Farmacologia para Anestesiologos

FARMACOLOGÍA
PARA ANESTESIÓLOGOS,
INTENSIVISTAS, EMERGENTÓLOGOS
Y MEDICINA DEL DOLOR
Jorge Antonio Aldrete

Miguel Ángel Paladino
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o parcial de esta obra, ni su tratamiento
o transmisión por cualquier medio o
método, sin autorización escrita de la
Editorial.
Aldrete, Jorge Antonio - Farmacología para anestesiólogos, intensivistas, emergentólogos y medicina del dolor.
Jorge Antonio Aldrete-Miguel Ángel Paladino - 1ª ed. - Rosario
Corpus Editorial y Distribuidora, 2006.
806 p. ; 28 x 20 cm.
ISBN 950-9030-00-7
1. Farmacología. I. Miguel Ángel Paladino II. Título
CDD 615.1
FARMACOLOGÍA PARAANESTESIÓLOGOS, INTENSIVISTAS, EMERGENTÓLOGOS Y MEDICINA DEL DOLOR

Jorge Antonio Aldrete - Miguel Ángel Paladino
1ª Edición
DERECHOS RESERVADOS
© 2006 CORPUS Editorial
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(S2000AOB) Rosario - Argentina
Editor: Esteban Oscar Mestre
NOTA
La medicina es una ciencia en constante desarrollo. Conforme surjan nuevos conocimientos, se requerirán
cambios de la terapéutica. El (los) autor (es) y los editores se han esforzado para que los cuadros de
dosificación medicamentosa sean precisos y acordes con lo establecido en la fecha de publicación. Sin
embargo, ante los posibles errores humanos y cambios en la medicina, ni los editores, ni cualquier otra
persona que haya participado en la preparación de la obra garantizan que la información contenida en ella
sea precisa o completa; tampoco son responsables de errores u omisiones, ni de los resultados que con
dicha información se obtengan. Convendría recurrir a otras fuentes de datos, por ejemplo, y de manera
particular, habrá que consultar la hoja de información que se adjunta con cada medicamento, para tener
certeza de que la información de esta obra es precisa y no se han introducido cambios en la dosis recomendada
o en las contraindicaciones para su administración. Esto es de particular importancia con respecto a fármacos
nuevos o de uso no frecuente. También deberá consultarse a los laboratorios para información sobre los
valores normales.
Se terminó de imprimir en enero de 2006

Rosario - Argentina
LOS AUTORES
Profesor Dr. Jorge Antonio Aldrete

“Doctor Honoris Causa” Universidad de Buenos Aires.
“Miembro Honorario Extranjero” Academia Nacional de Buenos Aires.
Fundador y Director de la “Arachnoiditis Foundation, Inc.”
Profesor Emeritus, División de de Historia de la Anestesia, Departamento de Anestesiología,
Universidad de Alabama EN Birmingham. Birmingham, AL.

Médico Anestesiólogo Principal del Hospital de Pediatría “Juan P. Garrahan”.
Médico Anestesiólogo certificado por el Consejo de Certificación
de Profesionales Médicos - Academia Nacional de Medicina.
Profesor Titular de las cátedras de Farmacología y Anestesiología de la Fac. de Medicina de la Universidad de Morón.
Director del curso de Farmacología de la Federación Argentina de Asociaciones de Anestesia, Analgesia y Reanimación.
Docente de la carrera de Posgrado en Anestesiología del Dto. de Graduados, Facultad de Medicina de Rosario.
Integrante del comité de evaluación profesional de la Federación Argentina de Asociaciones
de Anestesia, Analgesia y Reanimación.
COLABORADORES
Araoz Mirta
Médico Anestesióloga, Salta, Argentina
Secretaria científica de la Asociación Salteña de Anestesiología
Tutor del curso de Farmacología de la Federación Argentina de Asociaciones de Anestesia Analgesia y Reanimación
Arechiga Ornelas Guillermo Eduardo
Médico Anestesiólogo. Investigador Universitario, Guadalajara, México
Argelaguet Laura
Médico Asistente del Departamento de Anestesiología de la Facultad de Medicina de Uruguay
Ex Residente de la Cátedra de Anestesiología de la Facultad de Medicina de Uruguay
Ex Ayudante de Clase del Departamento de Farmacología y Terapéutica de la Facultad de Medicina de Uruguay
Basilotta Eleonora
Investigadora. Docente de la Cátedra de Farmacología de la Fac. de Medicina de la Universidad de Morón
Bornacelli Ricardo
Residente de Anestesiología, Departamento de Anestesiología, Universidad del Sur de la Florida, Tampa, Florida, EEUU
Bustamante Bozzo Ricardo
Médico Anestesiólogo. Servicio de Anestesiología Hospital de Urgencias de Santiago de Chile
Profesor agregado de la Escuela de Medicina. Universidad de Chile
Calabrese Gustavo
Médico Anestesiólogo, Paysandú, Uruguay
Coordinador de la Comisión de Riesgos Profesionales de la CLASA
Canto Sánchez Leonel
Médico Ex presidente de la federación Mexicana de Anestesiología
Editor del libro Anestesia Obstetricia
Director editorial de la pagina web anestesia.com.mx
Cervino Claudio Osvaldo
Dr. en Ciencias Biológicas
Prof. Asociado Fisiología Facultad de Medicina de la Universidad de Morón, Argentina
Díaz Laura Gabriela
Médico Neuróloga
Profesora adjunta la Facultad de Medicina de la Universidad de Morón
Médico del servicio de Emergencia del Hospital Álvarez, Ciudad autónoma de Buenos Aires
Elena Gustavo Adolfo
Profesor Adjunto Anestesiología, Facultad de Ciencias Médicas Universidad Nacional de Rosario
Director de la carrera de Posgrado en Anestesiología del Dto. de Graduados Facultad de Medicina de Rosario
Certificado por el Consejo de Certificación de Profesionales Médicos- Academia Nacional de Medicina
Fernández Claudia
Médica del servicio de Emergencia del Hospital Fernández, Ciudad autónoma de Buenos Aires
Médica anestesióloga Universitaria
Fernández Elvira
Médico Anestesióloga, Universitaria Médica
Anestesióloga del servicio de Emergencia del Hospital Álvarez, Ciudad autónoma de Buenos Aires
Tutora del Curso de Farmacología de la Federación Argentina de Asociaciones de Anestesia, Analgesia y Reanimación
Gianchino Liliana María
Anestesióloga
Jefe del Servicio de Anestesiología Hospital Cosme Argerich, Buenos Aires, Argentina
Tutora del curso de Farmacología de la Federación Argentina de Asociaciones de Anestesia, Analgesia y Reanimación
Gómez Luciano Ariel
Médico Anestesiólogo, Hospital Británico de Buenos Aires
Tutor del curso de Farmacología de la Federación Argentina de Asociaciones de Anestesia Analgesia y Reanimación
González Jorge
Médico Cardiólogo
Docente de la Cátedra Farmacología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Morón
Graziola Enzo Daniel
Médico Anestesiólogo del Hospital Italiano Garibaldi de Rosario
Doctorando de la Carrera de “Doctorado en Ciencias Biomédicas” de la Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional de Rosario
Grümberg Gustavo
Doctor en Medicina
Anestesiólogo
Ex docente de la cátedra de Anestesiología de la Facultad de Medicina de la Universidad de l a República, Montevideo, Uruguay
Gualco Regina
Médico Intensivista
Docente adscrito de la Cátedra de Farmacología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Morón
Hollman Juan Ignacio
Médico Anestesiólogo e Intensivista
Docente adscrito de las Cátedras de Fisiología y Farmacología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Morón
Ingelmo Pablo Mauricio
Anestesiologo e Intensivista del Dipartimento di Anestesia, Ospedali Riniti di Bergamo, Scuola di Anestesia e Rianimazione, Università
Degli Studi Milano Bicocca, Italia
Jara (h) Rodolfo
Médico Anestesiólogo, Hospital De los Llanos, Corrientes, Argentina
Kuczkowski Krzysztof M. M.D.
Assistant Professor of Anesthesiology and Reproductive Medicine
Director of Obstetric Anesthesia, Departments of Anesthesiology and Reproductive Medicine, University of California, San Diego
Marrelli Darío
Médico Anestesiólogo Jefe del Servicio de Pico Truncado, Chubut, Argentina
Tutor del curso de Farmacología de la Federación Argentina de Asociaciones de Anestesia, Analgesia y Reanimación
Martinetti Héctor
Médico Anestesiólogo Certificado por el Consejo de Certificación de Profesionales Médicos- Academia Nacional de Medicina
Certificado por el Consejo de Certificación y Recertificación de Especialidades Medicas de la Facultad de Medicina, Universidad Nacional
de Tucumán
Jefe de Servicio de Anestesiología del Hospital del Niño Jesús de Praga, Salta, Argentina
Médico Anestesiólogo del Servicio de Neonatología y Pediatría (SENYP), Salta, Argentina
Médico Anestesiólogo de la Maternidad Privada Salta, Salta, Argentina
Delegado Provincial del FONAREME (Foro Nacional de Residencias Médicas) en la provincia de Salta, Argentina
Miembro del Capítulo de Pediatría de la Federación Argentina de Asociaciones de Anestesia, Analgesia y Reanimación
Mercuriali Adriana
Médico Anestesióloga Universitaria
Médica Anestesióloga del servicio de Emergencia del Hospital Álvarez, Ciudad autónoma de Buenos Aires
Mesa Alonso
Médico Profesor Asociado de Anestesiología, Departamento Interdisciplinario de Oncología, Universidad del Sur de la Florida, Tampa,
Florida, EE.UU
Molle Claudio
Médico anestesiólogo del Hospital Zubizarreta Buenos Aires
Tutor de Farmacología de la Federación Argentina de Asociaciones de Anestesia, Analgesia y Reanimación
Miembro del Capítulo de Farmacología de la Federación Argentina de Asociaciones de Anestesia, Analgesia y Reanimación
Otero Pablo E.
Médico Veterinario
Profesor adjunto de la Cátedra de Farmacología, Facultad de Veterinaria, Universidad de Buenos Aires, Argentina
Paladino Joaquín Miguel
Contador Público Nacional
Docente de la carrera de Posgrado en Anestesiología del Dto. de Graduados Facultad de Medicina de Rosario
Docente de la Facultad de Ciencias Económicas de La Plata
Docente del Instituto ISSALUD, Buenos Aires, Argentina
Prozzi Guillermo Rafael
Médico Anestesiólogo del Hospital de Pediatría “Juan P. Garrahan”
Docente de Farmacología, Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional de La Plata, Argentina
Coordinador del Capítulo de Farmacología de la Federación Argentina de Asociaciones de Anestesia, Analgesia y Reanimación
Puig Nora R
Médico
Profesora Adjunta de Biología
Investigador del Instituto de Inmunología, Facultad de Ciencias Médicas Universidad de Rosario, Argentina
Rebuelto Marcela
Veterinaria Profesora Adjunta Farmacología, Facultad de Ciencias Veterinarias, Universidad de Buenos Aires
Rojas J. Ernesto
Coordinador Comité Hipertermia Maligna, Sociedad Colombiana de Anestesiología y Reanimación (SCARE)
Anestesiólogo, Clínica de Marly, Bogotá
Román De Jesús José C
Catedrático Asociado Adjunto de la Escuela de Medicina de la Universidad Central del Caribe, Bayamón, Puerto Rico
Asesor de la Comisión de Salud del Senado de Puerto Rico
Delegado de los Anestesiólogos en la Junta de Directores de la Sección de Angiología del Colegio de Médicos, Cirujanos de Puerto Rico
Romero Figueroa María del Socorro
Maestría en Investigación
Médico anestesiólogo Adscrito al Hospital de Gineco-Obstetricia del Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS), Toluca, México
Profesor de la Maestría en Investigación Clínica de la Faculta de Medicina de la Universidad Autónoma del Estado de México (UAEM)
Rosales Meylan Wong
Médico Cirujano, Facultad de Medicina, Universidad Nacional Autónoma de México
Profesor Asociado en el Curso de Analgesia y Anestesia en la Paciente Obstétrica de Alto Riesgo, Curso Anual 1995, Hospital Dr Luis
Castelazo Ayala y Universidad Nacional Autónoma de México
Rúben Ricardo
Médico Anestesiólogo
Tutor del curso de Farmacología de la Federación Argentina de Asociaciones de Anestesia, Analgesia y Reanimación
Salgueiro Carlos
Médico Anestesiólogo Certificado por el Consejo de Certificación de Profesionales Médicos, Academia Nacional de Medicina
Medico Legista Universitario
Consultor Técnico (cuestiones de responsabilidad profesional) en el Fuero Civil y Penal de la Mutual de Médicos Anestesiólogos de Bs. As.
Docente Asociado para la asignatura Medicina Legal y Deontología Médica
Miembro de la Comisión Legales y Ética de la Federación Argentina de Asociaciones de Anestesiología
Miembro del Comité de Redacción de la Revista Argentina de Anestesiología
Scafati Alberto
Médico Anestesiólogo Universitario
Jefe de Trabajos Prácticos Cátedra de Farmacología, Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional de Cuyo, Mendoza, Argentina
Jefe de la Unidad de Anestesia Cardiovascular, Servicio de Cirugía Cardiovascular, Hospital Español de Mendoza, Argentina
Scheffelaar Klotz Sabrina Alejandra
Médica Emergentóloga, Hospital Domingo Mercante de J C Paz
Curso Superior de Cardiología Del Hospital Eva Perón de San Martín, Universidad de La Plata
Docente de la Cátedra de farmacología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Morón
Tejada Pérez Paúl
Instructor de la Cátedra de Clínica Anestesiológica, Universidad Central de Venezuela, Hospital Universitario de Caracas
Secretario de Educación Médica Continua del Capítulo de Anestesia Obstétrica de la Sociedad Venezolana de Anestesiología
Tetamanti Verónica
Médica Anestesióloga e Investigadora, Hospital del Centenario, Rosario, Argentina
Tomiello Fernando
Médico Anestesiólogo e Intensivista
Médico Anestesiólogo Principal del Hospital de pediatría “Juan P. Garrahan”
Torres Mario Daniel
Vázquez Ferrandez Gastón
Médico Intensivista
Docente adscrito de la Cátedra de Farmacología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Morón
Wikinski Jaime Abel
Doctor en Medicina
Anestesiólogo Universitario (UBA)
Consultor de la Mutual de Médicos Anestesiólogos de la AAARBA
Ex Director de la Carrera de Médicos Especialistas en Anestesiología, UBA
Índice general
PREFACIO ............................................................................................................................................................................................................................. 39
PRÓLOGO ............................................................................................................................................................................................................................. 41
CAPÍTULO1
MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS ...................................................................................................................................................... 43
Farmacodinamia ..................................................................................................................................................................................................................... 43
Los cuatro niveles de acción farmacológica y la clasificación de los fármacos ................................................................................................................. 43
Sitios de acción o dianas moleculares de los fármacos ........................................................................................................................................................ 43
Lugares de la acción farmacológica ...................................................................................................................................................................................... 43
Receptores ................................................................................................................................................................................................................................ 44
Canales iónicos ........................................................................................................................................................................................................................ 44
Enzimas .................................................................................................................................................................................................................................... 44
Moléculas transportadoras ...................................................................................................................................................................................................... 44
Neurotransmisores ................................................................................................................................................................................................................... 44
Ligandos ................................................................................................................................................................................................................................... 44
Antagonismo ............................................................................................................................................................................................................................. 44
Potencia y eficacia ................................................................................................................................................................................................................... 45
Primeros y segundos mensajeros ............................................................................................................................................................................................. 45
Mecanismos de interacción fármaco-receptor ........................................................................................................................................................................ 45
Clasificación de receptores según tipo de respuesta ............................................................................................................................................................... 46
Receptores para neurotransmisores rápidos ........................................................................................................................................................................... 46
Receptores acoplados a proteínas G ........................................................................................................................................................................................ 46
Lugares de acción de las proteínas G ...................................................................................................................................................................................... 47
El sistema adenilciclasa/AMPc ................................................................................................................................................................................................ 47
El sistema fosfolipasa C/fosfato de inositol ............................................................................................................................................................................. 48
Fosfato de inositol y calcio intracelular .................................................................................................................................................................................. 48
La regulación de los canales iónicos ....................................................................................................................................................................................... 48
Interacciones farmacológicas con canales de Na+ ................................................................................................................................................................. 48
Interacciones farmacológicas con los canales de Ca2+ ......................................................................................................................................................... 49
Interacciones farmacológicas con los canales de K+ ............................................................................................................................................................. 49
Guanililciclasa ......................................................................................................................................................................................................................... 49
Isomería .................................................................................................................................................................................................................................... 49
¿Cuál es la importancia de un estereoisómero óptico? ........................................................................................................................................................... 50
Conclusiones ............................................................................................................................................................................................................................ 51
Bibliografía .............................................................................................................................................................................................................................. 52
CAPÍTULO 2
FARMACOCINÉTICA BÁSICA ......................................................................................................................................................................................... 53
Absorción .................................................................................................................................................................................................................................. 53
Vías de administración parenterales ........................................................................................................................................................................................ 54
Distribución .............................................................................................................................................................................................................................. 54
Unión a proteínas ..................................................................................................................................................................................................................... 55
Modelos experimentales ........................................................................................................................................................................................................... 55
Modelos compartimentales ...................................................................................................................................................................................................... 55
Modelos fisiológicos ................................................................................................................................................................................................................. 55
Pasaje al SNC ........................................................................................................................................................................................................................... 55
Otros compartimientos ............................................................................................................................................................................................................. 56
Eliminación .............................................................................................................................................................................................................................. 56
Metabolismo de los fármacos o biotransformación ................................................................................................................................................................ 56
Fases de metabolización .......................................................................................................................................................................................................... 56
Factores que modifican la metabolización ............................................................................................................................................................................ 56
Fisiológicos .............................................................................................................................................................................................................................. 56
Patológicos ............................................................................................................................................................................................................................... 56
Iatrogénicos .............................................................................................................................................................................................................................. 56
Excreción renal ........................................................................................................................................................................................................................ 56
Vida media ................................................................................................................................................................................................................................ 57
Biodisponibilidad ..................................................................................................................................................................................................................... 57
Dosificación ............................................................................................................................................................................................................................. 57
Optimización de la posología ................................................................................................................................................................................................... 58
Bibliografía .............................................................................................................................................................................................................................. 58
Conclusiones ............................................................................................................................................................................................................................ 58
CAPÍTULO 3
DOSIFICACIÓN Y EFECTOS ADVERSOS DE LAS DROGAS .................................................................................................................................... 59
¿Por qué hay que saber de farmacología? ............................................................................................................................................................................ 59
Introducción ............................................................................................................................................................................................................................ 59
Variaciones farmacocinéticas y farmacodinámicas ................................................................................................................................................................ 59
Variaciones individuales .......................................................................................................................................................................................................... 59
Dosificación ............................................................................................................................................................................................................................. 59
Optimización de la posología ................................................................................................................................................................................................... 60
Toma de decisiones terapéuticas ............................................................................................................................................................................................ 61
¿Por qué se debe tratar al paciente y con qué fármaco? ........................................................................................................................................................ 61
¿Cuáles son los costos y los beneficios esperados del tratamiento? ....................................................................................................................................... 62
Detección de las reacciones adversas a fár-macos ............................................................................................................................................................... 62
Interacciones droga-paciente ................................................................................................................................................................................................... 62
¿Cómo podemos entender que las drogas tengan diferente magnitud de respuesta? ............................................................................................................. 62
Detección de las reacciones adversas a fármacos .................................................................................................................................................................. 63
¿La unión droga receptor siempre genera efectos deseados? ................................................................................................................................................. 63
¿Cómo detectamos las reacciones adversas a los fármacos? ................................................................................................................................................. 63
¿Todos los efectos adversos se presentan al mismo tiempo? ................................................................................................................................................... 64
¿Hay relación entre la exposición al fármaco y el efecto indeseable? ................................................................................................................................... 64
¿Cómo podemos explicar la incidencia distinta de efectos adversos? .................................................................................................................................... 64
Tolerancia y taquifilaxia ......................................................................................................................................................................................................... 64
Idiosincrasia ............................................................................................................................................................................................................................. 64
¿Cómo entendemos entonces la toxicidad? ............................................................................................................................................................................. 64
Toxicidad con base inmunológica o alérgica ......................................................................................................................................................................... 65
Liberación por mecanismos inmunológicos ............................................................................................................................................................................ 65
Liberación por mecanismos no inmunológicos o química ....................................................................................................................................................... 65
Afecciones preexistentes ........................................................................................................................................................................................................... 65
Defectos enzimáticos determinados genéticamente ................................................................................................................................................................. 65
Interacciones farmacológicas .................................................................................................................................................................................................. 66
Interacciones farmacéuticas .................................................................................................................................................................................................... 66
Interacciones farmacocinéticas ............................................................................................................................................................................................... 66
Interacción por alteración de la distribución ....................................................................................................................................................................... 66
Interacción farmacodinámica .................................................................................................................................................................................................. 67
Placebo ..................................................................................................................................................................................................................................... 67
Efecto de los placebos .............................................................................................................................................................................................................. 67
Mecanismos del efecto placebo ................................................................................................................................................................................................ 67
Su uso en estudios controlados ................................................................................................................................................................................................ 67
Cumplimiento de la prescripción ............................................................................................................................................................................................. 68
Resultados de la falta de cumplimiento ................................................................................................................................................................................ 68
Bibliografia .............................................................................................................................................................................................................................. 68
Conclusiones ............................................................................................................................................................................................................................ 68
CAPÍTULO 4
FISIOFARMACOLOGÍA DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL .............................................................................................................................. 69
Introducción ............................................................................................................................................................................................................................ 69
Tipo de señales que utilizan las neuronas ................................................................................................................................................................................ 69
Puntos de acción farmacológica sobre el sistema nervioso ................................................................................................................................................. 70
Niveles de acción de fármacos ................................................................................................................................................................................................. 70
Sitios de acción de los fármacos .............................................................................................................................................................................................. 71
Fisiología de la sinápsis química ............................................................................................................................................................................................ 72
Estructura y tipos de sinapsis .................................................................................................................................................................................................. 72
Liberación presináptica de sustancias transmisoras ............................................................................................................................................................... 72
Sucesos postsinápticos ............................................................................................................................................................................................................. 73
Neuroquímica de la sinapsis .................................................................................................................................................................................................. 74
Química de los transmisores nerviosos ................................................................................................................................................................................... 74
Receptores y canales postsinápticos ........................................................................................................................................................................................ 74
Tipo de receptores .................................................................................................................................................................................................................... 74
Finalización del efecto del transmisor nervioso ...................................................................................................................................................................... 76
Cotransmisores ......................................................................................................................................................................................................................... 76
Transmisión sináptica y segundos mensajeros ........................................................................................................................................................................ 76
Sistemas transmisores en el SNC .......................................................................................................................................................................................... 78
Acetilcolina (ACh) .................................................................................................................................................................................................................... 78
Aminas biógenas ...................................................................................................................................................................................................................... 79
Noradrenalina (NA) y adrenalina ............................................................................................................................................................................................ 80
Dopamina (DA) ........................................................................................................................................................................................................................ 81
Serotonina (5-HT) ..................................................................................................................................................................................................................... 82
Histamina (HA) ........................................................................................................................................................................................................................ 83
Aminoácidos transmisores ....................................................................................................................................................................................................... 84
Aminoácidos excitadores (AAE) ............................................................................................................................................................................................... 84
El receptor NMDA (N-metil-D-aspartato) ............................................................................................................................................................................... 84
Aminoácidos inhibidores (AAI) ............................................................................................................................................................................................. 87
Ácido gamma aminobutírico (GABA) ...................................................................................................................................................................................... 87
Glicina ...................................................................................................................................................................................................................................... 88
Neuropéptidos .......................................................................................................................................................................................................................... 88
Las taquicininas y la sustancia P ............................................................................................................................................................................................. 89
Péptidos opioides (opioides endógenos) .................................................................................................................................................................................. 90
Otros posibles transmisores ..................................................................................................................................................................................................... 90
Óxido nítrico ............................................................................................................................................................................................................................ 91
Conclusiones ............................................................................................................................................................................................................................ 92
Bibliografía .............................................................................................................................................................................................................................. 93
CAPÍTULO 5
BENZODIAZEPINAS Y SU ANTAGONISTA ................................................................................................................................................................... 95
Farmacodinamia ...................................................................................................................................................................................................................... 95
Receptores GABA ..................................................................................................................................................................................................................... 95
Receptores para las BDZ ......................................................................................................................................................................................................... 96
Clasificación ............................................................................................................................................................................................................................ 97
Farmacocinética ....................................................................................................................................................................................................................... 97
Absorción .................................................................................................................................................................................................................................. 97
Metabolismo y excreción .......................................................................................................................................................................................................... 97
Vías de administración ............................................................................................................................................................................................................. 97
Vía oral ..................................................................................................................................................................................................................................... 98
Vía nasal ................................................................................................................................................................................................................................... 98
Vía intramuscular ..................................................................................................................................................................................................................... 98
Vía rectal .................................................................................................................................................................................................................................. 98
Vía intravenosa ........................................................................................................................................................................................................................ 98
Dependencia ............................................................................................................................................................................................................................. 98
Tolerancia ................................................................................................................................................................................................................................. 99
Acciones farmacológicas ........................................................................................................................................................................................................ 99
Efectos ventilatorios ................................................................................................................................................................................................................. 99
Efectos hemodinámicos ............................................................................................................................................................................................................ 99
Acciones sobre el SNC ............................................................................................................................................................................................................. 99
Analgesia y BDZ ..................................................................................................................................................................................................................... 100
Acción relajante muscular ...................................................................................................................................................................................................... 100
Acción sobre la CAM .............................................................................................................................................................................................................. 100
Interacciones .......................................................................................................................................................................................................................... 100
Usos de las BDZ en anestesiología ....................................................................................................................................................................................... 100
La medicación anestésica previa (MAP) ............................................................................................................................................................................ 100
Uso como inductor .................................................................................................................................................................................................................. 101
Anestesia intravenosa total con midazolam ........................................................................................................................................................................ 102
Co-inducción con midazolam ................................................................................................................................................................................................. 102
Mantenimiento de la anestesia con midazolam ..................................................................................................................................................................... 102
Recuperación .......................................................................................................................................................................................................................... 102
Complemento de la anestesia regional ................................................................................................................................................................................ 103
Sedación posoperatoria y en UTI ........................................................................................................................................................................................ 103
Efectos indeseables ............................................................................................................................................................................................................... 103
Flumazenil ............................................................................................................................................................................................................................. 103
Efectos adversos ..................................................................................................................................................................................................................... 104
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 104
Bibliografía ............................................................................................................................................................................................................................ 105
CAPÍTULO 6
OTRAS DROGAS ANSIOLÍTICAS E HIPNÓTICAS .................................................................................................................................................... 107
Definiciones ............................................................................................................................................................................................................................ 107
Ansiolíticos Serotoninérgicos ............................................................................................................................................................................................... 107
Serotonina ............................................................................................................................................................................................................................... 107
Buspirona ............................................................................................................................................................................................................................... 109
Mecanismo de acción ............................................................................................................................................................................................................. 109
Farmacocinética ..................................................................................................................................................................................................................... 109
Reacciones adversas .............................................................................................................................................................................................................. 109
Acción terapéutica .................................................................................................................................................................................................................. 110
Dosificación ........................................................................................................................................................................................................................... 110
Contraindicaciones y advertencias ........................................................................................................................................................................................ 110
Interacciones .......................................................................................................................................................................................................................... 110
Tandospirona ........................................................................................................................................................................................................................... 111
Imidazopiridinas .................................................................................................................................................................................................................... 111
Zolpidem .................................................................................................................................................................................................................................. 111
Dosificación ............................................................................................................................................................................................................................ 111
Ciclopirrolonas ....................................................................................................................................................................................................................... 111
Zopiclona ................................................................................................................................................................................................................................. 111
Barbitúricos .......................................................................................................................................................................................................................... 112
Efectos farmacológicos .......................................................................................................................................................................................................... 112
Interacciones farmacológicas y contraindicaciones ............................................................................................................................................................. 113
Miscelánea, hidrato de cloral, paraldehído, meprobamato, metaqualona ............................................................................................................................ 113
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 113
Bibliografía ............................................................................................................................................................................................................................ 114
CAPÍTULO 7
NOCIONES FARMACOLÓGICAS DE LOS AGONISTAS DE LOS RECEPTORES α2 ......................................................................................... 115
Introducción .......................................................................................................................................................................................................................... 115
Receptores adrenérgicos α2 ................................................................................................................................................................................................. 115
Señal de transducción transmembrana .................................................................................................................................................................................. 115
Subtipos de receptores α2 ...................................................................................................................................................................................................... 116
Variabilidad funcional de los receptores ................................................................................................................................................................................ 116
Receptores imidazólicos ......................................................................................................................................................................................................... 116
Agonistas α2 naturales y sintéticos ...................................................................................................................................................................................... 117
Selectividad ............................................................................................................................................................................................................................ 117
Efectos ................................................................................................................................................................................................................................... 117
Acción sedante ........................................................................................................................................................................................................................ 118
Acción analgésica .................................................................................................................................................................................................................. 118
Efectos hemodinámicos .......................................................................................................................................................................................................... 119
Relación dosis-efecto ............................................................................................................................................................................................................. 120
Bibliografía ............................................................................................................................................................................................................................ 121
CAPÍTULO 8
FARMACOLOGÍA DE LOS ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS ............................................................................................................................. 123
Introducción .......................................................................................................................................................................................................................... 123
Alcaloides naturales ............................................................................................................................................................................................................... 123
Derivados sintéticos .............................................................................................................................................................................................................. 123
Farmacodinamia .................................................................................................................................................................................................................... 123
Propiedades farmacológicas de los antimuscarínicos ........................................................................................................................................................... 124
Acciones cardiovasculares ..................................................................................................................................................................................................... 124
Acción sobre el tracto respiratorio ........................................................................................................................................................................................ 125
Acción sobre el SNC ............................................................................................................................................................................................................... 125
Acción sobre el ojo ................................................................................................................................................................................................................. 125
Acción sobre el aparato gastrointestinal ............................................................................................................................................................................... 126
Útero ....................................................................................................................................................................................................................................... 126
Glándulas sudoríparas y temperatura ................................................................................................................................................................................... 126
Su uso en anestesiología ........................................................................................................................................................................................................ 126
Intoxicación atropínica .......................................................................................................................................................................................................... 127
Interacciones con drogas ....................................................................................................................................................................................................... 127
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 127
Bibliografía ............................................................................................................................................................................................................................ 128
CAPÍTULO 9
FARMACOLOGÍA DE LA EPILEPSIA .......................................................................................................................................................................... 129
Introducción .......................................................................................................................................................................................................................... 129
Conceptos clínicos básicos .................................................................................................................................................................................................... 129
Clasificación .......................................................................................................................................................................................................................... 129
Fisiopatología ......................................................................................................................................................................................................................... 130
Etiología de la epilepsia según la edad ................................................................................................................................................................................. 130
Síndromes epilépticos más frecuentes ................................................................................................................................................................................. 130
Crisis febriles ......................................................................................................................................................................................................................... 130
Crisis postraumáticas ............................................................................................................................................................................................................ 130
Ausencias típicas .................................................................................................................................................................................................................... 130
Síndrome de West .................................................................................................................................................................................................................... 130
Síndrome de Lennox-Gastaut ................................................................................................................................................................................................. 130
Epilepsia mioclónica juvenil (síndrome de Janz) ................................................................................................................................................................... 130
Epilepsia por paroxismos rolándicos ..................................................................................................................................................................................... 130
Síndrome de Landau-Kleffner ................................................................................................................................................................................................ 131
Diagnóstico ............................................................................................................................................................................................................................ 131
Electroencefalograma ............................................................................................................................................................................................................ 131
Neurorradiología .................................................................................................................................................................................................................... 131
Tratamiento antiepiléptico ................................................................................................................................................................................................... 131
Status epiléptico ...................................................................................................................................................................................................................... 132
Consideraciones generales .................................................................................................................................................................................................... 132
Efectos adversos no-específicos de las drogas antiepilépticas ............................................................................................................................................. 132
Efectos adversos específicos de las drogas antiepilépticas ................................................................................................................................................ 133
Ácido gamma amino butírico (GABA) y la retina .................................................................................................................................................................. 133
Fármacos gabaérgicos .......................................................................................................................................................................................................... 133
Vigabatrina ............................................................................................................................................................................................................................. 133
Tiagabina ................................................................................................................................................................................................................................ 133
Topiramato ............................................................................................................................................................................................................................. 133
Ácido valproico ...................................................................................................................................................................................................................... 134
Benzodiazepinas ..................................................................................................................................................................................................................... 134
Barbitúricos ............................................................................................................................................................................................................................ 134
Felbamato ............................................................................................................................................................................................................................... 134
Fármacos no-gabaérgicos .................................................................................................................................................................................................... 134
Fenitoína ................................................................................................................................................................................................................................. 134
Carbamazepina ...................................................................................................................................................................................................................... 134
Oxcarbazepina ....................................................................................................................................................................................................................... 134
Lamotrigina ............................................................................................................................................................................................................................ 134
Levetiracetam ......................................................................................................................................................................................................................... 134
Gabapentina ........................................................................................................................................................................................................................... 134
Acetazolamida ........................................................................................................................................................................................................................ 135
Etosuximida ............................................................................................................................................................................................................................ 135
Efectos visuales de la exposición intraute-rina a drogas antiepilépticas .......................................................................................................................... 135
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 135
Bibliografía ............................................................................................................................................................................................................................ 136
CAPÍTULO 10
FÁRMACOS NEUROLÉPTICOS ..................................................................................................................................................................................... 139
Psicosis ................................................................................................................................................................................................................................... 139
Esquizofrenia .......................................................................................................................................................................................................................... 139
Síntomas ................................................................................................................................................................................................................................. 139
Fármacos antisicóticos o neurolépticos ............................................................................................................................................................................... 140
Farmacodinámica .................................................................................................................................................................................................................. 140
Efectos colaterales ................................................................................................................................................................................................................. 141
Usos ........................................................................................................................................................................................................................................ 142
Fármacos más utilizados ...................................................................................................................................................................................................... 142
Clorpromazina ........................................................................................................................................................................................................................ 142
Haloperidol ............................................................................................................................................................................................................................ 142
Interacciones medicamentosas .............................................................................................................................................................................................. 142
Droperidol ............................................................................................................................................................................................................................... 142
Antisicóticos atípicos ............................................................................................................................................................................................................ 142
Clozapina ............................................................................................................................................................................................................................... 142
Efectos colaterales principales .............................................................................................................................................................................................. 142
Olanzapina ............................................................................................................................................................................................................................. 143
Risperidona ............................................................................................................................................................................................................................ 143
Usos e indicaciones ................................................................................................................................................................................................................ 143
Efectos colaterales y secundarios .......................................................................................................................................................................................... 144
Precauciones .......................................................................................................................................................................................................................... 144
Interacciones .......................................................................................................................................................................................................................... 144
Sobredosis .............................................................................................................................................................................................................................. 145
Tratamiento ............................................................................................................................................................................................................................ 145
Quetiapina .............................................................................................................................................................................................................................. 145
Benzamidas sustituidas (sulpirida y amisulprida) ................................................................................................................................................................. 145
Ziprasidona ............................................................................................................................................................................................................................ 145
Otros ....................................................................................................................................................................................................................................... 145
Tratamiento de algunos efectos secundarios de los antisicóticos ......................................................................................................................................... 145
Litio ........................................................................................................................................................................................................................................ 146
Efectos adversos y toxicidad .................................................................................................................................................................................................. 146
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 147
Bibliografía ............................................................................................................................................................................................................................ 148
CAPÍTULO 11
PASAJE DE DROGAS AL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL .................................................................................................................................... 149
Introducción .......................................................................................................................................................................................................................... 149
Aspectos fisiopatológicos ...................................................................................................................................................................................................... 149
Presión intracraneana (PIC) .................................................................................................................................................................................................. 149
Relación Presión-Volumen, Complacencia ............................................................................................................................................................................ 149
Circulación cerebral .............................................................................................................................................................................................................. 149
Efectos de los agentes anestésicos sobre la fisiología cerebral .......................................................................................................................................... 150
Agentes Inhalatorios .............................................................................................................................................................................................................. 150
Conclusiones sobre agentes inhalatorios ............................................................................................................................................................................... 150
Agentes intravenosos .............................................................................................................................................................................................................. 150
Manejo de los fluidos en el paciente con neurotrauma ...................................................................................................................................................... 151
Pasaje de sustancias a través de la barrera hemato-encefálica ............................................................................................................................................ 151
Efectos de las soluciones IV sobre el pasaje de agua a través de la BHE ............................................................................................................................ 151
Objetivos de la fluidoterapia .................................................................................................................................................................................................. 151
Manitol ................................................................................................................................................................................................................................... 151
Furosemida ............................................................................................................................................................................................................................. 151
Edema cerebral ...................................................................................................................................................................................................................... 151
Edema citotóxico .................................................................................................................................................................................................................... 151
Edema vasogénico .................................................................................................................................................................................................................. 151
Anstesia y fisiopatología ....................................................................................................................................................................................................... 152
Medidas para disminuir la presión intra-craneana ........................................................................................................................................................... 152
No farmacológicas ................................................................................................................................................................................................................. 152
Farmacológicas ...................................................................................................................................................................................................................... 152
Neuroprotección ..................................................................................................................................................................................................................... 152
Hipertensión arterial perioperatoria ..................................................................................................................................................................................... 152
Profilaxis anticonvulsivante ................................................................................................................................................................................................... 152
Traumatismo encéfalocraneano y Presión de Perfusión Cerebral ........................................................................................................................................ 152
Glucocorticoides luego del Daño Medular Agudo ................................................................................................................................................................ 152
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 153
Bibliografía ............................................................................................................................................................................................................................ 153
CAPÍTULO 12
FARMACOLOGÍA GASTROINTESTINAL ................................................................................................................................................................... 155
Farmacología gástrica .......................................................................................................................................................................................................... 155
Farmacología celular de la secreción gástrica ..................................................................................................................................................................... 155
Los mecanismos de activación de la célula parietal .............................................................................................................................................................. 155
Drogas que actúan sobre la secreción gástrica ..................................................................................................................................................................... 155
Reflujo gastroesofágico ........................................................................................................................................................................................................ 156
Definición ............................................................................................................................................................................................................................... 156
Causas del reflujo ................................................................................................................................................................................................................... 156
Enfoque terapéutico para el reflujo gastro-esofágico ........................................................................................................................................................... 156
Antisecretores ......................................................................................................................................................................................................................... 156
Antagonistas de los Receptores H2 ........................................................................................................................................................................................ 156
Efectos a nivel gástrico .......................................................................................................................................................................................................... 156
Efectos sobre la secreción de prolactina ............................................................................................................................................................................... 157
Indicaciones ........................................................................................................................................................................................................................... 158
Asociación de bloqueantes H2 en la terapia con esteroides y DAINES ............................................................................................................................ 158
Inhibidores de la bomba de protones ..................................................................................................................................................................................... 158
(Inhibidores de la H+, K+-ATPasa) ...................................................................................................................................................................................... 158
Absorción y distribución ........................................................................................................................................................................................................ 158
Eliminación y metabolismo .................................................................................................................................................................................................... 158
Diferencias farmacocinéticas ................................................................................................................................................................................................ 159
Indicaciones clínicas de los inhibidores de bomba de protones ............................................................................................................................................ 159
Indicaciones ........................................................................................................................................................................................................................... 159
Precauciones .......................................................................................................................................................................................................................... 159
Riesgos en tratamiento a largo plazo. Efectos adversos ....................................................................................................................................................... 159
Interacciones farmacológicas ................................................................................................................................................................................................ 160
Otros fármacos antisecretores ............................................................................................................................................................................................... 160
Antiácidos ............................................................................................................................................................................................................................... 160
Interacciones .......................................................................................................................................................................................................................... 161
Protectores de la mucosa ....................................................................................................................................................................................................... 161
Sucralfato ............................................................................................................................................................................................................................... 161
Agentes de cobertura .............................................................................................................................................................................................................. 161
Carbenoxolona ....................................................................................................................................................................................................................... 161
Análogos de las prostaglandinas ........................................................................................................................................................................................... 161
Terapia de erradicación del Helicobacter Pylori ............................................................................................................................................................... 161
Fármacos procinéticos gástricos .......................................................................................................................................................................................... 162
Metoclopramida ..................................................................................................................................................................................................................... 162
Cisaprida ................................................................................................................................................................................................................................ 162
Domperidona .......................................................................................................................................................................................................................... 162
Farmacología intestinal ........................................................................................................................................................................................................ 162
Laxantes ................................................................................................................................................................................................................................. 162
Usos de los laxantes ............................................................................................................................................................................................................... 163
Laxantes de masa o de volumen ............................................................................................................................................................................................. 163
Laxantes salinos u osmóticos ................................................................................................................................................................................................. 163
Laxantes estimulantes de la mucosa («irritantes») ................................................................................................................................................................ 163
Laxantes de acción surfactante o detergente ......................................................................................................................................................................... 163
Aceites minerales lubricantes ................................................................................................................................................................................................ 163
Antidiarréicos ....................................................................................................................................................................................................................... 163
Opioides ................................................................................................................................................................................................................................. 164
Adsorbentes ............................................................................................................................................................................................................................ 164
Anticolinérgicos ...................................................................................................................................................................................................................... 164
Otros ....................................................................................................................................................................................................................................... 164
Bibliografía ............................................................................................................................................................................................................................ 165
CAPÍTULO 13
FARMACOLOGÍA DE LOS ANTIEMÉTICOS .............................................................................................................................................................. 167
Introducción .......................................................................................................................................................................................................................... 167
Farmacología del vómito ...................................................................................................................................................................................................... 167
Fisiopatología del vómito ..................................................................................................................................................................................................... 167
Esfínter esofágico inferior ..................................................................................................................................................................................................... 167
Fármacos antieméticos ......................................................................................................................................................................................................... 168
Antagonistas de los receptores histaminérgicos .................................................................................................................................................................... 168
Antagonistas de la dopamina ................................................................................................................................................................................................. 168
Bloqueo de los receptores serotoninérgicos ........................................................................................................................................................................... 169
Tropisetron .............................................................................................................................................................................................................................. 169
Interacciones de drogas antieméticas .................................................................................................................................................................................... 169
Los vómitos posoperatorios ................................................................................................................................................................................................... 170
Factores de Riesgo para NVPO ............................................................................................................................................................................................. 170
Factores quirúrgicos .............................................................................................................................................................................................................. 170
Factores del paciente ............................................................................................................................................................................................................. 170
Factores anestésicos ................................................................................................................................................................................................................ 170
Enfoque terapéutico de los vómitos en la embarazada ......................................................................................................................................................... 170
Otros vómitos ......................................................................................................................................................................................................................... 171
Costo-efectividad de la profilaxis ........................................................................................................................................................................................ 171
Una estrategia efectiva y de coste mínimo ............................................................................................................................................................................ 171
Bibliografía ............................................................................................................................................................................................................................ 172
CAPÍTULO 14
FARMACOLOGÍA DE LAS DROGAS INDUCTORAS ENDOVENOSAS ................................................................................................................. 173
Sitios de acción ...................................................................................................................................................................................................................... 174
Tiopental sódico .................................................................................................................................................................................................................... 174
Propofol ................................................................................................................................................................................................................................. 176
Aplicaciones clínicas .............................................................................................................................................................................................................. 176
Etomidato .............................................................................................................................................................................................................................. 177
Descripción ............................................................................................................................................................................................................................ 177
Farmacodinamia .................................................................................................................................................................................................................... 177
Farmacocinética y metabolismo ............................................................................................................................................................................................ 177
Contraindicaciones ................................................................................................................................................................................................................ 177
Interacción de drogas ............................................................................................................................................................................................................. 177
Midazolam ............................................................................................................................................................................................................................. 178
Ketamina ............................................................................................................................................................................................................................... 178
Mecanismos de acción ........................................................................................................................................................................................................... 178
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 179
Bibliografia ............................................................................................................................................................................................................................ 180
CAPÍTULO 15
FARMACOLOGÍA DE LA KETAMINA Y DERIVADOS .............................................................................................................................................. 181
Farmacología ......................................................................................................................................................................................................................... 181
Farmacodinamia .................................................................................................................................................................................................................... 181
Acciones en el sistema nervioso central ................................................................................................................................................................................ 182
Presión intracraneal ............................................................................................................................................................................................................... 182
Reacciones en la recuperación de la anestesia ...................................................................................................................................................................... 182
Acciones cardiovasculares ..................................................................................................................................................................................................... 182
Acciones respiratorias ............................................................................................................................................................................................................ 183
Bloqueo neuromuscular ......................................................................................................................................................................................................... 183
Isómeros ópticos ................................................................................................................................................................................................................... 183
Concepto de enantiómeros ..................................................................................................................................................................................................... 183
Quiralidad .............................................................................................................................................................................................................................. 183
Enantiómeros R y S ................................................................................................................................................................................................................ 183
S-Ketamina ............................................................................................................................................................................................................................. 184
Ketamina S+ ........................................................................................................................................................................................................................... 184
Farmacodinamia .................................................................................................................................................................................................................... 185
Acciones sobre el SNC .......................................................................................................................................................................................................... 185
Acciones sobre el aparato circulatorio ................................................................................................................................................................................ 186
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 186
Bibliografía ............................................................................................................................................................................................................................ 187
CAPÍTULO 16
FARMACOLOGÍA CLÍNICA DE LOS AGENTES INDUCTORES ENDOVENOSOS ............................................................................................. 189
Factores que influyen sobre el comienzo de acción y duración ............................................................................................................................................ 189
Distribución del agente inductor ........................................................................................................................................................................................... 189
Metabolismo y excreción ........................................................................................................................................................................................................ 190
Analgesia ............................................................................................................................................................................................................................... 190
Complicaciones de la inducción ............................................................................................................................................................................................ 191
Efectos colaterales por irritación .......................................................................................................................................................................................... 191
Efectos colaterales por extensión de su acción farmacológica ............................................................................................................................................. 191
Efectos cardiovasculares ........................................................................................................................................................................................................ 191
Efectos respiratorios .............................................................................................................................................................................................................. 191
Efectos sobre el hígado .......................................................................................................................................................................................................... 192
Efectos sobre la memoria y sedación ..................................................................................................................................................................................... 192
Efectos colaterales por alergia .............................................................................................................................................................................................. 192
Conservación .......................................................................................................................................................................................................................... 192
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 192
Bibliografía ............................................................................................................................................................................................................................ 193
CAPÍTULO 17
FARMACOLOGÍA DE LOS OPIOIDES, SU USO EN EL DOLOR AGUDO Y EN ANESTESIOLOGÍA .............................................................. 195
Introducción .......................................................................................................................................................................................................................... 195
Historia .................................................................................................................................................................................................................................. 195
El opio y sus derivados naturales .......................................................................................................................................................................................... 196
Receptores opioides ................................................................................................................................................................................................................ 196
Receptores opioides periféricos ............................................................................................................................................................................................. 198
Vías de administración ........................................................................................................................................................................................................... 199
Comienzo de acción ............................................................................................................................................................................................................... 199
Metabolismo ........................................................................................................................................................................................................................... 200
Edad ........................................................................................................................................................................................................................................ 200
Drogas agonistas y antagonistas .......................................................................................................................................................................................... 200
Acciones farmacológicas de los opioides ............................................................................................................................................................................. 200
Analgesia ................................................................................................................................................................................................................................ 200
Efectos adversos de los opioides ............................................................................................................................................................................................ 201
Sistema nervioso central ...................................................................................................................................................................................................... 202
Liberación de histamina ......................................................................................................................................................................................................... 202
Tórax leñoso ........................................................................................................................................................................................................................... 203
Opioides e intubación traqueal ............................................................................................................................................................................................ 204
Farmacología de los opioides más utilizados para la anestesia ......................................................................................................................................... 204
Fentanilo ................................................................................................................................................................................................................................. 204
Resedación ............................................................................................................................................................................................................................. 206
Alfentanilo .............................................................................................................................................................................................................................. 206
Sufentanilo .............................................................................................................................................................................................................................. 206
Remifentanilo ......................................................................................................................................................................................................................... 206
Opioides epidurales ............................................................................................................................................................................................................... 207
Interacciones farmacológicas .............................................................................................................................................................................................. 207
Inhalatorios ............................................................................................................................................................................................................................ 208
Hipnóticos y BDZ ................................................................................................................................................................................................................... 208
Interacción entre agonistas alfa-2 ......................................................................................................................................................................................... 208
Relajantes musculares ............................................................................................................................................................................................................ 209
Antagonistas de los opioides ................................................................................................................................................................................................. 209
Naloxona ................................................................................................................................................................................................................................ 209
Usos clínicos .......................................................................................................................................................................................................................... 209
Esquema terapéutico .............................................................................................................................................................................................................. 209
Efectos adversos y recomendaciones ..................................................................................................................................................................................... 210
Nalmefene .............................................................................................................................................................................................................................. 210
Naltrexona ............................................................................................................................................................................................................................. 210
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 210
Bibliografía ............................................................................................................................................................................................................................ 211
CAPÍTULO 18
FARMACOCINÉTICA DE LOS ANESTÉSICOS INHALATORIOS .......................................................................................................................... 213
Introducción .......................................................................................................................................................................................................................... 213
Propiedades de los gases y vapores anesté-sicos ................................................................................................................................................................ 213
Propiedades físicas de los gases ........................................................................................................................................................................................... 213
Solubilidad de los gases ........................................................................................................................................................................................................ 214
Coeficiente de solubilidad ...................................................................................................................................................................................................... 214
Farmacocinética de gases anestésicos ................................................................................................................................................................................. 216
Constante de tiempo ............................................................................................................................................................................................................... 216
Farmacología clínica de los anestésicos inhalatorios ......................................................................................................................................................... 216
Fundamentos para su uso racional ........................................................................................................................................................................................ 216
Fase de eliminación de la curva de disposición .................................................................................................................................................................... 217
Concentraciones anestésicas ................................................................................................................................................................................................ 218
Fracción alveolar (concentración alveolar) .......................................................................................................................................................................... 218
Efecto de la concentración sobre la captación pulmonar ..................................................................................................................................................... 219
Efecto de segundo gas ............................................................................................................................................................................................................ 220
Fracción inspirada ................................................................................................................................................................................................................. 220
Fracción vaporizada .............................................................................................................................................................................................................. 220
Efecto del circuito anestésico sobre el gradiente FA/Fi ..................................................................................................................................................... 220
Metabolismo de los anestésicos ............................................................................................................................................................................................ 221
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 222
Bibliografía ............................................................................................................................................................................................................................ 222
CAPÍTULO 19
AGENTES ANESTÉSICOS INHALATORIOS ................................................................................................................................................................ 223
Introducción .......................................................................................................................................................................................................................... 223
Clasificación .......................................................................................................................................................................................................................... 223
Mecanismos y sitios de acción .............................................................................................................................................................................................. 223
CAM y Potencia anestésica .................................................................................................................................................................................................. 224
Farmacocinética .................................................................................................................................................................................................................... 224
Factores farmacocinéticos de importancia clínica ................................................................................................................................................................ 225
Metabolismo y toxicidad ........................................................................................................................................................................................................ 225
Propiedades fisicoquímicas de los anestésicos inhalatorios ................................................................................................................................................. 226
Halotano ................................................................................................................................................................................................................................. 226
Metabolismo ........................................................................................................................................................................................................................... 226
Efectos en el sistema nervioso central ................................................................................................................................................................................... 226
Efectos respiratorios .............................................................................................................................................................................................................. 226
Efectos a nivel cardiovascular ............................................................................................................................................................................................... 227
Efectos a nivel renal ............................................................................................................................................................................................................... 227
Efectos hepáticos y gastrointestinales ................................................................................................................................................................................... 227
Efectos a nivel músculo esquelético ....................................................................................................................................................................................... 227
Efectos a nivel útero-placentario ........................................................................................................................................................................................... 227
Efectos en el sistema endócrino ............................................................................................................................................................................................. 227
Efectos oculares ..................................................................................................................................................................................................................... 227
Hepatotoxicidad ..................................................................................................................................................................................................................... 228
Toxicidad por productos de degradaciones en el circuito anestésico ................................................................................................................................... 228
Hipertermia maligna (HM) ................................................................................................................................................................................................. 228
Toxicidad crónica ................................................................................................................................................................................................................... 228
Ventajas .................................................................................................................................................................................................................................. 228
Desventajas ............................................................................................................................................................................................................................ 228
Usos ........................................................................................................................................................................................................................................ 228
Enfluorano ............................................................................................................................................................................................................................. 228
Propiedades fisicoquímicas .................................................................................................................................................................................................... 228
Metabolismo ........................................................................................................................................................................................................................... 228
Sistema nervioso central ........................................................................................................................................................................................................ 229
Efectos en el aparto respiratorio ........................................................................................................................................................................................... 229
Efectos renales ....................................................................................................................................................................................................................... 229
Efectos a nivel del aparato gastrointestinal ........................................................................................................................................................................... 229
Efectos hepáticos .................................................................................................................................................................................................................... 229
Efectos en el sistema músculo-esquelético ............................................................................................................................................................................ 229
Efectos a nivel del sistema endocrino .................................................................................................................................................................................... 230
Hipertermia maligna .............................................................................................................................................................................................................. 230
Toxicidad ................................................................................................................................................................................................................................ 230
Contraindicaciones ................................................................................................................................................................................................................. 230
Ventajas .................................................................................................................................................................................................................................. 230
Desventajas ............................................................................................................................................................................................................................ 230
Isofluorano ............................................................................................................................................................................................................................. 230
Propiedades farmacológicas ................................................................................................................................................................................................ 230
Efectos en el SNC ................................................................................................................................................................................................................... 230
Efectos en el aparato respiratorio ......................................................................................................................................................................................... 231
Efectos a nivel hepático y en la circulación esplácnica ........................................................................................................................................................ 231
Efectos en el músculo esquelético .......................................................................................................................................................................................... 231
Efectos a nivel útero placentario ........................................................................................................................................................................................... 231
Efectos a nivel endócrino ....................................................................................................................................................................................................... 231
Metabolismo ........................................................................................................................................................................................................................... 231
Toxicidad ................................................................................................................................................................................................................................ 231
Ventajas .................................................................................................................................................................................................................................. 232
Desventajas ............................................................................................................................................................................................................................ 232
Sevofluorano .......................................................................................................................................................................................................................... 232
Efectos en el sistema nervioso central ................................................................................................................................................................................... 232
Efectos sobre el aparato respiratorio .................................................................................................................................................................................... 232
Efectos en el aparato cardiovascular .................................................................................................................................................................................... 232
Efectos a nivel hepático ......................................................................................................................................................................................................... 233
Efectos sobre el músculo esquelético ..................................................................................................................................................................................... 233
Efectos sobre el útero ............................................................................................................................................................................................................. 233
Efectos a nivel renal y esplácnico .......................................................................................................................................................................................... 233
Metabolismo ........................................................................................................................................................................................................................... 233
Toxicidad ................................................................................................................................................................................................................................ 233
Ventajas .................................................................................................................................................................................................................................. 233
Desventajas ............................................................................................................................................................................................................................ 233
Desfluorano ........................................................................................................................................................................................................................... 233
Propiedades fisicoquímicas .................................................................................................................................................................................................. 233
Efectos en el Sistema Nervioso Central ................................................................................................................................................................................. 234
EEG ........................................................................................................................................................................................................................................ 234
Efectos a nivel del aparato respiratorio ................................................................................................................................................................................... 234
Efectos a nivel cardiovascular ............................................................................................................................................................................................... 234
Otros efectos .......................................................................................................................................................................................................................... 235
Metabolismo ........................................................................................................................................................................................................................... 235
Toxicidad ................................................................................................................................................................................................................................ 235
Usos ........................................................................................................................................................................................................................................ 235
Ventajas .................................................................................................................................................................................................................................. 235
Desventajas ............................................................................................................................................................................................................................ 235
Costos ..................................................................................................................................................................................................................................... 235
Óxido nitroso ......................................................................................................................................................................................................................... 235
Toxicidad ............................................................................................................................................................................................................................... 235
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 236
Bibliografía ............................................................................................................................................................................................................................ 236
CAPÍTULO 20
FARMACOLOGÍA DEL ÓXIDO NITROSO ................................................................................................................................................................... 239
Proceso de producción y almacenamiento ............................................................................................................................................................................. 239
Propiedades farmacológicas .................................................................................................................................................................................................. 239
Efectos en el Sistema Nervioso Central ................................................................................................................................................................................. 239
Efectos en el aparato respiratorio ......................................................................................................................................................................................... 240
Efectos renales ....................................................................................................................................................................................................................... 240
Efectos gastrointestinales ....................................................................................................................................................................................................... 240
Efectos a nivel hepático ......................................................................................................................................................................................................... 240
Efectos en el músculo esquelético .......................................................................................................................................................................................... 240
Efectos sobre los espacios gaseosos cerrados ....................................................................................................................................................................... 241
Metabolismo ........................................................................................................................................................................................................................... 241
Captación y distribución ........................................................................................................................................................................................................ 241
Toxicidad ................................................................................................................................................................................................................................ 241
Usos ........................................................................................................................................................................................................................................ 242
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 242
Bibliografía ............................................................................................................................................................................................................................ 243
CAPÍTULO 21
XENÓN: ¿EL ANESTÉSICO DEL FUTURO? ................................................................................................................................................................ 245
Propiedades Físico-Químicas ................................................................................................................................................................................................ 245
Sistema Nervioso Central ....................................................................................................................................................................................................... 246
Aparato respiratorio ............................................................................................................................................................................................................... 246
Aparato cardiovascular .......................................................................................................................................................................................................... 246
Relajación muscular ............................................................................................................................................................................................................... 247
Efectos gastrointestinales ....................................................................................................................................................................................................... 247
Efectos neuroendócrinos ........................................................................................................................................................................................................ 247
Efectos analgésicos ................................................................................................................................................................................................................ 247
Hígado y riñones .................................................................................................................................................................................................................... 247
Toxicidad ................................................................................................................................................................................................................................ 247
Teratogenicidad ...................................................................................................................................................................................................................... 247
Hipertermia maligna .............................................................................................................................................................................................................. 247
Inducción ................................................................................................................................................................................................................................ 247
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 248
Bibliografía ............................................................................................................................................................................................................................ 249
CAPÍTULO 22
EFECTOS DE LOS ANESTÉSICOS SOBRE EL SISTEMA INMUNITARIO ............................................................................................................ 251
Bibliografía ............................................................................................................................................................................................................................ 255
CAPÍTULO 23
PROCAÍNA INTRAVENOSA: ¿PASADO O FUTURO EN ANESTESIOLOGÍA? .................................................................................................... 257
Introducción .......................................................................................................................................................................................................................... 257
Historia del uso de la procaína como anestésico intravenoso ............................................................................................................................................ 257
Costo/efectividad/beneficios ................................................................................................................................................................................................. 257
Ventajas comprobadas del uso de procaína como adyuvante en la anestesia general .......................................................................................................... 257
Ventajas potenciales (Se incluyen aquellas que no han sido refrendadas por ensayos experimentales) .............................................................................. 258
Desventajas ............................................................................................................................................................................................................................ 258
Relación estructura-actividad ................................................................................................................................................................................................ 258
Metabolismo y distribución .................................................................................................................................................................................................... 259
Mecanismos de acción y efectos de la procaína .................................................................................................................................................................. 259
Efectos anestésicos y sobre el sistema nervioso central ........................................................................................................................................................ 259
Acciones organoprotectoras ................................................................................................................................................................................................... 260
Efectos adversos .................................................................................................................................................................................................................... 260
Efectos tóxicos ........................................................................................................................................................................................................................ 260
Reacciones alérgicas .............................................................................................................................................................................................................. 260
Aplicaciones clínicas .............................................................................................................................................................................................................. 260
Anestesia intravenosa total .................................................................................................................................................................................................... 260
Anestesia balanceada asociando agentes inhalatorios ......................................................................................................................................................... 261
Bibliografía ............................................................................................................................................................................................................................ 261
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 261
CAPÍTULO 24
FARMACOLOGÍA DE LOS ANESTÉSICOS LOCALES ............................................................................................................................................. 263
Electrofisiología del nervio periférico ................................................................................................................................................................................. 263
Estructura y función del nervio ........................................................................................................................................................................................... 264
Anatomía del nervio periférico .............................................................................................................................................................................................. 264
Estructura química ................................................................................................................................................................................................................. 264
Comienzo de acción del anestésico ........................................................................................................................................................................................ 265
Liberación .............................................................................................................................................................................................................................. 265
Flujo sanguíneo tisular .......................................................................................................................................................................................................... 265
Efectos de las modificaciones de pH ..................................................................................................................................................................................... 266
Alcalinización de los anestésicos locales ............................................................................................................................................................................... 266
Efecto de la concentración ..................................................................................................................................................................................................... 266
Comienzo de acción o inducción ............................................................................................................................................................................................ 267
Recuperación .......................................................................................................................................................................................................................... 267
Absorción sistémica ................................................................................................................................................................................................................ 267
Taquifilaxia ............................................................................................................................................................................................................................. 267
Toxicidad sobre el SNC .......................................................................................................................................................................................................... 268
Toxicidad cardíaca ................................................................................................................................................................................................................. 268
Factores que agravan la toxicidad ....................................................................................................................................................................................... 269
Embarazo ............................................................................................................................................................................................................................... 269
Hipercapnia, hipoxemia y acidosis ........................................................................................................................................................................................ 269
Interacciones farmacológicas .............................................................................................................................................................................................. 269
Variaciones farmacocinéticas en los niños ............................................................................................................................................................................ 270
Patologías asociadas que alteran la farmacocinética ........................................................................................................................................................... 270
¿Como disminuir la toxicidad? .............................................................................................................................................................................................. 270
¿Cómo tratar los efectos tóxicos sobre SNC? ....................................................................................................................................................................... 270
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 271
Bibliografía ............................................................................................................................................................................................................................ 272
CAPÍTULO 25
BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES DESPOLARIZANTES .......................................................................................................................... 273
Succinilcolina o suxametonio ................................................................................................................................................................................................ 273
Química ................................................................................................................................................................................................................................. 274
Mecanismo de acción ............................................................................................................................................................................................................ 274
Bloqueo en fase I .................................................................................................................................................................................................................... 274
Bloqueo en fase II ................................................................................................................................................................................................................... 274
Metabolismo .......................................................................................................................................................................................................................... 274
Colinesterasas ....................................................................................................................................................................................................................... 276
Colinesterasa plasmática inhibida ......................................................................................................................................................................................... 276
Colinesterasa plasmática disminuida .................................................................................................................................................................................... 276
Colinesterasa plasmática atípica ........................................................................................................................................................................................... 276
Bloqueo neuromuscular ........................................................................................................................................................................................................ 277
Características y potencia del bloqueo .................................................................................................................................................................................. 277
Inicio de acción ...................................................................................................................................................................................................................... 278
Duración de acción ................................................................................................................................................................................................................ 278
Efectos colaterales y complicaciones .................................................................................................................................................................................... 278
Efectos secundarios ................................................................................................................................................................................................................ 278
Complicaciones ...................................................................................................................................................................................................................... 280
Indicaciones ........................................................................................................................................................................................................................... 281
Intubación con estómago lleno ............................................................................................................................................................................................. 281
Mantenimiento de la relajación .............................................................................................................................................................................................. 282
Terapia electroconvulsiva ..................................................................................................................................................................................................... 282
Uso obstétrico ........................................................................................................................................................................................................................ 282
Uso pediátrico ........................................................................................................................................................................................................................ 282
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 283
Bibliografía ............................................................................................................................................................................................................................ 284
CAPÍTULO 26
BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES NO DESPOLARIZANTES ................................................................................................................... 287
Pancuronio ............................................................................................................................................................................................................................. 287
Química .................................................................................................................................................................................................................................. 287
Farmacodinamia .................................................................................................................................................................................................................... 288
Influencias del terreno ........................................................................................................................................................................................................... 289
Indicaciones ........................................................................................................................................................................................................................... 289
Vecuronio ............................................................................................................................................................................................................................... 289
Química .................................................................................................................................................................................................................................. 289
Farmacodinamia .................................................................................................................................................................................................................... 290
Características del paciente ................................................................................................................................................................................................... 291
Indicaciones ........................................................................................................................................................................................................................... 292
Atracurio ............................................................................................................................................................................................................................... 292
Química .................................................................................................................................................................................................................................. 292
Farmacodinamia .................................................................................................................................................................................................................... 293
Característica del paciente .................................................................................................................................................................................................... 294
Indicaciones ........................................................................................................................................................................................................................... 295
Mivacurio .............................................................................................................................................................................................................................. 296
Química .................................................................................................................................................................................................................................. 296
Farmacodinamia .................................................................................................................................................................................................................... 296
Características del paciente ................................................................................................................................................................................................... 298
Indicaciones ........................................................................................................................................................................................................................... 299
Rocuronio ............................................................................................................................................................................................................................... 299
Química .................................................................................................................................................................................................................................. 299
Farmacodinamia .................................................................................................................................................................................................................... 300
Característica del paciente .................................................................................................................................................................................................... 301
Indicaciones ........................................................................................................................................................................................................................... 302
Cisatracurio ........................................................................................................................................................................................................................... 302
Química .................................................................................................................................................................................................................................. 302
Farmacodinamia .................................................................................................................................................................................................................... 304
Indicaciones ........................................................................................................................................................................................................................... 306
Pipecuronio ............................................................................................................................................................................................................................ 306
Química .................................................................................................................................................................................................................................. 306
Farmacodinamia .................................................................................................................................................................................................................... 307
Influencias del terreno ........................................................................................................................................................................................................... 308
Indicaciones ........................................................................................................................................................................................................................... 308
Doxacurio .............................................................................................................................................................................................................................. 308
Química .................................................................................................................................................................................................................................. 308
Farmacodinamia .................................................................................................................................................................................................................... 308
Condiciones del paciente ....................................................................................................................................................................................................... 309
Indicaciones ........................................................................................................................................................................................................................... 309
Nuevos BNM ......................................................................................................................................................................................................................... 309
GW280430A .......................................................................................................................................................................................................................... 310
G-1-64 .................................................................................................................................................................................................................................... 310
TAAC3 ................................................................................................................................................................................................................................... 311
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 311
Bibliografía ............................................................................................................................................................................................................................ 312
CAPÍTULO 27
BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES EN CUIDADOS INTENSIVOS ............................................................................................................ 321
Indicaciones ........................................................................................................................................................................................................................... 321
Complicaciones ...................................................................................................................................................................................................................... 322
Analgesia o sedación inadecuada .......................................................................................................................................................................................... 322
Efectos derivados de la acumulación de BNM o sus metabolitos ..................................................................................................................................... 323
3-Desacetil metabolitos .......................................................................................................................................................................................................... 323
Laudanosino ........................................................................................................................................................................................................................... 323
Síndromes miopáticos o neuropáticos ................................................................................................................................................................................. 324
Síndrome de Miopatía Aguda del Cuidado Intensivo ............................................................................................................................................................. 324
Insuficiencia de múltiples órganos ...................................................................................................................................................................................... 325
Síndrome de Polineuropatía del Paciente Crítico .................................................................................................................................................................. 325
Monitorización ...................................................................................................................................................................................................................... 325
Monitorización clínica .......................................................................................................................................................................................................... 326
Estimulación de nervio periférico ....................................................................................................................................................................................... 326
Modelos de estimulación ...................................................................................................................................................................................................... 326
Elección del bloqueador neuromuscular ............................................................................................................................................................................. 327
Interacciones ......................................................................................................................................................................................................................... 327
Quemados .............................................................................................................................................................................................................................. 328
Edema .................................................................................................................................................................................................................................... 329
Alteraciones hidroelectrolíticas y desequilibrio .................................................................................................................................................................... 329
ácido-básico ........................................................................................................................................................................................................................... 329
Variaciones de temperatura ................................................................................................................................................................................................... 329
Hipertensión intracraneana ................................................................................................................................................................................................. 329
Insuficiencia renal ................................................................................................................................................................................................................. 330
Insuficiencia hepática ........................................................................................................................................................................................................... 330
Formas de administración y dosis ....................................................................................................................................................................................... 332
Succinilcolina ......................................................................................................................................................................................................................... 332
Rocuronio ............................................................................................................................................................................................................................... 332
Vecuronio ................................................................................................................................................................................................................................ 332
Atracurio ................................................................................................................................................................................................................................ 333
Cisatracurio ........................................................................................................................................................................................................................... 333
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 335
Bibliografía ............................................................................................................................................................................................................................ 336
CAPÍTULO 28
CRITERIOS PARA LA REVERSIÓN FARMACOLÓGICA ........................................................................................................................................ 339
Fármacos agonistas y antagonistas ....................................................................................................................................................................................... 339
Reversores de los relajantes musculares ............................................................................................................................................................................. 339
Acetilcolina ............................................................................................................................................................................................................................. 339
Criterios de reversión ............................................................................................................................................................................................................ 340
Drogas antagonistas ............................................................................................................................................................................................................... 340
Mecanismo de acción ............................................................................................................................................................................................................ 340
Neostigmina ............................................................................................................................................................................................................................ 341
Criterios de reversión ............................................................................................................................................................................................................ 341
Acción despolarizante de la neostigmina ............................................................................................................................................................................... 341
Edrofonio ................................................................................................................................................................................................................................ 341
Aminopiridinas ....................................................................................................................................................................................................................... 342
Recomendaciones clínicas ..................................................................................................................................................................................................... 342
Factores que modifican la velocidad de reversión ................................................................................................................................................................ 343
Edad ........................................................................................................................................................................................................................................ 343
Acidosis respiratoria .............................................................................................................................................................................................................. 343
Electrolitos ............................................................................................................................................................................................................................. 343
Intensidad del bloqueo ........................................................................................................................................................................................................... 343
Antagonistas de las benzodiazepinas ................................................................................................................................................................................... 343
Química .................................................................................................................................................................................................................................. 344
Uso clínico en adultos ............................................................................................................................................................................................................ 344
Uso clínico en niños ............................................................................................................................................................................................................... 345
Resedación ............................................................................................................................................................................................................................. 345
Antagonista de los opioides .................................................................................................................................................................................................. 345
Naloxona ................................................................................................................................................................................................................................ 345
Química .................................................................................................................................................................................................................................. 346
Usos clínicos .......................................................................................................................................................................................................................... 346
Esquema terapéutico ............................................................................................................................................................................................................ 346
Efectos adversos y recomendaciones ..................................................................................................................................................................................... 346
Nalmefene ............................................................................................................................................................................................................................... 347
Naltrexona .............................................................................................................................................................................................................................. 347
Xantinas ................................................................................................................................................................................................................................. 347
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 348
Bibliografía ............................................................................................................................................................................................................................ 349
CAPÍTULO 29
NOCICEPCIÓN, DOLOR Y ANALGESIA ...................................................................................................................................................................... 351
Definiciones ........................................................................................................................................................................................................................... 351
Tipos de dolor ........................................................................................................................................................................................................................ 352
Factores periféricos ............................................................................................................................................................................................................... 353
Factores centrales .................................................................................................................................................................................................................. 353
Tipos de receptores ................................................................................................................................................................................................................. 353
Eventos nociceptivos que siguen a la injuria ......................................................................................................................................................................... 354
Mediadores químicos en el proceso de transducción nociceptiva y sensibilización periférica ............................................................................................ 355
Sensibilización e hiperalgesia ................................................................................................................................................................................................ 358
Transmisión ........................................................................................................................................................................................................................... 358
Vías sensoriales ...................................................................................................................................................................................................................... 359
Base neural del dolor visceral referido ................................................................................................................................................................................. 360
Mediadores químicos de la transmisión nociceptiva ............................................................................................................................................................. 361
Modulación de la transmisión del dolor .............................................................................................................................................................................. 361
Sensibilización central ........................................................................................................................................................................................................... 362
La Teoría del Control de Entrada .......................................................................................................................................................................................... 364
Controles inhibidores descendentes ....................................................................................................................................................................................... 365
Sistemas ascendentes ............................................................................................................................................................................................................. 366
Sistemas opioides analgésicos y la modulación del dolor ..................................................................................................................................................... 367
Procesamiento cortical y percepción del dolor ................................................................................................................................................................... 368
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 369
Bibliografía ............................................................................................................................................................................................................................ 370
CAPÍTULO 30
FARMACODINAMIA Y FARMACOCINÉTICA DE LAS DROGAS ANTIINFLAMATORIAS NO ESTEROIDEAS ........................................ 373
Posibles mecanismos de acción periférico .......................................................................................................................................................................... 373
Prostaglandinas y ciclooxigenasas ........................................................................................................................................................................................ 374
Probables mecanismos bioquímicos de la acción central .................................................................................................................................................. 375
Grupos farmacológicos .......................................................................................................................................................................................................... 375
Farmacocinética de los daine ................................................................................................................................................................................................ 375
Vía intramuscular ................................................................................................................................................................................................................... 376
Vía intravenosa ...................................................................................................................................................................................................................... 376
Vía oral ................................................................................................................................................................................................................................... 376
Principales efectos colaterales .............................................................................................................................................................................................. 377
Los daines y la presión arterial .............................................................................................................................................................................................. 377
Meningitis aséptica ................................................................................................................................................................................................................ 377
Efectos colaterales renales .................................................................................................................................................................................................... 377
Efectos colaterales gastrointestinales .................................................................................................................................................................................... 378
Factores de riesgo .................................................................................................................................................................................................................. 379
Profilaxis y tratamiento de las lesiones gastro-duodenales inducidas por daine ................................................................................................................. 379
Medidas preventivas generales .............................................................................................................................................................................................. 379
Reacciones de hipersensibilidad ............................................................................................................................................................................................ 379
Efectos sobre la coagulación ................................................................................................................................................................................................. 380
Otros efectos colaterales ........................................................................................................................................................................................................ 380
Interacciones de los DAINES .............................................................................................................................................................................................. 380
Interacciones farmacodinámicas ........................................................................................................................................................................................... 380
Interacciones farmacodinámicas ........................................................................................................................................................................................... 380
DAINE y antiácidos ................................................................................................................................................................................................................ 380
DAINE y antiulcerosos ........................................................................................................................................................................................................... 381
DAINE y antihipertensivos ..................................................................................................................................................................................................... 381
DAINE y anticoagulantes ....................................................................................................................................................................................................... 381
DAINE y antidiabéticos orales ............................................................................................................................................................................................... 381
DAINE y quinilonas ................................................................................................................................................................................................................ 381
Farmacología de los DAINES más utilizados ..................................................................................................................................................................... 381
Salicilatos ............................................................................................................................................................................................................................... 381
Diclofenac .............................................................................................................................................................................................................................. 382
Dipirona ................................................................................................................................................................................................................................. 382
Ibuprofeno .............................................................................................................................................................................................................................. 383
Dexibuprofeno o S(+)-ibuprofeno .......................................................................................................................................................................................... 383
Ketoprofeno ............................................................................................................................................................................................................................ 383
Dexketoprofeno ...................................................................................................................................................................................................................... 383
Ketoralac o ketarolaco ........................................................................................................................................................................................................... 384
Naproxeno .............................................................................................................................................................................................................................. 384
Paracetamol ........................................................................................................................................................................................................................... 384
Bibliografía ............................................................................................................................................................................................................................ 385
CAPÍTULO 31
FÁRMACOS ANALGÉSICOS INHIBIDORES DEL COX 2 ......................................................................................................................................... 387
Historia ................................................................................................................................................................................................................................... 387
Bioquímica y farmacología molecular ................................................................................................................................................................................... 387
Farmacología ......................................................................................................................................................................................................................... 388
Celecoxib ................................................................................................................................................................................................................................ 388
Rofecoxib ................................................................................................................................................................................................................................ 389
Parecoxib ................................................................................................................................................................................................................................ 389
Etoricoxib ............................................................................................................................................................................................................................... 389
Efectos adversos comunes .................................................................................................................................................................................................... 390
Broncoespasmo ...................................................................................................................................................................................................................... 390
Efectos renales y falla renal ................................................................................................................................................................................................... 390
Efectos sobre la coagulación ................................................................................................................................................................................................. 390
Coxibs y embarazo ................................................................................................................................................................................................................. 390
¿Cómo debe ser comparada la toxicidad gastrointestinal de los nuevos versus los «viejos» DAINES? .............................................................................. 390
Aumento del riesgo de eventos cardiovasculares trombóticos .............................................................................................................................................. 391
¿Tienen a nivel renal diferencia con los DAINES clásicos? .................................................................................................................................................. 391
¿Qué ocurre si hacemos un análisis de todos los efectos adversos graves de los Coxibs? .................................................................................................. 391
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 391
Bibliografía ............................................................................................................................................................................................................................ 392
CAPÍTULO 32
FARMACOLOGÍA DE LOS OPIOIDES UTILIZADOS EN EL DOLOR CRÓNICO .............................................................................................. 395
Criterios de elección ............................................................................................................................................................................................................. 395
Vía oral ................................................................................................................................................................................................................................... 396
Morfina oral ........................................................................................................................................................................................................................... 398
Codeína .................................................................................................................................................................................................................................. 398
Metadona (amidona) .............................................................................................................................................................................................................. 398
Oxicodona .............................................................................................................................................................................................................................. 399
Hidromorfona ......................................................................................................................................................................................................................... 399
Hidrocodona ........................................................................................................................................................................................................................... 399
Heroína ................................................................................................................................................................................................................................... 400
Nalbufina ................................................................................................................................................................................................................................ 400
Buprenorfina .......................................................................................................................................................................................................................... 400
Tramadol ................................................................................................................................................................................................................................ 401
D- propoxifeno ....................................................................................................................................................................................................................... 401
Rotación de opioides .............................................................................................................................................................................................................. 401
Síndrome de abstinencia ........................................................................................................................................................................................................ 402
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 402
Bibliografia ............................................................................................................................................................................................................................ 403
CAPÍTULO 33
ENFOQUE TERAPÉUTICO DE LAS MIGRAÑAS ....................................................................................................................................................... 405
Introducción .......................................................................................................................................................................................................................... 405
Migraña ................................................................................................................................................................................................................................. 405
Fisiopatología de la migraña ................................................................................................................................................................................................ 405
Tratamiento ........................................................................................................................................................................................................................... 406
Tratamiento del ataque agudo ............................................................................................................................................................................................. 407
Derivados del ergot ................................................................................................................................................................................................................ 407
Triptanes ................................................................................................................................................................................................................................. 407
Tratamiento preventivo ........................................................................................................................................................................................................... 408
Tratamiento de la migraña en la urgencia ............................................................................................................................................................................. 408
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 408
Bibliografía ............................................................................................................................................................................................................................ 409
CAPÍTULO 34
ENFOQUE TERAPÉUTICO DEL DOLOR NEUROPÁTICO ...................................................................................................................................... 411
Dolor neuropático .................................................................................................................................................................................................................. 411
Fisiología del dolor neuropático ............................................................................................................................................................................................ 411
Factores periféricos ............................................................................................................................................................................................................... 411
Factores centrales .................................................................................................................................................................................................................. 411
Glutamato y los receptores NMDA ........................................................................................................................................................................................ 412
Mecanismo central del dolor neuropático ............................................................................................................................................................................. 412
Enfoque terapéutico ............................................................................................................................................................................................................... 413
Fármacos utilizados en el dolor neuropático ...................................................................................................................................................................... 413
Uso racional de los analgésicos ............................................................................................................................................................................................ 413
Drogas antiinflamatorios no esteroideos (DAINES) .............................................................................................................................................................. 413
Opioides ................................................................................................................................................................................................................................. 414
Formulaciones de la morfina ................................................................................................................................................................................................. 415
Anestésicos locales por vía endovenosa ................................................................................................................................................................................ 415
Fármacos coadyuvantes ....................................................................................................................................................................................................... 415
Corticoides ............................................................................................................................................................................................................................. 415
Drogas anticovulsivantes ....................................................................................................................................................................................................... 416
Antidepresivos ........................................................................................................................................................................................................................ 417
Antidepresivos tricíclicos ....................................................................................................................................................................................................... 417
Antidepresivos atípicos ........................................................................................................................................................................................................... 417
Elección del antidepresivo ..................................................................................................................................................................................................... 418
Síndrome de abstinencia de los nuevos antidepresivos ......................................................................................................................................................... 418
Fármacos ansiolíticos ............................................................................................................................................................................................................ 418
Baclofén .................................................................................................................................................................................................................................. 419
Neurolépticos .......................................................................................................................................................................................................................... 419
Calcitonina ............................................................................................................................................................................................................................. 420
Clonidina ................................................................................................................................................................................................................................ 420
Ketamina ................................................................................................................................................................................................................................ 420
Capsaicina .............................................................................................................................................................................................................................. 420
Tratamientos no farmacológicos del dolor ............................................................................................................................................................................ 421
Procedimientos invasivos ....................................................................................................................................................................................................... 421
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 422
Bibliografía ............................................................................................................................................................................................................................ 423
CAPÍTULO 35
GENÉTICA EN EL DOLOR .............................................................................................................................................................................................. 425
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 427
Bibliografía ............................................................................................................................................................................................................................ 428
CAPÍTULO 36
BASES DE LA PROFILAXIS ANTIBIÓTICA ................................................................................................................................................................ 429
¿Cómo utilizar racionalmente los antibióticos? ................................................................................................................................................................. 429
Concepto y reglas de la profilaxis quirúrgica ..................................................................................................................................................................... 429
Factores favorecedores de la infección .................................................................................................................................................................................. 429
Principios y normas generales para evitar la infección en cirugía ...................................................................................................................................... 430
Penicilinas .............................................................................................................................................................................................................................. 430
Espectro antimicrobiano ...................................................................................................................................................................................................... 430
Mecanismos de resistencia ..................................................................................................................................................................................................... 431
Efectos indeseables ................................................................................................................................................................................................................ 431
Usos clínicos e indicaciones .................................................................................................................................................................................................. 432
Antibióticos betalactámicos en combinación con un inhibidor de betalactamasas .............................................................................................................. 433
Espectro antimicrobiano ........................................................................................................................................................................................................ 433
Cefalosporinas ....................................................................................................................................................................................................................... 433
Monobactámicos ................................................................................................................................................................................................................... 434
Quinolonas ............................................................................................................................................................................................................................. 435
Carbapenémicos ................................................................................................................................................................................................................... 436
Imipenem ................................................................................................................................................................................................................................ 436
Indicaciones ........................................................................................................................................................................................................................... 436
Meropenem ............................................................................................................................................................................................................................. 436
Carbapenems y resistencia .................................................................................................................................................................................................... 437
Mecanismo de resistencia ...................................................................................................................................................................................................... 437
Macrólidos ............................................................................................................................................................................................................................. 437
Aminoglicósidos .................................................................................................................................................................................................................... 438
Vancomicina .......................................................................................................................................................................................................................... 439
Teicoplanina .......................................................................................................................................................................................................................... 439
Rifampicina ........................................................................................................................................................................................................................... 440
Usos terapéuticos ................................................................................................................................................................................................................... 440
Trimetoprim-sulfametoxazol ............................................................................................................................................................................................... 441
Clindamicina .......................................................................................................................................................................................................................... 441
Metronidazol ......................................................................................................................................................................................................................... 441
Streptograminas .................................................................................................................................................................................................................... 442
Oxazolidinonas ...................................................................................................................................................................................................................... 442
Daptomicina .......................................................................................................................................................................................................................... 442
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 442
Bibliografía ............................................................................................................................................................................................................................ 443
CAPÍTULO 37
DROGAS ANTINEOPLÁSICAS ....................................................................................................................................................................................... 445
Introducción .......................................................................................................................................................................................................................... 445
¿Qué es el cáncer? ................................................................................................................................................................................................................. 445
La genética del cáncer ........................................................................................................................................................................................................... 445
El lenguaje del cáncer ........................................................................................................................................................................................................... 445
Tumor benigno ........................................................................................................................................................................................................................ 445
Tumor maligno ....................................................................................................................................................................................................................... 445
Estadios clínicos ..................................................................................................................................................................................................................... 445
Oncogenes y protooncogenes ................................................................................................................................................................................................. 446
Ejemplo de oncogenes ............................................................................................................................................................................................................ 446
Activación de los oncogenes .................................................................................................................................................................................................. 447
Genes reparadores del ADN .................................................................................................................................................................................................. 447
Genes supresores de tumores ................................................................................................................................................................................................. 447
La proteína p53 y su papel supresor del desarrollo tumoral ................................................................................................................................................. 447
Función normal de la proteína p53: interruptora del ciclo celular ....................................................................................................................................... 447
Mecanismo de acción de p53 ............................................................................................................................................................................................... 448
Consideraciones perioperatorias en pacientes oncológicos ............................................................................................................................................... 448
Fármacos antineoplásicos .................................................................................................................................................................................................... 449
Clasificación .......................................................................................................................................................................................................................... 449
Agentes alquilantes ................................................................................................................................................................................................................ 449
Ciclofosfamida ....................................................................................................................................................................................................................... 449
Prevención de la cistitis hemorrágica .................................................................................................................................................................................... 449
Ifosfamida ............................................................................................................................................................................................................................... 449
Melfalán ................................................................................................................................................................................................................................. 449
Cloranbucilo ........................................................................................................................................................................................................................... 449
Nitrosureas ............................................................................................................................................................................................................................. 449
Toxicidad ................................................................................................................................................................................................................................ 449
BCNU ..................................................................................................................................................................................................................................... 449
Estreptozotocina ..................................................................................................................................................................................................................... 450
Dtic ......................................................................................................................................................................................................................................... 450
Antraciclinas ......................................................................................................................................................................................................................... 450
Acciones biológicas ................................................................................................................................................................................................................ 450
Usos ........................................................................................................................................................................................................................................ 450
Toxicidad ................................................................................................................................................................................................................................ 450
Dosis máxima acumulada ...................................................................................................................................................................................................... 450
Factores de riesgo .................................................................................................................................................................................................................. 450
Prevención de la cardiotoxicidad ........................................................................................................................................................................................... 450
Riesgo ..................................................................................................................................................................................................................................... 450
Prevención .............................................................................................................................................................................................................................. 450
Bleomicinas ........................................................................................................................................................................................................................... 450
Alcaloides de la Vinca ........................................................................................................................................................................................................... 451
Toxicidad ................................................................................................................................................................................................................................ 451
Etoposido ............................................................................................................................................................................................................................... 451
Placlitaxel .............................................................................................................................................................................................................................. 451
Antimetabolitos ..................................................................................................................................................................................................................... 451
Antifólicos ............................................................................................................................................................................................................................... 451
Metotrexate ............................................................................................................................................................................................................................. 451
Toxicidad ................................................................................................................................................................................................................................ 451
Usos ........................................................................................................................................................................................................................................ 451
Tomudex .................................................................................................................................................................................................................................. 451
Uso ......................................................................................................................................................................................................................................... 451
Toxicidad ................................................................................................................................................................................................................................ 451
Análogos de purinas .............................................................................................................................................................................................................. 451
Mercaptopurina ...................................................................................................................................................................................................................... 451
Toxicidad ................................................................................................................................................................................................................................ 451
Análogo de citidina ................................................................................................................................................................................................................ 451
Toxicidad ................................................................................................................................................................................................................................ 451
Indicación ............................................................................................................................................................................................................................... 451
Gemcitabina ........................................................................................................................................................................................................................... 451
Toxicidad ................................................................................................................................................................................................................................ 451
Indicación ............................................................................................................................................................................................................................... 451
Fluorouracilo .......................................................................................................................................................................................................................... 451
Toxicidad ................................................................................................................................................................................................................................ 452
Usos ........................................................................................................................................................................................................................................ 452
Análogo de adenosina ........................................................................................................................................................................................................... 452
Fludarabina ............................................................................................................................................................................................................................ 452
Indicación ............................................................................................................................................................................................................................... 452
Toxicidad ................................................................................................................................................................................................................................ 452
Cisplatino ............................................................................................................................................................................................................................... 452
Usos ........................................................................................................................................................................................................................................ 452
Administración ....................................................................................................................................................................................................................... 452
Riesgo de nefrotoxicidad ........................................................................................................................................................................................................ 452
Toxicidad ................................................................................................................................................................................................................................ 452
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 452
Bibliografía ............................................................................................................................................................................................................................ 452
CAPÍTULO 38
FARMACOLOGÍA DE DROGAS INMUNOSUPRESORAS ........................................................................................................................................ 453
La respuesta inmune ............................................................................................................................................................................................................. 453
La respuesta adquirida o adaptativa ...................................................................................................................................................................................... 453
Inmunosupresión y agentes inmunosupresores .................................................................................................................................................................. 454
Inhibidores de calcineurina .................................................................................................................................................................................................... 455
Agentes antiproliferativos y antimetabólicos ......................................................................................................................................................................... 455
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 457
Bibliografía ............................................................................................................................................................................................................................ 458
CAPÍTULO 39
FARMACOLOGÍA DE LAS DROGAS ADRENÉRGICAS ........................................................................................................................................... 459
Transmisión adrenérgica ..................................................................................................................................................................................................... 459
Receptores adrenérgicos ........................................................................................................................................................................................................ 460
Farmacología ......................................................................................................................................................................................................................... 460
Receptores adrenérgicos alfa 1 .............................................................................................................................................................................................. 461
Receptores adrenérgicos alfa 2 .............................................................................................................................................................................................. 462
Receptores Beta-Adrenérgicos ............................................................................................................................................................................................... 462
Regulación de los receptores adrenérgicos beta .................................................................................................................................................................... 462
Receptores dopaminérgicos (DA1 y DA2) ............................................................................................................................................................................. 463
Drogas agonistas adrenérgicos o simpati-comiméticos ..................................................................................................................................................... 463
Aminas de acción directa ....................................................................................................................................................................................................... 463
Catecolaminas agonistas adrenérgicos ................................................................................................................................................................................. 463
Adrenalina .............................................................................................................................................................................................................................. 463
Noradrenalina ........................................................................................................................................................................................................................ 464
Isoproterenol .......................................................................................................................................................................................................................... 464
Dopamina ............................................................................................................................................................................................................................... 465
Dobutamina ............................................................................................................................................................................................................................ 465
Dopexamina ........................................................................................................................................................................................................................... 465
Drogas agonistas adrenérgicos: no catecolaminas ............................................................................................................................................................. 465
Aminas de acción indirecta .................................................................................................................................................................................................... 465
Aminas de acción mixta .......................................................................................................................................................................................................... 465
Etilefrina ................................................................................................................................................................................................................................. 466
Usos clínicos .......................................................................................................................................................................................................................... 466
Agonistas alfa-2 ...................................................................................................................................................................................................................... 466
Fármacos bloqueantes adrenérgicos ................................................................................................................................................................................... 467
Bloqueadores alfa1 adrenérgicos ........................................................................................................................................................................................... 467
Bloqueantes de receptores beta .............................................................................................................................................................................................. 467
Principales indicaciones de los beta bloqueantes ................................................................................................................................................................. 468
Beta bloqueadores de tercera generación ............................................................................................................................................................................. 468
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 469
Bibliografía ............................................................................................................................................................................................................................ 470
CAPÍTULO 40
FARMACOLOGÍA DE LAS DROGAS CARDIOMIMÉTICAS ................................................................................................................................... 471
Factores determinantes del volumen minuto cardíaco ...................................................................................................................................................... 471
Fisiopatología de la falla miocárdica .................................................................................................................................................................................... 471
Inflamación e insuficiencia cardíaca ..................................................................................................................................................................................... 472
Alteraciones hemodinámicas ............................................................................................................................................................................................... 473
Isquemia y necrosis ................................................................................................................................................................................................................ 473
Enfoque terapéutico .............................................................................................................................................................................................................. 473
Drogas que aumentan de la contractilidad miocárdica ......................................................................................................................................................... 473
Calcio ..................................................................................................................................................................................................................................... 473
Digital ..................................................................................................................................................................................................................................... 473
Empleo en la insuficiencia cardíaca de los digitálicos .......................................................................................................................................................... 474
Intoxicación digitálica ............................................................................................................................................................................................................ 474
Aminas simpaticomeméticas .................................................................................................................................................................................................. 475
Receptores adrenérgicos ........................................................................................................................................................................................................ 475
Noradrenalina ........................................................................................................................................................................................................................ 475
Interacción y Toxicidad .......................................................................................................................................................................................................... 476
Adrenalina o epinefrina .......................................................................................................................................................................................................... 476
Isoproterenol (isoprenalina) ................................................................................................................................................................................................... 477
Dopamina ............................................................................................................................................................................................................................... 477
Interacciones con drogas ....................................................................................................................................................................................................... 478
Dobutamina ............................................................................................................................................................................................................................ 478
Dopexamina ........................................................................................................................................................................................................................... 478
Inhibidores de la fosfodiesterasa ......................................................................................................................................................................................... 479
Amrinona ................................................................................................................................................................................................................................ 479
Milrinona ................................................................................................................................................................................................................................ 480
Enoximona .............................................................................................................................................................................................................................. 481
Nuevos agentes ...................................................................................................................................................................................................................... 482
Sensibilizadores del calcio .................................................................................................................................................................................................... 482
Benzimidazoles ....................................................................................................................................................................................................................... 482
Levosimendan ......................................................................................................................................................................................................................... 482
Propiedades farmacocinéticas ............................................................................................................................................................................................... 483
Indicaciones terapéuticas ....................................................................................................................................................................................................... 483
Monitorización del tratamiento .............................................................................................................................................................................................. 483
Arginina vasopresina .............................................................................................................................................................................................................. 484
Activadores de los canales de potasio .................................................................................................................................................................................... 484
Hormonas tiroideas ................................................................................................................................................................................................................ 484
Catecolaminas en terapia combinada .................................................................................................................................................................................... 485
Consideraciones prácticas para la dilución de las infusiones de las drogas cardiomiméticas ............................................................................................ 485
Adrenalina .............................................................................................................................................................................................................................. 485
Isoproterenol .......................................................................................................................................................................................................................... 485
Dopamina ............................................................................................................................................................................................................................... 485
Dobutamina ............................................................................................................................................................................................................................ 485
Bibliografía ............................................................................................................................................................................................................................ 486
CAPÍTULO 41
INSUFICIENCIA CARDÍACA Y MODULADORES NEUROHORMONALES ......................................................................................................... 489
Los viejos fármacos .............................................................................................................................................................................................................. 490
Nuevos fármacos inotrópicos positivos ............................................................................................................................................................................... 490
Fármacos que aumentan la sensibilidad al calcio de las proteínas contráctiles .............................................................................................................. 491
Levosimendan ......................................................................................................................................................................................................................... 491
Nuevas orientaciones terapéuticas ...................................................................................................................................................................................... 491
Los péptidos natriuréticos auriculares .................................................................................................................................................................................. 491
Papel de los péptidos natriuréticos en pacientes con insuficiencia cardíaca ...................................................................................................................... 491
Inhibidores de las vasopeptidasas .......................................................................................................................................................................................... 492
Antagonistas de los receptores de la endotelina 1 ................................................................................................................................................................. 492
Inhibidores de las citoquinas ................................................................................................................................................................................................. 492
Antagonistas de los receptores de la vasopresina .................................................................................................................................................................. 492
Antagonistas de la aldosterona .............................................................................................................................................................................................. 492
Antagonistas de los receptores A1 de la adenosina ............................................................................................................................................................... 493
Nuevos simpaticolíticos .......................................................................................................................................................................................................... 493
Fármacos que mejoran el metabolismo cardíaco .............................................................................................................................................................. 493
Terapia genética ..................................................................................................................................................................................................................... 493
Alteraciones en la cinética celular del Ca ............................................................................................................................................................................. 493
Regulación de la vía de señalización de los receptores beta-adrenérgicos ........................................................................................................................... 494
Tratamiento antiapoptótico .................................................................................................................................................................................................... 494
Alteraciones de la relajación ventricular ............................................................................................................................................................................... 495
Bibliografía ............................................................................................................................................................................................................................ 495
CAPÍTULO 42
FÁRMACOS VASODILATADORES. SU USO EN LA FALLA CARDÍACA .............................................................................................................. 497
Fisiofarmacología ................................................................................................................................................................................................................. 497
Inhibidores de la enzima convertidora ................................................................................................................................................................................ 498
Fisiología del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) .......................................................................................................................................... 498
Los IECAs y la posible reversión de la hipertrofia ventricular izquierda en pacientes hipertensos .................................................................................... 500
Reacciones adversas de los IECA ......................................................................................................................................................................................... 500
Antagonistas de la angiotensina II ....................................................................................................................................................................................... 501
Beta bloqueantes en la falla cardíaca .................................................................................................................................................................................. 501
Nitratos .................................................................................................................................................................................................................................. 501
Nitratos de acción rápida ....................................................................................................................................................................................................... 502
Nitratos de acción prolongada ............................................................................................................................................................................................... 502
Reacciones adversas de los nitratos ...................................................................................................................................................................................... 502
Nitroprusiato de sodio ............................................................................................................................................................................................................ 502
Precauciones y reacciones adversas ...................................................................................................................................................................................... 502
Nitroglicerina ......................................................................................................................................................................................................................... 503
Bloqueadores adrenérgicos alfa 1 ........................................................................................................................................................................................ 503
Fenoldopam ........................................................................................................................................................................................................................... 503
Adenosina ............................................................................................................................................................................................................................... 504
Dopexamina ........................................................................................................................................................................................................................... 504
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 505
Bibliografía ............................................................................................................................................................................................................................ 505
CAPÍTULO 43
DROGAS ANTIHIPERTENSIVAS .................................................................................................................................................................................... 507
Fisiopatología ........................................................................................................................................................................................................................ 507
Fisiología del endotelio .......................................................................................................................................................................................................... 507
Manejo farmacológico de la hipertensión ........................................................................................................................................................................... 508
Diuréticos ............................................................................................................................................................................................................................... 509
Mecanismo de la acción antihipertensivo .............................................................................................................................................................................. 509
Antagonistas de la aldosterona ............................................................................................................................................................................................ 509
Beta bloqueantes ................................................................................................................................................................................................................... 510
Liposolubilidad ....................................................................................................................................................................................................................... 511
Aplicaciones de los beta bloqueantes .................................................................................................................................................................................... 511
¿En qué paciente hipertenso es el beta bloqueante la droga de primera elección? .............................................................................................................. 512
Interacciones .......................................................................................................................................................................................................................... 512
Esmolol ................................................................................................................................................................................................................................... 513
Beta bloqueantes de tercera generación ................................................................................................................................................................................ 513
Carvedilol ............................................................................................................................................................................................................................... 514
Nebivolol ................................................................................................................................................................................................................................ 514
Bloquedores adrenérgicos a-1 .............................................................................................................................................................................................. 514
Reacciones adversas y precauciones ..................................................................................................................................................................................... 515
Interacciones .......................................................................................................................................................................................................................... 515
Agonista alfa 2 adrenérgico clonidina ................................................................................................................................................................................. 515
Interacciones .......................................................................................................................................................................................................................... 515
Antagonistas de los canales de calcio .................................................................................................................................................................................. 515
Fisiología del Ca++ como mensajero ...................................................................................................................................................................................... 515
Precauciones y advertencias .................................................................................................................................................................................................. 516
Interacciones .......................................................................................................................................................................................................................... 516
Inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina ................................................................................................................................................ 517
Reacciones adversas y precauciones ..................................................................................................................................................................................... 518
Interacciones .......................................................................................................................................................................................................................... 519
Bloqueadores selectivos del receptor A angiotensina (AT1) .............................................................................................................................................. 519
Antagonistas de la ATII de 2ª generación .............................................................................................................................................................................. 519
Bibliografía ............................................................................................................................................................................................................................ 521
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 521
CAPÍTULO 44
EFECTOS DE LAS DROGAS VASOACTIVAS SOBRE LA CIRCULACIÓN ESPLÁCNICA ................................................................................ 523
Monitoreo de la perfusión esplácnica .................................................................................................................................................................................... 523
Drogas vasoactivas ................................................................................................................................................................................................................ 524
Sustancias adrenérgicas ....................................................................................................................................................................................................... 524
Adrenalina .............................................................................................................................................................................................................................. 524
Noradrenalina ........................................................................................................................................................................................................................ 524
Fenilefrina .............................................................................................................................................................................................................................. 524
Dobutamina ............................................................................................................................................................................................................................ 525
Dopamina ............................................................................................................................................................................................................................... 525
Dopexamina ........................................................................................................................................................................................................................... 525
Sustancias no adrenérgicas .................................................................................................................................................................................................. 526
Prostaciclina y análogos ........................................................................................................................................................................................................ 526
N-Acetilcisteina ..................................................................................................................................................................................................................... 526
Óxido nítrico e inhibidores de la óxido nítrico sintetasa .................................................................................................................................................... 526
Inhibidores de las fosfodiesterasas ...................................................................................................................................................................................... 526
Vasopresina ........................................................................................................................................................................................................................... 526
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 527
Bibliografía ............................................................................................................................................................................................................................ 528
CAPÍTULO 45
ARRITMIAS CARDÍACAS Y DROGAS ANTIARRÍTMICAS .................................................................................................................................... 529
Fisiopatología cardíaca ......................................................................................................................................................................................................... 529
Frecuencia cardíaca y ritmo .................................................................................................................................................................................................. 529
Mecanismos básicos de electrofisiología cardíaca normal y anormal .................................................................................................................................. 529
Potencial de reposo ................................................................................................................................................................................................................ 529
Mecanismos arritmogénicos ................................................................................................................................................................................................ 531
Alteraciones en la formación del estímulo ............................................................................................................................................................................. 531
Post-despolarizaciones ........................................................................................................................................................................................................... 531
Alteraciones en la conducción del estímulo ........................................................................................................................................................................... 531
Clasificación electrofisiológica de los antiarrítmicos ......................................................................................................................................................... 532
Antiarrítmicos principales ................................................................................................................................................................................................... 532
Quinidina ................................................................................................................................................................................................................................ 532
Procainamida ......................................................................................................................................................................................................................... 533
Disopiramida .......................................................................................................................................................................................................................... 533
Lidocaína ................................................................................................................................................................................................................................ 533
Difenilhidantoína (fenitoína) .................................................................................................................................................................................................. 534
Mexiletina-Tocainida .............................................................................................................................................................................................................. 535
Beta bloqueantes .................................................................................................................................................................................................................... 535
Amiodarona ............................................................................................................................................................................................................................ 536
Bretilio .................................................................................................................................................................................................................................... 537
Enalapril ................................................................................................................................................................................................................................. 537
Adenosina ............................................................................................................................................................................................................................... 538
Bloqueantes cálcicos .............................................................................................................................................................................................................. 538
Verapamilo .............................................................................................................................................................................................................................. 538
Diltiazem ................................................................................................................................................................................................................................ 538
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 539
Bibliografía ............................................................................................................................................................................................................................ 540
CAPÍTULO 46
FARMACOLOGÍA DE LA HEMOSTASIA Y LA TROMBOSIS .................................................................................................................................. 541
Drogas anticoagulantes ......................................................................................................................................................................................................... 541
Cascada de la coagulación ................................................................................................................................................................................................... 541
Alteraciones en la coagulación ............................................................................................................................................................................................. 542
Trombosis ............................................................................................................................................................................................................................... 542
Papel del endotelio vascular en la hemostasia y la trombosis .............................................................................................................................................. 542
Drogas anticoagulantes ......................................................................................................................................................................................................... 543
Anticoagulantes orales ........................................................................................................................................................................................................... 543
Dosificación ........................................................................................................................................................................................................................... 543
Heparina ................................................................................................................................................................................................................................. 543
Reacciones secundarias y adversas ....................................................................................................................................................................................... 544
Incidencia en el bloqueo espinal y complicaciones ............................................................................................................................................................... 544
Uso en el embarazo ................................................................................................................................................................................................................ 544
Resistencia a la heparina ....................................................................................................................................................................................................... 545
Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio .................................................................................................................................................... 545
Nuevas opciones terapéuticas: hirudina e hirulog ................................................................................................................................................................ 545
Drogas antiplaquetarias ....................................................................................................................................................................................................... 545
Antagonistas GpIIb/IIIa .......................................................................................................................................................................................................... 545
Abciximab ............................................................................................................................................................................................................................... 545
Moléculas sintéticas ............................................................................................................................................................................................................... 545
Drogas que afectan la fibrinolisis ........................................................................................................................................................................................ 546
Fármacos fibrinolíticos o trombolíticos ................................................................................................................................................................................. 546
Nuevos fibrinolíticos .............................................................................................................................................................................................................. 546
Drogas hemostáticas ............................................................................................................................................................................................................. 546
Vitamina K .............................................................................................................................................................................................................................. 546
Usos clínicos .......................................................................................................................................................................................................................... 546
Ácido tranexámico .................................................................................................................................................................................................................. 546
Ácido Epsilon-aminocaproico ................................................................................................................................................................................................ 547
Acetato de Desmopresina (DDAVP) ....................................................................................................................................................................................... 547
Aprotinina ............................................................................................................................................................................................................................... 547
Trastornos de la hemostasia ................................................................................................................................................................................................. 547
Alteraciones del sistema vascular .......................................................................................................................................................................................... 547
Alteraciones plaquetarias ...................................................................................................................................................................................................... 548
Alteraciones de las proteínas ................................................................................................................................................................................................. 548
Coagulación intravascular diseminada ................................................................................................................................................................................. 548
Evaluación de la hemostasia .................................................................................................................................................................................................. 549
Bibliografía ............................................................................................................................................................................................................................ 550
CAPÍTULO 47
HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR ............................................................................................................................................................... 551
Introducción .......................................................................................................................................................................................................................... 551
Mecanismo de acción de la heparina ..................................................................................................................................................................................... 551
Efecto sobre la antitrombina III ............................................................................................................................................................................................. 551
Circunstancias del medio en la neutralización de la trombina ............................................................................................................................................. 551
Uso de pruebas de laboratorio para el control de los tratamiento con heparina ................................................................................................................. 551
Enoxaparina ........................................................................................................................................................................................................................... 552
Propiedades farmacodinámicas ............................................................................................................................................................................................. 552
Indicaciones ........................................................................................................................................................................................................................... 552
Profilaxis de la enfermedad tromboembólica venosa ............................................................................................................................................................ 553
Interacciones .......................................................................................................................................................................................................................... 555
Tinzaparina ............................................................................................................................................................................................................................. 555
Indicaciones ........................................................................................................................................................................................................................... 556
Interacciones .......................................................................................................................................................................................................................... 557
Danaparoide ........................................................................................................................................................................................................................... 557
Farmacología ......................................................................................................................................................................................................................... 558
Contraindicaciones y precauciones ....................................................................................................................................................................................... 558
Interacciones .......................................................................................................................................................................................................................... 558
Dalteparina ............................................................................................................................................................................................................................ 558
Nadroparina ........................................................................................................................................................................................................................... 558
Bibliografía ............................................................................................................................................................................................................................ 559
CAPÍTULO 48
SOLUCIONES PARENTERALES .................................................................................................................................................................................... 561
Soluciones cristaloides .......................................................................................................................................................................................................... 561
Soluciones cristaloides con electrolitos isoosmóticas ............................................................................................................................................................. 561
Soluciones de cloruro de sodio .............................................................................................................................................................................................. 561
Ringer Lactato ........................................................................................................................................................................................................................ 561
Solución salina hipertónica 20% ........................................................................................................................................................................................... 562
Soluciones cristaloides combinadas ...................................................................................................................................................................................... 563
Soluciones sin electrolitos ...................................................................................................................................................................................................... 563
Solución glucosada al 5% ...................................................................................................................................................................................................... 563
Soluciones glucosadas al 10%, 20% y 40% ........................................................................................................................................................................... 563
Soluciones alcalinizantes ....................................................................................................................................................................................................... 564
Soluciones acidificantes ........................................................................................................................................................................................................ 564
Manitol ................................................................................................................................................................................................................................... 564
Límites del uso de cristaloides ............................................................................................................................................................................................... 565
Soluciones coloides ................................................................................................................................................................................................................ 565
Albúmina ................................................................................................................................................................................................................................ 565
Dextranos ............................................................................................................................................................................................................................... 565
Derivados de la gelatina ........................................................................................................................................................................................................ 566
Almidones ............................................................................................................................................................................................................................... 566
Pentaalmidón .......................................................................................................................................................................................................................... 567
Hidroxietilstarch 130/0.4 ....................................................................................................................................................................................................... 567
Complicaciones de la fluidoterapia ..................................................................................................................................................................................... 568
Efectos sobre el SNC .............................................................................................................................................................................................................. 568
Edema pulmonar .................................................................................................................................................................................................................... 568
Efectos mesentéricos .............................................................................................................................................................................................................. 568
Edema miocárdico .................................................................................................................................................................................................................. 569
Edemas cutáneos .................................................................................................................................................................................................................... 569
Volumen a reponer en el perioperatorio ............................................................................................................................................................................. 569
Catéteres y equipos para soluciones endovenosas .............................................................................................................................................................. 570
Bibliografía ............................................................................................................................................................................................................................ 571
CAPÍTULO 49
FARMACOLOGÍA DEL MAGNESIO ............................................................................................................................................................................. 573
Antecedentes históricos ........................................................................................................................................................................................................ 573
Acciones sobre el sistema nervioso central ........................................................................................................................................................................... 573
Acción analgésica .................................................................................................................................................................................................................. 574
Efectos sobre músculo y la placa neuromotriz ...................................................................................................................................................................... 574
Acciones sobre el sistema cardiovascular ............................................................................................................................................................................. 575
Usos en patología obstétrica ................................................................................................................................................................................................. 575
Contractilidad uterina ............................................................................................................................................................................................................ 575
Efectos sobre el feto ............................................................................................................................................................................................................... 576
Otras aplicaciones terapéuticas ........................................................................................................................................................................................... 576
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 576
Bibliografía ............................................................................................................................................................................................................................ 577
CAPÍTULO 50
FARMACOLOGÍA DEL OXÍGENO ................................................................................................................................................................................ 579
Difusión .................................................................................................................................................................................................................................. 579
Fracción inspirada de oxígeno .............................................................................................................................................................................................. 579
Estado de desoxigenación de la sangre venosa mixta ........................................................................................................................................................... 579
Transporte de oxígeno .......................................................................................................................................................................................................... 580
Curva de disociación de la hemoglobina ............................................................................................................................................................................... 580
Relación disponibilidad de oxígeno-consumo de oxígeno ..................................................................................................................................................... 580
Oxigenoterapia ....................................................................................................................................................................................................................... 580
Sistemas de administración ................................................................................................................................................................................................. 581
Mascarillas faciales ............................................................................................................................................................................................................... 581
Humidificación del O2 ..................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................... 582
Oxigenoterapia a largo plazo ................................................................................................................................................................................................. 582
Criterios a seguir con la oxigenoterapia a largo plazo ......................................................................................................................................................... 583
Toxicidad ............................................................................................................................................................................................................................... 583
Retención de CO2 ................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................. 583
Accidentes ............................................................................................................................................................................................................................... 584
Metabolismo intracelular del oxígeno-radicales libres ......................................................................................................................................................... 584
Oxigenoterapia hiperbárica ................................................................................................................................................................................................. 584
Indicaciones preferenciales .................................................................................................................................................................................................. 584
Embolia gaseosa .................................................................................................................................................................................................................... 584
Enfermedad por descompresión ............................................................................................................................................................................................. 585
Intoxicación aguda por monóxido de carbono ...................................................................................................................................................................... 585
Mionecrosis clostridial-gangrena gaseosa ............................................................................................................................................................................ 585
Síndrome de aplastamiento y síndromes comparti-mentales ................................................................................................................................................. 585
Bibliografía ............................................................................................................................................................................................................................ 586
CAPÍTULO 51
FARMACOLOGÍA DE LOS FÁRMACOS BRONCODILATADORES ....................................................................................................................... 587
Fisiopatología ........................................................................................................................................................................................................................ 587
Agonistas beta 2 adrenérgicos ............................................................................................................................................................................................. 587
Drogas anticolinérgicas ........................................................................................................................................................................................................ 588
Bromuro de ipratropio ............................................................................................................................................................................................................ 588
Metilxantinas ......................................................................................................................................................................................................................... 588
Interacciones .......................................................................................................................................................................................................................... 589
Antiinflamatorios .................................................................................................................................................................................................................. 589
Antihistamínicos ................................................................................................................................................................................................................... 591
Prostaglandinas ..................................................................................................................................................................................................................... 591
Corticoides ............................................................................................................................................................................................................................. 591
Glucocorticoides inhalados ................................................................................................................................................................................................... 591
Efectos adversos sistémicos ................................................................................................................................................................................................... 592
Lidocaína ............................................................................................................................................................................................................................... 592
El broncoespasmo y la anestesia .......................................................................................................................................................................................... 592
Las vías aéreas y las drogas anestésicas ............................................................................................................................................................................. 593
Anestésicos de inhalación ...................................................................................................................................................................................................... 593
Reversión de los relajantes neuromusculares ........................................................................................................................................................................ 594
Prevención y tratamiento del broncoespasmo .................................................................................................................................................................... 594
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 594
Bibliografía ............................................................................................................................................................................................................................ 595
CAPÍTULO 52
FARMACOLOGÍA DEL ÓXIDO NÍTRICO ................................................................................................................................................................... 597
Farmacología del óxido nítrico ............................................................................................................................................................................................ 597
Sinónimos ............................................................................................................................................................................................................................... 597
Propiedades físicas y químicas .............................................................................................................................................................................................. 597
Formas de presentación ......................................................................................................................................................................................................... 597
Acciones farmacológicas ....................................................................................................................................................................................................... 597
Acciones sobre el sistema inmune .......................................................................................................................................................................................... 599
Acciones sobre la hemostasia ................................................................................................................................................................................................ 599
Acciones sobre el SNC y SNP ................................................................................................................................................................................................. 599
Relación dosis-efecto ............................................................................................................................................................................................................. 599
Efectos adversos y toxicidad .................................................................................................................................................................................................. 600
Hematológicos ........................................................................................................................................................................................................................ 600
Cardiovasculares .................................................................................................................................................................................................................... 600
Respiratorios .......................................................................................................................................................................................................................... 600
Efectos carcinogénicos ........................................................................................................................................................................................................... 600
Taquifilaxia y retiro del ON inhalado .................................................................................................................................................................................... 600
Precauciones en el uso del ON inhalado ............................................................................................................................................................................... 600
Indicaciones del óxido nítrico .............................................................................................................................................................................................. 600
Indicaciones terapéuticas ....................................................................................................................................................................................................... 601
Indicaciones diagnósticas ...................................................................................................................................................................................................... 601
Sistemas de administración ................................................................................................................................................................................................. 601
Monitorización del ON inhalado .......................................................................................................................................................................................... 602
Estándares de seguridad ........................................................................................................................................................................................................ 603
Recomendaciones frente a la administración de ON inhalado .............................................................................................................................................. 603
Aplicaciones del ON en anestesia para cirugía cardíaca ...................................................................................................................................................... 603
Cardiopatías congénitas ......................................................................................................................................................................................................... 603
Transplante cardíaco .............................................................................................................................................................................................................. 603
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 603
Bibliografía ............................................................................................................................................................................................................................ 605
CAPÍTULO 53
DROGAS ANTIHISTAMÍNICAS H1. SU IMPORTANCIA EN LA PRÁCTICA EMERGENTOLÓGICA ............................................................ 607
Definiciones básicas .............................................................................................................................................................................................................. 607
Histaminoliberación o liberación no específica de histamina .............................................................................................................................................. 607
Efectos fisiopatológicos de la liberación de histamina ......................................................................................................................................................... 608
Estrategias para disminuir la histamino-liberacíon y atenuar sus efectos ....................................................................................................................... 609
Estrategias para disminuir y atenuar la liberación de histamina ..................................................................................................................................... 609
Reacciones anafiláticas y con activación del complemento ............................................................................................................................................... 609
Manifestaciones clínicas ....................................................................................................................................................................................................... 610
Agentes involucrados en las reacciones alérgicas y pseudoalérgicas ................................................................................................................................ 610
Relajantes musculares (RM) ................................................................................................................................................................................................... 611
Tiopental sódico (TPS) ........................................................................................................................................................................................................... 611
Propanidina ............................................................................................................................................................................................................................ 611
Propofol .................................................................................................................................................................................................................................. 611
Narcóticos .............................................................................................................................................................................................................................. 611
Anestésicos locales (AL) ......................................................................................................................................................................................................... 612
Antibióticos ............................................................................................................................................................................................................................. 612
Protamina ............................................................................................................................................................................................................................... 612
Aprotinina ............................................................................................................................................................................................................................... 612
Dextranos (reacciones anafilactoideas inducidas por dextrán, RAID) ................................................................................................................................. 612
Sustitutos plasmáticos a base de gelatina .............................................................................................................................................................................. 612
Sangre y hemoderivados ........................................................................................................................................................................................................ 612
Alergia al látex ...................................................................................................................................................................................................................... 613
Sustancias de radiocontraste ................................................................................................................................................................................................ 613
Manejo de las reacciones alérgicas severas ........................................................................................................................................................................ 614
Diagnóstico intraoperatorio .................................................................................................................................................................................................. 614
Tratamiento básico ................................................................................................................................................................................................................. 614
Otras medidas terapéuticas ................................................................................................................................................................................................... 615
Diagnóstico de las reacciones por hipersensibilidad .......................................................................................................................................................... 615
¿Cuál es la utilidad de los tests cutáneos para el anestesiólogo? ......................................................................................................................................... 615
Tests de escarificación (prick tests) ....................................................................................................................................................................................... 615
Intradermorreacciones ........................................................................................................................................................................................................... 615
Bibliografía ............................................................................................................................................................................................................................ 616
CAPÍTULO 54
GLUCOCORTICOIDES. SUS ACCIONES EN LA RESPUESTA DE ESTRÉS ......................................................................................................... 617
Receptores de glucocorticoides y mecanismo de acción ....................................................................................................................................................... 617
Tipos de acciones de los glucocorticoides en la respuesta de estrés ..................................................................................................................................... 618
Definición de las diferentes clases de acciones de los glucocorticoides en las fases de respuesta al estresor .................................................................... 619
Criterios para analizar el rol de los glucocorticoides en la respuesta de estrés .................................................................................................................. 619
Criterios de conformidad ....................................................................................................................................................................................................... 619
Criterios del paso del tiempo ................................................................................................................................................................................................. 619
Criterios de la sustracción o reemplazo hormonal ................................................................................................................................................................ 620
Criterios de homeostasis ........................................................................................................................................................................................................ 620
Acción de los glucocorticoides en el contexto de los criterios expuestos ............................................................................................................................. 620
Tono cardiovascular ............................................................................................................................................................................................................... 620
Criterios de conformidad y del curso del tiempo .................................................................................................................................................................. 620
Criterios de la sustracción o reemplazo hormonal ................................................................................................................................................................ 620
Criterios de homeostasis ........................................................................................................................................................................................................ 621
En síntesis ............................................................................................................................................................................................................................... 621
Volumen de fluidos y respuesta a la hemorragia ................................................................................................................................................................ 621
Inmunidad e inflamación ..................................................................................................................................................................................................... 622
Como criterio de conformidad ............................................................................................................................................................................................... 622
Como criterio de paso del tiempo .......................................................................................................................................................................................... 622
Como criterio de sustracción y reemplazo ............................................................................................................................................................................ 622
Como criterio de homeostasis ................................................................................................................................................................................................ 622
Metabolismo ........................................................................................................................................................................................................................... 623
Criterio de conformidad ......................................................................................................................................................................................................... 623
Criterio de paso del tiempo .................................................................................................................................................................................................... 623
Criterio de substracción y reemplazo .................................................................................................................................................................................... 623
Criterio de homeostasis ......................................................................................................................................................................................................... 623
Función neural y conducta ................................................................................................................................................................................................... 624
Reproducción .......................................................................................................................................................................................................................... 625
Coordinación de las acciones de los glucocorticoides durante el estrés ........................................................................................................................... 625
Secreción de Glucocorticoides ............................................................................................................................................................................................. 625
Alteraciones funcionales de las glándulas suprarrenales y sus implicancias en la práctica de anestesia ........................................................................... 625
Exceso de glucocorticoides .................................................................................................................................................................................................... 625
Consideraciones anestésicas ................................................................................................................................................................................................. 625
Deficiencia de glucocorticoides ............................................................................................................................................................................................ 626
Insuficiencia suprarrenal primaria ........................................................................................................................................................................................ 626
Enfermedad de Addison ......................................................................................................................................................................................................... 626
Insuficiencia suprarrenal secundaria .................................................................................................................................................................................... 626
Consideraciones anestésicas ................................................................................................................................................................................................. 626
Drogas y técnicas de anestesia que alteran la respuesta de glucocorticoides ...................................................................................................................... 626
Procedimientos terapéuticos con corticoesteroides peridurales ....................................................................................................................................... 627
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 627
Bibliografía ............................................................................................................................................................................................................................ 628
CAPÍTULO 55
PASAJE TRANSPLACENTARIO DE DROGAS ............................................................................................................................................................ 629
Estructura placentaria ........................................................................................................................................................................................................... 629
Circulación úteroplacentaria ................................................................................................................................................................................................. 629
Funciones placentarias .......................................................................................................................................................................................................... 629
Intercambio placentario ......................................................................................................................................................................................................... 630
Intercambios respiratorios ..................................................................................................................................................................................................... 630
Anhídrido carbónico .............................................................................................................................................................................................................. 630
Oxigenación fetal ................................................................................................................................................................................................................... 630
Modificaciones fisiológicas e implicaciones en la farmacocinética ................................................................................................................................... 631
Sistema respiratorio ............................................................................................................................................................................................................... 631
Sistema cardiovascular .......................................................................................................................................................................................................... 631
Sistema renal .......................................................................................................................................................................................................................... 631
Sistema gastrointestinal ......................................................................................................................................................................................................... 632
Hígado .................................................................................................................................................................................................................................... 632
Metabolismo materno y eliminación del fármaco .................................................................................................................................................................. 634
Peso molecular ....................................................................................................................................................................................................................... 634
Solubilidad en lípidos ............................................................................................................................................................................................................. 634
Grado de ionización ............................................................................................................................................................................................................... 634
Unión a las proteínas plasmáticas ......................................................................................................................................................................................... 634
Biotransformación de drogas en la placenta ......................................................................................................................................................................... 634
Superficie de transferencia y distancia de difusión ............................................................................................................................................................... 634
Agregado de adrenalina ......................................................................................................................................................................................................... 634
Fisiología fetal y farmacocinética ........................................................................................................................................................................................ 635
Riesgos de usar fármacos en el embarazo .......................................................................................................................................................................... 635
Fármacos anestésicos ........................................................................................................................................................................................................... 636
Inductores endovenosos ......................................................................................................................................................................................................... 636
Benzodiazepinas ..................................................................................................................................................................................................................... 636
Antagonistas de los opiáceos ................................................................................................................................................................................................. 638
Anestésicos locales ................................................................................................................................................................................................................. 638
Anestésicos inhalatorios ......................................................................................................................................................................................................... 639
Drogas Perianestésicas .......................................................................................................................................................................................................... 639
Oxitocicos y útero-inhibidores ............................................................................................................................................................................................... 639
Anticolinérgicos ...................................................................................................................................................................................................................... 639
Antieméticos ........................................................................................................................................................................................................................... 640
Diuréticos ............................................................................................................................................................................................................................... 640
Hipotensores ........................................................................................................................................................................................................................... 640
Digitálicos .............................................................................................................................................................................................................................. 640
Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) ............................................................................................................................................ 640
Simpaticomiméticos ................................................................................................................................................................................................................ 640
Antidepresivos ........................................................................................................................................................................................................................ 640
Anticonvulsivantes .................................................................................................................................................................................................................. 641
Antijaquecosos ....................................................................................................................................................................................................................... 642
Anti-histamínicos H2 y procinéticos ...................................................................................................................................................................................... 642
Corticoides ............................................................................................................................................................................................................................. 642
Drogas antiinflamatorios no esteroides (DAINES) ................................................................................................................................................................ 642
Antibióticos ............................................................................................................................................................................................................................. 642
Vitaminas ................................................................................................................................................................................................................................ 644
Anticoagulantes ...................................................................................................................................................................................................................... 644
Hipoglucemiantes ................................................................................................................................................................................................................... 644
Drogas citotóxicas e inmunosupresoras ................................................................................................................................................................................ 644
Otros fármacos teratogénicos ................................................................................................................................................................................................ 644
Drogas de abuso .................................................................................................................................................................................................................... 645
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 645
Bibliografía ............................................................................................................................................................................................................................ 646
CAPÍTULO 56
FÁRMACOS Y LA LACTANCIA ...................................................................................................................................................................................... 649
Glándulas mamarias ............................................................................................................................................................................................................ 649
Lactancia ................................................................................................................................................................................................................................ 650
Drogas que actúan sobre el sistema nervioso central ........................................................................................................................................................ 651
Drogas que actúan a nivel cardiovascular .......................................................................................................................................................................... 652
Anticoagulantes ...................................................................................................................................................................................................................... 652
Drogas que actúan a nivel endocrino ................................................................................................................................................................................... 652
Corticoides ............................................................................................................................................................................................................................. 652
Bibliografía ............................................................................................................................................................................................................................ 653
CAPÍTULO 57
DROGAS UTEROTRÓPICAS ........................................................................................................................................................................................... 655
Características de las contracciones uterinas en el trabajo de parto ................................................................................................................................... 655
Inducción del parto ................................................................................................................................................................................................................ 656
Características de las contracciones uterinas ....................................................................................................................................................................... 656
Fases del trabajo de parto ..................................................................................................................................................................................................... 656
Fase 1 o latente ...................................................................................................................................................................................................................... 656
Fase 2 o activa ....................................................................................................................................................................................................................... 656
Fase 3 ..................................................................................................................................................................................................................................... 656
Fármacos para la inducción del parto ................................................................................................................................................................................... 657
Oxitocina ................................................................................................................................................................................................................................ 657
Riesgos de la oxitocina ........................................................................................................................................................................................................... 657
Las prostaglandinas ............................................................................................................................................................................................................... 658
Farmacología de las prostaglandinas .................................................................................................................................................................................... 658
Inhibidores de la actividad uterina ........................................................................................................................................................................................ 659
Indicaciones clásicas de los tocolíticos ................................................................................................................................................................................. 660
El dolor en el trabajo de parto ............................................................................................................................................................................................... 660
Bibliografía ............................................................................................................................................................................................................................ 661
CAPÍTULO 58
ANESTÉSICOS LOCALES EN OBSTETRICIA ............................................................................................................................................................ 663
Mecanismo de acción y fórmula estructural .......................................................................................................................................................................... 663
Propiedades físico-químicas y respuesta clínica ................................................................................................................................................................... 664
Transferencia placentaria .................................................................................................................................................................................................... 665
Selección de anestésicos locales ............................................................................................................................................................................................ 666
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 667
Bibliografía ............................................................................................................................................................................................................................ 667
CAPÍTULO 59
VARIACIONES EN LA FARMACOLOGÍA DE LOS NIÑOS ...................................................................................................................................... 669
Absorción de los fármacos ..................................................................................................................................................................................................... 669
Distribución de los fármacos ................................................................................................................................................................................................. 669
Unión a las proteínas del plasma ........................................................................................................................................................................................... 670
Metabolismo y eliminación de los fármacos .......................................................................................................................................................................... 670
Influencia de las variaciones farmacocinéticas y farmacodinámicas ............................................................................................................................... 670
Vías de administración ......................................................................................................................................................................................................... 670
Modificaciones del volumen de distribución ...................................................................................................................................................................... 671
Cambios en la composición corporal .................................................................................................................................................................................... 671
Solubilidad en los tejidos ....................................................................................................................................................................................................... 671
Tamaño de los órganos y flujo sanguíneo .............................................................................................................................................................................. 671
Unión a proteínas ................................................................................................................................................................................................................... 672
Desarrollo y cambios en la capacidad metabólica ............................................................................................................................................................. 672
Desarrollo de los receptores ................................................................................................................................................................................................. 672
Modificaciones del neonato en la insuficiencia cardíaca ................................................................................................................................................... 673
Conceptos prácticos .............................................................................................................................................................................................................. 674
Inductores endovenosos ........................................................................................................................................................................................................ 674
Tiopental sódico ..................................................................................................................................................................................................................... 674
Propofol .................................................................................................................................................................................................................................. 674
Midazolam .............................................................................................................................................................................................................................. 675
Opioides ................................................................................................................................................................................................................................. 675
Anestésicos inhalatorios ....................................................................................................................................................................................................... 676
Relajantes musculares .......................................................................................................................................................................................................... 676
Anticolinesterásicos .............................................................................................................................................................................................................. 676
Anestésicos locales ................................................................................................................................................................................................................ 677
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 677
Bibliografía ............................................................................................................................................................................................................................ 678
CAPÍTULO 60
VARIACIONES FARMACOCINÉTICAS EN EL ANCIANO ....................................................................................................................................... 679
Introducción .......................................................................................................................................................................................................................... 679
Variaciones farmacocinéticas .............................................................................................................................................................................................. 679
Variaciones en la distribución de las drogas ......................................................................................................................................................................... 680
Metabolismo y excreción ........................................................................................................................................................................................................ 680
Metabolismo de drogas .......................................................................................................................................................................................................... 680
Unión a receptores ................................................................................................................................................................................................................. 681
Modificaciones en la función hepática .................................................................................................................................................................................. 681
Variaciones en el SNC ............................................................................................................................................................................................................ 681
Variaciones respiratorias ....................................................................................................................................................................................................... 682
Sistema respiratorio y anestésicos inhalatorios .................................................................................................................................................................... 682
Variaciones de la función cardíaca ........................................................................................................................................................................................ 683
Sistema nervioso autónomo .................................................................................................................................................................................................... 683
Variaciones de la función renal .............................................................................................................................................................................................. 684
Sistema renal, drogas y electrolitos ....................................................................................................................................................................................... 685
Sistema nervioso periférico y anestésicos locales ................................................................................................................................................................. 685
Bloqueantes neuromusculares ................................................................................................................................................................................................ 686
Reposición de volumen ........................................................................................................................................................................................................... 686
DAINES y riñón ...................................................................................................................................................................................................................... 687
Interacciones medicamentosas ............................................................................................................................................................................................ 687
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 688
Bibliografía ............................................................................................................................................................................................................................ 689
CAPÍTULO 61
EL PACIENTE POLIMEDICADO .................................................................................................................................................................................... 691
Importancia de las interacciones medicamentosas ............................................................................................................................................................... 691
¿Qué hacer frente a un paciente polimedicado? ................................................................................................................................................................ 692
Individualización del tratamiento .......................................................................................................................................................................................... 692
Consecuencias de la polifarmacia ......................................................................................................................................................................................... 692
¿Importa la interacción para el médico? ............................................................................................................................................................................... 692
Interacciones con fármacos antineoplásicos ....................................................................................................................................................................... 693
Interacciones con antibióticos .............................................................................................................................................................................................. 694
Interacciones entre drogas cardiovasculares y fármacos anestésicos .............................................................................................................................. 694
Digital y drogas anestésicas .................................................................................................................................................................................................. 694
Drogas que afectan la toxicidad digitálica ............................................................................................................................................................................ 695
Inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona ..................................................................................................................................................... 696
Calcioantagonistas ................................................................................................................................................................................................................. 696
Alfa 2 adrenérgicos agonistas ................................................................................................................................................................................................ 696
Interacciones con antiarrítmicos ........................................................................................................................................................................................... 696
Interacciones con fármacos de acción sobre el SNC .......................................................................................................................................................... 697
Antidepresivos ........................................................................................................................................................................................................................ 697
Litio ........................................................................................................................................................................................................................................ 698
Antiparkinsonianos ................................................................................................................................................................................................................. 698
Interacciones con los glucocorticoides .................................................................................................................................................................................. 698
Interacciones con hipoglucemiantes .................................................................................................................................................................................... 698
Hipoglucemiantes orales ........................................................................................................................................................................................................ 698
Sulfonilureas ........................................................................................................................................................................................................................... 698
Conductas terapéuticas en diabéticos .................................................................................................................................................................................... 698
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 699
Bibliografía ............................................................................................................................................................................................................................ 700
CAPÍTULO 62
EL PACIENTE OBESO ...................................................................................................................................................................................................... 701
Etiología ................................................................................................................................................................................................................................. 701
Fisiopatología ........................................................................................................................................................................................................................ 702
Modificaciones respiratorias ................................................................................................................................................................................................. 702
Modificaciones cardiovasculares ........................................................................................................................................................................................... 703
Modificaciones gastrointestinales y hepáticas ....................................................................................................................................................................... 703
Modificaciones endócrinas .................................................................................................................................................................................................... 703
Consideraciones farmacológicas ......................................................................................................................................................................................... 703
Eliminación ............................................................................................................................................................................................................................ 704
Anestésicos inhalatorios ......................................................................................................................................................................................................... 704
Anestesia regional en el paciente obeso ................................................................................................................................................................................ 704
Anestesia general en el paciente obeso ................................................................................................................................................................................ 704
Consideraciones preoperatorias ............................................................................................................................................................................................ 704
Consideraciones intraoperatorias ......................................................................................................................................................................................... 704
Monitoreo ............................................................................................................................................................................................................................... 704
Consideraciones posoperatorias ........................................................................................................................................................................................... 705
La paciente obesa embarazada ............................................................................................................................................................................................ 706
Cirugía laparoscópica en el paciente obeso ........................................................................................................................................................................ 706
El paciente obeso pediátrico ................................................................................................................................................................................................ 706
Trauma y paciente obeso ...................................................................................................................................................................................................... 706
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 706
Bibliografía ............................................................................................................................................................................................................................ 707
CAPÍTULO 63
ENFOQUE TERAPÉUTICO DE LA OBESIDAD ........................................................................................................................................................... 709
Definición ............................................................................................................................................................................................................................... 709
Tratamiento farmacológico de la obesidad ............................................................................................................................................................................ 709
Fármacos que actúan en las vías catecolaminérgicas centrales ........................................................................................................................................... 710
Fármacos beta 3 adrenérgicos ............................................................................................................................................................................................... 710
Fármacos que actúan en las vías serotoninérgicos ............................................................................................................................................................... 710
Fluoxetina ............................................................................................................................................................................................................................... 710
Dexfenfluramina ..................................................................................................................................................................................................................... 710
Inhibidores de la recaptura de serotonina ............................................................................................................................................................................. 711
Inhibidor de la lipasa ............................................................................................................................................................................................................. 711
Leptina .................................................................................................................................................................................................................................... 711
Tratamiento de la obesidad en emergencia y anestesia ......................................................................................................................................................... 711
Peligros de la medicación homeopática ................................................................................................................................................................................. 712
Herbotestería y obesidad ....................................................................................................................................................................................................... 712
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 712
Bibliografía ............................................................................................................................................................................................................................ 713
CAPÍTULO 64
HIPERTERMIA MALIGNA Y SU TERAPÉUTICA. DANTROLENO ....................................................................................................................... 715
Historia .................................................................................................................................................................................................................................. 715
Propiedades químicas del dantroleno ................................................................................................................................................................................. 715
Farmacodinámica .................................................................................................................................................................................................................. 716
Interacción con drogas ........................................................................................................................................................................................................... 718
Nuevos desarrollos ................................................................................................................................................................................................................. 718
Usos terapéuticos del dantroleno ......................................................................................................................................................................................... 718
Hipertermia Maligna .............................................................................................................................................................................................................. 718
Síndrome neuroléptico maligno ........................................................................................................................................................................................... 719
Espasticidad .......................................................................................................................................................................................................................... 720
Intoxicación por Éxtasis ....................................................................................................................................................................................................... 720
Golpe de calor ....................................................................................................................................................................................................................... 720
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 720
Bibliografía ............................................................................................................................................................................................................................ 721
CAPÍTULO 65
DROGAS HIPOGLUCEMIANTES .................................................................................................................................................................................. 725
Tratamiento de la diabetes mellitus tipo2 ........................................................................................................................................................................... 725
Principios generales y abordaje terapéutico ....................................................................................................................................................................... 725
Hipoglucemiantes orales ........................................................................................................................................................................................................ 725
Otros fármacos secretagogos ................................................................................................................................................................................................. 726
Drogas que aumentan la captación de glucosa por los tejidos periféricos ........................................................................................................................... 726
Biguanidas .............................................................................................................................................................................................................................. 726
Farmacología clínica ............................................................................................................................................................................................................. 727
Drogas sensibilizadoras a la acción insulínica o reductoras de la resistencia a la insulina ................................................................................................ 727
Tiazolidinadionas ................................................................................................................................................................................................................... 727
Mecanismo de acción, indicaciones y eficacia clínica .......................................................................................................................................................... 727
Efectos secundarios y contraindicaciones ............................................................................................................................................................................. 727
Tratamiento combinado con fármacos orales ........................................................................................................................................................................ 727
Tratamiento de la diabetes mellitus tipo 1 .......................................................................................................................................................................... 727
Tipos de insulina y vías de administración ............................................................................................................................................................................ 727
Pautas de insulinoterapia ....................................................................................................................................................................................................... 728
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 728
Bibliografía ............................................................................................................................................................................................................................ 728
CAPÍTULO 66
GENÉTICA PERIOPERATORIA ..................................................................................................................................................................................... 729
Biología molecular ................................................................................................................................................................................................................. 729
Genes y mutaciones ............................................................................................................................................................................................................... 729
Estudios genéticos .................................................................................................................................................................................................................. 729
Farmacogenética .................................................................................................................................................................................................................... 730
Metabolismo de drogas .......................................................................................................................................................................................................... 730
Citocromo P-450 .................................................................................................................................................................................................................... 730
Farmacogenomia .................................................................................................................................................................................................................... 730
Patología genómica ................................................................................................................................................................................................................ 732
Influencia del genotipo en la inflamación .............................................................................................................................................................................. 733
Genéticamente no hay razas .................................................................................................................................................................................................. 733
Categorizando a los humanos en razas ................................................................................................................................................................................. 733
Consecuencias éticas, sociales y legales de la genética ........................................................................................................................................................ 735
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 735
Bibliografía ............................................................................................................................................................................................................................ 736
CAPÍTULO 67
CRONOBIOLOGÍA Y CRONOFARMACOLOGÍA ....................................................................................................................................................... 739
Cronofarmacología ............................................................................................................................................................................................................... 739
Bibliografía ............................................................................................................................................................................................................................ 741
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 741
CAPÍTULO 68
FARMACOLOGÍA DEL ENDOTELIO ........................................................................................................................................................................... 743
Características de las citoquinas ......................................................................................................................................................................................... 743
Importancia de las citoquinas en la anestesia y la cirugía ................................................................................................................................................. 743
Respuesta de fase aguda ........................................................................................................................................................................................................ 744
Interleuquina 6 (IL-6) ............................................................................................................................................................................................................. 744
Factor de necrosis tumoral (TNF-a) ...................................................................................................................................................................................... 745
Interleuquina 1(IL-1) .............................................................................................................................................................................................................. 745
Interferón γ (INF γ) ................................................................................................................................................................................................................ 745
Influencia de las citoquinas inflamatorias sobre la actividad secretoria del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (HPA) ......................................... 745
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 747
Bibliografía ............................................................................................................................................................................................................................ 748
CAPÍTULO 69
FARMACOLOGÍA DE LAS MEDICINAS NO TRADICIONALES ............................................................................................................................ 749
¿Qué son las medicinas alternativas? ................................................................................................................................................................................. 749
Homeopatía ........................................................................................................................................................................................................................... 750
Producción de los medicamentos homeopáticos .................................................................................................................................................................... 750
Peligros de la medicación homeopática perioperatoria ........................................................................................................................................................ 750
Fitoterapia ............................................................................................................................................................................................................................. 751
Efectos e interacciones más importantes ............................................................................................................................................................................... 753
Factores que influyen en la valoración de una interacción fármaco/planta medicinal ................................................................................................... 753
Ajo .......................................................................................................................................................................................................................................... 754
Echinacea o equinacea ........................................................................................................................................................................................................... 754
Efedra, ephedra o Ma huang ................................................................................................................................................................................................. 755
Gingko biloba (Ginko biloba) ................................................................................................................................................................................................ 755
Ginseng, Panax Ginseng ........................................................................................................................................................................................................ 755
Hiperico o corazoncillo (Hypericum perforatum L.) ............................................................................................................................................................. 756
Kava-Kava o Piper methysticum ............................................................................................................................................................................................ 757
Valeriana officinalis L.Valeriana o Valerian .......................................................................................................................................................................... 757
Consideraciones prácticas .................................................................................................................................................................................................... 758
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 758
Bibliografía ............................................................................................................................................................................................................................ 760
CAPÍTULO 70
DROGAS ILÍCITAS. SU IMPORTANCIA EN LA MEDICINA CRÍTICA Y LA ANESTESIA ................................................................................ 763
Clasificación .......................................................................................................................................................................................................................... 763
Cocaína .................................................................................................................................................................................................................................. 763
Farmacología ......................................................................................................................................................................................................................... 763
Complicaciones médicas ........................................................................................................................................................................................................ 764
Sistema cardiovascular .......................................................................................................................................................................................................... 764
Sistema nervioso ..................................................................................................................................................................................................................... 764
Sistema pulmonar ................................................................................................................................................................................................................... 764
Compromiso obstétrico y pediátrico ...................................................................................................................................................................................... 764
Hipertermia ............................................................................................................................................................................................................................ 764
Infecciosa ............................................................................................................................................................................................................................... 764
Muscular ................................................................................................................................................................................................................................. 764
Hígado .................................................................................................................................................................................................................................... 764
Conducta perianestesiológica ............................................................................................................................................................................................... 764
Preoperatorio ......................................................................................................................................................................................................................... 764
Posoperatorio ......................................................................................................................................................................................................................... 765
Anfetaminas .......................................................................................................................................................................................................................... 765
Éxtasis .................................................................................................................................................................................................................................... 765
Farmacología ......................................................................................................................................................................................................................... 766
Conducta anestesiológica ...................................................................................................................................................................................................... 766
Marihuana ............................................................................................................................................................................................................................. 766
Farmacología ......................................................................................................................................................................................................................... 766
Heroína .................................................................................................................................................................................................................................. 767
Farmacología ......................................................................................................................................................................................................................... 767
Evaluación preoperatoria ...................................................................................................................................................................................................... 767
Intraoperatorio ....................................................................................................................................................................................................................... 768
PCP Fenciclidina (polvo del ángel) ...................................................................................................................................................................................... 768
Farmacología ......................................................................................................................................................................................................................... 768
LSD (dietilamida del ácido lisérgico) .................................................................................................................................................................................. 768
Farmacología ......................................................................................................................................................................................................................... 768
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 768
Bibliografía ............................................................................................................................................................................................................................ 769
CAPÍTULO 71
PRINCIPIOS DE ECONOMÍA DE LA SALUD Y FARMACOECONOMÍA .............................................................................................................. 771
Economía y salud .................................................................................................................................................................................................................. 771
Farmacoeconomía ................................................................................................................................................................................................................. 771
¿Quién paga? ......................................................................................................................................................................................................................... 771
¿Quién decide? ....................................................................................................................................................................................................................... 772
¿Qué tanta tecnología es necesaria? ..................................................................................................................................................................................... 772
Tasa costo-beneficio ............................................................................................................................................................................................................... 772
Racionalización de los precios de medicamentos ............................................................................................................................................................... 773
Medicamentos genéricos ........................................................................................................................................................................................................ 773
Medicamentos de patentes ..................................................................................................................................................................................................... 773
Flujos de gases y porcentajes de anestésicos volátiles ........................................................................................................................................................ 774
Material y equipo desechable o reusable ............................................................................................................................................................................ 774
La evaluación farmacoeconómica ....................................................................................................................................................................................... 775
¿Cómo estudiar los resultados en la farmacoeconomía? ...................................................................................................................................................... 776
Eficiencia ................................................................................................................................................................................................................................ 776
La eficiencia de la gestión ...................................................................................................................................................................................................... 776
Tipos de evaluaciones económicas ......................................................................................................................................................................................... 776
Evaluaciones parciales ........................................................................................................................................................................................................... 776
Evaluaciones económicas completas ..................................................................................................................................................................................... 776
Selección de la forma apropiada de evaluación .................................................................................................................................................................... 777
Identificación del rango relevante de costos y resultados ..................................................................................................................................................... 777
Medición o estimación de los costos y resultados ................................................................................................................................................................. 777
Apropiada presentación de los resultados ............................................................................................................................................................................. 777
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 778
Bibliografía ............................................................................................................................................................................................................................ 778
CAPÍTULO 72
MALA PRAXIS MÉDICA Y FARMACOLOGÍA ............................................................................................................................................................ 779
Introducción .......................................................................................................................................................................................................................... 779
Variabilidad biológica ............................................................................................................................................................................................................ 779
Factores genéticos .................................................................................................................................................................................................................. 780
La responsabilidad legal del médico ...................................................................................................................................................................................... 781
La relación de causalidad ...................................................................................................................................................................................................... 783
Riesgo, previsibilidad y prevención ....................................................................................................................................................................................... 787
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 790
Prefacio
Criterios para la elección racional de medicamentos
El escribir un artículo siempre significa el intento de crear • Se deben utilizar preferentemente los nombres genéricos de
una opinión o un razonamiento distinto. las sustancias farmacológicas (debería facilitarse al médico
Mucho más significa escribir todo un tratado dirigido a distintos un índice cruzado de denominaciones genéricas y nombres
públicos por su formación, por sus diferentes pautas culturales, por comerciales).
su edad o estado de formación médica. • Se debe disponer de reglamentos y medios para averiguar si
La elección de las drogas no debe ser un hecho azaroso, menos la calidad de los productos farmacéuticos utilizados satisface
aún en las especialidades que se ocupan de la emergencia. De ahí esta las normas de calidad pertinentes, incluyendo las referencias
introducción. a estabilidad y también, cuando sea necesaria, la
Cada vez que un médico utiliza una droga inicia un experimento biodisponibilidad.
complejo y digno de una rigurosa evaluación lógica que requiere cri- • La relación entre los costos y la efectividad del medicamento
terio científico para que ella permita lograr el máximo de eficiencia y deberán ser evaluados.
seguridad. Cuando el médico debe utilizar en forma conjunta varias • Al seleccionar un fármaco se deberá tener en cuenta la
drogas, tal el caso de nuestra especialidad, esta evaluación se hace influencia del estado fisiopatológico del paciente sobre la
imprescindible y además, por las características de la emergentología, farmacocinética y la farmacodinamia de la droga, por
inmediata, continua y permanente. Por lo tanto, su uso requiere de un ejemplo, hipoproteinemia, edad, estado funcional del hígado
plan bien concebido, una ejecución cuidadosa y un enfoque objetivo. y/o riñón, etc.
El establecimiento de un conocimiento preciso del paciente es el • Cuando existan varios medicamentos para una misma
comienzo de la tarea del médico, que se refleja en el resultado correc- indicación, se utilizará el producto que presente un cociente
to del procedimiento. El médico logra la máxima satisfacción cuando beneficio/riesgo más elevado.
es posible predecir el éxito terapéutico. • Cuando dos o más drogas sean terapéuticamente equivalentes
El método científico es aplicable al correcto uso de los medica- se preferirá: a) aquel que haya sido objeto de una
mentos y puede manifestarse por medio de un algoritmo. La elección investigación más completa; b) el medicamento que tenga
racional de los agentes exige: un perfil farmacocinético más favorable al estado
fisiopatológico del paciente; c) el medicamento que tenga
1) Conocimientos precisos de la patología y procedimientos
mejor margen de seguridad; d) la droga fabricada por
quirúrgicos.
laboratorios de conocida calidad de elaboración;
2) Diagnóstico de factores fisiopatológicos del paciente que e) los productos farmacéuticos más estables o contar con
puedan modificar la farmacodinamia o la farmacocinética instalaciones adecuadas para su almacenamiento.
de las drogas, de manera que el efecto del fármaco pueda ser • Se deberá -en lo posible- utilizar monodrogas.
previsible.
3) Conocimiento de la farmacología de la droga tanto en pa- Fuentes de información
cientes normales como enfermos. El médico deberá estar capacitado para evaluar la información que
4) Conocimientos de las interacciones medicamentosas entre recibe en lo que respecta a la seriedad de la misma, para no ser
las drogas utilizadas, como así también con las que el pa- influenciado con información tendenciosa o equivocada. El profesional
ciente utiliza habitualmente. puede nutrirse de conocimientos sobre las drogas a través de:
Una vez seleccionados los medicamentos y administrados en do- 1) Literatura médica:

sis y forma adecuada, se evalúa la respuesta del paciente observando • textos de farmacología
si el objetivo terapéutico se ha logrado. Si el mismo no fue alcanzado, • publicaciones periódicas
el médico deberá preguntarse el por qué y volver a evaluar lo realiza-
do, tanto con respecto al paciente como a las drogas, dosis, vías de 2) Conferencias o cursos de actualización
administración, cambios fisiopatológicos en el paciente, interacciones, 3) Literatura comercial:
error en las diluciones. La OMS ha establecido una serie de pautas • PDR (EE.UU.)
para la elección de medicamentos con el objetivo de conseguir que el
• vademécum comerciales
proceso de selección sea sobre bases científicas:
4) Literatura de la industria farmacéutica
• La selección de medicamentos deberá hacerse en base a los
• folletines de presentación
resultados de ensayos clínicos controlados, pautados por la
OMS en 1975 y evaluándose la relación entre ventajas y • monografías
desventajas de los mismos. • agentes de propaganda médica
5) Literatura institucional
• referencias terapéuticas • Actividades promocionales de los laboratorios de productos
farmacéuticos, que proporcionan en algunos casos información
Los criterios de selección de estos medicamentos, tienen como
parcializada y en algunos otros minimizan aspectos adversos o
objetivo conseguir una absoluta objetividad disponiendo de la me-
induciendo sus usos en situaciones desfavorables y muchas
jor información científica para cada inclusión o exclusión ya que
veces indicando productos en indicaciones desmesuradas que
estos listados deben ser ágiles, debiendo ser revisados y actualiza-
terminan por desprestigiar la droga haciendo que el médico no
dos en forma permanente.
la use, aún en aquellos casos en que es muy útil.
• La falta de tiempo para el estudio por la sobrecarga de trabajo.
Desvíos de la prescripción • Motivos económicos que hacen dificultoso suscribirse a publi-
Es insoslayable hacer hincapié en los errores de prescripción caciones periódicas, la compra de libros de texto adecuados o
que realiza el especialista en general y el médico en particular. La pres- la concurrencia a cursos de actualización.
cripción puede ser extravagante cuando un medicamento menos costoso • Las indicaciones inducidas por el miedo. Los profesionales
proporcionaría eficacia y seguridad comparables. El profesional cae en médicos a menudo tratan de «protegerse» contra la incertidum-
sobreprescripción cuando el medicamento no es necesario, su uso no bre mediante la sobreprescripción o la prescripción múltiple o
está indicado, se utilizan dosis mayores que las necesarias, no se adecua extravagante cuando no se puede prever con exactitud la evolu-
a los factores coexistentes que modifican su uso habitual, como son la ción del paciente.
edad, el sexo, el embarazo, las hepatopatías, etc. • La generalización incorrecta del conocimiento acerca de una
El médico hace una prescripción múltiple cuando utiliza dos droga a partir de trabajos o experiencias limitadas, con errores
o más drogas con el mismo fin de manera inapropiada, o trata los metodológicos en su evaluación o transmisiones orales como
síntomas o signos obviando o desconociendo la causa básica cuyo «anda bien» sin ningún aval científico, desconociendo efectos
tratamiento subsanará todos los signos y síntomas. colaterales posibles. «Nadie puede diagnosticar lo que des-
Por último, se cae en la subprescripción cuando la vía de conoce», cada día es más válido y actual este adagio.
administración no es adecuada, la dosis no se calcula en base al
peso o a la superficie corporal del paciente o no se reitera la dosis Los esfuerzos encaminados a una mejor prescripción deben
por desconocer la duración de la acción del fármaco utilizado. Las concentrarse a través de fuentes de información confiables, formación
razones de estos errores de prescripción son múltiples. Las princi- científica del médico tanto en el pre como en el posgrado, planificación
pales causas que se pueden mencionar son las siguientes: de la evolución de las drogas mediante controles formales sobre la
prescripción por parte de las instituciones científico-gremiales que
• Conocimientos inadecuados sobre farmacología clínica. dirigen los destinos de los profesionales del arte de curar.
• Falta de educación y supervisión continua. Normalmente el
médico tiene pocas posibilidades de revisar sus técnicas J. Antonio Aldrete
prescriptivas, además son pocas las oportunidades de recibir Miguel Ángel Paladino
información desinteresada con respecto a nuevos productos.
Prólogo
En los tiempos precristianos, los herbolarios chinos fueron Cuando analizamos -desorientados- lo aparentemente contradic-
probablemente los primeros terapeutas que emplearon hierbas y/o torio de sentir que «no tenemos ropa» cuando ni siquiera hay una
sus derivados para tratar enfermedades; sin embargo, las primeras percha vacía, solemos poner en marcha mentalmente un inventario
recetas mezclando varias hierbas y sus proporciones especificas fue- demasiado conocido: algunas ropas ya no nos calzan, otras pertene-
ron escritas por el médico árabe Avicena en el siglo X. Se le atribuye cen a un estilo abandonado; sin embargo siguen firmes ocupando un
a Paracelso el haber consumado la creación de la farmacopea de la sitial de privilegio, y hay motivos para ello. Algunas las retenemos
época, describiendo no sólo las dosis y la posología, sino también los porque las hemos amado mucho; otras, porque nos recuerdan a quien
efectos secundarios de ciertas recetas empleadas en el tratamiento de nos lo regaló o el momento de felicidad del que fueron testigos. Es-
varias enfermedades, incluyendo la epilepsia, la plaga y heridas de tán aquellas que nos evocan la silueta que aún no nos resignamos a
guerra, picaduras de algunas víboras e insectos en el siglo XVI; qui- olvidar y también las que guardamos para que las usen nuestros
zás su predicción más famosa -que permanece verídica aun en nues- hijos o se disfracen nuestros nietos. Se trata de un amplio espectro
tros días- es su advertencia de que «No hay drogas seguras, sólo do- que pertenece al pasado o a una expectativa futura, pero que desvis-
sis adecuadas». te el presente.
La farmacología se ha definido como la materia que estudia a Esta imagen del guardarropa nos enfrenta con algo más que la
fondo los medicamentos, drogas o fármacos prescritos a pacientes vestimenta que guarda, pues lo inevitable de nuestro contacto de cada
con el objeto de mejorar o aliviar sus padecimientos. Como tal, quién mañana pone en marcha actitudes que son reveladoras cuando nos
decide qué medicamento prescribir, qué dosis administrar y a través entretenemos en analizarlas. Por otro lado, la intimidad que se produ-
de qué vía de administración, se considera un verdadero farmacólogo ce entre nuestro cuerpo que necesita ser cubierto, nuestra personali-
clínico. De acuerdo a la definición, está justificado considerar a los dad que requiere ser satisfecha, la ocasión que nos demanda vesti-
emergentólogos, intensivistas, algólogos y anestesiólogos, los menta apropiada y la ropa que espera por nosotros, genera un espacio
farmacólogos de la Sala de Urgencias, de la Sala de Terapia Intensi- virtual por el que circulan estados de ánimo y expectativas diversas.
va, de la Clínica del Dolor y del Quirófano, respectivamente. Al res- El guardarropas, como el conocimiento, es un espacio finito
pecto, no hay que dar excusas ni justificaciones porque generalmente y la intención de pretender «poner orden» en él obliga a negociar con
así es y a ellos va dedicado este libro. Por tal ingerencia, se deriva que uno mismo porque -inevitablemente- se impone la necesidad de «ha-
hemos asumido y heredado la responsabilidad de conocer las propie- cer espacio» y para ello concretar desprendimientos.
dades terapéuticas, así como las posibles reacciones adversas resul- Liberar perchas, desocupar estantes y vaciar cajones es una tarea
tantes de su uso, las dosis adecuadas al estado del paciente en ese de desprendimiento, simple en apariencia pero profundamente com-
momento crítico y el tiempo ideal de indicar los medicamentos en pleja, porque toda persona tiene motivos valederos para retener lo
estos enfermos. que guarda y, al mismo tiempo, para querer desprenderse de todo
Los cambios a los que nos exponemos los médicos constante- aquello que retiene. Se entabla una lucha entre distintas necesidades
mente son por y para el progreso. Pero ese mismo perfeccionamiento de una misma persona. De no mediar una negociación consciente, la
en la ciencia y principalmente en la tecnología, ha aumentado enor- lucha suele perpetuarse con escaramuzas que alternan «arranques
memente el poder del médico y le ha hecho tomar actitudes que mani- de limpieza» con actitudes de conservación. Estas escaramuzas sólo
fiestan un cambio en los valores morales inherentes a la profesión alivian temporariamente la conciencia, no resuelven la situación y a
médica, tradicionalmente considerados como sagrados. En ciertas cir- veces, hasta la empeoran. Con frecuencia llegamos a lamentar haber-
cunstancias complicadas, en las que la vida del paciente depende de nos desprendido de algunos conocimientos de la misma manera que
una decisión, así como la prontitud de ejecución, nos vemos en la nos reprochamos seguir guardando otros. Se impone una negocia-
necesidad de tomar decisiones cruciales basándonos en nuestra expe- ción, pero negociar no es fácil y mucho menos con uno mismo, para
riencia y conocimientos de esta maravillosa ciencia titulada llegar a tomar una decisión y contar con el «consenso interno» para
farmacología, basada en la fisiología alterada del individuo a nuestro sostenerla.
cargo. Por explicar mejor este razonamiento queremos hacer una se- Cuando nos animamos a negociar y finalmente logramos hacer
mejanza. espacio desprendiéndonos de aquellas ideas que no cubren nuestras
necesidades presentes, surgen ante nuestros ojos las siluetas descar-
¿El guardarropa se parece a los conocimientos? nadas de las perchas vacías. Ellas gritan ausencia y reclaman lo que
«No tengo qué ponerme», han dicho muchas veces casi todas las les falta. Resulta de una evidencia aplastante que hay necesidades
mujeres -y muchos hombres- abriendo un guardarropa cargado con que no están cubiertas. La evidencia de lo que nos falta se convier-
perchas ocupadas, estantes atiborrados y cajones desbordantes. To- te en el estímulo para buscar lo que necesitamos.
das las perchas están ocupadas y sin embargo nada alcanza para cu- También en el guardarropa se van acumulando experiencias, re-
brir nuestra desnudez. ¿Qué es lo que sucede? ¿Acaso somos insacia- cuerdos, vínculos y roles, hasta llegar a dimensiones inmensurables.
bles -como nos suelen decir a menudo- o resulta que atesoramos pren- El paso del tiempo agrava esta acumulación porque hace que las co-
das que por distintos motivos no podemos utilizar? sas pierdan vigencia. Por eso en determinados momentos de la vida
resulta imperioso negociar con uno mismo para poder desprenderse ministrado cientos de veces, de ninguna manera podemos asumir una
de aquello que -de seguir arrastrando- puede llegar a convertirse en convicción irrefutable respecto a las drogas que han depositado su
un lastre. entera confianza en nosotros.
Los contenidos conceptuales exigen una comprensión del mis- Sea este texto y las futuras actualizaciones el vehículo para man-
mo, comprender su significado se basa en un proceso de construcción tenernos al día con estos cambios.
de un conflicto cognitivo con conceptos previos. Así nuestra intención es ayudar a:
Son infinitos los ejemplos que en la vida médica dan cuenta de
los desprendimientos logrados o malogrados. Los mismos cambian • Formar profesionales con una postura reflexiva y crítica
cada día y los profesionales que no nos adaptemos a los nuevos con- hacia el propio cometido, hacia su formación, su práctica
ceptos, habremos perdido la oportunidad de crecer. y la adquisición de saberes o modernización de los mismos
Por ello, este libro intenta servir para cambiar algunos conoci- • Formar para que el profesional quiera y pueda continuar
mientos (perchas) y reemplazarlos por nuevas concepciones (ropas) integrándose a la actualidad y tenga los elementos para
que nos permitirán cubrirnos más dignamente para nuestros pacien- hacerlo
tes. Aunque hemos tratado de mantener los conocimientos publica- • Formar médicos de mente flexible que no le teman al
dos en una forma actualizada, reconocemos que de las disciplinas cambio
médicas la farmacoterapia es de las más cambiantes, implicando que • Formar para poder responder exitosamente a los múlti-
conceptos aceptados como absolutamente verdaderos, pueden pasar ples y diferenciados contextos y para analizar y reflexio-
de un extremo a otro en poco tiempo, modificados por nuevos cono- nar sobre nuestro trabajo diario
cimientos a partir de las ciencias básicas como la fisiología, la
bioquímica y la fisiopatología. Los ejemplos más evidentes son los En este texto, editado conjuntamente con el Dr. Miguel Ángel
antiinflamatorios del tipo coxib. Tenían gran popularidad y de repen- Paladino (anestesiólogo pediatra y docente -en todo el sentido de la
te fueron eliminados del mercado por una serie de reacciones adver- palabra- de farmacología), hemos reunido un grupo especial de dis-
sas de trombosis (cerebral y coronaria) en los pacientes estudiados tinguidos colegas de siete diferentes especialidades, de nueve países
atribuida a este tipo de drogas; el droperidol que se había usado am- de América, autoridades en la materia a tratar para proveer a los lec-
pliamente como antiemético y neuroléptico tranquilizante, fue des- tores la riqueza de conocimiento del texto escrito, con opiniones en
aprobado porque se relacionó con algunos casos -poco frecuentes- de algunos casos diferentes, pero todas fundamentadas, en un caudal de
arritmia cardíaca. Otro más notable fue la descontinuación de la con- conocimientos que se ha vertido en este libro. En otras palabras nos
centración de 5% de lidocaína para anestesia intradural, por una epi- permitimos sugerir que se mantenga esta publicación a la inmediata
demia de casos de aracnoiditis y cauda equina. disposición de todos los especialistas, ya que no está sólo indicada
Aun en debate, estos casos enfatizan la importancia de mantener- para ser depositada en los estantes de la biblioteca, sino que sea teni-
nos informados sobre los fármacos que usamos, aunque los hayamos da a la mano en la Sala de Terapia Intensiva, en La Sala de Urgencias,
empleado aparentemente sin complicación por más de 20 años, como en la Clínica del Dolor, la Sala de Recuperación y sobre todo, el
fue el caso de la lidocaína y del droperidol. Aunque los hayamos ad- Quirófano.
Profesor Dr. Jorge Antonio Aldrete

«Doctor Honoris Causa» Universidad de Buenos Aires
«Miembro Honorario Extranjero» Academia Nacional de Buenos Aires
Fundador y Director de la «Arachnoiditis Foundation, Inc.»
Profesor Emeritus, División de de Historia de la Anestesia, Departamento de
Anestesiología, Universidad de Alabama EN Birmingham. Birmingham, AL.
Capítulo 1
Mecanismos de acción de los fármacos
Juan Ignacio Hollman, Regina Gualco
Farmacodinamia
Para ejercer su acción, las drogas se deben unir generalmen- En general, a los fármacos que producen una respuesta en cada
te a un receptor. Las diversas variables fisiológicas y fisiopatológicas uno de esos niveles se los denomina agonistas.
que dictan el ajuste de la dosificación en cada paciente a menudo lo
hacen como resultado de la modificación de parámetros Componentes
farmacocinéticos. Mecanismo Definición
de la respuesta
A continuación desarrollaremos algunos conceptos que serán de
utilidad para una mejor comprensión del tema. Para una revisión Sistemas integrados
Sistémico Efecto
más completa sugerimos consultar la bibliografía adjunta. entre sí: Sistema nervioso,
sobre un sistema
El mecanismo de acción de un fármaco se puede considerar en cardiovascular. etc.
cuatro niveles diferentes:
Efecto sobre Actividad metabólica,
• Sistemas corporales Tisular
una función de los
crecimiento, secreción,
• Componentes titulares tejidos
contracción-dilatación.
• Células constituyentes
• Moléculas Sustancias bioquímicas
ligadas al sitio de acción:
Celular Transducción canal iónico, proteína G,
El término mecanismo de acción tiene por lo tanto diferentes signi-
ficados según su nivel de complejidad (sistémico, tisular, celular y enzima, etc.
molecular). Interacción con
La acción farmacológica se puede aplicar a los cuatro diferentes el sitio de acción Receptor, canal iónico,
niveles usando como ejemplo el propanolol. Molecular
molecular enzima, etc.
El propanolol es un fármaco útil para tratar la angina de pecho, un del fármaco
trastorno resultante de isquemia relativa (flujo sanguíneo insuficiente)
en una porción del corazón:
Tabla Nº 1: Niveles de acción de los fármacos
• A nivel sistémico, el propanolol reduce la respuesta normal
del corazón al aumento de actividad del sistema nervioso Los medicamentos tienen un mecanismo de acción fármaco-
simpático, esto es, un aumento de la frecuencia cardíaca y terapéutico que se define como tratamiento y la respuesta al mismo
de la fuerza de contracción. se da en el ámbito del proceso patológico. Los tóxicos tienen un
• A nivel tisular, el propanolol es inotrópico y cronotrópico mecanismo de acción que se definen como toxicidad y la respuesta a
en sentido negativo (reduce la fuerza contráctil cardíaca y la ella se da en el ámbito de la salud. Los medicamentos también pueden
frecuencia cardíaca, respectivamente) como consecuencia de tener propiedades tóxicas.
bloquear las acciones de los neurotransmisores liberados por
el sistema nervioso simpático cardíaco. Sitios de acción o dianas moleculares de los
• A nivel celular, el propanolol impide la elevación del adenosina fármacos
monofosfático cíclico (AMPc) intracelular, la fosforilación Para producir un efecto, un fármaco tiene que interaccionar en pri-
de proteínas, la movilización del Ca2+ y el metabolismo mer lugar con una diana u órgano blanco molecular. La «diana» de la
oxidativo inducidos por la actividad del sistema nervioso mayoría de los fármacos es una proteína. El tipo más frecuente de
simpático. proteínas con las que interaccionan los fármacos son receptores,
• A nivel molecular, el propanolol actúa mediante antagonis- canales iónicos, enzimas y moléculas transportadoras. De ellos ha-
mo competitivo, reversible, de la unión de la adrenalina y blaremos en primer lugar.
noradrenalina a los receptores β1-adrenérgicos.
Lugares de la acción farmacológica
Los cuatro niveles de acción farmacológica
Las principales dianas para la acción farmacológica sobre las célu-
y la clasificación de los fármacos las de los mamíferos pueden dividirse de una forma amplia en:
Considerar los cuatro niveles de la acción farmacológica ayuda
a clasificar a un fármaco en función de su mecanismo de acción. • Receptores
Puesto que el mecanismo de acción de un fármaco puede definirse • Canales iónicos
en cuatro niveles de complejidad, las respuestas a él también pue- • Enzimas
den definirse de la misma forma. Un fármaco puede, por lo tanto, • Moléculas transportadoras
provocar respuestas moleculares, celulares, tisulares y sistémicas.
44 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacología para Anestesiólogos, Intensivistas, Emergentólogos y Medicina del Dolor
Receptores o lentamente (desde milésimas de segundo hasta horas o días), pue-

A los receptores se los puede considerar como los elementos censo- de liberarse hacia la sangre (en lugar de hacia otra neurona, glándula o
res en el sistema de comunicaciones químicas que coordina la función músculo) para actuar sobre varias células y a distancia del sitio de
de todas las células del cuerpo; los mensajeros químicos son las hormo- liberación (como una hormona), puede permitir, facilitar o antagonizar
nas o las sustancias transmisoras. En algunos casos, por ejemplo, en los los efectos de otros neurotransmisores. También puede activar otras
receptores de las benzodiazepinas el receptor fue identificado aunque sustancias del interior de la célula (los llamados segundos mensaje-
no lo hubiera sido su presunto ligando endógeno, pero en la mayoría de ros, para producir efectos biológicos. Además, una misma neurona
los casos, el ligando endógeno fue descubierto antes de que el receptor puede tener efectos diferentes sobre las estructuras postsinápticas,
se caracterizara farmacológicamente. dependiendo del tipo de receptor postsináptico presente, por ejem-
plo, excitar en un sitio, inhibir en otro e inducir la secreción de una
Canales iónicos neurona en un tercero).
Existen muchos ejemplos en los que la función del canal está Para todas estas posibilidades se han usado términos como el de
modulada por la unión directa de los fármacos a determinadas par- neuromodulador, neurorregulador, neurohormona o neuromediador.
tes de la proteína que constituye el canal. El tipo más sencillo de Aunque el uso de términos diferentes puede ayudar a definir accio-
interacción supone un bloqueo físico del canal por la molécula de nes y contextos de comunicación intercelular, aquí utilizaremos el
fármaco, por ejemplo, la acción bloqueante de los anestésicos lo- de neurotransmisor, pues hablamos simplemente de intercambio de
cales sobre el canal de sodio voltaje-dependiente o el bloqueo de la información, de transmisión de señales, de uniones funcionales en-
entrada de sodio en las células tubulares renales producida por el tre células.
diurético amilorida. Tipos más complicados de interacciones ca- ¿Cómo se reconoce a un neurotransmisor? ¿Cómo saber que
nal-fármaco, en que el lugar de unión al fármaco es una parte una neurona produce una sustancia que afecta a otra? Los criterios
integrante de la proteína del canal, incluyen la modulación de cana- para identificar a una sustancia como neurotransmisor son los si-
les de calcio por fármacos vasodilatadores del tipo dihidropiridina. guientes:
En este caso, el proceso de apertura del canal, que normalmente se a) Se debe demostrar la presencia del transmisor en las termina-
produce en respuesta a la despolarización de la membrana, puede les presinápticas y en las neuronas de donde estas terminales
ser inhibido o facilitado conforme a la estructura de la dihidropiridina. provienen, b) el transmisor debe liberarse de la terminal presináptica
por estimulación nerviosa. Aquí se incluyen los procesos necesarios
Enzimas para esta liberación, como la existencia de transportadores del trans-
Muchos fármacos actúan sobre enzimas. Más comúnmente, la misor desde el citoplasma al sitio de liberación, lo cual implica a
molécula de fármaco es un sustrato que actúa como un inhibidor moléculas que interactúan con el esqueleto celular (una red de es-
competitivo de la enzima, por ejemplo la neostigmina que actúa tructuras que dirige el tránsito de sustancias al interior de la célula)
sobre la acetilcolinesterasa. Sin embargo, existen muchos fármacos y otras que permiten que la membrana celular pueda abrirse para
que inhiben las enzimas de forma no competitiva como la aspirina, expulsar el neurotransmisor: Sabemos que para que estos procesos
que actúa sobre la ciclooxigenasa. Otro tipo de interacción implica se realicen es necesario el calcio u otro ión y por lo mismo, los cana-
al fármaco como un sustrato falso, en el que la molécula de fárma- les iónicos por los cuales este ión penetra a la terminal, c) identidad
co sufre una transformación química para formar un producto de acción. Esta ha sido considerada el criterio principal para tratar a
anormal que altera la vía metabólica normal. Esto ocurre, por ejem- una sustancia como neurotransmisor. Podemos enunciarlo de otra
plo, con el fármaco antihipertensor metildopa, el cual imita el manera: los efectos de la sustancia en cuestión, cuando ésta se apli-
precursor de la metilnoradrenalina, reemplazando parcialmente a la ca al sitio de estudio, deben ser idénticos a aquellos producidos por
noradrenalina por la metilnoradrenalina, lo que produce efectos im- la estimulación de la terminal presináptica.
portantes en el sistema nervioso simpático.
Ligandos
Moléculas transportadoras En general, «ligando» significa «lo que se une». Convencional-
El transporte de iones y pequeñas moléculas orgánicas a través de mente, ligando significa una molécula (p.ej., agonista, antagonista,
la membrana celular requiere generalmente algún tipo de molécula etc.) que se une con una diana molecular. Cuando se emplea el térmi-
transportadora, ya que las moléculas permeables suelen ser dema- no ligando, se indica que tiene lugar la unión, pero ello no aporta
siados polares (es decir, que no son lo suficiente solubles en lípidos) ninguna indicación sobre la naturaleza de la respuesta molecular
para penetrar en las membranas lipídicas por sí solas. Existen mu- (agonismo frente a antagonismo).
chos ejemplos de dichos transportadores que incluyen a los Un ligando puede comportarse como:
responsables del transporte de glucosa y aminoácidos al interior de • Agonista completo
las células, el transporte de iones y la captación de precursores de • Antagonista
neurotransmisores. Las proteínas transportadoras poseen un lugar • Agonista parcial; tiene actividad intrínseca mayor que 0 y
de reconocimiento que las hace específicas para una determinada menor que 1
especie de moléculas permeables, y no es sorprendente que estos • Agonista inverso
lugares de reconocimiento sean también dianas para fármacos cuyo
efecto sea el bloqueo del sistema transportador. Antagonismo
El antagonismo puede ser la consecuencia de varios mecanis-
Neurotransmisores mos moleculares. Los mecanismos moleculares que producen
Definimos a un neurotransmisor como una sustancia producida por antagonismos pueden ser los siguientes:
una célula nerviosa capaz de alterar el funcionamiento de otra célula de • Interacción entre el antagonista y el mismo lugar de unión
manera breve o durable, por medio de la ocupación de receptores espe- que el del agonista. Este mecanismo niega el acceso del
cíficos y por la activación de mecanismos iónicos y/o metabólicos. agonista a su lugar de unión (antagonismo competitivo).
Aquí tenemos que imaginar las posibilidades de un • Interacción entre el antagonista y un lugar diferente del lugar
neurotransmisor. La sustancia es capaz de estimular o inhibir rápida de unión del agonista, lo que lleva a una deformación
Capítulo 1 - Mecanismo de acción de los fármacos 45
alostérica del lugar de unión para el agonista. Este mecanis- Potencia y eficacia
mo impide la unión del agonista o bien la capacidad del El término potencia ha sido y es mal utilizado entre los medios
agonista, cuando está unido al receptor, para provocar una como sinónimo de eficacia pero no es así. Potencia es la cantidad de
respuesta molecular. fármacos necesaria para producir determinado efecto. La más ca-
racterística es la estimada para lograr el 50% del efecto.
Dado que la acción del antagonista puede ser reversible o irre-
versible, existen seis tipos posibles de antagonismos. Pueden ser
competitivo, no competitivo e incompetitivo.
Algunos fármacos pueden actuar como agonistas que inhiben sin
embargo la respuesta celular a un segundo agonista. Esta clase de anta-
gonismo se conoce convencionalmente como antagonismo fisiológico
o funcional, aunque sería más preciso describirlo como antagonismo a
nivel celular. No se trata de un antagonismo a nivel de receptor, que es el
nivel al cual hemos definido antagonismo y agonismo.
Afinidad es la capacidad de una droga de unirse a un receptor.

