similar a la formina; FMNL3, proteína 3 similar a la formina; INF2,
forma invertida 2; IRSp53, sustrato del receptor de insulina de 53 kDa; JMY, proteína reguladora mediada por uniones; Nap1, proteína 1 asociada a Nck; N-WASP, proteína neural
del síndrome de Wiskott-Aldrich; Rab11, Ras relacionado en el cerebro 11; Rac, sustrato de toxina botulínica C3 relacionada con Ras; Rho, homólogo de Ras; Spire1, factor de
nucleación de actina tipo Spire 1; Spire2, factor de nucleación de actina tipo Spire 2; Spire1C, factor de nucleación de actina tipo Spire 1, isoforma de empalme alternativo C;
Sra-1, específicamente
Proteína 1 asociada a Rac1; SWIP, proteína que interactúa con Strumpellin y WAS; V-ATPasa, H + -ATPasa de tipo vacuolar; VASP,
fosfoproteína estimulada por vasodilatadores; WASH, proteína del síndrome de Wiskott-Aldrich y homólogo de Scar; WASP,
proteína del síndrome de Wiskott-Aldrich; WAVE, proteína homóloga de verprolina de la familia WASP; WHAMM, homólogo de
proteína WASP asociado con actina, membranas de Golgi y microtúbulos; WIP, proteína que interactúa con WASP; ALAMBRE, © 2017. Publicado por The Company of Biologists Ltd
relacionado con WIP; WRC, complejo regulatorio WAVE. doi: 10.1242 / jcs.206433

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CIENCIA CELULAR DE UN VISTAZO
por la relativa inestabilidad del dímero o trímero de actina, y por
proteínas de unión y secuestro de actina-G, tales como profilina y
β- timosina, respectivamente (Pantaloni y Carlier, 1993; Sept y McCammon,
2001; Xue y Robinson, 2013). Para superar estas barreras cinéticas, de novo
La polimerización del filamento de actina se inicia mediante nucleadores de
actina o complejos de nucleación (Dominguez, 2016; Pollard y Cooper, 2009;
Quinlan y Kerkhoff, 2008). Se han identificado tres clases principales de
nucleadores de actina, el complejo Arp2 / 3, que se activa, por ejemplo, por
factores promotores de nucleación (NPF) de Wiskott. - Proteína del síndrome
de Aldrich (WASP) / familia de la proteína homóloga de verprolina (WAVE) de
la familia WASP; las formas, que se ensamblan en un dímero en forma de
rosquilla, donde cada una de las subunidades puede unir dos monómeros
de actina; y finalmente, los nucleadores de dominio de unión a actina en
tándem, como Spire, Cobl y leiomodina, que promueven la iniciación del
filamento de actina mediante la unión de G-actina a dos o más de sus WH2 y
otros dominios de unión a actina (Ahuja et al., 2007; Chereau et al., 2008;
Dominguez, 2016; Fowler y Dominguez, 2017; Machesky e Insall, 1998;
Mullins et al., 1998; Otomo et al., 2005b; Pruyne et al., 2002; Quinlan et al.,
2005; Sagot y col., 2002). Además de la nucleación, las forminas también
aceleran el alargamiento de los extremos de crecimiento rápido (con púas)
de los filamentos de actina (Otomo et al., 2005a; Romero et al., 2004;
Vavylonis et al., 2006), tanto atrayendo G-actina unida a profilina como
antagonizando la supresión del alargamiento del extremo con púas
mediante la protección de la proteína. Se ha atribuido una función similar a
los miembros de la familia Ena / VASP de polimerasas de filamentos de
actina, aunque estas últimas operan en grupos de proteínas que pueden
utilizar actina y profilina. - complejos de actina para elongación
(Breitsprecher et al., 2008; Brühmann et al., 2017; Disanza et al., 2013;
Hansen y Mullins, 2015; Winkelman et al., 2014).
Muchas estructuras descritas aquí están impulsadas, al menos en parte,
por la actividad de miembros específicos de la familia Rho de pequeñas
GTPasas, que ahora se reconoce que operan a través de la interacción física
con los NPF o formins mencionados anteriormente (Chen et al., 2010;
Lebensohn y Kirschner, 2009; Otomo et al., 2005a; Rohatgi et al., 1999; Rose
et al., 2005) (ver póster).
En los últimos años, se ha hecho evidente la acción concertada de los
nucleadores de actina y los complejos de nucleación con factores de elongación y
proteínas motoras de miosina. Aquí, proporcionamos un resumen de la
composición, función y regulación de tales complejos de nucleación de actina
centrándonos en una selección de estructuras subcelulares distintas que se ha
demostrado que ejercen funciones importantes en células de mamíferos y son
relevantes en enfermedades humanas.
La regulación de las protuberancias del borde celular:
lamelipodios y filopodios.