Eficacia es la relación entre la capacidad de ocupación de
receptores y la capacidad para iniciar una respuesta en los
niveles sistémico, tisular, celular y molecular.
Actividad intrínseca es la capacidad de respuesta resultante
de la unión droga-receptor; es la capacidad de generar una
acción y efecto.
Potencia es una comparación entre el efecto de dos drogas. Fig. Nº 1: Unidades de transcripción que pueden modificar la
Es más potente aquella droga que logra el mismo efecto síntesis de proteínas
máximo con menos dosis.
Agonismo es la producción de una respuesta molecular y En el gráfico el fármaco B es menos potente que el fármaco A.
celular de activación después de una interacción entre un fár- Desde el punto de vista práctico lo que importa es la eficacia, que es
maco (agonista) y su receptor. la actividad intrínseca del fármaco, su capacidad de llegar a un efec-
El agonista completo tiene una actividad intrínseca igual a 1. to máximo.
El agonista incompleto o parcial tiene una actividad in- En el gráfico el fármaco A tiene igual eficacia que el fármaco B,
trínseca menor de uno y mayor que cero. ambos alcanzan el mismo efecto. Un fármaco más potente es aquel
Antagonista es cuando una droga se une al receptor cuya acen el que se necesita una menor dosis para alcanzar el efecto desea-
ción es inhibir la acción de un agonista. La actividad intrínseca do (en comparación con otro fármaco que logra el mismo efecto,
es 0. pero a dosis mayores).
Agonismo inverso es cuando una droga interacciona con un La potencia se relaciona con la afinidad del fármaco por su re-
receptor para reducir su nivel de reposo de actividad ceptor, de modo que pueden tener distinta potencia pero son
molecular. La actividad intrínseca es igual a -1. igualmente eficaces.
Agonismo inverso parcial es cuando una droga interacciona
con un receptor para reducir su nivel de reposo de actividad Primeros y segundos mensajeros
molecular. La actividad intrínseca está comprendida entre 0 y 1. Los ligandos y fármacos endógenos, que actúan sobre sitios de
acción o dianas moleculares, se conocen a veces como primeros men-
sajeros. La razón estriba en que la acción molecular es el primer
Tabla Nº 2: Agonismo y antagonismo. Definiciones mensaje que evoca el ligando. Algunos ejemplos de mensajeros son
el Ca++, el GMPc, el AMPc.
Agonista inverso se da en relación a los canales iónicos, como
lo es a nivel de los receptores GABA. No es solamente un canal Mecanismos de interacción fármaco-receptor
iónico, sino que hay sitio de unión de GABA y también de otros Hasta hace unos años atrás, uno administraba un fármaco y se
ligandos: esteroides, barbitúricos, etc. Hay fármacos que favorecen veía el efecto, pero no se sabía qué producía en el organismo o en la
la apertura del canal (GABA, benzodiazepinas, etc.) pero hay sus- célula, esto llevó a acuñar el concepto de receptor, concepto muy
tancias que ejercen el efecto adverso que al unirse al receptor de útil porque no sólo ha permitido conocer el mecanismo de acción de
benzodiazepinas, en vez de favorecer la apertura de canales produ- los fármacos sino que permite explicar cómo sustancias endógenas
cen un aumento del cierre de ellos. actúan como ligando de los receptores. Por lo tanto, los receptores
Ciertos fármacos pueden unirse a un receptor que está en estado de fármacos son los mismos de las sustancias fisiológicas: hor-
activo sin estar unido a un agonista, inactivando de ese modo al monas, neurotransmisores, etc.
receptor. Este proceso se denomina agonismo inverso. La respuesta Existe una especificidad química, los fármacos con estructura
molecular a un agonista inverso es, por consiguiente, una cualquiera semejante provocan generalmente los mismos efectos.
de las siguientes: También hay una especificidad biológica, los fármacos actúan
• Desactivación del receptor activado. sólo sobre algunas células y no sobre otras, lo que equivale a la
• Estabilización de los receptores en una conformación inactiva. selectividad.
Los receptores en general son moléculas de naturaleza proteica,
La producción de un estado desactivado del receptor es la res- generalmente asociadas a membranas celulares. Esta proteína puede
puesta molecular a un agonista inverso. estar asociada a otros elementos que son los que determinan el efecto.
El receptor está encargado de reconocer el ligando, tiene la ca- provocan un aumento en la permeabilidad al sodio y al potasio. Esto
pacidad de reconocerlo en forma selectiva y se une desencadenándose desencadena una red de sucesos internos provocados principalmente
el efecto, el cual está mediado por otras estructuras que están unidas por los iones de sodio, que despolarizan la célula e incrementan la
al R. Un receptor para ejercer su acción lo tiene que hacer a través probabilidad de que se genere un potencial de acción. La acción del
de 2º mensajeros. neurotransmisor alcanza un pico en una fracción de milisegundos y
Se traduce la unión del receptor con los fármacos en una señal normalmente decae también a los pocos milisegundos. La velocidad
que va al interior de la célula, una transducción de la información y completa de esta respuesta implica un acoplamiento directo entre el
en la célula pueden pasar muchos eventos, entre otras cosas libera- receptor y el canal iónico, lo que se ajusta a la estructura molecular
ción de segundos mensajeros que promueven cambios en la del complejo receptor/canal.
permeabilidad de las membranas.
Hay dos etapas que median la interacción fármaco-receptor: Receptores acoplados a proteínas G
La familia de los receptores que se acoplan a las proteínas G
• Unión: el reconocimiento de los dos elementos moleculares
comprende la mayoría de los receptores con los que están familiariza-
• Transducción de la señal y la aparición del efecto
dos los farmacólogos, como los receptores muscarínicos (mAChR),
La mayoría de los receptores responden a proteínas que están en los adrenoceptores, los receptores opiáceos, los de muchos péptidos,
la membrana. Pero no debemos olvidar que existen también proteí- y los receptores de purina y otros más. Para la mayoría de estos re-
nas que están en el citosol, en el citoplasma de la célula y son unidades ceptores, se han definido varios subtipos con bases farmacológicas.
de transducción que se relacionan con la respuesta de ciertas hor- El adrenoceptor β fue el primer receptor acoplado a proteínas G
monas, las cuales se unen a receptores solubles ubicados en el citosol, que se caracterizó totalmente, el cual fue clonado en 1986. Hasta el
los que tienen que ver con la asociación con DNA, o sea, una estruc- momento, se ha realizado la clonación de quince receptores pareci-
tura proteica que se une al fármaco y que también se une al DNA, y dos y se continúa clonando cada vez más cantidad y con mayor rapidez.
posteriormente ésto es incorporado al núcleo, modificándose de esta
manera la síntesis proteica. De esta manera actúa una gran cantidad
de hormonas esteroides.
Respuestas funcionales luego de la unión del ligando o fármacos
al receptor:
Modificación a la permeabilidad iónica: un tipo de respuesta
al acoplamiento fármaco-receptor es el aumento a la permeabilidad a
ciertos iones, vale decir, hay receptores que están ligados a canales
iónicos que al ser estimulados provocan la entrada o salida de cier-
tos cationes o aniones.
Modificación de ciertas proteínas asociadas al receptor: Tal
es el caso de la familia de las prostaglandinas. Hay receptores que
están asociados a sistemas enzimáticos, de modo que al unirse el
agonista con su receptor, se activa este sistema enzimático y au-
menta la formación de sustancias intracelulares, que son los 2º
mensajeros. Con los receptores beta-adrenérgicos asociados a ciclasa,
ésta se activa cuando llega el ligando favoreciéndose la formación
de AMPc, que actúa como 2º mensajero.
Clasificación de receptores según tipo de respuesta

De respuesta rápida: Se trata de aquellos receptores que están Fig. Nº 2: Esquema de Mecanismos de acción
unidos a canales iónicos en que la unión del fármaco con el receptor
genera respuestas que demoran milisegundos en aparecer. Las proteínas G ocupan un nivel medio en la jerarquía de la
Los receptores para neurotransmisores rápidos, en general, son organización, son capaces de establecer comunicación entre recep-
acoplados directamente a un canal iónico, por ejemplo, el receptor tores. Son las proteínas mediadoras, pero se las denominó proteínas
nicotínico (nAChR), el receptor GABA, el receptor del glutamato. G por su interacción con los nucleótidos de guanina, GTP y GDP,
De respuestas lentas: En general son receptores asociados a que en la actualidad son objeto de interés.
proteína G, tienden a ser receptores moduladores. Los receptores de Las proteínas G constan de tres subunidades: α, β y γ. Los
la mayoría de las hormonas y los transmisores lentos, se acoplan a nucleótidos de guanina se unen a la subunidad α, portadora de la
sistemas efectores mediante una proteína G; por ejemplo, el recep- actividad enzimática, catalizando la conversión de GTP a GDP. Las
tor muscarínico (mAChR), y los adrenoceptores. subunidades β y γ son muy hidrofóbicas y se asocian como un com-
plejo β y γ con la superficie citoplasmática de la membrana. Las
Receptores para neurotransmisores rápidos proteínas G parecen difundirse libremente en el plano de la mem-
El receptor nicotínico es característico de la familia de los re- brana, siendo un aspecto clave para su función el que un único
ceptores de los neurotransmisores rápidos y ha sido estudiado con conjunto de proteínas G de una célula pueda interactuar con dife-
más detalle que cualquier otro receptor. Los receptores de este tipo rentes receptores y efectores de una forma realmente promiscua.
controlan los sucesos simpáticos más rápidos del sistema nervioso, Esto se ha demostrado de forma convincente en experimentos que
en los cuales un neurotransmisor actúa sobre la membrana implican la fusión celular, en la que los receptores de un tipo celular
postsináptica de un nervio o de una célula muscular, e incrementa pueden activar a las proteínas G de otro tipo celular diferente cuando
de forma transitoria su permeabilidad a determinados iones. La ma- se fusionan. En el estado «en reposo» las proteínas G aparecen como
yoría de los neurotransmisores estimuladores, como la acetilcolina en un trímero α β y γ independiente, con el GDP ocupando su lugar en
la unión neuromuscular o el glutamato en el sistema nervioso central, la subunidad α. Cuando un agonista se une al receptor, se produce
un cambio de conformación, en el que está implicado posiblemente • El sistema adenilciclasa AMPc.

el dominio citoplasmático del receptor, que adquiere una alta afini- • El sistema fosfolipasa C fosfato de inositol.
dad por α, β y γ. La asociación de α β y γ con el receptor provoca • La regulación de los canales iónicos.
que la disociación del GDP unido y su reemplazo por GTP (el inter-
cambio GDP/GTP), que a su vez provoca la disociación de α-GTP Los receptores controlan dos vías claves, mediante las proteínas G.
de la subunidad β y γ. El α-GTP es la forma «activa» de la proteína Ambas pueden ser activadas o inhibidas por ligandos farmacológicos,
G, la cual se difunde en la membrana y puede asociarse con varias dependiendo de la naturaleza del receptor y la proteína G.
enzimas y canales iónicos, induciendo activación o inactivación se-
Adenilciclasa/AMPcíclico
gún sea el caso. El proceso finaliza cuando se hidroliza el GTP a • La adenilciclasa cataliza la formación del mensajero intracelular,
GDP mediante la actividad GTP. Pasa de la subunidad α. el AMPc.
El α-GDP resultante se disocia del efector y se reasocia con β y γ, • El AMPc activa varias proteinquinasas que controlan la función
completando el ciclo. Los mecanismos de este tipo provocan una am- celular de diferentes formas, lo que provoca la fosforilación de
plificación de la señal, ya que un único complejo receptor agonista puede numerosas enzimas, transportadores y otras proteínas.
activar a su vez varias moléculas de proteínas G, y cada una de éstas Fosfolipasa C/trifosfato de inositol/diacilglicerol
puede quedar asociada con la enzima efectora el tiempo necesario para • La fosfolipasa cataliza la formación de dos mensajeros
intracelulares, el IP3 y el diacilglicerol, a partir de fosfolípidos de
producir una gran cantidad de moléculas de producto. El producto sue-
membrana.
le ser un «segundo mensajero» y la amplificación posterior ocurre • El IP3 incrementa el calcio citosólico libre mediante la liberación
antes de que se produzca la respuesta celular final. del calcio de los depósitos intracelulares.
¿Cómo se logra una especificidad tal que un receptor en particu- • El incremento del calcio libre inicia muchos sucesos, como la
lar controle sólo un determinado tipo de efector? Podría parecer que contracción, la secreción, la activación de enzimas y la
se perdería la especificidad con un conjunto común de promiscuas hiperpolarización de membrana.
proteínas G unidas a varios receptores y sistemas efectores en una • El diacilglicerol activa la proteinquinasa C, que controla muchas
célula, pero éste no es el caso. Por ejemplo, los receptores muscarínicos funciones celulares mediante la fosforilación de una gran variedad
de proteínas.
y los adrenoceptores beta, que son receptores acoplados a proteínas
Los receptores ligados a las proteínas G, también controlan
G en células del músculo cardíaco, provocan efectos opuestos. No se • La fosfolipasa A2 (y por lo tanto la formación del ácido
conoce totalmente la respuesta, pero un factor importante es que no araquidónico y los eicosanoides)
todas las proteínas G son idénticas; la subunidad alfa en particular • La guanilatociclasa (que forma cGMP, el cual es parecido al
presenta una variabilidad considerable. Por lo tanto, se cree que dos AMPc, pero controla funciones diferentes)
variedades diferentes de proteínas G (Gs y Gl) producen, respectiva- • Los canales iónicos, por ejemplo los canales de K+ y Ca2+, que
mente, la estimulación y la inhibición de la enzima adenil ciclasa y un afectan, por consiguiente, a la excitabilidad de membrana, la
control bidireccional parecido opera sobre la fosfolipasa C. liberación de transmisores, la contractilidad, etc.)
Las subunidades α de estas proteínas G difieren en su estructu-
ra: una diferencia funcional importante, que ha sido de gran utilidad Tabla Nº3: Efectos controlados por proteínas G
como herramienta experimental para distinguir qué tipo de proteína
G está implicada en diferentes situaciones. El sistema adenilciclasa/AMPc
El conocimiento del papel del AMPc (3,5-adenosin monofosfato
• Comprenden siete segmentos de transmembrana cíclico) como segundo mensajero derribó de un golpe las barreras
• Uno de los lazos intracelulares es mayor que los otros e existentes entre la bioquímica y la farmacología, en beneficio de am-
interactúa con la proteína G bas disciplinas. Ahora existen revistas dedicadas en su totalidad al
• La proteína G es un trímero (α, β y γ); la subunidad α pre- AMPc; un honor poco frecuente para una molécula, aunque el calcio
senta actividad GTPasa también comparte ahora la misma distinción. El AMPc es un
• Cuando el trímero se une a un receptor ocupado por una nucleótido que se sintetiza dentro de la célula a partir del ATP por
agonista, la subunidad alfa se disocia y entonces está libre acción de la adenilciclasa. Se produce de una forma continua y se
para activar un efector (una enzima de membrana o canal inactiva mediante una hidrólisis que da lugar al 5-AMP, por acción
iónico) de una enzima perteneciente a la familia de las fosfodiesterasas. Gran
• La activación del efector finaliza cuando se hidroliza la cantidad de fármacos, hormonas y neurotransmisores ejercen sus efec-
molécula de GTP unida, lo que permite a la subunidad alfa tos incrementando o disminuyendo la actividad catalítica de la
asociarse con beta y gamma adenilciclasa y produciendo, por lo tanto, un aumento o una disminu-
• Existen varios tipos de proteínas G, que interactúan con di- ción de la concentración de AMPc en el interior de la célula.
ferentes receptores y controlan diferentes efectores Los efectos reguladores del AMPc sobre la función celular son
múltiples y variados, incluyendo, por ejemplo, a las enzimas implica-
Lugares de acción de las proteínas G das en el metabolismo energético, la división y la diferenciación celular,
Hasta el momento se han discutido algunos detalles de los recepto- el transporte de iones y el funcionamiento de los canales iónicos, pro-
res y las proteína G. Pero, ¿qué ocurre a continuación? Los estudios duciendo cambios en la excitabilidad neuronal y en las proteínas
pioneros sobre el acoplamiento receptor-efector, que condujeron al des- contráctiles del músculo liso. Sin embargo, esta gran variedad de efec-
cubrimiento del papel de las proteínas G, se centraron en la regulación tos se lleva a cabo mediante un mecanismo común: la activación de
de una enzima clave de membrana; la adenilciclasa, que se descubrió determinadas proteinquinasas por el AMPc. Estas enzimas catalizan
que era activada por las catecolaminas en diferentes células. Ahora se la fosforilación de residuos de serina y treonina en diferentes proteí-
sabe que otras enzimas, como la guanilatociclasa, la fosfolipasa C y la nas celulares, utilizando el ATP como fuente de grupos fosfato y
fosfolipasa A2, así como algunos canales iónicos, se controlan de una regulando por lo tanto su función.
forma similar. Se consideran con más detalle tres de estos sistemas Otros ejemplos de regulación por proteinquinasas dependientes del
efectores acoplados a las proteínas G: AMPc es el aumento de la actividad de los canales de calcio voltaje-
dependientes en las células musculares cardíacas; la fosforilación de
estos canales incrementa la entrada de calcio en la célula durante el • Contracción del músculo liso
potencial de acción, aumentando la fuerza de contracción del corazón. • Aumento de la fuerza de contracción del músculo cardíaco
En el músculo liso, las proteinquinasas dependientes del AMPc • Secreción de las glándulas exocrinas y liberación de
fosforilan, y por tanto inactivan a otra enzima, la quinasa de la ca- neurotransmisores
dena ligera de miosina, requerida en la contracción. Esto explica la • Liberación de hormonas
relajación del músculo liso producida por muchos fármacos que au-
mentan la producción de AMPc en el músculo liso. Esta lista no está completa en absoluto. Las acciones del calcio
Como se mencionó anteriormente, los receptores que se unen a dependen de su capacidad para regular la función de varias enzimas,
Gl en lugar de a Gs inhiben la adenilciclasa, reduciendo la formación proteínas contráctiles y canales iónicos. En muchos casos, la
de AMPc. Por ejemplo, determinados tipos de receptores muscarínicos calmodulina, una ubicua proteína fijadora de calcio citosólica, actúa
(como el receptor M2 del músculo cardíaco), y los adrenoceptores α2 mediando la acción del calcio sobre varias enzimas: sus efectos sobre el
en el músculo liso y los receptores opioides. El AMPc es hidrolizado funcionamiento del canal iónico son posiblemente, directos.
en el interior celular por la fosfodiesterasa, una enzima celular por la La respuesta de los PI está implicada en otras vías además de la
fosfodiesterasa, una enzima que es inhibida por fármacos como las vía de la regulación de la (Ca2+)i; en el caso de DAG afecta directa-
merilxantinas. La similitud de algunas de las acciones de estos mente a la actividad de una proteinquinasa unida a la membrana, la
fármacos con la de las catecolaminas refleja su propiedad común de proteinquinasa C (proteinquinasas), controlando la fosforilación de
incrementar la concentración intracelular de AMPc. residuos de serina y treonina de varias proteínas intracelulares. El
DAG, a diferencia de los fosfatos de inositol, es altamente lipofílico y
El sistema fosfolipasa C/fosfato de inositol permanece en el interior de la membrana uniéndose a un lugar especí-
El sistema de los fosfo inositoles (PI), es un importante sistema fico de la molécula de la proteinquinasa, la cual se cree que migra del
de segundos mensajeros intracelulares, Se descubrió que un miembro citosol a la membrana celular en presencia del DAG, y llegando, por
particular de la familia de los PI denominado PI-(4,5)-P2. Este fosfolípido lo tanto, a activarse. Se sabe que existen al menos seis tipos diferen-
es el sustrato para una enzima unida a la membrana, la fosfolipasa C tes de proteinquinasas. Éstos están distribuidos de una forma desigual
(PLC), que lo divide en diacilglicerol (DAG) e inositol (1, 4,5)-trifosfato en células diferentes y es posible que presenten diferentes
(1, 4,5)-IP3. los cuales funcionan con segundos mensajeros. El proceso especificidades de sustrato según la proteína que fosforilen. Los efec-
de activación de la fosfolipasa C por varios agonistas implica a una tos fisiológicos producidos por la activación de la proteinquinasas
proteína G y es esencialmente idéntico al mecanismo de activación de son múltiples y variados. Entre estos efectos se señala:
la adenilciclasa que se discutió antes, aunque estén implicados en este • La liberación de hormonas de diversas glándulas endócrinas
proceso diferentes de subtipos proteínas G. La activación mediada por • El aumento o la disminución en la liberación de neurotrans-
receptor de la fosfolipasa A2, que conduce a la formación de metabolitos misores y en la excitabilidad neuronal (principalmente
del ácido araquidónico, parece ser básicamente similar a la activación mediante efectos sobre los canales de calcio y potasio)
de la fosfolipasa. • La contracción o la relajación del músculo liso
Recientemente se ha descubierto que funcionan como mensaje- • Las respuestas inflamatorias
ros intracelulares, controlando el funcionamiento de los canales de • La génesis de tumores
potasio en determinadas neuronas, además de su bien conocido pa- • La disminución en la sensibilidad del receptor a los agonistas
pel como hormonas locales de comunicación entre células. Datos (es decir, desensibilización del receptor)
recientes sugieren que el ácido araquidónico puede funcionar por sí • La estimulación del transporte de iones por el epitelio
mismo como un mensajero intracelular.
La regulación de los canales iónicos
Fosfato de inositol y calcio intracelular En los últimos años se ha descubierto que los receptores acopla-
El inositol (1,4,5) trifosfato actúa de forma efectiva liberando cal- dos a las proteínas G pueden controlar el funcionamiento de los canales
cio de los depósitos intracelulares, aparentemente por unión a un iónicos mediante mecanismos en los que no parece estar implicado
receptor situado en la membrana del retículo endoplasmático (el sis- ningún segundo mensajero, como el AMPc, el GMPcíclico o los
tema de vesículas intracelular que secuestra y almacena el calcio, fosfatos de inositol; en cambio, las proteínas G interactúan directa-
manteniendo normalmente la concentración intracelular de calcio mente con el canal, posiblemente de la misma forma que lo hacen con
libre muy baja, alrededor de 10-7 mol/L); se cree que el (1,4,5)-IP3 las enzimas de membrana responsables de la síntesis de segundos
activa un canal de calcio en el retículo endoplasmático, liberando, mensajeros. Los primeros estudios se realizaron en el músculo car-
por lo tanto, un torrente de calcio al interior celular, aumentando la díaco, pero en la actualidad pareciera que esta pauta de interacción
concentración libre de 10 a 100 veces. directa proteína G/canal es bastante general. Los ejemplos más cla-
La respuesta en ausencia del calcio extracelular representa la ros proceden de estudios sobre los canales de potasio. Por ejemplo,
liberación de los depósitos intracelulares de calcio, lo que resulta de en el músculo cardíaco, los receptores muscarínicos posibilitan la per-
la producción intracelular del IP3. La diferencia entre esto y la ma- meabilidad al potasio, lo que hiperpolariza las células e inhibe su
yor respuesta producida cuando el calcio está presente en el exterior actividad eléctrica. Esta acción requiere de proteínas G funcionales,
celular, se cree que representa la entrada de calcio a través de los que transmitan la señal del receptor al canal. Se cree que mecanismos
canales operados por receptor en la membrana celular. similares operan en las neuronas, donde los analgésicos opiáceos dis-
En muchos tipos de células se produce un aumento en la con- minuyen la excitabilidad abriendo los canales de potasio.
centración de calcio libre intracelular en respuesta a una gran variedad
de agonistas y es probablemente la vía más importante por la cual Interacciones farmacológicas con canales de Na+
se ejercen las acciones celulares. El rango de respuestas celulares en Los canales de Na+ de neuronas, músculo cardíaco y músculo
las que se incrementa la concentración de calcio intracelular es de- esquelético difieren ligeramente en estructura y composición de pro-
masiado amplio para ser estudiado en detalle. teínas. Los fármacos que dificultan la apertura del canal de Na+
A continuación, se muestran algunos ejemplos de especial im- durante la despolarización de la membrana suelen denominarse
portancia farmacológica: bloqueantes de canales de Na+ y, en cierta medida, discriminan entre
los diferentes subtipos. Por ejemplo, la tetrodotoxina (una toxina Guanililciclasa

que se encuentra en el pez globo, en algunas salamandras y en un La forma de guanililciclasa ligada a la membrana proporciona
tipo de pulpo) puede bloquear los canales de Na+ en las neuronas y un ejemplo de un sistema de receptor relacionado estructuralmente.
el músculo esquelético a concentraciones tan bajas como 10 nM, La unión del péptido natriurético atrial (ANP) origina que parte del
pero la concentración necesaria para bloquear los canales de Na+ receptor del ANP presente actividad de guaniliclasa, lo que conduce
del músculo cardíaco es 100 veces mayor. a la formación del componente de traducción guanosina monofosfato
Dos tipos comunes de bloqueantes de canales de Na+ se em- cíclico (GMPcíclico). La molécula receptor ANP-guanililciclasa es
plean en terapéutica. una proteína transmembranal. No obstante, la guanililciclasa puede
Los anestésicos locales y los fármacos antiarrítmicos de la clase ser citoplasmática; ejemplo, en las células endoteliales, la bradicinina
I bloquean los canales de Na+: activa receptores de membrana que generan óxido nítrico (NO), el
• Anestésicos locales como la lidocaína y la bupivacaína pue- cual actúa después como mensajero para activar la guanililciclasa
den tener alguna selectividad relativa para la forma neuronal citoplasmática.
del canal del Na+, pero esta selectividad no es muy notable.
Las pruebas actuales indican que la mayoría de los anestésicos
locales interaccionan con la localización de reconocimiento Tipo 1 Tipo 2 Tipo 3 Tipo 4
del ligando sobre la superficie intracelular del canal y que el
A Membrana Membrana Membrana Citosol/núcleo
fármaco tiene que acceder al espacio intracelular para alcan-
zar su lugar de acción. B Canal iónico Enzima o canal Tirosincinasa Transcripción
• Actualmente se cree que los fármacos antiarrítmicos de la génica
clase I, empleados para tratar ciertas formas de arritmia car- C Directo Proteína G Directo Vía DNA
díaca, interaccionan principalmente con un lugar de
reconocimiento de ligando de localización intracelular. Pare- D nAChR mAChR
GABA Adrenoceptones Insulina Esteroides
cen dividirse en tres clases (clases 1a, 1b y 1c), según la forma
en que su actividad depende del estado del canal iónico y de
la cinética aparente de unión y disociación con el canal en sus A-Localización; B- Efector; C-Acoplamiento; D-Ejemplo
tres estados. Tabla Nº 4: Los cuatro principales tipos de receptor y sus carac-
terísticas
Interacciones farmacológicas con los canales de Ca2+
Al menos cuatro tipos de canal de Ca2+ en la membrana plasmática Isomería
permiten selectivamente la entrada de iones Ca2+ en las células. Estos Es un fenómeno o propiedad por el cual algunas sustancias tie-
canales Ca2+ se encuentran en muchos tipos diferentes de tejidos. El nen igual composición química pero difieren en sus propiedades por
mejor caracterizado y más importante desde el punto de vista clínico la distinta disposición de los átomos en la molécula respectiva. La
es el canal de Ca2+ de tipo L (del inglés large, grande), que se abre farmacología moderna ha utilizado la isomería para mejorar la rela-
durante la despolarización y después se inactiva (más despacio que el ción riesgo benéfico de muchos medicamentos utilizando distintos
canal Na+), mediante accionamiento dependiente del voltaje. Es el isómeros. Ejemplo de esto puede ser la bupivacaína y levobupivacaína,
canal de Ca2+ predominante en el músculo cardíaco y el músculo liso S ketamina y la ketamina racémica, algunos antinflamatorios, d-
y es bloqueado por diversos fármacos importantes en la clínica. La ibuprofeno-ibuprofeno.
dependencia del voltaje del estado del canal y la selectividad aparente Básicamente se pueden distinguir dos tipos de isomería:
relativa de los fármacos para estados específicos del canal, conduce a
• Isomería estructural
acciones selectivas de tejido de ciertos fármacos terapéuticos. Los
• Isomería espacial o estéreo-isomería
canales de Ca2+ más importantes como dianas moleculares de los
fármacos son los canales de tipo L. La isomería estructural se caracteriza por el hecho de que los
Hay tres clases comunes de antagonistas de Ca2+ de tipo L átomos de los respectivos compuestos están enlazados de distinta for-
clínicamente importantes: ma, es decir, tienen distinta forma estructural. Este tipo de isomería
puede ser de cadena, de posición, de enlace o funcional.
• Los derivados de la benzotiacepina (diltiacem)
La isomería espacial se da en compuestos cuyos átomos están
• Las fenetilalquilaminas (verapamilo)
dispuestos en la misma secuencia, pero en distinta orientación espa-
• Las 1,4- dihidropiridinas (nifedipina, amlodipina)
cial; puede ser geométrica u óptica.
Otros tipos de canales de Ca2+, a saber, N, P y T, pueden ser Isometría espacial o estéreo-isomería es la que depende de la posi-
bloqueados selectivamente por diversos compuestos, en especial por ción en el espacio de los átomos de la sustancia. La isomería
péptidos obtenidos a partir de ciertos venenos de moluscos. Pueden geométrica o cis-trans se debe a la existencia de un doble enlace. En la
surgir fármacos originales con eficacia farmacoterapéutica en seres isomería óptica o enantioisomería, los isómeros (enantiómeros) se com-
humanos a partir del bloqueo selectivo de esos canales. portan como imágenes especulares no superponibles, para lo cual es
indispensable la existencia de un carbono asimétrico (o carbono quiral)
Interacciones farmacológicas con los canales de K+ en la molécula.
La apertura de canales con acción selectiva para el K+ conduce a Teoría tetraédrica del átomo de carbono: se acepta que en el
la generación de corrientes dirigidas hacia afuera (hiperpolarizantes). espacio un átomo de carbono tiene sus 4 valencias (enlaces) dirigidas
Hay más de 10 tipos de canales de K+ descriptos hasta ahora y cons- hacia los 4 vértices de un tetraedro (figura geométrica de 4 caras)
tituyen un grupo heterogéneo en lo que se refiere a su dependencia de ocupando el átomo de carbono el centro del mismo. Las 4 valencias
voltaje y tiempo y a su accionamiento por ligando. son iguales y forman entre sí ángulos iguales (de 109°28’).
Al incidir la luz polarizada sobre dos isómeros ópticos, estos gi- producirse a la derecha (sustancias dextrógiras o dextrorrotatorias)
ran el plano de polarización en direcciones opuestas. o a la izquierda (sustancias levógiras o levorrotatorias).
Luz polarizada: la luz es un conjunto de radiaciones electromag- De esta manera una sustancia, por ejemplo, el ácido láctico que
néticas que oscilan en varios planos. Existe un tipo especial de luz en tiene un carbono asimétrico, tiene dos configuraciones espaciales po-
el que el campo magnético de la onda electromagnética oscila sola- sibles que son dos isómeros o estereoisómeros ópticos y cada uno de
mente en un plano (llamado plano de polarización) y que por esto se ellos se denomina enantiómero (del griego, enantios=opuestos;
denomina luz polarizada. La aplicación de esta luz sobre ciertas sus- meros=partes). Ambas formas son:
tancias permite distinguirlas y caracterizarlas químicamente.
1. D - ác. láctico («D» por dextrógiro)
2. L - ác. láctico («L» por levógiro)
Si ambos estuvieran presentes en una misma mezcla, la misma se
denomina «mezcla racémica».
¿Cuál es la importancia de un estereoisómero óptico?

La importancia radica en que los estereoisómeros ópticos tienen:
• Gran similitud en sus propiedades químicas
• Idénticas propiedades físicas, salvo la diferente acción so-
bre el plano de vibración de la luz polarizada
• Pero diferentes propiedades biológicas
Esta diferencia en las propiedades biológicas es trascendental. Por
ejemplo, la adrenalina presenta dos estereoisómeros ópticos:
1. L - adrenalina
2. D - adrenalina
La acción en el cuerpo de la adrenalina es ligarse a ciertos recepto-
res y así aumentar la tensión arterial. La forma L-adrenalina tiene una
actividad presora (capacidad de elevar la tensión arterial) 20 veces mayor
Fig. Nº 3: Carbono asimétrico que la D-adrenalina. Esto tiene que ver con que la L-adrenalina, por su
conformación espacial, se une mejor al receptor («encaja» mejor) que
Cuando las 4 valencias del átomo de carbono anteriormente la D-adrenalina. Si ambas están juntas en una mezcla racémica la po-
mencionadas están ocupadas (enlazadas) con 4 átomos o grupos de tencia será menor que si sólo se encuentra la L-adrenalina, puesto que
átomos diferentes entre sí, ese carbono se denomina «carbono en la mezcla coexistirán ambos tipos (L y D), siendo sólo una parte de
asimétrico». Así por ejemplo, una sustancia que tiene un carbono los receptores ocupados por la L-adrenalina (potencia máxima) y otra
asimétrico puede tener dos configuraciones espaciales diferentes (si parte de los receptores ocupados por la D-adrenalina (potencia menor).
tuviera 2 carbonos asimétricos tendría 4 configuraciones espaciales Por lo tanto, el hecho de administrar la mezcla racémica proporcionará
posibles y así sucesivamente), que se ven mutuamente entre sí como una menor respuesta presora.
una imagen en espejo la una de la otra. Es decir, es como el cuerpo y Piénsese entonces en una droga que en su estructura química pre-
su imagen en el espejo o también ambas manos de una persona sente dos carbonos asimétricos. Como ya se dijo, debido a ésto tendrá
enfrentadas entre sí. cuatro configuraciones espaciales distintas, es decir cuatro enantiómeros.
En el caso de una sustancia con un carbono asimétrico, tal como Si sólo uno de ellos fuera el que tuviera el encaje perfecto con el recep-
se dijo, presentará dos configuraciones diferentes en el espacio, en tor y por ende la máxima actividad biológica, el purificar la mezcla
forma especular y se dice que estas moléculas con sus imágenes racémica y escoger sólo ese estéreo isómero brindaría una mayor efica-
especulares son quirales. La desviación de la luz polarizada puede cia y una mejor tolerancia.
Fig. Nº 4: Representación de los dos estereoisómeros de una sustancia con un carbono asimétrico. A, B, C, D: representan simbólica-
mente diferentes átomos
Conclusiones
Conforme avanza el conocimiento de la Farmacología se conoce res y la relevancia de fabricar medicamentos isómeros ya que aunque
el por qué, el cómo y el dónde funcionan los diferentes medicamentos tengan la misma composición química que la droga original, pueden
abocándonos más a la identificación de enzimas, transmisores y re- adquirir otras acciones terapéuticas y/o eliminar algunos de los efec-
ceptores y penetrando más en los misterios de sus mecanismos de tos secundarios.
acción. Se discuten la importancia de los diferentes tipos de recepto-
Bibliografía
1. Benet LZ, Kroetz DL, Sheiner LB. Pharmacokinetics: the 12. Nies A. Principios de terapéutica en Goodman Gilman y col.
dynamics of drug absorption, distribution, and elimination. Las Bases Farmacológicas de la terapéutica. 10ª Edición.
In JG Hardman, LE Limbird, PB Molinoff, RW Ruddon, and México. McGraw-Hill Interamericana; Vol. 1 pág. 31-47.
AG Gilman, eds. Goodman and Gilman’s The 13. Page, Curtis, Sutter y col. Farmacología integrada. 1ª ed. Es-
Pharmacological Basis of Therapeutics. 9º ed. New York, NY, paña, Harcourt Brace. 1998.
McGraw-Hill. 3-27. 1996. 14. Paladino M. Bases Farmacológicas de la Anestesia, Sur Ed.
2. Bennet L. Farmacocinética en Goodman Gilman y col. Las 1994.
Bases Farmacológicas de la terapéutica. 10ª Edición. 15. Paladino M. Farmacología básica de las drogas anestésicas
McGraw-Hill Interamericana, México; Vol. 1. 3-31. 1999. De Sur La Plata. 15: 96-105. 1998.
3. Eger II E. Controversias Con Los Nuevos Agentes Inhalados. 16. Paladino M. Farmacología clínica para anestesiólogos, Ed.
Rev. Mex. Anest.; 21: 4: 273-278. 1998. FAAAAR. Tomo I, 2: 9-31. 1997.
4. Goodman y Gilman. Las bases farmacológicas de la terapéu- 17. Paladino M. Farmacología para Anestesiólogos e Intensivistas
tica. 9° ed. McGraw-Hill Interamericana, México. 4: 67-76. Editorial Fundación de Anestesiología de Rosario. 1: 5-22.
1998. 2001.
5. Hughes MA, Glass PS, JacobsJR. Context sensitive half-life 18. Pérez A, Valdés V, Pugin E, et al. Pasaje placentario de dro-
in multicompartment pharmacokinetic models. gas, en Pérez A, Donoso E. Obstetricia. 3º ed. Santiago,
Anesthesiology. 76: 334-341. 1992. Publicaciones técnicas Mediterráneo Ltda. 963-88. 1999.
6. Katzung BG. Farmacología básica y clínica. 7ª edición. Méxi- 19. Rang J, Dale, Ritter K. Farmacología Ed. Harcourt. 4º ed.
co: Manual Moderno. 3: 45-54. 1998. Madrid. Principios generales. 2-66. 2000.
7. Kirksey DF, Harto-Truax N. Private practice evaluation of 20. Rang J, Dale, Ritter K. Farmacología. Harcourt, 4º ed. Ma-
the safety and efficacy of bupriopon in depressed out patients. drid. Farmacocinética. Pág. 67-98. 2000.
J Clin. Psychiatry. 44: 143-147. 1983. 21. Shafer S. Nuevo anestésico endovenoso, Remifentanilo en
8. Klassen C. Principios de la toxicología, en Goodman y ASA. Vol 24, 19: 273-286. 1997.
Gilman, Las bases farmacológicas de la terapeútica. 8° ed. 22. Stoelting R, Miller R. Basics of Anesthesia. 3ª ed. Churchill
Panamericana Bs. As. 4: 67-76. Livingstone, New York. 3: 73-81. 1993.
9. Klockowski PM, Levy G. Kinetics of drug action in disease 23. Stoelting RK. Pharmacology and Physiology in Anesthetic
states. XXV. Effect of experimental hypovolemia on the Practice. JB Lippincott Comp. Philadelphia 2º ed. 12: 264.
pharmacodynamics and pharmacokinetics of desmethyl 1991.
diazepam. J Pharmacol Exp Ther. 245: 508-512. 1998. 24. The sixth report of the joint national committee on prevention,
10. Miller RD. Anestesia Doyma Ed. Vol. 1, Cap. 3 y 5. 1996. detection, evaluation and treatment of high blood pressure.
11. Nieremberg D. Introducction to clinical pharmacology en Arch Intern Melmom K, Morrelli R. Clinical pharmacology.
Melmom K and Morrelli R Clinical pharmacology. 4° ed. Mc 4º ed. Mc Graw Hill. New York. 19xx.
Graw-Hill. New York. Cap 1: 3-63.
Capítulo 2
Farmacocinética básica
Miguel Ángel Paladino, Regina Gualco, Laura Díaz
La farmacocinética es el estudio de la evolución temporal de compartimientos del cuerpo a lo que es capaz de penetrar y finalmente
las concentraciones y cantidades de fármacos y sus metabolitos en debe ser eliminado. La eliminación de la droga en su mayoría ocurre
los diferentes fluidos, tejidos y emuntorios del organismo, así como por medio de metabolismo hepático o excreción renal o una combina-
el estudio de la evolución de la respuesta farmacológica y la cons- ción de los dos. El pulmón es otra vía de excreción.
trucción de modelos adecuados para interpretar los datos obtenidos. Cualquier médico y el anestesiólogo, intensivista y emergentólogo
La farmacocinética se ha consolidado durante los últimos 30 años en particular que prescriba y utilice drogas, necesita un conocimiento
como una disciplina de gran interés médico. Su aplicación se centra, acabado de la farmacocinética. Esto es esencial si se desea utilizar las
principalmente, en dos grandes áreas: el desarrollo de nuevos medi- mismas racionalmente, minimizando su toxicidad y evitando o previ-
camentos y la optimización de regímenes de dosificación de los trata- niendo las interacciones droga-droga y droga-paciente cuando son
mientos farmacológicos. desfavorables.
El éxito de un tratamiento farmacológico depende en gran medi- Aunque la farmacocinética es mayormente una ciencia matemá-
da del régimen posológico utilizado, pero la selección del mismo se tica, los conceptos esenciales son pocos y fáciles de entender. Inten-
ve dificultada por las variaciones o diferencias interindividuales en el taremos acercar al lector estos conceptos en forma sencilla. [2].
perfil, tanto farmacocinético como farmacodinámico, del medicamen-
to. En consecuencia, la respuesta observada tras la administración de
una dosis fija de un medicamento a una población de pacientes es, Importante por la gran vascularización sublingual
con frecuencia, difícil de prever siendo posible obtener efectos tera- y por la gran humedad de la región. Vía rápida de
Sublingual absorción farmacológica, con prácticamente nulos
péuticos, ineficacia e incluso respuestas tóxicas en un porcentaje va-
riable de pacientes. Los posibles factores que condicionan esta efectos locales. Puede ser una vía de auténtica
variabilidad en la respuesta, que presenta un doble componente urgencia o de urgencia diferida.
farmacocinético y farmacodinámico, y que justifican la necesidad de
Automedicación. Se puede extraer con lavado
individualizar los tratamientos farmacológicos adaptándolos a las
gástrico. Cómoda administración. Presencia de
características de cada paciente [1].
ácido clorhídrico. La presencia de alimentos
Las distintas situaciones fisiopatológicas, especialmente los ex-
retrasa el paso al intestino y por lo tanto, la
tremos de edad, hipoproteinemias y ciertas patologías como la insu-
Oral absorción. Si hay un retraso del vaciado gástrico,
ficiencia renal y/o hepática, determinan modificaciones farmaco-
el fármaco puede quedar inactivado. Cuando un
cinéticas y en ocasiones, farmacodinámicas -tan significativas- que
fármaco pasa al intestino, toda enfermedad
justifican desde hace décadas los distintos esquemas posológicos uti-
inflamatoria intestinal y/o toda disfunción biliar
lizados en este tipo de pacientes. De igual modo, las variaciones
o pancreática pueden alterar seriamente la
genéticas sobre todo a nivel del metabolismo o las interacciones por
absorción del fármaco.
administración concurrente de varios fármacos, explican muchas de
las diferencias observadas en la respuesta. En ocasiones el paciente
Los fármacos que van a la vena cava inferior,
muestra una respuesta anómala debida a otros factores como la no
Rectal van luego a la vena cava superior y no sufre
adherencia al tratamiento, determinados hábitos como el tabaco o las
efecto primer paso hepático. Es poco previsible.
drogas, la ingestión de ciertos alimentos o bebidas e incluso por pro-
blemas relacionados con la formulación o vía de administración utili-
zadas. Tabla Nº 1: Vías de administración enterales
La farmacocinética es la descripción del recorrido de una droga
incorporada en el organismo. Absorción
En términos simples, la farmacocinética es lo que el cuerpo le hace Para que un fármaco ejerza una acción sistémica debe absorber-
a la droga. Farmacodinámica es lo que la droga le hace al cuerpo. se una vez que ha sido liberado de su forma de dosificación cuando
La farmacocinética es diferente a la farmacodinámica, que es la se administra por vía extravascular. Cuando un fármaco se adminis-
descripción cuantitativa de los efectos de la droga (actividad o toxici- tra por vía intravenosa o intraarterial (poco frecuente), ya sea en
dad) en el tiempo. bolo o perfusión, no existe proceso de absorción, pues el fármaco se
Los cuatro componentes básicos de la farmacocinética son: deposita directamente en el torrente circulatorio.
• Absorción La absorción gastrointestinal de los fármacos es variable y está
• Distribución condicionada por sus propiedades fisicoquímicas, por las caracterís-
• Metabolismo ticas de la formulación y por la situación clínica del paciente. La ele-
• Excreción vada polaridad que presentan algunos fármacos limita su paso a través
Una droga administrada por cualquier vía, salvo la endovenosa, de las membranas biológicas de carácter lipídico, restringiendo su
debe ser absorbida, luego debe ser distribuida a cualquier o a todos los uso a la vía parenteral. En algunos casos, la absorción gastrointestinal
puede incrementarse introduciendo grupos hidrófobos que enmasca- tiempos a que éstas se alcanzan son el resultado del equilibrio diná-
ren uno o más grupos funcionales polares de la molécula del fármaco mico establecido entre los diferentes procesos cinéticos que regulan
de biodisponibilidad por vía oral de algunos medicamentos. la disposición del fármaco en el organismo. [1]
La disolución es, con frecuencia, un factor limitante de la absor-
ción de los medicamentos. La Tabla Nº 2 recoge los factores que afec- Distribución
tan a la velocidad de disolución y que deben ser tomados en consideración Después de la administración parenteral u oral, una dosis de droga
en el desarrollo galénico de una formulación farmacéutica [3]. se distribuye en todos los compartimientos y tejidos del cuerpo que
sea físicamente capaz de penetrar. El tiempo que toma para que esto
Vías de administración parenterales ocurra se llama fase de distribución y es usualmente razonablemente
Subcutánea: Tiene dos características que condicionan la correcta rápido. Se dice que la droga se distribuye en un volumen imaginario,
absorción: 1. Vascularización del lugar donde se administra. 2. llamado su volumen de distribución (Vd). Este volumen es imaginario
Solubilidad del preparado. Cuanto más vascularizada sea la zona, porque está basado en muestras de concentraciones de drogas en un
más rápida será la absorción. Los fármacos hidrosolubles pasan más fluido de referencia (usualmente sangre o plasma) inmediatamente
fácilmente que los liposolubles. Los fármacos liposolubles se han de después de la dosis, con la suposición que la dosis entera de la droga
administrar muy lentamente para no formar quistes asépticos. Es es absorbida uniformemente por todo el cuerpo. Para drogas con
bueno cambiar la zona de administración para no formar lipólisis separación en grasa, por ejemplo, concentraciones plasmáticas,
local (insulina). Para favorecer la rapidez, la fricción o calor local inmediatamente después de la dosis pueden ser muy bajas y el volumen
crearán vasodilatación y la absorción será más rápida. Si administra- de distribución puede parecer ser varias veces mayor que el volumen
mos una sobredosis, el frío enlentece la absorción. No administrare- de un ser humano promedio. Sin embargo, Vd es un término útil para
mos nunca fármacos sobre lesiones cutáneas (psoriasis). entender dónde la droga va y para calcular otros parámetros
Intramuscular: Todos los músculos son susceptibles de recibir farmacocinéticos importantes. La distribución es el proceso mediante
fármacos. Las zonas más habituales son el glúteo, el muslo y deltoides. el cual el fármaco se incorpora desde la circulación sanguínea a los
La gran vascularización permite la gran rapidez de absorción. Evitar diferentes órganos y tejidos corporales. Los procesos de distribución
inyección directa. Es una vía dolorosa, se junta con anestésico. Cuan- son, en consecuencia, procesos cinéticos en los que se realiza una
do se administra muy rápido, puede causar desgarro. transferencia, en general reversible, del fármaco entre distintos
Intraperitoneal: Se utiliza poco. Es casi tan rápida como la compartimientos corporales. Este proceso tiene una especial
Intravenosa, por el contacto directo de la sustancia con los vasos. importancia en fármacos que ejercen su acción en localizaciones
Muy vascularizada. Se emplea en experimentación animal. Su venta- específicas como citotóxicos, antimicrobianos y psicofármacos. La
ja es la rapidez de absorción y la desventaja es peritonitis y perfora- distribución tisular depende de las características del fármaco, del
ción de asas. Es una vía incómoda pero no dolorosa. régimen de dosificación y de la situación fisiopatológica del paciente.
Intravenosa: Vía de urgencia. Administrar gran cantidad de Las propiedades fisicoquímicas (peso molecular, coeficiente de
fármacos. No deben ser irritantes para la vena (flebitis). Si tiene ma- distribución, pKa) y las propiedades farmacocinéticas (volumen de
las venas, se buscan dos vías. Si nos pasamos de dosis no podemos distribución, grado de fijación a proteínas plasmáticas, velocidad de
hacer nada. Podemos crear un shock por velocidad por liberación de eliminación) condicionan el acceso a diferentes órganos y tejidos
histamina y otras sustancias. Sobredosificación por administración corporales y pueden llegar a comprometer el éxito de un tratamiento
rápida. Es por esto que se deben administrar con lentitud. Cualquier en procesos de localización extravascular. Así, las características de
vena es buena, pero el catéter ha de ser el adecuado según el calibre solubilidad de los opioides y su peso molecular facilitan su penetración
de la vena. en las diferentes estructuras tisulares como, por ejemplo, el SNC. [1]
Intraósea: Se realiza en el esternón en los adultos. En los niños, El volumen aparente de distribución constituye un parámetro uti-
en la parte superior interna de la tibia. Se puede administrar un volu- lizado para poder expresar las características de distribución de un
men de hasta 300 cc de líquido por minuto. fármaco. Es un parámetro que debe ser tenido en cuenta a la hora de
En la práctica clínica la absorción de un fármaco se expresa en interpretar las concentraciones de fármaco en el organismo en rela-
función de dos parámetros: la concentración sérica o plasmática máxi- ción con la dosis administrada, puesto que se trata del factor que
ma (Cmax) y el tiempo en el que se alcanza dicha concentración relaciona la cantidad de fármaco en el organismo y con la concentra-
(Tmax). Estos valores no expresan realmente las características de ción determinada a un tiempo dado.
absorción de un fármaco, aunque sí su capacidad para alcanzar la Se trata pues de un parámetro sin un verdadero significado fisio-
circulación sistémica. En realidad, las concentraciones séricas y los lógico en términos de espacio real, es decir, no se refiere necesaria-
Factores relacionados con el principio activo Factores relacionados con la formulación Otros factores
Tamaño de partícula
Factores que afectan a la superficie
Cantidad y tipo de excipientes
Factores que afectan a la solubilidad disponible para disolución
Características de los granulados
Polimorfismo Tamaño de partícula
del inyectable o forma sólida
Estado amorfo y solvatación Variables de preparación
Fuerza de compactación o compresión
Ácido libre, base o sal Errores durante la dilución
Características de la calidad
Complejos, disoluciones sólidas, eutécticos o preparación
y preparación de las cápsulas
Condiciones de almacenamiento
Envejecimiento
Tabla Nº 2: Factores que afectan a la velocidad de disolución

Capítulo 2 - Farmacocinética básica 55
mente a ningún compartimiento identificable del cuerpo. Es simple- penetrar las células, las concentraciones en plasma deben ser lo sufi-
mente el tamaño de un compartimiento hipotético necesario para con- cientemente altas para compensar este efecto.
tener la cantidad de fármaco existente en el organismo si todo él Después de que se administra una droga, ésta se absorbe y alcanza
presentase la misma concentración que se encuentra en plasma [4]. un pico de concentración (Cmax) en tiempo Tmax. El Tmax es rara-
Los valores de volumen aparente de distribución de los fármacos mente medido con exactitud ya que el muestreo de farmacocinética es
oscilan entre 0.14-0.20 L/Kg (cefazolina, ketoprofeno, furosemida, ácido necesariamente intermitente. El contrario de Cmax es Cmin, la concen-
valproico) y 1.5 L/Kg (diazepam, oxitetraciclina). La anfotericina B y tración de la droga mínima durante el intervalo de dosificación, tam-
digoxina, con un volumen de distribución superior de 3 L/Kg, constitu- bién conocido como la concentración de sequía. Cmin está siempre al
ye un buen ejemplo de acumulación extravascular. El principal factor final del intervalo de dosificación, y para una droga con aclararamiento
que puede afectar al Vd es el grado de fijación a las proteínas rápido o una vida media corta, puede ser cero [1].
plasmáticas y tisulares. Por ejemplo, una disminución en la unión a
las proteínas tisulares originará una disminución del Vd por aumento Modelos experimentales
de la concentración plasmática; por el contrario, una disminución en En farmacocinética se utilizan varios tipos de modelos pero fun-
la unión a las proteínas plasmáticas tenderá a incrementar el Vd, como damentalmente los compartimentales y los fisiológicos.
consecuencia de un aumento de la fracción libre de fármaco que es la
fracción capaz de distribuirse y eliminarse. Los fármacos se unen en Modelos compartimentales
diferente grado a las proteínas plasmáticas en un proceso inmediato y Los modelos compartimentales son modelos determinados, por-
de naturaleza reversible. Sólo la fracción no unida a proteínas pre- que las concentraciones observadas determinan el tipo de modelo re-
senta actividad farmacológica, pues son las únicas que pueden atra- querido para describir el perfil cinético del fármaco. Estos modelos
vesar las membranas biológicas. La fracción de fármaco que perma- representan al organismo como una serie de compartimientos conec-
nece libre en el plasma tiene capacidad para difundir a los espacios tados reversiblemente unos con otros. El número de compartimientos
extravasculares [5]. necesarios para describir adecuadamente el comportamiento del fár-
El grado de fijación de los fármacos a las proteínas plasmáticas maco en el organismo es el índice utilizado para categorizar estos
es variable, pudiendo establecerse tres grupos: modelos. Así, se habla de modelos monocompartimentales,
bicompartimentales o multicompartimentales. Un compartimiento no
1. Porcentaje bajo (0-50%): amoxicilina, gentamicina, litio,
tiene porque ser una entidad anatómica o fisiológica real, sino que
vancomicina.
está constituido por un tejido o grupo de tejidos con similar flujo
2. Porcentaje medio (50-80%): cefoxitina, vincristina.
sanguíneo o afinidad por el fármaco. Se asume que en cada compar-
3. Porcentaje alto (80-100%): cloxacilina, imipramina,
timiento la absorción es instantánea y homogénea y que la concentra-
nortriptilina, cefazolina, DAINES, BDZ.
ción en un punto del mismo es representativa del resto del comparti-
Las posibles modificaciones en el grado de fijación a las proteí- miento. Conceptualmente, el fármaco tiene un comportamiento diná-
nas plasmáticas (insuficiencia renal, interacciones, etc.) pueden te- mico y la velocidad de los procesos se cuantifica mediante constantes
ner significación clínica cuando el porcentaje supera el 80%. El paso de velocidad de entrada y salida del compartimiento [7].
de los fármacos desde la circulación a órganos y tejidos se produce
por procesos a favor de gradiente. Los fármacos con una semi-vida Modelos fisiológicos
o vida media de eliminación corta ven limitada su capacidad de ac- Los modelos fisiológicos son también conocidos como mo-
ceso a los compartimientos extravasculares, por lo que no alcanzan delos de flujos o modelos de perfusión y están basados en el conoci-
concentraciones tisulares elevadas con los regímenes posológicos miento de datos anatómicos y fisiológicos. La principal diferencia entre
convencionales. Por el contrario, los fármacos con valores de semi- estos modelos y los modelos compartimentales es que los modelos fi-
vida de eliminación elevados, pueden alcanzar concentraciones al- siológicos pueden ser aplicados a diferentes especies animales y, con
tas y persistentes en órganos y tejidos accesibles. algunos fármacos, la extrapolación de resultados al hombre es relativa-
mente sencilla y fiable mientras que la extrapolación no es posible con
Unión a proteínas los modelos compartimentales.Estos modelos se construyen conside-
La mayoría de las drogas se une a proteínas plasmáticas en algún rando el flujo sanguíneo en cada órgano o tejido y su volumen, exclu-
grado. En general, sin embargo, la unión a proteínas no juega un pa- yendo aquellos en los que los fármacos no penetran. Así, órganos tales
pel significativo en farmacocinética hasta que alcanza o excede el como el cerebro, los huesos y otras partes del sistema nervioso central
80%. Esto es porque cambios transitorios en la unión a proteínas son, generalmente, excluidos, ya que la mayoría de los fármacos apenas
producen un aumento o disminución significativa en la concentra- penetran en ellos. Para describir cada órgano separadamente con
ción libre (no unida) de la droga, si la mayor parte de la droga se une ecuaciones diferenciales se requerirían modelos muy complejos y con
normalmente a proteínas. La unión a proteínas está generalmente de- gran dificultad matemática.
terminada por la medición de la cantidad de droga que está libre en La importancia real de los modelos fisiológicos reside en su poten-
solución cuando se añade una cantidad de solución conocida al plas- cial aplicación para predecir el comportamiento cinético de los fármacos
ma humano y se expresa como una relación (porcentaje) de la con- en humanos a partir de datos obtenidos en la experimentación animal.
centración de droga unida dividida por la concentración de droga total. Sin embargo, su aplicabilidad en la práctica clínica está muy limitada,
El efecto de la unión a proteína en la distribución y actividad es debido al tipo de información que requiere su utilización.
compleja. En parte, esto es debido a que algunas uniones a proteínas Existen otros tipos de modelos o sistemas con aplicación en
son de alta afinidad (glicoproteína ácida α1) y algunas son de baja farmacocinética, como los modelos estocásticos o sistemas modelo-
afinidad (albúmina) [1;6]. independientes, pero su uso es más restringido [7].
La glicoproteína ácida α1 (AAG), una proteína plasmática
inducible, reduce la proteína antiretroviral in vitro de un número de Pasaje al SNC
inhibidores de proteasa HIV por un factor de 10 o más. Este efecto es Algunos compartimientos corporales están privilegiados farma-
probablemente mediado por la unión de alta afinidad de la droga con cológicamente, siguiendo reglas diferentes de las del comportamiento
la proteína. Debido a que sólo la droga libre está disponible para sanguíneo (o central). Uno de los más importantes de estos es el
sistema nervioso central (SNC). Algunas drogas parecen penetrar II. Fase de conjugación. El fármaco o el metabolito procedente de
pobremente al SNC porque son sacados por bombeo de forma acti- la fase I se acopla a un sustrato endógeno, como el ácido glucurónico, el
va (por ejemplo la penicilina). Otras drogas pueden penetrar pobre- ácido acético o el ácido sulfúrico, aumentando así el tamaño de la molé-
mente porque están altamente cargados y/o por su alto peso molecular cula, con lo cual casi siempre se inactiva el fármaco y se facilita su
como la heparina). excreción; pero en ocasiones, la conjugación puede activar al fármaco
La penetración de drogas al SNC se expresa usualmente como (p. ej. formación de nucleósidos y nucleótidos).
una fracción, o relación de las concentraciones en el líquido El fármaco se puede metabolizar en cualquier órgano (pulmones,
cefalorraquídeo (LCR) dividido entre la concentración sanguínea. riñones, plasma, intestino, placenta, SNC) pero el lugar más importante
Desafortunadamente, dado que es lógicamente más difícil examinar es el hígado. Existen fármacos siendo que absorbidos por la vía diges-
LCR (por punción lumbar) que la sangre, la penetración al SNC se tiva pueden metabolizarse en el tubo digestivo y alterar su estructura.
basa frecuentemente en comparar una sola muestra de LCR con una No sólo las enzimas del tubo digestivo pueden metabolizar el fármaco,
muestra simultánea de sangre. Esto introduce mucha imprecisión en sino también la flora bacteriana.
la evaluación de la penetración al SNC, ya que la farmacocinética El fármaco también puede metabolizarse en la sangre por pro-
(absorción, distribución y eliminación) puede ser diferente de la teínas hidrolasas plasmáticas.
farmacocinética sanguínea [1]. La metabolización también puede tener lugar en el propio órga-
no diana.
Otros compartimientos En el SNC las neuronas poseen enzimas encargadas de la
Los médicos a menudo se preguntan qué cantidad de la droga llega metabolización de neurotransmisores que servirán para metabolizar
a otros compartimientos corporales diferentes de la sangre o el LCR. el fármaco.
Por ejemplo, para proveedores de cuidados de HIV, transferencia de la
droga a través de la placenta o en la leche materna o secreciones genitales Factores que modifican la metabolización
es de gran importancia. En general, a menos que una droga esté alta-
mente cargada y/o tenga alto peso molecular, ésta se distribuirá amplia- Fisiológicos
mente a fluidos corporales y tejidos. De este modo, la mayoría de las Edad: en el recién nacido, porque no esté desarrollado su meta-
drogas cruzan la placenta y penetra en la leche materna en algún grado. bolismo y en el anciano, porque tiene un déficit enzimático. Sexo:
Las drogas lipofílicas pueden incluso estar concentradas en fluidos con en el varón habrá una mayor metabolización que en las mujeres.
alto contenido graso, como la leche materna. Similarmente, la mayoría Embarazo: habrá menos metabolización y puede existir toxicidad
de las drogas, incluyendo agentes antiretrovirales disponibles, deberán sobre el feto y la madre. Genéticos: hay personas que no metabolizan
estar presentes en secreciones genitales [8]. diversos fármacos [9].
Eliminación Patológicos
La eliminación engloba los procesos que contribuyen a la desapari- Insuficiencia hepática, enfermedad del hígado, por la cual el hí-
ción del fármaco del organismo, es decir, la biotransformación y la ex- gado no tiene capacidad para metabolizar el fármaco [10].
creción. Algunos fármacos experimentan una importante inactivación,
como ocurre con el fenobarbital, mientras que otros se transforman en Iatrogénicos
metabolitos activos, como sucede con parecoxib y diazepam. Si se administran dos fármacos simultáneamente, uno puede afec-
Inmediatamente después de que se administra una dosis de una tar a la metabolización del otro activando o inhibiendo dicha
droga, el cuerpo empieza a eliminarla y a aclararla. La mayor parte de metabolización.
las drogas se eliminan por metabolismo hepático o por excreción renal, Un fármaco puede ser inductor metabólico. Éste puede actuar so-
o una combinación de ambas. El metabolismo hepático vuelve la trans- bre una célula, lo que dará lugar a un aumento en la liberación de enzi-
formación química de la droga a una forma que sea más liposoluble ma, pero también puede actuar directamente sobre otra enzima. Este
(para su eliminación en la bilis y heces) o más no-renales y no-hepáti- aumento en la concentración de enzima actúa sobre otro fármaco que
co. Por ejemplo, algunas sustancias gaseosas pueden ser eliminadas ha sido aplicado originando, como consecuencia, una disminución en la
por exhalación por los pulmones y algunas macromoléculas pueden concentración de este otro fármaco. Un ejemplo de inductores son los
ser eliminadas por ingestión y degradación en células fagocíticas como barbitúricos.
macrófagos. La mayor parte de la eliminación de drogas sigue una Pero también un fármaco puede actuar como inhibidor
cinética de primer orden. Esto es, una fracción o porcentaje cons- enzimático. Hay una enzima con varios sitios de unión y dos fármacos
tante de la droga se elimina del cuerpo durante cada unidad de compitiendo por el mismo lugar de metabolización de la enzima. Si
tiempo [1]. lo utiliza uno, el otro no puede ser metabolizado, por tanto aumentará
su concentración [1;12].
Metabolismo de los fármacos o biotransformación
Metabolización: cambios bioquímicos verificados en el organis- Excreción renal
mo por los cuales los fármacos se convierten en formas más fácil- Afortunadamente, la excreción renal es predecible como una fun-
mente eliminables. La metabolización junto con la excreción ción del aclaramiento de creatinina (en la mayoría de los casos) y la
constituyen los procesos de eliminación [8]. vía metabólica más común para la eliminación de la droga, el
citocromo P450 3A4, no parece estar alterada por un polimorfismo
Fases de metabolización genético clásico. Causas genéticas de farmacocinética aberrante son
I. El organismo trata de inactivar a la molécula. Lo consigue alte- una excepción en vez de la regla, y probablemente contribuyan al
rando la estructura química de esa molécula. Consiste en reacciones de fallo en el tratamiento y toxicidad de la droga con menos frecuencia
oxidación y reducción, hidrólisis, descarboxilación. Al modificar la que factores como pobre adherencia o severidad de la enfermedad
molécula, el resultado va a ser el metabolito, que es un fármaco que ha subyacente.
pasado la primera fase de metabolización.
Capítulo 2 - Farmacocinética básica 57
La cinética de primer orden se diferencia de la cinética de orden La selección del régimen de dosificación inicial para un paciente
cero en que una proporción constante (en vez de un porcentaje) de la con una enfermedad aguda, puede efectuarse de forma empírica de acuer-
droga es eliminado durante cada unidad de tiempo. Una de las drogas do a los datos clínicos, experiencia profesional y criterio del médico o
que se elimina por una cinética de orden cero es el etanol [13]. bien racionalmente de acuerdo a diferentes métodos o estrategias basa-
Debido a que las concentraciones de una droga determinan la ac- das en la aplicación de criterios farmacocinéticos. La titulación de la
tividad y toxicidad de la droga, es importante para el médico entender posología se realiza en algunos casos a partir de las concentraciones
cuánto tiempo dura una droga en el cuerpo después de su administra- séricas de los fármacos y siempre tomando en consideración sus pro-
ción y cómo estarán las concentraciones de la droga en algún mo- piedades farmacocinéticas [16].
mento. Para drogas con eliminación de primer orden, la mayor parte Es generalmente aceptado que, para fármacos que actúan de for-
de la droga es eliminada del cuerpo después de cuatro o cinco vidas ma reversible, la intensidad y la duración del efecto farmacológico
medias. están condicionadas por la concentración de fármaco en el lugar de
acción, también denominado biofase. Puesto que, de forma habitual,
Vida media la biofase no es un lugar fácilmente accesible, suele recurrirse a la
El aclaramiento de la droga es un término de poco significado fisio- determinación de las concentraciones de fármaco en sangre, suero o
lógico para médicos y pacientes, y por eso la tasa de eliminación es plasma, como alternativa razonable, pero no siempre atinada, por
usualmente descripta como una vida media (T½). La vida media es un ejemplo en opioides, ya que éstos fluidos están en contacto directo
término familiar que se aplica a otros procesos con cinética de primer con los receptores y, por tanto, cualquier cambio que se produzca en
orden. El mayor peligro de usar la vida media para describir la elimina- las concentraciones será un reflejo de las modificaciones en el efecto
ción es que la mayoría de las drogas no tienen una vida media única, ya farmacológico. La evolución temporal de las concentraciones está
que tienen vidas medias múltiples. Esto es porque la tasa de elimina- determinada por el conjunto de procesos que sufre el fármaco en el
ción de la droga frecuentemente cambia como una función de tiem- organismo:
po después de la administración. La vida media beta del tiopental es
• Liberación a partir de la forma farmacéutica.
de 6 a 12 horas, mientras que la duración de su efecto no supera los
• Absorción, acceso del fármaco inalterado a la circulación
10-15 minutos cuando se administra en una dosis única. Por ejem-
sistémica.
plo, hay una vida media asociada con la fase de distribución (o alfa)
• Distribución a distintos lugares del organismo, incluyendo la
de la eliminación de la droga, una vida media asociada con la fase de
biofase.
eliminación primaria (o beta) y una vida media para las fases termi-
• Metabolismo del fármaco en el organismo por biotransfor-
nales (gamma, etc.).
mación de la molécula original a uno o varios metabolitos,
Ya que estas fases pueden tener vidas medias muy diferentes, se
más hidrosolubles que suelen ser menos tóxicos y menos efec-
debe tener la precaución de tener claros los conceptos cuando alguien
tivos que el fármaco original y facilita su excreción o sus
diga «una vida media» [14].
metabolitos del organismo por cualquier vía (renal, biliar,
Otro término importante de la farmacocinética no compartimental
salival, etc.).
es el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC). Este térmi-
no puede usarse para calcular el aclaramiento total y los valores de La medida de la concentración del fármaco en el organismo, ge-
vida media para una droga. En adición, AUC es frecuentemente usa- neralmente en plasma, a diferentes tiempos tras su administración,
do para comparar exposiciones de drogas alcanzadas con diferentes origina una curva de concentraciones plasmáticas-tiempo. Cuando
dosis de la droga o para comparar farmacocinética en la presencia o un fármaco se administra por vía intravenosa, ya sea en bolo o perfu-
ausencia de una droga con el potencial de producir una interacción sión, no existe proceso de absorción, pues el fármaco se deposita
farmacocinética. directamente en el torrente circulatorio. Aunque los procesos cinéticos
experimentados por un fármaco en el organismo concurren en el tiem-
Biodisponibilidad po, al principio (parte ascendente de la curva) predomina la absor-
El concepto de biodisponibilidad, ampliamente utilizado en la ac- ción y posteriormente el predominio corresponde a los procesos de
tualidad, expresa la fracción de la dosis administrada que accede en distribución y eliminación (metabolismo y excreción) que en conjun-
forma inalterada a la circulación sistémica y la velocidad a que dicho to reciben el nombre de disposición [17].
acceso se produce. La biodisponibilidad de un fármaco no depende Puesto que, realmente, el efecto farmacológico está en relación
sólo de la absorción sino también de aquellos procesos que disminu- con las concentraciones en el lugar de acción y la concentración
yen su exposición sistémica, como el metabolismo presistémico al plasmática está en equilibrio con la concentración en tejidos, la CME
que se denomina, genéricamente, efecto del «primer paso hepático». representa a la concentración mínima necesaria en los receptores para
Ya que la biodisponibilidad de una dosis intravenosa se asume que es que se produzca el efecto farmacológico deseado; de forma similar,
100% (o una biodisponibilidad fraccional de 1.0), F se calcula mejor la CMT representa la concentración a la cual se comienzan a mani-
como la relación entre las concentraciones de la droga -por ejemplo la festar los efectos indeseables. El tiempo de inicio corresponde al tiem-
AUC- después de administrada por la ruta de interés usualmente oral) po necesario para que se alcance la CME. La intensidad del efecto
comparada con la misma dosis administrada intravenosamente [1;15]. farmacológico es proporcional al número de receptores ocupados, lo
cual queda reflejado en el hecho de que cuanto mayor es la concentra-
Dosificación ción plasmática mayor es la respuesta farmacológica observada (hasta
El objetivo general de la farmacocinética puede resumirse en usar alcanzar un máximo). La duración de la acción farmacológica es la
los datos estudiados para realizar predicciones en la magnitud del diferencia entre el tiempo de inicio de la actividad y el tiempo necesa-
efecto del fármaco. Por tanto, para que pueda hablarse de rio para que la concentración plasmática descienda por debajo de la
farmacocinética es precisa la aplicación de modelos y ecuaciones ma- CME. La insuficiencia renal es el factor responsable de las modifica-
temáticas a los resultados obtenidos en los estudios de absorción, ciones más importantes en la semi-vida de eliminación de los fármacos
distribución, metabolismo y excreción. Pero recordemos siempre que poco metabolizados que se excretan fundamentalmente a través del
estos en general son modelos matemáticos que pueden no se seme- riñón. En estos pacientes es necesaria una aceptación de la posología
jantes al de un organismo humano. a fin de evitar su acumulación en el organismo, sobre todo en el caso
de fármacos potencialmente tóxicos. Habitualmente la posología se fiable, para mejorar la eficacia y seguridad de los tratamientos (ver tam-
ajusta en función de la creatinina sérica o el aclaramiento de creatinina bién capítulos 3, 18, 19, 20).
[1].
Conclusiones
Optimización de la posología Como puntales de la farmacocinética y farmacodinamia, las vías
La individualización de las dosis es una práctica habitual destinada de administración influyen en la absorción, la distribución, el meta-
a mejorar la relación beneficio-riesgo en fármacos con estrecho margen bolismo y la excreción de todos los fármacos que son también afecta-
terapéutico. La variabilidad en el perfil farmacocinético es, con frecuen- dos por la posología, la proporción y cantidad del principio activo así
cia, la causa principal de modificaciones en la respuesta a un tratamien- como la formulación y otros factores farmacéuticos que deben tener-
to farmacológico que va desde la ineficacia a la toxicidad severa. Algunos se en cuenta en la prescripción y la dispensación de cualquier medi-
parámetros farmacocinéticos se relacionan mejor con la respuesta que camento que se ordena a un paciente.
con la dosis administrada, lo que proporciona un índice indirecto, pero
Bibliografía
1. Benet LZ, Kroetz DL, Sheiner LB. Pharmacokinetics: the 11. Wagner JG. Farmacocinética Clínica. Editorial Reverté.
dynamics of drug absorption, distribution, and elimination. Barcelona. 1983.
In JG Hardman, LE Limbird, PB Molinoff, RW Ruddon, 12. Niazi S. Texbook of Biopharmaceutics and Clinical
and AG Gilman, eds. «Goodman and Gilman’s The Phamacokinetics. Appleton Century. New York. 1979.
Pharmacological Basis of Therapeutics». 9º ed. New York, 13. Winter ME. Basic Clinical Pharmacokinetics. Applied
NY. McGraw-Hill. 3-27. 1996. Therapeutics, Inc. Vancouver, WA. 1996.
2. Aiache JM, Besner JG, Buri P, et al. Traîte de Biofarmacie 14. Evans WE. Applied pharmacokinetics. 3º ed. Applied
et Farmacocinetique. Deuxième Èdition. Èditions Vigot. Therapeutics, Vancouver. 1992.
París. 1995. 15. Derendorf H. Pharmacokinetic/Pharmacodynamic
3. Aiache JM, Devissaguet J, Guyot-Hermann AM. Correlation. CRC Press. Boca Raton. USA. 1995.
Biofarmacia. El Manual Moderno. México. 1983. 16. Makoid MC, Vuchetich PJ, Banakar UV. Basic
4. Domenech J, Berrozpe J, Martínez Lanao JM, et al. Pharmacokinetics. http://www.kiwi.creighton.edu/pkinbook/).
Biofarmacia y Farmacocinética. Volumen II: Biofarmacia. 1996-1999.
Editorial Síntesis. 1997. 17. Bourne D. A first Course in Pharmacokinetics and
5. Principles of Clinical Pharmacology. The Warren Grant Biopharmaceutics. http://www.157.142.72.143/gaps/pkbio/).
Magnusson Clinical Center. National Institutes of Health. 1996.
http://www.cc.nih.gov/ccc/principles. 18. López Arbeloa P. Gestión Clínica: de la práctica clínica a la
6. Gibaldi M. Biopharmaceutics and Clinical Pharmacokinetics. gestión de los recursos. Gestión hospitalaria. 11: 2228-2236.
4º ed. Lea & Febiger. Philadelphia. 1991. 2000.
7. Labaune JP. Pharmacocinétique: Principes Fondamentaux. 19. Guillen Salazar S. Integración de los sistemas de informa-
Masson. París. 1993. ción clínico asistenciales con los sistemas de comunicación
8. Ritschel WA. Handbook of Basic Pharmacokinetics. 4º ed. que los soporte. Gestión Hospitalaria. 4: 7583. 1998.
Drug Intelligence Publication. Hamilton. 1992. 20. Tobar F, Godoy Garraza L. Estrategias económicas.
9. Rowland TN, Tozer T. Clinical Pharmacokinetics. Concepts Financiamiento del medicamento. Cuadernos-Médico Socia-
and Applications. 3º ed. Lea & Febiger. Philadelphia. 1995. les. 80: 6791. 2001.
10. Shargel L, Yu A. Applied Biopharmaceutics and
Pharmacokinetics. 4º ed. Appleton & Lange. Norwalk. 1999.
Capítulo 3
Dosificación y efectos adversos de las drogas
¿Por qué hay que saber de farmacología?

Las acciones importantes de los seres humanos generalmente 3. Solubilidad en los tejidos
son el fruto de una planificación cuidadosa. Antes de tomar una deter- 4. Unión a proteínas
minación evaluamos y consideramos los riesgos y beneficios que nos 5. Desarrollo y cambios en la capacidad metabólica tisular
deparará la misma. Sin embargo, rara vez tomamos las mismas precau- 6. Desarrollo y densidad de receptores
ciones cuando elegimos los fármacos para un acontecimiento fortuito.
Es poco frecuente que los médicos ocupados en la emergencia médica ¿POR QUÉ ES NECESARIO CONOCER
preparemos una estrategia ante un enfermo. En general, no justipreciamos LA FARMACOLOGÍA?
el impacto sobre el paciente del acto y menos aún las variaciones que
pueden ejercer durante el incidente las variaciones fisiopatológicas del Porque hay un número de indeterminado de pacientes que se
mismo. Sin embargo, el crear una estrategia adecuada ante cada indivi- complican por no conocer lo básico de la farmacología y otro
duo que debemos medicar debe ser un acto cotidiano. El delinear una porcentaje por desviaciones previsibles de la farmacocinética
estrategia debe ir acompañado por una táctica razonada. normal.
Introducción Los cuatro primeros ítems modifican el volumen de distribu-

La clínica para toda la medicina comprende dos grandes capítu- ción de las drogas, el quinto modifica la excreción y el último, la
los que son: farmacodinamia.
1. el conocimiento de las drogas y
2. el conocimiento del paciente Variaciones individuales
Las variabilidad de los parámetros farmacocinéticos hacen difí-
Para minimizar los riesgos de la aparición de efectos adversos a los cil predecir la magnitud de la respuesta clínica a un fármaco deter-
fármacos es necesario conocer de las mismas -fundamentalmente- su minado. Algunos pacientes pueden metabolizar un fármaco tan
farmacocinética, su farmacodinamia, los efectos colaterales y adversos, rápidamente que no se alcanzan concentraciones terapéuticas ni en
las indicaciones y las contraindicaciones. A su vez, del paciente debe- el plasma ni en los tejidos; en otros casos, el metabolismo puede ser
mos conocer su fisiología normal (geronte, embarazada, recién naci- tan lento que con las dosis habituales se obtienen concentraciones
do), su fisiopatología, su enfermedad quirúrgica y la patología agregada. tóxicas. Por ejemplo, las concentraciones plasmáticas de fenitoína
en el estado estacionario oscilan entre 2.5 y 40 mg/L (de 10 a 160 m
Variaciones farmacocinéticas y farmacodinámicas mol/L) tras administrar la misma dosis (300 mg) a pacientes dife-
Desde el nacimiento hasta la muerte el ser humano esta en cons- rentes. Parte de esta variabilidad se debe -entre otros factores- a
tantes cambios anatomofisiológicos para adaptarse mejor al medio diferencias en la cantidad de citocromo P450, la enzima clave dis-
ambiente o por la degeneración que ocasiona el paso del tiempo. ponible en el hígado y a diferencias en la afinidad de la enzima por el
Desde el punto de vista de la urgencia nos interesan estos cambios, fármaco. Los factores genéticos desempeñan un papel importante
pues ellos nos obligan a modificar en algunos casos estrategias tera- en la determinación de estas diferencias. También contribuyen otros
péuticas, porque producen cambios fisiológicos que aumentan o dismi- factores, como las enfermedades intercurrentes (especialmente las
nuyen las respuestas a las drogas utilizadas por el médico. nefropatías y las hepatopatías crónicas), alteraciones en las proteí-
Básicamente estos cambios alteran dos procesos: el volumen de dis- nas, pH, temperatura, equilibrio ácido-base y las interacciones
tribución (VD) y la excreción, que indirectamente modifican la vida farmacológicas.
media plasmática. Para casi cualquier fármaco la velocidad de metabolismo por
Para ejercer su efecto las drogas deben llegar al sitio de acción, parte de una enzima o sistema enzimático alcanza un límite máximo
generalmente un receptor, desde el lugar de administración. Este trans- (límite de capacidad). A concentraciones terapéuticas, por lo gene-
porte depende básicamente del gasto cardíaco, de la perfusión de los ral sólo se ocupa una pequeña fracción de los centros activos de la
tejidos y del coeficiente de partición tejido-sangre de cada droga. Los enzima, y la velocidad de metabolismo aumenta de manera propor-
cambios farmacocinéticos pueden producir cambios en magnitudes de cional a la concentración plasmática. Sin embargo, en algunas oca-
efectos distintos, en el comienzo del efecto o de la duración de siones, se encuentra ocupada la mayor parte de los centros activos.
acción. En estas circunstancias, la velocidad de metabolismo no aumenta en
En general, los cambios farmacocinéticos y farmacodinámicos son proporción a la concentración plasmática [1].
consecuencia de la maduración y de cambios en la relación agua/proteí-
nas/lípidos de los tejidos. Los principales cambios son:
Dosificación
1. Cambios en la composición corporal El objetivo general de la Farmacocinética puede resumirse en usar
2. Tamaño y flujo sanguíneo tisular los datos estudiados para realizar predicciones en la magnitud del efec-
to del fármaco. Por tanto, para que pueda hablarse de farmacocinética perfusión, no existe proceso de absorción, pues el fármaco se de-
es precisa la aplicación de modelos y ecuaciones matemáticas a los re- posita directamente en el torrente circulatorio. Aunque los procesos
sultados obtenidos en los estudios de absorción, distribución, metabo- cinéticos experimentados por un fármaco en el organismo concurren
lismo y excreción. Pero recordemos siempre que estos en general son en el tiempo, al principio (parte ascendente de la curva) predomina la
modelos matemáticos que pueden no ser semejantes al de un organismo absorción y posteriormente el predominio corresponde a los proce-
humano. sos de distribución y eliminación (metabolismo y excreción) que en
La selección del régimen de dosificación inicial para un pacien- conjunto reciben el nombre de disposición.
te con una enfermedad aguda, puede efectuarse de forma empírica de Puesto que, realmente, el efecto farmacológico está en relación
acuerdo a los datos clínicos, experiencia profesional y criterio del médi- con las concentraciones en el lugar de acción y la concentración
co o bien racionalmente de acuerdo a diferentes métodos o estrate- plasmática está en equilibrio con la concentración en tejidos, la CME
gias basadas en la aplicación de criterios farmacocinéticos. La titulación representa a la concentración mínima necesaria en los receptores para
de la posología se realiza en algunos casos a partir de las observaciones que se produzca el efecto farmacológico deseado; de forma similar,
de la magnitud de la respuesta o más infrecuentemente de las concentra- la CMT representa la concentración a la cual se comienzan a mani-
ciones séricas de los fármacos y siempre tomando en consideración sus festar los efectos indeseables. El tiempo de inicio corresponde al
propiedades farmacocinéticas. tiempo necesario para que se alcance la CME. La intensidad del
Es generalmente aceptado que, para fármacos que actúan de efecto farmacológico es proporcional al número de receptores ocu-
forma reversible, la intensidad y la duración del efecto farmacológico pados, lo cual queda reflejado en el hecho de que cuanto mayor es la
están condicionadas por la concentración de fármaco en el lugar de concentración plasmática mayor es la respuesta farmacológica obser-
acción, también denominado biofase. Puesto que, de forma habi- vada (hasta alcanzar un máximo). La duración de la acción
tual, la biofase no es un lugar fácilmente accesible, suele recurrirse farmacológica es la diferencia entre el tiempo de inicio de la actividad y
a la determinación de las concentraciones de fármaco en sangre, suero el tiempo necesario para que la concentración plasmática descienda por
o plasma, como alternativa razonable, pero no siempre atinada, por debajo de la CME.
ejemplo en opioides, ya que éstos fluidos están en contacto directo La insuficiencia renal es el factor responsable de las modifica-
con los receptores y, por tanto, cualquier cambio que se produzca en ciones más importantes en la semi-vida de eliminación de los
las concentraciones será un reflejo de las modificaciones en el efec- fármacos poco metabolizados que se excretan fundamentalmente a
to farmacológico. La evolución temporal de las concentraciones está través del riñón. En estos pacientes es necesaria una aceptación de
determinada por el conjunto de procesos que sufre el fármaco en el la posología a fin de evitar su acumulación en el organismo, sobre
organismo, que ya hemos descrito más arriba: todo en el caso de fármacos potencialmente tóxicos. Habitualmente
la posología se ajusta en función de la creatinina sérica o el aclara-
• Liberación a partir de la forma farmacéutica
miento de creatinina [2].
• Absorción, acceso del fármaco inalterado a la circulación
sistémica
• Distribución a distintos lugares del organismo, incluyendo
Optimización de la posología
La individualización de las dosis es una práctica habitual destinada
la biofase
a mejorar la relación beneficio-riesgo en fármacos con estrecho margen
• Metabolismo del fármaco en el organismo por
terapéutico. La variabilidad en el perfil farmacocinético es, con frecuen-
biotransformación de la molécula original a uno o varios
cia, la causa principal de modificaciones en la respuesta a un tratamien-
metabolitos, más hidrosolubles que suelen ser menos tóxi-
to farmacológico que va desde la ineficacia a la toxicidad severa. Algunos
cos y menos efectivos que el fármaco original y facilita su
parámetros farmacocinéticos se relacionan mejor con la respuesta que
excreción o sus metabolitos del organismo por cualquier vía
con la dosis administrada, lo que proporciona un índice indirecto,
(renal, biliar, salival, etc.)
pero fiable, para mejorar la eficacia y seguridad de los tratamientos
La medida de la concentración del fármaco en el organismo, ge- [3]. Los métodos de dosificación «a priori» utilizan características
neralmente en plasma, a diferentes tiempos tras su administración, conocidas del fármaco, del paciente y de la enfermedad que influyen en
origina una curva de concentraciones plasmáticas-tiempo. Cuando los parámetros farmacocinéticos. Estos métodos se utilizan habi-
un fármaco se administra por vía intravenosa, ya sea en bolo o en tualmente para el ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia
Peso Superficie Cabeza Tronco Miembro Miembro Relación

Grupo Superficie
Kg. corporal m3 % Superior % Inferior % Superficie Corporal/peso
corporal %
Neonato 1a3 0.2 21 30 19 28 0.066
Lactante 3-15 0.45 19 32 19 30 0.045
Niño 2 a 10 años 15 a 30 1.05 15 32 19 34 0.036
Niño 10 a 14 años 30 a 50 1.25 13 32 19 36 0.025
Adulto mayor 17 años 50 a + + de 1.75 10 32 19 37 0.025
Tabla Nº 1: Relaciones corporales a través de los años

Capítulo 3 - Dosificación y efectos adversos de las drogas 61
renal y, con mayores dificultades, en la insuficiencia hepática. La mación de los parámetros farmacocinéticos de población con los datos
farmacocinética de poblaciones es de gran utilidad ante la posibili- de las concentraciones séricas determinadas en el paciente para obtener
dad que ofrece de incluir diversas covariables que mejoran las estimadas de los parámetros farmacocinéticos individuales. Este
significativamente la capacidad de predicción. proceso puede repetirse a medida que se dispone de más información
Los estudios farmacocinéticos convencionales en pacientes, es- hasta que las concentraciones séricas observadas y la respuesta clínica
pecialmente en algunos subgrupos de población (pacientes críticos, se consideren aceptables. La correcta implementación de estas técnicas
niños, ancianos, etc.), presentan muchas dificultades. La caracteri- bayesianas requiere disponer de estimadas exactas y precisas de los tres
zación de los parámetros farmacocinéticos de población tiene su tipos de parámetros de población que caracterizan el comportamiento
aplicación más importante en el campo de la dosificación de medi- cinético del fármaco. Es importante considerar que las estimadas de
camentos, tanto en el diseño del régimen inicial, «dosificación a estos parámetros deberán ser obtenidas a partir de datos proceden-
priori», como en la individualización o titulación de la posología de tes de poblaciones específicas de pacientes de características simi-
las drogas con escaso margen de seguridad, sobre todo en paciente lares a las de la población sobre la que se aplican las técnicas bayesianas.
en emergencia o bajo anestesia [1;3]. La farmacocinética de poblaciones proporciona n instrumento esencial
Cuando se establece un régimen inicial de dosificación interesa pre- y con enormes perspectivas de futuro ya que permitirá considerar todas
decir las concentraciones séricas que se pueden alcanzar, así como la aquellas covariables que hayan demostrado influir significativamente
posibilidad de que éstas se sitúen fuera del intervalo o ventana terapéu- en la cinética de disposición del fármaco. Con ello se debería conseguir
tica a fin de prever la necesidad y frecuencia de seguimiento del pacien- un descenso de la variabilidad de las concentraciones predichas y por
te. Habitualmente se utilizan los parámetros de efectos fijos (hipotensión, tanto asegurase una optimización de la posología [5].
apnea, bradicardia, etc.) para establecer las pautas de dosificación ini- Estos métodos han sido aplicados en diferentes campos de la
ciales; no obstante, de esta forma se predice únicamente la curva media terapéutica y especialmente en el tratamiento de las enfermedades in-
de concentraciones, de la cual puede diferir significa-tivamente la evo- fecciosas en pacientes de UCI, grandes quemados, pacientes
lución de las concentraciones del fármaco en un determinado pa- hematológicos, neonatos, etc. La aplicación de criterios farmacociné-
ciente. Sólo el conocimiento de los parámetros de efectos aleatorios ticos en la planificación de los esquemas posológicos y en el segui-
permite estimar en qué medida puede desviarse del valor medio la con- miento del tratamiento mejora la calidad de la prescripción y reduce
centración sérica que realmente se va a alcanzar en cada paciente. Se los costos sanitarios.
puede afirmar, por tanto, que los parámetros de efectos aleatorios
interindividuales constituyen un indicador muy útil para la seguridad Toma de decisiones terapéuticas
del fármaco, mientras que los parámetros de efectos aleatorios residuales Las decisiones terapéuticas se encuentran entre las decisiones más
permiten establecer límites de modificaciones mínimas en la dosifica- difíciles en la práctica médica y constituyen una parte esencial de la
ción y ayudan predecir y/o a identificar errores en la determinación de medicina.
las concentraciones séricas [4].
En los últimos años se han desarrollado diferentes estrategias que ¿Por qué se debe tratar al paciente y con qué fármaco?
facilitan la optimización de la posología a partir de la determinación de La primera tarea terapéutica del médico consiste en determinar si el
las concentraciones séricas de fármacos o de sus metabolitos. Las téc- paciente tiene un trastorno que se beneficiaría con el tratamiento
nicas bayesianas han demostrado presentar la mejor capacidad predictiva farmacológico. Para algunas afecciones no existe un tratamiento es-
y constituyen una aplicación del teorema de Bayes a la estimación de pecífico de la enfermedad, aunque el tratamiento sintomático pueda
los parámetros farmacocinéticos individuales. Actualmente los méto- ser útil. Si está indicado el tratamiento, el médico tiene entonces que
dos bayesianos están incorporados en diversos programas informáticos considerar sus efectos adversos y decidir si el tratamiento debería
de farmacocinética clínica. En esencia, este método combina la infor- prescribirse [1].
Dosis prescripta Cooperación del paciente Mecanismo Definición Componentes

Errores de medicación de la respuesta
Sistemas integrados
Ritmo y magnitud de la absorción Sistémico Efecto
entre sí: Sistema nervioso,
Tamaño y composición corporal sobre un sistema
cardiovascular. etc.
Dosis administrada Distribución en fluidos biológicos
Unión en plasma y tejidos Actividad metabólica,
Efecto sobre
Ritmo de eliminación Tisular crecimiento, secreción,
una función de los
contracción-dilatación.
tejidos
Variables fisiológicas
Factores patológicos Sustancias bioquímicas
Concentración en Factores genéticos ligadas al sitio de acción:
Celular Transducción canal iónico, proteína G,
el sitio de acción Interacción con otros fármacos
enzima, etc.
Desarrollo de tolerancia
Interacción con
Interacción fármaco-receptor Molecular el sitio de acción Receptor, canal iónico,
Intensidad de efecto Estado funcional molecular enzima, etc.
Efectos placebo del fármaco
Tabla Nº 2: Factores que modifican el efecto farmacológico Tabla Nº 3: Niveles de acción de los fármacos [6]
¿Cuáles son los costos y los beneficios esperados del • Pocos días después de la exposición (p.ej., enfermedad del
tratamiento? suero debido a antitoxinas anticobra equina, un exantema por
El médico tiene que sopesar: ampicilina en pacientes con mononucleosis infecciosa)
• Los posibles beneficios del tratamiento para el paciente • Después de un tratamiento crónico (p. ej., síndrome de
• El riesgo de los efectos adversos Cushing iatrogénico después de tratamiento crónico con
• El costo de salud si el tratamiento produce efectos adversos glucocorticoides)
• El costo económico • Tras la interrupción del tratamiento (p.ej., síndromes de
Habitualmente, los beneficios del tratamiento son la utilidad para supresión por benzodiazepinas o inhibidores de la recaptación
un paciente concreto, como por ejemplo liberarse del dolor. Sin embar- de 5 hidroxitriptamina)
go, hay circunstancias en que los beneficios corresponden a la sociedad • En generaciones subsiguientes (p. ej., focomelia con la
como un todo (p. ej., las vacunas reducen la prevalencia de la enferme- talidomida, embriopatía retinoide)
dad en la comunidad). Ciertos efectos adversos, como la anafilaxia y la aplasia de la
Los costos inciden sobre: medula ósea, son efectos adversos característicos de fármacos.
• El individuo, que puede sufrir efectos adversos La causa de un efecto adverso reversible es con mayor probabi-
• La sociedad, si el gobierno o las organizaciones aseguradoras lidad un fármaco si dicho efecto desaparece después de interrumpir
pagan los fármacos caros la administración del fármaco (desestimulación) y reaparece des-
pués cuando se reinicia su administración. Un fármaco es el respon-
Detección de las reacciones adversas a fár- sable más probable de un efecto adverso:
macos • Si se sabe bien que dicho efecto adverso ocurre con el fármaco
Las reacciones adversas a fármacos imitan con frecuencia en- • Si el efecto adverso se ha identificado como propio de una
fermedades ordinarias. Las reacciones graves tienden a afectar a: clase de fármacos y el fármaco sospechoso se parece a dicha
• Sistemas en los que existe una rápida proliferación celular (p.ej., clase (p.ej., la tos es un efecto adverso asociado con los
la piel, el sistema hematopoyético y el revestimiento intestinal) inhibidores de la enzima conversora o convertidora de
• Sistemas donde los fármacos se detoxifican o metabolizan angiotensina)
y se excretan (p.ej., el hígado y los riñones) La mayoría encaja en ese esquema, aunque algunos pueden ajus-
Ejemplos típicos son efectos adversos, en especial los poco fre- tarse a más de una categoría, mientras que otros pueden ser difíciles
cuentes, pueden ser difíciles de diagnosticar. Los médicos tienen de clasificar. Los efectos adversos clasificados como poco frecuen-
que considerar si cualquier efecto asociado con el uso de un nuevo tes son impredecibles, sin relación con la dosis y a menudo graves,
fármaco es causado por éste. No obstante, puesto que un médico por ejemplo, la anafilaxia, que puede conducir a un colapso
general podría trabajar toda su vida sin atender un caso de anemia cardiovascular mortal), la insuficiencia renal y hepática y la supre-
aplásica, la detección de las reacciones farmacológicas adversas sión de la medula ósea [6].
comunes y no comunes requiere vigilancia por parte del paciente, el
médico, el farmacéutico y otros profesionales sanitarios. Interacciones droga-paciente
Las reacciones adversas son muy evidentes cuando son dramá- Hay variaciones en la magnitud del efecto de las drogas que
ticas, difieren de la enfermedad natural y son de comienzo rápido. dependen de diversos factores. Algunos de ellos están relacionados
Una reacción anafiláctica que aparece a los pocos minutos de con el estado general del paciente y dependen de las variaciones
una inyección de penicilina y se caracteriza por edema tisular, fisiológicas o fisiopatológicas [1;3].
broncoespasmo y colapso cardiovascular es obviamente un efecto El fin de la evaluación preoperatoria del paciente es:
adverso. Es mucho más problemático detectar efectos adversos, que • Optimizar el estado del paciente.
aparecen solo después de un tratamiento prolongado, o los de co- • Reducir la morbimortalidad.
mienzo larvado, y es incluso más difícil detectar efectos adversos • Elaborar una estrategia.
que ocurren después de interrumpir la administración del fármaco. • Elaborar una táctica para su manejo.
Los efectos adversos que simulan una enfermedad de presentación
natural son más difíciles de detectar que los que tienen rasgos carac- ¿Cómo podemos entender que las drogas tengan
terísticos, y cuanto más común es la enfermedad, tanto más difícil es diferente magnitud de respuesta?
reconocer cualquier aumento debido al fármaco. El rarísimo defecto Retomamos el concepto de que «La variabilidad del efecto de
de la focomelia causada por la talidomida fue observado enseguida un medicamento se debe a las diferentes concentraciones que al mis-
por clínicos experimentados. En contraste el aumento de riesgo de mo tiempo alcanza en el sitio de acción o receptor, puede desenca-
espina bífida en bebés nacidos de mujeres que utilizaban el fármaco denar respuestas fisiofarmacológicas distintas».
antiepiléptico valproato sódico durante el embarazo sólo pudo ser Esta variabilidad es un serio problema cuando se introducen drogas
verificado mediante estudios clínicos cuidadosamente diseñados. en el organismo y pueden provocar:
Si el período de tiempo entre la exposición de un fármaco y un • Falta de eficacia
efecto adverso es característico de una acción concreta, lo más pro- • Efectos adversos inesperados
bable es que el fármaco sea la causa.
Para decidir si un efecto adverso que aparece con el tratamiento se Tres causas de variabilidad son dependientes del paciente:
debe a éste, tiene que tenerse en cuenta su curso temporal en relación • Edad
con su naturaleza y su exposición al fármaco. • Factores genéticos
Un efecto adverso que ocurre antes de la exposición no puede ser • Estados fisiológicos y patológicos (p. ej., obesidad, embara-
usado por el fármaco. Los efectos adversos pueden aparecer: zo, hepatopatías, hipovolemia, hipotermia, acidosis, etc.)
• Poco después de la exposición (p. ej., anafilaxia a la inyección La edad puede afectar distintas etapas, tanto farmacodinámicas
de vancomicina: Síndrome del «hombre rojo vasodilatación (más o menos sitios de acción) como farmacocinéticas.
y colapso previo a una anestesia)
Las alteraciones con respecto a la edad son muchas e incluso algu- drogas es evidente que los mismos responden a etiologías múltiples.
nas son poco conocidas aún, pero creemos necesario resaltar las más En efecto, no interviene solo en su génesis la cuantía de la dosis
frecuentes como guía para detectar otras posibilidades. administrada, sino que, esquemáticamente, se puede afirmar que al
igual que en todos los fenómenos biológicos, hay que considerar
Detección de las reacciones adversas a fármacos además la naturaleza o característica del organismo que recibe la droga.
Riesgo es la posibilidad de sufrir daño ante un hecho que impli- El efecto farmacológico es un fenómeno estadístico. El efecto indi-
ca peligro, el usar el término implica hacer una estimación de una vidual es una apreciación relativa del efecto en un universo; es una pro-
lesión específica y potencial. babilidad de que el fenómeno ocurra dentro de ciertos límites.
Factor de riesgo es una característica asociada con mayor pro-
babilidad de morbimortalidad, pero no identifica en quién ¿La unión droga receptor siempre genera efectos
específicamente ocurrirá alguna complicación, requiriéndose de una deseados?
evaluación y predicción individualizada. No. Puede ser que algún efecto sea no deseado y a veces este
La elección racional de los agentes terapéuticos exige algunos re- efecto puede ser adverso o tóxico. Efecto deseado: Es el que bus-
quisitos previos: camos.
Efecto colateral: Es un efecto no buscado, pero que está dentro
• Diagnóstico preciso
de las acciones del fármaco y que aparece como extensión de su
• Conocimientos de la fisiopatología del paciente
acción farmacológico. Es decir que son efectos inevitables de la
• Conocimiento de la acción de los fármacos en pacientes
acción de los fármacos cuya repercusión en el organismo puede ser
normales y enfermos
adversa o no, pero que siempre está presente y cuya magnitud de-
• Confiabilidad en la calidad de la elaboración del producto
pende de una importante cantidad de factores.
farmacéutico utilizado
El efecto tóxico puede ser por sobredosis o por disminución de
• Evaluar la eficacia del tratamiento y sus efectos tóxicos y
la sensibilidad del paciente, idiosincrasia, alergia, etc. Es un efecto
así establecer las normas para su prosecución
definido como perjudicial para el organismo.
Pese a seguir todos estos pasos el éxito terapéutico no es siem- Veamos un ejemplo diario. ¿Cuál es el efecto deseado de la
pre posible. El uso de las drogas entraña un potencial efecto tóxico, atropina? Una respuesta lógica es la de disminuir las secreciones
ya que no existen drogas libres de toxicidad o efectos colaterales salivales en la premedicación. Por lo tanto la taquicardia es un efecto
que puedan producir efectos indeseables y pueden provocar serias no deseado, que se transforma en adverso cuando nuestro paciente
consecuencias en la salud del paciente, de carácter imprevisibles, en es un cardiópata en el cual el aumento del consumo de oxígeno puede
algunas circunstancias. ser perjudicial. Pero si nuestro paciente está bradicárdico, la
La utilidad terapéutica de un fármaco depende fundamentalmente taquicardia de la atropina es el efecto buscado y la sequedad bucal
de su capacidad para producir los efectos deseados, sólo con un mínimo es un efecto indeseable. La excitación psicomotriz y la posterior
de efectos no deseados adversos. Esta propiedad de los fármacos se depresión del SNC es un efecto tóxico del fármaco ya que se ve en
denomina margen de seguridad. El margen de seguridad a menudo está general fuera del rango terapéutico.
sujeto a amplias variaciones entre los diferentes pacientes y aún en
el mismo enfermo. ¿Cómo detectamos las reacciones adversas a los
Los efectos adversos de los agentes farmacológicos empleados fármacos?
en la terapéutica son considerados como parte integrante e inseparable Las reacciones adversas a fármacos imitan con frecuencia en-
de su acción farmacológica. Al analizar los efectos adversos de las fermedades ordinarias.
Tipo de efecto Definición Ejemplos
Extensión de su Efectos adversos cuya aparición es previsible y común Hipoglucemia por la acción de la insulina.
acción farmacológica por la farmacología de la droga y depende de la dosis o Taquicardia de la atropina. Bradicardia de los
de la sensibilidad del paciente. Rara vez son peligrosos. beta bloqueantes.
Efectos adversos cuando se interrumpe bruscamente el Arritmias por retiro de betabloqueantes.

De supresión tratamiento, generalmente están implicados mecanismos Hipertensión por supresión de clonidina.
de regulación de receptores.
Anafilaxia por penicilínicos. Reacciones

Efectos adversos que aparecen en forma impredecible,
Poco frecuentes anafilactoides no inmunológicas. Necrosis
no están relacionados con la dosis y tienen a menudo una
hepática por Halotano, Nefropatías y supresión
elevada incidencia de morbimortalidad.
de la médula ósea por Daines.
Efectos adversos que sólo se presentan durante el Síndrome de Cushing con los glucocorticoides.
Crónicos Discinesia orofacial por los neurolépticos.
tratamiento prolongado.
Aparecen ajenos al tratamiento en los hijos o tiempo Neoplasias por agentes alquilantes usados para
Diferidos después de suspendida la droga el Hodgkin. Malformaciones por la fenitoína.
Tabla Nº 4: Tipos de efectos adversos

Las reacciones graves tienden a afectar a: Ciertos efectos adversos, como la anafilaxia y la aplasia de la
medula ósea, son efectos adversos característicos de fármacos. La
• Sistemas en los que existe una rápida proliferación celular
causa de un efecto adverso reversible es con mayor probabilidad un
(p.ej., la piel, el sistema hematopoyético y el revestimiento
fármaco si dicho efecto desaparece después de interrumpir la admi-
intestinal)
nistración del fármaco (desestimulación) y reaparece después cuan-
• Sistemas donde los fármacos son detoxifican o metabolizan
do se reinicia su administración (reestimulación).
y se excretan (p.ej., el hígado y los riñones)
Ejemplos típicos son efectos adversos, en especial los poco fre- ¿Cómo podemos explicar la incidencia distinta de
cuentes, pueden ser difíciles de diagnosticar. Los médicos tienen efectos adversos?
que considerar si cualquier efecto asociado con el uso de un nuevo Existen una serie de individuos que son particularmente sensi-
fármaco es causado por éste. No obstante, puesto que un médico bles o resistentes a un fármaco, es decir, que reaccionan en una for-
general podría trabajar toda su vida sin atender un caso de anemia ma distinta. Para describir a esas personas se usan términos
aplásica, la detección de las reacciones farmacológicas adversas específicos que se han ido modificando en relación con mejores co-
comunes y no comunes requiere vigilancia por parte del paciente, el nocimientos de la etiología de los mismos. Su nomenclatura todavía
médico, el farmacéutico y otros profesionales sanitarios. no es clara. El paciente es hiperreactivo si el compuesto produce un
efecto con poca cantidad del fármaco. Los individuos resistentes a
¿Todos los efectos adversos se presentan al mismo los efectos del medicamento se denominan hiporeactivos.
tiempo?
Las reacciones adversas son muy evidentes cuando son dramáticas, Tolerancia y taquifilaxia
difieren de la enfermedad natural y son de comienzo rápido Una reac- La tolerancia implica el desarrollo de una menor respuesta,
ción anafiláctica que aparece a los pocos minutos de una inyección de hiporreactividad adquirida por el paciente como resultado de la ad-
penicilina y se caracteriza por edema tisular, broncoespasmo y colapso ministración de un fármaco. La taquifilaxia implica una tolerancia
cardiovascular es obviamente un efecto adverso. Es mucho más proble- aguda que se desarrolla rápidamente (una o dos dosis).
mático detectar efectos adversos, que aparecen solo después de un tra-
tamiento prolongado, o los de comienzo larvado, y es incluso más difícil Idiosincrasia
detectar efectos adversos que ocurren después de interrumpir la admi- La idiosincrasia describe el efecto inusual de un fármaco, inde-
nistración del fármaco. pendientemente de su intensidad o dosificación en una pequeña par-
Los efectos adversos que simulan una enfermedad de presenta- te de la población.
ción natural son más difíciles de detectar que los que tienen rasgos Este término a menudo se confunde con alergia medicamentosa,
característicos, y cuanto más común es la enfermedad, tanto más difí- pero se diferencia de ésta, en que ésta regida por mecanismos sub-
cil es reconocer cualquier aumento debido al fármaco. El rarísimo de- yacentes frecuentemente de origen genético y no es consecuencia a
fecto de la focomelia causada por la talidomida fue observado enseguida una exposición previa al fármaco, como sucede en la alergia verdadera.
por clínicos experimentados. En contraste el aumento de riesgo de espi- Por ejemplo, los pacientes de raza negra pueden desarrollar una ane-
na bífida en bebés nacidos de mujeres que utilizaban el fármaco mia hemolítica grave cuando se lo médica con primaquina, agente
antiepiléptico valproato sódico durante el embarazo sólo pudo ser antipalúdico, pues estos individuos tienen una diferencia enzimática que
verificado mediante estudios clínicos cuidadosamente diseñados. altera la destrucción del fármaco e inducen a la destrucción de los gló-
bulos rojos del paciente.
¿Hay relación entre la exposición al fármaco y el efecto
indeseable? ¿Cómo entendemos entonces la toxicidad?
Algunos pacientes son más susceptibles que otros a los efectos ad- Es un efecto definido como perjudicial para el organismo y pue-
versos de los fármacos Si el período de tiempo entre la exposición de un de dividirse en res formas: agudo, subcrónico y crónico.
fármaco y un efecto adverso es característico de una acción concreta, lo La toxicidad aguda es un efecto adverso que acontece en las
más probable es que el fármaco sea la causa. Para decidir si un efecto primeras 24 horas de administrada la droga.
adverso que aparece con el tratamiento se debe a éste, tiene que tenerse Las formas subcrónicas o crónicas aparecen más allá de este
en cuenta su curso temporal en relación con su naturaleza y su exposi- lapso, pueden aparecer en días, semanas, meses o años posteriores.
ción al fármaco. Un efecto adverso que ocurre antes de la exposición no Aunque la definición es imprecisa, la misma es útil, pues a menudo
puede ser usado por el fármaco. da una indicación de la peligrosidad de los efectos tóxicos.
Los efectos adversos pueden aparecer: Algunos pacientes son expuestos durante horas a altas dosis de
• Poco después de la exposición (p.ej., anafilaxia a la penicilina, anestésicos inhalatorios (halotano, isofluorano, óxido nitroso, etc.). Ellos
vasodilatación y colapso tras una inyección de vancomicina: el pueden padecer infrecuentes reacciones tóxicas fulminantes, como
«hombre rojo») algún tipo de hepatitis. En cambio, el personal de quirófano está
• Pocos días después de la exposición (p.ej., enfermedad del expuesto crónicamente, meses o años, a la exposición de estos agen-
suero debido a antitoxinas anticobra equina, un exantema por tes inhalatorios y puede sufrir trastornos del SNC o en las mujeres
ampicilina en pacientes con mononucleosis infecciosa) embarazadas alteraciones genéticas en el feto.
• Después de un tratamiento crónico (p. ej., síndrome de Los efectos tóxicos de las drogas se producen por extensión de se
Cushing iatrogénico después de tratamiento crónico con acción farmacológica, por irritación tanto en la vía de administración o
glucocorticoides) excreción, o por mecanismos inmunológicos o alérgicos. La toxicidad
• Tras la interrupción del tratamiento (p.ej., síndromes de puede estar desencadenada por el producto original o por sus metabolitos.
supresión por benzodiazepinas o inhibidores de la Ésta puede ser producida por la acumulación indebida, por ejemplo por
recaptación de 5 hidroxitriptamina fallas en la destrucción o eliminación de la droga que el médico puede
• En generaciones subsiguientes (p. ej., focomelia con la en algunas circunstancias prever, pero en otras, es imposible su detec-
talidomida, embriopatía retinoide) ción clínica o con estudios de laboratorio usuales.
Un ejemplo puede ser la acumulación del ión fluoride (F-), resi- liberadores de histamina por activación NO inmunológica de los
duo metabólico de los anestésicos inhalatorios, halotano, enfluorano mastocitos. Estas reacciones anafilactoides pueden ser tan graves
e isofluorano, causante de insuficiencia renal aguda. Esta como las anteriores, pero tienden a ser autolimitadas, teniendo en
metabolización puede estar alterada por mecanismos genéticos o in- cuenta que la histamina liberada es destruida en pocos minutos (3 a
ducidos durante el tratamiento medicamentoso, que alteran la des- 10) por el organismo. Lo importante a tener presente es que la gra-
trucción o metabolismo de la droga a través de la formación de vedad de las respuestas orgánicas no se relaciona con la cantidad de
productos tóxicos celulares, como los radicales libres de oxígeno y droga administrada. Dosis muy alejadas de las supuestamente tóxi-
sustancias con poder carcinogenético o mutágeno, que podrían alte- cas, pueden desencadenar reacciones fatales. Muchas sustancias li-
rar los cromosomas fetales en la mujer embarazada. beradas en la respuesta inmunológica verdadera no se liberan en
En los últimos años, se ha logrado un mejor conocimiento sobre estas circunstancias.
el papel de los mecanismos inmunológicos en la acción tóxica de Lo que ensombrece aún más la impredictibilidad de este tipo de
algunas drogas. Las bases inmunológicas cumplen un papel princi- reacciones es que en realidad puede ser imposible distinguir
pal en la comprensión de estos procesos. El conocimiento de estos clínicamente una reacción anafiláctica verdadera, de una reacción
procesos sigue desarrollándose y no sería extraño que se descubran químicamente mediada. Algunas drogas como morfina, meperidina,
mecanismos distintos en algún tiempo. succinilcolina, atracurio, pueden desencadenar ambos tipos de reac-
ciones. Con el tiopental el 20%, son reacciones verdaderas y el 70%
Toxicidad con base inmunológica o alérgica son anafilactoides. El 10% son reacciones inmunológicas de otro tipo.
Muchas de las drogas utilizadas por el médico pueden causar la Las variaciones en el efecto final de las drogas están sujetas a dema-
liberación de histamina. Esta sustancia que se encuentra en los tejidos siadas variables para poder preverlas a todas. El médico debe estar
de los seres humanos y animales, que es capaz de producir una serie de preparado para detectar tempranamente y tratar en forma efectiva.
alteraciones de diversa gravedad, dependiente de características quími- Pero un número indefinido puede aparecer en forma imprevista y bajo
cas de las drogas, de las vías y velocidad de administración y estado distintas apariencias, que hacen a veces imposible su detección, pu-
fisiopatológico del paciente. diendo deteriorar la salud del paciente a nuestro cuidado.
No es despreciable la calidad de fabricación del producto comer-
cial, ya que una deficiente preparación del medicamento conlleva el pe- Concepto fundamental
ligro de que impurezas de la droga sean las responsables de reacciones
alérgicas graves. La liberación de histamina por drogas se puede deber Algunos pacientes son más susceptibles que otros
a mecanismos inmunológicos o químicos (no inmunológicos). Dado a los efectos adversos de los fármacos
que toda medicación administrada capaz de provocar liberación de
histamina, lo hace en forma imprevisible, se deben evaluar posibles Los beneficios de cualquier tratamiento tienen que ser sopesa-
alternativas para la elección de las drogas a utilizar en determinados dos siempre frente a cualquier daño que puedan causar. Las perso-
pacientes, cuando es posible conocer a través del mismo o familiares nas que son particularmente susceptibles a efectos adversos son,
durante la visita preanestésica, la posibilidad cierta de antecedentes entre otras, los fetos de las mujeres embarazadas, los pacientes con
«alérgicos» para algunas sustancias. El término «alergia» engloba para afecciones preexistentes o defectos genéticos de enzimas y los pa-
el paciente muchos procesos que realmente tienen poca base científica. cientes que ya están tomando fármacos.
Se acusa a la alergia muchas veces, pero en realidad los efectos indesea-
bles se deben a sobredosificaciones, interacciones medicamentosas, efec- Afecciones preexistentes
tos colaterales tóxicos con ninguna base inmunológica, etc. Las afecciones preexistentes, como por ejemplo enfermedades
hepáticas o renales, pueden modificar el perfil de efectos adversos ya
Liberación por mecanismos inmunológicos que el fármaco puede estar presente en el cuerpo en una concentración
La histamina es liberada por una célula llamada mastocito, en la superior durante un tiempo más prolongado como consecuencia de
que es almacenada por la interacción de un antígeno (sustancia una reducción del metabolismo o la excreción, predisponiendo al pa-
endógena que responde a la alergia). ciente a padecer más efectos adversos farmacológicos de tipo A (au-
Esta liberación de histamina es el inicio de la respuesta del or- mentos). Los afectos adversos de algunos fármacos también son más
ganismo a la presencia de una sustancia que no reconoce como pro- comunes en pacientes con insuficiencia de órganos. Por ejemplo, es
pia (antígeno). Cuando se produce la unión del antígeno con Ig E se más probable que la amilorida (un diurético ahorrador de potasio),
produce una secuencia compleja de resultados que conducen a la cause hiperpotasemia en pacientes con deterioro renal, porque la ex-
liberación de otras sustancias, prostaglandinas, cininas, leucotrienos, creción de K+ ya está comprometida. Además, los depresores del SNC
factores quimiotácticos que actúan sobre distintos órganos produ- como el de diazepám pueden precipitar una encefalopatía hepática en
ciendo enrojecimiento e hinchazón de la piel, hiper o hipotensión, pacientes con función hepática gravemente comprometida e insufi-
estimulación o inhibición cardíaca, contracción de las vías aéreas ciencia respiratoria en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva
con dificultad para que entre el aire (broncoespasmo). grave que dependen del estímulo hipóxico para mantener la ventila-
Se puede observar aumentados de leve a moderadamente de los ción [7].
niveles en la sangre de histamina en el 60% de las veces que se
realiza anestesia general. Defectos enzimáticos determinados genéticamente
Los basófilos, otras células implicadas en la anafilaxia, tam- Estos defectos pueden convertir la farmacoterapia en peligrosa y a
bién liberan estos mediadores. veces en letal. Estos defectos incluyen las diversas formas de defi-
La perpetuación de esta reacción puede producir la muerte del ciencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD), que es un rasgo
paciente pese a un correcto tratamiento. recesivo ligado al cromosoma X que se manifiesta por lo tanto en los
varones. Oxidantes como el ácido acetilsalicílico, la primaquina y la
Liberación por mecanismos no inmunológicos o química dapsona pueden causar una intensa hemólisis en personas con este
La respuesta no inmunológica o química, también llamada defecto, las cuales suelen ser de origen mediterráneo, africano, o del
anafilactoide, puede ser desencadenada por diversos fármacos, sudeste asiático.
Interacciones farmacológicas
Las interacciones medicamentosas propiamente dicha ocurren tras de los receptores, desaferentación y atrofia neurológica, menor ca-
la administración simultánea de dos o más fármacos. Como conse- pacidad del hígado para los procesos de detoxicación y del riñón
cuencia de las mismas se puede producir un aumento o una disminución para eliminación de drogas y sus metabolitos [6;8].
de los efectos, que a su vez pueden ser beneficiosos o perjudiciales para El envejecimiento causa una serie de cambios en el organismo
el paciente. De esta forma, las interacciones medicamentosas pueden que altera la respuesta al estrés quirúrgico y a los medicamentos. No
originar cambios cuantitativos y/o cualitativos en las acciones de los es que la edad produzca necesariamente un estado de enfermedad de-
fármacos, que difieren ampliamente de los efectos observados cuando nominado vejez, sino que los cambios parecen ser parte de un proce-
se los administran individualmente. so natural que es más o menos rápido según los individuos. Sin
A partir de estas afirmaciones iniciales, se ha demostrado que la embargo, la edad cronológica no es el único parámetro que tenemos
incidencia de este tipo de interacción medicamentosa se incrementa para asumir un «estado de disfunción» anticipadamente a una prueba
en forma exponencial según el número de fármacos, siendo su inci- fisiológica. Dos pacientes de 65 años pueden reaccionar hemodiná-
dencia aproximada del 4% cuando se administran menos de 5 fármacos micamente de manera muy diferente ante la inyección de una misma
conjuntamente, aumentando a un 45% cuando el número de fármacos dosis de un opiáceo y eliminarla en tiempos totalmente dispares, sin
está entre 10 y 20 [8]. que ésto implique una verdadera patología, sino sólo diferentes gra-
Sin embargo, la polifarmacia está justificada en algunos casos, dos de envejecimiento [11].
puesto que con ella se logra un aumento de los efectos beneficiosos Fármacos que inhiben el citocromo P-450 son, entre otros, los
de los fármacos, disminuyendo a su vez los efectos indeseables de los agentes antibacterianos eritromicina, cotrimoxazol y ciprofloxacino,
mismos. Este es el caso de la anestesia, en la cual la asociación de y los agentes antifúngicos ketoconazol y fluconazol y el antagonista
sustancias con acciones farmacológicas diversas (hipnóticos, del receptor H2 cimetidina. Un pequeño número de fármacos poten-
relajantes musculares y analgésicos) permite la administración de con- cia los efectos del citocromo P-450 y por lo tanto reduce la concen-
centraciones menores de anestésicos inhalatorios, lo que aumenta su tración de los fármacos metabolizados por la enzima. El alfentanilo es
acción anestésica y diminuye a su vez la posible toxicidad. De esta potenciado por la vía de este mecanismo por el propofol y la
forma, en la práctica diaria de la anestesia utilizamos las interacciones eritromicina casi en un 30%. Muchas drogas anestésicas son
medicamentosas con el fin de producir un incremento de los efectos metabolizadas por este sistema [12;13].
de los fármacos (cuantitativa), que resulta beneficioso para el pacien-
te (cualitativa) [8;9]. Interacción por alteración de la distribución
Las interacciones farmacológicas son un importante problema clí- Flujo tisular modificado. Es bien conocido que la absorción de una
nico. Pueden clasificarse en: droga a partir de un depósito extravascular (intramuscular, epidural) o
• Interacciones farmacéuticas, en la existe una interacción la distribución a partir de su presencia en el plasma, se altera por efec-
química o física entre dos o mas fármacos antes de ser tos hemodinámicos, ya sean administrados previamente o en forma sub-
absorbidos en el cuerpo. siguiente. Así, la efedrina puede disminuir la duración de un anestésico
• Interacciones farmacocinéticas, en las que un fármaco local epidural, aumentar la reabsorción al incrementar su perfusión y al
modifica la concentración de otro. mismo tiempo acentuar su metabolismo hepático por el aumento de la
• Interacciones farmacodinámicas, en la que los efectos de dos perfusión del órgano. En oposición, el propanolol -betamimético
fármacos administrados juntos difieren de los de cada uno de adrenoreceptor- que reduce el flujo hepático modifica el tiempo de eli-
los fármacos administrados por separado. minación y eleva el nivel plasmático como para la lidocaína [3].
La redistribución del flujo sanguíneo en los tejidos que no inter-
Interacciones farmacéuticas vienen en el metabolismo y que son ricos en grasa puede disminuir el
Las interacciones farmacéuticas incluyen la quelación del Ca++ volumen central inicial de distribución con aumento en su concentra-
por las tetraciclinas, que hacen al sulfato de hierro y a las tetraciclinas ción plasmática. En el torrente circulatorio existe una unión reversi-
menos efectivos cuando se administran juntos que cuando se adminis- ble a las proteínas plasmáticas y de variable extensión. La droga es
tran por separado, y la precipitación del hidróxido cálcico, que se inerte al unirse a las proteínas cuando no alcanza el efector, mientras
produce cuando el gluconato cálcico se inyecta en una infusión que la porción libre penetra en el sitio de acción; a este nivel, la droga
intravenosa de solución de bicarbonato sódico. libre se encuentra en equilibrio con la no-libre. Otro tipo de interacción
sucede cuando dos drogas compiten en idéntico sitio de unión proteica,
Interacciones farmacocinéticas competencia que depende de la afinidad individual de la droga y de su
Las variaciones farmacocinéticas: resulta de variaciones en el vo- concentración. Obviamente, si una pequeña cantidad de la droga está
lumen de distribución por modificaciones en la biodisponiblidad, dis- unida a proteínas, su desplazamiento carece de relevancia clínica, no
tribución, unión a proteínas plasmáticas, o en la metabolización, y así cuando un medicamento desplaza a otro que en su casi totalidad
eliminación (p. ej., fallo renal y prolongación de la vida media de está en unión (más del 90%). El consecuente desplazamiento puede
excreción, hipotermia y relajantes musculares, hipoproteinemia y duplicar la cantidad de sustancia libre y eventualmente alcanza una
mayor cantidad de droga libre). Las interacciones farmacocinéticas cifra tóxica. La incorporación de un segundo agente capaz de despla-
comprenden a las importantes interacciones que tienen lugar entre zar a un primero puede disminuir su tiempo de acción ya que facilita
los fármacos metabololizados por el sistema del citocromo P-450 y su metabolismo y excreción. El significado clínico de este tipo de
los fármacos que inhiben el sistema enzimático Si los fármacos tie- interacción dentro del campo de la Anestesiología es mínimo, ya que
nen un índice terapéutico bajo (relación entre la concentración tóxica el porcentaje de unión proteica es muy bajo (relajantes musculares) o
y la concentración terapéutica es bajo) como la aminofilina, la modi- bien, porque múltiples agentes cuya titulación está determinada por
ficación con pequeños cambios en el metabolismo pueden provocar la respuesta clínica se compensa al modificar la dosis aplicada.
graves efectos adversos por extensión de su acción farmacológica. La excreción renal de un fármaco puede estar influida por la pre-
Las principales razones que llevan a una respuesta diferente son un sencia de otro. El ejemplo clásico es la excreción del litio, fármaco de
menor volumen de distribución, una menor cantidad de proteínas que bajo índice terapéutico, que puede ser inhibido por los diuréticos
se unan a los medicamentos, el aumento de la concentración relativa tiacídicos [3].
Interacción farmacodinámica Mecanismos del efecto placebo

Las drogas pueden interactuar en idéntico o diferente receptor de Los efectos subjetivos y objetivos, deseables o indeseables del
un mismo órgano. La respuesta neta es el resultado de la inhibición o placebo parecen estar relacionados con dos componentes del efecto
el aumento de la actividad farmacológica de cada medicamento. En el placebo. El primero es la previsión (habitualmente optimista) de los
segundo caso, se presenta un efecto de sumación (adición) de efecto resultados debido a las expectativas asociadas con la medicación; pue-
o la facilitación de su efecto. Clínicamente no es fácil diferenciar ende llamarse «sugestión», «fe» o «esperanza». El segundo componente
tre ambos tipos de respuesta. es el cambio espontáneo, que a veces es más importante. Si se ha toma-
Variaciones farmacodinámicas: resulta en el cambio en la magnitud do un placebo antes de la mejoría espontánea, ésta puede atribuirse al
efecto de un fármaco por interacciones a nivel del receptor o el efector placebo; del mismo modo, se le incriminará si un paciente presenta ce-
(p. ej., midazolam-fentanilo, halotano-nitroprusiato de sodio). Muchas falea o una erupción cutánea espontánea tras su ingestión.
drogas analgésicas y depresoras del SNC interactúan fuera de sus re- Reactivos al placebo son las personas que responden a la admi-
ceptores, como los fármacos α2 agonistas y opioides, en núcleos nistración de los placebos; sin embargo, puesto que, virtualmente,
integradores como el locus coeruleus [14;15]. en determinadas circunstancias todos somos sugestionables, posi-
El sistema renina-angiotensina-aldosterona es un mecanismo de blemente sea más preciso hablar de un espectro de reactividad al
adaptación del organismo frente a situaciones de hipotensión arterial, placebo. No se han establecido correlaciones entre características de la
hipovolemia o hiponatremia, resultando una potenciación de los sis- personalidad y respuestas a los placebos. Sin embargo, personas con
temas vasoconstrictores. Dentro de esta familia de drogas se en- personalidades dependientes que tienden a querer complacer a su médi-
cuentra el enalapril, lisinopril y ramipril como fármacos de primera co pueden ser más propensas a comunicar efectos beneficiosos y es más
línea, capaces de mejorar la calidad de vida de los enfermos tratados probable que los pacientes con personalidad histriónica noten algún
con antihipertensivos. Durante la emergencia son frecuentes las si- tipo de efecto, beneficioso o adverso. Quizá los factores más importan-
tuaciones que estimulan este sistema. Al estar inhibida por estas tes son los relacionados con actitudes específicas hacia la enfermedad,
drogas, la capacidad de respuesta del organismo está disminuida y la medicación y el médico. Por ejemplo, cuando un paciente con un
las hipotensiones son más acentuadas. dolor agudo tiene una actitud favorable frente a los medicamentos y
En el intraoperatorio o en situaciones de emergencia podría produ- un médico que se preocupa por él y es de su confianza le administra
cirse una hipovolemia o una hipotensión que disminuye la presión de un placebo, la respuesta puede ser mejor que la de un paciente con
perfusión renal, lo que estimula el eje renina-angiotensina-aldosterona, dolor crónico -que considera a los fármacos sustancias peligrosas- a
que lleva a una vasoconstricción de la arteriola eferente para mantener quien un médico malhumorado e indeciso le administra un placebo.
la presión de perfusión y conservar el filtrado glomerular. Si este
sistema está bloqueado, no se produce la vasoconstricción y por Su uso en estudios controlados
ende, cae el filtrado glomerular. Esta situación puede agravarse si el En estos estudios, los efectos del placebo deben ser restados del
paciente es portador de una insuficiencia renal previa y presentar efecto global del tratamiento por el fármaco activo. El fármaco en
hiperpotasemia, por la agravación de la función renal [16]. investigación debe actuar significativamente mejor que el placebo para
demostrar su eficacia. En algunos estudios, la mejoría que aporta el
Placebo placebo suele exceder del 50%, por lo que demostrar la eficacia de un
Son sustancias inactivas empleadas en los estudios controlados principio activo representa un verdadero desafío.
para compararlas con fármacos presuntamente activos, o bien pres- Dar a un paciente un placebo sin su conocimiento es peligroso y
critas para aliviar determinados síntomas o para satisfacer las necesi- puede alterar la relación médico-enfermo. Si el paciente descubriera
dades de tratamiento del paciente [3]. el engaño, se sentiría traicionado y perdería la confianza en el médi-
Un placebo puede ser una maniobra terapéutica (incluyendo téc- co. Cuando en el engaño están implicados otros médicos y enferme-
nicas quirúrgicas o psicológicas), pero este capítulo sólo se limita a ras (en el caso de un centro médico o de un equipo hospitalario), el
los fármacos (en todas sus formas, oral, parenteral, tópica). potencial para modificar de modo adverso las actitudes y el compor-
tamiento por parte de alguno o del resto de los componentes aumenta
Efecto de los placebos las probabilidades de que se descubra. El médico puede malinterpre-
Algunas personas creen que los placebos son «medicamentos sitar la respuesta del paciente. Cuando un paciente responde positiva-
mulados», supuestamente inertes e inofensivos. En la actualidad sabe- mente a un placebo, el médico puede injustificadamente concluir que
mos que los placebos pueden tener efectos notables, tanto los síntomas del paciente no son de origen somático o que están exa-
beneficiosos como dañinos. Las publicaciones médicas están repletas gerados de manera neurótica. Considerando la disponibilidad de mul-
de descripciones sobre el poder del placebo para ayudar a los pacientes titud de fármacos que, por lo menos, poseen el potencial de aliviar la
con ansiedad, tensión psicológica, melancolía, esquizofrenia, cualquier mayoría de los síntomas que se observan en la práctica y la posibili-
tipo de dolor, cefalea, tos, insomnio, mareo del viajero, bronquitis cró- dad de destruir la relación médico-enfermo con el uso de placebos,
nica, resfriado común, artritis, úlcera péptica, hipertensión, náuseas, está poco indicado el empleo de placebos puros en la práctica clínica.
demencia senil, etc. Pero el placebo no sólo es capaz de ayudar, sino que Por sus costumbres culturales o psicológicas, algunos pacientes pa-
se ha asociado a efectos indeseables, como náuseas, cefalea, vértigo, recen beneficiarse de un fármaco que no necesitan o de una forma par-
somnolencia, insomnio, fatiga, depresión, parálisis, alucinaciones, es- ticular de dosis (una inyección cuando la forma oral es suficiente). Los
cozor, vómitos, temblor, taquicardia, diarrea, palidez, erupciones cutá- médicos pueden prescribir «tónicos» vitamínicos o inyecciones de vita-
neas, ataxia y edema, por nombrar algunos. mina B12 a menudo equivalentes al placebo, aunque a veces se prescri-
Algunas personas tienen los rasgos típicos de una verdadera adicción ben tabletas de lactosa o «inyecciones estériles».
a los placebos: tendencia a incrementar la dosis, un deseo compulsivo Los placebos pueden ser utilizados con el consentimiento del pa-
de tomar la sustancia y un síndrome de abstinencia cuando se interrum- ciente para examinar la necesidad de un fármaco potencialmente tóxi-
pe la administración del placebo [3]. co. Por ejemplo, no está claro si un paciente con dolor crónico se está
beneficiando con un analgésico potencialmente adictivo. Si el paciente chas visitas médicas, muchas pruebas diagnósticas y muchos trata-
consiente, entonces este dilema se puede resolver alternando el fár- mientos innecesarios se podrían evitar. La falta de cumplimiento de
maco activo y el placebo [3]. una prescripción puede empeorar la calidad de vida, así como incre-
mentar el coste de los cuidados médicos. Por ejemplo, una dosis olvi-
Cumplimiento de la prescripción dada de un fármaco para el tratamiento del glaucoma puede producir
En estudios sobre la conducta de los pacientes, sólo la mitad de daño en el nervio óptico y ceguera; una dosis olvidada de un fármaco
los pacientes que acuden a la consulta del médico con una prescrip- para el tratamiento de enfermedades cardíacas puede producir arritmias
ción toman la medicación correctamente. La causa más común de e insuficiencia cardíaca; el olvido de la toma de una dosis de un
abandono del tratamiento es el olvido, que puede ser descripto más antihipertensivo puede producir un accidente cerebro vascular, y una
apropiadamente como negación de la enfermedad, teniendo que to- falta en las dosis prescriptas de un antibiótico puede favorecer la re-
mar el fármaco como recuerdo constante de la enfermedad. aparición de la infección y la aparición de resistencias bacterianas [17].
Los niños generalmente poseen un índice menor que los adultos La actitud positiva de los pacientes por preguntar cuestiones y
en el cumplimiento del plan terapéutico. En un estudio de una infec- expresar sus dudas puede ayudarles a aceptar la gravedad de sus en-
ción estreptocócica en niños en la que se prescribió 10 días de trata- fermedades y de manera inteligente valorar las ventajas y desventajas
miento con penicilina, un 56% lo interrumpieron al tercer día, un 71% de un plan terapéutico. Hablar sobre los mecanismos inconscientes
al sexto día y un 82% en el noveno día. Es más difícil el cumplimien- de la negación de la enfermedad y cómo influye en el olvido de la
to del plan terapéutico en caso de enfermedades crónicas que requie- toma de la medicación, también puede ayudar a mejorar el cumpli-
ren tratamientos complejos, de larga duración, como en la diabetes miento de la prescripción por parte del paciente. Los pacientes debe-
juvenil o el asma. rían ser advertidos de comunicar al médico cualquier efecto inesperado
Las personas mayores pueden tomar varios medicamentos; los o indeseable que aparezca durante el tratamiento antes de que ellos
planes terapéuticos pueden ser complejos y difíciles de recordar y mismos disminuyan o interrumpan el tratamiento. Los pacientes ge-
cumplir, incrementando así la probabilidad de aparición de neralmente tienen buenas razones para no seguir con el tratamiento y
interacciones farmacológicas y de efectos adversos [6]. su médico, después de una conversación directa con el paciente ha-
blando sobre el problema, puede establecer una dosis correcta [18].
Resultados de la falta de cumplimiento
Incluso la pauta terapéutica más completa y bien diseñada falla si Conclusiones
el paciente no cumple la prescripción. El resultado más obvio de la La necesidad de conocer de farmacología antes de prescribir, or-
falta de cumplimiento de la prescripción es la falta de curación o ali- denar o administrar un medicamento a un paciente no necesita justifi-
vio de la enfermedad. De acuerdo a una estimación realizada en Esta- cación ya que es un requerimiento obvio. El conocimiento básico del
dos Unidos, la falta de cumplimiento de la prescripción produce paciente -edad, sexo, alergias, peso y enfermedades concomitantes-
125000 muertes cada año por enfermedades cardiovasculares. Si los es esencial para llevar a cabo deciciones terapéuticas que no sólo
pacientes tomaran sus fármacos directamente, hasta un 23% de las mejoren o curen al paciente, sino que eviten cualquier efecto adverso
admisiones en clínicas, un 10% de las admisiones hospitalarias, mu- que el fármaco prescrito pueda producir en el paciente.
Bibliografia
1. Paladino. Farmacología clínica para anestesiólogos, Ed, no effect on the pharmacodynamics of Alfentanil. Anesth
FAAAAR. Tomo 1. 3: 35-48. 1997. Analg. 67: 956-960. 1988.
2. Benet LZ, Kroetz DL, Sheiner LB. Pharmacokinetics: the 11. Bailey P. Respiratory effects of postoperative opioid analge-
dynamics of drug absorption, distribution, and elimination. sia. En Seminars in Anaesthesia. 15, 4: 343-352. 1996.
In JG Hardman, LE Limbird, PB Molinoff, RW Ruddon, and 12. Bailey P, Stanley T. Anestésicos Intravenosos Opioides en
AG Gilman, eds. Goodman and Gilman’s The Miller, Tratado de Anestesiología 2ª ed. en castellano. Ed
Pharmacological Basis of Therapeutics. 9º ed. New York, NY. Doyma. 10: 253-291. 1994.
McGraw-Hill; 3-27. 1996. 13. Klockowski PM, Levy G. Kinetics of drug action in disease
3. Goodman y Gilman. Las Bases Farmacológicas de la Tera- states. XXV. Effect of experimental hypovolemia on the
péutica. 9º ed. McGraw-Hill Interamericana, Bs As. 4: 67- pharmacodynamics and phamacokinetics of desmethyl-
76. 1998. diazepam. J Pharmacol Exp Ther. 245: 508-512. 1988.
4. Stoelting R, Miller R. Basics of Anesthesia. 3º ed. Churchill 14. Scheinin M, Schwinn DA. The locus coeruleus: Site of
Livingstone, New York. 3: 73-81. 1993. hypnotic actions of α-2-adrenoceptor agonists (editorial)
5. Aiache JM, Besner JG, Buri P, et al. Traîte de Biofarmàcie et Anesthesiology. 76: 873-875. 1992.
Pharmacocinétique. Deuxième Èdition. Èditions Vigot. Paris. 15. Vinik HR, Bradley EL, Kissin I. Propofol-midazolam-
1995. alfentanil combination. Is hypnotic synergism present? Anesth
6. Rang H, Dale M, Ritter J. Farmacología. 4º edición. Harcourt Analg. 76: S450. 1993.
Madrid. Capítulos 1 y 2. 2000. 16. Aho M, Erkola O, Kallio A, Scheinin H, Korttila K.
7. Ritschel WA. Handbook of Basic Pharmacokinetics. 4º ed. Comparison of dexmedetomidine and midazolam sedation and
Drug Intelligence Publication. Hamilton. 1992. antagonism of dexmedetomidine with atipamezole. J Clin
8. Smith JW, Seidl LG, Cluff LG. Studies on the epidemiology Anesth. 5: 194-203. 1995.
of adverse drug reactions V. Clinical factors influencing 17. Rang J, Dale, Ritter K. Farmacología Ed. Harcourt, 4º ed.
susceptibility. Ann Intern Med. 65: 629-640. 1966. Madrid. Farmacocinética. Pág. 67-98. 2000.
9. Stanski DR, Shafer S. Quantifying anesthetic drug interaction. 18. Paladino M, Santilli R, Casini E. Criterios para la elección
Anesthesiology. 83: 1-5. 1995. racional de medicamentos. Rev. Arg de Anest. 51.3: 235-242.
10. Lemmens HJM, Bovill JG, Hennis PJ, Burm AGL. Age has 1996.
Capítulo 4
Fisiofarmacología del sistema nervioso central
Claudio O. Cervino, Miguel Á. Paladino, Juan I. Hollman
Introducción Tipo de señales que utilizan las neuronas

El sistema nervioso (SN) junto con el sistema endocrino cons- Las neuronas pueden transmitir y procesar información utili-
tituyen los principales sistemas reguladores del cuerpo humano. Estos zando distintos tipos de señales: bioeléctricas, químicas y flujo
dos sistemas actúan continuamente para integrar y controlar las activi- axónico[3;4;5]:
dades del cuerpo, permitiendo al organismo desempeñarse como una 1. Señales bioeléctricas. Son producidas por el movimiento
unidad estructural y funcional. Mientras que el SN posee capacidad de iones, generando corrientes eléctricas a través de la mem-
para responder rápidamente un impulso nervioso puede viajar a través brana plasmática de la neurona. Como dicha membrana ofre-
de un organismo en una cuestión de milisegundos, las hormonas se mo- ce una cierta «resistencia» al movimiento de estas cargas, se
vilizan a un ritmo más lento y, de modo característico, desencadenan genera una diferencia de potencial, el potencial de mem-
una respuesta más parsimoniosa. brana. Este puede permanecer constante en el tiempo (po-
La neurofarmacología es la parte de la farmacología que estudia las tencial de reposo) o puede variar en el tiempo y transmitirse
drogas que actúan sobre alguno, varios o todos los niveles del SN, inde un lado a otro por la membrana plasmática de la célula
vestigando las propiedades y funciones de los diferentes transmisores excitable. Según la forma de generación y el tipo de propa-
nerviosos. Los fármacos que actúan sobre el sistema nervioso central gación, las señales bioeléctricas pueden subdividirse en:
(SNC) -fármacos psicotropos o psicofármacos- (Tabla Nº 1) poseen
tres importancias intrínsecas [1;2]: • Señal local: de pequeña amplitud (0.1 a 10 mV), graduada
(varía su amplitud según la intensidad del estímulo que la pro-
• Primero, poseen gran interés clínico y terapéutico, por ej., los
duce), con efectos hiperpolarizante o despolarizante sobre la
agentes anestésicos y ansiolíticos
membrana plasmática y de propagación pasiva. Entre ellas se
• Segundo, dentro de dicha categoría entran las drogas estimu-
encuentra el potencial receptor (generado en los receptores
lantes y de abuso
sensoriales, duración breve de 5-100 mseg) y los potenciales
• Tercero, económicamente, son los fármacos de mayor volumen
postsinápticos (generado en las sinapsis, duración variable de
de venta en los países industrializados
5 mseg a 20 min)
Para entender y poder establecer como los fármacos modulan e in- • Señal propagada: de amplitud mayor (70 a 110 mV), del tipo
terfieren sobre el funcionamiento del SN, es necesario primero com- «todo o nada» (posee un umbral de disparo, si no es superado,
prender cómo es la señalización química y los «blancos» sobre donde la no se produce si es superado el umbral, siempre responde de
mayoría de los fármacos actúan. igual forma y tamaño), con efectos despolarizantes y de propa-
Fármacos Ansiólicos Antipsicóticos Antidepresivos Estimulantes Psicoto-miméticos Estimulantes

Psicomotores Cognitivos
hipnóticos, neurolépticos,
Sinónimos sedantes, alucinógenos,
antiesquizofrénicos, timolépticos psico-estimulantes nootrópicos
tranquilizanes psicodislépticos
tranquilizantes
menores mayores
producen trastorno
inducen el sueño de la percepción y
son eficaces para controlar alivian los síntomas «mejoran» la
Definición y reducen producen insomnio del comportamiento,
los síntomas de la de la enfermedad memoria y la
la ansiedad y euforia distinto a la
enfermedad esquizofrénica depresiva función cognitiva
sedación o
estimulación
IMAO y
barbitúricos, clozapina, clorpromazina anfetaminas, cocaína LSD, mescalina tacrina, donepezil
Ejemplos antidepresivos
BZD y etanol y haloperidol y cafeína y fenciclidina y pirazetam
tricíclicos
BZD= benzodiazepinas - IMAO= inhibidores de la monoaminooxidasa - LSD= dietilamida del ácido lisérgico.
Tabla Nº 1: Clasificación de fármacos psicotropos (basada en las sugerencias de la Organización Mundial de la Salud, 1967)
gación activa (se autopropaga). Es el potencial de acción (du- Si bien, como mencionamos antes, se acostumbra a relacionar su-
ración breve de 1 a 10 mseg) cesos químicos del SN con eventos temporalmente rápidos en la escala
2. Señales químicas. La inmensa mayoría de las neuronas del SN de tiempo (neurotransmisores y neuromoduladores, mseg a seg; plasti-
no son continuas, sino contiguas, esto es, entre una neurona y cidad sináptica, acción hormonal y ciertos efectos farmacológicos, min
otra hay un espacio o brecha. En cada neurona la información a hs), también se deben considerar eventos químicos a una escala ma-
se transmite bioeléctricamente, pero al llegar al final de la célu- yor de tiempo, desde varias horas a días, incluso meses. Así tenemos
la, el pasaje de una a otra neurona se realiza por medio de la procesos como tolerancia farmacológica, remodelación estructural, pro-
liberación de moléculas, denominadas transmisores nerviosos, cesos implicados en la memoria de largo plazo, regeneración de estruc-
que de alguna manera transfieren la información que se estaba turas nerviosas y trastornos neurológicos y psiquiátricos que implican
conduciendo a la siguiente célula. A este proceso se lo denomi- una señalización química (neurohormonas y factores neurotróficos). Por
na transmisión sináptica. supuesto, estos procesos recién mencionados son factibles de ser afec-
• Neurotransmisores: el neurotransmisor es una molécula que tados por ciertas drogas.
actúa de forma rápida, breve y sobre una pequeña zona de la
membrana de la neurona adyacente, generando directa o indi- Puntos de acción farmacológica sobre el
rectamente cambios en la excitabilidad de la célula postsináptica. sistema nervioso
Los neurotransmisores establecen la dirección de la señal que Los neurofármacos son las drogas y transmisores químicos nervio-
conducen. Ejemplos: acetilcolina, noradrenalina y glutamato. sos con actividad demostrada sobre algunas de las funciones neuronales
• Neurohormonas: muchas de las sustancias no sólo se liberan a cualquier nivel de complejidad del SNC y SNA. Entre sus acciones se
a las hendiduras sinápticas -liberación punto a punto-, donde puede considerar [6]:
producen efectos muy localizados. En muchos casos son libe-
• Deprimir o estimular la generación de actividad bioeléctrica
radas asimismo por las terminaciones neuronales, en forma di-
• Modificar la conducción nerviosa, sea por antagonismo o por
fusa, al líquido intersticial ó a la corriente sanguínea u otros
sinergia con canales iónicos, o mediante cambios en las secuen-
líquidos del organismo. Estas neurohormonas son señales quí-
cias celulares de polarización (despolarización o repolarización)
micas que poseen efectos en puntos alejados desde donde se
• Interferir con la transmisión sináptica, alterando según los ca-
liberaron. Si bien el límite entre neurotransmisor y
sos, tanto la síntesis de los transmisores químicos, como su
neurohormona es bastante borroso, estas últimas producen efec-
liberación, recaptación, almacenamiento y metabolismo
tos lentos y duraderos, y pueden actuar más bien a una distan-
• Finalmente, actúan a escala de los receptores, bloqueándolos o
cia considerable del lugar de su liberación. Ejemplos:
potenciándolos
noradrenalina (sistema noradrenérgico), serotonina (sistema
serotoninérgico) y dopamina (sistema dopaminérgico). La mayoría de los fármacos en el SN actúan sobre ciertos tipos de
• Neuromoduladores: este término se estableció para referirse proteínas, alterando el funcionamiento a escala molecular de las neuronas
a un mediador liberado por neuronas, cuyas acciones no se ajus- [2]. Pero es necesario considerar también que las modificaciones sobre
tan al concepto original de neurotransmisor. Mientras que los este nivel repercuten sobre los niveles que se encuentran por encima. A
neurotransmisores tienen un efecto bastante directo en las continuación se considerará los niveles de acción de los neurofármacos
neuronas receptoras, los neuromoduladores modifican cuali o y luego, los sitios de acción de las drogas y toxinas en las neuronas y sus
cuantitativamente esa respuesta. «Adaptan» o «preparan» a las posibles efectos.
neuronas de modo que respondan de manera particular a la
estimulación posterior por parte de un neurotransmisor. Produ- Niveles de acción de fármacos
cen respuestas pre o postsinápticas más lentas, mediadas prin- En efecto, las acciones de los fármacos, y en especial los
cipalmente por receptores acoplados a proteína G. Incluye no psicofármacos, se pueden valorar a distintos niveles. Según sea el
sólo a ciertos péptidos neuroactivos, sino también a mediado- punto de la cadena de eventos en el cual se efectúa la medición (capa-
res gaseosos y los metabolitos del ácido araquidónico. Ejem- cidad de fijación a un receptor especial, activación ó inhibición de
plos: neuropéptido Y, endorfinas y colecistoquinina unidades catalíticas y su repercusión en los niveles de los segundos
(neuropéptidos); óxido nítrico y monóxido de carbono (gases). mensajeros, producción de las respuestas celulares o efecto propia-
• Factores neurotróficos o Neurotrofinas: actúan en períodos mente dicho y sus consecuencias sobre el organismo entero, etc.), se
de tiempo incluso más largo que las neurohormonas y tendrán los llamados niveles de acción de fármacos [1;7]: molecular
neuromoduladores. En general, los liberan células no neuronales o bioquímico, celular, tisular, orgánico e interacciones entre organis-
(fibra muscular, astrocitos, etc.) y actúan sobre receptores uni- mos. Para el caso particular de los psicofármacos, se postulan cinco
dos a tirosina quinasa que regulan la expresión génica, el cre- niveles: molecular, neurofisiológico, cognoscitivo, psicológico y so-
cimiento neuronal y las características fenotípicas. Estas ciológico. Tomando como ejemplo al diazepam, una benzodiazepina,
sustancias regulan el crecimiento y la morfología de las neuronas, se pueden considerar [1]:
así como sus propiedades funcionales. Ejemplos: factor de cre-
1. Nivel molecular. Este fármaco actúa a nivel del complejo re-
cimiento nervioso (NGF), factor derivado del encéfalo (BDNF)
ceptor GABA, fijándose en un sector específico del mismo.
y neurotrofina 3 (NT3).
Así se modula el ingreso del cloro al interior de la célula a tra-
3. Flujo axoplásmico. Los somas y terminales nerviosos están,
vés del canal iónico que forma parte de dicho receptor (canal
característicamente, situados a gran distancia unos de otros.
aniónico intrínseco), disminuyendo por consiguiente la excita-
Existen tres modos por los cuales los constituyentes
bilidad de la célula postsináptica.
citoplasmáticos y otras moléculas pueden moverse por el inte-
rior del axón: dos tipos de flujo axoplasmático rápido
2. Nivel neurofisiológico. La interacción a escala molecular altera
(anterógrado, 400 mm/día, y retrógrado, 200 mm/día) y el flu-
el flujo de impulsos nerviosos (potenciales de acción) en los
jo axoplasmático lento (anterógrado, 0.5 a 10 mm/día). Espe-
circuitos neuronales, especialmente del hipocampo.
cialmente el flujo axoplásmico rápido participa en la función
de comunicación de la neurona.
Capítulo 4 - Fisiofarmacología del sistema nervioso central 71
3. Nivel cognoscitivo. Implica el procesamiento de la información • Canales voltaje-dependiente: la apertura-cierre y la

por las redes y circuitos neuronales, con sus respectivos ingre- inactivación-desinactivación del canal iónico dependen del
sos de información y salidas expresadas en eventos somáticos valor de la diferencia de voltaje a través de la membrana.
y psicológicos. La información que los circuitos neuronales del Ejemplo: canales voltaje dependiente para el Na+, K+ y Ca2+
hipocampo procesan, establece comparación entre los eventos de neuronas y fibras musculares
actuales y los eventos esperados. Cuando la comparación no se • Canales ligando-dependiente: la estructura el canal conjuga
adecua a la expectativa, se activa un «sistema inhibitorio de la presencia del canal iónico con una región receptora, de re-
conducta» que suprime la actividad motora e incrementa el conocimiento a especies químicas. Su apertura depende de la
alerta y la atención al medio ambiente. interacción de una molécula con un sitio del canal-receptor.
Ejemplo: canal-receptor para el GABA (GABA A)
4. Nivel psicológico. Esos efectos son vivenciados o asumidos
• Canales mecano-dependiente: su apertura depende del esti-
por la persona como ansiedad (experiencia subjetiva). Las
ramiento de la membrana que rodea al canal, p. ej., canales
benzodiazepinas, al suprimir la activación del sistema inhibito-
presentes en los mecanorreceptores
rio, contrarrestan la ansiedad, dando como resultado su acción
tranquilizante o ansiolítica. En los canales iónicos voltaje-dependiente, en general, se puede
reconocer dos tipos de funciones que pueden modificarse [2]: el blo-
5. Nivel sociológico. Los eventos a escala psicológica «emergen»
queo de los canales y la modificación del comportamiento del control
en el nivel sociológico como conductas o cambios conductuales
de entrada, aumentando o disminuyendo su apertura. Hay fármacos que
susceptibles de modificar o ser modificadas por el ámbito so-
pueden reducir la excitabilidad de la membrana mediante los mecanis-
cial en el que la persona se desenvuelve.
mos de: a) bloqueo o inactivación de los canales de Na+ (principalmente
La interpretación en niveles del mecanismo de acción de los en las neuronas), y b) activando los canales de K+ (más importante en
psicofármacos, desde su interacción molecular hasta su expresión a ni- músculo liso y miocardio que en neuronas). Por otro lado, los fármacos
vel conductual, se correlaciona con el mecanismo de sentido secuencial pueden aumentar la excitabilidad de la membrana mediante los siguien-
inverso, por el cual las alteraciones provocadas en los patrones de con- tes mecanismos: a) bloqueando la inactivación de los canales de Na+, y
ducta se traducen en cambios biológicos detectables, aún a escala b) bloqueando los canales de K+.
molecular [1]. Se ha demostrado que muchos fármacos poseen la propiedad de
bloquear los canales de Na+ de modo «uso-dependiente», así como afec-
Sitios de acción de los fármacos tar, en cierta manera, el control de entrada de los canales. La dependen-
Los fármacos que interactúan con las neuronas, lo hacen sobre una cia del uso significa que cuantos más canales se abran, mayor será el
de estos cuatro tipos distintos de proteínas [2]: bloqueo, o dicho de otra manera, la profundidad del bloqueo aumenta
• Canales iónicos con la frecuencia de los potenciales de acción. Esta es una característica
• Receptores destacada de la acción de muchos antiarrítmicos de clase I y de los
• Enzimas antiepilépticos, producida porque la molécula bloqueadora entra en el
• Transportadores canal mucho más rápidamente cuando el canal está abierto que cuando
está cerrado y porque las moléculas tienen una mayor afinidad por los
Un hecho notable que ha sido develado gracias a las técnicas de canales inactivados que por los canales en reposo [2].
la biología molecular y clonación de genes, es la presencia de una Receptores. Los receptores normalmente responden a sustancias
gran diversidad dentro de lo que se había considerado hasta ahora químicas o ligandos endógenos en el organismo (transmisores nervio-
como una única entidad fisiológica o farmacológica de canales sos y hormonas). Los agonistas son sustancias químicas que activan
iónicos y receptores [2;4]. receptores y producen una respuesta; los antagonistas se combinan con
Hoy se sabe que las proteínas que forman al receptor se expresan receptores pero no los activan. Estas últimas moléculas reducen la pro-
con distintos subtipos, con distribución característica en distintas re- babilidad de que la sustancia transmisora (o fármaco) se combine con el
giones del cerebro. Por ej., el caso de la serotonina, con 7 tipos y receptor y de ese modo reducen o bloquean su acción. La activación de
más de 20 subtipos de receptores [8]. Algo semejante ocurre con los receptores por agonistas u hormonas desemboca en respuestas fisioló-
canales iónicos, estructuras de proteínas multiméricas que compren- gicas o bioquímicas por mecanismos de transducción, que generalmen-
den 4 o 5 subunidades, monómeros α, β, etc., que conforman un te involucran segundos mensajeros.
poro central, difiriendo entre sí, y cada uno puede expresarse de La especificidad hace referencia a la capacidad de una droga de
distintas isoformas [2]. combinarse con un tipo particular de receptor. La afinidad de una droga
Canales iónicos.Los canales iónicos son estructuras proteicas que por el receptor, involucra la precisión del ajuste y el número de enlaces
atraviesan la membrana plasmática [4]. En general están conformados que se establecen. Por ej., la atropina es un antagonista competitivo de
por varias subunidades originando en su centro un poro-canal, por el la acetilcolina en los distintos tipos de receptores muscarínicos. En rea-
cual pueden circular, a favor de su gradiente electroquímico, iones que lidad, la atropina no tiene selectividad por un determinado receptor, pero
de otra manera no podrían atravesar la membrana. A pesar de que por sí se puede hablar de diferente sensibilidad en los distintos órganos
un canal pueden pasar distintas especies iónicas, cada canal posee una efectores, ello dependiendo casi exclusivamente de las dosis adminis-
selectividad determinada (canal de sodio, canal de cloro, etc.). Estos tradas [10].
canales poseen compuertas que determinan el estado del mismo: el más Las estructuras celulares están en constante recambio, y de hecho,
común, abierto-cerrado. Los canales de sodio pueden tener un segundo el número de receptores puede subir o bajar según las circunstancias
estado, inactivado-desinactivado. En las células excitables se encuen- fisiológicas de la célula [4;11]:
tran cuatro tipos básicos de canales según el tipo de señal que procede a
la apertura del poro [2;4;9]: • Un exceso de exposición a un agonista reduce los niveles de su
receptor específico causando regulación decreciente o «down
regulation»
• Canales pasivos o de fuga: el canal iónico permanece todo • La subexposición incrementa tales niveles causando regulación
el tiempo abierto. Ejemplo: canal de fuga de potasio creciente o «up regulation»
La variación del número de receptores en la membrana de la célula

diana puede deberse a: a) síntesis o catabolismo proteico, lo que impli-
ca un fenómeno génico a largo plazo, y b) entrada o salida, hacia y
desde la membrana plasmática, la cual está en relación funcional con
compartimientos subcelulares; tales ciclos de recambio conforman la
endocitosis-exocitosis.
Enzimas. Estas proteínas catalíticas aumentan la velocidad de las
reacciones químicas. En el SN actúan tanto en las rutas metabólicas
celulares como dando fin a la transmisión sináptica al degradar al
neurotransmisor.
Las drogas que actúan inhibiendo enzimas incluyen a las
antilicolinesterasas, las que incrementan la acción de la acetilcolina al
evitar su hidrólisis en el espacio sináptico. La neostigmina y la
pirodostigmina se emplean en el tratamiento de la miastemia gravis y
para revertir el bloqueo neuromuscular competitivo después de una in-
tervención quirúrgica. Los efectos muscarínicos de la acetilcolina tam-
bién son potenciados por los anticolinesterásicos, pero son bloqueados
con atropina. Otro ejemplo de fármaco que actúa sobre enzimas son los
inhibidores de la monoaminoxidasa (IMAO), que actúan como
antidepresivos [12].
Proteínas de transporte. En un primer grupo tenemos a las bom- Fig. Nº 1: Transmisión sináptica química
bas que intercambian iones por un mecanismo que utiliza energía del
ATP e involucra a una enzima ATPasa. Por ej., la fundamental bomba Cada terminación nerviosa termina en un botón sináptico; puede
Na/K que transfiere iones Na+ al exterior e incorpora iones K+, en con- haber miles de botones sinápticos sobre una única neurona y sus
tra de sus gradientes iónicos. La ouabaína es un inhibidor de dicha bomba, dendritas. El impulso nervioso que recorre un axón hace que los canales
y en clínica se utilizan los glucósidos cardíacos [2]. En otro grupo se de Ca2+ de la membrana presináptica se abran. Esto provoca que una
encuentran los transportadores de monoaminas (noradrenalina, vesícula libere su contenido de transmisor químico a la hendidura
serotonina) y de aminoácidos neurotransmisores. En las terminaciones sináptica, por exocitosis, tras su fusión con la membrana plasmática. El
nerviosas esta recaptación es responsable de la inactivación del trans- número de moléculas dentro de cada vesícula, «cuanto», es característi-
misor que sigue a su liberación en el espacio sináptico. Los antidepresivos co para cada tipo de transmisor. El transmisor difunde e interactúa
tricíclicos y los inhibidores de la recaptación prolongan la actividad de con las moléculas del receptor sobre la membrana postsináptica.
la noradrenalina y serotonina bloqueando su recaptación [13]. Esto produce un cambio de potencial en dicha membrana (potencial
Relacionado con los mecanismos de transporte, podemos conside- postsináptico). La finalización del efecto del transmisor nervioso es
rar a las drogas que afectan el almacenamiento de un transmisor crítica para la transmisión sináptica.
presináptico. Por ej., la reserpina interfiere con el almacenamiento de 1. botón sináptico (neurona presináptica), 2. neurona postsináptica;
noradrenalina por las vesículas sinápticas y dentro de las 24 hs. puede 3. vesícula sináptica; 4. brecha sináptica; 5. transmisor nervioso; 6.
deplecionar catecolaminas en las terminaciones nerviosas a niveles des- receptor presináptico, en este caso un canal iónico; 7. potencial de ac-
preciables. Algo parecido ocurre con las anfetaminas. ción llegando a la terminación sináptica; 8. canal de Ca2+; 9. potencial
postsináptico; 10. finalización del efecto del transmisor (a. degradación
Fisiología de la sinápsis química enzimática, b. difusión, c. recaptación).
Los fármacos actúan en distintos lugares del SNC y deben tener Al microscopio electrónico las sinapsis químicas son reconocidas
diferentes mecanismos moleculares subyacentes a estos diferentes por la presencia de varias vesículas pequeñas, las vesículas sinápticas,
componentes. Las sinapsis químicas aparecen como tema central en en la terminal presináptica (Fig. Nº 1). A escala molecular, las vesículas
la determinación de cómo actúan los distintos agentes farmacológicos sinápticas están ancladas al citoesqueleto por medio de moléculas de-
sobre el SN. nominadas sinapsinas [4]. Estas vesículas contienen neurotransmisores
u otros transmisores nerviosos, y vesículas sinápticas de cierto tama-
Estructura y tipos de sinapsis ño y forma que algunas veces están asociadas con transmisores especí-
Cada unión sináptica está formada por una neurona que conduce ficos. La energía para la liberación del transmisor es generada por las
un impulso hacia la sinapsis (terminal presináptica) y otra célula exci- mitocondrias en la terminal presináptica.
table que recibe el estímulo de la sinapsis (célula postsináptica) (Fig. La unión de los transmisores con receptores de la membrana
Nº 1). El impulso debe atravesar una estrecha distancia, la brecha postsináptica produce cambios en la permeabilidad de esta membrana
sináptica, la cual separa las estructuras pre y postsináptica. Debido a [4]. Dependiendo de la naturaleza de los transmisores nerviosos y prin-
que en la gran mayoría de las sinapsis no incluye un contacto físico cipalmente del receptor postsináptico, el efecto puede ser excitatorio o
entre las células, un transportador químico, un neurotransmisor, es inhibitorio [3;9].
necesario para «puentear» la separación. Tales sinapsis, caracterizadas
por la liberación de transmisores nerviosos desde las terminales Liberación presináptica de sustancias transmisoras
presinápticas, son las denominadas sinapsis químicas [14; 15]. En con- En la transmisión sináptica se verifican fenómenos eléctricos y
traposición, en las sinapsis eléctricas el impulso nervioso pasa a la fenómenos químicos [4]. Cuando un potencial de acción (PA) al-
siguiente célula a través de una continuidad entre membranas. Las canza al terminal presináptico, es acompañado por la entrada de
sinapsis químicas son la inmensa mayoría dentro del SN del hombre. iones calcio (Ca2+), debido a la apertura de canales de calcio, hacia
el citoplasma neuronal desde el líquido extracelular. La mayoría de almacenadas del transmisor. En general, es necesario que sólo dos mo-
las neuronas tienen al menos tres tipos de canales de Ca2+ sensibles a léculas de transmisor se unan al receptor para que el canal iónico
voltaje: un tipo (el canal tipo L) se caracteriza por una velocidad baja postsináptico se abra. Por lo tanto, la acción de una vesícula sináptica
de inactivación, por eso permanece abierto durante todo el tiempo que produce la apertura de miles de canales iónicos postsinápticos.
dure la despolarización de la membrana; los otros dos (canales tipo N y Las neuronas también liberan otras sustancias sin necesidad de rea-
P) se inactivan más rápidamente. En la mayor parte de las células el lizar exocitosis [4;5], por ejemplo:
paso de Ca2+ por los canales N y P contribuyen directamente, y en ma- • Las prostaglandinas, los metabolitos de la lipooxigenasa y ga-
yor medida, a la liberación del transmisor. El Ca2+, que pasó a través de ses como el óxido nítrico y el monóxido de carbono atraviesan
la membrana del terminal axónico, refuerza la migración de algunas de la membrana neuronal por difusión. Estas sustancias pueden
las vesículas sinápticas hacia la membrana presináptica. La membrana actuar en las sinapsis como mensajeros químicos o como seña-
de cada vesícula se fusiona con la membrana presináptica, seguido por les retrógradas que difunden desde la célula postsináptica a la
la rápida expulsión -exocitosis- del transmisor, el cual es liberado a la presináptica para regular la liberación del transmisor.
brecha sináptica. • Otras sustancias pueden salir del terminal por medio de proteí-
El transmisor libre, al final de la brecha sináptica interactúa con la nas transportadoras si su concentración intracelular es sufi-
molécula receptor de la membrana postsináptica -receptor cientemente alta. Por ej., los transportadores de GABA y de
postsináptico-. Debido a esta interacción, un número de canales ión- glutamato, que recaptan al neurotransmisor, en la retina pue-
específico es abierto. Esto permite la salida y/o entrada de iones, lo que den invertir su dirección y liberarlo en el espacio extracelular.
permite una corriente iónica que fluye a través de la membrana • Otras sustancias simplemente salen del terminal a una baja tasa
postsináptica, afectando el estado electroquímico de la membrana en el de escape («leak out»). Esto se observa en la acetilcolina que
área cercana al canal: se genera así un potencial postsináptico (Fig. Nº deja los terminales nerviosos colinérgicos, pero este flujo, por
1). A diferencia del impulso nervioso que viaja a lo largo del axón una ser continuo y de bajo nivel, es funcionalmente inefectivo.
señal «todo o nada» las señales producidas por los agentes químicos a La liberación de neurotransmisor puede estar alterada por inhibi-
través de la hendidura sináptica son potenciales pasivos graduados, esto ción presináptica, mecanismo comprobado en los sistemas
es, los potenciales postsinápticos pueden modularse entre sí [4]. noradrenérgico, gabaérgico y dopaminérgico. Por otro lado, la libera-
Algunos transmisores como los neuropéptidos, son producidos en ción de un neurotransmisor o un neuromodulador desde un terminal
el soma y empaquetados dentro de vesículas, que migran por el axón neuronal, puede aumentar o disminuir en presencia de diversos otros
gracias al flujo axoplasmático hacia los botones sinápticos -vesículas transmisores químicos. Los receptores que reaccionan con esas formas
sinápticas-. En un proceso alternativo, la sustancia neurotransmisora, de modulación han sido denominados heterorreceptores.
tal como la acetilcolina, puede ser producida desde sustancias precurso-
ras en la vecindad inmediata del terminal presináptico. En ambos casos Sucesos postsinápticos
las vesículas sinápticas se encuentran adyacentes a la membrana Los cambios eléctricos en la región de la membrana postsináptica
presináptica. pueden producir [3;4;5;9;11]:
El número de moléculas transmisoras liberadas en una sinapsis de-
termina la magnitud relativa de la respuesta postsináptica. Así, la cues- 1. Una despolarización -valores menos negativos del potencial de
tión de cómo tiene lugar la liberación del transmisor es de importancia reposo- de la membrana, ocasionando excitabilidad, ya que acerca el
capital para la comprensión de la transmisión sináptica. potencial de membrana al potencial de disparo de la neurona. Por ej., el
La liberación sináptica pa-rece tener lugar en la forma de unidades neurotransmisor glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio
discretas, paquetes o «cuantos» de neurotransmisores -miles de molé- del SNC del hombre, pues siempre produce una despolarización de la
culas-. A este proceso se le denominó liberación cuántica [15]. A me- membrana postsináptica. Son los denominados potenciales excitatorios
diados del siglo pasado, los estudios de microscopía electrónica revelaron postsinápticos (PEPS).
la presencia de vesículas en las ter-minales sinápticas. Las vesículas 2. Una hiperpolarización -valores más negativos- de la membra-
proporcionaron la base anatómica para los paquetes de transmisor res- na, ocasionando inhibición, ya que aleja el potencial de membrana al
ponsables de la naturaleza cuántica de la liberación de neurotransmisores. potencial de disparo de la neurona. Por ej., el GABA involucrado en el
Así, se concluyó que la liberación del mismo es por «cuantos» y corres- mecanismo de acción de las benzodiazepinas, es el principal
ponde al contenido de cada vesícula presináptica, que luego producirán neurotransmisor inhibitorio del cerebro del hombre, pues siempre pro-
los potenciales postsinápticos. duce una hiperpolarización de la membrana postsináptica. Son los de-
De acuerdo con la Teoría Cuántica de la liberación del transmisor, nominados potenciales inhibitorios postsinápticos (PIPS).
la probabilidad de que una vesícula determinada sufra una exocitosis y Hay que recalcar el hecho de que el potencial postsináptico sea
libere su contenido en un momento dado es muy baja si el potencial de excitatorio ó inhibitorio depende principalmente del tipo de receptor.
la membrana presináptica se sitúa al nivel de reposo. El que tenga lugar Por ej., la glicina interviene en la excitación en algunas neuronas del
una liberación espontánea es relativamente raro y aleatorio, pero cuan- encéfalo y el mismo neurotransmisor produce inhibición en la médula
do se despolariza la membrana presináptica ante la llegada de un PA, la espinal, dependiendo ahora del tipo de receptor de la membrana
probabilidad de la liberación cuántica aumenta enormemente. En el caso postsináptica, al que se une.
de la placa neuromuscular, los potenciales miniatura son el resultado Una neurona del SNC tiene en promedio entre 10000 a 15000
de la liberación azarosa de un cuanto de neurotransmisores desde una sinapsis, de las cuales cientos de ellas pueden estar activas al mismo
vesícula sináptica (vesículas aisladas) y el potencial postsináptico nor- momento [9]. Todos los potenciales postsinápticos, tanto PEPS como
mal, potencial de placa, es debido a la liberación de muchas vesículas PIPS, van viajando hacia el segmento inicial del axón: momento a mo-
sinápticas ante la llegada de un PA por la motoneurona. mento dichos potenciales se van sumando «algebráicamente», de tal
Los pasos involucrados en la transmisión química producen un re- forma que si el potencial postsináptico final que llega al segmento ini-
tardo sináptico, retraso que a menudo es de varios milisegundos o más, cial del axón supera el potencial umbral de dicho segmento, se produce
pero pueden ser tan cortos como 0.3 mseg. un PA que viaja por el axón. Es en el soma neuronal, entonces, donde se
Las sinapsis químicas pueden amplificar las señales. Con el conte- produce la integración de toda la información que llega a una neurona
nido de una sola vesícula sináptica, se liberan varios miles de moléculas [3; 4].
Una vez que el transmisor nervioso es liberado a la brecha sináptica Receptores y canales postsinápticos
y se une al receptor postsináptico, debe ser inactivado. En algunos ca- Las técnicas de la biología molecular y la clonación génica permi-
sos, es rápidamente degradado por enzimas específicas; los fragmentos tieron espectaculares progresos en el conocimiento de la estructura y la
resultantes del transmisor son tomados por la terminal presináptica para función de los receptores para los neurotransmisores y para otros men-
ser reciclado. En otros casos, el neurotransmisor entero es «absorbido» sajeros químicos [4]. Se pueden considerar varias generalizaciones: en
por la terminal presináptica o por la neuroglía (Fig. Nº 1). En definitiva, cada situación que se ha estudiado con detalle hasta la fecha, ha queda-
el neurotransmisor es removido rápidamente de la brecha sináptica y do claro que para cada neurotransmisor hay muchos subtipos de recep-
deja de excitar al receptor postsináptico, terminando la transmisión del tores [2]. Es evidente que esto multiplica y hace más selectivos, en
impulso nervioso. cualquier célula dada, los posibles efectos de un determinado transmi-
sor o modulador.
Neuroquímica de la sinapsis Si bien hay muchos transmisores nerviosos y muchos subtipos de
Cuando se abre un canal en respuesta a su activación por la unión receptores para cada transmisor, los receptores tienden a agruparse en
del transmisor químico al receptor, pasa una corriente diminuta a través grandes familias, con base en su estructura y en su función [4]. Muchos
del canal abierto. Normalmente, un gran número de tales corrientes de de ellos son receptores que actúan directamente como canales iónicos,
un solo canal se suma para producir la gran corriente sináptica que flu- otros receptores a través de segundos mensajeros (proteínas internas)
ye en respuesta a la liberación de decenas, cientos o miles de moléculas para producir sus efectos (abrir canales iónicos, por ej.). Hay receptores
de transmisor tras la llegada de un PA presináptico. en los elementos presinápticos y en los postsinápticos para muchos de
El hecho de que la transmisión en la mayor parte de las sinapsis sea los transmisores secretados [2;4]. Estos receptores presinápticos o
de carácter químico, tiene una gran importancia fisiológica y autorreceptores, muchas veces inhiben una secreción adicional del
farmacológica. Las terminaciones nerviosas han sido llamadas neurotransmisor y suministran un control por retroalimentación. Por
transductores biológicos, ya que convierten la energía eléctrica (los ej., la noradrenalina actúa sobre los receptores presinápticos para inhi-
PAs) en energía química (neurotransmisores, etc.). Pero el hecho de que bir su propia secreción subsiguiente (Fig. Nº 1). Sin embargo, los
las sinapsis sean sitios en donde intervienen macromoléculas y ocurren autorreceptores pueden también facilitar la liberación de
sucesos químicos, trae aparejada otra consecuencia, la interacción de neurotransmisores.
fármacos, drogas y toxinas exógenas con estos puntos fundamentales La exposición prolongada a sus transmisores hace que la mayor
de los circuitos nerviosos. parte de los receptores dejen de responder a los mismos, es decir, que
experimentan una desensibilización.
Química de los transmisores nerviosos La mayor parte de lo que se conoce acerca de los acontecimientos
Un mensajero químico debe cumplir seis criterios para que se le que ocurren durante la sinapsis se ha obtenido a partir de los estudios
considere un transmisor nervioso [4]: del receptor de acetilcolina (ACh), responsable, por ej, del transporte de
la corriente postsináptica en la placa motora de la unión neuromuscular
• Que se sintetice en la neurona.
esquelética. El aislamiento bioquímico ha mostrado que el receptor de
• Que esté presente en un terminal presináptico y se libere en
ACh es directamente un canal activado por dicha molécula (4). De ma-
cantidades suficientes, y ejerza un efecto definido, sobre la neu-
nera más precisa, el lugar del receptor al que se une la molécula de ACh
rona postsináptica u órgano efector.
es una parte integral del canal. Los canales protruyen a ambos lados de
• Que se encuentre distribuido de manera desigual en el SN y
la membrana, con la abertura en forma de embudo, sobresaliendo hacia
que esa distribución vaya en paralelo con la de sus recepto-
el exterior de la superficie celular. Cuando el receptor está ocupado por
res y con la de las enzimas que lo sintetizan y degradan.
el ligando, es decir, la ACh o uno de sus agonistas, el canal tiene una
• Que in vitro produzca efectos sobre neuronas «blanco» únicas
elevada probabilidad de cambiar de un estado «cerrado» a uno «abier-
cuando se aplica sobre sus membranas por medio de una
to». Los canales postsinápticos de la placa motora del músculo esquelé-
micropipeta; esto es, cuando se aplica directamente (como un
tico se hacen permeables al K+ y al Na+ cuando son activados por la
fármaco) a la membrana, debe originar en la célula postsináptica,
ACh. Esta permeabilidad permite el flujo hacia dentro de una corriente
de manera precisa, los mismos efectos fisiológicos que la
total que produce un PEPS.
estimulación presináptica.
• Que su acción debe bloquearse por los mismos agentes que
Tipo de receptores
bloquean la transmisión natural.
Los receptores sinápticos tienen dos acciones principales a saber:
• Que exista algún mecanismo específico para eliminarla del lu-
a) el reconocimiento de los transmisores específicos y, b) la activación
gar donde actúa.
de los efectores. Al unirse el transmisor con su receptor específico, éste
Los transmisores nerviosos identificados pueden dividirse en ca- modifica el estado bioquímico celular.
tegorías o familias amplias, basándose en su estructura química: En esencia, hay dos maneras en las que un transmisor puede activar
algunos son aminas biógenas, otros aminoácidos y muchos son al canal de un receptor sináptico [3; 4]:
polipéptidos. Algunos son purinas y el óxido nítrico y el monóxido 1. Receptor ionotrópico: algunos canales miran hacia afuera, y
de carbono son gases. protruyen hacia el lado extracelular, ya que responden a estímulos espe-
En el Tabla Nº 2 se presenta un listado de las principales sustancias cíficos (receptores sensoriales) o a transmisores químicos (Fig. Nº 2).
transmisoras de las que en la actualidad se sabe o se sospecha que son Un ejemplo de este mecanismo directo es el receptor nicotínico de la
mediadores sinápticos [2;3;4;5;9;11]. Se han propuesto hasta el mo- ACh en el músculo esquelético, en el que el reconocimiento del
mento alrededor de 40 transmisores diferentes en el SN, cada uno de los neurotransmisor hace que se abra un canal no selectivo que produce
cuales tiene un efecto específico sobre ciertas neuronas. Los variados una despolarización y generación de un PA en el músculo.
elementos químicos se localizan en determinadas neuronas y vías, y no 2. Receptor metabotrópico: es un mecanismo indirecto; una pro-
se distribuyen de manera aleatoria a través del encéfalo. Como se men- teína (receptor) de membrana responde a transmisores químicos o a
cionó al principio, en esta lista se incluyen señales químicas que actúan estímulos físicos (luz, presión, etc.), con la producción de un segundo
como neurotransmisores, neuromoduladores y/o neurohormonas. mensajero en el interior de la célula (Fig. Nº 2). Éste por un lado se
pone en contacto con el canal iónico, en este caso su sitio receptorial da da rapidez, como lo son las conexiones sinápticas que producen múlti-
hacia adentro; un ejemplo de acoplamiento indirecto es el receptor ples percepciones y la conducta motora. Por el contrario, los receptores
muscarínico para la ACh. Por otro lado, el segundo mensajero puede que utilizan segundos mensajeros -metabotrópicos- se activan más len-
actuar sobre alguna de una familia de enzimas denominadas proteinas tamente (cientos de milisegundos a segundos) y con acciones a más
quinasas; un ejemplo es un tipo de receptor para serotonina del córtex largo plazo (de segundo a minutos) debido a que se implica una cascada
cerebral. de reacciones y cada una de las cuales consume tiempo.
Las acciones moleculares implicadas en los mecanismos De manera adicional a la activación de los canales iónicos, los se-
receptoriales que se mencionan aquí determina, de manera generaliza- gundos mensajeros pueden modificar el estado bioquímico de la célula
da, la velocidad de la acción sináptica que median. Los canales iónicos nerviosa. Como ejemplo, los segundos mensajeros pueden alterar la
activados directamente -ionotrópicos- operan más rápidamente (en el expresión génica para comenzar un cambio persistente en la
orden de los milisegundos), utilizándose para procesos fisiológicos que funcionalidad de la neurona. Las activaciones inducidas a través de la
necesitan una gran velocidad; puede servir de ejemplo la contracción sinapsis en la expresión genética son determinantes para la consolida-
muscular esquelética. También pueden incluirse los procesos de pareci- ción de la memoria a largo plazo y el aprendizaje [4].
Sustancia Estructura Importancia neurofisiológica y conducta relacionada

química
Excitadora. En el SNA puede ser excitadora o inhibidora. Movimiento voluntario de músculos,

Acetilcolina
inhibición conductual, ingestión de líquidos, memoria. En la enfermedad de Alzheimer existe una
(ACh)
reducción de ACh, debida a una degeneración de neuronas productoras de la misma.
Excitadora (SN autónomo) o generalmente inhibidora (SNC). Alerta y excitación conductual y

Noradrenalina Aminas emocional, ingestión de alimento. Algunas expresiones de depresión recurrente asociadas con bajos
(NA) Adrenalina
valores y manía con valores altos.
Inhibidor y excitador. Movimiento voluntario, excitación emocional. La enfermedad de Parkinson

producto de la atrofia en las neuronas liberadoras de DA (que vinculan al mesencéfalo con el cuerpo
Dopamina (DA) Amina
estriado). La esquizofrenia puede ser a causa de la hiperactividad de la DA en el hipotálamo, sistema
límbico y prosencéfalo medial, sumado con la emoción y pensamiento mediato.
Serotonina (5-HT) Excitadora o inhibidora. Sueño, regulación de la temperatura. Algunas expresiones de depresión
Amina
recurrente asociadas con bajos valores.
Histamina (HA) Amina Relacionada con el despertar, el comportamiento sexual, regulación de secreción hormonal y umbrales
del dolor.
Glutamato Aminoácido Excitador. Relacionado con la exitotoxicidad. Intervendría en los procesos de potenciación a largo
plazo en relación con los mecanismos de memoria y aprendizaje.
Aspartato Aminoácido Excitador. Desconocida.
Glicina Aminoácido Inhibitoria o excitatoria. Reflejos espinales y otras conductas motoras.
GABA Aminoácido Inhibitoria. Conducta motora. Relación con los ritmos circadianos.
Encefalinas Polipéptido Transmisión sensorial, en especial dolor. Analgesia.
Endorfinas Polipéptido Transmisión sensorial, en especial dolor. Analgesia.
Sustancia P Polipéptido Modulación inhibitoria.
VIP Polipéptido Desconocida en el SNC.
Adenosina Purina Neuromodulador.
ATP Purina Neuromodulador.
Óxido nítrico Gas Neuromodulador.
Tabla Nº 2: Principales sustancias propuestas hasta el momento como neurotransmisores, neuromoduladores y/o neurohormonas
Finalización del efecto del transmisor nervioso Cotransmisores

La eliminación oportuna de los transmisores de la hendidura En la actualidad se han descripto numerosos ejemplos en los que
sináptica es crítica para la transmisión sináptica. Hay tres mecanismos algunas neuronas contienen y secretan dos y aún hasta tres transmiso-
básicos involucrados: res [2]. Los cotransmisores en estas situaciones son muchas veces una
catecolamina más un neuropéptido y se han descripto ejemplos de co-
• La degradación o catabolización se lleva a cabo por medio de
existencia de un neuropéptido con GABA o ACh. También se ha esta-
enzimas específicas para cada transmisor presente en la brecha
blecido la coexistencia entre dos neuropéptidos o de GABA con varias
sináptica. Este mecanismo es utilizado primariamente por el
catecolaminas o con ACh. Algunas neuronas del tallo cerebral contie-
sistema colinérgico, donde la enzima extracelular implicada es
nen serotonina (5-HT) y sustancia P. Muchas neuronas colinérgicas
la acetil colinesterasa, la cual interrumpe rápidamente el men-
contienen VIP y muchas neuronas noradrenérgicas y adrenérgicas con-
saje sináptico en la unión neuromuscular al degradar a la ACh.
tienen ATP y neuropéptido Y.
En ciertos casos, como en este ejemplo de la ACh, también se
Las neuronas que contienen múltiples transmisores a veces están
encuentra un sistema de recaptación de los productos de la de-
junto con otras que contienen un solo transmisor. Se ha sugerido que la
gradación (Fig. Nº 1). Cabe señalar que existen otras enzimas
descarga de baja frecuencia de las neuronas libera las moléculas trans-
que degradan neurotransmisores en el SN o fuera de él que, sin
misoras pequeñas, mientras que la estimulación de alta frecuencia libe-
estar relacionadas con la finalización de la transmisión sináptica
ra también los polipéptidos cotransmisores [11]; sin embargo, esto no
[5], pueden regular la concentración del neurotransmisor en la
se ha probado totalmente. La importancia fisiológica de los
neurona o inactivar los transmisores que han sido recaptados,
cotransmisores todavía no está totalmente comprendida. No obstante,
como, por ej., la monoaminooxidasa (MAO) y la catecol-O-
el VIP secretado junto con ACh potencia las acciones postsinápticas de
metiltransferasa (COMT). Se han desarrollado inhibidores de
esta última, mientras que el neuropéptido Y potencia algunas de las
la MAO (IMAO) con utilidad en el tratamiento de la
acciones de la NA.
hipertensión arterial y la depresión. Es de notar que estas
enzimas no se encuentran en la hendidura sináptica sino en el
interior de los terminales sinápticos.
Transmisión sináptica y segundos mensajeros
En los receptores metabotrópicos el reconocimiento del transmisor
• En la difusión, una fracción del transmisor liberado se aleja de
y la activación de los efectores se llevan a cabo por moléculas separa-
la sinapsis y es captado por las células de la glía o pasa a la
das, denominadas «segundos mensajeros» [16]. Hay dos familias para
circulación sanguínea.
estos tipos de receptores [2;4;5]:
• Existe una recaptación desde la hendidura sináptica de la ma-
yoría y posiblemente de todos los neurotransmisores amino y • En la primera, la molécula receptora está acoplada a su molé-
aminoácidos, por las mismas neuronas que los liberan (Fig. Nº cula efectora mediante una proteína unida al nucleótido
1). Los neurotransmisores son reincorporados a los terminales guanosina o proteína G. En consecuencia, a los receptores de
presinápticos por mecanismos de alta afinidad que involucran esta familia también se les denomina receptores acoplados a
moléculas transportadoras. Los transportadores pertenecen a la proteína G. Esta familia contiene los receptores α y β
una superfamilia de proteínas integrales, dependen de Na+ y noradrenérgicos, el receptor muscarínico de los colinérgicos,
usan energía del ATP. Existen además transportadores en las un tipo de receptores para el GABA, glutamato y serotonina,
paredes de las vesículas sinápticas que ayudan en cargar de receptores para neuropéptidos, así como receptores olfativos y
transmisores a las vesículas. Cada neurona tiene su mecanismo para la rodopsina (la proteína que reacciona a las señales lumi-
de recaptación característico y puede ser objeto de manipula- nosas que inician la visión). La activación del componente
ciones farmacológicas; así, en las depresiones endógenas en efector requiere de la participación de una enzima que produce
las que hay un déficit serotoninérgico, el bloqueo de la un segundo mensajero difuso. Estos segundos mensajeros acti-
recaptación del neurotransmisor por antidepresivos aumenta la van una cascada bioquímica o proteínas quinasas (PK) especí-
concentración de serotonina en la hendidura sináptica y mejora ficas, que fosforilan una variedad de proteínas celulares sobre
el estado conductual del paciente [1]. los restos de serina o treonina o movilizando los iones Ca2+ del
almacén intracelular, e iniciando las reacciones que modifican
Los neuropéptidos se eliminan más lentamente que los
el estado celular. Sin embargo, en algunos casos, la proteína G
neurotransmisores [4]. Es probable que los mecanismos principales
o el segundo mensajero puede actuar directamente sobre el ca-
en su eliminación sean la difusión y la proteólisis -por peptidasas
nal iónico.
extracelulares-. La lenta inactivación de los péptidos neuroactivos,
• La segunda familia de receptores que actúan también indirec-
contribuye a prolongar la duración de sus efectos y hace que su meta-
tamente, está constituida por diferentes miembros. El mejor
bolismo sea más parecido al de las hormonas.
estudiado es el receptor de tirosina quinasa. El dominio
Los procesos para disminuir la presencia de neurotransmisores son
citoplasmático de este receptor es una enzima que se fosforila a
un factor de mucha importancia para terminar con la acción de los trans-
sí misma y a otras proteínas en los restos de tirosina.
misores y, cuando se inhibe, los efectos de la liberación de dichos me-
Adicionalmente, el dominio citoplasmático del receptor agrupa
diadores aumentan y se prolongan. Esto tiene consecuencias en la clínica.
proteínas en torno de ella, incluyendo otras quinasas que son
Por ej., varios fármacos antidepresivos efectivos son inhibidores de la
capaces de activar canales iónicos. Estos receptores son activa-
recaptación de neurotransmisores con estructura de amino y se cree que
dos típicamente por varias hormonas, factores de crecimiento y
la cocaína inhibe la recaptación de dopamina en las neuronas del núcleo
neuropéptidos. La mayoría de las tirosina quinasas no se co-
accumbens. La recaptación de glutamato en las neuronas y la glía es
nectan directamente a los componentes transmembrá-nicos, y
importante, porque esta sustancia es una excitotoxina que puede matar
por lo tanto, se clasifican como PK no receptoriales. Sin em-
las células al sobreestimularlas; hay datos acerca que durante la isquemia
bargo, este grupo de quinasas también responde (indirectamen-
y la anoxia aumenta la perdida de neuronas, debido a que se inhibe la
te) a estímulos extracelulares que aparecen, por ej., durante el
recaptación de glutamato.
crecimiento y el desarrollo.
El número de sustancias conocidas que actúa como segundos men- • En una vía específica -quizás la mejor ruta estudiada- se
sajeros en la transmisión sináptica es menor que el número de transmi- produce el segundo mensajero adenosina monofosfato cí-
sores conocidos. Sin embargo, sólo unos pocos de los segundos clico (AMPc), que es soluble en agua y difunde en el cito-
mensajeros se ha caracterizado. A continuación se describen tres ejem- plasma. Este segundo mensajero se produce por la adenilil
plos de rutas de segundos mensajeros de receptores acoplados a la pro- ciclasa activado por una proteína G, denominada así por-
teína G [4] (Fig. Nº 2). que necesita trifosfato de guanosina (GTP) para ejercer su
A- (izquierda) Un receptor del tipo ionotrópico, por ejemplo el función. La proteína G es la Gs porque estimula la ciclasa.
receptor nicotínico para la acetilcolina. El canal es directamente ope- Algunos receptores activan la Gi que es una proteína que
rado por el ligando. B- (derecha) Receptores del tipo metabotrópicos. inhibe la ciclasa. Por ej., muchas aminas biógenas transmi-
Los transmisores químicos llegan a las moléculas del receptor en la soras como DA y 5-HT, pueden ser inhibitorias o estimu-
membrana plasmática y activan una familia de proteínas transductoras lantes, según sea el receptor al que se ligan. Se relaciona
muy relacionadas entre sí que activan enzimas efectoras primarias. con el hecho de que la ciclasa puede estar conectada a dife-
Estas enzimas producen un segundo mensajero que produce la aper- rentes proteínas que ligan GTP, Gi y Gs, y según sea la pro-
tura de un canal iónico, activa un efector secundario o bien actúa teína interviniente el efecto final será inhibición (Gi) o
directamente sobre una proteína reguladora transcripcional. La me- estimulación (Gs).
jor estudiada es la adenosina monofosfato cíclico (AMPc). Otro tipo • En otra vía, la cual se activa mediante un receptor colinérgico
de segundos mensajeros se produce por la hidrólisis de los fosfólipidos muscarínico, se une a otro tipo de proteína G (Go) para acti-
de la membrana plasmática celular: el trifosfato de inositol (IP3) y el var la fosfolipasa C (PLC). Esta enzima produce un par de
diacil glicerol (DAG) se liberan por la acción de la fosfolipasa C segundos mensajeros, el diacil glicerol (DAG) y el trifosfato
(PLC), mientras que el ácido araquidónico (AA) se libera mediante de inositol (IP3). El DAG activa la proteína quinasa C (PKC);
la fosfolipasa A2. el IP3 moviliza el Ca2+ desde los depósitos internos.
Una sola exposición al transmisor activa el sistema del segundo • El tercer sistema fundamental activa la cascada del ácido
mensajero de AMPc. A continuación, se activa la proteína quinasa de- araquidónico a través de la fósfolipasa A2 (PLA2). Tres de las
pendiente de AMPc, que fosforila un canal de K+ para generar un poten- enzimas más importantes en esta cascada son la 5-lipoxigenasa,
cial sináptico, capaz de modificar la excitabilidad neuronal durante la 12-lipooxigenasa y la ciclooxigenasa.
minutos. Pero con acciones repetidas del transmisor, también por la Gases que son altamente difusibles también integran otra clase de
proteína quinasa dependiente del AMPc, fosforila una o más proteínas segundos mensajeros [2]. Por ej., la enzima sintetasa del óxido nítrico
reguladoras, que activan la expresión génica y la consiguiente produc- que cataliza la formación de óxido nítrico (NO) en respuesta al recep-
ción de una proteína capaz de modificar a su vez el propio canal, cam- tor de glutamato NMDA, mientras que la hemo oxigenasa origina al
biando la excitabilidad neural durante días o semanas. monóxido de carbono (CO).
Fig. Nº 2: Ejemplos específicos de mecanismos receptores

Los sistemas de segundos mensajeros frecuentemente regulan la • En los terminales postganglionares de la división parasimpática
actividad de los canales iónicos mediante la fosforilación de la proteína del SNA y en las terminaciones postganglionares simpáticas
del canal. La fosforilación de la proteína iniciada por las quinasas de los que inervan a las glándulas sudoríparas
segundos mensajeros pueden tener dos efectos [4;5]. El primero puede • En los terminales presinápticos de algunas neuronas del
abrir canales que estaban cerrados en el potencial de membrana en re- SNC, especialmente en el núcleo basal y sus proyecciones a
poso. Esta acción parece similar a la producida por los efectos de un la corteza
transmisor que activa directamente un canal iónico. El segundo, puede
La síntesis de ACh está mediada por una sola reacción enzimática
cerrar canales que estaban abiertos en el potencial de reposo. En ciertas
en la que interviene la colina-acetiltransferasa. La ACh liberada es
células en reposo los canales de K+ están controlados por acciones del
degrada rápidamente por la enzima acetilcolinesterasa (AChE) que,
segundo mensajero que se activan sinápticamente. El cierre de estos
generalmente, está presente en la hendidura sináptica cerca de la super-
canales despolariza la neurona y también incrementa la excitabilidad de
ficie de la membrana postsináptica (Fig. Nº 3). La destrucción enzimática
la misma, invalidando la acomodación de la neurona, la tendencia de la
de la ACh finaliza su efecto sobre la membrana postsináptica. Los pro-
célula para elevar su umbral, durante descargas repetitivas. Pero las
ductos de dicha degradación son reabsorbidos activamente por las ter-
acciones de los segundos mensajeros no se limitan a los canales en re-
minaciones presinápticas, en las que se recicla para formar una nueva
poso, también algunos canales dependientes de voltaje son cerrados
molécula de ACh. La hidrólisis de la ACh por la acción de esta enzima
por la intervención de los segundos mensajeros. Por ej., en neuronas de
es lo suficientemente rápida como para explicar los cambios observa-
la raíz del ganglio dorsal se cree que la NA cierra ciertos canales de Ca2+
dos en la conductancia para el Na+ y en la actividad eléctrica durante la
mediante la fosforilación de la PKC.
transmisión sináptica.
Sistemas transmisores en el SNC
Hay dos tipos principales de sustancias químicas para la comunica-
ción: los transmisores de pequeño tamaño molecular (acetilcolina,
aminas biógenas y aminoácidos) y los péptidos neuroactivos; más re-
cientemente, han aparecido en escena algunos mediadores químicos
«atípicos» (purinas, óxido nítrico, etc.) [4;11;17;18;19]. Las diferen-
cias biológicas ejercidas en la célula y sus correlatos neurofisiológicos
y conductuales entre estas clases citadas son fundamentales.
En el SNC existen dos sistemas para el control directo de la activi-
dad encefálica [3;11]: a) un sistema conexionista, por conducción espe-
cífica de señales bioeléctricas desde las áreas encefálicas inferiores
(formación reticular) a las regiones corticales, y b) un sistema
neurohumoral que está organizado en vías que liberan un determinado
transmisor químico; estas neurohormonas a menudo persisten durante
Fig. Nº 3: Química del transmisor en la sinapsis colinérgica
minutos u horas inclusive y proporcionan así períodos prolongados de
control en lugar de una activación o inhibición instantánea.
La acetilcolina (ACh) liberada interactúa con los receptores de la
Por otro lado, en las últimas décadas, cada vez se fue haciendo
membrana postsináptica. Se han descrito dos tipos de receptores,
más evidente como ciertos trastornos de la conducta humana poseen
nicotínico (ionotrópico) y muscarínico (metabotrópico). Luego la ACh
una base orgánica y, fundamentalmente, sobre la alteración de los
es degrada rápidamente por la enzima acetilcolinesterasa (AChE), loca-
sistemas de transmisores nerviosos. Valgan como ejemplos la rela-
lizada en la hendidura sináptica. La colina es captada por el terminal
ción entre las funciones de la noradrenalina y la serotonina en deter-
presináptico y reciclada a ACh.
minadas zonas del encéfalo y los síntomas de depresión [20;21] y las
Tipos de Receptores. Se han descripto para la ACh los dos tipos de
actuales evidencias, aunque algo controvertidas, entre la conexión
receptores, nicotínicos y muscarínicos (Tabla Nº 3); en el encéfalo hay
entre hiperactividad de la vía dopaminérgica y la esquizofrenia [2].
un gran número de receptores para la ACh, tanto muscarínicos como
En consecuencia, alterar las acciones de los transmisores en el SN
nicotínicos [2;4;11]:
por medios farmacológicas o de otro tipo es fundamental para mu-
a) Receptores nicotínicos: operan como receptores ionotrópicos y
chas estrategias terapéuticas modernas.
son miembros de una superfamilia de canales que incluye a los recepto-
La distribución central de los transmisores neuroquímicos no es
res GABA A , de glicina y los 5-HT3. Sus acciones no se ven afectadas
azarosa ni difusa, sino que está establecida de modo tal que cada región
por la atropina, pero son imitadas por la nicotina. En consecuencia se
o centro encefálico refleja en su actividad un notable equilibrio
dice de estas acciones de la ACh son acciones nicotínicas. Se localizan
preestablecido entre mediadores y moduladores. A continuación se ca-
en los ganglios autónomos, en la unión neuromuscular y en ciertas re-
racterizarán a los principales transmisores químicos del SN y a los sis-
giones del SNC. Los receptores nicotínicos que se expresan en neuronas
temas de neuronas que liberan una sustancia transmisora en común.
poseen una conformación de subunidades con propiedades biofísicas y
farmacológicas distintas de aquellos receptores que se encuentran en la
Acetilcolina (ACh) unión neuromuscular. En general, la mayor parte de las isoformas de
La ACh es la más familiar de las sustancias transmisoras estableci-
receptores colinérgicos nicotínicos neuronales son más sensitivos a los
das [17;18]. A las neuronas que la liberan se las denomina neuronas
anestésicos que los ubicados en la unión neuromuscular. Debido a que
colinérgicas.
los receptores de ACh están relacionados con funciones neuronales en
Localización, bioquímica y neurotransmisión. La ACh se encuen-
el SNC que involucran cognición y memoria, es posible que la inhibi-
tra, en su mayor parte, encerrada en vesículas sinápticas transparentes y
ción de los receptores nicotínicos centrales contribuya a los efectos se-
pequeñas en elevadas concentraciones en los botones terminales. Se
cundarios atribuidos a la anestesia como amnesia y perturbaciones
libera en:
cognitivas.
• Los terminales de las motoneuronas de los vertebrados b) Receptores muscarínicos: la muscarina, alcaloide responsable
• En los terminales preganglionares del SNA de los vertebrados de la toxicidad de ciertos hongos, tiene poco efecto sobre los receptores
de los ganglios del SNA, pero imita las acciones estimuladoras de la Pueden participar en la atención y en las funciones relacionadas con el
ACh sobre los músculos lisos y cardíaco y las glándulas. Por esa razón, despertar del sistema reticular ascendente.
se les llama a estas acciones muscarínicas y a los receptores vinculados Como se hizo notar, las neuronas preganglionares autónomas y al-
con ellas, receptores muscarí-nicos. Son bloqueados por la atropina. gunas de las postganglionares de este último sistema y las motoneuronas
Operan como receptores metabotrópicos. somáticas, son colinérgicas. Hay interneuronas colinér-gicas en la cor-
Vías Colinérgicas del SNC. Este transmisor se distribuye a todo lo teza cerebral. La inyección de derivados de la ACh en el hipotálamo
largo del SNC, con altas concentraciones en la corteza cerebral, en el produce comportamiento de beber. En ratas en las que se produjo ce-
tálamo y en diversos núcleos del prosencéfalo basal. La distribución de guera, la actividad de acetilcolinesterasa esta disminuida en los colículos
las neuronas colinérgicas se parece a la de los sistemas monoaminérgicos superiores y aumentada en la corteza occipital. Las concentraciones
en los que hay dos grupos subcorticales de neuronas que se proyectan corticales de AChE son mayores en ratas que se ubican en un ambiente
de manera difusa a muchas partes del cerebro; sin embargo, difiere de complejo, más que en aquellas a las que se las deja en aislamiento,
los mencionados sistemas en los que hay también interneuronas aunque aún no se sabe la importancia de este tipo de correlación. En los
colinérgicas y otros sistemas colinérgicos a lo largo del SNC. Uno de núcleos de la base la ACh es un excitador, mientras que en esas estruc-
los sistemas de neuronas colinérgicas se proyecta desde los núcleos del turas la dopamina funciona como transmisor inhibitorio. En la enfer-
prosencéfalo basal hacia la corteza cerebral, el hipocampo y otras áreas medad de Parkinson, la pérdida de dopamina altera el balance
relacionadas. Un segundo sistema se proyecta desde el tallo cerebral colinérgico-dopaminérgico; los fármacos anticolinérgicos son be-
hasta el tálamo y la sustancia negra. neficiosos, si se dan junto con la L-DOPA, en el tratamiento de esta
Relación con el ciclo vigilia-sueño. La ACh está relacionada con enfermedad.
los sucesos hípnicos [22], siendo importante para el desencadenamien-
to y mantenimiento del sueño MOR y al parecer ejerce un papel Aminas biógenas
modulador. Este neurotransmisor y sus drogas agonistas (fisostigmina La noradrenalina (NA), adrenalina, dopamina (DA) y serotonina
y pilocarpina), inyectadas por vía intracarotídea, produce desincroni- (5-HT) son compuestos íntimamente relacionados. A las tres primeras
zación cortical en el conejo acompañada de sincronización en el se las denomina en conjunto catecolaminas. Se encuentran actuando
hipocampo, el núcleo caudado, el tálamo y la formación reticular. Estos como transmisores en algunas neuronas de invertebrados y en los SNC
efectos son impedidos por la atropina. La reacción de despertar produ- y SNA de los vertebrados. La histamina (HA) -un imidazol- es a me-
cida por estímulos sensoriales o por estimulación directa de la forma- nudo citada como una amina biógena, aunque sus características
ción reticular produce liberación de ACh en el estriado y en la corteza. bioquímicas están alejadas de las catecolaminas.
Esta liberación de ACh es menor en el sueño lento que en el sueño En general, las catecolaminas funcionan como transmisores
paradójico. La atropina provoca una notable disociación entre el patrón excitatorios en algunas áreas del SNC, pero inhibitoria en otras [2;4;11].
EEG y el comportamental [23]. En efecto, mientras el animal está Por ej., la NA aplicada a células individuales normalmente produce in-
comportamentalmente despierto, su trazado cortical se encuentra fuer- hibición (mediado principalmente por la activación de receptores β-
temente sincronizado. El sueño paradójico es facilitado por agentes adrenérgicos); sin embargo, en algunas situaciones, la NA tiene un efecto
colinomiméticos, mientras que las drogas anticolinérgicas tienden a excitatorio que es mediado por receptores α ó β-adrenérgicos. Esto
suprimir ese estado. El sistema de espigas PGO, asociado con el sueño implica que los sistemas y vías que estos transmisores forman tendrán
MOR, es colinérgico. efectos distintos sobre los niveles de excitabilidad de diferentes partes
Relación con la Conducta. La ACh está relacionada con muchos del encéfalo. El sistema noradrenérgico se extiende prácticamente a to-
componentes del comportamiento humano [3]. En monos, las neuronas das las áreas del encéfalo, mientras que los sistemas serotoninérgico y
colinérgicas en el núcleo septal medial y en el núcleo de la rama vertical dopaminérgico se dirigen a regiones encefálicas mucho más específi-
de la banda diagonal de cada lado se proyectan hacia el hipocampo y cas; el segundo, principalmente a las regiones de los núcleos de la base
participan en los procesos de memoria. Las neuronas colinérgicas en y el primero, más a las estructuras de la línea media [24;25].
los núcleos de la rama horizontal de la banda diagonal se proyectan La neuroquímica de las catecolaminas se esquematiza breve-
hacia el bulbo olfatorio. Hay también una gran proyección que sale del mente en la Fig. Nº 4. Todas derivan de un precursor común, el
núcleo basal de Meynert y de los núcleos adyacentes hacia la amígdala aminoácido tirosina. El primer paso en la síntesis es catalizado por
y hacia todas las zonas de la neocorteza y esas proyecciones probable- la tirosina hidroxilasa y conduce a la síntesis de dihidroxifenilalanina
mente participan en la motivación, percepción y cognición. Hay una (DOPA). Dado que la tiroxina hidroxilasa es limitante de la veloci-
extensa pérdida celular en esta proyección en la enfermedad de dad para la síntesis de los tres transmisores, su presencia es un cri-
Alzheimer. Las neuronas colinérgicas de los núcleos ponto-pedunculares terio útil para identificar las neuronas catecolaminérgicas. La DA es
y de los laterales del tegmento se proyectan, a través de la formación producida por la acción de la DOPA descarboxilasa sobre la DOPA.
reticular pontomesencefálica, hacia el tálamo y hacia la sustancia negra.
Receptor Localización Mecanismo postsináptico
Nicotínico (muscular, neuronal

insensible a la α-bungarotoxina Unión neuromuscular; ganglios SNA; SNC Ionotrópico: aumento INa+ ligando dependiente
y sensible a la α-bungarotoxina)
Metabotrópico: aumento IP3 y DAG (M1, M4 y

Muscarínico (M1, M2, M3, M4, M5) Efectores SNA, ganglios SNA; cuerpo estriado, M5); disminución AMPc (M2 y M3). M1 genera
cerebelo, mesencéfalo. una ICa2+ entrante; M2 genera una IK+ saliente
Tabla Nº 3: Tipos y características de los receptores para la acetilcolina

La síntesis de NA requiere dopamina β-hidroxilasa, la cual cataliza Noradrenalina (NA) y adrenalina

la producción de NA a partir de la DA. Hay un sistema de neuronas La NA (también conocida como norepine-frina) es un transmisor
que contienen feniletanolamina N metiltransferasa (FNMT), las cua- relacionado con diversos aspectos funcionales del SNC. Se la ha rela-
les producen adrenalina a partir de NA. cionado con el nivel de excitabilidad y alerta, la vigilia, la regulación de
Las catecolaminas son almacenadas en los botones sinápticos de la presión arterial y en el funcionamiento del denominado «sistema de
las neuronas que las secretan en las características pequeñas vesículas recompensa» [2;4;11]. Un déficit funcional de NA ha sido relacionado
con centro denso. La NA y su derivado, la adrenalina, son secretadas con la depresión [21].
también por la médula suprarrenal, pero la adrenalina no es un media- En el encéfalo hay neuronas cuyos cuerpos celulares se encuentran
dor de las terminaciones simpáticas postganglionares. Las terminacio- en el bulbo raquídeo y se proyectan hacia el hipotálamo; estas neuronas
nes de las neuronas simpáticas postganglionares en el músculo liso secretan adrenalina (epinefrina), pero su función no está clara. Las
presentan múltiples varicosidades a lo largo de su trayecto y cada una neuronas secretoras de adrenalina también se proyectan hacia el tála-
de éstas parece ser un lugar en el cual se libera la NA. mo, la sustancia gris periacueductal y la médula espinal. Esta monoamina
está presente en niveles mucho menores en el encéfalo que cualquiera
de las otras catecolaminas, desconociéndose con exactitud la función
de los circuitos neuronales que contienen adrenalina.
Localización, bioquímica y neurotransmisión. En el SNC la NA
se utiliza como un transmisor por neuronas cuyos somas neuronales se
localizan en el locus coeruleus, un núcleo del tronco encefálico con
muy complejas funciones moduladoras. En los núcleos del rafe también
encontramos neuronas encefalinérgicas. Aunque estas neuronas son re-
lativamente escasas en número, proyectan difusamente a la totalidad
del córtex, el cerebelo y la médula espinal. En el SNA la NA es el trans-
misor de las neuronas postganglionares de la rama simpática (excepto
glándulas sudoríparas), tales como las neuronas simpáticas que inervan
el corazón de los vertebrados.
Tipos de receptores. Básicamente hay dos tipos de receptores: α y
β, cada uno con distintos subtipos. Los receptores α1 están relaciona-
dos con la acción de la NA y adrenalina sobre el miocardio y otros
Fig. Nº 4: Química del transmisor en una sinapsis noradrenérgica tejidos por fuera del SN, mientras que los receptores α2 están distribui-
dos tanto periféricamente como en el SNC. Los receptores β1 se relacio-
La noradrenalina (NA) es sintetizada (1) a partir del aminoácido nan con la vasoconstricción y otras acciones periféricas. Los receptores
tirosina y almacenada en vesículas. Tras su liberación (2), algo de la α2 pueden ser pre o postsinápticos. Los primeros regulan la secreción
noradrenalina es recapturada por el terminal presináptico (3) y otra par- de neurotransmisor por retroalimentación negativa, modulando así la
te es desactivada y eliminada por vía sanguínea (4). La noradrenalina liberación de NA; se encuentran en corteza cerebral y subcorticales.
citoplasmática es captada por una vesícula sináptica o desactivada en la Los segundos se localizan tanto periféricamente en músculo liso vascular,
mitocondria. tracto gastrointestinal, células β del páncreas, como en el SNC. Los
Las monoaminas, como otros neurotransmisores de tipo agonistas α2 son utilizados como adjuntos en anestesias, como
aminoácidos, son retiradas de la hendidura sináptica uniéndose tanto a analgésicos y como tratamiento en la dependencia y síndromes de abs-
los receptores postsinápticos como a los presinápticos, por recaptación tinencia a los opioides, nicotina y alcohol.
hacia el interior de las neuronas presinápticas o por catabolismo (Fig. Vías noradrenérgicas del SNC. El locus coeruleus es un área
Nº 4). La recaptación, por un transportador Na+-dependiente, pequeña con ubicación bilateral, en la unión entre la protuberancia
presináptico o por la neuroglía circundante es un mecanismo de gran y el mesencéfalo. Las fibras nerviosas provenientes de esta área des-
importancia en el caso de las catecolaminas. Las dos enzimas principa- cienden hacia la médula espinal, entran al cerebelo y ascienden para
les involucradas en el catabolismo de las catecolaminas son la inervar los núcleos paraventricular, supraóptico y periventriculares en
monoaminooxidasa (MAO) y la catecol-O-metiltransferasa (COMT), el hipotálamo, así como el tálamo, la porción basal del telencéfalo (sis-
ambas presentes en el interior de las terminaciones nerviosas tema límbico) y toda la neocorteza (Fig. Nº 5). Desde cuerpos celulares
catecolaminérgicas y son los blancos de muchos agentes psicotrópicos. ubicados en el núcleo motor dorsal del vago, en el núcleo del fascículo
En la Tabla Nº 4 se listan las principales características de los re- solitario y en zonas laterales y dorsales del tegmento, los axones de las
ceptores para las aminas biógenas [2;4;8;11;24;25]. neuronas noradrenérgicas forman un sistema del tegmento lateral que
Los fármacos que interfieren con el metabolismo y transmisión de se proyecta hacia la médula espinal, el tallo cerebral, todo el hipotálamo
las aminas biógenas son especialmente importantes como tratamientos y el telencéfalo basal. Las fibras ascendentes que vienen del locus
para distintos trastornos clínicos [26]. Determinar cómo funcionan es- coeruleus forman el fascículo noradrenérgico dorsal, mientras que
tos fármacos ha sido muy útil para comenzar a comprender los meca- las fibras ascendentes de la porción lateral del sistema tegmentario for-
nismos moleculares que subyacen a algunas de estas enfermedades. man el fascículo noradrenérgico ventral [2;4;11].
Las terminaciones nerviosas de este sistema tan difuso no tienen Relación con la conducta. Los fármacos que elevan las con-
contactos sinápticos claros, sino que liberan a la NA a una cierta distan- centraciones extracelulares de NA mejoran el estado de ánimo, mien-
cia de la célula diana. De esta forma, la NA actuaría como una tras que aquellos que disminuyen sus niveles extracelulares causan
neurohormona. depresión. Sin embargo, como se verá luego, en la patogénesis de la
depresión el énfasis ha cambiado de la NA a la 5-HT. Naturalmente,
la relación entre cualquiera de las monoaminas y la función cerebral
es complicada porque los niveles extracelulares elevados de dichos
transmisores pueden tener efectos secundarios, en especial sobre los
receptores correspondientes.
La función normal del sistema del locus ceruleus aún permanece
en el misterio, aunque podría estar relacionada con la conducta vigilan-
te, ya que su actividad eléctrica se incrementa por estímulos sensoriales
inesperados. El sistema noradrenérgico segmental ventral participa en
la regulación de la liberación de vasopresina y oxitocina y también ajusta
la secreción de las hormonas hipofisotropas que regular la secreción de
las hormonas de la hipófisis anterior. Tanto la NA como la 5-HT pare-
cen participar en el control de la conducta alimentaria y en la
termorregulación.
Fig. Nº 5: Vías noradrenérgicas del cerebro humano. Se pueden Dopamina (DA)

distinguir dos sistemas. Uno principal, desde el locus coeruleus y En un principio se pensó que la DA era un precursor de la NA,
otro desde el tegmento lateral y otros núcleos del tronco cerebral. pero más tarde se demostró que la distribución regional de la DA era
diferente la de la NA y que también eran diferentes los roles funcio-
Relación con el ciclo vigilia-sueño. Se ha demostrado que la nales de estas dos aminas. Se piensa que la DA actúa como transmi-
estimulación eléctrica del locus coeruleus provoca despertar EEG, sor inhibitorio en los ganglios basales, pero en algunas de las otras
comportamental y vegetativo, muy parecido al producido por áreas del encéfalo es posible que sea excitatoria [24].
estimulación de la formación reticular mesencefálica (22). La sección Localización, bioquímica y neurotransmisión. En las células de
del fascículo noradrenérgico dorsal provoca hipersomnia con aumento los ganglios autonómicos y en ciertas partes del encéfalo, la síntesis de
del sueño lento y del sueño paradójico. La acumulación de NA alrede- catecolaminas se detiene al nivel de la DA (Fig. Nº 4), siendo esta amina
dor de los terminales nerviosos por agentes bloqueadores específicos la que se secreta como transmisor sináptico. La DA se metaboliza a
de los receptores α2, tales como la yohimbina y el piperoxano, produ- compuestos inactivos de una manera análoga a la que se utiliza para la
cen aumento del tiempo de vigilia. inactivación de la NA, interviniendo la MAO y COMT. Hay una
El sueño paradójico (MOR o REM) requiere que las sinapsis recaptación activa de DA a través de un transportador dependiente de
catecolaminérgicas cerebrales estén intactas. La administración de 6- Na+ y de Cl- [2].
OH-DA, compuesto destructor de terminales catecolaminérgicas, dis- Tipos de receptores. Se han clonado cinco receptores diferentes
minuye el sueño paradójico. Por otra parte, el bloqueo farmacológico para la DA y varios de ellos existen en múltiples formas. Todos se aco-
de la síntesis de NA hace desaparecer la vigilia del gato y en su corte- plan con proteína G (Tabla Nº 4).
za pueden observarse husos continuos.
Sustancia Receptor Localización Mecanismo postsináptico
Efectores SNA, corteza cerebral. Aumento IP3 y DAG, generando

Noradrenalina (NA) α1 α2 Presinápticos, SNC, efectores SNA. una disminución de la IK+.
Adrenalina β1 β2 β3 Miocardio. Disminución del AMPc, aumento IK+.
Efectores SNA, SNC. Aumento de AMPc (β1, β2 y β3)
Ganglios simpáticos; cuerpo estriado

Dopamina (DA) D1, D2, D3, D4, D5. e hipotálamo; sistema límbico; Aumento AMPc (D1 y D5). Disminución AMPc
neocorteza; retina. (D2, D3 y D4). D2 produce una IK+ saliente.
5-HT1, 5-HT2 Núcleos del rafe, hipotálamo, Disminución AMPc

Serotonina (5-HT) 5-HT3 sistema límbico, cerebelo, Aumento IP3 y DAG
5-HT4, 5-HT5 médula espinal; retina. Aumento INa+
5-HT6, 5-HT7 Aumento AMPc
H1
Histamina H2 Hipotálamo, corteza cerebral, cuerpo Aumento IP3
H3 estriado. Efectores SNA AMPc
Tabla Nº 4: Tipos y características de los receptores para las aminas biógenas

Vías dopaminérgicas del SNC. Existen numerosos sistemas Relación con el ciclo vigilia-sueño. Cuando se coagulan las célu-
dopaminérgicos en el cerebro. Se suele dividir a las vías dopaminérgicas las que contienen DA se provoca acinesia con conservación de la alter-
en los sistemas ultracorto, intermedio y largo (Fig. Nº 6), según la lon- nancia vigilia-sueño. Este hecho sugiere que la DA está implicada en el
gitud de sus axones [2;4]: control del despertar comportamental, mientras que la NA es necesaria
• Las neuronas dopaminérgicas ultracortas incluyen las células para la activación cortical [22]. Un aumento de la concentración de NA
que se encuentran entre las capas nuclear interna y la plexiforme y DA en la sinapsis, producido por tratamiento previo con L-DOPA, es
interna de la retina y las células periglomerularres del bulbo seguido por un gran aumento de la actividad ambulatoria, juntamente
olfatorio. con desincronización cortical. El sueño paradójico (MOR o REM) re-
• Las neuronas dopaminérgicas intermedias incluyen el sistema quiere que las sinapsis catecolaminérgicas cerebrales estén intactas. La
tuberoinfundibular, el cual secreta la DA hacia los vasos porta- administración de 6-OH-DA, compuesto destructor de terminales
les hipofisarios que inhibe la secreción de prolactina, el siste- catecolaminérgicas, disminuye el sueño paradójico. Por otra parte, el
ma incertohipotalámico, que vincula el hipotálamo y los núcleos bloqueo farmacológico de la síntesis de NA hace desaparecer la vigilia
septales laterales y el grupo periventricularbulbar de neuronas del gato y en su corteza pueden observarse husos continuos.
diseminadas a lo largo de las paredes del III y IV ventrículo. En resumen, el sistema catecolaminérgico parece jugar un papel
• Las neuronas dopaminérgicas largas forman: a) el sistema en el control de la vigilia y del sueño paradójico. La NA está implica-
nigroestriatal, el cual se proyecta principalmente de la sus- da en la activación cortical, con una posible participación de las
tancia negra, ubicada en el mesencéfalo superior, al estriado sinapsis dopaminérgicas, mientras que las estructuras dopaminérgicas
-núcleo caudado y al putamen- y que participa en el control mesencefálicas están más bien ligadas a la activación comportamental
motor; b) el sistema mesolímbico, el cual se proyecta del [22;23].
tegmento mesencefálico a la corteza límbica, al hipotálmo, al
tubérculo olfatorio, el núcleo accumbens, y las áreas sub- Serotonina (5-HT)
corticales límbicas relacionadas, y c) el sistema mesocortical, La 5-HT (5 hidroxitriptamina) ejerce una multiplicidad de funcio-
que desde el tegmento ventral conecta por un lado con la zona nes a través de complejos sistemas de regulación [8;25]. Un hombre
gatillo que estimula el centro emético y por el otro con la adulto tiene 10 mg de 5-HT total, de la cual el 95% es periférica. La 5-
corteza frontal y corteza límbica. Los sistemas mesolímbico HT es un indol que alcanza sus mayores concentraciones en las plaquetas
y mesocortical están involucrados en la emotividad y afecti- de la sangre y en el tubo digestivo. Existen cantidades menores en el
vidad. Allí parecen actuar alucinolíticos y anfetaminas. Los encéfalo y en la retina.
antieméticos de acción central, como la metoclopramida, blo- Localización, bioquímica y neurotransmisión. La 5-HT es sinte-
quean los receptores dopaminérgicos del área postrema. tizada a partir de uno de los aminoácidos comunes, en este caso, el
triptofano. Este aminoácido es captado en las neuronas por un transpor-
tador de la membrana plasmática e hidroxilado en una reacción catalizada
por la enzima triptofano-5-hidroxilasa. Como sucede con las
catecolaminas, esta reacción es el paso limitante de la velocidad para la
síntesis de 5-HT.
Tipo de receptores. El rol ambiguo y aún a veces contradictorio de
la 5-HT en las diversas funciones fisiológicas y patológicas fue lo que
llevó a suponer la existencia de diversos receptores que ante el mismo
estímulo serían capaces de ejercer distintas respuestas. El número de
receptores clonados y caracterizados llega actualmente a la cantidad de
siete, con muchos subtipos (más de 20), aunque continúa aumentando
rápidamente (Tabla Nº 4). Algunos de los receptores de la 5-HT son
presinápticos y otros postsinápticos. Ciertos receptores están distribui-
dos en todo el siste-ma límbico, mostrando una gran afinidad por los
antidepresivos [2;25].
Fig. Nº 6: Vías dopaminérgicas del cerebro humano. Se muestra Vías serotoninérgicas del SNC. En la línea media de la protube-
el sistema dopaminérgico largo rancia inferior y el bulbo existen varios núcleos muy delgados denomi-
nados núcleos del rafe. Las proyecciones de estas células (como las
noradrenérgicas del locus coeruleus) están distribuidas ampliamente
en la totalidad del encéfalo y de la médula espinal. En estos núcleos
muchas neuronas que secretan 5-HT envían numerosas fibras al
diencéfalo (hipotálamo), sistema límbico y en menor medida a la corte-
za cerebral; muchas otras descienden hasta la médula espinal (Fig. Nº 7).
Importancia funcional y fisiopatología [2;3;4;8;25]. La 5-HT
está implicada en la regulación de la atención y otras funciones cognitivas
complejas. También participa en la regulación del comportamiento
sexual, e intervendría como sustancia hipnogénica y reductora de la
vigilia. En la glándula pineal, la serotonina se convierte en melatonina,
la hormona que informa al organismo la duración del fotoperíodo.
Se han propuesto muchas otras funciones para la serotonina
encefálica. Esta sustancia puede tener una función excitadora en la re-
gulación de la secreción de prolactina. Las fibras medulares tienen la
capacidad de suprimir el dolor, ya que hay pruebas de que los sistemas
Fig. Nº 7: Vías serotoninérgicas del cerebro humano de fibras serotoninérgicas descendentes inhiben la transmisión en las
vías dolorosas de las astas dorsales de la médula espinal. Además, hay La concentración del metabolito primario de la serotonina -el 5
una prominente inervación serotoninérgica en los núcleos HIAA- en el líquido cefalorraquídeo es baja en pacientes deprimidos.
supraquiasmáticos del hipotálamo, y la 5-HT puede participar en la Se había argumentado anteriormente que la depresión era causada por
regulación de los ritmos circadianos. Fisiopatológicamente, hay prue- una disminución de la NA extracelular en el cerebro y los fármacos que
bas de que la descarga de las neuronas serotoninérgicas en los núcleos inhiben la recaptación de NA tuvieron un valor considerable en el trata-
dorsales del rafe produce migraña y que los fármacos que combaten miento de la depresión. Sin embargo, dichos fármacos también inhiben
dicha perturbación inhiben la descarga de las neuronas del rafe dorsal. la recaptación de la 5-HT y los fármacos como la fluoxetina, que inhiben
Relación con el ciclo vigilia-sueño. Este neurotransmisor partici- la recaptación de 5-HT sin modificar la recaptación de NA, resultaron
pa en el fenómeno hípnico, ya que la 5-HT liberada en el diencéfalo y el igual de efectivos como antidepresivos. Por ello, en la depresión clínica
cerebro desempeña casi con certeza un papel inhibitorio esencial para el interés se ha desplazado de la NA a la 5-HT. Resulta interesante que
ayudar a producir un sueño normal. Dosis muy pequeñas inyectadas en todos estos fármacos requieran ser administrados durante 4-6 semanas
el cuarto ventrículo producen sueño de ondas lentas. La inyección antes de que manifiesten su actividad antidepresiva, lo que indica que la
intracarotídea origina husos, ondas lentas y miosis. La inyección mejoría en el estado de ánimo es producida por algún efecto secundario
intraarterial cercana al área postrema induce sincronización de la inhibición de la recaptación y no por dicha inhibición en sí.
electrocortical. Lo mismo sucede después de la inyección local en el
tálamo o en el prosencéfalo basal. Del mismo modo, la elevación de Histamina (HA)
la concentración de 5-HT por administración de sus precursores (L- Es un transmisor en los invertebrados, pero se han localizado luga-
triptofano o el 5-OH-triptofano), aumenta el sueño lento de gatos, res de unión con ciertos tipos de fármacos antihistamínicos en neuronas
conejos y ratas [22]. encefálicas de vertebrados. Identificada hace años como una hormona
Relación con la conducta. El agente alucinógeno llamado local o autacoide, es activa en la reacción inflamatoria y en el control de
dietilamida del ácido lisérgico (LSD) es un agonista de la 5-HT que la vascularidad, músculo liso y en las glándulas exocrinas (por ej., en la
produce su efecto activando los receptores 5-HT2 en el encéfalo. Su secreción del jugo gástrico de elevada acidez) [19].
descubrimiento llamó la atención acerca de la correlación entre la con- Localización, bioquímica y neurotransmisión. Es producida a
ducta y las variaciones en el contenido encefálico de 5-HT. La psilocina, partir del aminoácido histidina por la histidina descarboxilasa. Se ob-
una sustancia que se encuentra en algunos hongos y la N,N servan concentraciones de HA en el hipotálamo, desde donde las neuronas
dimetiltriptamina (DMT) también son alucinógenas; la 2,5 dimetoxi 4 histaminérgicas envían proyecciones escasas pero difusas a casi todas
metilanfetamina (DOM), así como la mezcalina y sus congéneres, son las regiones del encéfalo y de la médula espinal.
los otros alucinógenos verdaderos. Todos estos alucinógenos, a pesar Tipo de receptores. Existen tres tipos conocidos de receptores de
de provenir de familias químicas diferentes, parecen ejercer sus efectos histamina, H1, H2 y H3 y todos se encuentran en tejidos periféricos y en
uniéndose a receptores 5-HT2. La droga de abuso 3,4 metilendioxime- el SNC. La gran mayoría de los receptores H3 son presinápticos y me-
tanfetamina, conocida como MDMA o éxtasis produce euforia, pero dian la inhibición de la liberación de HA y otros transmisores nerviosos
ésta se ve seguida por dificultad en concentrarse, depresión y en monos, mediante una proteína G [2].
insomnio. Esta droga causa liberación de 5-HT, seguida de depleción Relación con el ciclo vigilia-sueño. La HA tiene efectos des-
de la misma; la euforia puede deberse a la liberación del mediador y los pertadores, mientras que la administración de antagonistas de los
síntomas posteriores a su depleción. receptores H1 produce efectos sedantes e inductores del sueño. La
También, se ha comprobado un aumento de la conducta agresiva, administración de histidina parece no actuar sobre los parámetros
tanto en ratones como en seres humanos, en donde hay un incremento del sueño estudiados. En cambio, la administración de un activador
marcado en las concentraciones de 5-HT en el cerebro. En los animales de los receptores H1, la 2-tiazoliletilamina (2-TEA), produce el au-
en los cuales se suprime por manipulación genética el autorreceptor 5- mento de la vigilia y la disminución del sueño lento y el sueño para-
HTB también se observa una conducta agresiva aumentada. dójico. La administración de un bloqueante selectivo de los recepto-
ionotrópicos*
NMDA Corteza cerebral y sus proyecciones corticofugas, Abre canales de Ca2+ y Na+. En general
Glutamato AMPA cerebelo, hipocampo, tallo cerebral. disminuyen el AMPc o aumentan el IP3 y
kainato DAG.
metabotrópico
Aspartato NMDA Médula espinal. Abre canales de Ca2+ y Na+.
Neuronas mediadoras de inhibición de la médula espinal, Aumenta la permeabilidad al Cl-.

Glicina
el tallo cerebral y el prosencéfalo; retina.
Cerebelo, corteza cerebral, hipotálamo, bulbo Aumenta la permeabilidad al Cl-.

A (ionotrópico) olfatorio, núcleos de la base; retina. Principalmente en Aumenta IP3 y DAG, aumentando
GABA B (metabotrópico) interneuronas. la permeabilidad al K+.
C (ionotrópico) Neuronas mediadoras de inhibición presináptica. Aumenta la permeabilidad al Cl-.
* El kainato es un ácido que se obtiene de las algas marinas; AMPA= α-amino-3-hidroxi-5-metil-isoxazol; NMDA= N-metil-D-aspartato.
Tabla Nº 5: Tipos y características de los receptores para los aminoácidos transmisores
res H1 -la maleatopirilamina- aumenta el sueño lento, mientras que plasticidad sináptica y excitotoxicidad. Poseen una compleja fisio-
la vigilia y el sueño paradójico disminuyen. La inhibición de la sín- logía molecular con respecto a sus agonistas, antagonistas y
tesis de histamina induce un descenso de la vigilia y un aumento del bloqueantes de canales (ver luego).
sueño lento [22]. Estos receptores de glutamato son muy abundantes en la corte-
za cerebral, núcleos de la base y vías sensoriales. Los receptores
Aminoácidos transmisores NMDA y AMPA generalmente se encuentran co-localizados, pero
La neurotransmisión por aminoácidos tanto inhibitorios como los receptores de kainato tienen una distribución mucho más limita-
excitatorios da cuenta de más del 80% del funcionamiento del SNC da. Hay una alta concentración de receptores NMDA en el hipocampo
[11]. El glutamato es el neurotransmisor excitatorio por excelencia, y el bloqueo de los mismos evita la potenciación de largo plazo (PLP),
mientras que el ácido gamma aminobutírico (GABA) desempeña un una facilitación de larga duración en la transmisión en algunas vías
papel muy importante como transmisor en las sinapsis inhibidoras. Hay nerviosas, después de un breve período de estimulación de alta fre-
otros aminoácidos con actividad como transmisores, por ej., el aspartato cuencia. De ese modo, dichos receptores pueden muy bien partici-
y la glicina. par en los procesos de memoria y aprendizaje [4].
A diferencia de la ACh y las aminas biógenas que no son inter- b) Receptores metabotrópicos: acoplados a proteína G, con for-
mediarios en las rutas bioquímicas generales y, por regla general, se mación de IP3 y liberación de Ca2+. Entre los agonistas se encuentra el
sintetizan exclusivamente en determinadas neuronas, los aminoácidos ACPD (ácido 1-aminocloropentano-1,3-dicarboxílico) y entre los an-
con la función de transmisores son también constituyentes estructu- tagonistas el MCPG (α-metil-4-carboxifenfiglicina). Estos receptores
rales y funcionales universales de la célula. La glicina y el glutamato están ampliamente distribuidos (pre y postsinápticamente) en el cere-
son dos de los 20 aminoácidos comunes de las proteínas de todas bro y parece que están involucrados en la modulación sináptica, en par-
las células. ticular en el hipocampo y en el cerebelo. La falta de un tipo de estos
En la Tabla Nº 5 se enumeran las principales características de los receptores causa incoordinación motora severa y déficit en el aprendi-
receptores para estos transmisores nerviosos de origen aminoacídico zaje espacial. También relacionados con el proceso celular de
[2;4;11;27;28]. excitotoxicidad [2].
Aminoácidos excitadores (AAE) El receptor NMDA (N-metil-D-aspartato)

El L-glutamato y el aspartato despolarizan muchas neuronas dife-
rentes cuando se suministran de manera directa sobre sus membranas
celulares. Se ha calculado que son responsables del 75% de la transmi-
sión excitatoria en el encéfalo [27]. La transmisión glutamaérgica está
relacionada con los efectos anestésicos y analgésicos de muchos agen-
tes farmacológicos [29]. También se ha propuesto al homocisteato como
AAE, pero aún es un tema muy controvertido [2].
Localización, bioquímica y neurotransmisión. El glutamato se
encuentra amplia y uniformemente distribuido y es el principal transmi-
sor excitador en el encéfalo y en la médula espinal. El aspartato es apa-
rentemente un transmisor para las células piramidales corticales y para
las células espinosas estrelladas en la corteza visual, pero todavía no ha
sido estudiado con mucho detalle [2;4;11;27].
Tipo de receptores. Los receptores para el glutamato son de dos
tipos [2;4;11;27;29] (Tabla Nº 5):
a) Receptores ionotrópicos: son canales iónicos con compuertas
de ligando, que se asemejan a los receptores colinérgicos nicotínicos.
Estos receptores son de tres tipos generales nombrados por los congé-
neres del glutamato a los cuales responden a un grado máximo. Entre
ellos están los receptores de kainato, los receptores AMPA y los recep-
tores NMDA:
a1) Receptores de kainato: es un canal catiónico regulado por
glutamato, de cinética rápida y baja permeabilidad al Ca2+. Se localizan Fig. Nº 8: Representación esquemática del receptor de NMDA y
pre y postsinápticamente. Generan PEPS rápidos y estarían implicados su funcionamiento
en el mecanismo de inhibición presináptica.
a2) Receptores AMPA: canal catiónico regulado por glutamato; De los receptores para los AAE, el receptor al NMDA es el mejor
cinética rápida y baja permeabilidad al Ca2+. Localizados en la célula caracterizado [27;30]. Es una estructura macromolecular donde pueden
postsináptica, generando PEPS rápidos. Mientras que en el lugar recep- ser identificados varios sitios específicos, cada uno de ellos con impor-
tor funcionan como agonistas el AMPA y el quisqualato, en el lugar tante significación funcional (Fig. Nº 8). Este es un canal iónico regula-
modulador actúan la ciclotiazida, el aniracetam y las «ampakinas» (tér- do por ligandos multiméricos. Los fármacos pueden actuar como
mino inventado para describir varios compuestos que al parecer refuer- agonistas o antagonistas sobre el lugar del receptor del neurotransmisor,
zan la acción de los agonistas del receptor AMPA). Cómo antagonistas o sobre las zonas moduladoras asociadas con el receptor. También pue-
se han determinado el CNOX (6-ciano-7-nitroquinoxalina-2,3-diona) den actuar bloqueando los canales iónicos en uno o más lugares dife-
y el NBQX (2,3-dihidro-6-nitro-7-sulfamoil-benzoquinoxalin). rentes. Cuando el glutamato y la glicina se unen al receptor del canal
a3) Receptores NMDA: canal catiónico regulado por los ligandos iónico cerrado (izquierda), éste se abre. El lugar de unión para la glicina
glutamato y aspartato; cinética lenta y alta permeabilidad al Ca2+. es diferente del lugar de unión al glutamato, y ambos deben estar ocu-
Localización postsináptica y han sido ubicados también en las célu- pados para que el canal se abra. Pero si se mantiene el potencial de
las de la glía. Generan PEPS lentos e involucrados en procesos de reposo de la membrana, el canal es bloqueado por Mg2+ (derecha). Este
bloqueo desaparece si se provoca una despolarización parcial por otros b) La activación enzimática requiere la formación previa del
impulsos que llegan a la neurona que contiene el receptor, ingresando complejo calcio-calmodulina que actuaría como co-factor de
Ca2+ y Na+ a la neurona. El bloqueo también puede provocarse con una la óxido nítrico sintetasa (NOS), incrementando la producción
sustancia llamada MK-801, la fenci-clidina y la ketamina, que produ- de NO. Este sería el verdadero segundo mensajero que
cen amnesia y un sentimiento de disociación con relación al ambiente, desencadena todos los cambios metabólicos neuronales
uniéndose a otro lugar en el interior del canal. excitotóxicos cuando es estimulado el receptor al NMDA (ver
Estructura y Distribución del Receptor NMDA. Uno de estos sitios luego). El NO por circulación anterógrada vuelve a la sinapsis
del receptor es el destinado a la unión con los ligandos agonistas como y actúa en la presinapsis.
el glutamato, aspartato, homocisteinato y otros químicamente afines.
Esta zona, es la encargada de reconocer a una sustancia específica y de
fijarla a su estructura para permitir su acción. En su estructura posee un
canal iónico bidireccional, con permeabilidad selectiva a ciertos cationes
como el Ca2+, Na+ y el K+, de capital importancia en el mecanismo de
acción del receptor.
Varias líneas de investigación sugieren que en el interior del canal
iónico se encontraría ubicado el punto de unión para sustancias del tipo
de la fenciclidina, que se opondrían al ingreso desde el exterior de los
cationes. Se han identificado otros sitios de unión dentro de la compleja
arquitectura de este receptor, que poseen afinidad con la glicina, con
otras poliaminas y con el zinc [2;4;27]. Éstos participarían en su
regulación alostérica.
El sistema de AAE esta distribuido en forma difusa en todo el
encéfalo, interactuando con otros transmisores [2;4]. La distribución
anatómica de los receptores al NMDA no está del todo aclarada, pero
particularmente, se encuentra concentrado en las terminaciones nerviosas
de las fibras corticoestriatales, corticocorticales y en el hipocampo. Por
localización autorradiográfica de los mismos utilizando aminoácidos
Fig. Nº 9: Izquierda. Cuando el sistema NMDA es activado, aumenta
marcados, parecerían estar localizados también al nivel de la médula
la entrada de calcio a la célula. Esto puede ocurrir ante el fenómeno
espinal. En humanos, se encontró que están concentrados en la lámina
de injuria. Derecha. El bloqueo no competitivo de los derivados de
II de Rexed del asta posterior.
la fenciclidina, por ejemplo, ketamina, impide el ingreso del calcio
Mecanismo de acción del NMDA. El agonista endógeno más
a la neurona. (Glu, glutamato; NO, óxido nítrico; NOS, óxido nítrico
potente del receptor NMDA es el glutamato. La potencia relativa de los
sintetaza; PKC, proteín kinasa C)
AAE sobre este receptor es el siguiente: glutámico > homocisteico >
aspártico > cisteínsulfonato > quinolinato. La unión del agonista a su
Queda claro hasta aquí que el aumento de Ca2+ intracelular que
receptor específico dispara una serie de cambios estructurales en el canal
produce el glutamato en las neuronas activa, ya sea mediante las
iónico, que alteran su arquitectura. Este fenómeno aumenta el pasaje de
PK, mediante el NO o mediante ambos mecanismos, fenómenos de
Ca2+ al interior de la célula influyendo en el metabolismo celular
facilitación sináptica y, bajo ciertas condiciones, citotoxicidad
directamente [27].
[2;4;27].
Como ya se mencionó, los iones Mg2+ bloquean fácilmente al
Fisiología del receptor NMDA. La importancia de los aminoácidos
canal de Ca2+ del receptor NMDA, bloqueo con marcada dependencia
neurotransmisores en la fisiología del SN es su actividad al nivel de las
del voltaje. Esto ocurre a concentraciones de Mg2+ fisiológicas cuando
sinapsis, dado que controlarían la estabilidad y la eficiencia de las
la célula normalmente está polarizada, pero desaparece si está
mismas. Como ya se mencionó, la participación de estos aminoácidos
despolarizada. La glicina es un co-agonista del glutamato, ya que la
como neurotransmisores en las sinapsis excitatorias centrales fue
presencia de dicho neurotransmisor es necesaria para la activación
confirmada por algunas investigaciones experimentales que hablan
del canal.
específicamente del comportamiento del glutamato. Este es sintetizado,
El aumento del Ca2+ intracelular se produce por la apertura del canal
acumulado y liberado por estructuras presinápticas. Atraviesa la biofase,
iónico que facilita su entrada, incrementando el flujo de este catión hacia
activa los receptores postsinápticos y es recaptado por las células gliales
el interior de la célula (Fig. Nº 9). Además, la estimulación del receptor
circundantes y reconvertido a glutamina.
produce la liberación del Ca2+ iónico de sus depósitos citoplasmáticos.
La neurotransmisión por AAE y receptores NMDA (como también
El resultado inmediato del encuentro con el agonista es el aumento de
los de AMPA y glutamato metabotrópicos) participan en varios proce-
calcio libre intracelular. La alta concentración de Ca2+, desencadena un
sos adaptativos y fisiopatológicos, a saber [2;3;4;11;27]:
complejo proceso bioquímico al actuar como co-factor de las enzimas
• Plasticidad sináptica
que actúan como segundos mensajeros en la actividad excitatoria. Hay
• Aprendizaje-memoria
dos posibilidades:
• Proveer a las neuronas postsinápticas de elementos químicos
a) Una vez producido el aumento de Ca2+ citoplasmático, se para su maduración y supervivencia
activarían cadenas químicas relacionadas con la proteín kinasa • Modulación del dolor
C (PKC), que se encuentra en el interior de la mayoría de las • Excitotoxicidad
neuronas o con la proteín kinasa dependiente del AMPc (PKA). • Patogénesis de la epilepsia
Estas quinasas serían las responsables finales de los cambios El concepto de plasticidad neuronal o sináptica consiste en la
químico-metabólicos en las neuronas cuya expresión capacidad que poseen estos aminoácidos (a través de la estimulación
fisiopatológica varía desde los trastornos de la memoria y la de los receptores) de inducir cambios en la eficacia de las sinapsis,
facilitación dolorosa hasta la muerte neuronal. potenciando las acciones excitadoras aun cuando el estímulo inicial
ya no se encuentre actuando. A escala molecular y celular en relación 37]. Varios antagonistas de los receptores AMPA y NMDA han mos-
con la plasticidad sináptica, el fenómeno que más atención está trado propiedades inhibitorias, incluyendo el bloqueo del sitio de
recibiendo es la potenciación a largo plazo (PLP) [4]. Esto resulta glicina sobre el complejo del receptor NMDA.
de gran importancia en el desarrollo normal de las neuronas, en los El único antagonista endógeno del glutamato conocido que ha sido
procesos de aprendizaje-memoria, así como en ciertas condiciones encontrado en el encéfalo de mamíferos es el ácido kinurénico [38;39].
neuropatológicas [27]. Este es predominantemente sintetizado en las células gliales vía una
De tal forma, el glutamato y el aspartato actuarían en el desarrollo transaminación irreversible de su bioprecursor, la L-kinurenina, la cual
del neuroeje y su posterior modificación al nivel sináptico, participando es catalizada por la kinurenina aminitransferasa (KAT) I y II [39; 40].
en el proceso de la memoria, dado que éstos mantienen la actividad El ácido kinurénico muestra una alta afinidad por el sitio de glicina
eléctrica necesaria para que sea posible el aprendizaje. Cuando la asociado al receptor NMDA [39]. Trastornos del metabolismo del áci-
liberación de estos neurotransmisores se produce de manera repetitiva do kinurénico fue sugerido como un factor que puede contribuir al desa-
y exagerada, ocurren diversos desórdenes neuroquímicos que conducen rrollo de pérdida de neuronas en le curso de los desórdenes
a alteraciones importantes en las sinapsis y en el metabolismo neuronal neurodegenerativos, epilepsia o hipoxia [39]. De hecho, la administra-
[2;27]. Estos fenómenos están íntimamente relacionados con la ción exógena de ácido kinurénico o sus precursores atenúan la muerte
modulación del dolor y la protección cerebral durante la isquemia y celular en modelos de isquemia global y focal [41;42].
algunas enfermedades neuropsiquiátricas (se ha intentado relacionar a En modelos animales con oclusión arterial cerebral, una larga lista
la esquizofrenia con la actividad del glutamato). de drogas puede reducir el tamaño del infarto. Entre otras, se incluyen
Fisiopatología del receptor NMDA. Si bien es cierto que antagonistas del glutamato, inhibidores de los canales de calcio y sodio,
numerosas investigaciones muestran que la alteración de la transmisión destructores de radicales libres, antiinflamatorios o inhibidores de
en la cual está implicado el receptor NMDA podría explicar algunas proteasas. Están bajo estudio numerosos fármacos conectados al recep-
enfermedades neurológicas, se hará referencia sólo a lo relacionado con tor NMDA por su potencial utilidad como citoprotectores y en patolo-
la citotoxicidad. gías degenerativas y relacionadas con la memoria.
Se mencionó anteriormente que el aumento de Ca2+ intracelular que Farmacología del receptor NMDA y anestesia. Hay considera-
produce la estimulación de los receptores NMDA provocaría la ble evidencia de que la activación de receptores NMDA está
activación directa o indirecta de ciertas PK intracelulares. Estas enzimas involucrada en el fenómeno de conciencia. Modificaciones del estado
cumplen a nivel citoplasmático la función de destruir cadenas de de activación de estos receptores determinan inconsciencia y es la vía
aminoácidos, la mayoría constituyentes de proteínas que intervienen en final común de la acción anestésica [43;44]. Agentes antagonistas que
el transporte de energía, especialmente las que participan de los procesos inactivan a las sinapsis NMDA son el mecanismo central que contribu-
anaeróbicos. yen a originar el estado de anestesia, analgesia y amnesia, y a generar
La consecuencia clara de la activación de la PK es que ante una acciones psicotrópicas y neuroprotectivas (Fig. Nº 9); agentes que indi-
situación de descenso crítico de aporte de oxígeno, la neurona afectada rectamente afecten a la transmisión vía receptores NMDA ejercerán
toleraría menos esta disminución, tornándola más vulnerable a estas acciones si es que inhiben procesos dependientes de la activación
condiciones de hipoflujo sanguíneo (Fig. Nº 10). La activación en NMDA.
forma difusa en el SNC de los receptores NMDA, desencadenada por El receptor al NMDA posee varios sitios moduladores de su ac-
trastornos en la microcirculación cerebral (agudos o crónicos), ción. En lo complejo de su estructura, varios ligandos tienen la posibili-
dispararía un fenómeno citotóxico que favorecería la muerte celular. dad de unirse a él y producir respuestas (Fig. Nº 8). Estos ligandos
Se está acumulando evidencia de que la excesiva neurotransmisión pueden interactuar entre sí, modulando los efectos de uno u otro sobre
excitatoria participa de manera significativa en la lesión sufrida por el receptor. A las drogas antagonistas del receptor al NMDA se las cla-
el cerebro debida al accidente cerebro vascular (ACV). Si bien hay sifica en competitivas y no competitivas [2; 30]. Las sustancias compe-
distintos mecanismos propuestos, todos tienen en común el hecho de titivas impiden directamente la unión del agonista al receptor. Los anta-
que el glutamato desempeña un papel crítico en el proceso excitotóxico gonistas no competitivos actúan a nivel del sitio fenciclidina del recep-
durante la isquemia cerebral [31;32]. Hay varios resultados experi- tor, impidiendo la apertura del canal iónico y la entrada del Ca2+ a la
mentales que sostienen esta hipótesis. Primero, ha sido demostrado célula (Fig. Nº 9). Otras sustancias capaces de bloquear al canal iónico
en animales y humanos que hay un incremento en los niveles son la ketamina y la dizocilpina (MK801). Estos agentes, al igual que
extracelulares de agonistas endógenos de receptores para aminoácidos la fenciclidina, son liposolubles y por lo tanto, capaces de atravesar la
excitatorios. Entre ellos, se encuentra un excesivo aumento del nivel barrera hematoencefálica.
de glutamato durante la isquemia global, comenzando dentro de los
primeros minutos después de la lesión, seguido por un incremento de
un metabolito del triptofano -un agonista de los receptores NMDA-
el ácido quinolínico, observado 48-72 horas posisquemia [33;34;35;
36]. La acumulación de Ca2+, producida en parte como resultado de la
acción de agonistas sobre los receptores NMDA, tanto por la entrada
de Ca2+ como por la muerte celular posterior a la isquemia cerebral, se
inhibe con fármacos que bloquean los receptores o canales del comple-
jo NMDA. El NO también se acumula hasta concentraciones mucho
más elevadas que las producidas por la estimulación eléctrica (es decir,
a concentraciones que son tóxicas, en lugar de moduladoras). Por otro
lado, ha sido demostrado que el daño isquémico puede ser aliviado
por lesiones en las vías glutamaérgicas aferentes [32]. En este senti-
do, a pesar de las controversias iniciales, los experimentos en una
variedad de preparaciones han mostrado que el bloqueo de los recep-
tores de glutamato postsinápticos disminuye de manera importante Fig. Nº 10: Mapa conceptual de los estados de oxidación del óxido
la sensibilidad de las neuronas del SNC a la hipoxia e isquemia [32; nítrico y su relación con la neuroprotección y la neurotoxicidad
El clorhidrato de ketamina es una droga utilizada en anestesiología Se ha descripto un tercer tipo de receptor, el GABA C [28;49]. Este
desde hace más de veinticinco años. Investigaciones recientes indican receptor forma un poro para el Cl-, y es activado por concentraciones
que el perfil farmacológico de la ketamina está caracterizado por el lla- menores de GABA que con respecto al receptor GABA A.
mado «estado anestésico disociativo» con profundos efectos analgésicos
y anestésicos. Estos efectos son debidos principalmente a la inhibición
de la actividad aminoácida excitatoria por acción a nivel del sitio de la
fenciclidina del receptor NMDA (antagonismo no competitivo), en las
sinapsis centrales [45;46]. Ha sido demostrada una interacción entre la
ketamina y la transmisión opioide [47;48]; bajas dosis de ketamina (0.15
mg/Kg) previo a la incisión quirúrgica impide la memoria del dolor, lo
cual contribuye a disminuir significativamente las necesidades de
opiáceos en el posoperatorio inmediato. Varias líneas de investigación
se llevan a cabo actualmente buscando extender el campo de acción de
esta droga, basándose en las acciones -ahora mejor comprendidas- como
antagonista de los receptores al NMDA.
Aminoácidos inhibidores (AAI)

Ácido gamma aminobutírico (GABA)
Es el principal mediador inhibidor en el cerebro, donde es el trans-
misor en 20-30% de las sinapsis del SNC y es el mediador responsa-ble
de la inhibición presináptica [4]. El GABA es encontrado en altas con-
centraciones en el asta dorsal de la médula espinal, en particular en la
sustancia gelatinosa y un tipo particular de receptores GABA (GABA
A) podrían jugar un papel importante en los procesos nociceptivos de la
médula espinal [2]. También está implicado en numerosas funciones
fisiológicas periféricas.
Localización, bioquímica y neurotransmisión. El GABA es un Fig. Nº 11: Esquema del receptor GABA A
aminoácido neutro que no se incorpora a las proteínas. Está presente,
en concentraciones elevadas, en todo el SNC y también se detecta en En el esquema se pueden observar sus subunidades, las cuales
otros tejidos (especialmente en células de islote del páncreas y de la forman el canal de Cl. Este receptor es un canal iónico regulado por
glándula adrenal). Se libera principalmente en interneuronas cortas; los ligandos multiméricos. Ciertas drogas pueden actuar como agonistas
únicos tractos GABAérgicos largos son los que van al cerebelo y al o antagonistas sobre el lugar del receptor del neurotransmisor, o so-
núcleo estriado. Una clase importante de interneuronas inhibitorias de bre las zonas moduladoras asociadas con el receptor. También pue-
la médula espinal utiliza el GABA como transmisor. Se cree que el den actuar bloqueando los canales iónicos en uno o más lugares dife-
GABA es el transmisor inhibitorio principal en muchos lugares del en- rentes. Las benzodiazepinas (BZD) actúan como moduladores
céfalo, por ej., en varias interneuronas inhibitorias y en las células de alostéricos positivos o agonistas completos al aumentar la unión del
los glomérulos en el bulbo olfatorio [23]. También se cree que se libera GABA a su sitio de reconocimiento, con lo cual aumentan la frecuen-
en las células amacrinas de la retina, las células de Purkinje del cerebe- cia de apertura del canal de Cl.
lo, y en las células en cesta del cerebelo y del hipocampo [2; 4; 11; 28]. Hoy se considera que los anestésicos actúan en gran parte como
Tipo de receptores. Los receptores para el GABA se parecen a los moduladores alostéricos de canales iónicos ligando dependientes.
receptores para el glutamato en que hay dos tipos [2;4;11;28;49] (Ta- Recientes estudios comparativos de los efectos de los anestésicos
bla Nº 5): generales a través de una familia de receptores de AAI estructuralmente
a) Receptores ionotrópicos: son los llamados receptores GABA homólogos apoyan esta postura [50]. Entre estos receptores en el SNC
A y poseen una distribución muy amplia. El receptor GABA A se encuentran los receptores GABA A [51] y de glicina.
comprende un canal iónico (ionóforo aniónico) intrínseco (Fig. Modulación de la actividad de los receptores par el GABA.
Nº 11), que sufre un proceso de apertura como consecuencia de Distintos fármacos pueden actuar en varios lugares distintos del receptor
la acción de un agonista generando un cambio en la permeabi- GABA A, a saber: el canal iónico, el lugar de unión al GABA y una o
lidad de los iones cloruro. Este suceso genera un PIPS rápido, más zonas moduladoras [52] (Fig. Nº 11). Los efectos de GABA sobre
es decir una hiperpolarización (inhibición postsináptica), dis- la conductancia al Cl se ven facilitados por el muscimol, sobre el lugar
minuyendo de ésta manera la excitabilidad neuronal. Ha sido receptor, y por las benzodiazepinas ansiolíticas y anestésicos esteroides
propuesto que al menos dos moléculas de GABA deben unirse (alfaxolona, etc.), sobre el lugar modulador del canal. Al menos en parte,
al receptor para una activación completa. los barbitúricos y el etanol también actúan facilitando la conductancia
b) Receptores metabotrópicos: se denominan receptores GABA al Cl a través de los canales de dicho ión. Entre los antagonistas se
B y están acoplados a proteína G. Se localizan pre y postsináp- encuentra la bucuculina (lugar receptor) y el flumazenil (lugar
ticamente. Ejercen sus efectos inhibiendo los canales de Ca2+ modulador); la pictotoxina es un bloqueante del canal.
voltaje dependientes, reduciendo así la liberación del trans- Las benzodiazepinas (BDZ) potencian selectivamente los efectos
misor (inhibición presináptica) y aumentando la conductancia del GABA sobre los receptores GABA A; se fijan con gran afinidad a
en los canales de K+, cuya salida al medio extracelular produ- un lugar accesorio, el «receptor de benzodiazepinas», de tal forma que
ce un potencial inhibitorio lento (inhibición postsináptica), facilitan la unión de GABA y refuerzan su efecto agonista [2;49;53].
acciones que son el resultado de la inhibición de la adenilato Las BDZ poseen acciones farmacológicas con poderosos efectos
ciclasa. sedantes, ansiolíticos y anticonvulsionantes, y generando efectos
amnésicos, hipnosis y un cierto grado de relajación muscular. Se han
detectado BDZ endógenas en cerebros de humanos y animales que nunca

antes estuvieron en contacto con dichas drogas [54]. Es probable que Familia Neuropéptidos
estas BDZ endógenas sean biosintetizadas por microorganismos y/o
plantas, en cuyo caso constituirían BDZ naturales exógenas. Opioides Opioxortinas, encefalinas, dinorfina,
Las BDZ sedantes, como midazolam y diazepam, son agonistas, FMRF amida, β-endorfina.
estimulando la acción del GABA produciendo efectos ansiolíticos,
anticonvulsivantes y sedativos. El flumazenil es un antagonista Neurohipofisiarias Vasopresina (VP), oxitocina,
competitivo seguro y eficaz que se une con alta afinidad al receptor neurofisinas.
GABA A con mínima actividad intrínseca, bloqueando los efectos de
los agonistas y de los agonistas inversos [55]. Los agonistas inversos, Sustancia P, fisalamina, kassinina,
como el β-CCB y el β-CCE, producen efectos farmacológicos opuestos Taquicininas uperoleína, eledoisina,
a los agonistas; ellos son ansiógenos y proconvulsionantes. bombesina, neurocinina A (NKA).
Los neuroesteroides son compuestos relacionados con las hormonas
esteroideas, pero que no actúan sobre los receptores intracelulares de Secretina, glucagón, péptido
esteroides convencionales [56]. Curiosamente, entre estos fármacos se vasoactivo intestinal (VIP),
incluyen metabolitos de la progesterona y andrógenos formados en el Secretinas péptido inhibitorio gástrico (GIP),
SN y pueden tener un papel fisiológico. Los neuroesteroides sintéticos factor liberador de la hormona de
incluyen la alfaxolona, desarrollada como anestésico. Otro modulador crecimiento (GHRH),
endógeno putativo de la transmisión mediada por GABA es un péptido, péptido histidina isoleucinamida.
el inhibidor que se fija a diazepam (DBI), que se encuentra en el cerebro
y en otras zonas, pero cuyo papel fisiológico es incierto. Insulina, factores I y II de crecimiento
Insulinas
Para los receptores GABA B, el agonista selectivo mejor caracte- como la insulina.
rizado es el baclofeno, y entre los antagonista se encuentra el faclofeno
[2;28]. Al primero se lo utiliza para tratar la espasticidad y los Somatostatina, polipéptido
trastornos motores relacionados. El GABA C es insensible tanto a la Somatostatinas pancreático (PP),
bicuculina como al baclofeno [28]. neuropéptido Y (NPY).
Glicina Gastrinas Gastrina, colesistoquinina (CCK).

Es un transmisor que actúa en las sinapsis inhibitorias. Sin embargo,
es importante señalar que la glicina tiene también un sitio de fijación en Tabla Nº 6: Principales familias de los péptidos neuroactivos
el receptor NMDA, donde se comporta como co-agonista, teniendo así
un efecto excitador en el cerebro. La glicina es sintetizada a partir de la La acción de la glicina es antagonizada por la estricnina. El cuadro
serina por la isoforma mitocondrial de la serina hidroximetiltransferasa. clínico de convulsiones y de hiperactividad muscular que produce
Una vez liberada a la brecha sináptica, la glicina es rápidamente eliminada esta última sustancia, destaca la importancia de la inhibición
por transportadores específicos de membrana. postsináptica en la función neural normal.
La glicina es el mediador liberado por interneuronas y es responsable
de la inhibición directa primordialmente en el tallo cerebral y la médula Neuropéptidos
espinal, pero sólo tiene un efecto débil sobre las neuronas de la corteza Además de las moléculas transmisoras «clásicas» ya descriptas,
cerebral [2;4]. Alrededor del 50% de las sinapsis inhibitorias en la relativamente pequeñas, hay una lista creciente (más de 40 por ahora)
médula espinal usan glicina; la mayoría de las otras utilizan GABA. de moléculas peptídicas, producidas y liberadas por el SN, que están
El receptor de glicina es un canal de cloro regulado por ligando propuestas como transmisores o moduladores sinápticos [4;59]. Muchos
[57], que al igual que el de GABA, actúa aumentando la conductancia de estos péptidos coexisten con los neurotransmisores clásicos en las
al Cl y generando PIPS rápidos. Alteraciones de la transmisión terminaciones sinápticas [60] y pueden ser liberados conjuntamente
mediada por glicina dan como resultado diversas enfermedades [58]. durante la transmisión sináptica.
Sustancia P NK1 Terminaciones de neuronas aferentes mediadoras del dolor; Acoplado a proteína G
muchas partes del cerebro; retina.
μ Aumenta la conductancia al K+
Encefalinas Médula espinal; muchas partes del encéfalo; retina. (hiperpolariza).
κ Cierra canales de Ca2+
δ Cierra canales de Ca2+
Endorfinas μ, κ, δ Hipotálamo, tálamo, tallo cerebral; retina. ídem encefalinas
VIP Neuronas colinérgicas postganglionares; algunas neuronas

?
sensoriales; hipotálamo, corteza cerebral; retina.
Tabla Nº 7: Tipos y características de los receptores para algunos de los péptidos neuroactivos
Los neuropéptidos (NP) constituyen un importante grupo de sus- Aunque los péptidos neuroactivos son enormemente diversos, po-
tancias para la comunicación célula-célula actuando como mensajeros seen una sorprendente característica general: se agrupan en familias.
hormonales, como neurotransmisores o como neuromoduladores. Tie- Las principales se relacionan en la Tabla Nº 6, de las que al menos se
nen un tamaño variable (3-40 aminoácidos) y pueden afectar a tejidos y han identificado 10 de ellas [4]. Los miembros de cada una de las fami-
órganos neuronales y no neuronales. Se los ha ubicado tanto en los somas lias tienen extensas secuencias similares de aminoácidos residuales.
como en las proyecciones de neuronas, y se ha comprobado que su loca- En el Tabla Nº 7 se listan las principales características de los re-
lización es discreta y característica de cada uno de ellos, tanto en el ceptores para los principales neuropéptidos conocidos [2;4;62].
SNC como en la periferia. Han suscitado interés los mecanismos por los que los NP son
Existen numerosas evidencias que ponen de manifiesto el carácter inactivados tras su liberación a la hendidura sináptica. En general, las
neuromodulador de los NP, que además se ve favorecido por algunas de enzimas proteolíticas catalizan la hidrólisis de sus enlaces peptídicos.
sus características, como su lenta degradación y su amplia difusión, lo Los procesos de inactivación de los NP están relacionados con su fun-
que permite controlar grupos neuronales localizados incluso en puntos ción neurotransmisora y neuromoduladora. De hecho, un neuropéptido
lejanos a los de su liberación. El papel neuromodulador de los NP se que ejerza un papel neurotransmisor tendrá una vida corta, mientras
basa en la regulación de la liberación de distintos neurotrans-misores que la función neuromoduladora implica un retraso en los mecanismos
en distintas neuronas. Los NP también pueden actuar como de degradación para permitir a los péptidos cumplir su función.
neurohormonas. Una neurohormona actúa sobre una población de re-
ceptores distante tras liberarse desde su punto de síntesis directamente Las taquicininas y la sustancia P
a la sangre o al líquido extracelular a través del cual se transporta hasta Dentro de las taquicininas se destacan la sustancia P (SP) y las
las células (incluyendo las neuronas) sobre las que actúa. En general, un neurocininas (A y B). La SP es un polipéptido que contiene once resi-
NP concreto puede actuar como neurotransmisor en una sinapsis y po- duos de aminoácidos y se encuentra en el intestino, en varios nervios
seer acciones moduladoras u hormonales (acciones paracrinas) en otros periféricos y en muchas partes del SNC (hipocampo y corteza cere-
lugares próximos o distantes, que posean receptores para esa molécula. bral). También se encuentra en las terminales de las neuronas primarias
La actividad biológica de los transmisores peptídicos depende de la aferentes de la médula espinal, siendo el mediador en la primera sinapsis
secuencia de sus aminoácidos. Es interesante el que muchos de estos de las vías para la nocicepción (ver capítulo Nocicepción, Dolor y Anal-
neuropéptidos se producen en varios tejidos [19]. Así, algunos son libe- gesia). Por otro lado, se le ha encontrado en elevadas concentraciones
rados por las células endocrinas intestinales, las neuronas autonómicas en el sistema nigroestriatal, donde su concentración es proporcional a la
y por varias neuronas sensoriales y en distintas partes del SNC. De de la DA, y en el hipotálamo, donde puede tener un papel en la regula-
hecho, algunos neuropéptidos se descubrieron inicialmente en los teji- ción neuroendócrina. La clonación del receptor ha demostrado que -
dos viscerales. Las hormonas gastrointestinales glucagón, gastrina y como se esperaba- los receptores de taquicinina pertenecen a la familia
colecistoquinina (CCK) son los mejores ejemplos. de receptores acoplados a proteína G y actúan a través de los diversos
El elevado número de NP existentes hace suponer que las funciones segundos mensajeros. La SP es inactivada por una proteasa que se aso-
en las que intervienen son muy diversas [61] y por ello el estudio de los cia con las membranas sinápticas.
péptidos neuroactivos es particularmente importante, debido a que se Las taquicininas provocan una amplia gama de respuestas en mu-
asocian a diferentes funciones del organismo. Por ejemplo, alguno de chos tipos de células, incluyendo neuronas, músculo liso, endotelio
ellos se ha implicado en la modulación de la sensibilidad y en las emo- vascular, células glandulares exocrinas, mastocitos y células del siste-
ciones [62]. Otros péptidos (sustancia P y las encefalinas) se localizan ma inmune [63; 64], cuyo patrón global de efectos es similar al obser-
preferentemente en lugares del encéfalo implicados en la nocicepción y vado con agentes como bradicinina o 5-HT. La mayoría de los tipos de
en la percepción del dolor. Aún otros, regulan respuestas complejas al músculo liso, incluyendo el del tracto gastrointestinal y las vías aéreas,
estrés (la hormona estimulante del melanocito-γ, la adrenocorticotropina se contraen en respuesta a las taquicininas. Los vasos sanguíneos tie-
y la β-endorfina) [11]. A continuación se enumeran algunas de las fun- nen una mezcla de respuestas constrictoras y dilatadoras (dependientes
ciones ejercidas por algunos NP: nocicepción y analgesia; ingesta de del endotelio), junto con un aumento de la permeabilidad, que conduce
alimentos; regulación agua/sodio; regulación del desarrollo; regulación a la formación de edema. Muchas neuronas, incluyendo las centrales y
del sistema inmune; termorregulación; regulación de la reproduc- autónomas, tienen una respuesta excitadora lenta. La aplicación intratecal
ción y del comportamiento sexual; control cardiovascular; respues- de sustancia P causa una respuesta de rascado en animales conscientes,
ta al estrés; aprendizaje y la memoria; control del sueño y la regula- y puede producir hiperalgesia, lo cual es compatible con el papel postu-
ción de la glucosa. lado del transmisor SP en la vía nociceptiva. También se activan los
A1 Neocorteza, corteza olfatoria, hipocampo, cerebelo. Inhibe a la adenilato ciclasa,

Adenosina A2A, A2B disminuyendo al AMPc
A3 Distribución amplia. Aumenta al AMPc
Disminuye al AMPc
P2Y y P2U Ganglios autónomos y glía. Activan PLC

ATP P2X y P2Z Canales iónicos con ligando
de compuerta
Óxido nítrico SNC Activa guanidilciclasa
Tabla Nº 8: Tipos y características de los receptores para algunos otros transmisores del SN
mastocitos y se estimula la liberación de histamina y varias glándulas Otros posibles transmisores

exocrinas, incluyendo las glándulas salivales. Existen evidencias para Entre los transmisores purinérgicos el ATP (adenosina 5’-trifosfato)
sugerir que la SP interviene también en patologías inflamatorias, como y la adenosina (producto de la degradación del ATP) actúan como
artritis, asma, fiebre del heno, enfermedad inflamatoria intestinal y mi- neurotransmisores y neuromoduladores [2], manifestando efectos ge-
graña [64]. neralizados mediados por receptores en el organismo (Tabla Nº 8).
En la actualidad, existe una evidencia firme de que el ATP actúa
Péptidos opioides (opioides endógenos) como neurotransmisor excitatorio en la periferia. También se ha de-
Los grupos de neuropéptidos conocidos como endorfinas, mostrado que el ATP es mediador de respuestas sinápticas rápidas en el
encefalinas y dinorfinas, tienen propiedades analgésicas naturales [19] SNA y también estaría relacionado en la transmisión sensorial (relacio-
y otras propiedades productoras de placer y euforia, provocando un gran nado con los ganglios del trigémino). Por otro lado, se comprobaron
interés [62]. También se conocen como opioides porque funcionalmente acciones postsinápticas del ATP en el SNC, específicamente en las
se parecen a las drogas derivadas del opio: morfina, heroína y el opio neuronas del asta dorsal y en un subgrupo de neuronas del hipocampo.
mismo. Por ejemplo, sus niveles en el cerebro aumentan en respuesta a También hay receptores purinérgicos sobre las células de la glía.
actividades que generalmente se relacionan con el placer. Debido a tales La adenosina es un neuromodulador que actúa como un depresor
propiedades y puesto que estos neuropéptidos se fijan a los mismos general del SNC, liberándose junto con NA, DA, GABA, glutamato,
receptores que los opiáceos en el SN, se les denomina también opioides ACh e HA, cuando estas sustancias son secretadas por las neuronas. La
endógenos. Se han identificado más de 20 péptidos opioides activos. adenosina también ocasiona vasodilatación en el corazón y muestra efec-
En la actualidad se han sintetizado una gran cantidad de péptidos opioides tos adicionales diseminados en todo el organismo.
utilizados en anestesia [65; 66]. Desde hace unos años atrás se vienen reportando varias aplicacio-
En el cerebro, estos péptidos se encuentran ampliamente distribui- nes clínicas del ATP y adenosina, incluidas en la anestesia. Efectiva-
dos. En la médula espinal, la dinorfina se localiza sobre todo en mente, bajas dosis de adenosina reducen el dolor neuropático, la
interneuronas, mientras que las encefalinas se encuentran principalmente hiperalgesia y el dolor isquémico, en forma semejante a la morfina o
en las vías descendentes largas desde el mesencéfalo al asta dorsal (ver ketamina; dentro de sus acciones también se incluye una reducción de
capítulo Nocicepción, Dolor y Analgesia). Los péptidos opioides tam- la dosis de opioides postoperativo. Además, durante la cirugía se han
bién se producen en muchas células no neuronales, incluyendo las glán- utilizado estos transmisores purinérgicos para inducir hipotensión [68].
dulas endocrinas y exocrinas y las células del sistema inmune, así como Entre las sustancias gaseosas que pueden actuar como transmiso-
en áreas del cerebro diferentes a las que están implicadas en la res nerviosos se encuentran el óxido nítrico y el monóxido de carbono
nocicepción y, en consecuencia, desempeñan un papel regulador en [69]. Ambos se liberan por difusión a través de las membranas, en lugar
muchos sistemas fisiológicos diferentes, tal y como reflejan las propie- de ser liberado por exocitosis e interactuar con los receptores ligados a
dades farmacológicas bastante complejas de los fármacos opiáceos. la membrana. Así, estos gases representan una desviación importante
Receptores opioides [2;4;62;67]. Las drogas derivadas de la mor- en todos los mecanismos de transmisión química caracterizados hasta
fina producen analgesia por interacción con uno o más de los recep- la fecha.
tores opioides imitando la acción de los péptidos endógenos. Los re- El óxido nítrico (NO), compuesto liberado por el endotelio de los
ceptores para los opiáceos se han estudiado en detalle y en la actuali- vasos sanguíneos -factor relajante derivado del endotelio- también se
dad se han establecido tres de ellos: mu (μ), kappa (κ) y delta (δ) produce en el cerebro [2]. Se sintetiza a partir del aminoácido L-arginina
(Tabla Nº 7). Los receptores opioides son miembros de la familia de por medio de la óxido nítrico sintetasa [19]. A diferencia de otros trans-
receptores acoplados a proteína G, los cuales consisten de siete domi- misores, se trata de un gas que atraviesa con facilidad las membranas
nios hidrofóbicos que atraviesan la bicapa lipídica de la membrana celulares y se une directamente a un segundo mensajero. Puede ser la
celular, e inhiben a la adenilato ciclasa, reduciendo así el contenido señal por medio de la cual las neuronas postsinápticas se comunican
intracelular de AMPc [67]. La naloxona, que actúa como un bloqueante con las terminaciones presinápticas en la potenciación y depresión a
competitivo del receptor opioide, es una herramienta útil en los estu- largo plazo (PLP y DLP) [4].
dios acerca de estos receptores.
NOS Constitutiva NOS Inducible
Células endoteliales Macrófagos

Origen Algunas neuronas, mastocitos, plaquetas, médula adrenal, Hepatocitos, células tumorales, células
macula densa renal endoteliales, células mesangiales
Ca2+ Calmodulina Dependiente Independiente
Tipo de liberación Transitoria (minutos), Picomoles (10–9) Sostenida en horas, nanomoles (10-6)
Aminoácidos excitatorios Lipopolisacáridos

Activadoras AcetilcolinaADP, ATPTrombina, Bradicinina, Interleuquinas 1,6,8, factor de necrosis tumoral
Histamina, Leucotrienos.
Inhibidores No se conocen Glucocorticoides
Tabla Nº 9: Diferencias entre la sintetasa del NO constitutiva y la inductible

Por último, hay muchos esteroides que se consideran esteroides • Una variedad inductora, expresada en los macrófagos y en las
neuroactivos; es decir, que afectan la función encefálica si bien no son células de Kupffer, en los neutrófilos, los fibroblastos, el mús-
en realidad neurotransmisores en el sentido habitual [11]. Los esteroides culo vascular liso y las células endoteliales en respuesta a estí-
circulantes entran al cerebro con facilidad y existen numerosos recepto- mulos patológicos, como microorganismos invasores; también
res en las neuronas para los esteroides sexuales y los glucocorticoides. se puede considerar una hepática inductible
Su función estaría relacionada con la reparación cerebral y la • Dos formas llamadas constitutivas, presentes en neuronas
neuroprotección [70]. La progesterona facilita la formación de mielina, y en el endotelio, bajo condiciones fisiológicas. Son enzimas
pero no se ha dilucidado el papel exacto de la mayoría de los esteroides constitutivas (son producto del metabolismo basal), cuya
en la función cerebral. actividad es regulable por incrementos en los niveles
intracelulares de Ca2+ mediados por calmodulina. Esto se
Óxido nítrico explica porque en estos sistemas el NO es mediador de even-
En la actualidad, está recibiendo mucha atención como nuevo tipo tos rápidos, tales como la neurotransmisión (neuronas) y la
de transmisor nervioso, con amplias implicancias fisiológicas, vasodilatación (endotelio). No obstante, tanto la NOS
patofisiológicas y farmacológicas [71]. El NO actúa como segundo neuronal como la endotelial son inducibles en presencia del
mensajero en los receptores NMDA, pero también se comporta en factor de crecimiento neuronal y en respuesta a una lesión
varios centros como neurotransmisor y en otros como neuromodulador. de la médula espinal la primera y después de isquemia cere-
Es un caso atípico, pues no registra un mecanismo de almacenamien- bral, la segunda.
to ni ahorro, merced a su forma de generación. Importancia funcional del óxido nítrico. El NO ha sido
Desde el punto de vista químico el NO es un gas incoloro, muy encontrado en varias localizaciones anatómicas en el SNC,
inestable aún en bajas concentraciones, con gran afinidad por la he- hipotálamo, mesencéfalo, cuerpo estriado, hipocampo, cerebelo y
moglobina. Atraviesa con facilidad las membranas celulares por su nervios periféricos. A diferencia de los neurotransmisores clásicos
gran liposolubilidad. Se le considera también como un neurotrans- no se almacena en vesículas sinápticas [2]. El NO se sintetiza, actúa
misor retrógrado en la célula postsináptica y en la neurona y es catabolizado y eliminado en pocos segundos. Diversos estudios
presináptica. le dan un importante papel en el estado de alerta de la conciencia. Se
El NO es a la vez un radical libre gaseoso e inestable y un «atrapador» ha estudiado su papel como neurotransmisor glutaminérgico en
de radicales libres. El NO es un mensajero biológico: es un relajante del cerebelo e hipocampo. En estas áreas, la formación y liberación de
músculo liso; es una molécula citotóxica de macrófagos activados; es NO aumenta la respuesta al ácido glutámico, al kaínico y al NMDA,
un mediador en la hiperalgesia térmica y tiene un papel en procesos de aumentando los niveles intracelulares de GMPc. En la Tabla Nº 10 se
tolerancia y dependencia a la morfina. Además de estas funciones, enumeran las acciones hasta ahora conocidas del NO en el organismo.
el NO actúa como neuromodulador y/o neurotransmisor en el SN. Pocos son los estudios que han examinado el papel potencial del
Producción del óxido nítrico. El NO es un producto en la oxida- NO en la nocicepción. Uno de ellos involucra su papel en la hiperalgesia
ción de la L-arginina a L-citrulina. Esta reacción es catalizada por una térmica y el otro su papel en el bloqueo de la tolerancia a la morfina.
enzima oxidativa similar a la reductasa del citocromo P-450, denomi- Reportes recientes han comenzado a definir el papel del NO en los pro-
nada sintetasa del NO u oxidonítrico sintetasa (NOS), en presencia de cesos nociceptivos al nivel de la médula espinal [73]. Asociado a recep-
calmodulina y calcio [19;2]. Una vez formado, el NO activa a la enzi- tores sensibles al NMDA, parece estar involucrado en los mecanismos
ma guanidilciclasa que cataliza la formación de GMPc. La entrada de subyacentes de la hiperalgesia térmica, involucrado en la facilitación de
calcio necesaria para la reacción, es activada por el receptor NMDA y reflejos térmicos. Es más, pareciera que la producción sostenida del
regulada por la calmodulina. NO y la subsecuente activación de la guanilato ciclasa soluble en la
Existen varias isoenzimas de la NOS [2;72] (Tabla Nº 9): médula espinal lumbar son condiciones requeridas para el mantenimiento
Fisiológicas Patológicas
Liberación Liberación rápida y transitoria, en picomoles por ml. Liberación lenta y sostenida, en nanomoles por ml.
Producción Concentraciones bajas, dependiente de la NOS constitutiva. Concentraciones elevadas, por activación de la NOS
inductible. Producción de radicales libres.
Aumenta masivamente el Ca2+ a través del GMPcíclico.

Mediador Depende de la calmodulina. Aumenta el GMPcíclico. Compuestos como tionitritos, nitrosil hierro que
contienen óxido nítrico.
Vasculares: Inhibición de la adhesividad y de la agregación

plaquetaria. Vasodilatación adaptativa, regulando el flujo Vasodilatación sostenida (hipotensión). Aterogénesis
sanguíneo local y la PA sistémica. y trombosis.
SNC: Neurotransmisión y Neuromodulación (PLP, Citotoxicidad (excitotoxicidad e isquemia cerebral, Enf.
Efectos de Huntington, etc.).
neurodesarrollo, plasticidad sináptica, regulación apetito,
biológicos Estenosis pilórica hipertrófica? Impotencia en diabetes
nocicepción).
SNP: Neurotransmisión (vaciado gástrico, erección peneana). mellitus.
Defensa: Macrófagos, neutrófilos y leucocitos contra parásitos Altera la respuesta inmune.
y células tumorales.
Tabla Nº 10: Acciones biológicas del óxido nítrico

de la hiperalgesia térmica producida en modelos de dolor persistente. Estas experiencias llevan a pensar firmemente en la contribución
La inhibición de la NOS con nitro-L-arginina bloquea la tolerancia a la de este compuesto en el mecanismo de acción de los anestésicos voláti-
morfina en ratones. La nitro-L-arginina también es capaz de revertir les [73;76].
lentamente tolerancia preexistente, además de reducir la dependencia y
de revertir la dependencia a la droga previamente establecida. La acción
del NO es selectivo para la tolerancia y dependencia a receptores mu.
El óxido nítrico neuronal. El NO parece influenciar la liberación
de neurotransmisores, actuando entonces como un neuromodulador [2;
4]. Se ha observado que la inhibición de la NOS con nitro-L-arginina
inhibe la liberación de diversos neurotransmisores como el aspartato,
glutamato, la ACh y la DA. El NO mismo parece ser un neurotransmisor
que puede actuar en la misma neurona donde se produce o difundir
hacia otras células adyacentes, células gliales o neuronas, para activar-
las a través de un mecanismo GMPc dependiente.
El NO ha sido implicado en la plasticidad sináptica y en la PLP; en
el hipocampo ha sido implicado en la PLP como un mensajero retró-
grado [4]. En este sistema, el NO es generado por la activación de un
receptor postsináptico. Luego, por difusión, regresa rápidamente hacia
la neurona presináptica para modular su excitabilidad y aumentar las
conexiones sinápticas. Es en esta forma que se piensa puedan reforzar-
se las conexiones pre y postsinápticas en el SNC como consecuencia de
su uso frecuente [69;74].
El receptor postsináptico activado durante la PLP es el receptor
para glutamato sensible a NMDA. Una vez activado este receptor, se
permite la entrada de Ca2+ al interior de las neuronas excitadas. Este
aumento en Ca2+ intracelular desencadena una cascada de eventos que
incluyen la activación de la NOS neuronal, lo que resulta en un aumento
en la producción del NO. Este regresa a la neurona presináptica, donde
activa el incremento en los niveles de GMPc.
Después del aumento en los niveles de GMPc, no está claro lo que
ocurre. Se sabe que el GMPc puede activar serina/treonina PK depen-
dientes de GMPc, activar canales de cationes dependientes de GMPc, Fig. Nº 12: Esquema que muestra los mecanismos implicados
así como fosfodiesterasas dependientes de GMPc. en la neurotoxicidad
La formación excesiva de NO es tóxica a la célula y resulta en la
fragmentación del ADN. El exceso de NO se puede producir cuando se Conclusiones
activan receptores de glutámico sensibles a NMDA en presencia de un A diferencia de lo que ocurre en otros sistemas orgánicos, en donde
exceso de ácido glutámico (Fig. Nº 12). En éstas condiciones, también un fármaco puede alterar o modificar su funcionamiento con efectos
se aprecia un aumento en los niveles del radical superóxido, que con el directos sobre su fisiología, el carácter coordinador e integrador del SN
NO forman peroxinitrito, otra molécula tóxica a la célula (Fig. Nº 10). hace que una alteración o modificación farmacológica no solamente
Los gangliósidos reducen la neurotoxicidad del glutamato. Esto repercuta sobre su funcionamiento, sino también sobre el resto de los
es debido a que los gangliósidos pueden formar complejos con sistemas orgánicos y la conducta que están bajo su control y regulación.
calmodulina reduciendo así su disponibilidad para la activación de la La función principal de las neuronas es transmitir y procesar infor-
NOS y con ello inhibiendo la formación de NO. La ciclosporina A y el mación y comunicarse, y uno de los principales roles del SN es ge-
FK506, unidos a sus respectivas proteínas acarreadoras, inhiben a la nerar pautas comportamentales, en ambos casos gracias a la virtud
calcineurina, una fosfatasa capaz de desfosforilar a la NOS. Dado que de las conexiones entre sus neuronas. Este sistema orgánico está
la forma activa de esta enzima es la especie desfosforilada, la inhibición constituido por un enorme número de células en contacto entre ellas,
de la fosfatasa es un mecanismo de inhibición de la producción de NO pero hay que resaltar que una neurona -en la inmensa mayoría de los
[73;75]. casos- no «toca» nunca a otra, sino que existe una zona de interrup-
Óxido nítrico y los anestésicos inhalatorios. Estudios en ratas ción (son contiguas pero no continuas). Las neuronas se comunican
mostraron que halotano y enflurano disminuían el tenor de NO a través con otras neuronas, con una fibra muscular o con ciertas células
de la inhibición de la NOS, disminuyendo de esa manera la formación glandulares en sitios denominados sinapsis o uniones sinápticas.
de GMPc, tanto a nivel del endotelio vascular, provocando en este sis- Los detalles estructurales y funcionales de estas vías de comunica-
tema vasodilatación, como del SNC. Esta depleción es más notable en ción son de central importancia para comprender cómo trabaja el
mesencéfalo, cerebelo, hipocampo y sustancia negra. El aumento de la SN y cómo distintos fármacos afectan el funcionamiento nervioso.
concentración inspirada de los anestésicos, deplecionaba más el GMPc, Por lo tanto, es importante también conocer cómo es el desarro-
y por consecuencia disminuye la transmisión sináptica de las neuronas llo sináptico ontogenético en los niños prematuros, bebés e infantes,
glutaminérgicas. Hay que recordar que el glutamato es una de las sus- ya que los cambios que operan durante la maduración -especialmente
tancias excitadoras más abundantes del SNC. Por consiguiente la inhi- en el SNC- involucran principalmente sinaptogénesis, variaciones en
bición de este sistema disminuye, entre otras funciones, los niveles de el número y tipo de receptores, y cambios en la efectividad sináptica
conciencia. La administración conjunta con un inhibidor de la NOS, de diversas vías del encéfalo en maduración [3]. En vista de lo recién
disminuye la CAM de los anestésicos. El incremento de L arginina, por mencionado y de la importancia de las sinapsis en el mecanismo de
lo contrario, aumenta los requerimientos de anestésicos. El halotano y acción de los fármacos, es necesario reparar en las particularidades
otros, inhiben la NOS al inhibir una bomba de calcio presináptica. de la transformación sináptica para comprender los factores
farmacocinéticos que están involucrados en las reacciones particula- mos moleculares de acción de los distintos fármacos contribuirá a
res de ciertos agentes farmacológicos en los infantes y niños, como generar nuevos agentes con una mayor selectividad farmacológica y
por ej., incremento de la depresión respiratoria después de la aplica- menos efectos colaterales indeseables.
ción de opioides y la alta incidencia de reacciones paradójicas de las Las evidencias de la participación de los neurotransmisores en el
benzodiazepinas. mecanismo de acción de los distintos fármacos, por ej. los anestésicos,
En la última década ha habido una explosión de estudios sobre la son cada día más contundentes. De su conocimiento podrán derivar
modulación farmacológica de canales iónicos ligando dependiente drogas de acción más específica, con menos efectos indeseables y
recombinados, incluyendo recientes estudios los cuales utilizan re- mayor margen de seguridad. Asimismo, permitirá una combinación
ceptores quiméricos y mutantes para identificar regiones importantes racional de drogas con distinto perfil farmacodinámico de acuerdo
de estos canales-receptores. Un mejor conocimiento de los mecanis- con el tipo de paciente y el tipo de acción terapéutica a realizar.
Bibliografía
1. Zieher LM. De la neurona a la mente: una interpretación en 19. Hadley M. Endocrinología, 4º edición. Madrid: Prentice Hall.
niveles del mecanismo de los psicofármacos. En: 606 pág. 1997.
Neuropsicofarmacología Clínica, 1º ed., LM Zieher (dir). 20. Zieher LM y col. Neuropsicofarmacología Clínica. 1º edición.
Buenos Aires: Gráfica Siltor. 1997. Buenos Aires: Gráfica Siltor. 242 pág. 1997.
2. Rang HP, Dale MM, Ritter B. Farmacología, 4º edición, 21. Elenitza IM. Nuevos aportes al mecanismo de acción de
Harcourt. 1036. 2000. drogas antidepresivas. Psicofarmacología, 2 (8): 5-8. 2001.
3. Cervino, C. Neurofisiología. Morón: Ediciones Praia. 500- 22. Affanni JM, Cervino CO. Fisiología de la vigilia y del sueño.
531. 2003. En: Fisiología Humana de Houssay, ed. por Cingolani H,
4. Kandel E, Schwartz J, Jessell T. Principles of Neural Science, Houssay A. Buenos Aires: Editoiral El Ateneo: 1040-1074.
4º edition, New York. McGraw-Hill. 1414. 2000. 2000.
5. Lopez Costa JJ, Pecci Saavedra J. Sinapsis, neurotransmisión 23. Cervino C. Estudio cuantitativo de dos nuevos ritmos
y generación del impulso nervioso. En: Fisiología Humana bioeléctricos de los bulbos olfatorios registrados en el
de Houssay, ed. por Cingolani H, Houssay A. Buenos Aires. armadillo sudamericano Chaetophractus villosus (Mammalia,
El Ateneo. 753-772. 2001. Dasypodidae). MS. Tesis Doctoral, Fac. de Cs. Exactas y
6. Meirovich C, Montrul H. Farmacología clínica, 3º edición. Naturales, Universidad de Buenos Aires. 529-542. 1997.
Córdoba: Ediciones Eudecor SRL. 418. 1995. 24. Estrada Martínez L, Zieher LM. Farmacología de la
7. Serra H, Devoto F, Tessler J, Zieher LM. Farmacodinamia I: neurotransmisión dopaminérgica. En: Neuropsicofarmaco-
acción y efecto de los fármacos - interacción droga-receptor. logía Clínica. 1º edición. Zieher LM(dir). Buenos Aires:
En: Farmacología general, Zieher LM (dir.). Buenos Aires: Gráfica Siltor: 1-22. 1997.
Gráfica Siltor: 41-64. 1998. 25. Mazaira S, Zieher LM. Farmacología general de la
8. Boullosa O, López-Mato A. Actualización sobre neurotransmisión setonérgica. En: Neuropsicofarmacología
neurotransmisión serotoninérgica. Buenos Aires: Información Clínica. 1º edición. Zieher LM(dir). Buenos Aires: Gráfica
Científica Gador. 24. 1997. Siltor: 53-59. 1987.
9. Carpenter R. Neurofisiología. 2º edición. México: Editorial 26. Carlsson A. Perspectives on the discovery of central
El Manual Moderno SA. 328 pp. 1998. monoaminergic neurotransmission. Annu. Rev. Neurosci., 10:
10. Frete E. Drogas anticolinérgicas. En: Farmacología para 19-40. 1987.
anestesiólogos e intensivistas, Paladino MA (ed.). Fundación 27. Wikinski S, Acosta G. Neurotransmisión por aminoácidos
Anestesiológica de Rosario: 52-59. 2001. excitatorios. En: Neuropsicofarmacología Clínica. 1º edición.
11. Ganong WF. Fisiología Médica. 17º edición. México: Zieher LM (dir). Buenos Aires: Gráfica Siltor: 159-168. 1997.
Editorial El Manual Moderno SA. 964 pp. 2000. 28. Alvano SA, Zieher LM. Farmacología de la neurotransmisión
12. Bertera H. Inhibidores de la monoaminooxidasa. En: gabaérgica. En: Neuropsicofarmacología Clínica. 1º edición.
Neuropsicofarmacología Clínica, 1º edición, Zieher LM (dir). Zieher LM (dir). Buenos Aires: Gráfica Siltor: 105-117. 1997.
Buenos Aires: Gráfica Siltor: 75-83. 1997. 29. Hudspith MJ. Glutamate: a role in normal brain function,
13. Bertera H, Zieher LM. Nuevos antidepresivos. En: anaesthesia, analgesia and CNS injury. Br. J. Anaesth. 78(6):
Neuropsicofarmacología Clínica, 1º edición, Zieher LM (dir). 731-747. 1997.
Buenos Aires: Gráfica Siltor: 85-96. 1997. 30. Capria JJ y cols. Introducción al estudio del receptor al
14. Eccles JC. The physilogy of synapsis. New York: Springer. NMDA. Revista Argentina de Anestesiología. 53 (1): 51-61.
1964. 1995.
15. Katz B. Nerve, Muscle and Synapse. New York: McGraw- 31. Takahashi M, Billups B, Ross D, et al. The role of glutamate
Hill. 1966. transporters in glutamate homeostasis in the brain. J. Exp.
16. Nathanson J, Greengard P. Segundos mensajeros en el cerebro. Biol. 200 (2): 401-409. 1997.
Libros de Investigación y Ciencia, 4º edición. Barcelona: 32. Lipton P. Ischemic cell death in brain neurons. Physiol. Rev.
Prensa Científica: 99-111. 1986. 79: 1431-1568. 1999.
17. Bloom FE. Neurotransmitter molecular diversity: some views 33. Benveniste H, Drejer J, Schousboe A, Diemer. N. Elevation
of its functional significance. Biomed. Res. 5 (Suppl.): 49- of the extracellular concentrations of glutamate and aspartate
56. 1984. in rat hippocampus during transient cerebral ischemia
18. Iversen LL. Química del cerebro. Libros de Investigación y monitored by intracerebral microdialysis. J. Neurochem. 43:
Ciencia, 4º edición. Barcelona: Prensa Científica: 84-96. 1986. 1369-1374. 1984.
34. Saito K, Nowak TS Jr, Markey SP, Heyes MP. Mechanism of 53. Alvano SA. Benzodiazepinas. En: Neuropsicofarmacología
delayed increases in kynurenine pathway metabolism in Clínica. 1º edición. Zieher LM (dir). Buenos Aires: Gráfica
damaged brain regions following transient cerebral ischemia. Siltor: 119-131. 1997.
J. Neurochem., 60: 180-192. 1993. 54. Medina J. Las BDZ del cerebro. Ciencia Hoy. 1: 4-5. 1989.
35. Saito K, Nowak TS Jr, Suyama K, Quearry BJ, Saito M, 55. Whitwam JG, Amrein R. Pharmacology of flumazenil. Acta
Crowley JS, Markey SP, Heyes MP. Kynurenine pathway Anaesthesiol. Scand. Suppl. 108: 3-14. 1995.
enzymes in brain: responses to ischemic brain injury versus 56. Lambert J, Belelli D, Hill-Venning C, Peters JA. Neurosteroids
systemic immune activation. J. Neurochem. 61: 2061-2070. and GABA A -receptor function. Trends Pharmacol. Sci. 16:
1993. 295-303. 1995.
36. Saveland H, Nilsson OG, Boris-Moller F, Wieloch T, Brandt 57. Rajendra S, Lynch J, Schofield PR. The glycine receptor.
L. Intracerebral microdialysis of glutamate and aspartate in Pharmacol. Ther. 73: 121-146. 1997.
two vascular territories after aneurysmal subarachnoid 58. Becker CD. Glycine receptors: Molecular heterogeneity and
hemorrhage. Neurosurgery. 38: 12-19. 1996. implications for disease. Neuroscientist. 1: 130-141. 1995.
37. Meldrum B. Protection against ischaemic neuronal damage 59. Emson RC. Peptides as neurotransmiter candidates in the
by drugs acting on excitatory neurotransmission. Cerebrovasc. CNS. Prog. Neurobiol. 13: 61-116. 1979.
Brain Metab. Rev. 2: 27-57. 1990. 60. Hökfelt TD, Millhorn K, Seroogy, et al. Coexistence of
38. Swartz KJ, During MJ, Freese A, Beal MF. Cerebral synthesis peptides with classical neurotransmitters. Experientia Suppl.
and release of kynurenic acid: an endogenous antagonist of 56: 154-179. 1987.
excitatory amino acid receptors. J. of Neurosc. 10: 2965-2973. 61. García-López MJ, Martínez-Martos JM, Mayas MD, Carrera
1990. MP, Ramírez-Expósito MJ. Fisiología de los neuropéptidos.
39. Stone TW. Kynurenines in the CNS: from endogenous Rev. Neurol. 35: 784-793. 2002.
obscurity to therapeutic importance. Prog. Neurobiol. 64: 185- 62. Snyder S. Los receptores de los opiáceos y sustancias opiáceas
218. 2001. endógenas. Libros de Investigación y Ciencia. 4º edición.
40. Turski WA, Gramsbergen JBP, Traitler H, Schwarcz R. Rat Barcelona: Prensa Científica: 154-168. 1986
brain slices produce and liberate kynurenic acid upon exposure 63. Maggio JE. Tachykinins. Ann. Rev. Neurosci. 11: 13-28. 1988.
to L-kynurenine. J. Neurochem. 52: 1629-1636. 1989. 64. Maggi CA, Pattachíni R, Rovero P, Giachetti A. Tachykinin
41. Cozzi A, Carpenedo R, Moroni F. Kynurenine hydroxylase receptors and tachykinin receptor antagonists. J. Autonom.
inhibitors reduce ischemic brain damage: studies with (m- Pharmacol. 13: 23-93. 1993.
nitrobenzoyl)-alanine (mNBA) and 3,4-dimethoxy-[-N-4- 65. Bowdle TA. Adverse effects of opioid agonists and agonist-
(nitrophenyl)thiazol-2yl]-benzenesulfonamide (Ro 61-8048) antagonists in anaesthesia. Drug Saf. 19(3): 173-189. 1998.
in models of focal or global brain ischemia. J. Cerebr. Blood 66. Paladino MA, Ingelmo P. Farmacología de los opioides. En:
Flow Metabol. 19: 771-777. 1999. Farmacología para anestesiólogos e intensivistas, Paladino
42. Salvati P, Ukmar G, Dho L, Rosa B, Cini M, Marconi M, MA (ed.). Fundación Anestesiológica de Rosario: 120-142.
Molinari A, Post C. Brain concentrations of kynurenic acid 2001.
after a systemic neuroprotective dose in the gerbil model of 67. Dhawan N, Cesselin F, Raghubir R, et al. Classification of
global ischemia. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiat. opioid receptors. Pharmacol. Rev. 48: 567-592. 1996.
23: 741-752. 1999. 68. Agteresch HJ, Dagnelie PC, van den Berg JW, Wilson JH.
43. Flohr H. An information processing theory of anaesthesia. Adenosine triphosphate: established and potential clinical
Neuropsychologia. 33(9): 1169-1180. 1995. applications. Drugs 58(2): 211-232. 1999.
44. Flohr H, Glade U, Motzko D. The role of the NMDA synapse 69. Dawson TM, Snyder SH. Gases as biological messengers:
in general anesthesia. Toxicol. Lett. 100-101: 23-29. 1998. nitric oxide and carbon monoxide in the brain. J. Neurosci.
45. Kress HG. Mechanisms of action of ketamine. Anaesthesist. 14: 5147-5159. 1994.
46 Suppl 1: S8-19. 1997. 70. Garcia-Segura LM, Cardona-Gómez GP, Chowen JA,
46. Adams HA. Mechanisms of action of ketamine. Anaesthesiol. Azcoitia I. Insulin-like growth factor-I receptors and estrogen
Reanim. 23(3): 60-63. 1998. receptors interact in the promotion of neuronal survival and
47. Fisher A, Roytblat L, Greemberg L. Combined analgesic effect neuroprotection. J. Neurocytol. 29: 425-437. 2000.
of morphine and ketamine. Anaesthesia. 50(8): 746. 1995. 71. Moncada S, Palmer RM, Higgs E. Nitric oxide: physiology,
48. Dickenson AH. NMDA receptor antagonists: interactions with pathophysiology and pharmacology. Pharmacol. Rev. 43: 109-
opioids. Acta Anesth. Escand. 41: 112-115. 1997. 142. 1991.
49. Paladino MA, Masri L. Uso racional de las benzodiazepinas 72. Stuehr SH. Structure-function aspects in the nitric oxide
y su antagonista en anestesiología. En: Farmacología para synthases. Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 37: 339-359. 1997.
anestesiólogos e intensivistas, Paladino MA (ed.). Fundación 73. Meller ST, Gebhart GF. Nitric oxide (NO) and nociceptive
Anestesiológica de Rosario: 34-51. 2001. processing in the spinal cord. Pain. 52: 127-136. 1993.
50. Belelli I, Pistis I, Peters JA, Lambert JJ. General anaesthetic 74. Franco R, Bourland E, Guízar-Sahagún G. Óxido nítrico en
action at transmitter-gated inhibitory amino acid receptors. la nocicepción. Rev. Mex. Anest. 18: 2: 71-74. 1995.
Trends. Pharmacol. Sci. 20 (12): 496-502. 1999. 75. Kanner J, Harel S, Granit R. Nitric oxide, an inhibitor of lipid
51. Tanelian DL, Kosek P, Mody I, MacIver MB. The role of the oxidation by lipoxygenase, cyclooxygenase and hemoglobin.
GABA A receptor/chloride channel complex in anesthesia. Lipids. 27: 46-49. 1992.
Anesthesiology. 78(4): 757-776. 1993. 76. Kitto KF, Haley JE, Wilcox GL. Involvement of nitric oxide
52. Johnston GA. GABA A -receptor pharmacology. Pharmacol. in spinally mediated hyperalgesia in the mouse. Neurosci. Lett.
Ther. 69: 173-198. 1996. 92; 148: 1-5. 1992.
Capítulo 5
Benzodiazepinas y su antagonista
Miguel Ángel Paladino, Rodolfo Jara (hijo)
Hace ya 150 años de la primera demostración de una anes- inversos. Los agonistas inversos producen efectos farmacológicos
tesia general y a pesar de los muchos e impresionantes avances en opuestos a los agonistas. Ellos son ansiogénicos y proconvulsivantes.
farmacología aún no tenemos una completa explicación de cómo El primer agonista inverso descripto fue la β-carbolina 3-
los anestésicos producen el estado de anestesia. carboetoxi-β-carbolina (β-CCB) y el 3-carbobutoxi-β-carbolina (β-
Hay un mejor entendimiento de los mecanismos envueltos en CCE). El primero fue extraído de la orina humana en 1980 y el β-CCE
las acciones de las drogas usadas en la anestesia intravenosa. Todas fue identificado en el cerebro del cerdo seis años más tarde. A partir
o casi todas las acciones farmacológicas de las drogas hipnóticas y de allí, varios agonistas inversos han sido identificados, aunque hasta
analgésicas utilizadas en la anestesia intravenosa son el resultado ahora no se ha encontrado algún rol terapéutico para ellos. Conside-
de la interacción con uno de estos tres tipos de receptores, el GABA rando que los agonistas benzodiazepínicos incrementan la respues-
A y B, el NMDA, o con uno o varios receptores opioides. ta GABA, los agonistas inversos la disminuyen [1].
Desde la introducción en la década del ‘60, las BDZ han ocupa- El mecanismo de acción de las BDZ implica el conocimiento del
do un lugar preponderante en la práctica médica. Las benzodiazepinas principal neurotransmisor excitatorio en el sistema nervioso de los
han establecido una nueva terapéutica farmacológica en el tratamien- mamíferos, el aminoácido L-glutamato, el cual despolariza a las
to de la ansiedad, insomnio, agitación, espasticidad y convulsiones. neuronas a través de un gran número de subtipos de receptores.
Presentan un amplio margen terapéutico y no producen insuficien- El GABA (ácido γ- amino butírico), un aminoácido neutro, es tal
cia respiratoria fatal o colapso cardiovascular, siempre que no se vez el principal transmisor inhibitorio en el SNC y también está
asocien a otros depresores del sistema nervioso central. Fundamen- implicado en numerosas funciones fisiológicas periféricas. El GABA
tal para su elección ha sido el amplio margen de seguridad en com- hiperpolariza a las neuronas a través de múltiples receptores. A par-
paración con los barbitúricos -drogas de elección en ese momento- tir de que la anestesia representa un estado de actividad cerebral
como sedantes y ansiolíticos. alterado, envolviendo tanto una inhibición de las funciones del sis-
El término benzodiazepina se refiere a la parte de su estructura, tema nervioso o una supresión de las funciones excitatorias, no es una
compuesta por un anillo benceno fusionado con un anillo de diazepina sorpresa que muchos agentes anestésicos, inhalatorios e intravenosos,
de siete miembros. en alguna forma modulen las funciones de los receptores para GABA y
El descubrimiento en 1977 del receptor BDZ permitió un mejor glutamato. Las BDZ tienen un mecanismo de acción común, basado
conocimiento de su mecanismo de acción y facilitó el desarrollo de en su interacción con los receptores GABA (principal neurotransmisor
nuevas drogas con diferentes farmacocinéticas que hicieron más ver- inhibitorio de amplia distribución en el SNC).
sátil su uso. La ocupación de los receptores por las BDZ, impediría que una
Otro hito importante en el desarrollo de las BDZ fue el desarro- proteína específica, la gabamodulina, bloqueara la acción del GABA.
llo de un antagonista seguro y eficaz como el flumazenil. Constitu- De esta manera, la acción del GABA se ve facilitada favoreciendo
yen un grupo de fármacos emparentados químicamente, que tienen la entrada celular de cloro, ya que aumenta la frecuencia de apertura
la capacidad de producir una depresión selectiva subcortical del SNC, de estos canales con la consiguiente hiperpolarización de la mem-
afectando fundamentalmente al hipotálamo, SARA y sistema brana, quedando de esta manera inhibida la transmisión en el SNC.
límbico. Estos compuestos se caracterizan por poseer acciones La unión BDZ-GABA es de alta afinidad, estereoespecífica y
farmacológicas similares, ya que todas ellas poseen efectos saturable [2] (ver capítulo 4).
ansiolíticos, sedantes, anticonvulsivantes, producen amnesia, hip-
nosis y un cierto grado de relajación muscular. Receptores GABA
La incorporación de las BZD en la emergentología y Los complejos mecanismos subordinados a la neurotransmisión
anestesiología permitió utilizar las diferentes drogas del grupo de mediada por GABA han sido extensamente estudiados, en particu-
acuerdo a las necesidades del paciente en cuestión. Las característi- lar en los últimos años, utilizando las técnicas de la biología molecular.
cas farmacocinéticas de las BZD son las que marcan las diferencias Han sido identificados algunos subtipos de receptor GABA; GABA
fundamentales entre ellas, ya que sus acciones farmacológicas son A designado como el clásico receptor GABA, GABA B el cual es
muy semejantes [1;2]. selectivamente reconocido por el R (-) baclofén, y receptores que han
sido denominados GABA C o «no-GABA A / no- GABA B».
Farmacodinamia Los receptores GABA A y GABA B son hallados en la membra-
Existen tres clases farmacológicas de BDZ: agonistas, antago- na pre y post sináptica en las terminales GABA o no GABA, inclu-
nistas y agonistas inversos. Respecto a esto, las BDZ son únicas so en aquellas que contienen receptores NMDA.
entre las sustancias farmacológicas. Agonistas como el midazolam El receptor GABA B tiene una proteína G ligada a canales iónicos
o el diazepam producen efectos ansiolíticos, anticonvulsivantes y de calcio o potasio. Éste es de menor importancia en la acción de los
sedativos. El antagonista del receptor benzodiacepínico -flumazenil- anestésicos comparado con el receptor GABA A. Los receptores GABA
se une con alta afinidad al receptor GABA A con mínima actividad A son miembros de la familia de receptores tipo canales compuerta-
intrínseca, bloqueando los efectos de los agonistas y de los agonistas ligando, tipificados junto a los receptores nicotínicos para ach.
Otros miembros de esta superfamilia son el receptor de glicina sa que están estrechamente asociados con la activación del canal,
y ciertos receptores excitatorios aminoácidicos, en particular el pero no potencian la unión a los sitios de alta afinidad.
NMDA. En contraste con los barbitúricos, las BDZ incrementan la co-
Unido a un ligando, el cual puede ser un neurotransmisor o una rriente del canal aumentando tanto la apertura como la frecuencia de
droga agonista, alostéricamente controla la apertura o cierre del ca- las aperturas, pero el promedio de apertura y la duración no están
nal iónico en una escala de tiempo de milisegundos. Todos estos alterados. Las BDZ también incrementan la probabilidad de apertu-
receptores parecen poseer una estructura pentamérica con sus cinco ra del canal GABA A en ráfagas de larga duración. Los agonistas
subunidades emergiendo perpendicularmente de la membrana celu- inversos reducen la apertura del canal de cloro y la frecuencia de las
lar alrededor de un núcleo central relativamente hidrofílico, el canal ráfagas.
iónico. El GABA es encontrado en altas concentraciones en el asta dorsal
de la médula espinal, en particular en la sustancia gelatinosa, y los re-
ceptores GABA A podrían jugar un importante rol en los procesos
nociceptivos de la médula espinal. La administración intratecal de
midazolam produce una modulación de estos procesos, los cuales son
revertidos por el flumazenil, pero no por la naloxona. El midazolam
intravenoso suprime la actividad nociceptiva evocada de las neuronas
espinales WDR, acción que parece ser mediada vía receptor GABA A.
La presencia de un sitio específico de unión para BDZ en el
receptor GABA A y el hecho de que las BDZ también se unen a
sitios de alta afinidad no-GABA sobre la superficie externa de las
membranas mitocondriales del cerebro y tejidos periféricos, por ej.
adrenal y testículos, ha llevado a especular sobre cuáles sustancias
Fig. Nº 1: Duración de acción de las BDZ podrían ser los ligandos endógenos de éstos sitios.
El descubrimiento de la β-carbolina (β-CCB) en extractos de
Los receptores GABA A contienen una combinación de tres cla- orina humana, la cual tiene alta afinidad por los sitios de unión
ses homólogas de subunidades, α, β y γ, aunque han sido identifica- benzodiacepínicos en el GABA A, llevó a especular que podría ser
das en cierto tipo de neuronas subunidades δ y ρ .Cada subunidad se una benzodiacepina endógena. Desdichadamente las esperanzas fue-
encuentra en el SNC en varias isoformas, contándose seis subunidades ron frustradas cuando subsecuentemente se halló que el β-CCB fue
α, tres β, tres γ, y una δ. Cada subunidad posee una cadena α-helicoidal un artefacto del proceso de extracción. Varios estudios han provisto
hidrofóbica que atraviesa la bicapa lipídica de la membrana celular. evidencias de la existencia en el SNC de numerosos ligandos para
Estas cadenas de transmembrana son clasificadas de M-1 a M-4. En benzodiazepinas endógenas como el inhibidor del ligando para
contraste con los receptores acoplados a la proteína G, los terminales diazepam y un grupo de moléculas de bajo peso, sustancias no
N y C son extracelulares. Las subunidades forman una estructura casi peptídicas denominadas «endocepinas». Las endocepinas han sido
simétrica alrededor del canal iónico central y, aunque cada subunidad purificadas y caracterizadas en ratas y cerebro humano [3].
contribuye a la formación del canal, ha sido propuesto que al menos
dos moléculas de GABA deben unirse al receptor para una activación
completa.
La unión del GABA al receptor GABA A incrementa la
conductancia de la membrana al Cl, resultando en una corriente de
éste ión al intracelular, hiperpolarizando la membrana y reduciendo
la excitabilidad neuronal. El GABA es encontrado en altas concen-
traciones en el asta dorsal de la médula espinal, en particular en la
sustancia gelatinosa, y los receptores GABA A podrían jugar un
importante rol en los procesos nociceptivos de la médula espinal.
La regulación GABA del canal de Cl no es una simple compuer-
ta en estado «abierta» o «cerrada». Tres estados «abiertos», diez
«cerrados» y uno «desenzibilizado» o «inactivado» han sido
descriptos [1;3].
Receptores para las BDZ

Las BDZ se unen a un sitio distinto en el receptor GABA A, y
este sitio de unión se denomina receptor benzodiacepínico. La natu-
raleza de este sitio de unión podría ser conferida solamente por un
subtipo específico de subunidad. Por ejemplo, la sensibilidad a las
BDZ es conferida por la presencia del subtipo γ2. Las BDZ por sí
mismas no tienen ningún efecto sobre las corrientes de cloro en la
ausencia de GABA o sus agonistas. Cuando el GABA está presen-
te, incrementan el flujo del cloro en forma dependiente a su concen-
tración y este incremento es bloqueado por el flumazenil. La unión
de las BDZ es intensificada alostéricamente por los GABA agonistas.
En cambio, los agonistas inversos y los antagonistas no son afecta- Fig. Nº 2: El sistema Límbico es la estructura cerebral donde
dos. Recíprocamente, las BDZ potencian la unión de los agonistas mayor número de receptores benzodiacepínicos se concentran
GABA a los sitios de baja afinidad en el receptor, los cuales se pien-
Capítulo 5 - Benzodiazepinas y su antagonista 97
Clasificación Metabolismo y excreción

De acuerdo a la vida media beta o semivida de excreción de la Tiene lugar a nivel hepático mediante dos procesos: conjuga-
droga, se clasifican en: ción y oxidación.
El diazepam, midazolam y flunitrazepam, se inactivan median-
1) De acción prolongada: clobazam, clonazepam, clorazepato,
te oxidación; ruta metabólica susceptible de estar alterada por di-
diazepam, ketazolam, flurazepam, medazolam (las drogas
versos factores como la edad, la función hepática, sepsis o el
de este grupo tienen una vida media mayor de 24 horas).
tratamiento simultáneo con cimetidina.
2) De acción intermedia: alprazolam, bromazepam,
El lorazepam tiene una metabolización sencilla por conjugación
flunitrazepam, lorazepam, nitrazepam, estazolam (estas dro-
de un solo paso, por lo debería ser la preferida en gerontes. Tienen
gas tienen una vida media que va de 12 a 24 horas).
una rápida eliminación y es una vía más estable.
3) De acción corta: midazolam, triazolam, quazepam (tiene
El diazepam da lugar a dos metabolitos activos, el oxacepam y
una vida media inferior a 6 horas).
el desmetil-diazepam (vida media 53 horas), por la acción de una
Otra forma de clasificarlas es de acuerdo a su mayor selectivi- oxidasa microsomal hepática.
dad por un tipo de receptor y así se las puede dividir en los si- El midazolam tiene dos metabolitos activos de baja actividad.
guientes grupos [2]: El 4-hidroximidazolam, con efectos similares sobre el EEG al
1) Principalmente ansiolíticas: midazolam, pero de vida media más corta y por lo tanto sin repercu-
diazepam, bromazepam, clordiazepóxido, klobazam, siones clínicas, y el alfa-hidroximidazolam. Ambos compuestos son
ketazolam, lorazepam, alprazolam, oxacepam, clorazepato, conjugados en hígado y eliminados por el riñón [1].
etc. El lorazepam, oxazepam, temazepam y lormetazepam no tienen
2) Principalmente hipnóticas: nitrazepam, flurazepam, metabolismo hepático, únicamente se conjugan con ácido glucurónico.
flunitrazepam, midazolam, triazolam, lormetazepam, etc. Por ello, son los fármacos ansiolíticos e hipnóticos más apropiados
3) Principalmente anticonvulsivantes: clonazepam, en ancianos y en pacientes con insuficiencia hepática y/o alcoholis-
diazepam, lorazepam. mo. Si administramos otras benzodiazepinas que sufren procesos de
biotransformación hepática además de glucuronoconjugación, po-
Farmacocinética dríamos provocar una excesiva sedación, depresión respiratoria, etc.,
El perfil farmacológico que presentan todas las benzodiazepinas sin olvidar que la toxicidad de las benzodiazepinas depende de la
es similar. A pesar de todo, los fármacos difieren en su selectividad con dosis administrada, funcionalismo hepático, interacciones
respecto a los receptores y por ello su uso clínico puede variar. Las farmacológicas, etc.
últimas investigaciones parecen apuntar a que existen varios subtipos Las BZD se eliminan como metabolitos inactivos básicamente
de receptores benzodiazepínicos que podrían explicar la diferencia por el riñón [5;6;7].
entre el efecto sedante/hipnótico y el efecto ansiolítico [4].
La farmacocinética de las benzodiazepinas es compleja. Los fac- Vías de administración
tores que influyen en la variabilidad inter e intraindividual son: do- La administración oral, sublingual, intrarrectal o intranasal per-
sis administrada, funcionalismo hepático, edad del paciente, miten una absorción rápida en menos de 20 minutos, ya que evitan
administración en dosis única o en dosis múltiple del fármaco, el primer paso hepático (la biodisponibilidad está en función del
liposolubilidad del fármaco e interacciones farmacológicas. La ab- metabolismo hepático), obteniéndose de esta manera concentracio-
sorción depende en gran manera de la liposolubilidad de cada fár- nes similares a las obtenidas por vía IV, pero de manera más lenta.
maco, que marcará así el inicio de acción. La distribución sigue un Para la elección tanto de la droga como para la vía de adminis-
modelo bicompartimental caracterizado por una rápida distribución tración, debemos considerar algunos conceptos estratégicos. Cuan-
al compartimento central seguida de una segunda fase de do administramos una BDZ la noche anterior, usaríamos diazepam
redistribución a los tejidos menos irrigados, principalmente el teji- o lorazepam por vía oral. Si la vía oral no se puede usar, indicaría-
do adiposo [5]. mos lorazepám por vía IM. La absorción del diazepam por esta vía
es errática [8].
Absorción En la medicación previa a la entrada en quirófano o a la sala de
La liposolubilidad aparece como un factor importante en el ini- emergencia se debería utilizar el midazolam que posee algunas caracte-
cio de acción, en la semivida de eliminación y en la duración de rísticas muy útiles. Se le puede utilizar por vía sublingual, nasal, oral,
acción. Los fármacos más liposolubles administrados en dosis úni- IM o IV, según las necesidades, edad u estado general del paciente; las
ca tienen menor duración de acción debido a la redistribución que tres primeras son muy útiles en pediatría.
presenta el fármaco, mientras que la administración de dosis múlti- El gran inconveniente de las BDZ es la amplia variabilidad en
ples aumenta la duración de acción debido a que el fármaco y sus las dosis. Varios protocolos muestran dosis distintas [9].
metabolitos activos se acumulan en el tejido adiposo; no obstante, Para el midazolam oscilan entre 0.2 y 1 mg/Kg según la vía de
ésto no se refleja en el efecto terapéutico. En general la absorción es administración.
buena para todas las BZD cuando son ingeridas por vía oral. Las Especial cuidado debemos atender con pacientes hipovolémicos,
diferencias más significativas aparecen tras su administración gerontes y obesos. En ellos se debe comenzar con dosis bajas, del
intramuscular (IM). Así, tras la inyección IM de diazepam, éste se orden de 0.1 mg o menos, y evaluar la respuesta. Es más confiable
absorbe de una manera errática e incompleta, dando lugar a niveles su uso endovenoso y es más fácil de ver la magnitud del efecto,
plasmáticos inciertos. Ésto es debido a la cristalización in situ de esperando de tres a cinco minutos. Estos pacientes tienen alterado
este fármaco, a diferencia del midazolam que se absorbe de forma el volumen de distribución y aumentan la concentración de las dro-
excelente. gas en el sitio de acción, aumentando su acción farmacológica y sus
Las concentraciones plasmáticas de diazepam administrada por efectos indeseables.
vía IM se alcanzan al cabo de una hora aproximadamente en forma
errática, mientras que las de midazolam en 15-30 minutos [1].
Vía oral Utilizamos para una correcta dosificación una jeringa de 1 ml, co-
La dosis a utilizar por esta vía es de 0.20 a 0.50 mg/Kg/dosis. locamos en ella la dosis calculada y utilizándola como gotero instilamos
El comienzo de acción es evidente entre los 10 y 20 minutos. Luego en forma proporcional en ambas fosas nasales el volumen indicado.
de 45 minutos de administración, su efecto es poco útil. Ésto puede Es una vía que necesita por parte del médico cierta continuidad
ser explicado por la falta de metabolización del primer paso hepáti- para corregir y mejorar los resultados. La proporción absorbida es
co (rango 0.3 a 0.6). Además recordamos que en el niño de 3 a 5 errática ya que como dijimos antes la superficie de absorción es
años, el metabolismo hepático es mucho más rápido que en cual- pequeña, el niño a veces llora, se mueve, se pierde parte que pasa al
quier otra edad de la vida [10;11]. estomago, donde se absorbe más tardíamente. El comienzo de la
La principal ventaja de esta vía obviamente es su facilidad para acción se puede ver a los 5 minutos, el máximo a los 15 minutos y
administrarla por ser indolora, se absorbe en forma previsible y cons- decrece alrededor de los 30 minutos, tiempo éste en el que el 50% aproxi-
tante. La vía oral, es la vía más fácil y frecuente para administrar madamente de los niños rechazan la inducción con mascara. Es más
medicamentos. La absorción ocurre por difusión pasiva, a través de rápida que la vía oral, pero menos constante en sus resultados [2].
un gradiente de concentración [12].
Hay dos factores principales, la difusión dependiente del pH y Vía intramuscular
el tiempo de vaciamiento gástrico, que regulan la absorción La vía intramuscular es dolorosa pero nos asegura la absorción
gastrointestinal de los medicamentos. Otros factores son el grado completa de la droga. Utilizamos 0.15 mg/Kg. Se absorbe rápidamente
de ionización del fármaco, la solubilidad en lípidos y el tamaño logrando un efecto de sedación entre los 7 a 10 minutos, llegando a su
molecular, la naturaleza y pH del jugo gastrointestinal, la tasa de cenit a los 30 minutos para disminuir a los 60 minutos. Estas caracte-
evacuación y la movilidad gastrointestinal y del flujo sanguíneo rísticas hacen que sea un fármaco ideal para la medicación anestésica
esplácnico [13]. previa (MAP) cuando se prevé un lapso corto entre la administración
En general, en un medio ácido (estómago), los fármacos ácidos del midazolam y la inducción anestésica. La premedicación con esta
se encuentran no ionizados,por lo tanto, se favorece su absorción. BDZ a las dosis por nosotros indicada, no influye mayormente ni en la
Puede administrarse por esta vía con 5 mg de ketamina [14;15]. cantidad ni el tiempo de comienzo de acción del agente inductor. Esto
En un medio alcalino (intestino), los fármacos básicos se absor- no debe tomarse como axioma, ya que existen para las BDZ en general
ben con mayor rapidez. grandes diferencias individuales [10].
Al nacer, el pH gástrico suele fluctuar entre 6 y 8, pero disminuye
con rapidez al cabo de 24 hs a un valor entre 1 y 3. Hacia los tres meses
T½ alfa Vd. T½ beta Cl
de edad, el pH gástrico y el volumen corregido de acuerdo con la edad,
(min) (L-Kg-1) (horas) (ml-min-1)
se aproximan al límite de los valores del adulto, alcanzándose los nive-
les definitivos a partir de los tres años de edad [14].
Diazepam 9-130 0.31-0.41 31.3-46.6 26-35
El tiempo de vaciamiento gástrico puede ser prolongado en los
Lorazepam 3-10 0.30-0.41 14.3-14.6 70-75
recién nacidos y en los prematuros, y alcanza los niveles del adulto
Midazolam 3-38 0.17-0.44 2.1-2.4 202-324
hacia los seis meses. Estos factores afectan al tiempo que tarda en
Flunitrazepam 15+ 8 0.61+0.36 25+11 97+37
alcanzarse la concentración máxima del fármaco, pero no necesa-
riamente al grado de absorción.
Puede ocurrir disminución del vaciamiento gástrico sin obstruc- Tabla Nº 1: Características farmacocinéticas de las principales
ción mecánica en individuos de todas las edades. Las causas com- benzodiazepinas [1]
prenden: inmovilización, estrés y trastornos neurológicos o
metabólicos. Asimismo, en trastornos como la insuficiencia cardía- Vía rectal
ca o la hipovolemia, la absorción disminuye a causa de la reducción En nuestro medio no practicamos esta vía de administración por
en el flujo sanguíneo esplácnico [15]. considerarla traumática, errática y poco segura, ya que las posibilidades
La biodisponibilidad también se reduce en estas circunstancias. de absorción masiva son mayores que por ejemplo en la vía nasal y
Otros factores que influyen en la absorción intestinal de fármacos puede ser más desagradable que la vía intramuscular [16].
son la maduración gradual de la función biliar, la colonización va-
riable del intestino por flora bacteriana y el alto grado de actividad Vía intravenosa
de la enzima glucuronidasa del intestino de un neonato. Esta última Esta vía es de elección, sin ninguna duda, en los que llegan con una
enzima puede degradar compuestos glucuronizados con el consi- vía venosa colocada. La dosis que utilizamos es de 0.05 mg/Kg pudien-
guiente aumento de la droga no conjugada. Durante los días que do incrementar la dosis, 0.01 mg/Kg cada 5 minutos si no logramos el
siguen al nacimiento, la actividad de la enzima es unas siete veces efecto deseado, ya que la pronta reaparición de los efectos, 3 a 5 minu-
mayor que en el adulto. tos, nos permite una correcta titulación. La acción persiste aproximada-
Luego de la administración oral, el midazolam se absorbe rápi- mente 30 minutos.
damente del tracto gastrointestinal. El pico máximo de concentra- Por vía IV o IM nos aseguramos además de la sedación, la amnesia
ción plasmática ocurre entre los 45 a 60 minutos de la ingestión. anterógrada. El curso de la misma es semejante a la producida por el
Debido al rápido aclaramiento hepático de la droga, la disponibili- diazepam; es más intensa en los primeros minutos posteriores a su ad-
dad luego de la administración oral es menor al 100% [14;15]. ministración para decaer rápidamente. Esto lo hace muy aceptable para
un rápido comienzo de la inducción, colocación de vías y monitores. A
Vía nasal diferencia de esta droga, el lorazepam tiene un comienzo de acción que
Se absorben rápidamente por esta vía drogas liposolubles como el supera los 40 minutos aún por vía intravenosa [5].
fentanilo, alfentanil, nitroglicerina, ketamina y midazolam, entre otras.
La dosis de midazolam que utilizamos por esta vía es de 0.30 Dependencia
mg/Kg como volumen máximo de 1 ml repartido en ambas fosas Los pacientes que reciben estos fármacos en dosis altas y por pe-
nasales, pues su superficie de absorción es pequeña. Su administra- ríodos prolongados desarrollan dependencia psíquica y física, y pue-
ción es poco cruenta. den sufrir síndrome de abstinencia cuando se suspende la administración.
Tolerancia En pacientes con patología pulmonar obstructiva crónica, la de-

Cuando se administran por largos períodos de tiempo, se desa- presión respiratoria de las BDZ es más importante y más rápida, lo
rrolla tolerancia que va evolucionando hasta llegar a dosis tan altas que nos obliga a un monitoreo continuo de la saturación de oxígeno
que superan varias veces las usuales. con un oxímetro de pulso. Conducta ésta que debería seguirse en
todos los pacientes, por la posibilidad de una saturación insuficien-
Acciones farmacológicas te que pase desapercibida clínicamente.
El lorazepam tiene un comienzo de acción más lento aún por vía
IV; los efectos, tanto sedantes como depresores, comienzan después
1) Acción ansiolítica: ejercen un control sobre el síntoma de 30 a 60 minutos [6].
angustia mejorando el trastorno psíquico del paciente.
Efectos hemodinámicos
2) Acción sedante: disminuye la coordinación motora, la El uso de las BDZ -al disminuir el nivel de ansiedad- disminuye el
capacidad intelectual y el estado de vigilia, el paciente se torna doble producto. En el paciente no ansioso, la acción sobre la FC y la PA
somnoliento. La acción sedante se ejerce en el área gris reticular no son clínicamente significativas, salvo en gerontes o pacientes en mal
del mesencéfalo. estado general (sépticos, hipovolémicos). La administración concomi-
tante con morfínicos conlleva algunos peligros en ciertos pacientes.
3) Acción miorrelajante: disminuye el tono muscular. Esta Los efectos cardiovasculares de todas las BZD en el paciente sano
acción se produce a nivel supraespinal. Con dosis altas actúan son escasos o nulos cuando son administradas solas. El flunitrazepam
a nivel periférico. es la BZD que produce la mayor inestabilidad hemodinámica.
Los efectos cardiovasculares de las BZD influencian favorablemente
4) Acción analgésica sobre el balance energético miocárdico, ya que disminuyen los princi-
pales determinantes del consumo de oxígeno, siendo el midazolam el
Tabla Nº 2: Acciones de las benzodiazepinas que además mantiene la autorregulación coronaria ya que no provoca
vasodilatación y el flujo es proporcional al consumo de oxígeno.
Efectos ventilatorios El midazolam al igual que las otras BZD, produce una disminu-
Al igual que casi todos los fármacos anestésicos, las BZD produ- ción de las cifras de tensión arterial, manteniéndose la frecuencia car-
cen una depresión ventilatoria dosis dependiente, que luego de su admi- díaca, la presión de llenado y el débito cardíaco; sobre todo en
nistración intravenosa pueden desencadenar apneas de corta duración, pacientes que presentan previamente un tono vascular alto
pero que deben ser tenidas en cuenta en su utilización. Diversas publi- (hipertensos, hipovolémicos, estrés emocional). Esto se debe funda-
caciones demostraron una mayor incidencia de apneas con midazolam mentalmente al aumento de la capacitancia venosa y la disminución
que con diazepam luego de 4 minutos de su inyección IV, mientras que del retorno venoso que estas drogas producen.
con lorazepam -como es de comienzo más lento- pueden aparecer apneas Estos efectos son mayores en aquellos pacientes en los que se
a los 50 minutos posteriores a su inyección IV. Estas apneas son de administra conjuntamente analgésicos opiáceos. Este fenómeno de
aparición más frecuente y más duradera cuando se administran potenciación es producido por la disminución del tono simpático do-
concomitantemente otros fármacos depresores del SNC (opiáceos, sis dependiente que producen tanto las BZD como los opiáceos [6].
barbitúricos, anestésicos, inhalatorios, antihistamínicos).
Además de la depresión respiratoria, producen una disminución Acciones sobre el SNC
del volumen corriente, que se compensa parcialmente con un aumen- Todas las BZD utilizadas en la emergencia como diazepam,
to de la frecuencia respiratoria, pero puede verse contrarrestado con lorazepam, flunitrazepam y especialmente el midazolam, luego de ser
la utilización simultánea de analgésicos opioides, aunque actúen en administrados por vía IV principalmente -pero por cualquier vía pue-
distintos receptores. de producirlo- producen a dosis crecientes en primer lugar ansiolisis,
Conjuntamente, desciende el volumen minuto con el consiguien- en segundo lugar sedación y por último hipnosis, con vistas a facili-
te aumento de la PaCO2. tar la intubación. Esta acción hipnótica no es tan rápida como la del
Además se produce una depresión diafragmática, disminuyendo tiopental o la del propofol debido a su vida media Keo más prolonga-
la ventilación abdominal y aumentando la contribución torácica a la da, a pesar de ser una droga altamente liposoluble a pH fisiológico.
ventilación. Se comportan como anticonvulsivantes cuando se administran por
En caso de insuficiencia respiratoria aguda o crónica, la depre- vía intravenosa. El clonazepan es además antiepiléptico.
sión respiratoria es más importante y más duradera en el tiempo. La La amnesia anterógrada que producen todos estos compuestos se
respuesta a hipoxia bajo condiciones de hipercapnia se ve deprimida, presenta precozmente y a bajas dosis tras su inyección.
por ello es necesario la administración de oxígeno y la estricta vigi- Antes de presentarse la sedación profunda, pueden aparecer
lancia por parte del médico, ya que la depresión respiratoria no detec- episodios de verborrea y desinhibición psicomotriz, que en algún caso
tada ni reanimada puede producir la muerte de los pacientes en algunos puede llegar a reacciones paradójicas de excitación. Este fenómeno
casos aún con dosis de midazolam inferiores a los 5 mg. puede darse debido a que como son inhibidas las vías inhibitorias, se
La aparición de apneas como de otros efectos adversos, depende facilita la acción de vías de índole excitatoria.
principalmente de la velocidad de inyección, el estado del paciente y La ansiedad es la vivencia de un sentimiento de amenaza y
la interacción con otros depresores del SNC (alcohol, antihistamínicos, alteraciones psicosomáticas de forma desproporcionada al estímulo
propanolol, morfínicos, etc.). que lo provoca e incluso en ausencia de un peligro real. Se debe a una
Además produce una depresión de la ventilación abdominal y au- alteración del sistema biológico de alarma, integrado por estructuras
mentando la contribución torácica a la ventilación. Recordar este con- del sistema límbico (septo e hipocampo). Secundariamente, se ve
cepto cuando se administran BDZ como complemento de una anestesia afectado el hipotálamo (provocando respuestas medulares
espinal. gastrointestinales y cardíacas), la hipófisis (ocasionando alteraciones
endócrinas), la corteza motora y la actividad muscular. Son muchos
los neurotransmisores implicados en los trastornos de ansiedad: Interacciones

GABA, noradrenalina, serotonina, neuropéptidos [7]. Las benzodiazepinas tienen un efecto inhibidor sobre la acción
Todas las BZD producen una importante disminución del flujo farmacológica de la levodopa. Se puede potenciar la acción farmaco-
sanguíneo cerebral (FSC) y del consumo metabólico de oxígeno, pero lógica de las benzodiazepinas si se administran concomitantemente con
sin producir descensos importantes de la presión intracraneana (PIC), depresores del SNC, ácido valproico, cimetidina, estrógenos, heparina,
manteniendo por lo tanto la relación entre ambos factores. Este efecto disulfiram, digoxina, eritromicina, antiácidos, diltiazem. Las
parece tener un techo, a partir del cual un incremento de dosis no benzodiazepinas que sólo se metabolizan por conjugación están menos
tiene más repercusión, pero aparece en un rango de dosis superior al sujetas a estas interacciones Si se administran de forma concomitante
utilizado en la práctica clínica. benzodiazepinas con alcohol etílico o fenitoína pueden potenciarse
Presentan un importante efecto protector contra la isquemia mutuamente sus efectos farmacológicos [9].
cerebral, siendo mayor para el midazolam que para el diazepam, pero
inferior al observado con tiopental. Usos de las BDZ en anestesiología
Todas las BZD son potentes anticonvulsivantes, siendo el más El anestesiólogo incorporó las BDZ a su práctica hace mucho
potente el diazepam y el midazolam, y algunas como el clonazepam tiempo. Puede utilizar BDZ para:
poseen además importantes acciones antiepilépticas.
1. La medicación anestésica previa (MAP)
El midazolam es la única BZD que tiene la capacidad de conservar
2. La inducción
las respuestas de los potenciales evocados somatosensitivos y
3. Como coadyuvante en la TIVA
auditivos, por lo que es muy útil su utilización en aquellas cirugías en
4. Como complemento de la anestesia regional
dónde se realiza dicho monitoreo.
5. Sedación posoperatoria
Analgesia y BDZ
Las BDZ -en especial el midazolam- son analgésicas, según se Usos de las BDZ
comprobó en animales de laboratorio.
En seres vivos, se demostró su acción analgésica en niños cuando Premedicación anestésica Ansiolítico
es administrado en dosis más altas que las habituales. (lorazepam-midazolam) (diazepam-lorazepam)
Aunque no es una práctica común, se ha sostenido que la
aplicación peridural de BDZ es analgésica o por lo menos potencia la Insomnio Anticonvulsivante
misma. Los mecanismos o las vías por las cuales las BDZ atenúan el (fluorazepán-midazolám- (diazepam-midazolam)
dolor no están claros. El midazolam según Kohno, et al. es eficaz en flunitrazepám)
el dolor lumbar crónico y en el dolor posoperatorio cuando se lo
administra por vía espinal. Para los autores, actuaría sobre los Inductor anestésico Antiepiléptico
receptores GABA medulares en ratones, cuyo efecto es anulado por (midazolám- (clonazepan)
la inyección previa de flumazenil. flunitrazepám)
Cox y Collins en subtipos de receptores opioides clonados
demostraron algunas acciones posibles sobre ellos. Observaron que Fig. Nº 3: En el esquema vemos algunas de las indicaciones y las
si inyectaban midazolam, clordiacepozido y diazepan, interactuaban drogas más utilizadas para ese fin
con los receptores kappa y delta desplazando a ligandos opioides
endógenos, pero no tenían acción sobre los receptores mu. Por lo La medicación anestésica previa (MAP)
tanto, estos autores concluyen sobre la posible actividad analgésica Factores socioculturales han determinado un incremento de la
de las BDZ nombradas, interactuando directamente con los receptores ansiedad que rodea a gran parte de la humanidad. Dentro de este
kappa y el midazolan una pobre acción sobre los delta. Estos efectos contexto, la exposición a factores de riesgo de morbimortalidad como
eran impedidos por la inyección previa de naloxona. de la medicación anestésica previa. Se disminuyó el uso de narcóticos
Tanto las acciones sobre los receptores opioides y los Gaba tienen en favor de los ansiolíticos.
en común si interacción con el sistema de la proteína G. El manejo de la ansiedad por parte del paciente puede y debe ser
disminuida en la visita previa por parte del anestesiólogo, pues el
Acción relajante muscular miedo a lo desconocido es uno de los factores importantes en la
Todas las BZD producen relajación de la fibra muscular estriada ansiedad y el estrés preoperatorio. La ansiedad es una sensación
en el animal de experimentación como resultado de la inhibición de displacentera, que en forma aguda produce importantes incrementos
los reflejos polisinápticos a nivel supraespinal y de una inhibición en la concentración plasmática de hormonas contrarreguladoras del
también medular. No actúan sobre la unión neuromuscular. Por lo estrés como catecolaminas, glucocorticoides, prolactina. Este
tanto, no influyen sobre la dosis de relajantes musculares, ni sobre su disbalance produce importantes cambios en la frecuencia cardíaca,
duración [6]. tensión arterial y estado de ánimo del paciente. La noradrenalina
incrementa la presión arterial y la irritabilidad y frecuencia cardíaca.
Acción sobre la CAM Al administrar ansiolíticos se disminuye la concentración sanguínea
Eger demostró que el diazepam a la dosis de 0.2 mg/Kg por vía de esta sustancia y permite menos arritmias por interacción con los
IV 15 minutos antes de la incisión disminuye la CAM del halotano a halogenados, especialmente con el halotano [9;10].
0.48%, considerando la CAM en pacientes no premedicados de 0.73%. Manejar la ansiedad preoperatoria de nuestros pacientes es un
Duplicando la dosis, es decir 0.4 mg/Kg, la CAM se redujo a 0.40%. deber que el anestesiólogo no puede soslayar.
El midazolam a 0.6 mg/Kg baja la CAM 30%. Ambas drogas producen Si el anestesiólogo desea premedicar a su paciente, puede elegir
hipnosis y amnesia sin provocar analgesia cuando son administradas la BDZ que farmacócineticamente mejor se adecue a sus necesidades.
por vías usuales [8]. Podrá optar por administrar la noche anterior alguna de vida media
intermedia o prolongada (lorazepam, diazepam). Por el contrario, si Uso como inductor

su fin es proteger al paciente antes de entrar al quirófano, una BDZ La inducción con BDZ en la anestesia tiene ventajas e inconvenien-
de vida media corta (midazolam) será más útil. tes que podemos ver en el cuadro comparativo con el TPS. Las drogas
La vía de administración adecuada es la oral, salvo que no pudiera que podemos utilizar para este fin son el diazepam de 0.3 a 0.7 mg/Kg,
utilizarse, en cuyo caso se administrará lorazepam por vía intramuscular; o midazolam de 0.3 a 0.7 mg/Kg.
el diazepam (por su absorción errática) no debe administrarse por dicha La gran variabilidad de la respuesta nos lleva aquí también a la
vía [11;12]. titulación de la dosis, en especial en ancianos y pacientes hemodiná-
La amnesia es un efecto deseado en la medicación preanestésica. micamente comprometidos.
También es deseable que la amnesia no sobrepase al despertar del El tiempo de inducción es más prolongado, comparado con otras
paciente. Luego de administrar intravenoso 10 mg de diazepam, el drogas (TPS, propofol). La vida media Keo es de 5 a 6 minutos [16;17].
pico amnésico aparece entre los 2 y 5 minutos y dura 30 a 40 minu- El diazepam (por sus características farmacocinéticas) produce -a
tos. El lorazepam tiene un pico máximo más tardío, 45 a 60 minutos, dosis equipotentes- la hipnosis antes que el midazolam, aunque esta
y puede persistir 6 horas. diferencia no es significativa desde el punto de vista clínico. El lorazepam
El midazolam tiene tiempos de acción semejantes al diazepam. no es adecuado para la inducción.
Por vía intramuscular el efecto es más prolongado. Se la utiliza tam- El uso de BDZ es muy controvertido ya que sé pasaje al feto condi-
bién con ketamina [13; 14]. ciona en el neonato depresión cardiorespiratoria, hipotonía muscular y
tendencia a la hipotermia. El diazepam en neonatos tiene una vida me-
dia de 70 horas y una menor fijación a proteínas plasmáticas [16].
1. La preparación y forma de administración de la droga debe El midazolam no produce irritación venosa. El diazepam sí lo hace,
ser aceptada por el paciente. por ser su solvente de muy alta osmolaridad. Como citamos anterior-
2. Comienzo de acción relativamente rápido y exacto. mente, gerontes y pacientes clínicamente comprometidos deberán reci-
3. Proporcionar amnesia anterógrada. bir dosis menores. Se calcula que en la tercera edad se deberá disminuir
4. Brindar efectos sedantes y ansiolíticos cuya duración sea en un tercio o un cuarto. En pacientes ASA III o IV se calculará la dosis
lo suficiente como para no prolongar el alta del paciente. entre 0.15 y 0.20 mg/Kg de midazolam. Los efectos respiratorios y
5. Proveer efecto ansiolítico con suaves efectos sedativos. hemodinámicos son los mismos descriptos en el apartado de medica-
6. Prevenir el estrés psicológico del paciente. ción anestésica previa [18]. En los pacientes con fallo renal es su acción
7. Carecer de efectos adversos. más rápida y de mayor duración que en los normales. Esto se explicaría
8. Favorecer una rápida recuperación y un retorno al estado por la mayor tasa de droga libre, al disminuir la concentración de albú-
de alerta y actividad en forma temprana. mina. En el renal, la fracción no unida a proteínas sería de 7% contra
9. Facilitar la inducción del paciente. 4% en los pacientes normales. Las mujeres son más sensibles a los
10. Resultar económico y seguro. efectos hipnóticos y apnea [8]. La emergencia del estado hipnótico va a
estar influenciada por las otras drogas utilizadas. Voluntarios sanos que
Tabla Nº 3: Condiciones fundamentales para lograr una adecuada recibieron 10 mg de diazepam sin otra droga, se orientaron en el tiempo
sedación en la medicación anestésica previa y espacio en 15 minutos. Comparado con el TPS, la recuperación apa-
rece en el doble de tiempo. El agregado de fentanilo a 1.5 gammas/Kg
no prolongaría en pacientes normales el despertar [2].
Fármaco (por Kg) Vía Dosis desedación Latencia Efectos máximos
Midazolam IM 0.1-0.3 mg 5-10 min 30-45 min
Nasal 0.3-0.4 mg 10-15 min 20-30 min
Rectal 0.3-0.4 mg 10-15 min 20-30 min
Sublingual 0.3-0.4 mg 10-15 min 20-30 min
Oral 0.5-1 mg 10-15 min 20-30 min
IV 0.1-0.3 mg 2-3 min 15-20 min
Lorazepam IV 0.001-0.025 mg 5-30 min 60 min
Diazepam IV 0.05-0.1 mg 10-15 min 30 min
Rectal 0.2-0.3 mg 30 min 60 min
Flunitrazepam IV 1.5-3 μg 5-8 min 25 min
Tabla Nº 4: Benzodiazepinas utilizadas en Anestesia - Vías de administración

ellos un grado de sedación profunda que permite inducir luego una

anestesia inhalatoria con máscara en pacientes con accesos venosos
1) Menor incidencia de depresión respiratoria y cardiovascular.
dificultosos [6].
2) Mayor índice terapéutico.
3) Amnesia anterógrada. Co-inducción con midazolam
El objetivo fundamental de las técnicas de coinducción es
4) Menor incidencia de laringoespasmo. aprovechar el sinergismo de efectos depresores sobre el SNC de los
5)Disminución del dolor muscular, tos y movimientos distintos fármacos inductores utilizados, disminuyéndose de esta
musculares. manera las dosis requeridas de las drogas utilizadas y la aparición de
efectos adversos [19].
6) Disminuye los requerimientos de anestésicos inhalatorios. Para la coinducción anestésica se utilizan dos fármacos depresores
7) Raramente produce reacciones de hipersensibilidad. con el fin de obtener un plano anestésico que permita la intubación
traqueal y la estimulación quirúrgica.
8) No produce hipnosis en un tiempo codo-cerebro. La coinducción mas utilizada en este momento es la del midazolam
9) Su acción persiste más tiempo. y propofol. De esta manera, se consigue una rápida inducción, con
escasa repercusión hemodinámica y un alto grado de amnesia.
Tabla Nº 5: Ventajas y desventajas del uso de midazolam en La representación gráfica está expresada en el isobolograma.
comparación con el tiopental sódico Mediante esta representación se observa que para una determinada
dosis de midazolam es necesaria una determinada dosis de propofol,
Anestesia intravenosa total con midazolam pero como la curva se desplaza hacia la izquierda (debido al sinergismo
Dentro de las BZD, es sin duda el midazolam la droga de elección de acción de ambas drogas) se demuestra de esta manera que se utilizan
para la realización de una anestesia intravenosa total. Esto se debe menores dosis que si se hubieran utilizado por separado [19].
fundamentalmente a sus ventajas farmacocinéticas en comparación
con las otras BZD y su corta vida media contexto sensible cuando es Mantenimiento de la anestesia con midazolam
utilizada en infusión continua. Aunque están descriptas pautas para el mantenimiento de la
Su hidrosolubilidad le permite su dilución en grandes volúmenes anestesia con otras BZD, el midazolam es la única BZD con un perfil
y además hace que carezca de efectos irritativos sobre el endotelio farmacocinético adecuado para ser utilizado en infusión continua.
vascular; su liposolubilidad a pH fisiológico le permite obtener altos Su utilización se fundamenta en la predictibilidad de acción entre
volúmenes de distribución ejerciendo rápidamente sus acciones en el su concentración plasmática y sus efectos clínicos.
SNC [19]. Existen dos modalidades de infusión para el midazolam:
Además, dentro de las BZD, es la que menor variabilidad 1. Infusión con bombas volumétricas o de jeringa.
interindividual posee. 2. Modalidad TCI (Targed Control Infusion).
El tiempo medio para conseguir una inducción anestésica es de
80 segundos y los factores que más influyen son la alta fijación a la Con cualquiera de las dos modalidades de infusión se deberá
albúmina y su prolongada constante de transferencia Keo en relación mantener concentraciones plasmáticas entre los 150-250 ng/ml plasma
con otros inductores. El rango de dosis necesario para abolir la res- (rango terapéutico).
puesta verbal y el reflejo palpebral es de 0.10 a 0.35 mg/Kg. [19].
Debido a que existe una variabilidad interindividual, es aconsejable Recuperación
realizar una prueba de sensibilidad terapéutica previa a la inducción de Si bien la duración de la acción hipnótica del midazolam es más
midazolam, para saber con qué dosis se va a inducir a nuestro paciente. prolongada que la del propofol, es mucho más rápida y predecible
Para dicha prueba se deberán inyectar 3 mg de midazolam luego que la de las otras BZD, que no reúnen condiciones adecuadas para la
de la canulación endovenosa, siempre y cuando el paciente esté en el realización de infusiones continuas.
quirófano, con elementos de monitoreo colocados y sin previa inyec- Para evitar la aparición de somnolencia y prolongación del
ción de otras drogas depresoras del SNC. Se esperarán 3 minutos y se despertar cuando se infunde midazolam, es fundamental tener en
evaluará la respuesta obtenida: cuenta dos factores:
1. Si sólo se logró disminuir la ansiedad se inducirá al paciente 1. Tiempo de suspensión de la infusión: El mismo no debe ser
con 0.20 mg/Kg. menor a 10-15 minutos de concluída la cirugía.
2. Si la respuesta fue una sedación, pero el paciente responde al 2. Asociación con anestésicos inhalatorios: El cambio conforma-
estímulo verbal, se inducirá con 0.15 mg/Kg. cional del receptor GABA que producen los anestésicos
3. Si la respuesta obtenida fue una sedación profunda se inducirá inhalatorios, hace que se produzca una unión droga-BZD
al paciente con 0.10 mg/Kg. prolongada que impide la rápida recuperación de nuestros
pacientes. Por lo tanto, no es aconsejable la infusión de BZD
Como fuera mencionado anteriormente, en los pacientes ancianos
conjuntamente con la administración de anestésicos
y con estado general precario, hipoproteinémicos, sépticos o con escasa
inhalatorios.
reserva pulmonar, deben disminuirse las dosis de inducción de
midazolam. La utilización de la prueba de sensibilidad a las BZD es Respetadas estas pautas de modalidad de infusión, no es necesa-
buen parámetro a seguir para saber la dosis necesaria para la inducción rio utilizar flumazenil para la reversión de los efectos del midazolam,
de nuestros pacientes [17]. aunque se hayan utilizado altas dosis. Su utilización quedará única-
En los pacientes obesos y debido a su alto volumen de distribución, mente restringida a aquellos pacientes donde se sospeche daño hepá-
deberá emplearse para la inducción la prueba terapéutica y el cálculo tico, ya sea agudo o crónico o pacientes con hipoproteinémias severas.
de la dosis de inducción deberá realizarse sobre la base del peso real. La ataralgesia es una combinación de midazolam y ketamina, como
En niños, las dosis son semejantes a las de los adultos sanos y la alternativa al uso de halogenados y otras formas de TIVA. La recupe-
absorción por las vías nasal, sublingual e intrarrectal proporciona en ración de la conciencia es más prolongada comparada con otras téc-
nicas de TIVA. El midazolam puede inyectarse para el mantenimien- de las funciones mentales, desorganización del pensamiento, confu-
to en dosis intermitente o en perfusión continua [18]. sión, disartria, amnesia y sequedad bucal (¿disminución de la
Se han descripto varios regímenes de perfusión. Todos ellos tie- acetilcolina?). Todos estos efectos deben ser puestos en conocimiento
nen una dosis de carga y una tasa de infusión variable con el paciente. del paciente para que evite los actos volitivos que requieran habilidades
Su uso requiere un profundo conocimiento de la tasa de extracción y finas y reflejos rápidos, como manejar automóviles o maquinarias peli-
el estado de irrigación hepática para cada paciente en particular. Si grosas para su integridad física o la de otras personas.
bien el margen de seguridad de la droga es amplio y su acumulación Estos efectos son más importantes en las primeras horas después
en pacientes ASA I o II no implica mayores riesgos, esto puede ser de haber recibido el medicamento. Por lo tanto, el uso de BDZ de acción
desastroso en pacientes críticos, por la acumulación del metabolito prolongada antes de acostarse puede minimizar este efecto, sin alterar,
activo alfa hidroxilo. En estos casos de excesiva dosis, el uso del por ejemplo el ansiolítico diurno.
flumazenil no garantiza una efectiva reversión del efecto en tiempo, Las BDZ que no tiene metabolitos activos (lorazepan, oxazepan)
por sus características farmacocinéticas que describiremos en otro serían de elección en esta etapa de la vida [1;6;19].
apartado [19]. La embarazada a término no debería recibir BDZ, ya que al
atravesar la placenta puede provocar en el feto -especialmente en
Complemento de la anestesia regional prematuros- alteraciones al nacer que cursan con hipotermia,
Las BDZ, en especial el midazolam, se utilizan como comple- hiporreflexia, hipotonía muscular e hipotensión arterial, aumentando
mento en los bloqueos regionales. También se utiliza en procedi- la morbilidad neonatal. Ésto se debería a una capacidad menor de
mientos diagnósticos como endoscopías, tomografías, cateterismos, metabolización del neonato y menor unión a proteínas plasmáticas.
etc., a dosis bajas de 0.07 a 0.1 mg/Kg. Otros efectos adversos relativamente comunes son cefalalgia,
Su administración va seguida de sueño y puede producir disartria, debilidad, visión borrosa, epigastralgia y diarreas.
relatos confusos, sedación y no pocas veces, excitación paradojal, Pueden producir también una respuesta paradojal. Ésta se observa
que son revertidos por el flumazenil. cuando se la utiliza como sedantes o ansiolíticos en casos de cirugía con
La amnesia es, tal vez, el efecto más deseado, ya que permite la anestesia local, peridural, raquídea, plexual, etc., donde el paciente se
realización de procedimientos diagnósticos poco dolorosos sin re- desinhibe y se muestra locuaz, inquieto, ansioso, taquicárdico, sudoroso
cuerdos posteriores. y con amnesia, por lo que repite varias veces las mismas palabras y
El uso concomitante con bloqueos a nivel del raquis puede depri- relatos. Esto se debería a una inhibición de los centros inhibitorios.
mir la ventilación. Deberá ser monitoreado con oximetría de pulso, En pacientes no quirúrgicos pueden aparecer también ideas de
ya que puede haber sumación de efectos a nivel central y periférico. autodestrucción. El insomnio de rebote es otro efecto adverso a tener
Es más probable en ancianos y/o pacientes medicados con narcóticos en cuenta. El uso prolongado y en dosis altas de estas drogas puede
y otras drogas depresoras. Asimismo, la presión arterial disminuye llegar a causar abuso y dependencia.
más que en los pacientes no medicados. Es adecuado su uso en aque- La inyección endovenosa rápida de diazepan puede provocar
llos pacientes que no están confortables durante el bloqueo regional una broncoplejía generalizada que podría llevar al individuo a
por excesiva ansiedad o mala posición. No están indicados cuando el la muerte.
bloqueo no ha sido efectivo, pues no son analgésicos [21]. Potencia el efecto depresor respiratorio de otras drogas como los
morfosímiles, antihistamínicos, alcohol etílico y anestésicos generales,
Sedación posoperatoria y en UTI debiendo utilizarse con sumo cuidado en los posoperatorios.
La introducción del midazolam ha permitido contar con una dro- En pacientes con patología hepática esta indicado el uso sólo de
ga segura y eficiente para la sedación posoperatoria cuando su uso es BDZ que sean conjugadas con ácido glucurónico (lorazepam,
mandatario, como son los pacientes intubados en UTI. oxazepam) ya que este proceso es el último en afectarse en las
Uso como ansiolítico: en pacientes excitados en el posoperatorio insuficiencias hepáticas.
inmediato su uso debe ser cuidadosamente evaluado, ya que las dos La inyección de heparina aumenta la fracción libre de diazepam; la
causas más frecuentes de excitación son hipoxia y dolor. Obvia- importancia clínica de esta situación puede ser trascendente en ancianos
mente, el uso indiscriminado en estas situaciones puede agravar anticoagulados o en situaciones quirúrgicas que necesiten del uso de
ambos síntomas. heparina, por ejemplo, pacientes con arteriopatías.
La farmacocinética puede estar alterada en el posoperatorio y/o La cimetidina, un bloqueante histamínico H2, puede prolongar la
en pacientes ventilados mecánicamente, generalmente prolongando vida media de eliminación del diazepam, no así del lorazepam [6].
los efectos y a veces al disminuir el volumen de distribución
(hipovolemia, hipoproteinémia, bajo gasto cardíaco) aumentándo- Flumazenil
los peligrosamente. Aquí también es necesaria la titulación de la Antagonista de los receptores fisiológicos de las benzodiazepinas.
dosis. La depuración de la droga en estos pacientes es menor, pu- Actúa desplazando de dichos receptores a las benzodiazepinas, debido
diendo prolongar su vida media de excreción hasta en 10 horas. La a su mayor afinidad por tales receptores.
dosis de orientación para la sedación con esta droga es de 0.1 a 0.2 Es un derivado imidazólico de las BZD (1-4 imidobenzodiacepina).
mg/Kg/hora. Para evitar la acumulación se debería descontinuar cada Sus efectos farmacológicos se basan en el antagonismo competitivo
12 o 24 horas, por lo menos 6 horas o hasta que los síntomas y dosis dependiente y de alta especificidad de las BZD.
signos del paciente demuestren la necesidad de sedación [1;4]. Es de notar que no producen reversión de ningún otro efecto depre-
sor del SNC que no esté mediado específicamente sobre el sitio BZD en
Efectos indeseables el receptor GABA.
Las BDZ pueden provocar efectos indeseables que son debidos a la Tras su administración IV presenta una distribución generalizada,
extensión de su acción farmacológica gabaérgica a distintos niveles del ya que es una droga altamente liposoluble que presenta un volumen de
neuroeje. Así, por su acción sobre el cerebelo pueden producir ataxia, distribución alto, similar a las BZD.
incoordinación motora, laxitud, mareos y vértigo. Por acción sobre otros Este compuesto presenta una fijación a albúmina del orden del
centros pueden producir prolongación del tiempo de reacción, deterioro 50%, de esta manera ejerce rápidamente sus acciones [25;26].
Esta droga se comporta como antagonista de todas las BDZ, administrada y el intervalo de tiempo transcurrido antes de la reversión
compitiendo con ellas a nivel del receptor. No altera ni la metaboli- con el antagonista.
zación ni la excreción de las drogas. El Flumazenil presenta una La resedación tiene una incidencia del 15% tras anestesia general a
vida media corta, asociado íntimamente con una tasa de aclaramiento un 65% en los casos de sobredosis. Es importante tener especial cuidado
elevada. Su tiempo medio de acción es de 30 a 60 minutos. Se lo utiliza en cirugía ambulatoria, evitando dar altas en forma prematura [26].
en dosis sucesivas de 0.006 mg/Kg la primera dosis, y se repite cada La resedación puede aparecer en las siguientes circunstancias:
minuto la mitad de esa dosis (0.03 mg/Kg), hasta producir el efecto
1. Vida media prolongada de la BDZ utilizada
deseado. La acción de las BDZ recorre como ya vimos un camino que
2. Dosis mayores a las usuales
va de la ansiólisis a la hipnosis. En el cuadro podemos ver el porcentaje
3. Variaciones individuales como edad, sexo, estado físico e
aproximado de receptores ocupados para cada efecto. Al utilizar
interacciones medicamentosas.
flumazenil se van recuperando desde la hipnosis a la ansiólisis. Si se
sobredosifica, los pacientes pueden desencadenar crisis de ansiedad. En Podemos confiar en que no reaparecerá la sedación en las siguientes
niños menores de 5 años y para evitar este fenómeno, repetimos las circunstancias [26]:
dosis cada 2 minutos [25;27;28]. • Cuando se utilizó midazolam y la dosis no superó los 0.07 mg/
Kg en jóvenes y 0.02 mg/Kg en ancianos o en pacientes ASA
III, IV y V
% de receptores Dosis necesarias
Efecto • Cuando han transcurrido 30 minutos de inyectada la droga
BZD ocupados de FMZ
• Cuando no hay caída de saturación de oxígeno en 30 minutos
Luego de recibir una dosis techo de flumazenil de 1 gr en adultos
Ansiólisis 20-30%
siguiendo el esquema anterior, si el efecto del midazolam no revierte se
Bajas
deberá descartar:
Anticonvulsivante 20-40%
1- Edema cerebral
2- Disfunción cerebral por hipoxia
Sedación ligera 20-50%
3- Causas previas ajenas a la droga
Amnesia 40-50% Moderadas
Efectos adversos
Debido a que presenta una actividad intrínseca débil, no presenta
Sedación profunda 50-70%
a dosis clínicas habituales importantes efectos sobre el SNC. Sin
embargo, desciende a un nivel basal el incremento del FSC inducido
Hipnosis 70-90% Altas
por midazolam en pacientes con ventilación mecánica y PIC inestable,
produciendo un incremento importante de la PIC y un descenso de la
Tabla Nº 6: Flumazenil presión de perfusión cerebral. Este incremento de la PIC, no se presenta
en sujetos sanos [26;29].
El midazolam es la BDZ que mejor puede ser revertida por el La incidencia de náuseas, vómitos, rubor, taquicardia, ansiedad,
Flumazenil por su perfil farmacocinético. Si su excreción está sudación, agitación, llanto y temblor, especialmente en pacientes
prolongada, se deberá ser cauto en el uso del antagonista, que si bien epilépticos sometidos a tratamientos crónicos con BZD, suele estar
sigue vías de eliminación similares, otros parámetros como la unión a relacionada con una inyección intravenosa rápida [30].
proteínas no son semejantes. El contar con un agente reversor de las BDZ no nos autoriza al uso
El FMZ antagoniza todos los efectos conocidos de las BZD sobre indiscriminado de estas drogas, se deben respetar las dosis y detectar
el SNC dosis dependiente. los efectos adversos precozmente.
Se utiliza en la práctica para revertir la acción de las BZD en un
retardo del despertar durante una anestesia general o sedación (para Conclusiones
realizar una evaluación neurológica). La utilidad de las benzodiazepinas se ha demostrado lógicamente
También es utilizado en la práctica clínica en los servicios de basándse en las cualidades farmacológicas de este tipo de drogas, en
emergencia en casos de sobredosis o intoxicación con BZD, y en el la premedicación, como inductoras y durante el mantenimiento de la
diagnóstico diferencial de coma por sobredosis a sustancias depresoras anestesia. Las diversas rutas de administración les dan considerable
del SNC no conocidas [26]. flexibilidad y sus efectos sedativos las hacen ser verdaderamente
Debido a su corta vida media -en general inferior a la de todas las deseables para asegurarse que no habrá recuerdos de eventos
BZD- puede producirse una resedación del paciente. Por ello, es indeseables durante la cirugía. La posiblidad de antagonizar sus efectos
necesario vigilar al paciente de acuerdo a la dosis y el tipo de BZD con el antagonista específico flumazenil tiene gran importancia.
Bibliografía
1. Hobbs WR, Rall TW, Verdoorn TA. Hypnotics and sedatives; 15. Bailey LG, Ward M, Musa MN. Clinical pharmacokinetics of
ethanol. En: Goodman & Gilmans, eds. The pharmacological benzodiazepines. J Clin Pharmacol. 34: 804-11. 1994.
basis of therapeutics. 9º ed. New York: International Edition: 16. de Wildt SN, Kearns GL, Hop WC, Murry DJ, Abdel-Rahman
361-96. 1996. SM, van den Anker JN. Pharmacokinetics and metabolism of
2. Paladino M, Casas D. Farmacología y uso de las BDZ en oral midazolam in preterm infants.Br J Clin Pharmacol. 53(4):
pediatría. En Farmacología clínica para anestesiólogos. Ed 390-2. 2002.
FAAA. Buenos Aires. Tomo 2 pág. 351-365. 1997. 17. Jensen B, Matsson L. Oral versus rectal midazolam as a pre-
3. Richard JG, Schoch P. Benzodiazepine receptors: New vistas. anaesthetic sedative in children receiving dental treatment
Semin Neurosci. 3:191-203. 1991. under general anaesthesia. Acta Paediatric. 91(8): 920-5.
4. Prichett DB, Sontheimer H, et al. Importance of nivel the Scandinava. 1995. 39. Sup. 108. 15-20. 2002.
GABA receptor subunit for BZD. Pharmacology nature. 338: 18. Gonzalez Machado JL. Anestesia intravenosa total. Puesta al
582-585. 1989. día en anestesiología. Ed. Ergon. 57-65. 1994.
5. Greenblat DJ, et al. Clinical pharmacokinetics of thenewer 19. Zazzarini C. Midazolam en Anestesia Intravenosa, Rev. Arg.
benzodiazepines. Clin Pharmacokinet; VIII: 233-52. 1983. Anest. 57: 4: 226-233. 1999.
6. Reves JG, Glass P. Anestésicos intravenosos no barbitúricos. 20. Astuto M, Disma N, Crimi E. Two doses of oral ketamine,
Anestesia Miller. 2º edición. 236-239. 1993. given with midazolam, for premedication in children. Minerva
7. De Witte JL, Alegret C, Sessler DI, Cammu G. Preoperative Anestesiol. 68(7-8): 593-8. 2002.
alprazolam reduces anxiety in ambulatory surgery patients: a 21. Ledez K, Swartz J, et al. Pediatric Anesthesia L.
comparison with oral midazolam. Anesth Analg. 95(6): 1601- Anesthesiology. Vol. 65, 3a: 421. 1986.
6. 2002. 22. Miller M, Harrison M. Pediatric Extremity Blocks. Problems
8. Lichtor JL. Drugs and other methods of premedication. Annual In Anesthesia. Ed. JB Lippincott Company, Vol. 8,2: 293-
resfresher course Lectoures. ASA. San francisco. 124-126. 309. 1994.
1994. 23. Naguib M, el Gamal M, Elhattab Y, et al. Midazolam for
9. Brosius KK, Bannister CF. Midazolam premedication in caudal analgesia of children. Can.J Anaesth. 42: 758-764.
children: a comparison of two oral dosage formulations on 1955.
sedation score and plasma midazolam levels. Anesth Analg. 24. Kohno T, Kumamoto E, Baba H, et al. Actions of midazolam
96(2): 392-5. 2003. on gabaergic transmission in sustantia gelatinosa neurons of
10. Cote CJ, Cohen IT, Suresh S, Rabb M, Rose JB, et al. adult rat spinal cord slices. Anesthesiology. 91: 507-515.
Comparison of three doses of a commercially prepared oral 2000.
midazolam syrup in children. Anesth Analg. 94(1): 37-43. 25. Cox R, Collins M. Efectos de las benzodiazepinas sobre la
2002. fijación del receptor opioide humano. Anest Anal. 93: 354-
11. Morse Z, Kaizu M, Sano K, Kanri T. BIS monitoring during 358. 2001.
midazolam and midazolam-ketamine conscious intravenous 26. Whitnean J. The use of midazolam and flumazenilin diagnostic
sedation for oral surgery. Oral Surg Oral Med Oral Pathol short procedures. Acta Anaesth Scand. 34 supple, 16-20.
Oral Radiol Endod. 94(4): 420-4. 2002. 1990.
12. Paladino M, Acosta A, Gati D, et al. Ensayo clínico del 27. Jara R. Drogas antagonistas en Paladino M. Farmacología
midazolam Jarabe en niños. Actas del XXX Congreso para anestesiólogos e intensivistas. Ed Fundación Rosarina
Argentino de Anestesiología, pág. 214-216. Klein EJ, de anestesiología Rosario. 20: 207-221. 2001.
Diekema DS, Paris CA, Quan L, Cohen M, Seidel KD. A 28. Wolf J, Friberg L, Jensen J, et al. The effect of a benzodiazepine
randomized, clinical trial of oral midazolam plus placebo antagonist Flumazenilon regional cerebral blood flow in
versus oral midazolam plus oral transmucosal fentanyl for human volunteers, Acta Anaesth Scand. 34: 628-635. 1990.
sedation during laceration repair.Pediatrics. 109(5): 894-7. 29. Kelly P, Affranchino V, Perasso O, Sforsini C. Reversión del
2002. Midazolam en anestesia balanceada de corta duración, Rev
13. Lammers CR, Rosner JL, Crockett DE, Chhokra R, Brock- Argentina Anes. 48: 203-207. 1989.
Utne JG. Oral midazolam with an antacid may increase the 30. Nilsson A. Autonomic and hormonal responses after the use
speed of onset of sedation inchildren prior to general of Midazolám and flumazenil, Acta Anesth Scand. 92: 51-
anaesthesia. Paediatr Anaesth. 12(1): 26-8. 2002. 60. 1990.
14. Younge PA, Kendall JM. Sedation for children requiring 31. Girdler NM, Lyne JP, Wallace R, Neave N, Scholey A, Wesnes
wound repair: a randomised controlled double blind KA, Herman C. A randomised, controlled trial of cognitive
comparison of oral midazolam and oral ketamine. Emerg. and psychomotor recovery from midazolam sedation
Med. 18(1): 30-39. 2001. following reversal with oral flumazenil. Anaesthesia. 57(9):
868-76. 2002.
Capítulo 6
Otras drogas ansiolíticas e hipnóticas
Desde la antigüedad se han utilizado diversas pociones para tante efecto hipertensor. A principios del siglo veinte, las plaquetas
la sedación y la hipnosis así como para inducir el sueño. El primer fueron identificadas como la fuente de esta sustancia a finales de la
agente introducido específicamente como sedante y poco después década de los ‘40, Page y sus colaboradores aislaron y caracteriza-
como hipnótico fue el bromuro (1853,1864). Antes de 1900 se uti- ron esta sustancia tónica del suero (serum; desde aquí, serotonina).
lizaron otros cuatro sedantes-hipnóticos: hidrato de cloral, La Serotonina es una amina aromática, pertenece a la familia de las
paraldehído, uretano y sulfonal. El barbital fue introducido en 1903 indolaminas, se distribuye ampliamente entre animales, plantas y el
y el fenobarbital en 1912. Su éxito impulsó la síntesis y prueba de hombre. En los mamíferos se localiza en las plaquetas, mastocitos y
más de 2.500 barbitúricos, de los cuales alrededor de 50 se distribu- células enterocromafines. Se sintetiza a partir del Triptofano,
yeron comercialmente. Los barbitúricos se utilizaron de forma do- aminoácido esencial presente en el torrente sanguíneo y dado que la
minante hasta la década de los sesenta. La introducción de la indolamina no puede cruzar la barrera hematoencefálica, toda la
clorpromacina y del meprobamato al comienzo de la década de los Serotonina neuronal del sistema nervioso central es sintetizada lo-
‘50 con sus efectos tranquilizantes, junto con el desarrollo de nue- calmente. El aminoácido esencial, el Triptofano, una vez absorbido
vos métodos para evaluar los efectos de los fármacos sobre el com- del tracto gastrointestinal se distribuye a los tejidos de todo el orga-
portamiento, prepararon el escenario para la síntesis del nismo. Su absorción por las distintas membranas, incluyendo la ba-
clordiazepóxido introducido en la medicina clínica en 1961 y dio rrera hematoencefálica, se realiza por competencia de transporte con
inicio a la era de las benzodiazepinas. Las benzodiazepinas reem- el aminoácido Tirosina. Consecuentemente, su concentración final
plazaron rápidamente a la mayoría de los fármacos sedantes-hipnóticos en el sistema nervioso central depende de un estricto balance dieta-
que se habían empleado hasta entonces; paulatinamente fueron cayen- rio, lográndose un ritmo circadiano propio, el cual también se halla
do en desuso tanto los agentes denominados barbitúricos como los no bajo la influencia del ciclo de luz-oscuridad, mediado por la glándu-
barbitúricos (hidrato de cloral, metaqualona, etc.). En general, estos la pineal, responsable de la N-metilación de la Serotonina a
agentes -y de forma especial los barbitúricos- presentan escaso margen Melatonina. La Serotonina es sintetizada en la neurona, tanto en el
de seguridad en caso de sobredosificación, así como alto riesgo de abu- núcleo como en las terminaciones, aunque posiblemente las últimas
so y de adicción. Por otra parte, el efecto depresor central y la escasa constituyen los puntos más importantes para la regulación rápida
eficacia en general las convierten en alternativas poco deseables frente de su síntesis. En la síntesis de la Serotonina, que se lleva a cabo en
a las benzodiazepinas, mucho más seguras. un proceso de doble paso, intervienen dos enzimas: la Triptofano-
hidroxilasa, que cataliza la conversión del Triptofano en 5-
Definiciones hidroxitriptofano y la DOPA-descarboxilasa, que convierte el
Hipnóticos: Inductores del sueño. Un fármaco hipnótico pro- compuesto anterior en Serotonina. La biodegradación de la
duce somnolencia y facilita la aparición y el mantenimiento de un Serotonina se lleva a cabo tanto a nivel intracelular como en la hen-
estado de sueño que se asemeja al sueño natural en sus característi- didura sináptica, dando origen a su principal metabolito inactivo, el
cas electroencefalográficas y desde el cual el receptor puede ser des-
pertado con facilidad; en ocasiones el efecto se llama hipnosis.
Insonmio: Dificultad para conciliar el sueño; incapacidad para
permanecer dormido. Períodos de sueño breve con sensación de no
haber descansado. Usualmente las tres características aparecen con-
juntamente (recordar fases del sueño normal: REM y No-REM).
Ansiolíticos: Mejoran la ansiedad sin producir sedación o sueño.
Ansiedad: Síntomas psíquicos: temor, zozobra, amenaza de algo
desconocido, angustia, irritabilidad, pérdida de autoestima, de la
capacidad de concentración. Síntomas somáticos: palpitaciones, tem-
blor, tensión muscular, sudoración, náuseas.
Sedantes: Un fármaco sedante disminuye la actividad, modera
la excitación y «calma» a quién lo recibe.
Ansiolíticos Serotoninérgicos
Serotonina
La indolalquilamina 5-hidroxitriptamina (5-HT; serotonina) fue
inicialmente identificada por el interés de sus efectos
cardiovasculares. Desde mediados del siglo diecinueve se sabe de la
musculatura lisa de los vasos sanguíneos y por tanto de un impor- Fig. Nº 1: Sinápsis serotoninérgica
äcido 5-hidroxi-indolacético, por la acción enzimática de la MAO. El cerebro humano contiene más tipo B que tipo A. Es intere-
Una vía alternativa que cobra gran importancia en la fisiopatología sante que los cuerpos celulares de la serotonina contienen predomi-
de las psicosis es la síntesis de quinureínas a partir de la Serotonina nantemente MAO tipo B, así los nervios serotoninérgicos (al menos,
y sus derivados, la cual -en casos patológicos- puede llevar a la acu- los somas) contienen la forma de MAO (tipo B) que no metaboliza
mulación de compuestos resultantes de procesos de hipermetilación preferentemente 5-HT. Esto ha llevado a la hipótesis de que la MAO
o hipodesmetilación, de fundamental importancia en la tipo B en las neuronas serotoninérgicas impide a la célula la acumu-
sintomatología psicótica. Otro metabolito de importancia es el áci- lación de varios sustratos naturales (p. ej., dopamina) que puede
do 5-OH-3-metilindol, producto de la metilación del ácido 5-hidroxi- interferir con el almacenamiento, liberación y recogida de 5-HT.
indolacético, cuya aparición en niveles significativos podría Tanto en el hipocampo como en el núcleo de Raphe, los receptores
correlacionarse con sintomatología de base epiléptica. No todas las 5-HT1A están asociados a la apertura de los canales K+,
células que contienen 5-HT, lo sintetizan. Las plaquetas no sinteti- presumiblemente de forma directa a través de una proteína G. En las
zan 5-HT, sino que acumula la 5-HT del plasma por un mecanismo áreas del campo terminal como el hipocampo, los receptores 5-HT1A
de transporte activo que se encuentra en la membrana de plaquetas. están también asociados mediante una proteína G a la inhibición de
El paso inicial en la síntesis de serotonina es el transporte facilitado la actividad de la adenilciclasa. El receptor 5-HT1A es clasificado
del aminoácido L-triptófano de la sangre hasta el cerebro. Otros como estando asociado a ambos la estimulación y la inhibición de la
aminoácidos neutros (fenilalanina, leucina, metionina) son transpor- adenilciclasa, siempre en la misma región cerebral. En la sustancia
tados dentro del cerebro por el mismo mensajero. negra, demostrada por estudios de unión de radioligandos, una alta
El camino primario catabólico para la 5-HT es la desaminación densidad de receptores 5-HT1B y 5-HT1D, estos receptores
oxidativa por la enzima monoaminooxidasa. La monoaminooxidasa serotoninérgicos están asociados a la inhibición de adenilciclasa a
(MAO) convierte la serotonina en 5-hidroxi-indoleacetaldehído, y través de la proteína G. Los receptores 5-HT1C y 5-HT2 están aso-
este producto es oxidado por un aldehído deshidrogenasa depen- ciados a través de la proteína G a la estimulación de hidrólisis de
diente de NAD+ para formar ácido 5-hidroxi-indolacético (5-HIAA). fosfoinositol (PI) El receptor 5-HT3 es un ion ligado a la apertura
Hay al menos dos isoenzimas de MAO, denominadas como de canal, es un canal iónico tal que la reacción provocada por su
tipo A y tipo B. Estas isoenzimas son completamente flavoproteínas activación no es mediada por segundo mensajero o a través de pro-
de membranas mitocondriales externas en neuronas, glía y otras teínas G.
células. Existen inhibidores selectivos de cada forma de MAO, p. Los receptores 5-HT3, localizados en neuronas en el sistema ner-
ej., clorgilina o maclobemida para el tipo A o deprenil para el tipo B. vioso central y periférico, median rápido reacciones excitatorias
(depolarización de la membrana) a la serotonina. Como muchos otros
receptores que están directamente asociados a un canal iónico, el re-
ceptor 5-HT3 exhibe una rápida desensibilización tras la exposición
Regulación del sueño: La Serotonina es el mediador sostenida al agonista.
responsable de las fases III y IV del sueño lento. El ritmo La serotonina está entre los muchos neurotransmisores que parti-
sueño vigilia esta regulado por el balance adrenérgico- cipan en el control hipotalámico de la secreción pituitaria, particular-
serotoninérgico, y la disminución de la latencia REM, mente en la regulación de prolactina, adrenocorticotropina (ACTH),
característica de los estados depresivos, es debida a un y hormona del crecimiento. La medida de estas reacciones endocrinas
desbalance serotoninérgico-colinérgico. tras la administración de medicamentos que incrementan la función
de la serotonina en el cerebro, proporciona uno de los pocos métodos
Regulación de la actividad sexual: La Serotonina presenta actualmente disponible para evaluar dicha función en humanos. Por
un efecto inhibitorio sobre la liberación hipotalámica de ejemplo, la administración del precursor de serotonina, L-triptófano,
gonadotropinas, con la consecuente disminución de la aumenta las concentraciones en plasma de prolactina y hormona de
respuesta sexual normal. La disminución farmacológica de crecimiento. Cuando se administra a humanos agonistas
la Serotonina directa o por competitividad aminérgica facilita serotoninérgicos que estimulan los receptores 5-HT1A, 5-HT1C y 5-
la conducta sexual. HT2, también aumentan en plasma las concentraciones de ACTH,
prolactina y hormona de crecimiento. La reacción neuroendocrina en
Regulación de las funciones neuroendocrinas: La humanos, al agonista no selectivo del receptor serotoninérgico m-
Serotonina es uno de los principales neurotransmisores del CPP (m-clorofenilpiperazina), o a L-triptófano, ha sido utilizada
núcleo supraquiasmático hipotalámico del cual depende la clínicamente para evaluar el funcionamiento del sistema central
sincronización de los ritmos circadianos endógenos de todo serotoninérgico en pacientes con trastornos psiquiátricos. La
el organismo. Influye también en la regulación inhibitoria o Serotonina es un neuromodulador nociceptivo importante. Los
estimuladora de los factores peptidérgicos de los ejes agonistas producen analgesia en animales de laboratorio, siendo
hipotálamo-hipófiso-periféricos. bien conocido el efecto antálgico de los antidepresivos tricíclicos.
También adquiere cada vez más importancia el estudio del
Regulación termo-nociceptiva: La Serotonina produce un involucramiento de la neurotransmisión serotoninérgica en la regula-
efecto dual sobre la termia, según sea el receptor estimulado. ción de la ansiedad. El desbalance indolamínico y su repercusión so-
El 5TH1 produce hipotermia y el 5HT2 hipertermia. En el bre los receptores específicos parece hallarse involucrado en todos
sueño de ondas lentas se produce el pico mínimo de los cuadros patológicos cuyo substrato es la ansiedad.
temperatura, coincidente con la aparición del pico máximo
de secreción de hormona del crecimiento. La Serotonina es
un neuromodulador nociceptivo importante. Los agonistas
producen analgesia en animales de laboratorio, siendo bien
conocido el efecto antálgico de los antidepresivos tricíclicos.
Tabla Nº 1: Funciones principales de la serotonina en el SNC

Capítulo 6 - Otras drogas ansiolíticas e hipnóticas 109
La acción predominante de la buspirona es un agonismo parcial