Lamellipodia son protuberancias importantes que consisten en redes de
filamentos de actina que están formados por varias células migratorias en
sustratos planos y rígidos (Small et al., 2002) (ver póster). Si se elevan hacia arriba
y hacia atrás sobre la célula, las lamelipodias también se denominan volantes de
membrana y se considera que albergan mecanismos de ensamblaje de actina
similares a los que se forman durante la micropinocitosis y la fagocitosis. Además,
ciertos patógenos bacterianos inducen estructuras similares a volantes que
conducen a su absorción en células no fagocíticas, lo que les permite infectar y
diseminarse dentro de los tejidos y escapar del sistema inmunológico (ver
también el Cuadro 1).
Lamellipodia representan redes de actina ramificadas que requieren la
actividad del complejo Arp2 / 3 (Suraneni et al., 2012; Svitkina y Borisy, 1999;
Wu et al., 2012), que se activa aguas abajo de la subfamilia Rac de pequeñas
GTPasas (Ridley et al., 2012). al., 1992; Steffen et al.,
2013). Rac se dirige al complejo regulador WAVE (WRC) a través de la
interacción directa con su subunidad Sra-1 (también conocida como CYFIP1)
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Revista de ciencia celular (2017) 130, 3427-3435 doi: 10.1242 / jcs.206433
Recuadro 1. Nucleadores y NPF derivados de patógenos
Una variedad de patógenos, tanto bacterias como virus, han desarrollado estrategias
distintas para subvertir el citoesqueleto de actina de las células huésped en su propio
beneficio. Listeria monocytogenes es capaz de moverse en el citoplasma de la célula
huésped generando colas de cometa de actina que le permiten propagarse de una célula
a otra, lo que le permite escapar de la respuesta inmune del huésped. Esta formación de
cola requiere la activación de Arp2 / 3 por el Listeria proteína de superficie ActA, el primer
NPF descubierto (Welch et al., 1997). Por el contrario, intracelular Shigella flexneri se
mueve a través del citosol usando su IcsA / VirG para reclutar la célula huésped NPF N-
WASP (Egile et al., 1999). Vaccinia
en cambio, el virus induce la formación de una cola de actina intracelular por debajo de la
membrana plasmática desde el exterior, pero también usurpa N-WASP al estimular
indirectamente las vías de señalización de la célula huésped al imitar la señalización del
receptor tirosina quinasa (Leite y Way, 2015). Del mismo modo, enterohemorrágicos y
enteropatógenos Escherichia coli ' navegar ' en las estructuras de la superficie celular, los
llamados pedestales, en los que residen estas bacterias; ambos también dependen del
complejo N-WASP y Arp2 / 3, aunque emplean distintas vías de señalización de la célula
huésped (Campellone, 2010).
Las estrategias para la nucleación de actina pueden incluso cambiar durante el ciclo de
vida de la misma especie bacteriana. Por ejemplo, invadir Rickettsia spp. primero usan la
proteína bacteriana RickA para activar Arp2 / 3 para impulsar la formación de colas de
cometa cortas y flexibles (Gouin et al., 2004), mientras que más tarde, durante la
infección, usan su proteína de superficie bacteriana y Sca2 imitador de formin para
generar más rígidos colas de actina que permiten una motilidad más rápida y persistente
(Haglund et al., 2010). Trabajo reciente en Burkholderia spp. reveló que el mecanismo de
nucleación de actina puede incluso diferir entre factores ortólogos. Distinto Burkholderia
Las especies inducen colas de actina con arquitecturas divergentes en el citoplasma del
hospedador, dependiendo de si su inductor de actina ortólogo BimA ha evolucionado
para operar como un activador del complejo Arp2 / 3 o un imitador de Ena / VASP (Benanti
et al., 2015).
Finalmente, VopL y VopF son factores de ensamblaje de actina en tándem
bacterianos que contienen el dominio WH2 del tipo Spire, que apoyan la
colonización de los epitelios infectados por Vibrio parahaemolyticus ( Liverman et
al., 2007) y Vibrio cólera e (Tam et al., 2007), respectivamente. Aunque estas
proteínas se unen a los extremos de los filamentos de actina con púas y
puntiagudos (Pernier et al., 2013), recientemente se descubrió que la nucleación
ocurre principalmente en el extremo puntiagudo (Burke et al., 2017).
(Innocenti et al., 2004; Leithner et al., 2016; Steffen et al., 2004) o su
isógeno PIR121 (CYFIP2), impulsando así la activación del complejo
Arp2 / 3 y la formación de lamellipodia (Steffen et al., 2014; Stradal y
Scita, 2006).
Otros factores cruciales en lamelipodias incluyen la proteína de remate
heterodimérica (Mejillano et al., 2004), que se acumula cerca de los bordes
lamelipodiales (Iwasa y Mullins, 2007; Lai et al., 2008; Svitkina et al., 2003), y
miembros de la familia ADF / cofilina de factores de desensamblaje de actina
que contribuyen a la protrusión manteniendo el recambio de filamentos de
actina celular (Hotulainen et al., 2005; Kanellos y Frame, 2016). Tenga en
cuenta que el mantenimiento de la renovación será esencial para cualquiera
de las estructuras de actina que se analizan a continuación,
independientemente del proceso de nucleación empleado, aunque en
grados variables. Los reguladores adicionales incluyen el inhibidor del
complejo Arp2 / 3 Arpin, que se ha implicado en la dirección de la protrusión
Revista de ciencia celular
y migración dependientes de Arp2 / 3 (Dang et al., 2013), o lamelipodina, un
interactor de la familia de actina polimerasas de fosfoproteínas activadas /
estimuladas por vasodilatadores (Ena / VASP), que también se ha propuesto
para unir Rac con el WRC (Krause y Gautreau, 2014; Law et al., 2013).