Los agonistas 5HT1a ansiolíticos (Buspirona, Ipsapirona, o un antagonismo/agonismo mixto en los receptores 5-HT1A. La
Flexinoxan y otros). El agonismo de este receptor le añade buspirona también se une a los receptores para dopamina tipo 2
propiedades neuroprotectoras. (DA2), mostrando los efectos de un antagonista y un agonista
dopaminérgico, bloquea los receptores presinápticos, mientras que
Los antagonistas selectivos 5HT2/1c. El bloqueo de este sus efectos possinápticos son conflictivos. La buspirona se diferen-
receptor añade a su efecto ansiolítico acciones antidepresivas. cia de la gepirona, un producto de estructura parecida en fase de
(Ritanserina, Ciproheptadina, Pizotifen, Ketanserina, investigación que no se fija a los receptores dopaminérgicos. La
Risperidona y otros). Tienen efecto 5HT2 inespecífico la buspirona aumenta la excitabilidad de las neuronas en el locus
Clorpromazina, la Mianserina y la fentolamina. ceruleus, un área del cerebro donde se encuentra norepinefrina en
grandes concentraciones, a diferencia de las benzodiazepinas que
Los antagonistas selectivos 5HT3. El bloqueo de este receptor deprimen la excitabilidad en esta zona. Esta diferencia explicaría
añade a su efecto ansiolítico acciones antipsicóticas y por qué las benzodiazepinas causan somnolencia mientras que la
antieméticas (Ondansetrón, Granisetrón, Tropisetrón, buspirona no lo hace. El resultado neto de todos estos efectos es la
Zacopride, Ampirtolina, Sertindol y otros). Tienen efecto anti inhibición de la síntesis y liberación de segundos mensajeros. Sin
5HT3 menos específico la Clozapina, la loxapina y embargo, como la ansiedad se cree que se ocasiona por varios pro-
probablemente la Clorpromazina. cesos nerviosos, esta inhibición de la síntesis y liberación de
serotonina no explica por complejo el efecto ansiolítico de la
Los inhibidores de la recaptura de Serotonina, desde los buspirona. Clínicamente, la buspirona alivia los síntomas asocia-
clásicos tricíclicos Clorimipramina y Amitriptilina, hasta los dos a un desorden de ansiedad generalizada tales como tensión mo-
nuevos inhibidores selectivos de la recaptura de Serotonina tora (inquietud, crispación y tensión muscular) hiperactividad
cuyo efecto ansiolítico es logrado en menos tiempo y con autonómica (sudoración, palpitaciones y taquicardia) y vigilancia.
menor dosis que el efecto antidepresivo. La buspirona no tiene actividad relajante muscular, anticonsulsivante
y no produce dependencia cuando se administra crónicamente.
Tabla Nº 2: Drogas que actúan sobre la serotonina
Farmacocinética
Buspirona Después de su administración oral, la buspirona se absorbe casi
No tiene propiedades sedantes ni hipnóticas. Se comporta como en su totalidad aunque sólo el 4% alcanza la circulación sistémica
ansiolítico. Actúa a nivel de los receptores 5HT 1ª de las terminacio- debido a un importante metabolismo de primer paso hepático. El
nes sinápticas de los núcleos del rafe, disminuyendo la liberación de comienzo de los efectos ansiolíticos se observan a las 3-6 semanas.
serotonina. La distribución de la buspirona en el organismo no ha sido dilucida-
La buspirona y sus congéneres son fármacos ansiolíticos, activo da por completo, se une en un 86% a las proteínas del plasma. La
por vía oral que es farmacológica y estructuralmente diferente de otros buspirona y sus metabolitos se excretan en la leche. El metabolismo
ansiolíticos como las benzodiazepinas y los barbitúricos. La buspirona del fármaco se verifica sobre todo en el hígado donde es oxidado y
también se diferencia de otros ansiolíticos por el hecho de que no sus metabolitos conjugados. El principal metabolito de las buspirona,
posee actividad relajante muscular ni anticonvulsivante ni ocasiona no posee actividad ansiolítica. La mayor parte del fármaco y de sus
dependencia o sedación. De esta forma, la buspirona presenta la gran metabolitos es eliminada por vía renal y -en menor grado- por vía
ventaja de no deteriorar el estado de vigilia y la atención. La buspirona biliar. En los voluntarios sanos, la vida media de eliminación de la
no se utiliza para el alivio inmediato de la ansiedad ya que sus efectos buspirona es de 120 a 230 minutos y más larga en los pacientes son
tardan dos semanas en hacerse evidentes. Recientemente, se han des- insuficiencias renal o hepática.
cubierto propiedades inmunosupresoras de la buspirona y se están
llevando a cabo estudios clínicos para determinar su eficacia en la Reacciones adversas
dermatitis atópica. Seis efectos adversos son estadísticamente de mayor incidencia
con Buspirona. Mareo, 30 minutos después de la ingestión (15%),
Mecanismo de acción náuseas (8%), cefalea (6%), nerviosismo (5%) e insomnio (2%).
No se conoce con exactitud el mecanismo de acción de la buspirona Otros efectos menos frecuentes son la disforia o sedación a dosis
ya que en la ansiedad intervienen diferentes vías neuronales. En ge- mayores de 30 mg/día, que mejoran con el tiempo de administra-
neral, la buspirona suprime la actividad serotoninérgica mientras que ción, excitabilidad, fotopsias, parestesias, sudoración, boca seca,
incrementa la actividad adrenérgicas y dopaminérgicas de las células. diarrea, taquicardia, dolor pectoral, confusión, depresión mental,
La buspirona no inhibe la monoamina oxidasa, ni tiene una actividad efectos neurológicos y músculo esqueléticos, fiebre, visión borrosa,
significativa sobre los receptores benzodiazepínicos ni GABAérrgicos. disminución de la concentración, bostezos, tinnitus, irritabilidad
Sin embargo, la buspirona muestra un cierto efecto inhibitorio sobre gástrica, pesadillas, fatiga. Al ser comparada con las BZD, todos
las vías neuronales mediada por el GABA. los estudios coinciden en que no se presenta trastorno alguno en las
In vitro, la buspirona muestra una mayor afinidad hacia los re- funciones cognitivas en el rango terapéutico con Buspirona, ya sea
ceptores para serotonina tipo 1A, una afinidad moderada hacia los en pacientes ansiosos o en voluntarios sanos, Buspirona sólo pro-
receptores para dopamina tipo 2 y una débil afinidad hacia los recep- dujo un breve y modesto efecto en la memoria.
tores para serotonina tipo 2. Los receptores para serotonina tipo 1A Otros efectos secundarios que se han observado en pacientes
se encuentran en grandes cantidades en la rafe dorsal y en el tratados con buspirona menos frecuentes son: hostilidad, enfado,
hipocampo. La buspirona se fija a los receptores 1A en estos lugares, confusión, visión borrosa, mialgia, tumefacción, parestesias, tem-
en las neuronas presinápticas del rafe dorsal y en las neuronas blores, debilidad y diaforesis.
postsinápticas del hipocampo. Los estudios en animales muestran que En los estudios clínicos realizados en más 3500 pacientes se
la buspirona inhibe la velocidad de excitación de las neuronas que observaron otros efectos secundarios en menos de 1% de los casos
contienen 5-HT en el rafe dorsal. incluyendo dolor torácido, pesadillas, tinnitus, sequedad de boca y
congestión nasal, algunas -muy raras- reacciones alérgicas, angioedema, Aunque los estudios clínicos indican que la buspirona ocasiona
ataxia, disquinesia, equimosis, síndromes extrapirami-dales, reten- menos sedación que otros ansiolíticos y que no produce un deterioro
ción urinaria y reacciones distónicas. Sin embargo, está muy claro funcional, sus efectos sobre un individuo en particular no son
que exista una relación causal entre estos efectos y el tratamiento con predecibles. Como la buspirona se une a los receptores para dopamina
buspirona. del sistema nervioso central, se ha cuestionado su potencial para oca-
En síntesis, puede producir mareos, náuseas, nerviosismo, exci- sionar cambios agudos y crónicos en la función neurológica depen-
tación. Por suspensión del tratamiento: mareos, insomnio, náuseas, diente de la dopamina (p. ej., distonía, suedoparki-sonismo, acatisia
trastornos gastrointestinales. y disquinesia tardía).
La sobredosificación produce náuseas, vómitos, mareos, som- La buspirona está clasificada dentro de la categoría B de ries-
nolencia, miosis y malestar gástrico. Se puede tratar con lavado gás- go en el embarazo. No se han observado alteraciones en la fertili-
trico inmediato y medidas de sostén. Raramente produce cuadros dad ni daños fetales en los estudios de reproducción realizados en
graves si no se ingiere con otros fármacos depresores del SNC. ratas y conejos con dosis hasta 30 veces mayores que las humanas.
Sin embargo, no existen estudios clínicos controlados en el hombre
Acción terapéutica y como los estudios en animales no siempre son predictivos de lo
Tratamiento del trastorno de ansiedad generalizado. que puede ocurrir en el ser humano, no se recomienda el uso de
Es un ansiolítico no relacionado estructuralmente con las buspirona en el embarazo al menos que exista una clara necesidad.
benzodiazepinas, barbituratos u otros agentes ansiolíticos. Pertenece No se conoce la extensión en la que la buspirona se excreta en la
a un nuevo grupo químico (azaspirodecanodionas) con un perfil leche humana, por lo que no se recomienda la administración de
farmacológico distinto del de las benzodiazepinas, pues carece de este fármaco durante la lactancia.
acciones hipnóticas, anticonvulsivantes y/o miorrelajantes, no alte-
ra la memoria y más que sedación produce insomnio. Su eficacia Interacciones
ansiolítica es escasa (menor que las benzodiazepinas) y lenta ya que La utilización simultánea de buspirona con inhibidores de la
se presenta luego de 2 semanas. monoaminaoxidasa (IMAOs) puede aumentar la presión arterial, por
No se ha descripto el desarrollo de dependencia física y absti- lo que no se recomienda el uso de esta combinación. Si el paciente
nencia. No altera la memoria ni provoca trastornos cognoscitivos o está tratado con IMAOs, se recomienda un período de lavado de 14
psicomotores. La buspirona ha resultado casi ineficaz en sujetos días antes de iniciar el tratamiento con buspirona.
tratados previamente con benzodiazepinas. La buspirona puede desplazar a la digoxina de las proteínas del
plasma, pero se desconoce la significancia clínica de este efecto.
Dosificación La combinación de buspirona con otros sedantes o depresores
Adultos: Inicialmente 7.5 mg dos veces al día aumentando las del sistema nervioso central puede ocasionar efectos aditivos. Entre
dosis si fuera necesario en 5 mg cada 2 o 3 días. La dosis de mante- los depresores del SNC se incluyen ansiolíticos, sedantes e hipnóticos;
nimiento usual es de 15-30 mg/día divididos en 2 o 3 administracio- benzodiazepinas, barbitúricos, butorfanol, nalbufina, pentazocina,
nes. Las dosis máximas no deben exceder los 60 mg/día. El inicio antidepresivos tricíclicos, antipsicóticos, agonistas opiáceos, tramadol,
del efecto ansiolítico de la buspirona tarda 2 semanas en manifes- entacapona y algunos boqueantes H1 (p. ej., bromfeniramina,
tarse, siendo el efecto máximo a las 3-6 semanas. carbinoxamina, clorfeniramine, clemastina, dimenhidrinato,
En los ancianos las dosis iniciales recomendadas son de 5 mg difenhidramina, doxilamina, metdilazina, prometazina, trimeprazina).
dos veces al día, que se aumentarán en caso necesario en 5 mg/día El uso concomitante de la buspirona y el haloperidol resulta en
cada 2 o 3 días hasta un máximo de 60 mg/día. un aumento de las concentraciones plasmáticas del haloperidol, debi-
En niños de menores de 5 años, no se ha establecido la seguri- do posiblemente a una competición entre la desalquilación oxidativa.
dad y eficacia de la buspirona. No se conoce la significación clínica de esta interacción.
La utilización conjunta de buspirona y fluoxetina ha generado
Contraindicaciones y advertencias resultados variables. Desde el punto de vista farmacológico, estos
La buspirona está absolutamente contraindicada en los pacientes dos fármacos tienen acciones opuestas: la buspirona reduce la sínte-
con hipersensibilidad conocida al fármaco. sis y liberación de serotonina a través de los receptores
La buspirona no muestra tolerancia cruzada con benzodiazepinas serotoninérgicos mientras que la fluoxetina potencia la serotonina al
y otros sedantes o hipnóticos usuales. La buspirona no bloquea el bloquear su recaptación. La adición de fluoxetina a un régimen con-
síndrome de abstinencia que se observa a menudo cuando se inte- sistente en buspirona y trazadona ocasionó un aumento en la ansie-
rrumpe el tratamiento con benzodiazepinas; por lo tanto, antes de dad de un sujeto tratado por su desorden de ansiedad generalizada y
iniciar el tratamiento con buspirona, se irán reduciendo las dosis de pánico. Sin embargo, en pacientes con desórdenes obsesivos
benzodiazepina o de otros fármacos activos sobre el SNC. En el compulsivos se ha informado de que la combinación de buspirona y
caso de las benzodiazepinas se pueden superponer las fases de reti- fluoxetina producía mejores resultados.
rada de éstas con la del inicio de la buspirona, teniendo en cuenta La coadministración de buspirona con verapamil o diltiazem au-
que los efectos ansiolíticos de ésta tardan en manifestarse un míni- menta unas 3 veces las concentraciones plasmáticas de buspirona.
mo de dos semanas. Debido al riesgo potencial de un síndrome serotoninérgico, se
No se recomienda la administración concomitante de buspirona deben tomar precauciones cuando se administran fármacos que ac-
y de inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO). túan selectivamente sobre la recaptación de la serotonina (como la
La administración de buspirona se deberá realizar con precaución venlafaxina) y otros fármacos que pueden tener efectos
en sujetos con insuficiencia renal debido a que el fármaco o sus serotoninérgicos sobre el SNC.
metabolitos pueden acumularse. También se deberán tomar precaucio- El linezolid posee propiedades de inhibidor reversible, no-selectivo
nes en los pacientes con insuficiencia hepática, ya que la buspirona se de la monoamina oxidasa. No se recomienda en uso simultáneo de
metaboliza extensamente en el hígado. No se recomienda la administra- linezolid y de buspirona. Se debe proceder a un período de lavado de 10
ción de este fármaco en casos de insuficiencia hepática grave. días de linezolid antes de instaurar un tratamiento con buspirona.
Aunque los alimentos mejoran ligeramente la absorción sobre el estadio 2 e incrementa la duración de los estadios 3 y 4 (sueño
gastrointestinal de la buspirona, desde el punto de vista práctico es profundo, recuperación física) del sueño no REM, no influyen en la
indiferente que el fármaco se tome con o sin alimentos. duración de la etapa REM (sueño paradójico, recuperación psíquica).
El jugo de pomelo o toronja ha mostrado aumentar ligeramente La Zopiclona muestra una absorción rápida similar en hombres y
las concentraciones plasmáticas de buspirona, debido probablemente mujeres y no se modifica con la toma de alimentos, en una hora alcan-
a su efecto inhibidor sobre las isoenzimas CYP3A4 de las paredes za un pico plasmático. El producto se distribuye rápidamente a través
del tracto digestivo. Puede, por lo tanto, aumentar la somnolencia y del compartimiento vascular. La unión a proteínas plasmáticas es débil
otros efectos secundarios subjetivos de la buspirona, por lo que se (aproximadamente 45%) por lo que el riesgo de interacciones
advertirá a los pacientes que no consuman este zumo durante el trata- medicamentosas debido a la unión a proteínas es muy pequeño.
miento con buspirona. Tras la administración repetida no hay acumulación de Zopiclona y
de sus metabolitos. En las dosis recomendadas, la vida media de elimi-
Tandospirona nación es de aproximadamente cinco horas, y se elimina principalmente
Posee una alta afinidad y selectividad por receptores 5-HT1A. Se por vía urinaria. Es eliminado aproximadamente 5% sin cambios por
une tanto a los receptores somatodendríticos como a los postsinápticos vía renal. Ni la Zopiclona ni sus metabolitos se pudieron detectar en el
con la misma afinidad. Actúa como un agonista completo de los plasma 48 horas después de su administración. La vida media de elimi-
autoreceptores 5-HT1A somatodendríticos y como agonista parcial nación es corta, alrededor de 5 horas y se prolonga en los pacientes
de los postsinápticos. Se lo utiliza como potente ansiolítico y débil cirróticos y en los de edad avanzada a alrededor de 8 horas.
antidepresivo (distimia). Su eficacia es similar a la de la Buspirona a Reduce el tiempo de comienzo del sueño y la incidencia de
pesar de poseer un mayor efecto serotoninérgico. Es también un fár- despertares nocturnos, aumentando la calidad del sueño y del desper-
maco Categoría B para las embarazadas. Puede excretarse por leche. tar matutino. Los estudios realizados han mostrado ausencia de in-
Se debe tener cuidado en pacientes con insuficiencia hepática o renal somnio de rebote significativo durante un tratamiento de hasta 28
pues retrasan su eliminación. días, y ausencia de tolerancia a la actividad hipnótica de la Zopiclona
para períodos de tratamiento de hasta 17 semanas. El uso repetido
Imidazopiridinas puede provocar pérdida de eficacia, sin embargo, no se ha reportado
tolerancia marcada durante períodos de tratamiento de hasta 4 sema-
Zolpidem nas. La sensación de sabor amargo es el efecto secundario más co-
El Hemitartrato de Zolpidem es un hipnótico perteneciente a múnmente observado con Zopiclona. Otros efectos indeseables
una nueva familia química no benzodiazepínica, las imidazopiridinas. pueden ser: abstinencia agresividad, alucinaciones, amnesia
Su efecto está relacionado con su acción agonista sobre un receptor anterógrada astenia, cefaleas bloqueantes neuromusculares, conducta
central que forma parte del complejo «receptores macromoleculares inadecuada, confusión, dispepsia, hipotonía muscular, insomnio de
GABA-benzodiazepina centrales» que modula la apertura del canal rebote bloqueantes neuromusculares, irritabilidad, pesadillas, pruri-
de cloro. En tal sentido, el Zolpidem reduce el período de latencia to, reacciones alérgicas, sequedad de boca, somnolencia diurna resi-
del sueño y el número de despertares, aumenta la duración total del dual, trastornos digestivos, vértigo.
sueño y mejora la calidad del mismo. Se lo utiliza para el tratamiento del insomnio transitorio, de cor-
Se lo utiliza para el tratamiento a corto plazo del insomnio, so- ta duración y crónico en adultos, incluyendo dificultad para conci-
bre todo en pacientes con dificultad para conciliar el sueño. liar el sueño, despertares nocturnos y despertar precoz.
Se debe usar con precaución en la miastenia gravis, en los me- No se debe utilizar, o hacerlo valorando la relación riesgo-
nores de 15 años de edad, durante el embarazo y lactancia. Debe beneficio, en los portadores de miastenia gravis, hipersensibilidad a
tenerse precaución especial en personas que conducen vehículos o la Zopiclona, insuficiencia respiratoria descompensada, síndrome
manejan maquinaria peligrosa. grave de apnea durante el sueño, insuficiencia hepática grave.
La ingestión de bebidas alcohólicas y otros fármacos depresores Aunque el riesgo de desarrollo de abuso o de fármacodependencia
del SNC puede potenciar o modificar el efecto de este medicamento. Se es mínimo, no puede excluirse, por lo que debe tenerse en cuenta
debe tener cautela al utilizarlo en pacientes con enfermedades hepáticas siempre. Este riesgo aumenta al aumentar la dosis o la duración del
y renales, dificultad respiratoria y enfermedades musculares. tratamiento; y en pacientes con historia de abuso de alcohol o dro-
Los efectos secundarios más frecuentes son: vértigo, fatiga, náu- gas, al asociarlo con alcohol u otras drogas psicotrópicas.
seas, cefaleas, trastornos de la memoria, agitación nocturna, dia- La duración del tratamiento será lo más corta posible y no excederá
rrea, temblores, caídas. de 4 semanas, incluyendo el período de disminución de dosis. Este tiempo
máximo de tratamiento no debe sobrepasarse sin una re-evaluación del
Dosificación estado del paciente. El producto debe ser ingerido por la noche en el
La dosis usual es de 10 mg antes de acostarse. En personas mayo- momento de acostarse. La dosis recomendada para adultos es de 7.5
res de 65 años de edad se recomienda iniciar con la mitad de la dosis. mg. Esta dosis no debe ser sobrepasada. El tratamiento de pacientes de
edad avanzada y de pacientes con función renal o hepática alterada o
Ciclopirrolonas insuficiencia respiratoria crónica se iniciará con dosis de 3.75 mg, au-
mentándose en caso de necesidad a 7.5 mg.
Zopiclona Aunque su concentración en la leche materna es muy baja, no
Es un compuesto sintético novedoso, perteneciente a la familia debe utilizarse en mujeres durante el período de lactancia. Debido a
de las ciclopirrolonas, que puede ser considerado el primer hipnótico sus propiedades farmacológicas, puede afectar perjudicialmente la
de tercera generación. Su mecanismo de acción consiste en la capacidad para conducir y operar maquinaria. La Zopiclona puede
estimulación de los receptores benzodiazepínicos Omega 1, 2 y 3. enmascarar los síntomas depresivos. No puede excluirse el riesgo de
La dosis zopiclona disminuye el período de latencia del sueño, insomnio de rebote o síntomas de abstinencia tras la interrupción brus-
acorta el comienzo y la duración del estadio 1 de la etapa no comien- ca del tratamiento, en especial después del tratamiento prolongado,
zo, la duración del estadio 2 e incrementa la REM. No tiene efecto por lo que se recomienda reducir la dosis gradualmente.
No se ha establecido la dosis segura y eficaz de Zopiclona en GABA. No se unen en los mismos lugares que las benzodiazepinas a
niños y adolescentes. los receptores de GABA/canales de cloruros y la acción por lo tanto de
No se recomienda el uso durante el embarazo. Si, pese a ello, los barbitúricos parece ser mucho menos específica.
Zopiclona se usa en el último trimestre del embarazo o durante el
parto, pueden esperarse efectos sobre el neonato, como hipotermia, Farmacocinética
hipotonía y depresión respiratoria. Si algún paciente tiene intención Los barbitúricos se distribuyen por todos los tejidos y líquidos
de quedar embarazada o sospecha que puede estarlo, deberá interrum- del organismo atravesando con facilidad las barreras biológicas, ta-
pir el tratamiento. les como la barrera hematoencefálica, barrera placentaria, etc. Para el
Puede aparecer amnesia anterógrada, por lo que los pacientes uso sedante-hipnótico, los barbitúricos se administran habitualmente
deben tomar el medicamento en el momento de acostarse y asegu- por vía oral, se absorben con rapidez y probablemente por completo.
rarse de que disponen de toda la noche para dormir. La aparición de la acción varía en un lapso de 10 a 60 minutos, de-
Al combinarlo con otros depresores del sistema nervioso central pendiendo del agente y del preparado y se retrasa con la presencia de
puede incrementar el efecto depresor central, especialmente al com- alimento en el estómago. En ocasiones, es necesaria la utilización de
binarlo con neurolépticos, hipnóticos, ansiolíticos, sedantes, antidepre- otras vías de administración: las inyecciones intramusculares de las
sivos, analgésicos narcóticos, anticonvulsivantes, anestésicos, soluciones de sales sódicas deben ser administradas profundamente
depresores neuromusculares y antihistamínicos sedativos. en grandes músculos para evitar complicaciones; con algunos agen-
La sobredosificación se manifiesta habitualmente según diver- tes hay preparados especiales disponibles para la administración rec-
sos grados de depresión del sistema nervioso central, que van desde tal (los de acción corta para producir narcosis basal) y la vía
somnolencia hasta el coma según la cantidad ingerida. Tiene un mayor intravenosa se reserva para situaciones críticas.
riesgo si el paciente ha tomado otros depresores del sistema nervio- Especial cuidado merecen los niños, los ancianos y las personas
so central. debilitadas, donde se debe seleccionar cuidadosamente el agente y
Se recomienda tratamiento sintomático y de soporte en un am- ajustar la dosis inicial al orden del 50% de la dosis mínima.
biente adecuado, debiendo prestar especial atención a la función res-
piratoria y cardiovascular. Efectos farmacológicos
El lavado gástrico es poco útil salvo si se realiza poco tiempo Los barbitúricos pueden producir todos los grados de depresión del
después de la ingestión. La hemodiálisis carece de valor debido al SNC, que van de la sedación leve a la anestesia general. Actúan sobre
gran volumen de distribución de la Zopiclona. El flumazenil puede todos los niveles del SNC pero en especial sobre la corteza cerebral y el
ser un antídoto útil. sistema reticular activador central. Las dosis hipnóticas alteran el sue-
ño de manera dependiente de la dosis. Disminuyen la latencia del sueño,
Barbitúricos produciendo un sueño normal, pues el electroencefalograma (EEG) es
El empleo de barbitúricos como sedantes-hipnóticos ha dismi- igual al que aparece en el sueño natural. Los barbitúricos desplazan su
nuido enormemente. Como hipnóticos, han sido reemplazados por acción a las etapas O y 1 del sueño y disminuyen el movimiento corpo-
las benzodiazepinas en gran medida. No obstante, como sedantes, ral; las etapas 3 y 4 (sueño de onda lenta) en general se acortan. El
el fenobarbital y otros agentes de acción prolongada se encuentran período latente previo al sueño REM se prolonga y el tiempo total de
disponibles para el tratamiento de algunas patologías de naturaleza sueño REM disminuye. Con los barbitúricos de acción corta, estos efec-
inflamatoria que cursan con un alto grado de ansiedad. tos aparecen primariamente durante el primer tercio de la noche y son
Como hipnóticos propiamente dichos, los de acción corta tipo compensados en el último tercio.
pentobarbital quedan limitados a personas con graves trastornos del Por otra parte, dosis mayores producen cambios característicos
sueño que utilizaron en el pasado estas sustancias, mostrando pre- en el EEG en el cual se alteran descargas de actividad con períodos
ferencia frente a las benzodiazepinas. de inactividad eléctrica; con dosis crecientes los intervalos de inac-
El mecanismo de acción de los barbitúricos se cree que afectan más tividad se alargan.
a la transmisión sináptica que a la excitabilidad neuronal y existen cier- Durante la administración nocturna repetida aparece cierta tole-
tas pruebas que indican que potencian la inhibición mediada por el rancia a los efectos sobre el sueño a los pocos días y el efecto sobre
el tiempo total de sueño puede disminuirse hasta un 50% después
de dos semanas de uso. La suspensión del tratamiento da lugar a la
De acción prolongada De acción intermedia aparición de un efecto rebote en todos los parámetros. Estos aspec-
Sueño: Inducción 30-60’ Sueño: Inducción 30-60’ tos, junto con los descritos anteriormente en otros apartados de este
Duración 8 hrs. Duración 6 hrs. capítulo, indican la gran limitación clínica de estas sustancias.
Barbital Amobarbital Los barbitúricos no tienen acción analgésica y en presencia de
Fenobarbital Aprobarbital dolor intenso pueden producir sobreexcitación, llegando incluso al
Mefobarbital Butabarbital delirio en lugar de a la sedación.
Metabarbital Provocan una gradación de efectos muy similares a los estados
Probarbital sucesivos de anestesia que producen los anestésicos inhalatorios.
Aparte de esta propiedad depresora global, algunos barbitúricos se
De acción corta De acción ultracorta caracterizan por tener una actividad anticonvulsiva específica que
Sueño: Inducción 5-15’ Sueño: Inducción segundos no parece ser un reflejo de la depresión inespecífica del SNC. Las
Duración 3 hrs. Duración: según dosis dosis hipnóticas normalmente producen pocos efectos sobre el sis-
Ciclobarbital Hexobarbital tema cardiovascular, pero puede aparecer hipotensión y bradicardia
Heptabarbital Kemital ligera; con dosis altas, la hipotensión se acentúa por acción depresora
Secobarbital Pentotal central y periférica. Las complicaciones cardiovasculares graves por
Pentobarbital sobredosificación son secundarias a la depresión respiratoria. So-
Tiamilal
bre el sistema respiratorio produce depresión del centro respiratorio
Tabla Nº 3: Clasificación general de los barbitúricos que puede desencadenar en la muerte.
Interacciones farmacológicas y contraindicaciones la dosis administrada, la duración del consumo o del tratamiento y del
Los barbitúricos combinados con otros depresores del SNC pro- tipo de barbitúrico utilizado.
vocan depresión grave: etanol, antihistamínicos, etc.
El mayor número de interacciones farmacológicas resulta de la Miscelánea, hidrato de cloral, paraldehído,
inducción de los enzimas hepáticos microsomales. Este efecto induc- meprobamato, metaqualona
tor incrementa la velocidad de degradación metabólica de otros mu- Estos agentes pertenecen al denominado grupo de los fármacos
chos fármacos. Este efecto inductor hepático interviene también en el no barbitúricos que se fueron desarrollando entre 1940 y 1950, como
desarrollo de tolerancia, con lo que la velocidad y proporción de la ya se ha mencionado se fueron reemplazando, al igual que los pro-
metabolización de los barbitúricos aumenta tras haberse administra- pios barbitúricos, a medida que se fueron introduciendo las
do los primeros días. Los barbitúricos están contraindicados en las benzodiazepinas y similares. Este tipo de sustancias presentan un
porfirias, pues pueden originar complicaciones neurológicas y colap- margen terapéutico estrecho y estuvieron sujetos a un abuso conside-
so circulatorio. Se deben tener precauciones en enfermedades hepá- rable en el pasado.
ticas y renales, particularmente en ancianos, donde sólo deben En la actualidad ya no se recomienda su empleo aunque en oca-
utilizarse los de acción corta y siempre ajustando las dosis. Por otra siones particulares pueden utilizarse. El hidrato de cloral y el
parte, se deben evitar en el parto y en presencia de dolores a menos paraldehído aún se emplean principalmente en la práctica hospitala-
que se combinen con un analgésico. ria en pediatría. El meprobamato ocupa un lugar intermedio entre los
El uso continuado de barbitúricos se caracteriza por presentar tole- barbitúricos y las benzodiazepinas, presentando un estrecho margen
rancia y dependencia. La tolerancia se instaura generalmente a las 4-5 terapéutico y siendo generalmente menos seguro que éstas. Se utiliza
semanas del inicio del consumo y lleva consigo la necesidad de aumen- únicamente como sedante-hipnótico en personas que han mostrado
tar de 5 a 10 veces la dosis hipnótica. Se distinguen dos tipos de tole- intolerancia a las benzodiazepinas y en ocasiones puede resultar útil
rancia: farmacocinética (se debe a la inducción enzimática característica en ancianos.
de este grupo de fármacos) y farmacodinámica o de adaptación. Por otra parte, disponemos de otras sustancias con propiedades
Cuando se prescriben barbitúricos como sedantes o hipnóticos, en sedantes, como los antihistamínicos sedantes. Entre otras acciones,
general la dependencia es ligera y no suele crear problemas mantenién- estos fármacos dan lugar a la aparición de sedación ligera, presentan-
dose dentro de las dosis terapéuticas. La dependencia a los barbitúri- do escasos efectos secundarios frente a barbitúricos, no barbitúricos
cos ha sido bastante frecuente hasta la aparición de las benzodiazepinas. y benzodiazepinas, ya que no dan lugar al desarrollo de dependencia.
Anteriormente, la dependencia a los barbitúricos era de tipo iatrógeno, Como sedantes-hipnóticos se utilizan principalmente la hidroxicina
en personas que los utilizaban como hipnóticos e incluso como y la difenhidramina en determinadas situaciones como alternativa te-
ansiolíticos. El uso no médico de estas sustancias ha disminuido con- rapéutica a las benzodiazepinas, pues su efecto sedante es ligero. La
siderablemente en la última década; no obstante, en ocasiones, los difenhidramina se puede utilizar de forma especial para tratar el in-
consumidores de otras sustancias ingieren barbitúricos y otros se- somnio infantil, aunque pueden presentar un efecto paradojal.
dantes: los consumidores de opioides para aumentar los efectos del
opioide, algunos alcohólicos utilizan sedantes para aliviar el síndro- Conclusiones
me de supresión de etanol, etc. En estas situaciones de uso no médico Aunque hay una variedad de medicamentos que pueden provocar
se prefieren los barbitúricos de acción corta a los agentes de acción sedación y ansiolisis, la mayoría tienen efectos secundarios indesea-
prolongada. bles tales como somnolencia, alteraciones de la conducta y acostum-
La supresión brusca de barbitúricos produce un leve síndrome de bramiento. Se discuten el mecanismo y los sitios de acción de estas
abstinencia caracterizado fundamentalmente por sentimientos de an- sustancias (excluyendo las benzodiazepinas), se enlistan las dosis re-
siedad e insomnio, es de tipo excitatorio y similar al de las comendadas y las posibles interacciones farmacológicas, así como la
benzodiazepinas y al alcohol. La intensidad del síndrome depende de manera de antagonizarlas y tratar la sobredosis.
Bibliografía
1. Eison AS, Temple DL. Buspirone: Review of its pharmacology 9. Harvey KV, Balon R. Augmentation with buspirone: a review.
and current perspectives on its mechanism of action. Am J Ann Clin Psychiatry. 7:3 143-7. 1995.
Med. 80 (suppl. 3B): 1-9. 1986. 10. Alan E, Schatzberg MD, Jonathann O, Colé MD. Antianxiety
2. Gilman JT, Tuchman RF. Autism and associated behavioral agents, en Manual of clinical psychofarmacology. The
disorders: pharmacotherapeutic intervention. Ann American Psychiatric Press. Washington. 1991.
Pharmacother. 29: 47-56. 1995. 11. Alan E, Schatzberg MD, Jonathann O, Colé MD. Hypnotics,
3. Mahmood I, Sahajwalla C. Clinical pharmacokinetics and en Manual o f clinical psychofarmacology. The American
pharmacodynamics of buspirone, an anxiolytic drug. Clin Psychiatric Press. Washington. 1991.
Pharmacokinet. 36: 277-87. 1999. 12. Hobbs WR, Rail TW, Verddorn TA. Hipnóticos y sedantes;
4. Chouinard G, Lefko_Singh K, Teboul E. Metabolism of etanol, en Goodman Gilman A, Rail T, Nies A, Taylor P. (eds.):
anxiolytics and hypnotics: benzodiazepines, buspirone, Bases farmacológicas de la terapéutica. Panamericana.
zoplicone, and zolpidem. Cell Mol Neurobiol. 19:4 533-52. México. 1996.
1999. 13. O’Brien CP. Adicción y abuso de sustancias tóxicas, en
5. Mahmood I, Sahajwalla C. Clinical pharmacokinetics and Goodman-Gilman A, Rail T, Nies A, Taylor P. (eds.): Bases
pharmacodynamics of buspirone, an anxiolytic drug. Clin farmacológicas de la terapéutica. Panamericana. México.
Pharmacokinet. 36:4 277-87. 1999. 1996.
6. Apter JT, Allen LA. Buspirone: future directions. J Clin 14. López-Timoneda F, Gaseo MC. Anestésicos generales.
Psychopharmacol. 19:1 86-93. 1999. Hipnóticos, en Velasco A, Lorenzo P, Serrano JS, Andrés-
7. Pecknold JC. A risk-benefit assessment of buspirone in the Trelles F, Velázquez. Farmacología. McGraw-Hill
treatment of anxiety disorders. Drug Saf. 16:2 118-32. 1997. Interamericana. Madrid. 1992.
8. Malec TS, Malec EA, Dongier M. Efficacy of buspirone in 15. Rang HP, Dale MM. Fármacos ansiolíticos y fármacos
alcohol dependence: a review. Alcohol Clin. Exp. Res. 20:5 hipnóticos en Farmacología. Churchill Livingstone. Londres.
853-8. 1996. 1995.
Capítulo 7
Nociones farmacológicas de los agonistas de los receptores á2
Alberto J. Scafati
Introducción
Aunque muchas son las actividades orgánicas que guiamos con de respuesta generados por sus ligandos, propuso la existencia de
nuestra voluntad, la mayoría de ellas son manejadas inconscientemente dos clases de receptores adrenérgicos: á y â. Varios años más tarde,
y es el sistema nervioso autónomo (SNA), a través de una intrincada Paton y de Langer los subdividieron en á1 y á2, asignando a los á2 la
red de neuronas interconectadas desde el sistema nervioso central (SNC) designación de presinápticos, y a los á 1 la de postsinápticos. En la
al periférico, el encargado de comandar esta compleja actividad actualidad está claro que los receptores adrenérgicos á 2 son también
homeostática. Pero ello no significa que tenga la exclusividad en este postsinápticos y extrasinápticos, y que tienen funciones excitatorias
manejo. Tanto sus actividades motoras autonómicas como las del siste- e inhibitorias.
ma nervioso somático están interrelacionadas, a la vez que el sistema Se distribuyen ampliamente en el organismo, tanto dentro como
motivacional central ejerce influencias sobre ambos. fuera del SNC. Se encuentran en gran número en los núcleos
La neurotransmisión es la modalidad de funcionamiento que usan medulares y centrales reguladores de la actividad simpática y de la
las células nerviosas para recibir y enviar información en forma de presión arterial, de la actividad nociceptiva y el control de la vigilia,
mensaje químico, el que puede generar un cambio eléctrico que se alerta y atención, así como las áreas que intervienen en la liberación
propaga a distancia pudiendo transmitirlo a otra célula o a un efector. de la hormona pituitaria. Se encuentran también a nivel periférico
Las células nerviosas contienen enzimas que al activarse producen en las vías simpáticas, en las células musculares lisas de la
neurotransmisores, los que almacenan dentro de vesículas. La lle- vasculatura y en las que intervienen en la secreción y motilidad
gada de una señal -muchas veces un potencial de acción- producirá gastrointestinal, en los barorreceptores, en las células reguladoras
cambios que harán que los neurotransmisores contenidos en las ve- de la función excretora renal, en las plaquetas, en los islotes
sículas sean liberados hacia las células blanco. Allí actuarán sobre pancreáticos, en las células endoteliales y probablemente en el teji-
las membranas celulares o permanecerán transitoriamente en el es- do de conducción cardíaco.
pacio intercelular o serán liberados al torrente sanguíneo. La mayo-
ría de los neurotransmisores necesitan ligarse a un receptor para Señal de transducción transmembrana
iniciar la cadena de hechos que llevará a producir un cambio en aque- La unión del primer mensajero (ligando) con el adrenoceptor á 2
lla célula. Estos receptores pueden estar ubicados en la neurona sub- genera una señal que activa al sistema que vincula al segundo mensaje-
yacente o en la célula efectora vecina (receptor postsináptico) o en ro con el efector final. Este mecanismo que traduce el mensaje que trae
la misma que lo libera (receptor presináptico). Es frecuente que los el agonista en un efecto de la célula blanco se conoce colectivamente
receptores presinápticos sean estimulados por el mismo como señal de transducción transmembrana y comprende el acopla-
neurotransmisor que libera la célula sobre la que se ubica, miento del receptor con el mecanismo efector a través de la proteína de
autorreceptores. unión nucleótido guanosina, conocido como proteínas G.
En el año 1948 se postuló la existencia de dos clases de recepto- Los receptores á2 son moléculas protéicas complejas formadas por
res adrenérgicos, á y â, confirmándose a la fecha nuevos miembros un larga cadena de aminoácidos que se inicia en la parte extracelular
de esta familia. con una función amino (-NH2), pasa a través de la membrana celular
Los agonistas de los receptores adrenérgicos tienen afinidad por conformando siete segmentos hidrofóbicos (TM1 a TM7) en los que
casi todos los subtipos de receptores, lo que significa que puestos en un
mismo medio el fármaco se tratará de unir a ese receptor, habrá un reco-
nocimiento fármaco-receptor. Esa unión generará un efecto que depen-
derá de la eficacia intrínseca del agonista. Sobre esta gran familia de
receptores los numerosos agonistas tienen distinta eficacia (Fig. Nº 1).
En este capítulo haremos un repaso sobre la farmacología de un
grupo de fármacos que actúan como ligandos de los receptores
adrenérgicos á 2, sintetizando conceptos que ayuden a un mejor en-
tendimiento de las potencialidades que brindan ellos en al campo de
la anestesiología y medicina crítica.
Receptores adrenérgicos α2
La noradrenalina liberada desde las vesículas presinápticas, la
adrenalina, que desde la médula suprarrenal pasa a la circulación
general, y los agonistas sintéticos á 2 tienen afinidad variable por
macromoléculas protéicas localizadas en la superficie celular. A es-
tas estructuras se les ha denominado receptores adrenérgicos. Ellos
fueron postulados por Ahlquist quien al notar dos patrones distintos Fig. Nº 1: Receptor adrenérgico
los aminoácidos se disponen helicoidalmente, y termina intracelularmente Estos tres subtipos se acoplan a las varias de las señales de
en una función carboxilo (-COOH). Varios de los segmentos transducción y mecanismos efectores que señalamos antes. Las respues-
transmembrana conforman una hendidura donde se produce el acople tas no serán todas iguales, ya que las disponibilidades de las distintas
entre los ligandos y el receptor. Entre un segmento transmembrana proteínas G varían y puede existir una variedad de isoformas de siste-
y otro la cadena de aminoácidos forma un rulo, que en la fase mas efectores que, por otra parte, no tienen una regulación indepen-
intracelular se designa i1, i2 e i3. El rulo intracelular que se encuen- diente, ya que una señal activada puede alterar la respuesta de otra.
tra entre el segmento TM5 y TM6 -i3- es dos a tres veces más largo No se ha contado con agonistas selectivos para cada subtipo de
que los restantes. Una porción de éste junto a una del rulo i2 y del receptor á 2, los que hubieran sido necesarios para realizar los ensa-
extremo carboxilo de la cadena de aminoácidos son el sitio donde el yos de unión de ligandos radiomarcados y dibujar el mapa de distri-
receptor se relaciona con la unidad á de las proteínas G y por lo tanto, bución de aquellos. Este problema se va solucionando por medio de
con la señal de transducción y porción efectora de la respuesta. los análisis histoquímicos de la expresión de proteínas específicas y
Independiente del receptor, inmediatamente por debajo de la los ensayos de hibridación in situ de la trascripción de genes. Los
membrana celular se encuentra, como se ha señalado, el sistema pro- datos que se van aportando derivan de estudios en animales, por lo
teínas G. Éste no es exclusivo de los adrenoceptores -es común para que es conveniente recordar que la expresión y función de los dis-
muchos receptores- característica que los agrupa en la «superfamilia tintos subtipos parece ser específica para cada especie. Van apare-
de receptores acoplados a las proteínas G». Están ligadas a siste- ciendo discrepancias entre los distintos autores en cuanto a la distribución
mas de transducción secundarios que terminan siendo los responsa- en las regiones estudiadas y aún queda por ver si las mismas se corres-
bles del efecto molecular de los agonistas. Las proteínas G están ponden en humanos. Sobre estos últimos, con material obtenido de
formadas por tres unidades polipeptídicas: la á, la β y la γ. En esta- cadáveres, queda por dilucidar si el tiempo transcurrido entre la
do de reposo la subunidad α está unida a un nucleótido de guanosina muerte y la autopsia produce una degradación igual para todos los
difosfato (GDP), al rulo i3 del receptor y al dímero β γ, fijado a la receptores. Mientras, los químicos tendrán la no simple tarea de in-
superficie citoplasmática de la membrana celular. Cuando se produ- vestigar cuál molécula tiene las características necesarias para esti-
ce el acople ligando-adrenoceptor, la subunidad Gα se disocia del mular a cada subtipo de receptor y en los lugares específicos. Por lo
dímero Gβγ, se despega del GDP y se une al trifosfato de guanosina tanto, en la actualidad no hay suficientes evidencias que permitan
(GTP) y, a la vez, se separa del receptor. Así disociadas la Gα-GTP traspolar los resultados de los estudios realizados en animales a los
y la Gβγ están listas para interactuar con las proteínas efectoras y humanos, y considerar como definitivos a los de humanos.
regulatorias, lo que llevará a la materialización del efecto. En algún
momento, se hidroliza el GTP a GDP y se reasocian la Gα-Gβγ Variabilidad funcional de los receptores
volviendo al estado de reposo. Varios tipos de proteínas G están El estado de los adrenoceptores á2 en las células blanco no es
comprometidos en el acoplamiento entre los distintos subtipos de estático. Su renovación y degradación es constante. Así como la unión
adrenoceptores á2 y los sistemas efectores. ligando-receptor puede despertar una respuesta, otras veces puede
En la mayoría de las células el acople receptor-ligando activa a llevar a que el receptor sea secuestrado hacia el interior de la célula
un tipo de proteínas G, la Gi que es inhibidora de la adenilciclasa, y al desacoplarse con las proteínas G, atenuar las señales hacia los
por lo que los efectos serán debidos a la inhibición de la formación mecanismos efectores y modificar aquella respuesta. Este proceso
del segundo mensajero, adenosina 3´5´-monofosfato cíclico (AMPc). de internalización del receptor puede finalizar con su degradación
Sin embargo, en otras situaciones, la misma unión ligando-receptor por medio de los lisosomas (fenómeno observado en la
activa una proteína Gs estimulante de la adenilciclasa, lo que au- «downregulation» cuando un receptor está expuesto en forma cró-
mentará la disponibilidad de AMPc. Un factor de variación agrega- nica a un ligando), o con su reciclado funcional hacia la superficie
do aquí con respecto al efecto final, son las diferentes isoformas de de la membrana. Está abierta la incógnita sobre qué grado de res-
adenilciclasas que pueden intervenir. Otras clases de proteínas G puesta final puede generar un receptor internalizado, si se sabe que
pueden despertar otros mecanismos efectores como la modulación en animales de investigación los diferentes subtipos de receptores
de canales iónicos (activación de los canales potásicos mediados á 2 responden de grado variable cuando han sido reciclados.
por receptores, o inhibición de los canales Ca++ voltaje dependien-
tes); activación de otros segundos mensajeros (diacil glicerol o Receptores imidazólicos
polifosfatos de inositol) por hidrólisis de la fosfolipasa C; Algunos agonistas adrenérgicos de los receptores á 2 se unen tam-
estimulación de la actividad de la fosfolipasa A2 y movilización del bién a otro tipo de receptores centrales descriptos en 1980: los recepto-
ácido araquidónico que actúa también como segundo mensajero; res imidazólicos. Ha llamado la atención que las catecolaminas no tenga
inhibición del péptido relacionado con el gen de la calcitonina. Tam- afinidad por ellos. Sin embargo, sus ligandos endógenos, denominados
bién está postulada una vía que relaciona al guanosina 3´5´-monofosfato en conjunto sustancias desplazantes de la clonidina (DCSs), sí tienen
cíclico (GMPc) con la inhibición de la óxido nítrico sintetasa (vía óxi- afinidad por los adrenoceptores á 2. La agmatina es el único ligando
do nítrico-GMPc). Estos fenómenos son la expresión molecular de imidazólico endógeno al que se le conoce su estructura.
los efectos de la unión del ligando con el receptor y como conse- De sus tres tipos, los receptores imidazólicos 1 (RI1) median efec-
cuencia de la «suma algebraica» de esos procesos moleculares se tos inhibitorios simpáticos en la médula ventrolateral. Su activación
expresarán los efectos clínicos. produce hipotensión arterial y efectos antiarritmogénicos. Tanto en el
SNC como en los tejidos periféricos -hígado, plaquetas, adipocitos, ri-
Subtipos de receptores á2 ñones, médula adrenal- se encuentra un segundo grupo de receptores
Existen tres subtipos de adrenoceptores á2, los que de acuerdo a imidazólicos denominados RI2 o receptores afines al idazoxan, ya que
estudios farmacológicos se han designado como á 2A, á2B y á2C. Es- tienen una más alta afinidad por el idazoxan que por la clonidina. Es
tos corresponden, respectivamente, a la nomenclatura á2-C2, á2-C10 probable que sus efectos tengan que ver con la neuroprotección en mo-
y á2-C4, en referencia a la localización cromosómica de los genes delos de infarto isquémico en animales. Recientemente se ha identifica-
que codifican estos subtipos en el genoma humano. El subtipo á2D, do un tercer grupo de receptores imidazólicos, los RI3 en las células
descrito en los roedores, sería un homólogo del á2A de los humanos. pancreáticas â cuya activación aumentaría la producción de insulina.
Capítulo 7 - Nociones farmacológicas de los agonistas de los receptores á 2 117
Aunque la relación de afinidad á 2:RI1 entre los distintos fármacos La medetomidina -también un compuesto imidazólico- es un
que estimulan ambos tipos de receptores no ha sido determinada defini- agonista muy potente y selectivo de los receptores á2 pre y
tivamente, parece que algunos efectos compartidos como simpatolisis, postsinápticos, con amplio uso en anestesia veterinaria como se acaba
disminución de la presión arterial, sequedad de la mucosa bucal, hacen de señalar. Su relación de selectividad á 2/á 1 es de 1620 a 1 (clonidina
pensar que son resultado de la estimulación de ambos tipos de recepto- 220/1). La medetomidina es un compuesto racénico y la potencia de
res. Aunque hay evidencias fuertes de que los efectos antihipertensivos su actividad agonista á 2 reside fundamentalmente en su d-enantiómero,
de la clonidina y de la dexmedetomidina y los neuroprotectivos de la la dexmedetomidina. Como cualquier enantiómero, comparte cualida-
dexmedetomidina implican más el agonismo á 2 que imidazolínico, en des fisicoquímicas con la L-medetomidina, pero además de diferir en la
términos generales parece lógico pensar que los RAá 2 y los RI1 com- dirección que desvían el plano de la luz polarizada, también lo hace en
parten zonas de distribución y que cooperan en la producción de los su perfil farmacológico. La disposición espacial dex le permite una
efectos finales. más alta relación estereoespecífica con la interfase del receptor á 2. De
hecho, en la actualidad la dexmedetomidina es el agonista á 2 más selec-
Agonistas á 2 naturales y sintéticos tivo que se dispone para uso en clínica.
Los neurotransmisores del SNA como la norepindefrina (NE), La clonidina y la dexmedetomidina son los agonistas á 2 de uso
la epinefrina (E) y la dopamina, tienen afinidad de grado variable en anestesiología, algología y cuidados críticos. Entre ambos han
por los receptores adrenérgicos á 2. Es por ello que fundamental- sido empleados otros como guananbenz, guanfacina, guanetidina,
mente los dos primeros sean considerados los agonistas adrenérgicos rilmenidina, y azopexol, la mayoría por vía oral en el tratamiento
á 2 naturales (Fig. Nº 2). de la hipertensión arterial. La tizanidina ha demostrado reducir la
Otros fármacos, de origen sintético, también estimulan a los recep- CAM del sevoflurano, cualidad que comparte con la clonidina y la
tores á2 adrenérgicos. La á-metil dopa no es un agonista adrenérgico dexmedetomidina. El mivazerol ha sido empleado también en hu-
pero es un metabolito de su degradación, la á-metil-norepinefrina, manos para disminuir los resultados adversos cardiovasculares en
tiene afinidad por esos receptores, siendo el primer agonista de este tipo pacientes con enfermedad arterial coronaria. La fadolmidina es un
usado en humanos. nuevo miembro de esta familia que se encuentra en desarrollo y cuyo
Con la xylacina se inició la aplicación en anestesia de los perfil parece corresponder al de un agente analgésico espinal para el
agonistas á 2. Los veterinarios introdujeron su uso para anestesiar tratamiento del dolor posoperatorio, obstétrico y crónico.
grandes animales. Posteriormente, se incorporaron fármacos más
selectivos como la detomidina, romifidina y medetomidina. Ellos Selectividad
describieron que estos fármacos generaban sedación, analgesia y Los agonistas de los receptores adrenérgicos á 2 han recibido tal
relajación muscular dosis dependiente. Al emplear dosis de carga denominación por tener selectividad -dentro de los adrenoceptores
importante notaron primero hipertensión seguida de hipotensión y á- por el subgrupo á2. Esto significa que a concentraciones bajas
bradicardia. Los agonistas alfa-2 adrenérgicos llevan 30 años en son bastante selectivos para esos receptores, grado que variará de
esta especialidad. un fármaco a otro. Esa selectividad se irá perdiendo y otros tipos de
Cuando los compuestos imidazólicos fueron investigados en receptores se irán reclutando a medida que la concentración del
farmacología, algunos de ellos produjeron una profunda agonista sea más alta. La clonidina, a dosis muy bajas, tiene selecti-
vasoconstricción. Tras la búsqueda de un descongestivo nasal vidad por los receptores adrenérgicos á 2 lo que provoca sedación.
imidazólico se llegó al St 155, compuesto que poseía un potente efecto El aumento de su concentración generará también acciones á 1, y es
vasoconstrictor nasal cuando se lo aplicaba localmente a dosis bajas. a ésta estimulación á 1 central a la que se le han adjudicado sus efec-
A ese nombre codificado correspondió luego el de clonidina, hoy el tos ansiogénicos.
agonista á2 paradigmático. Su lanzamiento comercial fue como agen- Los fármacos con aplicación clínica por su agonismo á2 tienen
te hipotensor central y en la actualidad su uso está fuertemente unido en común que su relación de agonismo á 2:á1 es mayor que 1 en lo
a anestesiología y tratamiento del dolor. referido a su selectividad. Algunos trabajos señalan el valor de éstas
relaciones de selectividad á 2:á1 como 39:1 para la clonidina 119:1
para el mivazerol y 1300:1 para la dexmedetomidina.
Endógenos Exógenos
Efectos
Uso humano Uso animal Desde la primer intención clínica del uso como vasoconstrictores
nasales de los agonistas de los adrenoceptores á 2 hasta la fecha, éstos
Azopexol fármacos han ido aumentando su campo de implicancias y abarcando
Clonidina nuevas especialidades. Es la anestesiología la que más se ha valido
Dexmedetomidina de ellos pues ha encontrado beneficios por su empleo en el pre, intra
Fadolminina* y posoperatorio, períodos en los que abundan las situaciones que ge-
Dopamina Guanabenz Detomidina neran estrés. El amortiguamiento de la actividad simpática, despro-
Epinefrina Guanetidina Medetomidina visto prácticamente de depresión respiratoria y posibilidades de
Norepinefrina Guanfacina Xylacina adicción, resulta de mucha utilidad en el transoperatorio ya que im-
Metil-dopa** pulsa la estabilización hemodinámica, el ahorro de agentes anestésicos
Mivazerol y opioides, además de la provisión de ansiolisis, sedación y analge-
Rilmenidina sia. Aunque discutidos, se les adjudican acciones protectoras sobre la
Tizanidina isquemia miocárdica perioperatoria en humanos, mientras que algu-
nos trabajos en animales han demostrado que limitan morfológica y
*Hasta recientemente denominada Radolmidina funcionalmente los efectos de la isquemia y del daño por trauma en el
**El agonista alfa-2 es su metabolito: alfa-metil-no repinefrina sistema nervioso. No cabe duda de que son muy beneficiosos como
ayudantes endovenosos en los pacientes que reciben bloqueos e in-
Fig. Nº 2: Agonistas receptores adrenérgicos alfa-2 cluso suministrados de manera conjunta con los anestésicos locales
y opioides en las distintas técnicas de anestesia regional. La bús- interpretación a la cadena de hechos íntimos que llevan a la seda-
queda de los adrenoceptores á 2 más selectivos va llevando al campo ción a partir del LC y los agonistas adrenérgicos á2.
de acciones hacia un horizonte donde pasen de ayudantes de otros El efecto sedante resultante que se ha propuesto es semejante al
agentes, a postularse como un nuevo concepto de la aplicación de la generado por las vías responsables de las etapas no REM del sueño
anestesia. Además abren una nueva posibilidad sobre la compren- fisiológico. Esta característica, por un lado, los diferencia de los
sión de los mecanismos de acción de los anestésicos generales de sedantes usados convencionalmente, que siguen vías GABAérgicas,
otros fármacos que no se clasifican como agonistas á 2 -etomidato, lo que puede explicar algunas cualidades de la sedación activa. El
meperidina- y se unen a los RAá2 provocando acciones que tienen seguimiento de la ruta fisiológica del sueño otorgaría a esta seda-
que ver con la anestesia (Fig. Nº 3). ción, por un lado, los mismos efectos reparadores de aquél, lo que
en las etapas de recuperación postoperatoria o internación en áreas
Acción sedante críticas puede acortar el período de recuperación y contrarrestar los
Los agonistas á2 producen sedación, hipnosis y ansiólisis, efec- efectos de la deprivación del sueño.
to que conocen los anestesiólogos mediante el empleo de la clonidina Las características sobresalientes de las sedación activa tal vez
y más recientemente, a partir de la dexmedetomidina. puedan ser mejor interpretadas si se tienen en cuenta las especula-
Los efectos sedantes de los agonistas á2 se caracterizan por per- ciones sobre mecanismos neuronales que han hecho Jones y Maze
mitir un paciente orientado y despertable dispuesto a responder a las [15]. El sistema noradrenérgico estaría relacionado con la modula-
indicaciones con lucidez, estado que podríamos definir como seda- ción cognitiva activa del despertar. La inhibición presináptica de la
ción activa. La menor vida media de eliminación de la dexmedeto- liberación de norepinefrina producida por los agonistas á 2 llevaría a
midina, aproximadamente 4 veces más corta, la hace un fármaco más un nivel reducido de despertar. Cuando el paciente es estimulado
útil cuando se requieren cambios más rápidos en la graduación de ese por un ruido, una orden, un golpe, habría un aumento transitorio de
estado, como lo es en la sedación posoperatoria y en las áreas de la secreción de norepinefrina que no pudiera ser contrarrestada por
cuidados intensivos, para posibilitar la evaluación neurológica o para el nivel de inhibición lograda con la dexmedetomidina, por ejemplo.
la aplicación de medidas terapéuticas (maniobras fisioterapéuticas, Al cesar la estimulación, concomitantemente bajarían los niveles de
placas de tórax inspiradas, etc.). Lógicamente, en algunas circuns- norepinefrina y volvería a hacerse aparente la sedación del agonista
tancias, puede ser deseable un más lento despegue de la sedación y la á 2. Es probable también que estos cambios en las concentraciones
analgesia. En esos casos la clonidina presenta el mejor perfil de los del neurotransmisor sólo afecten a áreas restringidas del cerebro
agonistas á2, aunque resultará difícil ajustar su dosis más adecuada. necesarias para llevar a cabo una respuesta coherente, mientras que
en otras regiones del sistema nervioso no dejan de ser aparentes las
acciones del agonista a pesar de la estimulación.
Las acciones sedantes de los aRAá2 no son siempre buscadas.
Una línea de trabajo sobre analgesia espinal con la radolmidina tra-
ta de aprovechar sus características farmacocinéticas que le impedi-
rían el corrimiento hacia áreas centrales. De esta manera, la expresión
de la unión ligando-receptor sería la analgesia sin sedación.
Acción analgésica
El suministro de agonistas á 2 reduce el consumo de los fármacos
endovenosos usados para proveer anestesia y de los agentes
inhalatorios. Su combinación con éstos genera una interacción
farmacodinámica a nivel del SNC que lleva a la reducción de la con-
centración anestésica mínima (CAM) del inhatorio y de las dosis re-
queridas de agentes anestésicos endovenosos, también alterarían el
Fig. Nº 3: Vida media de eliminación volumen de distribución del tiopental y su clearence, que sería provo-
cado por la disminución del gasto cardíaco y del flujo sanguíneo
Si bien aún falta aclarar totalmente el mecanismo íntimo de la regional, con la consiguiente mayor disponibilidad del anestésico y
acción sedante, hipnótica y ansiolítica, se sabe que en el mismo se menor requerimiento de dosis.
encuentra implicado -al menos- el Locus Coeruleus (LC). Se trata Existen también receptores á 2 en la médula espinal y en las estruc-
de un núcleo pequeño del tallo cerebral que recibe y envía conexio- turas periféricas del sistema nervioso. La función que desempeñan está
nes a través del cerebro de manera difusa y se ha reconocido como relacionada con el efecto analgésico de sus agonistas. La localización
un centro que regula el ciclo sueño-vigilia. El LC contiene la pobla- medular se extiende sobre la terminal de la neurona aferente primaria de
ción más grande de neuronas noradrenérgicas del sistema nervioso la vía nociceptiva la neurona de segundo orden, que recibe en el asta
central, las que sobre sus membranas tienen un gran número de re- dorsal la señal de aquella y en los ganglios de las cadena dorsal o ganglios
ceptores adrenérgicos á 2. espinales. Esta distribución cumple un rol importante en los mecanis-
Cuando los agonistas se unen a estos receptores las señales mos analgésicos endógenos y a través del suministro exógeno de
transmembrana resultantes activan la apertura de los canales agonistas á 2, en el tratamiento del dolor agudo y crónico. En la raíz de la
potásicos permitiendo su eflujo y cierran los canales cálcicos dispa- cadena ganglionar dorsal se ubican los cuerpos de las neuronas aferentes
rados por voltaje. Esta conductancia incrementada al potasio y dis- primarias y en su población de receptores á 2 se han identificado los
minuida para el calcio lleva a la hiperpolarización neuronal y a la primeros subtipos en el ser humano. Los á2B y á 2C se forman en los
caída de la liberación de norepinefrina respectivamente, atenuando cuerpos celulares y una parte migra hacia la extensión neuronal de la
la descarga de este centro por sus profusas terminales. Hay eviden- vía nociceptiva primaria, constituyendo allí los receptores á 2
cias de que el óxido nítrico activa las neuronas del LC mediante una presinápticos del asta dorsal medular. En la médula se distribuyen ex-
vía de conducción dependiente del GMP cíclico, dando una nueva clusivamente en la sustancia gris. La estimulación de estos receptores
por la NE desencadena en la inhibición de la transmisión de la señal

nociceptiva. A nivel de la terminal aferente primaria medular, transfor-
ma la permeabilidad de los canales cálcicos de complacientes a renuentes,
lo que dificulta la liberación del neurotransmisor de la señal dolorosa.
En la neurona de segundo orden el efecto es el aumento de la permeabi-
lidad de los canales potásicos que conducen a la hiperpolarización de
aquella, otro obstáculo para la transmisión normal del impulso doloro-
so. Por último, la estimulación de los receptores espinales aumenta la
concentración de acetilcolina (Ach) en la médula y el líquido
cefalorraquídeo. Este Ach estimula los receptores colinérgicos llevando
a un aumento de óxido nítrico. Este favorece la analgesia a través de
intermediar en procesos que incrementarían la secreción de NE, activa-
rían la ciclooxigenasa-2 y podría conducir a la liberación de glutamato,
con la consiguiente activación de los receptores N-Metil-D-Aspartato Fig. Nº 4: Relación entre el incremento de la dosis de agonista
(NMDA). a2 y la intensidad de los efectos
Así como la neurona aferente primaria nociceptiva tiene RAá 2 en la
terminal medular, también los posee en el extremo de origen de la señal. Dentro del rango terapéutico de suministro, la concentración
La ubicación periférica de los receptores se desprende de los abundan- plasmática del agonista estimula con menor intensidad a los receptores
tes trabajos de investigación que detectan la acción analgésica de los a2 y a1 vasculares, por lo que predominan los efectos simpaticolíticos
agonistas a ese nivel. Tanto en los bloqueos periféricos y plexuales, centrales y la tendencia a la vasodilatación periférica (abajo). Si la dosis
como en la administración intrarticular, la analgesia se acompaña de supera los rangos terapéuticos o se aplica rápidamente, la concentra-
cierta magnitud de efectos colaterales típicos: disminución de la fre- ción en plasma alcanzada ejerce un efecto predominante sobre los re-
cuencia cardíaca y presión arterial, además de sedación. La disponibili- ceptores periféricos y se manifiesta la vasoconstricción (arriba). Al cabo
dad de nuevos fármacos con variaciones de sus propiedades de unos minutos la presión arterial inicia una fase de descenso que a
físico-químicas que impidan una dispersión amplia en el organismo, tal dosis de mantenimiento terapéuticas se estabilizará bajo de un 20%
vez ayuden a disminuir estas complicaciones. La radolmidina y el viejo (aproximadamente) de sus niveles basales. Las condiciones previas
derivado de la clonidina -nunca comercializado- ST-91, tienen mayores del paciente pueden hacer variar este porcentaje. Si la presión basal
dificultades para atravesar las membranas y esto les ha abierto una es- se ha mantenido por la existencia de un tono simpático aumentado,
peranza para focalizar su interés en la aplicación medular y periférica. el descenso será más importante.
Sin embargo, ambos fármacos no previenen totalmente la presentación La disminución de las disponibilidades de NE que generan en la
de hipotensión. La afectación de la regulación de la presión arterial por unión sináptica, amortiguarán las señales de salida simpáticas cen-
los adrenoceptores á 2 se realiza en múltiples sitios, no escapando a ello trales, con las consecuencias de un tono vascular simpático menor. El
los centros medulares relacionados (Fig. Nº 4). balance simpático-parasimpático favorecerá entonces a este último.
El reseteo del umbral de disparo del sistema barorreflejo arterial a un
Efectos hemodinámicos nivel más bajo, permitirá una activación del mismo sobre cifras me-
Las acciones vasoconstrictoras y vasodilatadoras de los agonistas nores de presión arterial. El disparo tensional de los barorreceptores
á 2 usados clínicamente en anestesiología y medicina crítica parecen carotídeos y aórticos aferentarán sobre el núcleo del tracto solitario.
una lógica contrapuesta para el entendimiento de su mecanismo de Desde allí se excitarán vías parasimpáticas que provocan un descen-
acción. El anestesiólogo observará una menor variabilidad en la so de la frecuencia cardíaca. A la vez, se inhibirán las vías simpáticas
hemodinámica de su anestesia y otro tanto el terapista buscando la que van a comprometer fundamentalmente la inervación de la mus-
sedación particular que provocan. Pero si deciden hacer una carga de culatura vascular lisa y, en menor grado, disminuirán la frecuencia
estos agentes en un tiempo imprudentemente corto, notarán una res- cardíaca y el gasto cardíaco (Fig. Nº 5). Es decir que el componente
puesta bifásica de la presión arterial: primero hipertensión y luego parasimpático de este sistema llevará a la disminución de la frecuen-
hipotensión. ¿Cuál es la razón de esta secuencia de acciones? cia cardíaca y la consecuencia más importante de la inhibición sim-
Los receptores adrenérgicos á 2 se distribuyen ampliamente en el pática será la vasodilatación. Pero en situaciones en que estando este
organismo. En la vasculatura periférica, venosa y arterial, la unión sistema activado la homeostasis requiera de la estimulación simpáti-
ligando-receptor genera vasoconstricción, efecto que comparten con ca, a pesar de la acción de los agonistas á 2, será capaz de sobreponer-
los receptores á 1. Aunque la clonidina -y en mayor medida la se a la inhibición simpática. Este último punto, apenas aquí nombrado,
dexmedetomidina- tienen una selectividad dirigida especialmente a tiene una potencialidad muy interesante y es una característica rela-
los receptores á 1, el ingreso endovenoso de una masa alta del agente cionada a los mecanismos de acción de estos fármacos vinculada tam-
en poco tiempo desencadena una respuesta vasoconstrictora. Esta será bién otros efectos. Las dosis terapéuticas producirán a los 10 a 15
mediada preponderantemente por los receptores á 2 y en menor grado, minutos de iniciada un descenso de la frecuencia cardíaca. El mismo
por los á 1 observándose el lógico aumento de la presión arterial. Esta tendrá un rango dependiente de la dosis no pasando, en situaciones
razón es la que lleva a recomendar la titulación cuidadosa de las dosis habituales, de una disminución mayor al 25%. El efecto residual
de carga. posoperatorio reduce la presentación de taquicardia, con lo que la
estabilidad hemodinámica será más marcada también en este período.
males no se ha encontrado que ejerzan efectos sobre la contractilidad

miocárdica. La reducción del gasto cardíaco cuando se dan dosis bajas
se ha debido a la disminución de la FC y a dosis altas, al aumento de la
postcarga por lo vasoconstricción periférica señalada. Sin embargo un
amortiguamiento simpático es esperable que termine disminuyendo en
algún grado la contractilidad miocárdica. La titulación del efecto al punto
de lograr las cualidades sedantes, analgésicas y estabilizadoras nos in-
dicarán la dosificación más acorde a cada caso. Este objetivo, fácil de
alcanzar en la mayoría de los pacientes, hará que el miocardio enfrente
una menor precarga con un trabajo reducido y un mayor tiempo de per-
fusión por la disminución de la frecuencia cardíaca, en un organismo
donde las necesidades metabólicas estarán amortiguadas.
Relación dosis-efecto
¿Todos los efectos de los agonistas adrenérgicos á 2 se presentan
a la misma dosis? Hall, et al. realizaron estudios en voluntarios en
base a dosis bajas de clonidina y dexmedetomidina que generan anal-
gesia sin observarse efectos sobre la presión arterial ni frecuencia
cardíaca. Aun dosis más bajas pueden mostrar sedación significativa
sin analgesia. Tal vez la ausencia de patología agregada y de
Fig. Nº 5: Mecanismo propuesto para explicar la acción de los interacciones con otros fármacos, hecho que no es frecuente en la
agonistas alfa-2 sobre el sistema cardiovascular práctica clínica, hayan permitido la objetivación de esta relación do-
sis/efecto como se muestra en el gráfico. Sin embargo, es convenien-
te tener presente estas observaciones, pues en algunas situaciones
especiales puede buscarse tal secuencia (Fig. Nº 7).
Fig. Nº 6: Relación entre el incremento de la dosis de infusión del

agonista a2 y las variaciones de la presión arterial y la frecuencia
cardíaca
Se esquematiza un descenso relativamente estabilizado de la fre- Fig. Nº 7: Relación dosis-efectos

cuencia cardíaca y la variación de la presión en relación a la dosis sumi-
nistrada. El esquema se refiere al suministro endovenoso de un agente El logro de los efectos sedantes, analgésicos y hemodinámicos
a2 mediante una carga baja en un lapso mayor de 10 minutos y una hasta aquí señalados por el uso de agonistas á 2 no se acompaña de
infusión a dosis progresivamente aumentadas (Fig. Nº 6). depresión respiratoria, cualidad distintiva de estos agentes.
Las dosis importantes de agonistas á 2 pueden deprimir la conduc- Mucho es lo que conocemos sobre los receptores adrenérgicos á 2
ción aurículoventricular, prolongando el intervalo P-R. Esto alerta en el y sus fármacos agonistas. Es bastante aún lo que nos queda por sa-
tratamiento de pacientes añosos y en aquellos con P-R prolongado o ber. Esta síntesis sólo ha tratado de fundamentar farmacológicamente
que presenten bradicardia espontáneamente. Si se requiere aumentar la algunos de los usos más frecuentes que acercan al anestesiólogo clí-
frecuencia cardíaca, el suministro de atropina será la indicación. En ani- nico y al médico intensivista a esta interesante familia de agentes.
Bibliografía
1. Ahlquist RA. Study of adrenotropic receptors. Am J Physiol. Redefining Sedation, editado por Maze M, Morrison P. The
153: 586-600. 1948. Royal Society of Medicine Press Limited, p.24. 1998.
2. Bischoff P, Mahlstedt D, Blanc I, et al. Quantitative 18. McSPI-EUROPE Research Group Perioperative
topographical electroencephalographic analysis after Sympatholysis: beneficial effects of the alpha-2 adrenoceptor
intravenous clonidine in healthy male vomunteers. Anesth agonist mivazerol on hemodynamic stability and myocardial
Analg. 86: 202-7. 1998. ischemia. Anesthesiology. 86: 346-63. 1997.
3. Chan CK, Head GA. Relative importance of central 19. Mitrovic V, Patyna W, Huting J, Schlepper M. Hemodynamic
imidazoline receptors for the antihypertensive effects of and neurohumoral effects of moxonidine in patients with
moxonidine and rilmenidine. J Hypertens. 14: 855-864. 1996. essential hypertension. Cardiovasc Drugs Ther. 5: 967-972.
4. Correas Sales C, Rabin BC, Maze M. A hypnotic response to 1991.
dexmedetomidine, an alpha-2 agonist, is mediated in the locus 20. Nelson L, Lu J, Guo T, et al. The á2-adrenoceptor agonist
coeruleus. Anesthesiology. 76: 948-52. 1992. dexmedetomidine converges on an endogenous sleep-
5. Correas Sales C, Reid K, Maze M. Pertussis toxin mediated promoting pathway to exert its sedative effects.
ribosylation of G proteins blocks the hypnotic response to an Anesthesiology. 98: 428-36. 2003.
alpha-2 agonist in the locus coeruleus of the rat. Pharmacol 21. Olivier JP, Christen MO, Schafer SG. Moxonidine: a second
Biochem Behavior. 43:723-7. 1992. generation of centrally acting drugs. An appraisal of clinical
6. Coughlan MG, Lee JG, Bosnjak ZJ, et al. Direct coronary and experience. J Cardiovasc Pharmacol. 20:S31-S36. 1992.
cerebral vascular responses to dexmedetomidine. Significance 22. Panfilov V, Morris AD, Donnelly R, Reid JL. Comparative
of endogenous nitric oxide syntesis. Anesthesiology. 77: 998- effects of rilmenidine and atenolol on test of autonomic
1006. 1992. function and mental and dynamic exercise in patients with
7. Coull JT, Middleton HC, Robbins TW, et al. Clonidine and essential hypertension. J Cardiovasc Pharmacol. 26:S44-S47.
diazepam have differential effects on tests of attention and 1995.
learning. Psycopharmacol (Berl). 120: 322-32. 1995. 23. Paton W, Vizi E. The inhibitory action of noradrenaline and
8. Davies DS, Wing LMH, Reid JL, at al. Pharmacokinetic and adrenaline on acetylcholine output by guinea-pig ileum
concentration-effect relationships of intravenous and oral longitudinal muscle strip. Brit J Pharmacol. 35: 10-28. 1969.
clonidine. Clin Pharmacol Ther. 21: 593-601. 1977. 24. Pillion G, Fevrier B, Codis P, Schutz D. Long-term control of
9. Doze VA, Chen BX, Tinklenberg JA, et al. Pertussis toxin blood pressure by rilmenidine in high-risk populations. Am J
and 4-aminopyridine differentially affect the hypnotic- Cardiol. 74: 58A-65A. 1994.
anesthetic action of dexmedetomidine and pentobarbital. 25. Prichard BNC, Graham BR. Effective antihypertensive
Anesthesiology. 73: 304-7. 1990. therapy: blood pressure control with moxonidine. J Cardiovasc
10. Eason MG, Kurose BD, Holt JR, et al. Simultaneous coupling Pharmacol. 27: S38-S48. 1996.
of alpha-2 adrenergic receptors to two G-proteins with 26. Saunders C, Limbird L. Localization adn trafficking of á2-
opposing effects: subtype-selective coupling of alpha-2C10, adrenergic receptor subtypes in cells and tissues. Pharmacol
alpha-2C4, and alpha-2C2 adrenergic receptorss to Gi and Ther. 84: 193-205. 1999.
Gs. J Biol Chem. 267: 15795-801. 1992. 27. Trimarco B, Morisco C, Sarno D, Tovino G. Rilmenidine in
11. Eason MG, Liggett S. Chimeric mutagenesis of putative G- patients with left ventricular hypertrophy: beyond the
protein coupled domains of the á2A-adrenergic receptor. J Biol reduction of left ventricular mass. J Cardiovasc Pharmacol.
Chem. 271: 12826-32. 1996. 26: S29-S33. 1995.
12. Hall JE, Ulrich TD, Barney JA, et al. Sedative, amnestic, and 28. Van Zwieten PA. Modulation of sympathetic outflow by
analgesic properties of small-dose desmedetomidine infusions. centrally acting antihypertensive drugs. Cardiovasc Drugs
Anesth. Analg. 90: 699-705. 2000. Ther. 10 (suppl. 1): 283-289. 1996.
13. Hall JE, Uhrich TD, Ebert TJ. Sedative, analgesic and 29. Vickery RG, Sheridan BC, Segal IS, et al. Anesthetic and
cognitive effects of clonidine infusions in human. Brit J hemodynamic effects of the stereoisomers of medetomidine,
Anaesth. 86: 5-11. 2001. an alpha 2-adrenergic agonist, in halothane-anesthetized dogs.
14. Isom LL, Limbird LE. What happens next? A hypotesis Anest Analg. 67: 611-5. 1988.
linking the biochemical and electrophysiological sequelae of 30. Virtanen R. Pharmacological profiles of medetomidine and
alpha-2 adrenergic receptor occupancy with the diverse its antagonist, atipamezole. Acta Vet Scand Suppl. 85: 29-
receptor-mediated physiological effects. En: Limbird LE (ed). 37. 1989.
The Alpha-2 Adrenergic Receptors. Clifton, New Jersey, 31. Vulliemoz Y, Whittington RA, Virag L. The nitric oxide-
Humana Press. 323-63. 1988. cGMP system of the Locus Coeruleus and the hynotic action
15. Jones MEP, Coull JT, Egan TD, Maze M. Are subjects more of alpha-2 adrenergic agonists. Brain Research. 849: 169-74.
easily aroused during sedation with the á 2-agonist, 1999.
dexmedetomidine? Anaesthetic Research Society 2000 32. Wajima Z, Yoshikawa T, Ogura A, et al. Oral tizanidine, an
Meeting. Brit J Anaesth. 324. 2002. alpha 2-adrenoceptor agonist, reduces the minimal alveolar
16. Jones MEP, Maze M. Can we characterize the central nervous concetration of sevoflurane in human adults. Anesth Analg.
system actions of alpha 2-adrenergicagonists? Brit J Anaesth. 95: 393-6. 2002.
86: 1-3. 2001. 33. Yu A, Frishman WH. Imidazoline receptor agonist drugs: a
17. Mantz J, Singer M. Importance of patient orientation and new approach to the treatment of systemic hypertension. J
rousability as component of intensive care unit sedation. En: Clin Pharmacol. 36: 98-111. 1996.
Capítulo 8
Farmacología de los Antagonistas Muscarínicos
Regina Gualco
Introducción
Durante milenios se han empleado extractos de plantas
solanáceas como Duboisia, Atropa, Datura, muy ricos en alcaloides
activos. La reina egipcia Cleopatra embellecía sus ojos con el teñi-
do de los párpados conjuntamente con la instilación de un extracto
de belladona (Atropa belladona) que le producía una midriasis (di-
latación del iris) que los hacía parecer más grandes. La atropina fue
aislada por primera vez por Mein en 1831 y sus efectos fueron estu-
diados principalmente durante la segunda mitad del siglo XIX.
La atropina es una droga anticolinérgica natural compuesta por áci-
do trópico y tropina, una base orgánica compleja con un enlace éster.
Parecida a la acetilcolina, las drogas anticolinérgicas se combinan con
los receptores muscarínicos por medio de un lugar catiónico. Las dro-
gas anticolinérgicas compiten con la acetilcolina en los receptores
muscarínicos, localizados primariamente en el corazón, glándulas
salivales y músculos lisos del tracto gastrointestinal y genitourinario.
Fig. Nº 1: Estructura molecular de atropina y escopolamina,
Los agentes anticolinérgicos, son fármacos que antagonizan las accio-
alcaloides naturales de acción antimuscarínica inespecífica
nes de la acetilcolina (Ach), produciendo a dosis terapéuticas, bloqueo
de los receptores muscarínicos, con escaso o nulo bloqueo de los efec- Derivados sintéticos
tos de la Ach sobre los receptores nicotínicos. Los fármacos antimuscarínicos de síntesis son de estructura quí-
La atropina es un fármaco capaz de bloquear la acción del siste- mica diversa, casi todos son ésteres con una porción aromática en
ma parasimpático gracias a dos características farmacodinámicas su molécula. Entre los semisintéticos se destacan el ipratropio y el
que son importantes: oxitropio, derivados de la atropina y la escopolamina respectiva-
• Su afinidad por los receptores muscarínicos es mayor que la mente, ambos derivados de nitrógeno cuaternario.
de la acetilcolina. Por lo tanto, la atropina va a competir con La existencia de un nitrógeno terciario o cuaternario condiciona
la acetilcolina endógena por ocupar estos receptores y es la diferencias farmacocinéticas en la potencia y en su acción ganglionar.
atropina quien los va a ocupar. La atropina tiene afinidad es- Entre los fármacos con nitrógeno terciario podemos citar diciclomina,
pecífica por los receptores muscarínicos, no tiene afinidad pirenzepina, telenzepina, ciclopentolato, homatropina, tropicamida,
por los receptores nicotínicos, ni neuronales, ni musculares. etc. Fármacos usados como antiparkinsonianos son el benzhexol,
• La atropina sólo se une a los receptores muscarínicos, pero biperideno, bornaprina, prociclidina y trihexifenidilo.
ella no puede estimularlos ya que carece de actividad intrín- Entre aquellos con nitrógeno cuaternario se destacan el bromuro
seca (actividad intrínseca igual a 0) por lo tanto la molécula de clidinio, pinaverio, butilescopolamina, isopropamida, etc. [2].
de atropina en sí misma no tiene ningún efecto en los órga-
nos inervados por el parasimpático. Los efectos que noso- Farmacodinamia
tros observamos son consecuencia de que la atropina, al Las drogas anticolinérgicas actúan como antagonistas competiti-
unirse a los receptores muscarínicos impide la acción de los vos en los receptores colinérgicos muscarínicos, previniendo el acceso
de la acetilcolina en esos receptores. de la acetilcolina. Esta interacción no produce los normales cambios en
La inhibición parasimpática de la atropina da lugar a efectos la membrana celular que son vistos con la acetilcolina. Los efectos de
terapéuticamente útiles, aunque su relativa inespecificidad en los re- las drogas anticolinérgicas pueden ser superados por el aumento de la
ceptores muscarínicos es causa frecuente de efectos colaterales inde- concentración local de acetilcolina en el receptor muscarínico.
seables [1]. Hay diferencias entre la potencia de las drogas anticolonérgicas
(atropina, escopolamina, y glicopirrolato), que pueden ser explica-
Alcaloides naturales das por las subclases de receptores muscarínicos colinérgicos (M-1,
La atropina (dl-hiosciamina) es un alcaloide presente en Atropa M-2, M-3) y por la variación en la sensibilidad de los diferentes
belladona y Datura stramonium; químicamente es el éster racémico receptores colinérgicos. Por ejemplo los efectos de la atropina en el
de la tropina y el ácido trópico. El componente farmacológicamente corazón, músculos lisos bronquiales y tracto gastrointestinal son
activo es la forma ele. La escopolamina, alcaloide extraído de mayores que con la escopolamina. Estos receptores tienen la capa-
Hyocyanmus niger, es el éster de la escopina y el ácido trópico. La cidad de regular varios sistemas efectores en las células, así por ejem-
pequeña diferencia química entre ambas, un grupo epoxi (Fig. Nº 1), plo la estimulación de los Receptores M1-M3 producen hidrólisis de
es suficiente como para determinar algunas diferencias en su acción, los fosfoinositidos y la movilización de Ca iónico intracelular por la
especialmente a nivel del SNC [2]. activación de la proteína G de la fosfolipasa C. Los receptores M2 re-
gulan los canales iónicos (por ejemplo la movilización de K+ en las 8º Supresión de los movimientos gastrointestinales
fibras auriculares cardíacas) e inhibiendo la enzima adenilcidasa, por 9º Inhibición de las secreciones gástricas
acción de una proteína G totalmente distinta a la utilizada por los Re-
La presencia del síndrome anticolinérgico central parece estre-
ceptores M1-M3 [1;3].
chamente relacionado con la concentración plasmática de la atropina,
siendo más frecuente en pacientes gerontes.
M1 Neuronas y nervios terminales
Datos farmacocinéticos de la atropina
M2 Corazón, músculo liso, administrada por vía intravenosa
neuronas, nervios terminales.
Comienzo del efecto: 40 segundos a 2 minutos.
Glándulas Exócrinas, músculo liso, Vida media de eliminación: 140 min. - 160 min.
M3
neuronas, nervios terminales. Duración de acción: 30 min. - 60 min.
Cuadro Nº 1: Distribución de receptores muscarínicos La respuesta de la atropina es edad dependiente, siendo bien
conocida la necesidad de dosis mayores para aumentar la frecuencia
La Tabla Nº 1 compara los efectos de las drogas anticolinérgicas
cardíaca en pacientes jóvenes y gerontes, aunque en estos últimos el
y ayuda a diferenciar sus respectivos usos clínicos.
clearance de atropina está disminuido, lo que implica una prolonga-
ción de la vida media de eliminación.
Farmacocinética En los niños menores de 2 años, comparándolos con niños ma-
La absorción es rápida desde el tracto gastrointestinal; localmen-
yores, el clearance no varía, pero debido a que tienen un volumen de
te se absorben en superficies mucosas. Los derivados cuaternarios
distribución mayor, la vida media de eliminación es prolongada [4].
(ipratropio, clidinio) son pobremente absorbidos después de una do-
sis oral.
Propiedades farmacológicas de los antimuscarínicos
La atropina es degradada por hidrólisis enzimática produciendo
Las medicaciones anticolinérgicas tienen múltiples usos, sin em-
ácido trópico y tropina, aunque un porcentaje de la dosis administra-
bargo su uso primario es frecuentemente en el período perioperatorio.
da es eliminada por los riñones sin sufrir cambios. El clearance renal
Los efectos comparativos de las drogas anticolinérgicas se exponen
de atropina es flujo dependiente. El 80% de la droga se elimina por
en la Tabla Nº 1. Los mayores usos clínicos de las drogas
los riñones en las primeras 8 horas, el resto durante las primeras 24
anticolinérgicas son:
horas. Se une a las proteínas plasmáticas en un 50%.
La atropina, por ser un compuesto de amonio terciario, tiene • Medicación preoperatoria
capacidad para atravesar la barrera hematoencefálica, produciendo • Tratamiento de reflejos vagales
pseudoestimulación o depresión del SNC, dependiendo de las dosis • La reversión de los bloqueantes neuromusculares no
administradas. La atropina ejerce un bloqueo de funciones depen- despolarizantes, para prevenir los efectos colinérgicos
dientes de receptores muscarínicos que es característica y sigue una muscarínicos
secuencia dosis dependiente. El primer efecto en aparecer a dosis La atropina casi no tiene efectos detectables sobre el SNC en
bajas de atropina es la inhibición de la secreción salival y las dosis clínicas. En contraste, escopolamina tiene efectos centrales
secreciones gástricas se suprimen a concentraciones muy elevadas. prominentes en dosis terapéuticas bajas. La base de esta diferencia
La siguiente es la secuencia de aparición de efectos atropínicos a parece estar en que la escopolamina tiene una mayor permeabilidad
medida que se incrementa la dosis. sobre la barrera hematoencefálica. Así entonces, la atropina se usa
1º Inhibición de la secreción salival preferentemente para muchos propósitos en los que se desea evitar
2º Disminución de las secreciones bronquiales efectos sedantes [5].
3º Relajación del músculo liso vascular
4º Efectos cardíacos Acciones cardiovasculares
5º Midriasis El efecto principal buscado durante la emergencia o la anestesia
6º Visión borrosa de la atropina en el corazón es la alteración de la frecuencia. Aunque
7º Inhibición de la micción la respuesta dominante es la taquicardia, la frecuencia cardíaca a
menudo disminuye con dosis clínicas promedio (0.4 a 0.6 mg).
Aumento Relajación Midriasis Disminución

Sedación Antisialagogo
frecuencia cardíaca músculo liso Cicloplegia Secreción H+ Gástrica
Atropina + + +++ ++ + +
Glicopirrolato o ++ ++ ++ o +
Escopolamina +++ +++ + + +++ +
(o = no, + = leve, ++ = moderado, +++ = marcado)
Tabla Nº 1: Efectos de las drogas anticolinérgicas

Capítulo 8 - Farmacología de los Antagonistas Muscarínicos 125
Los antecedentes sugieren que esta disminución leve de la fre- Tanto atropina como escopolamina inhiben las secreciones
cuencia se produce por bloqueo de los receptores M1 en las neuronas nasales, de faringe, boca y bronquios; por lo tanto, se usan en
postganglionares parasimpáticas, cuya función es inhibir la libera- preanestesia. Su uso actual esta en revisión [6].
ción de acetilcolina; el bloqueo M1 desinhibiría esta liberación.
Dosis mayores de atropina inducen taquicardia bloqueando los Acción sobre el SNC
efectos vagales sobre los receptores M2 en el nodo sinusal marcapaso. En dosis terapéuticas (0.5 a 1.0 mg), la atropina produce exci-
En el ECG se puede apreciar como un acortamiento del espacio PR. tación vagal suave por estimulación de la médula y de centros supe-
La frecuencia cardíaca en un sujeto joven al que se le aplican 2 mg riores. La escopolamina, en tanto, produce amnesia, fatiga y euforia
de atropina intramuscular, aumenta entre 35 y 40 latidos por minu- en algunas personas. En dosis elevadas la atropina y la escopolamina
to. En el niño y el anciano, dado que tienen una mayor y menor producen irritabilidad, desorientación, alucinaciones, delirio. Sin
respuesta vagal respectivamente, las respuestas cardíacas a igual embargo, en algunas personas, sobredosis de escopolamina pueden
dosis de atropina que en el adulto son diferentes. La atropina se usa inducir somnolencia, fatiga y amnesia.
frecuentemente para el tratamiento de los reflejos que producen El glicopirrolato es normalmente el antisialagogo de elección
bradicardia intraoperatoria. La atropina a dosis de 15 a 70 mcg/Kg cuando no se desea sedación.
IV, produce un aumento de la frecuencia cardíaca, por antagonizar El trihexifenidilo, que es un anticolinérgico con pocos efectos
los efectos de la acetilcolina en el nodo sinusal [2]. periféricos y una mayor acción a nivel central se indica en el mal de
Los efectos de la atropina son visualizados en el ECG por el acorta- Parkinson: los anticolinérgicos a nivel central, y en dosis terapéuti-
miento del intervalo PR. El grado de control que el nervio vago tiene cas produce una disminución del temblor muscular de la enfermedad
sobre el nodo sinusal puede ser estimado por el máximo aumento de la de Parkinson. Esto ocurre porque en los ganglios básales del cerebro
frecuencia cardíaca producido por la administración de atropina. hay actividad de neuronas dopaminérgica que son inhibitorias, al
Con bajas dosis de escopolamina (0.1 a 0.2 mg) el enlentecimiento mismo tiempo existen neuronas colinérgicas que son excitatorias. En
cardíaco es mayor que con atropina. Con dosis mayores, se observa el individuo normal existe un balance entre estas dos actividades,
inicialmente una cardioaceleración pero tiene poca duración y antes excitatorio e inhibitorio. En la enfermedad de Parkinson hay un
de 30 minutos la frecuencia vuelve al valor normal o bien se obser- desbalance entre estas dos actividades ya que hay destrucción de
va bradicardia. neuronas dopaminérgicas. Antiguamente, el Parkinson se trató con
Con dosis terapéuticas la atropina tiene poco efecto sobre la anticolinérgicos para disminuir el predominio de la actividad
tensión arterial, sin embargo, con dosis tóxicas (por encima 2 mg) colinérgica. Actualmente el tratamiento básico de la enfermedad de
puede existir disminución de la tensión arterial por acortamiento Parkinson es con agonistas dopaminérgicos o con precursores de la
del tiempo de llenado diastólico. Cuando se da atropina en dosis dopamina como la L-Dopa y los fármacos anticolinérgicos sintéticos
habituales, no hay efecto significativo ni constante sobre la presión sólo se utilizan como coadyuvantes o cuando ha fracasado la terapia
arterial. Esto se explica ya que los lechos vasculares que poseen con L-dopa [2;6].
inervación parasimpática son escasos.
La atropina no tiene efecto significante sobre los vasos Acción sobre el ojo
periféricos, a dosis terapéuticas, con dosis mayores puede hacerse Recordemos que el cuerpo ciliar está compuesto por un epitelio que
evidente enrojecimiento facial. Las dosis altas pueden producir secreta humor acuoso y por el músculo ciliar que controla la acomoda-
vasodilatación en áreas cutáneas, originando rubor y calor a través ción, regulando la convexidad del cristalino, lo que permite el enfoque
de mecanismos aún no esclarecidos [5]. de los objetos. Las variaciones del estado contráctil del músculo del
esfínter del iris, a su vez, dará origen a la miosis y a la midriasis.
Acción sobre el tracto respiratorio Por instilación conjuntival o administración sistémica las dro-
La atropina inhibe las secreciones bucales, faringeas y bronquiales, gas atropínicas bloquean las respuestas a la estimulación colinérgica
y en suma la musculatura lisa-bronquial es relajada. Disminuye la resis- del esfínter muscular del iris y del músculo ciliar (ambos poseen
tencia de las vías aéreas y aumenta el espacio muerto anatómico y fisio- receptor M3), dilatando la pupila (midriasis) y paralizando la aco-
lógico. Disminuye la incidencia de laringoespasmo durante la inducción modación (cicloplejía), con la consecuente aparición de fotofobia y
anestésica, al parecer por disminución de las secreciones traqueo-bron- visión borrosa.
quiales. Sin embargo la depresión de la secreción mucosa y la inhibi- Estos efectos pueden ocurrir por administración local o sistémica.
ción de la depuración mucociliar son efectos colaterales indeseables en Sin embargo, dosis convencionales de atropina (0,6 mg) tienen poco
pacientes con patología respiratoria. La dosificación debe ser cuidado- efecto ocular. Igual dosis de escopolamina causa una marcada
sa para evitar que el esputo aumente mucho su viscosidad al punto que midriasis y cicloplejía.
resulte dificultosa su expulsión. La aplicación local de atropina produce efectos que duran de 7 a
Para ciertos tipos de asma se utiliza por su acción tópica el 10 días. Esto hace que su uso oftalmológico sea poco práctico. Sin
bromuro de ipratropio. embargo, se usa en niños con esotropía de acomodación y para rom-
Los antimuscarínicos tienen mejor resultado en el tratamiento per adherencias (sinequias) entre el iris y el cristalino, mediante su-
de la enfermedad obstructiva pulmonar crónica. Son fármacos cesivas miosis (pilocarpina) y midriasis.
broncodilatadores. Se usa el bromuro de ipratropio, este fármaco Las drogas antimuscarinica como atropina y derivados,
tiene acción selectiva a nivel bronquial, siempre y cuando sea admi- antidepresivos tricíclicos, antisicóticos y antihistamínicos H1, pue-
nistrado por vía tópica (inhalatoria o nebulización). Este es un fár- den precipitar incrementos peligrosos de la presión intraocular en
maco con un nitrógeno cuaternario, y está ionizado, es decir si uno pacientes con glaucoma de ángulo estrecho o cerrado, o con predis-
lo da por vía inhalatoria, este no pasará de los alvéolos y tendrá sólo posición anatómica a éste. No hay contraindicación para pacientes
efecto bronquial con la introducción del Ipratropio (ver capítulo de con glaucoma de ángulo abierto.
broncodilatadores). Disminuye la parte acuosa de las secreciones La atropina bloquea las respuestas del músculo esfínter del iris
mucosas y produce broncodilatación, pero no altera el movimiento y del músculo ciliar, a la estimulación colinérgica, por lo tanto pro-
de los cilios en el epitelio bronquial. duce midriasis, cicloplejia, fotofobia. El cristalino se fija por la vi-
sión lejana. No hay reflejo fotomotor ni de la convergencia. Estos En niños, dosis moderadas de alcaloides de Atropa belladona
efectos son más evidentes con la administración local y de duración pueden inducir una fiebre atropínica, en la cual la temperatura pue-
considerable, hasta 7-12 días [4]. de llegar hasta los 43 °C o más [11].
Administrada por vía sistémicas tiene poco efecto sobre la PIO,
excepto en pacientes con glaucoma de ángulo cerrado, en quienes el Reacciones adversas
aumento de la PIO puede presentarse en forma brusca, debido a que La atropina puede causar un síndrome central anticolinérgico, que
el iris queda aprisionado en el ángulo anterior de la cámara, se caracteriza por una progresión de síntomas desde la desazón y aluci-
dificultándose el drenaje del humor acuoso. El reflejo oculocardíaco naciones hasta la sedación e inconsciencia. Este síndrome es mucho
es trigémino-vagal, por lo que la atropina puede inhibirlo, efecto más probable con la escopolamina que con la atropina. La fisostigmina,
que justificaría su uso en cirugía estrabológica [7]. es una droga anticolinesterásica capaz de cruzar la barrera hemato-
Para propósitos diagnósticos en el examen clínico de fondo de ojo encefálica, usándose en el tratamiento de este síndrome [2].
y en algunos procedimientos quirúrgicos, es deseable aumentar al máxi-
mo posible el diámetro de la pupila para inspeccionar visualmente el Su uso en anestesiología
cristalino y la retina. Los fármacos de elección usados en estas manio- Los agentes anticolinérgicos, se han utilizado en una amplia va-
bras son atropina, escopolamina, homatropina, ciclopentolato y riedad de trastornos clínicos, fundamentalmente para aliviar los efec-
tropicamida, solos o en combinación con agonistas α adrenérgicos. tos de la actividad parasimpática.
Resumiendo, los antimuscarínicos tienen indicación para su uso La principal limitación en el uso de estos fármacos es la dificul-
en la exploración del cristalino, fondo de ojo, iritis aguda, iridociclitis tad para lograr las respuestas terapéuticas deseadas sin efectos co-
(proceso inflamatorio del iris y del cuerpo ciliar), en la queratitis, laterales concomitantes que, por lo general, no son graves, pero sí lo
coroiditis y en el posoperatorio de cataratas, además de lo señalado suficientemente molestos para el paciente, sobre todo cuando ellos
anteriormente [8]. deben ser administrados por tiempo prolongado.
Con el descubrimiento de los distintos receptores muscarínicos, se
Acción sobre el aparato gastrointestinal cree que en los próximos años, se contará con agentes anticolinérgicos
Inhiben la secreción salival y dejan la boca seca (xerostomía), más selectivos.
dificultando la deglución y el habla. Se utilizan como agentes Se utiliza o se utilizaba casi de rutina antes de la administración
antiespasmódicos y afectan el tono y la motilidad. También inhiben de un anestésico, fundamentalmente para inhibir la salivación y dis-
la secreción gástrica, pero en el caso de atropina, a concentraciones minuir las secreciones del tracto respiratorio, aprovechando además
que inducen efectos indeseables sobre otros sistemas. Los efectos su acción broncodilatadora. El uso creciente de anestésicos relati-
son mayores sobre el intestino delgado que sobre el estómago. Para vamente no irritantes ha hecho que en la actualidad haya disminuido
evitar los efectos indeseables de la atropina, se han sintetizado su uso [11].
fármacos de mayor especificidad. En realidad, el uso de la atropina está basado en un número só-
Un fármaco de reciente desarrollo, la pirenzepina, puede reducir el lido de indicaciones clínicas, actualmente motivo de grandes con-
volumen gástrico y la secreción de pepsina a dosis que producen efec- troversias [7;8].
tos adversos mínimos, siendo el más común la xerostomía. La
- El manejo seguro de las vías aéreas en pacientes pediátricos
pirenzepina exhibe una acción más preferente por el subtipo M1 de re-
no entubados se dificulta por la presencia de secreciones
ceptores muscarínicos y puesto que las células parietales de la mucosa
copiosas en las vías aéreas.
gástrica, secretoras del ácido gástrico, no presentan especial afinidad
- El uso de ciertos anestésicos pueden resultar en un aumento
(M3) por este fármaco, se piensa que la acción antisecretora de
de las secreciones y disminución de la frecuencia cardíaca.
pirenzepina se ejerce a nivel de neuronas postganglionares situados en
- La bradicardia refleja mediada por el parasimpático, desen-
el plexo mientérico. La atropina ejerce una acción antiespasmódica so-
cadenada tras el uso de dosis de succinilcolina, manipula-
bre la vesícula y ductos biliares. Sin embargo, este efecto es insuficiente
ción de las vías aéreas, tracción de los músculos oculares y
en el tratamiento de los cólicos biliares [8;9].
de las vísceras.
- El recién nacido y los lactantes son especialmente propensos a
Útero
desencadenar bradicardia refleja, a lo que se le suma el potente
La atropina se sabe que cruza la placenta. Sin embargo, no pa-
efecto vagatolítico de la Hipoxia, sobre el nodo sinoauricular y
rece tener efectos significantes sobre la frecuencia cardíaca. La
como el recién nacido tiene su volumen cardíaco fijo, la
atropina es clasificada como una droga de categoría C en el embara-
bradicardia puede desembocar en falta cardíaca [11].
zo. La atropina y la escopolamina no tienen efectos significativos
sobre el útero humano. El músculo uterino es inervado por fibras Sin embargo, a pesar de todos estos fundamentos, para su uso,
parasimpáticas pero el efecto de impulsos colinérgicos sobre la con- ¿por qué la atropina no debería ser usada en todos los pacientes
tractilidad uterina es variable [2]. sometidos a anestesia general?
Hay un número relativamente amplio de situaciones clínicas que
Glándulas sudoríparas y temperatura contraindican el uso de la atropina, por ej., enfermedades cardíacas
Una dosis pequeña de atropina inhibe la actividad de las glán- estenosantes, adenoma de próstata, pacientes con glaucoma de án-
dulas sudoríparas, por lo que la piel se vuelve seca y caliente. La gulo estrecho, fiebre, trisomia del par 21.
inhibición de las glándulas sudoríparas puede ser lo suficiente como Si bien la atropina es frecuentemente usada para prevenir la
para aumentar la temperatura corporal, por lo tanto la supresión de bradicardia refleja, ella puede enlentecer un ritmo sinusal normal, pue-
la sudoración es sin duda el factor más importante en la producción de asociarse con disritmias atrial o nodal y/o disociación A-V, estos
de fiebre, más aún cuando la temperatura ambiente es elevada. Este disturbios generalmente desencadenados con dosis bajas de atropina.
aumento de la temperatura, sumado al efecto broncodilatador, au- Por ello se recomienda que antes de tratar farmacológicamente la
mento del espacio muerto, requiere un mayor volumen minuto para bradicardia, se debe tener en cuenta que ella puede estar desencade-
mantener la paciente con CO2 dentro de los límites normales [10]. nada por Hipoxia, siendo importante reevaluar el estado de ventila-
ción del paciente [5].
Capítulo 8 - Farmacología de los Antagonistas Muscarínicos 127
Históricamente el uso de agentes anestésicos irritantes de las 2o grado. Midriasis.

vías aéreas, con aumento de las secreciones orofaringeas, hacía que Visión borrosa (por cicloplejía).
los anticolinérgicos fueran la premedicación de rutina. Actualmente Perturbación de la acomodación visual.
con el uso de nuevos agentes inhalatorios, menos irritantes como el Anomalías de la conducción cardíaca.
Halotano, mejor manejo de las vías aéreas con intubación traqueal y 3er grado. Retención urinaria.
una adecuada profundidad anestésica, el uso de la atropina como Íleo adinámico.
antisialagogo ha disminuido. Además el espesamiento de las
secreciones traqueobronquiales y la disminución de la actividad Síndrome Anticolinérgico Central
mucociliar, favorece las microatalactasias [12]. 1er grado. Cambios de humor.
La disminución de la sudoración, altera la termoregulación normal Ataxia.
con un aumento, a veces dramático, de la temperatura corporal, que se Alteraciones de la marcha.
agrava con temperatura ambiente elevada. Esto sumado al efecto 2o grado. Distracciones frecuentes.
broncodilatador con aumento del espacio muerto anatómico y fisiológi- Déficit atencional.
co, la atropina hace que la ventilación minuto tenga que aumentarse Alteraciones de la memoria.
para mantener al paciente bajo condiciones de normocapnia. 3er grado. Desorientación.
El argumento fundamental en contra del uso rutinario de la Fabulación.
atropina en pacientes pediátricos, es el disbalance del tono autonó- Alucinaciones.
mico que se produce con el bloque colinérgico. La atropina enmas-
cara los parámetros clínicos para establecer el estado hemodinámico El segundo y tercer grado del síndrome de intoxicación
del paciente, como así también la profundidad anestésica. De modo anticolinérgica central se produce con dosis de alrededor de 5 mg.
que antes de administrar en forma rutinaria a todos los pacientes Otros fármacos como los antisicóticos, antidepresivos tricícliclos y
anestesiados, ellos deberán ser considerados en forma totalmente los antihistamínicos H1 pueden producir los síntomas descritos y, en
individual, debiéndose administrar profilácticamente en situaciones el caso de los ancianos, puede ser la base de un mal diagnostico de
específicas. Ello no quita que una jeringa con 1 mg de atropina esté demencia senil, usándose como «terapia» antisicóticos que agrava-
siempre, en la mesa de anestesia, al alcance del anestesiólogo, para rán aún más el cuadro de intoxicación. Dosis de 10 mg producen el
tratar cualquier eventualidad de urgencia [10]. coma en el adulto; en un niño, en cambio, esta dosis es mortal.
Existen centros que no usan atropina como premedicación, du- En el tratamiento de la intoxicación aguda por anticolinérgicos
rante la inducción anestésica, como tampoco antes de la administra- se realizan varios lavados gástricos, se administra un fármaco
ción de dosis de Succinilcolina, ellos justifican esta conducta colinérgico indirecto (que bloquean la enzima acetilcolinesterasa)
exponiendo que estos problemas son infrecuentes de ocurrir y son capaz de cruzar la barrera hematoencefálica, como el salicilato de
fácilmente tratados con dosis adecuadas de atropina por vía EV [13]. fisostigmina (o el metilsulfato de neostigmina, que no es tan efec-
En las cirugías estrabológicas, si bien hay escuelas que usan atropina, tivo), 1 a 4 mg IV. (0.5 mg en niños) cada 1 a 2 horas. En el caso de
otras consideran que la mejor actitud es la expectante y que en caso de presentarse convulsiones, se ha de utilizar diazepam IV, que supri-
que el reflejo oculocardiáco se presente, el cirujano debe abandonar la me la excitación central [17].
tracción hasta que la bradicardia refleja desencadenada se recupere [14].
Interacciones con drogas
Intoxicación atropínica La atropina puede interferir en la absorción de otras medicacio-
En la intoxicación atropínica se describe la aparición de dos nes desde el tracto gastrointestinal secundario a la disminución del
síndromes, el anticolinérgico periférico y el anticolinérgico cen- vaciado gástrico y motilidad gástrica. Los efectos antisialogogos de
tral. Éstos se pueden presentar en sucesión o ambos al mismo tiem- la atropina también se pueden acentuar cuando se usa con otras me-
po. A su vez, cada síndrome se divide en tres grados de severidad, dicaciones que tienen actividad anticolinérgica como los
los cuales dependen de la dosis de atropina [15;16]. antidepresivos tricíclicos, antisicóticos, algunos antihistamínicos y
drogas antiparkinsonianas [18].
Síndrome Anticolinérgico Periférico
1er grado. Xerostomía.Depresión secreciones bronquiales Conclusiones
y sudoríparas. El uso de las drogas anticolinérgicas en anestesiología está en
Hipotensión (de origen ganglionar). revisión.
Bibliografía
1. Steinfath M. Adrenoceptors in human heart disease. Current 10. Page, Curtis, Sutter y col. Farmacología integrada. 1º edición.
Opinion in Anaesthesiology. 8: 20-25. 1995. España: Harcourt Brace. 25: 566-579. 1998.
2. Goodman & Gilman’s: The Pharmacological Basis of 11. Motoyama D. Anesthesia for infants and children. Mosby Ed.
Therapeutics. 9º ed. Mcgraw-Gill, pág 1459-1485. 1996. pág. 85-92,168-171-292-299,435-437,822-827. 1990.
3. Smiley RM. Receptor Regulation: Impact on Pharmacology 12. Paladino M, Mercuriali A. Variaciones farmacocinéticas en
Response. Anesthesiology Clinics of North America. 12,1: 1. el geronte, en Paladino M y col. Farmacología Para
1994. Anestesiólogos e Intensivistas. Ed. Fundación Anestesiológica
4. Ritter K. Transmisión colinergica. En: Rang J, Dale, Ritter de Rosario. 42: 511-523. 2001.
K. Farmacología. Ed. Harcourt. 4º Edición. Madrid. 7 : 115- 13. Leipzig RM, Cumming RG, Tinetti ME. Drugs and falls in
146. 2000. older people: a systematic review and meta-analysis. I.
5. Kaplan JA. Cardiac Anesthesia. WB Sunders. Philadelphia. Psychotropic drugs. J Am Geriatr Soc. 47:30-39. 1999.
3º Ed. Cap. 32, p 1059. Cap. 36, p 1169. 1993. 14. Eskine RJ, Murphy. Effect of age on the sensitivity of upper
6. Stoelting R, Miller R. Basics of Anesthesia. 3º ed. Churchill airway. Br J Anaesth. 70: 374-375. 1993.
Livingstone. New York. 473-481. 1993. 15. Paladino M. Farmacología Clínica para anestesiólogos Ed,
7. Miller RD. Anestesia. Doyma Ed. Vol 1 432-437. 1993. FAAAAR. Buenos Aires. 1: 5-12. 1997.
8. Malgor R, Valsecia M. Farmacología del sistema autónomo; 16. Spero L. En: Kalant H, Roschhlau W. Principios de farmacología
en Farmacología Ed UNNE. Corrientes; sección 2: Cap 6. médica. Ed. Oxford. México DF. 15: 157-164. 2002.
Pág. 19-38. 2003. 17. Paton W. The principles of ganglionic Block Pharmacology.
9. Smiley RM. Receptor Regulation: Impact on Pharmacology 51: 112-117. 1995.
Response. Anesthesiology Clinics of North America. 12,1: 1. 18. Smith JW, Seidl LG, Cluff LG. Studies on the epidemiology
6. 1994. of adverse drug reactions V. Clinical factors influencing
susceptibility. Ann Intern Med. 65: 629-640. 1996.
Capítulo 9
Farmacología de la epilepsia
Laura Gabriela Díaz
Introducción
Las drogas antiepilépticas son utilizadas en el tratamiento metabólicas, errores congénitos del metabolismo, anoxia, fármacos,
de la epilepsia y otras patologías neurológicas o psiquiátricas, habi- abstinencia de drogas o alcohol. Cuando suponemos que la causa de
tualmente por largo tiempo y en ocasiones en forma combinada. Sus la epilepsia es un trastorno cerebral focal pero no conseguimos de-
acciones farmacológicas pueden provocar efectos adversos en los mostrarlo (EEG, RM) hablamos de epilepsia criptogénica (Tabla
distintos sistemas del organismo [1]. Dado los mecanismos de ac- Nº 1).
ción de las drogas antiepilépticas es esperable encontrar con fre-
cuencia esta toxicidad en el sistema nervioso central (SNC), dentro
del cual un segmento especialmente susceptible lo constituye la vía Crisis parciales Crisis generalizadas
visual y el sistema óculomotor [2;3;4]. Describimos a continuación
las más importantes complicaciones visuales asociadas al uso de
Crisis parciales simples Crisis de ausencia
drogas antiepilépticas.
Con síntomas motores
Conceptos clínicos básicos Focales sin progresión
No hay que confundir los términos epilepsia y crisis epiléptica.
Jacksonianas Típicas
Una crisis epiléptica es el resultado de una descarga neuronal cortical
Posturales Simple con trastorno
excesiva, que puede ser focal, generalizada o generalizarse secun-
Fonatorias de la consciencia
dariamente y que es seguida de manifestaciones clínicas, produciendo
Con automatismos
un trastorno autolimitado de la consciencia, comportamiento, emo-
Con componente
ción o cualquier función cortical, dependiendo de la localización y Con síntomas sensoriales
mioclónico
características de las descargas. Entendemos por epilepsia a aque- Somatosensoriales
Con componente tónico
lla enfermedad en la que las crisis epilépticas recurren en general Visuales
Con componente atónico
como resultado de una lesión cerebral estructural, en el seno de una Auditivas
Con componente
enfermedad sistémica o de forma idiopática o genética. Olfatorias
vegetativo
Gustativas
Clasificación Vértigo
Crisis: básicamente se diferencian dos tipos de crisis. Las crisis
parciales o focales se deben a descargas neuronales corticales loca- Con signos o síntomas
lizadas que producen una clínica también focal (v.g. alucinaciones vegetativos
visuales). Si las descargas se extienden al resto del cerebro habla-
mos de generalización secundaria (v.g. alucinaciones visuales que Con síntomas psíquicos
se siguen de una crisis de gran mal). Las crisis parciales se Fenómenos «deja»
subclasifican en crisis parciales simples cuando no hay alteración Miedo
de la consciencia, y crisis parciales complejas, cuando ésta si se
Atípicas
produce. Las crisis generalizadas tienen signos clínicos iniciales Crisis parciales complejas Crisis mioclónicas
que sugieren una implicación inicial y simultánea de ambos hemis- Con inicio parcial simple Crisis tónicas
ferios. Tras una crisis se pueden presentar fenómenos poscríticos, Con trastorno inicial de la Crisis tónico-clónicas
que se corresponden con una pérdida transitoria de la función del consciencia Crisis atónicas
área cerebral afectada. Por ejemplo, después de una crisis parcial
Espasmos infantiles
motora, la extremidad involucrada puede permanecer parética du- Crisis parciales con
rante minutos u horas (parálisis postictal de Todd). Así mismo, tras generalización secundaria
una crisis generalizada de gran mal el paciente permanecerá coma- Inicio como crisis
toso durante un rato hasta que se recupere la actividad normal de su parcial simple
corteza cerebral (período poscrítico), pues durante la crisis ésta su- Inicio como crisis parcial
fre los efectos del hipermetabolismo a la que se le somete (hipoxia compleja
relativa, acidosis, etc.).
Epilepsias: se habla de epilepsia primaria o idiopática cuando el
origen de las crisis es desconocido. Suelen tener predisposición genética Tabla Nº 1: Clasificación de las crisis epilépticas
y se creen que están debidas a alteraciones de neurotransmisores o de
receptores para éstos. Las epilepsias sintomáticas son aquellas debi-
das a lesiones intracraneales (tumores, infartos,etc.) o a alteraciones
Fisiopatología
Se consideran tres mecanismos que pueden producir una descarga traumatismo, siendo más frecuentes las recurrencias cuando la primera
epiléptica: disminución de los mecanismos inhibidores gabaérgicos, crisis acaeció entre el segundo día y las primeras dos semanas del trau-
aumento de los mecanismos excitadores mediados por ácido aspártico matismo. Un cuarto de los casos tendrán crisis refractarias a la terapia.
y glutámico y, finalmente, una alteración de la conducción
transmembrana de los iones sodio y calcio. Los fármacos antiepilépticos Ausencias típicas
deberían actuar sobre los mecanismos descritos. A pesar de que el me- La edad de inicio oscila entre los 3 y 12 años. Es una epilepsia
canismo de acción íntimo de los fármacos antiepilépticos (FAE) se des- ligada a factores genéticos. La clínica es inconfundible: se produce
conoce en la mayoría de los casos, en base a datos clínicos y de una alteración de la consciencia, con una pérdida de contacto (au-
experimentación podemos distinguir varios grupos. Aquéllos con ca- sencia) de pocos segundos de duración (10-12 segundos) cuyo ini-
pacidad de bloquear las descargas repetitivas mantenidas de alta cio y final son bruscos, repitiéndose muchas veces a lo largo del día.
frecuencia, mediante la inactivación de los canales de sodio depen- El EEG es típico: punta-onda a 3 Hz de inicio y final bruscos, que se
dientes de voltaje, tales como fenitoína y carbamacepina. Estas dro- facilita por la hiperventilación. Un 50% desaparecen 3 años tras el
gas serían activas en las crisis tónico-clónicas generalizadas y en comienzo, un 25% no desaparecen pero se hacen poco frecuentes, y
algunas formas de crisis parciales. Aquéllos con capacidad de blo- un 25% evolucionan hacia otro síndrome epiléptico. Son factores
quear las descargas repetitivas de alta frecuencia y aumentar la trans- de riesgo el sexo varón, la aparición después de los 8 años y la mala
misión sináptica gabaérgica, como son las benzodiazepinas, respuesta al tratamiento. Las pautas de antiepilépticos más útiles
fenobarbital y ácido valproico, actuando los dos primeros directamente son ácido valproico, ácido valproico con etosuximida y ácido
sobre el receptor de GABA. Serían activos sobre las crisis mioclónicas. valproico con lamotrigina. La etosuximida no es eficaz en el control
Los que bloquean la corriente de calcio por los canales T, como es el de otros tipos de crisis, por lo que dada la asociación posible de
caso de la etosuximida, que serían efectivos en las crisis de ausencia. ausencias y crisis generalizadas, muchos autores recomiendan
Otros mecanismos de acción de los FAE son el bloqueo de los valproato o lamotrigina.
mecanismos excitatorios (receptores NMDA/AMPA para glutamato
y aspartato), como la lamotrigina, o el aumento del tono gabaérgico Síndrome de West
mediante la inactivación «suicida» e irreversible de la enzima que Se inicia antes del año de edad (4-7 meses). La clínica típica
metaboliza el GABA, la GABA-transaminasa, como es el caso de consiste en espasmos en flexión, que afectan a cuello, tronco y miem-
la vigabatrina. bros. En un 20% de los casos sólo se producen espasmos en exten-
sión, siendo lo más frecuente que sean de ambos tipos. Al inicio son
Etiología de la epilepsia según la edad aislados, siendo posteriormente características las salvas de espas-
Es importante conocer la etiología de las crisis para cada grupo mos. El EEG es típico, con ondas lentas y puntas de gran amplitud,
de edad. La mayoría de las epilepsias idiopáticas comienzan antes con un trazado caótico y anárquico (hipsarritmia). El pronóstico es
de los 20 años. En la lactancia predominan la hipoxia perinatal, los malo, con retraso mental, y evolución a otros síndromes epilépticos
trastornos genéticos y las malformaciones como entidades causales, graves. El tratamiento se hace con ACTH, habiendo mostrado utili-
en la infancia y adolescencia las epilepsias idiopáticas, infecciones dad la vigabatrina y ácido valproico.
y traumatismos, en los adultos las secundarias a traumatismo
craneoencefálico, alcohol y tumores cerebrales, siguiendo un patrón Síndrome de Lennox-Gastaut
causal parecido a medida que aumenta la edad, aumentando la fre- Se inicia entre los 2 y 6 años. Las crisis son polimorfas, siendo
cuencia de crisis secundarias a una cicatriz isquémica cerebral de las más frecuentes las ausencias atípicas, las crisis tónicas, atónicas,
forma paralela a la edad del paciente. tónico-automáticas y las crisis de gran mal. Las crisis son muy nu-
merosas y se controlan mal con la medicación. El EEG muestra un
Síndromes epilépticos más frecuentes patrón de punta-onda lenta difusa intercrítica, con un ritmo de fon-
do lento. Su pronóstico es malo, con retraso mental. El tratamiento
Crisis febriles es muy complicado y raramente se alcanza el control del paciente.
Comprenden el 50% de las crisis en los primeros 5 años. Se Se suele comenzar con valproato, pero casi siempre se usa politerapia
presentan entre los seis meses y cinco años. Son más frecuentes en (los fármacos dependerán de los tipos de crisis predominantes), ba-
varones y están ligadas a factores hereditarios. Se desencadenan por sada en fenitoína, fenobarbital o clonacepam. Se puede asociar tam-
fiebre. En el 80% de los casos son generalizadas, pudiendo ser focales bién lamotrigina. Otro fármaco que tiene indicación aprobada para
y seguirse de un déficit transitorio. El EEG es normal en la mitad de éste síndrome es el felbamato (riesgo de anemia aplásica).
los casos. Tras una primera crisis, éstas recidivan en un 20-50% de
los casos. En la mayoría de los casos desaparecen sin secuelas antes Epilepsia mioclónica juvenil (síndrome de Janz)
de los 5 años, convirtiéndose en epilépticos un 1.4-3.4% de los pa- Se inicia entre los 13 y 19 años y está claramente ligada a factores
cientes. Son factores de riesgo: aparición precoz, duración mayor hereditarios. Los pacientes sufren mioclonías de breve duración, o en
de 30 minutos, historia familiar, alteraciones cerebrales previas y salvas, sin alteración de la consciencia, que afectan sobre todo a los
las crisis focales. Su tratamiento consiste en la aplicación de miembros superiores, especialmente al despertar . Frecuentemente pa-
diacepam rectal y el descenso de la temperatura (paracetamol). En san desapercibidas hasta que se produce una crisis generalizada. El EEG
niños con crisis febriles recidivantes se puede usar tratamiento pro- muestra un patrón de punta-onda o polipunta-onda a 3 Hz, que se acti-
filáctico con fenobarbital. va con la ELI (estimulación lumínica intermitente). El pronóstico es
bueno, sin deterioro intelectual. El control de las crisis es excelente con
Crisis postraumáticas ácido valproico, sin embargo, si éste se suprime las crisis reaparecen.
Suelen ser crisis focales, siendo más frecuentes en adolescentes
y adultos jóvenes con traumatismos craneoencefálicos abiertos (pene- Epilepsia por paroxismos rolándicos
tración dural) o con amnesia postraumática mayor de 24 horas. La ma- La edad de inicio oscila entre los 3 y 12 años. Hay un ligero predo-
yoría de las crisis se producen en los primeros dos años tras el minio en varones. Está ligada a factores hereditarios. Las crisis más
Capítulo 9 - Farmacología de la epilepsia 131
frecuentes son parciales motoras de la región orofacial, predominante- Neurorradiología

mente nocturnas, de poca duración, pasando frecuentemente desaperci- La tomografía computadorizada (TC) y la resonancia magnéti-
bidas. El EEG muestra complejos punta-onda de localización rolándica, ca (RM) son las técnicas de elección para detectar lesiones estructu-
que se facilitan durante el sueño. Tiene un pronóstico excelente, sin rales del SNC, siendo la segunda más sensible y específica,
deterioro intelectual, desapareciendo en la pubertad. Generalmente se especialmente para el estudio de la esclerosis temporal mesial.
opta por la no abstención terapéutica. Si las crisis son muy frecuentes
se tratarán con ácido valproico o carbamacepina. Tratamiento antiepiléptico
Ante una primera crisis la actitud debe ser conservadora y única-
Síndrome de Landau-Kleffner mente se estudiará al paciente con las pruebas diagnósticas pertinentes.
También se le conoce como afasia epiléptica adquirida. Se inicia Se iniciará tratamiento después de una primera crisis en caso de haber
entre los 18 meses y los 13 años, teniendo el paciente hasta el inicio del una lesión estructural demostrable o cuando la situación del paciente
síndrome un desarrollo psicomotor normal. Las crisis son parciales así lo requiera (v.g. paciente con un trabajo de riesgo). Cuando se co-
motoras, parciales complejas, ausencias atípicas y crisis generalizadas. mience un tratamiento antiepiléptico se hará siempre en monoterapia,
Desarrollan una afasia mixta, conservando las restantes funciones su- apurando al máximo la dosis del medicamento electo, pudiéndose usar
periores. El EEG muestra un patrón de puntas, punta-onda y puntas otros fármacos en monoterapia en caso de no haber respuesta al inicial.
lentas en salvas bilaterales de predominio temporal, que se favorecen Si las crisis siguen sin controlarse se asociarán otros fármacos.
por el sueño. Las crisis se controlan bien y el EEG se normaliza, pero el Los fármacos antiepilépticos (FAE) tienen un estrecho rango tera-
trastorno del lenguaje persiste. péutico y los niveles plasmáticos deben encontrarse por encima de la
concentración mínima terapéutica y por debajo de la concentración
Diagnóstico máxima tolerable, por lo que en muchos casos será preciso monitorizar
El paso inicial consiste en el diagnóstico diferencial de las crisis los niveles de los FAE con controles periódicos, generalmente en caso
con otros cuadros que producen síntomas transitorios, como síncope de falta de respuesta o ante la presencia de síntomas o signos de intoxi-
(Tabla 2), pseudocrisis, accidentes isquémicos transitorios, narcolepsia- cación. Dado que muchos de estos fármacos se transportan unidos a
cataplejia, migraña, vértigo paroxístico, amnesia global transitoria o proteínas y tienen metabolismo hepático, habrá que tener precauciones
hipoglucemia, entre otros. El diagnóstico del tipo de crisis es principal- especiales en los enfermos con politerapia o co-terapia con otros
mente clínico: crisis parcial, generalizada, crisis del lóbulo frontal, cri- fármacos, en aras de prevenir interacciones farmacocinéticas, sobre todo
sis temporal mesial, crisis occipital, etc., aunque en ocasiones a nivel de desplazamiento de los FAE de las proteínas plasmáticas (au-
necesitemos de pruebas complementarias para discriminar el origen focal mento de síntomas de toxicidad) y a nivel de los procesos de
o generalizado de una crisis (v.g. crisis frontales mediales que se gene- biotransformación hepática y aclaramiento hepático (la mayoría) o re-
ralizan casi de inicio). El diagnóstico del síndrome epiléptico lo hare- nal (sobre todo gabapentina). Hay FAE como la carbamacepina o
mos en base a la clínica, apoyándonos principalmente en dos pruebas lamotrigina que provocan inducción hepática, pudiendo disminuir los
complementarias: el EEG y la neuroimagen. niveles de otros FAE o de sí misma (autoinducción). Se tendrá especial
cuidado a la hora de ajustar los niveles de los FAE, pues en muchos
Electroencefalograma casos la cinética no es lineal (el ejemplo típico es la fenitoína) y así
Es la prueba de elección para demostrar el carácter epiléptico de evitar intoxicaciones indeseables.
un paroxismo epiléptico y es insustituible para definir muchos La introducción de valproato o lamotrigina en el tratamiento de
síndromes epilépticos. Un EEG convencional suele mostrar altera- un epiléptico que ya estaba con carbamacepina puede aumentar los
ciones epileptiformes en la mitad de los epilépticos, aunque no debe- niveles de 10,11-epoxicarbamacepina, metabolito de ésta que pue-
mos olvidar que un 10-15% de la población normal puede tener alguna de producir síntomas de intoxicación. Al iniciar el tratamiento con
anomalía electroencefalográfica, por lo que un paciente con un EEG lamotrigina en un epiléptico que ya estaba con valproato, la dosis
anormal sin síntomas nunca debe ser tratado. Los estudios de EEG de de lamotrigina debe ser menor y más espaciada.
siesta con privación parcial de sueño son útiles para discriminar activi- Gabapentina es eliminada sin metabolizar por el riñón, por lo
dad epileptiforme no visible en el EEG convencional. que se debe modificar la dosis en caso de insuficiencia renal. No se
Síncope Crisis epiléptica
Color de la piel Pálido Congestivo
Tono muscular Disminuido Aumentado
Factores desencadenantes Ortostatismo, micción, etc. Sólo en epilepsias reflejas
Mordedura de lengua Puede (punta de la lengua) Frecuente (borde lateral)
Relajación de esfínteres Puede Frecuente
Convulsiones Raras (sacudidas tónicas) Frecuente
Confusión poscrítica No Presente
Tabla Nº 2: Diagnóstico diferencial entre crisis y síncope

han descrito interacciones significativas con otros antiepilépticos. fácilmente y muchas veces relacionados con la dosis, pero existen otros
Felbamato se ha asociado con anemia aplásica. Fue aprobado en mas temidos y afortunadamente infrecuentes, que son los sintomáticos
1993 para su uso en poli o monoterapia en adultos con crisis parcia- o permanentes [4].
les con o sin generalización secundaria, y en niños con crisis parcia- Existe mayor experiencia sobre los efectos adversos de las dro-
les o generalizadas asociadas al síndrome de Lennox-Gastaut. Las gas antiepilépticas antiguas, usadas por décadas, en contraposición
principales interacciones farmacocinéticas entre los FAE (FB, a las nuevas en las que la experiencia es más restringida, tanto por
fenobarbital; PRM, primidona; DPH, fenitoína; ESM, etosuximida; haber sido usadas por menos tiempo como porque el acceso a ellas
CBZ, carbamacepina; VPA, ácido valproico; VGB, vigabatrina; es más limitado, todo lo cual es especialmente importante de consi-
GBP, gabapentina; LTG, lamotrigina) se presentan en la Tabla Nº 3. derar con respecto a los efectos colaterales inhabituales, que pueden
En la Tabla Nº 4 se resumen los fármacos más activos en los diferen- incluso no aparecer en los ensayos clínicos de las nuevas drogas
tes tipos de crisis. antiepilépticas. Por lo tanto, la vigilancia sobre efectos adversos
Otra modalidad terapéutica de la epilepsia es la cirugía. Su principal más raros se considera aún activa.
indicación son las epilepsias focales refractarias, donde puede ser Como cualquier otro efecto adverso, se estima que un factor
curativa. La operación más típica es la hipocampoamigdalectomía en importante es la susceptibilidad genética de algunos individuos a
caso de epilepsia temporal medial. En otros casos la cirugía será los efectos adversos visuales de las drogas antiepilépticas, derivada
solamente paliativa, como es la callosotomía para prevenir las caídas de un polimorfismo genético en las vías metabólicas afectadas; en
por crisis atónicas (Lennox-Gastaut). la medida que en el futuro se puedan identificar estas subpoblaciones
con mayor riesgo, podrá eventualmente limitarse el número de estas
Status epiléptico complicaciones [4].
Es aquella situación en la que las crisis se repiten con tal fre-
cuencia que el paciente no se recupera entre ellas. Los tipos más Efectos adversos no-específicos de las drogas
importantes son: gran mal (tónico-clónico), parcial simple motor, antiepilépticas
parcial complejo y estado no convulsivo, siendo el más frecuente el Varios estudios en grupos de epilépticos tratados con distintas
primero. El status epiléptico tónico-clónico tiene una mortalidad del drogas antiepilépticas han mostrado alteraciones en la visión de co-
10% y puede dejar secuelas neurológicas irreversibles. Es una ur- lores, sensibilidad al contraste y percepción visual, por lo general
gencia médica y debe ser tratado enérgicamente. A las medidas bá- asintomáticas pero estadísticamente significativas en comparación
sicas de todo tipo de enfermo con disminución del nivel de al grupo control sano [2;6;7;8]. Otro estudio ha informado una dis-
consciencia, se añadirá tratamiento antiepiléptico vía EV. Se inicia- minución en la perfusión ocular en los pacientes epilépticos trata-
rá con diacepam, si no se controla se usará fenobarbital o lidocaína, dos con drogas antiepilépticas antiguas o nuevas, en comparación
y de no controlarse habrá que usar diazepam, midazolam o tiopental al grupo control no epiléptico [3]. Desafortunadamente, estas in-
en infusión continua. vestigaciones no fueron diseñadas para establecer diferencias entre
las distintas drogas antiepilépticas y carecen de un grupo control
Consideraciones generales epiléptico sin tratamiento, lo que impide aclarar si estos efectos son
Puesto que en muchos casos la eficacia de las drogas antiepilépticas causados por los fármacos o por la enfermedad de base. Los sínto-
es comparable, muy corrientemente el elemento decisivo para escoger mas visuales más comunes con el uso de las drogas antiepilépticas son
el fármaco es el perfil de efectos adversos, que siempre debe conside- el nistagmus, diplopía y visión borrosa, descritos en mayor o menor
rarse en el contexto particular de cada paciente [1;5]. medida con todos estos fármacos. Aunque estos síntomas muy frecuen-
Como grupo, las drogas antiepilépticas tienen múltiples efectos so- temente están asociados a niveles plasmáticos supraóptimos y son
bre la visión en sus distintos niveles, pudiendo ser fármaco-específicos reversibles con su corrección [1;4;5;9], debe tenerse presente que oca-
o no-específicos. Algunos son poco sintomáticos, breves o corregibles sionalmente no guardan relación con sobredosis.
FAE inicial (se modifica su nivel sérico)
FAE que se asocia FB DPH CBZ VPA VGB LTG
inicio-ttº:
Fenobarbital
crónico:
Fenitoína Cinética no lineal
Carbamacepina o auto-inducción
Ácido valproico PHT libre epóxido
Vigabatrina
Lamotrigina epóxido ( LTG) auto-inducción
Tabla Nº 3: Interacciones farmacocinéticas de los FAE

Efectos adversos específicos de las drogas Los resultados de las pruebas electrofisiológicas indican que la
antiepilépticas causa principal de la pérdida visual de los pacientes en tratamiento
con vigabatrina es el daño a la retina interna [11;30], con disfunción
Ácido gamma amino butírico (GABA) y la retina gabaérgica retiniana y alteración en la función de los conos [31;32],
Este importante neurotransmisor inhibitorio, presente en todo el aunque su mecanismo exacto está aún en discusión [33;34;35;36].
SNC, incluyendo la retina, tiene un papel relevante en los efectos Se ha postulado que la mayor reducción en el flujo sanguíneo ocular
adversos visuales de las drogas antiepilépticas con acciones observada en los pacientes en tratamiento con vigabatrina puede
gabaérgicas [4], ya que en varias capas de la retina hay células contribuir adicionalmente en su retinotoxicidad específica [37].
gabaérgicas: amacrinas, horizontales, bipolares, interplexiformes, de Una de las principales dificultades clínicas la constituye el que
Müller y ganglionares [4], por lo que resulta útil analizar los efectos este fármaco sea particularmente eficaz en algunos síndromes epi-
visuales de las drogas antiepilépticas agrupándolas según su forma lépticos de la infancia, como el West, o se administre en epilepsias
de acción en gabaérgicas y no-gabaérgicas [4]. Pese a esta considera- refractarias asociadas a retardo mental, lo que impide un control
ción teórica, hay que señalar que los distintos estudios que analizan clínico confiable. Tanto por esto como por la irreversibilidad de la
los efectos retinales de las drogas antiepilépticas gabaérgicas no han retinopatía inducida por este fármaco, su uso debe estar restringido
encontrado un efecto común en ellas, lo que sugiere que mecanismos a casos excepcionales, los que deben ser monitorizados periódica-
de otro tipo influyen también en la retinotoxicidad [10;11]. mente con examen oftalmológico y electrorretinograma.
Fármacos gabaérgicos Tiagabina

Este inhibidor de la recaptura de GABA (inhibidor selectivo del
Vigabatrina transportador de GABA glial y presináptico) tiene efectos adversos
Este fármaco, que bloquea el paso de GABA a succinato a través visuales inespecíficos como diplopía, visión borrosa y nistagmus,
de la inhibición irreversible y selectiva de la enzima GABA transaminasa habitualmente en relación a neurotoxicidad por dosis elevadas
glial y presináptica, ha sido asociado consistentemente a un defecto del [4;38;39]. Se describen también alteraciones sub-clínicas en la vi-
campo visual bilateral, encontrado en hasta un 30 a 40% de los pacien- sión de colores y percepción visual con una frecuencia similar a otras
tes que lo reciben [12;13;14;15;16;17]. Este defecto se caracteriza por drogas antiepilépticas [2;4;6;40].
una constricción concéntrica bilateral nasal con respeto central y tem- Aunque algunos primeros informes mostraron defectos
poral, por lo general asintomático hasta muy avanzado el daño [4;18;19]. campimétricos en pacientes tratados con tiagabina [41;42], publi-
Su aparición generalmente ocurre en los primeros 3 meses a 3 años caciones más recientes refutan sólidamente estos hallazgos y no
desde el inicio del tratamiento [11]. Estudios de seguimiento indican encuentran alteraciones en los campos visuales atribuibles al medi-
que se trata de una complicación irreversible [1;20;21;22;23;24], aun- camento [4;10;11;43].
que en algunos casos pediátricos se ha observado reversibilidad [19].
La progresión se detiene con la suspensión [21], pero en aquellos Topiramato
casos en que se ha continuado con el fármaco se describe que el Aunque posee un doble efecto gabaérgico (receptor GABA-A y
defecto avanza durante algunos años en forma dosis-dependiente canales de cloro postsinápticos mediados por GABA), el topiramato
[14;20] para luego estabilizarse [21]. Algunos autores han mostra- tiene otros mecanismos de acción (inhibición de receptores
do mayor incidencia de este efecto adverso en el sexo masculino excitatorios no-NMDA, bloqueo de canales de sodio y débil inhibi-
[16;20;25;26] y en pacientes con dosis diarias mayores o iguales a ción de la anhidrasa carbónica). Sus efectos visuales incluyen
1,5 g/día [20;26]. No se ha encontrado correlación con la edad, peso nistagmus, diplopía y visión borrosa, reportados cada uno en cerca
corporal o duración de la epilepsia [20;26]. del 5% de los pacientes tratados [44]. Un efecto adverso infrecuente
La vigabatrina también se ha asociado a defectos del campo vi- que se ha reportado con el topiramato es la inducción de miopía
sual central [4;27], percepción de colores y sensibilidad al contraste hiperaguda y secundariamente glaucoma agudo de ángulo estrecho
[2;4;6], todos generalmente sub-clínicos. Hay reportes de neuropatía bilateral [44], esta complicación ha sido reportada en 23 de 825.000
óptica secundaria [28;29]. pacientes tratados desde el año 2001. Característicamente el paciente
FB DPH PRM ESM CBZ VPA VGB GBP LTG
Parciales ++ ++ ++ - ++ + ++ +++ +
TC generalizada ++ ++ ++ - ++ ++ + - +
Ausencias típicas - - - + - ++ - - (+)
Ausencias atípicas - - - - - + - - +
Crisis atónicas - - - - - (+) - - +
Crisis mioclónicas - - - - - +++ - - (+)
Espasmos infantiles - - - - - ++ ++ - -
Tabla Nº 4: FAE según el tipo de crisis

presenta en forma aguda disminución de la agudeza visual, dolor e puede provocar nistagmus horizontal y vertical [63]. En la literatura
hiperemia ocular bilateral, que aparece en las primeras semanas de médica hay casos anecdóticos de oftalmoplegia externa completa re-
iniciado el tratamiento, habitualmente mientras se aumenta gradual- versible [4;64]. Los estudios en pacientes epilépticos tratados con
mente la dosis. Aunque se desconoce el mecanismo de esta rara com- fenitoína han demostrado frecuentes alteraciones en las pruebas de
plicación, se ha planteado que su mecanismo es común con el de percepción visual [2;4;53;54], más graves en comparación a los gru-
otros fármacos que rara vez presentan este efecto adverso, como la pos que recibieron carbamazepina o ácido valproico [2]. Se descono-
acetazolamida, clorotiazidas y sulfas, todos los cuales guardan se- ce el mecanismo de este efecto sobre la percepción visual, pero se
mejanza estructural con el topiramato al contener un monosacárido sabe que es independiente de los niveles plasmáticos del fármaco y se
sulfamato-sustituído [45;46]. Ante esta grave complicación, se debe postula una acción inhibitoria sobre algunas vías sinápticas retinales
suspender el fármaco inmediatamente, independientemente de la efi- [2;4].
cacia que haya mostrado en el control de las crisis epilépticas, pro-
cediendo a la inmediata evaluación oftalmológica y terapia Carbamazepina
antiglaucomatosa urgente ya que el pronóstico visual depende del Su principal mecanismo de acción es la inhibición de los canales
tiempo de evolución [4;44;45;46;47;48;49;50;51]. de sodio voltaje-dependientes. En dosis supra-terapéuticas con fre-
cuencia produce nistagmus multidireccional, visión borrosa, diplopía
Ácido valproico y oscilopsia [1;4;65] y se han demostrado trastornos transitorios de
Aunque su mecanismo de acción exacto no es conocido, tiene los movimientos sacádicos en voluntarios sanos con dosis agudas de
un efecto potenciador gabaérgico y es un bloqueador de canales de carbamazepina [66], mucho más frecuentes que con oxcarbazepina
sodio voltaje dependientes. Sus efectos adversos inespecíficos in- [67]. Sus efectos sobre la visión de colores y sensibilidad al contraste
cluyen nistagmus, diplopía, visión borrosa y alteración asintomática han sido ampliamente investigados, encontrándose en la mayoría de
de la visión de colores [2;4;6;52], si bien esta última no ha sido las publicaciones leves alteraciones, que aunque sub-clínicas, son fre-
descrita consistentemente [53,54]. cuentes [2;4;6;7;8;68]. La retinotoxicidad de la carbamazepina se
Aunque algunas publicaciones han descrito alteraciones sub-clí- considera extremadamente rara pero posible, describiéndose cambios
nicas en los potenciales evocados visuales en pacientes pediátricos reversibles en el epitelio retinal pigmentario asociados al uso crónico
tratados con ácido valproico [55;56], no se han encontrado anorma- de esta drogas antiepilépticas [4;69].
lidades en la electrorretinografía [57], lo que sugiere un mecanismo
distinto a la retinotoxicidad. Oxcarbazepina
Se desconoce su mecanismo de acción. Se piensa que bloquea
Benzodiazepinas canales de sodio voltaje-dependientes, aumenta la conductancia al
Las benzodiazepinas se unen a un sitio específico en los recep- potasio y modula los canales de calcio activados con potenciales de
tores GABA-A, aumentando la conductancia de cloro y potencian- alto voltaje. Los efectos visuales más frecuentes son: visión borrosa
do así la inhibición mediada por GABA. Pueden producir visión y diplopía, característicamente reversibles y por lo general depen-
borrosa, diplopía y dificultad para leer [4;58]. Las investigaciones dientes de la dosis [4;5]. Los efectos de la oxcarbazepina sobre los
con electrorretinografía sugieren un efecto potenciador GABA del movimientos sacádicos y de seguimiento son mínimos [67].
diazepam sobre la capa nuclear interna de la retina, afectando en
forma secundaria la función de los fotorreceptores [4;59]. Algunos Lamotrigina
hallazgos de electro-oculografía indican también un efecto inhibito- Esta droga actúa a nivel presináptico bloqueando los canales de
rio del diazepam sobre la retina externa [4]. En reportes aislados se sodio voltaje-dependientes, disminuyendo de este modo la liberación
ha asociado diazepam a glaucoma agudo [60], defecto del campo de glutamato. Otro mecanismo de acción conocido que contribuye a su
visual [61] y maculopatía [62]. poder antiepiléptico es la inhibición de corrientes de calcio activadas
por voltaje. La diplopía es el efecto visual más frecuente, el nistagmus
Barbitúricos se ha observado en sobredosis [4;5]. Aunque un artículo informa defec-
Los barbitúricos actúan potenciando la inhibición mediada por tos concéntricos del campo visual en un grupo de niños tratados sólo
GABA en los receptores GABA-A pero en un sitio distinto al de las con ácido valproico y lamotrigina [70], este resultado no ha sido repro-
benzodiazepinas. En dosis elevadas o intoxicación pueden producir ducido en otros estudios. Por otra parte este fármaco no parece afectar
nistagmus, visión borrosa o diplopía [4], pero no se describen otras significativamente la percepción visual en voluntarios sanos [6].
alteraciones visuales significativas.
Levetiracetam
Felbamato Se desconoce su mecanismo de acción. Se piensa que puede inhibir
Su mecanismo de acción exacto es incierto, aunque se sabe que en forma selectiva la hipersincronización neural. No se ha reportado
actúa facilitando la inhibición mediada por GABA y bloqueando vías discontinuación del fármaco por efectos visuales [71]. diplopía transi-
dependientes de receptores de aminoácidos excitatorios del tipo NMDA. toria se describe en un 2% de los pacientes [72] y no hay hasta ahora
Existen comunicaciones de diplopía en dosis terapéuticas y nistagmus informes de otros efectos adversos en la función visual [4;72].
en casos de intoxicación. Su uso es actualmente muy limitado por su
asociación a grave toxicidad hematológica y hepática [1;4;5]. Gabapentina
Su mecanismo de acción es desconocido. No se ha demostrado que
Fármacos no-gabaérgicos tenga propiedades gabaérgicas, si bien no se han descartado y podría
tener un efecto inhibitorio sobre algunos receptores de glutamato [4].
Fenitoína Visión borrosa y diplopía se reportan en un 4.2% y 5.9% de los pacien-
La fenitoína disminuye la conductancia de los canales de sodio tes, respectivamente [73]. Aunque también puede provocar nistagmus,
dependientes de voltaje. Comúnmente puede observarse diplopía, vila gabapentina se ha usado exitosamente en el tratamiento del nistagmus
sión borrosa y nistagmus en casos de sobredosis y rara vez no rela- adquirido [74;75], efecto positivo que parece no depender de la vía
cionada con el nivel plasmático [1;4]; la administración intravenosa gabaérgica [75]. Al igual que otras drogas antiepilépticas, la gabapentina
también afecta la percepción visual, pero en un grado mínimo que rara génito, anoftalmo, microftalmo, coloboma del disco óptico, hipoplasia
vez resulta sintomático [2;4;6]. del nervio óptico y anormalidades del aparato naso-lacrimal, además
de dismorfismos craneofaciales como pliegues epicánticos, surco
Acetazolamida infraorbitario, hipertelorismo y ptosis [76;77;78;79]. Éstos efectos
Actúa evitando la conversión de agua y dióxido de carbono en en el desarrollo del ojo, la vía visual y otros segmentos del tubo neural
bicarbonato a través de la inhibición de la enzima anhidrasa carbónica, en fetos expuestos a drogas antiepilépticas se deberían a un metabo-
cuya ubicación dentro del SNC es principalmente glial. Sus efectos lismo sub-óptimo del ácido fólico [76;81]. En este sentido, una signi-
visuales incluyen un aumento del flujo sanguíneo ocular y una dismi- ficativa mayor susceptibilidad genética al desarrollo de estas
nución de la presión intraocular [4]. Hay muy escasos reportes de alteraciones se ha reportado en hijos de madres que portan una co-
miopía transitoria [5] y edema uveal [45]. mún y específica mutación del gen de la enzima metilenetetrahidro-
folato reductasa [76;80].
Etosuximida Para disminuir los riesgos se estima necesario que durante el em-
Su mecanismo de acción es incierto. Podría alterar la liberación barazo el tratamiento antiepiléptico sea con una sola droga, dentro de
de neurotransmisores, inhibir los canales de calcio tipo T de localiza- lo posible excluyendo el ácido valproico y la carbamazepina, usando
ción talámica y modular las conductancias de sodio y cloro en los la dosis más baja que sea útil y con suplemento de ácido fólico per-
terminales sinápticos. Se describe diplopía transitoria en menos del manente, idealmente desde antes de la concepción [76;79].
5% de los pacientes. También hay reportes aislados de miopía y
fotofobia [4;5]. Conclusiones
Aunque los efectos visuales relacionados con sobredosis de dro-
Efectos visuales de la exposición intraute- gas antiepilépticas son fácilmente reconocidos, debe tenerse presente
rina a drogas antiepilépticas que existen otras alteraciones, algunas frecuentes pero afortunada-
Los hallazgos oftalmológicos son frecuentes en niños con sín- mente clínicamente insignificantes así como otras extremadamente
drome anticonvulsivante fetal, en particular la miopía en los expues- graves pero poco frecuentes y que pueden llegar a provocar daño per-
tos a ácido valproico. Otras alteraciones menos frecuentes asociadas manente e irreversible de la función visual. Hace excepción la
a la exposición intrauterina a fenitoína, carbamazepina o ácido vigabatrina que induce retinopatía en una proporción significativa de
valproico son: estrabismo, ambliopía, astigmatismo, glaucoma con- los pacientes.
Bibliografía
1. Biller J. Complications of antiepileptic drugs. Iatrogenic 22. Nousiainen I, Mäntyjärvi M, Kälviäinen R. No reversion in
Neurology. Continuum. 7(2): 39-60. 2001. vigabatrin-associated visual field defects. Neurology. 57:
2. Paulus W, Schwarz G, Steinhoff B. The effect of antiepileptic 1916-7. 2001.
drugs on visual perception in patients with epilepsy. Brain. 23. Miller N, Johnson M, Paul S. Visual dysfunction in patients
119: 539-49. 1996. receiving vigabatrin: clinical and electrophysiological
3. Roff Hilton E, Hosking S, Betts T. Epilepsy patients treated findings. Neurology. 53: 2082-7. 1999.
with antiepileptic drug therapy exhibit compromised ocular 24. Eke T, Talbot J, Lawden M. Severe persistent visual field
perfusion characteristics. Epilepsia. 43: 1346-50. 2002. constriction associated with vigabatrin. Br Med J. 314: 180-
4. Roff Hilton E, Hosking S, Betts T. The effect of antiepileptic 1. 1997.
drugs on visual performance. Seizure. 2003. 25. Lawden M, Eke T, Degg T, Harding G, Wild J. Visual field
5. Rowland L. Antiepileptic drugs. Current Neurologic Drugs. defects associated with vigabatrin therpay. J Neurol
Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins. 130-72. 2000. Neurosurg Psychiatry. 67: 716-22. 1999.
6. Steinhoff B, Freudenthaler N, Paulus W. The influence of 26. Astbury N. The ocular side-effects of vigabatrin. London:
established and new antiepileptic drugs on visual perception. The royal College of Ophthalmologists. 2000.
A controlled study in patients with epilepsy under long-term 27. Roff Hilton E, Cubbdige R, Hosking S, Betts T, Comaish I.
antiepileptic medication. Epilepsy Res. 29: 49-58. 1997. Patients treated with vigabatrin exhibit central visual
7. Nousiainen I, Kalviainen R, Mantyjarvi M. Contrast an glare function loss. Epilepsia. 43: 1351-59. 2002.
sensitivity in epilepsy patients with vigabatrin or 28. Crofts K, Brennan R, Kearney P, O’Connor G. Vigabatrin-
carbamazepine monotherapy compared with healthy induced optic neuropathy. J Neurol. 244: 666-7. 1997.
volunteers. Br J Ophthalmol. 84: 622-5. 2000. 29. Dieterle L. Allergic vasculitis caused by vigabatrin.
8. Nousiainen I, Kälviäinen R, Mäntyjärvi M. Color vision in Unilateral anterior isquemic optic neuropathy. Nervenarzt.
epilepsy patients treated with vigabatrin or carbamazepine. 65: 122-4. 1994.
Ophthalmology. 107: 884-8. 2000. 30. Coupland S, Zackon D, Leonard B. Vigabatrin effect on inner
9. Ettinger A, Debinsky O. Drugs Issues. Managing epilepsy retinal function. Ophtahlmology. 108: 1493-8. 2001.
and co-existing disorders. Massachusetts: Butterworth- 31. Krauss G, Johnson M, Miller N. Vigabatrin-associated retinal
Heinemann. 445-96. 2002. cone system dysfunction: electroretinogram and
10. Lawden M. Vigabatrin, tiagabine, and visual fields. J Neurol ophthalmologic findings. Neurology. 50: 614-8. 1998.
Neurosurg Psychiatry. 74: 286. 2003. 32. Mejico L, Bergloeff J, Miller N. New therapies with potencial
11. Krauss G, Johnson M, Sheth S, Miller N. A controlled study neuro-ophthalmologic toxicity. Curr Opin Ophtalmol. 11:
comparing visual function in patients treated with vigabatrin 389-94. 2000.
and tiagabine. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 74: 339-43. 33. Arndt C, Derambure P, Defoort-Dhellemmes S, Hache J.
2003. Outer retinal dysfunction in patients treated with vigabatrin.
12. No authors listed. Visual field constriction on vigabatrin. Neurology. 52:1201-5. 1999.
Prescrire Int. 9: 210-1. 2000. 34. Brigell M. Vigabatrin-associated retinal cone system
13. Midelfart A, Midelfart E, Brodtkorb E. Visual field defects dysfunction. Neurology. 51: 1779. 1998.
in patients taking vigabatrin. Acta Ophtalmol Scand. 78: 35. Besch D, Kurtenbach A, Apfelstedt-Sylla E, Sadowski B,
580-4. 2000. Denning D. Visual field constriction and electrophysiological
14. Manuchehri K, Goodman S, Siviter L, Nightingale S. A changes associated with vigabatrin. Doc Ophtalmol. 104:
controlled study of vigabatrin and visual abnormalities. Br 151-70. 2002.
J Opthalmol. 84: 499-505. 2000. 36. Comaish I, Gorman C, Brimlow G, Barber C, Orr G,
15. Gross-Tsur V, Banin E, Shahar E, Shalev R, Lahat E. Visual Galloway N. The effects of vigabatrin on electrophysiology
impairment in children with epilepsy treated with vigabatrin. and visual fields in epileptics: a controlled study with a
Ann Neurol. 48: 60-4. 2000. discussion of possible mechanisms. Doc Ophtalmol. 104:
16. Wild M, Martínez C, Reinshagen G, Harding G. 195-212. 2002.
Characteristics of a unique visual field defect attributed to 37. Hosking S, Roff Hilton E, Embleton S, Gupta A. Epilepsy
vigabatrin. Epilepsia. 40: 1784-94. 1999. patients treated with vigabatrin exhibit reduced ocular blood
17. Daneshvar H, Racette L, Coupland S, Kertes P, Guberland A, flow. Br J Ophthalmol. 87: 96-100. 2003.
Zackon D. Symptomatic and asyntomatic visual loss in patients 38. Leppik I, Gram L, Deaton R, Sommerville K. Safety of
taking vigabatrin. Ophthalmology. 106: 1792-8. 1999. tiagabine: summary of 53 trials. Epilepsy Res. 33: 235-46.
18. Stamper R, Newman N. Retinal Masqueraders of optic nerve 1999.
disease. Neuro-Ophthalmology. Ophthalmol Clin North Am. 39. Fakhoury T, Uthman B. Safety of long-term treatment with
14 (1): 41-60. 2001. tiagabine. Seizure. 9: 431-5. 2000.
19. Versino M, Veggiotti P. Reversibility of vigabatrin-induced 40. Nousiainen I, Mäntyjärvi M, Kälviäinen R. Visual function
visual-field defect. Lancet. 354: 486-8. 1999. in patients treated with the gabaergic anticonvulsant
20. Malmgrn K, Ben-Menachem E, Frisen L. Vigabatrin visual tiagabine. J Clin Invest. 20: 393-400. 2000.
toxicity: evolution and dose dependence. Epilepsia. 42: 609- 41. Beran R, Hung A, Plunkett M. Predictability of visual field
15. 2001. defects in patients exposed to gabaergic agents vigabtrin or
21. Johnson M, Krauss G, Miller N, Medura M, Paul S. Visual tiagabine. Neurology. 52 (suppl. 2): A249. 1999.
function loss from vigabatrin: effect of stopping the drug. 42. Kaufman K, Lepora F, Keyser B. Visual fields and tiagabine:
Neurology. 55: 40-5. 2000. a quandary. Seizure. 10: 525-9. 2001.
43. Sorri I. Effects of antiepileptic drugs on visual function, with 64. Sandyk R. Total external ophthalmoplegia induced by
special reference to vigabatrin. A clinical study. Doctoral phenytoin- a case report. S Afr Med J. 64: 141-2. 1984.
dissertation. Kuopio: Kuopio University Publications, D. 65. Chrousos G, Cowdry R, Schuelein M. Two cases of downbeat
Medical Sciences 259. 2001. nystagmus and oscillopsia associated with carbamazepine.
44. Topiramate. FDA Label Text. NDA 20-505/S-002. 2001. Am J Ophthalmol. 103: 221-4. 1987.
45. Medeiros F, Zhang X, Bernd A, Weinreb R. Angle-closure 66. Noachtar S, von Maydell B, Fuhry L. Gabapentin and
glaucoma associated with ciliary body detachment in patients carbamazepine affect eye movements and posture control
using topiramate. Arch Ophthalmol. 121: 282-5. 2003. differently: a placebo-controlled investigation of acute CNS
46. Grinbaum A, Ashkenazi I, Gutman I, Blumenthal M. side effects in healthy volunteers. Epilepsy Res. 31: 47-57.
Suggested mechanism for acute transient myopia after 1998.
sulfonamide treatment. Ann Ophthalmol. 25: 224-6. 1993. 67. Zaccara G, Gangemi P. Effects of oxcarbazepine and
47. Sankar P, Pasquale L, Grosskreutz. Uveal effusion and carbamazepine on the central-nervous system. Acta Neurol
secondary angle-closure glaucoma associated with Scand. 85: 425-9. 1992.
topiramate use. Arch Ophthalmol. 119: 1210-1. 2001. 68. Tompson T, Nilsson B, Levi R. Impaired visual contrast
48. Banta J, Hoffman K, Budenz D, Ceballos E, Greenfield D. sensitivity in epileptic patients treated with carbamazepine.
Presumed topiramate-induced bilateral acute angle-closure Arch Neurol. 45: 897-900. 1988.
glaucoma. Am J Ophthalmol. 132: 112-4. 2001. 69. Nielsen N, Syversen K. Possible retinotoxic effect of
49. Di Legge S, Bruti G, Di Piero V, Lenzi G. Topiramate versus carbamazepine. Acta Ophthalmol. 65: 287-90. 1986.
migraine: which is the cause of glaucomatous visual field 70. Wohlrab G, Boltschauser E, Schmitt B. Visual field
defects?. Headache. 42(8): 837-8. 2002. constriction is not limited to children treated with vigabatrin.
50. Sen H, O’Halloran H, Lee W. Topiramate-induced acute myopia Neuropediatrics. 30: 130-2. 1999.
and retinal striae. Arch Ophthalmol. 119: 775-7. 2001. 71. Krakow K, Walker M, Otoul C, Sander J. Long-term
51. No authors listed. Drug-induced myopia. Prescrire Int. 12: continuation of levetiracetam in patients with refractory
22-3. 2003. epilepsy. Neurology. 56: 1772-4. 2001.
52. Valproate. FDA Label Text. NDA 20-782. 2002. 72. Levetiracetam. FDA Label Text. NDA 21-035. 1999.
53. Bayer A, Thiel H, Zrenner E. Colour vision test for the early 73. Gabapentin. FDA Label Text. NDA 21-216. 2000.
detection of antiepileptic drug toxicity. Neurology. 48: 1394- 74. Stahl J, Rottach K. A pilot study of gabapentin as treatment
7. 1997. for acquired nystagmus. Neuroophthalmology. 16: 107-13.
54. Lopez L, Thomson A, Rabinowicz A. Assesment of color 1996.
vision in epileptic patients exposed to single-drug therpay. 75. Bandini F, Castello E, Mazzela L. Gabapentin but not
Eur Neurol. 41: 201-5. 1999. vigabatrin is effective in the treatment of acquired nystagmus
55. Frank Y, Mintz M. A single dose of sodium valproate in in multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 71: 107-
epileptic children - the effect on visual evoked-potencials. 110. 2001.
Electroencephalogr Clin Neurophysiol. 60: 19. 1985. 76. Glover S, Quinn A, Barter P, Hart J, Moore S, et al.
56. Verrotti A, Trotta D, Cutarella R. Effects of antiepileptic Ophthalmic findings in fetal anticonvulsant syndrome.
drugs on evoked potencials in epileptic children. Pediatr Ophthalmology. 109: 942-7. 2002.
Neurol. 23: 397-402. 2000. 77. Tear Fahnehjelm K, Wide K, Ygee J. Visual and ocular
57. Ozkul Y, Gurler B, Uckardes A. Visual functions in epilepsy outcome in children after prenatal exposure to antiepileptic
patients on valproate monotherapy. J Clin Neuroscience. 9: drugs. Acta Ophthalmol. 77: 530-5. 1999.
247-50. 2002. 78. Sutcliffe AG, Jones RB, Woodruff G. Eye malformations
58. Stafanous S, Clarke M, Ashton H. The effect of long-term associated with treatment with carbamazepine during
use of benzodiazepines on the eye and retina. Doc pregnancy. Ophthalmic Genet. 19: 59-62. 1998.
Ophthalmol. 99: 55-68. 1999. 79. Fahnehjelm KT, Wide K, Ygge J, Hellstrom A, Tomson T, et
59. Jaffe M, Hommer D, Caruso R. Effects of diazepam on the al. Visual and ocular outcome in children after prenatal
human ganzfeld electroretinogram. Invest Ophthalmol Vis exposure to antiepileptic drugs. Acta Ophtalmol Scand. 77:
Sci. 27: 232. 1986. 530-5. 1999.
60. Hyams S, Keroub C. Glaucoma due to diazepam. Am J 80. Dean JCS, Moore SJ, Osborne A. Fetal anticonvulsant
Psychiatry. 134: 447-8. 1997. syndrome and mutation in the maternal MTHFR gen. Clin
61. Elder M. Diazepam and its effects on visual fields. Aust N Z Genet. 56: 216-20. 1999.
J Ophthalmol. 20: 267-70. 1992. 81. Dansky LV, Rosenblatt DS, Andermann E. Mechanisms of
62. Manners T, Clarke M. Maculopathy associated with teratogenesis: folic acid and antiepileptic therapy. Neurology.
diazepam. Eye. 9: 660-2. 1995. 42: 32-42. 1992.
63. Hogan R, Collins S, Reed R, Remler B. Neuro ophthalmological
signs during rapid intravenous administration of phenytoin. J
Clin Neuroscience. 6: 494-7. 1999.
Capítulo 10
Fármacos neurolépticos
Juan Ignacio Hollman
Los antisicóticos, también llamados tranquilizantes mayores, Esquizofrenia

se identifican bajo el término de neurolépticos, del griego neuro (ner- Esta enfermedad se caracteriza por una desorganización severa
vio) y lepto (atar). Su descubrimiento fue accidental. El doctor francés del sistema psíquico que maneja el funcionamiento social en el pa-
Henry Loborit realizaba estudios con substancias que pudiesen ciente, además de un trastorno en el afecto y el comportamiento ge-
antagonizar los síntomas del estado de choque cuando descubrió la neral. El término se deriva de las palabras griegas schizen (división)
clorpromazina, un fármaco capaz de producir cierta somnolencia y dis- y phrem (mente) que significaría literalmente, mente dividida o dis-
minuir las reacciones ante estímulos ambientales sin ocasionar la pérdi- locada o separada, pero que finalmente traducen una disarmonía en
da total de la conciencia. En 1952 Jean Delary y Pierre Deniker, dos de la personalidad [3;4].
los psiquiatras más reconocidos de la época, comenzaron a ensayar la
clorpromazina administrándola a algunos de sus pacientes. Los resulta- Síntomas
dos fueron calificados como extraordinarios. En 1958, Janssen descu- • Percepción delirante: es lo más característico de la
brió las propiedades antipsicóticas del haloperidol y a partir de entonces, esquizofrenia. El paciente dice percibir, a través de sucesos
siguieron explorándose los usos antisicóticos de otras substancias si- corrientes del ambiente, hechos que sucederán en un futuro
milares. En este capítulo trataremos las drogas neurolépticas y las sales inmediato. Es decir, intenta darle relación a situaciones co-
de litio. tidianas con sucesos futuros (clarividencia, mensajes ocul-
tos, etc.). Por ejemplo, el paciente ve en la luna nueva un
Psicosis mensaje del regreso del Mesías.
Las psicosis son trastornos mentales de etiología orgánica o psí- • Ideas delirantes: Al lado del síntoma anterior (la percepción
quica en los que se origina una desorganización de la personalidad, delirante), las ideas delirantes se constituyen en los puntos
alteración del juicio, de la relación con la realidad, trastornos del más característicos del enfermo. La idea delirante es una
pensamiento y alteraciones de la sensopercepción. En el origen de firme creencia -diferente a la superstición- que es de impor-
las psicosis se encuentran tanto trastornos genéticos como altera- tancia central en todos los actos del sujeto. Por ejemplo, el
ciones bioquímicas cerebrales. Dos neurotransmisores están impli- enfermo se cree mensajero de Dios, o está convencido de
cados en la psicosis y en su tratamiento: Dopamina y serotonina. que es manejado a distancia a través de la hipnosis.
Los neurolépticos son eficaces en el tratamiento de las • Alucinaciones: las más comunes son las alucinaciones
esquizofrenias, pero un 25% de los pacientes con cuadros sicóticos auditivas; cree que le hablan, en segunda o tercera persona,
no responde a la terapia con los neurolépticos clásicos. La nueva con frases cortas pero de manera continua; las voces pueden
generación de neurolépticos o antisicóticos atípicos han causado un provenir del propio cuerpo del enfermo o de objetos distan-
adelanto en la terapéutica de esta patología [2]. tes y usualmente son comentarios de tipo crítico, acusatorios
o burlescos contra el enfermo. Es de anotar que la conducta
del paciente se ve notablemente influida por estos comenta-
La distinción entre unos y otros se basa en los distintos rios. Ocasionalmente el enfermo refiere que él escucha sus
efectos extrapiramidales y en la eficacia que tendrán contra pensamientos en palabras sonoras y que estos también son
los síntomas negativos. escuchados por el resto de las personas que lo rodean. Le
siguen en frecuencia las alucinaciones visuales (cree ver a
Antisicóticos clásicos Antisicóticos atípicos alguien o algo) y las somáticas (cree percibir sensaciones
como pinchazos que alguien le hace, especialmente en las
áreas genitales o de los pezones).
clorpromazina, clozapina,
• Experiencias de pasividad: el paciente manifiesta que sus pen-
haloperidol, risperidona,
samientos y emociones no son propias y piensa entonces que
flupentizol. sulpirida.
está siendo controlado por algo sobrenatural que le impone los
actos que él ejecuta. También puede suceder que el enfermo
Tabla Nº 1: Clasificación de los neurolépticos refiera que a sus ideas o pensamientos alguien se los roba.
• Lenguaje desorganizado: se le ha llamado lenguaje del tipo
Dentro de los antisicóticos hay drogas de diferentes clases de sus- del movimiento del caballo de ajedrez o lenguaje saltón, dado
tancias químicas: fenotiazinas, como la clopromazina, la tioridazina y que no existe coherencia ni temática completa. Es, en últi-
la trifluoperazina; butirofenonas, como el haloperidol y otros fármacos mas, una distorsión del pensamiento. Podría también suce-
como el tioxanteno y la clozapina. Estos fármacos tienen mecanismos der que el enfermo se torne inexpresivo o dé respuestas
de acción similares, causan buenos efectos terapéuticos y difieren entre lacónicas.
sí en cuanto a su potencia y efectos colaterales. • Comportamiento social desorganizado: se presenta una pérdi-
da de la iniciativa (abulia) que conjuga la falta de energía con la
ausencia del deseo de conseguir una meta. Existen dificultades Farmacodinámica

para establecer lazos de amistad o contacto íntimo; en casos Los neurolépticos al llegar al cerebro ocupan los receptores del
extremos se presenta un aislamiento completo. neurotransmisor dopamina y en algunos casos también los de la
• Alteración en el afecto: la indiferencia, la lentitud en las re- serotonina. Actúan como antagonistas bloqueando sus efectos y pro-
acciones y la ausencia de manifestación emocional caracte- ducen un estado de tranquilidad e indiferencia inmediatas.
rizan al paciente esquizofrénico. Se presenta también la Todos los antisicóticos son antagonistas de los receptores
simultaneidad de sentimientos opuestos: amor-odio, querer/ dopaminergicos D2, pero también bloquean otros receptores de
no querer [5;6]. monoaminas como 5-HT2, alfa-1-adrenérgicos, colinérgicos e
histaminérgicos H1, como todas estas drogas. Las drogas tienen dé-
Fármacos antisicóticos o neurolépticos biles efectos antiserotonínicos, antihistamínicos y actividad
bloqueadora ganglionar (hipotensión).
Farmacocinética La clozapina tambien bloquea los receptores D4. La potencia
Son lipofílicos, se acumulan en el cerebro, pulmones y tejidos antipsicótica generalmente va paralela a la actividad sobre los recepto-
con alta irrigación. Pasan la barrera placentaria. No se eliminan con res D. Los antisicóticos tardan de días a semanas en actuar [7].
diálisis. Vida media (en general): 20-40 horas. Los efectos biológi- En general, los antisicóticos clásicos disminuyen la iniciativa e in-
cos persisten alrededor de 24 horas. terés por el medio ambiente, y reducen la manifestación de emociones.
Metabolismo hepático, conjugación con ácido glucurónico. En la esquizofrenia, los antisicóticos clásicos reducen los síntomas
Metabolitos hidrofílicos, por lo general inactivos, se eliminan prin- positivos (o sicóticos) por antagonismo de receptores dopaminérgicos
cipalmente por la orina, muy poco por la bilis. D2 a nivel del sistema límbico. No reducen -o hasta pueden empeorar-
Las preparaciones inyectables son más útiles en pacientes que los síntomas negativos (los cuales supuestamente son consecuencia de
metabolizan rápidamente el fármaco y en los que habría de usar hipoactividad dopaminérgica a nivel de corteza prefrontal). Las drogas
múltiples dosis durante un día. En enfermos esquizofrénicos, 25 mg antipsicóticas calman a un sujeto paranoide enfurecido, permiten salir
(1 ml) de decanoato de flufenazina o 100 mg (4 ml) de pipotiazina, del mutismo y moverse a un catatónico. Sobre todo, alivian las altera-
pueden administrarse cada tres y hasta cuatro semanas con buenos ciones preceptúales agudas, como las alucinaciones y los delirios. De-
resultados. Esta vía de administración permite que el fármaco lle- vuelven a la persona el contacto con la realidad. Usados en dosis de
gue a la circulación sistémica evitándose el primer paso metabólico mantenimiento, reducen la tasa de recaídas en un 20%, siempre que los
en el hígado. De ahí que dosis relativamente bajas sean efectivas. enfermos tomen fármacos regularmente y en las dosis adecuadas.
Antisicóticos de depósito: decanoato de flufenazina, enantato de Las drogas modifican algunos, pero no todos los síntomas
flufenazina, decanoato de haloperidol y palmitato de pipotiazina. esquizofrénicos, calman la conducta violenta o agitada y reducen la ca-
Se utilizan para superar el problema del cumplimiento de la me- lidad perturbadora de las alucinaciones y de los delirios. También hacen
dicación [7]. que el pensamiento y el discurso desorganizado se ordenen y se ajusten
a la lógica. Sin embargo, tienen menos efecto en los síntomas negativos
Familias Ejemplos Sedación Síndrome extrapiramidal Hipotensión
Fenotiazinas alifáticas Clorpromazina +++ ++ +++

Triflupromazina ++ +++ ++
Fenotiazinas piperidínicas Tioridazina +++ + ++

Mesoridazina +++ + ++
Fenotiazinas piperazínicas Trifluoperazina + +++ +

Flufenazina + +++ +
Acetofenazina ++ +++ +
Perfenazina ++ ++ +
Butirofenonas Haloperidol + +++ +

Bromperidol + +++ +
Tioxantenos Clorprotixeno +++ ++ ++

Tiotixeno ++ ++ ++
Difenilbutilpiperidinas Pimozida + +++ +
Indoles Molindona ++ + -
Dibenzoxazepinas Loxapina + ++ +
* SEP = Síntomas Extrapiramidales
Tabla Nº 2: Antisicóticos clásicos

Capítulo 10 - Fármacos neurolépticos 141
subyacentes, como son la falta de iniciativa, la tendencia al asilamiento, involuntarios, siendo el paciente inconsciente de estos movimien-
el desapego emocional y la no reacción a las situaciones. Enfermos tos, no así quienes le rodean. Esto impide la reinserción social de la
esquizofrénicos, cuyos síntomas más perturbadores son controlados por gente que muchas veces ha mejorado su estado psíquico, pero que-
las drogas, siguen pareciendo extraños, con discurso y pensamiento pe- dando estos trastornos neurológicos graves porque son muy difíci-
culiares, tienen poca capacidad para ocuparse de ellos mismos y viven les o casi imposibles de aliviar [7].
aislados y socialmente marginados [7]. Los pacientes que están en riesgo de hacer estos cuadros
extrapiramidales tardíos son:
Efectos colaterales 1. Aquellos pacientes que han hecho un fuerte parkinsonismo
Como efecto indeseado más común esta el trastorno motor de con neurolépticos típicos a dosis clínicamente adecuadas
la vía piramidal. Pero provocarán también: aumento de la libera- 2. Pacientes de edad (mayores de 50 años)
ción de prolactina, sedación, hipotensión y sobrepeso. Como efecto 3. Mujeres, las que presentan 3:1 episodios en relación con
sobre el bloqueo de los receptores alfa adrenérgicos y muscarínicos los hombres
de la acetilcolina, se pueden citar la sequedad bucal, visión borrosa 4. Uso de antisicóticos típicos más potentes, que son los que
e hipotensión. Dentro de los trastornos motores habrá distonías agu- presentan mayor afinidad por el RD2
das reversibles, síntomas parkinsonianos por su efecto sobre los re-
ceptores D2 de dopamina y los 5_HT2 de monoaminas. Otro síntoma Por ej., la incidencia en mujeres mayores de 60 años que han
motor es la discinesia tardía relacionada con la dopamina. hecho parkinsonismo pronunciado cuando se inició la terapia es del
El extrapiramidalismo es básicamente el parkinsonismo inducido 30% aproximadamente.
por neurolépticos. Además están las distonías y la acatisia (incapacidad Resumiendo, los efectos adversos a recordar son:
del individuo de estar quieto, por ej., al estar sentado cruzar y descruzar • Síntomas extrapiramidales (SEP): Se producen por antago-
las piernas, es una constante actividad de extremidades inferiores prin- nismo de receptores dopaminérgicos D2 a nivel nigroestriatal.
cipalmente). Pueden ocurrir crisis oculógira y espasmo de torsión, que Son mayores con los antisicóticos más potentes (fenotiazinas
requiere tratamiento con anticolinergico: biperideno [8;9]. piperazínicas y butirofenonas).
El parkinsonismo se manifiesta por la dificultad o incapacidad Agranulocitosis (1/10000 con clorpromazina).
para iniciar movimientos voluntarios, temblor y rigidez en rueda • Aumento de peso, ictericia (por hipersensibilidad, más pro-
dentada. Este es un individuo que recibe antisicóticos que bloquean bable con clorpromazina),
eficazmente el RD2 en áreas límbicas y corticales (para obtener efec- • Convulsiones: mayor probabilidad con los más anticolinérgicos
tos terapéuticos) y bloquean el núcleo dentado y el putamen causan- (en particular con la clorpromazina).
do parkinsonismo. • Efectos anticolinérgicos: Xerostomía, visión borrosa, estre-
El aumento de la prolactina plasmática ocurre con los antisicóticos ñimiento, retención urinaria. Son mayores con los antisicóticos
porque ellos bloquean Receptores D2 en la hipófisis anterior. menos potentes (fenotiazinas alifáticas y piperidínicas).
El síndrome extrapiramidal tardío (situación temible e incura- • Fotosensibilidad (en particular con clorpromazina).
ble que se ve entre 20 y 30% de los tratamientos prolongados) co- • Hiperprolactinemia: (Síndrome de la señorita preocupada)
rresponde a discinesia (o diskinesia), distonías tardías y acatisia. En Se presenta galactorrea, ginecomastia y amenorrea por antago-
la discinesia tardía los movimientos involuntarios aparecen cuando nismo dopaminérgico D2 a nivel tuberoinfundibular, se «libe-
se baja la dosis de neurolépticos o bien se ha suspendido la medica- ra» la inhibición dopaminérgica de la prolactina.
ción porque el paciente ha mejorado lo suficiente, aún cuando la • Hipotensión ortostática: Por antagonismo alfa-adrenérgico.
suspensión sea adecuada bajar la dosis de a poco. En las discinesia • Retinopatía pigmentaria (con tioridazina > 800 mg/d).
tardía los movimientos involuntarios están confinados al área fa- Sedación (por efecto antihistamínico H1) [9;10].
cial, existen sacadas de lengua, inflación de mejillas, ruidos labiales
Características Riesgo máximo Tratamiento
Distonía aguda Espasmos musculares en cara 1-5 días Anticolinérgicos

o cuello, crisis oculogíricas.
Acatisia Inquietud motora. 5-60 días Propranolol, benzodiazepinas
Parkinsonismo Bradicinesia, rigidez, tremor. 5-30 días Anticolinérgicos
Catatonía, fiebre, Dantroleno,

Síndrome neuroléptico Inicio, aumento de dosis
inestabilidad autonómica, bromocriptina
maligno
CPK elevado.
Temblor perioral Temblor perioral Meses o años Anticolinérgicos
Movimientos coreoatetósicos No existe

Discinesia tardía en lengua, cara o cuello. Meses o años
Tabla Nº 3: Tipo de extrapiramidalismo [11]

Usos neuroléptico y produce un estado de reposo mental e indiferencia

Trastornos sicóticos, fases agudas de las crisis maníaco-depre- casi sin efectos hipnóticos. En comparación con el haloperidol, el
sivas, trastornos neuro-psiquiátricos (Gilles de la Tourette, corea de droperidol actúa más rápido, tiene una duración más corta y es me-
Huntington), alucinosis alcohólica, delirio, antiemesis, hipo nos tóxico. Potente antiemético, pero no antagoniza la emesis por
(clorpromazina). cinetosis por depender de receptores no dopaminérgicos.
Describiremos a continuación el diagrama conceptual de los tres El droperidol interviene con la transmisión en el SNC de
neurolépticos más utilizados por el médico general [12]. dopamina, noradrenalina, serotonina y ácido gama aminobutírico
en los sitios sinápticos. El fármaco tiene acción bloqueadora de los
Fármacos más utilizados receptores alfa-1 adrenérgicos, lo cual puede producir disminución
en las resistencias vasculares sistémicas y de la presión arterial. In-
Clorpromazina dependiente del bloqueo alfa adrenérgico, el droperidol prolonga la
Es un neuroléptico fenotiacínico con muy potentes efectos duración del período refractario y disminuye el potencial de acción
antieméticos, anti adrenérgicos, anticolinérgicos y sedantes. La droga del estímulo nervioso. El droperidol no produce cambios significa-
tiene débiles efectos antiserotonínicos, antihistamínicos y actividad tivos en el flujo sanguíneo cerebral, metabolismo y presión
bloqueadora ganglionar [7;13]. intracraneana.
Las acciones neurolépticas como en toda esta familia de drogas Se lo puede utilizar como antiemético y en los estados de excita-
es el antagonismo con la dopamina como neurotransmisor sináptico ción psicomotora. Su latencia tanto por vía intravenosa o
en los ganglios basales y en la porción límbica del cerebro frontal. intramuscular es 3-10 minutos, su efecto máximo es por vía
Los efectos colaterales extrapiramidales moderados son una eviden- intravenosa o intramuscular 30 minutos con una duración de 2 a 4
cia de la interferencia de la acción de la dopamina. horas. Su eliminación es por vía hepática y renal [10;13].
Su latencia tanto por vía intravenosa o intramuscular es dentro
de los primeros 30 minutos. Se lo puede utilizar como antipsicótico Interacciones medicamentosas
en la emergencia de pacientes agitados aprovechando su acción se- Potencia a otros depresores del SNC, reduce el efecto vasopresor
dante. Otros usos: antiemético y para el alivio del hipo. Su elimi- y arritmogénico de la adrenalina, produce síntomas extrapiramidales.
nación es hepática. Está contraindicado en pacientes con enfermedad de Parkinson.
En caso de extrapiramidalismo por droperidol, debe retirarse o dis-
Haloperidol minuirse la dosificación del fármaco y administrarse antiparkinsonianos
Este derivado de la butirofenona reduce la dopamina en el SNC. anticolinérgicos como la benzotropina y el trihexifenidilo y
Reduce la ansiedad que acompaña a la psicosis. No es efectivo para antihistamínicos como la difenhidramina [13;14].
yugular la ansiedad aguda, aquí tienen utilidad los ansiolíticos. Tie-
ne débiles efectos anticolinérgicos, alfa adrenérgicos y bloqueo Antisicóticos atípicos
ganglionar, pero con efectos motores en mayor frecuencia. La distinción entre antisicóticos clásicos y los atípicos podemos
Su latencia por vía intramuscular, 10-30 minutos; por vía oral, basarla en los distintos efectos extrapiramidales que estos tendrán y su
1-2 horas. Llega a su efecto máximo por vía IM en 30-45 minutos; eficacia contra los síntomas negativos. Dentro de los atípicos podemos
por vía oral, 2-4 horas. Se elimina por el hígado. citar drogas como: clozapina, risperidona, sulpirida.
Las reacciones extrapiramidales consisten en reacciones distónicas, En realidad su eficacia se comprobó mucho antes de conocer su
inquietud motora (acatisia) y signos y síntomas parkinsonianos. Las mecanismo de acción. Sin embargo veremos que los fármacos
reacciones distónicas ocurren en los niños mientras que el parkinsonismo antisicóticos provocan efectos ansiolíticos, pero jamás se usarán con
en ancianos. La terapia para estas reacciones extrapiramidales inclu- ese fin, debido a los efectos autonómicos y neurológicos adversos
yen: discontinuar la administración del haloperidol o reducir su dosis, y como la ansiedad intensa, acatisia y efectos de tipo piramidal [15].
tratamiento con antiparkinsónico-anticolinérgicos como la benzotropina Farmacológicamente se caracterizan por escasa actividad
y el trihexifenidilo o con difenhidramina. En caso de hipotensión severa antidopaminérgica D2 y por antagonismo de receptores
por haloperidol deberá usarse fenilefrina o noradrenalina. La adrenalina serotoninérgicos 5HT-2. Tienen además, en mayor o menor medida,
puede inducir mayor hipotensión arterial. Usarse con mucho cuidado en efectos anticolinérgicos, antialfa-adrenérgicos y antihistamínicos.
el glaucoma, hipertrofia prostática, enfermedades convulsivas. El sín- En general, su metabolismo es hepático. Pese a todas sus venta-
drome maligno neuroléptico -un efecto colateral muy raro- puede mani- jas, el costo de los antisicóticos atípicos suele ser considerablemen-
festarse con hipertermia, rigidez muscular, estado mental alterado e te más elevado que el de los antisicóticos clásicos, por lo cual éstos
inestabilidad autonómica (pulso irregular, cambios en la presión arterial, siguen siendo los más utilizados en nuestro medio [16;17].
taquicardia, diaforesis y arritmias). Debe discontinuarse la administra- Sintetizando podemos decir que tienen:
ción de haloperidol y tratarse con dantrolene y bromocriptina. El • Acción sobre síntomas afectivos de la esquizofrenia.
haloperidol está contraindicado en la enfermedad de Parkinson [13]. • Acción sobre síntomas negativos de la esquizofrenia.
• Efectividad en pacientes resistentes a los antisicóticos clá-
Interacciones medicamentosas sicos (20-30% de esquizofrénicos).
Puede producir síndrome maligno neuroléptico, síndrome • Por lo general no producen hiperprolactinemia.
encefalopático con la coadministración de litio, reacciones • Producen muy pocos síntomas extrapiramidales.
extrapiramidales, reduce el umbral convulsivo; bloquea el efecto
vasopresor de la adrenalina, potencia a los anestésicos volátiles, Clozapina
opioides, alcohol. Primer antisicótico atípico, estructuralmente es una
dibenzodiazepina.
Droperidol
El droperidol es una butirofenona sustituida, muy parecida al Efectos colaterales principales
haloperidol y a ciertos derivados fenotiacínicos. Se describe como Sedación, sialorrea, estreñimiento, cefalea, hipotensión ortostática,
taquicardia, aumento de peso, convulsiones (dosis >600 mg/d),
agranulocitosis (1% de usuarios). Se utiliza en pacientes resistentes Risperidona

a los antisicóticos clásicos. Requiere controles hematológicos se- La desarrollaremos en forma más extendida como droga patrón
manales las primeras 18 semanas; a partir de entonces, controles del grupo o droga de comparación [19;21;22;23;24;25].
mensuales. La leucopenia es lo más temido. Es reversible sólo si se La Risperidona es un nuevo agente antipsicótico perteneciente a
suspende el fármaco ni bien se la detecta. Igual cuidado se debe una nueva clase de antisicóticos, los derivados bencisoxazólicos. Es un
tener si un paciente bajo tratamiento con clozapina tiene una com- antagonista monoaminérgico selectivo con propiedades únicas. Posee
plicación infecciosa [7]. una gran afinidad por los receptores serotoninérgicos 5-HT2 y
dopaminérgicos D2. Se une también a los receptores adrenérgicos alfa1
Olanzapina y con menor afinidad, a los receptores histaminérgicos H1 y adrenérgicos
Es una benzodiazepina estructuralmente similar a la clozapina, alfa2. Risperidona no posee afinidad por los receptores colinérgicos. A
con quien también comparte el patrón de actividad sobre receptores pesar que risperidona es un potente antagonista D2, lo cual se considera
centrales. Actúa como antagonista sobre receptores de la dopamina que mejora los síntomas positivos de la esquizofrenia, produce menor
D1, D2, D3, D4 y D5; de la serotonina 5-HT2 y 5HT3; alfa-1- depresión de la actividad motora e inducción de catalepsia que los
adrenérgicos, colinérgicos e histaminérgicos H1. neurolépticos clásicos. El balanceado antagonismo central
La olanzapina se absorbe bien después de su administración oral. serotoninérgico y dopaminérgico puede reducir la labilidad de efectos
La concentración plasmática máxima se alcanza entre 5 y 8 horas. colaterales extrapiramidales y extender la actividad terapéutica hacia
La absorción no se modifica con la ingesta. Se une ampliamente a los síntomas negativos y afectivos de la esquizofrenia.
proteínas plasmáticas. Se metaboliza en el hígado por conjugación
y oxidación. La actividad farmacológica predominante se debe a la Farmacocinética
olanzapina como tal. En administración oral, la vida media de eli- Risperidona se absorbe completamente después de la adminis-
minación de olanzapina en voluntarios sanos varió según la edad y tración oral, alcanzando concentraciones plasmáticas máximas en
el sexo, siendo el valor promedio de unas 30 horas. El aclaramiento 60 a 120 minutos después de administrado. La absorción no se ve
plasmático de la olanzapina es menor en los ancianos que en los afectada por las comidas, por lo tanto risperidona puede adminis-
jóvenes, en mujeres que en varones y en no fumadores respecto a los trarse con o sin ellas. Después de la administración oral a pacientes
que lo son. Sin embargo, el impacto de estos factores sobre el acla- sicóticos, risperidona se elimina con una vida media de aproxima-
ramiento o la vida media de la olanzapina es reducido en compara- damente 3 horas. La vida media de eliminación de 9-hidroxi-
ción con la variabilidad global interindividual. risperidone y de la fracción antipsicótica activa es de 24 horas.
La olanzapina se administra por vía oral en dosis inicial de 10 Los niveles estables de risperidona se alcanzan en 1 día en la
mg /día (dosis terapéutica habitual), en una toma diaria. La posología mayoría de los pacientes. Niveles estables de 9-hidroxi-risperidona
se puede ajustar posteriormente entre 5 a 20 mg/día según la res- se alcanzan después de 4-5 días de dosificación. Las concentracio-
puesta clínica del paciente. En presencia de más de un factor que nes plasmáticas de risperidona son proporcionales a la dosis dentro
pueda provocar metabolización más lenta (alteración de la función del rango de dosis terapéuticas [21].
hepática, sexo femenino, edad avanzada, no fumador) se debe con- Risperidona se distribuye rápidamente. El volumen de distribu-
siderar una dosis de inicio menor (5 mg/día). El aumento de dosis, ción es 1-2 L/Kg. En plasma, risperidona se une a la albúmina y a la
si está indicado, debe hacerse con prudencia en estos pacientes. Las glicoproteína ácida alfa1. La unión de risperidona a las proteínas
mismas recomendaciones se aplican en el caso de pacientes con fun- plasmáticas es del 88%, la de 9-hidroxi-risperidona es del 77%.
ción renal alterada [18;19]. Una semana después de la administración, el 70% de la dosis se
Se recomienda precaución cuando se utilice olanzapina en pa- excreta por orina y un 14% por heces. En orina, risperidona y 9-
cientes con hipertrofia prostática o íleo paralítico y trastornos rela- hidroxi-risperidone representan entre el 35-45% de la dosis. El res-
cionados. También en pacientes con disfunción hepática y aquellos to son metabolitos inactivos.
en tratamiento con medicamentos hepatotóxicos. Se recomienda se- Un estudio con dosis única demostró concentraciones plasmáticas
guimiento y considerar la reducción de la dosis si aparece elevación activas más elevadas y una eliminación más lenta de risperidona en
de transaminasas ALT y/o AST. personas de edad avanzada y en pacientes con insuficiencia renal.
Hasta el momento no se ha descrito ningún caso de síndrome Las concentraciones plasmáticas de risperidona fueron normales en
neuroléptico maligno en pacientes a tratamiento con olanzapina en pacientes con insuficiencia hepática [23].
ensayos clínicos [20].
Puede causar somnolencia. La discinesia tardía es un síndrome ca- Usos e indicaciones
racterizado por movimientos involuntarios anormales (clásicamente La Risperidona se recomienda en el tratamiento de pacientes con
movimientos orofaciales o síndrome bucolingual masticatorio) de apa- esquizofrenia, incluyendo primer episodio psicótico, exacerbaciones
rición tardía en relación con el inicio del tratamiento antipsicótico. Pue- agudas, esquizofrenia crónica, y otras afecciones psicóticas, en las cua-
de ser irreversible y persistir a pesar de suspender el tratamiento. No les los síntomas positivos (como alucinaciones, delirios, trastornos del
hay estudios adecuados en embarazadas y por ello el uso de olanzapina pensamiento, hostilidad, recelo) y/o los síntomas negativos (como apla-
en el embarazo debe plantearse sopesando el riesgo-beneficio. Las re- namiento afectivo, repliegue emocional y social, pobreza de idioma)
acciones adversas más frecuentes (más del 10% de pacientes a trata- sean notorios. Risperidona también alivia los síntomas afectivos (como
miento) fueron somnolencia y aumento de peso. Ocasionalmente depresión, sentimiento de culpa, ansiedad) asociados con la
(entre el 1 el 10%) aparecieron mareos, aumento del apetito, edema esquizofrenia. Además, la risperidona se recomienda para el trata-
periférico, hipotensión ortostática y efectos anticolinérgicos leves y miento a largo plazo para la prevención de recaídas (exacerbaciones
transitorios (estreñimiento y sequedad de boca), así como aumentos agudas) en pacientes esquizofrénicos crónicos.
asintomáticos y pasajeros de las transaminasas hepáticas ALT y AST Además la risperidona se indica para el tratamiento de trastor-
y variaciones hematológicas asintomáticas [20]. nos notables del comportamiento en pacientes con demencia en quie-
Raramente en menos del 1% de los pacientes en tratamiento se nes los síntomas, tales como agresividad (explosión de ira verbal,
ha comunicado la aparición de fotosensibilidad. violencia física), disturbios en su actividad (agitación, merodeo) o
síntomas sicóticos son notorios. La Risperidona puede administrar- antidiurética (SSIHA), disquinesia tardía, síndrome de hipertermia
se en comprimidos o en solución oral. maligna, desregulación de la temperatura corporal y convulsiones.
Cuando se indique médicamente, se recomienda la interrupción La risperidona está contraindicada en pacientes con conocida
gradual del tratamiento previo mientras se inicia el tratamiento con hipersensibilidad al producto.
risperidona. También si se indica médicamente, cuando se cambie Debido a la actividad alfa-bloqueante de risperidona, puede pro-
al paciente de antisicóticos de depósito se recomienda iniciar el traducirse hipotensión (ortostática), especialmente durante el período
tamiento con risperidona en lugar de la siguiente inyección. La ne- inicial de titulación de droga. El fármaco debería emplearse con pre-
cesidad de continuar con medicación anti-parkinsoniana debería caución en pacientes con enfermedad cardiovascular conocida (p.
volver a evaluarse periódicamente. ej., insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, anomalías en la con-
La risperidona puede administrarse en adultos jóvenes una o ducción cardíaca, deshidratación, hipovolemia o enfermedad cere-
dos veces al día. bro vascular) y la dosis debería ser gradualmente titulada como se
Los pacientes deberían iniciar el tratamiento con 2 mg por día recomienda en Posología y Administración. Si se produjera
de risperidona. La dosis puede incrementarse a 4 mg el segundo día. hipotensión se deberá considerar la posibilidad de reducir la dosis.
A partir de ese momento, la dosis puede mantenerse sin cambios, o Las drogas antagonistas dopaminérgicas se han asociado a in-
ajustarse en forma individual en caso de ser necesario. La mayoría ducción de disquinesia tardía caracterizada por movimientos rítmi-
de los pacientes se benefician con dosis diarias entre 4 y 6 mg. Al- cos involuntarios, predominantemente de la lengua y/o de la cara. Se
gunos pacientes pueden requerir una fase de titulación más lenta así ha reportado que la aparición de síntomas extrapiramidales es un factor
como una dosis inicial y de mantenimiento menores. de riesgo para el desarrollo de disquinesia tardía. Dado que risperidona
Dosis mayores de 10 mg por día no han demostrado ser supe- posee un potencial menor que los neurolépticos clásicos para inducir
riores en eficacia a dosis menores y pueden producir síntomas síntomas extrapiramidales, debería tener un riesgo reducido de indu-
extrapiramidales. No deberían usarse dosis mayores de 16 mg por cir disquinesia tardía en comparación con los neurolépticos clásicos.
día ya que la seguridad de dosis mayores a la mencionada no han Si aparecieran signos o síntomas de disquinesia tardía, se debería
sido evaluadas. considerar la posibilidad de discontinuar toda medicación
Se puede agregar una BDZ a la risperidona cuando se requiera antipsicótica.
sedación adicional. El síndrome de hipertermia maligna (Síndrome Neuroléptico Ma-
En personas de edad avanzada se recomienda una dosis inicial ligno), caracterizado por hipertermia, rigidez muscular, inestabili-
de 0.5 mg, 2 veces por día. Esta dosis puede ajustarse individual- dad autonómica, alteración de la conciencia y niveles elevados de
mente con incrementos de 0.5 mg, 2 veces por día hasta 1 o 2 mg 2 CPK ha sido reportado con los neurolépticos clásicos. En este caso,
veces por día. todas las drogas antipsicóticas, incluyendo risperidona, deberían
discontinuarse [23].
Efectos colaterales y secundarios Se debe tener precaución cuando se prescriba risperidona a pa-
Basados en la extensa experiencia clínica disponible, incluyen- cientes con enfermedad de Parkinson ya que, teóricamente, puede
do tratamientos a largo plazo, risperidona es generalmente bien to- causar un deterioro de la enfermedad.
lerado. En muchas circunstancias ha sido difícil diferenciar los efectos Se sabe que los neurolépticos clásicos disminuyen el umbral con-
colaterales de síntomas de enfermedades subyacentes [25]. vulsivo. Se recomienda precaución al tratar pacientes con epilepsia.
Los efectos colaterales asociados con el uso de risperidona son En caso de pacientes geriátricos o afectos de insuficiencia renal o
los siguientes: hepática se recomienda disminuir a la mitad tanto la dosis inicial
Comunes: insomnio, agitación, ansiedad, cefaleas. como los posteriores incrementos de dosis.
Poco comunes: somnolencia, fatiga, mareos, falta de concentra- Debe aconsejarse a los pacientes que se abstengan de realizar
ción, constipación, dispepsia, náuseas/vómitos, dolor abdominal, comidas excesivas, dada la posibilidad de aumento de peso.
visión borrosa, priapismo, disfunción eréctil, disfunción eyaculatoria,
disfunción orgásmica, incontinencia urinaria, rinitis, eritema y otras Precauciones
reacciones alérgicas. Se han observado casos de accidentes cerebro La seguridad de risperidona durante el embarazo no ha sido es-
vasculares durante el tratamiento con risperidona. La risperidona tablecida. A pesar que en estudios experimentales con animales,
posee menor propensión a inducir síntomas extrapiramidales que risperidona no mostró toxicidad reproductiva directa, se observa-
los neurolépticos clásicos. Sin embargo, en algunos casos pueden ron algunos efectos indirectos como efectos mediados por la
producirse los siguientes síntomas extrapiramidales: temblor, rigi- prolactina y efectos mediados por el SNC. En ningún estudio se
dez, salivación excesiva, bradiquinesia, acatisia, distonía aguda. observaron efectos teratogénicos. Por lo tanto, risperidona sólo de-
Estos son generalmente leves y reversibles con la reducción de la bería usarse durante el embarazo si los beneficios posibles superan
dosis y/o la administración de una medicación antiparkinsoniana, si los riesgos potenciales. En estudios en animales, risperidona y 9-
fuera necesario [24]. hidroxirisperidona se excretan por la leche. Por lo tanto, las mujeres
Ocasionalmente, luego de la administración de risperidona se ha que estén recibiendo risperidona no deberían amamantar.
observado hipotensión ortostática y taquicardia refleja o hipertensión. La risperidona puede interferir con aquellas actividades que re-
Se ha reportado un leve descenso en el recuento de neutrófilos y/o quieran alerta mental. Consecuentemente, debe aconsejarse a los pa-
plaquetas. La risperidona puede inducir un incremento dosis-dependiente cientes no conducir ni manejar maquinaria hasta conocer su
en la concentración plasmática de prolactina. Las manifestaciones susceptibilidad particular al producto.
posibles asociadas son: galactorrea, ginecomastia, trastornos
menstruales y amenorrea. Interacciones
Se ha observado aumento de peso edema y aumento de enzimas El riesgo de emplear risperidona en combinación con otras dro-
hepáticas durante el tratamiento con risperidona. gas no ha sido sistemáticamente evaluado. Debido a los efectos pri-
Como con los neurolépticos clásicos, ocasionalmente se ha re- marios de risperidona sobre el SNC, debería usarse con precaución
portado lo siguiente en pacientes sicóticos: intoxicación acuosa de- en combinación con otras drogas que actúen a nivel central.
bida a polidipsia o a síndrome de secreción inadecuada de hormona
La risperidona puede antagonizar el efecto de levodopa y de otros con esquizofrenia. Mientras que las drogas antipsicóticas tradicio-
agonistas dopaminérgicos. nales controlan las alucinaciones y algunos pacientes esquizofrénicos
Se ha demostrado que la carbamazepina disminuye los niveles pueden también producir síntomas incapacitantes, incluyendo el sín-
plasmáticos de la porción antipsicótica activa de risperidona. Se drome de la enfermedad de parkinson.
pueden observar efectos similares con otras drogas inductoras de Los nuevos medicamentos antisicóticos, atípicos, rara vez cau-
las enzimas hepáticas. Al discontinuar la carbamacepina u otras dro- san efectos secundarios tan graves.
gas que estimulan enzimas hepáticas, se debería volver a evaluar la
posología de risperidona y, en caso de ser necesario, disminuirla. Quetiapina
Fenotiazinas, antidepresivos tricíclicos y algunos β-bloqueantes Estructuralmente similar a la clozapina y a la olanzapina. Dos a tres
pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de risperidona pero tomas al día. Efectos colaterales principales: sedación, aumento de peso.
no aquellas de la fracción antipsicótica. Fluoxetina puede aumentar
las concentraciones plasmáticas de risperidona, pero menos respec- Benzamidas sustituidas (sulpirida y amisulprida)
to a la fracción antipsicótica. Cuando risperidona se administra con- Producen hiperprolactinemia a dosis usuales y efectos
juntamente con otras drogas que se unen fuertemente a proteínas, extrapiramidales a dosis altas debido a su efecto antidopaminérgico
no se produce un desplazamiento relevante de las proteínas D2 a nivel tuberoinfundibular y muy poco a nivel nigroestriatal. Me-
plasmáticas de ninguna de las drogas. tabolismo predominantemente renal. Efectos antidepresivos a dosis
Los alimentos no afectan la absorción de risperidona. bajas [21;22].
Sobredosis Ziprasidona
En general, los signos y síntomas reportados han sido aquellos Produce considerablemente menos ganancia de peso y sedación
resultantes de una exageración de los efectos farmacológicos cono- que los demás atípicos.
cidos de la droga. Estos incluyen somnolencia y sedación, taquicardia
e hipotensión y síntomas extrapiramidales. Se han reportado Otros
sobredosis de hasta 360 mg. La información disponible sugiere un Se encuentran en investigación otros fármacos conocidos como:
amplio margen de seguridad. En sobredosis, se han reportado raros sertindola, iloperidona, mazapertina y aripiprazola.
casos de prolongación del QT.
En caso de sobredosis aguda, se deberá considerar la posibili-
Ictericia obstructiva Síndrome neuroléptico maligno
dad de compromiso con múltiples drogas.
Fotosensibilidad Catatonia letal
Retinopatía pigmentaria Disquinecia tardía
Tratamiento
Trombocitopenia Agranulocitosis
Se deberá establecer y mantener una vía aérea permeable, y ase-
gurar una adecuada oxigenación y ventilación. Se deberá considerar
el lavado gástrico (después de la intubación, si el paciente está in- Tabla Nº 5: Efectos tóxicos de los antisicóticos
consciente) y la administración de carbón activado junto con un
laxante. El monitoreo cardiovascular debería comenzar inmediata- Tratamiento de algunos efectos secundarios de los
mente y debería incluir monitoreo electrocardiográfico continuo para antisicóticos
detectar posibles arritmias. Los efectos secundarios que pueden ser tratados con otros me-
No existe antídoto específico para risperidona. Por lo tanto, se de- dicamentos son básicamente los conocidos como parkinsonismo, se
berán administrar apropiadas medidas de sostén. Si se produjera llama así por ser semejantes a los signos y síntomas observados en
hipotensión y colapso circulatorio, se deberán tratar con apropiadas la enfermedad de Parkinson, que tiene su origen en un deficiente
medidas como líquidos intravenosos y/o agentes simpaticomiméticos. funcionamiento de la Dopamina, produciendo rigidez muscular, tem-
En caso de síntomas extrapiramidales severos, se debería administrar blor y otros movimientos anormales. Cuando estos síntomas son
medicación anticolinérgica. Se deberá continuar con estrecha vigilancia causados por el uso de antisicóticos pueden ser reducidos usando
médica y monitoreo hasta que el paciente se recupere. medicamentos de tipo anticolinérgico o antihistamínico como
La risperidona ha demostrado reducir la apatía y el aislamiento Biperiden, Trihexifenidil o Difenhidramina.
social, además de mejorar las funciones mentales en las personas Si los efectos secundarios son muy intensos, molestos o peli-
grosos es preferible cambiar de grupo químico y si los efectos son
tóxicos deberá suspenderse el tratamiento y pensarse en otras alter-
nativas terapéuticas [23].
Efectos secundarios Efectos secundarios no
comunes comunes/severos
Interacciones medicamentosas
Potencia los efectos depresivos de barbitúricos, narcóticos,
Alta temperatura con anestésicos. Tiene efecto aditivo anticolinérgico con la atropina,
rigidez muscular. glicopirrolato y otros anticolinérgicos, disminuye el metabolismo hepá-
Dolor de cabeza.
Aumento de la sudoración. tico y aumenta los niveles séricos de los antidepresivos tricíclicos, dis-
Sentirse inquieto.
Enlentecimiento de minuye la captación neuronal y los efectos antihipertensivos de la
Sedación, aumento de peso.
movimientos. Erección guanetidina ; disminuye los efectos alfa adrenérgicos de la adrenalina
Aumento de la sensibilidad
prolongada y dolorosa. liberando los efectos beta, puede potencializar los efectos de bloqueo
al sol.
Latidos irregulares del neuromuscular en conjunto con antibióticos polipeptídicos, incrementa
corazón los niveles de propranolol en sangre.
Puede suprimir el reflejo laríngeo con posible aspiración de vómi-
to. Disminuye el umbral convulsivante; usarlo con precaución en los
Tabla Nº 4: Efectos secundarios de la risperidona epilépticos. Pueden presentarse efectos colaterales extrapiramidales
Endócrinos Neurológicos Cardiovasculares Otros
Aumento de peso. Somnolencia.

Trastornos menstruales. Rigidez general. Disminución Sequedad de la boca.
Crecimiento de Temblor. de la presión arterial. Visión borrosa.
glándulas mamarias. Espasmos musculares. Inquietud Trastornos en la conducción Constipación
Disminución del deseo corporal con necesidad imperiosa eléctrica del corazón y retención urinaria.
y capacidad sexual. de movimiento.
Tabla Nº 6: Efectos secundarios de los antisicóticos
como reacciones distónicas, acatisia y signos y síntomas parkinsonianos, Farmacocinética

para lo cual no debe retirarse el fármaco definitivamente, solo bajar la Los iones de litio son absorbidos por completo del tracto
dosis y darse un antiparkinsoniano como la benzotropina y el gastrointestinal y se alcanzan concentraciones séricas picos después de
trihexifenidilo, y también difenhidramina. 3 a 5 horas de su administración. Su unión a las proteínas séricas es
No debería usarse adrenalina para tratar la hipotensión arterial por mínima y su volumen de distribución es de 0.9 L/Kg. Sin embargo, su
cloropromazina, debe usarse noradrenalina o fenilefrina. No se debería distribución dentro del compartimento tisular y fuera de él puede tardar
usar en pacientes con hipertrofia prostática. El síndrome neuroléptico hasta 25-30 horas con dosis terapéuticas de los preparados de libera-
maligno, un efecto colateral raro pero fatal, puede manifestarse con ción sostenida y más aún cuando se ingiere una sobredosis del fármaco.
fiebre, rigidez muscular, estado de conciencia alterado, e inestabilidad El litio no es metabolizado sino que se elimina prácticamente por entero
autonómica. Se deberá retirar inmediatamente la administración del fár- por vía renal. La vida media inicial es de 6 a 12 horas; de ahí en adelan-
maco y tratarse con dantroleno y bromocriptina [24]. te, a medida que el compartimento tisular libera el fármaco en él alma-
cenado, la vida media se puede prolongar a 24 horas o más. Los túbulos
Litio proximal y distal reabsorben alrededor del 80% del litio filtrado y la
El litio es un ion metálico del grupo de la tabla periódica similar al reabsorción aumenta en forma notoria en los estados de hiponatremia.
sodio y el potasio. En Europa ya se prescribía en 1897 para el trata-
miento de la depresión en la psicosis maníaco-depresiva. En los EEUU Efectos adversos y toxicidad
fue utilizado en un principio como sustituto de la sal de venta libre y en Las manifestaciones clínicas de la intoxicación por litio varían mu-
algunas bebidas refrescantes en la década de 1940. Posteriormente, la cho según los niveles séricos del fármaco, las enfermedades de base del
FDA lo aprobó en 1970 como fármaco para el tratamiento de los tras- paciente, la ingesta simultánea de otros agentes, el estado de hidratación
tornos maniaco-depresivos. Debido a su bajo índice terapéutico (0.8 a y la cronicidad de la sobredosis. Los principales efectos clínicos corres-
1.2 mEq/L), con relativa facilidad pueden producirse situaciones de ponden al SNC, a los riñones y al corazón. Los hallazgos neurológicos
sobredosificación o intoxicación terapéutica. La frecuencia de iniciales consisten en confusión, temblor e hiperreflexia. Los síntomas
intoxicaciones voluntarias también ha aumentado a lo largo de los años pueden progresar hasta delirio, movimientos coreiformes, espasticidad,
con la creciente disponibilidad del fármaco [7;13]. alucinaciones, coma y convulsiones. Se han documentado alteraciones
Al inicio del tratamiento A largo plazo Toxicidad
Acné Alteración de la memoria

Alopecia Sabor metálico
Boca seca Coma
Latidos ventriculares prematuros Anorexia
Alteraciones de la memoria Cambios inespecíficos en onda T Disartria
Boca seca Disminución de libido Contracciones musculares
Debilidad muscular Ganancia de peso Convulsiones
Dificultad de contracción Leucocitosis Debilidad muscular
Leucocitosis Hipotiroidismo Dificultad de concentración
Polidipsia Nefrotoxicidad Hiperreflexia
Poliuria Polidipsia Letargo
Trastornos gastrointestinales Poliuria Marcha atáxica
Tremor fino distal Psoriasis Náuseas
Rash Vómitos
Rueda dentada Nefrotoxicidad
Somnolencia grave Nistagmo
Trastornos gastrointestinales Somnolencia severa
Tremor fino distal Tremor fino distal
Tabla Nº 7: Efectos adversos y tóxicos del Litio

de la memoria y déficit neurológicos a largo plazo después de la intoxi- Conclusiones

cación por litio. Los pacientes en tratamiento crónico tienen una dis- La variedad de medicamentos disponibles para tratar pacietes con
minución gradual del índice de filtración glomerular y un defecto de epilepsia ha facilitado el manejo en la mayoría de los casos. Con tal
la capacidad de concentración del riñón resistente a la vasopresina. versatilidad se puede seleccionar un fármaco o la combinación de dos
Estas alteraciones producen deshidratación y agravan la intoxicación medicamentos que sea efectiva en cada paciente. Para prevenir la to-
Se puede observar hipotensión, arritmias y alteraciones lerancia a estos medicamentos, se indica cierta rotación cada cuatro o
electrocardiográficas consistentes en aplanamiento de la onda T, pro- seis meses. En casos de aparente resistencia al tratamiento se han
longación del QT y ondas U. También se pueden producir náuseas, encontrado variaciones genéticas que metabolizan rápidamente algu-
vómitos y diarrea. Otros efectos secundarios serían visión borrosa, nos de los anticonvulsivos, por lo que se recomienda estudiar el perfil
nistagmo, sequedad de boca, hipertermia o hipotermia y debilidad genético de los pacientes aparentemente resistentes a los mismos y
muscular. Los pacientes en tratamiento crónico y sobredosis tienen cambiar a un medicamento con una farmacocinética y una
mayor riesgo de complicaciones [13]. farmacodinamia diferente.
Bibliografía
1. Alonzo A, Swiller HI. Psicoterapia de Grupo en la Práctica 12. Mazaira S, Zieher LM. Farmacología general de la
Clínica. Manual Moderno, México. 568-572. 1995. neurotransmisión setonérgica. En: Neuropsicofarmacología
2. Andía Ortíz I, Zumárraga Ortíz M, Zamalloa Jáuregui MI, Clínica, 1º Edición, Zieher LM(dir). Buenos Aires: Gráfica
Dávila Itziar R. Las Nuevas Técnicas de la Biología Siltor: 53-59. 1987.
Molecular Aplicadas a la Investigación en Psiquiatría. En 13. Rang J, Dale, Ritter K. Fármacos antisicoticos en Rang J,
Cervera Enguix S, Martínez-Vila E. Nuevas Perspectivas Dale, Ritter K. Farmacología, Ed. Harcourt, 4° Edición
en Psiquiatría Biológica. Eurograf, España. 467-476. 1995. Madrid. Farmacocinetica. 579- 590. 2000.
3. Gaviria Vilches M, Beristain X. Lobulos Frontales: Circuitos 14. Affanni JM, Cervino CO. Fisiología de la vigilia y del sueño.
Neuronales, Sintomatología, Evaluación Neuropsicológica En: Fisiología Humana de Houssay, ed. por Cingolani H,
e Implicaciones en Neuropsiquiatría. En Gaviria Vilches M, Houssay A. Buenos Aires: Editoiral El Ateneo: 1040-1074.
Téllez Vargas JE. Neuropsiquiatría: Imágenes del Cerebro 2000.
y la Conducta Humana. Orbigraphic Ltda., 1ª Edición, 15. Conley RR, Mahmoud MD, R MD, MPH Estudio
Colombia. 185-220. 1995. randomizado doble-ciego de Risperidona y Olanzapina en
4. Lehmann D, Koenig T, Kochi K, Koukkou M. Brain Function el tratamiento de la esquizofrenia o trastorno
in Schizophrenia: Attemp at Integration. Symposium S-41- esquizoafectivo. American Journal of Psychiatry. 158:765-
2, X; World Congress of Psychiatry, Madrid, August 23-28. 774. 2001.
1996. 16. Cohen LJ. The treatment of schizophrenia Risperidone.
5. Lishman WA. Organic Psychiatry: The Psychological Pharmacotherapy; 14: 253-265. 1994.
Consequences of Cerebral Disorder. Blackwell Science., 2ª 17. Marder SR, et al. The treatment of schizophrenia. Am J
Edition, England. 745pp. 1994. Psychiatry; 151: 825-7. 1994.
6. Meana JJ. Nuevas Técnicas Bioquímicas en el Diagnóstico 18. Findlíng RL, Mcnamara NK, Branicky LA, Schluchter MD,
Psiquiátrico. En Cervera Enguix S, Martinez-Vila E. Nuevas Lemon E, Blumerj L. Estudio piloto a doble ciego de
Perspectivas en Psiquiatría Biológica. Eurograf, España, risperidona en el tratamiento del trastorno de conducta J Am
822pp. (Pág. 445-466). 1995. Acad Child Adolesc Psychiatry; 39: 509-516. 2000.
7. Sanders-Bush E, Mayer SE. Agonistas y antagonistas de los 19. Risperidone for chronic schizophrenia. Med Let Drugs Ther;
receptores de 5-Hidroxitriptamina. Las Bases Farmacológicas 36: 33-34. 1994.
de la terapéutica, Hardman J, Limbird L, Molinoff P, Ruddon 20. Edwards JG. Risperidone for schizophrenia (editorial). BMJ;
R, Goodman Gilman A. Mc Graw-Hill- Interamericana, 9º 308:1311-2. 1994.
Edición, Vol I: 265-280. 21. Silverstone T. Drug treatment of schizophrenia (editorial).
8. Kilpatrick G, Bunce K, Tyers M.5-HT3 Receptors. Medicinal NZ Med J; 107:145-6. 1994.
Research Reviews, 10 (4): 441-475. 1990. 22. Kane JM. Risperidone (editorial). Am J Psychiatry; 151:802-
9. Cervino C. en Aldrete JA; Anestesiología. Ed Médico 3. 1994.
Moderno. México DF. 5: 57-68. 2003. 23. Mosqueda RA, et al. Schizophrenia. N Eng J Med; 331: 275-
10. García-López MJ, Martínez-Martos JM, Mayas MD, 6. 1994.
Carrera MP, Ramírez-Expósito MJ. Fisiología de los 24. Owens DG. Extrapyramidal side effects and tolerability of
neuropéptidos. Rev. Neurol. 35: 784-793. 2002. risperidone: A review. J Clin Psychiatry; 55:29-35. 1994.
11. Estrada Martínez L, Zieher LM. Farmacología de la 25. Síndrome d’abstinència de nous antidepressius. Institut Català
neurotransmisión dopaminérgica. En: Neuropsicofarmaco- de Farmacologia. Butlletí Groc. Universitat Autònoma de
logía Clínica (1ra edición). LM Zieher (dir). Buenos Aires: Barcelona. Vol. 11, Nº 2. 1998.
Gráfica Siltor: 1-22. 1997.
Capítulo 11
Pasaje de drogas al sistema nervioso central
Luciano A. Gómez, Liliana M. Gianchino
Introducción Circulación cerebral

La realización del acto anestésico involucra un conjunto de ac- La Presión de Perfusión Cerebral (PPC) está determinada por
ciones que tienen como objetivo asegurar el aporte de oxígeno a los el gradiente entre la tensión arterial media (TAM) y la PIC.
tejidos. Generalmente, una tensión arterial y oxigenación adecuada, pro- Presión de Perfusión Cerebral (PPC) = TAM – PIC
veen un buen aporte de oxígeno al cerebro. La aparición de edema cere- El Flujo Sanguíneo Cerebral (FSC) depende de la PPC y de la
bral, hipertensión endocraneana, vasoespasmo, y otros eventos Resistencia Vascular Cerebral. Los graves incrementos de la PIC
fisiopatológicos, obligan a tener presentes otros conceptos e incorporar llevan a que sus valores puedan igualarse con los de la TAM, con lo
herramientas para el correcto manejo del paciente neuroquirúrgico. Fac- que la circulación cerebral cesa (PPC =0). Por otra parte, la
tores casi secundarios, como por ejemplo una hiperglucemia leve, pue- vasodilatación cerebral, conduce a un incremento en el volumen san-
den resultar críticos en estos pacientes, influyendo en su evolución y guíneo cerebral, lo cual puede aumentar la PIC.
pronóstico. Los principales mecanismos que intervienen en la regulación
En el presente texto hemos puesto especial énfasis en conocimien- del FSC son:
tos fisiopatológicos, ya que estos constituyen la base racional para ade- • La autorregulación cerebral produce ajustes en la resisten-
cuar los procedimientos anestésicos a la situación particular del paciente. cia vascular cerebral, de tal forma de mantener constante el
FSC, a pesar de variaciones importantes en la PPC [3;4] (Fig.
Aspectos fisiopatológicos Nº 1). La hipertensión arterial crónica corre la curva de
autorregulación hacia la derecha.
Presión intracraneana (PIC) La isquemia cerebral, hipoxia, hipercapnia y la administra-
La presión intracraneana (PIC) es la presión que genera el con- ción de agentes vasodilatadores (halogenados, óxido nitroso,
tenido dentro de la caja craneana (Normal: 5-15 mmHg). bloqueantes cálcicos, nitritos, adenosina) pueden abolir, focal
Hipertensión Endocraneana (HTE): o globalmente, la autorregulación cerebral; en estos casos,
Leve 15-25 mmHg, Moderada 25-40 mmHg, Grave > 40 mmHg modificaciones en la TAM, al contrario de lo que ocurre
normalmente, pueden provocar caídas o aumentos severos
Relación Presión-Volumen, Complacencia en el FSC.
El volumen intracraneano está formado por tres componentes: • La actividad metabólica constituye uno de los factores que
tejido nervioso, líquido cefalorraquídeo (LCR) y sangre. En situa- regulan el FSC local (Acoplamiento metabólico-vascular).
ciones patológicas se suma un cuarto volumen, las lesiones de masa El aumento del metabolismo produce vasodilatación, mien-
(edema, hematomas, tumores, abscesos, etc.) [1;2]. tras que los anestésicos intravenosos (a excepción de la
ketamina), al disminuir el metabolismo cerebral, actúan como
vasoconstrictores indirectos.
• La presión parcial arterial de dióxido de carbono
(PaCO2) juega un rol crítico en el control del FSC [5;6].
Este efecto es independiente de los factores que influyen en
la autorregulación. La hipocapnia puede reducir el FSC en
individuos sanos, a un tercio del basal (Fig. 3). La reduc-
ción del FSC, se asocia con disminución del volumen san-
guíneo, lo cual a su vez disminuye la PIC [5;6]. Estos efectos
son más marcados en patologías con edema cerebral asocia-
do. La disminución del FSC producida por la hipocapnia
puede producir y/o exacerbar la isquemia cerebral [7;8]. Se
debe evaluar el riesgo/beneficio en cada caso: aquellos pa-
cientes con vasoespasmo y con patología oclusiva
cerebrovascular se hallan en situación de alto riesgo [7;8],
mientras que los pacientes jóvenes intervenidos por patolo-
gía tumoral sin otras enfermedades asociadas poseen menor
riesgo de isquemia cerebral si se utiliza hipocapnia modera-
da (PaCO2 30-35mmHg). La ventilación debe ajustarse de
acuerdo a los valores de gases en sangre, ya que la
capnografía puede presentar un error inaceptable para estos
pacientes [5]. La viscosidad sanguínea constituye otro de
Fig. Nº 1: Complacencia intracraneana los factores que modifican el FSC. Uno de los mayores de-
terminantes de la viscosidad sanguínea es el hematocrito, sis mayores o la hipocapnia severa por sus propiedades
estimándose que valores del 30 al 45% producen una oxige- epileptogénicas.
nación óptima [3;9]. Se ha utilizado la hemodilución para
mejorar el FSC-regional en pacientes con enfermedades Agentes intravenosos
oclusivas cerebrovasculares [3;9;10]. Barbitúricos: Estudios en animales y humanos han establecido
En el niño, el FSC es modificado por las mismas drogas o manio- un potencial efecto neuroprotector en la isquemia focal. Los meca-
bras que en el adulto, aunque estos cambios pueden ser cuantitativamente nismos involucrados incluyen reducción de la entrada de sodio, del
diferentes [6]. Los niños poseen menor reactividad vascular ante los movimiento intracelular de calcio, aumento de la producción de
cambios en la PaCO2. En neonatos esta respuesta puede estar suprimi- AMPc, potenciación de la actividad GABAérgica, reducción de la
da por debajo de 30 mmHg [6]. La autorregulación se produce entre toxicidad glutaminérgica y de la formación de radicales libres [17].
diferentes valores absolutos que en el adulto. En niños (0-15 años) con Bajas dosis de tiopental sódico (1-3 mg.Kg-1) son de suma utilidad
traumatismo de cráneo grave sería suficiente mantener una PPC de 40 como neuroprotector preventivo frente a la isquemia focal para el
mmHg [11]. tratamiento de la hipertensión endocraneana o de la hipertensión
arterial asociada a ésta.
Efectos de los agentes anestésicos sobre Propofol: Esta droga además de su uso como inductor anestésico
la fisiología cerebral constituye un agente de primera elección para la anestesia intravenosa
Todos los anestésicos intravenosos (a excepción de la ketamina) total. Posee efectos neurofisiológicos similares a los barbitúricos aun-
disminuyen el Consumo Metabólico de Oxígeno Cerebral (CMRO2) que su utilidad como agente neuroprotector es controvertida [17].
reduciendo el FSC (Acoplamiento metabólico-vascular) [12;13]; esto Benzodiazepinas: Poseen efectos neuroprotectores mediante la
reduce el volumen sanguíneo cerebral pudiendo disminuir la PIC. potenciación de la neurotransmisión GABAérgica [17]. Estas carac-
terísticas sumadas a que estos agentes son hemodinámicamente bien
Agentes Inhalatorios tolerados los convierten en herramientas útiles en neuroanestesia.
Óxido nitroso: Incrementa el FSC, el volumen sanguíneo cerebral, Etomidato: Sus acciones sobre la neurotransmisión glutaminérgica
el CMRO2 y la PIC, por lo que se ha cuestionado seriamente su uso en y GABAérgica son similares al tiopental sódico. La administración
pacientes con compliance intracraneana reducida, pudiendo exacerbar continua de etomidato ha mostrado empeorar la isquemia focal en
el daño isquémico [14;15;16]. El aumento del FSC y del CMRO2 pue- ratas y la evolución en pacientes durante la cirugía aneurismática.
de ser atenuado por la administración concomitante de agentes IV (bar- Los datos actuales sugieren evitarlo en pacientes con riesgo de daño
bitúricos, narcóticos, etc.) y por la hiperventilación. isquémico [17].
Agentes Halogenados: Combinan grados variables de Ketamina: La ketamina es el único agente intravenoso que au-
vasodilatación y de disminución del CMRO2 produciendo, en forma menta el CMRO2 y el FSC. Es antagonista competitiva de los recep-
dosis-dependiente, un desacople metabólico-vascular (incrementan tores al N-metil-D-aspartato. Reduce la liberación de glutamato, siendo
el FSC mientras disminuyen el CMRO2). agonista muscarínico y nicotínico [18]. Estudios experimentales con
Estos fármacos ejercen dos efectos opuestos: ketamina racémica han mostrado neuroprotección, exacerbación de
1) Aumentan el FSC y el volumen sanguíneo cerebral por acla isquemia o ningún efecto. No se la recomienda en neuroanestesia,
ción directa. sobre todo en pacientes con compliance intracraneal reducida. La
2) Causan vasoconstricción por efecto indirecto al disminuir el potencia analgésica del isómero (S+) de la ketamina es 3-4 veces
CMRO2. mayor que la del (R-) habiendo demostrado efectos neuroprotectores
en animales. Con mayor potencia, menores efectos adversos y poten-
Conclusiones sobre agentes inhalatorios cial efecto neuroprotector, la S+ ketamina puede convertirse en una
• No es recomendable el uso de óxido nitroso en pacientes con nueva herramienta con especial valor en neuroanestesia [17].
compliance intracraneana reducida, isquemia cerebral o ries- Anestésicos Locales: El uso de anestésicos locales para infiltrar la
go de embolia aérea. zona de colocación del sistema de sostén cefálico y para bloquear los
• La vasodilatación cerebral inducida por los agentes nervios periféricos que inervan la zona de la craniectomía permite me-
halogenados es dosis-dependiente. Este efecto, al igual que jorar la analgesia perioperatoria. Los bloqueos periféricos asociados a
la vasodilatación por el óxido nitroso, pueden evitarse o sedación permiten realizar cirugías poco agresivas (p. ej., recambio
atenuarse por la administración de barbitúricos, narcóticos de válvula de derivación ventriculoperitoneal) [19]. El uso de solu-
y/o hiperventilación. ciones con epinefrina 1:200000 podría reducir el sangrado durante
• En el caso del isoflurano y el sevoflurano, la hiperventilación la realización del colgajo cutáneo. Se debe tener precaución de no
puede realizarse simultáneamente con la introducción del superar la dosis de 6 mg.Kg-1 de lidocaína (con epinefrina 1:200000)
agente halogenado, mientras que con el halotano y el enflurano y de 2 mg.Kg-1 de bupivacaína para evitar toxicidad sistémica.
la hiperventilación debe ser previa. Anestésicos locales intravenosos: La lidocaína (1.5mg.Kg-1-3
• El isoflurano en dosis menores de 1.5%, presenta los efectos mg.Kg-1) como la procaína [20] (5 mg.Kg-1) administradas por vía
neurofisiológicos más favorables. IV tienen efectos anticonvulsivantes, provocando convulsiones en
• El desflurano puede utilizarse en dosis menores de 1CAM concentraciones tóxicas.
asociado a hipocapnia moderada. En dosis mayores o en con- Cuando se administra procaína por vía IV durante 5 minutos a
diciones de normocapnia produce mayores incrementos en la una velocidad de 1.5 mg.Kg-1.min-1 y luego a 0.25-1 mg.Kg-1.min-1
PIC que dosis equipotentes de isoflurano. las concentraciones plasmáticas se hallan muy por debajo del um-
• Los efectos neurofisiológicos y sobre la PIC del sevoflurano bral convulsivo [20], lo cual hace factible y útil su uso como com-
son similares a los que ejerce el isoflurano. Debe evaluarse plemento en neuroanestesia.
su mayor costo/hora de anestesia respecto al isoflurano y la La lidocaína en dosis bajas disminuye el CMRO2, FSC y tiene
posibilidad de toxicidad renal en anestesias prolongadas. efectos neuroprotectores probablemente por bloqueo de los canales
• El enflurano puede utilizarse en dosis menores de 1CAM de sodio. La administración por vía IV de 1.5 mg.Kg-1 previene ele-
asociado a hipocapnia moderada. Es conveniente evitar do-
Capítulo 11 - Pasaje de drogas al sistema nervioso central 151
vaciones en la PIC asociadas con la intubación, la succión Objetivos de la fluidoterapia

endotraqueal y estímulos dolorosos. 1) Normovolemia.
Relajantes Musculares: Succinilcolina: La administración de este 2) Osmolaridad plasmática entre 290 y 305 mOsm.
fármaco produce activación cerebral, pudiendo incrementar transi- 3) Natremia entre 145 y 155 mEq.L-1.
toriamente la PIC. Este efecto no se presenta en pacientes con lesio- 4) Monitorizar la glucemia. Evitar las soluciones glucosadas.
nes cerebrales severas o profundamente anestesiados [2]. Realizar correcciones con insulina si ésta supera los 160 mg%.
No despolarizantes: Pueden incrementar la PIC debido a modifica- 5) Hematocrito > 30%.
ciones en la TAM. Las drogas histaminoliberadoras (d-tubocurarina,
atracurio, mivacurio) al producir hipotensión, producen vasodilatación Manitol
cerebral por lo que deben administrarse lentamente) [13]. La infusión rápida provoca incrementos transitorios del volu-
men minuto, presión capilar pulmonar y de la PIC, para luego ubi-
Manejo de los fluidos en el paciente con carse bajo los valores basales [23;25]. El efecto diurético provoca
neurotrauma excreción de agua libre, de sodio y potasio, lo que puede llevar a
Es importante evaluar el grado de hidratación y mantener la disbalance electrolítico. Un déficit leve de líquidos o la administra-
normovolemia, ya que los pacientes habitualmente ingresan a quirófano ción concomitante de furosemida puede ser útil para prevenir la
hipovolémicos, debido a la escasa ingesta de líquidos, vómitos prolon- hipertensión endocraneana rebote.
gados, restricción deliberada del aporte de fluidos, administración de
diuréticos, desórdenes en la secreción de la hormona antidiurética o Furosemida
sangrado oculto en el caso de pacientes politraumatizados [21]. Tanto los diuréticos osmóticos como de asa son efectivos para
disminuir la PIC. La furosemida posee la ventaja de no provocar
Pasaje de sustancias a través de la barrera hemato- aumentos del volumen intravascular, por lo que es el agente de elec-
encefálica ción en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva. Los diuré-
Debido a la barrera hematoencefálica, los Capilares Cerebra- ticos osmóticos y de asa se potencian; su combinación puede estar
les son impermeables a los iones. Los Capilares Periféricos son indicada en pacientes con hipertensión endocraneana extrema o que
permeables a los iones, por lo cual son las proteínas y principalmente no responden a otras medidas. Debe tenerse en cuenta que esta com-
la albúmina las encargadas de atraer agua dentro del capilar binación producirá un gran volumen de diuresis, debiéndose repo-
(que generan la Presión oncótica, o coloide). Los capilares cerebrales ner las pérdidas de agua y electrolitos [2].
son además impermeables a los iones [22].
Ya que el pasaje de líquidos a través de una membrana Edema cerebral
semipermeable (BHE) depende exclusivamente del número de par- El edema cerebral puede ser definido como un incremento de
tículas, y que el sodio y sus aniones asociados son mucho más agua en el contenido cerebral de suficiente magnitud para producir
numerosos; la cantidad de albúmina y de coloides son poco determi- síntomas clínicos. Existen tres tipos fundamentales de edema [22]:
nantes del pasaje de agua a través de la BHE. • Citotóxico, producido por acumulación intracelular de
El pasaje de agua a través de la barrera hematoencefálica (BHE) agua dentro de las células del tejido nervioso.
depende de la diferencia entre la osmolaridad plasmática y la del teji- • Vasogénico, causado por ruptura de la BHE.
do cerebral. • Hidrocefálico, causado por obstrucción en las vías de
circulación del LCR.
Efectos de las soluciones IV sobre el pasaje de agua
a través de la BHE Edema citotóxico
En ausencia de cambios rápidos de la osmolaridad plasmática o Se produce por el establecimiento de un gradiente osmótico que
cerebral, éstas son casi equivalentes. Normalmente la osmolaridad favorece la entrada de agua al cerebro a través de una BHE intacta.
cerebral es 5 mOsm/L mayor que la plasmática. Este es uno de los La isquemia cerebral y las toxinas afectan los mecanismos de trans-
mecanismos que interviene en la formación del LCR. porte de iones y producen desviación del metabolismo hacia la
Los valores de osmolaridad de las soluciones IV consignados glucólisis anaerobia con la consiguiente acumulación de lactato,
corresponden a los suministrados por los laboratorios. Nuestras me- incrementado la osmolaridad cerebral.
diciones de osmolalidad (Abraldes G y Gomez L) muestran diferen- Objetivos del Tratamiento del Edema Citotóxico:
cias de hasta 50 mOsm/Kg con las declaradas por el fabricante • Mejorar el aporte de oxígeno (optimizar ventilación, hemo-
(resultados no publicados). El equipo utilizado (Advanced TM globina, PPC y FSC).
Microosmometer model 3300) trabaja en un rango de 0-2000 mOsm/ • Incrementar la osmolaridad plasmática (manitol, clorurado
Kg con un error de ± 2 mOsm/Kg. hipertónico).
La administración de cristaloides o coloides ante una barrera • Tratar hiperglucemias severas (> 160 mg%) con insulina
hematoencefálica intacta producen ingreso de agua o no al cerebro de- intravenosa.
pendiendo de su osmolaridad y no de las características del coloide en
sí. Deben evitarse los cristaloides y coloides hipoosmóticos (Gelafundin®, Edema vasogénico
Gelifundol®) o adicionarles solución clorurada hipertónica hasta hacer- Se produce por ruptura de la BHE, con incremento de la per-
los isoosmóticos (cada 500 ml: 3.5-4 ml al Gelafundin® y 1.5-2 ml al meabilidad. El incremento de la tensión arterial y/o la compresión
Gelifundol®) (Solución clorurada hipertónica al 20%; 1ml= 3.4 mEq de venosa, al aumentar la presión hidrostática capilar, favorece la pro-
sodio). pagación del edema vasogénico, mientras que la presión intersticial
Se han reportado casos de hematomas y sangrado en pacientes se opone a la extravasación de plasma. Se halla poco influenciado
que recibieron coloides de hidroxietil-almidón para el tratamiento por la osmolaridad plasmática, ya que al existir lesión de la BHE,
del vasoespasmo. cualquier cambio en la osmolaridad plasmática se equilibra rápida-
mente con la cerebral.
El edema vasogénico se presenta en: efecto reductor del CMRO2 [27]. Bajas dosis de barbitúricos (p. ej.,
• Tumores tiopental sódico 3 mg.Kg.g-1) podrían tener significativos efectos pro-
• Infecciones tectores ante la isquemia focal en humanos (p. ej., clipado transito-
• Traumatismo craneoencefálico rio), presentando ventajas en esta situación sobre el isoflurano [28].
• Encefalopatía hipertensiva Dosis de pentobarbital capaces de suprimir la actividad eléctrica
• Etapa tardía del infarto cerebral cerebral poseen similares efectos protectores que dosis menores.
Otros estudios muestran que la hipotermia [29], los agonistas
Anstesia y fisiopatología á 2adrenérgicos (clonidina, dexmedetomidina), y los antagonistas de los
Existen cuatro objetivos básicos en la anestesia de pacientes con aminoácidos excitatorios poseen efectos antiisquémicos proporcional-
patología intracraneana [14]: mente superiores a su capacidad de reducir el CMRO2.
• Prevenir aumentos de la PIC en pacientes con disminución Tomados en conjuntos los datos actuales sugieren que los agentes
de la distensibilidad (compliance) intracraneana. halogenados tienen efectos neuroprotectores mínimos y que los barbi-
• Prevenir aumentos en el tamaño del cerebro y mejorar el túricos en dosis bajas y la hipotermia leve (temperatura timpánica de
campo quirúrgico. 34,4-36,5ÚC) poseen los efectos favorables más prometedores.
• Disminuir el metabolismo cerebral de tal forma que las re-
giones con disminución en la perfusión no experimenten Hipertensión arterial perioperatoria
daño isquémico. Son de primera elección aquellos agentes que no producen
• Rápido despertar de la anestesia para permitir la evaluación vasodilatación cerebral [30].
neurológica en el posoperatorio inmediato.
• β-bloqueantes (Propanolol 0.1mg/dosis; esmolol 0.25 mg/
Kg-1/dosis).
Medidas para disminuir la presión intra- • Agonistas α 2 -adrenérgicos (Clonidina 1-2 μg/Kg -1 o
craneana dexmedetomidina 0.5-1 μg/Kg-1 administrados en 15 min
en goteo en 250-500 ml de solución fisiológica) [31;32].
No farmacológicas • Labetalol (0.05- mg/Kg-1/dosis, con efecto máximo en 5-10
Favorecer el drenaje venoso: minutos. Puede administrarse en infusión continua a 0.5-1
1. Elevar la cabeza (15-30º sobre el plano horizontal) mg/min-1) [33].
2. Evitar la compresión de las yugulares (por vendajes o rota-
ción de la cabeza). Los nitritos y bloqueantes cálcicos producen vasodilatación ce-
3. Disminuir la presión intratorácica media. rebral pudiendo incrementar la PIC [30].
Hipocapnia moderada (hasta lograr PaCO2 entre 30-35 mmHg).
Es conveniente aumentar el volumen corriente y mantener valores Profilaxis anticonvulsivante
bajos de frecuencia respiratoria (8-10 x min) para evitar aumentos La profilaxis con difenilhidantoína durante la primera semana
en la presión intratorácica media. Mayores disminuciones en la posterior al traumatismo encefálico, ha demostrado reducir las con-
PaCO2 se asocian con riesgo de isquemia cerebral. vulsiones en este período administrando una dosis de carga de 18-20
Hipotermia leve (Temperatura cerebral de 35-36º). mg.Kg.-1 al ingreso del paciente, seguida de 5 mg.Kg-1.día-1 divididos
Drenaje del LCR. en dos dosis [34]. Luego de la primera semana postraumatismo, no
se ha demostrado un balance favorable beneficios/toxicidad con el
Farmacológicas tratamiento anticonvulsivante [34]. Similares recomendaciones pue-
Diuréticos: den aplicarse al las heridas cerebrales penetrantes y por arma de fuego.
Solución clorurada hipertónica.
Vasoconstricción asociada a disminución del metabolismo. Traumatismo encéfalocraneano y Presión de Perfu-
Barbitúricos. sión Cerebral
Propofol. A partir de estudios multicéntricos se ha establecido que la
Lidocaína. hipotensión arterial severa (tensión arterial sistólica < 90 mmHg) du-
Narcóticos. plica la mortalidad luego del traumatismo cráneoencefálico tanto en la
fase prehospitalaria, hospitalaria [35] o durante el intraoperatorio [36].
Neuroprotección Estudios más recientes han mostrado que existe un umbral por de-
Desde hace más de 30 años se conoce que la hipotermia y los bajo del cual se produce isquemia (de 60 mmHg en los adultos y de
barbitúricos poseen un efecto neuroprotector clínicamente 40mmHg en los niños) y que deben mantenerse esos mínimos valo-
evidenciable. La hipótesis de trabajo ha sido desde entonces, que res, pero que elevaciones en la PPC mayores que éstos no conllevan
dicho efecto resulta de la reducción del CMRO2. Esta reducción del beneficios adicionales [37;39].
consumo hipotéticamente favorecería la resistencia del cerebro a la Debido a la importancia de evitar la hipotensión es fundamental
isquemia. Esto impulsó a buscar efectos neuroprotectores en aque- tener inmediatamente disponible drogas vasoconstrictoras
llos agentes con capacidad para disminuir el CMRO2 (los anestésicos (metaaraminol, fenilefrina). La infusión de noradrenalina carece de
generales) [27]. los efectos vasodilatadores cerebrales de la dopamina por lo cual es
Más recientemente se ha demostrado que agentes con capacidad de preferible ésta última para mantener la PPC [40;41].
reducción del CMRO2 equivalentes a los del tiopental sódico, no po-
seen efectos neuroprotectores similares. Estudios de isquemia experi- Glucocorticoides luego del Daño Medular Agudo
mental no han podido mostrar acciones protectoras con isoflurano, Los resultados del Tercer Estudio Nacional Norteamericano
sevoflurano, propofol y etomidato, o en modelos muy bien controlados (NASCIS 3) recomiendan realizar tratamiento con metilprednisolona
estos efectos son mínimos si los comparamos la isquemia producida en dentro de las 8 horas de producido el trauma [42] aunque no todos
el animal no anestesiado. Los efectos neuroprotectores del isoflurano los expertos están de acuerdo con este tratamiento [43;44].
no difieren de los del halotano, a pesar de que el primero posee mayor Dosis de carga: 30 mg.Kg-1.
Capítulo 11 - Pasaje de drogas al sistema nervioso central 153
Dosis de mantenimiento: 5.8 mg.Kg-1.h-1 durante 24 horas para aque- cálcicos) alteran además la autorregulación pudiendo incrementar la
llos que recibieron el corticoide dentro de las primeras 3 horas de pro- PIC, disminuir la PPC y provocar «robo cerebral».
ducida la lesión y durante 48 horas cuando el tratamiento se inicia entre Las medidas no farmacológicas de protección cerebral incluyen
las 3 y 8 horas del trauma. Luego de las 8 horas no se ha demostrado el mantenimiento de la normoglucemia, normocapnia, de la PPC y la
mejoría neurológica con la administración de glucocorticoides. aplicación de hipotermia leve. Los efectos neuroprotectores de los
En el traumatismo encefalocraneano las guías de tratamiento de la barbitúricos y de la hipotermia no dependen de disminución del me-
US Brain Trauma Foundation recomiendan que los glucocorticoides no tabolismo cerebral.
deben utilizarse con intenciones de mejorar la evolución o reducir la El conocimiento de los factores fisiopatológicos y farmacológicos
PIC en estos pacientes [45]. que modifican el FSC nos permiten una elección racional de la técni-
ca anestésica, adaptándola a cada paciente en particular.
Conclusiones
Un objetivo clave de la anestesia es preservar el FSC. Los agen-
tes vasodilatadores (halogenados, óxido nitroso, nitritos, bloqueantes
Bibliografía
1. Barash PG, Cullen BF, Stoelting RK. Manual de Anestesia 15. Reinstrup P, Messeter K. Cerebrovascular response to nitrous
Clínica. Interamericana-McGraw Hill, pp 278-295. 1991. oxide. Acta Anaesth. Scand. 38: 761-762. 1994.
2. Shapiro HM, Drummond JC. Anestesia neuroquirúrgica e 16. Amorim P. Nitrous Oxide in Neuroanesthesia: An Appraisal.
hipertensión endocraneana. En Anestesia, 3º Edición, Editor Curr. Op. Anesthesiol. 12: 511-515. 1999.
Miller R, Ediciones Doyma SA, Barcelona, Capítulo 54. 17. Hans P, Bonhomme V. Neuroprotection with anaesthetic
1993. agents. Curr. Op. Anesthesiol. 14: 491-496. 2001.
3. Gomez LA. Bases Fisiopatológicas de la Neuroanestesia. 18. Raeder JC, Stensenth LV. Ketamine: a new look at an old
Rev. Arg. Anest. 56: 211-224. 1998. drug. Curr. Op. Anesth. 13: 463-468. 2000.
4. Drummond JC. The Lower Limit of Autorregulation: Time 19. Schubert A. Selected Neuroanatomical Considerations. En
to Revise Our Thinking? (Carta). Anesthesiology, 86: 1431- Clinical Neuroanesthesia, 16: 255-269, Butterworth-
1433. 1997. Heinemann. 1997.
5. Isert P. Control of Carbon Dioxide Levels During 20. Wikinski JA. Anestesia General con Procaína Intravenosa
Neuroanaesthesia: Current Practice and an Appraisal of our en el Adulto. Rev. Arg. Anest. 57: 260-271. 1999.
Reliance upon Capnography. Anaesth. Intens. Care, 22: 435- 21. Pfenninger E, Himmelseher S. Perioperative fluid
441. 1994. management in neurosurgical anaesthesia. Curr. Op. Anaesth.
6. Brian JE. Carbon Dioxide and the Cerebral Circulation. 4: 649-652. 1991.
Anesthesiology, 88:1365-1386. 1998. 22. Milhorat TH. The blood-brain barrier and cerebral edema.
7. Jacobsen WK, Isaacs WB. Cerebral Injury: Are En Anesthesia and Neurosurgery. 3ª Edición, Editado por
Manipulations of Carbon Dioxide Beneficial?. J. Neurosurg. JE Cottrell y DS Smith, Mosby, 6: 136-147. 1994.
Anesth. 5: 59-61. 1993. 23. Rudehill A, Gordon E, Öhman G, Lindqvist C, Anderson P.
8. Patel PM. Hyperventilation as a Therapeutic Intervention: Pharmacokinetics and effects of mannitol on hemodynamics,
Do the Potential Benefits Outweigh the Known Risks? J. blood and serum electrolytes, and osmolarity during
Neurosurg. Anesth. 5: 62-65. 1993. intracranial surgery. J. Neurosurg. Anesthesiol. 5: 4-12. 1993.
9. Kline RA. Beneficial Effects of Hemodilution on Cerebral 24. Muizelaar JP, Lutz HA, Becker DP. Effect of Mannitol on
Microcirculation. J. Neurosurg. Anesth. 6: 54-58. 1994. ICP and CBF and Correlation with Pressure Autoregulation
10. Archer DP. The Role of Bloodletting in the Prevention and in Severely Head-Injured Patients. J. Neurosurg. 61: 700-
Treatment of Asthenic Apoplexy. J. Neurosurg. Anesth. 6: 706. 1984.
51-53. 1994. 25. Bozzarelli MA. Manitol y Procedimientos Neuroanestésicos.
11. Downard C, Hulka F, Mullins RJ, Piatt J, Chesnut R, Quint Rev. Arg. Anest. 56: 242-247. 1998.
P, Mann C. Relationship of Cerebral Perfusion Pressure and 26. Levitt JD. Increased Intracranial Pressure. En Complications
Survival in Pediatric Brain-Injured Patients. J. Trauma, 49: in Anesthesiology, Ed. Por Gravenstein N y Robert R. Kirby,
654-659. 2000. Lippincott-Raven, Philadelphia, 27: 391-409. 1996.
12. Sakabe T, Nakakimura K. Effects of anesthetics agents and 27. Todd MM, Warner DS. A Comfortable Hypothesis
other drugs on cerebral blood flow, metabolism, and Reevaluated. Cerebral Metabolic Depression and Brain
intracranial pressure. En Anesthesia and Neurosurgery. 3ª Protection During Ischemia. Anesthesiology, 76: 161-164.
Edición, Editado por Cottrell JE y Smith DS, Mosby, 7: 149- 1992.
174. 1994. 28. Lavine SD, Masri LS, Levy ML, Giannnotta SL. Temporary
13. Gómez LA, Gianchino LM. Farmacología y Neuroanestesia. occlussion of the middle cerebral artery in intracranial
En Farmacología Clínica para Anestesiólogos, Ed. Por aneurysm surgery: time limitation and advantage of brain
Paladino MA, Tomo 2. F.A.A.A. pág. 555-567. 1997. protection. J. Neurosurg. 87: 817-824. 1997.
14. Baughman VL. N2O: of questionable value. J. Neurosurg. 29. Hindman BJ, Todd M, Gelb AW, Loftus CM, Craen RA,
Anesth. 7:79-81. 1995. Schubert A, Mahla ME, Torner JC. Mild Hypothermia as a
Protective Therapy During Intracranial Aneurysm Surgery: with severe head injuries: brain tissue PO2 versus jugular
A randomized Prospective Pilot Trial. Neurosurgery, 44: 23- vein oxygen saturation. J. Neurosurg. 85: 751-757. 1996.
33. 1999. 39. Downard C, Hulka F, Mullins RJ, Piatt J, Chesnut R, Quint
30. Tietjen CS, Hum PD, Ulatowski JA, Kirsch JR. Treatment P, Mann C. Relationship of Cerebral Perfusion Pressure and
Modalities for Hypertensive Patients with Intracranial Survival in Pediatric Brain-Injured Patients. J. Trauma, 49:
Pathology: Options and Risks. Crit. Care Med. 24: 311-322. 654-659. 2000.
1996. 40. Ract C, Vigue B. Comparison of the cerebral effects of
31. Gomez LA, Gianchino LM. Agonistas alfa2-adrenérgicos. dopamine and norepinephrine in severely head-injured
Mecanismos de acción. Usos y perspectivas en anestesiología. patients. Intensive Care Med. 27: 101-106. 2001.
Rev. Arg. Anest. 52 Nº 3: 185-195. 1994. 41. Mascia L, Andrews PJ, McKeating EG, Souter MJ, Merrick
32. Hye-Won L, Caldwell JE, Dodson B, Pekka T, Howley J. MV, Piper IR. Cerebral blood flow and metabolism in severe
The Effect of Clonidine on Cerebral Blood Flow Velocity, brain injury: the role of pressure autoregulation during
Carbon Dioxide Cerebral Vasoreactivity, and Response to cerebral perfusion pressure management. Intensive Care
Increased Arterial Pressure in Human Volunteers. Med. 26: 202-205. 2000.
Anesthesiology, 87: 553-558. 1997. 42. Bracken MB, Shepard MJ, Holford TR, Leo-Summers L,
33. Muzzi DA, Black S, Losasso TJ, Cucchiara RF. Labetalol Aldrich EF, Fazl M, Fehlings M, Herr DL, Hitchon PW,
and esmolol in the control of hypertension after intracranial Marshall LF, Nockels RP, Pascale V, Perot PL Jr, Piepmeier
surgery. Anesth. Analg. 70: 68-71. 1990. J, Sonntag VK, Wagner F, Wilberger JE, Winn HR, Young W.
34. Temkin NR, Sureyya SD, Wilensky AJ, Keihm J, Chabal S, Administration of Methylprednisolone for 24 to 48 Hours or
Winn HR. A Randomized, double-blind study of phenytoin Tirilazad Mesylate for 48 Hours in the Treatment of Acute
for the prevention of post-traumatic seizures. N. Engl. J. Spinal Cord Injury. Results from the Third National Acute
Med. 323: 497-502. 1990. Spinal Cord Injury Randomized Controlled Trial. JAMA, 277:
35. Chesnut R. Secondary Brain Insults After Head Injury: 1597-1604. 1997.
Clinical Perspectives. New Horizons, 3: 366-375. 1995. 43. Hurlbert RJ. Methylprednisolone for acute spinal cord injury:
36. Pietropaoli JA, Rogers FB, Shackford SR, Wald SL, An inappropiate Standard of care. J. Neurosurg. 93: 1-7. 2000.
Schmoker JD, Zhuang J. The deleterious effects of 44. Nesathurai S.Steroids and Spinal Cord Injury: Revisiting the
intraperative hypotension on outcome in patients with severe NASCIS 2 and NASCIS 3 Trials. J. Trauma, 45: 1088-1093.
head injuries. J. Trauma, 33: 403-407. 1993. 1998.
37. Unteberg AW, Kiening KL, Härlt R, Bardt T, Sarrafdadeh 45. Bullock R, Chesnut RM, Clifton G, Ghajar J, Marion DW,
AS, Lanksch WR. Multimodal Monitoring in Patients with Narayan RK, Newell DW, Pitts LH, Rosner MJ, Wilberger
Head Injury: Evaluation of the Effects of Treatment on JW. Guidelines for the management of severe head injury.
Cerebral Oxygenation. J. Trauma, 42:S32-S37. 1997. Brain Trauma Foundation. Eur J Emerg Med. 3(2): 109-27.
38. Kiening KL, Unterberg AW, Bardt TF, Schneider GH, 1996.
Lanksch WR. Monitoring of cerebral oxygenation in patients
Capítulo 12
Farmacología gastrointestinal
Regina Gualco, Miguel Ángel Paladino
Farmacología gástrica
El estómago tiene funciones motora y secretora. La primera La histamina actúa sobre receptores H2. Esta procede de los
implica almacenamiento, mezcla y vaciamiento, gracias a una com- mastocitos, de las células enterocromafines y de neuronas
binación de músculo liso circular y longitudinal, común en el tracto histaminérgicas, es un potente estimulante de la secreción ácida gástrica,
digestivo pero con variaciones regionales. En el estómago se vier- alcanzando las células parietales a través del medio intersticial. El blo-
ten grandes cantidades de jugo gástrico, que con su fuerte acidez queo de los receptores H2 determina no sólo un efecto inhibidor para la
debido al ácido clorhídrico, HCl) desnaturaliza proteínas y destruye histamina, sino también para la acetilcolina y la gastrina.
bacterias. La función secretora también incluye pepsinógeno (enzi- En suma, existen importantes interacciones de los tres tipos de estí-
ma que se encargará de partir las proteínas ya desnaturalizadas en mulos. La respuesta de la célula parietal superior se genera cuando los
cadenas cortas de sus aminoácidos constituyentes, forma activa de estímulos se combinan y no cuando éstos son aislados.
pepsina), factor intrínseco, moco y gastrina; este proceso convierte La histamina, al activar los receptores H2 parietales estimula la
a los alimentos en una masa llamada quimo. adenilciclasa, lo cual incrementa la producción de AMPc que actuaría
como segundo mensajero. Este, a través de proteincinasas o de la libe-
Farmacología celular de la secreción gástrica ración de calcio, facilitaría la secreción de protones. Cualquiera sea la
El descubrimiento de un bloqueante H2 en la década del ‘70 dio naturaleza del estímulo, la célula responde con una transformación
pruebas irrefutables de la importancia de la histamina endógena en morfológica, pasando de un estado de reposo no secretor a la forma
el control fisiológico de la secreción gástrica y revolucionó el trata- activada. La activación supone la coalescencia de vesículas, la apari-
miento de la enfermedad ulcerosa péptica. ción de los canalículos con microvellosidades y la entrada de CLK en
Las tres vías principales que regulan la secreción parietal de los canalículos, dilatando la luz como consecuencia del efecto osmótico.
ácido son: Finalmente, la bomba de protones (H-K/ATPasa) secreta los protones
intercambiándolos con el K y con el ATP como fuente de energía.
• Estimulación neural a través del nervio vago, cuyo media-
dor es la acetilcolina.
Drogas que actúan sobre la secreción gástrica
• Estimulación endócrina por medio de la gastrina descarga-
El ácido clorhídrico secretado en el estómago se produce en células
da por las células G antrales.
específicas, llamadas oxínticas o parietales, que también secretan el
• Estimulación paracrina por la liberación local de histamina
factor intrínseco, necesario para la absorción de la vitamina B12. El fun-
a partir de las células de tipo enterocromafin.
damento básico de la producción ácida viene de la acción de una bomba
La secreción de ácido está dada por la función de las células parietales de protones H+ - K+ - ATPasa, que libera hidrogeniones a la luz gástrica
de las glándulas oxínticas, en una concentración de 170 mmol/L. en intercambio con iones de potasio, en proceso controlado por histamina
Esta función es la más característica del estómago y sin embar- (receptores H2), acetilcolina (receptores M1) y gastrina (Fig. Nº 1) con
go, no es imprescindible para la digestión, ya que se vio que indivi- modulación por prostaglandinas.
duos con aclorhidria no presentan signos de malabsorción. Es posible
que la función más importante del ácido sea actuar como barrera
contra la infección. La esterilización de los alimentos evita la conta-
minación del tracto digestivo superior.
H2
Los mecanismos de activación de la célula parietal ATP
En ella existen al menos tres tipos de receptores cuya estimulación
Adenilciclasa
por la acetilcolina, la gastrina o la histamina es seguida de la produc-
ción y secreción de protones. Prostaglandinas
La acetilcolina es liberada por el vago y alcanza las células ACh AMPc
parietales a través de las sinapsis nerviosas. La transmisión de la Ca++ H+
H+
excitación de las fibras preganglionares se efectúa a través de re- ATPasa
ceptores nicotínicos y de éstos a los celulares, por receptores H+
muscarínicos. H+
La secreción estimulada por el vago es inhibida por atropina y
antagonistas muscarínicos como pirenzepina o telenzepina. La Gastrina
acetilcolina además de estimular directamente la célula parietal la
sensibiliza frente a otros estímulos.
La gastrina es producida por las células G del antro y del duo- Fig. Nº 1: Esquema de la producción ácida del estómago
deno y alcanza la célula parietal por vía hemática.
El pH logrado a través de este mecanismo es muy bajo (menor a 1), Enfoque terapéutico para el reflujo gastro-esofágico
por lo tanto la mucosa gástrica debe estar eficazmente protegida contra Los problemas de esofagitis por reflujo deben ser tratados de
el daño causado por esa acidez. Esto se logra por la presencia de una manera individual en cada paciente, ya que el grado de severidad,
espesa capa de mucus y por el contenido de bicarbonato, todo ello me- las causas predisponentes, las complicaciones y la respuesta al tra-
diado por la acción de prostaglandinas. tamiento es diferente de una persona a otra.
Cuando hay discordancia entre los mecanismos secretores y pro- Aquí se mencionan los diferentes manejos, desde los simples
tectores del estómago (de manera tal que los primeros predominen) cambios higiénico-dietéticos, hasta la cirugía antirreflujo. Muchas
comienza un círculo vicioso de destrucción de la mucosa gástrica y/o veces se requiere combinar tratamientos como medidas generales,
duodenal, que no sólo son afectadas por el ácido, sino también por la antiácidos e inhibidores de la bomba de protones [4].
pepsina, generándose trastornos que van desde simples molestias hasta
la enfermedad acido-péptica, con diversas formas de gravedad que
Aumentan Disminuyen No modifican
incluyen el reflujo gastroesofágico, el síndrome de Zollinger-Ellison
y la úlcera péptica. En las últimas dos décadas se ha implicado tam-
Metoclopropamida Atropina
bién la intervención de una bacteria, el Helicobacter pylori en la
patogénesis de estos trastornos. Dada su patogénesis, el tratamiento Neostigmina Glicopirrolato
farmacológico de estos trastornos se dirige a dos aspectos principa-
les: el decremento de los factores «dañinos», es decir de los produc- Edrofonio Diacepam Ranitidina
tos de la secreción gástrica (o su acción) y/o el incremento de los
factores protectores de la mucosa gastrointestinal [1]. Succinilcolina Nitroprusiato Atracurio
Reflujo gastroesofágico Pancuronio Tiopental Vecuronio
Definición Antiácidos Opioides

Es una enfermedad en la cual el contenido ácido y péptico del
estómago sube hacia el esófago ocasionando daño a la mucosa. Cisaprida Inhalatorios
Los síntomas pueden ser: acidez, sensación de que se regresan los
alimentos, dolor en el pecho, sensación de quemadura que asciende desde Tabla Nº 1: Acción de los fármacos sobre el esfínter esofágico
la boca del estómago en ocasiones hasta la garganta, Sensación de que inferior
los alimentos se atascan y bajan muy lento, eructos frecuentes, sensa-
ción de querer eructar sin lograr el descanso, regurgitaciones, ardor en Antisecretores
la boca del estómago, vómitos, miedo a comer. En ocasiones faringitis Como se dijo, la secreción gástrica se determina por tres agonistas
frecuentes, asfixia nocturna, tos frecuente, anemia por sangrado cróni- principales: histamina, acetilcolina y gastrina, que interactúan a tra-
co cuando ya hay complicaciones. vés de una vía final común de acción en la bomba de protones H+-K+-
En los bebés hay regurgitaciones, vómitos posteriores a la ingesta ATPasa. Así, pueden existir diversos grupos de fármacos con acción
de su leche, posición en la cual curvan el cuello hacia un lado y atrás antisecretora, que se detallan a continuación [5].
para descansar, presentan también bajo incremento de peso [2;3].
Antagonistas de los Receptores H2
Causas del reflujo Son congéneres de la histamina que contienen una cadena lateral
• Abuso de alcohol, alimentos grasosos o muy condimentados abultada en lugar de la mitad etilamino. Los primeros representantes
• Algunos medicamentos como teofilina, aminofilina, del grupo -como la cimetidina- conservan el anillo imidazol de la
butilhioscina, papaverina, bloqueadores de los canales de Ca histamina. En los compuestos más modernos el anillo imidazólico es
• Alteración en los movimientos esofágicos reemplazado por un furano (Ranitidina) o un tiazol (Famotidina,
• Deficiente tono (fuerza) de las fibras musculares que forman el Nizatidina). Todos ellos son fármacos hidrófilos, llegando al SNC en
esfínter esofágico inferior proporción limitada.
• Deficiente vaciamiento gástrico
• Enfermedades del colágeno como la esclerodermia Mecanismo de acción
• Hernia hiatal Los antagonistas del receptor H2 inhiben de manera competiti-
• Obesidad va la interacción de la histamina con los receptores H2. Son muy
• Tabaquismo selectivos y tienen un efecto mínimo o nulo en los receptores H1 u
• En los bebés por falta de maduración del área esofágica infe- otro tipo de receptores.
rior (mejora con la edad) Los receptores H2 de mayor importancia farmacológica están
• Hernias diafragmáticas ubicados las células parietales del estómago, en las vías neuronales
inhibidoras de la secreción de prolactina y en otros sitios de SNC.
Existen también receptores H2 en los vasos y en el miocardio.
Efectos a nivel gástrico

La activación de los receptores H2 de las células parietales in-
duce la secreción de HCL. En consecuencia, los antagonistas H2
provocan una inhibición de la secreción gástrica. Este efecto no sólo
se detecta frente a la histamina endógena, exógena u otros agonistas
H2, sino también frente a la secreción promovida por la gastrina y
en menor medida, a la provocada por agonistas muscarínicos.
Fig. Nº 2: Reflujo gastroesofágico
Capítulo 12 - Farmacología gastrointestinal 157
Los antagonistas H2 inhiben la secreción gástrica basal y la noctur- poco más breve, de 1.3 horas aproximadamente. Aunque son fármacos
na, así como la inducida por los alimentos, distensión del fundus y di- dependientes del metabolismo hepático, se excretan en gran parte in-
versos fármacos. El efecto inhibitorio se observa tanto sobre la tactos por orina.
concentración de protones como sobre el volumen. Además disminuye En consecuencia, el trastorno renal requiere que se reduzca la
la secreción de pepsina y de factor intrínseco. No obstante, la absorción dosificación de estos agentes. Sin embargo, el metabolismo hepático
de vitamina B12 no se altera, aún en tratamientos prolongados. contribuye suficiente a la depuración de la Ranitidina, de manera que
Cimetidina, Ranitidina y Famotidina tienen poco efecto sobre el la vida media de esta droga se prolonga en forma importante en los
funcionamiento del músculo liso gástrico y en la presión del esfínter pacientes con disfunción hepática.
esofágico inferior. Aunque hay marcadas diferencias de potencia entre Se han atribuido diversas acciones adversas a la Cimetidina y a la
los miembros de esta clase, ningún agente parece ser más eficaz que Ranitidina, lo que refleja en parte el gran número de pacientes que se
los demás para reducir la secreción ácida. La Nizatidina estimula la han tratado con estos fármacos. La incidencia de reacciones adversas
actividad contráctil del estómago, causando una disminución en el es inferior al 5%, y estas son por lo general, de orden menor. Esta
tiempo de vaciamiento. Este efecto puede estar relacionado con la baja incidencia puede atribuirse en cierta medida a la función limita-
capacidad de inhibir la acetilcolinoesterasa. da de los receptores H2 en órganos distintos del estómago y a la mala
penetración de estos agentes a través de la barrera hematoencefálica.
Efectos sobre la secreción de prolactina Los efectos más comunes reportados son: diarrea, somnolencia,
El bloqueo H2 se asocia con un incremento en la liberación de cefalea y exantema. Otros son estreñimiento, vómitos y artralgias.
prolactina. La histamina actuaría a nivel de las neuronas hipotalámicas La Cimetidina se relaciona con los efectos más adversos, por lo tanto
sobre los receptores H2 produciendo una inhibición de la secreción su uso ha disminuido, en tanto que la Nizatidina parece producir los
de prolactina a través de la liberación de dopamina (potente inhibidor menos.
de la secreción de prolactina). Otros efectos adversos menos frecuentes pero más graves son:
Los antagonistas H2 se absorben con rapidez y eficacia luego de Disfunción del SNC: Delirios y estados de confusión que se
su administración oral, alcanzando concentraciones plasmáticas máxi- presentan en pacientes de edad avanzada. Son más frecuentes con
mas en un plazo de 1 a 2 horas. Cimetidina, raro con Ranitidina y no hay precisión con Famotidina
La Nizatidina es un nuevo bloqueante que posee una y Nizatidina.
biodisponibilidad oral cercana al 90%, en tanto que el metabolismo Efectos endócrinos: La Cimetidina se fija a receptores de
de primer paso hepático limita la biodisponibilidad de otros com- andrógenos y se han informado efectos antiandrógenos como
puestos a cerca del 50%. ginecomastia (en varones) y galactorrea (en mujeres). Se han repor-
La vida media de eliminación de la Cimetidina, Ranitidina y tado además una disminución en el recuento de espermatozoides e
Famotidina es de 1.5 a 3 horas, en tanto que la de la Nizatidina es un impotencia reversible en varones que reciben dosis elevadas para es-
tados hipersecretorios como el síndrome de Zollinger Ellison. Es raro
observar estos efectos con tratamientos menores a las ocho semanas.
Ranitidina, Famotidina y Nizatidina parecen estar libres de
Antiácidos: estos efectos endócrinos.
Discrasias sanguíneas: El tratamiento con Cimetidina se ha
Gel de hidróxido de aluminio y magnesio relacionado con granulocitopenia, trombocitopenia, neutropenia e
Subcitrato de bismuto incluso anemia aplásica en muy pocos casos. Efectos similares se
Carbonato de calcio han reportado con el uso de Ranitidina.
Malgadrato Toxicidad hepática: Con Cimetidina se han observado efectos
Sucralfato colestáticos reversibles. Se documentaron casos de hepatitis reversi-
ble con o sin ictericia por el uso de Ranitidina. Se informaron anor-
Antagonistas de la Bomba de Protones: malidades reversibles en las pruebas de enzimas hepáticas en caso de
Famotidina y Nizatidina.
Omeprazol Embarazo y lactancia: No se obtuvieron evidencias de
Lanzoprazol teratogenia en animales ni en humanos, pero la experiencia en huma-
Pantoprazol nos no es suficientemente amplia. Se debe tener presente que atravie-
Rabeprazol san placenta y que sólo deben indicarse en caso de necesidad absoluta.
Además estas drogas son secretadas en la leche materna pudiendo
Bloqueadores H2 (antihistamínicos): afectar al lactante.
Es importante recordar que la incidencia de efectos adversos es
Cimetidina mayor para la Cimetidina. Entre los efectos adversos más comunes
Ranitidina destacan la alteración de la lactación, cefalalgia, mareos y nauseas,
Famotidina mioartralgias, erupciones cutáneas y prurito. Este fármaco no debe-
Nizatidina ría utilizarse en el presente. Ha sido superada la relación riesgo-
beneficio en relación con los fármacos más modernos.
Procinéticos:
Interacciones medicamentosas
Metoclopramida Todos los agentes que inhiben la secreción de ácido gástrico
Betanecol pueden alterar la biodisponibilidad y la tasa de absorción de ciertos
Domperidona fármacos, al modificar el pH gástrico.
Cizaprida La Cimetidina, no así otros bloqueantes H2, inhibe la actividad
del citocromo P450, de modo que retarda el metabolismo de muchos
Tabla Nº 2: Medicamentos utilizados fármacos que son sustrato de las oxidasas hepáticas de función mix-
ta. La Ranitidina interactúa débilmente con el citocromo P450 in vitro, de la bomba de protones» tienen una eficacia clínica significativamente
Famotidina y Nizatidina no inhiben la actividad. En consecuencia, la mayor que estos agentes, y en general que otras clases de drogas
administración conjunta de Cimetidina prolonga la vida media de antisecretoras gastrointestinales relacionados con la secreción de
muchos fármacos, entre ellos: difenilhidantoína, teofilina, fenobarbital, ácido [6;8].
benzodiazepinas no metabolizadas por glucuronidación, Dentro de este grupo se tienen las siguientes drogas:
carbamacepina, propranolol, bloqueantes cálcicos, sulfomilureas, • Omeprazol
warfarina, antidepresivos tricíclicos, entre otros. Esta interacción • Lansoprazol
puede requerir reducción de dosis o alteración del régimen de admi- • Pantoprazol
nistración. • Rabeprazol
Se ha descripto una disminución del flujo hepático con el uso de • Esomeprazol
bloqueantes H2, con el consecuente enlentecimiento de la elimina-
ción de drogas de biotransformación flujo dependiente. Los antiácidos Mecanismo de acción
disminuyen la biodisponibilidad de los bloqueantes H2, por lo que El mediador final de la secreción de ácido es la H+, K+-ATPasa o
deben administrarse separados por un intervalo no menor a dos ho- sistema enzimático H+, K+- adenosintrifosfatasa, mejor conocido
ras. Los bloqueantes H2 inhiben a la alcohol deshidrogenasa de la como «bomba de protones», el cual se encuentra situado sobre la
mucosa gástrica, por lo que elevan las concentraciones sanguíneas de membrana apical de la célula parietal y es exclusivo de ellas (Fig. Nº
alcohol. Este efecto es variable y motivo de controversia, y además 1). Se han creado inhibidores específicos de este sistema, de los cuales
no es probable que tenga relevancia clínica [6]. los benzimidazoles sustituidos, mejor conocidos como inhibidores de
la bomba de protones (IBP), son los agentes antisecretores más efi-
Indicaciones caces en el tratamiento de gran número de desórdenes. A pH neutro,
• Síndrome de Zollinger Ellison los IBP son bases débiles químicamente estables y liposolubles. Es-
• Enfermedad por reflujo gastroesofágico tas bases débiles llegan a las células parietales desde la sangre y se
• Medicación preanestésica. Úlcera gástrica difunden hacia los conductillos secretores (pH<4), sitio en que los
• Úlcera duodenal fármacos quedan protonados y por lo tanto, atrapados.
• Síndrome de intestino corto (anastomosis) El resultado es la formación de una sulfenamida tetraciclínica,
• Úlceras por estrés, estados hipersecretorios la cual representa la forma activa de la droga. La sulfenamida se une
• Leucemia basófila con hiperhistaminemia a residuos de cisteína en la subunidad a de la H+, K+- ATPasa para
formar un enlace covalente disulfuro, el cual inhibe la actividad de
Asociación de bloqueantes H2 en la tera- la bomba. Esta unión hace que la acción de estas drogas se prolon-
pia con esteroides y DAINES gue y vaya más allá de su vida plasmática, ubicada aproximada-
La asociación entre la enfermedad ulcerosa y el tratamiento mente entre 1 y 2 horas.
corticoide parece estar ausente o es débil en pacientes que no reciben La secreción gástrica de ácido será restablecida en el momento
tratamiento concomitante con DAINES. No hay datos médicos preci- que se dé la translocación de una nueva H+, K+- ATPasa a la mem-
sos respecto de la prevención de la enfermedad ulcerosa con los anta- brana del conductillo secretor, factor que asociado con la necesidad
gonistas H2 (u otro agente) en pacientes tratados con corticoides. De de condiciones ácidas para catalizar la generación del inhibidor
hecho, los datos más recientes sugieren que la profilaxis rutinaria con reactivo, la captura del fármaco protonado y de la sulfenamida
antiácidos o antagonistas de los receptores H2 puede aumentar el ries- catiónica junto a la enzima objetivo dentro de los conductillos, con-
go de complicaciones adversas gastrointestinales en los pacientes tra- tribuyen a la especificidad de los efectos de los IBP. El omeprazol no
tados con DAINES por enmascarar los efectos adversos leves. Los ejerce ninguna acción sobre los receptores de acetilcolina o de la
DAINES son ulcerogénicos y todavía es indeterminado el papel de histamina ni posee otras acciones farmacodinámicas de significación
los antagonistas del receptor H2 en la profilaxis. Sus efectos profi- clínica además de las que ejerce sobre la secreción ácida. Una sola
lácticos se presentan luego de 12 a 48 horas de latencia. dosis diaria de omeprazol de 20-40 mg provee una rápida y efectiva
Su uso en pacientes críticos al subir el pH gástrico permitiría la inhibición de la secreción ácida gástrica; el efecto máximo se obtiene
colonización bacteriana. dentro de los 4 días de tratamiento [7].
El bloqueo de los efectos H2, estimulantes a nivel cardíaco de-
bería ser evaluado en los pacientes críticos. Absorción y distribución
El omeprazol es un ácido débil que se administra por vía oral. La
Inhibidores de la bomba de protones absorción se realiza en el intestino delgado y se completa en 3 a 6
horas. La biodisponibilidad del omeprazol después de una dosis oral
(Inhibidores de la H+, K+-ATPasa) única de 20 mg es aproximadamente del 35%. Después de las dosis
Los inhibidores de la bomba de protones representan uno de los diarias únicas repetidas, la biodisponibilidad aumenta al 60%. La
mayores avances en el tratamiento de desórdenes ácido-relacionados, ingestión de alimentos no modifica la biodisponibilidad. La unión
por lo que profesionales de la salud deben estar conscientes de que del omeprazol a las proteínas plasmáticas es del 95%.
su uso debe ser estrictamente vigilado. Ellos deben determinar cuál
de los agentes ofrece mayores ventajas en cuanto a costos, eficacia y Eliminación y metabolismo
seguridad, no sin antes procurar un diagnóstico acertado, dado que La media promedio de la fase terminal de la curva de concentra-
un grupo importante de pacientes utiliza estos medicamentos bajo ción plasmática-tiempo de omeprazol es de unos 40 minutos. No hay
indicaciones que no se ajustan a los criterios establecidos. A la lar- ningún cambio en la vida media durante el tratamiento. La inhibición
ga, esto podría ir en detrimento de la seguridad y eficacia de estos de la secreción ácida está relacionada con el área bajo la curva de la
agentes. Si bien durante mucho tiempo los fármacos de primera elec- concentración plasmática versus tiempo. El omeprazol se metaboliza
ción para el control de la acidez y el tratamiento de úlcera péptica por completo, sobre todo en el hígado. Los metabolitos identificados
fueron los antagonistas de los receptores H2 de la histamina, en la en plasma son sulfona, sulfito e hidroxiomeprazol. Estos metabolitos
actualidad numerosos estudios han demostrado que los «inhibidores carecen de acción sobre la secreción ácida gástrica y el 80% se excre-
ta por la orina y el resto por las heces. La biodisponibilidad sistémica cisteína en la bomba de protones, inhibiendo la actividad de esta en-
del omeprazol no está alterada significativamente en los pacientes zima y, por lo tanto, reduciendo la secreción de ácido en el estómago.
con disminución de la función renal. En pacientes con deterioro de la En los estudios preliminares, esomeprazol ha demostrado un
función hepática, el área bajo la curva concentración-tiempo está au- mejor y más rápido control del pH gástrico que lanzoprazol y
mentada y alcanza la biodisponibilidad casi al 100%, pero sin que se pantoprazol, y se esperaría algo similar cuando se compare a
detecte tendencia a la acumulación de omeprazol. En los pacientes rabeprazol. En el tratamiento del reflujo gastroesofágico, la resolu-
con deterioro de la función hepática, como la biodisponibilidad y la ción de los síntomas y el control de la enfermedad se ha logrado, en
vida media plasmática del omeprazol están aumentadas, en estos pa- promedio, en cinco días comparado con ocho a nueve de omeprazol.
cientes una dosis diaria de 20 mg es por lo general suficiente. En la esofagitis por reflujo, el tiempo de curación se ha disminuido
En los pacientes con úlcera duodenal se logra una disminución a cuatro semanas comparadas con ocho de omeprazol. La erradica-
promedio del 80% en la acidez intragástrica de 24 horas, con una ción del H.pylori en terapia triple (esomeprazol 20 mg, amoxacilina,
disminución promedio de la secreción ácida pico después de la 1 gr y claritromicina 500 mg, todos 2 veces al día) la reduce de
estimulación con pentagastrina de alrededor del 70%, 24 horas des- cuatro semanas a solamente una [10;11].
pués de la dosis de omeprazol. Por todo lo anterior, esomeprazol brinda otra nueva oportunidad
Otros efectos relacionados con la inhibición gástrica son duran- de ofrecer un tratamiento efectivo y rápido en el control de la enfer-
te los tratamientos prolongados. Se ha informado aumento en la fre- medad ácido-péptica con aceptable relación de costo-efectividad.
cuencia de quistes glandulares gástricos. Estos cambios, una
consecuencia fisiológica de la pronunciada inhibición de la secre- Indicaciones clínicas de los inhibidores de bomba de
ción ácida, son benignos y parecen ser reversibles. protones
El uso de omeprazol suprime el crecimiento del Helicobacter Los índices de curación son similares a los de los antihistamínicos
pylori; sin embargo, para la erradicación total del microorganismo H2 en úlcera gástrica, pero son algo mejores en úlcera duodenal y
se requiere la administración simultánea de antibióticos [10]. significativamente mejores en esofagitis por reflujo. Como otros gru-
pos de medicamentos que se utilizan en las úlceras (anti H2) son muy
Diferencias farmacocinéticas eficaces, la característica principal que los diferencia es que el perío-
Aunque los IBP comparten una estructura y modo de acción do de curación es corto produciendo al mismo tiempo el alivio de la
común, difieren en su farmacología clínica. El rabeprazol ejerce su sintomatología y el proceso de cicatrización. Los efectos secundarios
acción de forma más rápida y es más potente que el omeprazol, po- de importancia no superan el 1% de los casos.
siblemente debido a su rápida activación en el conductillo de la cé- Se encuentra en forma de tabletas o cápsulas de 20 mg. Usual-
lula parietal. El rabeprazol produce un más rápido control de la mente se debe ingerir 1 tableta diaria preferiblemente en ayunas. En
acidez y una mayor inhibición de la secreción de ácido que el casos más severos se suele usar 2 tabletas al día.
omeprazol a dosis iguales.
Estudios in vitro demostraron que el lansoprazol posee mayor Indicaciones
actividad contra H. pylori que el omeprazol y el pantoprazol, pero • Úlceras de estómago y duodeno y prevención de sus recaídas.
no mayor que el rabeprazol. En el síndrome de reflujo gastroesofágico • Alteraciones debidas a la producción excesiva de ácido del
y úlcera péptica el pantoprazol parece proveer alivio sintomático y estómago, como la enfermedad de Zollinger-Ellison.
curación similar a la producida por el omeprazol. • Reflujo gastroesofágico.
Estos fármacos han demostrado ser igualmente efectivos en el • Úlceras asociadas a Helicobacter pilory.
tratamiento del síndrome de Zollinger-Ellison (ZES). Cabe destacar • Úlceras causadas por medicamentos antiinflamatorios no
que de los IBP, el omeprazol es el mejor documentado y más am- esteroideos y corticoides.
pliamente estudiado, por lo que usualmente se toma como parámetro • Esofagitis erosiva.
de referencia, con el fin de optimizar la terapia según las necesida-
des individuales [9]. Precauciones
El esomeprazol es el primer inhibidor de la bomba de protones Debe usarse con precaución en aquellas personas que se encuen-
(IBP) en ser desarrollado como isómero, demostrando mayor efica- tren en tratamiento con otro tipo de medicamentos como
cia clínica que el omeprazol (tratamiento de primera línea por más anticoagulantes, anticonvulsionantes y ciertos tranquilizantes; en es-
de una década), ofreciendo nuevas oportunidades en el tratamiento tos casos su médico le dará las indicaciones. En niños debe usarse
de la enfermedad ácido-péptica. El metabolismo de primer paso es bajo la estricta vigilancia del médico. No se aconseja su uso en
mediado por dos isoformas de las enzimas hepáticas citocromo P450, aquellos casos en los cuales se haya presentado reacción alérgica a
CYP2C19 y CYP3A4. La proporción metabolizada por CYP2C19 este medicamento; tampoco se recomienda su uso en mujeres emba-
es considerablemente menor para esomeprazol (73%) que para el razadas y en la lactancia [11].
isómero R (98%). También, la eliminación intrínseca de esomeprazol Los preparados orales se deben tragar enteros, con líquido y sin
es menor que la de omeprazol y el isómero R. Lo anterior se traduce masticar, de acuerdo a lo indicado por el médico.
en ventajas metabólicas comparadas a las de omeprazol, ya que al
ser un isómero único tiene mayor biodisponibilidad, lo cual permite Riesgos en tratamiento a largo plazo. Efectos adversos
que haya más medicamento disponible para unirse a la bomba de Los efectos adversos atribuibles al grupo terapéutico se presen-
protones con un mejor control del ácido y como resultado, una matan con mayor frecuencia a nivel gastrointestinal en el tratamiento a
yor eficacia clínica con un excelente perfil de tolerabilidad. corto plazo (de 4 a 8 semanas).
Después de ser ingerido, el esomeprazol es absorbido desde el La hipergastrinemia observada durante terapias antisecretoras pa-
tracto gastrointestinal al torrente sanguíneo donde es transportado a rece estar directamente relacionada con el grado de supresión ácida y
su sitio de acción, la célula parietal gástrica. Allí, se difunde al espa- no con la dosis o el tiempo de exposición a la droga. Una
cio canalicular donde se concentra y se convierte a su forma activa, la hipergastrinemia prolongada conduce a hiperplasia de la célula de
sulfonamida. Esta última se une a los grupos tiol en los residuos de tipo enterocromafin (TEC).
A pH bajo, la liberación de gastrina es inhibida por un mecanis- Los efectos de los anticolinérgicos sobre el aparato digestivo son:
mo de retroalimentación negativa, el cual en presencia de agentes
• Disminuye el tono y el peristaltismo del estómago, con lo
antisecretores es estimulado; esto tiene como resultado la liberación
que se retarda la velocidad de vaciamiento gástrico.
de gastrina y un incremento en la concentración sérica de gastrina
• Disminuye el tono y el peristaltismo intestinal. Por esta acción
posprandial, en condiciones de ayuno.
los atropínicos se podrían utilizar en cuadros patológicos que
Estudios en animales han demostrado que una hipergastrinemia
cursan con espasmos o cólico intestinal como las diarreas.
prolongada puede ser un factor de riesgo para la formación de tu-
• Disminuye el tono de la vesícula biliar y de las vías biliares,
mores de tipo carcinoide de las células TEC. Sin embargo, este dato
por lo que se utiliza Atropina para tratar cólico biliar.
no ha sido comprobado en humanos.
• Antiespasmódicos.
Se ha documentado que la hiperplasia de este tipo de células
• Disminuye la secreción salival.
puede asociarse con la presencia de gastritis atrófica concomitante
• Disminuye la secreción gástrica ácida. Estos fármacos fue-
(posiblemente ante infección por H. pylori) más que con la droga.
ron los primeros en ser utilizados en el tratamiento de la
Por otro lado, una hipocloridia o acloridia prolongada puede pro-
úlcera péptica, pero no son muy eficaces. Para bloquear la
mover la colonización bacteriana en el estómago, lo que resulta en
secreción gástrica se necesita una dosis muy grande y por
la producción de sustancias carcinogénicas [13].
ende, con muchos efectos colaterales.
• La sensibilidad a los distintos anticolinérgicos, cambia en
Interacciones farmacológicas los distintos órganos.
El omeprazol puede producir un aumento en el efecto de algunos
fármacos como benzodiazepinas (diazepam, flurozepam, lorazepam, Efectos colaterales de los anticolinérgicos: Sequedad de boca,
triazolam), carbamazepina, opioides, ciclosporina, digoxina, visión borrosa, fotofobia, taquicardia, intolerancia al calor, constipa-
disulfiramo, fenitoína, metotrexato y warfarina. ción, retención urinaria.
También puede provocar una disminución en el efecto de algunos La Pirenzepina es el único anticolinérgico que inhibe la secreción
fármacos como cianocobalamina, ketoconazol y prednisolona. gástrica sin producir todos los efectos colaterales. Se une a los recep-
tores M1. Hoy en día existen fármacos más eficaces para la úlcera,
Otros fármacos antisecretores como los bloqueadores de la bomba de protones y los bloqueadores
Dada la fisiología de la secreción gástrica, pueden determinarse de los receptores H1, que son más usados que los anticolinérgicos.
tres puntos adicionales de inhibición de la secreción gástrica [14;15]. En general se prefiere los anticolinérgicos sintéticos
Acción de las prostaglandinas: el misoprostol es un derivado cuaternarios, ya que no atraviesan la barrera hemato encefálica. Entre
metilado de la PGE1, que reúne una acción inhibitoria de la secreción ellos tenemos a la anisotropina, al clidimio y al glicopirrolato. Estos
con la acción protectora de la mucosa gástrica. Es el fármaco de elec- fármacos, por su nitrógeno cuaternario, no pasan al SNC y dentro de
ción en las úlceras inducidas por administración de DAINES, que se sus reacciones adversas tenemos que por el hecho de bloquear los
producen justamente por alteración del mecanismo de las receptores nicotínicos del ganglio simpático, producirán hipotensión
prostaglandinas. postural, más conocido como ortostatismo.
Fármacos con acción antimuscarínica (anticolinérgicos o Otro grupo de fármacos que se utiliza en el tracto digestivo son
antiespasmódicos): Existen muchos fármacos y preparados con las aminas terciarias, que no tienen carga eléctrica y que tendrían una
anticolinérgicos, asociados, ansiolíticos, analgésicos y otros fármacos. acción selectiva por el músculo liso gastrointestinal y del aparato uri-
Los fármacos antimuscarínicos en general inhiben la secreción nario. La acción anticolinérgica de estos fármacos es débil. Dentro de
gastrointestinal pero suelen causar muchos efectos indeseables por su ellos tenemos a la Diciclomina y a la Oxibutinina, que tiene una fija-
poca selectividad. La pirenzepina y la telenzepina son fármacos que ción exclusiva a nivel del tracto urinario [9;16].
bloquean con alguna selectividad al receptor M1, por lo que tienden a Análogos de la somatostatina: Octreótido, lanreótido: drogas que
reducir la secreción gástrica. Igualmente, están en estudio algunas dro- afectan la función hormonal normal, generando inhibición de la secre-
gas, como la galamina, que actuarían modulando alostéricamente la ción de células parietales, al parecer a través de una acción mixta: direc-
acción muscarínica. Su uso en general, es de automedicación y son muy ta en dichas células o por disminución de la actividad de la gastrina.
populares. Se utilizan como tratamiento sintomático y no se busca la Sólo existen formulaciones intravenosas, restringiéndose su uso (expe-
causa de la enfermedad. Su uso es peligroso pues las asociaciones con rimental) al tratamiento de tumores gastrointestinales euroendócrinos.
analgésicos pueden enmascarar el dolor de un abdomen agudo quirúr-
gico (apendicitis, diverticulitis, etc.), retrasando y haciendo peligrar la Antiácidos
oportunidad quirúrgica del paciente. Son bases débiles, que ejercen su acción sobre el producto final
de la secreción gástrica, es decir sobre el ácido clorhídrico, al cual,
Diarrea Reacciones cutáneas administrados en cantidades suficientes, son capaces de neutralizar
a través de una reacción química como esta:
Mareo Cefalea HCl + XOH H2O + XCl
Esta reacción puede hacer que el pH gástrico, que normalmente
Fatiga Náusea puede alcanzar valores tan bajos como 1, tome un valor de alrede-
dor de 5.
Dolor abdominal Dolor muscular Los fármacos más usados se encuentran en presentaciones líqui-
das o en tabletas. Algunos de los más usados son citrato de sodio, el
Rash hidróxido de aluminio [Al (OH)3], el hidróxido de magnesio [Mg
Visión borrosa
(OH)2] el carbonato de calcio CaCO3] y el bicarbonato de sodio
Tabla Nº 3: Efectos adversos de los inhibidores de la bomba de [NaHCO3].
protones
La indicación de los antiácidos en la ERGE se basa en su capa- de las úlceras. Sin embargo, también tendrían alguna capacidad de au-
cidad para neutralizar temporalmente la secreción ácida gástrica. El mentar la síntesis de prostaglandinas, con posible aumento en la secre-
poder tamponante del ácido algínico es pequeño, y su mecanismo ción de moco y bicarbonato [17].
de acción se basa en su efecto protector sobre la mucosa esofágica.
Ningún estudio controlado ha logrado demostrar que sean efectivos Carbenoxolona
en conseguir la curación de la esofagitis. Aunque no todos los traba- Es un derivado del ácido glicirrícico, capaz de alterar la composi-
jos son concluyentes, varios han probado la superioridad de estos ción y cantidad del moco gástrico. Tiene cierto efecto mineralocorticoide,
fármacos frente al placebo en el alivio de los síntomas. La eficacia que ha limitado su uso.
de estos preparados parece similar, pero en algunos trabajos los El dicitrato bismutato tripotásico, además de producir una tapa
alginatos se han mostrado superiores a los antiácidos. En la actuali- protectora de la mucosa, puede tener un efecto inhibidor de la bacte-
dad, su indicación principal consiste en la administración a la de- ria Helicobacter pilori, que se cree está relacionado con la etiología
manda para controlar los síntomas diurnos. Su bajo costo, rapidez de la úlcera [16].
de acción y la escasez y levedad de los efectos secundarios ha propi- Otro protector es el acexamato de zinc, que parece también esta-
ciado su amplia difusión. De hecho, la ERGE es la causa principal bilizar los mastocitos e inhibir la secreción de histamina.
de consumo de antiácidos en los países occidentales [2].
Análogos de las prostaglandinas
Efectos adversos Aparte del efecto en la secreción, estas drogas ejercen acción
Son fármacos de toxicidad baja, pero pueden generar en algunos protectora, aparentemente favoreciendo la secreción de moco y bi-
casos trastornos hidroelectrolíticos, incluyendo casos raros de alcalosis carbonato en la mucosa gástrica.
franca. También pueden generar cierta retención líquida, amén de los
síndromes clínicos relacionados con la administración excesiva de Terapia de erradicación del Helicobacter Pylori
algún ión (Hipofosfatemia, Hipercalcemia, Hipermagnesemia, etc.). Es un germen patógeno humano que coloniza la mucosa gástrica,
El hidróxido de magnesio presenta efectos catárticos, mientras que el causando inflamación de la misma, lo que al parecer estaría relacio-
de aluminio tiende a generar constipación, por lo que se recomienda nado con el aumento del riesgo de enfermedad ácido-péptica. En ca-
la combinación de ambos. sos graves, este microorganismo debe ser eliminado («erradicación»),
para favorecer la curación. Algunos de los agentes a los cuales el H.
Interacciones pylori es sensible son el metronidazol, el tinidazol y la ampicilina.
Son debidas principalmente a la interacción con la absorción y/o Parece ser que esta bacteria es fundamental en la enfermedad
eliminación de otras drogas (alteración de los pH gástrico y urinario), ulcerosa, por ello los tratamientos encaminados a tratar de erradicarla
por lo que disminuyen la biodisponibilidad de compuestos de hierro, de la pared del estómago son muy eficaces para evitar las recidivas
teofilina, quinolonas, tetraciclinas, isoniacida, ketoconazol, etc.; mien- [18].
tras que, por otra parte, pueden aumentar la absorción de sulfas, El Helicobacter Pylori está presente en todo el mundo, con una
levodopa, etc. Pueden disminuir el metabolismo hepático de la ranitidina frecuencia tal que, junto con las caries dentales, probablemente cons-
y aumentar la eliminación de ciertos fármacos como la aspirina y el tituya la enfermedad infecciosa más prevalente del ser humano.
fenobarbital. La infección se asocia claramente a úlcera péptica gástrica y
Se lo puede utilizar en ulcera péptica, reflujo gastroesofágico, duodenal, adenocarcinoma y linfoma gástrico, pero la gran mayoría
profilaxis de las úlceras de estrés [16]. de los infectados sólo desarrolla una inflamación gástrica (gastritis
crónica activa), generalmente asintomática, que no progresa hacia
Protectores de la mucosa otras consecuencias de mayor significación clínica.
Los protectores de la mucosa actúan formando un parche que se La erradicación del Helicobacter Pylori está claramente indicada
deposita en la úlcera y esto impide el ataque de los ácidos del estómago en todos los pacientes portadores de una úlcera duodenal o gástrica
en la zona dañada Estos medicamentos no se absorben. En general, que sean helicobacter pylori positivos, independientemente de la evo-
estas drogas actúan favoreciendo los mecanismos fisiológicos de pro- lución clínica de la enfermedad, la presencia de complicaciones o la
tección de la mucosa gástrica y/o funcionando directamente como pro- asociación con consumo de DAINES. También está justificada la erra-
tectores («de cobertura»). dicación en pacientes con linfoma gástrico primario en etapas inicia-
les. La erradicación en pacientes con lesiones erosivas gástricas y/o
Sucralfato duodenales, pero sin úlcera, pudiera indicarse en casos sintomáticos,
El mecanismo principal de acción del sucralfato se basa en su capa- especialmente cuando existe un síndrome ulceroso.
cidad para proteger la mucosa esofágica lesionada. Tiene, además, la Al elegir el régimen de tratamiento, deben considerarse la facili-
ventaja adicional de inhibir la pepsina y absorber las sales biliares. En dad de cumplimiento, la relación costo-beneficio, deseándose gene-
el alivio de los síntomas se ha mostrado superior al placebo y a los ralmente una terapia que implique una tasa de erradicación superior a
antiácidos. Asimismo, los estudios controlados parecen demostrar su 80% [19;20].
eficacia en la curación de las esofagitis. Carece prácticamente de efec- Los regímenes estudiados hasta ahora incluyen preparados de
tos secundarios por lo que es una buena alternativa para el tratamiento bismuto, antagonistas H2 y bloqueantes de la bomba de protones, en
de la ERGE en mujeres embarazadas y niños. Por su capacidad para combinación con 1-3 antimicrobianos.
absorber las sales biliares puede utilizarse en el tratamiento de las
esofagitis alcalinas [17;18]. • Monoterapia: Las tasas de erradicación de H. pylori con
distintas monoterapias son muy bajas, tanto desde el punto
Agentes de cobertura de vista clínico como bacteriológico y solamente la
Estos agentes incluyen al Sucralfato (sulfato de sacarosa aluminio) claritromicina alcanza resultados de alrededor del 38% (IC-
y a los preparados de bismuto coloidal (subsalicilato de bismuto). Su 95%: 32-41%). Ninguno de los fármacos analizados mos-
acción, fundamentalmente local, está mediada por la propiedad que tie- tró resultados satisfactorios.
nen de fijarse de manera selectiva al tejido necrótico presente en la base
• Terapia dual: La combinación de omeprazol y amoxicilina neuronas parasimpáticas. Se piensa también que interferirían con el
ofrece tasas de erradicación variables según las distintas receptor serotoninérgico 5HT3 y 5HT4.
dosis empleadas, pero en general son bajas, en torno al 62%. Estos fármacos, en general, aumentarán la presión del EEI, rela-
La sustitución del omeprazol por el lansoprazol, no mejora jarán la parte antral, estimularán el vaciamiento gástrico; por lo tan-
los resultados obtenidos. La asociación de omeprazol con to, es un procinético intestinal y también son antieméticos.
claritromicina mejora ligeramente los resultados compara- No es anti D2 (pero todavía no está claramente demostrado).
dos con la anterior, obteniéndose unos porcentajes de erra- Prácticamente no pasa al SNC y tiene una cualidad que no tienen las
dicación del 66%. otras, aumentan la motilidad del colon, por lo tanto es directamente
• Triple terapia: El estudio MACH-I (Helicobacter: 1: 138-44. procinético intestinal, en cambio la Metoclopramida y Domperidona
1996.) ha comparado seis tipos diferentes de tratamiento, cada son indirectamente procinéticos intestinales. Además tiene buena
uno incluyendo más de 100 pacientes y ha llegado a la conclu- tolerancia pero puede dar diarrea por este efecto directo.
sión de que las dos asociaciones que consiguen mayor eficacia
(en torno al 95%) en el tratamiento de la infección por el H. Domperidona
pylori, son la formada por la administración de omeprazol, Es un derivado del Benzamidol, es un inhibidor del receptor D2,
metronidazol y claritromicina (OAC) y la constituida por la pero tiene un mayor efecto periférico que a nivel del SNC si la com-
combinación de omeprazol, metronidazol y claritromicina paramos con la Metoclopramida, por ende, los efectos en SNC son
(OMC), ambos tratamientos administrados durante 7 días. Se menores. También son clasificados como procinéticos y antieméticos.
trataba de un estudio multicéntrico e internacional y a pesar de No se recomienda su uso endovenoso por la posibilidad de muerte
existir una elevada proporción de pacientes que eran resis- súbita.
tentes al metronidazol, no parece que ello influyese en los
resultados. Farmacología intestinal
• Cuádruple terapia: En algunos estudios se ha valorado el pa- Luego de la fase gástrica, el quimo pasa al duodeno, siendo neu-
pel del empleo simultáneo de cuatro fármacos en la erradica- tralizado por el vertido de secreciones alcalinas del páncreas, dejan-
ción del Helicobacter pylori. En general, los resultados no do sólo el grado de acidez necesario para que las enzimas intestinales
superan a los obtenidos con las triples terapias (siendo inferio- actúen. El páncreas, además de una alta concentración de bicarbo-
res en muchos casos). El cumplimiento terapéutico es peor y nato (HCO3-) segrega varias enzimas, como amilasa, lipasa y otras,
aumenta la incidencia de efectos secundarios por lo que em- como la tripsina, la quimotripsina y la carboxipeptidasa, que frac-
peora la relación coste-beneficio y no son recomendables, al cionan las proteínas que no son digeridas con la pepsina gástrica y
menos como forma inicial de tratamiento [21;22;23]. se activan sólo en el intestino. También participan las secreciones
biliares, incluyendo las sales biliares, que actúan separando las gra-
Se suele realizar como tratamiento efectivo una de estas asociaciones: sas en pequeñas gotitas para que las enzimas del páncreas puedan
• Omeprazol (20 mg 1 vez al día) + amoxicilina (500 mg 4 actuar y favoreciendo la absorción de lípidos; las sales biliares vuel-
veces al día) + claritromicina (500 mg 3 veces al día). ven al hígado posteriormente (circulación enterohepática). El pro-
• Dicitrato bismutato tripotásico (120 mg 4 veces al día) + pio intestino delgado participa también con su propia secreción que
metronidazol (250 mg 3 veces al día) + tetraciclina (500 mg incluye líquido, moco y diversas enzimas (peptidasas, disacaridasas
4 veces al día). y lipasas). La función motora incluye contracciones de mezcla y de
• Dicitrato bismutato tripotásico (120 mg 4 veces al día) + propulsión (peristaltismo). Aunque puede darse en el estómago y en
metronidazol (250 mg 3 veces al día) + amoxicilina (500 mg el colon, la mayor parte de la absorción se da en el intestino delga-
4 veces al día). do, gracias a procesos de transporte activo y difusión, que se facili-
tan por la disposición de la mucosa intestinal, en repliegues que
Fármacos procinéticos gástricos aumentan el área de contacto (150 m2) [25].
El contenido del intestino delgado pasa al intestino grueso (co-
Metoclopramida lon) a través de la válvula ileocecal, donde hay microorganismos que
Tiene una absorción oral rápida, con un efecto de 1er paso hepático forman la flora intestinal. Las principales funciones del colon inclu-
importante. Su biodisponibilidad es del 75%. Tiene una metabolización yen la absorción de agua y electrólitos (en sus porciones proximales,
hepática, con metabolitos inactivos con excreción renal. sobre todo) así como el almacenamiento y posterior propulsión de las
Tiene una amplia distribución en el SNC -es la que más pasa al heces. La mayor parte de la secreción del intestino grueso es mucosa,
SNC- por lo tanto, va dar origen entre las reacciones adversas a efec- aunque ante fenómenos de irritación pueden secretarse también H2O
tos tipo dopaminérgicos como signos extrapiramidales, aumento de y electrólitos. El papel de las bacterias intestinales incluye la lisis de
la prolactina, ansiedad y/o depresión (ver también capítulo de la fibra (celulosaè CO2, CH4, H2), pero también la formación de cier-
neurolépticos y antieméticos) [12]. tas sustancias, incluyendo vitamina K (importante porque la absorbi-
da con los alimentos puede ser insuficiente). El paso final de la
Cisaprida digestión está representado por la expulsión de las heces, en el proce-
En general cierran el esfínter, cerrando la parte alta del estóma- so de la defecación [25].
go, favoreciendo el vaciamiento gástrico y por lo tanto son indirec-
tamente llamados procinéticos intestinales: crean una onda normal Laxantes
al vaciar el estómago que se transmite al intestino. El proceso de la digestión incluye funciones de secreción, de con-
Mecanismo de acción: están clasificados como antagonistas del tracción (mezcla y propulsión) y absorción. Aparte de la consecución
receptor D2 y la cisaprida no esta como anti D2. El mecanismo no de nutrientes, es importante la conservación de agua y electrólitos,
está claramente demostrado, se piensa que tanto Metoclopramida por lo que los mismos se reabsorben en gran medida con gran depen-
como la Domperidona son antagonistas D2, pero no significa que dencia de la velocidad del tránsito intestinal, ya que si este se prolon-
todos los antagonistas D2 actúen como procinéticos. Se sabe tam- ga, la absorción hidroelectrolítica es excesiva, generando heces
bién que ambos fármacos promueven la liberación de Ach por las desecadas, muy duras, que hacen difícil el acto de la defecación, mien-
tras que, en el segundo caso, la reabsorción es insuficiente, perdién- Así, estos preparados forman geles en el colon, los cuales originan
dose más líquido de lo habitual. retención de agua luminal y aumento concomitante del peristaltismo.
El primero de los casos planteados corresponde a una manifes- La mejor manera de conseguir este efecto laxante es a través del au-
tación conocida como constipación o estreñimiento, caracterizado mento del contenido de fibra en la dieta (frutas, alimentos «integra-
por tránsito enlentecido, disminución en el número habitual de les»), siendo la manera de elección de tratamiento de casos leves a
defecaciones y dificultad en la defecación. El segundo de los casos moderados de constipación. Algunos preparados que actúan por este
se refiere a la diarrea, trastorno en el cual, bien sea por aumento de mecanismo son el bran, el psyllium y la metilcelulosa. Aunque no
la cantidad de líquido («diarreas secretoras») o por disminución de sufren modificación importante por parte del organismo, las bacte-
la absorción del mismo aumenta el volumen fecal, con aumento del rias de la flora intestinal humana sí pueden tener acción sobre estos
número habitual de defecaciones y tránsito intestinal aumentado. Es preparados.
de destacar que la frecuencia de defecaciones («hábito intestinal»)
varía mucho de persona a persona, en rangos que van desde 3 veces Laxantes salinos u osmóticos
al día hasta 3 veces por semana; por tanto, cuando se considere el Se trata de agentes poco o nada absorbidos desde el colon, por
planteamiento de la presencia de los trastornos mencionados, debe lo que generan un efecto osmótico que favorece la retención acuosa
considerarse el hábito intestinal de cada individuo [26;27]. (aumento concomitante de la motilidad). Entre los salinos se en-
Por último, debe entenderse que estos trastornos no representan cuentran el sulfato de magnesio (MgSO4), el hidróxido de magnesio
patologías propiamente dichas, sino manifestaciones de enfermeda- o «leche de magnesia» [Mg (OH)2], el fosfato sódico (NaPO4) y el
des subyacentes, para las cuales se debe realizar el diagnóstico apro- citrato de magnesio. Existen diversos carbohidratos que son poco
piado para la instauración de la terapia específica. Así, los fármacos absorbibles, por lo que causan el mismo efecto; entre ellos se en-
que se consideraran a continuación, laxantes y antidiarreicos son, cuentran la lactulosa, la glicerina, el sorbitol y el manitol [27].
en general, de uso paliativo de la constipación y la diarrea [12].
Dado lo ya explicado, se hace evidente que los laxantes o Laxantes estimulantes de la mucosa («irritantes»)
catárticos deben actuar aumentando el volumen fecal, generando Estos agentes (o sus metabolitos) son capaces de aumentar la
deposiciones más blandas. Esto puede lograrse a través de los si- motilidad intestinal aparentemente a través de mecanismos que in-
guientes mecanismos generales: cluyen la inhibición de la ATPasa Na+/K+ y posiblemente un incre-
• Retención de agua en el colon mento de la síntesis de prostaglandinas. Se incluyen derivados del
• Acción directa en la mucosa intestinal, reduciendo la absor- difenilmetano (fenolftaleína, bisacodilo) y de la antraquinona (sen,
ción de H2O y electrólitos, además de favorecer la secreción cáscara sagrada, sábila, ruibarbo, áloe).
• Aumento de la motilidad intestinal, generándose un tránsito
más veloz Laxantes de acción surfactante o detergente
Cabe destacar que generalmente cualquiera de estos mecanismos Son surfactantes aniónicos, que permiten mejor mezcla del mate-
tiende a favorecer a los demás, ya que el aumento del volumen del rial fecal (agua, lípidos, etc.), reblandeciéndolo. Estos agentes incluyen
contenido luminal intestinal incrementa reflejamente la motilidad, a los docusatos, los poloxámeros, los ácidos biliares (dehidrocolato) y
mientras que el aumento de ésta, reduce el contacto de la mucosa con el aceite de ricino. Es destacable el uso de ácidos biliares, puesto que se
el contenido hidroelectrolítico luminal, haciendo que el mismo tenga basa en su función fisiológica de emulsificación. El aceite de ricino («acei-
menor oportunidad de ser reabsorbido, lo que genera un círculo favo- te de castor») se metaboliza a ricinoleato en el intestino delgado, gene-
rable para el alivio del estado. rando una acción catártica muy potente.
Usos de los laxantes Aceites minerales lubricantes

Pese a su uso indiscriminado por la preocupación popular acer- Su uso es frecuente cuando es necesaria la evacuación de heces
ca de lo que es un hábito intestinal adecuado, en realidad, sólo hay fácilmente y sin esfuerzo, por ejemplo en el posoperatorio anorectal
unas pocas indicaciones incuestionables de la administración de es- y sobre todo en la gente de cierta edad facilitan la evacuación del
tos fármacos, como los son los casos en los que es deseable la re- contenido intestinal. Pueden ser administrados vía oral o en forma
ducción del esfuerzo defecatorio (pacientes en recuperación de infarto de enemas, lubrican las paredes haciendo más evanescente el conte-
al miocardio o de algunas cirugías, pacientes con lesiones dolorosas nido y facilitando la traslación. De los mencionados a continuación
que afecten la región perianal como hemorroides y fisuras, pacien- prácticamente la vaselina líquida es el de mayor uso. Los supositorios
tes con defectos de la pared abdominal como hernias). de glicerina se indican en los lactantes.
Adicionalmente, se utilizan previamente a la realización de cirugías • Vaselina
y/o exámenes con los cuales el contenido intestinal pueda interferir. Por • Glicerina
último, tienen ciertos usos en la remoción de tóxicos del tracto • Aceite de ricino
gastrointestinal, haciendo que los mismos no sean absorbidos [27]. Según su mecanismo, los laxantes tienen una rapidez de acción
variable, generando grados diversos de reblandecimiento fecal.
Efectos adversos
En general se derivan de su mecanismo general de acción, pu- Antidiarréicos
diendo causarse diversos trastornos gastrointestinales, en particular Los mecanismos generales de acción son los opuestos a los mos-
catarsis excesiva, cólicos abdominales intensos, etc. Además, en trados para los laxantes, incluyendo, por ejemplo, la disminución de
aquellos casos en los que se generan evacuaciones acuosas francas, la motilidad intestinal y los efectos secretorios de las hormonas
pueden ocasionarse trastornos hidroelectrolíticos, incluyendo gra- gastrointestinales. Adicionalmente, son importantes también algunas
dos variables de deshidratación [12]. acciones de adsorción de toxinas que puedan afectar la función intes-
tinal. Es de recalcar que, en casos de diarrea, especialmente en niños,
Laxantes de masa o de volumen existe el peligro importante de la deshidratación, por lo que las medi-
En general se trata de preparados de origen vegetal que son das de mantenimiento hidroelectrolítico (sueros de rehidratación oral)
indigeribles por la composición compleja que tiene la pared celular. son cruciales, sumadas al diagnóstico y tratamiento específicos [28].
Opioides son antidiarreicos propiamente dichos, pero aumentan la consisten-

La loperamida y el difenoxilato son opiáceos, narcóticos y cia fecal, mejorando las sensaciones subjetivas del proceso [30].
agonistas puros de los receptores de la corteza cerebral. Ambos ac- El subsalicilato de bismuto se puso de moda como «antidiarreico»
túan sobre el reflejo peristáltico intestinal -en forma más potente la después de más de 80 años de existencia en el mercado. El subsalicilato
loperamida- dando lugar a constipación acentuada que mejora apa- de bismuto sufre biotransformación en el intestino en ácido salicílico
rentemente la diarrea. En realidad, propician acúmulo de secreción y bismuto insoluble. El primero se absorbe en más de 90%, en tanto
intestinal, secuestro de agua en la luz del intestino y desarrollo de que el segundo lo hace en cantidades menores a 0.005%; cabe hacer
gérmenes invasores, además de otras complicaciones. Con el conoci- notar que se sospecha que este valor tan bajo podría no ser real ya
miento de su toxicidad, se prohibió la comercialización de estos pro- que las técnicas para detección de bismuto tienen un límite por deba-
ductos en algunos países, dejando únicamente la forma de comprimidos jo del cual, aunque lo hubiera, ya no cuantifican a este agente. Algu-
para adultos [29]. nos estudios clínicos sugieren que este medicamento puede causar
Mecanismo de acción: Al inhibir la motilidad intestinal, inhiben efectos secundarios indeseables, algunos leves como mareos, cefa-
la salida de agua producida por el alimento, frenando así la motilidad lea, constipación y evacuaciones obscuras; otros sin embargo, de
intestinal. Los preparados galénicos del opio pueden ser una alter- mayor envergadura como ataxia, mioclonus, temblores y encefalopatía
nativa en diarreas incoercibles como las del cólera. con confusión, delirio y convulsiones. Por su contenido de salicilato,
Dos fármacos, difenoxilato y loperamida, derivados de la también debe tenerse en mente el síndrome de Reyé, amén que el
Meperidina, estimulan los receptores mu kappa al igual que la mor- bismuto puede causar interacción farmacológica con hierro, calcio,
fina y los otros opiáceos, pero son más específicos ya que actúan warfarínicos, tetraciclinas y antidiabéticos orales. Se pueden usar otras
exclusivamente al nivel de la mucosa intestinal, son de acción tipo sales de bismuto, con menos efectos colaterales [31].
opiáceo, pero no producen analgesia.
El Difenoxilato pasa la barrera hematoencefálica y puede producir, Conclusiones
si es mal usado, un síndrome de sedación (altas dosis) y cierto grado de El tratamiento de la enfermedad ulcerosa se ha ido modificando
depresión respiratoria. Si se utiliza por un tiempo prolongado, sin tratar con la evolución y mayores conocimientos sobre la fisiología de la
la causa de la diarrea, puede llegar a producir atonía intestinal. No debe secreción gástrica. La introducción del omeprazol y sus derivados
ser usado en niños ni en pacientes con ictericia obstructiva. han modificado los índices de curación comparado con los anti-H2 en
En cambio, la Loperamida, prácticamente se absorbe en mu- úlcera gástrica. Son algo mejores en úlcera duodenal y significativa-
cha menos cantidad. Ejerce un efecto local en el intestino. Es más mente mejores en esofagitis por reflujo. Su principal característica es
selectivo, no produce efectos centrales, no hay posibilidad de pro- que el período de curación es corto, produciendo al tiempo el alivio
ducir depresión pero sí se puede llegar a producir cierto grado de de la sintomatología y el proceso de cicatrización. Los efectos secun-
atonía intestinal y por lo tanto tampoco debe ser usado en niños darios de importancia son menores, no superan el 1% de los casos.
pequeños ni gente con ictericia obstructiva. En cuanto a las farmacología –pese al uso indiscriminado de laxan-
Dada su tendencia a causar adicción, generalmente se combinan tes por la preocupación de los pacientes acerca de lo que es un hábito
con anticolinérgicos, los cuales, además de potenciar su acción, causan intestinal adecuado– en realidad sólo hay unas pocas indicaciones
efectos indeseables molestos (boca seca, visión borrosa, etc.) [26]. incuestionables de la administración de estos fármacos, como en los
Adsorbentes casos en que es deseable la reducción del esfuerzo defecatorio (pa-
Actuarían a través de la absorción y adsorción de agua y com- cientes en recuperación de infarto al miocardio o de algunas cirugías,
puestos solubles, pudiendo tener un papel en la eliminación de toxi- pacientes con lesiones dolorosas que afecten la región perianal –
nas bacterianas. Agentes: Caolín, pectina. hemorroides y fisuras–, pacientes con defectos de la pared abdomi-
nal: hernias).
Anticolinérgicos Referente al uso de antidiarreicos, los mecanismos generales de
Capaces de disminuir las funciones secretoras y de motilidad acción son los opuestos a los mostrados para los laxantes, incluyen-
gastrointestinal. Se usan en combinación con opioides. El prototipo do por ejemplo la disminución de la motilidad intestinal y los efectos
es la atropina [12]. secretorios de las hormonas gastrointestinales, campo éste en conti-
nuo desarrollo. Es de subrayar que en casos de diarrea –especialmen-
Otros te en infantes– existe el peligro importante de la deshidratación, por
Otros agentes con potencial efecto antidiarreico son los prepara- lo que las providencias de mantenimiento hidroelectrolítico y solu-
dos de bismuto (por adsorción de toxinas) y el octreótido (disminuciones de rehidratación oral y parenteral, sumadas al diagnóstico y
ción de secreciones gastrointestinales). Los suplementos de fibra no tratamiento son cruciales.
Reblandecimiento fecal Reblandecimiento o semifluidificación fecal Evacuaciones líquidas
1-3 días 6-8 horas 1-3 horas
Laxantes de volumen Laxantes irritantes Laxantes osmóticos (dosis altas)
Laxantes surfactantes Aceite de ricino
Lactulosa
Tabla Nº 4: Tiempo de acción de los laxantes

Bibliografía
1. Cotran Kumar Robbins. Patología estructural y funcional, 4º 16. Earnest DL. Treatment advances in acid secretory disorders:
ed. 18: 891-892. 1989. the promise of rapid sympton relief with disease resolution.
2. Weberg R, Berstard A. Symptomatic effect of low-dose antacid The american journal of gastroenterology; 94 (11): S17-S24.
in reflux esophagitis. Scand. J. Gastroenterol; 24: 401-406. 1999.
1989. 17. Nagashima R. Mechanism of action of sucralfate. J. Clin.
3. Kitchin LI, Castell DO. Rationale and efficacy of conservative Gastroenterol. 3 (suppl 2): S117-127. 1981.
therapy for gastroesophageal reflux disease. Arch. Inter. Med. 18. Williams RM, Orlando RC, Bozymski, et al. Multicenter trial
151: 448-454. 1991. of sucralfate suspension for the treatment of reflux esophagitis
4. Pignon PJ, Poynard T, Naveau S, Jeba G, Chaput JC. Traitment Am. J. Med.; 83 (Buppl 3B): 61-66. 1987.
du reflux gastro-eosophagien: analysis des essais randomisés 19. Hopkins RJ, Girardi LS, Turney EA. Relationship between
en double avengle. Gastroenterol. Clin. Biol.; 11: 668-680. Helicobacter pylori erradication and reduced duodenal and
1997. gastric ulcer recurrence: a review. Gastroenterology; 110:
5. Dent J. The case for prolonged acid supressive therapy in 1244-1252. 1996.
chronic gastroesophageal disease reflux. En: Kahrilas PJ, 20. Marshall BJ. Helicobacter pylori. Am J Gastroenterol; 89:
Vanaguas A (eds). Mucosal diseases in pathophysiology and S116-S128. 1994.
management. American Gastroenterological Association. 21. Rosenstock S y col. Relation between Helicobacter pylori
Boston, 51-58. 1993. infection and gastrointestinal symptoms and syndromes. Gut;
6. Goodman-Gilman y col. Las BasesFarmacologicas de la 41: 169-176. 1997.
terapeútica. 9ª edición. México: Ed Médica Panamericana; 22. The European Helicobacter Pylori Study Group (EHPSG).
868-885. 1999. Current European concepts in the management of Helicobacter
7. Vantrappen G, Rutgeerts L, Schurmans P, Coenegrachts JL. pylori infection. The Maastricht Consensus Report. Gut; 41:
Omeprazole (40 mg) is superior to ranitidine in short-term 8-13 8. 1997.
treatment of ulcerative reflux esophagitis. Dig Dis Sci; 33: 23. Naunton M, Peterson G, Blease M. Overuse of proton pump
523-9. 1988. inhibitors. J. Clin Pharm Ther. 25: 333-40. 2000.
8. Ramírez B, Richter JE. Review article: promotility drugs in 24. NIH Consensus Development Panel on Helicobacter pylori
the treatment of gastro-oesophageal reflux disease. Aliment. in peptic ulcer disease. Helicobacter pylori in peptic ulcer
Pharmacol. Ther. 7: 5-20. 1993. disease. JAMA; 272: 65-69. 1994.
9. Hom J. The proton pump inhibitors: similarities and 25. Page, Curtis, Sutter y col. Farmacología integrada. 1ª edición.
differences. Clin, Ther. 22(3): 266-80. 2000. España: Harcourt Brace; 170-178. 1998.
10. Walage LS, Berardi R. Evaluation of omeprazole, 26. Katzung Bertram G. Farmacología básica y clínica, 6° edición,
lansoprazole, pantoprazole, and rabeprazole in the treatment editorial El manual moderno, México, 16: 309-339.
of acid-related diseases. Journal of the american 27. Carey CF, Lee HH, Woeltje KF. Manual Washington de
pharmaceutical association; 40 (296): 52-61. 2000. terapeutica médica, 10º edición, Editorial Masson en
11. Beker JA. Rabeprazole versus omeprazole in preventing castellano; 16: 347-378.
relapse of erosive or ulcerative gastroesophageal reflux 28. Bennett RG, Greenough WB. Approach to the acute diarrhea
disease. Digestive diseases and sciences; 45 (179): 845-53. in the elderly Gastroenterol Clin North Am; 22(3): 517-533.
2000. 1993.
12. Rang H, Dale M, Ritter J. Farmacología. 4º edición, Harcourt, 29. Motala C, Mann MD, Bowie MD. Effect of loperamide on
Madrid, 21: 394-409. 2000. stool output and duration of acute infectious diarrhea in infant.
13. Zimmermann A. Esomeprazole: a novel proton pump inhibitor J Pediatr; 117: 467-471. 1990.
for the treatment of acid-related disorders. Formulary. 35: 882- 30. Mota HF. Ignorancia en el manejo de las diarreas. Bol Med
893. 2000. Hosp Infant Mex; 53: 363-366. 1996.
14. Chen B, Chow M. Proton pump inhibitors: An assessment of 31. Mendelowitz PC, Hoffman RS, Weber S. Bismuth absorption
efficacy and safety. Formulary, 34: 437-48. 1999. and my (>clonic encephalopathy during bismuth subsalicilate
15. Bell NJV, Burget D, Howden CW, Wilkinson J, Hunt RH. therapy. Ann Intern Med; 112: 140-141. 1990.
Appropiate acid suppression for the management of
gastrooesophageal reflux disease. Digestion; 51 (suppl): 59-
67. 2002.
Capítulo 13
Farmacología de los antieméticos
Introducción
Las náuseas y los vómitos son manifestaciones de diversos mulo que inicia el reflejo; si los impulsos provienen del diencéfalo o del
estados subyacentes incluyendo el embarazo, la cinetosis, diversos sistema límbico, como ocurre en el caso de estímulos emocionales (olo-
trastornos gastrointestinales, infarto, toxicidad farmacológica (sores, imágenes), no recorren las aferencias vágales o simpáticas, como
bre todo en la quimioterapia), etc. Aunque no se conocen todos los sucede cuando se originan en el aparato digestivo (irritantes, etc.), sino
mecanismos implicados en el reflejo nausea-vómito, se sabe que que llegan por vías neuronales de integración.
existe una «zona gatillo» o Centro del Vómito, ubicado en la forma- En las paredes laterales del cuarto ventrículo se encuentra la
ción reticular de la medula espinal. Este centro tiene propiedades zona quimiorreceptora disparador bulbar (ZQRG); las sustancias
quimiorreceptoras, al parecer reguladas por acción dopaminérgica, químicas circulantes (tóxicos, drogas, etc.) al ponerse en contacto
serotoninérgica e histaminérgica. Por esto, los fármacos obvios que con sus células son capaces de originar náuseas y vómitos. Una vez
puedan tener acción antiemética son los bloqueantes de los recepto- estimuladas, las células se conectan con el centro integrador bulbar
res respectivos: metoclopramida y fenotiacinas (antidopaminérgicos), desde donde parten las vías que completan el reflejo emético.
ondansentrón (antiserotoninérgico), difenhidramina (antihistamínico). Muchos neurotransmisores han sido involucrados en la cadena de
Las nauseas y vómitos posoperatorios (NVPO) complican la sinapsis que finaliza con el acto del vómito. Los neurorreceptores im-
vida tanto a los pacientes como a los cuidadores de la salud que los plicados son: colinérgicos, serotoninérgicos, dopaminérgicos e
atienden. La incidencia de vómitos y nauseas postoperatorias varía histaminérgicos, relacionados con el centro integrador bulbar, y es so-
entre el 20% al 30% dependiendo de la cirugía y factores del pa- bre la base de estos hallazgos que han surgido las diferentes opciones
ciente [1]. Puede ser especialmente penosa en cirugía de día. Son farmacológicas para el control de los vómitos de diversas etiologías.
muy pequeñas las experiencias de disconfort del paciente, pero se
ha informado que la persistencia de síntomas causa una demora en
la vuelta a la actividad normal en más de un día [2]. Las nausea y
vómitos pueden aplazar el alta de la sala de despertar (SD) por enci-
ma de los esfuerzos materiales y humanos [3] y si es suficientemen-
te severa, puede requerir la admisión en el hospital. Para el paciente
de cirugía de día, dependiente de los miembros de la familia (y com-
pañías de seguros), esto representa más de un inconveniente. Aun-
que la profilaxis de rutina parecería apropiada, la elección de agentes
antieméticos es amplia, y algunos demasiado caros en función del
costo-beneficio para usarlos de rutina. Esta revisión examinará los
mecanismos de los VNPO, algunas opciones del tratamiento, estra-
tegias, y enfocará la atención en la utilización y los costos.
Farmacología del vómito Los acontecimientos que siguen a la estimulación del centro bulbar
El vómito es la expulsión brusca de todo o parte del contenido son bien conocidos; la glotis se cierra, la respiración se suspende du-
gástrico a través de la boca, pero no todos los vómitos tienen el rante la inspiración, los músculos de la pared abdominal se contraen,
mismo origen ni son mediados por los mismos receptores y vías aumenta la presión intraabdominal, el esófago y el esfínter del cardias
nerviosas aferentes y eferentes, de ahí que no todo tipo de vómito se relajan y el contenido gástrico es arrojado hacia el exterior.
se trate farmacológicamente igual.
Muchos estímulos son capaces de desencadenar el vómito: la Fisiopatología del vómito
dilatación del estómago por sobrealimentación, la irritación de la Para la comprensión del fenómeno de regurgitación o vómito y
mucosa gástrica, la visión de objetos desagradables o la percepción secundariamente aspiración, es importante el conocimiento de la fi-
de su olor, la estimulación de la mucosa faríngea o del aparato siología y fisiopatología de la unión gastroesofágica y la laringe. El
vestibular, los tóxicos o los medicamentos son algunos de ellos. reflujo gastroesofágico se vincula a varios mecanismos:
Los reflejos autonómicos, como los somáticos, se encuentran • El ángulo en que el esófago alcanza el fondo gástrico.
organizados dentro del sistema nervioso central en orden de jerar- • La longitud del esófago intraabdominal.
quía. Los simples, como el de contracción vesical, se integran en la • La pinza diafragmática.
médula espinal; otros más complejos, como el que regula la presión
arterial, tienen su centro de integración en el bulbo raquídeo, como Esfínter esofágico inferior
el de la deglución, la tos, el estornudo, las náuseas y los vómitos. Sin duda el obstáculo más importante en la prevención del reflujo.
La vía aferente hacia el centro del vómito (centro integrador) loca- El EEI es una zona mas funcional que anatómica, de 2 a 5 cm de largo,
lizado en la formación reticular del bulbo depende del origen del estí- ubicada tanto por encima como por debajo del diafragma. En sujetos
sanos, existe un reflejo adaptativo que aumenta la presión del EEI al Antagonistas de la dopamina
aumentar la presión intraabdominal, previniendo así el reflujo. Esta res- El papel de la dopamina como inductor del vómito en el nivel de
puesta es anormalmente baja en pacientes con síntomas de reflujo o que la ZQRG y como mediador de los efectos motores en el estómago
han recibido atropina. El tono de reposo del EEI es una propiedad in- proporcionó las bases para que una cantidad de agentes con acción
trínseca del músculo en esa región, pero puede ser influenciado por una antagonista sea utilizada en el tratamiento del vómito. No hay duda
amplia variedad de influencias nerviosas, hormonales o farmacológicas. de que los receptores dopaminérgicos desempeñan un papel impor-
La tendencia al reflujo no está relacionada a la presión del EEI, sino a la tante en la estimulación de los centros cerebrales del vómito, lo que
llamada «Presión de Barrera», que corresponde a la diferencia entre la explica el efecto antiemético de los antagonistas de la dopamina.
presión gástrica y la presión del EEI. La presión de barrera crítica, bajo Las butirofenonas, en especial las que se presentan para admi-
la cual existe una mayor posibilidad de regurgitación, es de 13 mmHg. nistración parenteral como el droperidol, se han utilizado como alter-
Sin embargo, debe tenerse presente que con presiones de barrera nor- nativas probables en relación con la anestesia. La metoclopropamida
males puede tenerse reflujo si hay un aumento de la presión intragástrica. es otro bloqueante dopaminérgico utilizado en el ámbito quirúrgi-
Normalmente se requieren presiones gástricas de 26 mmHg para co; su efecto antiemético se basa en la inhibición de los receptores
producir reflujo (entre 7.5 y 44 si el estómago está descendido o en la ZQRG y a su acción procinética gastrointestinal. Aunque esta
ascendido, respectivamente). El paciente que tose, que hace un esfuer- droga no tiene efectos antipsicóticos útiles puede producir síntomas
zo, la obstrucción respiratoria, y la ventilación a presión positiva, son extrapiramidales significativos, en especial en dosis intravenosas;
situaciones habituales en anestesia que desencadenan presiones la defenhidramina es útil en la prevención de estos síntomas.
intragástricas susceptibles de provocar reflujo. El Droperidol es un antiemético altamente efectivo con una larga
duración de acción (8 horas o más). Es una butirofenona con alguna
Fármacos antieméticos acción noradrenérgica, serotoninérgica y receptor GABA, como tam-
bién su antagonismo primario a receptores dopaminérgicos [22]. Los
efectos colaterales incluyen sedación (está en la misma clase de me-
dicación que el haloperidol), agitación (especialmentre en pacientes
pediátricos), disforia y diskinesias. Su uso está relativamente contra-
indicado en pacientes con Parkinsonismo u otras enfermedades con
un estado de deplección central de dopamina. La dosis usual está so-
bre 75 μg/Kg (sobre 5 mg, en un adulto de 70 Kg). Sin embargo, a
este nivel los efectos colaterales son más frecuentes y la sedación
puede retrasar la anestesia y/o alta de la RR [5].
Entre los antieméticos se destaca la metoclopropamida, cuya fun-
ción es bloquear los receptores dopaminérgicos y serotoninérgicos y
producir efectos colaterales como distonía y sedación en un bajo por-
centaje de pacientes (4-15%). La metoclopropamida tiene una serie
de efectos farmacológicos potencialmente beneficiosos en el pacien-
te, relaja el piloto y el duodeno, facilitando el vaciamiento gástrico,
aumenta la presión del EEI y la presión de barrera, aumenta la motilidad
del intestino delgado. Tiene propiedades antieméticas centrales al inhi-
El grupo de fármacos antieméticos es muy vasto; una breve revi- bir tanto el centro del vómito como la zona quimorreceptora gatillo del
sión de los principales representantes y sus mecanismos de acción es vómito. Las dosis usuales son 0.10 a 0.25 mg/Kg.
interesante para facilitar la selección en diferentes circunstancias. A partir Sus acciones son mediadas centralmente a través de un efecto
del conocimiento de la neurofisiología del vómito comenzaron a antidopaminérgico y periféricamente estimulando la liberación de
intentarse diversos tratamientos basados fundamentalmente en la inhi- acetilcolina, especialmente a nivel del tracto gastrointestinal supe-
bición de los neurotransmisores involucrados. rior. Su efecto es más predecible tras la administración parenteral
por el alto y variable grado de metabolismo hepático en el primer
Antagonistas de los receptores histaminérgicos paso, tras la administración oral.
Aunque se utilizan con más frecuencia en la prevención de la Al inyectar 20 mg de metoclopropamida (0.15 a 0.3 mg.Kg) por
cinetosis, los antagonistas de los receptores H1 (histaminérgicos) con vía EV en pacientes traumatizados en quienes se ha demostrado
propiedades anticolinérgicas prominentes, a menudo son incluídos en radiográficamente estómago lleno, se produce vaciamiento del es-
los regímenes antieméticos, en parte como profilaxis para reducir los tómago en 30 minutos; lo mismo se ha demostrado en embarazadas
efectos colaterales extrapiramidales de los neurolépticos. en trabajo de parto o sometidas a aborto terapéutico, y en niños.
Los más utilizados son: Aunque su efecto puede comenzar a los 20 minutos, se recomienda
• Ciclizina esperar hasta 30 min con comidas livianas y 75 a 90 min con comi-
• Meclizina das pesadas para obtener un efecto óptimo.
• Difenhidranina Puesto que algunos grupos no han demostrado su efecto, es pro-
Actúan sobre los vómitos de origen vestibular. Tienen muchos bable que sea más efectiva en modificar la motilidad gástrica cuan-
otros efectos, además de bloquear la histamina al nivel de los órga- do está empeorada por algún factor predisponente, aunque no puede
nos blancos donde se producen los mayores efectos, también actúan revertir la inhibición de la motilidad gástrica producida por los
a nivel vestibular; pero existen fármacos más específicos, como la opiáceos.
Ciclizina. Mientras que las otras dos no lo son tanto, son muy bue- Dosis altas, especialmente en niños, pueden asociarse a agita-
nas anti H1. ción, irritabilidad, confusión y síndrome extrapiramidal.
Capítulo 13 - Farmacología de los antieméticos 169
Bloqueo de los receptores serotoninérgicos En los últimos años se han elaborado algunos fármacos que tie-
El clorhidrato de ondasentrón es un fármaco de introducción en nen selectividad sobre los receptores de la SHT3 inhibiendo su fun-
el mercado en la década del ‘90. El desarrollo de nuevos agentes ción, lo que ha evitado la presencia nociva del factor emético. En un
antieméticos se basó en el bloqueo de los receptores serotoninérgicos; principio estos fármacos se han usado en la quimioterapia debido a
en 1987 comenzaron las investigaciones con el ondasentrón, que ésta condiciona citotoxicidad y alta incidencia de náusea y vómi-
bloqueante selectivo de los receptores 5-HT3. to. Dentro de estos fármacos inhibidores de 5HT3, con una alta selec-
Su mecanismo de acción es a nivel central y periférico. Bloquea a tividad se encuentra el tropisetrón, el cual tiene como característica
los receptores SHT, a nivel del núcleo del tracto solitario y el área importante una semejanza estructural con la 5-hidroxitriptamina, que
postrerna del SNC y periféricamente, sobre las terminales nerviosas le permite actuar en los sitios periféricos y/o centrales; su inicio de
aferentes vagales en el tracto gastrointestinal. Se absorbe por vía di- acción ocurre en 20 minutos aproximadamente y su absorción total
gestiva y tiene una biodisponibilidad de 60%. por vía oral dentro de las 2 horas, alcanzando su meseta farmacológica
Es metabolizado en el hígado y excretado principalmente como de acción máxima a las tres horas. Tiene una unión a proteínas mode-
metabolitos inactivos por orina y heces. La vida media de elimina- rada de aproximadamente 70%, lo que le permite tener una vida me-
ción es aproximadamente de 3 horas y la dosificación depende de la dia de ocho horas; su estructura se modifica poco en su primer paso
indicación terapéutica. por el hígado, sufriendo su principal transformación a través del sis-
Para la prevención de las náuseas y vómitos posoperatorios pue- tema oxidativo por medio de la cadena enzimática del citocromo P450
den darse 8 mg vía oral una hora antes de la anestesia, seguidos por IID6; por lo mismo, tiene una duración de acción de 24 horas, aproxi-
dos dosis de 8 miligramos a intervalos de 8 horas, o una única dosis madamente. Como efectos colaterales se cuentan: cefalea, constipa-
de 4 mg vía intravenosa lenta durante la inducción anestésica. Para ción ligera y efectos extrapiramidales, tales como ataxia, temblor fino
el tratamiento de las náuseas o vómitos posoperatorios se recomienda y/o calambres en aproximadamente 0.2% de los pacientes.
la administración intravenosa lenta de 4 mg de ondasentrón. Su uso En la revisión de la literatura sobre quimioterapia se encontró una
está indicado en los vómitos ocasionados por radiaciones terapéuti- similitud entre el mecanismo de acción de los fármacos utilizados y la
cas y citostáticos. En algunos estudios se ha observado que una do- irritación producida por el CO2 en la cirugía laparoscópica, que cedie-
sis de 8 mg de ondansetrón es tan eficaz como la dosis de 32 mg ron con el uso del tropisetrón por vía parenteral en este tipo de cirugía.
aprobada por la FDA. Los efectos adversos que puede producir el uso del tropisetrón
Logra prevenir los vómitos en personas predispuestas luego de la son generalmente leves y de carácter transitorio. Los más frecuentes
cirugía o los viajes. Carece de efectos colaterales extrapiramidales y son: dolor de cabeza, sensación de calor, diarrea, estreñimiento, som-
no produce sedación. La acción general del ondasentron sobre el orga- nolencia y elevación de las transaminasas. Raramente puede producir
nismo no es importante a las dosis usuales. No altera la frecuencia ni el dolor torácico y reacciones de hipersensibilidad [10;11].
gasto cardíaco. La presión arterial no varía prácticamente en el pico de
máxima acción. No es depresor respiratorio ni potencia el efecto de Interacciones de drogas antieméticas
otras drogas. No altera la cascada de la coagulación, ni actúa sobre las Las benzodiazepinas, en especial el lorazepam, pueden aumentar la
plaquetas, pese a que esta tiene receptores SHT3. efectividad de los regímenes antieméticos. La dexametasona y otros
Los efectos adversos descritos han sido: mareos, rubor cefálico glucocorticoides parecen tener acciones antieméticas y pueden mejorar
y abdominal alto y constipación en el tratamiento continuado. Pue- la eficacia de los regímenes antieméticos en algunos pacientes portado-
de aumentar las aminotransferasas. res de cáncer, aunque los mecanismos subyacentes son poco conocidos.
El dolasetrón, un antagonista selectivo de los receptores La dexametasona, presumiblemente actúa inhibiendo la síntesis de
serotoninérgicos 5-HT3 parecido al ondansetrón, se encuentra dis- prostaglandinas, pero no está indicada para los pacientes intervenidos
ponible para la prevención oral e intravenosa de las náuseas y los quirúrgicamente por sus efectos sobre la inmunidad.
vómitos causados por la medicación antineopalásica y para la pre- La asociación metaclopramida-dexametasona da muy buenos re-
vención y el tratamiento de las náuseas y los vómitos posoperatorios. sultados con menos efectos colaterales que la administración indivi-
El dolasetrón se metaboliza rápidamente en el plasma y el hígado a dual de cada una y produce menos sedación. Los pacientes que reciben
hidrodolasetrón, un metabolito activo que es biotransformado en el esta combinación y otras drogas, como el lorazepam, refieren mayor
hígado por los citocromos CYP2D6 y CYP3A4, y se elimina princi- bienestar y menos ansiedad; aunque la sedación es mayor no se ob-
palmente en la orina y parcialmente en las heces con una semivida servan cuadros de depresión respiratoria y sólo en forma aislada se
de aproximadamente 8 horas. La eficacia del dolasetrón como presentaron episodios de enuresis. Con la tercera droga –la difenhidra-
antiemético parece ser comparable a la de otros antagonistas del mina– se logra un buen control de los efectos extrapiramidales y se
receptor 5-HT3. El dolasetrón IV también se ha mostrado equiva-
lente al granisetrón. Los efectos adversos del dolasetrón son pareci-
dos a los del ondansetrón y el granisetrón. Pueden aparecer cefalea
leve y mareos. Los cambios transitorios del ECG (prolongación de
PR, QTC y JT y ensanchamiento del QRS) son dependientes de la
dosis, normalmente carecen de significación clínica y suelen remitir
espontáneamente. El dolasetrón administrado durante 24 meses au-
mentó la incidencia de adenomas y carcinomas hepatocelulares en
los ratones.
El dolasetrón es eficaz en la prevención de las náuseas y los
vómitos agudos causados por la quimioterapia anticancerosa, pero
no ofrece ventajas clínicas frente al ondansetrón o el granisetrón.
Tropisetron
Es un bloqueante de los receptores de serotonina, sustancia que
actúa en el cerebro e intestino.
reduce en grado significativo la frecuencia de las náuseas y los vómi- Enfoque terapéutico de los vómitos en la embarazada
tos, probablemente por el bloqueo que este último fármaco ejerce Durante la gestación se producen importantes cambios que tienden
sobre los receptores histamínicos de la zona disparadora en el siste- a retardar la evacuación gástrica, aumentar el contenido y la acidez si-
ma nervioso central. tuando a la embarazada en situación de riesgo para la aspiración del
Como dijimos más arriba la prevención es la mejor terapéutica contenido gástrico. Básicamente se produce un retardo de la evacua-
del vómito. ción gástrica, con disminución del tono esfínter esofágico inferior.
Por lo tanto, el anestesiólogo deberá preparar en lo posible al
Los vómitos posoperatorios paciente durante el trabajo de parto adecuadamente, para que al re-
Dentro de las numerosas maniobras para disminuir la inciden- cibir anestesia los riesgos de vómitos sean minimizados.
cia de vómitos posoperatorios resaltaremos las más efectivas Las embarazadas generalmente presentan vómitos en diversos
estadísticamente. períodos del mismo. En el primer trimestre son frecuentes y durante
• Colocación de sonda nasogástrica intraoperatoria para el parto.
descomprimir el estómago. La misma deberá ser retirada Las causas de los vómitos del embarazo se pueden clasificar
antes de la extubación del paciente, previa aspiración del por su etiología en:
contenido gástrico.
• Causas independientes del embarazo
• Evitar la aspiración de secreciones en planos superficiales
• Causas o enfermedades asociadas al embarazo
de anestesia.
• Gravídicos o emesis
• Hidratación intraoperatoria adecuada.
• Hiperemesis gravídica
• No administrar líquidos orales anticipadamente, ni deam-
bular precozmente. En cuanto a lo que se refiere a los vómitos gravídicos o vómitos
simples del embarazo, aparecen generalmente al finalizar la 5ª sema-
Factores de Riesgo para NVPO na y desaparecen espontáneamente al terminar la semana 16. Se dan
Ciertos factores de riesgo son inevitables, como los ocasionados en un 25% de las mujeres embarazadas. Su característica es que son
por el procedimiento y otros asociados a pacientes particulares. Cuando precedidos de náuseas, no siempre se elimina el contenido alimenti-
estos no pueden modificarse, y están presentes, debe perseguirse una cio pero son desencadenados generalmente por la ingesta de alimen-
profilaxis diligente. La elección del anestésico es un factor que el tos. Son marginales, desaparecen con el sueño, estimulados por
anestesiólogo debe controlar. cualquier olor que no sea el habitual. Etiológicamente se asocian al
incremento de la producción de la hormona gonadotrofina coriónica
Factores quirúrgicos humana y a los factores psicosomáticos.
Los siguientes tipos de cirugía se han correlacionado con una in- Durante la gestación se producen importantes cambios que tien-
cidencia más alta de NVPO: Laparoscopia (especialmente den a retardar la evacuación gástrica, aumentar el contenido y la
ginecológica), estrabismo, oído medio, orquidopexia, estómago, duo- acidez situando a la embarazada en situación de riesgo por la aspi-
deno, vesícula y litotripsia. El alargamiento de la cirugía está ración del contenido gástrico.
correlacionado con el riesgo de NVPO, quizás como resultado de un • Desplazamiento cefálico del estómago, lo que lleva a la modi-
incremento de la duración de la anestesia. ficación del ángulo gastroesofágico y a incompetencia de este
mecanismo valvular
Factores del paciente • Aumento de la presión intraabdominal
Edad: pico entre 11 y 14; sexo: mujer > hombre (aunque esto no es • Disminución de la motilidad y del tono gástrico
cierto para preadolescentes y pacientes de más de 80 años, ¿pueden ser • Incremento de la secreción de ácido clorhídrico, por acción de
un factor las gonadotropinas?); obesidad; ansiedad/estrés; historia de la gastrina placentaria
mareo o N/V en anestesias previas; gastroparesia (p. ej., en diabetes, • La respuesta normal de aumento en el tono del esfínter esofágico
colecistitis crónica, algunas alteraciones neuromusculares, obstrucción inferior ante el aumento de la presión intragástrica, puede no
intestinal); estómago lleno. encontrarse en mujeres embarazadas [14]
Factores anestésicos La aspiración del contenido gástrico es todavía una causa im-
Ciertos anestésicos han sido asociados con un riesgo aumenta- portante de muerte relacionada a la anestesia obstétrica.
do de PONV: Los narcóticos (preoperatorio e intraoperatorio), agen- Un trabajo en el que se utilizó paracetamol por vía oral para me-
tes del inhalational Potentes, Etomidate, y Ketamine [1]. La anestesia dir tiempos de evacuación gástrica, no mostró gran retardo hasta la
de la máscara, con el distention gástrico la incidencia de PONV puede última etapa del parto, y este retardo fue mayor cuando se utilizaron
aumentar también. Intubation y la maniobra del Sellick (los cricoid opioides como analgésicos durante el período de dilatación. La dis-
presionan) puede causar vomitando (vía el estímulo del reflejo de la minución de la motilidad gastrointestinal, en estos casos, puede alte-
mordaza [4]). Propofol se ha mostrado para poseer las calidades del rar la absorción de las medicaciones administradas por vía oral, por
anti-emético y se ha usado para la profiláctica de la náusea (en las lo tanto se debe evitar esta vía de administración.
dosis subalterno-hipnóticas) durante la quimioterapia de cáncer [6]. El trabajo de parto en sí no altera la función gástrica; pero el
En los pacientes al riesgo para PONV, puede valer la pena conside- dolor, la ansiedad y los narcóticos utilizados para calmar el dolor
rar usando el propofol como la parte del anestésico, mientras redu- pueden retardar la evacuación, por lo que en el periparto la mujer
ciendo quizás o reemplazando uno de los otros agentes que el debe ser considerada con «estómago ocupado». La administración
cancause PONV [7;8]. de atropina o glicopirrolato disminuyen el tono del esfínter esofágico
Hay controversia sobre si el uso de óxido nitroso (N2O) aumenta la inferior, con lo cual podrían incrementar el riesgo de regurgitación.
incidencia de PONV. Los mecanismos propuestos incluyen el distention En resumen; la embarazada tiene ciertas particularidades
gástrico (por la difusión en el gas intestinal), el estímulo vestibular (por gastrointestinales que favorecen la aparición de vómitos en esas
la difusión en la media oreja), y los catecholamine sueltan N2O (es un pacientes. Básicamente se produce un retardo de evacuación gástrica,
sympathomimetic apacible). con disminución del tono esfínter esofágico inferior.
Capítulo 13 - Farmacología de los antieméticos 171
Otros vómitos dosis sometería demasiado a muchos pacientes al riesgo de efectos

Los de origen visceral, estimulan directamente al centro del vó- indeseables. La profilaxis de rutina con ondansetron da menos efectos
mito, las principales drogas para estos pacientes son los colaterales, pero sería cara (cerca de $20.00 por paciente).
Anticolinérgico M1.
Los vómitos de origen metabólico o químico, entre los cuales Una estrategia efectiva y de coste mínimo
están los fármacos de quimioterapia, estimulan a la zona del gatillo Una estrategia razonable puede ser usando dosis bajas de
y de ahí al centro del vómito. En estos pacientes puede utilizarse droperidol (10-20 μg/Kg) con profilaxis rutinaria en todos los pacien-
antiserotoninas y anti D2. El Ondansetron es de gran uso, antagoniza tes. A estas dosis los efectos colaterales son insignificantes y la inciden-
a receptores 5HT3 periféricos (sistema PS) y centrales (zona del cia total de NVPo se reduce. Las dosis altas de droperidol (25-50 μg/
gatillo). Es útil en los vómitos cuyo estímulo es metabólico o quí- Kg) pueden usarse para los procedimientos o pacientes de alto riesgo,
mico, como en la terapia del cáncer. con una expectativa de mínimos efectos colaterales. Para los pocos pa-
Los de origen vestibular, vómitos del viajero, llegan al centro cientes restantes que rompen la profilaxis se puede usar ondansetron
del vómito y son indios por drogas anticolinérgicas y los para la reducción de los episodios de NVPO -acelerando las altas de la
antihistamínicos H1. sala de recuperación (dejando libres los recursos)- y poder dar alivio al
Los resultantes de hipertensión endocraneana, tumores cere- paciente durante 24 horas [16]. Otro razonamiento para este enfoque es
brales, causas psicológicas se originan en la corteza y dan inicio a que el droperidol y ondansetron actúan en diferentes receptores y debe-
vómitos que van a afectar directamente al centro del vómito. Su ría suponerse que actúan sinérgicamente [16].
tratamiento es el etiológico, descompresión craneana, cirugía del
tumor, etc. El ondasentron y derivados puede ser un paliativo mien- Conclusiones
tras se toma los recaudos quirúrgicos [8;15]. La utilización de cualquier droga anestésica debería ser el resulta-
do de una evaluación que comprenda al paciente y la droga. Para los
Costo-efectividad de la profilaxis agentes inductores endovenosos –tiopental sódico, propofol,
Los NVPO son costosos, inconvenientes e incómodos. La profiláxis midazolam y ketamina– la primera pregunta que nos haríamos sería
de rutina puede ser cara o tener efectos colaterales indeseables. De los cuál es el mejor. Para ello debemos determinar qué factores hacen a
estudios revisados el ondansetron y droperidol parecen ser los agentes una droga más adecuada que otra y de ninguna manera cuál es mejor.
más coherentes para la profilaxis de NVPO. Las dosis más altas de Por eso es necesario conocer su farmacocinética, sus acciones
droperidol (2.5 mg o más) pueden ser las más fiables, pero la sedación farmacológicas, sus efectos adversos, sus contraindicaciones y sus
y agitación pueden ser más frecuentes. La profilaxis de rutina a estas interacciones farmacológicas.
Bibliografía
1. Andrews PL. Physiology of nausea and vomiting. Br J. 10. Zomers PJW, Langerber CJM, De Bruijn KM. Tropisetron
Anaesth.; 69(Suppl):2S-19S. 1992. for postoperative nausea and vomiting in patients after
2. Scuderi PE, et al. Postoperative nausea and vomiting and gynaecological surgery. Br J Anaesth; 76: 28-36. 1996.
outcome. Int Anesthesiol Clin; 41:165-74. 2003. 11. Zomers PJW, Langerber CJM, De Bruijn KM. Tropisetron
3. Jones RM. Ondansetron in postoperative nausea and vomiting. for postoperative nausea and vomiting in patients after
Netherlands Congress Center, The Hague, 16 june 1992. gynaecological surgery. Br J Anaesth; 76: 28-36. 1996.
4. Van Vlymen JM, White PF. Outpatient anesthesia. En Miller 12. Tong JG, et al. Consensus guidelines for managing
RD editor. Anesthesia 5º ed. Philadelphia: Churchill postoperative nausea and vomiting. Anesth Analg; 97:62-71.
Livingstone; p. 2220-2221 y 2318-2319. 2000. 2003.
5. Kaufmann MA, Rosow C, Schnieper P, Schneider M. 13. Ranta P, Nuutinen L, Laitinen J. The role of nitrous oxide in
Prophylactic antiemetic therapy with patient-controlled postoperative nausea and recovery in patients undergoing
analgesia: a double-blind, placebo-controlled comparison of upper abdominal surgery. Acta Anesthesiol Scand; 35:339-
droperidol, metoclopramide, and tropisetron. Anesth Analg; 41. 1991.
78: 988-994. 1994. 14. Cameron D, et al. Management of postoperative nausea and
6. Pandit SK, Kothary SP, Pandit UA, et al. Dose-response study vomiting in ambulatory surgery. Anesthesiol Clin, North
of droperidol and metoclopromide as antiemetics for America; 21:347-65. 2003.
outpatient anesthesia. Anesth Analg.: 69:798-802. 1989. 15. O’Leary, Hubbard K, Tormey W, Cuningham AJ.
7. Rubenstein EB. Ondasentrón, Cancer; 79:1216. 1997. Laparoscopic cholecistectomy: haemodynamic and
8. Morrow GR, Hickok JT, Rosenthal SN. Progress in reducing neuroendocrine responses after pneumoperitoneum and
nausea and emesis. Cancer; 76. 1995. changes in position. Br J Anaesth; 640-644. 1996.
9. Bongard F, Dubecz S, Klein S. Complications of therapeutic 16. Watcha MF, White PF. Postoperative nausea and vomiting.
laparoscopy. Curr Prob Surg; 11 (31): 861-878. 1994. Its etiology, treatment, and prevention. Anesthesiology; 77:
161-162. 1992.
Capítulo 14
Farmacología de las drogas inductoras endovenosas
Hace ya 150 años de la primera demostración de una anes- BDZ es conferida por la presencia del subtipo γ2. Las BDZ por sí
tesia general y, a pesar de los muchos impresionantes avances en mismas no tienen ningún efecto sobre las corrientes de cloro en la
farmacología aún no tenemos una completa explicación de cómo ausencia de GABA o sus agonistas. Cuando el GABA está presente,
los anestésicos producen el estado de anestesia. Hay un mejor en- incrementan el flujo del cloro en forma dependiente a su concentra-
tendimiento de los mecanismos envueltos en las acciones de las dro- ción, y éste incremento es bloqueado por el flumazenil. La unión de
gas usadas en la anestesia intravenosa. Todas o casi todas las acciones las BDZ es intensificada alostéricamente por los GABA agonistas,
farmacológicas de las drogas hipnóticas y analgésicas utilizadas en en cambio los agonistas inversos y los antagonistas no son afecta-
la anestesia intravenosa son el resultado de la interacción con uno dos. Recíprocamente, las BDZ potencian la unión de los agonistas
de estos tres tipos de receptores, el GABA A, el NMDA, o con uno GABA a los sitos de baja afinidad en el receptor, los cuales se pien-
o varios receptores opioides. No obstante en años recientes ha sali- sa que están estrechamente asociados con la activación del canal,
do a la luz, al menos en algunos aspectos, que los anestésicos pero no potencian la unión a los sitios de alta afinidad. En contraste
intravenosos e inhalatorios comparten varios mecanismos en común. con los barbitúricos, las BDZ incrementan la corriente del canal
Los agentes inhalatorios actúan sobre los receptores GABA A, aumentando tanto la apertura como la frecuencia.
acetilcolina y NMDA para reducir la excitabilidad del SNC. El Actualmente existe buena evidencia farmacológica y
propofol reduce el tiempo medio de apertura e incrementan el tiem- electrofisiológica que al menos algunas de las propiedades anestésicas
po medio de cierre de los L- canales de calcio. del propofol son mediadas a través del complejo-receptor GABA A. El
Toda la actividad del cerebro está básicamente gobernada por propofol también aumenta la inhibición neuronal inducida por GABA
dos funciones superiores, excitación e inhibición. El principal en la corteza cerebral de la rata a concentraciones clínicamente rele-
neurotransmisor excitatorio en el sistema nervioso de los mamífe- vantes o en neuronas piramidales del Hipocampo. A elevadas con-
ros es el aminoácido L-glutamato, el cual despolariza a las neuronas centraciones la corriente inducida de cloro hacia el líquido intracelular
a través de un gran número de subtipos de receptores. El GABA decrece considerablemente, probablemente debido a una
(ácido γ-amino butírico), un aminoácido neutro, que es tal vez el desenzibilización de los receptores GABA A. La acción del propofol
principal transmisor inhibitorio en el SNC, también está envuelto en el receptor de glicina, el cual también está asociado a un canal de
en numerosas funciones fisiológicas periféricas. El GABA cloro, no es clara. La glicina, junto al GABA, es el mayor transmi-
hiperpolariza a las neuronas de igual modo a través de múltiples sor inhibitorio y las corrientes de cloro inducidas por la glicina son
receptores. A partir de que la anestesia representa un estado de acti- potenciadas por numerosas drogas depresoras del SNC, incluidos
vidad cerebral alterado, envolviendo tanto una inhibición de las fun- los anestésicos inhalatorios. La unión del propofol al receptor GABA
ciones del sistema nervioso, o una supresión de las funciones A es en un sitio diferente que aquellos para los barbitúricos, BDZ o
excitatorias, no es una sorpresa que muchos agentes anestésicos, esteroides. El propofol inhibe la unión del [35 S] TBPS, un antagonista
inhalatorios e intravenosos, en alguna forma modulen las funciones GABA A no competitivo, a la corteza cerebral de las ratas de manera
de los receptores para GABA y glutamato. dosis dependiente el flumazenil no afectó la activación del receptor
Numerosas drogas anestésicas, incluidos los barbitúricos, GABA A por el propofol, y éste no desplazó al flumazenil del sitio de
benzodiazepinas, esteroides, propofol y anestésicos volátiles se unen al unión de las BZ .Similarmente el propofol no desplazó al [3H]GABA
receptor GABA A mediando la inhibición de la función del receptor vía de su sitio de unión, indicando que el sitio de unión para el propofol es
modulación alostérica. Los barbitúricos se unen a distintos sitios del diferente que aquel para el GABA en el complejo-receptor GABA A.
receptor GABA A potenciando la respuesta al GABA e imitando su Es probable que los efectos anestésicos del propofol puedan ser
acción abriendo el canal de Cl en ausencia de GABA. El aumento de la mediados vía otros mecanismos en adición a aquel sobre el receptor
acción GABA se manifiesta por un incremento de la inhibición GABA A. En concentraciones clínicamente relevantes, induce cam-
GABAérgica en los potenciales postsinápticos. Esto se produce por bios en las concentraciones intracelulares de calcio libre en astrositos
una prolongación de las ráfagas de apertura del canal, con lo cual (una subpoblación de células gliales implicadas en funciones
incrementa el tiempo medio de apertura y enlentece los cambios neuronales básicas) e interrumpe la comunicación intercelular ce-
inhibitorios en la conductancia. Los barbitúricos sin embargo no alte- rrando las uniones gap entre éstas células no neuronales. Al igual
ran la duración de las constantes de tiempo de apertura sino que redu- que el pentobarbital, el propofol tiene un efecto bloqueante de los
cen la proporción relativa de aperturas de corta duración (estados 1 y 2) canales de calcio en la corteza del cerebro humano, llevando a una
e incrementa las de larga duración (estado 3). reducción voltaje independiente del tiempo de apertura del canal.
Las BDZ se unen a un sitio distinto en el receptor GABA A, y En contraste, el midazolam y la ketamina produjeron cambios simi-
éste sitio de unión se denomina receptor benzodiacepínico. La natu- lares solamente a concentraciones 10 a 50 veces mayores. El propofol
raleza de éste sitio de unión podría ser conferido solamente por un también interrumpe la función del SNC por medio de cambios no
subtipo específico de subunidad. Por ejemplo, la sensibilidad a las específicos en la organización citoesquelética de las neuronas y cé-
lulas gliales causados por incrementos en el calcio intracelular.
Sitios de acción como antagonistas no competitivos del receptor NMDA. Esta acción
El aminoácido L-glutamato es el más importante neurotransmisor es selectiva para el receptor NMDA desde que las respuestas
excitatorio en el SNC de los mamíferos y los receptores de glutamato excitatorias producidas por kainate y quisqualate en las interneuronas
se encuentran en todo el cerebro de los mamíferos. El L-glutamato del asta dorsal del gato son poco afectadas por la ketamina. Es proba-
activa a numerosos receptores de aminoácidos los cuales han sido ble que el antagonismo NMDA sea un importante mecanismo en los
clasificados dentro de tres subtipos basados en datos farmacológicos efectos anestésicos y analgésicos de estos anestésicos disociativos.
y electrofisiológicos: receptores α-amino-3-hidroxi-5-metil-4- Sin embargo, otros mecanismos pueden intervenir, incluyendo la in-
isoxazol propionato (AMPA), receptores N-metil-D-aspartato hibición del influjo de calcio a través de los canales iónicos activados
(NMDA) y los receptores no-NMDA activados por kainite y por voltaje. Las acciones antagonistas de la ketamina sobre el NMDA
quisqualate. Estos receptores son canales iónicos tipo compuerta- exhiben estereoselectividad que se correlacionan con los efectos
ligando. Recientemente una cuarta familia de receptores de glutamato anestésicos de sus isómeros. El isómero S (+) de la ketamina, el cual
fue identificada, los receptores metabotrópico glutamato o trans-1- produce una más profunda sedación y analgesia que el enantiómero
aminociclopentano-1,3-dicarboxilato, los cuales son receptores aco- R (-), es tres veces más potente que el R (-) como antagonista NMDA
plados a la proteína G. Los receptores NMDA están ampliamente .El bloqueo del receptor NMDA por la ketamina es voltaje depen-
distribuídos a través de la médula espinal y del cerebro, con las diente, con mayor bloqueo observado con el potencial de membrana
mayores densidades en el hipocampo y la corteza. Ellos poseen una hiperpolarizado que despolarizado. El grado de antagonismo parece
gran cantidad de funciones fisiológicas y una lista extensiva va más estar determinado por el estado del receptor NMDA, y es la forma
allá de los objetivos de éste trabajo. Las funciones relevantes para activada por el agonista la cual interactúa más fácilmente con los
la anestesia de los receptores NMDA incluyen el procesamiento de anestésicos disociativos.
información sensorial, memoria y aprendizaje, locomoción, regula-
ción del tono vasomotor y de la presión sanguínea. También están Tiopental sódico
involucrados en la patofisiología del daño o muerte celular asociado El tiopental inyectado por vía IV sufre inicialmente un proceso de
con isquemia, traumatismo o apoplejía. Los receptores NMDA tam- dilución, cuya magnitud depende del volumen de sangre circulante, de
bién tienen un importante rol en la nocicepción, en particular en la la dosis inyectada y de la velocidad de inyección. A mayor velocidad de
plasticidad neuronal asociada con el dolor crónico, injuria tisular y inyección y a mayor dosis, mayor será la concentración inicial del fár-
estados inflamatorios. El NMDA juega un rol fundamental en el pro- maco. Por lo tanto, considerando iguales los otros factores que partici-
cesamiento de los circuitos nociceptivos locales multisinápticos en pan en el proceso de distribución, su desplazamiento hacia otros
la médula espinal y hay considerable evidencia que la activación del compartimientos se realizará con mayor facilidad.
receptor NMDA está envuelto en la hiperalgesia. Bajo numerosas En esta etapa del proceso de distribución, la volemia juega un
situaciones fisiológicas, con baja frecuencia de entrada a la médula rol importante. Un paciente hipovolémico requerirá una dosis me-
espinal la transmisión sináptica es más claramente mediada por re- nor del tiopental que uno normovolémico. Además, la hipovolemia
ceptores no-NMDA. Sin embargo, en situaciones de dolor crónico severa se acompaña de vasoconstricción, lo que reduce aún más el
con alta frecuencia, o sostenida entrada aferente produciendo una flujo de sangre hacia los sectores periféricos (sobretodo tejido mus-
despolarización prolongada, el bloqueo por Mg++ sobre los recepto- cular que conforma el 45% del peso corporal) lo cual produce su
res NMDA es removido llevando a una activación NMDA y a un redistribución preferencial hacia el territorio central, es decir hacia
influjo de Ca++. Esta activación ha sido asociada con la producción los órganos más perfundidos como el cerebro y el corazón. Este
de óxido nítrico (NO) particularmente en la manifestación de la hecho, conjuntamente con la vecindad de ambas estructuras al sitio
hiperalgesia térmica. de inyección (distancia codo-coronarias y codo-cerebro) hará que la
El receptor NMDA es el único canal iónico tipo compuerta-li- concentración del fármaco en los sitios de acción se vea muy
gando cuya probabilidad de apertura depende fuertemente en el vol- incrementada, no correspondiéndose a la que se esperaría con la
taje de transmembrana. Este hecho se refiere a que el receptor es misma dosis en un paciente normovolémico. Debido a la conjun-
inoperante cuando la neurona está en estado de reposo, en donde ción de todos estos factores se producirá una mayor depresión
existe un potencial de membrana intracelular negativo. Esto impone miocárdica y una mayor profundidad del sueño anestésico. Si la
una importante restricción al flujo de calcio a través del canal iónico hipovolemia esta asociada a hipoproteinemia, se acentuará aún más
por imposición de un bloqueo del canal por el Mg++ voltaje depen- la depresión central y cardiovascular si no reducimos proporcional-
diente. La liberación presináptica de glutamato no puede activar nin- mente la dosis inyectada del tiopental [1].
guna corriente iónica significativa a través del canal iónico sin que Por el contrario, la ansiedad y otros estados hiperdinámicos, al
la membrana postsináptica sea suficientemente despolarizada como aumentar la perfusión del músculo esquelético, disminuyen rápida-
para remover el bloqueo por el Mg++. Por lo tanto, la generación de mente la concentración plasmática del tiopental, su presencia en el
respuestas por el receptor NMDA requiere tanto la unión de un SNC se reduce, superficializándose el sueño anestésico inducido por
agonista, como el L-glutamato, como la despolarización de la mem- el barbitúrico [1;2].
brana. Como resultado, los mecanismos del receptor NMDA contri- Inmediatamente después de la inyección del tiopental, dos fases
buyen a las respuestas sinápticas solamente bajo ciertas condiciones, de distribución comienzan actuar simultáneamente: la fase de dis-
como las altas frecuencias de descarga. El glutamato se disocia de tribución rápida cuyo tiempo medio es de 2 a 4 minutos, y la fase de
forma relativamente lenta del receptor NMDA, con una constante distribución lenta, con un tiempo medio de 45 minutos. Debido a su
de tiempo del orden de decenas a centenas de milisegundos. Esto elevado flujo de perfusión, los tejidos ricamente irrigados, como el
contrasta con el receptor AMPA de glutamato, el cual tiene una cerebro y el corazón, recibirán inicialmente la mayor proporción de
cinética muy rápida del orden de unos pocos milisegundos. la droga inyectada. La fase de distribución rápida representa el equi-
En adición al sitio de unión para L-glutamato, el receptor NMDA librio de concentraciones que alcanzan los tejidos altamente
posee sitios de reconocimiento para el aminoácido glicina, para el perfundidos del compartimiento central, con un compartimiento de
Mg++ , y un sitio de unión separado para cationes divalentes, princi- menor irrigación, posiblemente formado por los órganos magros y
palmente Zn++. El sitio de reconocimiento para fenilciclidina y ketamina el músculo esquelético. La concentración plasmática del tiopental
subyace en la puerta del canal. La fenilciclidina y la ketamina actúan cae rápidamente, y a los 2 a 3 minutos de la inyección de una dosis
Capítulo 14 - Farmacología de las drogas inductoras endovenosas 175
única, el paciente comenzará a despertarse. Luego de 4 a 5 tiempos Farmacocinética