Además, el recambio de actina se ajusta en los lamelipodios por el conocido
marcador lamelipodial cortactin (Lai et al., 2009) o las proteínas de la familia
de las coroninas, que se cree que regulan la desestabilización de las ramas
dependientes de Arp2 / 3 (Cai et al. ., 2008).
Finalmente, la generación de actina lamelipodial es impulsada aguas
abajo de Cdc42 por las forminas FMNL2 y FMNL3 (Block et al., 2012),
CIENCIA CELULAR DE UN VISTAZO
que producen subpoblaciones de filamentos de actina que son
independientes del complejo Arp2 / 3 y cruciales para la estabilidad
mecánica y el desarrollo de la fuerza lamelipodial (Kage et al., 2017). Como
también se muestra en el último estudio, la tasa de polimerización de la red
de actina en lamelipodios puede desacoplarse de la eficiencia de protrusión,
y la ramificación de actina dependiente de Arp2 / 3 por sí sola no es
suficiente para generar redes de actina lamelipodiales mecánicamente
rígidas (Kage et al., 2017) . En particular, las tasas de ensamblaje de actina
lamelipodial están controladas por el número de monómeros de actina
disponibles en lugar de las polimerasas de actina colocadas en sus puntas
(Dimchev et al., 2017).
Los filopodios, también denominados microspikes si en su mayoría están
incrustados en el lamelipodio, son protuberancias dinámicas de la superficie
celular en forma de dedos que se encuentran en la mayoría de los tipos de
células (Mattila y Lappalainen, 2008; Small et al., 2002) (ver póster). Los
filopodios se han implicado en la navegación de los conos de crecimiento
neuronal, la fusión de láminas epiteliales durante la morfogénesis (Millard y
Martin, 2008; Viveiros et al., 2011) y también en la promoción de la
migración 3D y la invasión de células cancerosas (Jacquemet et al., 2015) .
Los filopodios canónicos suelen tener unos pocos micrómetros de ancho y
no más de 10 µm de longitud (Mellor, 2010), y comprenden unas pocas
docenas de filamentos de actina paralelos que se compactan en haces
densos mediante reticuladores, como fascin y Daam1 (Hoffmann et al. .,
2014; Jaiswal et al., 2013; Vignjevic et al., 2006), aunque faltan datos
genéticos que permitan la disección funcional del papel de los miembros de
la familia fascin en relación con otros entrecruzadores (Hashimoto et al.,
2011; Yamakita et al., 2009). Además, los filopodios pueden acumular VASP
(Svitkina et al., 2003), miosina-X (Bohil et al., 2006) y Bin inverso - anfifisina -
Proteínas Rvs (IBAR) como el sustrato p53 de la tirosina quinasa del receptor
de insulina (IRSp53; también conocido como BAIAP2) en sus puntas distales,
que se cree que contribuyen al ensamblaje del filamento de actina
filopodial, aunque una clara comprensión molecular de sus funciones
respectivas en estos los sitios siguen siendo esquivos (Mattila y Lappalainen,
2008). En general, se cree que los filopodios crecen mediante la
incorporación de actina en sus puntas y se encogen al tirar hacia atrás de
los filamentos hacia el cuerpo celular seguido de su despolimerización
(Mallavarapu y Mitchison, 1999), y / o por el desmontaje del filamento de
actina mediado por cofilina. iniciado en las regiones de la punta o a lo largo
de sus ejes (Breitsprecher et al., 2011).
Se han propuesto dos mecanismos principales que emplean distintos
nucleadores de actina para impulsar la formación de estas estructuras (Faix
et al., 2009; Faix y Rottner, 2006; Mattila y Lappalainen, 2008; Yang y
Svitkina, 2011). En el ' alargamiento convergente ' En el modelo, los
filamentos de actina filopodial surgen de la red dendrítica de filamentos
nucleados del complejo Arp2 / 3 por elongación selectiva, coalescencia y
agrupamiento (Korobova y Svitkina, 2008; Svitkina et al., 2003), mientras que
el ' de novo nucleación ' El modelo predice que los filamentos de actina
filopodial son nucleados desde cero por la formina mDia2 relacionada con el
diáfano de mamíferos (también conocida como DIAPH3; Block et al., 2008) o
las proteínas similares a la formin FMNL2 y FMNL3 (Gauvin et al., 2015; Kage
et al. ., 2017; Kühn et al., 2015) aguas abajo de la señalización de GTPasa de
la familia Rho. De hecho, los filopodios se pueden formar en ausencia del
complejo Arp2 / 3 y / o sus activadores en diferentes tipos de células, así
como en células que carecen de lamelipodios (Gomez et al., 2007; Nicholson-
Dykstra y Higgs, 2008; Sarmiento et al. al., 2008; Steffen et al., 2006, 2013;
Wu et al.,
2012). los de novo El modelo de nucleación está respaldado por la reducción
de filopodios observada en Dictyostelium células después de la eliminación
genética de dDia2 (Schirenbeck et al., 2005), o después del silenciamiento de
FMNL3 en células de mamíferos (Gauvin et al., 2015). Recientemente se han
descrito extensiones y / o enmiendas de ambos modelos competidores
(Young et al., 2015). A pesar de esto, los esfuerzos futuros
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son necesarios para identificar inequívocamente los nucleadores y las
vías obligatorias para la formación de filopodios en los mamíferos; esto
falta actualmente.