medios de la fase rápida (12 a 17 minutos) la concentración tisular ex- Los principales cambios que afectan la cinética del tiopental son:
cede a la de la sangre y la droga comienza a abandonar también los
• La magnitud del tejido muscular y graso
tejidos menos perfundidos. El sueño anestésico comienza a disiparse, y
• El flujo sanguíneo tisular
la presión arterial que pudo haber caído, regresa a su nivel inicial [1].
• La unión a proteínas
La fase de distribución lenta se hace predominante con el esta-
• Los cambios metabólicos en hígado y riñón
blecimiento paulatino del equilibrio entre los compartimientos me-
jor irrigados y el tejido adiposo. La dosis de inducción del fármaco es variable según la
El estado de equilibrio entre el compartimiento central y los premedicación y el estado previo del paciente. Las dosis habituales
periféricos no implica necesariamente que la concentración del fár- oscilan entre 3 y 7 mg/Kg. Se han determinado a través de varios
maco en ambos sectores sea exactamente igual. Debido al elevado estudios que las dosis requeridas para la inducción anestésica en ni-
coeficiente de partición aceite/agua, el tiopental llegará a un estado ños no premedicados son mayores. La administración de un bolo
de equilibrio con la sangre cuando la cantidad del barbitúrico sea 11 intravenoso de 5 a 8 mg. de tiopental en un paciente de 1 a 3 años
veces mayor en el tejido adiposo que en el plasma [2;3]. permite la pérdida del reflejo palpebral en 30 a 40 segundos (solu-
Se puede decir que el efecto anestésico del tiopental depende de la ción al 2.5%), en niños menores, la velocidad de inducción es menor
competencia que se establece por la droga entre el SNC y los demás debido al más corto tiempo de circulación brazo-cerebro. Cuando el
tejidos. En el primer minuto, el 90% del agente inyectado está conteni- paciente ha recibido premedicación las dosis de inducción se deberán
do en tejidos altamente perfundidos. En los minutos subsiguientes, es- disminuir en un 30 a 40%.
tos órganos se deplecionan progresivamente del fármaco, el 80% del Se aconseja en niños y pacientes ASA III o más, utilizar solucio-
cual es captado por los tejidos magros (músculo), mejor perfundidos nes al 1% para evitar sobredosificaciones (10 mg/ml) [6].
que el adiposo, que contiene en este momento sólo el 20% de la droga. El tiopental tiene una fase de distribución rápida de 2 a 4 minu-
A partir de este momento el SNC casi no contiene tiopental y el paciente tos por los tejidos muy irrigados como cerebro y corazón. Una fase
se despierta. Como este fenómeno está condicionado fundamentalmen- de redistribución lenta de 30 a 45 minutos que lo lleva al músculo y
te al proceso de distribución y no a la biotransformación y eliminación celular subcutáneo y una fase de eliminación y metabolismo que
del fármaco, el despertar de los pacientes se producirá cuando hay de- determinan la vida media de eliminación de la droga [1;7].
positados todavía en el organismo una elevada cantidad de droga. Por Esta vida media se incrementa con la edad por aumentar el volu-
eso cualquier dosis adicional de barbitúrico profundizará rápidamente men de distribución. La fracción de tiopental no unida a proteínas
el sueño anestésico y lo hará por un tiempo más prolongado. Este efecto aumenta significativamente con el crecimiento. Estas circunstancias
acumulativo del tiopental se puede detectar aún muchas horas después hacen que la vida media de la droga sea la mitad que en el adulto.
de la administración de la dosis inicial [2;4]. Se debe tener presente que en los niños como en los adultos el
Este comportamiento farmacocinético permite deducir que, con- tiopental es eliminado del cerebro casi en su totalidad en los 90 segun-
trariamente a lo que podríamos suponer, en la inducción del sueño dos siguientes a la pérdida del reflejo palpebral; este es el tiempo útil
anestésico, el paciente obeso no requiere mayor dosis de tiopental para realizar maniobras como la laringoscopia e intubación traqueal.
que un paciente delgado. El tejido graso recibe en los primeros mo- Como expresábamos antes, la vida media de eliminación de-
mentos (fase de distribución rápida) poca cantidad del medicamen- pende del volumen de distribución en forma directa y es inversamente
to, por lo cual juega una escasa influencia sobre la concentración proporcional al clearence. La extracción hepática de la droga es baja
plasmática de los minutos iniciales correspondientes a dicha fase. en el adulto (0.30), depende del flujo hepático y la actividad intrín-
En cambio, la obesidad prolonga la recuperación total del pa- seca del sistema microsomal hepático. La fracción no unida a pro-
ciente, en especial cuando la dosis de inducción es elevada o se han teínas es la que puede metabolizarse.
administrado varias dosis adicionales. La mayor capacidad de re- El tiopental debe ser casi totalmente metabolizado antes de ser de-
tención del tiopental por el tejido graso (constante de tiempo muy finitivamente eliminado del organismo humano. Pero el proceso se rea-
elevada) hará que una proporción elevada del medicamento esté pre- liza con mucha lentitud. Los productos de metabolización del tiopental
sente en el organismo aunque el paciente se encuentre despierto. El son básicamente inactivos. Solamente se ha observado la formación de
tiopental abandona lentamente dicho compartimiento, y durante un Pentobarbital como metabolito desulfurado del tiopental, cuando se
tiempo prolongado mantiene una concentración subhipnótica de administran grandes dosis y por tiempo muy prolongado (por ejemplo
tiopental en la sangre. Como consecuencia de ello, persistirá por un para resucitación cerebral). Esto sugiere que la formación del
tiempo relativamente prolongado un estado de somnolencia carac- pentobarbital es lenta y en condiciones normales de anestesia, no con-
terístico de la recuperación de estos pacientes. tribuye al efecto farmacológico prolongado del tiopental [6].
Otra consecuencia del efecto acumulativo del tiopental es que Un minuto luego de la administración, el metabolismo es res-
una dosis común de un sedante o de otro depresor del SNC es capaz ponsable sólo del 14% de la droga desaparecida del compartimiento
de afectar significativamente el estado de conciencia de un paciente central. Quince minutos después de la administración, cuando los
que esté bajo los efectos residuales del barbitúrico. Algo similar efectos centrales del tiopental se han disipado, solamente se ha
sucede con el alcohol. Se ha demostrado que la borrachera se puede metabolizado el 18% del fármaco [7].
producir con dosis muy bajas de alcohol en pacientes que en las 24 El grado de ionización es el proceso que gobierna la excreción
horas previas fueron anestesiados con barbitúricos. Por lo tanto es renal de los barbitúricos. La droga no disociada se difundiría nue-
importante prohibir la ingestión de bebidas alcohólicas en pacien- vamente hacia el plasma a través de los túbulos renales. Como el
tes ambulatorios durante, por lo menos, las 48 horas siguientes a la grado de disociación del tiopental se incrementa con el pH, la elimi-
operación. La recuperación de la conciencia no implica necesaria- nación del fármaco aumentará alcalizando la orina. Lo contrario
mente un funcionamiento normal de las funciones psíquicas, de la sucederá en condiciones de acidosis.
actividad refleja, o de la percepción visual y auditiva [4;5]. Estas consideraciones tienen implicancia práctica, ya que permi-
La velocidad de penetración de los barbitúricos en el SNC se te una más rápida y completa recuperación luego de dosis de induc-
correlaciona muy bien con la liposolubilidad de la fracción no ción. La reiteración de dosis o el uso prolongado permite también
ionizada de la molécula. una recuperación más rápida. El efecto de tiopental desaparece por la
redistribución al tejido muscular y graso. En pacientes desnutríos se eliminación inicial es aproximadamente 40 minutos. Mientras que
debe utilizar con precaución pues el volumen de redistribución es me- la vida media de la fase de eliminación es aproximadamente 200
nor y permanecerá más tiempo en el compartimiento central pudiendo minutos [10]. El dolor en el punto de inyección es uno de los efectos
reingresar al SNC y así prolongar su efecto depresor. El uso de tiopental adversos asociados más común, cuando la droga se administra en
por vía rectal prácticamente en nuestro país no se utiliza [1]. las venas pequeñas del dorso de la mano, muñeca o pie.
La apnea y reducción en presión arterial son también relativa-
Efectos colaterales mente comunes con el uso de Propofol.
El tiopental puede ser depresor de la función cardíaca a través
de mecanismos indirectos. Habitualmente en niños en buen estado Farmacocinética
general, disminuye la presión arterial (15-20%) y aumenta ligera- La droga sigue una cinética similar a la del tiopental. La acumu-
mente la frecuencia cardíaca. Estas modificaciones son bien tolera- lación tisular, en grasa y músculo, es el limitante principal de su
das, pues disminuye el consumo de oxígeno. metabolismo y excreción. Resulta de importancia luego de la admi-
En los pacientes hipovolémicos las dosis habituales deben dis- nistración prolongada del fármaco en goteo intravenoso. Se une a
minuirse como así también en enfermos con deterioro hemodinámico. proteínas plasmáticas 98%. Se metaboliza en el hígado y en pulmón
La depresión respiratoria es otro efecto colateral del tiopental. Tam- preferentemente.
bién su gravedad depende de la dosis y la velocidad de inyección. Es La utilización previa o concomitante de fentanilo o alfentanilo
habitual la observación de una apnea de corta duración, luego de la prolonga la duración de acción del propofol por alterar el volumen
inducción. Esta apnea no reviste importancia si se intuba al pacien- de distribución y aumentar su concentración plasmática y potencia
te luego de administrar un relajante muscular. la depresión respiratoria del inductor. Debe ser sólo empleado por
Por último, las reacciones anafilácticas son raras en los niños [1]. profesionales que estén familiarizados con el manejo de la vía aérea.
El propofol por sí mismo puede deprimir la respiración y producir
Propofol apneas mayores de 20 segundos, en los pacientes pediátricos. La inci-
Es un agente anestésico intravenoso sin relación química con dencia en niños menores de 3 años es mayor que la del tiopental. Puede
otros anestésicos conocidos. La inducción de la anestesia con producir tos, laringoespasmo, hipo y en menor grado broncoespasmo.
propofol es rápida y el mantenimiento puede realizarse con una in- El propofol puede producir disminución leve de la frecuencia car-
fusión continua o con bolos intermitentes, con la adición de óxido díaca y de la presión arterial que es revertido con atropina y pancuronio
nitroso o narcótico para proveer analgesia. La incidencia de efectos y agravada por opiáceos y vecuronio.
excitatorios es menor con propofol que con otros agentes intravenosos, La inyección de propofol se deberá realizar en venas de alto flujo
pero la apnea en la inducción es más frecuente con propofol que con evitándose las dístales de manos y pies por poder producir dolor en
otros agentes [8]. las mismas. La incidencia de tromboflebitis es baja y la inyección
El propofol es una droga de acción hipnótica ultracorta (alrededor intraarterial produce dolor e hiperemia, desapareciendo los síntomas
de 9 minutos), una vida media de distribución del orden de los 4.8 mien 4 a 6 horas sin secuelas. Reduce la presión intracraneana y hay
nutos y un rápido metabolismo, con una vida media de la fase metabólica evidencia de que dilata los bronquios.
del orden de los 30-40 minutos. El propofol no inhibe la corteza La recuperación anestésica es rápida y completa cuando se lo
suprarrenal, así como tampoco es capaz de disparar una crisis de porfiria utiliza solo. Comparado con el tiopental las diferencias en la misma
aguda o el síndrome de hipertermia maligna. Una dosis-bolo de 2 mg/ no son estadísticamente significativas. Sí es significativa la más
Kg disminuye la tensión sistólica del 10 al 15% en sujetos sanos, sien- pronta recuperación de las facultades mentales complejas después
do la variación diastólica de menor cuantía [8;9]. del propofol [8].
Su forma comercial se presenta en forma de suspensión por lo que Disminuiría la incidencia de vómitos y náuseas por interactuar
debe agitarse antes de ser utilizado. Debe conservarse a menos de 25º. con los receptores serotoninérgicos [11].
El propofol es un agente bradicardizante de acción central y se
potencia con los narcóticos usados durante la anestesia. Esta situa- Aplicaciones clínicas
ción revierte rápidamente con atropina. En la década del ‘80 se introduce el propofol, un fenol disustituido
La disminución de la tensión arterial se debe principalmente a emulsionado en aceite de soja deslecitinizado, fosfátidos de huevo y
la vasodilatación del lecho de capacitancia, más que al de la resis- glicerol. Las ventajas/características del propofol son las siguientes:
tencia. Al igual que los efectos cardiovasculares, los efectos respi-
• Baja incidencia de náuseas y vómitos [8]
ratorios son mínimos, pudiendo presentarse apnea, la cual revierte
• Control rápido y fácil de la profundidad de la anestesia
sola usualmente dentro de los 60 segundos. En pacientes con EPOC
• Incapaz de disparar un ataque de porfiria aguda
no se han observado broncoespasmo y/o aumento de las secreciones.
• Efecto cumulativo mínimo
Sin embargo, el propofol parece poseer una acción broncodilatadora
• Recuperación rápida y lúcida
definida, como los agentes inhalatorios.
Es un agente intravenoso anestésico útil para la inducción y man- El propofol es eficaz en adultos y niños por inducir y/o mantener
tenimiento de la anestesia general. La dosis usual de inducción para la anestesia general en procedimientos quirúrgicos o en combinación
el adulto es 2 a 2.5 mg/Kg. Para mantenimiento de la anestesia en con otro anestésico. Propofol induce la anestesia con 2 a 2.5 mg/Kg
goteo continuo es de 6 a 12 mg/Kg/hora. Otros autores indican el cuando es administrado en 20 segundos. Produce inconsciencia defi-
uso de 0.2-0.4 mg/Kg/min [8]. nida como pérdida de contacto verbal.
El comienzo de la anestesia normalmente ocurre dentro de 30 Propofol también es eficaz por infusión endovenosa en goteo para
segundos del final de la inyección del bolo. Se efecto dura por aproxi- sedación, como complemento de los bloqueos regionales y en las uni-
madamente 3 a 10 minutos dependiendo de la dosis y la velocidad dades de cuidados intensivos. Se deben titular la dosificación y velo-
de administración. Propofol es muy lipofílico. Tiene un volumen cidad de infusión. La mayoría de los pacientes requiere una infusión
grande de distribución. La droga unida a proteína es el 97% a 99%, de 5 μg/Kg/min [11]. Puede combinarse con ketamina, fentanilo,
principalmente se une a la albúmina. La vida media de la fase de la sufentanilo, alfentanilo y ramifentanilo ajustando la dosis [12].
Esta droga ya ha sido incorporada en la anestesia pediátrica. Para sión arterial media puede ser mínimamente deprimida después de la
su utilización se recomienda que se prepare el mismo día; pasado ese administración de etomidato en pacientes con enfermedad de la válvula
tiempo debería descartarse por su fácil contaminación [12]. mitral o aórtica. La perfusión coronaria disminuye aproximadamente el
Su utilización en pediatría puede ser tanto para la inducción como 50% pero el consumo de O2 se reduce de forma similar por lo que la
para el mantenimiento acompañado en este caso con morfínicos y/o relación aporte/demanda de O2 permanece estable. El etomidato produ-
agentes inhalatorios. Las dosis varían con la edad. Es mayor en ce una inhibición reversible dosis dependiente de la enzima 11-b-
lactantes que en el RN. Hasta los 6 años de edad se utilizan dosis hidroxilasa, esencial para la producción de cortisol y aldosterona. Los
mayores que en los adultos, proporcionalmente. Esto se debería a pacientes que reciben infusiones continuas de etomidato tienen mani-
razones farmacocinéticas y farmacodinámicas [13]. festaciones clínicas significantes de supresión corticoadrenal. En
Estas pueden ser como para otras drogas. pacientes sanos que reciben dosis en la inducción de etomidato para
procedimientos quirúrgicos menores, los niveles de cortisol son
• Cambios en la maduración neuronal
mínimamente y transitoriamente aproximadamente 20 horas depri-
• Alteraciones entre el gasto cardíaco y el flujo tisular
midos. Estudios similares evaluando el uso en la inducción de dosis de
• El VD es mayor que en los adultos (50%)
etomidato en pacientes críticos no han sido realizados; por lo tanto, el
• Aumento significativo de la depuración hepática y renal
uso del etomidato en esta situación tiene una dudosa seguridad. El
Las dosis deben inyectarse entre 30 y 60”. Durante la misma se etomidato no induce la liberación de histamina y no provoca hiperter-
puede acompañar por movimientos musculares pequeños y mia maligna.
autolimitados sin repercusión posterior.
Se considera que la pérdida del reflejo palpebral, coincide en el Farmacocinética y metabolismo
90% de los pacientes con la aceptación de la máscara facial en un Después de la administración IV, el etomidato es rápidamente
lapso de 20 a 60”. Las dosis de mantenimiento son aproximada- distribuido por el grupo de tejidos muy irrigados con una vida media
mente el doble que en el adulto. de 2.7 minutos. La iniciación de la acción del etomidato después de la
Para procedimientos que superen los 90’ los tiempos de recupe- dosis de inducción es de 30-60 segundos. La rápida redistribución es
ración serán más prolongados por la redistribución de la droga por responsable de la inversión de los efectos hipnóticos del etomidato,
músculo y grasa. que ocurre en un t1/2 de 29 minutos. Los pacientes despiertan des-
Las dosis deben ser máximas al comienzo para ser disminuidas pués de la dosis de inducción dentro de los 3 a 10 minutos. La dura-
posteriormente. Una aproximación puede ser disminuir el 25% de ción del sueño producido por el etomidato está linealmente relacionado
la misma cada 15 minutos [14]. con la dosis; un bolo de 0.1 mg/Kg produce unos 100 segundos aproxi-
madamente de sueño, 0.2 mg/Kg producirán 200 segundos, etc. El
Etomidato etomidato se une a las proteínas en un 75% y tiene un Vd de 2.5-4.5
L/Kg. El etomidato es metabolizado en el hígado y sólo es excretado
Descripción el 2% incambiable por la orina. El aclaramiento plasmático es de 18-
Es un anestésico intravenoso no barbitúrico conocido por su esta- 25 ml/Kg/min. En pacientes cirróticos el aclaramiento disminuye por
bilidad cardiovascular. Sintetizado en 1971 y se utilizó en Alemania el aumento del Vd. La eliminación t1/2 en pacientes normales es de
por primera vez en 1973. Es de interés por su farmacocinética, sus le- 3-5 horas.
ves efectos hemodinámicos y poca liberación de histamina. Es un deri- El etomidato se usa primariamente como agente para la induc-
vado del imidazol inmiscible en agua. ción en pacientes con enfermedad cardiovascular significante. De-
bido a su capacidad de disminuir la presión intracraneal, el etomidato
Mecanismo de acción se usa como agente inductor en los procedimientos neuroquirúrgicos.
El etomidato es más potente en activar al receptor GABA A que los El etomidato es también útil para procedimientos breves como la
barbitúricos, con una potencia comparable a la del GABA. Una terapia electroconvulsiva y para dar anestesia durante la inyección
potenciación similar en la acción GABA A es producida por los del bloqueo retrobulbar.
anestésicos esteroides. A pesar de las similitudes entre los barbitúricos
y los anestésicos esteroides, éstos últimos actúan a nivel orgánico, celu- Contraindicaciones
lar y molecular sobre diferentes dominios del complejo GABA A. El El etomidato debería ser usado con precaución en pacientes epi-
sitio de unión esteroide parece encontrarse sobre la superficie extracelular lépticos debido a la capacidad de activar el foco epiléptico. El etomidato
del receptor. La inyección intracelular del esteroide no activa la con- es considerado una droga de categoría C por lo que no debería usarse
ducción del Cl mediada por GABA A, mientras que la misma célula durante el embarazo. El etomidato no se usa para la sedación prolonga-
responde a la aplicación extracelular de la droga. da o anestesia debido a la supresión corticoadrenal. No hay informa-
ción adecuada para las dosis pediátricas apropiadas, por lo tanto, no se
Farmacodinamia recomienda su uso en esta población de pacientes.
El etomidato es un agente anestésico intravenoso que produce
hipnosis sin analgesia. Después de una dosis de 0.3 mg/Kg se reduce Reacciones adversas
el flujo sanguíneo cerebral en un tercio, el consumo de oxígeno se El etomidato puede producir movimientos de los ojos y
reduce en un 45% y la presión intraocular desciende en un 30-60%. mioclonias hasta en 1/3 de los pacientes. El etomidato se asocia con
Se ha demostrado que el etomidato aumenta la actividad en el foco una incidencia alta de (del 30-40% en algunos estudios) náuseas y
epiléptico. El etomidato tiene mínimos efectos sobre la ventilación. vómitos. El etomidato produce dolor en el punto de inyección IV y
La inducción con etomidato puede producir breves períodos de se han informado de incidencias de tromboflebitis debido a su uso.
hiperventilación seguidos de períodos igualmente breves de apnea.
La respuesta ventilatoria al CO2 elevado es mínimamente debilitada. Interacción de drogas
Puede aparecer tos o hipo cuando el etomidato se usa para la induc- El fentanilo y otros opioides, cuando se usan con el etomidato,
ción. El etomidato produce mínima o ninguna depresión cardiovascular aumentan la incidencia de náuseas y vómitos. Los efectos depresores
en pacientes normales o en aquellos con enfermedad coronaria. La pre- ventilatorios del etomidato son aumentados por el uso a la vez de
opiáceos. Los efectos de los relajantes musculares no despolarizantes El midazolam es depresor de la ventilación y dependiente de la
son potenciados por el etomidato [14]. dosis y de la velocidad de inyección endovenosa. Se relaciona a la
miorrelajación central del músculo liso traqueobronquial y al au-
Midazolam mento de la resistencia de la vía aérea supraglótica [15].
Actúan en los receptores de GABA, activándolos. Producen efec- A dosis clínicas el midazolam tiene efectos leves a moderados
tos generales de sedación y también se pueden usar como hipnóticos. sobre el aparato cardiovascular, con menor resistencia vascular
Las BZD tienen poco efecto depresor cardíaco y respiratorio, pero tie- periférica, tendencia hipotensiva y taquicardizante. A grandes dosis
nen una latencia mas larga que el tiopental, por lo tanto demoran mucho el midazolam produce depresión miocárdica y profundiza la
más en producir el efecto hipnótico. Entonces, se pueden usar para pro- hipotensión arterial y la taquicardia; sin embargo estos efectos tie-
ducir sedación o hipnosis, pero para generar el efecto de anestesia gene- nen una meseta, pues a mayores niveles plasmáticos, no se depri-
ral hay que agregar otras cosas, como relajantes musculares y analgésicos men en igual medida las funciones cardiovasculares. El midazolam
por lo menos. Las BZD no tienen afectos analgésicos. no yugula las reacciones adrenérgicas provocadas por la intubación
El midazolam es una imidobenzodiacepina, de vida media corta, traqueal y la cirugía [15].
hidrosoluble y muy lipofílica. El midazolam se aplica en la actualidad La biotransformación del midazolam ocurre en el hígado con pro-
en técnicas para sedación o hipnosis o en asociación a otros fármacos cesos oxidativos y de conjugación glucurónica. La vía oxidativa puede
fijos (analgésicos, relajantes musculares) en la denominada anestesia tener variaciones (edad, hepatopatía, fármacos) que le confieren a las
intravenosa total o bien en combinación con agentes inhalatorios. Su benzodiazepinas en general una dosificación individual y una atención
característica de no poseer efecto analgésico, necesariamente le impone mayor a la respuesta deseada. La depuración del midazolam es rápida
la asociación con uno de ellos cuando el estudio o la cirugía así lo re- debido a la oxidación de su grupo imidazólico (aumenta en el etilista).
quieren. Se lo puede utilizar para la sedación, la inducción anestésica, la Este metabolismo le permite poseer un t1/2 de eliminación corto (2 hs)
coinducción, el mantenimiento asociado a fármacos fijos o inhalatorios en relación a otras benzodiazepinas. La obesidad es un factor de au-
y en la anestesia intravenosa total [15]. mento de t1/2 debido a depósitos en tejido graso [19].
El midazolam como inductor a la anestesia general es de tiempo
de hipnosis mayor al tiopental y propofol. Sin embargo, si la cirugía Ketamina
es de corta duración, se puede antagonizar su efecto agonista Es un agente anestésico no volátil que se introdujo en la prácti-
benzodiazepina con el flumazenil. Por ello, el tiempo de acción ca clínica en el año 1970.
hipnótica es revertido de acuerdo al tiempo anestésico necesario. En
las anestesias de tiempos moderado a largo no hay diferencias entre Mecanismos de acción
la elección de fármacos inductores [16;17]. La ketamina se utiliza como agente inductor IV. Es una droga
El midazolam es la benzodiacepina de elección en anestesiología, utilizada en anestesiología desde los años ‘60. La favorable expe-
por sus características farmacodinámicas y farmacocinéticas. Su ac- riencia en accidentes y situaciones de combate, así como su efectivi-
ción hipnótica profunda se manifiesta por la pérdida del reflejo dad para bloquear el efecto de los neurotransmisores excitatorios,
palpebral. Por sí mismo, el midazolam, a dosis de inducción, depri- han atraído mayor atención a esta droga en los últimos años. Son
me la ventilación pulmonar y a nivel cardiovascular, produce leve conocidas las indicaciones y acciones de la droga como anestésico
hipotensión manteniendo la frecuencia cardíaca. Sin embargo, y como general y sus efectos colaterales conocidos pueden actualmente ser
ocurre con los barbitúricos, el midazolam no disminuye la descarga prevenidos mediante su utilización combinándola con benzodiaze-
simpática que produce la intubación traqueal [16]. La inducción con pinas, principalmente el midazolam.
midazolam debe respetar la dosificación titulada, teniendo como Los efectos analgésicos y anestésicos, así como los efectos
orientación una dosis de 0.1-0.3 mg/Kg (en pacientes medicados «disociativos», son debidos a la inhibición de la actividad aminoácidos
previamente) o en caso contrario, las dosis deben elevarse hasta los excitatores por acción a nivel del sitio de la fenciclidina del receptor
0.5 mg/Kg. Es por ello que el tiempo de latencia es superior a la NMDA (antagonismo no competitivo), en las sinápsis centrales.
inducción con tiobarbitúricos o propofol. La titulación de la dosis Interactúa con el receptor N metil D aspartato produciendo un anta-
está referida a la medicación previa, sinergismo con otros fármacos gonismo no competitivo e inhibiendo la actividad del glutamato y del
y a la susceptibilidad del paciente ante las benzodiazepinas. Esta aspartato, bloqueando la producción de óxido nítrico e inhibiendo la
variabilidad individual está considerada en una desviación de más o liberación intracelular de GMPc. Por otro lado, interactúa con el recep-
menos el 25% de la dosis media. Melvin [17] observó que en huma- tor opioide sigma, produciendo reacciones disfóricas. Interactúa con
nos la inducción con midazolam disminuye el 30% la CAM de receptores muscarínicos M1, produciendo acciones sobre la memoria,
halotano, cuando se utiliza este halogenado para el mantenimiento. la conciencia, amnesia, dando incremento del tono simpático, bronco
En la elección de la inducción con midazolam [16] debe tenerse en dilatación y midriasis [20].
cuenta su t1/2 de eliminación de alrededor de 2 horas. En anestesias La ketamina es un potente agente hipnótico y analgésico. La
que exceden dicha duración, se considera que la recuperación no ketamina produce un estado de inconsciencia llamado «anestesia
estará influida por el mismo; sin embargo, en tiempos menores se disociativa» caracterizado por el mantenimiento de los reflejos como el
deberá evaluar al paciente y, de ser necesario, aplicar el antagonista de la tos y corneal y movimientos coordinados pero no conscientes.
flumazenil [15]. Los pacientes anestesiados con ketamina frecuentemente se que-
El uso de benzodiazepinas en la inducción con respecto a dan con los ojos abiertos y parecen estar en un estado cataléptico. La
inductores de acción ultracorta (propofol) tiene la ventaja de proveer analgesia que produce es profunda pero la amnesia puede ser incom-
hipnosis profunda en el período de caída del efecto hipnótico ultracorto pleta. La ketamina produce un aumento importante de la presión
y el comienzo de la impregnación con el anestésico general (inhalatorio intracraneal, flujo sanguíneo cerebral, metabolismo cerebral de O2 y
o endovenoso). Una hipnosis de inducción que se aligera y un perío- presión intraocular. El efecto de la ketamina sobre el sistema
do de anestesia general superficial pueden producir riesgosos recuer- cardiovascular se manifiesta por un aumento de la presión arterial
dos del comienzo de la intervención. La amnesia anterógrada se sistólica de 20-40 mmHg, aumento de la frecuencia cardíaca, gasto
recupera después de la hipnosis o sedación, aun ante la acción del cardíaco y consumo de O2. También se elevan las resistencias
antagonista flumazenil.
vasculares pulmonares. Estos efectos son secundarios a un aumento do se lo inyecta rápidamente por vía intravenosa o con el uso conco-
de la actividad simpática [21]. mitante de otros depresores respiratorios (tiopental, benzodiazepinas,
La ketamina tiene paradójicamente un efecto depresor miocárdico narcóticos). Pero el uso a dosis menores no se asoció con depresión
directo que puede llegar a ser clínicamente evidente en pacientes en respiratoria importante [24]. Tiene un gran efecto broncodilatador, por
estado crítico, p. ej., en pacientes hipovolémicos traumatizados o acción sobre el receptor M1. La hipersalivación es un efecto no desea-
pacientes con permanencia prolongada en UCI. La repetición de las do, fácilmente antagonizada por atropina o glicopirrolato. Algunas re-
dosis produce progresivamente menor estimulación hemodinámica acciones psicológicas están asociadas con la emergencia de la anestesia
con cada dosis. La ketamina tiene un efecto mínimo sobre la fun- con ketamina y son más frecuentes en adultos, mujeres, pacientes con
ción respiratoria, aunque una apnea transitoria (duración menor de historia de sueños, altas dosis de ketamina (mayores de 2 mg/Kg IV) o
5 minutos) puede verse después de administrar dosis de intubación. desórdenes de la personalidad. Estas reacciones han sido evitadas con
La ketamina es un relajante del músculo liso bronquial que mejora benzodiazepinas, tiopental, droperidol y propofol. R(-) ketamina se aso-
la compliancia pulmonar en pacientes anestesiados [22;23]. ció más frecuentemente con efectos excitatorios que el isómero S(+).
Después de un bolo IV, la ketamina produce anestesia quirúrgica Además puede administrarse vía oral, nasal o rectal [25].
en 30-60 segundos. El despertar aparece en 10-15 minutos. La in-
consciencia aparece dentro de los 5 minutos de la inyección IM con Conclusiones
un efecto pico que aparece después de 20 minutos. Una dosis oral Considerando que por primera vez en la historia de la anestesia
produce máxima sedación en 20-45 minutos. La ketamina puede ser no hay un agente vaporizable inhalatorio nuevo que se esté estudian-
también útil en pacientes con enfermedad bronquial reactiva severa do, el hecho real es que la mayoría de éstos son derivados del petró-
debido a su efecto broncodilatador. La ketamina es particularmente leo, por lo que tienen cierta toxicidad, riesgo de explosión,
útil como agente de inductor en niños por producir menos delirio que contaminación ambiental y posible carcinogénesis para el personal
en los adultos. También es útil porque puede ser administrada como expuesto a largo término. Dadas las circunstancias, la anestesia por
agente inductor por vía intramuscular en pacientes no cooperantes. vía endovenosa parece más atractiva. Además, el entendimiento de la
La ketamina puede producir sedación consciente en pacientes farmacocinética de estos agentes, así como la introducción de fármacos
pediátricos que van a someterse a procedimientos menores como cu- que se pueden administrar por vía endovenosa, nasal, gástrica y rec-
ras o cambios de apósitos, desbridamiento de heridas, o estudios tal ha hecho que en posología sea favorecida en diferentes circuns-
radiológicos. La ketamina puede producir una adecuada analgesia. tancias especiales. Probablemente la anestesia intravenosa continua
La ketamina deprime la respiración a dosis mayores de 2 mg/Kg cuan- total (TIVA) adquiera más popularidad.
Bibliografia
1. Wikinski J. Farmacología y acción farmacológica de los 14. Millar JM. Practical Anaesthesia and Analgesia for Day
barbitúricos de acción ultracorta en Paladino M. Surgery. BIOS Scientific Publishers. 14: 169. 1997.
Farmacología clínica para anestesiólogos, Ed. FAAAAR 15. Zazzarini C, Fernández F, Royan H. Inducción anestésica
Buenos Aires. 66-79. 1997. con midazolam. Actas XX Congr Latinoamer Anes. Buenos
2. Hugh CC (Jr). Pharmacokinetics of drugs administered Aires, 195. 1989.
intravenously. Anesth Analg. 57: 704-723. 1978. 16. Langher D, Agoston S, Sia R. Ataranalgesic. A review, Acta
3. Brodie BB, Mark LC, Papper EM, et al. The fate of thiopental Anaesth Belg. 35, 165. 1984.
in man and a method for its estimation in biological material. 17. Melvin M, Johnson B, Quasha A, Eger II. Induction of
J Pharmacol Exp Therap, 98: 85-90. 1950. anesthesia with midazolam decreases halothane CAM in
4. Saidman L. Distribución and action of non-inhalated drugs. humans, Anesthesiology. 57: 238. 1982.
ASA Annual Refresher Couses. N° 102. 6 .13. 1978. 18. Gamble J, Kawar P, Dundee J. Evaluation of midazolam as
5. Veselis RA, Reinsel RA, Feshchenko VA, Wronski M. The an intravenous induction agent, Anaesthesia. 36: 68-73.
comparative amnestic effects of midazolam, propofol, 1981.
thiopental, and fentanyl at equisedative concentrations, 19. Lauven P, Kulka P. Anaesthesia techniques for midazolam
Anesthesiology. 87: 749-764. 1997. and flumazenil. An overview Acta Anaesthes Scand. 34
6. Keeri-Szanto M. Is there a CAM for intravenous anesthetics?. suppl, 92: 84-89. 1990.
En Aldrete JA, Stanley T. Ed. Trends in intravenous anesthesia. 20. White PF, Way WL, Trevor AJ. Ketamine: its pharmacology
Chicago. Year Book Medical Publishers. 467-480. 1980. an therapeutic uses. Anesthesiology. 56: 119-136. 1982.
7. Millar JM, Rudkin GE, Hitchcock M. Practical Anaesthesia 21. Corssen G, Domino EF. Dissociative anesthesia: further
and Analgesia for Day Surgery. BIOS Scientific Publishers. pharmacologic studies and first clinical experience with the
7: 72-86. 1997. phencyclidine derivative CI-581. Anesth Analg. 45: 29-34.
8. Grubissich E. Propofol En Anestesia Intravenosa Total Rev. 1966.
Arg. Anest. 57: 4: 220-225. 1999. 22. Gupta VJ, Glass PSA. Total intravenous anesthesia. En:
9. de Grood PM. Clinical Evaluation of Propofol, A new IV Lonnecker DE, Tinker JH, Morgan GE. Principles and
Anaesthetic. Druk: SSN, Nijmegen University. The practice of anesthesiology. Mosby editors, pág. 1263. 1994.
Netherlands. 1987. 23. Stoelting RD. Pharmacology and Physiology, In: Anesthetic
10. Millar JM, Rudkin GE, Hitchcock M. Practical Anaesthesia Practice, 2º ed. 124-142.
and Analgesia for Day Surgery. BIOS Scientific Publishers. 24. Sussman DR. A comparative evaluation of ketamine
14: 169-176. 1997. anesthesia in children and adults. Anesthesiology. 40: 459-
11. Pruvost MA y col. Reducción en el Consumo de Propofol en 464. 1974.
AIVT (Propofol más Nalbufina) utilizando coadyuvantes: 25. Aldrete JA, Román de Jesús JC, Russell LJ, d’Cruz O.
Droperidol o Clonidina, Revista Argentina de Anestesiología. Intravenose ketamine as induction agent in children:
55: 6, 379-393. 1997. Preliminary report. Anaesthesiology Abstract; 67: 5114 .
12. Comfield DN, Tegtmeyer K, Nelson MD, et al. Continuous 1987.
propofol infusion in 142 critically ill children. Pediatrics
2002: 110:1177-1181.
13. Matsuki A, Shichasa H, Kotami N, et al. A critical study of
total IV anaesthesia using propofol, fentanyl and ketamine
in 26,079 cases. Masui; 51: 1336-1342. 2002.
Capítulo 15
Farmacología de la ketamina y derivados
Elvira Fernández
La ketamina ha tenido siempre un lugar especial entre los efecto de la ketamina por un aumento de los niveles plasmáticos y
agentes inductores anestésicos intravenosos por sus propiedades un descenso en la tasa de aclaramiento hepático.
analgésicas a dosis bajas e hipnóticas a dosis mayores, produciendo
relativamente poca depresión respiratoria y cardiovascular, logran- Farmacodinamia
do un estado anestésico característico descrito como «anestesia El estado anestésico que produce característicamente la ketamina,
disociativa». Posee además un gran margen de seguridad y no es «disociativo», se describió originalmente como una disociación fun-
irritante por vía intravenosa, lo cual la convierte en un componente cional y electrofisiológica entre el sistema límbico y el tálamo-
a tener en cuenta en la Anestesia Intravenosa Total (AIVT) [1]. neocortex.
Sus efectos secundarios han limitado su uso extensivo y ha sido Estimula parte del sistema límbico y del hipocampo. Disminuye
considerado uno de los anestésicos más controvertidos. Sin embar- la transmisión de impulsos en la formación reticular medial, interfi-
go, con la ayuda de otros fármacos estos efectos secundarios pue- riendo en la transmisión de los componentes afectivo-emocionales
den ser controlados, apareciendo numerosas situaciones en las que procedentes de la médula espinal a niveles superiores [5;6].
las propiedades de la ketamina pueden ser deseables. Como agente único produce un estado anestésico «cataléptico»,
con los ojos abiertos, un nistagmo lento, reflejos a la luz y corneales
Farmacología intactos, puede ocurrir vocalización, movimientos intencionados no
Es una arilciclohexidina, relacionada químicamente con la relacionados con la estimulación quirúrgica e hipertonía muscular.
fenciclidina y ciclohexamina. Posee un peso molecular de 238 y un pK A dosis plasmáticas subanestésicas [12] (>100 ng/ml) posee una
de 7.5 [1]. El clorhidrato de ketamina es hidrosoluble, pero tiene diez gran potencia analgésica, con lo que produce un período de analge-
veces la liposolubilidad del tiopental. sia postoperatoria prolongado.
El preparado comercial contiene una mezcla racémica al 50% de El N-metil-D-Aspartato (NMDA) es una amina excitatoria, cu-
los 2 isómeros ópticos o enantiómeros que existen. El carbono nº 2 yos receptores en el SNC pueden bloquearse también por la
de su estructura química (2-(O clorofenil 1)-2-metilamino fenciclidina y la ketamina [13]. El receptor del NMDA, posee un ca-
ciclohexanona) es un centro quiral en el anillo de la ciclohexanona1[2]. nal iónico acoplado y es miembro de la familia de receptores del
Los dos isómeros difieren en sus efectos farmacocinéticos y glutamato, tiene propiedades excitatorias, que se ha implicado en la
farmacodinámicos. El dextroisómero S(+)-ketamina posee un efecto analgesia, anestesia y neurotoxicidad [14]. La ketamina bloquea el
analgésico 3 o 4 veces superior y su acción hipnótica es 1.5 veces canal iónico del receptor para el NDMA de forma uso-dependiente,
superior al levoisómero R(-)-ketamina. es decir, ocurre sólo cuando el canal ha sido abierto y de forma
estéreoselectiva. Los efectos clínicos que se ven con dosis
Farmacocinética subanestésicas se deben al bloqueo de los canales iónicos del recep-
Se fija a proteínas plasmáticas en un 40-50% y penetra rápida- tor del NMDA [7].
mente en los tejidos bien irrigados, redistribuyéndose posteriormente El receptor de NMDA, se ha relacionado también con la «memoria
en el músculo, tejidos pobres en grasa y finalmente en la grasa. del dolor». El daño tisular periférico es capaz de sensibilizar las neuronas
Tras una dosis de 2 mg/Kg se produce pérdida de conciencia en del asta dorsal, como consecuencia de ello, se puede ocasionar el proce-
1-2 min y la anestesia dura 15 min [2]. El fin de la acción anestésica samiento alterado de aferencias inocuas asociadas a estímulos doloro-
tras una dosis en bolo, es por redistribución desde los tejidos bien sos, produciendo alodinia (dolor causado por estímulos que normalmente
perfundidos a otros menos irrigados y por metabolización. El meta- no producen dolor) o hiperalgesia (respuesta incrementada a un estímu-
bolismo hepático es complejo, conociéndose al menos 8 metabolitos. lo normalmente doloroso). De aquí su eficacia en la «preemtive analge-
Sufre procesos de hidroxilación y N-desmetilación a través de la vía sia» o analgesia por anticipación, como prevención o factor reductor de
del citocromo P450. Se produce norketamina (metabolito I) y una sensibilización central establecida.
dehidronorketamina (metabolito II). La Norketamina es detectada La afinidad de la ketamina por los receptores opiáceos se ha
en plasma a los 5 min. de su administración y posee entre un tercio relacionado también con su capacidad de producir analgesia a nivel
y un quinto de la potencia anestésica de la ketamina en animales [3]. del SNC y espinal [17], comportándose como agonista en los recep-
Se elimina por orina sin metabolizar un 4% y un 17% en forma tores k y antagonista en los m. Smith, et al. [18] encontraron que la
hidroxilada. En los tejidos permanece parte del fármaco, lo cual puede microinyección de ketamina en la sustancia gris periacueductal de
contribuir a su acumulación cuando se da en dosis repetidas o infu- la rata (contiene receptores m pero no k), no sólo no produce anal-
sión continua [4]. gesia sino que antagoniza los efectos de la morfina. Por tanto estas
El aclaramiento corporal total es similar al flujo sanguíneo hepáti- observaciones sugieren que los efectos analgésicos de la ketamina a
co (1.4 L/min), de forma que cambios en éste último afectan su aclara- nivel del SNC no están mediados por los receptores m. Son precisos
miento. El empleo de halotano, que reduce el flujo hepático reduce el estudios más detallados para comprender la compleja interacción
aclaramiento de ketamina. La administración concomitante de con los receptores d y k.
benzodiazepinas, práctica habitual en la práctica clínica, prolonga el
La interacción con los receptores s, que ya no se considerarán 2 mg/Kg y/o rápida (más de 40 mg/min), pacientes con historia de
receptores opiodes, podría explicar las reacciones disfóricas en la trastornos de la personalidad o que sueñan habitualmente y
educción. No parece que tenga acción sobre sinapsis en las que ac- premedicados con atropina o droperidol.
túan los neurotrasmisores inhibidores como el GABA, como hacen No tiene utilidad para disminuir la frecuencia de estas alteracio-
los barbitúricos o benzodiazepinas. nes psíquicas, tapar los ojos durante la intervención o en el
El componente espinal de la analgesia inducida por la ketamina, posoperatorio, ni despertar al enfermo en una reanimación tranqui-
se relaciona con una reducción de las respuestas excitatorias e la, o hacer que escuche música durante la anestesia [38].
inhibitorias producidas por estímulos perjudiciales y un descenso Las benzodiazepinas como premedicación o fármacos suplemen-
de la actividad normal espontánea de neuronas de rango dinámico tarios han mostrado su eficacia en la prevención de estos fenóme-
amplio (wide dynamic range neurons) del asta dorsal. Esta acción nos. Comparando diazepam 0.12 mg/Kg IV, con midazolam 0.07
anestésica se cree en parte relacionada con el efecto inhibitorio de la mg/Kg IV administrados previamente a una dosis de 2 mg/Kg IV de
recaptación de noradrenalina, serotonina y dopamina [9]. ketamina en cirugía menor ginecológica, la incidencia de sueños
desagradables disminuyó desde un 40%, cifra promedio cuando se
Acciones en el sistema nervioso central administra ketamina sola, a un 26.7% de sueños desagradables con
Es capaz de reducir la actividad de las ondas α en el EEG, mien- diazepam y a un 6.7% con midazolam (además su farmacocinética
tras que las β, δ y τ se incrementan [8]. El Levoisómero produce un se aproxima más a la de la ketamina).
menor enlentecimiento de las ondas del EEG que el dextroisómero
o la mezcla racémica y esto se ha relacionado con su menor potencia Acciones cardiovasculares
hipnótica, anestésica y menor afinidad por los receptores opiáceos. La administración IV de una dosis de 0.5-2 mg/Kg produce una
Es capaz de producir patrones epileptiformes en regiones del estimulación simpática con aumento de frecuencia cardíaca, gasto
sistema límbico y del tálamo, aunque no hay evidencia de que afecta cardíaco, presión en arteria pulmonar, trabajo y consumo de oxígeno
a regiones corticales, ni se producen convulsiones clínicas. miocárdico que es máximo a los 5-10 minutos, normalizándose a los
El concepto de anestesia disociativa producida por la ketamina 20-30 minutos, efecto que es más leve o incluso contrario con dosis
se ha visto confirmado con estudio de potenciales evocados senso- repetidas.
riales. Quedando preservado el procesamiento cortical primario de Los efectos cardiovasculares se consideran primariamente por
estímulos auditivos junto con una reducción de la actividad neuronal estimulación directa del SNC, pero también contribuye a esta
espontánea del tálamo y cerebro medio. estimulación cardiovascular, una inhibición central de la recaptación
de catecolaminas. La actividad simpática del SNC está conservada
Presión intracraneal o aumentada con la ketamina. Es capaz de atenuar la función de los
Es capaz de producir aumento de la presión intracraneal posi- barorreceptores por su acción sobre los receptores de NMDA en el
blemente por el aumento del flujo sanguíneo cerebral (hasta un 60%), núcleo del tracto solitario [43].
al que contribuye el aumento de la presión arterial sistémica, el au- Posee un efecto directo dilatador sobre el músculo liso vascular por
mento de la tasa metabólica cerebral o dilatando directamente las la inhibición de la liberación de calcio intracelular, ocasionado en últi-
arterias cerebrales [2;5]. ma instancia por una inhibición de la síntesis de inositol fosfato.
En los primeros trabajos en pacientes en respiración espontá- Las resistencias vasculares sistémicas no se modifican
nea, no se tuvo en cuenta la acción producida por el CO2 sobre la significativamente, ya que al efecto vasodilatador directo sobre los
vasculatura cerebral. Existen estudios [31] que no demuestran ma- vasos periféricos, se opone la vasoconstricción que produce de forma
yor incremento en la presión intracraneal por la administración de indirecta.
ketamina, sino que comprueban que en pacientes neuroquirúrgicos En pacientes normales, aunque disminuye la contractilidad
ventilados mecánicamente y anestesiados con isoflurano la admi- miocárdica, hay una compensación por el aumento de la actividad
nistración de ketamina no altera la hemodinámica cerebral, ni simpática. La depresión miocárdica es más evidente con dosis altas,
incrementa la presión intracraneal. en pacientes con tono simpático previo alto, en cuadros de sepsis o
Incluso el efecto adverso de la ketamina sobre la presión cere- con un bloqueo simpático ya instaurado. Las concentraciones
bral se ha cuestionado, postulando que tiene un efecto reductor en el plasmáticas altas disminuyen la contractilidad miocárdica, por un des-
tamaño de infarto cerebral y mejora el resultado neurológico en ra- censo en la disponibilidad de calcio intracelular, pero no la función
tas, tanto en traumatismos como en isquemia cerebral transitoria. marcapasos [3;6].
Recordemos que la ketamina es un antagonista de los receptores de Puede aumentar en adultos comparativamente más las resisten-
NMDA. En el daño cerebral aumenta la actividad de aminoácidos cias vasculares pulmonares (RVP) que las sistémicas, por lo que
excitatorios, que estimulan les receptores de glutamato y NMDA, lo estaría contraindicada en pacientes con poca reserva funcional del
que aumenta el paso de calcio al interior de la célula y se activan ventrículo derecho (embolismo pulmonar, hipertensión pulmonar).
procesos de destrucción neuronal. Este aumento de RVP no se ha visto en neonatos, presumiblemente
por la inmadurez de su sistema simpático [4].
Reacciones en la recuperación de la anestesia Es frecuente su utilización con resultados satisfactorios para reali-
Los fenómenos psíquicos producidos por la ketamina se han des- zar cateterismos en niños con cardiopatías congénitas con hipertensión
crito como delirios, sueños vívidos, alucinaciones sensación de flotar y pulmonar, shunts bidireccionales, ductus y arteria pulmonar hipoplásica,
en algunas ocasiones, experiencias disociativas o extracorpóreas, que en los que no suele producir cambios en la dirección o fracción de los
se han relacionado con las experiencias cercanas a la muerte [2]. shunts, ni en la relación entre el flujo sanguíneo pulmonar y sistémico.
Estas reacciones típicas de la ketamina aparecen con una fre- Las benzodiazepinas se han mostrados como los fármacos más
cuencia que oscila entre un menos de un 5% hasta más un 30% 8[37]. eficaces en el control de los efectos cardiovasculares de la ketamina
Son más frecuentes por encima de los 16 años de edad, en mujeres, siendo eficaces el midazolan, diazepam y flunitracepan. Son infrecuentes
en intervenciones de corta duración y tras administración de dosis > las arritmias cardíacas tras la administración de ketamina.
Capítulo 15 - Farmacología de la ketamina y derivados 183
Acciones respiratorias Enantiómeros R y S

La aparición de apnea es infrecuente, pero puede aparecer cuan- Este mismo principio se aplica a los fármacos que existan en for-
do se asocia a opiáceos o se administra de forma rápida. Sin embar- mas dextrógiras y levógiras, pero que no son superponibles uno con
go a dosis habituales no tiene efecto depresor sobre la ventilación y el otro; estas formas son conocidas como isómeros o enantiómeros R
conserva la respuesta al CO2 [59]. Con dosis crecientes la curva de y S (del latín rectus y sinister).
respuesta al CO2 se desplaza a la derecha, pero sin cambiar la pen- Los fármacos quirales tienen un centro quiral (átomo asimétrico
diente de dicha curva [60], de forma similar a como lo hacen los de carbón), el cual se encarga de generar los dos enantiómeros.
opiáceos. En niños se puede comportar como un depresor respirato- Ambos tienen características físicas y químicas idénticas, pero
rio cuando se administra en bolos. pueden producir efectos biológicos diferentes.
Conserva los reflejos corneal, tusígeno y de deglución, pero no Algunas drogas quirales que son isómeros puros naturales como
se descarta el riesgo de aspiración pulmonar. Un manejo cuidadoso la l-morfina, l-hioscina y d-tubocurarina.
de la vía aérea e intubación endotraqueal se recomienda como en Los fármacos quirales sintéticos son mezclas racémicas de los
cualquier administración de anestesia general. enantiómeros R y S,
Tiene acción broncodilatadora por su acción simpaticomimética y Los compuestos R son los que habitualmente producen los efec-
en menor grado por su acción vagolítica y relajante del músculo liso. tos más tóxicos.
El bloqueo beta adrenérgico es capaz de inhibir in vivo, el efecto
protector contra el broncoespasmo inducido por antígenos (histamina,
carbacol), lo cual apunta a que el estímulo simpaticomimético es el prin-
cipal componente. Sin embargo estudios in vitro mostraron relajación
muscular lisa, antagonismo de la acción broncoconstrictora de la
histamina y potenciación de la acción broncodilatadora de la adrenalina.
Los betabloqueantes no bloquean el efecto relajante bronquial de la
ketamina, pero sí anularon el efecto relajante de la adrenalina, lo cual
sugiere que in vitro actúa en otros lugares diferentes de los receptores
beta-adrenérgicos. Clínicamente la ketamina puede producir Fig. Nº 2: Enantiómeros R y S
broncodilatación cuando la adrenalina no actúa. Se ha utilizado como
tratamiento en la intubación urgente de niños con status asmático La posibilidad de separar los enantiómeros de las drogas quirales
[62;63]. No inhibe la vasoconstricción pulmonar hipóxica [64], ni abrió amplias posibilidades terapéuticas en la medicina, ya que en ge-
aumenta la fracción de shunt en humanos. Aumenta la secreción neral los S-enantiómeros son más potentes, menos tóxicos y con una
salival, bronquial y lacrimal. Es aconsejable el uso asociado de un vida media más breve.
antisialogogo para prevenir la obstrucción de la vía aérea o la posi- En la actualidad el estudio de los enantiómeros ha adquirido un
bilidad de laringoespasmo. Posiblemente el glicopirrolato debería impulso muy importante como forma de variar las propiedades
ser usado preferentemente ya que la atropina aumenta la incidencia farmacocinéticas y disminuir los efectos indeseables de algunas drogas.
de reacciones al despertar [4]. Podemos definir a los isómeros como dos o más sustancias con
la misma fórmula molecular, o sea con el mismo número de diferen-
Bloqueo neuromuscular tes tipos de átomos. Hay dos tipos de isomerismo: isomerismo es-
Produce un incremento en el tono muscular esquelético y ocasio- tructural y el estereoisomerismo.
nalmente espasmos musculares. Pese a no existir acuerdo unánime la Los isómeros estructurales tienen una diferente estructura quími-
conclusión mayoritaria es que potencian el bloqueo neuromuscular. ca, debido a que sus átomos no están unidos uno al otro de la misma
Así, pueden prolongar la acción de atracurio, cisatracurio, pancuronio, manera, en cambio los estereoisómeros tienen la misma estructura
rocuronio, succinilcolina y vecuronio. química, pero una configuración diferente, de modo que sus átomos
o grupos de átomos, ocupan una diferente posición en el espacio.
Isómeros ópticos Varias drogas usadas en anestesia son isómeros estructurales o
estereoisómeros, como por ej., la ketamina, el cisatracurio, tramadol,
Concepto de enantiómeros levobupivacaina, ropivacaina, etc.
Muchas estructuras químicas de drogas son imágenes especulares
Quiralidad de otras y se denominan isómeros R- y S - del latín rectus y sinister. Se
El término «quiralidad» literalmente significa estar relacionado a denominan también enantiómeros o substancias de forma opuesta.
las manos, y se ha usado por más de 100 años en relación a la estruc-
tura molecular. La mano derecha y la izquierda son imágenes en es-
pejo una de otra, no obstante, no pueden ser sobrepuestas cuando las
palmas están dirigidas en la misma dirección.
Fig. Nº 1: Concepto de quiralidad Fig. Nº 3: Enantiómeros

En general los enantiómeros tienen propiedades físicas y quí- la R-Ketamina disminuye la eliminación de la S+-Ketamina [6]. Con
micas idénticas, o la mayor diferencia física entre ellos puede ser su respecto a la eliminación, ésta es mayor para la S+-Ketamina [4].
capacidad de rotar la luz polarizada en direcciones opuestas, por lo Poco se conoce acerca de la distribución peridural de la ketamina.
que se llaman también isómeros ópticos. La S+-Ketamina es rápidamente absorbida desde el espacio epidural al
Un compuesto formado por dos o más enantiómeros constituye líquido cefalorraquídeo y al plasma, presentando una mayor vida me-
una mezcla racémica o racemato [1;2]. dia que cuando se administra por vía endovenosa.
Existen diferencias cuali y cuantitativas entre los enantiómeros Una única inyección epidural de 5 mg, accede rápidamente a la
en cuanto a sus efectos sobre el sistema nervioso central (SNC). circulación sistémica con una biodisponibilidad del 80% [15].
Entre ellas podemos citar la potencia anestésica, los efectos intra Se utilizó en pediatría la S+-Ketamina como premedicación por
operatorios, la analgesia postoperatoria y los efectos adversos en vía rectal. En un estudio realizado por Marhofer, et al., se observa-
los pacientes quirúrgicos [3]. ron tres grupos, en uno se administraron dosis de 1.5 mg/Kg de una
solución sin conservadores de S+-Ketamina por vía rectal, en el se-
S-Ketamina gundo se lo combinó con 0.75 mg/Kg de midazolam por vía rectal,
y en el tercero sólo se utilizó 0.75 mg/Kg de midazolam. La S+-
Ketamina S+ Ketamina y el midazolam se diluyeron en un volumen de 0.4 ml/Kg
La ketamina de uso corriente es una droga usada para la inducción con solución fisiológica al 0.9% y se administraron en la sala de
y el mantenimiento de la anestesia, compuesta por una mezcla racémica recuperación por vía rectal. Esta vía de administración causó gran
de los enantiómeros, R- y S+. La S+-Ketamina es cuatro veces más inquietud y distres en algunos niños, pero luego de 3 minutos, la
potente que el R- enantiómero y posee ventajas clínicas significativas, mayoría se mostró tranquila. La incidencia de efectos adversos fue
tiene mayor eficacia y menor número de efectos adversos que la mezcla insignificante. Pero se demostró que el uso de la S+-Ketamina sola
racémica. Han sido reportadas diferencias farmacocinéticas y o combinada con midazolam no presentó ventajas significativas al
farmacodinámicas en las propiedades de ambos. compararlos con el grupo que sólo recibió midazolam. La principal
La S+-Ketamina es un antagonista no competitivo del receptor ventaja de la combinación de drogas fue evitar la depresión respira-
NMDA N-metil-D-aspartato y representa el enantiómero levógiro de toria central [16;17;18].
la ketamina racémica. El S+-enantiómero se une al receptor NMDA
con mayor avidez que el R- enantiómero produciendo un efecto hip- Farmacodinamia
nótico más potente. Posee un mayor índice terapéutico comparada La S+-Ketamina, el isómero levógiro de la ketamina racémica,
con la mezcla racémica o el R-enantiómero en dosis hipnóticas tiene una afinidad cuatro veces mayor por los receptores NMDA
equipotentes. En anestesia neuroquirúrgica, el rol de la ketamina debe que la R-Ketamina, que es el isómero dextrógiro [5].
ser reevaluado ya que varios experimentos indican que dicha droga La S+-Ketamina es cuatro veces más potente como anestésico que
brinda protección neuronal, habiéndose demostrado que la S+- la R-, presentando ventajas clínicamente significativas al compararla
Ketamina reduce el daño histopatológico y el déficit neurológico lue- con la mezcla racémica por su menores efectos colaterales [16].
go de una isquemia cerebral incompleta. También protege del daño La S+-Ketamina parece tener las mismas acciones centrales sin
de la injuria por reperfusión a nivel cardíaco al evitar la adhesión de las secuelas del despertar o las propiedades estimulantes
los neutrófilos polimorfonucleares al endotelio. En síntesis, las po- cardiovasculares de la mezcla racémica [11].
tenciales ventajas de usar enantiómeros puros con respecto a la mez- La ketamina racémica bloquea al receptor NMDA, de manera
cla racémica incluyen un perfil farmacodinámico menos complejo y no competitiva [5]. Este receptor juega un rol importante en la trans-
más selectivo, un mayor índice terapéutico, farmacocinética más sim- misión de la información nociceptiva y la S+-Ketamina tiene una
ple e interacciones menos complejas con otras drogas. La S+-Ketamina mayor afinidad por él comparada con la mezcla racémica.
está disponible en algunos países de Europa, Brasil y Perú [10]. Varios estudios han demostrado los beneficiosos efectos
El enantiómero S+-Ketamina se ha mostrado más potente como antinociceptivos de los opioides y los antagonistas de los receptores
anestésico que la mezcla racémica, y el enantiómero R- se asoció NMDA cuando se administran juntos por vía sistémica o intratecal [16].
con los efectos excitatorios del despertar de la ketamina [1]. Estas Entre las ventajas de la S+-Ketamina sobre la R-Ketamina de-
diferencias condujeron a la introducción comercial de la S+-Ketamina bemos destacar [17]:
en el mercado europeo [14].
• Mayor potencia analgésica y anestésica
La S+-Ketamina tiene un perfil farmacodinámico menos comple-
• Menores efectos psicomiméticos
jo y más selectivo, con un mayor índice terapéutico y una
• Menor salivación
farmacocinética menos compleja y menores interacciones con drogas
comparada con la mezcla racémica [6]. Comparada con el R- La transmisión de estímulos dolorosos al SNC causan cambios plas-
enantiómero, la S+-Ketamina tiene mayor índice terapéutico a dosis ticidad sináptica, los cuales consisten entre otros, en la activación de los
equipotentes, causando una menor estimulación locomotora [12]. receptores de N-metil-D-aspartato NMDA; por lo tanto las terapias que
Los enantiómeros de la ketamina interactúan con proteínas de evitan o minimizan esos cambios se utilizan para prevenir el dolor. La
manera estereoselectiva. La unión de la S+-Ketamina a los recepto- cirugía causa daño tisular, se liberan sustancias que hipersensibilizan al
res NMDA se realiza con más avidez que la R-Ketamina, producien- SNC, provocando cambios, como ser la activación de los receptores
do un mayor efecto hipnótico [13]. NMDA. La ketamina suprime las respuestas nociceptivas progresiva-
Con respecto a la distribución, hay diferencias entre los mente incrementadas causadas por el fenómeno de wind-up [5]. Este
estereoisómeros en determinados tejidos, sugiriéndose la presencia de fenómeno consiste en la generación de una sensibilización central des-
una proteína específica de transporte a través del endotelio vascular [8]. pués del estímulo nociceptivo [1;8].
También se han demostrado diferencias con respecto al metabo- Los receptores NMDA son receptores ionotrópicos. Se liga y
lismo, siendo la S+-Ketamina el enantiómero con mayor tasa de N- abre un canal iónico, siendo el único en el que la activación del ca-
demetilación en los microsomas hepáticos [1;4]. nal requiere la unión del glutamato y glicina como co-agonistas obli-
Farmacócineticamente, se presume que en la combinación racémica, gatorios. Los NMDA intervienen en las señales neuronales y regulan
la expresión de genética neuronal y además cumplen roles críticos Los efectos de la ketamina no son estereoespecíficos. Los dos
en el funcionamiento del SNC. Sin embargo, la estimulación excesi- isómeros producen similares efectos espasmolíticos sobre el mús-
va de estos receptores puede conducir a daño y muerte neuronal, culo liso de la vía aérea precontraído con histamina, pero se han
formando parte de la vía común de la patogénesis de muchas enfer- observado diferencias con la habilidad para potenciar el efecto rela-
medades neurológicas. jante de la adrenalina, ya que con la S+-Ketamina la potenciación
La ketamina y el magnesio bloquean al receptor NMDA. La apli- fue mayor [9].
cación combinada de magnesio y S+-Ketamina reducen los requeri- En los canales de sodio de miocitos cardíacos aislados, la ketamina
mientos de morfina en el posoperatorio más efectivamente que y su R- isómero reducen la corriente de sodio, mientras que la S+-
cuando se usan solos. Actuarían de manera súper aditiva [4]. Ketamina no posee efectos directos sobre los canales de sodio [15].
La unión de la S+-Ketamina por vía epidural como antagonista
no competitivo de los receptores NMDA, ocurre relativamente en Acciones sobre el SNC
forma lenta lo que contribuye al retraso en la presentación del efec- La ketamina nunca fue considerada una droga atractiva para los
to analgésico [15]. pacientes neuroquirúrgicos porque produce estimulación del metabo-
Los antagonistas NMDA también interactúan sobre los recepto- lismo e incremento del flujo sanguíneo cerebral. Estudios anteriores
res de opioides y los adrenorreceptores alfa 2 a nivel espinal [16]. han mostrado que la ketamina incrementa la presión intracraneana PIC,
Los anestésicos volátiles interactúan con los receptores NMDA, pero este efecto adverso ha sido relatado en sujetos con ventilación es-
aumentando su potencia al combinarse con antagonistas NMDA no pontánea con dilatación cerebro vascular hipercápnica. En contraste,
competitivos y competitivos. En presencia de tres diferentes concen- datos recientes en pacientes con lesiones en la cabeza, a los cuales se
traciones 1, 2 y 3 CAM de isofluorano, sevofluorano y desfluorano, administró ketamina y se controlaron las variables fisiológicas indican
se observó que los tres anestésicos inhibieron al receptor NMDA de una PIC disminuida. Por lo tanto, el rol de la ketamina en neurocirugía
manera reversible, dosis dependiente y con la misma potencia. En necesita volver a evaluarse debido a que también se le adjudica una
presencia de S+-Ketamina, disminuyen los requerimientos de agen- sustancial protección neuronal.
tes volátiles para el mismo efecto. Los efectos analgésicos de la S+- La mezcla racémica presenta un efecto neuroprotector cuando
Ketamina y el magnesio pueden ser mejorados en presencia de se infunde previo a una isquemia cerebral incompleta o siguiendo a
anestésicos volátiles; los efectos protectores cerebrales de estas dro- una injuria cerebral por trauma.
gas pueden ser potenciadas de manera similar [19;20;21]. La S+-Ketamina es el componente que media la neuroprotección
La S+-Ketamina presenta una interacción estereoselectiva con al administrar la mezcla racémica. También mejora el resultado
los receptores opioides ì y ê con una potencia tres veces mayor com- neurológico con disminución de las catecolaminas circulantes. Es-
parada con su isómero R-; pero su mayor acción analgésica se debe tas observaciones reflejan la relación entre la actividad simpática y
a la acción antagonista sobre los NMDA, ya que el uso de naloxona la excitación neuronal. Es posible que la hipotermia postisquémica
no antagoniza la acción analgésica de la ketamina. Sin embargo, se inducida por S+-Ketamina sea uno de los principales mecanismos
ha observado que la microinyección de ketamina en la sustancia gris por los cuales la droga reduce el déficit neurológico y el daño
periacueductal no produce analgesia, pero la analgesia de la morfi- histopatológico.
na es antagonizada. Esto sugiere que la analgesia por ketamina es La S+-Ketamina se asoció también a menores concentraciones
principalmente mediada por los receptores opioides ì a nivel del sis- plasmáticas de catecolaminas [27].
tema nervioso central SNA [21]. La estereoselectividad no fue ob- La S+-Ketamina no solo disminuye la neurodegeneración sino
servada para los receptores opioides ä. que puede mejorar la recuperación neuronal después de la injuria.
La ketamina interactúa con los receptores opioides ì, ê y ä de Se ha demostrado que la S+-Ketamina tiene un mayor potencial
una forma competitiva [22]. neuroprotector comparada con la mezcla racémica en neuronas del
Se unen a los receptores de acetilcolina con mucha menor afini- hipocampo, demostrado por la viabilidad celular, la morfología
dad si comparamos con los NMDA, lo cual sugiere una interacción neuronal y la liberación de ácido araquidónico.
sin importancia clínica [16]. La acción inhibitoria sobre la producción de GMP cíclico y la
La acción de los enantiómeros sobre los canales de calcio no es reducción en la producción de ON pueden ser responsables en parte
estereoselectiva y es menor que la estereoselectividad observada en de la neuroprotección [28].
los receptores muscarínicos [12]. Los efectos inhibitorios sobre los En analgesia preventiva, se ha observado que dosis subanestésicas
receptores neuronales de acetilcolina no son los principales responde ketamina administradas por vía endovenosa, reducen el dolor
sables de la acción anestésica de la ketamina [23]. posoperatorio y en combinación con opioides o anestésicos locales
La mezcla racémica y sus isómeros inhiben los receptores de por vía epidural, incrementan la analgesia en el posoperatorio. En
acetilcolina nicotínicos y los canales de potasio en forma reversible y esta vía se utilizan soluciones sin conservadores de S+-Ketamina. Se
concentración dependiente. La S+-Ketamina posee mayor acción han descrito cuadros de neurotoxicidad con el uso de dosis elevadas
inhibitoria sobre los receptores nicotínicos que la R-, siendo su po- por vía subaracnoidea cuando se utilizaron soluciones con
tencia similar sobre los canales de potasio. La inhibición de los cana- preservantes. Sin embargo, no existe evidencia de lesiones en huma-
les de potasio ha sido implicada como responsable de los efectos nos o animales al utilizar soluciones libres de conservantes por esta
adversos psicomiméticos de la ketamina. A concentraciones misma vía y en dosis elevadas.
anestésicas equivalentes, la S+-Ketamina presenta una menor inci- También se ha observado que la administración conjunta de
dencia de esos efectos comparando con la mezcla racémica. ketamina y opioides por vía epidural o intratecal mejora sus propie-
Una proteína específica es la mediadora de la acción de la ketamina dades analgésicas comparando con su administración aislada. La S+-
sobre los receptores de acetilcolina siendo responsable de la Ketamina en altas dosis 100 mcg no solo potencia sino que prolonga
estereoespecificidad y del efecto inhibitorio. La S+-Ketamina es cua- el efecto antinociceptivo de la morfina y la dexmedetomidina, ya que
tro a cinco veces más potente como inhibidor que el R- y dos veces interactúa con los receptores de opiodes y α2 adrenérgicos, sin pre-
más potente que la mezcla racémica. En contraste los canales de sentar efectos colaterales, ya que el uso de la S+-Ketamina permite
potasio no tienen estereoselectividad. Aquí la droga actuaría sobre disminuir la dosis de las otras drogas [16].
una proteína del canal con un efecto no específico [14].
Acciones sobre el aparato circulatorio La vasorelajación por los enantiómeros es cuantitativamente

La S+-Ketamina por sí misma no tiene un efecto directo sobre el estereoselectiva, siendo el efecto de la S+-Ketamina significativamente
miocardio y no tiene influencia sobre los canales de sodio a diferencia mayor comparada con la R - y la mezcla racémica. Esta diferencia en la
de la ketamina y la R-Ketamina, que reducen la corriente de sodio a estereoselectividad no es debida a la liberación de ON, la activación de
través de los mismos [25]. los canales de K o una inhibición diferencial de los canales de calcio.
La S+-Ketamina induce una menor depresión cardíaca que la La ketamina incrementa la presión arterial como resultado de una
Ketamina y la R-, porque provoca una mayor disponibilidad de estimulación simpática directa. Sin embargo, la ketamina se presenta
catecolaminas [26]. como un vasodilatador directo in vitro. Una hipotensión con mani-
En presencia de ketamina se ha observado una disminución en festaciones clínicas inducida por ketamina puede ocurrir si la
la adherencia post-isquémica en el lecho coronario de neutrófilos estimulación simpática es bloqueada por otras drogas o si el sistema
polimorfonucleares PMN. Estas células juegan un papel crucial en nervioso simpático está estimulado al máximo, como puede obser-
el desarrollo de la injuria por reperfusión. Una de las principales varse en enfermos críticos [27;28;31].
consecuencias de la adherencia de los PMN al lecho vascular, es el En el músculo liso vascular, la contracción y la relajación depen-
incremento de la permeabilidad. Esta acción es diferente para los den principalmente de la concentración de calcio ionizado. Se ha su-
enantiómeros y para la mezcla racémica, siendo para la S+-Ketamina gerido que la ketamina inhibe la contracción al reducir el flujo de
significativamente mayor la inhibición de la adherencia. calcio transmenbrana. Los dos principales efectos que contribuyen
La administración de R-Ketamina, pero no de S+ Ketamina, en en la vasorelajación inducida por ketamina son: la inhibición del flu-
presencia de un inhibidor del óxido nítrico aumenta en forma noto- jo de calcio a través de los canales de calcio y la inhibición de la
ria el flujo trasudado y el desarrollo de edema. La S+-Ketamina es producción de inositol trifosfato inducido por un agonista. Está en
más beneficiosa e inhibe la adherencia post-isquémica de los PMN estudio, en humanos, si el uso de S+-Ketamina se caracteriza por un
si la ON sintetasa fue bloqueada. Se sospecha de un sitio de acción menor riesgo de hipotensión.
en el endotelio. Asimismo, la ketamina influye en la producción de Cuando se aplican infusiones IV continuas de S+-Ketamina se
ON por el endotelio, siendo el efecto más conocido, la inhibición de mantienen los valores de pulsioximetría, frecuencia cardíaca y pre-
la adherencia de los PMN. La ketamina no ha mostrado acción algu- sión arterial, cosa que no ocurre con la infusión de otras drogas como
na sobre la activación de los PMN. los opioides, como p. ej., alfentanilo. Comparando con esta droga, se
La R- y la S+-Ketamina pueden tener influencias opuestas so- observó que la analgesia después de la infusión continua de S+-
bre el endotelio, como sugiere la administración de R- sola, que causó Ketamina fue de menor duración que la del alfentanilo. Se ha consi-
un aumento notorio de la permeabilidad coronaria post-isquémica, derado parte íntegra de la anestesia intravenosa total (TIVA) en adultos
especialmente en corazones deprivados de ON endógeno. Sin em- y en pacientes pediátricos [32].
bargo la S+-Ketamina y la mezcla racémica, no producen esos cam-
bios, siendo más beneficiosas luego de una isquemia. Conclusiones
Los enantiómeros de la Ketamina pueden ser específicos, con Después de más de tres décadas de haber sido introducida, la
efectos opuestos con respecto a la adhesión de moléculas o a recep- ketamina sigue siendo útil en condiciones especiales de inducción,
tores endoteliales. mantenimiento y sedación. Diversos estudios han demostrado que se
Ambos estereoisómeros, deprimen las propiedades cardíacas, y puede administrar por infusión continua y como inductora por vía
la S+-Ketamina incrementa la disponibilidad de catecolaminas en la intravenosa, intramuscular, nasal, gástrica y rectal. Además se ha uti-
unión neuroefectora adrenérgica, provocando vasoconstricción [26]. lizado como agente adyuvante en casos de dolor crónico administrán-
La ketamina inhibe la ON sintetasa en los macrófagos tratados con dola por vía peridural e intradural. Sus ventajas como acción rápida,
lipopolisacáridos y disminuye la actividad de los leucocitos e inhibe analgesia moderada, amnesia y facilidad de administración le han
las acciones de las endotoxinas [21]. permitido una versatilidad considerable. Las aplicaciones clínicas de
sus derivados, isómeros y enantiómeroas están en estudio.
Bibliografía
1. White PF, Johnston RR, Pudwill CR. Interaction of ketamine 18. Beebe DS, Belani KG, Chang PN, et al. Effectiveness of
and halotane in rats. Anesthesiology; 42: 179-186. 1975. preoperative sedation with rectal midazolam, ketamine or their
2. White PF, Way WL, Trevor AJ. Ketamine Its Pharmachology combination in young children. Anesth Analg, 75: 880-884.
and therapeutic Uses. Anesthesiology; 56: 119-136. 1982. 1992.
3. Zsigmond EK, Domino EF. Ketamine - clinical pharmachology, 19. Hollmann MW, Liu HT, Hoenemann CW, et al. Modulation
pharmacokinetics, and current clinical uses. Anesth Rev. 7: 13- of NMDA receptor function by ketamine and magnesium:
33. 1980. Part II: Interactions with volatile anesthetics. Anesth Analg,
4. Ohtani M, Kikuchi H, Kitahaka LM, et al. Effects of ketamine 92: 1182-1191. 2001.
on nociceptive cells in the medial medular reticular formation 20. Hirota K, Okawa H, Appadu BL, et al. Stereoselective
of the cat. Anesthesiology; 51: 414-417. 1979. interaction of ketamine with recombinant m, k, and d opioid
5. Clements JA, Nimmo WS. Pharmachokinetics and analgesic receptors expressed in chinese hamster ovary cells.
effect of ketamine in man. Br J Anaesth; 53: 27-30. 1998. Anesthesiology, 90: 174-182. 1999.
6. Anis NA, Berry SC, Burton NR, Lodge D. The dissociative 21. Sasaki T, Andoh T, Watanabe I, et al. Nonstereoselective
anaesthetics, ketamine and phencyclidine, selectiveley reduce inhibition of neuronal nicotinic acetylcholine receptors by
excitation of central mamalian neurones by NMDA. Br J ketamine isomers. Anesth Analg, 91: 741-748. 2000.
Pharmacol 1983; 79: 565-75. 1983. 22. Friederich P, Dybek A, Urban BW. Stereospecific interaction
7. Hall R, Murdoch J. Brain protection: physiological, of ketamine with nicotinic acetylcholine receptors in human
considerations. Part II: the pharmachology of brain protection. sympathetic ganglion-like SH-SY5Y cells. Anesthesiology,
Can J Aanesth; 37: 762-777. 1995. 93, 3: 818-824. 2000.
8. Mathisen LC, Skjelbred P, Skoglund LA, Oye I. Efecto de la 23. Molojavyi A, Preckel B, Comferè T, et al. Effects of ketamine
ketamina, inhibidor del receptor del NDMA, en el dolor and its isomers on ischemic preconditioning in the isolated
orofacial agudo y crónico. Rev Soc Esp Dolor; 3: 245-252. rat heart. Anesthesiology, 94, 4: 623-629. 2001.
1996. 24. Yamakura T, Sakimura K, Shimoji K. The stereoselectives
9. Woof CJ, Thompson WN. The induction and manteinance effects of ketamine isomers on heteromeric N-methyl-D-
of central sensitization is dependent on NMDA receptor Aspartate receptor channels. Anesth Analg, 91: 225-229. 2000.
activation; implications for the treatement of post injury pain 25. Reeker W, Werner C, Möllenberg O, et al. High dose S+-
hypersensitivity states. Pain; 44: 293-9. 1991. ketamine improves neurological outcome following
10. Barbieri PS. Rol de la ketamina en la anestesia intravenosa incomplete cerebral ischemia in rats. Can J Anesth, 47, 6:
total. Rev. Arg. Anest. 57, 4: 247-259. 1999. 572-578. 2000.
11. White PF, Schüttler J, Shafer A, et al. Comparative 26. Himmelseher S, Pfenninger E, Kochs E, et al. S+-ketamine up-
pharmacology of de ketamine isomers. Br.J. Anaesth. 57: regulates neuronal regeneration associated proteins following
197-203. 1985. glutamate injury in cultured rat hippocampal neurons. Journal
12. Henthorn TK, Krejcie TC, Niemann CU, et al. Ketamine of Neurosurgical Anesthesiology, 12, 2: 84-94. 2000.
distribution described by a recirculatory pharmacokinetic 27. Müllenheim J, Fräbdorf J, Preckel B, et al. Ketamine, but
model is not stereoselective. Anesthesiology, 91, 6: 1733- not S+-ketamine, blocks ischemic preconditioning in rabbit
1743. 1999. hearts in vivo. Anesthesiology, 94, 4: 630-636. 2001.
13. Himmelseher S, Ziegler-Pithamitsis D, Argiriadou H, et al. 28. Szekely A, Heindl B, Zahler S, et al. S+-ketamine, but not
Small Dose S+-Ketamine reduces postoperative pain when R-ketamine, reduces postischemic adherence of neutrophils
applied with ropivacaine in epidural anesthesia for total knee in the coronary system of isolated guinea pig hearts. Anesth
arthroplasty. Anesth Analg, 92: 1290-1295. 2001. Analg, 88: 1017-1024. 1999.
14. Joó G, Horvath G, Klimscha W, et al. The effects of ketamine 29. Müllenheim J, Rulands R, Wietschorke T, et al. Late
and its enantiomers on the morphine -or dexmedetomidine- preconditioning is blocked by racemic ketamine, but not by
induced antinociception after intrathecal administration in S+-ketamine. Anesth Analg, 93: 265-270. 2001.
rats. Anesthesiology, 93, 1: 231-241. 2000. 30. Kanellopoulus A, Lenz G, Mühlbauer B. Stereoselective
15. Marhofer P, Freitag H, Höchtl A, et al. S+-Ketamine for rectal differences in the vasorelaxing effects of S+ and R- ketamine
premedication in children. Anesth Analg, 92: 62-65. 2001. on rat isolated aorta. Anesthesiology, 88, 3: 718-724. 1998.
16. Liu HT, Hollmann MW, Liu WH, et al. Modulation of NMDA 31. Koppert W, Dern S, Sittl R, et al. A new model of electrically
receptor function by ketamine and magnesium: Part I. Anesth evoked pain and hyperalgesia in human skin. The effects of
Analg, 92: 1173-1181. 2001. intravenous Alfentanil, S+-ketamine, and lidocaine.
17. Klimscha W, Gyöngyi H, Szikszay M, et al. Antinociceptive Anesthesiology, 95, 2: 395-402. 2001.
effect of the S+-enantimer of ketamine on carrageenan 32. Strauss JM, Giest J. Total intravenous anaesthesia. On the
hyperalgesia after intrathecal administration in rats. Anesth way of standard practice in pediatrics. Anaesthetist; 763-777.
Analg, 86: 561-565. 1998. 2003.
Capítulo 16
Farmacología clínica de los agentes inductores endovenosos
La utilización de cualquier droga anestésica debería ser el La duración de la narcosis es función de la disminución de la
resultado de una evaluación que comprenda al paciente y la droga. droga en el SNC. Esta se basa, para los agentes inductores, en la
¿Qué aspectos son fundamentales? La farmacocinética del fár- redistribución, es decir en la salida del tejido nervioso a otras es-
maco, cómo será alterada ésta por las alteraciones fisiológicas o tructuras menos irrigadas como músculo, piel y tejido celular sub-
fisiopatológicas del paciente, la interacción con otras drogas, plan y cutáneo. Esta redistribución es responsable en algunas drogas de la
equipo quirúrgico, etc. resaca, pues quedan niveles del fármaco en sangre que si bien no
El tema que nos ocupa son los agentes inductores endovenosos, son hipnóticas, sí actúan como sedantes. Esto tiene implicancias
tiopental sódico (tiopental), propofol, midazolam y ketamina. La prácticas. La vida media de eliminación de un fármaco es el tiempo
primera pregunta que nos haríamos sería cuál es el mejor. que tarda en eliminarse el 50% de la dosis administrada. El tiopental
La idea es determinar que factores hacen a una droga más ade- tiene una T ½ de 6 a 12 horas, pero su acción dura 5 a 10 minutos.
cuada que otra y de ninguna manera cuál es mejor. La duración de acción de las drogas es variable para cada indi-
Para poder saber qué fármaco es el más adecuado, es necesario viduo. No olvidemos que la acción de la droga sigue la curva de
conocer su farmacocinética, sus acciones farmacológicas, sus efec- Gauss. Las dosis deben ser personalizadas y se debe considerar en-
tos adversos, contraindicaciones y las interacciones farmacológicas. tre otras variables el peso, la edad, el estado fisiopatológico, enfer-
Sería deseable conocer su mecanismo de acción o farmacodinamia. medades intercurrentes del paciente.
Con respecto a la dosis, veamos cuales son los factores a tener en cuen-
ta para ajustar la misma a cada paciente, no sólo es conocer la dosis por Distribución del agente inductor
kilo sino qué factores del paciente pueden alterar la misma. La distribución inicial de una inyección IV se realiza en el to-
Vamos a ir discriminando los pasos que siguen los inductores y rrente sanguíneo. Su dilución en sangre establece cierta concentra-
los vamos a ir comparando entre sí y en distintas situaciones ción inicial que disminuye al ir pasando a los tejidos. La cantidad
fisiopatológicas. que llega a cada tejido es proporcional a su irrigación sanguínea. La
cantidad captada a nivel tisular va a depender de:
Factores que influyen sobre el comienzo de acción y 1. Solubilidad en ese tejido
duración 2. Flujo sanguíneo por volumen de tejido
La droga inductora debe llegar a su lugar de acción en el SNC
3. Diferencia de concentración de la droga entre sangre y tejido
transportada por la sangre. La velocidad de la misma puede estar
alterada ya sea en más (hipertérmico, hipertiroideo) o en menos (an- Esto nos ayuda a entender algunas cosas prácticas. El médico no
cianos, hipotiroideo). Una vez en la biofase la acción dependerá de puede variar la solubilidad de la droga. El volumen de sangre que
su liposolubilidad, tamaño de la molécula, de la ionización y de la llega al cerebro puede variar en los pacientes hipovolémicos que al
unión a proteínas entre las más conocidas e importantes. La droga redistribuir su circulación privilegia el corazón y el cerebro. Esto hace
debería tener su actividad hipnótica de manera rápida y suave. que el inductor no sólo duerma antes y con menos dosis, que es el
El tiopental debido a su liposolubilidad, su fracción no ionizada efecto buscado en el paciente, sino que también lleguen antes los efec-
(60% a pH fisiológico) y su unión a proteínas (75%) alcanza a pro- tos adversos. Cuando esto no se conocía el tiopental causó muchas
ducir hipnosis en el tiempo codo-cerebro. El propofol también par- muertes y complicaciones que le dieron mala fama a partir de la Se-
ticipa de estas propiedades, en cambio la ketamina no es de acción gunda Guerra Mundial.
tan rápida, posiblemente porque evaluamos parámetros similares La diferencia de concentración entre la sangre y el SNC es un
equivocadamente ya que el mecanismo de acción no es el mismo. El factor que debe manejar el anestesiólogo. ¿Cómo? Con la velocidad
midazolam puede tardar en comenzar a actuar entre medio y cinco de inyección. A mayor velocidad de inyección más rápido e intenso el
minutos. La solución inyectable de ese producto tiene un pH de 3.5. efecto. No solo más rápida hipnosis sino también depresión respira-
A ese pH la droga es hidrosoluble. Al ser introducida al torrente toria y vasodilatación. Con este ej. queda claro que la mayoría de las
sanguíneo se produce una reacomodación intramolecular del fárma- veces no es el fármaco el culpable del efecto indeseable, sino quien lo
co que lo hace más liposoluble. usa, ya que si sabe que el tiopental o el propofol causan depresión
Para comparar la velocidad de inducción entre los inductores, lo respiratoria dosis dependiente, debería evitar la llegada masiva de la
primero que debemos acordar es qué parámetro tomamos para defi- misma a los centros reguladores de la respiración, cuyo efecto es pre-
nir la hipnosis. Este puede ser, la falta de reflejo palpebral o movi- visible y obviable. Las drogas liposolubles como los anestésicos
miento tras un estímulo doloroso o verbal. Distintos estudios intravenosos se distribuyen en todos los tejidos y lo que determina
realizados muestran que las medidas de las potencias relativas va- cuánta droga recibe cada uno es su masa tisular y el porcentaje del
rían según el parámetro mensurado. Kissin demostró p. ej., que si gasto cardíaco que recibe.
comparaba tiopental y midazolam, el primero era más potente para Podemos dividir a los tejidos en cuatro grupos: los tejidos ricamen-
prevenir el movimiento del paciente, pero si tomábamos como índi- te vascularizados (cerebro, corazón, hígado y riñones) reciben el 70%
ce el reflejo palpebral era menos eficiente. del gasto cardíaco; el tejido muscular recibe el 20%; la grasa, el 4% y
los tejidos pobremente vascularizados (piel, cartílago, hueso), sólo Metabolismo y excreción
el 1%. Después de una inyección en bolo la droga se distribuye pri- Sería deseable que un agente inductor se metabolice rápidamente
mero a los tejidos que más sangre reciben. A los fines prácticos, la tal como la succinilcolina, con metabolitos no activos. Esto permiti-
distribución a los tejidos pobremente vascularizados puede ser con- ría que no se acumule. Con una droga así los pacientes se desperta-
siderada como nula. El fármaco es primero captado por los tejidos rían con poco anestésico activo y habría menor riesgo de resedación
ricamente vascularizados, que representan sólo el 10% del peso cor- o interacción con otras drogas. Una recuperación demasiado rápida
poral total, haciendo disminuir la concentración plasmática al cabo conlleva el riesgo de que el paciente recuerde la intubación traqueal o
de 30 segundos a 1 minuto. Al cabo de 5 minutos, la captación del el comienzo de la cirugía.
tejido muscular, que representa el 50% del peso corporal total y está Todos los inductores en uso tienen un metabolismo hepático, como
relativamente bien vascularizado, se hace más significativa, produ- corresponde a las drogas muy liposolubles. El propofol además tiene
ciendo un movimiento de droga desde un grupo de tejidos a otro. Lo un importante metabolismo extrahepático. La extirpación de un 85%
mismo ocurre con el tejido adiposo, que representa el 20% del peso del hígado no aumenta en forma importante la duración de la acción
corporal, pero que posee una pobre vascularización, aunque mucho del tiopental y otros inductores. Pero hay dos situaciones, capaces de
más tarde. Por esto la terminación de la acción de una dosis de alterar esta duración y son las que deprimen el gasto cardíaco y el
tiopental es debida a su redistribución desde el cerebro (sitio de ac- flujo hepático.
ción) hacia el tejido muscular. Este modelo se puede aplicar tam- Es obvio que cuando cae el gasto cardíaco, cae el flujo hepático
bién a otros agentes anestésicos intravenosos. como en la insuficiencia cardíaca, pericarditis, enfermedad pulmonar
Después de la administración en bolo de una droga por vía etc., pero también otras drogas anestésicas y los mismos inductores
intravenosa, la concentración plasmática llega al máximo al cabo de bajan la llegada de sangre a la glándula, entre un 20 a un 30%, sobre
segundos. Las moléculas de la droga se mezclan entre la solución acuo- todo a nivel del flujo arterial hepático, que es lo que nos interesa para
sa del plasma, las células sanguíneas y las proteínas plasmáticas, que la función nutricia. Ya que el propofol tiene metabolismo extrahepático
ofrecen sus sitios de unión. Para llegar a los tejidos debe atravesar la sería conveniente recurrir a él cuando el paciente padece de alguna
pared capilar y luego las membranas celulares de los distintos tejidos. patología que disminuya el flujo hepático o su funcionalidad.
Es importante conocer el pico máximo de acción para en ese tiempo De aquí podemos extraer otro concepto: «el metabolismo es varia-
realizar las maniobras instrumentales, como por ej. la laringoscopia e ble en el mismo individuo si cambian las condiciones hemodinámicas
intubación traqueal utilizando relajantes antidespolarizantes que tie- del paciente como consecuencia del acto anestésico-quirúrgico».
nen su máxima acción a los 2 o 3 minutos. El tiopental comienza a La inducción enzimática por drogas que el paciente estaba to-
declinar su concentración cerebral en un minuto llegando su efecto mando es difícil de valorar, pero deberá ser tomada en cuenta (alco-
máximo en ese tiempo aproximadamente. A los 2 minutos queda hol, barbitúricos, anticonvulsivantes, etc.).
solo el 20% del tiopental inyectado. Se puede prever que debo in-
yectar una nueva dosis antes de iniciar la laringoscopia para evitar Analgesia
tener efectos indeseables, pues si bien el paciente esta «dormido» el Exceptuando la ketamina, ninguno de los agentes inductores po-
plano no es el adecuado como para evitar los reflejos ocasionados see una eficaz acción analgésica. Se ha dicho que la depresión respi-
por las maniobras instrumentales. El propofol cuando se utiliza a 2 ratoria, la analgesia y los vómitos son inseparables. Esto era cierto
mg/Kg, también puede ser insuficiente a los dos minutos, ya que su cuando solo se pensaba en la analgesia en términos morfinosímiles.
salida del SNC es tan rápida como la del tiopental; no así la ketamina Hoy por hoy con drogas como la ketamina, clonidina y otros moder-
y el midazolam que tienen diferente cinética. nos agonistas α2 adrenérgicos, que actúan sobre neurotransmisores
En un paciente inquieto, excitado, hipertérmico, la mayor irriga- diferentes a los morfínicos, no es posible mantener estas concentra-
ción del tejido muscular va a condicionar una salida aún más rápida del ciones subnarcóticas de este fármaco, aumentan la sensibilidad de
grupo de tejidos muy irrigados, necesitando por lo tanto mayor cantidad paciente al dolor somático y se asocia con una baja concentración de
de droga por kilogramo de peso, pues hay una mayor y más rápida tiopental que se presenta durante la recuperación de la anestesia y
redistribución. Caso opuesto es el del obeso; es generalizado el concep- estaría relacionado fundamentalmente con el dolor a la presión pro-
to que él necesita más dosis para la inducción. Esto no es así. ¿Por qué? funda.
Si como dijimos más arriba, en el primer minuto el 90% de las drogas El propofol y el midazolam, a las dosis y vías de administración
como el tiopental y propofol van a los tejidos altamente perfundidos, la usuales en clínica, no son analgésicas, pero no producen hiperalgesia.
grasa no participa de esta distribución. Se considera al gordo, como un La ketamina sí es analgésica a través de un incremento en la
flaco con una bolsa en la espalda y la droga recién llega a ella después acción de las endorfinas y serotonina a nivel núcleos talámicos y
de haber actuado en el SNC. El despertar de estos pacientes, si no rete- medulares. Aún a dosis subanestésicas la ketamina es analgésica, lo
nemos este concepto y aplicamos la dosis por kilogramo de peso, se que permite una recuperación sin dolor. Hay un vínculo entre los
verá retrasado, ya que el despertar de los pacientes se produce cuando receptores NMDA y el péptido opioide dinorfina A. La dinorfina A
todavía hay una elevada cantidad de droga en el organismo. Este con- aumenta la conducta nociceptiva inducida por la administración
cepto es válido no sólo para el obeso sino también para cualquier otro intratecal y puede contribuir a la hiperexcitabilidad medular vista
paciente. El correlato de este concepto ¿cuál es?: cualquier dosis adicio- durante la inflamación periférica por una facilitación específica de
nal profundizará rápidamente en sueño anestésico y lo hará por un tiempo la actividad del receptor NMDA. En animales sujetos a repetida
más prolongado. Esto es válido para todos los inductores, pero tanto estimulación de los nervios periféricos de suficiente intensidad para
para el propofol como para el midazolam desaparece esta eventualidad activar las fibras C, la proporción de respuestas de las neuronas en
entre dos y tres horas después de la última inyección, mientras que para el asta dorsal de la médula aumenta con cada estímulo subsiguiente.
el tiopental y la ketamina este efecto puede durar hasta doce horas. Esta Éste fenómeno es denominado «wind-up» y está asociado con la
concentración subhipnótica del inductor es la responsable de la somno- facilitación de los reflejos nociceptivos espinales o con la
lencia característica de los pacientes inducidos con ketamina y tiopental. hiperalgesia. Esto está relacionado con una sumación temporal cen-
El tiempo de recuperación comparado entre el tiopental y el propofol es tralmente mediada y está estrechamente ligado al receptor NMDA.
estadísticamente poco significativo si tomamos como parámetro, por El wind-up de las neuronas nociceptivas del asta dorsal en ratas está
ejemplo, la respuesta del reflejo palpebral. selectivamente reducido por los antagonistas NMDA, incluida la
Capítulo 16 - Farmacología clínica de los agentes inductores endovenosos 191
ketamina. La sumación temporal del dolor secundario, producido por La ketamina por su distinto mecanismo de acción nos promete un
el dolor crónico, en humanos, la correlación con el wind-up en animales distinto perfil de efectos colaterales. Pero tengamos en cuenta que en
es selectivamente atenuada por un antagonista del receptor NMDA. Las pacientes depleciados de catecolaminas o en circulación extracorpórea
respuestas neuronales mediadas por el receptor NMDA como el wind- donde el sistema adrenérgico no puede ser estimulado, también pue-
up, son pobremente sensibles a los opioides, aunque pueden responder de provocar los efectos depresores cardiovasculares como las otras
a dosis crecientes o a la administración de opioides dadas antes del drogas inductoras.
insulto nociceptivo (pre-emptive analgesia).
Efectos cardiovasculares
Complicaciones de la inducción El propofol y el tiopental, en menor grado el midazolam, dismi-
Los efectos excitadores, temblor, movimientos musculares nuyen la tensión arterial, la frecuencia cardíaca y el gasto cardíaco. El
involuntarios, dolor a la inyección, la hipertonía, son efectos inde- propofol disminuye la acción vasoconstrictora del simpático. Esta
seables de los inductores IV. reducción es mayor que la observada con tiopental. El mecanismo no
Por lo general, su incidencia y gravedad están en relación con la ha sido confirmado, pero se supone una reducción de la liberación o
concentración, velocidad y lugar de inyección. formación de catecolaminas, tampoco se excluye una acción sobre el
En general el tiopental no produce movimientos involuntarios músculo liso. Hasta hace pocos años se sospechaba que estas accio-
ni dolor a la inyección cuando se administra en solución al 2.5% y nes eran directas sobre los tejidos. Hoy hay evidencias de efectos y
en venas gruesas de alto flujo. La incidencia del dolor en el sitio de acciones a nivel de los canales iónicos específicos para el sodio, potasio
inyección ocasionado por el propofol varía entre el 10%, cuando se y fundamentalmente calcio.
inyecta en las venas del codo, contra el 58% en el dorso de la mano. El uso de propofol intravenoso produce hipotensión. Este es un
La inyección previa de lidocaína disminuye algo el dolor, pero re- efecto relacionado con la dosis y la velocidad de inyección. Así mis-
cordemos que esta droga es analgésica a nivel del SNC. mo es importante el estado adrenérgico del paciente. La hipotensión
en pacientes normales no es significativa. Es más importante en pa-
Efectos colaterales cientes premedicados con BDZ o morfínicos, en especial con
¿Qué es un efecto colateral? Es una acción del fármaco no de- alfentanilo. La hipotensión no se acompaña de taquicardia. Los efec-
seada que puede manifestarse con dosis terapéuticas acompañando tos hemodinámicos aparecen con más intensidad después de 2 minu-
el efecto buscado. Los efectos colaterales son de tres tipos. tos de inyectada la droga, hecho este lo diferencia del tiopental que es
1. Por intubación más precoz. Los niveles previos de presión arterial, en pacientes sa-
2. Por extensión de su acción farmacológica nos se recuperan sin tratamiento en 3 a 5 minutos.
3. Por reacciones alérgicas Es importante considerar posibles mecanismos controlados o
regulados por sistemas neuroendocrinos o autonómicos.
Efectos colaterales por irritación La intensidad de la repercusión de estos efectos colaterales va a
Los efectos indeseables por irritación son aquellos generalmen- variar según algunas variables fáciles de regular por el anestesiólogo,
te producidos por características químicas o físicas de la droga o de como ser la velocidad de inyección, la concentración de la droga y
alguno de los componentes de la formulación comercial: el pH, la evaluando cuidadosamente el estado hemodinámico del paciente. Un
osmolaridad del solvente, etc. enfermo ansioso, un hipovolémico, un hipertenso medicado o no,
El midazolam es poco irritante para la venta y el epitelio arterial un beta bloqueado o un paciente en fallo de bomba van a tener una
al igual que la ketamina; igualmente son indoloros a la inyección y disminución mayor del gasto cardíaco y de la tensión arterial, ma-
cuando se extravasan. yor que otros pacientes sin estas alteraciones fisiopatológicas.
El pH muy alcalino de la solución de tiopental es responsable de Hoy es imposible sostener que el tiopental a dosis usuales de-
lesiones cuando se extravasa. Esto era muy común cuando se admi- prime la fibra miocárdica; sí pudiese a dosis fuera del rango tera-
nistraba directamente en la vena. Actualmente, con la colocación pre- péutico por disminuir la entrada de calcio a la fibra miocárdica.
via de la vía de los catéteres del teflón, es raro que el anestesiólogo no Como corolario podemos decir que a estas acciones indeseables
se percate de una vía venosa no permeable. Por la misma razón es podemos minimizarlas adecuando las dosis y velocidad de inyec-
muy poco probable la infección accidental en una arteria. El propofol ción al estado fisiopatológico de cada paciente.
es inculpado de provocar dolor a la inyección, pero si lo inyectamos La ketamina por aumento indirecto de las catecolaminas produ-
en venas gruesas de alto flujo su incidencia no supera, según los tra- ce efectos colaterales distintos. Aumenta la presión arterial, la fre-
bajos, el 10% de los casos y aún menos. El administrar propofol frío cuencia y el gasto cardíaco. Aumenta el consumo de oxígeno y la
recién sacado de la heladera disminuye la incidencia del dolor. presión endocraneana. Si comprendemos este mecanismo de acción
En general podemos afirmar que la incidencia de flebitis es baja. nos preguntamos si realmente es una buena elección utilizarla en
pacientes depleciados de catecolaminas como son los sépticos, los
Efectos colaterales por extensión de su acción hipovolémicos, etc.
farmacológica Las arritmias cardíacas causadas como consecuencia del uso de
Estos efectos colaterales son consecuencia del mecanismo de los inductores es rara y cuando aparecen están asociadas con hipoxia
acción de las drogas, Tienen relación con la dosis, por ej. el tiopental o maniobras instrumentales en planos inadecuados para realizar las
a dosis baja puede provocar hipnosis, pero si aumento la dosis ten- mismas. Los barorreceptores retardan sus respuestas con estas dro-
dré apnea e hipotensión arterial; si incremento aún más la dosis puede gas como con casi todas las drogas usadas por el anestesiólogo.
llegar el paro cardíaco.
Esto nos sugiere que si el tiopental, el propofol y el midazolam Efectos respiratorios
tienen mecanismos de acción similares o semejantes, tendrán los mis- Luego de la inducción con propofol o tiopental la respiración está
mos efectos colaterales, aunque a diferentes dosis, dependiendo del deprimida, pudiendo llegar a la apnea de duración variable depen-
margen de seguridad de cada droga y la pendiente de sus curvas do- diendo, otra vez de la velocidad de inyección, del paciente y de la
sis-respuesta. medicación anestésica previa. Se reducen el volumen corriente, el
volumen minuto y la respuesta refleja al aumento de CO2.
El midazolam disminuye el volumen corriente pero aumenta la solo la droga sino también alguno de los componentes de la formu-
frecuencia a expensas del tiempo espiratorio. lación comercial. El propofol debió cambiar su vehículo porque su
En los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica formulación original producía una gran cantidad de peligrosas reac-
la depresión ventilatoria después del uso de midazolam, es más pro- ciones alérgicas.
longada que cuando se emplea tiopental. La incidencia es muy baja y estarían más predispuestos los
La ketamina solo produce depresión respiratoria cuando es in- atópicos. Las drogas antihistamínicas serían útiles en la prevención
yectada rápidamente por vía intravenosa o en pacientes con muy de la alergia medicamentosa, ya que el 60% de la respuesta está me-
mal estado general. La depresión respiratoria es importante en aque- diada por la histamina. No ocurre lo mismo con los asmáticos ya que
llos pacientes que no son intubados, ni ventilados. Con esto quiero en esa reacción están involucrados, además de la histamina, otras sus-
llamar la atención en aquellos casos que es utilizado para procedi- tancias.
mientos cortos (legrados uterinos, luxaciones, reducción de fractu-
ras, etc.) en que a veces el anestesiólogo es tentado a colaborar con Conservación
el resto del equipo quirúrgico, dejando sin atención a su paciente. Muchas veces escuchamos quejas sobre el efecto disminuido de
Esta situación se comprueba fácilmente con un oxímetro de pulso. algunas drogas, muchas de ellas son por mala conservación.
Rara vez tiene jerarquía la depresión respiratoria cuando se usan El propofol debe ser guardado en heladera; debe agitarse entes de
para inducir la anestesia y son los enfermos correctamente ventila- su uso por que es una emulsión, debe diluirse solo con glucosa al 5%.
dos e intubados. La dilución de propofol con dextrosa 5% reduce significativamente
la incidencia de dolor en el sitio de la inyección en adultos.
Efectos sobre el hígado El resto que quede en la ampolla debe considerarse contaminado
Salvo la caída del flujo hepático, estas drogas no tienen una im- luego de 20 minutos y descartarse. Cuando se diluye el propofol debe
plicancia para la función del mismo. hacerse con dextrosa 5% y no se debe diluir a una concentración me-
El tiopental es un inductor enzimático de los microsomas hepáti- nor que 2 mg/ml porque es una emulsión. Diluído, el propofol es más
cos. Esta acción puede desencadenar en los pacientes portadores de estable en vidrio que en plástico. Es necesaria una técnica aséptica
porfiría intermitente o porfiría variegata una crisis de las mismas por durante la manipulación porque el vehículo es capaz de permitir el
inducción de la enzima alasintetasa. Uno de cada diez pacientes muere crecimiento rápido de bacterias.
como consecuencia del uso de tiopental. Por lo tanto la única contrain- El contenido de la ampolla debe ser utilizado dentro de los 20-30
dicación absoluta para el uso del barbitúrico es esta enfermedad. minutos de ser abierto. La solución y la guía de infusión de propofol
deben ser desechados después de las 12 horas de preparado.
Efectos sobre la memoria y sedación El tiopental preparado con agua destilada debe usarse dentro de
El midazolam posee una gran capacidad para producir amnesia las 24 horas de preparado, si se lo guarda en heladera, puede usarse
anterógrada, manifestando su efecto máximo a los 2 o 3 minutos de dentro de los 7 días. La ketamina, si bien no necesita refrigeración se
la aplicación endovenosa, habiéndose observado una mayor afecta- desnaturaliza con temperaturas mayores de 25 ºC.
ción visual. En ningún caso produce amnesia retrógrada. La dura-
ción de la amnesia es corta, esto lo hace deseable en procedimientos Conclusiones
cortos y molestos como las endoscopias. Los otros inductores, El tema no se agota con lo enunciado aquí, sino comienza. La
tiopental y propofol, si bien producen amnesia anterógrada no es idea fue brindar una serie de consideraciones fisiofarmacológicas que
una acción importante de sus efectos. nos permitan adecuar a cada paciente lo mejor de cada droga. Saber
Conocemos los efectos de la ketamina al despertar cuando se la que la droga hace siempre lo mismo, que a veces el paciente es distin-
utiliza como anestésico único. Estos efectos psicomiméticos dismi- to, pero también nosotros podemos prever algunas cosas que pueden
nuyen o desaparecen con la interacción de los agentes anestésicos evitarse. Podemos sintetizar la acción con una palabra clave ketamina-
de mantenimiento. ductilidad. El futuro de los inductores debe esperarse de una BDZ de
acción más rápida y previsible pues son muy poco tóxicas y en el
Efectos colaterales por alergia desarrollo de los agonistas adrenérgicos α2. Cada anestesiólogo de-
Cualquier sustancia, aún el agua destilada, puede desencadenar sea inductores con alguna característica dada, va a depender de sus
una liberación de sustancias responsable de «alergia» cuando se ad- necesidades, seguramente la fabulosa investigación farmacológica,
ministra por vía IV. Los agentes inductores también pueden provo- nos acercará nuevas drogas, pero el médico sólo frente a su paciente
car la liberación de histamina, inmunoglobulina o complemento. No sabrá cual es el adecuado.
Capítulo 16 - Farmacología clínica de los agentes inductores endovenosos 193
Bibliografía Bibliografía recomendada

1. Wikinski J, Farmacología y acción farmacológica de los • Abdel-Rahman M, Ismail E. Teratogenic effect of ketamine
barbitúricos de acción ultracorta en Paladino M. and cocaine in CF-1 mice. Teratology 2000; 61: 291-6.
Farmacología clínica para anestesiólogos, Ed. FAAAAR • American Society of Anesthesiologists Practice Guidelines
Buenos Aires. 66-79. 1997. for Sedation and Analgesia by Nonanesthesiologists, 2001.
2. Hugh CC (Jr). Pharmacokinetics of drugs administered Texto completo [PDF 211K].
intravenously. Anesth Analg. 57: 704-723. 1978. • Annane D. ICU Physicians should abandon the use of
3. Barbeito A. Bases Farmacocinéticas De Los Agentes etomidate. Intensive Care Med 2005; 31: 325-326.
Intravenosos Rev. Arg. Anest. 57: 4: 203-209. 1999. • Barbieri PS: Rol de la ketamina en la anestesia intravenosa
4. Keeri-Szanto M. Is there a CAM for intravenous anesthetics? total.Rev. Arg. Anest. 1999,57, 4: 247-259.
En Aldrete JA, Stanley T. Ed. Trends in intravenous anesthesia. • Himmelseher S; Ziegler –Pithamitsis D; Argiriadou H ; et al:
Chicago. Year Book Medical Publishers. 1980.467-480. 1980. Small Dose S+-Ketamine reduces postoperative pain when
5. Bryson HM, Fulton BR, Faulds D. Propofol. An Update of applied with ropivacaine in epidural anesthesia for total knee
its Use in Anaesthesia and Conscious Sedation. Drugs 50: arthroplasty. Anesth Analg, 2001, 92: 1290-1295.
513-559,3. 1995. • Joó G; Horvath G; Klimscha w; et al: The effects of ketamine
6. Corssen G, Domino EF. Dissociative anesthesia: further and its enantiomers on the morphine – or dexmedetomidine –
pharmacologic studies and first clinical experience with the induced antinociception after intrathecal administration in rats.
phencyclidine derivative CI-581. Anesth Analg. 45: 29-34. Anesthesiology, 2000, 93, 1: 231-241.
1966. • Keim SM, Erstad BL, Sakles JC, Davis V. Etomidate for
7. Dundee J. New IV anaesthetics, Br J Anesth. 51: 641-648. procedural sedation in the emergency department.
1979. Pharmacotherapy 2002; 22: 586-592. [Resumen Medline]
8. Hatano J, Keane D, Bogss R. Diazepam-ketamine anaesthesia Texto completo [HTML] disponible en Medscape
for open heart surgery -a micro mini drip administration • López-Martínez J, Suárez-Saiz J. Insuficiencia
technique, Can Anaesth Soc J. 23: 648-650. 1976. corticosuprarrenal en el paciente crítico. Med Intensiva 2004;
9. Herregods L, Verbeke J, Rolly G, et al. Effect of propofol on 28:208-10.
elevated intracraneal pressure. Pinaud M, Lelausque JN, • Malerba G, Romano-Girard F, Cravoisy A, Dousset B, Nace
Chetanneau A, et al. Effects of propofol on cerebral L, Levy B, Bollaert PE. Risk factors of relative adrenocortical
hemodynamics and metabolism in patients with brain trauma. deficiency in intensive care patients needing mechanical
Anesthesiology 73: 404-9. 1990. ventilation. Intensive Care Med 2005; 31: 388-392
10. Hitchcock M. Practical Anaesthesia and Analgesia for Day • Marhofer P; Freitag H; Höchtl A; et al: S+-Ketamine for rectal
Surgery. BIOS Scientific Publishers. 7: 68-69. 1997. premedication in children. Anesth Analg, 2001, 92: 62-65.
11. Kovall J, Algren J, Aronsen D. Ketamine infusion • Molojavyi A; Preckel B; Comferè T; et al: Effects of ketamine
pharmacokinetics and clinical effects, Brit J Anesth. 51: 1167- and its isomers on ischemic preconditioning in the isolated
1179. 1979. rat heart. Anesthesiology, 2001, 94, 4: 623-629.
12. Langeron O, Lille F, Zerhouni O, Orliaguet G, Saillant G, • Schenarts CL, Burton JH, Riker RR. Adrenocortical
Riou B, Coriat P. Comparison of the effects of ketamine- dysfunction following etomidate induction in emergency
midazolam with those of fentanyl-midazolam on cortical department patients. Acad Emerg Med 2001; 8: 1-7.
somatosensory evoked potentials during major spine surgery. • Vinson DR, Bradbury DR. Etomidate for procedural sedation
Br J Anaesth. 78: 701-706. 1997. in emergency medicine. Ann Emerg Med 2002; 39: 592-598.
13. Lauven P, Schwilden H, Stoeckel H, Greenblatt D. The effect • Yamakura T; Sakimura K; Shimoji K. The stereoselectives
of a benzodiazepine antagonist Ro 15-1788 in the presence effects of ketamine isomers on heteromeric N-methyl-D-
of stable concentrations of midazolam, Anesthesiology. 63: Aspartate receptor channels. Anesth Analg, 2000, 91: 225-229.
61. 1985.
14. Millar JM, Rudkin GE, Hitchcock M. Practical Anaesthesia
and Analgesia for Day Surgery. BIOS Scientific Publishers.
7: 72. 1997.
15. Millar JM, Rudkin GE, Hitchcock M. Practical Anaesthesia
and Analgesia for Day Surgery. BIOS Scientific Publishers.
14: 169. 1997.
16. Pandit S, Khotary S, Kumar S. Low doses intravenous
infusion technique with ketamine, Anaesthesia. 35: 669-672.
1980.
17. Smith D, Wesphal F, Adams J. Ketamine interacts with opiate
receptors as an agonist, Anesthesiology. 55: 55-60. 1980.
18. Zazzarini C, Fernández F, Goia G. Anestesia ambulatoria
con ketamina-midazolam, Actas XXIII Congr Argentina
Anes. Mar del Plata, 20. 1991.
Capítulo 17
Farmacología de los opioides, su uso en el dolor agudo
y en Anestesiología
Miguel Ángel Paladino, José C. Román De Jesús, Pablo Mauricio Ingelmo
El empleo de analgésicos opioides constituye la piedra angular Algunas características farmacocinéticas de los opioides utilizados
de varias técnicas analgésicas en anestesia, control del dolor no satisfacen íntegramente ciertos requerimientos de los anestesiólogos,
posoperatorio y en las clínicas de dolor. En la práctica de la anestesia su es por ello que la investigación prosigue, básicamente en dos direccio-
administración debe ajustarse en el tiempo para coincidir con la nes: terminación previsible de su efecto farmacológico y menor depre-
estimulación anestésica y quirúrgica máximas y su uso en el tratamien- sión respiratoria postoperatoria [2].
to del dolor crónico y en las enfermedades terminales requiere del cono- El mejor conocimiento de la neurofisiología y nuevas formas de
cimiento farmacocinético y farmacodinámico esencial de estos agentes. administración nos ha permitido un uso más racional de las drogas. Por
otro lado la industria farmacéutica sigue poniendo en el mercado nue-
Introducción vas drogas con un perfil cinético más adecuado, satisfaciendo los re-
El término «opioide» se aplica de forma genérica para designar querimientos de los anestesiólogos, un ejemplo de ello es el remifentanilo.
un grupo de sustancias naturales y de sus derivados semisintéticos y El uso racional de estas drogas necesariamente requiere conocimientos
sintéticos, que producen analgesia; siendo la mayoría de los utiliza- acabados de la farmacología de los mismos.
dos en clínica agonistas. Los péptidos opioides endógenos y los
fármacos opioides producen analgesia al unirse a los mismos recep- Historia
tores; sin embargo esta unión es diferente en función de si se trata El opio se extrae de las cápsulas de adormidera (papaver
de opioides alcaloides (morfina), no alcaloides (fentanilo) o péptidos Somniferum). Su cultivo se extiende por Asia menor, India y Extre-
(péptido opioide endógeno y análogos), si bien su trascendencia clí- mo Oriente. Ha sido una de las drogas más empleadas históricamen-
nica se desconoce. te, sus efectos eran conocidos desde tiempos antiguos, así como sus
Los agonistas opioides continúan siendo hasta el momento los me- peligros, por lo que hasta finales del siglo XVIII no se utilizó más
jores analgésicos de los que disponemos. No presentan efecto techo que como medicamento.
para la antinocicepción, pero la aparición de efectos secundarios limita Su uso como droga se extendió por Europa a finales del S. XVIII,
la administración de las dosis necesarias para obtener una analgesia pero es a principios del S. XIX cuando tiene lugar en China los prime-
completa. Los efectos analgésicos de los opioides son debidos a la acti- ros problemas de toxicomanía por esta droga; como consecuencia de
vación del sistema opioide endógeno, el cual es el principal mecanismo los intereses comerciales de Inglaterra se produce la entrada masiva de
inhibitorio que modula de forma fisiológica la transmisión nociceptiva Opio en China, lo que trajo como consecuencia un aumento del 6.000%
en mamíferos. El sistema opioide endógeno es un sistema neuroquímico de opiómanos en tan sólo 28 años. El intento del gobierno chino de
compuesto por receptores (receptores opioides) y sustancias transmi- limitar el consumo finalizó con las dos guerras del opio al final de las
soras (péptidos opioides endógenos), los cuales están ampliamente dis- cuales Inglaterra se anexionó Hong-Kong [3].
tribuidos en el sistema nervioso central (SNC) y periférico (SNP), y se
encuentran en estrecha relación con las vías sensoriales que conducen
la información nociceptiva. El sistema opioide endógeno se encuentra
también en localizaciones no-neurales como tejidos de reproducción,
células cromafines y sistema inmune, en donde su acción fisiológica es
escasamente conocida [1]. Sus principales ventajas son:
• Producir analgesia profunda
• Mínima depresión cardiovascular
• Disminuir la respuesta endocrina al estrés
Fig. Nº 1: Cosecha de adormidera de opio en el valle de la Bekaa,
• Pueden ser revertidos por antagonistas competitivos
en el Líbano. Adormidera de opio cultivado en Europa
• Poseer escasa toxicidad orgánica
• No desencadenar hipertermia maligna
Los opioides tienen como contrapartida la capacidad de provocar
depresión respiratoria postoperatoria importante, dosis dependiente.
Afectan tanto el volumen como la frecuencia respiratoria a nivel
de los centros respiratorios del tronco cerebral, deprimiendo la res-
puesta a los cambios en el pH y del CO2. Hace 25 años Marks y
Sachar documentaron que el 25% de los pacientes con dolor agudo
o crónico tenían problemas al ser tratados con opioides muchos de
estos pacientes estaban afectados por dos problemas fundamenta- Fig. Nº 2: Cápsula de adormidera de donde se obtiene el opio
les, la falta de eficacia del tratamiento y los efectos colaterales, bá-
sicamente la depresión respiratoria [1].
El opio y sus derivados naturales

El opio se extrae de un jugo lechoso blanco que proviene de la
cápsula de la amapola, el cual debe ser extraído durante la noche
porque el opio es muy sensible a la luz ultravioleta. Luego se deseca
y se convierte en polvo.
El opio contiene varios alcaloides. Se pueden dividir químicamente
en fenantrenos y bencilisoquinolinas. El principal componente
Fig. Nº 3: Opio crudo, se prepara con agua cociéndolo y filtrándolo fenantrénico es la morfina, alcanza al 10%, otros derivados son la
codeína (0.5%) y tebaína (0.2%).
Los derivados bencilisoquinolinicos más importantes son la
Opiáceos Son fármacos derivados naturales del opio. papaverina y la noscapina. La papaverina representa el 1% de los
alcaloides. Su acción provoca, en contrario a los derivados fenan-
Es un término más amplio. Se aplica a todos trénicos, relajación de la musculatura lisa intestinal y de los esfínteres
los agonistas y antagonistas con actividad y la noscapina que constituye el 6% del total tienen como su principal
Opioides
similar a la morfina. Incluye tanto derivados indicación antitusígeno, no provocando depresión respiratoria [3;4].
naturales como sintéticos.
Receptores opioides
Encefalinas Son opioides endógenos. Las endorfinas, péptidos opioides endógenos, se dividen en 3
tipos que tienen un origen en genes totalmente distintos, no son de-
Deriva de la palabra griega estupor. Es un rivadas unas de otras. Son las:
Narcótico término en desuso. Se lo utiliza fuera de los
• Encefalinas
ámbitos médicos. Tiende a desaparecer.
• Dimorfinas
• Beta-endorfinas
Tabla Nº 1: Definición de términos [3]
Los dos primeros se producen a nivel de la sinapsis, con lo cual,
su efecto es breve, por los mecanismos de recaptación e inhibición a
Estructura pentacíclica nivel sináptico; por lo tanto, la analgesia que se obtiene con la libera-
ción de encefalinas y dimorfinas no es más allá de 3 minutos.
Naturales del opio: morfina, codeína En cambio, la beta-endorfina se produce en la hipófisis y como la
Semisintéticos: nalorfina heroína mayoría de las hormonas y sustancias sintetizadas por la hipófisis
Derivados morfinómicos: oxicodona, nalbufina, naloxona llegan al torrente circulatorio, se distribuyen y llegan a los distintos
receptores, por lo tanto, el período de acción es mucho más largo, se
inactivan muy lentamente y dan un período de analgesia alrededor de
Estructura hexacíclica (derivados de la tebaina) 30 minutos, esto cambia según el individuo, ya que, el SNC está ade-
cuado a la personalidad de cada persona.
Buprenorfina, etorfina Las drogas derivadas de la morfina producen analgesia por
Estructura tetracíclica interacción con uno o más de los receptores opioides imitando la
acción de los péptidos opioides endógenos.
butorfanol, dextrofano La investigación extensiva durante éstas dos últimas décadas des-
de el descubrimiento de los receptores opioides ha dado inequívoca evi-
Estructura tricíclica dencia de la existencia de tres tipos de receptores opioides, μ, δ y κ y
evidencia substancial de subtipos de cada uno de ellos.
Los receptores opioides son miembros de la familia de recepto-
pentazocina, ciclazocina
res acoplados a proteína G, los cuales consisten de siete dominios
hidrofóbicos que atraviesan la bicapa lipídica de la membrana celu-
Estructura bicíclica
lar. El receptor sigma, propuesto por Martin, et al. para explicar los
efectos disfóricos de la nalorfina y la ketamina, entre otras drogas
4fenilpiperidinas: petidina, meperidina
no morfínicas, no es un receptor opioide desde que las acciones me-
1,2 y 1,3-diaminas: fentanilo, sulfentanilo
diadas por él no son revertidas por la naloxona, y muestra una espe-
cial afinidad por el dextro más que por los levo isómeros de algunos
Derivados de 3,3-denilpropilamida
benzomorfanos. Hay evidencia de que el receptor sigma está aso-
metadona, dextropropoxifeno ciado con el receptor NMDA y que puede estar envuelto en el proce-
samiento de la información nociceptiva en la médula espinal.
Aminotetralinas Los receptores opioides están ampliamente distribuidos en el SNC,
la densidad de los receptores m es mayor en aquellas regiones del SNC
dezocina asociada con la regulación de la nocicepción y de la integración
«sensoriomotora». La distribución de los receptores d es menos exten-
Otros sa que la de los m. Dentro del cerebro los receptores kappa (κ, OP 2)
están localizados principalmente en áreas asociadas con la nocicepción,
tramadol, meptazinol como la sustancia gris periacueductal, y con la regulación del balance
hídrico y la ingesta de alimentos. Hay importantes diferencias entre es-
pecies en la distribución y concentración de los receptores opioides, y
Tabla Nº 2: Opioides: Clasificación por su estructura química esto debe ser tenido en cuenta cuando se extrapolan los resultados de
Capítulo 17 - Farmacología de los opioides, su uso en el dolor agudo y en Anestesiología 197
estudios desde el animal al hombre [4;5;6]. Recientemente se ha aisla- Los ligandos naturales para los receptores opioides son los péptidos
do en el cerebro humano una nueva familia de péptido opioide endógeno, opioides endógenos. Todos los péptidos opioides de los mamíferos per-
denominadas endomorfinas 1 y 2 que presentan una gran afinidad y tenecen a una de estas tres familias de péptidos: las endorfinas, las
selectividad por receptores opioides. Sin embargo la función fisiológica encefalinas o las dinorfinas. Todos los péptidos opioides endógenos
de estos péptidos y su posible relevancia clínica no ha podido ser esta- comparten un fragmento tetrapeptídico N-terminal común, con metionina
blecida hasta el momento. o leucina. Este terminal parece tener una función de señal o mensajera.
El proceso por el cual las moléculas precursoras forman los La β-endorfina se une primariamente a los receptores μ mientras que la
péptidos activos no es igual en todos los tejidos, de tal forma que un met y leu-encefalinas se unen a los receptores μ y δ, pero más a los δ
mismo precursor puede originar diferentes productos en función del que a los μ. Las dinorfinas parecen ser el ligando natural para los recep-
tejido y de la señal recibida. Por otra parte las peptidasas, enzimas tores opioides κ. Cada uno de estos péptidos opioides son derivados de
que degradan a los péptidos opioides endógenos, no son específi- distintos precursores, la proopiomelanocortina (POCM), proencefalina
cas. Además, tanto la síntesis de péptido opioide endógeno como su y prodinorfina. La POMC predominantemente expresada en la pituitaria
liberación dependen probablemente de la actividad neuronal. y también en los tejidos periféricos como la médula adrenal, es la pre-
En el sistema nervioso los péptido opioide endógeno son libera- cursora de la β-endorfina como también de otros numerosos péptidos
dos de forma tónica o tras estímulos que producen despolarización, biológicamente activos, incluyendo ACTH y varias hormonas peptídicas
uniéndose a continuación a receptores opioides localizados cerca del melanocitoestimulantes (MSH).
lugar de liberación (encefalinas, dinorfinas) o en localizaciones más
lejanas; a continuación son rápidamente inactivados a nivel
extracelular por las peptidasas, que transforman los péptidos activos Distribuido ampliamente en el SNC
en fragmentos inactivos. Estas enzimas que degradan a los péptido
opioide endógeno son actualmente objeto de investigación, ya que se
Los ligandos endógenos son las endorfinas o péptidos opioides
asume que los inhibidores de estas peptidasas pueden incrementar
los niveles extracelulares de los péptidos activos a nivel de los recep-
La Morfina y sus derivados mimetizan acción de las endorfinas
tores opioides produciendo analgesia.
Sin embargo hasta el momento no se han podido identificar
Está ligado a proteína G
peptidasas específicas. Las enzimas más específicas son las que par-
ticipan en la activación de las encefalinas, sobre todo la endopeptidasa
Inhiben adenil ciclasa
neutral y la aminopeptidasa N. Las sustancias que inhiben a una o a
ambas de estas enzimas, han demostrado actividad tras su adminis-
Activan corrientes de K
tración oral. Estos fármacos pueden presentar ciertas ventajas con
respecto a los opioides, entre ellas la de producir analgesia con un
Suprimen corrientes de calcio
menor grado de tolerancia.
Mecanismo de acción Tabla Nº 4: Características de los receptores opioides

En adición a la acción independiente, los muchos sistemas tam-
bién actúan sinérgicamente entre ellos en el complejo proceso de la Existe evidencia de un control gabaérgico sobre la expresión
analgesia. La unión de la encefalina al receptor delta (ä OP1) puede del gen de proencefalina.
promover o inhibir la actividad del receptor μ (mu, OP3), depen- En la médula espinal existe una plasticidad relacionada con la
diendo de si predomina la leu- o la met-encefalina. La leuencefalina función en la expresión de proencefalina en las neuronas de la lámi-
potencia la analgesia inducida por opioides mientras que la na Ι y ΙΙ luego de la estimulación primaria aferente.
metencefalina la antagoniza. Una considerable investigación está La difundida distribución de los péptidos opioides a través de
siendo dirigida al hallazgo de agonistas opioides mulos cuales pue- todo el organismo refleja las numerosas funciones del sistema de
den ser buenas alternativas a las drogas analgésicas morfinosímiles. opioides endógenos.
Los agonistas selectivos κ, los cuales producen antinosicepción en En el SNC, este sistema tiene un rol en la respuesta al estrés, en
animales pueden tener potencial terapéutico como analgésicos en la función sexual, balance hídrico, control autonómico, como tam-
humanos, sin los efectos adversos producidos por los actuales bién en la modulación nociceptiva y la respuesta al dolor. Los
agonistas del receptor mu. Desdichadamente, todos los agonistas péptidos opioides endógenos están también envueltos en el control
κ identificados hasta ahora también producen un espectro de efec- y actividad de la liberación hormonal de la pituitaria y de la médula
tos adversos incluyendo alteraciones locomotoras, sedación, diu- adrenal, la regulación del sistema inmune y crecimiento celular. Jue-
resis y disturbios en el SNC. gan un rol distintivo en el desarrollo temprano del sistema nervioso,
actuando como neuromoduladores y agentes neurotróficos.
La llave elemental en éste sistema regulatorio son los receptores
Ligando Biología Denominación opioides en las membranas de las células nerviosas y otros tejidos
Receptor que permiten a los opioides modificar los eventos intracelulares y
endógeno molecular moderna
alterar la función celular. Esas acciones de los opioides son primaria-
μ (mu) β-endorfina MOR OP3 mente inhibitorias, producidas por alteraciones en la regulación de
κ (kappa) dimorfina KOR OP2 los canales iónicos de K+ y Ca++. La activación de los receptores μ y δ
δ (delta) encefalinas DOR OP1 incrementa la conductancia al K+ por apertura de los canales de K+,
mientras que los agonistas opioides κ causan el cierre de los N- cana-
les de calcio, reduciendo la conductancia al Ca++. Es probable que la
Tabla Nº 3: Receptores y ligandos inhibición mediada por opioides de neurotransmisores como la sus-
tancia P, sea regulada vía cambios en el calcio libre intracelular, [Ca++]i.
La activación del receptor delta causa un transitorio aumento en
[Ca++]i, el incremento resulta de un influjo de calcio externo debido SNC. Otros mediadores liberados durante el proceso inflamatorio
a la apertura de los canales dependientes de voltaje sensibles a disminuyen la excitabilidad nerviosa y la liberación de neuropéptidos
dihidropiridina. excitatorios, produciendo una modulación inhibitoria. Investigacio-
La activación de un receptor opioide no lleva directamente a cam- nes recientes sugieren que el sistema opioide endógeno tiene un pa-
bios en los canales iónicos, sino que son mediados vía regulación de pel importante en la modulación inhibitoria durante la inflamación
las proteínas ligadas al nucleótido guanina (proteína G). periférica, tanto modulando la transmisión sensorial como la
Un resultado de la activación de la proteína G por opioides es un extravasación de sustancias. Los péptidos opioides endógenos son
decremento en la actividad adenilciclasa y por lo tanto un decremento sintetizados por células inmunes que están presentes en los tejidos
en la concentración intracelular de AMPc. La adenilciclasa facilita inflamados y liberados localmente por el factor liberador de
enzimáticamene la conversión de ATP en AMPc (adenosin-3’-5’- corticotrofinas. Posteriormente los opioides endógenos, podrían unirse
monofosfato cíclico). El AMPc sirve como un segundo mensajero a los receptores opioides que se expresan en las fibras sensoriales y
intracelular activando y regulando proteinquinasas específicas que simpáticas, y en las células inmunes, disminuyendo la excitabilidad
catalizan la fosforilación de varios substratos proteicos, los cuales nerviosa y modulando probablemente la liberación de mediadores
pueden ser enzimas o canales iónicos. inflamatorios. Hasta el momento no está totalmente establecido si los
La distribución de los receptores opioides en el tejido nervioso receptores opioides periféricos son «sensibilizados» y si aumenta su
muestra que estos se sitúan en las capas más superficiales de asta expresión desde un nivel basal («upregulated»), o bien si se expre-
posterior de la médula espinal y a nivel cerebral, siendo su concentra- san «de novo» en respuesta a la lesión e inflamación.
ción mayor a nivel de las estructuras límbicas, núcleos del tálamo y Los efectos antinociceptivos periféricos de los opioides no se
áreas de control de funciones viscerales. observan en tejidos normales, pero aparecen en las fases precoces de la
inflamación. En esta etapa la rotura del perineuro favorecida por la res-
Receptores opioides periféricos puesta inflamatoria local puede facilitar la llegada de los agonistas a los
Se han descrito receptores tisulares periféricos para opioides re- RO; además, la acidosis local puede potenciar la interacción entre los
gulados por el sistema inmunológico como respuesta a una injuria receptores μ y las proteínas G de membrana, incrementando la eficacia
local. Estos mecanismos aumentarían el número de receptores en el de los opioides para inhibir la adenilciclasa. En consecuencia, se produ-
término de horas (6-8). Esta perspectiva permitiría que opioides poco ce una disminución en la excitabilidad de las neuronas aferentes prima-
liposolubles administrados por infiltración podrían bloquear las vías rias. En las etapas tardías de la inflamación se produce un incremento
del dolor sin pasar a la circulación y evitando los efectos adversos. en el transporte axonal de receptores opioides expresados en las termi-
Los fármacos opioides pueden actuar sobre receptores periféricos para nales sensoriales. Sin embargo, los niveles del mRNA que codifica los
opioides. receptores opioides μ en los ganglios de la raíz dorsal, no están aumen-
Se podrían utilizar para la analgesia regional y alivio del dolor tados, lo que sugiere cambios post-translecionales en la expresión de
poscirugía, si se inyectan cerca de la raíz nerviosa o sus zonas ter- las proteínas del receptor.
minales como forma de intentar mejorar la analgesia. Diversos estudios realizados en animales han demostrado una po-
La base biológica para esta intervención es la presencia de los re- tencia incrementada de los opioides durante la inflamación aguda y
ceptores opioides y sus ligandos endógenos en el sistema nervioso peri- crónica, siendo este efecto mediado por receptores opioides periféricos.
férico y su efecto modulador del dolor inflamatorio. Es importante Los tres tipos de receptores opioides (μ, δ y κ) parecen ser activos en
establecer primero si los opioides inyectados en combinación con tejidos inflamados, pero el tipo de estímulo que produce la inflama-
anestésicos locales mejoran la calidad y duración del bloqueo sensitivo, ción parece influenciar el tipo de receptores opioides implicado en la
y segundo si puede reducirse la cantidad de anestésico local. Una dismi- respuesta antinociceptiva.
nución en la intensidad del dolor posoperatorio demostraría que los Las implicaciones terapéuticas de la expresión de receptores
opioides tienen una acción periférica. opioides periféricos podrían ser la producción de un efecto analgési-
Inicialmente se creía que la expresión de los genes que codifica- co opioide local sin la aparición de efectos secundarios centrales. Para
ban receptores opioides sólo ocurría a nivel del SNC, pero actual- evaluar este posible efecto se han utilizado dos tipos de estudios: la
mente existen evidencias que demuestran su expresión a nivel aplicación local (periférica) de opioides clásicos, y la administración
periférico: ganglios de la raíz dorsal, células endocrinas y en el sis- sistémica de opioides que no cruzan la barrera hematoencefálica (por
tema inmune; por tanto se han demostrado receptores opioides a ejemplo los cuaternarios) y que por tanto permanecen en la circula-
nivel pre, post y extrasináptico. En el SNP se han encontrado recep- ción periférica. Sin embargo ambos métodos tienen inconvenientes,
tores opioides en fibras nerviosas sensoriales y simpáticas de piel y sobre todo el efecto analgésico escaso de los opioides periféricos cuan-
articulaciones, en los plexos submucosos del intestino, vejiga urina- do se compara con sus efectos centrales, y la potenciación de los efectos
ria y en los conductos deferentes. A nivel gastrointestinal los recep- secundarios periféricos, como la constipación, los cuales hacen no
tores opioides se expresan en condiciones normales (receptores aconsejable la administración sistémica de opioides periféricos [7].
opioides constitutivos), pero en otras estructuras como en piel y ar- La biología molecular ha abierto nuevas áreas de investigación en el
ticulaciones, sólo se expresan después de una lesión tisular y en las acciones de opioides y sus sistemas relacionados. El clonando de
presencia de cambios inflamatorios [5;6]. receptores y las variantes del acoplamiento proporcionan los nuevos
Continúa existiendo una gran controversia sobre la presencia o blancos. Todavía es demasiado temprano para determinar si es facti-
no de receptores opioides a nivel periférico en condiciones fisioló- ble desarrollar en el laboratorio agentes selectivos para las diferentes
gicas. Los mediadores inflamatorios liberados durante la lesión necesidades actuales y futuras, o si el desarrollo de tales drogas ten-
tisular y la inflamación alteran la excitabilidad de los nervios dría ventajas adicionales de las que ya están en el mercado.
periféricos. Numerosos mediadores químicos activan o sensibilizan
las terminaciones sensoriales periféricas siendo los causantes de la Farmacocinética
producción de dolor e hiperalgesia; por otra parte el incremento en La farmacocinética es el estudio de las drogas en el cuerpo e in-
la excitabilidad de las terminaciones periféricas induce cambios cluye a los procesos de absorción, distribución, biotransformación y
bioquímicos y morfológicos en el asta posterior de la medula espinal, excreción. Los datos farmacocinéticos son usualmente derivados de
facilitando la transmisión nociceptiva y la hiperexcitabilidad en el las mediciones de las concentraciones de una droga en plasma.
Los opioides no poseen efectos en el plasma, pero poseen sitios Los opioides son todas moléculas relativamente pequeñas, y la per-
de acción denominados receptores en ciertos tejidos específicos. meabilidad no está limitada significativamente por el tamaño. La
Es la combinación de la droga con éstos receptores lo que inicia ionización es importante, debido a que las drogas no ionizadas son
un efecto. La intensidad del efecto es el resultado del número de las que atraviesan las membranas. Cuando el pK de un opioide se aleje
receptores ocupados por el opioide. La interacción droga-receptor del pH del tejido, mayor será el porcentaje de la droga que estará no
es reversible y el efecto puede ser incrementado o disminuido, al ionizada a un pH determinado (generalmente 7.4 en el plasma) y mayor
aumentar o disminuir la ocupación de tales receptores. La concen- será el porcentaje de la droga disponible para atravesar membranas.
tración de la droga a nivel del receptor es más importante que la Debido a la matriz lipoprotéica de las membranas biológicas, a mayor
concentración de la droga en el plasma, pero la medición directa de solubilidad en lípidos de una droga, más rápidamente las atravesará.
la concentración a nivel del receptor es muy difícil o imposible en La capacidad de un tejido está determinada por la afinidad de una
un animal intacto o en un paciente. Partiendo de que el plasma es el droga por éste particular tejido (el coeficiente de partición tejido/plas-
vehículo de transporte de las drogas desde y hacia sus sitios de ac- ma) y la masa del tejido. La afinidad depende de la unión de la droga,
ción, almacenamiento, biotransformación y excreción; la concen- de la disolución, del transporte activo hacia el tejido, y la diferencia de
tración de la droga en el plasma es generalmente proporcional, pero ionización de la droga dependiente del pH entre el plasma y el tejido. La
no necesariamente igual a la concentración en estos sitios. Los fac- concentración del opioide en plasma está determinada por su distribu-
tores que influyen la concentración de los opioides en el plasma ción y redistribución hacia sus sitios de acción (receptores), almacena-
afectan su concentración a nivel de los receptores. miento (sitios inactivos), y tejidos y órganos de eliminación [7].
Con la administración IV de una droga no hay retraso debido a La eliminación es el resultado de la biotransformación y/o excre-
la absorción. La concentración pico plasmática ocurre casi inmedia- ción. Para los opioides, la biotransformación es primariamente en el
tamente luego de la administración en bolo de un opioide, y luego hígado, excepto el remifentanilo que es metabolizado por medio de
disminuye rápidamente a medida que la droga es rápidamente dis- esterasas inespecíficas en la sangre y otros tejidos. La biotransformación
tribuida hacia los tejidos blancos o diana de almacenamiento, de los opioides es usualmente hacia metabolitos inactivos o de conside-
biotransformación o excreción. rable menor actividad que facilitan la excreción de la droga por uno o
El comienzo y la duración de acción están relacionados con el más sitios, generalmente los riñones [6;8;9].
aumento y la disminución del número de receptores ocupados. La
captación de la droga por un tejido está determinada por su tasa de Vías de administración
distribución y por la capacidad del tejido para acumular la droga. Los opioides puede ser pueden ser administrados por diversas vías:
• Subcutánea
• Intramuscular
Droga Liposolubilidad, ionización, unión a proteínas, etc.
• Endovenosa
• Oral
Paciente Distribución del gasto cardíaco. • Nasal
• Epidural, intratecal
Concentración de la solución. • Intraventricular
Médico
Lugar de la inyección. Velocidad de la inyección. • Intraarticular
El uso de cada una de esas vías responde a las necesidades del
Tabla Nº 5: Factores que modulan el pasaje de droga al cerebro médico [1;4].
La tasa de distribución está determinada primariamente por el flujo Comienzo de acción

sanguíneo, el gradiente de concentración entre el plasma y el tejido, y el La solubilidad de las drogas sangre-tejido, el tamaño y flujo
cociente de permeabilidad de la droga. Para que un opioide alcance un sanguíneo relativo de los mismos, junto con las dosis administradas
tejido, debe atravesar las membranas biológicas, generalmente por di- cuando se administran por vía intravenosa, son las mayores
solución y difusión en la matriz de lipoproteína de la membrana. determinantes de la magnitud y duración de la acción de las drogas.
Para las drogas opioides, las propiedades bioquímicas más impor- En los recién nacidos, el pasaje al sistema nervioso central de los
tantes que influyen en la tasa de difusión a través de las membranas narcóticos está facilitado por la falta de desarrollo de la BHE. La entrada
biológicas (el coeficiente de permeabilidad) son: de éstos, además está facilitada por el coeficiente de solubilidad sangre-
• El tamaño molecular cerebro de los fármacos, sensiblemente menor en recién nacidos que en
• La ionización niños y adultos. Esto se debe a la mayor proporción de agua con respecto
• La solubilidad en lípidos a los lípidos y proteínas. Si tenemos en cuenta que la fracción acuosa
Compuesto Sufentanilo Fentanilo Morfina Alfentanilo
Vida media β o T ½ β 165 min 185-230 min 250 min 80-100 min
Vol. distrib. 2.8 L/Kg 4.4 L/Kg 4.7 L/Kg 0.86 L/Kg
Liposolubilidad 1745 955 1.4 126
Tabla Nº 6: Comparación de variables farmacocinéticas de los opioides [9]

fija menos la droga, comprobaremos que al ser la droga menos Los músculos intercostales, completan su desarrollo con fibras
soluble disminuye la cantidad de moléculas necesarias para «llenar» tipo 1 (fibras de resistencia) a los 60-90 días y a los 6 a 8 meses el
los receptores tisulares, proceso similar al que se observa con los diagrama. Es decir que la respuesta ventilatoria muscular se fatiga
agentes inhalatorios. en forma más rápida, inversamente a la edad del niño.
En términos generales digamos que la rapidez en el comienzo de Los lactantes y niños de 1ª infancia, sometidos a ventilación
acción de los fentanilos tiene relación con la liposolubilidad, el tamaño mecánica prolongada durante los primeros días o meses de vida son
de la molécula, el grado de ionización y la fracción unida a proteínas. mucho más sensibles a la apnea por drogas.
El corto tiempo de comienzo de acción del alfentanilo se explica, Es necesario monitorizar más intensamente la ventilación de ellos
pese a ser menos liposoluble, por su pKa, que al tener a pH tisular el durante las primeras 24 horas del posoperatorio. En estos pacientes
89% de sus moléculas no ionizadas, permite un rápido pasaje al seria mas adecuado el uso de remifentanilo.
sistema nervioso central. Este rápido pasaje condiciona una mayor Las variaciones de la solubilidad influyen en el pasaje a través
incidencia de bradicardia y apnea, que puede disminuirse con la de la barrera hematoencefálica. Los morfínicos menos liposolubles
administración lenta por vía endovenosa del narcótico. como la morfina y la codeína, en los neonatos y lactantes pequeños
Cambios en el pH tisular alteran la ionización de los fentanilos. atraviesan más fácilmente la BHE. El fentanilo solo aumenta su
La alcalosis ventilatoria incrementa la fracción no ionizada y la unión pasaje un 10% aproximadamente. A partir de los 3 meses para los
a proteínas, en tanto la hiperventilación aumenta la vida media beta fentanilos en general la diferencia con los adultos es menor por la
del fentanilo en un 60% [7;10]. gran liposolubilidad. Pero siguen existiendo los otros factores.
Los pacientes mayores de 60 años son también más sensibles a
Metabolismo los narcóticos. Las concentraciones plasmáticas son más altas. Los
El metabolismo hepático de los fentanilos se realiza por el sistema autores se contradicen en la causa de esta diferencia. Las causas
del citocromo P450. Estas enzimas son las más importantes menos controvertidas son: farmacocinéticas (menor depuración, vida
catalizadoras del metabolismo de drogas, incluidas las anestésicas. media de excreción más prolongada, mayor volumen de distribución),
Otras drogas anestésicas o perianestésicas son metabolizadas por y farmacodinámicas (sensibilidad de receptores aumentada) [11;12].
el citocromo 450 y pueden interferir el metabolismo de los fentanilos.
El halotano interfiere el flujo hepático y el metabolismo enzimático Drogas agonistas y antagonistas
del fentanilo y sufentanilo potenciando su efecto al prolongar la vida Permite diferenciar a los opioides según su actividad en agonistas
media beta. completos (alta actividad y efecto máximo), agonista parcial (actividad
La eritromicina, propofol y midazolam pueden prolongar la intermedia y efecto inferior al máximo) antagonistas (actividad nula
acción del alfentanilo. sin efecto) [7].
El remifentanilo, es metabolizado en plasma tejidos por una esterasa
rápida y completamente sin intervención del complejo del citocromo
P450 evitando así interacciones que prolonguen la vida media beta. Agonistas Agonistas Agonistas Antagonistas
Es importante que destaquemos que todas las patologías que puros parciales Antagonistas
disminuyan el flujo sanguíneo hepático harán prolongar la duración
de acción de los fentanilos en uso. Entre estas causas debemos resaltar, Morfina
todas aquellas que aumenten la presión intraabdominal, las Meperidina
cardiopatías de bajo flujo, hipoxia, hipercapnia, ventilación mecánica, Fentanilo
sepsis, hipovolemia, etc. La hipotermia también influye en el Alfentanilo
metabolismo prolongando la duración del efecto farmacológico y la Sufentanilo Buprenorfina Nalbufina Naloxona
recuperación postanestésica. Remifentanilo
La vida media de eliminación dependerá del volumen de distribución D-Propoxifeno
y de la depuración de la droga en el organismo. De este modo, la Tramadol
prolongación de la T ½ β podrá depender de un aumento del volumen Codeína
de distribución o de una disminución de su eliminación [1;3;7].
La relación dosis/efecto y concentración plasmática/efecto es Tabla Nº 7: Farmacodinamia de los opioides
variable de 1-10 veces y depende entre otras cosas de las variaciones
del volumen de distribución, generado por diversos factores como: La respuesta al fármaco es proporcional a la fracción de receptores
edad, sexo, estado general, patología agregada, magnitud y velocidad activados. Los agonistas puros activan la mayor parte de los receptores
de la inyección, etc. que ocupan, los agonistas parciales solo una parte, y los antagonistas
Algunos de los factores responsables de la variación son [10]: son incapaces de activar receptor alguno [13].
• Biodisponibilidad de la droga
• Función hepática y renal Acciones farmacológicas de los opioides
• Función cardíaca
• Edad Analgesia
• Patología agregada Cuando un estímulo nocivo es aplicado a la piel o tejido subcutáneo
• Actividad enzimática son activados los nociceptores. Dos tipos de estímulos nociceptivos
• Diferencias genéticas y ambientales pueden ser distinguidos y activados por diferentes nociceptores y con-
• Interacciones medicamentosas ducidos por diferentes vías y fibras neurales. Uno es el llamado dolor
«primero» o «rápido», conducido por fibras mielinizadas Aδ con una
Edad velocidad de conducción de 5-15 milisegundos. El estímulo para éstos
Obviamente los neonatos y los menores de tres meses de edad nociceptores Aδ de alto umbral es una estimulación mecánica intensa,
son los pacientes más sensibles a la depresión respiratoria, a nivel como un pinchazo. Éste es sentido inmediatamente y bien localizado.
del SNC y otras estructuras. En contraste el dolor «segundo» o «lento» es conducido por fibras
amielínicas C de conducción lenta (0.5-2 m/seg). La estimulación de ción de noradrenalina y 5-HT, aunque otros están envueltos incluyendo
los nociceptores C resulta en una displacentera, difusa, y pobremente encefalina y sustancia P. Muchas de las neuronas del RVM que proyec-
localizada sensación. Los nociceptores C pueden ser activados por una tan hacia el asta dorsal utilizan 5-HT como NT, considerando que la
gran cantidad de estímulos, mecánicos, térmicos o químicos. Los segunda mayor vía descendente desde el «pons» utiliza noradrenalina.
opioides modulan selectivamente al «segundo» dolor, pero tienen poco Destruyendo estas neuronas adrenérgicas y serotoninérgicas, o aplican-
efecto sobre el «primero». do antagonistas de 5-HT al asta dorsal de la médula espinal, reduce o
Las fibras Aδ y las C entran en el asta dorsal de la médula espinal y anula la analgesia producida por la morfina sistémica. Las interneuronas
hacen sinapsis mayoritariamente con neuronas en las capas superficia- que contienen encefalina en las láminas Ι y ΙΙ del asta dorsal hacen sinapsis
les de la médula, en particular la lámina I y la sustancia gelatinosa (lá- con terminales de neuronas serotoninérgicas las cuales muy probable-
mina II). Algunas fibras Aδ también terminan en la lámina V. Luego de mente derivan del RVM. Existen sólo conexiones sinápticas entre
hacer sinapsis en el asta dorsal, la información nociceptiva es transmi- interneuronas GABAérgicas y de 5-HT y entre neuronas encefalinérgicas
tida al tracto espinotalámico. y GABAérgicas. En adición a los efectos supraespinales, los opioides
también ejercen una acción analgésica directa en la médula espinal. Por
ejemplo la morfina puede inhibir la despolarización de las neuronas
Analgesia Bradicardia nociceptivas del asta dorsal en animales a los que se les ha seccionado
Sedación Espasmo músculos lisos la médula. La efectividad de la analgesia producida por los opioides
Euforia/disforia Rigidez administrados por vía epidural o intratecal a pacientes es evidencia de
Vasodilatación central Nauseas las acciones espinales directas de los opioides.
Tolerancia Dependencia física Numerosos estudios sobre la analgesia supraespinal mediada
por opioides han utilizado la proteína Fos, producto inmediato del
Tabla Nº 8: Efectos farmacológicos agudos y crónicos de los opiáceos protooncogen c-fos, como un marcador de la actividad neuronal.
La inyección de un agonista selectivo del receptor μ en el tercer
En el asta dorsal los aferentes nociceptivos primarios se conectan ventrículo también produjo una inhibición dosis dependiente de la
con neuronas que: conducta del dolor y de la expresión de Fos.
Cuando los opioides son administrados por vía sistémica actúan
• Relevan la información hacia centros superiores en el cerebro.
concurrentemente para producir analgesia, en adición a su acción en
• Son interneuronas excitatorias locales que relevan informa-
otros sitios específicos producen frecuentemente efectos adversos como
ción a neuronas de proyección.
depresión respiratoria, náuseas y vómitos [1;3;7;10].
• Son interneuronas inhibitorias que regulan el flujo de la in-
formación nociceptiva a centros superiores.
Efectos adversos de los opioides
Esta última forma la etapa final del sistema inhibitorio descen- Los efectos adversos de una droga son todos aquellos distintos al
dente. Existen dos sitios anatómicamente diferentes para la analgesia efecto buscado.
mediada por receptores opioides, supraespinal y espinal, y los opioides Muchas veces un efecto adverso se puede transformar en el efec-
administrados por vía sistémica producen analgesia en ambos sitios. El to principal, por ejemplo, la constipación es un efecto adverso de la
asta dorsal de la médula es el sitio primario para la modulación morfina cuando se indica como analgésico, pero es su efecto princi-
nociceptiva. Las capas superficiales (láminas Ι , ΙΙ y ΙΙΙ ) del asta dorsal pal cuando se administras a un paciente con aceleración del tránsito
de la médula están ricamente dotadas con estructuras neurales que con- intestinal.
tienen una variedad de neurotransmisores y neuromoduladores. Éstos La acción de las drogas en la célula se limita a estimularla o
incluyen la noradrenalina, 5-HT, GABA, glutamato y la sustancia P, inhibirla, de esa acción deriva el efecto. A ese efecto el organismo
somatostatina y colecistoquinina. Éstos péptidos, junto con encefalina responde intentando mantener la homeostasis. Un ejemplo intentará
y dinorfina, son también encontrados en varias interneuronas espinales poner en claro el concepto. En una célula muscular arterial, la nitro-
locales. Estas neuronas hacen sinapsis con las terminales de los aferentes glicerina disminuye el calcio citoplasmático, ese es su mecanismo de
nociceptivos y las dendritas de las neuronas del asta dorsal que reciben acción. El efecto será la vasodilatación con la consecuente hipotensión.
la información nociceptiva aferente. El organismo responde con liberación de catecolaminas y estimulan-
Los receptores opioides están localizados presinápticamente en do el sistema renina angiotensina a fin de mantener la presión arterial
las terminales de los aferentes primarios y en las dendritas de las y la homeostasis, restituyendo el estado normal. Cuando el organis-
neuronas postsinápticas, y la inhibición descendente de las neuronas mo no esta capacitado para responder a un efecto de una droga, esta
espinotalámicas está mediado en parte por activación de éstas aumenta la magnitud del mismo.
interneuronas. Se cree que los péptidos opioides y las drogas opiáceas El espectro de acción farmacológica de los opiáceos es sumamente
regulan la transmisión nociceptiva por una combinación de acciones amplio, tanto que sus efectos se evidencian en casi todos los sistemas y
pre y postsinápticas. Presinápticamente inhiben la liberación de sus- órganos de la economía.
tancia P, glutamato y otros neurotransmisores desde las neuronas sen- Estos efectos son en su mayoría mediados por una población
soriales. Los opioides también actúan postsinápticamente, disminuyendo específica de neuronas a través de receptores de superficie y media-
la amplitud de los evocados por vía aferente potenciales postsinápticos dores secundarios. Con exención de la analgesia, el resto de las accio-
excitatorios (PPSE), e hiperpolarizando la célula. Las terminales ner- nes de los opioides pueden, desde el punto de vista clínico, ser valorados
viosas que contienen sustancia P y péptidos opioides funcionalmente como efectos adversos, siempre y cuando no sean buscados o deseados,
interactúan en el asta dorsal como dos sistemas opuestos en la regula- y cuando no sean previstos o controlados.
ción de las vías nociceptivas y los opioides endógenos regulan la activi- Los efectos adversos son una causa muy común de abandono de
dad del receptor de sustancia P en la médula espinal. tratamientos prolongados, pero para el uso en agudo la importancia de
Existen numerosos neurotransmisores envueltos en el sistema los mismos debe valorarse en la relación riesgo-beneficio. Son frecuen-
modulatorio descendente. La modulación protuberancial de las neuronas temente tratables y prevenibles, por lo que hay que buscarlos evitado la
nociceptivas del asta dorsal se cree mediada primariamente por libera- sub o sobrevaloración [7;15;16].
Sistema nervioso central del vómito. Los vómitos son mayores cuando el paciente deambula
Efectos inhibidores: En el ser humano los compuestos rápidamente, posiblemente por acción sobre el laberinto. El 25-40%
morfinosímiles producen analgesia, somnolencia, modificaciones del de los pacientes adultos ambulatorios pueden tener vómitos.
estado de ánimo, y embotamiento. Una característica importante es Los opioides producen aumento de la presión de la vía biliar a par-
que la Analgésica es sin pérdida de la conciencia. tir de un aumento del tono muscular similar al producido sobre todos
La circulación cerebral no se ve afectada directamente por las los músculos lisos. Puede ser revertido con naloxona.
dosis terapéuticas de morfina. Sin embargo la depresión respirato- También puede producir constipación por disminución de la pro-
ria inducida por los opioides y la retención de CO2 puede provocar pulsión y deshidratación de las materias fecales por aumento de la
vasodilatación cerebral y aumento de presión del LCR; este incre- reabsorción de agua. La tolerancia a la constipación es mínima.
mento no se observa cuando la PCO2 se mantiene en los niveles Se produce por efecto sobre receptores periféricos. Los opioides
normales mediante ventilación artificial. generan disminución de la secreción ácida y motilidad del estómago,
En los pacientes sin dolor la experiencia puede ser poco placentera con tono antral aumentado y enlentecimiento de la evacuación gástrica.
con sensación de somnolencia, dificultad de concentración, apatía y dis- Disminuyen las secreciones biliar y pancreática, las contracciones
minución de la actividad psicofísica. propulsoras de intestino delgado, con aumento del tono de la válvula
Aumenta la PIC sólo en los pacientes que hipoventilan, por depre- ileocecal, del esfínter de Oddi y esfínter anal.
sión del centro respiratorio. Podemos decir que todos los opioides con En pacientes hospitalizados o crónicamente enfermos puede existir
acción sobre el receptor Mu2 producen depresión respiratoria por ac- menor ingesta líquida, menor movilización y deambulación, menor
ción directa sobre el centro respiratorio. Además reducen la sensibili- ingesta de fibras en la dieta y/o el uso de otros agentes constipantes.
dad al CO2 de los centros y aumentan el nivel de apnea por debajo de la Para éste efecto adverso no hay tolerancia farmacológica, por lo que la
cual, no se inicia la ventilación espontánea en ausencia de hipoxia. Re- mayoría de los autores recomiendan tratamiento preventivo con laxan-
ducen el estímulo ventilatorio hipóxico. tes en dosis crecientes junto a opioides, con combinación de métodos
Por otra parte, los morfínicos alteran la regulación del ritmo respi- catárticos y cambios en la dieta [5].
ratorio. Pueden aumentar las pausas respiratorias, retrasar la espiración Efectos urinarios: Pueden provocar retención urinaria. Los
y producir una respiración irregular y/o periódica con volúmenes co- morfínicos producen un incremento en el tono y en el peristaltismo del
rrientes reducidos, normales o aumentados. En la recuperación anestésica tracto urinario que es antagonizado por los anticolinérgicos a diferencia
estas características permiten diferenciar la hipoventilación morfínica de los músculos lisos digestivos. La retención urinaria suele acompañar
de la producida por los bloqueantes neuromusculares u otras causas. a la acción de los opioides también pueden producir bradicardia enmas-
Efectos excitatorios: las dosis elevadas de morfina y opioides re- carando efectos simpáticos producidos por la hipoxia. Ocasionalmente
lacionados pueden producir convulsiones. Están implicados distintos pueden producir excitación al despertar de la anestesia y aun durante la
mecanismos y diferentes tipos de opioides producen convulsiones con cirugía manifestarse por taquicardia sin otra causa que lo justifique.
características particulares. Los compuestos morfinosímiles excitan cier- Por supuesto recordar que la hipoxia es otra causa importante y fre-
tos grupos de neuronas, especialmente las células piramidales del cuente de excitación postoperatoria [4].
hipocampo; es probable que estos efectos excitatorios se deban a la
liberación de GABA por las interneuronas. Los agonistas delta selecti- Liberación de histamina
vos producen efectos similares. Estas acciones pueden contribuir a las La morfina y la meperidina liberan histamina. Las dosis terapéuti-
crisis que son producidas por algunos agentes en dosis sólo moderada- cas de morfina producen vasodilatación en los vasos de la piel de cara y
mente más elevadas que las requeridas para analgesia, especialmente tórax con enrojecimiento de la piel de esas zonas. Esto se debe a la
en niños. Sin embargo, con la mayoría de los opioides, las convulsio- liberación de histamina y son responsables de la sudoración y el prurito.
nes se producen con dosis muy superiores a las requeridas para indu- Este efecto indeseable es un incidente menos grave, sin embargo
cir analgesia y las crisis convulsivas se observan poco frecuentes cuando puede ser molesto para los pacientes. En la medida en que la única
se emplean agonistas μ en anestesia. solución terapéutica esté representada por la administración de naloxona,
La naloxona es más adecuada para antagonizar las convulsiones puede disminuir la calidad de la analgesia de los morfínicos. La inci-
producidas por algunos opioides como la morfina, la metadona, y el d- dencia es importante, sobre todo en sujetos jóvenes y en parturientas a
propoxifeno que las inducidas por otros como la meperidina. Es posi- las que se les practique cesárea. Aún un prurito importante puede esca-
ble que la producción de metabolitos convulsivos de éste último agente par al interrogatorio. En efecto, el paciente raramente vincula esta mo-
sea parcialmente responsable de este hecho [1;15]. lestia al tratamiento morfínico.
La antidiurésis que acompaña al uso de los morfínicos es relacio- Es necesario, entonces, buscarlo sistemáticamente, a nivel de las
nada con el aumento de la liberación de hormona antiúdirética inducida localizaciones específicas, como la cara, la nariz y el tórax.
por la droga. Sin embargo, en humanos sin estimulación por dolor no se Durante la administración parenteral (SC o con bombas de
demostró el aumento de liberación de HAD. Los morfínicos en condi- autoadminitración), la incidencia de prurito es baja (10%), e idéntica en
ciones de adecuado volumen intravascular no producen cambios en la las dos técnicas de administración. Durante la administración peridural
excreción de orina e incluso en neurocirugía pueden verse poliurias lue- de morfínicos, la incidencia de prurito es la más elevada, con un máxi-
go de dosis medias de fentanilo. mo de 70 a 80%.
Efectos digestivos: Nauseas y vómitos son producidos por El tratamiento es únicamente sintomático: administración de
estimulación de la zona gatillo del área postrema del bulbo raquídeo, y naloxona. Se preconiza el uso de una perfusión IV de 10 μg/Kg/hora de
por efecto periférico al disminuir el del tono del esfínter gastroesofágico naloxona permitió prevenir la aparición de prurito en pacientes que re-
y enlentecer el vaciamiento gástrico. A pesar de generarse tolerancia en cibieron morfina por vía peridural, sin que la calidad de la analgesia
3 a 7 días, es conveniente en los pacientes vomitadores, con patologías fuera afectada. El tratamiento curativo se impone cuando el prurito es
o zonas quirúrgicas que favorecen el vómito, iniciar tratamiento profi- severo, provocando una verdadera comezón continua. El tratamiento
láctico y preventivo, sobre todo en el tratamiento del dolor agudo. La consiste en inyectar bolos de 40 μg de naloxona seguido de una perfu-
inyección IM de morfina produce más vómitos que la endovenosa. Apa- sión continua de solución de naloxona de 4 μg/ml/hora. A esta posología
rentemente las dosis altas deprimen este efecto por depresión del centro la analgesia no disminuye [9;10].
Efectos respiratorios: Los morfínicos pueden alterar la regula- Además la alcalosis resultante de la hiperventilación produce una
ción del ritmo respiratorio por: mayor distribución de los opioides, principalmente en las neuronas, como
ya vimos. También la falta de dolor u otros estímulos externos poten-
• Aumentar las pausas respiratorias
cian este efecto. Los opioides asimismo deprimen los reflejos protecto-
• Retrasar la espiración
res laringeos por lo menos durante 6 horas. La función pulmonar está
• Producir una respiración irregular y/o periódica con volúmenes
alterada luego de la anestesia. Los volúmenes pulmonares pueden estar
corrientes reducidos, normales o aumentados
disminuidos y alteran el intercambio gaseoso y el movimiento mucociliar.
En la recuperación anestésica de estas características se deben dife- Puede disminuir la capacidad residual funcional por alteración de la
renciar la hipoventilación morfínica de la producida por los bloqueantes mecánica diafragmática. Los tratamientos del dolor con otras drogas o
neuromusculares u otras causas. La intensidad y duración de la depre- bloqueos con anestésicos locales también contribuyen a la depresión
sión respiratoria producida por el fentanilo y sus derivados guardan respiratoria ya que el dolor es uno de los principales estímulos para la
relación con: respiración. El uso concomitante de benzodiazepinas u otros sedantes
también potencian la depresión respiratoria, como asimismo el sueño
• La dosis administrada
fisiológico por depresión de la respuesta al CO2. Estos disturbios pue-
• La velocidad de inyección
den durar hasta cinco días.
• Las interacciones farmacológicas
En neonatos y lactantes menores de tres meses, la depresión res-
• El estado y la edad del paciente
piratoria es más prolongada por la inmadurez del centro respiratorio
• La farmacocinética del narcótico utilizado
y el probable aumento relativo de los receptores μ2. Por otro lado la
Cuando consideramos los efectos de agonistas puros del tipo del respuesta refleja de los quimio y barorreceptores al CO2 y otros esti-
fentanilo, alfentanilo, sufentanilo, vemos que un aumento en la dosis mulantes es inmadura y por lo tanto es menor, estas situaciones lle-
produce efectos más intensos, debido a su farmacocinética lineal. Su- van a que la respuesta pueda estar disminuida , aún en niños mayores,
poniendo que a mayor concentración plasmática mayor efecto, sería de hasta 4 horas después de administrada la última dosis de fentanilo o
gran ayuda conocer la relación concentración-efecto para cada situa- sufentanilo, por lo tanto la compensación de la depresión respiratoria
ción buscada (anestesia, analgesia, depresión ventilatoria, etc.). Estos dura más que la analgesia, siendo ésta última de 30-45 minutos aproxi-
postulados son válidos cuando se analiza la cinética de la droga en bolo, madamente, en contraste con una depresión de varias horas, que tal
pero cuando se estudia la misma droga (del grupo fentanilo) se observa vez se relacione con el curso bifásico de su concentración en plasma
un desfasaje entre la concentración plasmática y los efectos. La debido a la recirculación de la droga desde los compartimientos
reabsorción a partir del circuito entero hepático, implica sólo el 3 o 4% periféricos, principalmente el músculo, al aumentar el flujo sanguí-
de la dosis administrada y se realiza en un lapso de alrededor de 3 a 4 neo en éste como consecuencia del incremento de la temperatura y del
horas. Se considera que esta reabsorción es clínicamente significativa movimiento al recuperarse el paciente de la anestesia [15].
sólo luego de administrar dosis muy altas de narcóticos [5;13;15].
Una serie de factores concurren para modificar la magnitud de la Tórax leñoso
depresión respiratoria de los opioides durante la recuperación anestésica. Una complicación respiratoria de frecuencia variable es el tórax
En el período posoperatorio existen una serie de factores que esti- leñoso o tórax de madera.
mulan la respiración: dolor, frío, ruido, contacto físico, aspiración de En general todos los opioides pueden aumentar el tono muscu-
secreciones, traslados y otros estímulos ambientales que tienden a con- lar y su incidencia puede variar entre muy amplios porcentajes se-
trarrestar la depresión respiratoria. Los pacientes al dejar de ser estimu- gún sean los autores consultados. Este cuadro se caracteriza por un
lados por estas circunstancias pueden llegar a tener una nueva depresión aumento del tono de los músculos del tronco y abdomen. La rigidez
respiratoria, por diversas causas, entre ellas endógenas. suele comenzar cuando el paciente pierde la conciencia, sin embar-
go muchas veces se presenta con el paciente consciente y aún cuan-
do se recupera de la anestesia llegando a alterar la ventilación y
cierre de la glotis, en pacientes no relajados.
Edad La rigidez muscular puede pasar por cuatro grados, de este modo:
Sexo
Paciente • El grado 0 sería el de no rigidez
Estado general
Patologías agregadas • El grado 1 el de escasa rigidez
• El grado 2 se caracterizaría por una moderada rigidez
Región anatómica • El grado 3 es el que presenta una severa rigidez
Magnitud El grado 0 no presenta inconvenientes para la ventilación manual,
Cirugía
Equipo quirúrgico ni se palpan rigideces, mientras que en el grado siguiente si bien no hay
Ventilación dificultades para la ventilación, hay rigidez a la palpación en extremi-
dades o abdomen, que no impiden la flexión manual. El grado 2, en
Variaciones Cardiocirculatorias cambio, presenta dificultad para ventilar y se percibe claramente la rigi-
farmacocinéticas Respiratorias dez en extremidades y abdomen. Por último en el grado 3, es virtual-
del opioide SNC mente imposible la ventilación manual y se constata una gran contractura
muscular generalizada. Los opioides sintéticos pueden provocar «tórax
BDZ leñoso» tanto en la inducción como en la recuperación anestésica
Hipnóticos [5;7;15]. En la determinación de la frecuencia mucho tiene que ver
Interacciones Inhalatorios
farmacológicas la capacidad de buscar los primeros signos. La rigidez es más fre-
Agonistas alfa 2 cuente con el uso de altas dosis, con la inyección rápida en el bolo y
Relajantes musculares cuando se administra concomitantemente óxido nitroso. Se ha ob-
servado que con el uso de alfentanilo ha aumentado la incidencia de
Tabla Nº 9: Depresión respiratoria: factores concurrentes [10] esta complicación [5;7].
Puede prevenirse o antagonizarse la rigidez con dosis bajas de de alfentanilo fue óptima en la relación de riesgo beneficio, ya que inhibía
rocuronio (0.1 a 0.3 mg/Kg) o pancuronio (0.03 a 0.1 mg/Kg) u otros la respuesta hemodinámica con depresión respiratoria de corta dura-
relajantes en dosis equipotentes. La naloxona también revierte estos ción (5 a 10 minutos) en relación a la del fentanilo o sufentanilo a dosis
efectos. Su uso es aconsejable fuera del acto quirúrgico [5]. equipotentes (40 a 60 minutos). Dosis mayores de alfentanilo, 45 o 60
Si bien la Succinilcolina logra resolver rápidamente la rigidez, estu- μg/Kg, demostraron pequeños cambios en la respuesta hemodinámica
dios recientes han determinado que los relajantes que actúan sobre los y mayores efectos depresores en la respiración. El remifentanilo dismi-
receptores presinápticos serían más efectivos para minimizar la rigidez nuye la respuesta hemodinámica a la intubación con 1 μg/Kg. Su efecto
que aquellos que actúan a nivel postináptico. es rápido y fugaz similar al alfentanilo.
Como hemos dicho, la rigidez puede presentarse en la recuperación Esta disminución de la respuesta ocurre sin una significativa altera-
postanestésica y estaría relacionada con el movimiento o mejoría en la ción en la resistencia vascular sistémica ni el gasto cardíaco.
irrigación del músculo en los momentos que siguen al despertar y que La disminución a la respuesta a la intubación estaría relacionada
movilizarían el opioide almacenado en la masa muscular. Por lo tanto con la disminución del control baro reflejo de la frecuencia cardíaca. La
el uso de remifentanilo disminuye notablemente la posibilidad de un respuesta a la intubación variará según las condiciones hemodinámicas
tórax leñoso posoperatorio [1;5;7]. previas del paciente y se deberá evaluar los posibles efectos deletéreos
de la disminución de la frecuencia cardíaca como consecuencia del uso
Efectos cardiovasculares de morfínicos [5;7;10;13;17].
Todos los opioides producen bradicardia y vasodilatación, dosis y
velocidad dependiente por acción sobre el SNC. La bradicardia es pro- Farmacología de los opioides más utilizados
ducida por estimulación central del núcleo vagal y puede ser prevenido para la anestesia
con el uso de atropina o pancuronio. El uso concomitante con
succinilcolina puede ocasionar paro cardíaco por potenciación del efec- Fentanilo
to depresor del Inotropismo (bradicardia), que en algunos pacientes pue- Es un opioide sintético agonista relacionado con las fenilpiperidinas
de ocasionar el relajante. Este efecto es más pronunciado en pacientes con el nombre químico de N-(1-fenetil-4-piperidil) propionanilide citrato
que toman beta bloqueantes o bloqueantes cálcicos. (1:1) y una fórmula química de C22H28N20 C6H8O7 y un peso
Cuando consideramos los efectos de fentanilo, alfentanilo o molecular de 528.60. El citrato de fentanilo es un potente narcótico
sufentanilo, vemos que un aumento en la dosis produce efectos más analgésico de 75-125 veces más potente que la morfina, pero su efica-
intensos, debido a su farmacocinética lineal. A mayor concentración cia o efecto máximo es similar [9;16;18].
plasmática mayor efecto. Estos postulados son válidos cuando se anali- El fentanilo es sin duda el más popular de los opioides utilizados
za la cinética de la droga en bolo o en goteo. Por lo tanto todos aquellos durante la anestesia por lo tanto lo usaremos como droga de compara-
procesos que disminuyan la llegada de los fentanilos en general a los ción con los otros fentanilos.
tejidos periféricos y al hígado disminuyen la redistribución y el meta- Atraviesan la barrera hematoencefálica muy rápidamente y se
bolismo, aumentando el tiempo de acción en el compartimento central. redistribuyen rápidamente hacia otros tejidos, con lo cual, su acción a
El remifentanilo, por ser metabolizado tanto a nivel plasmático como dosis bajas es relativamente breve (15 a 30 minutos).
tisular por esterasas inespecíficas y tener poca distribución periférica, Los primeros efectos manifestados por el fentanilo son en el SNC.
no prolonga significativamente su tiempo de permanencia a nivel El fentanilo produce analgesia, euforia, sedación, diminuye la capaci-
plasmático, ni es necesario una titulación muy cuidadosa en pacientes dad de concentración, náuseas, sensación de calor en el cuerpo, pesadez
con alteraciones hemodinámicas [1;13;17;18]. de las extremidades, prurito y sequedad de boca.
El fentanilo produce depresión ventilatoria dosis dependiente prin-
Opioides e intubación traqueal cipalmente por un efecto directo depresor sobre el centro de la ventila-
La laringoscopía esta asociada con hipertensión y taquicardia. ción en el SNC. El fentanilo en ausencia de hipoventilación disminuye
Cuando el paciente no está en un correcto plano anestésico esta res- el flujo sanguíneo cerebral y la presión intracraneal.
puesta se magnifica, pudiendo llegar a provocar alteraciones El fentanilo puede causar espasmo del tracto biliar y aumentar las
hemodinámicas y reflejas. Muchos procedimientos se han descripto presiones del conducto biliar común, esto puede asociarse con dolor
para minimizar la respuesta. Estos pueden ser dirigidos hasta abolir o epigástrico o cólico biliar.
disminuir la respuesta tratando la causa, es decir plano profundo de El fentanilo puede causar náuseas y vómitos por estimulación di-
anestesia (tiopental, anestésicos, lidocaína) o inhibir la respuesta au- recta de de la zona gatillo de los quimioreceptores en el suelo del cuarto
tonómica (bloqueantes cálcicos, β bloqueadores, drogas vasoactivas, ventrículo y por aumento de las secreciones gastrointestinales y
clonidina, etc.). Los narcóticos pueden cumplir varias funciones de- enlentencimiento del tránsito intestinal.
pendiendo de las dosis administradas. El fentanilo no provoca liberación de histamina incluso con gran-
Los fentanilos son eficaces para atenuar los efectos cronotrópicos y des dosis. Por lo tanto, la hipotensión secundaria por dilatación de los
vasoconstrictoras. vasos de capacitancia es improbable. El fentanilo administrado a
El fentanilo previene o atenúa la respuesta cuando se administra a neonatos muestra marcada depresión del control de la frecuencia
dosis mayores a 7 g/Kg y se espera 7 minutos para que llegue al máxi- cardíaca por los receptores del seno carotídeo. La bradicardia es más
mo de su efecto. pronunciada con el fentanilo comparada con la morfina y puede condu-
Estas dosis muchas veces pueden llegar a producir depresiones cir a disminuir la presión sanguínea y el gasto cardíaco. Los opioides
respiratorias y aun apnea antes de la intubación y deben ser pueden producir actividad mioclónica debido a la depresión de las
monitorizadas. Esta técnica puede ser adecuada para inducciones en neuronas inhibitorias que podría parecer actividad convulsiva en au-
cirugías prolongadas. sencia de cambios en el EEG.
El alfentanilo por sus características farmacocinéticas, resulta más En comparación con la morfina, el fentanilo tiene una gran poten-
adecuado para evitar la respuesta hemodinámica a la laringoscopía cia, más rápida iniciación de acción (menos de 30 segundos y una más
en cirugías cortas. La droga llega a su efecto máximo en 1 a 2 minutos corta duración de acción. El fentanilo tiene una mayor solubilidad en
y su efecto se prolonga en relación a la dosis administrada. Estudios los lípidos comparado con la morfina siendo más fácil el paso a través
realizados por Miller y cols. [5] demostraron que la dosis de 30 μg/Kg de la barrera hematoencefálica resultando en una mayor potencia y una
más rápida iniciación de acción. La rápida redistribución por los teji- La fase de distribución (y redistribución) lenta es la equilibración
dos produce una más corta duración de acción. entre el grupo ricamente irrigado de tejidos y el plasma con el músculo
El fentanilo se metaboliza por dealquilación, hidroxilación, e esquelético y la grasa.
hidrólisis amida a metabolitos inactivos que se excretan por la bilis y la Estudios en humanos han encontrado que entre el 43 y el 87% de
orina. La vida media de eliminación o beta del fentanilo es de 185 a 219 una dosis IV de fentanilo puede ser secuestrada en el tejido pulmonar
minutos reflejo del gran volumen de distribución. durante su primer paso a través de los pulmones. La captación de
Las reacciones cardiovasculares adversas incluyen hipotensión, fentanilo por el músculo esquelético fue más lenta que aquella para el
hipertensión y bradicardia. Las reacciones pulmonares incluyen depre- grupo central de tejidos y alcanzó un máximo a los 5 minutos aproxi-
sión respiratoria y apnea. Las reacciones del SNC incluyen visión bo- madamente, siendo la concentración actual 2 a 4 veces mayor que la
rrosa, vértigo, convulsiones y miosis. Las reacciones gastrointestinales plasmática. Las mayores concentraciones se encontraron en la grasa
incluyen espasmo del tracto biliar, náuseas y vómitos, por acción cen- a los 30 minutos y fueron 35 veces mayores que las plasmáticas. Tan-
tral y retraso del vaciado gástrico. Las reacciones músculo esqueléticas to el músculo esquelético, debido a su masa en relación con la super-
incluyen rigidez muscular [1;7]. ficie corporal y la grasa, debido a su alto coeficiente de partición para
La administración lenta de la dosis de carga de fentanilo es im- las drogas altamente liposolubles, actúan como sitios de depósito para
portante para evitar un aumento brusco del tono vagal que pueda com- el fentanilo. A medida que la concentración de fentanilo en plasma
prometer el gasto cardíaco en neonatos, lactantes, ancianos en sépticos, disminuye luego de su equilibrio con los tejidos adiposos, la grasa
hipovolémicos, etc., debido a la bradicardia consecuente, y a que depri- actúa como un reservorio para mantener las concentraciones
me también sensiblemente el reflejo barorreceptor. Es posible mitigar plasmáticas, liberando lentamente el fentanilo de nuevo hacia el plas-
parte de tales efectos asociando el Fentanilo con Pancuronio por sus ma que lo transporta hacia el hígado para biotransformarlo a
efectos atropínicos. metabolitos excretables. Ésta liberación lenta mantiene las concen-
El fentanilo puede ser administrado intravenosa, intramuscular traciones plasmáticas y es la causa de la vida media de eliminación
transmucosa, transdérmicamente o como analgésico epidural o intratecal. relativamente prolongada de 3 a 8 horas.
La dosis debe ser individualizada teniendo en cuenta la edad, peso, es- El pKa del fentanilo es de 8.43. A pH de 7.4 el 91% está ionizado.
tado físico, medicaciones, tipo de anestesia a utilizar y procedimiento La unión a proteínas es de 79-87% aproximadamente a pH 7.4 y es
quirúrgico. La dosificación y la velocidad de administración deben ser constante a través de grandes variaciones de concentración de la dro-
reducidas en pacientes sensibles como neonatos, ancianos o pacientes ga (100 veces o más) La fracción libre de fentanilo es por lo tanto de
ASA 4-5 [19]. 13-21%. Los cambios de pH afectan la unión a proteínas, un pH tan
La hipotermia y la acidosis prolongan el efecto de los fentanilos al bajo como 6.2 fue asociado con una unión del 38%, mientras que
permitir acumular las moléculas dentro de las células nerviosas [5]. aumentando el pH a 7.6 esta unión fue del 90%.
El metabolismo es casi paralelo al flujo sanguíneo hepático, cual- Una correlación muy cercana entre las concentraciones
quier factor que lo disminuya, también producirá una menor llegada de plasmáticas y la depresión ventilatoria es evidente, y es una medida
droga al hígado prolongando su t1/2 y por lo tanto sus efectos. La hipo- indirecta de la concentración de fentanilo en biofase; ésta concentra-
termia en especial en gerontes y neonatos altera en un grado signifi- ción en plasma y CNS es proporcional a la dosis. Cuando son utiliza-
cativo la cinética del fentanilo. das dosis bajas, la concentración de la droga en plasma y en sus
Cuando el fentanilo es inyectado en dosis única intravenosa, se receptores rápidamente cae por debajo del umbral para el efecto bus-
produce una declinación rápida de su concentración plasmática. La cado. Aumentando a mayores dosis, se producirá una prolongación
curva de concentración tiempo para el fentanilo se describe como de sus efectos. La repetición de una misma dosis de fentanilo a inter-
una ecuación bi o triexponencial, dependiendo del ritmo de admi- valos regulares produce la acumulación de la droga en el cuerpo. No
nistración o de los tiempos de toma de las muestras inmediatamente solamente se producirán mayores picos de concentración plasmáticos
luego de la inyección. luego de cada inyección, sino que se producirán incrementos propor-
En los estudios en los cuales el fentanilo se administra rápida- cionales en la ETCO2 y una prolongación de sus efectos.
mente y un suficiente número de muestras se obtiene tempranamente, Probablemente no sería racional administrar a los pacientes gran-
se ha encontrado una declinación triexponencial de su concentración des dosis de fentanilo una vez que todos los receptores opioides han
plasmática. En pacientes y voluntarios la t1/2 α es de 1-1.7 min, mien- sido ocupados, debido a que esto sólo prolongará sus efectos pero no
tras que la fase de distribución lenta es de 13-28 minutos en los estu- incrementará su eficacia.
dios en que las tres fases son aparentes. La fase de distribución rápida Existen parches cutáneos de fentanilo, a través de los cuales se ob-
representa el equilibrio de las concentraciones entre el grupo de teji- tiene una liberación sostenida, lográndose un efecto analgésico que dura
dos muy vascularizados (cerebro, pulmones, corazón) y el plasma 72 horas. Existen distintos tamaños con diferentes dosis. Su efecto es
con el músculo esquelético. irregular por variaciones importantes en la absorción [1;7].
Duración de la infusión en minutos Remifentanilo Alfentanilo Fentanilo Sufentanilo
60 5,4 33 20 20
120 5,4 50 39 28
360 5,4 60 230 43
Tabla Nº 10: Vida media sensible al contexto de los opioides [14].