Invadosomes
Invadopodia y podosomas, denominados colectivamente invadosomas,
son estructuras de adhesión e invasión que establecen contacto con la
matriz extracelular a través de integrinas (Pfaff y Jurdic, 2001; Teti et al.,
1989) y CD44 (Chabadel et al., 2007), y reclutan metaloproteasas
degradar la matriz extracelular (Linder, 2007) (ver póster). Los
podosomas reflejan el aspecto fisiológico de estas estructuras y se
forman en células no transformadas, incluidos macrófagos (Linder et
al., 1999), células dendríticas (Burns et al.,
2001), osteoclastos (Destaing et al., 2003), células endoteliales (Moreau et al.,
2003) o células de la cresta neural (Murphy et al., 2011), mientras que los
invadopodios se encuentran en células cancerosas, como el carcinoma (Lorenz et
al., 2011). al., 2004) o células de melanoma (Monsky et al., 1993).
Los podosomas consisten en un núcleo de filamentos de actina
ramificados, que depende de la activación mediada por WASP del complejo
Arp2 / 3 (Linder et al., 2000, 1999), y está rodeado por un anillo de integrinas
y proteínas de placa de adhesión, como talina o vinculina (Linder et al., 2000;
Zambonin-Zallone et al., 1989) (Cuadro 2), mientras que una estructura de
tapa en la parte superior del núcleo contiene las forminas INF2 (Panzer et al.,
2016) y FMNL1 (Mersich et al., 2010), y organiza lateral
Recuadro 2. Factores de ensamblaje de actina y trastornos genéticos
El papel fundamental de las estructuras de actina en los procesos biológicos
celulares se refleja en las funciones desreguladas de la actina, que con frecuencia
causan enfermedades humanas. Varias enfermedades hereditarias están
directamente relacionadas con mutaciones en genes que codifican reguladores de
actina. Las mutaciones en WASP, un activador del complejo Arp2 / 3 (Machesky e
Insall, 1998) expresado en el linaje hematopoyético, están vinculadas a Wiskott -
Síndrome de Aldrich, que se manifiesta en insuficiencia inmunológica y de
coagulación sanguínea, así como leucemia (Derry et al., 1994). La pérdida de
formación de podosomas en megacariocitos puede contribuir a la reducción del
recuento de plaquetas en pacientes con Wiskott - El síndrome de Aldrich (Poulter
et al., 2015; Schachtner et al., 2013), mientras que la pérdida de podosomas en
células inmunes, como macrófagos (Linder et al., 1999) y células dendríticas
(Burns et al., 2001), podría contribuyen a los defectos observados en la migración
direccional de células inmunes (Bouma et al., 2009). Las mutaciones en la
subunidad strumpellin del complejo WASH causan paraplejía espástica hereditaria
autosómica dominante (HSP), un trastorno neurodegenerativo caracterizado por
una rigidez y contracción progresivas en las extremidades inferiores (Jia et al.,
2010; Valdmanis et al., 2007).
También se han descrito enfermedades hereditarias para varios miembros de
la familia de las formin. La neuropatía auditiva no sindrómica autosómica
dominante, por ejemplo, se ha relacionado con una mutación en el 5 ′
región no traducida del ser humano DIAPH3 gen, y da como resultado un
aumento de la expresión de la formina (Schoen et al., 2010). Modelos de ratón
transgénicos que sobreexpresan Diaph3, revelaron que las células ciliadas
internas del oído desarrollan estereocilios alargados y se fusionan con las vecinas,
coincidiendo con el aumento de la pérdida auditiva (Schoen et al., 2013). Además,
la pérdida homocigótica de la forma relacionada DIAPH1 Recientemente se ha
identificado que causa microcefalia en humanos (Ercan-Senciceket al., 2015).
Revista de ciencia celular
Se encontró que las mutaciones en otros dos miembros de la familia de
formin, INF2 y FMN2, causan trastornos humanos graves (Boyer et al., 2011;
Law et al., 2014). Las mutaciones INF2 se asocian con la glomeruloesclerosis
focal y segmentaria y con la enfermedad de Charcot. - Marie - Trastorno
neurodegenerativo del diente, un subtipo de distrofia muscular (Boyer et
al., 2011), mientras que las mutaciones homocigóticas de FMN2 causan
discapacidad intelectual no sindrómica (Law et al., 2014). Curiosamente, las
funciones de INF2 y FMN2 convergen en el nucleador de dominio WH2 en
tándem Spire, que coopera con INF2 en los sitios de contacto mitocondrias-
ER y con FMN2 en las membranas de vesículas enriquecidas con Rab11
(Manor et al., 2015; Pfender et al., 2011; Schuh). , 2011).
3429
CIENCIA CELULAR DE UN VISTAZO
filamentos no ramificados que están anclados en el anillo (Akisaka et al.,
2008); esto permite que los podosomas funcionen como mecanosensores
(Linder y Wiesner, 2016; van den Dries et al., 2013). Un segundo conjunto de
filamentos de actina no ramificados, regulados por la forma FHOD1 (Panzer
et al., 2016), conecta los podosomas en grupos de orden superior
(Luxenburg et al., 2007). Ambos conjuntos de filamentos no ramificados
contienen miosina-IIA y son contráctiles (Bhuwania et al., 2012; van den
Dries et al., 2013). Teniendo en cuenta sus actividades bioquímicas, INF2
podría funcionar tanto en la polimerización como en la despolimerización de
actina (Chhabra y Higgs, 2006), mientras que FHOD1 probablemente agrupa
filamentos de conexión de podosomas (Schönichen et al.,
2013). FMNL1 regula la estabilidad de los podosomas (Mersich et al.,
2010), que podría involucrar múltiples actividades, como la nucleación,
elongación, agrupamiento o corte de actina (Harris et al., 2004,
2006).
Los invadopodia se forman y maduran en varios pasos, comenzando con una
red de actina que depende de N-WASP y el complejo Arp2 / 3 (Gligorijevic et al.,
2012; Yamaguchi et al., 2005) (ver póster). Esta red se ancla posteriormente en la
membrana plasmática por una estructura de anillo de integrinas y proteínas de
placa de adhesión, que también es importante para un mayor crecimiento (Branch
et al., 2012), pero a menudo no se detecta en estructuras maduras. Se desconoce
si esta estructura de anillo está conectada al núcleo del invadopodium a través de
fibras contráctiles de actomiosina, en analogía con los podosomas. Un mayor
crecimiento protrusivo de invadopodia requiere tanto del complejo Arp2 / 3 como
de formins (Schoumacher et al., 2010), como se demostró para los formins
relacionados con Diáfano DIAPH1. - DIAPH3 (DRF1-DRF3) en células de cáncer de
mama (Lizarraga et al., 2009), mDia2 (DIAPH3) en cáncer de colon (Schoumacher
et al., 2010) y FHOD1 en células de carcinoma escamoso (Gardberg et al., 2013).
Las forminas relacionadas con el diáfano probablemente regulan la nucleación y
el crecimiento (Li y Higgs, 2003) de los filamentos de actina no ramificados a lo
largo del eje y las puntas de los invadópodos, tal como se visualiza mediante
análisis ultraestructurales (Schoumacher et al., 2010), y es probable que el
taponamiento y el agrupamiento estén respaldados por FHOD1 (Schönichen et al.,
2013). La protuberancia pronunciada de invadopodia, a diferencia de la
naturaleza no protrusiva de los podosomas, probablemente también
subyace a las respectivas diferencias en su vida, que puede ser de más de 60
minutos para invadopodia (Yamaguchi et al., 2005) en comparación con solo
varios minutos para los podosomas. (Destaing et al., 2003).
Corteza celular
La corteza contráctil de actina de las células eucariotas es una capa delgada de
aproximadamente 100 nm que contiene filamentos de actina reticulados por
proteínas especializadas de la ezrina que se unen a lípidos y actina. - radixin -
familia moesin (ERM) (ver póster). La corteza también contiene miosina-
II, que genera fuerzas dentro de esta red debajo de la membrana
plasmática (Salbreux et al., 2012; Sens y Plastino, 2015). El recambio
dinámico de la actina cortical permite a las células adaptarse y resistir
el estrés extracelular, realizar un trabajo mecánico y responder
rápidamente a los estímulos externos, así como impulsar cambios en la
forma celular. La tensión generada por el ensamblaje y contracción de
esta capa juega un papel central en diversos procesos, entre ellos la
migración celular (Charras y Paluch, 2008), la división (Stewart et al.,
2011) o la morfogénesis tisular (Munjal y Lecuit, 2014). Un trabajo
reciente utilizando células mitóticas HeLa reveló que, además del
complejo Arp2 / 3, mDia1 (DIAPH1) tiene un papel importante en la
nucleación de actina cortical (Bovellan et al., 2014) (ver póster).