Resedación La depresión respiratoria es paralela a la acción analgésica. Las

Cuando el paciente se recupera de la anestesia comienzan los movi- dosis bajas de narcóticos producen un efecto muy breve sobre los
mientos musculares. Estos pueden liberar el Fentanilo acumulado en centros de la ventilación. La concentración plasmática y en el sitio
su interior por la redistribución, a mayor dosis mayor posibilidad de de acción cae rápidamente por debajo del umbral debido a la
pasaje al torrente circulatorio. No sólo los músculos son capaces de redistribución hacia los tejidos periféricos y aproximadamente 60
almacenar fentanilos en el tejido graso, el pulmón y otros tejidos pue- minutos después, al tejido graso. Si administramos dosis mayores o
den hacerlo, pero la magnitud de la importancia es menor. Este pasaje reiteradas, la concentración plasmática y la biofase se mantendrán
condiciona una posibilidad de depresión respiratoria que puede llevar a por encima del umbral de acción y deprimirá el centro respiratorio.
la hipoxemia. La misma que puede ser grave si es concurrente con otras La redistribución en estas circunstancias no asegurará la caída del
causas, como ser incompleta reversión de relajantes musculares, obs- tenor plasmático del narcótico, en tanto el metabolismo y la excre-
trucción de la vía aérea, relajación de la lengua, etc. ción hepática y pulmonar serán las determinantes de la disminución
El fentanilo es el opioide que más posiblemente pueda deprimir la de la concentración plasmática. Por lo tanto la duración de la depre-
respiración por este mecanismo y el remifentanilo, el menos probable. sión respiratoria estará ligada a la t½ β y a todos aquellos factores
A dosis altas o en goteo continuo se puede esperar una menor duración que la modifiquen. La afinidad por los receptores del sufentanilo es
de acción con menor depresión respiratoria, por su más corta vida me- 8 veces superior a la del fentanilo y la afinidad por los receptores
dia de eliminación, menor distribución a los tejidos periférico y mayor mu1 es mayor que por los mu2 en cerebro de rata. Esto podría ex-
posibilidad de metabolización en los mismos [1;2;4;5]. plicar la menor duración y magnitud de la depresión respiratoria
para este opioide. La analgesia dura más que la depresión respiratoria.
Alfentanilo En alcalosis hay vasoconstricción cerebral, disminuyendo la salida
Es un opioide sintético, descubierto en 1976 y comenzó a utilizarse de la droga del SNC prolongando la acción. La hemodilución también
en 1987. Estructuralmente relacionado con el fentanilo, tiene un 25% disminuye las proteínas plasmáticas aumentando la droga libre. En
de su potencia. Su menor liposolubilidad comparada con el fentanilo lo acidosis la cantidad de sufentanilo libre en plasma alcanza un 29%,
hace cuatro veces menos potente, si bien su eficacia es la misma. mientras que el fentanilo aumenta un 52% y el Alfentanilo 6% [5;22].
La inyección por vía intravenosa se distribuye rápidamente en los Tal como vimos anteriormente, la velocidad de inyección influye en
tejidos muy irrigados. Su comienzo de acción es a los 60 segundos y su la llegada de los fármacos al sistema nervioso central, en mayor medida
efecto máximo a los 2-3 minutos, con rápida llegada al corazón, cere- en pacientes recién nacidos y lactantes. Por esto la dosis calculada debe
bro y pulmón. La unión a proteínas es del 92%, algo más que el ser inyectada lentamente (entre 30 a 60 segundos) por vía endovenosa.
fentanilo. Su rápido comienzo de acción esta relacionado por la gran Tengamos en cuenta que la probabilidad de apnea es directamente pro-
cantidad de moléculas no ionizadas (89%) a pH 7.4. Su pKa es de 6.5. porcional a la magnitud de la dosis. Por esta razón es conveniente in-
La duración de acción tiene relación con la dosis administrada, re- yectar dosis medias o altas cuando el paciente esté correctamente
lacionada con la redistribución por el tejido muscular. Dosis bajas, 10- intubado [5;18;22].
30 γ/Kg terminan su acción con la redistribución, en pocos minutos, El Sufentanilo tiene una rápida distribución y comienzo de acción.
dosis mayores terminan su acción con el metabolismo hepático. Su eliminación es algo más rápida que la del fentanilo, esto es más
Su volumen aparente de distribución es pequeño, 0.86 L/Kg evidente en los casos de administración prolongada, donde la depresión
(fentanilo 4.2). Se metaboliza por oxidación y dealquilación en hígado respiratoria es más corta. Contrariamente al fentanilo la depresión res-
a metabolitos inactivos que se eliminan por riñón. En presencia de falla piratoria es más corta en duración que la analgesia, ¿distinta afinidad
hepática su metabolismo se afecta fácilmente, pero sus efectos no se por el receptor mu1-mu2? [7].
prolongan en presencia de falla renal. Se han descrito cuadros eufóricos
y convulsiones [18;20;21]. Remifentanilo
Es un agonista de los receptores mu, con una relativa unión a los
Sufentanilo receptores kappa y delta. Su perfil farmacodinámico es similar al del
En comparación con el fentanilo, esta droga es más liposoluble (1745 fentanilo y alfentanilo. Una dosis de remifentanilo administrado por vía
vs. 955) y posee un menor volumen de distribución (2.8 L/Kg), circuns- intravenosa tendría una potencia 20 a 30 veces mayor que el alfentanilo
tancias que explican su mayor potencia. y 2 a 3 veces del fentanilo, sin embargo llega al mismo efecto máximo,
Su eficacia es semejante. Su vida media de excreción beta es menor es decir tiene la misma eficacia. Su pKa es de 7.07 y el pH de la solución
(2.5 a 2.9 horas), poseyendo un mayor índice terapéutico. Se une a los a inyectar es de 2.5 a 3.5. Es químicamente un derivado piperidínico
receptores delta y kappa1. similar al resto de los fentanilos, pero incluye en su molécula un enlace
Su comienzo de acción es intermedio entre el alfentanilo y el éster [6;7]. Este grupo químico permite que sea metabolizado por
fentanilo y la duración de acción depende de la dosis y el tiempo de esterasas sanguíneas y de otros tejidos, permitiendo un extenso y rápi-
administración. A dosis bajas (0.5-1 gammas/Kg) y medias (2-5 do metabolismo, sin participación hepática. Tiene una vida media de
gammas/Kg) no se diferencia clínicamente del fentanilo. A dosis altas o distribución alfa muy corta, 50 segundos aproximadamente y una vida
en goteo continuo se puede esperar una menor duración de acción, con media de eliminación beta corta de 3.8 a 6.3 minutos, con metabolitos
menor depresión respiratoria, por su más corta vida media de elimi- activos, pero de escasa eficacia y potencia, que no contribuye al efecto
nación. farmacológico.
El sufentanilo es un opioide 5 a 10 veces más potente que el fentanilo, Este tipo de metabolización permite una mayor previsivilidad en la
e idéntica eficacia. Es más liposoluble y tiene menor volumen de distri- duración de acción de esta droga ya que no se redistribuye prácticamen-
bución. Su índice terapéutico es muy grande comparado con la morfina te, ni se acumula en tejidos periféricos como el músculo o la grasa, no
(26.716). Su potencia es más de 4.500 veces mayor que la morfina y se permitiendo renarcotizaciones posteriores, como puede ocurrir con los
considera de eficacia similar. Algunos hechos ponen en duda esta ase- otros opiáceos. Este tipo de metabolismo esterásico parece ser un sis-
veración pensando que es más eficaz. Estimula la liberación de serotonina tema metabólico muy amplio con muy poca variabilidad individual. No
[18;22]. esta influenciado por la deficiencia de la pseudocolinesterasa. Tampoco
es influenciada por los fallos renales o hepáticos en tanto y en cuanto no El mirfentanilo -opioide en experimentación clínica aún- demos-
alteren la concentración de proteínas [7;8]. tró en estudios preliminares una acción similar a los derivados
Su comienzo de acción es rápido, semejante al alfentanilo, su dura- piperidínicos, aunque estructuralmente es distinto por la introducción
ción de acción es corta y su volumen de distribución es 0.39 L/Kg. de una fracción heterocíclica en la molécula. Es un estimulante de los
Su farmacocinética se caracteriza por un pequeño volumen de receptores mu y delta, provocando analgesia dependiente de la dosis.
distribución, un rápido aclaramiento plasmático y una acción poco La droga produjo en animales, menor depresión respiratoria y altera-
variable y bastante previsible. La consecuencia de estas característi- ciones hemodinámicas que el fentanilo. Algunos autores determinaron
cas cinéticas permite una rápida modificación de la magnitud del efecto que podría tener especificidad por los receptores mu, pero con activida-
en respuesta a las modificaciones en la administración y permite una des agonistas y antagonistas. La vida media de eliminación sería de 35
rápida y segura terminación de su acción. Este perfil farmacocinético minutos. Las dosis utilizadas son de 200 a 400 μg/Kg. Con esa posología
permite su utilización en perfusión continua [7]. se demostró que produce menos depresión respiratoria que los otros
Se une aproximadamente un 70% a las proteínas plasmáticas. fentanilos. Los estudios sobre mirfentanilo son incompletos y faltan
investigaciones sobre su utilidad clínica, pero al parecer su ventaja se-
ría una relación analgesia-depresión respiratoria más segura y podría
Analgésico potente tener una acción agonista antagonista sobre los receptores mu. No alte-
ra el sistema inmunológico [28;29].
Reduce la CAM, con efecto techo
Opioides epidurales
Estabilidad hemodinámica La administración por vía peridural o raquídea ha ganado terreno
en el uso de los anestesiólogos. Sintetizamos algunas consideraciones
Puede ocasionar nauseas y vómitos farmacológicas de concepto. Los opioides al ingresar al espacio peridural
se distribuyen de tres maneras diferentes:
Depresor respiratorio dosis dependiente
• Atraviesan la duramadre y alcanzan el líquido cefalorraquídeo
Modesta sinergia en el efecto hipnótico de los inductores y el SNC
• Sufren captación vascular por gradiente de concentración en
Modifican la respuesta de los linfocitos T los plexos venosos epidurales
• Se depositan en la grasa peridural
Causa rigidez muscular El factor más significativo en el comportamiento dinámico y cinético
de los opioides peridurales es su liposolubilidad, además de su peso
Los efectos sedantes y analgésicos son paralelos molecular y de las respectivas constantes de disociación. Son removi-
a la depresión respiratoria dos del sistema nervioso central por difusión a través del neuroeje con
el LCR por absorción vascular e inactivación sistémica. La mayoría de
Inhibición importante con los efectos neurovegetativos los estudios muestran aumento de la eficacia y de los efectos adversos
intraoperatorios (0,5 -2 microgramo/Kg. en perfusión) en función de la dosis. Por esta vía, los opioides han demostrado ser
efectivos en el control del dolor posoperatorio de abdomen, tórax,
Patrones en el EEG similares a los otros fentanilos ortopédico, y postraumático; en el paciente obeso, con patología
pulmonar obstructiva crónica y en pacientes bajo ventilación mecánica
Puede causar adicción en UCI. Se deben utilizar catéteres descartables, colocados en ambiente
quirúrgico, y siempre que sea posible comenzar la dosificación en el
Tabla Nº 11: Características farmacológicas del remifentanilo quirófano antes de que finalice la intervención, si no fueron utilizados
en el intraoperatorio.
La concentración máxima en el sitio de acción después de la Se deben tener cuidados particulares tales como:
inyección del bolo es rápida, 1.5 minutos. A los seis minutos de • Utilizar sólo preparados sin conservadores
inyectado solo queda el 20% de lo administrado, contra el doble del • Se debe controlar la frecuencia respiratoria cada hora durante
alfentanilo. Esto permite la menor posibilidad de acumulación de las primeras 24 horas (en especial entre la 6ª y 12ª hora)
los opioides en uso clínico actual. Modelos farmacocinéticos por • Se debe tener Naloxona al alcance del personal de enfermería
computación sugieren que la concentración en el sitio de acción, • Se debe contar siempre con una vía venosa mientras se man-
independientemente de la duración de la perfusión permite predecir tenga la acción del opioide peridural
que, a los 10 minutos de interrumpida la misma, la concentración • Evitar el uso de opioides por cualquier otra vía
baja el 80%. Esto permite una gran previsibiliad en la terminación • Los pacientes con infusión continua de opioides epidurales y
de sus efectos tanto beneficiosos, analgesia, como indeseables, de- patología pulmonar, cardiovascular o neurológica previa, pa-
presión respiratoria. La vida media sensible al contexto descripta cientes menores de un año, deben ser controlados en UCI du-
por Hughes es cercana a los 5 minutos. El efecto de una dosis en rante las primeras 48 horas [31;32]
bolo de 1-2 μg/Kg, dura 3 a 5 minutos [16]. Evitar el uso de opioides por cualquier otra vía. Se debe tener
Un volumen de distribución pequeño tiende a disminuir el tiempo naloxona al alcance del personal de enfermería.
de recuperación, mientras que una disminución en la depuración tiende
a prolongarlo [16;23]. Disminuye la PIC como todos los opioides [1;24]. Interacciones farmacológicas
La duración de sus efectos es efímera independientemente de la La administración concomitante de otras drogas potencia la acción
dosis administrada, aun en períodos de tiempo prolongados como más depresora de los narcóticos a través de diversos mecanismos. Uno de
de 9 horas, desaparece el 80% de la dosis administrada. Su dosificación ellos, obviamente, es la sumación de efectos sobre el sistema nervioso
es fácil de ajustar por su rápido comienzo y rápida reversibilidad de su central a través de la inhibición de la transmisión colinérgica a ese nivel
acción por metabolismo enzimático, sin acumulación [25;26;27]. y sobre la respuesta refleja de los quimio y barorreceptores periféricos y
centrales. Las alteraciones en el metabolismo por competencia a nivel puede obtenerse con un agonista absoluto como el fentanilo. Actual-
del sistema del citocromo P450 también pueden potenciar la depresión mente está en estudio el mecanismo de esta interacción. Se demostró
respiratoria [32]. que la administración de morfina intratecal lumbar (15 μg/Kg) no alte-
ra la CAM de halotano en seres humanos. Esto indica que el efecto
puede ser causado por acciones opioides supraespinales [38;39;40].
Dilatación de las alas de la nariz Parece más probable que la reducción de la CAM esté mediada por
las estructuras cerebrales medias, como el locus ceruleus [41;42].
Disnea A menudo se combinan opioides y agentes volátiles en el curso intra
y posoperatorio. En algunos pacientes, la combinación de opioides y
Uso de los músculos accesorios de la respiración agentes volátiles es mejor tolerada hemodinámicamente que el agente
volátil por separado. La adición de un opioide puede también reducir la
Diaforesis incidencia de delirio del despertar. En animales, la CAM puede ser re-
ducida por otros agentes endovenosos disponibles, como el midazolam
Inquietud y la lidocaína, pero las concentraciones plasmáticas requeridas para una
disminución significativa de CAM son tan altas que es poco probable
Palidez que resulten relevantes para la mayorías de las aplicaciones clínicas
[51]. Existe alguna evidencia de que el uso simultáneo de anestésicos
Taquicardia e hipertensión volátiles y benzodiazepinas causa concentración aumentada de las últi-
mas en la corteza [31;41;42;43].
Aprensión
Hipnóticos y BDZ
Alteración del estado de conciencia Se ha demostrado que tiopental y ketamina potencian la depresión
respiratoria de los opioides. De las drogas que interactúan con los
Cianosis opioides las benzodiazepinas elevan más considerablemente el riesgo
de provocar hipoventilación e hipoxemia postoperatoria [10;35;36].
Hipotensión Pequeñas dosis de fentanilo potencia los efectos hipnóticos
del midazolam.
Respiración lenta Se demostró una mayor incidencia de apneas mayores en 10 segun-
dos con dosis de 0.2 mg/Kg de midazolam. Estos efectos pueden apare-
cer dentro de los 5 minutos de administración, tanto del diazepam como
Tabla Nº 12: Signos y síntomas de la hipoventilación [34] el midazolam. El lorazepam tiene un comienzo de acción mas lento aun
por vía IV. Los efectos tanto sedantes como depresores comienzan des-
Inhalatorios pués de los 30 a 60 minutos.
La reducción de la concentración alveolar mínima (CAM) de los La aparición de apneas tras la administración de BDZ, es frecuente
agentes inhalatorios por la administración de opioides varía según el cuando el paciente recibe fentanilos, como de otros efectos adversos
narcótico utilizado y su dosis. En diversos estudios en animales se de- depende principalmente de la velocidad de inyección, el estado del pa-
terminó que la CAM del halotano se reducía hasta un 65% con el uso de ciente y de la interacción con otros depresores del SNC (alcohol,
fentanilo y alfentanilo. Aun administrando dosis mucho mayores de antihistamínicos, propanolol, otros morfínicos, etc.)
opiáceos no se logró disminuir más la CAM. Se considera que llega a En los pacientes con patología pulmonar obstructiva crónica la
un efecto «techo», para la vía endorfinergica del dolor. Nuevas teorías depresión respiratoria de la BDZ es más importante pero más tardía.
sostienen la existencia de vías del dolor mediadas por otros Esto obliga a un monitoreo continuo de la saturación de oxígeno con
neurotransmisores (noradrenalina, serotonina, somastatina, GABA, etc.) un oxímetro de pulso. Conducta esta que debería seguirse en todos
que explicarían en parte este efecto techo. los pacientes dada la posibilidad de una desaturación que pase des-
Estudios en animales han permitido sospechar que el halotano apercibida clínicamente [37].
puede inhibir las vías descendentes inhibitorias del dolor que activan
los opiáceo (inhibición de inhibidores). Por lo tanto los anestésicos Interacción entre agonistas alfa-2
inhalatorios podrían antagonizar algunos efectos de los opiáceos. Se Los agonistas a-2, como la clonidina y el agente más selectivo
ha propuesto un mecanismo dual de estas drogas que requiere que dexmedetomidina, en experimentación son poderosos sedantes en hu-
además de los efectos mediados por el receptor endorfínico, el opioide manos. En animales, la dexmedetomidina produce una marcada
debe ser lo suficiente liposoluble para ser útil como anestésico gene- potenciación de los efectos analgésico del opioide e hipnótico de la
ral. El sufentanilo provoca, en estudios en ratas, una disminución de benzodiazepina y reduce la CAM de halotano en casi el 100%, mientras
la CAM del 90%. Esto haría pensar en que es «más anestésico» que que la clonidina puede disminuir la CAM un 50 al 60%. Ambas drogas
los otros. Se postula que el sufentanilo podría activar receptores potencian los efectos analgésicos de los morfínicos [10].
serotoninérgicas [7;10;33]. ¿Por qué debería un agonista alfa 2 causar hipnosis o potenciar
El halotano potencia los efectos de los fentanilos clásicos por los opioides y otros agentes anestésicos? ¿Existe un sustrato neural
alterar el flujo hepático, como todas las drogas anestésicas, pero ade- común que permita estas interacciones? La dexmedetomidina
más compite por el sistema del citocromo P450. interactuará con receptores adrenérgicos alfa 2 pre y postsinápticos
Los opioides producen una disminución de la CAM dependiente para disminuir el tono simpático central. Su efecto hipnótico está ma-
de la dosis y la concentración para todos los anestésicos inhalatorios. yormente causado por la depresión de la función en el locus ceruleus
Por ejemplo, una concentración constante de fentanilo en plasma de (LC), el principal núcleo adrenérgico en el cerebro [44].
1.67 μg/ml disminuye la CAM humana de Isoflurano en un 50%. Los Existe evidencia que demuestra que el LC es un sitio importante
datos en animales demuestran consistentemente que una reducción para el control del sueño, atención, memoria, analgesia y función au-
de aproximadamente el 70% en la CAM es el efecto máximo que tonómica. En la rata, la destrucción de este núcleo produce un estado
de narcolepsia y disminuye la CAM de halotano en un 30-40% [34]. incidencia de efectos adversos como reversión incompleta, por ser
El LC contiene una gran variedad de neurotransmisores y tiene una ambos son agonistas/antagonistas.
alta concentración de receptores de glutamato, acetilcolina, opioides, Los cambios relativamente menores en la estructura de un opioide
y benzodiazepinas, así como también los agonistas alfa-2. La evi- pueden convertir al fármaco, que era primordialmente un agonista,
dencia de que el LC mediatiza algunos efectos anestésicos es circuns- en otro con acciones antagonistas sobre uno o más de los receptores.
tancial, pero precisa [45]: La sustitución más frecuente es la porción de mayor tamaño (p.
ej., un grupo alilo o un grupo metilciclopropilo) por el grupo N-metilo
• Los agonistas de los receptores GABA, opioides y alfa 2-
que es típico de los agonistas mu [1;7;53].
adrenérgicos son todos inhibitorios cuando se inyectan en el
Estas sustituciones convierten a la morfina en nalorfina y a la
LC.
oximorfona en naloxona o naltrexona.
• Todas estas drogas tienen propiedades hipnóticas, y todas
La naloxona se absorbe con rapidez desde sitios de administra-
ellas reducen los requerimientos de anestésicos volátiles.
ción parenteral y se metaboliza en hígado por conjugación con ácido
• Los agonistas de los receptores de acetilcolina y glutamato
glucurónido a naloxona -3-Glucurónido.
son excitatorios en el LC y los antagonistas de estos recep-
El tiempo medio de eliminación es de 60 a 90 minutos. Su efecto
tores son hipnóticos.
farmacológico no dura más de 30 minutos.
• La escopolamina y otros anticolinérgicos centrales produ-
cen sedación e hipnosis.
• Los anestésicos tales como la ketamina y la fenciclidina
Usos clínicos
La analgesia producida por los opioides tiene como precio que
(«polvo del ángel») son antagonistas del glutamato.
en concentraciones clínicamente útiles pueden producir una gran
Existe evidencia de que ciertos efectos del glutamato son cantidad de efectos asociados como, por ejemplo la depresión respi-
mediatizados por el óxido nítrico y ahora se ha demostrado que la ratoria. Se utilizan los antagonistas opioides para restaurar la venti-
inhibición de la sintetasa de NO disminuye la CAM del halotano. lación espontánea en aquellos pacientes que respiran en forma
Es posible que los más recientes agentes que afectan específica- inadecuada luego de una sobredosis de opioides o después de una
mente la neurotransmisión del glutamato o la síntesis del óxido nítri- anestesia con ellos. Siendo también útiles para antagonizar otros
co encuentren finalmente su lugar como anestésicos endovenosos. efectos adversos de los opioides como nauseas, vómitos, prurito,
Los alfa 2 agonistas, como la clonidina, han sido intensamente retención urinaria, espasmo biliar, etc.
estudiados, sin evidencias de depresiones respiratorias [46;47;48]. El comienzo de acción de la naloxona, luego de la administración
por vía intravenosa es rápido (1-2 minutos) y la duración de su efecto es
Relajantes musculares breve, aproximadamente 30 a 45 minutos, casi similar al flumazenil.
Estas drogas pueden provocar hipoventilación con hipercapnia y Por lo tanto es necesario repetir la dosis, preferentemente por vía sub-
retraso en la eliminación de los agentes volátiles. A su vez la hipotermia cutánea o intramuscular, según la vida media del agonista [52].
y la hipovolemia varían la perfusión del músculo, retrasando la salida No todos los efectos se revierten al mismo tiempo, el ajuste cuida-
de la droga del sitio de acción [49;50]. doso de la naloxona generalmente puede restablecer una ventilación
Los fármacos como el atracurio pueden prolongar más su acción en espontánea adecuada sin reversión de la analgesia.
pacientes hipotérmicos con falla hepática. Los pacientes con miopatias En dosis superiores a 0.3 μg/Kg, la naloxona puede producir au-
y con tratamiento corticoideo prolongado son más susceptibles al efec- mento de la presión sistólica y menor rendimiento en las pruebas de
to de los bloqueantes neuromusculares antidespolarizantes. Algunos memoria. También produce aumento del consumo metabólico de oxí-
pacientes también pueden tener una pseudocolinesterasa atípica, pro- geno cerebral y aumento del flujo sanguíneo cerebral y su uso debe ser
longando la relajación del mivacurio y succinilcolina. adecuadamente titulado.
La acidosis tanto metabólica como respiratoria prolongan los efec- En dosis cínicas la naloxona revierte los efectos mu rápidamen-
tos de los bloqueantes y pueden antagonizar el efecto de la neostigmina. te. Dosis de 1 a 2 μg/Kg titulados en bolos de 0.5-1 μg/Kg cada 2-3
El bloqueo neuromuscular residual, puede conducir a la fatiga minutos restauran la ventilación espontánea en 1 a 2 minutos.
muscular, en particular del diafragma. Esto tiene mayor incidencia en La duración de los efectos administrada por vía intravenosa de
los primeros 5 o 6 meses de vida, cuando la unión neuromuscular es naloxona son muy cortos, 30 minutos por la rápida redistribución
inmadura y el músculo tiene una elevada proporción de fibras tipo II, desde el cerebro, con lo que es posible la reaparición de los efectos
no resistentes a la fatiga. Un signo seguro de adecuada recuperación opioideos, por lo que la vigilancia continua con monitoreo de la satu-
en los niños de la función neuromuscular es la capacidad de la flexión ración de oxígeno es importante, más allá de la posibilidad de utilizar
de la rodilla sobre el abdomen. En los adultos y niños mayores es dosis repetitivas del reversor [54;55].
muy útil el monitoreo de la función neuromuscular y el criterio clíni-
co del anestesiólogo [51]. Esquema terapéutico
Las ampollas de naloxona contienen 0.4 mg en un ml de solvente.
Antagonistas de los opioides Existen otras ampollas de 2 ml, pero su contenido es 10 veces me-
nor y se utilizan sólo en neonatos y lactantes.
Naloxona Un esquema posible de utilizar sería:
La naloxona fue introducida en la práctica clínica a fines de los • 0.002 mg/Kg endovenosos y esperar 2 minutos.
años setenta, y es el fármaco prototipo y el antagonista de elección de • Si la respuesta ventilatoria no es la adecuada para la edad del
los opioides en la actualidad. Antagoniza la euforia, la analgesia, la paciente, repetir la misma dosis y esperar otros 2 minutos.
somnolencia, además reduce o revierte las nauseas y vómitos, pruri- • Evaluar nuevamente la frecuencia respiratoria.
to, retención urinaria, rigidez y espasmo biliar; y lo más importante • Así sucesivamente, hasta la reversión de la depresión ventilatoria
la depresión respiratoria inducidas por los opioides. o completar la dosis de 0.010 mg/Kg.
Antes de la introducción de la naloxona, se disponía de nalorfina • Superando esta dosis pueden aparecer efectos indeseables: náu-
y levalorfán, a principios de los años cincuenta como antagonistas; seas, vómitos, taquicardia, hipertensión, ansiedad y en ocasio-
siendo posteriormente considerados inaceptables debido a una alta nes, edema pulmonar, arritmias cardíacas y hasta muerte súbita
El total de la dosis administrada que permitió revertir la depresión glucuronidación, 60 al 90% de la dosis. Su eliminación es renal y su
respiratoria debe ser inyectada para prolongar su efecto, se debe admi- vida media beta es de 8 a 9 horas.
nistrar la misma dosis utilizada por vía intravenosa por perfusión con- Su dosis habitual es de 25-50 mg/día. Está indicada en el trata-
tinua, por vía subcutánea o intramuscular. miento de la adicción a los opioides y en el tratamiento coadyuvante
La recurrencia de la depresión ventilatoria posterior a la admi- del alcoholismo.
nistración de naloxona se debe a su corta vida media de acción y Los efectos adversos más frecuentes por vía oral son síntomas
excreción, así como también a la recaptación de los opioides de los gastrointestinales, como nauseas, vómitos, ansiedad, insomnio, de-
compartimientos periféricos, por ejemplo del músculo, cuando el presión, etc. Raramente produce efectos cardiovasculares, como la
paciente comienza a moverse o sale de la hipotermia o cualquier naloxona [51].
estado de hipoperfusión periférica.
Para evitar la renarcotización se deberá evaluar o tener en cuenta: Naltrexona
Es un opioide antagonista puro de tipo sintético. Con muy buena
• La dosis total del opioide administrada
biodisponibilidad oral, este opioide también sufre un metabolismo he-
• La vida media de eliminación del fármaco
pático por glucuronidación (80% de la dosis). Su eliminación es renal
• Tiempo y magnitud de la última dosis
y su vida media beta es de 4 a 10 horas.
• Interacciones farmacológicas
Su dosis es de 25-50 mg/día; a veces, se establece un plan de admi-
A pesar de ello, en el período posoperatorio inmediato ningún nistración alternativa de 100 mg durante el fin de semana, o 100 mg día
método de aplicación de reversores puede suplantar los cuidados di- por medio y 150 mg el fin de semana. Está indicada en el tratamiento de
ligentes de la enfermería o la valoración periódica de la función la adicción a los opioides y en el coadyuvante del alcoholismo; igual
ventilatoria [52]. que el nalmefene, la naltrexona tiene mucho más eficacia por vía oral, y
una duración aproximada de 24 hs después de administrada.
Efectos adversos y recomendaciones Sus efectos colaterales más frecuentes por vía oral son simila-
La reversión de los opioides puede producir importantes consecuen- res al nalmefene (gastrointestinales), náuseas, vómitos, ansiedad,
cias hemodinámicas, tales como aumentos en presión arterial, frecuen- insomnio, depresión [54;55].
cia cardíaca, liberación de adrenalina y noradrenalina.
Existen numerosos reportes de efectos adversos producidos luego Conclusiones
de la utilización de naloxona como los antes mencionados y complica- Los opioides son drogas intensamente utilizadas por el médico.
ciones más graves como arritmias y edema agudo de pulmón. Su uso durante el período perioperatorio como en el tratamiento del
Los mecanismos productores de estos cambios hemodinámicos pos- dolor son cotidianas. Su limitación sigue siendo los efectos adversos.
teriores a la reversión con naloxona no están bien definidos, pero se Los efectos adversos deben anticiparse, evitando y controlando su
cree que tienen relación con el aumento de AMPc. Entre otras posibili- aparición, evitando la interrupción del plan analgésico.
dades figuran el dolor, el despertar rápido y la activación simpática no Debemos recordar que las dosis mencionadas sólo son recomen-
relacionada con el dolor. La reversión de los opioides debería evitarse daciones iniciales u orientativas, con las que se puede comenzar a
en aquellos pacientes en los que el aumento de la presión arterial o la planificar, pero hay que ajustar la medicación en cada paciente en
frecuencia cardíaca puedan ser perjudiciales (p. ej., pacientes con particular.
arteriopatías coronarias, feocromocitoma o tumores cromafines). Por Cuando el paciente se encuentre bajo los efectos de otra medica-
lo tanto es importante, antes de utilizar tanto naloxona como cualquier ción depresora de SNC, o que produzca bloqueo de la aferencia dolo-
otro antagonista farmacodinámico, valorar la relación riesgo-beneficio. rosa (DAINES, bloqueos regionales, etc.), la titulación de la dosis
debe extremarse aun más, al igual que los controles durante el trata-
Nalmefene miento tanto agudo como crónico.
Es un opioide antagonista puro de tipo sintético. Posee muy buena
biodisponibilidad por vía oral. Se metaboliza a nivel hepático por
Bibliografía
1. Puig MM, Montes A. Opioids: from receptors to clinical 23. Rosow C. Remifentanil; A unique opioid analgesic.
application. Current Review of Pain; 2 (4): 234-41. 1998. Anesthesiology, 79: 875-876. 1993.
2. Jaffe JH, Martin WR. Analgésicos y antagonistas Opioides en: 24. Dershwitz M. Dose-response relationship of G187048B, a new
Goodman y Gilman: Las bases farmacológicas de la terapéutica. ultra-short acting opioid. Anesthesiology; 77, A396. 1992.
Editorial Panamericana. 9º ed. Buenos Aires: 478-451. 1996. 25. Stanski DR, Shafer S. Quantifying anesthetic drug interaction.
3. Stacey BR, Watkins WD. Mechanisms and modulators of opioid Anesthesiology, 83: 1-5. 1995.
analgesia. Curr. Op. in Anesthesiol., 7. 1994. 26. Cambareri JJ. A3665 a new ultra-short-acting opioid. Anesth
4. Teeple E (h). Farmacología y fisiología de los narcóticos. Anal, 76: 812-816. 1993.
Clínicas de terapia intensiva. Manejo del dolor en la UTI. 27. Egan. The fharmacokinectics of the new opioided
Editorial Intermédica. 33-63. 1991. Remifentanil: Anesthesiology; 79: 881-892. 1993.
5. Bailey P. Respiratory effects of postoperative opioid analgesia, 28. France CP. Mirfentanil: Farmacological profile. J Pharmacol
en Seminars in Anaesthesia; 15, 4: 343-352. 1996. Exp Ther; 258: 502-510. 1991.
6. Bailey P, Stanley T. Anestesicos intravenosos opioides en Miller 29. Comisión de Opinión Permanente en medicamentos de la
Tratado de Anestesiología. 2ª ed. en Castellano, Ed Doyma, FAAA. Agonistas y antagonistas morfinosimiles . Rev. Arg.
10: 253-291. 1994. Anest, 53: 1, 35-37. 1995.
7. Stein C. Peripheral mechanisms of opioid analgesia. Anesth 30. Woolf CJ, Wall PD. Morphine-sensitive and morphine
Analg; 76: 182-91. 1993. insensitive actions of C-fibers input on the rat spinal cord.
8. Stoelting RK. Pharmacology and Physiology in Anesthetic Neurosci Lett; 64: 221-225. 1986.
Practice. 2º ed. Philadelphia. JB Lippincott Company, Cap. 23. 31. Bailey PL. Antagonism of postoperative opioid induced resp.
1991. depression. Nalbuphine vs.naloxone. Anaesth Analg. 66:
9. Paladino M, Ingelmo P. Farmacología básica de los opioides en 1109-1114. 1987.
Farmacología para anestesiólogos e intensivistas. Ed fundación 32. Ingelmo P. Anestesia combinada con bloqueos epidurales en
rosarina de Anestesiología Rosario, Argentina, Pág. 120-142. pediatría. Medicina infantil. 7: 149-157. 2000.
2001. 33. Paladino M, Tomiello F, Ingelmo P. Complicaciones
10. Paladino M. Farmacología comparada de los opioides en: Postanestésicas. Rev Arg de Anest. 5: 350-372. 1997.
Farmacología para Anestesiólogos e intensivistas. Ed Fundación 34. Roizen MF, White PF, Eger El II, Brownstein M. Effects of
Rosarina De Anestesiología, Rosario, Argentina, Pág. 143-154. ablation of serotonin or norepinephrine brain-stem areas on
2001. halothane and cyclopropane MACs in rats. Anesthesiology
11. Paladino M. Farmacocinética de las drogas en pediatría. Actas 49: 252-255. 1978.
del 24 Cong. Argentino. Pág 151-157. 1992. 35. Vinik HR, Bradley EL, Kissin I. Propofol-midazolam-
12. Lemmens HJM, Bovill JG, Hennis PJ, Burm AGL. Age has no alfentanil combination. Is hypnotic synergism present? Anesth
effect on the pharmacodynamics of alfentanil. Anesth Analg Analg. 76: S450. 1993.
67: 956-960. 1988. 36. Epstein B, Levy ML, Thein M, Coakley C. Evaluation of
13. Miranda A. Opiaceos: vías y técnicas de administración. Normas fentanyl as an adjunct to thiopental-nitrous oxide-oxygen
de utilización, en Miranda A. Editorial Jims. 1ª ed. Barcelona, anesthesia for short procedures. Anesth Rev; 2: 24-29. 1985.
296-351. 1992. 37. Bailey PL, Pace NL, Ashburn MA, Moll JWB, East KA, Stanley
14. Hughes MA,Glass PS, JacobsJR. Context sensitive half-life in TH. Frequent hypoxemia and apnea after sedation with
multicompartment pharmacokinetic models. Anesthesiology, 76: midazolam and fentanyl. Anesthesiology 73: 826-830. 1990.
334-341. 1992. 38. Hansen TD, Warner DS, Todd MM, Baker MT, Jensen NF.
15. Lineberger C. Agonistas y antagonistas de narcóticos, en The influence of inhalational anesthetics on in vivo and in
Clínicas de Anestesiología de Norteamérica; 1: 61-83. 1994. vitro benzodiazepine receptor binding in the rat cerebral
16. Bailey PL, Wilbrink J, Zwanikken Pace NL, Stanley TH. cortex. Anesthesiology, 74: 97-104. 1991.
Anesthetic induction with fentanyl. Anesth Analg, 64: 48-53. 39. Perkins WJ, Morrow DR. A dose dependent reduction in
1985. halothane CAM in rats with a competitive N-methyl-D-
17. Shafer S. Nuevo anestésico endovenoso, Remifentanilo en ASA, aspartate (NMDA) receptor antagonist (abstract). Anesth
Vol 24; 19: 273-286. 1997. Analg. 74: S234. 1992.
18. Bovill JG, Warren PJ, Schuller JL, et al. Comparison of fentanilo, 40. Johns RA, Moscicki C, DiFazio CA. Nitric oxide synthase
sufentanil, and alfentanilo anesthesia in patients undergoing inhibitor dose-dependently and reversibly reduces the
valvular heart surgery. Anesth Analg; 63: 1081-1086. 1984. threshold for halothane anesthesia: A role for nitric oxide in
19. Klockowski PM, Levy G. Kinetics of drug action in disease mediating consciousness? Anesthesiology, 77: 779-784. 1992.
states. XXV. Effect of experimental hypovolemia on the 41. McEwan Al, Smith C, Dyar O, Goodman D, Smith LR, Glass
pharrnacodynamics and phamacokinetics of desmethyl- PSA. Isoflurane minimum alveolar concentration reduction
diazepam. J Pharmacol Exp Ther. 245: 508-512. 1988. by fentanyl. Anesthesiology, 78: 864-869. 1993.
20. Egan TD. Remifentanilo vs Alfentanil. Comparative 42. Rodríguez A, Tamosiunas G. Interacciones medicamentosas
pharmacokinectics. Anesthesiology; 83: 456-464. 1995. en anestesia: el problema del paciente tratado, Revista de la
21. Rosow CE, Latta WB, Keegan CR, Philbin DM. Alfentanilo Sociedad de Anestesiología Uruguaya, 12: 2: 4-15. 1995.
for use in short surgical procedures, opioids in Anesthesia. Edited 43 Salmenpera M, Szlam F, Hug CC Jr. Anesthetic and
by Estefanous FG, Boston. Butterworth, pp 93-97. 1984. hemodynamic interactions of dexmedetomidine and fentanyl
22. Bovill JG. The pharmacokinetics of sufentanil. 55º Congress of in dogs. Anesthesiology 80: 837-846. 1994.
IARS, March 8-12. 1981.
44. Scheinin M, Schwinn DA. The locus coeruleus: Site of 49. Nigro M. Situaciones especiales en el uso de los relajantes
hypnotic actions of a-2-adrenoceptor agonists? (editorial) musculares, en Farmacología clínica para anestesiólogos:
Anesthesiology, 76: 873-875. 1992. Paladino M y col. Editorial FAAA, 5-2: 296-314.
45. Scott JC, Stanski DR. Decreased fentanyl and alfentanil dose 50. Nigro M. Relajantes musculares en pediatría. Rev. Arg. Anest.
requirements with age: A simultaneous pharmacokinetic and 54: 1: 24-34. 1996.
pharmacodynamic evaluation. J Pharmacol Exp Ther. 240: 159- 51. Jara R. Drogas antagonistas en Farmacología para
166. 1987. Anestesiólogos e Intensivistas. Ed Fundación Rosarina De
46. Correa-Sales C, Rabin BC, Maze M. A hypnotic response to Anestesiologia, Rosario, Argentina, 207-221. 2001.
dexmedetomidine, an α2 agonist, is mediated in the locus 52. Daley MD. Hipoxaemia in adults in the postanasthesia care
coeruleus in rats. Anesthesiology, 76: 948-952. 1992. unit.: Can J. Anaesth. 38: 740-6. 1991.
47. Salmenpera M, Szlam F, Hug CC Jr. Anesthetic and 53. Gal T. Prolonged blokade of opioid with intravenous
hemodynamic interactions of dexmedetomidine and fentanyl in nalmefene in man. Anesthesiology, 64: 175-180. 1986.
dogs. Anesthesiology, 80: 837-846. 1994. 54. Peanning PP, Samson B, Baxter AD. Reversal of epidural
48. Paladino M. Anestesia endovenosa total, importancia de los morphine-induced respiratory depresion and pruritus with
fentanilos en Farmacología clínica para anestesiólogos. Ed nalbuphine. Can. J. Anaesth. 35, 6: 599-604. 1988.
FAAA, 79-108. 1997. 55. Iturrisi CE. Clinical pharmacology of opioid analgesics.
Anesthesiol. Clin North Am. 7, 1: 33-49. 1989.
Capítulo 18
Farmacocinética de los anestésicos inhalatorios
Pablo E. Otero
Introducción
Para ejercer sus efectos, los fármacos deben acceder en ni- condensación. Si bien es cierto que los vapores se apartan conside-
veles adecuados al sitio de acción. Si bien es cierto que las concen- rablemente del comportamiento de los gases perfectos, las leyes fun-
traciones alcanzadas dependen de manera significativa de la dosis damentales que los estudian pueden aplicarse, tolerando un elevado
administrada, también lo es que la magnitud de este proceso se en- margen de error, para comprender y analizar algunas de las conduc-
cuentra altamente influenciada por una serie de factores que se su- tas de los agentes empleados en la anestesia por inhalación.
ceden luego de que la droga ingresa al organismo. La farmacocinética Por lo general los líquidos se encuentran formando un sistema
es la rama de la farmacología que estudia estos procesos, haciendo en equilibrio entre sus fases líquida y gaseosa, donde la presión de
especial hincapié en la liberación del fármaco, su absorción, distri- vapor permanece constante mientras no varíe la temperatura. Se dice
bución, metabolismo y eliminación. que el vapor está saturado cuando ha alcanzado su estado de equili-
El conocimiento de los procesos que gobiernan las fluctuacio- brio con la fase líquida y se denomina presión de saturación a la que
nes que suceden en el organismo luego de administrado un anestési- ejerce el vapor en dicho estado. Esta última, es característica de cada
co general tiene una especial importancia, debido fundamentalmente, líquido y depende de la temperatura en la que se halle, siendo inde-
a la condición de depresores no selectivos del SNC de éstos agentes. pendiente de los cambios de volumen y de presión exterior. De esta
A diferencia de lo que sucede con los fármacos que se incorporan al manera la presión de vapor se mantiene inalterada merced al cons-
sistema por vía intravenosa, la farmacocinética de los agentes que tante número de moléculas que se liberan de la fase líquida o se
se administran por vía inhalatoria se encuentra muy relacionada con reintegran a la misma, acompañando las variaciones impuestas por
aquella que describe la fisiología para la captación y eliminación de cambios de volumen o presión. Esta es una importante diferencia
los gases involucrados en la respiración. con los gases ya que éstos aumentarán la presión al reducirse el
Todos los anestésicos inhalatorios contemporáneos son compo- volumen del continente en el que se encuentran.
nentes orgánicos a excepción del N2O y el Xe (el ciclopropano, tam- La ebullición de un líquido se produce cuando la presión de va-
bién pertenece al grupo de los agentes inorgánicos). Los agentes por alcanza un valor similar al de la presión atmosférica. De esta
orgánicos son líquidos volátiles y se clasifican como hidrocarburos manera, el punto de ebullición es la temperatura en que la presión
alifáticos o éteres. En la búsqueda por agentes menos reactivos, más de un vapor saturado es igual a la presión exterior.
potentes, menos solubles y no inflamables, los laboratorios centraron La condensación de un vapor puede obtenerse comprimiendo o
su interés en la halogenación. La incorporación de cloro y bromo, enfriándolo. A presión atmosférica sólo bastará una ligera substrac-
particularmente, convierte a los agentes de baja potencia en otros que ción de calor para provocarla. Por esta razón es poco conveniente
logran sus efectos a menores concentraciones (más potentes). Ac- calentar por encima de la temperatura ambiente un anestésico volá-
tualmente los líquidos volátiles contienen átomos de flúor en distinta til para favorecer su vaporización ya que se condensará rápidamen-
proporción lo cual gravita sobre las propiedades farmacocinéticas y te en las tubuladuras del circuito disminuyendo a la vez su presión
farmacodinámicas de cada compuesto. de saturación. El desflurano constituye una excepción porque su
Los anestésicos inhalatorios de última generación son líquidos vo- punto de ebullición se encuentra muy próximo a la temperatura
látiles que se diluyen en diferentes proporciones con distintos gases ambiente habitual de los lugares de trabajo.
como por ejemplo el oxígeno, el aire y el óxido nitroso. De la presión Para obtener la licuación de un gas se requiere de enfriamiento y
parcial que éstos logren en aire alveolar (concentración alveolar del anes- compresión a la vez.
tésico) dependerá la presión parcial de la mezcla anestésica en el pa-
ciente, es decir en la sangre y otros tejidos como por ejemplo el SNC. Propiedades físicas de los gases
Los compuestos utilizados para realizar anestesias por vía Como anestésicos inhalatorios se emplean tanto gases (N2O, Xe,
inhalatoria en la actualidad son el halotano, isoflurano, sevoflurano y ciclopropano) como vapores (líquidos volátiles). El comportamien-
desflurano. Los gases que se emplean en anestesiología son: el oxígeno to de los gases ha sido descripto por una serie de leyes que deben
(O2), el aire, el óxido nitroso (N2O) y el xenón (Xe). Un acabado cono- conocerse para comprender acabadamente su accionar. Las mismas
cimiento de los principios generales que rigen el comportamiento de se detallan brevemente a continuación:
los gases y vapores anestésicos así como su farmacología general es • Ley de Boyle-Mariotte: (volumen vs presión) si una pro-
fundamental para ejecutar una práctica racional. porción de gas es comprimida gradualmente sin que varíe
su temperatura, la presión del gas experimentará cambios
Propiedades de los gases y vapores anesté- inversamente proporcionales a los cambios de volumen,
sicos manteniéndose siempre constante los productos de presión
Se denomina vapor al estado gaseoso de los cuerpos que son por volumen.
líquidos o sólidos en las condiciones ordinarias de presión y tempe- • Ley de Charles: (volumen vs temperatura) a presión cons-
ratura. El cambio de estado líquido a vapor se denomina vaporiza- tante, el volumen de una masa gaseosa varía en razón de la
ción y la reconversión del vapor al estado líquido se conoce como temperatura.
• Ley de Gay-Lussac: (temperatura vs presión) a volumen se produce dicho fenómeno. La relación entre estos factores esta
constante las presiones del gas son directamente proporcio- descripta por la Ley de Henry. Esta postula que la cantidad de gas
nales a sus temperaturas. disuelta en un líquido a una temperatura determinada es directamente
• Ley de Dalton: (presión parcial) en una mezcla gaseosa, la proporcional a la presión del gas. Si en lugar de un solo gas se pone
presión de cada gas es la misma que tendría si él solo ocu- una mezcla de gases en contacto con un líquido, la cantidad disuelta
para el mismo volumen que ocupa toda la mezcla, sin im- de cada gas será de la misma manera directamente proporcional a su
portar su naturaleza ni la presión propia de cada componente. respectiva presión parcial en la mezcla.
De lo dicho hasta aquí se desprende que la presión de un gas Esta ley se aplica para todos aquellos gases que no reaccionan
depende nada más que de su temperatura absoluta y del número de químicamente con los líquidos orgánicos es decir para todos los gases
moléculas contenidas en un determinado espacio. y vapores anestésicos.
Las propiedades físicas y químicas de los anestésicos En el organismo los gases se «distribuyen» entre la sangre y los
inhalatorios se muestran en la Tabla Nº 1. tejidos de acuerdo con la citada ley. De esta manera en el estado de
equilibrio la presión parcial del gas será semejante en cada compo-
Solubilidad de los gases nente del sistema aunque el número de moléculas, necesario para ge-
Se hace especialmente importante para analizar el comporta- nerar esa presión parcial en cada compartimento, sea diferente. El
miento farmacocinético de los gases y vapores anestésicos conocer número de moléculas necesario para generar una determinada pre-
también los principios generales que rigen la difusión y disolución sión parcial en un fluido o tejido depende del coeficiente de solubilidad
de los mismos entre diferentes espacios comunicados entre sí. del gas en cada uno de ellos [1;5].
En un sistema compuesto por varios gases y vapores, el proceso Es importante destacar que la ley de Henry se ajusta estrecha-
de difusión entre espacios comunicados, conduce a un estado de equi- mente a la realidad cuando se trabaja con gases reales, de manera que
librio caracterizado por la uniformidad de la presión de cada gas o cuando se expone al organismo a altas concentraciones de un anesté-
vapor en cada uno de ellos. Sin embargo, la velocidad a la que difun- sico, el aumento de la presión parcial puede no describir un patrón
de el gas no es constante sino que disminuye exponencialmente con lineal con la concentración del agente. Esto último ha sido descripto
el tiempo a medida que las presiones parciales se van equilibrando a para el ciclopropano [6] y xenón [7].
uno y otro lado de la membrana que separa los recipientes (ley de
Fick). Coeficiente de solubilidad
Todo gas en contacto con un líquido tiende a disolverse parcial- La magnitud con la cual un gas se disuelve en un determinado
mente en él. Este proceso se debe a un pasaje neto de las moléculas, solvente queda expresada, generalmente por el coeficiente de
del gas al líquido, que queda limitado al estado de equilibrio. Durante solubilidad (l). Para los anestésicos inhalatorios, la solubilidad es
éste, la presión parcial del gas es semejante en ambas fases (gas/ comúnmente cuantificada y expresada como coeficiente de parti-
líquido). Si dicha presión aumenta, más moléculas se incorporarán al ción. Este expresa la relación existente entre el anestésico disuelto
líquido para equilibrar nuevamente la presión. Si por el contrario la en el solvente y en el gas (por ej., sangre y gas) o entre dos tejidos
presión parcial del gas o vapor disminuye, las moléculas disueltas en (p. ej., cerebro y sangre). De esta manera el citado coeficiente define
el líquido escapan del mismo, restableciendo una vez más el equili- la capacidad de un determinado solvente de disolver al gas anestési-
brio. La magnitud de este fenómeno, es decir el número total de moco. Es decir, que nos indica como se repartirá el anestésico, en cada
léculas del gas que se disuelven en el solvente, depende de la naturaleza una de las fases con las que contacte, luego de logrado el equilibrio.
química del gas en cuestión así como de su presión parcial durante el Se debe tener presente que el pasaje del gas de uno a otro comparti-
intercambio, las características del solvente y la temperatura a la que mento se debe a la diferencia de presión parcial existente entre cada uno
Propiedad Desflurano Enflurano Halotano Isoflurano N2O Sevoflurano
Peso molecular 168 185 197 185 44 200
Peso específico
1,47 1,52 1,86 1,49 — 1,52
(20°C) (g/ml)
Punto de ebullición
23,5 57 50 49 -89 59
(°C)
Presión de vapor
(mm Hg)
20°C (68°F) 664 172 243 240 Gas 160
24°C (68°F) — 207 288 286 — —
ml vapor/ml
de líquido a 209,7 197,5 227 194,7 — 182,7
20°C (68°F)
Preservativos No posee No posee Timol No posee No posee No posee
Tabla Nº 1: Propiedades físicas y químicas de los anestésicos inhalatorios

Capítulo 18 - Farmacocinética de los anestésicos inhalatorios 215
de ellos y por consiguiente el mismo finaliza luego de logrado el equili- El coeficiente de partición aceite/gas reviste también impor-
brio, durante el cual no existe migración molecular en el sistema. tancia en la clínica de los anestésicos inhalatorios. Este describe el
Los coeficientes de partición en cada tejido y partes del circuito gradiente de concentración que se establece entre la fase aceite y la
se resumen en la Tabla Nº 2. fase gas, una vez logrado el equilibrio. El coeficiente de partición
De los diferentes coeficientes empleados en anestesiología dos re- aceite/gas se relaciona de manera inversa con la potencia del agente
visten una especial importancia por gravitar sobre la farmacocinética y anestésico [10], además de definir la capacitancia del tejido adiposo
farmacodinámia de los anestésicos, éstos son el coeficiente de partición para el mismo. Se recuerda que el término potencia refiere al volu-
sangre/gas y el coeficiente de partición aceite/gas. men de anestésico necesario para alcanzar la dosis efectiva 50 (DE50).
El coeficiente de partición sangre/gas provee una noción de la En anestesiología se utiliza la CAM (concentración alveolar mí-
velocidad a la que se concretarán las fases de inducción y recuperación nima) para comparar la potencia de los anestésicos inhalatorios.
anestésica [8]. Del mismo modo, expresa la celeridad a la que se produ- Aquellos anestésicos más potentes tendrán un coeficiente de parti-
cirán los cambios en la profundidad del plano anestésico, acompañan- ción aceite/gas elevado y una CAM baja (por ej., halotano; λaceite/gas=
do a las fluctuaciones de la presión parcial del fármaco en el aire alveolar 224, CAM = 0.77, sevoflurano; λ aceite/gas= 47, CAM = 2.05). La
(véase más adelante). Así pues, un coeficiente de partición sangre/gas relación lineal que se establece entre la potencia del anestésico
de 15 expresa que para lograr el equilibrio, es decir una misma presión (CAM) y su coeficiente de partición aceite/gas implica que la capa-
parcial en la sangre que en el gas alveolar, se deberá lograr una concen- cidad de captación por parte del tejido graso del organismo es idén-
tración 15 veces superior del anestésico en la sangre. Dicho de otra tica para cada agente cuando son administrados en dosis equipotentes
manera, 1 ml de sangre contendrá 15 veces más anestésico que 1 ml de [10] (CAM x λaceite/gas= constante).
aire alveolar pero en ambas fases la presión parcial del gas será igual Otros coeficientes de partición son del mismo modo importante
(ley de Henry). Si por el contrario el coeficiente de partición sangre/gas ya que la solubilidad de los diferentes agentes en los diversos com-
es de tan solo 0.5, significará que cada mililitro de sangre contendrá la ponentes del sistema [11;12] como por ejemplo la goma, el plástico
mitad de moléculas de gas que el aire alveolar. Comparando ambos o los absorbentes de CO2, puede condicionar las concentraciones de
ejemplos llegamos a la conclusión de que en el primer caso el anestési- la mezcla gaseosa en el circuito al «secuestrar» parte de la droga,
co es mucho más soluble en la sangre que en el segundo (30 veces más exigiendo de esta manera la modificación de la técnica anestésica.
soluble; 15/0.5). Si consideramos que el resto de los factores que gravi- Hasta aquí se han analizado algunas de las reacciones de los gases
tan sobre la absorción de un anestésico por vía respiratoria se mantie- y vapores en distintos medios y bajo diferentes circunstancias. Queda
nen iguales, el anestésico con coeficiente de partición sangre/gas de 15 por analizar el efecto que ejerce la presión sobre un gas disuelto en
precisará un tiempo considerablemente mayor para lograr equilibrar las solución. Cuando un líquido que contiene gas disuelto experimenta una
presiones sanguínea y alveolar que aquel con un coeficiente menor. Como disminución de la presión a la que se encuentra, como sucede con un
el volumen de gas contenido en el organismo es mayor para los agentes buzo que asciende luego de estar sumergido a una profundidad de 30
más solubles éstos precisan más tiempo para abandonar el sistema, lo metros, el gas disuelto en la sangre se desprende de ella formando bur-
cual redunda en períodos de recuperación más prolongados [9]. bujas. Esto demuestra que la presión ejercida por el entorno evita el
Solvente Desflurano Enflurano Halotano Isoflurano Sevoflurano N2O
Agua — 0.78 0.82 0.62 0.60 0.47
Sangre 0.42 2.00 2.54 1.46 0.68 0.47
Aceite de oliva 18.70 96.00 224.00 91.00 47.00 1.40
Cerebro 1.30 2.70 1.90 1.60 1.70 1.10
Corazón 1.30 — 1.80 1.60 1.8 —
Hígado 1.30 3.70 2.10 1.80 1.80 0.80
Riñón 1.00 1.90 1.00 1.20 1.20 —
Músculo 2.00 2.20 3.40 2.90 3.10 1.20
Grasa 27.00 83.00 51.00 54.00 48.00 2.30
Polietileno 16 — 128 58 31 —
Goma 19 74 190 49 29 1.2
Polivinilo 35 — 233 114 68 —
Tabla Nº 2: Coeficientes de partición (solvente/gas) de los anestésicos inhalatorios a 37 °C

escape del gas disuelto, fenómeno que disminuye conforme baja la tésico en la columna de aire que inspira el paciente) y el que egresa
temperatura y aumenta la solubilidad del gas en cuestión. del mismo (representado por el volumen de anestésico en la columna
Según la ley de Henry, en un sistema líquido/mezcla de gases la de aire que espira el paciente) es igual al volumen de anestésico cap-
proporción de cada gas disuelto dependerá exclusivamente de la pre- tado por el GG [16].
sión parcial con la que participe en dicha mezcla. Si extrapolamos La farmacocinética del los anestésicos inhalatorios puede ser
este concepto al comportamiento de los gases anestésicos, se ve cla- descripta analizando las constantes de tiempo necesarias para disol-
ramente que la presencia de gas disuelto en cada compartimento cor- ver el anestésico en cada uno de los compartimientos. Como estos se
poral (líquido o tejidos) dependerá de la presión parcial del agente y agrupan en función de la capacidad que tienen para albergar al anes-
no de su concentración [13]. tésico y al volumen de sangre que reciben y siendo este fluido el que
acarrea al gas, la velocidad a la que se produce el equilibrio difiere
Farmacocinética de gases anestésicos para cada uno de ellos. El conocer este proceso permite diseñar la
La farmacocinética de los anestésicos generales ha sido extensa- hoja de ruta para la administración de los anestésicos, incorporando
mente estudiada logrando un estrecho acuerdo entre los modelos teóri- al sistema el volumen de vapor necesario en cada momento del acto
cos y experimentales. El antiguo modelo hidráulico, desarrollado por anestésico, generando de esta manera el nivel deseado en cada etapa.
Mapleson WW [14], permitió estudiar el patrón general de captación y
distribución de los anestésicos inhalatorios en las más variadas situa- Constante de tiempo
ciones. En la actualidad existen completos programas informáticos [15] Definimos a la constante de tiempo como el tiempo que requie-
que permiten predecir un sin número de situaciones teóricas, contribu- re un gas que atraviesa un recipiente para llenarlo. En una constate
yendo al estudio y comprensión del tema. A continuación se delinearán de tiempo se logra incrementar la presencia del gas en un 63%, en
algunos conceptos básicos necesarios para analizar el movimiento de dos constantes de tiempo la concentración aumenta al 86% y en tres
los gases anestésicos dentro del organismo. al 95%. Si por ejemplo tenemos un tejido con un volumen de 100 ml
Si consideramos al organismo como un sistema de compartimien- que recibe un flujo de 100 ml/min y el agente tiene un coeficiente de
tos, los cuales se definen en función de sus características de perfu- partición tejido/fluido de 1, la constante de tiempo será de 1 minuto
sión encontramos al menos cuatro bien delimitados. El compartimiento y en 3 minutos la presión parcial del gas en el tejido será el 95% de
central, compuesto por los órganos más perfundidos (cerebro, cora- la presente en el fluido. Si en vez de un coeficiente de partición de 1
zón, riñón, tejido esplácnico [incluye hígado] y las glándulas el anestésico posee uno mayor, significa que la capacidad del tejido
endocrinas) es conocido como grupo ricamente vascularizado (GRV). para disolver al anestésico es tantas veces mayor cuanto mayor sea
Este representa tan sólo el 9% del peso corporal pero recibe un 75% su coeficiente de partición en dicho tejido, entonces la constante de
del volumen minuto cardíaco. Este compartimiento alberga al órgano tiempo se incrementa proporcionalmente. Si en el ejemplo plantea-
blanco (SNC) y tiene una capacitancia reducida para el anestésico. do el coeficiente de partición tejido/fluido fuese de 2.7 la constante
Como veremos más adelante este compartimento equilibra rápida- de tiempo sería de 2.7 minutos, por que el flujo es similar al volu-
mente la presión parcial del anestésico administrado con la existente men de continente perfundido (tejido), de manera que el equilibrio
en la sangre arterial. El segundo compartimiento recibe el nombre de ya no tardaría 3 minutos en lograrse sino 8.1 minutos, es decir tres
grupo medianamente vascularizado (GMV) y se encuentra represen- constantes de tiempo.
tado por el músculo estriado y la piel. A diferencia del primer grupo,
éste representa el 50% del peso corporal pero recibe menos del 20% Farmacología clínica de los anestésicos
del volumen minuto cardíaco. Como la superficie de estos tejidos es inhalatorios
considerable, el volumen de anestésico necesario para «llenarlo» re-
presenta una importante proporción del administrado. Nótese que el Fundamentos para su uso racional
anestésico disuelto en este compartimiento es captado desde la san- La mayoría de las veces la concentración de una droga en el orga-
gre arterial condicionando de manera significativa la presión parcial nismo se relaciona con su concentración en el sitio de acción. El efecto
del anestésico en la sangre venosa, lo cual determina el gradiente en- farmacológico que resulta puede ser el deseado, uno tóxico u otros no
tre ésta y el aire alveolar, desde el inicio de la anestesia. El tercer relacionados con los anteriores. La farmacocinética clínica desempeña
compartimiento se encuentra representado por tejidos escasamente un papel fundamental al tratar de asegurar una relación cuantitativa
perfundidos que reciben tan sólo el 1.5% del volumen minuto cardía- entre dosis y eficacia, permitiendo a la vez interpretar la presencia de
co. Este es llamado grupo pobremente vascularizado (GPV), incluye las drogas en los diversos líquidos biológicos. La importancia clínica
los huesos, ligamentos y tejido cartilaginoso, contribuyendo con un de conocer la farmacocinética en el cuidado del enfermo radica en la
22% del peso corporal. A pesar de que la captación de este grupo es mayor eficacia que puede lograse prestando atención a sus principios,
constante durante la anestesia, su perfusión es tan lenta que no logra al elegir y modificar un esquema de administración.
incidir de manera significativa sobre los cálculos de captación total. Las variables fisiológicas y fisiopatológicas a menudo responsa-
El cuarto compartimiento se encuentra representado principalmente bles de los cambios impuestos sobre la dosificación, son el resultado
por el tejido adiposo (grupo graso [GG]). El GG se distingue de los de modificaciones en los parámetros farmacocinéticos. Los de mayor
demás por su alta solubilidad y consecuente capacitancia. A pesar de significación clínica son la biodisponibilidad, que en este caso repre-
su volumen (20% del peso corporal), recibe sólo un 5% del volumen senta el volumen de anestésico captado desde el aire alveolar por la
minuto cardíaco. Sin embargo, la captación de este grupo tiene una circulación, el clearance (depuración) que analiza la capacidad del
significación manifiesta, lo cual condiciona no sólo el perfil organismo por desembarazarse del compuesto y el volumen de distri-
farmacocinético de la mayoría de los anestésicos inhalatorios sino bución, estrechamente relacionado con los coeficientes de partición,
también la técnica anestésica. La captación de este grupo tisular per- que mide el espacio aparente disponible en el organismo para conte-
siste aun luego de que se equilibra la presión parcial entre el aire ner la droga.
alveolar y el resto de los compartimentos, constituyéndose en la «úni- La curva de disposición analiza el derrotero de las concentraciones
ca» fuente de captación durante la fase de mantenimiento «tardío». anestésicas o sus relaciones (gradientes) en alguna parte del sistema, en
De hecho, durante esta fase, la diferencia entre el volumen de vapor función del tiempo. El análisis de la morfología de la misma permite
que ingresa al organismo (representado por el volumen de vapor anes- extraer conclusiones interesantes como por ejemplo el tiempo en que se
va produciendo el equilibrio en cada compartimento. El aspecto de la mento de la FA (2). Finalmente y para cuando el tejido graso se satu-
curva de disposición de los anestésico inhalatorios guarda una estre- re luego de varias horas, el mencionado gradiente se aproximará a la
cha semejanza entre los diferentes compuestos. Esto se debe funda- unidad, momento en que se produce el último punto de inflexión de
mentalmente a que el movimiento de los gases describe un proceso de la curva (3). La ecuación de la recta [A] describe la constante de tiem-
captación y distribución semejante. En condiciones estables de ingre- po del anestésico en el pulmón (CRF). Para los anestésicos que se ad-
so (ventilación) y distribución (gasto cardíaco) las principales dife- ministran a muy altas concentraciones esta fase se encuentra influenciada
rencias son consecuencia de las diferentes solubilidades [17]. por el «efecto de concentración». [B], [C] y [D] definen la relación entre
el aumento de la concentración del agente en el GRV, GMV y GG y el
tiempo, respectivamente. Como puede observarse el comportamiento
cinético del agente anestésico describe un patrón lineal en cada compar-
timento que puede ser interpretado mediante la ecuación de una recta
obtenida por el método de regresión lineal.
Desde el punto de vista clínico pueden reconocerse tres etapas
bien definidas; impregnación, mantenimiento y eliminación. La fase
de impregnación está representada por el tiempo necesario para satu-
rar el GRV. Luego de logrado el equilibrio con el compartimiento
central la captación pulmonar de anestésico entra en un período rela-
tivamente estable, producto de la captación por parte de los tejidos,
que por su mayor capacitancia, no han llegado al equilibro. Durante
la fase de mantenimiento y hasta lograr el equilibrio con los compar-
timientos periféricos, los gradientes FA/Fi se mantiene relativamente
constantes para los diferentes anestésicos en pacientes normoventi-
Fig. Nº 1: Índice de aumento de la FA en relación con la Fi en lados y hemodinámicamente compensados (Tabla Nº 3).
función del tiempo de los diferentes anestésicos inhalatorios Como la captación pulmonar es función de la solubilidad del anes-
tésico, el gasto cardíaco y la diferencia entre la presión parcial del
Como puede observarse cuanto menor es el coeficiente partición agente en la sangre venosa y el aire alveolar, una disminución en cual-
sangre/gas del agente en cuestión menor será el gradiente FA/Fi. La quiera de estos factores aumentará en forma proporcional la FA, redu-
rápida disminución del gradiente FA/Fi para el N2O se observa cuando ciendo a la vez el gradiente FA/Fi [17].
es administrado en altas proporciones y puede explicarse por el efec-
to concentración. Esta curva puede desglosarse en cuatro rectas bien Fase de eliminación de la curva de disposición
definidas, las cuales representan el equilibrio entre la presión parcial Durante la fase de eliminación los procesos se invierten y los
del gas anestésico en los alvéolos y con cada compartimiento (GRV, niveles de anestésico descienden debido a la interrupción de su admi-
GMV y GG). Cada recta representa la ecuación matemática que des- nistración. Una vez más la solubilidad del agente empleado determi-
cribe el índice de aumento de la presión parcial del anestésico en cada nará la pendiente de la curva de disposición durante esta fase. Como
grupo tisular y su incidencia sobre el gradiente que se crea entre la la capacitancia de los tejidos para los agentes muy solubles (halotano,
fracción alveolar e inspirada de anestésico (FA/Fi), mientras la Fi se isoflurano, enflurano) es considerablemente mayor que para aquellos
mantiene constante. con coeficientes de partición sangre/gas menores a la unidad (N2O,
Xe, desflurano y sevoflurano), los primeros mantienen la concentra-
ción alveolar del anestésico elevada aun luego de varios minutos de
suspendido el aporte de anestésico, en contraste con los segundos
que se eliminan con suma rapidez exhibiendo períodos de recupera-
ción asombrosamente cortos [18;19]. Como el nexo entre los tejidos
y el alvéolo es el gasto cardíaco cualquier disminución del mismo
comprometerá de igual manera la eliminación. Una disminución de la
ventilación alveolar durante esta fase, también mantendrá «retenido»
al anestésico dentro del organismo prolongando el despertar.
Es de destacar el papel que juega el tipo de circuito anestésico
empleado así como el FGF durante la fase de eliminación. Cuando
se emplean circuitos que admiten la reinhalación, ésta puede contri-
buir a mantener elevada la Fi del anestésico empleado, retrasando la
eliminación de dicho agente [20]. El anestésico capturado en el cir-
cuito puede también liberarse, conforme disminuye la concentra-
ción de los gases en el sistema y contribuir a mantener la Fi elevada.
Para garantizar una fracción inspirada libre de anestésico se reco-
Fig. Nº 2: Evolución del gradiente FA/Fi en función del tiempo. El mienda emplear flujos de oxígeno por encima de 5 L/min. Reempla-
primer punto de inflexión de la curva de gradiente FA/Fi se registra zar el circuito circular por otro lineal, libre de anestésico, es también
alrededor de los 2 primeros minutos en los que la capacidad funcional una sugerencia habitual.
residual (CFR) se «llena» de vapor anestésico (1). El segundo punto La eliminación puede definirse también como la disminución de
de inflexión se registra a los 8 minutos en coincidencia con la satura- la concentración alveolar (FA) en relación con la existente al dejar de
ción del GRV. administrar el anestésico, es decir cuando la Fi del mismo es 0 (FA0).
El gradiente que se genera entre estas dos mediciones (FA/FA0), se
Para este momento la diferencia PA-PV de anestésico para los emplea para comparar a los diferentes agentes anestésicos.
órganos altamente vascularizados es muy baja, resultando en un au-
Fig. Nº 3: Comparación de la curva de eliminación para los diferentes anestésicos halogenados.
En A se observa la pendiente decreciente del gradiente FA/FA0 en ción anestésica, a su función normal. Si el anestésico fue administra-
función del tiempo. Nótese como a mayor solubilidad menor pen- do a 1 CAM, una disminución del 90% estaría representada por el
diente. En B se estudia la evolución del gradiente hasta el quinto día 10% de la CAM. El tiempo necesario para lograr una reducción del
postratamiento (Yasuda N y col. [18;19]). Como puede observarse 90% de la concentración alveolar del anestésico generalmente au-
en la Figura Nº 3 cada agente tiene un perfil de eliminación caracte- menta en forma proporcional a la duración de la anestesia (Fig. Nº 4).
rístico. El desflurano y sevoflurano, debido a su escaso coeficiente de Tanto para el desflurano como para el sevoflurano, la disminu-
partición sangre/gas y al observado en los demás tejidos, son los que ción del 90% de la concentración alveolar se concreta más rápido que
poseen un trazo de eliminación más rápido. Si bien la solubilidad del para los agentes más solubles [21]. Como puede observarse en la
halotano es significativamente mayor a la del isoflurano, sus curvas Fig. Nº 4, luego de procedimientos prolongados, el tiempo necesario
de eliminación se asemejan debido al metabolismo que sufre el pri- para eliminar el anestésico aumenta. Este aumento se caracteriza por
mero en contraste con el segundo. En este caso el metabolismo conser más marcado para los agentes más solubles. Luego de 2-3 horas
tribuye a eliminar al anestésico por una vía alternativa al pulmón. de anestesia la curva entra en una meseta debido a la saturación de
La mayor capacitancia tisular para los agentes más solubles como los compartimentos periféricos. El desflurano tiene un perfil caracte-
el halotano e isoflurano, también imprime una morfología caracterís- rístico al igual que el N2O y el Xe debido a su escasa solubilidad
tica a la curva de eliminación cuando se compara la evolución del sanguínea y tisular [12].
gradiente FA/FA0 por períodos de tiempo prolongados. Esto se debe
exclusivamente a que el paso del anestésico de uno a otro comparti- Concentraciones anestésicas
mento se produce a favor de un gradiente de concentración, descri- Es sumamente importante conocer la proporción en la que el
biendo una cinética de primer orden (exponencial). Como este agente elegido se encuentra en las diferentes partes del sistema así
gradiente disminuye con el tiempo también lo hace la depuración del como también la influencia que ejercen sobre ellas las patologías
anestésico (ley de Fick). subyacentes. También es necesario conocer como evolucionan sus
La extensión de la anestesia es otro de los factores que inciden en el relaciones con los diferentes esquemas de administración (circuitos
tiempo de recuperación. Cuanto más prolongada es su duración, más anestésicos empleados) ya que de ello depende la ejecución de una
anestésico se diluye en los diferentes compartimentos orgánicos y por práctica racional.
lo tanto más se demora la circulación en acarrearlo al pulmón. Las fracciones a tener en cuenta durante una anestesia son la
fracción alveolar (FA), la fracción inspirada (Fi) y la fracción vapo-
rizada (FV). El hecho de que éstas puedan ser medidas constante-
mente mediante analizadores ad hoc, hace más sencillo su
interpretación durante el acto anestésico.
Fracción alveolar (concentración alveolar)

La FA o concentración alveolar de anestésico representa el por-
centaje de vapor que regresa al pulmón con la sangre venosa y guarda
una estrecha relación con la presión parcial del anestésico en los teji-
dos, entre ellos el SNC. La FA es siempre menor a la Fi debido al
proceso de captación tisular. El gradiente FA/Fi que se establece de-
pende fundamentalmente del coeficiente de partición sangre/gas del
Fig. Nº 4: Tiempo de residencia contexto-dependiente de los agente utilizado y es menor cuanto menor es su solubilidad [22].
anestésicos halogenados en el organismo (Bailey JM) [21] Influencian sobre este gradiente también la magnitud de la ventila-
ción alveolar y el volumen minuto cardíaco [23] (Fig. Nº 5).
De acuerdo con Bailey JM [21], la disminución contexto-de- El gradiente FA/Fi es independiente del sistema anestésico utiliza-
pendiente de los anestésico volátiles puede calcularse midiendo la do ya que una vez que la droga ingresa al organismo su cinética sólo
concentración del agente en el alvéolo. Para la mayoría de los se encuentra influenciada por factores que no se ven modificados por
anestésicos una disminución del 90% de la concentración alveolar la técnica anestésica [24].
estaría reflejando un retorno del paciente en período de recupera-
Fig. Nº 5: Efecto de la ventilación (izquierda) y gasto cardiaco (derecha) sobre la evolución del gradiente FA/Fi. Adaptado de Eger, EI II.
Como puede observase en la Fig. Nº 5 el gradiente FA/Fi se redu- Como puede observarse, cuando la oferta de anestésico que reci-
ce más rápidamente conforme la VA aumenta de 2 a 8 L/min (gráfico be el paciente es constante, la captación describe una curva exponencial
de la izquierda). Cuando se analiza la evolución del gradiente FA/Fi decreciente en función del tiempo.
en función del gasto cardíaco ocurre lo opuesto. En este caso la re- La visión presentada por Lowe encuentra algunas objeciones.
ducción del mencionado gradiente es consecuencia de un menor gasto Para Lin [28] por ejemplo, la captación pulmonar se mantiene cons-
cardiaco (gráfico de la derecha). tante al menos durante las primeras 2 horas. Luego de un período de
El índice de aumento de la FA guarda una estrecha relación tanto gran captación, correspondiente a la saturación del compartimento
con los niveles de anestésico que se introducen al organismo (Fi) como central, la captación de halotano se mantiene entre 15-20 ml de va-
con la velocidad a la que son incorporados (ventilación alveolar [VA]). por por minuto por cada 1% de anestésico en la FA. Para el isoflurano
Así es como con una Fi constante, el aumento de la FA será directa- y enflurano, esta relación se logra con 10-15 ml/min y 30 ml/min,
mente proporcional a la VA [24]. Sin embargo el efecto que produce la respectivamente. También para Eger [29] la captación de desflurano
VA se encuentra limitado por el volumen en el que se diluirá el anesté- se mantiene estable durante el curso de la anestesia. Estudios reali-
sico, que en este caso se encuentra representado por la CRF del pul- zados en animales demostraron que la concentración alveolar de
món. Entonces a mayor CRF menor gradiente FA/Fi. Como veíamos sevoflurano [30] marca una notoria tendencia decreciente cuando se
anteriormente la capacidad (CRF) divida por el flujo (VA) nos da la emplea el esquema de administración de Lowe, sugiriendo que la capta-
constante de tiempo y se recuerda que el equilibrio se logra en 3 cons- ción no disminuye en función de la raíz cuadrada del tiempo como suce-
tantes de tiempo. Si por ejemplo tuviéramos un recipiente con 2 litros de con otros anestésicos como el halotano e isoflurano [31].
y un flujo de 4 L/min. la constante de tiempo sería de 0.5 minutos y el El índice de incremento de la FA se ve influenciado también por la
equilibrio se demoraría sólo 1.5 minutos. concentración a la que es administrado el anestésico y por la presen-
Pero los gases anestésicos se absorben conforme ingresan al or- cia de un gas de menor solubilidad. Esto es lo que se conoce como
ganismo condicionando el índice de incremento de la FA. Esta capta- efecto de concentración y efecto de segundo gas.
ción se mantiene directamente influenciada por el gasto cardíaco.
Es así, como una drástica reducción del mismo se acompaña de una Efecto de la concentración sobre la captación pulmonar
súbita reducción del gradiente FA/Fi (se detiene la captación). Esta El efecto de concentración establece que mientras mayor sea la
situación se observa, por ejemplo, durante un arresto cardíaco. En presión parcial del agente anestésico en el aire inspirado (Fi), mayor
contrapartida, un mayor flujo plasmático pulmonar se traducirá en será el índice de incremento de la concentración alveolar del gas o
un mayor volumen de sangre expuesta al anestésico, lo cual favore- vapor inhalado (FA) [32]. Cuanto mayor es la concentración inspira-
ce su captación y concomitante reducción de la FA. da menor será la influencia de la captación pulmonar sobre la FA.
Como quedará expresado, la diferencia de concentración Este fenómeno puede explicarse en primer lugar por la contracción
(gradiente) que se establece a uno y otro lado de la membrana alveo- que experimenta la CRF, debido a la absorción de grandes volúme-
lo-capilar determinarán la presión parcial del anestésico en la sangre nes. Esto modifica la concentración del gas restante incrementando
arterial. Por lo tanto es necesario tener presente durante todo el pro- su presencia porcentual en el aire alveolar. Cuando la ventilación
cedimiento la relación que se establece entre las variables que deter- repone el volumen de anestésico captado, la nueva concentración
minan la concentración del agente anestésico en el organismo. alveolar lograda se encuentra por encima de la que tendríamos si se
Lowe [25;26], basado en los trabajos de Züntz y Severinghaus hubiera administrado el mismo gas pero a una concentración menor.
[27] desarrolló una ecuación matemática que permite calcular la cap- Se debe tener en cuenta que en ambos casos la proporción de anes-
tación del anestésico en los diferentes períodos de la anestesia. tésico captado se encuentra en relación con la solubilidad del com-
puesto y por lo tanto la proporción captada es similar. Por otro lado
Captación = (1.3 - FiN2O) x CAM x lB/G x 2 x BW3/4 x t1/2 los pacientes que inspiran gases poco solubles a altas concentracio-
nes, aumentan el volumen corriente con cada respiración (se genera
un desbalance entre el volumen corriente espirado e inspirado) para
mantener una CRF constante y evitar la hipoventilación incorporan- de multiplicar el FGF, expresado en decilitros (dL), por la posición
do de esta manera más anestésico lo cual incrementa una vez más la del dial del vaporizador. Así pues, si trabajamos con un FGF de 0.5
FA. L/min con el dial del vaporizador en 5% estaremos liberando 25 ml
de vapor anestésico por minuto. Esto último es válido para cualquier
Efecto de segundo gas agente anestésico. Como puede observarse, cuando se trabaja con el
El efecto de segundo gas determina que la absorción de grandes vaporizador fuera del circuito anestésico (VOC), el volumen de va-
volúmenes de un primer gas, en general el óxido nitroso, acelera la tasa por liberado es función del FGF y se encuentra limitado por el máxi-
de absorción de otros administrados a la vez [33]. Como la velocidad mo de vaporización que el equipo utilizado permita. Como quedará
de captación del primer gas, debido a su escasa solubilidad y a la con- expresado líneas arriba, esta suele ser la mayor dificultad que presen-
centración que se emplea, es mucho mayor que la de los anestésicos que ta reducir FGF durante los períodos de gran captación de anestésico.
se administran en conjunto (mucho más potentes), se genera un aporte
adicional de la mezcla anestésica inspirada que contiene ambos gases, Efecto del circuito anestésico sobre el
resultando en un incremento de la FA y consecuente captación del se- gradiente FA/Fi
gundo gas. Como puede observarse el efecto de concentración que ex- Hasta este momento se han analizado los cambios que experi-
perimente el primer gas es determinante de esta situación [34]. El efecto menta el índice de aumento de la FA considerando una Fi constante,
de segundo gas es aplicable al halotano, enflurano, isoflurano y otros desde el inicio del acto anestésico, lograda mediante la administra-
halogenados, cuando se administran en conjunto con el óxido nitroso. ción de grandes volúmenes de la mezcla anestésica desde un circuito
de no reinhalación. Sin embargo, la incorporación de un circuito cir-
Fracción inspirada cular que admita la reinhalación de parte o la totalidad de los gases
La Fi representa la concentración de anestésico, expresada en volú- espirados modifica de manera significativa la evolución del gradiente
menes por ciento (vol%), que inspira el paciente. Cuando se trabaja con FA/Fi y con ella los tiempos en que se concretan las diferentes fases
circuitos de no reinhalación, esta es igual a la FV. El tema se complica anestésicas. Es de la misma manera importante conocer la constante
cuando se trabaja con circuitos que permiten la reinhalación ya que en de tiempo del circuito utilizado así como solubilidad del anestésico
éstos, la Fi es la resultante de la mezcla entre la columna de gas reinhalado empleado en sus diferentes componentes. Las características del cir-
y la columna de gas fresco. El porcentaje final de la mezcla, dependerá cuito con mayor influencia sobre la Fi son su volumen, la cantidad de
entonces, de cuánto vapor anestésico se introduzca al sistema y cuánto goma o plásticos que lo componen, la posición del vaporizador (den-
permanece en él luego de cada período de captación. tro o fuera del circuito; VIC y VOC respectivamente) y el flujo de gas
fresco (FGF) empleado. De esta manera el índice de aumento de la Fi
Fracción vaporizada mantendrá una relación directamente proporcional al FGF. Indepen-
La FV representa al volumen de vapor liberado por la máquina dientemente del flujo total empleado, se deberá tener siempre presen-
anestésica y es el resultado de la dilución, entre la columna de gas que te qué porcentaje de reinhalación está ocurriendo y cuánto vapor
atraviesa el vaporizador sin contactar al anestésico y la columna que anestésico se está incorporado al circuito cada minuto, para determi-
se desvía hacia la cámara de vaporización para recoger el volumen de nar la composición de la mezcla gaseosa que recibe el enfermo.
vapor necesario para generar la mezcla deseada. La mayoría de los Como vimos en pacientes normoventilados y hemodinámicamente
vaporizadores que se utilizan en la clínica tienen un límite máximo de compensados, la concentración alveolar será reflejo de la Fi y ésta, a
vaporización que suele coincidir, por cuestiones de seguridad, con un su vez, de la mezcla resultante entre la columna de gas fresco y la
valor de tan sólo 4 o 5 veces la CAM del anestésico. Por lo tanto columna de gas reinhalado.
cuando se trabaja con este tipo de equipos, habitualmente termo y Conforme aumenta la reinhalación de los gases espirados, el
barocompensados, el volumen de vapor incorporado al sistema surge gradiente que se genera entre el volumen de vapor liberado por la
Fig. Nº 6: Con un FGF de 1 L/min el gradiente FV/FA supera un factor de 2, lo cual significa que la FV deberá exceder en un 100% a la
FA durante 5 y 10 minutos para el desflurano y sevoflurano, respectivamente y más de una hora para los agentes más solubles. El
gradiente FV/FA disminuye conforme se aumenta al FGF (Gas Man®, Med Man Simulations, Boston, Massachusetts)
máquina anestésica y la columna de gas que inspira el paciente (Fi/

FV) se incrementa, condicionando los niveles alveolares de anestési- Droga % de anestésico recuperado
co (Fig. Nº 6). como metabolitos
Como la velocidad de inducción es directamente proporcional al
índice de incremento de la concentración alveolar, un aumento de la Halotano 20
concentración anestésica en la fracción inspirada durante los primeros
minutos de la anestesia (inducción por sobrepresión) acortará esta fase. Isoflurano 0.2
Cuando se realiza la inducción por sobrepresión el FGF empleado
debe evitar la rehinalación y asegurar una fracción inspirada similar a la Enflurano 2.4
vaporizada. La técnica consiste en mantener una Fi 4 veces mayor a la
concentración alveolar deseada (CAD) durante sólo 2 minutos. En este Sevoflurano 3
tiempo la FA representará el 25% de la inspirada, es decir la concentra-
ción alveolar planeada. En los siguientes 10 minutos se reduce la Fi a 2 Desflurano 0.02
veces la CAD y en los próximos 45 a 60 minutos se mantiene una Fi
tantas veces por encima de la CAD como la solubilidad del agente anes- Óxido nitroso 0.004
tésico y el circuito empleado lo exijan.
Xenón 0.0
Agente Gradiente FA/Fi (%) λ B/G
Tabla Nº 5: Grado de metabolismo de los diferentes anestésicos
Halotano 50 2.54 halogenados
Enflurano 40 2.00 El metabolismo juega un papel relevante en el índice de descenso

de la fracción alveolar [36;38]. Esto queda demostrado, por ejemplo,
Isoflurano 30 1.46 con el halotano quién a pesar de ser más soluble que el enflurano o
isoflurano muestra una evolución del gradiente FA/FA0 (fase de elimina-
Sevoflurano 15 0.68 ción) similar. Esto puede explicarse por el gran metabolismo hepático
que sufre el halotano en contraste con los demás anestésicos
Desflurano 10 0.42 halogenados. Un aspecto relevante del metabolismo de estos anestésicos
es la potencial toxicidad, tanto aguda como crónica, de sus metabolitos
Tabla Nº 3: Relación entre el gradiente de concentración FA/Fi sobre todo sobre el riñón, hígado y órganos reproductivos. El halotano
y la solubilidad del anestésico sufre metabolismo oxidativo mediante el sistema del citocromo P-450,
dando como principal metabolito al ácido tricloroacético. Se eliminan
El aumento de la VA reduce el tiempo para que el gradiente FA/Fi se por orina las sal sódica del mencionado ácido, Br- y Cl-. Del aire alveolar
equilibre. Este fenómeno es cualitativamente semejante para los diver- de los pacientes anestesiados con halotano se recogen como productos
sos agentes aunque es más notorio en los de mayor solubilidad (Tabla del metabolismo tres agentes volátiles. La exposición prolongada a dosis
Nº 3). De lo dicho se desprende que al manipular la VA se logra acelerar subanestésicas puede acelerar el metabolismo de otros fármacos. El
la inducción. Si triplicamos la VA para el halotano, por ejemplo, logra- isoflurano exhibe un grado de metabolismo escaso. Este compuesto
mos un gradiente que pasa de 35% a 72% en los primeros 20 minutos. sufre la oxidación de su carbono α y se recogen como metabolitos el
El mayor riesgo de esta maniobra radica -cuando se trabaja con agentes flúor inorgánico y el ácido trifluoroacético y algunos productos inter-
de escasa solubilidad- en la toxicidad cardíaca, el compromiso del gas- medios. Aun bajo la acción de fármacos que induzcan la actividad
to cardíaco, lo que aumentaría la FA, la presión arterial del agente anes- enzimática no se registra concentraciones de flúor en sangre de impor-
tésico y el efecto cardiodepresor. Para mantener una determinada tancia clínica. La oxidación del sevoflurano da como principal
concentración alveolar (CAD) durante la fase de mantenimiento, se de- metabolito al hexafluoro-2-propranol, que es un fluoruro inorgánico
berá fijar el dial del vaporizador en la posición que garantice una FV no volátil que se recoge de la sangre y orina de los enfermos tratados
adecuada. Para lograr este objetivo se multiplica la CAD por un coefi- con este anestésico.
ciente de corrección. Este último dependerá del agente anestésico elegi- Las vías de degradación del desflurano involucran al citocromo
do y del circuito anestésico empleado [35] (Tabla Nº 4). P-450 del hígado. El resultado de la oxidación es un producto ines-
table que deriva en el ácido trifluoroacético, fluoruro, CO2, y H2O.
Metabolismo de los anestésicos Es de destacar que este agente es el menos degradado de los
Los anestésicos inhalatorios no son compuestos químicamente anestésicos halogenados.
inertes. Estos son objeto de diferentes grados de metabolismo (ta- El óxido nitroso es reducido por bacterias intestinales anaerobias
bla 5), el cual se produce principalmente en el hígado, aunque tam- del tracto intestinal a nitrógeno molecular y radicales libres. A dife-
bién participan en la depuración otros emuntorios como por ejemplo rencia de los agentes halogenados este compuesto no es metabolizado
el pulmón, riñón y el tracto intestinal. por el organismo.
Circuito Halotano Enflurano Isoflurano Sevoflurano Desflurano
No-reinhalación CAD x 2 CAD x 1.66 CAD x 1.4 CAD x 1.15 CAD x 1.1
Circular CAD x 2.5 CAD x 2 CAD x 1.8 CAD x 1.15 CAD x 1.1
Tabla Nº 4: La posición del dial del vaporizador a setear, durante la fase de mantenimiento, resulta de multiplicar la CAD por el
coeficiente de corrección expresado en la tabla para cada agente anestésico, contemplando el circuito empleado
Conclusiones
Sólo se puede comprender cómo ocurre la anestesia al asimilar gases administrados, las características físico-químicas del agente
los conceptos de captación, distribución y metabolismo de los agentes anestésico usado y las concentraciones de los mismos.
inhalatorios, los cuales son influenciados por el reflujo total de los
Bibliografía
1. Eger EI II. Desflurane animal and human pharmacology: 21. Bailey JM. Context-sensitive half-times and other decrement
Aspects of kinetics, safety and CAM. Anesth Analg; 75: S3- times of inhaled anesthetics. Anesth Analg. 85: 681-686.
S9. 1992. 1997.
2. Eger EI II. Partition coefficient of I-653 in human blood, 22. Eger EI II. Uptake and distribution. In: Miller RD, ed.
saline and olive oil. Anesth Analg. 66: 971-974. 1987. Anesthesia. 5º ed. Philadelphia, Pa: Churchill Livingstone;
3. Eger EI II. Uptake and distribution. In: Miller RD, ed. 74-95. 2000.
Anesthesia. 5º ed. Philadelphia, Pa: Churchill Livingstone; 23. Munson ES, Eger EI II, Bowers DL. Effects of anesthetic
74-95. 2000. depressed ventilation and cardiac output anesthetic uptake.
4. Steward A, Allott PR, Mapleson WW. Solubility coefficients Anesthesiology; 38: 251-256. 1973.
for inhaled anaesthetics for water, oil and biological media. 24. Lowe HJ. The anesthetic continuum. In Aldrete JA, Lowe
Br J Anaesth; 45: 282-293. 1973. HJ, Virtue RW, eds. Low flow and closed system anesthesia.
5. Strum DP, Eger EI II. Partition coefficients for sevoflurane Grune & Stratton, New York. 1979.
in human blood, saline and olive oil. Anesth Analg; 66: 654- 25. Lowe HJ, Ernst EA. The Quantitative Practice of Anesthesia.
657. 1987. Williama & Wilkins, Baltimore. 1981.
6. Schoenborn BP. Binding of xenon to horse haemoglobine. 26. Lowe HJ. Dose-regulated Pentrane Anesthesia. Abbott
Nature; 208: 760-762. 1965. Lobaratories, Chicago. 1972.
7. Schoenborn BP. Binding of ciclopropane to sperm whale 27. Severinghaus JW. The rate of uptake of nitrous oxide in man.
myoglobine. Nature; 214: 1120-1122. 1967. J Clin Invest; 33: 1183-1189. 1954.
8. Eger EI II. Anesthetic Uptake and Action. Baltimor. Williams 28. Lin CY, Mostert JW, Benson DW. Closed circle system. A
& Wilkins. 1974. new direction in the practice of anesthesia. Acta Anesth Scand
9. Eger EI II, Johnson BH. Rates of awakening fron anesthesia 24: 354-361. 1980.
with I-653, halotane, isoflurane and sevoflurane: a test of 29. Eger EI II. Complexities overlooked: things may not be what
the effects of anesthetic concentration and duration in rats. they seem. Anesth Analg; 84: 239-240. 1997.
Anesth Analg; 66: 977-982. 1987. 30. Boller M, Moens Y, Kaestner SB, Bettschart-Wolfensberger
10. Eger EI II, Saidman LJ, Brandstater B. Minimum alveolar R. Closed system anesthesia in dogs using liquid injection
concentration: a standard of anesthetic potency. of sevoflurane: evaluation of the square-root-of-time model
Anesthesiology; 26: 756-763. 1965. and the influence of the CO2 absorbent. Proccedings 8º World
11. Eger EI II, Larson CP, Severinghaus JW. The solubility of Congress of Veterinary Anesthesia, September 16-20,
halotane in rubber, soda lime and various plastics. Knoxville, Tennessee, USA. 2003.
Anesthesiology; 23: 356-359. 1962. 31. Moens Y. Introduction to the quantitative technique of closed
12. Eger EI II. Desflurane (Suprane®). A Compendium and circuit anesthesia in dogs. Vet Surg; 17: 98-104. 1988.
Reference. Rutherford NJ. Healthpress Publishing. 1993. 32. Eger EI II. Effect of inspired anesthetic concentration on the
13. Nesi JA. Nociones de física aplicada a la anestesiología. Rev rate of rise of alveolar concentration. Anesthesiology; 24:
Argentina de Anestesiología; 32: 3-140. 1974. 153-157. 1963.
14. Mapleson WW. Quantitative prediction of anesthetic 33. Epstein EI, Rackow H, Salanitre E, Wolf GL. Influence of
concentration. En Uptake and distribution of anesthetic the concentration effect on the uptake of anesthetic mixtures:
agents. Ed Paper EM, Kitz RJ. pp 104-119. McGraw Hill, the second gas effect. Anesthesiology; 25: 364-371. 1964.
New York. 1963. 34. Swanson GD, Johnson ST, Virtue RW. The second gas effect.
15. Gas Man®, Med Man Simulations, Boston, Massachusetts. In Aldrete JA, Lowe HJ, Virtue RW, eds. Low flow and closed
16. D’Avirro S. Anestesia inhalatoria con circuito cerrado y flujos system anesthesia. Grune & Stratton, New York. 1979.
mínimos. Rev Arg Anest; 58: 163-173. 2000. 35. Brugna E. Dinámica general de la anestesia general.
17. Severinghaus JW. Rol of lung factors. En Uptake and Biblioteca Práctica. Buenos Aires, Argentina. 2000.
distribution of anesthetic agents. Ed Paper EM, Kitz RJ. Ch. 36. Carpenter RL, Eger EI II, Johnson BH, Unadkat JD, Sheiner
6. McGraw Hill, New York. 1963. LB. Pharmacokinetics of inhaled anesthetics in humane:
18. Yasuda N, Lockhart SH, Eger EI II, Weiskopf RB, Liu J, Measurements during and after the simultaneous administration
Laster M, Taheri S, Peterson NA. Comparison of kinetics of of enflurane, halotane, isoflurane, methoxiflurane and nitrous
sevoflurane and isoflurane in humans. Anesth Analg. 72: oxide. Anesth Analg; 65: 575-582. 1986.
316-324. 1991. 37. Carpenter RL, Eger EI II, Johnson BH. Does the duration of
19. Yasuda N, Lockhart SH, Eger EI II, Weiskopf RB, Liu J, anesthetic administration affect the pharmacokinetics or
Laster M, Taheri S, Peterson NA. Kinetics of desflurane, metabolism of anesthetics in humane? Anesth Analg; 66: 1-
isoflurane, and halothane in humans. Anesthesiology; 74: 8. 1987.
489-498. 1991. 38. Elena G. Metabolismo y toxicidad de los anestésicos
20. Baum J. Low Flow Anesthesia: the theory and practice of halogenados inhalatorios. En Paladino M. Farmacología
low flow, minimal flow and closed system anesthesia. 2º ed. clínica para anestesiólogos. Buenos Aires, FAAAR; Cap 7:
Butterworth-Heinemann. 2001. 117-138. 1997.
Capítulo 19
Agentes anestésicos inhalatorios
Gustavo Grünberg
Introducción
Los agentes anestésicos inhalatorios son un grupo de fármacos cloruro inducidas por GABA actuando sobre el dominio receptor de
con la capacidad de producir anestesia general al ser administrados al barbitúricos [7].
paciente en forma de vapor o gas a través de la vía respiratoria. Se ha encontrado que el enfluorano e isofluorano inhiben la fun-
ción del receptor nicotínico en Aplysia disminuyendo el tiempo pro-
Clasificación medio de canal abierto cuando se utilizan en dosis terapéuticas [8;9].
Los agentes inhalatorios se pueden clasifican en 2 grupos [1;2]: En dosis mayores, tienden a estabilizar el estado inactivado del re-
1. Líquidos orgánicos volátiles: Son compuestos que a tempe- ceptor. Recientemente se ha identificado un sitio al que podrían unirse
ratura ambiente y a presión atmosférica permanecen en forma líquida. los halogenados.
Los agentes más usados son los halogenados dentro de los cua- En cuanto al receptor muscarínico, hay datos que indican que la
les tenemos: mayor parte de los anestésicos disponibles deprimen la
• Metoxifluorano (actualmente en desuso por su nefrotoxicidad) neurotransmisión muscarínica. El halotano y el Isofluorano aumen-
• Halotano tan la unión de los antagonistas muscarínicos [10]. La interacción
• Enfluorano entre estas drogas y el receptor es posible a nivel de un sector
• Isofluorano hidrofóbico. Estos dos agentes modifican la función de los segundos
• Sevofluorano mensajeros del sistema muscarínico a nivel de la interacción entre el
• Desfluorano receptor y las proteínas G.
Estos fármacos requieren para su vaporización y administra- Se plantea que habría una participación del sistema muscarínico
ción el uso de vaporizadores calibrados que permiten conseguir una en la anestesia general ya que la inhibición de la transmisión
concentración estable y precisa del agente en la mezcla inspirada. muscarínica produce un descenso de la CAM y que la estimulación
2. Gaseosos: Son compuestos que a temperatura y presión am- por fisostigmina la aumenta.
biente se encuentran en estado gaseoso por lo que comparten sus El halotano produce disminución de la liberación de acetilcolina
propiedades físicas. en la formación reticular pontina y la aumenta en el núcleo
Los agentes anestésicos gaseosos más importantes son: interpeduncular.
• Óxido nitroso El halotano en concentraciones que producen anestesia inhibe
• Ciclopropano (actualmente en desuso debido a su toxicidad la liberación de noradrenalina estimulada por elevadas concentra-
y por ser explosivo) ciones de K+ en cultivos celulares. El mecanismo parece ser la inhi-
• Xenón bición de la entrada de calcio al terminal probablemente por acción
a nivel de los canales de Ca2+ voltaje dependientes [11].
Mecanismos y sitios de acción En terminales sinápticos aislados, los anestésicos inhalatorios
Los agentes anestésicos inhalatorios tienen diferencias Halotano e Isofluorano inhiben la recaptación de dopamina interfi-
fisicoquímicas significativas entre ellos, por lo que el efecto anesté- riendo con el mecanismo de terminación de su efecto al aumentar la
sico no se puede relacionar con una determinada estructura o un gru- concentración extracelular.
po químico. Sin embargo, se ha demostrado que existe una correlación Todos estos mecanismos no aclaran cuál es el mecanismo final
directa entre potencia anestésica y liposolubilidad, lo que sugiere que de los agentes inhalatorios. Con respecto al sitio final de acción, se
actuarían en un medio hidrófobo. postula que sea a nivel del sector hidrofóbico o lipídico de la mem-
El sitio primario sobre el que se ejerce su efecto es el sistema brana celular [6].
nervioso, donde modifican en forma rápida y reversible ciertas fun- Si bien las teorías clásicas sufren actualmente de una profunda
ciones. Se han identificado los principales lugares de acción: corteza, crítica y revisión, las mencionaremos debido a que forman parte de
hipocampo, tálamo ventro-basal, tronco encefálico, sustancia reticular la evolución en la comprensión del mecanismo de acción de los agen-
ascendente y médula espinal. Los inhalatorios tienen la capacidad de tes anestésicos inhalatorios [1]:
inhibir la transmisión sináptica mediante efectos a nivel presináptico 1. Teoría unitaria de acción de Meyer-Overton [12;13]: Esta-
(impiden la síntesis, almacenamiento o la liberación del blece que el efecto anestésico aparece cuando cierto número
neurotransmisor) y postsináptico (alteran la sensibilidad del receptor de moléculas ocupa el sector hidrofóbico de la membrana
al neurotransmisor). No se sabe cuál es el sitio de acción más impor- axonal y sináptica (efecto aditivo).
tante. Tienen poco o ningún efecto a nivel de los receptores periféricos 2. Teoría de la expansión de membrana [14;15]: La anestesia
y en la transmisión axonal. Pueden inhibir neurotransmisores se produciría cuando la absorción de las moléculas de anes-
excitatorios o estimular inhibitorios. tésico expande el volumen de una región hidrofóbica más
Se ha postulado que los agentes inhalatorios podrían activar los allá de una magnitud crítica (0.4%). Esta expansión produ-
canales GABA hiperpolarizando las membranas y hay estudios que ciría anestesia al obstruirse los canales iónicos o alterando
muestran que el halotano y el enfluorano potencian las corrientes de las propiedades eléctricas de la membrana. Al restaurarse el
volumen de esta región hidrofóbica por cambios de tempe- Al llegar al estado de equilibrio, la presión parcial del anestési-
ratura o de presión, entonces la anestesia se revierte. co se iguala en todos los tejidos (alvéolo-sangre-cerebro), por lo
3. Transición y separación lateral de fases [1;6;16]: En este que la CAM representaría la presión parcial del anestésico en el
caso, se produciría un aumento en la movilidad de los áci- SNC.
dos grasos de los fosfolípidos de las membranas, lo que al- Al alcanzarse este estado de equilibrio, la CAM es independien-
teraría la configuración de las proteínas y la permeabilidad te de la captación o distribución por otros tejidos.
de las membranas. Esta hipótesis está soportada por el ha- La CAM se considera como la mejor estimación de la potencia
llazgo de que los anestésicos disminuyen la temperatura a la anestésica. Cuanto menor sea la CAM, mayor será la potencia
cual la transición de fase ocurre en modelos de membrana anestésica y puede ser modificada en más o en menos dependiendo de
de fosfolípidos purificados. Además, así como las altas pre- múltiples factores.
siones antagonizan el desarrollo de la anestesia (reversión
por presión), ellas también antagonizan el descenso de la Farmacocinética
temperatura en la transición de fase inducido por los La anestesia general se produce cuando a nivel del cerebro se alcanza
anestésicos. una determinada concentración o presión parcial de agente inhalatorio.
4. Fluidificación de membranas [6;17;18]: Se postula que los La anestesia por inhalación se obtiene al hacer respirar a un sujeto
lípidos de la membrana existen en dos fases, una fluida y otra una mezcla gaseosa adecuada que llega al aparato respiratorio a través
no fluida o gel. Durante la excitación de las membranas, se de un sistema anestésico; luego pasa a la sangre y es transportado hasta
abren los canales iónicos y aumenta el volumen de las proteí- el sistema nervioso central y los tejidos periféricos.
nas, lo que determina la conversión de la fase fluida de los Esta transferencia desde el pulmón a la sangre y de la sangre a los
lípidos al gel. Los anestésicos actúan manteniendo a los tejidos se produce siempre por efecto de un gradiente de concentración
lípidos en la fase fluida. o de presión parcial.
Se ha demostrado que la naloxona puede revertir parcialmente el Podemos distinguir tres fases en el transcurso de la anestesia
efecto analgésico de los inhalatorios, lo que podría sugerir que parte de inhalatoria:
este efecto estaría mediado por liberación de beta endorfinas o por a. Fase inicial o inducción: se caracteriza por la transferencia
interacción con receptor opiáceo. Se demostró en animales que el óxido del gas inspirado hacia los tejidos
nitroso aumenta la liberación de β endorfinas y que la naloxona b. Fase de mantenimiento: en esta fase no existe un gradiente de
antagoniza su efecto analgésico. Es un tema aún en discusión y este presiones parciales entre los compartimientos; por lo tanto,
mecanismo no sería el más importante ya que este fármaco no aumenta el flujo neto de agentes es nulo
la CAM (concentración anestésica mínima) del anestésico en forma c. Fase de recuperación: al retirarse el agente anestésico a nivel
significativa con la administración de naloxona [1]. del sistema de administración de gases, se invierte el gradiente
de concentración, y el agente comienza a salir desde los tejidos
CAM y Potencia anestésica hacia la sangre y pulmones, y desde éstos hacia el sistema de
CAM = Concentración Alveolar Mínima es la concentración administración de gases
alveolar de un anestésico (a 1 atmósfera) suficiente para evitar el
movimiento voluntario en respuesta a un estímulo doloroso (inci- La profundidad de la anestesia está dada por la presión parcial
sión de piel), en el 50% de los individuos. Esta define a la CAM 50. del anestésico en el SNC. La velocidad de inducción y recuperación
Se define en términos de porcentaje y como tal es una presión par- dependen de los cambios de la presión parcial a ese nivel. [1;2;3;4;19].
cial de anestésico a nivel alveolar.
Hipertermia
Factores que Drogas que aumentan los niveles de catecolaminas a
Etilismo crónico
aumentan la CAM nivel central: efedrina, anfetaminas
Hipertiroidismo
Combinación de un halogenado con óxido Hipotermia

nitroso, relajantes musculares, opiáceos,
hipnóticos, y sedantes. Hipotensión arterial
Factores que Embarazo Hipoxemia

disminuyen la CAM
Edad: a mayor edad menor CAM, excepto en el Anemia
lactante entre 1 y 6 meses que tienen la mayor
CAM. Hipotiroidismo
Drogas que inhiben la liberación de catecolaminas Ingestión aguda de
a nivel central (alfametildopa, clonidina). alcohol
Tabla Nº 1: Factores que modifican la CAM

Capítulo 19 - Agentes anestésicos inhalatorios 225
Factores farmacocinéticos de importancia clínica Metabolismo y toxicidad

La recuperación de la anestesia depende de los mismos factores La metabolización de los agentes inhalatorios se produce sobre
que influyen en la inducción, produciéndose el camino inverso. todo a nivel del hígado, y en un grado significativamente menor en
Tanto la inducción de la anestesia como la recuperación son más otros tejidos (pulmón, piel, riñón) por enzimas metabolizadoras
rápidas cuanto menos soluble sea el agente en sangre. localizadas en el sistema retículo endotelial por medio de reacciones
Una concentración alveolar del 50% de la concentración inspirada de oxidación y/o reducción (aparece para el halotano en hipoxia).
se puede lograr en 4 minutos con isofluorano, en 5 minutos con
enfluorano, y en 30 minutos con halotano.
Cuanto más tiempo dure el procedimiento anestésico, mayor
cantidad de anestésico será captado por la grasa y los músculos, lo Halotano 15-20%
que prolonga el tiempo de recuperación.
La eliminación de los agentes se realiza casi totalmente a través Enfluorano 2%
de la ventilación pulmonar existiendo otras dos vías: la pérdida
transcutánea, que es mínima y no influye en la farmacocinética y el Isofluorano 0.2%
metabolismo.
El metabolismo de los anestésicos es variable en porcentaje para Sevofluorano 3-5%
los diferentes agentes, pero todos tienen un bajo porcentaje de
metabolización y esto no influye en la farmacocinética de forma Desfluorano 0.02%
significativa. Puede ser importante para los agentes que liberan
fluoruros que en condiciones patológicas como la insuficiencia renal Tabla Nº 2: Porcentajes de metabolización hepática
puedan alcanzar niveles tóxicos.
En el período de recuperación, la salida de grandes volúmenes Las causas determinantes de la toxicidad son:
de N2O desplaza al oxígeno, lo que puede producir hipoxia (hipoxia
1. Acumulación de metabolitos tóxicos
por difusión o fenómeno de Fick). Este hecho se produce en los
2. Reacciones inmunes
primeros 5 a 10 minutos de la recuperación, que son los de mayor
3. Metabolitos intermediarios reactivos
depresión respiratoria, por lo que se recomienda administrar de rutina
4. Unión del N2O a la vitamina B12 o por efecto directo
oxígeno al 100% por este período.
5. Reacción con los componentes del sistema anestésico
La hipoxia por difusión se produce por dos mecanismos:
1. La salida de N2O determina una dilución del gas alveolar y Si bien se plantea a partir de estudios animales, el riesgo
entre ellos del CO2, por lo que disminuye la PaCO2 y mutagénico y teratogénico de los gases anestésicos aún permanece
disminuye el estímulo ventilatorio a nivel del SNC. discutido en el hombre. Sin embargo, es claro el riesgo de aborto
2. La dilución de los gases alveolares afecta también al oxígeno espontáneo y parto pretérmino en la mujer embarazada que se expo-
y desciende su presión parcial alveolar. ne a una cirugía y anestesia.
Halotano Enfluorano Isofluorano Sevofluorano Desfluorano Protóxido
P. Vapor (mmHg) 240 174 243 157 669
Peso molecular 197.39 184.5 187 200 168 44
Coef. Part. sangre/gas a 37 ºC 2.4 1.9 1.4 0.68 0.42 0.47
Coef. Part. aceite/gas a 37 ºC 224 98 90 47.3-57.4
Punto de ebullición (ºC) 50.2 56.5 48.5 58.2 22.8 -89
Olor Orgánico Etéreo Etéreo Etéreo Etéreo Dulzón
Necesidad de preservante Si No No No No No
Estabilidad en cal sodada No Si Si No Si Si
CAM (%) 0.74 1.68 1.15 2.05 6-7.25 104
CAM con N2O 70% 0.29 0.57 0.50 0.66 3 -
Tabla Nº 3: Propiedades fisicoquímicas de los agentes inhalatorios

Propiedades fisicoquímicas de los anestésicos el que menos disminuye el consumo de O2 cerebral, seguido por el
inhalatorios enfluorano y luego el isofluorano. El FSC regional crítico se define como
En la Tabla Nº 3 se ilustran las propiedades fisicoquímicas de el FSC por debajo del cual aparecen signos de isquemia cortical en el
los agentes inhalatorios [20;21;24;26]. electroencefalograma. Este es mayor con el halotano, le sigue el
A continuación se analizarán las propiedades de cada uno de los enfluorano y luego el isofluorano que es el más protector encefálico.
agentes anestésicos inhalatorios de manera individual.
FSC regional crítico
Halotano Agente anestésico (ml/100 gr de tejido/min)
Es el 2 bromo 2 cloro 1-1-1-trifluoroacético y es el único hidro-
carburo halogenado. Halotano 20
El halotano es un líquido incoloro, de olor dulzón, no inflamable,
no explosivo, que requiere timol para su conservación. Tiene la capa- Enfluorano 15
cidad de reaccionar con los metales a los que oxida. Se descompone
lentamente en cal sodada, e interactúa con el caucho y la goma [1;3;4]. Isofluorano 10
Es el más soluble en sangre de los agentes inhalatorios, por lo
que teóricamente tiene una inducción más lenta; sin embargo, en la Tabla Nº 5: Efecto sobre el FSC regional crítico
práctica presenta una rápida inducción y muy baja incidencia de ex-
citación en niños, por lo que puede ser usado en la técnica bajo más- La hiperventilación pulmonar permite reducir la PIC al disminuir
cara. Además no produce irritación de la vía aérea. la PaCO2 (presión arterial de CO2). Cuando se realiza anestesia con
La CAM es la más baja de todos los halogenados, lo que habla halotano, para que este mecanismo tenga efecto se debe hiperventilar
de su gran potencia anestésica y varía según la edad [19;20;26]. antes de comenzar con la administración de este agente. Esto lo dife-
rencia del isofluorano, agente que puede ser administrado al mismo
tiempo que se realiza la hiperventilación, obteniendo como resultado
Edad CAM
la disminución de la PIC [4;19;32;33;34].
El halotano no altera el umbral convulsivo.
Recién nacido 0.87
Efectos a nivel del EEG: a medida que se profundiza la anestesia
aparecen progresivamente ondas lentas y de mayor amplitud. El au-
1 a 6 meses 1.2
mento de la concentración anestésica puede llevar a un descenso de
amplitud de las ondas hasta llegar a un EEG isoeléctrico.
Adulto 0.74
Añoso 0.3-0.4
Efectos respiratorios
El halotano tiene un efecto depresor de la ventilación, y disminu-
ye la sensibilidad del centro respiratorio a los aumentos del CO2 y a la
Tabla Nº 4: CAM de acuerdo a la edad del paciente disminución de la PaO2 (Presión arterial de O2). Este efecto es dosis
dependiente.
Tiene el coeficiente de partición aceite/gas más alto de todos los Se ha demostrado también una disminución de la sensibilidad
halogenados, factor también relacionado con su alta potencia anestésica. de los quimiorreceptores periféricos a la hipoxia, pero el mecanis-
mo central es el más importante.
Metabolismo Al comenzar con la administración de halotano se ve una secuen-
El halotano es el agente anestésico inhalatorio con mayor grado cia dosis dependiente caracterizada por un período inicial de taquipnea
de metabolización. El 20% se metaboliza a nivel hepático, sobre todo que progresa con la profundización anestésica hacia una bradipnea,
por reacciones de oxidación a nivel del citocromo P450. El principal factor que sirve como índice clínico de profundidad anestésica.
metabolito es el ácido triclorofluoroacético (TFA) que se elimina por La función mucociliar se deprime al disminuir la velocidad de
la orina. Este metabolito se puede unir con constituyentes celulares, eliminación del moco. Este efecto se potencia si los gases inhalados
alterando las proteínas endógenas hepáticas, las que son reconocidas están fríos y secos.
como extrañas, haciéndose inmunogénicas y generando la producción La VPH (vasoconstricción pulmonar hipóxica) es un mecanismo
de anticuerpos en algunos pacientes. de protección que tiene la circulación pulmonar mediado por reflejos
También se puede encontrar en la orina fluoruros, bromuros y locales, mediante el cual, frente a la presencia de hipoxia localizada
cloruros que se han implicado en los trastornos del humor y de la en un área del pulmón, se produce una vasoconstricción en ese sector
función intelectual postoperatoria. lo que desvía la sangre hacia áreas mejor ventiladas.
El 80% es exhalado sin cambios. Se evitan así alteraciones mayores en la relación V/Q y por lo
tanto en el intercambio gaseoso.
Efectos farmacológicos Si bien es una teoría discutida, la mayoría de los estudios de-
muestran que el Halotano y todos los demás anestésicos inhalatorios
Efectos en el sistema nervioso central inhiben la VPH.
Al igual que todos los agentes halogenados usados actualmente, Si a lo anterior sumamos la depresión ventilatoria y la disminu-
produce vasodilatación cerebral y aumento del FSC (flujo sanguíneo ción de la función mucociliar junto con otros factores que se produ-
cerebral), pudiendo aumentar la PIC (presión intracraneana). Cuanto cen durante un acto anestésico-quirúrgico (disminución de la
mayor sea la dosis, produce un mayor aumento del FSC. Capacidad Residual Funcional, atelectasias, etc.), se favorece la apa-
Disminuye el consumo de oxígeno cerebral (CVO2) en un 25%. rición de hipoxemia postoperatoria con aumento de la diferencia al-
Utilizado a una concentración inspirada del 1% tiene la propiedad véolo-arterial de O2 (DA-aO2).
de modificar la autorregulación cerebral. Si se compara con los otros El mecanismo mediante el cual se produce la inhibición de la
agentes halogenados es el que produce mayor vasodilatación cerebral y VPH es aún desconocido. Se plantean teorías que involucrarían un
efecto vasodilatador directo, indiferencia en la captación del calcio Este agente inhalatorio produce por inhibición directa del nodo SA
por el músculo liso, o indiferencia en la acción de los metabolitos (sinoauricular) y por disminución del estímulo simpático cardíaco
hísticos que acumulados localmente han sido implicados en la pro- una reducción de la frecuencia cardíaca, efecto que es parcialmente
ducción de la VPH. reversible con atropina.
Los estudios iniciales planteaban que el halotano era el halogenado Al disminuir la velocidad de conducción por efecto dromotrópico
con mayor potencia broncodilatadora; sin embargo, estudios actuales negativo se enlentece la fase de despolarización espontánea, lo que
demuestran que todos los halogenados tienen efecto similar. puede determinar la aparición de ritmos nodales. Este mecanismo
El halotano no tiene la capacidad de evitar la broncoconstricción siempre debe ser considerado dado que se potencia frente a situa-
mediada por sustancias. ciones de hipoxia y/o acidosis.
Los mecanismos broncodilatadores que se plantean para el No afecta la resistencia vascular pulmonar, tampoco el flujo ni
halotano son: la presión en la arteria pulmonar en forma significativa [19;26;30].
• Acción β agonista
• Aumento de la concentración de AMPc a nivel tisular por
Efectos a nivel renal
El halotano no tiene efectos renales directos. Durante la aneste-
estimulación de la adenilciclasa
sia con este agente se produce una disminución del flujo sanguíneo
• Interferencia en el acoplamiento excitación contracción, ac-
renal y por lo tanto del filtrado glomerular que se correlaciona con
tuando sobre las compuertas del calcio
en grado de reducción de la presión arterial media.
• Acción sobre las prostaglandinas
La reducción de la perfusión renal es transitoria y desaparece en
El halotano deprime los reflejos faríngeos y laríngeos: no pro- el posoperatorio. Mediante una adecuada hidratación se pueden mi-
duce tos ni laringoespasmo ni aumento de las secreciones. Esta ca- nimizar estos efectos.
racterística lo hace útil en la inducción bajo máscara, demostrando
además una inducción más estable y rápida que el Isofluorano al Efectos hepáticos y gastrointestinales
carecer de efecto irritante [4;19;28;34]. La disminución de los flujos sanguíneos hepático y esplácnico
se relacionan directamente a la disminución de la PAM.
Efectos a nivel cardiovascular Se ha comprobado que hay disminución significativa de la acti-
El halotano produce un efecto depresor cardiovascular que es vidad de la citocromo P450.
dosis dependiente. Determina disminución del inotropismo, dismi- Produce náuseas y vómitos.
nuye el gasto cardíaco (un 20% a 1 CAM) por disminución del vo- Disminuye el tono del esfínter esofágico inferior y la motilidad
lumen sistólico y de la frecuencia cardíaca. del tubo digestivo [26;27;31].
La reducción de la presión arterial media (PAM) no se relaciona a
modificaciones significativas de la resistencia vascular sistémica. La Efectos a nivel músculo esquelético
causa por la cual la resistencia vascular sistémica (RVS) sufre escasa El halotano tiene menor efecto relajante muscular propio que el
modificación es debido a que la vasodilatación en el lecho vascular de isofluorano y el enfluorano.
un órgano se compensa con la disminución del flujo en otro. Si bien el mecanismo de acción es central y periférico (pre y
La disminución del gasto cardíaco es directamente proporcional possináptico), predomina el mecanismo postsináptico por interfe-
a la disminución de la PAM (desciende un 20-30% a 1 CAM). Tam- rencia con los lípidos de la membrana afectando los canales de sodio.
bién hay una disminución de la presión diastólica final del ventrículo Tiene la capacidad de potenciar el efecto de los relajantes mus-
izquierdo (PDFVI) y aumento de la presión arterial diastólica (PAD). culares despolarizantes y no despolarizantes, aumentando el grado
La disminución de la presión arterial media se acompaña normal- de relajación y prolongando su efecto [1;2;3;4;19;26].
mente de un aumento compensador de la frecuencia cardíaca. Du-
rante la anestesia con halotano este fenómeno no se produce debido Efectos a nivel útero-placentario
a que determina la inhibición del control del barorreflejo. Tiene un importante efecto relajante a nivel de la musculatura
Todos los halogenados in vitro producen una depresión miocárdica uterina, lo que puede favorecer la retención de placenta y el aumen-
comparable, sin embargo la PAD aumenta menos con enfluorano e to del sangrado.
isofluorano que con halotano, probablemente por sus efectos El halotano, al igual que todos los halogenados atraviesa la placenta,
vasodilatadores. pero usado a bajas concentraciones y si no se prolonga la extracción
El consumo miocárdico de oxígeno disminuye durante la aneste- fetal no produce alteración significativa en el recién nacido.
sia con halotano porque disminuyen los factores más importantes de La paciente embarazada tiene disminuidos los requerimientos
las demandas de oxígeno miocárdico (frecuencia cardíaca, de halotano al igual que de los otros anestésicos en un 20 a 30%
inotropismo, postcarga y precarga). [1;2;19;26].
Con la reducción de la PAM disminuye la resistencia y el flujo
sanguíneo coronario, pero también disminuye el consumo de oxíge- Efectos en el sistema endócrino
no miocárdico lo que origina un aumento de la resistencia coronaria. El halotano favorece la conversión de T4 en T3 a nivel periférico,
Sin embargo, estos efectos opuestos se equilibran y la producción por lo que debe ser usado con precaución en pacientes hipertiroideos,
de lactato se mantiene constante, lo que sugiere una perfusión arterial en los cuales además tiene efecto arritmógeno.
coronaria adecuada. El halotano por su efecto vasodilatador coronario Disminuye la estimulación hipofiso-suprarrenal; la ADH (hor-
no tiene efecto de robo coronario. mona antidiurética), la insulina y la testosterona [1;19;26].
El halotano sensibiliza el miocardio a los efectos de las
catecolaminas endógenas y exógenas. Esto favorece la aparición de Efectos oculares
arritmias debido a que aumenta el automatismo y se favorecen los La anestesia con halotano reduce la PIO (Presión intraocular)
mecanismos de reentrada. Esto lo diferencia de los otros halogenados. en un rango similar al que produce el isofluorano [1;4].
Hepatotoxicidad Hay estudios que informan que todos los halogenados determinan
Si bien los datos en la literatura son variables, la incidencia de un aumento del riesgo de aborto espontáneo. No hay pruebas de que
«necrosis hepática masiva» por halotano sería de aproximadamente alteren las células germinales en el ser humano, pero sí en animales.
1 en 35000. La teratogenicidad ha sido demostrada en diferentes estudios
Los factores predisponentes son: con animales.
- Exposiciones repetidas en corto plazo Se considera que los niveles máximos seguros en sala de opera-
- Obesidad ciones son de 0.5 ppm (partes por millón) cuando se usa asociado a
- Edad 40-50 años (es rara en niños) con N2O o 2 ppm cuando se usa solo [38].
- Sexo femenino
- Factores étnicos y genéticos Interacciones farmacológicas
El mecanismo causante de la hepatotoxicidad es desconocido, Al asociar óxido nitroso a una concentración del 70% con halotano,
pero se plantean como hipótesis que habría una lesión hepatocelular la CAM disminuye a 0.3%. Los efectos depresores cardiovasculares
directa por metabolitos; sin embargo, no se ha podido demostrar también se acentúan, pero de menor cuantía que cuando se asocia
con los metabolitos que se producen por oxidación. enfluorano al protóxido (asociación más cardiodepresora de un
En condiciones de hipoxia se modifican las vías metabólicas del halogenado al protóxido).
halotano que sufre una metabolización por reducción. Éstos Si se trata de un paciente que recibe β bloqueantes o calcio an-
metabolitos o radicales que surgen, se fijarían en forma covalente a tagonistas, la cardiodepresión se potencia, y con α bloqueantes es
proteínas hepáticas lo que provocaría el efecto tóxico directo. mayor la hipotensión. La asociación β bloqueantes-halotano es
Estudios más recientes plantean que se producirían respuestas cardiodepresora pero menos que con enfluorano.
de tipo inmunológico a ese complejo metabolito-proteína que ac- La asociación aminofilina-halotano aumenta el riesgo de arritmias.
tuaría como hapteno. Se postula que el efecto tóxico directo resulta- La utilización simultánea de adrenalina y halotano sensibiliza el
ría en una lesión hepática de inicio rápido (1 a 3 días de la exposición), miocardio a sus efectos arritmogénicos. Se puede usar adrenalina al
en general moderada, y que no evoluciona a un daño severo. 1/10000, 10 ml y no más en 10 minutos [19;26;35].
La necrosis hepática aguda es más rara y se vincula a mecanismo
inmunológico directo. Se caracteriza por ictericia de inicio más tar- Ventajas
dío (6 a 14 días) y con evolución frecuentemente mortal Tiene una potencia moderadamente elevada y un coeficiente de
[1;2;3;4;5;19;26;38]. partición sangre/gas relativamente bajo, con una inducción y des-
pertar no prolongados; no irrita la vía respiratoria lo que permite la
Toxicidad por productos de degradaciones en el inducción bajo máscara en niños, puede ayudar en las maniobras de
circuito anestésico eversión y extracción fetal.
Por interacciones con los componentes del circuito anestésico
(fundamentalmente cal sodada) se produce degradación del halotano, Desventajas
y se produce el compuesto 2-Bromo-2-Cloro-1,1 Difluoroetileno Puede determinar depresión cardiovascular e hipotensión arterial,
(BCDFE)16, el cual es tóxico en ratas, pero no se ha demostrado arritmias (bradicardias, ritmos nodales, extrasístoles), depresión
igual riesgo en humanos. ventilatoria y hepatitis en individuos susceptibles.
Una vez absorbido BCDFE, sigue igual vía metabólica que el
compuesto A17 con iguales diferencias interespecies, dada la parti- Usos
cipación de la enzima B-Liasa. A diferencia del compuesto A, BCDFE Puede utilizarse para inducción inhalatoria en niños, y en obste-
no es sólo un producto de degradación en el circuito, sino que ade- tricia para las maniobras de extracción fetal y eversión.
más es resultado del metabolismo reductivo del halotano en el orga-
nismo, lo que aumenta la cantidad disponible. Contraindicaciones
Sin embargo, luego de cuatro décadas del uso de halotano, no se 1. Pacientes susceptibles de HM [5]
ha demostrado que la producción de BCDFE sea preocupante en la 2. Ictericia vinculada al uso de halotano [5]
clínica y la ausencia de riesgo renal está bien establecida 3. Hepatopatías [5]
[36;37;38;39;40]. 4. Pacientes que van a requerir ser anestesiados en forma repe-
tida [5]
Hipertermia maligna (HM)
La HM Es una reacción hipercatabólica aguda, potencialmente Enfluorano
fatal, que se produce en pacientes probablemente portadores de un
defecto genético. Tiene carácter familiar y puede ser desencadenado Propiedades fisicoquímicas
por cualquier halogenado o por succinilcolina. Su incidencia es ma- La fórmula química del enfluorano es: 2 cloro- 1-1-2-trifluoretil
yor con la asociación de succinilcolina al halotano. difluorometil éter.
Se postula que se debe a una incapacidad de la fibra muscular Es un líquido incoloro, posee olor etéreo agradable, es estable,
para regular la concentración de calcio (éste aumenta más en el y no requiere conservador. No es inflamable ni explosivo, no reac-
intracelular) y a una alteración en la permeabilidad de la membrana ciona con metales, no se descompone en la cal sodada, es soluble en
celular. Con un diagnóstico precoz, la mortalidad es del 26% y des- caucho pero menos que el halotano.
ciende al 10% con la disponibilidad de dantrolene. El halotano pare- Las propiedades fisicoquímicas se muestran en la Tabla Nº 3 [5].
cería ser el anestésico con mayor poder de desencadenar HM.
Metabolismo
Toxicidad crónica El enfluorano tiene un 2% de metabolización en el hígado por
Se vincula fundamentalmente a la exposición laboral. No se pudo medio de procesos de oxidación. El 98% restante se elimina sin cam-
demostrar que el halotano sea mutagénico ni carcinogénico en el ser bios a través del aparato respiratorio y una mínima parte se elimina
humano. por la piel [1;4;43;44;45].
El enfluorano produce como parte de sus productos metabólicos No es frecuente que los pacientes bajo anestesia con enfluorano
fluoruro inorgánico. presenten bradicardia, a diferencia del halotano. Ocasionalmente puede
El fluoruro inorgánico es nefrotóxico cuando se encuentra en presentarse taquicardia, sobre todo en pacientes jóvenes.
plasma a concentraciones mayores o iguales a 50 mM/L. Estas con- Al igual que el halotano inhibe el control barorreflejo de la fre-
centraciones no se logran alcanzar con el uso de enfluorano en la cuencia cardíaca, por lo que puede no observarse taquicardia frente
práctica habitual. Los niveles de fluoruro inorgánico que habitual- a la hipotensión.
mente se alcanzan son de 20 mM/L. Si bien todos los agentes halogenados producen depresión
El riesgo de nefrotoxicidad aumenta es las siguientes circuns- miocárdica comparable, pero la presión en la aurícula derecha au-
tancias: menta menos con enfluorano que con halotano, probablemente por
• Anestesia prolongada sus efectos vasodilatadores. Hay autores como Kaplan que dicen
• Obesidad mórbida que, a una CAM, el Enfluorano no aumenta la presión en la aurícula
• Insuficiencia renal previa derecha, a diferencia del halotano.
Cuando se alcanza una CAM, la PAM disminuye más de un 30%.
Efectos farmacológicos De manera proporcional a la reducción de la PAM se reduce tam-
bién el gasto cardíaco, efecto similar a lo que ocurre con el halotano;
Sistema nervioso central pero a diferencia de éste, disminuye la resistencia vascular sistémica,
El enfluorano es un agente que posee efecto vasodilatador cerebral aunque en menor grado de lo que se produce con el isofluorano.
al igual que todos los halogenados, lo que determina un aumento del El consumo de O2 miocárdico disminuye por disminución de los
FSC que puede aumentar la PIC. Este efecto es dosis dependiente. factores que aumentan la demanda, de manera similar a los otros
El efecto vasodilatador es menor que con el halotano, pero ma- halogenados.
yor que con el isofluorano. El flujo sanguíneo coronario no se ve afectado de manera signi-
Tiene efecto reductor del consumo de oxígeno cerebral, pero en ficativa. La producción de lactato permanece constante, lo que es
menor proporción que el Isofluorano. Los efectos sobre el FSC re- indicador de una adecuada perfusión coronaria. No produce efecto
gional crítico se ilustran en la Tabla Nº 5. de robo coronario.
El enfluorano no tiene efecto analgésico importante propio. El enfluorano no sensibiliza el miocardio a la acción de las
Como todos los inhalatorios puede producir analgésia por interactuar catecolaminas y no es arritmogénico a diferencia de halotano. Sin
con el óxido nítrico. embargo, se pueden ver ritmos nodales.
Efectos en el EEG: disminuye el umbral convulsivo. Este efecto No afecta en forma significativa la resistencia vascular pulmonar
es mayor cuanto mayor sea la dosis (CAM) y si existe hipocapnia. ni el flujo, ni la presión de la arteria pulmonar.
Si bien la hiperventilación pulmonar disminuye el aumento del FSC Los mecanismos implicados en la cardiodepresión son los si-
causado por los halogenados, no es conveniente realizarla cuando guientes:
se está utilizando enfluorano porque la hipocapnia acentúa su po-
• Interferencia con el calcio
tencial epileptógeno. Por lo tanto, se debe evitar su uso en pacientes
• Acción sobre los barorreceptores a nivel central
epilépticos. A concentraciones mayores a 3.5% aparecen trazados
• Acción en sitios efectores del corazón
epileptiformes en el EEG [32].
• Aumento del AMPc que se relaciona con la relajación del
músculo liso vascular
Efectos en el aparto respiratorio
La ventilación se deprime por disminución de la sensibilidad
Efectos renales
del centro respiratorio a los aumentos de la PaCO2 y a la disminu-
El descenso de la PAM determinado por la anestesia con este agen-
ción de la PaO2. Este efecto es dosis dependiente.
te determina una reducción proporcional del flujo sanguíneo renal y
Los quimiorreceptores periféricos disminuyen su sensibilidad a
del filtrado glomerular. Este efecto es transitorio y normalmente des-
la hipoxia, pero el mecanismo central es el más significativo.
aparece sin ningún tipo de tratamiento en el posoperatorio. La dismi-
Durante la fase inicial de inducción anestésica no se produce una
nución es de igual magnitud que con los otros halogenados.
taquipnea como fue mencionado a propósito del halotano, por lo que
Se ha visto que la disminución del flujo sanguíneo renal puede
no puede usarse este hecho como signo de profundidad anestésica.
llegar a ser de un 40% y del filtrado glomerular entre un 20 y 40%
Hay estudios que muestran que produciría mayor depresión
con todos los halogenados [26;41].
ventilatoria que el halotano y el isofluorano.
La función mucociliar se deprime, disminuyendo la velocidad
Efectos a nivel del aparato gastrointestinal
de eliminación del moco. Este efecto es mayor si se inhalan gases
Por un mecanismo similar a la reducción del flujo sanguíneo
fríos y secos.
renal, también va a disminuir el flujo sanguíneo esplácnico.
Los efectos sobre la VPH, así como sobre la musculatura lisa
La incidencia de náuseas y vómitos en el período posoperatorio
bronquial son iguales que para el halotano.
es menor que cuando se compara con el halotano [1;3].
El enfluorano tiene la capacidad de deprimir los reflejos faríngeos
y laríngeos, no produce tos ni laringoespasmo y no aumenta las
Efectos hepáticos
secreciones en forma significativa [5;41].
A nivel hepático, el descenso de la presión arterial determina
una disminución proporcional del flujo sanguíneo hepático que tam-
Efectos cardiovasculares bién revierte en el posoperatorio [1;3].
El efecto global del enfluorano sobre el aparato cardiovascular
es depresor. Este efecto es dosis dependiente.
Efectos en el sistema músculo-esquelético
Produce disminución del inotropismo, el gasto cardíaco se reduce
El grado de relajación muscular que produce el enfluorano es ma-
un 20% a 1 CAM, disminuye el Volumen sistólico (40% a 1 CAM).
yor que con el halotano pero de menor intensidad que con el isofluorano
[4].
El mecanismo por el cual produce relajación muscular es central • Se requieren menores dosis de relajantes musculares
y periférico, pre y postsináptico; con predominio del mecanismo
postsináptico producido por disminución del tamaño de los canales Desventajas
de Na+ (sodio) por interacción con los lípidos de la membrana. • Puede determinar depresión cardiovascular y respiratoria.
Al igual que los otros halogenados, potencia la acción de los • Puede desencadenar crisis convulsivas.
relajantes musculares despolarizantes y no despolarizantes. • Liberación de fluoruro inorgánico: los obesos por inducción
enzimática pueden llevar al aumento de fluoruros inorgánicos.
Efectos a nivel útero-placentario Los barbitúricos también producen inducción enzimática.
De todos los halogenados, es el que menos relajación produce del
músculo liso uterino, por lo que no favorece la retención de placenta Isofluorano
ni aumenta el sangrado.
Tiene capacidad de atravesar la barrera placentaria, pero usado Propiedades fisicoquímicas
a bajas concentraciones durante una cesárea y de no prolongarse el La fórmula química de este agente es: 1 cloro 2-2-2-trifuoroetil
nacimiento, no determina afectación del feto. difluorometil éter. Es un metiletiléter fluorinado, isómero del
La embarazada tiene disminuidos los requerimientos de anestési- enfluorano. Es un líquido incoloro, tiene un olor etéreo desagradable.
co en un 20-30%, por lo que una baja concentración del mismo puede Es un líquido estable, que no requiere conservadores. No es inflama-
evitar vivencias intraoperatorias. ble, no es explosivo y no reacciona con metales. No se descompone
Diversos estudios demostraron que el halotano usado a concen- en la cal sodada y es menos soluble en el caucho que el halotano y el
traciones del 0.5%, el enfluorano al 1%, o el isofluorano al 0.75%, enfluorano.
asociados a N2O al 50%, no produjeron alteraciones en el Apgar, en En la Tabla Nº 3 se pueden ver sus propiedades fisicoquímicas.
la gasometría fetal y/o materna, ni en los valores de ácido láctico, ni Tiene una presión de vapor elevada, por lo que se requiere
en las puntuaciones de neurocomportamiento neonatal precoz [26]. vaporizadores de precisión para entregar concentraciones inocuas.
Su bajo coeficiente de partición aceite/gas favorece una mayor
Efectos a nivel del sistema endocrino rapidez en la eliminación.
Los efectos a nivel del metabolismo glucídico son mínimos o A pesar de tener un coeficiente de partición aceite/gas menor
ausentes y a diferencia del halotano, no favorece la hiperglicemia. que el enfluorano, es más potente que éste, por lo que su CAM es
Tampoco tiene efecto sobre las hormonas tiroideas [4]. menor. Esto se explica porque el enfluorano tiene capacidad propia
de producir excitación del sistema nervioso central.
Efectos oculares La CAM se modifica con la edad [26].
La reducción de la PIO producida por el enfluorano es compara-
ble a la de los otros agentes halogenados [1].
Edad CAM
Hipertermia maligna
Recién nacido 1.6
La incidencia de hm con enfluorano es menor que cuando se
utiliza como agente al halotano [43].
1 a 6 meses 1.8
Toxicidad
1 a 5 años 1.6
No se ha demostrado riesgo de hepatotoxicidad [1;2;39;43].
Adulto 1.15
Interacciones farmacológicas
La CAM del enfluorano disminuye a 0.57% cuando se asocia
con protóxido al 70%. La asociación enfluorano-N2O es la que tiene Tabla Nº 6: CAM de acuerdo a la edad del paciente
mayor efecto cardiodepresor cuando se compara con la asociación de
N2O con otro halogenado. Propiedades farmacológicas
En los pacientes bajo tratamiento con β bloqueantes, la utiliza-
ción de enfluorano potencia la cardiodepresión en mayor propor- Efectos en el SNC
ción que el halotano o isofluorano. El isofluorano es el agente inhalatorio que hasta el momento ha
Cuando se trata de pacientes tratados con α bloqueantes, hay un demostrado un mejor perfil farmacológico para ser utilizado en el pa-
mayor efecto hipotensor y en los tratados con calcio antagonistas la ciente neuroquirúrgico y en todas las situaciones donde exista mayor
cardiodepresión es más pronunciada [35]. riesgo de isquemia cerebral, debido a algunas diferencias favorables.
Es el agente que produce menor vasodilatación cerebral. A su
Contraindicaciones vez, es el que menos aumenta el flujo sanguíneo cerebral y la pre-
No se recomienda el su uso de enfluorano en: [43] sión intracraneana. Es el que más disminuye el consumo de oxígeno
1. Pacientes con antecedentes personales de crisis convulsivas. cerebral, lo que sumado al mantenimiento del flujo sanguíneo cere-
2. Pacientes con insuficiencia renal, pero con función residual. bral, determina que tenga efecto protector encefálico.
3. Casos de ingestión de Isoniacida, porque esta droga estimu- Cuando se administra a una concentración de 1.5 a 2 CAM pro-
la la desfluoración del enfluorano. duce una disminución del consumo de oxígeno cerebral que alcanza
el 50%. A dosis igual o menor de 1 CAM y en condiciones de
Ventajas normocapnia tiene poco efecto sobre el flujo sanguíneo cerebral, a
• Permite ajustes rápidos y suaves de la profundidad anestésica diferencia del enfluorano y el halotano.
si hay buena analgesia. Otro aspecto favorable del isofluorano es que tiene mayor capa-
• Tiene menor incidencia de arritmias, náuseas y vómitos que cidad de mantener una adecuada presión de perfusión cerebral.
con halotano.
A diferencia de cuando se utiliza enfluorano, se puede utilizar la severas y otros que dicen que este efecto es mínimo comparado con
hiperventilación alveolar para descender la presión intracraneana los efectos beneficiosos de la droga a nivel cardíaco.
sin riesgo, ya que el isofluorano no disminuye el umbral convulsivo. Este agente inhalatorio no sensibiliza el miocardio a la acción
En la anestesia con halotano la hiperventilación debe hacerse de las catecolaminas ni es arritmogénico.
antes de iniciar su administración para disminuir la presión A nivel de la circulación pulmonar tiene iguales efectos que el
intracraneana, ya que después no tiene efecto. A diferencia del enfluorano [47;48;50].
halotano, con isofluorano la respuesta de la circulación cerebral a la
hipocapnia se mantiene. Efectos a nivel hepático y en la circulación esplácnica
Los efectos sobre el EEG se caracterizan por un enlentecimiento Los efectos a este nivel son prácticamente iguales que con
progresivo proporcional al aumento de la dosis, apareciendo silen- enfluorano, pero el isofluorano conserva mejor los flujos sanguíneos
cio eléctrico a una concentración de 2.9%. regionales.
No se ha encontrado que posea efecto epileptógeno, por lo que Cuando se administra a 2 CAM, se vio que la disminución del flujo
puede ser utilizado en pacientes epiléticos [49]. sanguíneo hepático es mínima comparada con halotano al 1.5% y
enfluorano al 3% que producen una reducción de este flujo del 50%
Efectos en el aparato respiratorio [39].
Si bien gran parte de los efectos son similares al halotano, hay
algunas diferencias significativas. Efectos en el músculo esquelético
El isofluorano tiene un importante efecto irritante de la vía aérea, El isofluorano ha demostrado ser el halogenado que más poten-
el que favorece la tos, el laringoespasmo y un discreto aumento de las cia los efectos de los relajantes musculares. Si bien los mecanismos
secreciones, sobre todo salivares. Esto se ha relacionado con su olor de acción son los mismos que los analizados con el enfluorano, su
desagradable y significa una desventaja ya que no puede ser usado de efecto es mayor por el aumento que determina en el flujo sanguíneo
manera adecuada para la inducción anestésica inhalatoria [29]. muscular, favoreciendo la llegada del relajante al músculo.
El efecto final es la reducción de la cantidad de drogas relajantes
Efectos cardiovasculares musculares necesarias para las diferentes cirugías [19].
El isofluorano tiene un efecto inotrópico negativo que es dosis
dependiente. Cuando se administra a concentraciones de 1 CAM Efectos a nivel útero placentario
disminuye el volumen sistólico de manera significativa. A pesar de El isofluorano produce relajación del músculo liso uterino en
esto, el gasto cardíaco se mantiene constante a diferencia de con los forma significativa de manera similar al halotano, y puede favore-
demás halogenados debido a los siguientes factores: cer la retención de placenta y el sangrado.
• Disminuye la resistencia vascular sistémica de manera muy Al igual que todos los halogenados atraviesa la placenta, pero sin
significativa y de mayor magnitud que los otros agentes efectos fetales de importancia clínica si la extracción fetal no se pro-
halogenados (50% a 1.9). longa [5].
• Determina un aumento discreto de la frecuencia cardíaca.
• Tiene menor efecto inotrópico negativo que los otros Efectos a nivel endócrino
halogenados. Los efectos a este nivel son prácticamente iguales que para el
Según Kaplan, con isofluorano a 1 CAM la presión en la aurícula enfluorano [1;3].
derecha no aumenta en forma significativa.
La disminución de la PAM es dosis dependiente y no se produce Efectos oculares
por un efecto depresor miocárdico directo, sino por la disminución La reducción de la PIO se produce en forma similar al resto de
de la resistencia vascular periférica. A 1 CAM la PAM disminuye los halogenados [1].
entre un 20 a 30%. El efecto vasodilatador del isofluorano es más
importante que para los otros inhalatorios y puede ser beneficioso Metabolismo
en situaciones de insuficiencias valvulares mitral o aórtica, ya que El isofluorano es el agente inhalatorio que tiene menor porcen-
al disminuir la postcarga aumenta el flujo anterógrado y disminuye taje de metabolización de los halogenados mencionados anterior-
el volumen regurgitado. También es beneficioso en situaciones de mente. Un 0.2% se metaboliza a nivel hepático por oxidación, y el
insuficiencia cardíaca compensada. resto se exhala sin cambios.
Por el contrario, el efecto vasodilatador será indeseable en las El bajo porcentaje de metabolismo se atribuye a una mayor re-
estenosis valvulares, donde el gasto cardíaco es fijo y una disminu- sistencia a la desfluoración y a una vida media de eliminación más
ción en la postcarga puede alterar la hemodinamia. rápida por su menor solubilidad en los lípidos.
Se describe un efecto cronotrópico positivo determinado por el El principal producto metabólico que produce es el ácido
isofluorano, que se presenta sobre todo en pacientes jóvenes de 20- trifluoroacético. La producción de ion fluoruro es mucho menor que
30 años. El mecanismo que se postula es por una facilitación de la con enfluorano [19].
respuesta de los barorreceptores frente a la hipotensión arterial, con
un aumento compensador de la frecuencia cardíaca para mantener Toxicidad
el gasto cardíaco. Los diferentes estudios no han demostrado hepato ni
El efecto global del isofluorano es de disminución del consumo nefrotoxicidad significativa en seres humanos. Se dice que el menor
de O2 miocárdico. metabolismo, combinado con una rápida eliminación explicarían la
Se ha sugerido que podría producir isquemia miocárdica (si bien ausencia de toxicidad aguda. Con respecto a la toxicidad crónica por
es el que menos disminuye el flujo sanguíneo coronario ya que au- exposición laboral, hay que hacer iguales consideraciones que con el
menta la producción de lactato. Esto se explica por un efecto de robo enfluorano. Cabe agregar que hay estudios que mostraron
coronario al vasodilatar coronarias sanas y disminuir el flujo en áreas hepatocarcinogenicidad con isofluorano en animales, lo que motivó
estenosadas. Este efecto es muy discutido, pero hay autores que no su salida más tardía al mercado. Pero estudios posteriores no pudie-
aconsejan utilizar isofluorano en pacientes con estenosis coronarias ron demostrarlo en el ser humano [26;39].
Interacciones farmacológicas Las propiedades fisicoquímicas se muestran en la Tabla Nº 3.

La administración de Isofluorano con N2O al 70%, disminuye la A pesar de su alto peso molecular no es un agente con mayor
CAM al 0.5%. Cada 10% de N2O administrado disminuye la CAM potencia anestésica.
un 10%. Al igual que con los otros halogenados, la CAM se modifica
La combinación isofluorano-N2O aumenta la PAM, la resisten- con la edad.
cia vascular sistémica, y el trabajo ventricular izquierdo. Este efec- El sevofluorano se degrada en la cal sodada. Este factor no au-
to se explica porque el N2O tiene efecto estimulante simpático. Esta menta significativamente los requerimientos de anestésico como para
interacción puede ser deletérea en pacientes coronarios, ya que au- influir en los costos o en el mantenimiento de un plano anestésico
menta el consumo de oxígeno coronario. adecuado. Sin embargo, se produce un producto llamado «Compues-
Este agente potencia el efecto cardiodepresor de los β bloqueantes to A» que a determinadas concentraciones puede ser nefrotóxico.
y de los calcio antagonistas.
La combinación con fármacos α bloqueantes potencia el efecto Propiedades farmacológicas
hipotensor [19;35].
Efectos en el sistema nervioso central
Ventajas El efecto de este agente sobre el sistema nervioso central se ase-
• Permite ajustes rápidos del nivel anestésico. meja mucho al del isofluorano, con una disminución de la resisten-
• Permite mantener una hemodinamia estable. cia vascular cerebral con vasodilatación, aumento del flujo sanguíneo
• Tiene baja incidencia de arritmias. cerebral y de la PIC en forma dependiente de la dosis.
• Disminuye la dosis de relajantes musculares. El resultado de los efectos encefálicos es de reducción del índice
• Está indicado en neurocirugía, cirugía cardíaca, insuficiencia metabólico cerebral [32;34;52].
renal, epilépticos, en insuficiencias valvulares mitral y aórtica. En la anestesia con sevofluorano se visualiza en el EEG un pa-
trón de ondas lentas de gran amplitud, supresión de las descargas y
Desventajas aparición de espicas simples, en forma dependiente de la dosis.
• Produce depresión respiratoria (no mayor a los otros A diferencia del isofluorano, aumenta la amplitud de los poten-
halogenados). ciales evocados somatosensitivos y corticales.
• Tiene un olor desagradable y efecto irritante de la vía aérea. En neuroanestesia el agente más utilizado es el isofluorano. Sin
• Produce relajación uterina. embargo, hay numerosos estudios y centros que utilizan el
• Está contraindicado en las estenosis valvulares y en la Hiper- Sevofluorano, pero se recomienda utilizarlo a 0.5 CAM, y combina-
termia Maligna. do con opiáceos u otros agentes intravenosos.
El sevofluorano no determina una activación del sistema ner-
Sevofluorano vioso simpático.
La autorregulación cerebral y la respuesta a la hipocapnia por
Propiedades fisicoquímicas hiperventilación pulmonar se mantienen cuando se administra por
El sevofluorano es el fluoro metil 2-2-2-trifluoro 1 etil éter. Es un debajo de 1 CAM.
derivado altamente fluorado del metil isopropil éter. La presencia de Hay autores que plantean que el despertar más rápido podría ser
flúor en la molécula y no cloro, le confiere menor solubilidad en san- beneficioso en neurocirugía para una evaluación neurológica
gre y disminuye su potencia anestésica. El coeficiente de partición en postoperatoria adecuada más precoz.
sangre es muy bajo lo que favorece su rápida captación, similar a la
del N2O, con una mayor rapidez en la inducción y en la recuperación Efectos sobre el aparato respiratorio
anestésica, con un control más preciso de la concentración alveolar El sevofluorano no tiene efecto no irritante a nivel de las vías
durante el mantenimiento. respiratorias, lo que determina que cuando se realiza una inducción
El sevofluorano es un líquido claro, incoloro, no inflamable, no inhalatoria de la anestesia con este agente, no se asocie a un aumento
combustible. No es explosivo en aire, oxígeno o en una mezcla de de las secreciones, laringoespasmo, tos o dificultad respiratoria. Esto
oxígeno/óxido nitroso [28;41]. ha llevado a que el sevofluorano reemplace al halotano en la induc-
ción anestésica de los pacientes pediátricos.
Al igual que los otros inhalatorios, tiene un efecto depresor de la
ventilación que es dependiente de la dosis administrada, y se debe a
Edad CAM (%) disminución de la sensibilidad del centro respiratorio al aumento de
la PaCO2 y a la disminución de la PaO2. Además se ha visto que
0 a 30 días 3.27 disminuye la función y el control diafragmático.
Al igual que los otros halogenados disminuye la broncocons-
1 a 6 meses 3.28 tricción inducida por histamina [28;29].
6 a 12 meses 2.47 Efectos en el aparato cardiovascular

Como regla general, los efectos hemodinámicos del sevofluorano
1 a 3 años 2.74 son comparables a los que se producen cuando se utiliza el isofluorano.
Se mantiene una buena estabilidad hemodinámica, el gasto cardíaco
3 a 12 años 2.5 se preserva, pero la frecuencia cardíaca no aumenta tanto como con
el isofluorano.
Adultos 2.05 A pesar de lo anteriormente mencionado, la PA se reduce de for-
ma dependiente de la dosis, así como las resistencias vasculares
periféricas.
Tabla Nº 7: CAM de acuerdo a la edad del paciente
La depresión del inotropismo es menor con el sevofluorano que de la liberación in vivo de fluoruros inorgánicos son considerable-
cuando se lo compara con el halotano. mente menores que los esperados por los estudios metabólicos in vitro.
No tiene efecto vasodilatador coronario remarcable, ni un efecto La concentración hallada de fluoruro inorgánico en suero fueron
negativo sobre la distribución del flujo sanguíneo en áreas de isquemia de 20 mM/L luego de 30-60 minutos de anestesia con sevofluorano.
miocárdica. Por lo tanto, no exacerba la isquemia miocárdica ni causa Luego del cese de la anestesia, las concentraciones retornaron a los
efecto de robo coronario (diferencia más importante con el isofluorano). niveles basales luego de 24 a 48 horas.
Cuando se administra a las concentraciones clínicas habituales,
el sevofluorano no tiene efecto significativo sobre la conducción Toxicidad
aurículo-ventricular, lo que determina un bajo riesgo de potenciación No se ha demostrado que este agente inhalatorio posea
de arritmias inducidas por las catecolaminas. hepatotoxicidad o nefrotoxicidad por efecto directo. Tampoco se ha
También tiene interacciones (ya mencionadas) con los fármacos podido comprobar que tenga efecto mutagénico.
calcio antagonistas, los alfa y β bloqueantes [51;55;56]. Uno de los aspectos más controvertidos sobre el uso del
sevofluorano es debido a las interacciones que posee con el absorbedor
Efectos a nivel hepático de CO2.
Diferentes estudios han constatado que durante la anestesia con Numerosos estudios han encontrado que durante el uso clínico,
sevofluorano se produce un aumento de las enzimas hepáticas (TGO, el contacto del sevofluorano con el absorbente de CO2 (sodalime,
TGP y LDH). Se cree que este efecto se debe a la disminución del baralime), lleva a la formación de pequeñas cantidades de ciertos
flujo sanguíneo hepático que se produce durante el acto anestésico productos de degradación. Estos productos han sido designados como
más que por una acción directa de este agente sobre el hígado. Compuesto A y Compuesto B.
No hay trabajos que demuestren que el sevofluorano produzca Se ha planteado que el compuesto A podría ser nefrotóxico, aun-
daño hepático directo [39;57]. que la dosis letal del mismo es elevada.
Con respecto al compuesto B se ha evidenciado que posea efec-
Efectos sobre el músculo esquelético tos adversos en los parámetros renales o patología tisular, y tampo-
El sevofluorano al igual que el resto de los inhalatorios potencia co se pudo demostrar que tenga efecto mutagénico.
el efecto de los relajantes musculares despolarizantes y no despolari- A pesar de los datos anteriores, la recomendación actual es de no
zantes. trabajar con flujos bajos de gas fresco (1 L/min) en circuitos cerrados
Cuando se administra a concentraciones adecuadas, el sevofluo- con cal sodada, a pesar que el trabajar con flujos bajos es ecológico,
rano puede producir un grado de relajación muscular suficiente para mantiene la temperatura y evita gran parte de la contaminación am-
permitir la IOT (Intubación orotraqueal) pero a dosis que producen biental [58;59;60].
depresión cardiovascular significativa [4].
Ventajas
Efectos sobre el útero El sevofluorano permite una rápida inducción y despertar anes-
El sevofluorano inhibe la contractilidad uterina en menor grado tésico gracias a su baja solubilidad en sangre.
que el halotano y de manera similar al enfluorano [1;3]. La anestesia con sevofluorano permite mantener un adecuado
estado hemodinámico.
Efectos a nivel renal y esplácnico Es útil para la inducción inhalatoria en niños pero también en
El sevofluorano no tiene efectos significativos sobre la circula- adultos, y es bien tolerado. Se debe saturar el circuito y luego a una
ción renal y esplácnica por lo que el flujo sanguíneo a estos concentración del 7-8% con una exhalación previa y tres inspiracio-
parénquimas se mantiene [3]. nes profundas, se logra la hipnosis. Tiene un bajo potencial de produ-
cir arritmias.
Metabolismo Permite obtener un grado de relajación muscular suficiente para
El metabolismo del sevofluorano es aproximadamente de un 3 a permitir la IOT y disminuye las dosis de relajantes musculares.
5% y se produce a nivel hepático por el sistema microsomal P450.
Hay un mínimo grado de metabolización a nivel renal, pero que Desventajas
no es clínicamente significativo. No conviene usarlo en circuitos cerrados y flujos bajos por su
El metabolismo hepático genera hexafluoroisopropanol (HFIP) reacción con la cal sodada.
con liberación de fluoruro inorgánico y CO2. El HFIP es rápidamen- Tiene un costo significativamente mayor debido a su alto con-
te conjugado con ácido glucurónico y eliminado. Por lo tanto el im- sumo (CAM más elevada) y a un mayor precio de venta.
pacto clínico de éste compuesto es despreciable.
La concentración que produce de fluoruro inorgánico está lejos Desfluorano
de los niveles considerados como nefrotóxicos.
Los niveles de fluoruro dependen de la concentración y la dura- Propiedades fisicoquímicas [61]
ción de la exposición, a pesar de lo cual se ha visto en animales de El desfluorano es el difluorometil flúor 2-2-2-trifluoro etil éter. Al
experimentación que fueron sometidos a exposiciones repetidas, que igual que el sevofluorano tiene sólo flúor, lo que le da menor potencia.
no se obtuvieron niveles de fluoruro asociados con nefrotoxicidad, Este agente es el que posee el coeficiente de partición más bajo
evidenciado por ausencia de cambios en la osmolaridad, volumen de todos los halogenados, por lo tanto su solubilidad en los tejidos
urinario, creatininemia ni azoemia así como cambios histopatológicos será la menor, permitiendo una más rápida inducción, recuperación
renales (en ratas). y cambios en la profundidad anestésica. El tiempo de despertar es
Las características de solubilidad del sevofluorano que le permi- similar al que se obtiene con propofol, pero con mayor incidencia de
ten una rápida y extensa eliminación por vía respiratoria, minimizan náuseas y vómitos. Las propiedades fisicoquímicas del desfluorano
el monto de agente disponible para la metabolización y los resultados se ilustran en la Tabla Nº 3 [61].
Este agente halogenado tiene algunas diferencias fisicoquímicas Los temblores durante la recuperación anestésica parecen ser mo-
que importa señalar. Tiene una alta presión de vapor a 20 ºC, factor vimientos tónico-clónicos secundarios a una fase de desinhibición
que determina que la tecnología de los vaporizadores convenciona- del sistema nervioso central. La rápida eliminación de este agente
les no pueda ser aplicada con este agente ya que su punto de ebulli- disminuye el tiempo para esta etapa.
ción se produce a temperatura ambiente.
El aspecto anteriormente mencionado ha sido la base para el diseño Efectos a nivel del aparato respiratorio
de un nuevo vaporizador con características especiales; es más grande y Si bien los efectos generales son los mismos que para el
presurizado. Además, debido a la importante pérdida de calor que se Sevofluorano, hay diferencias importantes.
genera con la vaporización de este agente, se requiere de energía eléctri- El desfluorano se diferencia por ser pungente e irritar la vía aé-
ca en el vaporizador para compensación del calor perdido durante la rea durante la inducción anestésica lo que puede producir tos, sali-
conversión del desfluorano líquido en gas. Luego de la vaporización vación y laringoespasmo.
controlada se mezcla con un flujo medido de gas fresco, para salir hacia Debido a sus propiedades irritantes de la vía aérea no se aconseja
el sector final del vaporizador a la concentración establecida en el dial. su uso para inducción inhalatoria en anestesia pediátrica ni en adultos.
A diferencia de los otros vaporizadores, éste puede ser llenado mien- Trabajos recientes muestran buenos resultados cuando se reali-
tras que se está utilizando, y sin interrumpir la salida de anestésico, lo za la inducción bajo máscara con halotano y mantenimiento con
que es importante dada la rapidez con que varía el plano anestésico. La desfluorano, no apareciendo irritación de la vía aérea y obteniéndose
CAM del desfluorano no es constante, sino que sufre importantes mo- un rápido despertar. En este mismo trabajo se obtuvo mayor inci-
dificaciones según la edad del paciente, y oscila desde un mínimo del dencia de despertar tormentoso con llanto e inquietud permanente
6.0% hasta un máximo de 9.92%. En la Tabla Nº 8 se muestran los en el grupo con desfluorano que en el grupo con halotano, explica-
valores de CAM para las diferentes edades. ble por el despertar más rápido en un ambiente extraño para el niño.
La potencia anestésica del desfluorano es 1/5 del sevofluorano En el adulto sin embargo, el desfluorano tiene menor incidencia de
con iguales consideraciones. despertar tormentoso que con isofluorano [61;62].
Este agente tiene una menor absorción que el isofluorano y el
halotano en el caucho y en plástico, y la absorción por los compo- Efectos a nivel cardiovascular
nentes del sistema anestésico no afecta la administración ni la recu- Los efectos hemodinámicos son comparables a los del
peración de la anestesia. isofluorano. Ambos agentes disminuyen la presión arterial a las con-
centraciones utilizadas en clínica por disminución de las resisten-
Propiedades farmacológicas cias vasculares periféricas. Aunque ninguno de los dos anestésicos
disminuye de manera apreciable el gasto cardíaco, los dos deprimen
Efectos en el Sistema Nervioso Central el miocardio (aunque en menor proporción que otros agentes).
En términos generales sus acciones pueden ser consideradas El desfluorano al igual que el isofluorano no sensibiliza el
como similares a las del sevofluorano. miocardio a la acción de las catecolaminas y no se observan
La absorción y eliminación cerebral es 1-7 veces más rápida extrasístoles. Ambos aumentan la frecuencia cardíaca aunque el
que la del isofluorano y 3 veces más rápida que la del halotano desfluorano con niveles de anestesia más superficiales y en forma
[49;61;70]. dependiente de la dosis, o cuando se administra con N2O.
La inducción con desfluorano o cuando se aumenta en forma
EEG brusca su concentración durante la anestesia, puede asociarse a
No tiene efecto epileptógeno, por lo que puede ser utilizado sin taquicardia e hipertensión. Esto se explica porque determina
riesgo de desencadenar una crisis en epilépticos. estimulación del Sistema Nervioso Simpático.
Para obtener silencio eléctrico se requieren de 1.5-2 CAM. En pacientes sometidos a cirugía de revascularización miocárdica,
la anestesia con desfluorano comparada con otros agentes (fentanilo,
isofluorano) no aumenta la morbimortalidad (isquemia e infarto
perioperatorios).
Edad CAM (%) En suma, el desfluorano produce disminución dosis dependiente
de la presión arterial media y las resistencias vasculares sistémicas,
0-1 mes 9.16 aumenta la frecuencia cardíaca y las presiones de llenado del ventrículo
izquierdo. No altera la fracción de eyección del ventrículo izquierdo
1-6 meses 9.42 ni el índice cardíaco. Estos hallazgos sugieren que produce menor
depresión de la contractilidad miocárdica en humanos que otros agente
6-12 meses 9.92 halogenados.
En estudios realizados en perros no se ha evidenciado que pro-
1-3 años 8.72 duzca efecto de robo coronario.
La estimulación simpática durante la fase inicial de la anestesia
3-5 años 8.62 tras la inducción determina períodos de taquicardia e hipertensión.
También se ven cuando se aumenta rápidamente la concentración
5-12 años 7.98 durante el mantenimiento de la anestesia. Estos episodios son de
corta duración y cesan con la disminución de la concentración del
15-30 años 7.25 agente. La prevención de los mismos radica en la introducción gra-
dual del desfluorano al principio de la anestesia y no aumentar brus-
30-65 años 6.0 camente la concentración durante el mantenimiento.
La taquicardia es signo de profundidad anestésica, pero el mejor
signo hemodinámico es la disminución de la presión arterial
Tabla Nº 8: Valores de CAM para las diferentes edades [64;65;66;67].
Otros efectos La temperatura crítica de este compuesto es de 36.5 ºC; al al-

Los efectos del desfluorano a nivel renal, músculo esquelético y canzar esta temperatura, no puede comportarse como líquido y su
hepático son iguales que el sevofluorano. vapor ejerce una presión de 71.7 atmósferas.
Al igual que el resto de los halogenados puede desencadenar El coeficiente de partición sangre/gas es más bajo que el de la
hipertermia maligna [1;2;3]. mayoría de los halogenados (excepto por el desfluorano), por lo que
es menos soluble en sangre de todos los anestésicos inhalatorios
Metabolismo (excepto el desfluorano). El protóxido no se combina con la hemo-
El desfluorano es más resistente a la biodegradación que los otros globina. Este agente anestésico es denominado por algunos autores
agentes halogenados. La degradación del desfluorano es una décima como un «anestésico incompleto» debido a que siempre debe usarse
parte de la del Isofluorano, o sea un 0.02% y se realiza en el hígado en asociado a otros anestésicos. Esto se debe a que su CAM es de 105%,
el citocromo P450 [1;2;3]. y para poder utilizarlo como agente único tendría que usarse en con-
diciones hiperbáricas. De todas formas, no es posible usarlo como
Toxicidad agente único ya que el átomo de O2 del N2O no es utilizable por la
Posee iguales consideraciones que el sevofluorano [4;27]. respiración celular.
De manera habitual se utiliza en combinación con un halogenado
Usos lo que permite reducir la CAM del agente inhalatorio. Puede asociar-
Se puede utilizar en circuitos con flujos bajos (considerado como se también a agentes intravenosos como el propofol, benzodiazepinas,
un flujo de gas fresco que es netamente inferior al volumen minuto opiáceos, etc.
respiratorio del paciente). Para ello se utilizan circuitos cerrados o De manera habitual se administra con O2 a una concentración que
semicerrados. va del 50 al 70% (concentración máxima segura con un 30% de O2)
Por sus características es un agente con efectos beneficiosos para [1;2;3;19;26;73;74;80].
su uso en anestesia ambulatoria [1;3;62].
Toxicidad
Ventajas El N2O tiene efectos a nivel hematológico dado que determina la
Su bajo coeficiente de partición y por lo tanto su baja solubilidad oxidación del cobalto presente en la vitamina B12, mediante una reac-
le permite modificar rápidamente la concentración cerebral, lo cual ción fisicoquímica. Este factor produce la inactivación irreversible de la
facilita la adaptación del plano anestésico al estímulo quirúrgico. enzima metionina sintetasa, la que requiere de la vitamina B12 en la
Permite una rápida recuperación de la anestesia. forma completamente reducida para actuar como su coenzima. La alte-
Tiene un grado mínimo de metabolización lo que determina toxi- ración que resulta de la inactivación de esta enzima puede determi-
cidad no significativa sobre los órganos asociada con los metabolitos. nar la aparición de una anemia megaloblástica.
No se descompone en cal sodada por lo que permite utilizarlo en Los estudios demuestran que con más de 6 horas de anestesia en
circuitos con flujos bajos. la que se administra N2O la actividad de la enzima llega a ser nula, y
se requiere de un plazo de 4 días o más para poder recuperar su
Desventajas actividad previa.
No se recomienda su uso en técnicas de inducción bajo máscara La exposición crónica al N2O puede producir una neuropatía
por su efecto irritante de la vía aérea. periférica con características muy similares a la que se produce en
Necesita vaporizadores específicos para su utilización. los pacientes con anemia perniciosa.
Produce aumentos de la frecuencia cardíaca y de la presión Hay otros estudios que demuestran que el efecto tóxico es sobre
arterial con los aumentos bruscos de la concentración anestésica, todo con la exposición crónica y no se observarían alteraciones
perjudiciales en pacientes con patología coronaria o neurológica. neurológicas en cirugías cuya duración supera las 10 horas.
Los diferentes trabajos de investigación no han podido demos-
Costos trar que el N2O determine hepato ni nefrotoxicidad pero sí efectos
Un mililitro de desfluorano produce 7% más de vapor que un teratogénicos.
mililitro de isofluorano. Sin embargo, usando flujos bajos disminuye Si bien no se ha demostrado que existan alteraciones en las cé-
el consumo. La menor solubilidad en sangre determina menores re- lulas germinales del personal de sala de operaciones debido a la ex-
querimientos para mantener la CAM [1;3;62]. posición crónica, en estudios en animales estas alteraciones han
quedado claramente demostradas. Dados los efectos potenciales so-
Óxido nitroso bre el personal de block quirúrgico, los estudios sobre seguridad laboral
Es el único gas inorgánico que se utiliza actualmente como anes- y contaminación ambiental no aconsejan una concentración en el am-
tésico y el causante de la mayoría de los casos de hipoxia durante la biente superior a 25-50 ppm. Se ha sugerido que es mutágeno y
anestesia. carcinógeno, sobre todo en el personal expuesto [82].
El N2O es el único anestésico inhalatorio en el que se demostró
Propiedades fisicoquímicas teratogenicidad directa en animales, en los cuales produce un aumen-
El óxido nitroso es un gas incoloro, de olor suave y dulzón. No to de la incidencia de muerte fetal, alteraciones esqueléticas y
es tóxico, no es irritante, inflamable ni explosivo. Sus propiedades viscerales. Se cree que la causa de estas alteraciones se debería a sus
fisicoquímicas se muestran en la Tabla Nº 4. efectos hematopoyéticos. En consecuencia de lo anteriormente seña-
El N2O es 1.53 veces más pesado que el aire. lado, no se aconseja su uso en cirugía de embarazadas, estando for-
Debido a que su punto de ebullición es de -89 ºC, a presión malmente contraindicado en el primer trimestre.
atmosférica el N2O podrá permanecer en estado líquido siempre y El aumento del porcentaje de abortos espontáneos, óbito y par-
cuando la temperatura sea inferior a ésta. to prematuro en la paciente embarazada se relaciona no sólo con la
No reacciona con la cal sodada ni con la goma. técnica anestésica, sino también con el tipo y sitio de la cirugía y el
El N2O es un gas fácilmente compresible a 50 atmósferas de trimestre del embarazo. No se pudo demostrar que el N2O aumente
presión; a esta presión, a 28 ºC permanece en estado líquido. más la incidencia de estos eventos [74;78;79;80;81;82].
Conclusiones
Por más de siglo y medio los agentes inhalatorios volátiles se han existen importantes dudas respecto a su toxicidad aguda y crónica,
empleado como anestésicos únicos o en combinación con otros (N2O), así como su reinhalación; después de todo estos medicamentos son
drogas administradas endovenosamente y suplementadas con técnicas hidrocarburos halogenados descendientes de la nafta (gasolina), todos
de anestesia regional. Es probablemente el grupo de medicamentos los cuales producen cierta toxicidad, se acumulan en la estratósfera y
que se ha estudiado a fondo conociendo su origen, su mejor manera pueden contribuir al calentamiento gradual del planeta. Si meditamos
de ser administrados, los efectos que producen en cada sistema, órgano, cómo se dará anestesia en el año 2026, quizá la respuesta no incluya
tejido y toda clase de fracción celular habida y por haber. Es peculiar este tipo de medicamentos.
que por primera vez en 160 años no hay un agente en estudio (serio),
Bibliografía
1. Miller RD. Anesthesia, 4º ed.-5º ed. New York: Churchill 15. Wardley-Smith B, Halsey MJ. Recent Molecular Theories of
Livingstone. 1994-1999. General Anaesthesia. Br J Anaesth; 51: 619-626. 1979.
2. Stoelting RK. Pharmacology & Physiology in Anesthetic 16. Trudell JR. A Unitary Theory of Anesthesia Based on Lateral
Practice/Stoelting RK, 3º ed. Philadelphia: Lippincot- Raven. Phase Separations in Nerve Membranes. Anesthesiology; 46:
1999. 5-10. 1977.
3. Barash PG, Cullen BF, Stoelting RK. Clinical Anesthesia, 3º 17. Trudell JR, Hubbell WL, Cohen EN. The effect of two
ed. Philadelphia: Lippincot-Raven. 1997. inhalation anesthetics on the order of spin-labeled
4. Davison JK, Eckhardt III WF, Perese DA. Clinical Anesthesia phospholipid vesicles. Biochim Biophys Acta 291: 321. 1973.
Procedures of the Massachusetts General Hospital, 4º ed. 18. Franks NP, Lieb WR. Effects of physiologically relevant
Massachusetts: Little, Brown and Company. 1993. pressures of helium on the structure of cholesterol-containing
5. Comité De Opinión Permanente De Medicamentos. Actuali- lipid bilayers. Biophys J 60: 498. 1991.
zación En Anestésicos Inhalatorios. Actualizaciones En 19. Collins VJ. Anestesiología. Anestesia general y regional, 3ª
Farmacología Rev. Arg. Anest. 53,4: 275-277 - Art. de Co- edición, México: Nueva Editorial Interamericana, S.A. 1996.
municación. 1995. 20. Charles Torres JD. Anestésicos Inhalatorios En Pediatría. Rev.
6. Granados Tinajero S. ¿Cómo Actúan Los Anestésicos Anest. Mex.; 7: 4: 271-281 Art de Revisión. 1995.
Inhalados? Rev. Anest. Mex. 8: 3: 141-149, Art de Revisión. 21. Carrero Soto H, Camino Diaz Y, Velez Mendez MA, González
1996. Aceves VM. Valoración Del Tiempo De Despertar Después
7. Minoru W, Yoshimi I, Norio A. Effects of two volatile Del Uso De Desfluorano/Fentanyl. Rev. Mex. Anest. 21: 2:
anaesthetics and a volatile convulsant on the excitatory and 95-98 Aportación Clínica. 1998.
inhibitory amino acid responses in dissociated CNS neurons 22. Charles Torres JC. Anestésicos Inhalatorios en Pediatría. Rev.
of the rat. J Neurophisiol, 66 (6): 2014-2021. 1991. Anest. Mex. 7:4: 271-281. Artículo de Revisión. 1995.
8. Arimura H, Ikemoto Y. Action of enflurane on cholinergic 23. Whitten CW, Elmore JC, Latson TW. Desfluorane: A Review.
transmission in identified Aplysia neurones. Br. J. Pharmacol. Progress in Anesthesiology. 7 (4): 45-60. 1993.
89: 573-82. 1986. 24. Blanco E, Blanco J, Diz C, Bouzada M, Alvarez J. Caracte-
9. Dilger JP, Brett RS, Mody HI. The effects of isofluorane on rísticas físicas y farmacocinéticas del desfluorano. Act. Anest.
acetylcholine receptor channels. 2. Currents elicited by rapid Reanim. (Madrid). 6 8 (1): 1-8. 1996.
perfusion of acetylcholine. Mol. Pharmacol. 44: 1056-1063. 25. Kharasch ED. Toxicidad de los Anestésicos Inhalatorios:
1993. Controversias Actuales. Cursos de Actualización en
10. Eger E, Koblin DD, Harris RA, Kendig JJ, Pohorille A, Halsey Anestesiología ASA. 24: 157-170. 1996.
MJ, Trudell JR. Hypothesis: Inhaled anesthetics produce 26. Goodman y Gilman. Las Bases Farmacológicas de la Tera-
immobility and amnesia by different mechanisms at different péutica, 9ª edición. México: McGraw-Hill Interamericana
sites. Anesth. Analg. 84: 915-8. 1997. Editores, S.A. 1996.
11. Atcheson R, Bjornstrom K, Hirst RA, Rowbotham DJ, 27. Villarejo Díaz M. Desfluorano y Sevofluorano: ¿Son Mejo-
Lambert DG. Effect of halothane on K+ and carbachol res Que Los Viejos Anestésicos? Rev. Anest. Mex. Editorial.
stimulated [3H]noradrenaline release and increased [Ca2+]i 10:5: 145-148. 1998.
in SH-SY5Y human neuroblastoma cells. B.J.A. 79 (1): 78- 28. Bacher A, Burton AW, Uchida T, Zornow MH. Sevofluorane
83. 1997. or Halothane Anesthesia: Can We Tell The Difference? Survey
12. Meyer H. Eigenscahaft der Anasthetika bedingty ihre of Anesthesiology: June 1998. Anesth Analg; 85: 1203-1206.
narkotische Wirkung?, Arch. Exp. Pathol. Pharmakol. 42: 109. 1997.
1901. 29. Rooke GA, Choi JH, Bishop MJ. The Effect of Isofluorane,
13. Overton E. Studien über die Narkose zugleich ein Beitrag zur Halothane, Sevofluorane, and Thiopental/Nitrous Oxide on
allgemeinen Pharmacologie (Fischer G, Jena). 1901. Respiratory System Resistance After Tracheal Intubation.
14. Mullins LJ. Some physical mechanisms in narcosis. Chem
REV 54: 289. 1954.
Survey of Anesthesiology: June 1998. Anesthesiology; 86: 49. Strebel S, Lam AM, Matta B, Mayberg TS, Aaslid R, Newell
1294-1299. 1997. DW. Dynamic and static cerebral autorregulation during
30. Merin RG. ¿Existen Diferencias Clínicamente Importantes isoflurane, desflurane, and propofol controlling cardiovascular
en los Efectos Cardiopulmonares de los Distintos Anestésicos function in rats. J Anesth; 3: 109-17. 1989.
Inhalatorios? Cursos de Actualización en Anestesiología ASA. 50. Pagel PS, Kampine JP, Schmeling WT, Warltier DC.
22: 201-210. 1994. Evaluation of myocardial contractility in the chronically
31. Tsujimoto S, Kato H, Minamoto Y, Miki H, Kitamura R. instrumented dog with intact autonomic nerve system function:
Comparison of Postoperative Liver Dysfunction Following effects of desflurane and isoflurane. Acta Anaesthesiol Scand
Halothane and Sevofluorane Anesthesia in Women 37: 203-10. 1993.
Undergoing Mastectomy for Cancer. Survey of 51. Frink EJ, Malan TP, Atlas M, Domínguez LM, DiNardo JA,
Anesthesiology. J. Anesth., 9: 129-134. 1995. Brown BR. Clinical comparison of sevoflurane and isoflurane
32. Gilsanz F. Los anestésicos inhalatorios en neurocirugía. Act. in healthy patients. Anesth Analg; 74: 241-5. 1992.
Anest. Reanim. (Madrid). 4 (4): 164-176. 1994. 52. Ebert TJ, Muzi M, Lopatka CW. Neorucirculatory responses
33. Reta G, Riva J, Piriz H, Medeiros A, Rocco P, Zin W. Effects to sevoflurane in humans. Anesthesiology; 83: 88-95. 1995.
of halothane on respiratory mechanics and lung histopathology 53. Scheller MS, Tataishi A, Drummond JC, Zornow MH. The
in normal rats Laboratory Investigation. Br. J. Anaesth; 84: effects of sevoflurane on cerebral blood flow, cerebral
372-377. 2000. metabolic rate of oxygen, intracraneal pressure, and the
34. Schwarz U, Moenkhoff M, Fanconi S, Gerber A, Banziger electroencephalogram are similar to those of isoflurane in the
O. Cerebral blood flow velocity during anaesthesia with rabbit. Anesthesiology; 68: 548-51. 1998.
sevoflurane and halothane in children. Br. J. Anaesth. 82: 152. 54. Kitaguchi K, Ohsumi H, Juro M, Nakajima T, Jayashi Y.
1999. Effects of sevoflurane on cerebral circulation and metabolism
35. Rosow CE, Michalowski P. Interacciones Perioperatorias en- in patients with ischemic cerebrovascular disease.
tre Drogas. Cursos de Actualización en Anestesiología ASA. Anesthesiology; 79: 704-9. 1993.
Philadelphia: Lippincot, 22: 241-251. 1994. 55. Kikura M, Ikeda K. Comparison of effects of sevoflurane
36. Bunkier JP, Forest WII, Mosteller F, Vandam LD. The National nitrous oxide and enflurane/nitrous oxide on myocardial
Halothane Study Institue of Gen Med Sci, Bethesda MD. contractility in humans. Anesthesiology; 79-235-43. 1993.
1969. 56. Larach DR, Schuler G. Direct vasodilation by sevoflurane,
37. Rehder K, Forbes J, Alter H, Stier A. Halothane bio- isoflurane and halothane alters coronary flow reserve in the
transformation in man: a quantitative study. Anesthesiology isolated rat heart. Anesthesiology; 75: 268-78. 1991.
28: 711. 1967. 57. Frink EJ, Morgan SE, Coetze A, Conzen PF, Brown BR. The
38. Nenberger J, Williams R. Halothane hepatitis. Gistestive effects of sevoflurane, halothane, enflurane, and isoflurane on
Diseases; 6: 52-64. 1988. hepatic blood flow and oxygenation in chronically instrumented
39. Elliot RH, Strumin J. Hepatotoxicity of volatile anaesthetics. greyhound dogs. Anesthesiology; 76: 85-90. 1992.
Br J Anesth; 70: 339-348. 1988. 58. Gonsowski CT, Laster MJ, Eger EI, Ferrel LD, Kerschmam
40. Sharp J, Trudell JR, Cohem G. Volatile metabolitics and RL. Toxicity of compound A in rats: Effect of a 3 hour
descomposition products of halothane in man. Anesthesiology administration. Anesthesiology 80: 556-565. 1994.
50: 2-8. 1979. 59. Gonsowsky CT, Laster MJ, Eger EI, Ferrell LD. Kerschmam
41. Inada Y, Ikeda K, Mori K, et al. Clinical evaluation of RL. Toxicity of Compound A in rats: Effect of Increasing
sevoflurane vs. enflurane: a multicenter well controlled study. Duration of Administration Anesthesiology 80: 506-573. 1994.
Masui, 36: 875-89. 1987. 60. Bito H, Ikeda K. Long duration, low flow Sevoflurane
42. Kaplan JA. Cardiac Anesthesia, 4º ed. Philadelphia: W.B. anesthesia using two CO2 absorbents: quantification of
Saunders Company. 1999. degradation products in circuit. Anesthesiology, 81: 340-345.
43. Brown BR, Gandolfi AJ. Adverse effects of volatile 1994.
anaesthetics. B. R. Anaesth, 59: 14-23. 1988. 61. Blanco J, Blanco E, Diz C, Bouzada M, Alvarez J.
44. Mazze RI, Sievenpiper TS, Steveenson NJ. Renal effects of Farmacodinámica y metabolismo del desfluorano. Act. Anest.
enflurane and halothane in patients with abnormal renal Reanim. (Madrid). 6 (1): 9-16. 1996.
function. Anesthesiology, 60: 161-163. 1984. 62. Blanco E, Diz C, Blanco J, Bouzada M, Alvarez J. Aplicacio-
45. Frink LJ, Malan TP Jr, Isner RJ, Brown EA, Morgan SE, nes clínicas del desfluorano. Utilización en flujos bajos. Act.
Brown BR Jr. Renal concentrating function with prolonged Anest. Reanim. (Madrid). 6 (1): 17-22. 1996.
sevoflurane or enflurane anesthesia in volunteers. 63. Weiskopf RB, Cahalan MK, Egger II EI, et al. Cardiovascular
Anesthesiology, 80: 1019-102. 1994. actions of desflurane in normocarbic volunteers. Anesth Analg
46. Malan TP, Dinardo JA, Isner RJ, et al. Cardiovascular effects 73: 143-56. 1991.
of sevoflurane compared with those of isoflurane in volunteers. 64. Gostin X, Miclea D, Zubicki A, Buy E, Coriat P, Viars P.
Anesthesiology; 83: 918-28. 1995. Power spectral analysis of heart rate and arterial blood
47. Navarro R, Weiskopt RB, Moore MA, et al. Humans pressure variability during desflurane vs. isoflurane-N2O
anesthetized with sevoflurane or isoflurane have similar anaesthesia. BJA; 74: A. 129 (Abstract). 1995.
arrhythmic responses to epinephrine. Anesthesiology; 80: 65. Yasuda N, Weiskopf RB, Cahalan MK, et al. Does desflurane
545-49. 1994. modify circulatory responses to stimulation in humans?
48. Mahadeviah A, Bennett J, Steward J, et al. Desflurane vs Anesth Analg; 73: 175-9. 1991.
isoflurane for control of the hemodynamics response to 66. Cahalan MK, Weiskopt RB, Eger II EI, et al. Hemodynamic
surgical stimulations (Abstract). Anesth Analg; 76: S235. effects of desflurane / nitrous oxide anesthesia in volunteers.
1993. Anesth Analg; 73: 157-64.6. 1991.
67. Ebert TJ, Muzi M. Sympathetic hyperactivity during 73. Dookun R, Lyne JP, Robb ND. Nitrous oxide. Past, present
desflurane anesthesia in healthy volunteers. Anesthesiology; and future. SAAD Dig. 14(1-2): 13-35. 1997.
79: 444-53. 1993. 74. Dimpel and Enlund. Use of nitrous oxide in anaesthesia. Br.
68. Muzi M, Ebert TJ, Hope WG, Robinson BJ, Bell LB. Site(s) J. Anaesth. 91: 605-606. 2003.
mediating sympathetic activation with desflurane. 75. O’Shea H, Moultrie S, Drummond GB. Influence of nitrous
Anesthesiology; 85: 737-47. 1996. oxide on induction of anaesthesia with sevoflurane. Br J
69. Merin RG, Bernard JM, Doursout MF, Cohen M, Chelly JE. Anaesth. 87(2): 286-8. 2001.
Comparison of effects of isoflurane and desflurane on 76. Malamed SF, Clark MS. Nitrous oxide-oxygen: a new look
cardiovascular dynamics and regional blood flow in the at a very old technique. J Calif Dent Assoc. 2003. May; 31(5):
chronically instrumented dog. Anesthesiology; 74: 568-74. 397-403. Erratum in: J Calif Dent Assoc. 2003 Jun; 31(6):
1991. 458.
70. Muzi M, Lopatka CW, Ebert TJ. Desflurane-mediated 77. Bowler I, Mecklenburgh J, Dingley J, Findlay G. Xenon as a
neurocirculatory activation in humans. Effects of concentration replacement for nitrous oxide. Anaesthesia. 53(12): 1234. 1998.
and rate of change on responses. Anesthesiology; 84: 1035- 78. Nestor PJ, Stark RJ. Vitamin B12 myeloneuropathy
42. 1996. precipitated by nitrous oxide anaesthesia. Med J Aust. 165(3):
71. Grundmann U, Müller M, Lleinschmidt S, Larsen B, Larsen 174. 1996.
R. Cardiovascular effects of desflurane and isoflurane in 79. Kubota Y. Inhalation anesthesia with nitrous oxide. Nippon
patients with coronary artery disease. Acta Anaesth Scand; Shika Ishikai Zasshi. 30(9): 939-44. 1977.
40: 1101-7. 1996. 80. Yatsu M, Shibutani K. Nitrous oxide anesthesia. Shikai Tenbo.
72. Sear NR, Sahab P, Carrier M. El Perfil Cardiovascular De Spec Nº: 210-1. 1985.
Los Nuevos Agentes Anestésicos Inhalados: Desfluorano y 81. Lonie DS, Harper NJ. Nitrous oxide anaesthesia and vomiting.
Sevofluorano. Rev. Colombia Anest. 25: 129 Trabajo de In- The effect of nitrous oxide anaesthesia on the incidence of
vestigación. 1998. vomiting following gynecological laparoscopy. Anaesthesia.
41(7): 703-7. 1986.
Capítulo 20
Farmacología del óxido nitroso
Gustavo Grünberg
Propiedades fisicoquímicas
La estructura química del óxido nitroso (o protóxido) es la El gas licuado se almacena en cilindros azules (código de color
siguiente: internacionalmente asignado para este gas) de acero. La proporción de
protóxido líquido y en fase gaseosa es de 9/10, lo que determina una
presión de almacenamiento de 50 atm. Esta proporción tiene como
objetivo razones de seguridad, dado que se evitan altas presiones que
se pudieran producir si accidentalmente la temperatura asciende a va-
lores superiores al punto crítico. A temperatura ambiente el vapor satu-
El óxido nitroso es un gas incoloro, de olor suave y dulzón. No rado ejerce una presión de 51 atmósferas. En algunos centros se
es tóxico, no es irritante, inflamable ni explosivo. El N2O es 1.53 almacena también en forma de mezcla N2O al 50% con un 50% de O2.
veces más pesado que el aire. Durante el proceso de elaboración de N2O se producen impure-
Debido a que su punto de ebullición es de -89 ºC, a presión zas como ser nitrógeno, amoníaco, ácido nítrico y dióxido de nitróge-
atmosférica el N2O podrá permanecer en estado líquido siempre y no (NO2). Este último es el más peligroso porque produce metahemo-
cuando la temperatura sea inferior a ésta. globinemia lo que altera el intercambio gaseoso, puede causar edema
No reacciona con la cal sodada ni con la goma. agudo de pulmón o neumonitis química que lleve a la fibrosis
El N2O es un gas fácilmente compresible a 50 atmósferas de pre- pulmonar. La insuficiencia respiratoria produce acidosis respiratoria
sión; a esta presión, a 28 ºC permanece en estado líquido. y luego aparece una acidosis metabólica debido a la producción de
La temperatura crítica de este compuesto es de 36.5 ºC; al alcanzar óxido nítrico y nitroso. Los iones nitritos y nitratos producen
esta temperatura, no puede comportarse como líquido y su vapor ejerce hipotensión arterial por vasodilatación.
una presión de 71.7 atmósferas. Con el procedimiento actual de descontaminación, la mayoría de
El coeficiente de partición sangre/gas es más bajo que el de la las impurezas son eliminadas y se logra una pureza del 99.5%. El
mayoría de los halogenados (excepto por el desfluorano), por lo que NO2 no debe superar 1 Vpm (volumen por millón).
es menos soluble en sangre de todos los anestésicos inhalatorios (ex- Al abrirse el balón, el N2O sale en forma de gas. El calor necesa-
cepto el desfluorano y el xenón). El protóxido no se combina con la rio para este hecho se obtiene de la pared del balón y del aire circun-
hemoglobina. Este agente anestésico es denominado por algunos au- dante, por eso el balón se enfría.
tores como un «anestésico incompleto» debido a que siempre debe Al salir gas del balón, se produce una disminución transitoria de
usarse asociado a otros anestésicos. Esto se debe a que su CAM es de la presión en su interior, pero que va a ser rápidamente compensada a
105% y para poder utilizarlo como agente único tendría que usarse partir de la evaporación de la fase líquida, lo que mantiene la presión
en condiciones hiperbáricas. De todas formas, no es posible usarlo de equilibrio del balón. Es por esta razón que el manómetro de pre-
como agente único ya que el átomo de O2 del N2O no es utilizable por sión del cilindro registra una presión constante a temperatura cons-
la respiración celular. De manera habitual se utiliza en combinación tante hasta que se haya utilizado todo el protóxido líquido, momento
con un halogenado lo que permite reducir la CAM del agente en el cual hay un rápido descenso de la presión.
inhalatorio. Puede asociarse también a agentes intravenosos como el Estas propiedades del N2O hacen que no se pueda saber el conte-
propofol, benzodiazepinas, opiáceos, etc. De manera habitual se ad- nido residual de un balón mediante el valor de la presión, por lo que
ministra con O2 a una concentración que va del 50 al 70% (concen- para saber si está lleno o no se debe pesar, dado que la presión se
tración máxima segura con un 30% de O2) [1;2;3;4;5;19;26;73]. mantiene constante. El peso de la bombona llena y vacía viene indi-
cado en la parte superior de la misma. La diferencia entre los pesos es
Proceso de producción y almacenamiento amplia porque la densidad del compuesto líquido es de 0.8 (cada litro
La producción y almacenamiento del N2O tiene características pesa 800 gramos). 1 kilogramo de N2O líquido equivale a 540 litros
particulares, por lo que se hará una breve reseña de ellos. El N2O está de N2O gaseoso a temperatura ambiente.
presente en la atmósfera a una concentración de 0.5 ppm (partes por Cuando se evapora la última gota de N2O líquido, la presión del
millón). Para la producción comercial, la materia prima es el nitrato interior de la bombona no cae rápidamente a cero; la velocidad a la que
de amonio (NH4NO3), que es fundido al calentarse a una temperatura disminuye la presión a partir de ese momento depende del tamaño de la
de entre 245-270 ºC. El líquido resultante es inyectado automática- bombona y de la velocidad de salida del gas [1;2;3;4-19-26;27;28].
mente a un reactor donde sufre un proceso de descomposición térmi-
ca controlada, dando óxido nitroso y vapor de agua. El óxido nitroso Propiedades farmacológicas
se somete a una serie de purificaciones químicas y luego pasa a un
compresor donde el volumen es reducido a una presión final de 50 Efectos en el Sistema Nervioso Central
bares. Posteriormente, el gas comprimido debe ser secado y luego es La administración de N2O altera todas las modalidades de sen-
licuado por enfriamiento con agua. sación, disminuye las sensaciones auditivas, visuales, gustativas,
olfatorias y en menor grado, táctiles, térmicas y de presión.
No es un anestésico potente, pero es un excelente analgésico. laminas y cortisol; este hecho enmascara el efecto depresor directo, y
Tiene efectos depresores en diversos niveles del sistema nervio- por el contrario, determina aumento del gasto cardíaco y las resisten-
so, como ser a nivel cortical, subcortical y talámico, aunque conser- cias vasculares sistémicas.
va la regulación térmica. Los factores principales que condicionan el grado de depresión
Altera la función cerebelosa pudiendo aparecer ataxia y movi- miocárdica son:
mientos incoordinados.
• Dosis: a mayor dosis mayor depresión.
A nivel medular hay una depresión de los reflejos espinales.
• La asociación de N2O con enfluorano al 1.5-2% es la com-
Produce un importante grado de analgesia, aún con dosis
binación más cardiodepresora. Según Kaplan, la asociación
subanestésicas. A concentraciones de 35-40% de N2O/O2 tiene una
de N2O con cualquier halogenado produce aumento de las
actividad analgésica potente (que algunos autores la asimilan a 10
resistencias vasculares sistémicas.
mg de morfina IV).
• Terreno del paciente: los sujetos que tienen disminuida la
La efectividad analgésica disminuye con la altura del nivel del
fracción de eyección del ventrículo izquierdo presentan una
mar porque disminuye su presión parcial.
mayor depresión cardiovascular por el N2O; en cambio, no
A nivel de la vasculatura encefálica determina vasodilatación con el
altera la función ventricular izquierda en pacientes sanos.
consiguiente aumento del flujo sanguíneo cerebral y de la presión
• Otros: el efecto depresor o estimulante miocárdico de este
intracraneana, aunque se considera que este efecto es poco potente.
agente varía también con la duración de la anestesia, el tipo
Los datos sobre el índice metabólico cerebral son contradicto-
de ventilación (espontánea o controlada) y con la premedica-
rios, pero al parecer no tendría efecto protector encefálico.
ción utilizada.
EEG: Cuando se usa N2O a 1 atm y a menos de 1 CAM, no tiene
efectos significativos sobre la actividad cerebral registrada en el EEG. Los efectos sobre la resistencia vascular pulmonar son variables;
Cuando se usa a concentraciones del 50-70% puede generar pérdida en los pacientes sanos no produce una alteración significativa, mien-
de la conciencia, con pérdida del ritmo alfa y ondas theta con activi- tras que en los pacientes que ya presentan hipertensión pulmonar
dad eléctrica rápida sobre agregada. Al 80% hay un mayor aumenta el tono vascular pulmonar, por lo tanto no se aconseja su
enlentecimiento y aparición de ondas de 4-6 Hz [3;4;5;16;19- uso en este grupo de pacientes.
26;30;31]. En cuanto a la circulación coronaria, se ha demostrado que au-
menta la producción de lactato, lo que sugiere que puede causar
Efectos en el aparato respiratorio isquemia [12;14;32;33;34].
De los gases anestésicos, el protóxido y el xenón son los que
poseen menos efectos a nivel ventilatorio. Efectos renales
A diferencia de los otros agentes, no deprime la respuesta El N2O no ejerce efectos renales directos o indirectos significati-
ventilatoria al CO2 a nivel del centro respiratorio. vos [1;2;36;37].
La combinación del N2O con halotano produce menor depre-
sión ventilatoria que la producida por una concentración equipotente Efectos gastrointestinales
de halotano solo. La anestesia con N2O produce un aumento en la incidencia de
Si bien la administración de N2O a dosis subanestésicas deprime náuseas y vómitos en el posoperatorio (15%) cuando se compara
la respuesta ventilatoria a la hipoxia, este efecto no es de importancia con una anestesia este agente.
clínica dado que habitualmente se administra concomitantemente con Una de las explicaciones que se atribuyen el origen de esta com-
O 2. plicación es por la difusión del gas hacia el tubo digestivo, lo que
El efecto del N2O sobre la función mucociliar es similar al del produce distensión y vómitos reflejos [3;4].
halotano.
El efecto global sobre el mecanismo de vasoconstricción pulmonar Efectos a nivel hepático
hipóxica es similar al del halotano y los otros halogenados. El N2O reduce el flujo sanguíneo hepático vinculado al aumento
A nivel de la vía aérea superior produce una disminución de los de la resistencia vascular en la arteria hepática secundaria a la
reflejos. Asimismo, no produce irritación de la vía aérea ni laringo- estimulación simpática. No hay efectos hepatotóxicos directos de-
espasmo, lo que permite su uso para inducción bajo máscara. mostrados con este gas [1;2;4].
Durante su administración no se evidencia un aumento de las
secreciones traqueobronquiales, ni se modifica el tono del músculo Efectos en el músculo esquelético
liso bronquial. A diferencia de los agentes halogenados, el N2O no tiene acción
Un efecto frecuentemente encontrado es el aumento de la inci- relajante muscular propia ni tiene capacidad de potenciar el efecto
dencia de odinofagia postoperatoria; este hecho ha sido relacionado de los relajantes musculares [4;11;14].
con el aumento de la presión del manguito del tubo orotraqueal se-
cundario a la difusión del N2O hacia el mismo durante la anestesia Efectos a nivel útero-placentario
[1;2;3;4;26;27;32;33]. El N2O al igual que en el músculo esquelético, tampoco relaja el
músculo uterino.
Efectos cardiovasculares Aunque el N2O puede atravesar la barrera placentaria, puede ad-
El N2O tiene efecto depresor miocárdico directo, aunque es de ministrarse en la anestesia general para una cesárea a concentracio-
menor entidad que el que produce el halotano a dosis comparables. nes del 50% sin efectos fetales significativos, si la extracción fetal no
Este efecto es mínimo en pacientes sanos. se prolonga. De la misma manera, se ha utilizado para analgesia del
A concentraciones experimentales de hasta 1.5 CAM (situación parto por vía inhalatoria. La técnica habitual de analgesia del parto
que requiere condiciones hiperbáricas) no se ven sus efectos con este agente es mediante el uso de una mezcla de N2O/O2 al 50%
depresores, sino una estimulación simpática con aumento de cateco- que es auto administrada por la paciente [4;31;32].
Capítulo 20 - Farmacología del óxido nitroso 241
Efectos sobre los espacios gaseosos cerrados Luego de finalizada la anestesia con N2O se debe administrar
El N2O es un compuesto 34 veces más soluble que el nitrógeno, O2 al 100% para evitar el fenómeno de Fick o hipoxia por difusión.
por lo que al entrar en espacios aéreos cerrados lo hace más rápida-
mente de lo que sale el nitrógeno, aumentando el volumen de los mis- Captación y distribución
mos. El pasaje de este gas se produce por difusión pasiva y depende Las propiedades físicas del N2O determinan que respirando una
de un gradiente de concentración. La concentración de N2O que se concentración del 70% se alcance el 90% del equilibrio en los pri-
alcanza en estas cavidades dependerá por lo tanto de la concentración meros 15 min, durante los cuales se absorben grandes volúmenes de
alveolar de N2O, y luego de un tiempo suficiente se igualan. Una con- este gas. Esta captación elevada se debe al efecto de concentración
centración alveolar del 50% duplica el volumen de la cavidad. y de segundo gas.
Existen espacios aéreos cerrados distensibles como las bullas Estos efectos son útiles para la inducción anestésica, dado que
enfisematosas, neumotórax, neumoperitoneo y el gas intestinal (que aumentan la captación de un anestésico inhalatorio al administrar-
está aumentado en la oclusión intestinal), por lo que el uso de protóxido los en forma concomitante.
no se aconseja en éstas situaciones. El N2O es relativamente insoluble en sangre, no se combina con
El neumotaponamiento del tubo endotraqueal también se ex- la hemoglobina ni reacciona químicamente en el organismo, por lo
pande con el uso de N2O con el consiguiente riesgo de aumento de la que tiene un rápido ascenso de la relación Fa/Fi, y por tanto una
presión sobre la mucosa endotraqueal. rápida inducción anestésica.
Existen espacios aéreos poco distensibles donde la entrada de La fase de eliminación es rápida, y se produce casi en un 100%
N2O puede producir un aumento significativo de la presión dentro de en forma de gas espirado, con una muy pequeña porción que difun-
los mismos. Se ha visto que luego de 30 min de inhalar protóxido, la de por la piel como ya fue señalado [26].
presión en la trompa de Eustaquio puede llegar a superar los 300
mmHg. Cuando se cierra el N2O la presión en el oído medio se vuelve Toxicidad
negativa llegando a cifras de hasta -250 mmHg. Este brusco cambio El N2O tiene efectos a nivel hematológico dado que determina la
de presiones puede producir diversas alteraciones como ser oxidación del cobalto presente en la vitamina B12, mediante una re-
hemotímpano, trastornos de la audición y desplazamientos de injertos. acción fisicoquímica. Este factor produce la inactivación irreversible
Esto se ve fundamentalmente en pacientes predispuestos, que puede la enzima metionina sintetasa, la que requiere de la vitamina B12
den presentar obstrucción parcial o total a diferentes niveles de las en la forma completamente reducida para actuar como su coenzima.
estructuras auditivas. Se recomienda por lo tanto, si se planifica una La alteración que resulta de la inactivación de esta enzima pue-
anestesia en la que va a usar N2O, interrogar sobre antecedentes mé- de determinar la aparición de una anemia megaloblástica.
dicos y quirúrgicos sobre el aparato auditivo. Los estudios demuestran que con más de 6 horas de anestesia en
Tampoco se aconseja el uso de N2O en situaciones de riesgo de la que se administra N2O la actividad de la enzima llega a ser nula, y
embolia aérea. Sin embargo, algunos autores aceptan su uso con se requiere de un plazo de 4 días o más para poder recuperar su
mucha precaución y con monitorización exhaustiva, ya que el N2O actividad previa.
determina un aumento del volumen de la embolia y puede agravar la La exposición crónica al N2O puede producir una neuropatía
severidad de la misma. periférica con características muy similares a la que se produce en
Las situaciones de riesgo de embolia son: cirugía de fosa poste- los pacientes con anemia perniciosa.
rior en posición sentada, laparoscopía y circulación extracorpórea. Hay otros estudios que demuestran que el efecto tóxico es sobre
En caso de utilizarse se debe contar con monitorización altamente todo con la exposición crónica y no se observarían alteraciones
sensible para detección precoz de la embolia y suspender el N2O y neurológicas en cirugías cuya duración supera las 10 horas.
administrar O2 al 100% de producirse la misma. Si se desciende la Los diferentes trabajos de investigación no han podido demos-
concentración de N2O de 70 a 50% la posibilidad que aumente el trar que el N2O determine hepato ni nefrotoxicidad. Si bien no se ha
volumen de la burbuja disminuye en un 50%. demostrado que existan alteraciones en las células germinales del
En algún tipo de cirugía ocular se inyectan burbujas de gas para personal de sala de operaciones debido a la exposición crónica, en
mantener la retina en posición y el gas más utilizado es el hexafluoruro estudios en animales estas alteraciones han quedado claramente de-
de azufre. El N2O es 117 veces más soluble que ese gas, por lo que se mostradas.
puede duplicar o triplicar el volumen de la burbuja y causar isquemia Dados los efectos potenciales sobre el personal de quirófano,
retiniana. Se considera que en cirugía con inyección de gas y hasta 1 los estudios sobre seguridad laboral y contaminación ambiental no
mes posterior a la misma no se debe administrar protóxido [26;33; aconsejan una concentración en el ambiente superior a 25-50 ppm.
34;35]. No se ha demostrado que sea mutágeno ni carcinógeno, tanto en
el paciente anestesiado ni en el personal expuesto.
Metabolismo El N2O es el único anestésico inhalatorio en el que se demostró
En los seres humanos no se ha demostrado ningún tipo de meta- teratogenicidad directa en animales, en los cuales produce un aumen-
bolismo del N2O. Se ha observado que existe cierto grado de to de la incidencia de muerte fetal, alteraciones esqueléticas y
metabolización reductiva por algunas bacterias intestinales en ratas y viscerales. Se cree que la causa de estas alteraciones se debería a sus
también en humanos [1;3;35]. efectos hematopoyéticos [36;37].
Se postula que la reducción del N2O a nivel bacteriano ocurre En consecuencia de lo anteriormente señalado, no se aconseja su
mediante la transferencia de un electrón único, resultando en la for- uso en cirugía de embarazadas, estando formalmente contraindicado
mación de radicales libres y nitrógeno: en el primer trimestre.
El aumento del porcentaje de abortos espontáneos, óbito y par-
N2O Î [ N2O ] Î OH- + OH- + N2 to prematuro en la paciente embarazada se relaciona no sólo con la
técnica anestésica, sino también con el tipo y sitio de la cirugía y el
La eliminación se produce en casi el 100% sin cambios a través trimestre del embarazo. No se pudo demostrar que el N2O aumente
de la vía respiratoria, pero se plantea que se pierden aproximadamen- más la incidencia de estos eventos [33;35].
te 5 ml/hora de N2O por la piel.
Usos éste ha sido un método muy utilizado, actualmente tiende a ser reem-
El N2O siempre debe ser utilizado con O2 dado el riesgo de hipoxia. plazado por las técnicas de analgesia regional.
No se aconseja utilizar proporciones mayores a 70% de N2O con oxí- El protóxido no ha sido implicado como desencadenante de hiper-
geno al 30% y se debe monitorizar de rutina con oxímetro en la rama termia maligna por lo que se puede usar en los pacientes susceptibles.
inspiratoria y oximetría de pulso, ya que se trabaja en márgenes de El peligro más importante por el uso de este gas lo constituye la
seguridad más estrechos. hipoxia, por lo que hay que evaluar cuidadosamente su indicación en
El N2O es un anestésico débil y se administra con O2 como vehí- los casos de pacientes con reserva cardíaca disminuida, cardiopatías
culo portador de un agente anestésico. Al combinarse con el que determinen baja saturación de O2 y en los pacientes que tengan
halogenado disminuye la CAM del mismo y los efectos depresores hipertensión pulmonar [1;2;4;28;29;35].
dosis dependientes de alguno de ellos.
La CAM de los halogenados disminuye de manera significativa Conclusiones
con N2O al 70%. Por más de 160 años se ha utilizado el óxido nitroso; sin embar-
El uso de N2O permite acelerar la inducción y el despertar anesté- go pasaron casi 50 años antes de que se reconociera que la anestesia
sico por su baja solubilidad en sangre, y por los efectos de concentra- con N2O, para ser segura, requiere la administración concomitante de
ción y del segundo gas. oxígeno. Siendo la CAM del óxido nitroso 101%, es imposible a pre-
En anestesia pediátrica se puede utilizar en la inducción bajo más- sión barométrica normal (500 y 700 mmHg) que se produzca aneste-
cara en combinación con un halogenado dado que no es irritante para sia efectiva con este gas; en cambio produciría hipoxia. Su uso como
la vía aérea, potencia el efecto del halogenado y acelera la velocidad gas agregado trae consecuencias serias como hipoxia en caso que
de inducción. haya ciertas fallas en el equipo anestésico, intubación bronquial, aire
En algunos medios se utiliza en odontología por su efecto sedante contenido en espacios cerrados y demás. Reconociendo que su apli-
y analgésico, administrado con mascarilla nasal al 50%. Forma parte cación trae más desventajas que beneficios, los anestesiólogos debe-
de diversos protocolos de analgesia del parto mediante la modalidad rán hacer un examen introspectivo de la continuación de su uso como
de auto administración por la paciente embarazada bajo máscara a agente anestésico.
concentraciones del 50%. Sin embargo, debemos señalar que si bien
Capítulo 20 - Farmacología del óxido nitroso 243
Bibliografía
1. Miller RD. Anesthesia, 4º edition-5º edition). New York: 19. Collins VJ. Anestesiología. Anestesia general y regional, 3ª
Churchill Livingstone. 1994-1999. ed. México: Nueva Editorial Interamericana, S.A. 1996.
2. Stoelting RK. Pharmacology & Physiology in Anesthetic 20. Charles Torres JD. Anestésicos Inhalatorios En Pediatría.
Practice/Stoelting RK, 3º edition. Philadelphia: Lippincot- Rev. Anest. Mex. 7: 4: 271-281 Art de Revisión. 1995.
Raven. 1999. 21. Carrero Soto H, Camino Diaz Y, Velez Mendez MA,
3. Barash PG, Cullen BF, Stoelting RK. Clinical Anesthesia, González Aceves VM. Valoración Del Tiempo De Desper-
3º ed. Philadelphia: Lippincot-Raven. 1997. tar Después Del Uso De Desfluorano/Fentanyl. Rev. Mex.
4. Davison JK, Eckhardt III WF, Perese DA. Clinical Anesthesia Anest. 21: 2: 95-98 Aportación Clínica. 1998.
Procedures of the Massachusetts General Hospital, 4º ed. 22. Charles Torres JC. Anestésicos Inhalatorios en Pediatría.
Massachusetts: Little, Brown and Company. 1993. Rev. Anest. Mex. 7: 4: 271-281. Artículo de Revisión. 1995.
5. Comité De Opinión Permanente De Medicamentos. Actua- 23. Whitten CW, Elmore JC, Latson TW. Desfluorane: A Review.
lización En Anestésicos Inhalatorios. Actualizaciones En Progress in Anesthesiology. 7 (4): 45-60. 1993.
Farmacología Rev. Arg. Anest. Art. de Comunicación. 53, 24. Blanco E, Blanco J, Diz C, Bouzada M, Alvarez J. Caracte-
4: 275-277. 1995. rísticas físicas y farmacocinéticas del desfluorano. Act.
6. Granados Tinajero S. ¿Cómo Actúan Los Anestésicos Anest. Reanim. (Madrid). 6 8 (1): 1-8. 1996.
Inhalados? Rev. Anest. Mex. 08: 3: 141-149 Art de Revi- 25. Kharasch ED. Toxicidad de los Anestésicos Inhalatorios:
sión. 1996. Controversias Actuales. Cursos de Actualización en
7. Minoru W, Yoshimi I, Norio A. Effects of two volatile Anestesiología ASA. 24: 157-170. 1996.
anaesthetics and a volatile convulsant on the excitatory and 26. Goodman y Gilman: Las Bases Farmacológicas de la Tera-
inhibitory amino acid responses in dissociated CNS neurons péutica, 9ª ed. México: McGraw - Hill Interamericana Edi-
of the rat. J Neurophisiol, 66 (6): 2014-2021. 1991. tores, S.A. 1996.
8. Arimura H, Ikemoto Y. Action of enflurane on cholinergic 27. Dookun R, Lyne JP, Robb ND. Nitrous oxide. Past, present
transmission in identified Aplysia neurones. Br. J. Pharmacol. and future. SAAD Dig.; 14 (1-2): 13-35. 1997.
89: 573-82. 1986. 28. Dimpel and Enlund. Use of nitrous oxide in anaesthesia. Br.
9. Dilger JP, Brett RS, Mody HI. The effects of isofluorane on J. Anaesth.; 91: 605-606. 2003.
acetylcholine receptor channels. 2. Currents elicited by rapid 29. O’Shea H, Moultrie S, Drummond GB. Influence of nitrous
perfusion of acetylcholine. Mol. Pharmacol. 44: 1056-1063. oxide on induction of anaesthesia with sevoflurane. Br J
1993. Anaesth. 87(2): 286-8. 2001.
10. Eger E, Koblin DD, Harris RA, Kendig JJ, Pohorille A, 30. Malamed SF, Clark MS. Nitrous oxide-oxygen: a new look
Halsey MJ, Trudell JR. Hypothesis: Inhaled anesthetics pro- at a very old technique. J Calif Dent Assoc. 2003 May; 31(5):
duce immobility and amnesia by different mechanisms at 397-403. Erratum in: J Calif Dent Assoc. 2003 Jun; 31(6):
different sites. Anesth. Analg. 84: 915-8. 1997. 458.
11. Atcheson R, Bjornstrom K, Hirst RA, Rowbotham DJ, 31. Bowler I, Mecklenburgh J, Dingley J, Findlay G. Xenon as a
Lambert DG. Effect of halothane on K+ and carbachol replacement for nitrous oxide. Anaesthesia. 53 (12): 1234.
stimulated [3H]noradrenaline release and increased [Ca2+]i 1998.
in SH-SY5Y human neuroblastoma cells. B.J.A. 79 (1): 78- 32. Nestor PJ, Stark RJ. Vitamin B12 myeloneuropathy
83. 1997. precipitated by nitrous oxide anaesthesia. Med J Aust.
12. Meyer H. Eigenscahaft der Anasthetika bedingty ihre 165(3): 174. 1996.
narkotische Wirkung?, Arch. Exp. Pathol. Pharmakol. 42: 33. Kubota Y. Inhalation anesthesia with nitrous oxide. Nippon
109. 1901. Shika Ishikai Zasshi. 30(9): 939-44. 1977.
13. Overton E. Studien über die Narkose zugleich ein Beitrag 34. Yatsu M, Shibutani K. Nitrous oxide anesthesia. Shikai
zur allgemeinen Pharmacologie (G. Fischer, Jena). 1901. Tenbo. Spec Nº: 210-1. 1985.
14. Mullins LJ. Some physical mechanisms in narcosis. Chem 35. Lonie DS, Harper NJ. Nitrous oxide anaesthesia and vomiting.
Rev, 54: 289. 1954. The effect of nitrous oxide anaesthesia on the incidence of
15. Wardley-Smith B, Halsey MJ. Recent Molecular Theories vomiting following gynecological laparoscopy. Anaesthesia.
of General Anaesthesia. Br J Anaesth; 51: 619-626. 1979. 41(7): 703-7. 1986.
16. Trudell JR. A Unitary Theory of Anesthesia Based on Late- 36. Aldrete JA. Un mundo sin óxido nitroso. Rev. Arg. Anets.
ral Phase Separations in Nerve Membranes. Anesthesiology; 61: 187-190. 2003.
46: 5-10. 1977. 37. Aldrete JA, Vistul RW. Effects of prolonged inhalation of
17. Trudell JR, Hubbell WL, Cohen EN. The effect of two anesthetic gases on blood and bone marron of rats. En:
inhalation anesthetics on the order of spin-labeled phospholipid Toxicity of Anesthetics, Fink BR (ed.) Williams & Wilkins,
vesicles. Biochim Biophys Acta 291: 321. 1973. Philadelphia; 105-113. 1968.
18. Franks NP, Lieb WR. Effects of physiologically relevant
pressures of helium on the structure of cholesterol-containing
lipid bilayers. Biophys J 60: 498. 1991.
Capítulo 21
Xenón: ¿el anestésico del futuro?
María del Socorro Romero Figueroa
Xenón, del griego xenos, significa extraño. Se llamó así, por- micropoises [8]. Es lipofílico, no irritante, no inflamable y difunde
que al destilar el kriptón del aire líquido, quedó un residuo, el cual se libremente a través del caucho y silicón.
identificó como un nuevo gas, el xenón [1]. No forma enlaces covalentes con otros elementos (excepto bajo
El xenón es uno de los gases nobles de la tabla periódica de los condiciones extremas) su capa externa llena de electrones puede ser
elementos, que existe en la atmósfera en cantidades extremadamente polarizada y distorsionada por moléculas cercanas creando dipolos
bajas, en proporción de una parte por cada 20 millones de partes de inducidos. Esta distorsión le permite interactuar y ligarse a proteí-
aire, de esta forma el aire de una habitación normal con un volumen de nas tales como la mioglobina y las bicapas lípidas [9].
50 metros cúbicos de aire contiene solo 4 ml del gas [2;3]. El coeficiente de partición aceite-gas para el xenón es de 1.9 y el
Fue descubierto por Ramsay W y Travers MW en 1898. Los pri- coeficiente de partición sangre-gas de 0.114 (Cuadro Nº 1), menor
meros en describir sus propiedades anestésicas fueron Cullen y Gross que la del óxido nitroso 0.47 (Cuadro Nº 2), lo que provoca una rápi-
en 1951, en 1962, el químico inglés Neil Bartlett, en la Universidad da inducción y emersión de la anestesia [10].
de Columbia en Canadá, reporta la síntesis del compuesto hexafluoro-
platinato de xenón (xenón PtF6), pero no fue sino hasta la década
pasada cuando se incrementaron los estudios sobre este gas [4]. Agua/gas 0.075
Su alto peso molecular (131.21) le proporciona una densidad 4
veces mayor que la del aire, y 3.4 veces mayor que el N2O. El xenón Aceite/gas 1.9
es recuperado por un proceso de licuefacción del aire y después de
varios procesos de separación se obtiene con una pureza del 99.99% Sangre/gas 0.114
[5], dicho proceso es complicado lo que hace que el xenón tenga un
alto costo. Aceite/agua 20
La actual producción del xenón a nivel mundial es de 6 millones
de litros por año, un millón de litros es vendido al sector médico, Músculo/hígado/riñón 0.10
usándose la mitad de esta cantidad en anestesiología; se predice que
durante los próximos tres años su producción anual aumente a 9.5 Tejido adiposo 1.3
millones de litros. El xenón ha sido usado por décadas para el estudio
del flujo sanguíneo y distribución del gas en el pulmón, recientes de- Cerebro, substancia gris 0.13
sarrollos tecnológicos han expandido su uso en la resonancia magné-
tica [6]. Cerebro, substancia blanca 0.23
Correspondiendo a su rareza el xenón es muy costoso; durante
los últimos dos años el precio se incrementó aproximadamente USA Concentración alveolar mínima 0.71
$ 5.00 por litro, siendo su costo actual en México de aproximada-
mente USA $ 10.00 por litro [7]. Cuadro Nº 1: Xenón: características biológicas. Coeficientes de
solubilidad de Ostwald (ml gas/ml líquido) a 37 ºC
Propiedades Físico-Químicas
El xenón es un gas incoloro, inodoro, y virtualmente inerte. Existe Desde el año 1951 se ha aceptado que el CAM es de 71%, pero
en la atmósfera con características monoatómicas en condiciones actualmente ha sido cuestionado por Nakata y cols., quienes realiza-
normobáricas y normotérmicas. Se compone de nueve isótopos ron un ensayo clínico, determinando que el CAM es de 63.1% [11].
estables, además de 20 isótopos inestables, tiene un punto de fusión La CAM-RAB (respuesta cardiovascular o adrenérgica bloquea-
de -111.8 ºC, un punto de ebullición de -108.1 ºC, una densidad de da), fue determinada en un estudio comparativo con la administra-
5.86 g/L a temperatura y presión estándar y una viscosidad de 226 ción de sevoflurano-xenón versus xenón -N2O y se concluyó que la
Agente Halotano Enflurano Isoflurano Desflurano Sevoflurano N2O xenón *
Coeficiente de
partición aceite/gas 224.00 96.50 90.80 18.70 53.00 1.40 1.9
Coeficiente de
partición sangre/gas 2.40 1.91 1.41 0.42 0.60 0.47 0.11
Cuadro Nº 2: Coeficiente de partición a 37 ºC de agentes anestésicos inhalatorios