Dictyostelium, mDia1 y la formina ForA similar a mDia1,
respectivamente, son cruciales cuando estas células migran a través de
entornos confinados mecánicamente (Ramalingam et al., 2015; Vargas
et al., 2016). Pérdida de ForA en
Dictyostelium las celdas hacen que no resista la presión hidrostática
3430
Revista de ciencia celular (2017) 130, 3427-3435 doi: 10.1242 / jcs.206433
en ambientes confinados, lo que genera ampollas ectópicas en la parte trasera y
una migración ineficiente (Ramalingam et al., 2015). El hecho de que el mDia1
activo también pueda acumularse en la parte trasera de las células de melanoma
B16-F1 que migran sugiere funciones conservadas evolutivamente de las formas
corticales en la migración asistida por contractilidad. Sin embargo, el papel
propuesto de mDia1 como regulador positivo de la protrusión lamelipodial, a
través de la nucleación de los filamentos madre para su posterior ramificación por
el complejo Arp2 / 3 (Isogai et al., 2015), parece incompatible con su fuerte
acumulación en la parte trasera (Ramalingam et al. ., 2015; Vargas et al., 2016) y
con el antagonismo observado entre la formación de ampollas y lamelipodios
(Bergert et al., 2012).
Tensión de fibras y anillo contráctil
La tasa de ensamblaje y renovación de los filamentos de actina en las fibras de
tensión es mucho menor en comparación con los niveles en las protuberancias
(Campbell y Knight, 2007; Lai et al., 2008), lo que apunta a diferencias en la
regulación. El tipo canónico de fibra de tensión en el que nos centramos aquí se
ha denominado anteriormente una fibra de tensión ventral, que comúnmente
termina en las denominadas adherencias focales: celda -
contactos de sustrato enriquecidos para receptores transmembrana de
integrina que conectan la matriz extracelular con el citoesqueleto de actina
en el interior a través de docenas de proteínas, incluidas la vinculina y la
talina (Hotulainen y Lappalainen, 2006; Livne y Geiger, 2016) (ver póster).
Curiosamente, los filamentos de actina dentro de tales fibras de tensión y el
anillo contráctil muestran una polaridad no uniforme y están regulados por
la contractilidad basada en miosina II inducida por Rho, principalmente
mediada por la quinasa asociada a Rho (ROCK) (Pellegrin y Mellor, 2007;
Rottner y Stradal, 2011; Skau y Waterman, 2015). Con respecto a la
generación de filamentos de actina en el anillo contráctil o en las fibras de
tensión y adherencias focales, hay poca evidencia de un papel prominente
del complejo Arp2 / 3 en la formación y recambio de estas estructuras, a
excepción de la vinculina. - Complejos híbridos Arp2 / 3 (Chorev et al., 2014).
Sin embargo, el complejo canónico Arp2 / 3 no está presente en las fibras de
estrés y las adherencias y, por lo tanto, faltan los fenotipos respectivos en
las células genéticas o empobrecidas en ARNi (Suraneni et al., 2012; Wu et
al., 2012). Por el contrario, las forminas se han implicado en la nucleación de
filamentos en las fibras de tensión y las adherencias, y mDia1 se identificó
inicialmente como una diana de RhoA, con la salvedad de la falta de una
acumulación clara en las estructuras dependientes de RhoA (Watanabe et al.,
1999). Posteriormente, se describió que las formas adicionales
operaban en la formación de adherencias focales y / o de fibras de
estrés, incluidas las proteínas FHOD de mamíferos (Schulze et al., 2014)
y sus Drosophila homólogo Knittrig (Lammel et al., 2014), así como,
más recientemente, INF2, que se distingue de los demás por su clara
acumulación en adherencias focales (Skau et al., 2015) (ver cartel).
Sin embargo, queda mucho por aprender con respecto a la
regulación del ensamblaje de actina en las fibras de estrés, las
adherencias focales o el anillo contráctil de los mamíferos (Burridge y
Guilluy, 2016; Skau y Waterman, 2015), y las cuestiones fundamentales
pendientes incluyen la determinación de los factores y vías obligatorios
para la formación y rotación de estas diferentes matrices contráctiles,
Revista de ciencia celular
la regulación de la longitud y el número de filamentos de actina
individuales que contribuyen a estas estructuras, así como la
coordinación de su montaje y desmontaje durante la contracción o
constricción (Livne y Geiger, 2016; Pollard, 2014 ).
Ensamblaje de actina en la organización y dinámica de la membrana
intracelular
El citoesqueleto de actina no solo es esencial para el cambio de forma celular y la
protrusión del borde celular, sino que también es importante para la organización
y dinámica de las vesículas y orgánulos endosomales (ver póster). La formación de
filamentos de actina en las membranas intracelulares proporciona
CIENCIA CELULAR DE UN VISTAZO
las fuerzas mecánicas para impulsar los procesos intracelulares, como la
endocitosis, la clasificación y el reciclaje de endosomas, la exocitosis y la
autofagia (Gautreau et al., 2014). Un nucleador de actina clave con funciones
en la dinámica de las vesículas es el complejo Arp2 / 3, que es activado por
diferentes miembros de la familia WASP de factores promotores de la
nucleación, como N-WASP o WASH (según el compartimento específico de la
membrana intracelular) (Brüser y Bogdan, 2017; Galletta y Cooper, 2009;
Gautreau et al., 2014; Girao et al., 2008; Rottner et al., 2010). N-WASP forma
un complejo estable con proteínas WIP / WIRE que lo protegen de la
degradación (de la Fuente et al., 2007; Stewart et al., 1999). Una vez que N-
WASP es reclutado en sitios de endocitosis y activado por Cdc42 y su efector,
la proteína F-BAR Cip4 / Toca, activa el complejo Arp2 / 3, facilitar la
invaginación de la membrana de las vesículas endocíticas y / o promover el
movimiento mediante la formación de la cola del cometa de actina (Benesch
et al., 2002, 2005; Fricke et al., 2009; Ho et al., 2004; Takano et al., 2008) (ver
póster ). El reclutamiento de miosina-Ie coincide con un estallido de
ensamblaje de actina en
sitios de endocitosis mediada por clatrina, lo que sugiere que las que el
miosinas de clase I de mamíferos funcionan en la endocitosis de actina
impulsada por la regulación (Cheng et al., 2012) (ver póster).
A diferencia de N-WASP, los asociados de WASH en un
complejo heteroheptamérico conocido como complejo regulador
WASH (SHRC) junto con strumpellin, FAM21, SWIP, CCDC53 y
proteína de protección heterodimérica (CapZ) (Derivery et al.,
2009; Gomez y Billadeau, 2009; Jia et al., 2010) (ver Recuadro 2). El
SHRC se localiza en microdominios enriquecidos con actina F en la
superficie de diferentes compartimentos endosomales, incluidos
endosomas tempranos, endosomas tardíos y lisosomas (ver
póster). En consecuencia, la pérdida de la función WASH da como
resultado diversos defectos de tráfico en diferentes rutas
endocíticas, incluido el transporte de endosoma a Golgi a través
del complejo retrómero (Gomez y Billadeau, 2009; Harbour et al.,
2012; Kvainickas et al., 2017; Piotrowski et al., 2017; al., 2013; Zech
et al., 2011) y al reciclaje de endosoma a membrana plasmática de
diversas cargas (Derivery et al., 2009; Nagel et al., 2017; Zech et al.,
2011). Los defectos de clasificación endosómica en células
deficientes en WASH se acompañan de una pérdida de redes de
actina ramificada en la superficie de los endosomas y una mayor
formación de membranas tubulares endosomales (Gomez y
Billadeau, 2009; Piotrowski et al., 2013). Sin embargo, aún no está
claro el papel exacto de los parches de actina dependientes de
WASH en los endosomas. Los filamentos de actina ramificados
mediados por WASH podrían estabilizar físicamente el cuello
tubular de los endosomas de clasificación en gemación y
proporcionar fuerzas adicionales para empujar contra cualquier
tensión ejercida por la membrana, facilitando así la fisión
endosomal de una manera análoga a la función de WASP en la
fisión de vesículas endocíticas (Fricke et al., 2010, 2009). Las redes
de actina ramificadas también podrían estabilizar distintos túbulos
endosomales, lo que permite que las cargas se difundan en estas
vesículas antes de pellizcarse (Puthenveedu et al., 2010).
2016).
En los lisosomas, la polimerización de actina dependiente de WASH
impulsa directamente la eliminación de la H + -ATPasa vacuolar (V-ATPasa) y
su reciclaje en pequeñas vesículas, lo que permite que el lisosoma se
neutralice (ver póster). En consecuencia, la pérdida de la función WASH en
ambos Dictyostelium y Drosophila produce fuertes defectos en la
neutralización de lisosomas y fagosomas (Carnell et al., 2011; King et al.,
2013; Nagel et al., 2017). Además, el aumento de la acidificación
autolisosómica tras la inanición parece promover la autofagia en lavar
moscas mutantes y reduce significativamente su vida útil. Una inducción
dramática de autofagia también podría ser causante de
Revista de ciencia celular (2017) 130, 3427-3435 doi: 10.1242 / jcs.206433
letalidad embrionaria de ratones knockout para WASH (Xia et al., 2013). A
diferencia de las moscas, WASH de mamíferos parece inhibir directamente
la formación de autofagosomas, un papel que parece independiente de su
función como activador del complejo Arp2 / 3 (Xia et al., 2014).
También se han identificado roles en la formación de autofagosomas para dos
miembros de la familia de proteínas WASP relacionadas, las proteínas de
vertebrados WHAMM y JMY (Coutts y La Thangue, 2015; Kast et al.,
2015), como se discutió en detalle en una revisión reciente (Alekhina et al.,
2017). En contraste con WASH de mamíferos, WHAMM promueve la
formación y motilidad de autofagosomas (Kast et al., 2015) (ver póster). De
manera constante, la sobreexpresión de WHAMM aumenta el tamaño y el
número de autofagosomas formados en el ER, mientras que su supresión
reduce tanto el tamaño y el número de autofagosomas, como el de las colas
de cometas de actina en las membranas del ER (Kast et al., 2015). Por lo
tanto, se ha propuesto un modelo en el que la formación de una red de
actina ramificada dependiente de WHAMM por el complejo Arp2 / 3
promueve la biogénesis y la motilidad de los autofagosomas de la
membrana del RE (Kast et al., 2015).
También se ha descrito un papel importante en la biogénesis y
motilidad del autofagosoma temprano para JMY, una proteína
relacionada con WHAMM que también se acumula en los sitios ER
positivos para LC3 donde se forman los autofagosomas y en el trans-
Red de Golgi (Coutts y La Thangue, 2015; Schlüter et al., 2014).
Actualmente no está claro si JMY y WHAMM cooperan o cumplen
funciones diferenciales, quizás consecutivas, en la vía de biogénesis del
autofagosoma.
Además del complejo Arp2 / 3 y sus activadores, los miembros de la familia de
proteínas Spire también tienen funciones cruciales en la organización y el
transporte de la membrana intracelular (Dietrich et al., 2013; Kerkhoff, 2011;
Kerkhoff et al., 2001) (ver póster). Las proteínas Spire contienen un dominio de
unión a membrana de tipo FYVE, que las dirige a membranas endosomales
cargadas negativamente (Pylypenko et al., 2016; Tittel et al.,
2015). En los ovocitos de ratón en metafase, las proteínas Spire, en cooperación
con la formin-2 (FMN2), nuclean los filamentos de actina en las vesículas marcadas
con Rab11, que sirven como pistas para el transporte de largo alcance mediado
por miosina-V hacia la corteza del ovocito (Pfender et al. , 2011; Schuh,
2011) (ver Cuadro 2) (Pylypenko et al., 2016). Las interacciones directas de
miosina-V con Spire y Rab11 especifican la membrana de vesículas que
contienen Rab11 para la función Spire (Pylypenko et al., 2016). Como
resultado del empalme alternativo, la proteína Spire1 (Spire1C) también
puede dirigirse a las membranas externas de las mitocondrias (Manor et al.,
2015). En cooperación con la isoforma de formin-2 invertida (INF2) anclada
en ER, las proteínas Spire ensamblan filamentos de actina en ER -
intersecciones de mitocondrias. Con base en este conocimiento, se ha propuesto
un modelo en el que los filamentos de actina polimerizados a lo largo de estas
zonas proporcionan las fuerzas necesarias para inducir la constricción
mitocondrial y la división posterior (Manor et al., 2015) (ver también el Cuadro 2).
Conclusiones
El ajuste de la nucleación y el recambio de los filamentos de actina es sin duda
Revista de ciencia celular
fundamental para garantizar la especificidad y el funcionamiento adecuado de
una estructura de filamentos de actina determinada. en vivo. Los mecanismos de
formación de las estructuras de actina seleccionadas aquí presentados ilustran
claramente dos puntos: (1) la inesperada diversidad de factores que cooperan en
el ensamblaje de estructuras individuales, y (2) la multitud de reguladores de
actina que despliegan funciones cruciales en más de una estructura o proceso. El
complejo Arp2 / 3 ciertamente representa un caso extremo con respecto a la
multifuncionalidad, pero las funciones específicas de sus activadores y otros
factores de ensamblaje de actina también están emergiendo como cada vez más
diversas. Todo esto sugiere que continuamos subestimando las conexiones entre
aparentemente distintos
3431
CIENCIA CELULAR DE UN VISTAZO
procesos y, en su lugar, prefieren vistas simplificadas y aisladas en lugar de
profundizar en su complejidad. Por lo tanto, el desafío para el futuro será
desarrollar modelos más universalmente aplicables de procesos móviles
basados en actina. en vivo que también incluyen conexiones más indirectas
entre estructuras aparentemente independientes y, por lo tanto, van más
allá de la mera caracterización de procesos aislados.
Agradecimientos
La investigación sobre los mecanismos de ensamblaje de actina ha sido financiada
generosamente por la Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) de 2010 a 2017 dentro del
programa prioritario SPP1464 " Principios y evolución de los complejos nucleadores de actina. ",
que también incluyó el apoyo a conferencias internacionales y cursos de formación. La estrecha
cooperación dentro del programa prioritario, así como dentro de la comunidad internacional
más amplia de investigadores de actina, inspiró y promovió mucho nuestra investigación. Nos
gustaría agradecer a todos nuestros colegas por sus valiosas contribuciones y sus fructíferos
debates científicos. Además, agradecemos a Tobias Welz por su ayuda en el diseño de imágenes.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener intereses competitivos o económicos.
Fondos
Trabajar en los autores ' Labs está financiado por las subvenciones de Deutsche
Forschungsgemeinschaft RO2414 / 3-2 y RO2414 / 5-1 a KR; FA330 / 6-2 y FA330 / 10-1 a JF;
BO1890 / 3-2 y BO1890 / 4-1, clúster de excelencia " Células en movimiento "( CIM) a SB; LI 925 /
2-2 y LI 925 / 8-1 a SL; KE 447/10 y KE 447/11 hasta EK
La ciencia celular de un vistazo
Una versión de alta resolución del póster y paneles de pósteres individuales están disponibles
para descargar en http://jcs.biologists.org/lookup/doi/10.1242/jcs.206433.supplemental.
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