CAM-RAB del sevoflurano a 1 CAM de xenón, tiene una supresión para los receptores de NMDA, pero no para los receptores del nACh
más potente de los efectos en la respuesta cardiovascular a la incisión [30;31].
que a una CAM de N2O [12;13]. También se demostró que la concen- El óxido nitroso y xenón desplegaron un espectro similar de
tración de fentanyl necesaria para prevenir la respuesta somática a la acciones sobre determinados receptores, pero este espectro es dis-
incisión de la piel en el 50% de los pacientes fue de 0.72 + 0.07 ng/mL tinto del isoflurano o etanol. Estos resultados sugieren que los re-
y para prevenir la respuesta hemodinámica fue de 0.94 + 0.06 ng/mL, ceptores NMDA y receptores del nACh compuestos de subunidades
dosis menores a las que se requieren para una anestesia con N2O [14]. beta2 son los blancos probables del óxido nitroso y xenón [32].
Su capacidad para interactuar con las proteínas celulares y los cons-
tituyentes de la membrana celular es presumiblemente el responsable Sistema Nervioso Central
de su potencia anestésica. El xenón inhibe la bomba de calcio de la Las mezclas de 80% de xenón no inhiben la oxidación de tejido
membrana plasmática en forma similar a los anestésicos volátiles, sien- cerebral en el cobayo [33]. A semejanza del resto de los anestésicos
do el responsable de un aumento de la concentración de calcio intracelular inhalados, el xenón, a concentraciones mayores del 60%, reduce el
[15]y consecuentemente de una alteración de la excitabilidad [16]. Ejerce índice metabólico cerebral (IMCO2) el cual se relaciona con la acti-
efectos analgésicos por supresión de la respuesta nociceptiva de las vidad eléctrica cerebral, llegando hasta el momento que un modelo
neuronas del asta dorsal de la médula espinal [17], un efecto que quizás de EEG muestra un patrón de supresión de espigas, por la supresión
sea mediado por la inhibición de los receptores N-metil-D-aspartato del de ondas alfa y beta; además producen ligera vasodilatación cere-
asta dorsal de la médula espinal independiente de los receptores Mu 2- bral y caída de la presión de líquido cefalorraquídeo [34;35]. Esta
adrenérgicos o para opioides [18]. vasodilatación cerebral incrementa el flujo sanguíneo y el volumen
El xenón además de producir analgesia tiene la capacidad de sanguíneo del cerebro.
producir hipnosis y amnesia, un perfil farmacológico similar a la La inhalación de xenón en concentraciones del 80% en un minuto
ketamina, otro conocido antagonista del receptor de glutamato y del 40% en dos minutos, aumentan el flujo sanguíneo cerebral en
NMDA [19]. las regiones neocorticales cerebrales en promedio de 75% a 96%
Durante las últimas décadas, ha surgido el acuerdo general de [35;36], pero disminuye si la inhalación de xenón continúa. También
que el xenón, como los anestésicos generales modifica la liberación se observó que tanto el flujo sanguíneo cerebral como el electroence-
presináptica de neurotransmisores, ya que afectan su síntesis, alma- falograma se recuperaron rápidamente al término de la inhalación del
cenamiento y secreción [20;21]; además actúan en una o más de las xenón [37].
super-familias de proteínas de canales iónicos controlados por En pacientes intervenidos de colecistectomía abierta e histerecto-
ligandos que incluyen al receptor del ácido gamma-aminobutírico mía y anestesia con xenón al 65% y oxígeno, y mediante sonografía
tipo A (GABA A), receptores para glicina, acetilcolina, nicotina, 5- Doppler transcraneal, se determinó que la velocidad del flujo sanguí-
hidroxitriptamina (5-HT3), y receptores de glutamato. Se considera neo cerebral no varió en los primeros cinco minutos, pero aumentó
que el receptor GABA A es el blanco primario de los anestésicos después de 15 y 30 minutos de exposición [38]. En cuanto a los po-
volátiles e intravenosos [22;23]. Algunos estudios sugieren que los tenciales sensoriales evocados, el xenón puede reducir la amplitud de
mecanismos moleculares del óxido nitroso y xenón sean diferentes los potenciales evocados visuales y auditivos [39]. Los signos clíni-
de los demás anestésicos volátiles e intravenosos, ya que no actúan cos son los de depresión descendente del sistema nervioso central.
en los receptores (GABA A) pero inhiben en forma importante a los
receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) [24]. Aparato respiratorio
Para confirmar y extender estos resultados, se llevó a cabo un A diferencia del resto de los anestésicos inhalados el xenón no
estudio [25] para determinar los efectos del xenón, óxido nitroso e produce depresión respiratoria, sino al contrario, tiende a incremen-
isoflurano sobre nueve canales iónicos controlados por ligandos tar la frecuencia respiratoria, no es evidente la irritación ni se presen-
durante condiciones experimentales similares. La elección de la com- ta inhibición del flujo mucociliar de la tráquea, no se estimula la
posición de la subunidades de receptores fue basada en el predomi- sialorrea ni la formación de moco traqueobronquial, lo que disminu-
nio de la distribución de la subunidad, su combinación en el sistema ye eventos graves como el laringoespasmo [40]. Se sugiere tener cui-
nervioso central o la disponibilidad de datos previos de la sensibili- dado en pacientes con enfermedades pulmonares debido a que su alta
dad anestésica a ciertas subunidades [26]. densidad y viscosidad puede alterar la resistencia del ventilador mas
El óxido nitroso (0.58 atm) y xenón (0.46 atm) exhiben efectos no de la vía aérea del paciente ya que no altera el intercambio de
similares sobre varios receptores. La glicina y receptores de GABA oxígeno a pesar de que exista broncoconstricción [41].
A fueron potenciados más por el isoflurano que por los anestésicos
gaseosos, mientras que el óxido nitroso inhibió los receptores de Aparato cardiovascular
GABA C [27]. Los receptores de glutamato fueron inhibidos por Basados en reportes de la literatura se ha demostrado que el xenón
los anestésicos gaseosos más notablemente que por el isoflurano. no altera el intercambio iónico en el miocardio, no sensibilizándolo a
Los receptores de NMDA fueron los receptores más sensibles entre los efectos arritmogénicos de la epinefrina [42], estudios en humanos
los del glutamato y se inhibieron por el óxido nitroso en un 31 ± 2 y [43] y perros con cardiomiopatía [44] han demostrado que el xenón no
por el xenón en un 34 ± 3% [28]. altera la contractilidad miocárdica, presentándose solamente un retardo
En cuanto a los receptores 5-HT3 fueron inhibidos ligeramente de la frecuencia cardíaca respecto a los valores testigo, que difícilmente
por el óxido nitroso. Los receptores de nACh se inhibieron en forma puede llamarse bradicardia. La ausencia de efecto sobre los tejidos
similar por los anestésicos gaseosos y volátiles [29]. cardiovasculares, se ha determinado estudiándose cardiomiocitos aisla-
La sensibilidad fue diferente entre los receptores de nACh dos, donde se observó que el xenón no modifica la conducción
alpha4-beta2 y los receptores alpha4-beta4; los receptores del atrioventricular, el flujo coronario, la presión isovolumétrica del
alpha4-beta2 fueron inhibidos por el óxido nitroso así como por el ventrículo izquierdo, la extracción del porcentaje de oxígeno, el consu-
xenón en un 39%, mientras que los receptores del alpha4-beta4 fue- mo de oxígeno miocárdico, ni la eficiencia del trabajo cardíaco [45].
ron inhibidos apenas en un 7%. La inhibición de NMDA y recepto- Sus efectos sobre la vasculatura todavía no han sido perfectamente des-
res del nACh por el óxido nitroso fue no competitiva y fue critos, pero se ha observado que la presión arterial no se modifica y que
ligeramente diferente dependiendo de los potenciales de membrana no existe alteración sobre las resistencias vasculares mesentéricas [46].
Capítulo 21 - Xenón: ¿el anestésico del futuro? 247
El escaso efecto del xenón sobre el aparato cardiovascular lo ha- que sugiere que el xenón en concentraciones por arriba del 70%, es
cen excepcionalmente útil en situaciones en las que la estabilidad un anestésico seguro en pacientes susceptibles [59].
cardiovascular necesita ser mantenida [47].
Inducción
Relajación muscular El xenón produce una inducción más rápida de la anestesia si se
No es suficiente la relajación neuromuscular producida por el compara con el sevoflurano [60]. Después de la inducción con xenón
xenón por lo que deberá ser combinado con un relajante muscular en al 70% y O2 al 30%, en 12 voluntarios, se identificaron cuatro esta-
una cirugía abdominal [48], no obstante hay relajación de los múscu- dios de la anestesia con xenón: 1) Parestesia e hipoalgesia, 2) euforia
los maseteros en forma tal que pueden insertarse tubos faringeos [49]. y actividad psicomotriz aumentada, 3) analgesia y amnesia parcial y
4) anestesia quirúrgica [61].
Efectos gastrointestinales En la práctica clínica el nitrógeno deberá ser lavado al inicio de la
No se conoce el coeficiente de difusión del xenón a través de las inducción de la anestesia, aplicando altos flujos de oxígeno puro en
membranas intestinales, sin embargo la cantidad de xenón que difunde un período por lo menos de 5 minutos, acompañándose de la admi-
dentro de los espacios llenos de aire del organismo incluyendo al intes- nistración de fentanilo (3 μg/Kg), propofol (2 mg/Kg) y un relajante
tino dependen de su coeficiente de partición sangre-gas [4]. muscular. Después de la intubación endotraqueal, el paciente será
Ha sido aconsejado su uso en cirugía intestinal basados en estu- conectado a un sistema anestésico apropiado. La concentración
dios comparativos con N2O de la difusión en segmentos de intestino hipnótica de 40% a 45% de xenón será establecida después de 1.5
ocluidos en los que se ha observado que el xenón difunde un 50% minutos, lográndose la concentración deseada de 60% a 70% en
menos que el N2O [50]. aproximadamente 8 minutos. Son recomendadas concentraciones del
70% mezcladas con el 30% de oxígeno ya que con cantidades mayo-
Efectos neuroendócrinos res puede existir retención de cantidades considerables de gas en in-
Estudios en humanos han demostrado que los niveles de dopamina testino y tejido graso. Una pequeña dosis suplementaria de fentanilo
y cortisol se mantienen dentro de límites normales, así como el Na y puede ser administrada antes de la incisión de la piel [14].
K plasmáticos. La hormona de crecimiento presenta niveles inferio- Monitoreo del xenón: Los diferentes métodos disponibles se ba-
res después de la administración prolongada de xenón. La Prolactina san en: el peso (espectrometría de masa), adsorción de la luz UV,
aumenta transitoriamente en el período perioperatorio y la adrenalina conductividad térmica y cromatografía. La concentración inspiratoria
plasmática se mantiene sin cambios o disminuida. Esta reducción en y espiratoria del xenón se mide mediante espectrometría de masa. Sin
la adrenalina con concentraciones inspiratorias de xenón de 30% y embargo, este equipo es costoso y se debe calibrar adecuadamente.
50% se explica por el efecto analgésico del xenón [51;52;53]. Para la vigilancia del grado de hipnosis durante la anestesia con xenón,
se examinan los cambios en índice biespectral (BIS), en respuesta a
Efectos analgésicos la incisión quirúrgica. La anestesia con xenón como único agente
En estudios comparativos entre xenón y N2O, se demostró que la inhalatorio demuestra que valores de 50 o menos en el índice
dosis de fentanyl necesaria para la anestesia con xenón es menor que biespectral no garantiza una adecuada hipnosis [63].
la que se requiere con N2O, y se concluye que el xenón es un potente Debido a la alta densidad del gas su presencia puede alterar la pre-
analgésico. En Japón en voluntarios humanos se examinaron las pro- cisión de ciertos flujómetros respiratorios, que han sido adaptados para
piedades analgésicas del xenón y N2O en concentraciones sub- la administración del gas. Goto y colaboradores estudiaron cuatro tipos
anestésicas. No encontrándose diferencia en el efecto analgésico entre de flujómetros y determinaron que el rotámero o turbina fue el menos
estos dos gases y en ambos grupos, la analgesia fue antagonizada con afectado por el xenón, y el más exacto para su uso clínico en la aneste-
naloxona [54]. sia con este gas. Los otros tipos de flujómetros requieren un proceso de
calibración o compensación del gas [64]. La baja solubilidad del xenón
Hígado y riñones permite una más rápida emergencia que con el óxido nitroso, la cual no
No se han demostrado efectos sobre estos órganos ya que el xenón es alterada por la duración de la anestesia [62].
no sufre ninguna biotransformación y es eliminado en su forma origi- En estudios de costo-beneficio con sistemas de flujos bajos
nal y en su totalidad por el pulmón [55]. Luttropp y cols. determinaron que el costo promedio de xenón fue
de 65 dólares americanos en los primeros 15 minutos y 25 dólares
Toxicidad por cada hora siguiente de anestesia [65].
Con exposiciones prolongadas, no se reporta toxicidad funcional, Posteriormente, en Japón, se realizó un análisis del costo de la anes-
bioquímica, hematológica ni morfológica. La agregación plaquetaria tesia con xenón en circuito cerrado, comparándose con isoflurano-N2O
se incrementa con el xenón a dos atmósferas de presión [56]. en circuito cerrado, isoflurano-N2O en circuito semicerrado y
sevoflurano-N2O en circuito semicerrado, en pacientes ASA I, con una
Teratogenicidad duración de la anestesia de 240 minutos. El costo de la anestesia con
El xenón no causa efectos teratogénicos, mutagénicos ni xenón fue de 356 dólares, mientras que con las otras técnicas el gasto
embriotóxicos en la reproducción en humanos [57]. fue de 52, 94 y 84 dólares, respectivamente [66].
Debido a que el xenón es costoso y raro, el uso de este gas como
Hipertermia maligna anestésico se justifica solamente si el desperdicio se reduce al mínimo.
Estudios en animales, la exposición al xenón no induce cambios Para éste propósito están siendo utilizados sistemas de re-inhalación
hemodinámicos ni metabólicos; los niveles de catecolaminas usando al mínimo el flujo de gas fresco. Se recomienda la administra-
plasmáticas, como indicativo de un episodio de hipertermia maligna, ción del xenón al 70% usándose un flujo tan bajo como 0.5 L/min por
se mantienen constantes [58]. Baur y colaboradores estudiaron los un período no mayor de 2 horas [67].
efectos del xenón, halotano y cafeína en pacientes susceptibles a hi- Con los actuales sistemas de reciclamiento aproximadamente el
pertermia maligna. El xenón no incrementó la contractura de ninguna 70% al 90% de xenón liberado dentro del sistema puede ser recupe-
de las muestras de músculos susceptibles a hipertermia maligna, lo rado con una pureza aproximada del 90%. El oxígeno y el nitrógeno
forman parte de las impurezas.
El xenón, al ofrecer estabilidad cardiovascular, rápida inducción mente -sistema PhysioFlex (Drager)- que monitoriza continuamente
y emersión, analgesia suficiente, efectos hipnóticos en una mezcla las concentraciones del gas dentro del circuito inhalatorio (las con-
con el 30% de oxígeno, ausencia de metabolismo, ventilación y fun- centraciones del gas son determinadas por la conductividad del calor
ción pulmonar inalteradas, y ausencia de hipertermia maligna en o por características de la respuesta a la radiofrecuencia). Lamenta-
modelos animales susceptibles, hace que sea considerado como el blemente debido a la complejidad de esta máquina, su costo, así como
anestésico inhalatorio ideal; sin embargo tiene el inconveniente de su el soporte técnico, es elevado lo que ha impedido su venta y distribu-
difícil obtención y por lo tanto un alto costo, lo que dificulta su acep- ción en todo el mundo, limitándose su uso en Europa con propósitos
tación para la práctica anestésica de rutina. experimentales [68].
A partir de septiembre de 1998, a más de un siglo de su descubri-
miento, el xenón recibe un interés renovado por la comunidad Euro- Conclusiones
pea donde se han llevado a cabo estudios multicéntricos en cirugía ¿El óxido nitroso podrá ser desplazado por el uso del xenón?
pediátrica, ginecológica, ortopédica, cirugía plástica, cirugía Esta es la duda o la reflexión sobre este nuevo gas utilizado en anes-
laparoscópica y en cirugía cardíaca, y que han tenido como objetivo tesia. Su alto costo actual y su baja producción hace poco factible su
la implementación de un sistema anestésico controlado electrónica- incorporación masiva al mercado anestesiológico.
Capítulo 21 - Xenón: ¿el anestésico del futuro? 249
Bibliografía
1. Giunta F, Natale G, Zucchi R, Ferrari E. Xenón non anesthesia: 19. Lodge D, Anis NA, Burton NR. Effects of optical isomers
the Italian experience. Presented at the International Congress of ketamine on excitation of cat and rat spinal neurones by
on xenón non Anesthesia of the Association for Low Flow amino acids and acetylcholine. Neurosci Lett; 29: 281-286.
Anesthesia. Rotterdam. The Netherlands. 1999. 1982.
2. Teeling A. Technical solutions to administer xenon. Presented 20. Alifimoff JK, Firestone LL, Miller KW. Anaesthetic poten-
al the Annual Meeting of the Association for Low Flow. cies of primary alkanols: Implications for the molecular
Anesthesia Gent Belgium, 18-19. 1998. dimensions of the anaesthetic site. Br J Pharmacol; 96: 9-
3. Ferrari A, Erdmann W, Del Tacca M, Formichi B, Volta CA, 16. 1989.
Ferrari E, et al. Xenón non anesthesia: Clinical results and 21. Franks NP, Lieb WR. Molecular and cellular mechanisms
recycling of gas. Applied Cardiopulmonary Pathopysiology; of general anaesthesia. Nature; 367: 607-14. 1994.
7: 153-155. 1998. 22. Krasowski MD, Harrison NL. General anaesthetic actions
4. Linch C, Baum J, Tenbrick R. Xenón non Anesthesia on ligand-gated ion channels. Cell Mol Life Science; 55:
Anesthesiology; 92: 36-43. 2000. 1278-303. 1999.
5. Hartmann A, Wassman H, Czernicki Z, Dettmers C, 23. De Sousa SLM, Dickinson R, Lieb WR, Franks NP.
Schumacher HW, Tsuda Y. Effects of stable xenon in room Contrasting synaptic actions of the inhalational general
air on regional cerebral blood flow and electroencephalogram anesthetics isofluorane and xenon. Anesthesiology; 92:
in normal baboons. Stroke; 18: 643-648. 1987. 1055-66. 2000.
6. Dingley J. Xenón non recent developments. J Anaesthesia; 24. Jevtovic-Todorovic V, Todorovic SM, Mennerick S, Powell
54: 335-346. 1999. S, Dikranian K, Benshoff N, Zorumski CF, Olney JW.
7. Garrett ME. The production and availability of xenon. Nitrous oxide (laughing gas) is an NMDA antagonist,
Presented at the Annual Meeting of the Association for Low neuroprotectant and neurotoxin. Nature Med; 4: 460-3. 1998.
Flow Anesthesia Gent. Belgium. 18-19. 1998. 25. Yamakura T, Harris A. Effects of Gaseous Anesthetics
8. Steward A, Allot Pr, Cowles AL, Mapleson WW. Solubility Nitrous Oxide and xenón non on Ligand-gated Ion Channels:
coefficients for inhaled anaesthetics for water, oil and Comparison with Isofluorane and Ethanol Anesthesiology,
biological media. Br J Anaesth; 45: 282-293. 1973. 93: 4: 233-245. 2000.
9. Tomohiro Y, Adron H. Effects of Gaseous Anesthetics 26. Mihic SJ, Harris RA. Inhibition of rho1 receptor GABAergic
Nitrous Oxide and xenón non on Ligand-gated Ion Channels. currents by alcohols and volatile anesthetics. J Pharmacol
Comparison with Isofluorane and Ethanol Anesthesiology; Exp Ther; 277: 411-6. 1996.
93, 763-812. 2000. 27. Mihic SJ, Ye Q, Wick MJ, Koltchine VV, Krasowski MD,
10. Goto T, Saito H, Nakata Y, Uezono S, Ichinose F, Uchiyama Finn SE, Mascia MP, Valenzuela CF, Hanson KK, Greenblatt
M, et al. The blood-gas partition coefficient of xenon. EP, Harris RA, Harrison NL. Sites of alcohol and volatile
11. Nakata Y, Takahisa G, Ishiguro Y, Terui K. Minimum anaesthetic action on GABA A and glycine receptors. Nature;
concentration (CAM) of xenón non with Isofluorane in 389: 385-9. 1997.
Humans. Anaesthesiology; 94: 1234-1237. 2000. 28. Minami K, Wick MJ, Stern-Bach Y, Dildy-Mayfield JE,
12. Nakata Y, Goto T, Ishiguro Y, Terui K, Kawakami H, et al. Brozowski SJ, Gonzales EL, Trudell JR, Harris RA. Sites
Minimum alveolar concentration (CAM) of xenon with of volatile anaesthetic action on kainate (glutamate receptor
sevoflurane in humans. Anesthesiology; 94: 611-614. 2001. 6) receptors. J Biol Chem; 273: 8248-55. 1998.
13. Nakata Y, Goto T, Ishiguro Y, Terui K, Niimi Y, Morita S. 29. Wachtel RE. Relative potencies of volatile aesthetics in
Anesthetic doses of sevoflurane to block cardiovascular altering the kinetics of ion channels in BC3H1 cells. J
responses to incision when administered with xenon or Pharmacol Exp Ther, 274: 1355-61. 1995.
nitrous oxide. Anesthesiology; 91: 369-373. 1999. 30. Sargent PB. The diversity of neuronal nicotinic acetylcholine
14. Nakata Y, Goto T, Saito H, Ishiguro Y, Terui K, et al. Plas- receptors. Neuroscience; 16, 402-443. 1993.
ma concentration of fentanyl with xenon to block somatic 31. Gotti C, Fornasari D, Clementi F. Human neuronal nicotinic
and hemodynamic responses to surgical incision. receptors. Prog Neurobiol. 53: 199-237. 1997.
Anesthesiology; 92: 1043-1048. 2000. 32. Violet JM, Downie DL, Nakisa RC, Lieb WR, Franks NP.
15. Franks J, Wamil A, Janicki P, Horn J, Franks W, Janson V, Differential sensitivities of mammalian neuronal and muscle
Vanaman T, Brandt P. Anesthetic- induced alteration of Ca2+ nicotinic acetylcholine receptors to general anaesthetics.
Homeostasis in Neural Cells. A temperature-sensitive Anaesthesiology; 86: 866-874. 1997.
Process that Is enhanced by blockade of Plasma Membrane 33. Eger EI II, Ionescu P, Laster MJ, Gong D, Hudlicky T, Kendig
Ca-ATP asa Isoforms: Anesthesiology; 89: 41-45. 1998. JJ, Harris RA, Trudell JR, Pohorille A. Minimum alveolar
16. Singh G, Janicki PK, Horn JL, Janson VE, Franks JJ. anesthetic concentration of fluorinated alkanols in rats:
Inhibition of plasma membrane Ca2+-ATPase pump activity Relevance to theories of narcosis. Anesth Analg; 88: 867-
in cultured C6 glioma cells by halothane and xenon. Life 876. 1999.
Sci; 56: 219-224. 1995. 34. Larrabee MG, Posternak JM. Selective actino of anesthetics
17. Miyazaki Y, Adachi T, Utsumi J, Shichino T, Segawa H. on synapses and axons in mammalian sympathetic ganglia.
Xenón non has greater inhibitory effects on spinal dorsal J Neurophysiol; 15: 91-114. 1982.
horn neurons than nitrous oxide in spinal cord transected 35. Pocock G, Richards CD. Excitatory and inhibitory synaptic
cats. Anesth Analg; 88: 893-7. 1999. mechanism in anaesthesia. Br J anaesth.; 71: 134-147. 1993.
18. Franks NP, Dickinson R, de Sousa SL, Hall AC, Lieb WR. 36. MacIver MB, Roth SH. Inhalational anaesthetics exhibit
How does xenon produce anaesthesia? (letter). Nature, 396: pathway-specific and differential actions on hippocampal
324. 1998. synaptic responses in vitro. Br J Anaesth; 60: 680-91. 1988.
37. Gur D, Yonas H, Jackson DL, Wolfson SK, Rockette H, Good of xenon anesthesia. A comparison with nitrous oxide.
WF et al. Measurements of cerebral blood flow during xenon Anaesthesia; 45: 273-278. 1990.
inhalation as measuremed by the microspheres method. 53. Burov NE, Kasatkin IN, Ibragimova GV, Schulunov MV,
Stroke; 16: 871-874. 1985. Kosachenko VM. Comparative assessment of the hormonal
38. Luttropp HH, Romner B, Perhag L, Eskilsson J, Fredriksen S, status during N2O and xenon anesthesia using similar
Werner O. Left ventricular performance and cerebral methods. Anesteziol Reanimatol; 4: 57-60. 1995.
haemodynamics during xenon anaesthesia. A transesophageal 54.Yagi M, Mashimo T, Kawaguchi T, Yoshiya I. Analgesic and
echocardiography and transcranial Doppler sonography study. hypnotic effects of subanaesthetic concentrations of xenon
Anaesthesia; 48: 1045-1049. 1993. in human volunteers: comparison with nitrous oxide. Br J
39. Albert MS, Cates GD, Driehuys B, Happer W, Saam B, et Anaesth; 74: 670-673. 1995.
al. Biological magnetic resonance imaging using laser 55. Lachmann B, Armbruster S, Schairer W, Landstra M,
polarized 129 xenón . Nature; 370: 199-201. 1994. Trouwborst A, Van Daal G J: Safety and efficacy of xenón
40. Calzia E, Wolfgang S, Handschuh T, Marx T, Froba G, Bader nón in routine use as and inhalational anaesthetic. Lancet;
S, Georgieff M, Rodermacher P. Respiratory Mechanism 335: 1413-1415. 1990.
during xenón non anesthesia in Pigs. Comparison with 56. Burov NY, Kornienko L, Arzamastev YeV, Korotich VN,
Nitrous Oxide: Anesthesiology; 91:57-59. 1999. Golubykh VL. Study of xenon toxicity in a subchronic
41. Zhang P, Ohara A, Mashimo T, Imanaka H, Uchiyami A, Yoshiya experiment. Anesteziol Reanimatol; 3: 58-60. 1998.
I. Pulmonary resistance in dogs: A comparison of xenon with 57. Lane GA, Nahrwold ML, Tait AR, Taylor-Busch M, Cohen
nitrous oxide. Can J Anaesth; 42: 547-553. 1995. PJ, Beaudoin AR. Anesthetics as teratogens: nitrous oxide
42. Kamibayashi T, Hayashi Y, Mammoto T, Mashimo T, is fetotoxic, xenon is not. Science; 210: 899-890. 1980.
Yamatodani A, Takada K, Kagawa K, Yoshiya I. Comparison 58. Baur CP, Klingler W, Jurkat-Rott K, Froeba G, Schoch E,
of myocardial epinephrine sensitisation during xenon, Marx T. Xenón non does not induce contracture in human
halothane, and nitrous oxide anaesthesia in dogs malignant hyperthermia muscle. Brf J Anaesth; 85: 712-716.
Anesthesiology; 89: A 614. 1998. 2000.
43. Trudell JR, Koblin DD, Eger EI. A molecular description of 59. Froeba G, Marx T, Pazhur J, Baur C, Baeder S, Calzia E, et
how noble gases and nitrogen bind to a model site of al. Xenón non does not trigger malignant hyperthermia in
anesthetic action. Anesth Analg; 87: 411-418. 1998. susceptible swine. Anesthesiology; 91: 1047-1052. 1999.
44. Hettrick DA, Pagel PS, Kersten JR, Tessmer JP, Bosnjak 60. Nakata Y, Goto T, Morita S. Comparison of inhalation
ZJ, Georgieff M, Warltier DC. Cardiovascular effects of inductions with xenon and sevoflurane. Acta Anesthesiol
xenón non and isofluorane - anesthestized dog with dilated Scand; 41: 1157-1161. 1997.
cardiomyopathy. Anesthesiology; 89: 1166-735. 1998. 61. Burov NE, Dzhabarov DA, Ostapchnko DA, Kornienko LI,
45. Stowe DF, Rehmert GC, Kwork W-M, Weigt HU, Georgieff Shulunov MV. Clinical stages and subjective sensations in
M, Bosnjak ZJ. Xenón non does not alter cardiac function xenon anesthesia. Anesteziol Reanimatol; 4: 7-11. 1993.
or major caution currents in isolated guinea pig hearts or 62. Goto T, Saito H, Shinkai M, Nakata Y, Ichinose F, Morita S.
myocytes. Anesthesiology; 92: 516-522. 2000. Xenón non provides faster emergence from anaesthesia than
46. Lachmann B, Verdouw PD, Schairer W, Van Woerkens LJ, nitrous oxide -sevofluorane or nitrous oxide- isofluorane.
Van Daal GJ. Xenón non anesthesia and circulation. 9th Anesthesiology; 86:1273-1278. 1997.
World Congress of Anaesthesiologists, Washington USA.: 63. Goto T, Nakata Y, Saito H, Ishiguro Y, Niimi Y, Suwa K, et al.
AO242. 1988. Bispectral analysis of the electroencephalogram does not predict
47. Burov NE, Ivanov GG, Ostapchenko DA, Kornienko LJ, responsiveness to verbal command in patients emerging from
Shulunov MV. Hemodynamics and function of the xenon anaesthesia. Br J Anaesth; 85: 359-363. 2000.
myocardium during xenon anesthesia. Anesteziol 64. Goto T, Saito H, Nakata Y, Uezono S, Ichinose F, Uchiyama
Reanimatol; 5: 57-59. 1993. M, et al. Effects of xenon on the performance of various
48. Nakata Y, Goto T, Morita S. Vecuronium-induced respiratory flowmeters. Anesthesiology; 90: 555-563. 1999.
neuromuscular block during xenon or sevoflurane anesthesia 65. Luttropp HH, Rydgren G, Thomasson R, Werner O. A
in humans. Br J Anaesth; 8: 235-238. 1998. minimal- flow system for xenon anesthesia. Anesthesiology;
49. Ishiguro Y, Saito H, Nakata Y, Goto T, Terui K, Niimi Y, 75: 896-902. 1991.
Morita S. Effect of xenon on endotracheal tube cuff. J Clin 66. Nakata Y, Goto T, Niimi Y, Morita S. Cost analysis of xenon
Anesth; 12: 371-373. 2000. anesthesia: a comparison with nitrous oxide-isoflurane and
50. Reinet H, Schirmer U, Marx T, Topalidis P, Schmidt M. nitrous oxide sevoflurane anesthesia. J Clin Anesth; 11: 477-
Diffusion of xenon and nitrous oxide into the bowel. 481. 1999.
Anesthesiology; 94: 475-477. 2001. 67. Luttropp HH, Thomasson R, Dahm S, Persson J, Werner O.
51. Max T, Froeba G, Wagner D, Baeder S, Goertz A, Georgieff Clinical experience with minimal flow xenon anesthesia. Acta
M. Effects on haemodynamics and catecholamine release of Anesthesiol Scand; 38: 121-125. 1994.
xenon anaesthesia compared with total IV anaesthesia in pig. 68. Tenbrinck R, Leendertse K, Erdmann W. Xenón non in the
Br J Anaesth; 78: 326-327. 1997. Physioflex: The first clinical experience. Presented at the
52. Boomsma F, Rupreht J, Man Veld AJ, de Jong FH, Dzoljic Annual Meeting of the Association for Low Flow. Anesthesia
M, Lachmann B. Haemodynamic and neurohumoral effects Gent Belgium, 18-19. 1998.
Capítulo 22
Efectos de los anestésicos sobre el sistema inmunitario
Nora R. Puig, Enzo Graziola, Gustavo Elena
Los procedimientos anestésicos tienen capacidad para mo- que este fenómeno de la redistribución leucocitaria se ha conservado a
dular la respuesta fisiológica ante la cirugía, dado que los fármacos través de la evolución por su importancia adaptativa y funcional. El
utilizados, además de producir anestesia, afectan diversas funciones aumento de los glucocorticoides en plasma durante el estrés se acompa-
orgánicas, generando alteraciones cardiovasculares, respiratorias, di- ña de un incremento en el número de neutrófilos en la sangre y de un
gestivas y neuroendocrinas. Los procedimientos anestésico-quirúrgi- descenso significativo del número absoluto y relativo de linfocitos.
cos también pueden modificar la homeostasis inmunológica, debido Con respecto a los linfocitos, no todas las poblaciones se modifican
a que los sistemas nervioso, endocrino e inmune están integrados ana- por igual durante el estrés. Dentro de los 30 minutos de aplicado el
tómica y fisiológicamente y tienen capacidad para interactuar entre agente estresor se produce una disminución en sangre del número de
ellos a través de un gran número de moléculas regulatorias comunes, linfocitos T helper, linfocitos T citotóxicos, linfocitos B, natural killer y
entre ellas los corticoides, neuropéptidos y ciertos productos solu- monocitos del 40 al 70% de los valores basales. Dentro de las 3 horas
bles del sistema inmunitario (interleuquinas o citocinas) [1;2]. del cese del estímulo se recuperan lo valores basales [9].
La respuesta del sistema inmunitario podrá realizarse adecua- Estos cambios serían inducidos por las modificaciones hormonales
damente sólo si es posible la interacción entre productos solubles y que se producen durante el estrés, tales como catecolaminas y princi-
diferentes tipos celulares, fagocitos (leucocitos polimorfonucleares palmente glucocorticoides, como lo demuestra la disminución de las
y monocito-macrófagos), linfocitos B y linfocitos T, entre otros [3]. alteraciones en el número de leucocitos en sangre durante el estrés indu-
Si bien la extensión del trauma quirúrgico es el principal factor cido en animales adrenalectomizados [10]. Asimismo, en humanos, la
involucrado en las alteraciones inmunitarias relacionadas con la ciru- infusión de glucocorticoides produce cambios en la circulación de los
gía, también la modulación de la inmunidad inducida por anestésicos linfocitos dentro de los minutos de iniciada. Dichos cambios son pro-
puede afectar la recuperación de los pacientes sometidos a cirugía o a porcionales a las dosis administradas, afectando más a los linfocitos T
procedimientos diagnósticos que requieran anestesia, así como sesgar que a los B y más a los LT CD4 que a los LT CD8 [11].
los resultados de un amplio rango de investigaciones en modelos expe- Los cambios en los leucocitos relatados hasta este punto se refie-
rimentales [4;6]. Durante la anestesia general, así como en el período ren a voluntarios despiertos. Sin embargo, durante el estrés anestési-
posoperatorio, se han detectado alteraciones de diversos componentes co-quirúrgico deben también ser considerados otros factores, pues en
de la respuesta inmunitaria, tanto en el número de células como en su esa situación están ejerciendo influencia, además, las modificaciones
funcionalidad, acompañados o no por cambios en la concentración de provocadas por la anestesia. Las drogas y procedimientos anestésicos
diversos factores solubles [1;7;8]. no sólo ejercen un efecto directo sobre los componentes del sistema
Los anestésicos pueden influir en la distribución y función de inmune sino también un efecto indirecto a través de los cambios in-
los leucocitos movilizados por estrés anestésico-quirúrgico. El nú- ducidos en el sistema neuroendocrino, fundamentalmente sobre el sis-
mero y la proporción de leucocitos en la sangre informan acerca del tema nervioso simpático y sobre el eje hipotálamo-hipófisis-
estado de activación del sistema inmune y del patrón de distribu- suprarrenal [2].
ción de las células inmunes en el cuerpo. La llegada de los neutrófilos En 1980, Rem y col. [12] demostraron que el hemograma
al sitio de la lesión es fundamental y constituye una primera y efec- intraquirúrgico de pacientes que recibían anestesia inhalatoria, pre-
tiva línea de defensa del organismo. La migración y recirculación de sentaba una elevación de los neutrófilos y monocitos circulantes. Con
leucocitos permite a células de diferente especificidad, función y anestesia peridural las modificaciones en el número de granulocitos
experiencia inmune repoblar continuamente diferentes tejidos, in- fueron menos evidentes, y esto se correlacionó con la menor eleva-
formarse en el sitio de la lesión, desarrollar la respuesta en los órga- ción de los niveles de cortisol en plasma en los pacientes que recibían
nos linfoides que drenan el sitio de la lesión quirúrgica para luego peridural. Nuestro equipo de investigación, comparando dos técnicas
migrar con el fin de neutralizar el antígeno extraño y participar en anestésicas, TIVA vs. inhalatoria, en pacientes sometidos
las reacciones de reparación tisular. Al presente, diversas líneas ex- colecistectomía por videolaparoscopía, observó que el cortisol se elevó
perimentales intentan explicar los mecanismos involucrados en los en el intraoperatorio sólo en el grupo que recibió anestesia inhalatoria
cambios en las poblaciones leucocitarias. En primer lugar se men- aun cuando los valores no superaron el doble del valor normal. No se
cionarán algunas investigaciones que evalúan el rol de las hormo- observaron diferencias estadísticamente significativas entre ambos
nas del estrés y de los anestésicos en la redistribución de los grupos en los valores absolutos de leucocitos, neutrófilos y linfocitos
leucocitos entre la sangre periférica y los compartimientos linfoides. T y B [13].
Seguidamente se reseñarán trabajos que ponen el acento en los cam- En otro grupo de experiencias se ha demostrado que los anestésicos
bios en la tasa de muerte por apoptosis de neutrófilos y linfocitos y el trauma quirúrgico desencadenan cambios en la tasa de apoptosis de
inducida por anestésicos o estrés quirúrgico como responsables de los leucocitos. La apoptosis es un proceso fisiológico de muerte celular,
los cambios en los leucocitos de sangre periférica. fundamental para el organismo, que permite regular el número de célu-
El estrés induce un descenso del número de leucocitos en sangre las y eliminar células agotadas, seniles o innecesarias, sin que se pro-
en ratas, ratones, conejos, caballos, primates y humanos, sugiriendo duzca una respuesta inflamatoria. El proceso de apoptosis se descubrió
en 1972 y fue dominio de estudios histológicos hasta finales de los años entre la producción de especies reactivas al oxígeno y la disrupción
80. A principios de los 90 se caracterizaron los mecanismos genéticos y del potencial transmembrana de la mitocondria, con alteración del me-
moleculares involucrados [14;15]. tabolismo energético de la misma, que podría estar relacionado con au-
El proceso de apoptosis se lleva a cabo en condiciones fisiológicas mento de la pérdida de linfocitos por elevada tasa de apoptosis [25].
o patológicas, e implica gasto de ATP. Existen dos vías principales que Al estudiar la influencia de los anestésicos volátiles sobre los
pueden llevar a la apoptosis: la inducción positiva o externa por un procesos de apoptosis en tejidos no vinculados al sistema
ligando unido a los receptores específicos de la membrana plasmática y inmunitario, se observó in vitro que drogas como el halotano y el
la inducción negativa o interna que ocurre por pérdida de la actividad isoflurano producen una disminución importante de la apoptosis
supresora de mecanismos intracelulares. La inducción positiva involucra inducida por beta adrenérgicos de los cardiomiocitos ventriculares.
ligandos que transducen al interior una señal que interaciona con una Esta disminución de la tasa de apoptosis es principalmente mediada
porción intracelular del receptor denominada dominio de muerte. La por la modulación de homeostasis del calcio intracelular y la inhibi-
inducción negativa se produce por pérdida de la actividad supresora a ción de la caspasa-9 [17;26]. En resumen, las evidencias sugieren la
cargo de una familia de proteínas específicas, relacionadas con la cirugía y anestesia general interactúan y participan en la inhibición
mitocondria. Como consecuencia desde la mitocondria se libera de la apoptosis que juega un rol principal en los cambios
citocromo C que dispara la actividad de proteasas (caspasas), enzimas posoperatorios detectados en el número y las funciones de los
encargadas de ejecutar la apoptosis [16]. neutrófilos. Asimismo, tanto la cirugía como la anestesia general
Actualmente se considera que al aumento del número de inducirían apoptosis excesiva en los linfocitos periféricos circulan-
neutrófilos constituye una respuesta adecuada en el período inicial tes, contribuyendo a la linfopenia del período posoperatorio.
del posoperatorio, debido a que los neutrófilos juegan un papel crucial Una pregunta que surge respecto de la influencia de los
en las defensas del huésped. Pero una función exagerada o prolon- anestésicos volátiles sobre la apoptosis es si afectarán la apoptosis
gada de los neutrófilos con infiltración inapropiada de la herida y de los trabajadores de quirófanos debido a la exposición crónica. A
activación de sus funciones puede causar daño en los tejidos afecta- fin de investigar este punto se realizaron estudios en la apoptosis de
dos y modificar la respuesta inflamatoria sistémica. En este daño los neutrófilos y no hubo discrepancias entre la tasa de apoptosis de
estaría involucrada la liberación de metabolitos reactivos de oxíge- los neutrófilos de trabajadores expuestos y la de los voluntarios no
no, metaloproteínas y citocinas proinflamatorias. La apoptosis mo- expuestos. Además no se encontró diferencia entre el personal auxi-
dularía la respuesta inflamatoria de los neutrófilos, y una demora o liar de quirófano y los anestesiólogos, lo que permitió concluir que
insuficiente respuesta de apoptosis ha sido asociada a enfermeda- la exposición a dosis bajas en forma crónica a anestésicos volátiles
des proinflamatorias tal como el síndrome de respuesta inflamatoria no inhibe en forma significativa la tasa de apoptosis de los neutrófilos
sistémica [17]. Inicialmente la neutrofilia es atribuida a una libera- en personas que trabajan en quirófanos [27;29].
ción aumentada de neutrófilos inmaduros dentro de la circulación, A pesar de las evidencias experimentales y de investigación ex-
pero a las 24 horas del posoperatorio la apoptosis espontánea está puestas, el papel que juegan los agentes anestésicos debe ser más
marcadamente reducida aún luego de procedimientos de cirugía elec- profundamente investigado a fin de determinar su influencia en la
tiva. Se sabe que la interleucina 6 (IL-6) contribuye en forma signi- respuesta inflamatoria e inmunitaria y en las alteraciones periope-
ficativa a la sobrevida de los neutrófilos [18]. Este fenómeno de la ratorias de la respuesta inmune. Es por ello que la experimentación
inhibición de la apoptosis de los neutrófilos en el posoperatorio tie- en modelos animales puede aportar información acerca de la modula-
ne relación con la extensión de la lesión quirúrgica y con el tipo de ción de la respuesta inmune. Los modelos experimentales permiten
anestesia administrada [19]. En cirugías electivas de reemplazo to- simplificar el abordaje de problemas complejos, como lo es la
tal de cadera se ha encontrado una inhibición significativa de la tasa interacción entre anestesia, procedimiento quirúrgico, dolor y siste-
de apoptosis de los neutrófilos, que comienza a la hora de la inci- ma inmunitario. Sin embargo, los aportes generados deben ser cuida-
sión quirúrgica y se mantiene al menos hasta 24 horas después de la dosamente evaluados, así como también deben ser considerados los
cirugía, mientras que en las cirugías que implican poca lesión de riesgos de la extrapolación de resultados experimentales a situacio-
tejidos, como la cirugía de cataratas, no se observan cambios en la nes diferentes de las del laboratorio.
tasa de apoptosis de los neutrófilos. Al momento de iniciar esta línea de trabajo nuestro laboratorio
La administración de anestesia peridural en cirugías de cadera y tenía experiencia en el estudio de mecanismos básicos de la inmuni-
rodilla también mostró capacidad para inhibir la apoptosis de dad en ratones. En un primer bloque de experiencias nuestro grupo
neutrófilos en el período posoperatorio [20]. comenzó el estudio en un modelo sin cirugía del efecto del halotano
En contraste, los estudios in vitro exponiendo linfocitos sobre la respuesta inmunitaria a un antígeno en particular. Básica-
periféricos a isoflurano y sevoflurano demostraron que esos mente se eligió un antígeno que no fuera infeccioso, pero que fuera
anestésicos inducen apoptosis de manera dosis y tiempo dependien- capaz de estimular una respuesta global del sistema. El antígeno
te, por lo que la linfopenia postoperatoria sería en parte causada por elegido fue una suspensión de glóbulos rojos de carnero (GRC) que
apoptosis [21]. Este fenómeno se ha observado principalmente en permiten evaluar la respuesta de las células fagocíticas y la capaci-
procedimientos con trauma quirúrgico extenso bajo anestesia gene- dad de producción de anticuerpos (que implica la correcta función
ral y se atribuye a una desregulación del sistema de control interno tanto de los linfocitos T como de los linfocitos B). En experiencias
del fenómeno de apoptosis, así como a la alteración de la función de realizadas por Besedovsky y colaboradores, investigadores de la
otros factores apoptóticos y antiapoptóticos [22;23]. Al estudiar la regulación neuroendócrina de la respuesta inmunitaria, se compro-
influencia de la modificación de los procesos de apoptosis en la bó que la inoculación de GRC, a pesar de no implicar infección, es
linfopenia que ocurre en el posoperatorio inmediato, se comprobó identificada por el organismo como una amenaza, y estimula, en
que en cirugías electivas del abdomen en pacientes a los que se les consecuencia, al eje hipotálamo-pituitario-adrenal [30]. En otros
administraba isoflurano se generaron perturbaciones intracelulares trabajos experimentales se determinó que la buena respuesta del
que resultaron en una tasa mayor de apoptosis de los linfocitos aso- organismo a GRC contribuía a poder «certificar» la salud del siste-
ciada a la desregulación del sistema Fas FasL [22;23]. En otras ex- ma inmunitario [31]. Junto a otras determinaciones, la respuesta a
periencias se ha encontrado relación entre el aumento de la apoptosis GRC ha sido usada para evaluar la potencial inmunotoxicidad de
con tenores sanguíneos elevados de IL-10 [24], así como asociación fármacos y compuestos químicos en modelos animales [32].
Capítulo 22 - Efecto de los anestésicos sobre el sistema inmunitario 253
Las situaciones clínicas frente a la anestesia y la cirugía pueden Siguiendo diferentes esquemas experimentales verificamos que
ser diversas. Un paciente puede llegar al momento de la cirugía con la respuesta de anticuerpos contra GRC se modifica al variar las
una infección, o puede ponerse en contacto con gérmenes durante el condiciones de administración del anestésico, y que los cambios
acto quirúrgico (por ejemplo por extravasación de los mismos du- fueron mayores al administrar halotano bajo condiciones que favo-
rante la cirugía) o bien puede infectarse, por diversos motivos, en el recieran el metabolismo oxidativo, es decir, al vaporizarlo con oxí-
posoperatorio. En la definición de nuestro modelo experimental, geno 100% [40].
además de la elección del antígeno, debimos considerar y fijar el En un paso posterior comparamos los efectos de halotano,
momento en que los animales lo recibirían. Es así que se comenzó sevoflurano e isoflurano vaporizados en O2 al 100%. Comproba-
con un modelo simple: los animales recibieron una dosis de antígeno mos que había una relación directa entre la intensidad de los cam-
por vía intraperitoneal, inmediatamente antes de comenzar la anes- bios en la respuesta inmunitaria mediados por el anestésico y la tasa
tesia con halotano durante 40 minutos (tiempo suficiente para una de metabolización de cada droga. Los cambios ocasionados en la
cirugía de baja complejidad en el hombre). Los animales no fueron respuesta a GRC fueron mayores para halotano, intermedios para
sometidos a maniobras quirúrgicas. sevoflurano y no se verificaron alteraciones en los animales trata-
Como nuestro estudio evaluó funciones de las células del sistema dos con isoflurano [42;42].
inmunitario tales como fagocitosis, capacidad de proliferación y se- En experiencias con sevoflurano, tres días después de la última
creción de anticuerpos, así como la histopatología del bazo, hígado exposición al anestésico se verificaron alteraciones en las poblacio-
y riñón, fue importante seleccionar cuidadosamente un método de nes de leucocitos de sangre periférica: el número de leucocitos y
eutanasia que permitiera una óptima viabilidad de las células y linfocitos en circulación fue menor, y en los animales anestesiados
representatividad de los tejidos a estudiar. Nuestro grupo siguió las una sola vez se produjo un aumento de neutrófilos. Se ha documen-
recomendaciones para experimentación animal [33;35], y las que se tado que los anestésicos inhalatorios, aún en situaciones no quirúr-
establecen para el uso de animales en la evaluación de toxicidad de gicas, pueden cambiar el perfil de leucocitos circulantes, mediando
sustancias y drogas [36] que tienden a disminuir el estrés y el sufri- cambios en las moléculas de adhesión involucradas en la
miento en los animales. Así, se debieron considerar diversas alter- redistribución de las poblaciones celulares de la sangre periférica
nativas. El primer método recomendado, la inyección de pentobarbital hacia los órganos linfoides [9;43], alteraciones en la tasa espontá-
de sodio, no resultó apropiado ya que causa esplenomegalia nea de apoptosis de células inmunológicas [23;45] o variaciones en
congestiva y deja residuos en los tejidos, que impedirían la función la hemodinámica microvascular [45;46].
normal de las células. También se consideró como método de euta- Dado que en situaciones quirúrgicas los antígenos pueden acce-
nasia la inhalación de dióxido de carbono, usada comúnmente para der al organismo por vía intraperitoneal, se analizó el efecto de
roedores, que, si bien no deja residuos en los tejidos, fue descartada halotano y sevoflurano sobre las diferentes poblaciones linfoides
porque puede causar cambios celulares asociados con hipoxia, que del bazo, órgano encargado de la respuesta inmunitaria cuando el
también interferirán en la evaluación de funciones celulares. antígeno penetra por esa vía o por vía endovenosa. Se estudió el
Se eligió, entonces, la dislocación cervical, método usado también número de linfocitos T que ayudan en la respuesta inmunitaria
en la investigación en neuroendocrinología, ya que es el método de eu- (TCD4, colaboradoras o helpers), de linfocitos TCD8, responsa-
tanasia con menor probabilidad de afectar al sistema inmune. La dislo- bles fundamentalmente de respuestas citotóxicas, la proporción en-
cación cervical induce una rápida pérdida de conciencia, como es un tre TCD4/ TCD8 y el número de linfocitos B, involucrados tras
método físico no deja residuos en los tejidos, puede ser llevada a cabo diversas interacciones celulares, en la producción de anticuerpos.
rápidamente, es segura y efectiva. En todos los casos la dislocación En este modelo estudiamos si después de la exposición al anestési-
cervical fue realizada por una persona adecuadamente entrenada. co se verificaban cambios en las poblaciones celulares. Los animales
En la primera serie de experiencias verificamos que luego de anestesiados con halotano tuvieron un número menor de linfocitos co-
una exposición a halotano las células fagocíticas de ratones laboradores (TCD4), críticos para la regulación de la respuesta
anestesiados habían disminuido su función inmediatamente después inmunitaria, y de células B [47]. Una única dosis de sevoflurano dismi-
de la anestesia y que la funcionalidad se había recuperado a las 24 nuyó el número de linfocitos B, mientras que aún varias exposiciones a
horas de la anestesia [37]. Sin embargo, cinco y seis días después de sevoflurano no afectaron a los linfocitos TCD4 y TCD8 [48]. De estas
la anestesia encontramos disminuido el número de células produc- experiencias podemos concluir que, aún tres días después de la aneste-
toras de anticuerpos. Llamó la atención que la producción de sia con halotano, se observan cambios en las poblaciones de linfocitos
anticuerpos estuviera modificada aún varios días después de la anes- que son diferentes y de mayor magnitud que los que se producen luego
tesia. Estos resultados, en cierto modo, confirmaban la idea que la de la administración de sevoflurano.
anestesia, aún en modelos sin cirugía podía ser asociada con Para estos anestésicos se verificó que en momentos alejados de
inmunosupresión. la anestesia la función de las células fagocíticas fue comparable a la
En una experiencia posterior comprobamos que reexposiciones de los animales no anestesiados. Asimismo, al estudiar la capacidad
a halotano, sorprendentemente, aumentaron la respuesta de de los linfocitos para multiplicarse luego de ser estimulados por
anticuerpos [38]. Una de las hipótesis consideradas en ese momen- sustancias extrañas in vitro comprobamos que la respuesta
to especulaba acerca de la posibilidad de que ese aumento de res- linfoproliferativa, crítica para el buen funcionamiento del sistema
puesta luego de la reexposición a halotano se relacionara con inmunitario, no cambió en los animales expuestos a anestésicos
alteraciones inducidas por halotano sobre el sistema inmunitario que (halotano y sevoflurano). Otro aspecto de la inmunidad mediada
favorecieran las reacciones autoinmunes, como las que se producen por células, la reacción de hipersensibilidad retardada, también se
en la hepatitis por halotano [39]. mantuvo sin cambios en los animales anestesiados.
En ese momento se comenzó el análisis de las causas por las Los anestésicos inhalatorios comparten su mecanismo de acción
cuales los anestésicos, que se metabolizan y son depurados del or- anestésica y pueden producir alteraciones transitorias y reversibles de
ganismo, generan cambios en la respuesta inmunitaria, no sólo in- diversas funciones celulares o causar toxicidad aguda o crónica como
mediatos, sino que se pueden detectar varios días después de la resultado de su biotransformación. Además, el funcionamiento hepáti-
administración del anestésico. co puede ser afectado por el flujo sanguíneo hepático durante la aneste-
sia, el aumento de la concentración intracelular de calcio y la
biotransformación del anestésico [49]. El sevoflurano es menos La investigación fisiológica o farmacológica en modelos ani-
hepatotóxico que el halotano, aunque recientemente se han comunicado males implica procedimientos anestésicos y analgésicos, procedi-
algunos casos de disfunción hepática después de la anestesia con mientos quirúrgicos o tratamientos que pueden generar dolor, agudo
sevoflurano [50;51]. Con respecto a la función renal después de la anes- o crónico. Más allá de las consideraciones éticas, debe tenerse en
tesia inhalatoria, se sabe que depende de la hemodinámica sistémica, de cuenta que, en realidad, la respuesta medida, cualquiera sea
la distribución del flujo sanguíneo al riñón y de la sensibilidad tubular (funcionalidad cardíaca, velocidad de depuración de una droga, ca-
al fluoruro, que es uno de los metabolitos del sevoflurano implicado en pacidad de respuesta inmunitaria, funcionalidad hepática, calidad
los estudios de toxicidad [52]. La pregunta que surgió a continuación de cicatrización, etc.) será la resultante de la interacción entre el
fue: ¿Los cambios en la respuesta inmunitaria se deberán a alteraciones proceso en estudio y la respuesta del organismo a la situación de
primarias sobre el sistema inmunitario o en realidad el anestésico está estrés quirúrgico, dolor y biotransformación de las drogas emplea-
modificando también a otros sistemas del organismo que pueden, ade- das en los diferentes procedimientos. Dicha interacción puede ses-
más, afectar al sistema inmunitario? gar los resultados de una amplia variedad de estudios, por lo que se
Por ello se encararon estudios de inmunotoxicidad [41;42;47] deben emplear los grupos experimentales controles más adecuados
en animales anestesiados y en controles sometidos a las mismas ma- y describir minuciosamente los procedimientos y drogas utilizadas
nipulaciones, pero no anestesiados. Se comparó el efecto de una o para proveer anestesia y analgesia.
tres dosis de halotano y sevoflurano (administrados una vez por se- Dado que el estrés anestésico-quirúrgico produce modificacio-
mana). Se estudió la variación del peso de los animales, la composi- nes neuroendocrinas, metabólicas e inmunológicas, a las que tam-
ción celular de la sangre periférica, la histopatología del hígado, bién contribuyen las drogas y técnicas anestésicas, recientemente
riñón y órganos linfoides, así como la funcionalidad hepática y re- nuestro grupo encaró investigaciones clínicas. Básicamente se ana-
nal en muestras de suero. Los estudios se realizaron inmediatamen- lizaron parámetros de la respuesta autonómica por medio de la
te antes y después de la anestesia, a las 24 horas y después, cada 2 perfomance hemodinámica, los movimientos de los leucocitos de
días hasta el día 10 post anestesia. sangre periférica, los niveles de cortisol y prolactina como
Los estudios de histopatología incluyeron la evaluación de la indicadores de cambios endocrino-metabólicos y los niveles de IL-6
celularidad y arquitectura de los órganos. Asimismo, para evaluar dado su rol en la inflamación.
posible toxicidad de halotano y sevoflurano en suero se midió la Una línea de trabajo comparó las repercusiones de la anestesia total
actividad de enzimas que evidencian daño del hepatocito: endovenosa (propofol- remifentanilo) o inhalatoria (propofol-fentanilo
transaminasa glutámico pirúvica (TGP) y glutámico oxaloacética e isoflurano) en colecistectomía por videolaparoscopía, cirugía de limi-
(TGO), colinesterasa para evaluar reserva hepática y fosfatasa tada agresión tisular, analizando los niveles basales y la evolución hasta
alcalina para evidenciar colestasis. La función renal se evaluó a tra- el día 7 post-cirugía. Básicamente se detectaron modificaciones en las
vés de la uremia y creatininemia. variables estudiadas entre los diferentes momentos anestésico-quirúr-
Luego de esta serie de experiencias se verificó que ninguno de gicos: preoperatorio, intraoperatorio, 1º y 7 º día post operatorio. Ade-
los anestésicos afectaba el perfil de parámetros funcionales hepáti- más se verificaron diferencias entre los grupos tratados con distintos
cos y renales, y que la exposición única o múltiple a los anestésicos anestésicos en el intraoperatorio y en el 1er día del posoperatorio. Se
no produjo alteraciones histopatológicas en los órganos estudiados verificó menor activación neuroendocrina por anestesia endovenosa, y
[41;42;47;48]. La única excepción la constituyó el efecto de la en ambos esquemas anestésicos, bajo nivel de IL-6 acorde con escaso
reexposicón a halotano sobre el hígado de los animales, ya que el trauma quirúrgico [13;54].
grupo tratado mostró degeneración grasa de grado leve y disminu- En otra investigación clínica se evaluaron las condiciones de
ción de la capacidad de peroxidación de lípidos [47]. intubación, la respuesta cardiovascular a la intubación y diversos com-
Los estudios de inmunotoxicidad para halotano también inclu- ponentes de respuesta inflamatoria y hormonal frente a dos métodos
yeron el análisis del efecto del anestésico sobre la fertilidad de hem- de anestesia intravenosa total, midazolam-ketamina-fentanilo versus
bras que fueron anestesiadas tres veces, una por semana. No se midazolam-remifentanilo. Se evaluaron pacientes sometidos a ciru-
encontraron cambios atribuibles al anestésico en el número de días gía abdominal y se registraron las variables en diferentes momentos
que las hembras demoraban en preñarse ni en el número de crías anestésico quirúrgicos: antes de la inducción, post intubación y al
que nacieron, pero sí se verificó una disminución del número de final del procedimiento. Las condiciones para la intubación y la
crías que llegaba viva al destete entre las ratonas tratadas con extubación fueron similares para ambas técnicas, pero este estudio
halotano antes de la preñez. En el paso siguiente se estudió la res- sugiere que el remifentanilo proporcionó mejor estabilidad
puesta inmunitaria contra GRC de las crías en dos momentos: al hemodinámica y neuroendocrina, así como cambios menores en los
destete y al llegar a la pubertad (50 días después del nacimiento) y niveles de leucocitos. La inducción de anestesia con midazolam-
se verificaron menores respuestas de anticuerpos en las crías hijas remifentanilo, modularía la respuesta neurohumoral de estrés y po-
de hembras anestesiadas [53]. Debido a limitaciones en el bioterio y dría, indirectamente, ejercer menores efectos proinflamatorios que la
al gran número de animales necesarios, al presente queda pendiente anestesia con midazolam-ketamina-fentanilo [55;56].
en nuestro laboratorio realizar estudios similares utilizando sevoflurano. A partir de estas líneas experimentales podemos concluir que, si
En líneas generales podemos concluir que sevoflurano es un anes- bien el trauma quirúrgico es el principal factor involucrado en los
tésico seguro para estudios experimentales en el ratón aún en es- cambios neuroendocrinos relacionados con la cirugía, los diferentes
quemas de anestesia reiterada. Sin embargo, sevoflurano es capaz procedimientos anestésicos pueden ejercer efectos inmunomodu-
de modular ciertos aspectos de la regulación de la respuesta inmu- latorios en la respuesta a la cirugía, principalmente en el período
ne, aunque los efectos son de menor intensidad que los causados perioperatorio. En consecuencia, sugerimos que en la elección de
por la anestesia con del halotano. En este sentido, se debe tener en agentes anestésicos o sedantes, ya sea para uso quirúrgico o en uni-
cuenta que varios días después de la exposición única o múltiple a dades de cuidados intensivos, se deben tener en cuenta, en lo posi-
sevoflurano o halotano, los animales no demuestran haber recupe- ble, sus propiedades inmunomodulatorias.
rado sus niveles normales de respuesta. En consecuencia, sugeri-
mos que en la elección de un método o agente anestésico también
deberían tenerse en cuenta sus propiedades inmunomoduladoras.
Capítulo 22 - Efecto de los anestésicos sobre el sistema inmunitario 255
Bibliografía
1. Desborough JP. The stress response to trauma and surgery. 22. Oka M, Hirazawa K, Yamamoto K, Lizuka N, Hazama S,
Br J Anaesth, 85: 109-117. 2000. Suzuki T, Kobayashi N. Induction of Fas-mediated apoptosis
2. Kelbel I, Weiss M. Anaesthetics and immune function. Curr on circulating lymphocytes by surgical stress. Annals of
Opin Anaesthesiol, 14: 685-691. 2001. Surgery, 223: 434-440. 1996.
3. Tada T. The immune system as a supersystem. En: Paul WE, 23. Delogu G, Moretti S, Antonucci A, Marcellini S, Masciangelo
Fathman C, Glimcher LH. Ann Rev Immunology. Annual R, Famularo G, Signore L, De simone C. Apoptosis and
Review Inc- Palo Alto, pág. 1-13. 1997. surgical trauma. Arch Surg, 135: 1141-1147. 2000.
4. Salo M, Halsey M, Moudgil GC. Frontiers in anaesthesia: 24. Delogu G, Famularo G, Moretti S, De Luca A, Tellam G,
Allergy, immunology and anaesthetic action. Acta Antonucci A, Marandola M, Signore L. Interleukin-10 and
Anaesthesiol Scand, 45: 1193-1195. 2001. apoptotic death of circulating lymphocytes in surgical/
5. Piersma FE, Daemen MA, vd Bogaard AE, Buurman WA. anesthesia trauma. J Trauma; 51: 92-97. 2001.
Interference of pain control employing opioids in in vivo 25. Delogu G, Moretti S, Fumalaro G, Marcellini S, Santini G,
immunological experiments. Laboratory Animals, 33: 328- Antonucci A, Marandola M, Signore L. Mitochondrial
333. 1999. perturbations and oxidant stress in lymphocytes from patients
6. Moudgil GC, Singal DP. Halothane and isoflurane enhance undergoing surgery and general anesthesia. Arch Surg, 136:
melanoma tumour metastasis in mice. Can J Anaesth, 44: 90- 1190-1196. 2001.
94. 1997. 26. Zaugg M, Jamali N, Lucchinetti E, Shafiq S, Siddiqui M.
7. Salo M, Mäkelä M, Perttilä J, Ilonen J. Enhanced spontaneous Norepinefrine-induced apoptosis is inhibited in adult rat
antibody response after coronary artery bypass surgery. Can ventricular myocytes exposed to volatile anesthestics.
J Anaesth, 44: 617-622. 1997. Anesthesiology, 93: 209-218. 2000.
8. Sheeran P, Hall G. Cytokines in anaesthesia. Br J Anaesthesia, 27. Goto Y, Gallaguer D, Wang J, Redmond H, Shorten G. Does
78: 201-219. 1997. chronic exposure to volatile anaesthetic agents influence rate
9. Dahbhar FS, Miller AH, Mc Ewen B, Spencer RL. Effects of of neutrophil apoptosis? Br. J. Anaesth., 82: 34. 1999.
stress on immune cell distribution. Dynamics and hormonal 28. Goto Y, Gallaguer D, Fanning N, Wang J, McCusker S,
mechanisms. J Immunol, 154: 5511-5527. 1995. Redmond H, Shorten G. Does chronic exposure to volatile
10. Dhabhar FS, Miller AH, Ewen BS, Spencer RL. Stress- anaesthetic agents influence rate of neutrophil apoptosis? Can
induced changes in blood leukocyte distribution. J J Anaesth, 47: 350-353. 2000.
Immunology, 157: 1638-1644. 1996. 29. Tyther R, Halligan M, Wang J, Redmond HP, Shorten G.
11. Ottaway CA, Husband AJ. The influence of neuroendocrine Effects of chronic occupational exposure to anaesthetic ga-
pathways on lymphocyte migration. Immunology Today; 15, ses on the rate of neutrophil apoptosis among anaesthetists.
11: 511-517. 1994. Eur J Anaesthesiol, 19: 604-608. 2002.
12. Rem J, Brandt MR, Kehlet H. Prevention of postoperative 30. Besedovsky HO, del Rey A, Sorkin E, et al. The immune
lymphopenia and granulocytosis by epidural analgesia. The response evokes changes in brain noradrenergic neurons.
Lancet, 9: 283-285. 1980. Science, 221: 564-566. 1983.
13. Graziola E, Elena G, Gobbo M, Magnano L, Puig N. Effects 31. Luzzati A, Giacomoni E, Giordani L. Evaluation of
of general anesthesia on immune response in surgical patients. antiretroviral drugs using an in vitro method for the induction
Isoflurane vs. Tiva. Anesth Analg, 92; S162. 2001. and measurement of a specific antibody response in human
14. Hetts S. To die or not to die: An overview of apoptosis and its peripheral blood lymphocytes. ATLA, 23: 191-196. 1995.
role in disease. JAMA, 279, 4: 300-307. 1998. 32. Basketter DA, Bremmer JN, Buckley P, et al. Pathology
15. Saikumar P, Dong Z, Mikhailov V, Denton M, Weinberg J, considerations for, and subsequent risk assessment of,
Venkatachalam M. Apoptosis: Definition, mechanisms and chemicals identified as immunosuppressive in routine
relevance to disease. Am J Med, 107: 489-506. 1999. toxicology. Fd Chem Toxic, 33: 239-243. 1995.
16. Cohen G. Caspases. The executioners of apoptosis. Biochem 33. Beaver B. Report of the AVMA panel on euthanasia. J Am
J, 326: 1-16. 1997. Veterinary Medicine Association, 218, 669-696. 2001.
17. Fanning N, Porter J, Shorten G, Kirwan W, Bouchier-Hayes 34. Close B. Recommendations for euthanasia of experimental
D, Thomas G, Phil D, Redmond H. Inhibition of neutrophil animals: part 1. Laboratory Animals, 30, 293-316. 1996.
apoptosis after elective surgery. Surgery, 126, 3: 527-534. 35. Close B. Recommendations for euthanasia of experimental
1999. animals: part 2. Laboratory Animals, 31, 1-32. 1997.
18. Kobayashy E, Yamauchi H. Interluekin-6 and delay of 36. Lukas Jr V. Animal use in toxicity evaluation. En: Rice S,
neutrophil apoptosis after major surgery. Arch Surg, 132: 209- Fish K. Anesthetic Toxicity. Raven Press Ltd - New York,
210. 1997. pág. 9-33. 1994.
19. Goto Y, Hot S, Fanning N, Wang J, Redmond H, SHorten G. 37. Elena G, Comba O, Puig N, et al. Efecto de la anestesia con
General versus regional anaesthesia for cataract surgery: halotano sobre la respuesta inmunitaria en ratones. Revista
effects on neutrophil apoptosis and the postoperative pro- Argentina de Anestesiología, 47: 65-71. 1989.
inflamatory state Eur J Anaesthesiol, 17: 474-480. 2000. 38. Puig N, Elena G, Comba O, et al. Halothane-associated
20. Elena G. Macanismos de muerte celular: apoptosis y necrosis. enhancement of the secondary immune response to sheep
Rev Arg. Anest. 60,6: 391-401. 2002. erythrocytes in mice: cell transfer studies. Acta Anaesthesiol
21. Matskuoka H, Krosawa S, Horinouchi T, Kato M, Hashimoto Scand, 37: 647-651. 1993.
Y. Inhalation anesthetics induce apoptosis in normal peripheral 39. Baden JM, Rice SA. Metabolism and toxicity. En Miller RD.
lymphocytes in vitro. Anesthesiology, 95: 1467-1472. 2001. Anesthesia. Churchill Livingstone-New York, pág. 135-170.
1990.
40. Puig N, Elena G, Barragán J, et al. Oxygen tension-associated posición única y anestesia reiterada. Revista Española de
changes on secondary immune response in halothane or Anestesiología y Reanimación. 50: 170-175. 2003.
isoflurane anesthetized mice. Acta Anaesthesiol Scand, 39: 49. Baker M, Van Dyke R. Hepatotoxicity of halogenated
945-948. 1995. anaesthetics. En Rice S, Fish K Anesthetic Toxicity. Raven
41. Puig N, Ferrero P, Elena G, et al. Effects of sevoflurane gene- Press Ltd-New York, pág. 73-88. 1994.
ral anaesthesia: immunological studies in mice. Internat 50. Kharasch E, Armstrong A, Gunn K, Artru A, Cox K, Karol
Immunopharmacol, 2: 95-104. 2002. M. Clinical sevoflurane metabolism and disposition: Role of
42. Elena G, Amerio N, Puig N, et al. Effects of repetitive cytochrome P450 in fluoride and hexafluorisopropanol
sevoflurane anaesthesia on immune response, select formation. Anesthesiology, 82, 1379-88. 1995.
biochemical parameters and organ histology in mice. 51. Soma L, Tierney W, Hogan G, Satoh N. The effects of multiple
Laboratory Animals, 37: 193-203. 2003. administrations of sevoflurane to cynomolgus monkeys:
43. Morisaki H, Aoyama Y, Shimada M, et al. Leucocyte clinical pathologic, hematologic, and pathologic study.
distribution during sevoflurane anaesthesia. Br J Anaesth, 80: Anesthesia & Analgesia, 81: 347-52. 1995.
502-503. 1998. 52. Fish K. Nephrotoxicity of volatile anaesthetic agents. En: Rice
44. Tyther R, Fanning N, Halligan M, et al. The effect of the S, Fish K. Anesthetic Toxicity. Raven Press Ltd, New York,
anaesthetic agent isoflurane on the rate of neutrophil apoptosis pág. 89-106. 1994.
in vitro. Ir J Med Sci, 170: 41-44. 2001. 53. Puig N, Amerio N, Piaggio E, Barragán J, Comba J, Elena G.
45. Morisaki H, Suematsu M, Wakabayashi Y, Moro-oka S, Biological effects of halothane reexposure in female mice and
Fukushima K, Ishimura Y, Takeda J. Leukocyte-endothelium their offspring. Reproductive Toxicol, 13: 361-367. 1999.
interaction in the rat mesenteric microcirculation during 54. Graziola E, Elena G, Méndez F, Colucci D, Puig N. Compa-
halothane or sevoflurane anesthesia. Anesthesiology, 87: 591- ración de dos técnicas anestésicas en colecistectomía por
598. 1997. videolaparoscopía (CVL). Repercusiones sobre parámetros
46. Pagel P, Forber N, Waltier D. Cardiovascular Pharmacology. de la respuesta neuroendócrina. Medicina, 62, 5,: 433. 2002.
En: Miller R. Anesthesia, 5ª edición. Churchill Livingstone- 55. Acosta A, Antoniazzi S, Tettamanti V, Venaria I, Alessandroni
Philadelphia, pág. 96-125. 2000. D, Hidalgo G, Puig N, Elena G. Effects of ketamine vs.
47. Elena G, Puig N, Bay M, Urizar L, Barrragán J, Comba J, remifentanil intravenous anesthesia on inflammatory
Amerio N. Inhalatory anesthetic (halothane) associated response, endotraqueal intubation and criteria for predicting
changes in the immune response in mice. Int J successful extubation. Anesth Analg, 92; S160. 2001.
Immunopharmacol, 19: 699-707. 1997. 56. Elena G, Acosta P, Antoniazzi S, Tettamanti V, Méndez F,
48. Colucci D, Ferrero P, Ferreyra P, Elena G, Puig N. Efectos de Colucci D, Puig N. Efectos de la anestesia intravenosa total.
la anestesia con sevoflurano sobre la respuesta inmunitaria y Comparación entre ketamina y remifentanilo en diferentes mo-
parámetros bioquímicos en ratones. Comparación entre ex- mentos anestésico-quirúrgicos. Biocell, 26: 134. 2002.
Capítulo 23
Procaína intravenosa: ¿Pasado o futuro en Anestesiología?
Luciano A. Gómez, Liliana M. Gianchino
Introducción
La procaína ejerce actividad anestésica local cuando es apli- La Segunda Guerra Mundial dificultó la provisión a la Argenti-
cada en la proximidad de las fibras nerviosas y actúa como comple- na de los anestésicos inhalatorios (producidos por los países en con-
mento de la anestesia general cuando es administrada en infusión flicto), incentivando la búsqueda de técnicas alternativas a la
intravenosa (IV) [1]. Desde la Segunda Guerra Mundial los anestesia inhalatoria. En 1948, Bluske Castellanos y Aranés, retoman
anestesiólogos argentinos incursionamos en desarrollar técnicas las experiencias previas, obteniendo efectos terapéuticos útiles con
anestésicas utilizando procaína IV, práctica que gradualmente fue per- la asociación procaína-tiopental sódico. A partir de ese momento
diendo adeptos, fundamentalmente por la falta de promoción comercial surge un renovado interés por el fármaco en latinoamérica, Rusia y
y científica de este fármaco. Estudios experimentales recientes mues- China. Los trabajos multicéntricos realizados por el Dr. Jaime
tran que la procaína posee acciones neuroprotectoras, ejerciendo blo- Wikinski y col., que exploraron los mecanismos de acción, metabo-
queo de los receptores al N-metil-D- aspartato (NMDA) y de la liberación lismo y efectos adversos del fármaco [1], ameritaron la adjudica-
intracelular de calcio, desarrollando acciones específicas sobre el siste- ción en 1975, del Premio de la Academia Nacional de Medicina de
ma límbico y sobre la recaptación de aminas biógenas. Estos hallazgos Argentina. Actualmente el uso de procaína IV durante la anestesia
junto al descubrimiento de actividad anestésica y antiarrítmica prolon- general se mantiene en Argentina (utilizándose aproximadamente
gada de uno de sus metabolitos, ofrecen un nuevo marco teórico para su 250.000 dosis anuales), países limítrofes, China y Rusia.
utilización racional. Sus ventajas incluyen metabolismo rápido y
predecible, acciones analgésicas, anticonvulsivantes, antiarrítmicas y Costo/efectividad/beneficios
potenciación de los agentes anestésicos, cualidades altamente desea- Una de las características más favorables de la procaína es su
bles en un agente anestésico, proponiendo reevaluar su lugar dentro de rápido metabolismo, fundamentalmente por la pseudocolinesterasa,
la anestesiología actual. Durante la presente revisión, nos limitaremos a lo que lleva a una rápida finalización de su efecto una vez suspendida
los mecanismos de acción, metabolismo y efectos de la procaína admi- la infusión, independientemente de la duración de ésta (vida media
nistrada por vía intravenosa, remitiendo al lector interesado en su utili- sensible al contexto corta), lo cual permite infusiones prolongadas,
zación como anestésico local a textos especializados en este tema. sin riesgo de acumulación, a diferencia de lo que ocurre p. ej., con la
lidocaína [1;5]. Las ventajas farmacocinéticas de este metabolismo
Historia del uso de la procaína como han incentivado a la industria farmacéutica al desarrollo de fármacos
anestésico intravenoso que posean esta vía de eliminación p. ej., succinilcolina y mivacurio.
El uso de la procaína en infusión IV continua, comienza en Estados Los efectos adyuvantes de la procaína producen reducción de los
Unidos con J. Lundy en 1942, quien describe por primera vez su uso requerimientos de narcóticos y agentes inhalatorios en el intraoperatorio.
como coadyuvante en la anestesia general. La demostración que la No existen mediciones experimentales de estos efectos, pero la expe-
procaína IV era capaz de inhibir las arritmias cardíacas producidas por riencia general indica que ésta puede oscilar entre el 25-40% con las
la estimulación mecánica del corazón en 1946 [2], abrió el camino para dosis habituales de procaína (0.25-0.8 mg.Kg-1.min-1). Las cambios eco-
su empleo como anestésico general IV. En su experiencia con 1500 pa- nómicos en nuestro país, han incrementado excesivamente los pre-
cientes, Fraser [3] notó que la administración de procaína, reducía los cios de los agentes inhalatorios lo que ha hecho que desde este punto
requerimientos del agente inhalatorio, la frecuencia de aparición de de vista, se haya renovado el interés por el uso de la procaína como
arritmias y mejoraba la analgesia postoperatoria. Edmonds y col. adyuvante anestésico.
[4] comunican disminución de la reactividad de la vía aérea, analgesia
postoperatoria y menor cantidad de secreciones. A comienzo de la déca- Ventajas comprobadas del uso de procaína como
da de los ‘40, los médicos estadounidenses mostraron gran interés en la adyuvante en la anestesia general
procaína IV, comunicando su utilidad como antiarrítmico, en el trata- - Rápido comienzo y finalización de acción.
miento de las reacciones alérgicas y como analgésico, investigándose - Economía.
su acción sobre el sistema nervioso central y la placa neuromuscular. En - Excelente tolerancia del tubo endotraqueal y a la realización de
1943, con la disponibilidad de la lidocaína, la procaína fue desplazada maniobras sobre la vía aérea y digestiva (fibrobroncoscopías,
de su aplicación en la anestesia local y regional. No queda claro la razón esofagoscopías, etc.).
del abandono de la procaína IV por esta comunidad médica, lo que pro- - Adecuada para el paciente ambulatorio.
bablemente se deba a una creciente disponibilidad de anestésicos - No actúa como factor promotor de náuseas o vómitos.
inhalatorios (p. ej., halotano, enflurano, etc.), al requerimiento de una - Estabilidad cardiovascular.
venopuntura independiente para su mejor administración (en una época - Efectos antiarrítmicos.
previa al advenimiento de las cánulas de teflón, [Abbocath®]) y al te- - Acción anticonvulsivante [6].
mor por las complicaciones más llamativas, tanto por sobredosis, como - Extensión de sus efectos más allá de la finalización de su
por administración inadvertida (convulsiones, hipotensión) [1]. infusión.
- No posee efectos irritantes sobre el endotelio vascular (no - No se halla establecida su dosificación y seguridad en niños.
produce flebitis, ni dolor durante su administración). Es útil
para calmar el dolor producido por fármacos IV que produ-
cen irritación del trayecto venoso (p. ej., propofol).
- No contaminante para el ambiente quirúrgico.
- Mínima o ausencia de toxicidad fetal, lo que la hace apro-
piada para la anestesia general para intervenciones en pa-
cientes embarazadas y en operación cesárea.
- Mejor analgesia postoperatoria [4].
- Emergencia y despertar suave de la anestesia, sin excita-
ción, con menor rechazo del tubo endotraqueal hasta lograr
una recuperación adecuada para la extubación y, de acuerdo
a lo referido por los pacientes, inducción de sueños placen-
teros en el intraoperatorio [4].
- Reducción de las secreciones [4].
Fig. Nº 1: Estructura de la molécula de procaína. Se compone
de 3 porciones fundamentales: El grupo amino terciario se comporta
Ventajas potenciales (Se incluyen aquellas que no han
como una base (aceptor de protones) y al hallarse protonado favorece
sido refrendadas por ensayos experimentales)
la hidrosolubilidad de la molécula (porción hidrofílica). El grupo
- Reducción del costo transoperatorio.
aromático le confiere las características lipofílicas a la molécula.
- Reducción de los requerimientos anestésicos.
La unión intermedia (grupo éster) constituye el sitio de hidrólisis,
- Efectos organoprotectores (cerebral, cardíaco, etc.).
favorecida por la acción de las esterasas.
- Aceleración de la recuperación anestésica, al combinar
fármacos que sufren diferentes vías de finalización de su
efecto (eliminación respiratoria, redistribución, metabolis- Farmacocinética
mo hepático, hidrólisis por la pseudocolinesterasa, etc.) [7].
Relación estructura-actividad
Desventajas La procaína es un aminoéster (Fig. Nº 1), con un peso molecular
- Al producir vasodilatación, su administración IV se acompaña de 263,30. En solución acuosa existe un equilibrio entre la forma
de sangrado en napa dosis dependiente. básica no cargada (procaína) y la cargada (protonada) (procaína-
- Precipita en presencia de tiopental sódico, fenitoína y otros agen- H+) (Fig. Nº 2). El pKa de la procaína, el pH en la cual las cantida-
tes IV. des de procaína cargada y no cargada son iguales, es de 8.9. El pH
- Para la inducción y mantenimiento de la anestesia debe aso- del medio que rodea al fármaco influencia su actividad, modifican-
ciarse necesariamente con otros agentes. do la proporción droga básica/cargada. La mayor proporción de droga
- Administrada sin premedicación u otros agentes en el paciente no cargada favorece la unión a proteínas, y su capacidad para atra-
despierto puede provocar sensaciones desagradables como dis- vesar las membranas biológicas. Dado el elevado pKa de la procaína
foria, mareos, o reacciones psiquiátricas. coexisten, a pH fisiológico, importante cantidad de base y de catión
- La sobredosificación produce convulsiones, hipotensión y de- con relación catión/base a pH 7.4 de 32/1. La menor proporción de
presión cardiovascular. procaína base disponible para atravesar membranas biológicas se
- Produce depresión de la conducción intraventricular, no es acon- haya compensada por la elevada cantidad de moléculas circulantes
sejable su administración en pacientes con lesiones graves de dentro del rango terapéutico (0.05-0.1 moles/litro) y por su baja
las vías de conducción intracardíaca [8]. unión a proteínas (aproximadamente un 5%).
Fig. Nº 2: Efecto del pH sobre la ionización de la procaína. La mayor o menor concentración de protones determina la proporción de
procaína cargada (catiónica) versus no cargada (base). Debido a su alto pKa, al pH fisiológico solamente 1/32 de las moléculas se hallan en
la forma no cargada, con alta liposolubilidad y facilidad para atravesar membranas biológicas. Una vez que han penetrado las moléculas de
procaína, el bajo pH intracelular favorece su disociación y permanencia dentro de la célula (atrapamiento intracelular) lo que podría
explicar la prolongación de sus efectos más allá de su desaparición del torrente sanguíneo. El dietilaminoetanol (DEAE), su metabolito
activo, con un pKa de 10.2, sufre las mismas variaciones dependiendo del pH y se ha postulado que su atrapamiento intracelular podría
favorecer efectos prolongados.
Capítulo 23 - Procaína intravenosa: ¿Pasado o futuro en Anestesiología? 259
Metabolismo y distribución a 4 mg.Kg-1 no producen niveles detectables de la droga madre en la

La procaína es rápidamente metabolizada principalmente por la circulación fetal.
pseudocolinesterasa (EC 3.1.1.8) con una vida media beta de 4 a 8
minutos [1;9]. Son sinónimos de pseudocolinesterasa: butirilcolines- Mecanismos de acción y efectos de la procaína
terasa, colinesterasa no específica, colinesterasa plasmática, encontrán-
dose esta enzima principalmente en el plasma y en menores Efectos anestésicos y sobre el sistema nervioso central
concentraciones en el hígado, sistema nervioso y otros tejidos [10]. La procaína se comporta como un depresor del sistema nervioso
La inyección en bolo provoca una disminución rápida del fár- central, probablemente por bloqueo de los canales de sodio, provo-
maco en los primeros 5 minutos, seguida de una fase más lenta, con cando sedación, analgesia, efectos anticonvulsivantes a dosis bajas,
desaparición de toda traza de la droga a los 10-15 minutos [11]. pudiendo suprimir las convulsiones provocadas por electroshock
Wikinski aconseja realizar una dosis de carga de 1.5 mg.Kg-1.min-1 [6;16]. La sobredosificación conlleva a convulsiones de origen
durante 5 minutos, con la que se alcanza una concentración subcortical [6] por inhibición de circuitos inhibitorios [17]. Se com-
plasmática pico de 5 a 20 μg.ml-1; estas concentraciones presentan porta como un antagonista débil de la acetilcolina a nivel de los re-
un importante rango con niveles convulsivantes (60 μg.ml-1). Des- ceptores nicotínicos centrales y periféricos [18], lo que genera
pués de la administración IV continua de dosis terapéuticas (hasta 2 taquicardia por bloqueo ganglionar simpático y reducción del mar-
mg.Kg-1.min-1) se alcanzan niveles plasmáticos estables luego de 20 gen de seguridad de la transmisión neuromuscular [19]. Por antago-
a 30 minutos [12], manteniéndose niveles constantes, sin producir- nismo de los receptores muscarínicos, produce midriasis, disminución
se acumulación, a pesar de infusiones prolongadas [13]. de la secreción salival, traqueobronquial, contribuye al incremento
La hidrólisis de la procaína da como resultado ácido de la frecuencia cardíaca y a la reducción de los reflejos vagales [15].
paraaminobenzoico (PABA) y dietilaminoetanol (DEAE). Ninguno En modelos animales la procaína incrementa las concentraciones de
de estos metabolitos presenta toxicidad; mientras que el PABA es dopamina [20] y noradrenalina en forma difusa en todas las regiones
aparentemente inactivo, el DEAE presenta actividad anestésica, pu- del cerebro [17]. Presenta acciones analgésicas débiles en estudios
diendo ser responsable de parte de los efectos de la droga madre [5;14]. de dolor agudo, siendo su potencia 35 veces menor que la de la
El DEAE permanece más tiempo en plasma, eliminándose principal- ketamina y 700 veces menor que la morfina [21]. Reduce los requeri-
mente por orina sin modificaciones. El 80% del PABA se recupera de mientos de agentes inhalatorios y narcóticos, mejorando la tolerancia
la orina [15]. Solamente un 10% de la procaína IV aparece en orina al tubo endotraqueal. Un anestésico similar, la cloroprocaína, ha sido
sin modificaciones (Fig. Nº 3). utilizada para tratar el dolor neuropático, la anestesia regional
intravenosa y atenuar los cambios hemodinámicas asociados con la
laringoscopía [22].
La procaína y la bupivacaína son antagonistas no competivos
del receptor al NMDA [23;24], utilizando el mismo sitio de fijación
que el magnesio y la ketamina. La sensibilidad es mayor para la
procaína lográndose inhibición del receptor a concentraciones tera-
péuticas. La procaína ejerce también acción inhibitoria no competi-
tiva sobre el sitio modulador de fijación a la glicina, el cual facilita
la apertura del canal [24]. Estas acciones podrían contribuir a los
efectos reductores de los requerimientos de anestésicos inhalatorios
[25], prevención de la sensibilización central al dolor [25] y efectos
neuroprotectores [24]. Estos resultados concuerdan con los hallaz-
gos clínicos de Edmonds y col. [4] quienes notaron mejoría de 2 a
24 horas en el dolor posoperatorio; su acción preferencial sobre los
receptores al NMDA explica su escaso efecto en el dolor agudo,
pero importantes posibilidades de bloquear el establecimiento de la
sensibilización central. La procaína constituye el anestésico local
con mayores posibilidades neuroprotectoras [23] ya que además del
Fig. Nº 3: Presión arterial, frecuencia cardíaca, tamaño de la bloqueo de los canales de sodio y de los receptores al NMDA inhibe
pupila y niveles de PABA y procaína después de inyección la liberación intracelular de calcio desde el retículo endosplásmico,
intravenosa de 43 mg/Kg. Abscisa: minutos luego de inyección de por inhibición del receptor a la rianodina [26;28].
procaína. Gráfico superior, círculos llenos: presión sistólica; La procaína produce activación selectiva de áreas pertenecientes al
círculos vacíos: presión diastólica; triángulos: frecuencia cardíaca. sistema límbico [29;30]. Adinoff [29] mostró incremento del flujo san-
Gráfico inferior: niveles de PABA y procaína en plasma. Las líneas guíneo cerebral en voluntarios sanos en áreas pertenecientes a este sis-
punteadas horizontales indican niveles pico previamente reportados tema y reducción del mismo en otras áreas de la corteza y tronco, 90
de procaína en la sangre de pacientes que convulsionaron. minutos luego de una administración de una dosis única en bolo de 1.38
mg.Kg-1, demostrando que los efectos pueden persistir luego de la des-
Diferencias en la concentración de sus metabolitos, en la capaci- aparición plasmática de la droga madre. Dado que el sistema límbico
dad de metabolizar la procaína (interindividuales y entre especies), la está involucrado en la motivación y las emociones, es posible que este
medición de las concentraciones de procaína en sangre venosa y otros mecanismo participe en el despertar más placentero, con referencia de
errores metodológicos, posiblemente hayan contribuido a que no se sueños agradables y comentarios subjetivos positivos por el paciente,
pudiera correlacionar concentración plasmática-efectos sistémicos en observados cuando se utiliza procaína.
estudios previos [1]. El DEAE posee, al igual que la procaína, actividad analgésica,
La pseudocolinesterasa está presente en las vellosidades coriónicas antiarrítmica y anestésica local manifestando 1/10 la potencia
de la placenta a término teniendo ésta capacidad para metabolizar anestésica local de ésta [14]. Su mayor pKa (10.2) favorece el
ésteres como la procaína y la cocaína [10]. Dosis maternas inferiores atrapamiento intracelular y la prolongación de su efectos, pudiendo
ser responsable de acciones farmacológicas observadas mucho tiem- SNC, seguido por depresión cardiovascular. Las convulsiones son se-
po después de la desaparición de la procaína del plasma [5;29]. A guidas por un estado de sueño, aparición de ondas Delta en el EEG y
pesar de que el DEAE constituye uno de los metabolitos de la procaína ausencia de respuesta al dolor [6;16]. En el período preconvulsivo se
y de la 2-cloro-procaína (anestésico local de amplia difusión en Esta- observa reducción del parpadeo, los ojos permanecen semiabiertos y la
dos Unidos), no existen estudios acerca de su contribución a los efec- estimulación de la pared posterior de la faringe no se acompaña de
tos sistémicos de las drogas madre. movimientos deglutorios o de reflejo del vómito. Aparecen midriasis e
hipertonía muscular luego de la cual se desencadenan bruscamente con-
Acciones organoprotectoras vulsiones. Con adecuada oxigenación y pequeñas dosis de tiopental
La procaína ha sido un componente habitual de las soluciones des- sódico o benzodiazepinas, la recuperación de la consciencia es comple-
tinadas a la perfusión del corazón durante la realización del paro carta a los 30 minutos [6;16]. La administración previa de barbitúricos
díaco provocado (solución cardiopléjica), con el objeto de proteger el hace que el umbral convulsivo se duplique.
miocardio durante el tiempo de isquemia [12;31]. Existen numerosos La sobredosificación se acompaña, en pacientes sin patología
trabajos que comparan la adición o no de procaína, habiéndose demos- cardiovascular, con taquicardia e hipertensión arterial, seguida en caso
trado que disminuye la incidencia y duración de los eventos de fibrilación de continuar la infusión, de hipotensión arterial y depresión
ventricular, luego de la circulación extracorpórea [12;31;32]. Consti- miocárdica. En pacientes con cardiopatía, la sobredosificación pre-
tuye uno de los fármacos utilizados para la preservación de órganos senta frecuentemente como primer síntoma depresión cardiovascular.
(corazón, hígado, páncreas, intestino, riñón) luego de su extracción, El retraso en la conducción intraventricular se observa como
previamente a la realización del implante [33;34]. Estudios en ratones profundización de la onda S, ensanchamiento del complejo QRS y
han demostrado que la administración intraventricular cerebral, o en el reducción de la amplitud de la onda R.
medio de cultivo in vitro [35], tiene un marcado efecto neuroprotector No se han demostrado alteraciones en la función hepática, renal o
sobre neuronas del hipocampo ante la isquemia neuronal, suprimiendo incremento en la glucemia.
la liberación de glutamato y reduciendo la muerte neuronal [36;37]. A
pesar de existir estas evidencias de que la perfusión de órganos aisla- Reacciones alérgicas
dos o la administración local de procaína podrían tener efectos Existen algunas comunicaciones aisladas de reacciones alérgicas a
organoprotectores, es desconocido si pueden lograrse estos efectos la procaína cuando se la utiliza como anestésico local o en la exposición
mediante su administración IV continua durante la anestesia general. por contacto. Son excesivamente raras las reacciones cuando se la utili-
za por vía IV e inclusive se ha utilizado para tratar el prurito producido
Efectos cardiovasculares por reacciones alérgicas a otros fármacos. La baja incidencia de reac-
La presencia de un grupo amino terciario en los anestésicos loca- ciones por vía IV se justifica por su bajo peso molecular y estructura
les, les confiere efectos antiarrítmicos, compartiendo esta estructura que hacen que se comporte como un hapteno monovalente (explicado
química con los β-bloqueantes [38]. Tienden a deprimir el automatis- en el ítem «Reacciones anafilácticas», en el capítulo Reacciones Alérgicas
mo, siendo este efecto más marcado sobre los focos ectópicos; aumen- y Pseudoalérgicas, en el presente volumen).
tan el período refractario efectivo (reduciendo los fenómenos de
reentrada) [1]. Son necesarias dosis de procaína 3 a 4 veces superiores Interacciones medicamentosas
a las antiarrítmicas para deprimir, primero, la conducción intraventricular La procaína es metabolizada por la pseudocolinesterasa
y luego la auriculoventricular, y 5 a 10 veces mayores para producir plasmática por lo que existe posibilidad de competencia con otros
depresión miocárdica [1]. Se diferencia de la procainamida y de la agentes por este mecanismo. El 90% de la aspirina, entre el 70 y el
lidocaína, por los efectos más duraderos de ambas drogas y por el ma- 88% del mivacurio y el 50% de la cocaína, son metabolizados por
yor desarrollo de hipotensión producido por la primera. esta enzima. La administración previa de procaína previene las
La administración de procaína produce vasodilatación y descen- fasciculaciones por succinilcolina y prolonga su duración de acción.
so de la tensión arterial, probablemente por bloqueo del ingreso de La procaína en dosis terapéuticas reduce un 12% el margen de segu-
calcio al músculo liso vascular y por antagonismo de los receptores ridad de la placa neuromuscular potenciando la acción los relajantes
nicotínicos a nivel de los ganglios simpáticos. El antagonismo de los musculares no despolarizantes [19].
receptores muscarínicos produce incremento de la frecuencia cardía- El esmolol, atracurio y el remifentanilo no son afectados por in-
ca. Waaben demostró que la infusión IV de 2 mg.Kg-1.min-1 durante hibición de la pseudocolinesterasa por lo que es poco probable que la
30 min en pacientes con enfermedad valvular producía reducción en administración de procaína modifique su metabolismo.
la tensión arterial media y resistencia vascular periférica, sin produ-
cir cambios en las presiones de llenado, resistencia vascular pulmonar Aplicaciones clínicas
y frecuencia cardíaca. El volumen minuto cardíaco se mantuvo sin La anestesia quirúrgica se consigue con concentraciones
cambios y la realización de la esternotomía no produjo cambios plasmáticas de 6-40 μg.ml-1, valores muy inferiores a los necesarios
hemodinámicas significativos [12]. para desencadenar convulsiones; sin embargo, la aplicación clínica
de la procaína implica siempre la asociación con otros fármacos ya
Efectos adversos que, la aparición de sueño administrando procaína sin otra asocia-
ción medicamentosa se produce simultáneamente con la aparición
Efectos colaterales de convulsiones tónicoclónicas.
Son aquellos que ocurren dentro del rango terapéutico. En pa- Wikinski y col. recomiendan administrar una dosis de carga de
cientes no premedicados incluyen desde ansiedad, depresión, temor, 1.5 mg.Kg-1.min-1 durante 5 a 10 minutos, lográndose concentracio-
euforia, sensaciones displacenteras, hasta alucinaciones y estados nes plasmáticas de 5-20 μg.ml-1, seguida de una dosis de manteni-
psicóticos [29;30]. Estos síntomas no son referidos en pacientes que miento de 0.5-0.8 mg.Kg-1.min-1. Estas dosis deben reducirse en
recibieron procaína durante anestesia general o bajo sedación. pacientes mayores de 60 años.
Efectos tóxicos Anestesia intravenosa total

Inicialmente se produce hiperexcitabilidad y luego depresión del La técnica más antigua utilizaba tiopental sódico como inductor y
Capítulo 23 - Procaína intravenosa: ¿Pasado o futuro en Anestesiología? 261
pequeños bolos (50-75 mg) ante la superficialización de la anestesia puesta hemodinámica a la laringoscopía-intubación. Resultados si-
asociada a una infusión continua de procaína. A posteriori se adiciona- milares se han publicado con la utilización de 2-cloro-procaína [22].
ron narcóticos y la premedicación con benzodiazepinas. Esta técnicas Nosotros utilizamos la misma dosificación que la publicada por
requerieren atención constante asociándose con alto índice de recuer- Arlía [42] asociándola con 0.5 CAM de agente halogenado, narcóticos
dos intraoperatorios. Actualmente mantiene utilidad para anestesia en y analgésicos no esteroides. Se obtiene estabilidad cardiovascular,
situaciones sin infraestructura o de emergencia sanitaria. potenciación de la analgesia y rápida emergencia, sin excitación, al sus-
Con la aparición de nuevos fármacos, la asociación de hipnóticos pender la procaína y el halogenado. Las causas de acumulación y decai-
de acción corta mejoró los resultados de la anestesia intravenosa total miento de la procaína y sus derivados en plasma fueron representados
obteniéndose amnesia, estabilidad hemodinámica intraoperatoria y rá- por Wikinski y colaboradores [43;45].
pida emergencia de la anestesia, sin excitación con las asociaciones
procaína-ketamina luego de la premedicación con diazepam [39;40] y Conclusiones
procaína-midazolam-fentanilo [7]. La combinación profofol-narcótico- La procaína IV constituye una herramienta útil en el arsenal anes-
procaína constituye una estrategia altamente favorable para endoscopías tésico con acciones antiarrítmicas, anticonvulsivantes, favoreciendo
digestivas altas, fibrobroncoscopías, microcirugía laríngea y otros pro- la tolerancia a las maniobras sobre la vía aérea, potenciando los
cedimientos diagnósticos, aprovechándose el incremento de la toleran- anestésicos generales y analgésicos. Las dosis terapéuticas se hallan
cia a la manipulación de la vía aérea y orofaringe producida por la muy por debajo del rango tóxico por lo que puede utilizarse con
procaína, asociada a una rápida emergencia de la anestesia [41]. macrogoteros sin ser imprescindibles equipos especiales para su in-
fusión. Es llamativo el despertar suave y confortable referido por los
Anestesia balanceada asociando agentes inhalatorios pacientes, lo cual podría atribuirse a activación del sistema límbico.
La combinación de agentes con diferentes mecanismos de acción y Sus acciones sobre los receptores al NMDA y sobre la liberación de
finalización de efectos permite obtener sinergismo de acción y acelerar calcio brindan un marco teórico para potenciales efectos
la recuperación. Resulta ventajoso asociar narcóticos, analgésicos no organoprotectores aún no explorados en estudios clínicos. Su escaso
esteroides y procaína IV con un agente halogenado para producir hip- pasaje placentario hace ventajosa su administración durante la cesárea
nosis y potenciar estos efectos [42]. Arlía utiliza una dosis de carga de bajo anestesia general.
0.5 mg.Kg-1.min-1 durante 5 minutos de procaína luego de la inducción, Con aplicación clínica desde 1954, la procaína presenta aún
reduciendo luego la infusión de procaína a la mitad [42]. interrogantes no resueltos. La utilización de modelos experimentales
En nuestra experiencia la administración de la dosis de carga controlados y la realización de estudios clínicos que permitan cuanti-
durante la inducción reduce los requerimientos anestésicos y la res- ficar sus efectos permitirán definir el rol de este agente dentro del
arsenal terapéutico.
Bibliografía
1. Wikinski JA, Wikinski RL, de Leonardis M, Cesaro O, Arlía 9. Seifen AB, Ferrari AA, Thompson DS, et al. Pharmacokinetics
R, Torrieri A. Farmacología y farmacodinamia de la procaína of intravenous procaine infusión in humans. Anesth. Analg.,
en anestesia general quirúrgica. Rev. Arg. Anest. 34:127-302. 58: 382-386. 1979.
1975. 10. Davis L y col. Cholinesterase. Its significance in anaesthetic
2. Burstein CL. Treatment of acute arrhythmias by intravenous practice. Anaesthesia, 52: 244-250. 1997.
procaine. Anesthesiology, 7:113. 1946. 11. Wikinski JA, Wikinski RL, de Leonardis M, Cesaro O, Arlía
3. Fraser RJ, Kraft K. Procaine-penthotal anestesia. Anesth. R, Torrieri A. Farmacología y farmacodinamia de la procaína
Analg. 27:282. 1948. en anestesia general quirúrgica. Rev. Arg. Anest., 34: 127-
4. Edmonds GW, Comer WH, Kennedy JD, Taylor IB. 302. 1976.
Intravenous use of procaine in general anesthesia. J.A.M.A. 12. Waaben J, Sorensen O, Wiberg-Jorgensen F, Flachs H,
141: 761-767. 1949. Skovsted P. Haemodynamic effects of intravenous procaine
5. Brodie BB, Lief PA, Poet R. The fate of procaine in man as a supplement to general anaesthesia in patients with
following intravenous administration of procaine and valvular heart disease. Acta Anaesthesiol. Scand. 28: 34-6.
diethylaminoethanol. J. Pharmacol. Exp. Ther. 94: 350-367. 1984.
1948. 13. Li Y, Xu G, Wang H, Li Q. Plasma concentration of procaine
6. Wikinski JA, Usubiaga JE, Morales RL, Torrieri A, Usubiaga in intravenous procaine anesthesia. The 9th Asian Australasian
LE. Mechanism of convulsions elicited by local anesthetic Congress of Anesthesiologists, Bangkok, Tailandia, FP-31.
agents: I. Local anesthetic depression of electrically-induced 1994.
seizures in man. Anesth Analg, 49: 504-510. 1970. 14. Butterworth JF 4th, Cole LR. Low concentrations of procaine
7. Del Pino J, Solís H, Malerva E, Zaccone M. Estudio compa- and diethylaminoethanol reduce the excitability but not the
rativo de parámetros cardiovasculares y recuperación entre action potential amplitude of hippocampal pyramidal cells.
la asociación procaína-midazolam y anestésicos inhalatorios. Anesth Analg., 71:404-10. 1990.
Rev. Arg. Anest. 47: 169-172. 1989. 15. Molina FJ. Anestesia general con procaína por vía
8. Cuesta C, Gianchino LM, Sanguinetti H, Battista A. Efectos endovenosa. Rev. Mex. Anestesiol., 64: 23-34. 1963.
de la procaína E.V. sobre el sistema de conducción 16. Usubiaga JE, Wikinski J, Ferrero R, Usubiaga LE, Wikinski
intracardíaco. Rev. Arg. Anest. 44: 171-178. 1986. R. Local anesthetic induced convulsion in man. An
electroencephalographic study. Anesth. Analg. 45: 611-620. 31. Lazorishinets W, Loskuto OA. Methods of myocardium
1968. defense in radical correction of Ebstein anomaly. Klin. Khir.
17. Satoh T, Sawaki K, Kawaguchi M. Pharmacological Analysis 9: 9-12. 2001.
of Local Anaesthetic Tolycaine-Induced Convulsions by 32. Mustonen PK, Hippelainen MJ, Poyhonen MJ, Rehnberg LS.
Modification of Monoamines in Rat Brain. Pharmacol. Procaine and timing of aortic declamping affect ventricular
Toxicol, 79: 305-311. 1996. reperfusion fibrillation. Ann Chir Gynaecol, 85: 52-57. 1996.
18. Gentry CL, Lukas RJ. Local anesthetics noncompetitively 33. Groenewoud AF, de Boer J. A report of the eurotransplant
inhibit funcion of four distinct nicotinic acetylcholine receptors randomized multicenter study comparing kidney graft
types. J. Pharmacol. Exp. Ther., 299: 1038-1048. 2001. preservation with HTK, UW and EC solutions. HTK study
19. Kelly PJ. Efecto de la procaína sobre el margen de seguridad group. Transpl Int. 7, Suppl 1:S479-80. 1994.
de la transmisión neuromuscular: Interacción con vecuronio. 34. Tolba RH, Akbar S, Puetz U, Minor T. Current organ
Rev. Arg. Anest., 52: 363-377. 1998. preservation solutions for liver preservation: experimental
20. Graham JH 3rd, Maher JR, Robinson SE.The effect of cocaine comparison. Transplant Proc. 32: 1673-4. 2000.
and other local anesthetics on central dopaminergic 35. Stys PK, Ransom BR, Waxman SG. Tertiary and quaternary
neurotransmission. J Pharmacol Exp Ther, 274: 707-717. local anesthetics protect CNS white matter of injury at
1995. concentrations that do not block excitability. J. Neurophysiol.
21. Ceraso O, Giménez JC, Hagman E. Anestesia balanceada con 67: 236-240. 1992.
infusión continua IV de ketamina. Comparación de la anal- 36. Adachi N, Chen J, Nakanishi K, Arai T. Pre-ischaemic
gesia con morfina y procaína. Rev. Arg. Anest., 38: 133-188. administration of procaine suppresses ischaemic glutamate
1980. release and reduces neuronal damage in the gerbil
22. Durrani M, Barwise JA, Johnson RF, Kambam JR, Janicki hippocampus. Br. J. Anaesth., 83: 472-474. 1999.
PK. Intravenous chloroprocaine attenuates hemodynamic 37. Chen J, Adachi N, Liu K, Nagaro T, Arai T. Improvement of
changes associated with direct laryngoscopy and tracheal ischemic damage in gerbil hippocampal neurons by procaine.
intubation. Anesth. Analg. 90: 1208-1212. 2000. Brain Res., 792: 16-23. 1998.
23. Nishizawa N, Shirasaki T, Nakao S, Matsuda H, Shingu K. 38. Butterworth J, James RL, Grimes J. Structure-affinity
The inhibiton of the N-methyl-D-aspartate receptor channel relationships and stereospecificity of several homologous
by local anesthetics in mouse CA1 pyramidal neurons. Anesth series of local anesthetics for the beta2-adrenergic receptor.
Analg, 94: 325-330. 2002. Anesth. Analg., 85: 336-342. 1997.
24. Sugimoto M, Uchida I, Mashimo T. Local anaesthetics have 39. Zapata AJ. Asociación procaina-ketamina en minidosis con
different mechanisms and sites of action at the recombinant ausencia de efectos indeseables; experiencia en 100 aneste-
N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors. Br J Pharmacol. sias. Rev. Arg. Anestesiol., 34: 334-336. 1976.
138: 876-82. 2003. 40. Moure ME, Muro AM. Anestesia general endovenosa com-
25. Hudspith MJ. Glutamate: a role in normal brain function, binando dos drogas: ketamina-procaína. Rev. Arg. Anest., 44:
anaesthesia, analgesia and CNS injury. Br. J. Anaesth. 1997, 35-45. 1986.
78: 731-747. 1997. 41. Lawson NW, Rogers D, Seifen A, White A, Thompson D.
26. Chen J, Adachi N, Liu K, Nagaro T, Arai T. Improvement of Intravenous procaine as a supplement to general anesthesia
ischemic damage in gerbil hippocampal neurons by procaine. for carbon dioxide laser resection for carbon dioxide laser
Brain Res., 792: 16-23. 1998. resection of laryngeal papillomas in children. Anesth. Analg.,
27. Martin C, Sahley R, Shoshan-Barmatz V. The effect of local 58: 492-6. 1979.
anesthetics on the ryanodine receptor/ Ca2+ release channel of 42. Arlía R. Enflurano y procaína para la anestesia general. Rev.
brain microsomal membrane. FEBS Lett., 328: 77-81. 1993. Arg. Anest., 36: 192-195. 1978.
28. Shoshan-Barmatz V, Zchut S. The interaction of local 43. Wikinski J. Anestesia general con procaína intravenosa en el
anesthetics with the ryanodine receptor of the sarcoplasmic adulto. Rev. Arg. Anest., 57: 260-271. 1999.
reticulum. J Membr Biol, 133: 171-181. 1993. 44. Wikinski JA. Anestesia general con procaína o lidocaína por
29. Adinoff B, Devous MD, Best S, George MS, Alexander D, vía intravenosa. En: Texto de anestesiología téorico-prácti-
Payne K. Limbic responsiveness to procaine in cocaine- ca, Aldrete JA, Ed Salvat, 501-511. 1990.
addicted subjects. .Am. J. Psychiat., 158: 390-398. 2001. 45. Wikinski JA, Wikinski RL, Arlia R, Torcievi A. Pharmacology
30. Servan-Schreiber D, Perlstein WM, Cohen JD, Mintun M. of intravenous procaine as intravenous anesthetic. In: Trench
Selective pharmacological activation of limbic structures in in Intravenous Anesthesia, Aldrete JA, Stanley TE. Year Book
human volunteers: a positron emission tomography study. J. Medical Publishers, Chicago; 182-191. 1980.
Neuropsychiatry Clin. Neurosci., 10: 148-59. 1998.
Capítulo 24
Farmacología de los anestésicos locales
Miguel Ángel Paladino, Darío Marreli
Los anestésicos locales son drogas que, actuando sobre el siste- celular desde el valor de potencial en reposo al umbral, se produce
ma nervioso periférico, son capaces de anular el dolor al producir un estado de despolarización incompleta localizada, que no es sufi-
un bloqueo reversible de la conducción nerviosa. ciente para producir un potencial de acción propagado.
Los anestésicos locales representan un grupo heterogéneo de Una vez conseguido el valor umbral del potencial, comienza una
fármacos que bloquean la generación y la propagación del impulso ner- fase de despolarización extremadamente rápida, de naturaleza espontá-
vioso en los tejidos excitables alterando la permeabilidad iónica a tra- nea y no dependiente de la potencia del estímulo aplicado. La membra-
vés de la membrana citoplasmática neuronal, bloquean en forma na nerviosa sigue la ley del «todo o nada», esto es que se necesita aplicar
reversible principalmente a los canales de sodio y secundariamente los un estímulo de potencia suficiente para conseguir el valor umbral del
de calcio y potasio. La propiedad característica de excitabilidad eléctri- potencial que, a su vez, provoca la despolarización y completa el desa-
ca de las membranas de nervios y músculos capacita a las células de rrollo del potencial de acción provocando la reversión del potencial eléc-
estos tejidos para generar potenciales de acción susceptibles de propa- trico, de manera que al final de la fase de despolarización el interior de
gación. Estos potenciales son imprescindibles y esenciales para la cola célula pasa realmente a un potencial eléctrico positivo de +40mV con
municación en el sistema nervioso y para el inicio de cualquier actividad respecto al interior de la célula.
mecánica del músculo estriado o cardíaco. La excitabilidad eléctrica Al concluir la fase de despolarización, comienza la repolarización
depende de la existencia de canales iónicos dependientes del voltaje en de la membrana celular. Durante este tiempo el potencial eléctrico
la membrana celular, sobre todo de canales de Na+, que son accionados de la célula vuelve a hacerse cada vez más negativo hasta que se
de tal forma que se abren cuando ésta se despolariza; así, la membrana, restablece el potencial de reposo inicial de -60 a -90mV. El período
de forma selectiva, se vuelve más permeable al sodio. Algo menos im- de repolarización es eletrofisilógicamente importante, porque du-
portante son los canales de K+ dependiente del voltaje. Éstos funcionan rante ésta fase la membrana se encuentra en estado de refractariedad.
básicamente de la misma manera que los de sodio, pero sus propieda- En la primera fase de la repolarización, el período refractario es de
des varían de forma considerable entre los distintos tipos de células. naturaleza absoluta, de forma que la célula no responderá a ningún
Gracias a diferentes tipos de técnicas, es bien conocido que los estímulo, independientemente de su potencia. Durante la última fase
canales son estructuras individualizadas que modifican su estado de de la repolarización la célula se encuentra en estado refractario rela-
abierto a cerrado rápidamente, de forma similar a como lo hacen los tivo. En este período la célula responderá solamente a un estímulo
canales mediados por receptores. La diferencia estriba en que el me- cuya intensidad sea superior al normalmente necesario para produ-
canismo de cierre y apertura de los canales de las membranas cir la despolarización.
excitables está controlada por el potencial de membrana en vez de La propagación del potencial de acción desde el área de excita-
por la unión de una molécula transmisora a un receptor. ción inicial a lo largo de toda la fibra nerviosa no necesita una
Existen dos caminos posibles para modificar el funcionamiento estimulación secuencial de los segmentos individuales del nervio.
de los canales: bloqueando los canales o modificando su mecanis- Una vez que se produce la excitación inicial en un área localizada
mo de cierre y apertura. Estos mecanismos pueden aumentar o dis- del nervio, un sistema espontáneo y autoperpetuante propaga el im-
minuir la excitabilidad eléctrica. Así, el bloqueo de los canales de pulso en toda la longitud de la fibra nerviosa. Este proceso depende
Na+ reduce la excitabilidad, mientras que el bloqueo de los canales del cambio del potencial eléctrico a través de la membrana celular
de K+ tiende a aumentarla. Es así, que, cualquier agente que afecte en el área de excitación y de la capacidad de funcionamiento del
el mecanismo de cierre y apertura de los canales de sodio de tal nervio como un cable eléctrico.
forma que aumente la probabilidad de que el canal esté abierto, ten- En las fibras C desmielinizadas la corriente fluirá desde la región
derá a aumentar la excitabilidad y viceversa [1;2]. activa despolarizada al segmento polarizado adyacente, reduciendo de
esta manera la carga y el voltaje en la región inactiva, lo que es suficien-
Electrofisiología del nervio periférico te para disminuir el potencial intracelular hasta el valor umbral necesa-
A través de la membrana celular nerviosa en reposo existe un rio para la despolarización. Por lo tanto, el circuito local de flujo de
potencial eléctrico negativo entre -60 a -90mV que representa el corriente entre áreas inmediatamente adyacentes de membrana polari-
potencial de membrana en reposo. Si se aplica al nervio un estímulo zada y despolarizada produce propagación espontánea de impulsos a lo
de suficiente intensidad, el interior de la célula se hace progresiva- largo de la fibra a una velocidad constante de aproximadamente 1 m/s.
mente menos negativo con respecto al exterior, lo que produce un En las fibras nerviosas mielinizadas el impulso pasa de un
estado de despolarización. Si el estímulo es el suficiente como para nódulo de Ranvier al adyacente. La velocidad de conducción es pro-
alcanzar el potencial umbral crítico que es de 20mV menor que el porcional al tamaño de la fibra y a las distancias intranodales. Así,
potencial de reposo se producirá la despolarización completa. Esto en una gran fibra A mielinizada la propagación del impulso se pro-
quiere decir que una célula con un potencial de reposo de -70mV duce a una velocidad de 70-120 m/seg, mientras que las pequeñas y
tendrá un potencial umbral o nivel de activación de aproximada- escasamente mielinizadas fibras B conducen los impulsos a una ve-
mente -50mV. Si el estímulo aplicado al nervio no es suficiente como locidad de 3-15 m/seg.
para disminuir la diferencia de potencial, a través de la membrana
Las propiedades electrofisiológicas de la membrana nerviosa de un nódulo al siguiente de manera saltatoria. Los canales del potasio
dependen de: se localizan casi exclusivamente en la región internodal, donde ejer-
cen poca influencia sobre la propagación del impulso [5].
1. La concentración de electrolitos en el citoplasma nervioso y
Todo el nervio esta rodeado de un epineuro, o vaina, compuesto
el líquido extracelular.
por tejido conjuntivo y células estrechamente juntas en esta vaina los
2. La permeabilidad de la membrana celular a diversos iones,
grupos de fibras nerviosas (entre 500 y 1000) se organizan en fascícu-
particularmente de Na+ y K+.
los rodeados de una segunda vaina, el perineuro. Finalmente, cada uno
La membrana nerviosa puede mantener una diferencia de volta- de los axones está íntimamente rodeado de células gliales no neuronales
je de 60 a 90 mv entre sus caras interna y externa debido a que es que forma el endoneuro. Estas coberturas neuronales actúan de barre-
relativamente impermeable a los iones Na+. Un mecanismo activo, ras que influyen sobre la difusión de los anestésicos locales.
que requiere energía, la bomba de Na+ y K+ mantiene ésta diferencia Las fibras nerviosas A y B están incluidas en una vaina de mielina
de potencial por medio de la salida constante de Na+ desde el inte- que se extiende, de forma discontinua, de las raíces de la medula espinal
rior de la célula [3]. a la zona de entrada en el órgano efector. Cada segmento o internodo de
mielina está formado por una célula de Schwann que envuelve el axón,
Estructura y función del nervio formando un cilindro aislante compuesto de hasta cientos de bicapas de
membranas. La vaina de mielina de las fibras periféricas abarca más de
Anatomía del nervio periférico la mitad del grosor del diámetro de la fibra y se interrumpe a intervalos
por estrechas zonas de constricción (nódulos de Ranvier) que contienen
los elementos estructurales esenciales para la excitabilidad neuronal.
Estos nódulos están cubiertos por una célula de Schwann que se pro-
yecta hacia la superficie del axolema y efectúa varios contactos íntimos
con la superficie de la neurona.
Los anestésicos locales bloquean la generación y propagación de
potenciales de acción en un tejido nervioso excitable, diminuyendo la
función de entrada de voltaje en los canales del Na+ en la membrana
axonal durante una acción potencial, los canales de Na+ cambian de un
estado de descanso a un estado abierto (permeable) permitiendo a los
iones de Na+ extracelulares, fluir hacia la célula, de este modo despolariza
la membrana axonal. Además, los canales de Na+ se cierran e inactivan
espontáneamente de manera que la duración de la despolarización es
limitada. La repolarización de la membrana requiere la apertura de los
canales de K+ resultando en una corriente de iones de K+.
Corriente de iones locales que fluyen del citoplasma ayudan a la
propagación de potenciales a lo largo de la membrana [6].
Los anestésicos locales como dijimos anteriormente bloquean los
impulsos, inhibiendo la apertura de los canales de Na+, de esta manera,
reduce la corriente entrante, y previene la despolarización.
Dos hipótesis han sido propuestas para explicar los mecanismos de
los anestésicos locales. La primera requiere la llegada de anestésicos
locales dentro de la estructura de la membrana celular, produciendo un
cambio en la organización normal de la membrana por la expansión de
la misma, con alteración de los canales en funcionamiento.
La segunda hipótesis más conocida, propone un enlace de molécu-
las de anestésicos locales en lugares específicos de los canales de Na+.
Los anestésicos locales enlazan a un receptor en el canal, de manera
Fig. Nº 1: Fisiología de la transmisión nerviosa (Tomado de que pueden ser alcanzados por caminos hidrofílicos o hidrofóbicos. Las
Cousins) [4] dos formas, la ionizada y la no ionizada, son capaces de bloquear los
canales de iones Na+ en membranas celulares excitables. La forma car-
Los nervios son nervios mixtos que contienen fibras tanto gada interactúa desde el interior de la célula por el camino hidrofílico en
mielinizadas como no mielinizadas que conducen impulsos aferentes tanto que la forma de base no ionizada se acerca al blanco de la estruc-
y eferentes que sirven a funciones sensoriales y motoras. tura desde la fase de membrana lipofílica [7].
Cada uno de los axones de los nervios periféricos posee su pro-
pia membrana celular, el axolema, dentro del cual está contenido el Estructura química
axoplasma. Los nervios no mielínicos como las fibras autonómicas Las moléculas de los anestésicos locales, a diferencia de los
posganglionares, también están rodeados por la vaina de una célula anestésicos generales, tienen una estructura química y propiedades
de Schwann. La mayoría de las fibras motoras y sensitivas están farmacológicas muy homogéneas. La mayoría de ellos son bases dé-
envueltas asimismo por varias capas de mielina, una membrana ais- biles fácilmente ionizables.
lante lipídica que separa el axón propiamente dicho de la vaina de la Estructuralmente están constituidos por un residuo amino (grupo
célula de Schwann. La mielina tiene por función aumentar la veloci- polar o hidrofílico) separado de un grupo aromático (grupo no polar
dad de la conducción nerviosa, produciendo una conducción saltatoria o hidrofóbico) por una cadena alquílica intermediaria. El enlace
por los nódulos de Ranvier, que son interrupciones periódicas en la covalente que se establece entre esta cadena y el grupo aromático
capa de mielina. Los canales del sodio de las fibras mielinizadas se puede ser de tipo amida o de tipo éster, y sobre la base de este
localizan en los nódulos de Ranvier, de forma que la excitación pasa parámetro estos fármacos se han clasificado en dos grandes grupos:
Capítulo 24 - Farmacología de los anestésicos locales 265
• Las amino-amidas (lidocaína, bupivacaina, ropivacaina, comienzo de acción de los mismos. Es importante determinar que
levobupivacaina, etidocaina, mepivacaína, prilocaina). fibras, para ese procedimiento es necesario bloquear para lograr el
• Los amino-ésteres (procaína, 2-clorprocaina, tetracaina). máximo de eficacia con menor toxicidad.
La lidocaína, está protonizada en un 65% al pH tisular (7.4). La La inyección intraneural puede lesionar las fibras nerviosas por
base no ionizada penetra más rápidamente la membrana neuronal que compresión, por ello el anestésico debe inyectarse en las cercanías
la fracción catiónica. Una vez dentro del nervio se equilibra nuevamen- del nervio y no en su interior. La cantidad de droga que llegará al
te la relación base no ionizada-catión. Al pH tisular nervioso, la frac- nervio depende sobretodo de la localización de la aguja. Al
ción catiónica es cuantitativamente más importante y es la principal anestesiólogo le interesa sobre todo en los bloqueos: el inicio, la ex-
responsable del bloqueo nervioso, al unirse a un receptor de naturaleza tensión, la calidad y la duración del mismo. Por lo tanto, describire-
fosfolipídica que se encuentra en el lado interno de la membrana mos algunas características fisiofarmacológicas que permiten utilizar
axoplásmica. Esta unión disminuye fundamentalmente la conductancia racionalmente estas drogas.
al Na+ y en menor grado al K+ [8]. Hay una serie de factores que afectan el curso en el tiempo del
bloqueo nervioso:
Comienzo de acción del anestésico • Liberación
El empleo de anestésicos locales requiere la administración de • Efecto concentración
una dosis eficaz para lograr la analgesia perioperatoria, pero no ex- • Inducción
cesiva para producir efectos indeseables. Estos efectos indeseables • Recuperación
tienen que ver seguramente con la suma de alteraciones farmacoci-
néticas y farmacodinámicas de los pacientes expuestos a la cirugía Liberación
y con las posibles interacciones con las drogas anestésicas y otras El primer paso del anestésico hacia el nervio es la dispersión o el
drogas que el enfermo esté tomando. movimiento en masa de la solución inyectada. Los grandes volúme-
El anestesiólogo posee conocimientos anatómicos acabados para nes se dispersan más, pero también es mayor la superficie de absor-
realizar un correcto bloqueo. Hoy con los nuevos usos, el conoci- ción. El fármaco se inyecta en el medio que rodea al nervio, pero este
miento de la «anatomía» no alcanza. Es necesario conocer algo más medio no siempre es igual. La densidad y permeabilidad de los dife-
y ese algo más es la «fisiología» y la «fisiopatología». En términos rentes tejidos que rodean a la fibra no son iguales. El medio líquido
farmacológicos ello significa la farmacocinética y la fisiofarma- que rodea a las raíces nerviosas en el espacio raquídeo es distinto a
cología de los anestésicos locales. Comparando con la clínica antes los tejidos que rodean al nervio ciático que se encuentra protegido
era suficiente decir «este paciente es diabético» hoy debemos cono- por gran cantidad de tejido fibroso y graso, en otros nervios periféricos
cer en que etapa de su alteración fisiológica y fisiopatológica está estos tejidos son mínimos. La difusión está determinada por el
para tomar determinaciones, en lo referente a la dosis de los gradiente de concentración. Por lo tanto cuanto más alejado esté el
anestésicos locales a utilizar, así como también las concentraciones nervio menos concentrado va a llegar al mismo. A lo largo del trayec-
y volúmenes de droga. to se adsorbe a los tejidos con relación a su liposolubilidad y además
Al estudiar este aspecto de la farmacología de los anestésicos loca- es absorbida por los vasos sanguíneos.
les es importante determinar las relaciones entre las propiedades La velocidad o fuerza de inyección también son factores a tener
fisicoquímicas de las drogas y su comportamiento en el organismo y en cuenta en algunos tejidos.
delimitar el papel de la farmacocinética en la respuesta global del mis- Los vasoconstrictores disminuyen el pasaje de droga al torrente
mo a la anestesia regional. Comprender estas relaciones no es sencillo. circulatorio. Se menciona como mecanismo de acción la acidosis
La respuesta está en función de la farmacocinética, la farmacodinamia, regional, generada por la vasoconstricción que retendría la forma
las consecuencias fisiológicas normales del bloqueo y el estado ionizada, dentro del nervio más tiempo unido, a un tipo de recepto-
fisiopatológico del paciente, es decir en qué grado van a variar las res- res, permitiendo una mayor duración del efecto. También es válido
puestas orgánicas de ese paciente en la magnitud del efecto de las dro- pensar en una mejor calidad de bloqueo a partir de la unión de la
gas y técnicas utilizadas para la anestesia regional [9;10]. adrenalina a receptores propios, involucrados en la transmisión del
El comienzo de acción del anestésico depende de varios factores: dolor. La eficacia en el retraso de la absorción promovida por los
vasoconstrictores depende de la magnitud de la liposolubilidad de
• Tamaño molecular: Aquellas sustancias de tamaño
Anestésicos locales. La misma es inversamente proporcional.
molecular más pequeños como la lidocaína tendrán un pe-
La irrigación del tejido obviamente tiene gran importancia. Por
ríodo de latencia menor que las de gran tamaño como la
ejemplo, se requiere mucho menos anestésico para lograr el bloqueo
bupivacaína o la ropivacaina.
subaracnoideo que para el bloqueo peridural, porque las raíces
• Liposolubilidad: debemos recordar que la liposolubilidad
espinales tienen escasa protección en el espacio. Además el fármaco
puede aumentar el tiempo de llegada al nervio del anestési-
es absorbido más rápido hacia la sangre en el espacio peridural por la
co local como ocurre con la bupivacaína, ya que ello permi-
rica irrigación del mismo. Se absorbe el fármaco más rápido cuando
te una mayor unión a los tejidos que rodean al axoma.
se inyecta en un músculo luego de un ejercicio intenso de un deportis-
• Relación pKa-pH: La relación pKa de la droga con el pH
ta que en el músculo casi atrófico de una persona postrada en cama
del tejido nos da la fracción de base no ionizada del anesté-
[11].
sico en condiciones de difundir al nervio.
Todos los anestésicos locales usados en clínica se encuentran en Flujo sanguíneo tisular
solución en forma cargada y no cargada, dependiendo sus propor- Los cambios en la irrigación sanguínea tisular y en el pH, modi-
ciones relativas del pH de la solución y el pKa de cada fármaco. fican la permanencia de la droga en el nervio. Al elevar el pH, aumen-
Estas proporciones varían al ser inyectada, dependiendo del pH del ta la fracción de base no ionizada, acelerándose el comienzo del
tejido donde se localizan. bloqueo. Pero cuando el tejido que rodea al nervio a anestesiar tiene
Así como existe una CAM para los anestésicos inhalatorio existe un pH bajo (ácido) por ejemplo un absceso, la fracción no ionizada es
una concentración efectiva para los anestésicos locales y además es muy baja. En estos casos, muchas veces el bloqueo anestésico en la
necesario aplicar aquí en concepto de dosis de carga para acortar el zona no es posible. Como se dijo previamente el agregado de adrenalina
a la solución, produce vasoconstricción. La misma, no sólo disminu- cinéticamente ideal, que combine un corto período de latencia y una
ye la absorción del anestésico, sino que baja el pH del tejido y esta duración prolongada, se han hecho numerosos intentos en modificar las
acidosis relativa disminuye la forma no ionizada, dificultando la di- propiedades físico-químicas de estas drogas. En este sentido la
fusión del anestésico, hacia afuera del nervio [12]. carbonatación o la adición de bicarbonato de sodio a las soluciones
madre de estos agentes son ejemplos, ampliamente reportados en la
Efectos de las modificaciones de pH literatura mundial, de las estrategias usadas en la búsqueda de un perfil
Los anestésicos locales en solución se encuentran en un estado farmacológico más favorable. La utilización de bicarbonato de sodio
de equilibrio químico entre la forma básica no cargada (B) y la for- para acortar el período de latencia de los anestésicos locales se justifica
ma catiónica cargada (BH+). por dos razones principales. En primer lugar, la alcalinización del me-
A una cierta concentración de iones H+ (pH) específica para cada dio en el que se encuentran determina un consecuente aumento en la
fármaco, la concentración de la base no cargada es igual a la con- concentración de formas no ionizadas, capaces de atravesar más rápida
centración de la forma catiónico cargada. y eficazmente las diferentes barreras biológicas interpuestas entre el
Cuando este equilibrio se logra se dice que: agente en cuestión y sus sitios de acción. En segundo lugar, al agregar
bicarbonato de sodio estamos favoreciendo la formación de CO2. El
PKa=pH - log [B] / [BH+]
CO2 así generado difunde libremente a través del axolema, alcanzando
El pKa es la inversa de la constante de disociación. el axoplasma y acidificando el medio intracelular, lo que produce dos
En el siguiente cuadro se observa las principales drogas anestésicas efectos: por un lado, una depresión directa en la conducción nerviosa, y
locales con su pKa y la fracción no ionizada a diferentes pH. por otro, un incremento en la concentración intracelular de las formas
ionizadas de los anestésicos locales, fármaco dinámicamente activas,
Droga pKa Base no ionizada a pH secundario a la disminución del pH («atrapamiento iónico») [14].
Una de las claves parece ser el pH inicial de la solución de
6.8 7 7.2 7.4 7.6 anestésicos locales antes de la adición de bicarbonato de sodio. La
alcalinización de las soluciones de lidocaina que se comercializan
Bupivacaína 8.1 4.8 7.4 11 17 24 sin adrenalina, cuyo pH es mayor de 6, genera un incremento limita-
do en la concentración de especies neutras (de 2 a 4 veces). Por otro
Lidocaína 7.9 7.4 11 17 24 33 lado, la alcalinización de los preparados comerciales de lidocaina
con adrenalina (pH = 4.35-4.6) produce un aumento mucho más
Procaína 8.9 0.8 1.2 2 3.1 4.8 importante en la concentración de especies neutras (de 1.000 a 3.000
veces). No sólo se obtiene una reducción de la latencia, sino tam-
bién una prolongación en la duración y una mejor calidad del blo-
Tabla Nº 1: Relación pK-pH queo sensitivo.
Como vemos las variaciones de pH tisular modifican la fracción A pesar de las claras evidencias bioquímicas de los efectos favo-
no ionizada que es la capaz de atravesar las membranas celulares, rables de la alcalinización de los anestésicos locales sobre la latencia,
modificando la eficacia de la droga. la duración y la calidad de la anestesia epidural, los resultados arroja-
dos por los estudios clínicos realizados tanto en la población general
Así, mientras más bajo el pH (pH < pK) existirá una mayor con- como en la obstétrica muestran resultados contradictorios y difíciles
centración de formas ionizadas y mientras más alto el pH (pH > pK) de interpretar. La adición de bicarbonato de sodio a las soluciones
existirá una mayor concentración de formas no ionizadas. Es impor- madre de estos agentes, en vista de que no parece ofrecer ventajas
tante señalar que cada anestésico local posee un pK característico clínicas relevantes [15]. La ropivacaína produce un bloqueo diferen-
que depende de la temperatura del medio en el cual éste se encuen- ciado, con menos depresión del potencial de acción de la fibra A (blo-
tra. Así tenemos por ejemplo que a 25 ºC el pK de la lidocaína es de queo motor) que la bupivacaína y en grados iguales de supresión de
8.19 y el de la bupivacaína es de 8.21, mientras que a 36 º C ambos los potenciales de acción a nivel de la fibra C (bloqueo sensorial) con
disminuyen a 7.77 y 8.10 respectivamente. un bloqueo diferencial mayor.
La forma farmacócineticamente activa de los anestésicos loca- También es conveniente utilizar una droga con efectos analgésicos
les es la no ionizada, capaz de atravesar más rápida y eficientemente de larga duración para el pos operatorio, para aumentar el intervalo de
las diferentes barreras biológicas (epineuro, perineuro, endoneuro, dosis y evitar así molestias para el paciente y soslayar los efectos cola-
mielina y vaina de Schwann) hasta llegar a los canales iónicos, lo terales por la acumulación de dosis sucesivas [16].
que se traduce clínicamente en un menor período de latencia. Sin Dentro de las drogas anestésicas locales se destaca la ropivacaína,
embargo, en su forma neutra estos agentes son poco solubles y esta- donde esta separación de efectos es posible.
bles en medio acuoso (4.000 veces menos hidrosolubles que en su
forma ionizada), pero, en vista de su naturaleza alcalina, se combi- Efecto de la concentración
nan bien con ácidos para formar sales hidrosolubles. Los primeros estudios in vitro sugerían que cuanto más concen-
De esta manera, para su utilización clínica, los anestésicos loca- trada la droga más rápido se absorbía y mayor era el nivel sanguíneo.
les se comercializan en solución con pH ácido como sales Sin embargo los modernos estudios in vivo no han podido demostrar
hidrocloradas, cuando se combinan con HCl. Así por ejemplo, la esa teoría, salvo para la mepivacaína. El nivel sanguíneo lo determi-
lidocaina al 2% y la bupivacaina al 0.5% se preparan en soluciones na la masa de droga y no su concentración. Es probable que el factor
cuyos pH oscilan entre 6.4-6.7 y 5.5-6.0 respectivamente, lo que limitante sea la capacidad del anestésico para ser fijado por determi-
determina que la concentración relativa de formas no ionizadas sea nado tejido. Si las zonas de captación se saturan pasa más rápido la
menor del 5% [13]. droga libre (no fijada) a la sangre.
La concentración final del fármaco en el centro del nervio depende:
Alcalinización de los anestésicos locales • De la dilución en los tejidos que rodean al nervio.
Sobre la base de lo anteriormente expuesto y en vista de que has- • De las barreras de tejidos diferentes al nervioso.
ta el momento no se ha logrado sintetizar un anestésico local farmaco- • De la irrigación de la región.
• De la actividad metabólica de la misma, además del pH más importantes en el cese del efecto. Tampoco el aumento de la
(ionización) y la temperatura. concentración prolonga demasiado la duración del efecto. Más im-
Además es importante determinar si la llegada al torrente circula- portante en la duración del efecto es la liposolubilidad [11].
torio es rápida o lenta, inyección intravascular, región de la inyec-
ción, etc. Absorción sistémica
Es preciso prestar debida atención a la dosis total del anestésico, La absorción sistémica se relaciona con:
a la concentración de la solución y volumen de la misma, al sitio de
• Número y tamaño de los capilares en el sitio de inyección
inyección y el empleo de vasoconstrictores para reducir la rapidez en
• Flujo sanguíneo local, con mayor influencia en lactantes y
la absorción.
niños que en adultos
• Alto coeficiente de partición sangre/tejido de la droga
Comienzo de acción o inducción • Agregado de vasoconstrictores
Una vez que anestésicos locales se depositan en los tejidos que ro-
dean al nervio, difunden hasta la capa externa del mismo y luego prosi- El grado de absorción de los AL corresponde en orden decrecien-
guen hasta el centro o núcleo del haz nervioso. Según este concepto los te a: tráquea, nervios intercostales-espacio caudal-espacio epidural-
axones que se encuentran en la superficie quedan anestesiados antes plexo braquial-nervios periféricos dístales-tejido celular subcutáneo.
que los del núcleo. Estos axones centrales, en general van a las partes Por eso se debe utilizar la concentración adecuada al tipo de bloqueo
distales de la región inervada por ese nervio. Esto se ve en el bloqueo a realizar. Para aquellos nervios periféricos gruesos como el ciático,
axilar, el paciente se nota que se adormece primero la zona proximal del plexo braquial o lumbar se deberán usar las máximas concentracio-
brazo para luego extenderse a los dedos. En cambio en la anestesia de nes de la droga. El agregado de clonidina a las soluciones de lidocaína
Bier se bloquea antes la zona distal y luego el sector proximal, esto es para bloqueos epidurales y de plexo braquial tiende a incrementar el
debido a que el anestésico llega al centro del nervio por vía sanguínea y pico de concentración y la duración del efecto analgésico [19].
luego difunde hacia la corteza. La rapidez de comienzo es proporcional
al logaritmo de la concentración. Esto significa que duplicando la con- Taquifilaxia
centración, sólo se acelera un poco el comienzo del bloqueo, salvo, cla- Este fenómeno consiste en la disminución del efecto clínico de un
ro está, se bloqueen fibras más gruesas, que con concentraciones más fármaco con las sucesivas reinyecciones obligando a un aumento de
diluidas no se bloquearían, pues no llegan al núcleo del nervio. Al au- la dosificación y al acortamiento del intervalo de administración. Pa-
mentar la concentración manteniendo el volumen, aumentamos la dosis rece que está relacionado con cambios a nivel del pH intracelular,
total, aumentando los efectos colaterales y la toxicidad sistémica. En el aunque también pudiera tener relación con un edema perineural,
bloqueo de los nervios periféricos de mayor grosor como el plexo microhemorragias o irritación de las fibras nerviosas por la solución
braquial, el bloqueo motor se desarrolla con frecuencia antes que el anestésica. Otra explicación pudiera estar en la sensibilización del
sensitivo debido a que en los haces centrales la distribución de las fibras sistema nervioso central a partir de impulsos nociceptivos repetidos.
motoras es más periférica que la de los axones sensitivos.
Hay algunos anestésicos locales con capacidad de producir un blo- Efectos colaterales
queo preferentemente sensitivo, con menor o escasa afectación motora. La mayoría de estas reacciones se pueden prevenir mediante la
El ejemplo clásico es la bupivacaína, que utilizada a bajas concentra- elección adecuada del/de los anestésicos locales, una técnica indica-
ciones (< 0.25%) lo produce, mientras que a concentraciones del 0.5% da y una estrecha vigilancia peranestésica del paciente. Las reaccio-
pierde esta característica. Se debe a que por su alto pKa, pocas molécu- nes tóxicas por anestésicos locales son raras luego de los 30 minutos
las en forma no iónica estén disponibles para atravesar las gruesas mem- y remotas luego de la hora.
branas lipídicas de las fibras mielinizadas, mientras que es suficiente - Toxicidad local: en altas concentraciones las aminoamidas
para atravesar la membrana de las fibras amielínicas. tienen efecto miotóxico y neurotóxico (aracnoiditis adhesiva),
por lo que se ha llegado a limitaciones en anestesia
1. Aumento de la temperatura cutánea, vasodilatación subaracnoidea contínua (microcatéteres) limitando la concen-
(bloqueo de las fibras B) tración y dosis total inyectada. Producen irritación del mús-
culo esquelético e irritación nerviosa localizada.
2. Pérdida de la sensación de temperatura y alivio del dolor - Reacciones alérgicas: se deben esencialmente a los
(bloqueo de las fibras A delta y C) aminoésteres, desde urticaria hasta shock anafiláctico, aler-
gia cruzada con derivados del ácido paraaminobenzoico, es-
3. Pérdida de la propiocepción (fibras A gama) pecialmente el parabenceno utilizado como conservante. Con
las aminoamidas los accidentes alérgicos son excepcionales.
4. Pérdida de la sensación de tacto y presión (fibras A beta) - Metahemoglobinemia: generalmente por sobredosificación
de prilocaína, la ortotoluidina que oxida la hemoglobina pro-
5. Pérdida de la motricidad (fibras A alfa) duce metahemoglobinemia. En el lactante el riesgo es mayor
debido a que tienen menor nivel de hemoglobina reductasa,
Tabla Nº 2: Cronología del bloqueo nervioso. La reversión del debido a ello no se debería usar la mezcla eutéctica (lidocaína
bloqueo se producirá en orden inverso + prilocaína - EMLA) en menores de tres meses. Tratamien-
to: azul de metileno 1-2 mg/Kg EV en 5 minutos.
Recuperación - Mecánicos o por defectos de técnica: son aquellos que se
Durante la recuperación del bloqueo se invierte el gradiente de producen por trauma con aguja, bloqueo muscular que inter-
difusión. El núcleo del nervio contiene una cantidad de droga supe- fiere con la mecánica ventilatoria, infección, etc.
rior a la de la capa externa, ya que al estar bañada por el líquido - Bloqueo de los canales iónicos en membranas celulares:
intersticial, pierde más droga con mayor facilidad. La sensación relacionados directamente con los niveles plasmáticos de los
normal comienza a recuperarse en la parte proximal. La difusión anestésicos locales [4;5].
desde el nervio y la absorción por el lecho vascular son los factores
Toxicidad sobre el SNC como la hipoxia, hipotermia, acidosis, hipercalemia, hiponatremia,

Es el efecto más frecuente en cuanto a reacciones adversas. Todos fármacos (β bloqueantes, antagonistas cálcicos y antidepresivos
los anestésicos locales producen alteraciones en el EEG dependiendo tricíclicos).
de la concentración cerebral del anestésicos locales, pudiendo interferir La bupivacaína y la ropivacaína deprimen la contractilidad cardía-
con el sistema neuronal inhibidor (gabaérgico y la conductancia al ion ca dosis dependiente, secundaria a los niveles de potasio extracelular.
cloro) y también al aumento de la permeabilidad del calcio potenciado La toxicidad cardíaca de la bupivacaina es 15 veces más que la
por hipoxia e hipercarbia. lidocaína y 7 veces más que la ropivacaína, la bupivacaina se diso-
La lidocaína posee efectos anticonvulsivantes a concentracio- cia muy lentamente de los canales rápidos de Na+ a nivel cardíaco,
nes plasmáticas entre 0.5-4 μg/ml, y a concentraciones altas más de por eso no deben abandonarse las maniobras de resucitación
5-8 μg/ml posee efectos convulsivantes. cardiopulmonares por tiempos prolongados.
La relación de toxicidad neurológica entre lidocaína, etidocaína y En las taquicardias ventriculares o fibrilación ventricular pro-
bupivacaína es de 1:2:4 respectivamente. La toxicidad de los ducidas por la bupivacaina también se ha utilizado cardioversión
anestésicos locales parece ser un fenómeno bifásico, una primera al- externa, bretilio, clonidina, amrinona, dobutamina, etc. La adrenalina
teración del sistema nervioso central y autónomo y una segunda alte- se la reserva para casos de asistolia o disociación electromecánica.
ración manifestada por efecto cardíaco directo al inhibir posiblemente La toxicidad de las mezclas de anestésicos locales se ejerce en
los canales de sodio. forma aditiva [20].
La administración de anestésicos tanto intravenosos como
halogenados puede enmascarar los signos y síntomas neurológicos Interacciones medicamentosas
de toxicidad. Influye en la aparición de esta toxicidad: el estado áci- Cualquier droga que modifique la unión proteica de los anestésicos
do-base del paciente, el umbral convulsivo es inversamente propor- locales puede alterar su farmacocinética. Los diferentes anestésicos
cional al nivel de PCO2 arterial, el pH es el principal responsable de locales compiten entre sí por la unión proteica, aunque en la práctica
los cambios en la toxicidad sobre el SNC; al aumentar la PCO2, au- se los utiliza combinados para obtener una rápida y buena calidad
menta el flujo sanguíneo cerebral, al disminuir el pH intracelular au- analgésica mientras se reduce el riesgo de toxicidad.
menta la forma catiónica (activa) y además al existir acidosis disminuye La cirmetidina, el propranolol y el halotano y en general todas las
la unión de los anestésicos locales a las proteínas plasmáticas [5]. drogas que disminuyen el flujo hepático porque reducen el aclara-
miento hepático de los anestésicos locales. En pacientes tratados con
Toxicidad cardíaca bloqueantes cálcicos (verapamilo) se prolonga la duración del blo-
Se afecta el componente eléctrico y mecánico por bloqueo de queo y además puede aumentar la cardiotoxicidad especialmente con
los canales sódicos (en el tejido de conducción y contráctil) de ma- bupivacaína. Los pacientes tratados crónicamente con betabloqueantes
nera dosis dependiente. El efecto inotrópico negativo es potente (es- pueden ser más susceptibles a la cardiotoxicidad por bupivacaína.
pecialmente la bupivacaína y etidocaína). Se ha observado que los anestésicos locales derivados de ácido
Todos los anestésicos locales disminuyen la producción de 3, 5, paraaminobenzoico (PABA) pueden antagonizar la acción
AMPc, la bupivacaína es la que demuestra mayor potencia. antibacteriana de las sulfamidas.
Disminuyen la frecuencia cardíaca por un efecto de desacople Los anestésicos locales son inhibidores de la fibrinolisis, la ad-
del mecanismo oxidativo mitocondrial, disminuyen la excitabilidad hesión, la agregación y liberación plaquetaria, la migración y agre-
eléctrica, disminuyen la velocidad de conducción a nivel auricular y gación leucocitaria; también reducen la viscosidad sanguínea y en
ventricular (bloqueos aurículoventriculares, intraventriculares, me- consecuencia el riesgo de fenómenos tromboembólicos.
canismos de reentrada, e incluso fibrilación ventricular). Inhiben la Las benzodiazepinas aumentan las concentraciones plasmáticas
corriente rápida de sodio a nivel auriculoventricular. de la bupivacaína con lo que disminuye el margen de seguridad.
La bupivacaína inhibe además la corriente cálcica (efecto El agregado de clonidina a las soluciones de lidocaína para blo-
antiarrítmico tipo IV) y ciertas corrientes potásicas. Numerosos fac- queos epidurales y del plexo braquial potencia el efecto y aumentan
tores pueden agravar la toxicidad cardíaca de los anestésicos locales, la duración del mismo.
Etiología Clínica Comentario
Toxicidad del anestésico local Convulsión precoz Aspirar siempre antes de inyectar
Inyección IV o intraarterial Se inicia en 5-15 min.
Absorción rápida
Reacción adrenalina Taquicardia, hipertensión Puede variar según la dosis

Cefalea, ansiedad.
Reacción vagal Inicio rápido, bradicardia, mareo, hipotensión, Revierte con atropina 45 60 seg.
palidez
Alergia inmediata Broncoespasmo Es rara con amidas

Hipotensión, eritema, edema laringeo
Causas concurrentes Infarto de miocardio asma, epilepsia Historia clínica
Tabla Nº 3: Diagnóstico diferencial de los efectos indeseables

Factores que agravan la toxicidad agudas o crónicas, esa propiedad está disminuida. En pacientes con-
sumidores de drogas amídicas, como los morfínicos y los
Embarazo antidepresivos tricíclicos, se establece una competencia por los
Parte de la toxicidad resulta de altas concentraciones en plasma aceptores pulmonares. La neurotoxicidad y la cardiotoxicidad están
del anestésico local, porque estas drogas son bloqueantes de los caen relación directa con la tasa plasmática de los A. L. Cuando existen
nales de Na+ cardíacos. Con concentraciones menores de anestésicos cardiopatías con shunt de derecha a izquierda, la administración de
locales, este efecto sobre los canales de Na+ probablemente contribu- rutina de un anestésico local para atenuar la respuesta a la intubación
ya a la acción antiarrítmico de la lidocaína, la cual es incluida en el o como antiarrítmico, puede producir toxicidad sistémica.
grupo 1B de las drogas antiarrítmicos. Sin embargo, con concentra- El déficit de pseudocolinesterasa aumenta la toxicidad de los
ciones plasmáticas excesivas y con suficientes canales de Na+ blo- aminoésteres.
queados, hay alteraciones de la conducción y automatismo, seguido La reducción del gasto cardíaco, disminuye el volumen de distri-
de depresión. La mayor frecuencia de complicaciones tóxicas por los bución y el clearence plasmático de los A. L. La acidosis láctica de un
anestésicos locales que se ve en las embarazadas ha sido atribuida a tejido produce un aumento de la concentración total del anestésico
los cambios fisiológicos que se producen durante el embarazo [21;22]. local en ese tejido. La forma no ionizada del A. L. cruza la membrana
Un elemento muy importante a tener en cuenta desde el punto de celular y se ioniza en el medio ácido intracelular; de esta manera la
vista técnico, es la dilatación venosa que se produce durante el emba- forma ionizada del A. L. es atrapada, produciendo un aumento de la
razo, que incrementa el riesgo de inyección intravascular inadvertida concentración total dentro de la célula.
durante el bloqueo peridural y que además incrementa la velocidad La acidosis plasmática disminuye la ligadura a proteínas, deter-
de diseminación del anestésicos locales. minando un aumento de la fracción libre del A. L., aumentando los
Actualmente la influencia del embarazo sobre la toxicidad de los efectos sistémicos de los A. L.
anestésicos locales se halla en discusión, debido a que algunos auto- Sintetizando, los factores farmacocinéticos que modifican la mag-
res afirman que la toxicidad sistémica de la bupivacaína, nitud del efecto de los anestésicos locales son los que producen dis-
levobupivacaina o ropivacaina no están aumentadas por la gestación, minución del pH, (hipercapnia, hipoxia, acidosis), aumento de la droga
basándose en un estudio realizado en ovejas. Esto se contrapone a los libre (hipoproteinémias, neumopatías, anemias en lactantes), dismi-
estudios anteriores en los cuales se atribuye a la gestación el incre- nución del metabolismo (sepsis, shock, insuficiencia cardíaca,
mento de la toxicidad de la bupivacaína. Si bien comprobaron que disfunción hepática), variaciones farmacocinéticas por la edad y el
son requeridas dosis mayores en un 40-50% de ropivacaina respecto embarazo y por último la potenciación de los efectos tóxicos cardía-
a la bupivacaína para producir efectos tóxicos, no hubo diferencia cos con drogas cardiodepresoras (b bloqueantes, inhibidores de la
entre el grupo de ovejas preñadas [20]. enzima convertidora, inhibidores de la angiotensina, bloqueantes cál-
Las razones de esta discrepancia no son claras, los autores del cicos, etc.).
citado estudio señalan que deben tenerse en cuenta algunas precau-
ciones en la recopilación de datos como el ajuste previo de la muestra Interacciones farmacológicas
sérica al pH fisiológico de las ovejas, 7.50. También señalan que en La administración de anestésicos locales bajo anestesia general
algunos estudios anteriores la muestra no fue representativa [21]. ha generado la apreciación de nuevos efectos colaterales dependien-
do de la suma de efectos sobre algunos sistemas, en especial SNC y
Hipercapnia, hipoxemia y acidosis cardiovascular. Los agentes inhalatorios deprimen el corazón por ser
Los anestésicos locales ejercen acción directa sobre el músculo bloqueantes cálcicos favoreciendo la depresión de la fibra miocárdica
cardíaco y el músculo liso vascular. La toxicidad cardiovascular puede los anestésicos locales. Potencian también el efecto de los
de ser por efecto tóxico directo o por colapso secundario a la hipoxia bloqueantes neuromusculares aumentando la duración y profundidad
ligada a la toxicidad sobre el sistema nervioso central y la depresión de su efecto. La ropivacaína es un nuevo anestésico local del grupo
en la ventilación. de las amidas. Su estructura química y su pK de 8.1 es similar al de la
El sistema cardiovascular es menos sensible a los efectos adver- bupivacaína.
sos por anestésicos locales que el sistema nervioso central; así por El desarrollo de esta droga se llevó a cabo intentando despojarla
ejemplo concentraciones bajas de lidocaína (menores a 5 μg/ml) es- del efecto cardiotóxico de la bupivacaína. Para ello se desarrollo un
tán casi exentas de presentarlos, sólo provoca depresión leve del au- isómero S -1 propil-2’-6’pipecoloyxilidine monohidrato, un prepa-
tomatismo. Sin embargo, concentraciones de lidocaína de 5 a 10 μg/ rado con una toxicidad cardíaca media entre la lidocaína y la
ml y concentraciones equivalentes de otros anestésicos locales pro- bupivacaína.
ducen hipotensión profunda por relajación arteriolar vascular y de- La ropivacaína causa una menor depresión que la bupivacaína en
presión miocárdica directa. Como resultado se produce hipotensión varios parámetros electrofisiológicos cardíacos. Disminuye menos la
refleja a medida que disminuye la resistencia vascular sistémica y el excitabilidad y la contractilidad, acortando el potencial diastólico
rendimiento cardíaco. Estas entidades asociadas con taquicardia, au- máximo por disminuir el número de canales de sodio en condiciones
mentan la toxicidad de la bupivacaína. Aumentan el tiempo de unión de ser excitados y actuaría en la fase 2 disminuyendo la entrada de
de la bupivacaína con su receptor aumentando su toxicidad. Recor- calcio. El potencial de acción de la fibra miocárdica en preparados de
dar que los cambios de pH varían el volumen de distribución de los conejo in vitro disminuye un 5% con lidocaína, 17% con ropivacaína
anestésicos locales, aumentando en acidosis la fracción no unida a y 23% con bupivacaína.
proteínas. En general todos los efectos cardíacos de la ropivacaína son inter-
La levobupivacaina produce un bloqueo epidural con caracterís- medios entre la lidocaína y la bupivacaína y los cambios producidos
ticas que no pueden diferenciarse de la bupivacaína [24]. son más leves y de menor duración que los de su isómero S-. Estas
El pulmón es un importante aceptor de moléculas con función diferencias han sido atribuidas a la menor liposolubilidad de la droga.
amida; por lo tanto retiene lidocaína y en menor proporción Normalmente el 60-80% de un bolo intravenoso de lidocaína es
bupivacaína, disminuyendo su concentración plasmática y los efectos absorbido por un primer paso en los pulmones y liberada luego lenta-
adversos sistémicos. En los pacientes portadores de neumopatías mente.
Variaciones farmacocinéticas en los niños Las dosis tóxicas convulsivas son similares para la ropivacaína
En los recién nacidos y lactantes el tamaño de las fibras es me- que para la bupivacaína, con la diferencia que aquella muestra ser
nor, la capa de mielina es de menor espesor y asimismo la distancia menos cardiotóxica.
internodal es menor. Esto lleva a que mayor cantidad de nódulos de
Ranvier sean bañados por anestésicos locales, facilitando el bloqueo Patologías asociadas que alteran la
de la transmisión. Esto explica por qué la concentración bloqueante farmacocinética
mínima (CBM) está disminuida en los lactantes. Todas aquellas patologías que alteren el volumen de distribución
En los niños las cubiertas perineuro-vasculares están poco adheri- o la excreción de los anestésicos locales; por ejemplo, hipoproteinémia,
das a las estructuras subyacentes, permitiendo que las soluciones de desnutrición, neumopatías, anemias, insuficiencia hepática,
anestésicos locales difundan más fácilmente a lo largo de los troncos insuficiencia cardíaca, sepsis, etc.
nerviosos. El endoneuro varía considerablemente con la edad y el tipo
de nervio, es holgado y se va engrosando con la edad porque adquiere ¿Como disminuir la toxicidad?
una mayor cantidad de fibras conectivas; esto produce un aumento en La mayoría de las complicaciones por sobredosis, absoluta o
la latencia y una prolongación de la acción de los anestésicos locales. relativa, que se pueden presentar con el uso de anestésicos locales en
La concentración recomendada de adrenalina es de 1/200.000 en la paciente embarazada son evitables siguiendo una técnica correcta.
niños y 1/400.000 en lactantes. La edad es uno de los principales Se debe utilizar dosis adecuadas respetando las dosis máximas y el
factores determinantes de la elección del A. L.; la bupivacaína no es conocimiento de las variaciones fisiofarmacológicas. Es necesario el
aconsejada por los autores franceses para los niños menores de un tener presente las dosis máximas permisibles, debido a que esta puede
año. Las razones de ello son: ser la dosis tóxica mínima.
• Aumento de la droga libre, por disminución de las proteínas Otras precauciones que se deben observar son:
plasmáticas, particularmente la alfa-glucoproteína ácida, a • Adicionar vasoconstrictores para disminuir la absorción.
quién se une la bupivacaína. Concentración recomendada de adrenalina 1/200.000 en
• Menor cantidad de tejido adiposo para la fijación de la droga. adultos y niños y 1/400.000 en lactantes.
• Aumento de la vida media debido al aumento del volumen de • Conocer y evitar la inyección en zonas de absorción rápida.
distribución. • Adecuar la concentración y dosis total a cada estado
• Disminución del clearence hepático por disminución del flu- fisiológico o patológico de los pacientes.
jo sanguíneo hasta el tercer mes vida y por disminución del • No utilizar anestésicos locales si no hay disponibilidad inme-
metabolismo, que sumado al aumento de droga libre, deter- diata de elementos y drogas para resucitación cardiopulmonar.
minaría un incremento de la toxicidad de la bupivacaína. • Siempre que se vayan a usar anestésicos locales, tener
• Mayor toxicidad sistémica de la bupivacaína, tanto cardio- previamente un acceso venoso adecuado.
vascular como neurológica, a tener en cuenta en lactantes • Antes de inyectar los anestésicos locales aspirar cuidadosa-
quienes presentan inmadurez de su barrera hematoencefálica. mente a través de la aguja o catéter. Esto se debe cumplir aun
En pacientes con shunt de derecha a izquierda, la sangre venosa en reinyecciones a través del catéter.
pasa directamente a nivel sistémico sin pasar por los pulmones, lle- • En general, no hacer dosis bolos. Fraccionar la dosis total, en
vando a que la lidocaína alcance una concentración pico arterial más dosis que no traerían problemas en el caso de que accidental-
alta y más rápidamente que lo esperado. En lactantes, los glóbulos mente se estén haciendo por vía IV, subaracnoidea o subdural.
rojos fijan una fracción muy importante de A. L., en comparación con • Inyectar siempre lentamente, manteniendo contacto visual y
niños mayores, por ello en los anémicos deben ajustarse las dosis. oral con la paciente.
En los recién nacidos, las tasas de alfa-1-glucoproteínas son más • Recordar hidratación previa adecuada, evitar en la embarazada
bajas, contribuyendo a aumentar la fracción libre de A. L. la compresión aorto-cava.
En el lactante la fracción libre de lidocaína (48%) es el doble que • Disponibilidad de efedrina y/u otros vasoconstrictores.
en niños y adultos (26%).
El volumen de distribución es elevado en el nacimiento, disminu- Bupivacaína 1.5
yendo progresivamente con la edad. Bupivacaína con epinefrina 2
En la infancia el clearence de los anestésicos locales es muy ele- Levobupivacaína 1
vado por su alto débito sanguíneo y los débitos regionales proporcio- Lidocaína 3
nalmente elevados. En forma general, las soluciones anestésicas lo- Lidocaína con epinefrina 7
cales utilizadas en niños menores de seis meses, deben ser menos Ropivacaína 2-3
concentradas en relación con las necesarias en los adultos (lidocaína
al 1% y bupivacaína al 0.25%).
Tabla Nº 5: Dosis máximas permisibles mg/Kg
La adición de epinefrina debe ser considerada, debido al elevado
gasto cardíaco asociado al alto flujo sanguíneo tisular y a la gran
captación tisular evidenciada en los niños [2-7-9]. ¿Cómo tratar los efectos tóxicos sobre SNC?
1. Corregir la hipoxia mediante ventilación adecuada.
• La magnitud y la velocidad de inyección 2. Normalizar la tensión arterial mediante el aporte de fluidos
• Estado general del paciente endovenosos. Para el soporte cardiovascular la fenilefrina
• Edad y patología agregada parecería ser más beneficiosa que la epinefrina en el
• Interacciones farmacológicas tratamiento de la hipotensión inducida por el anestésico local;
• Biodisponibilidad tiene menos efectos cardíacos directos. La efedrina es otra
• Bioequivalencia (la calidad y conservación del medicamento) opción al igual que la etilefrina.
3. El uso de adrenalina es controvertido ya que puede desarrollar
Tabla Nº 4: Factores que modifican la magnitud del efecto de los taquicardia ventricular e hipertensión. El uso de atropina
anestésicos locales
también está en discusión ya que aumentaría el inotropismo nervioso periférico son capaces de anular el dolor al producir un
con el consiguiente aumento del consumo de O2. Recordar bloqueo reversible de la conducción nerviosa. Bloquean la generación
que en la célula miocárdica la bupivacaína produce depleción y la propagación del impulso nervioso en los tejidos excitables alte-
de fosfatos de alta energía. rando la permeabilidad iónica a través de la membrana citoplasmática
4. Corregir la acidosis. neuronal, bloquean en forma reversible principalmente a los canales
5. Instaurar maniobras de resucitación rápidamente. de sodio y secundariamente los de calcio y potasio. El empleo de
anestésicos locales requiere la administración de una dosis eficaz
Conclusiones para lograr la analgesia perioperatoria, pero no excesiva para produ-
Las moléculas de los anestésicos locales –a diferencia de los cir efectos indeseables. La introducción de nuevos fármacos de este
anestésicos generales– tienen una estructura química y propiedades grupo ha permitido una mayor duración de acción. Se estudian nue-
farmacológicas muy homogéneas. La mayoría de ellos son bases dé- vas drogas que aumentarían la duración de la analgesia, disminuyendo
biles fácilmente ionizables. Son drogas que actuando sobre el sistema los efectos cardiovasculares.
Bibliografía
1. Datta Sanjay MD. Pharmacology of Local Anesthetic 14. Curatolo M, Petersen-Felix S, Arendt-Nielsen L, et al.
Agents,The American Society of Anesthesiologists, Adding sodium bicarbonate to lidocaine enhances the depth
Lippincott Company, 241-252. 1993. of epidural blockade. Anesth Analg; 86: 341-347. 1998.
2. Foster RH, Markham A. Levobupivacaine: a review of its 15. Berrada R, Chassard D, Bryssine S, et al. Effets in vitro de
pharmacology and use as a local anesthetic. Drugs. 59(3): l’alcalinisation de la bupivacaine 0.25% et de la lidocaine
551-579. 2000. 2%. Ann Fr Anesth Reanim; 13: 165-168. 1994.
3. Aledjan JJ, Bruelle P, De La Coussaye JE. Pharmacologie 16. Kopacz DJ, Allen HW, Thompson GE. A comparison of
des anesthèsiques locaux. Encycl. Mèd. Chir (Elsevier, Pa- epidural levobupivacaine 0.75% with racemic bupivacaine
rís-France) Anesthèsie Rèanimation, 36-320-A-10, 16-25. for lower abdominal surgery. Anestesia y analgesia. 90 (3):
1996. 642-8. 2000.
4. Cousins MJ, Briden B. Bloqueos nerviosos en anestesia clí- 17. Bay-Nielsen M, Klarskov B, Bech K, Andersen J, Kehlet H.
nica y tratamiento del dolor. Ed. Doyma, Barcelona, Espa- Levobupivacaine vs. bupivacaine as infiltration anaesthesia
ña; 2: 25-45. 1991. in inguinal herniorrhapHy. Br J Anaesth. 82(2): 280-2. 1999.
5. Covino B, Wildsmith J. Clinical Pharmacology of Local 18. Maestre ML, Aliaga L. Anestésicos locales. En: Miranda A,
Anesthetics Agents. En: Cousins M (ed). Neural Blockade ed. Tratado de Anestesiología y Reanimación en Obstetri-
in clinical anesthesia and management of pain. Philadelphia. cia: Principios fundamentales y bases de aplicación prácti-
Lippincot-Raven. 97-128. 1998. ca. Barcelona: Masson: 186-214. 1997.
6. Strichartz GR, Berde CB. Anestésicos locales. En: Miller 19. Mazoit JX, Dubousset AM. Pharmacology and
RD, ed. Anestesia, 4ª ed. Barcelona: Ediciones Doyma I: pharmacokinetics. En: Saint Maurice L, ed. Regional
475-505. 1998. Anaesthesia in Children. Boca Ratón (Florida): CRS Press,
7. Lezcano H, Delgado JR. Farmacología de los anestésicos 30-59. 1994.
locales. Rev. Arg. Anest. 53, Supl. 27-33. 1995. 20. Franco S, Villarino L. Cardiotoxicidad de los anestésicos
8. Wildsmith JAW, Gissen AJ, Takman B, Covino BG. locales. Rev. Arg. Anest. Vol. 53, Suplemento 34-40. 1995.
Differential nerve blockage: esters vs amides and the 21. Santos AC, Karpel B, Noble G. The placental transfer and
influence of pKa. Br J Anaesth; 59: 379-384. 1987. fetal effects of levobupivacaine, racemic bupivacaine, and
9. Tucker GT, Mather L. Properties, absortion and disposition ropivacaine. Anesthesiology. 90(6): 1698-703. 1999.
of Local Anesthetics Agents: En: Cousins M (ed). Neural 22. Santos AC, Karpel B, Noble G. The placental transfer and
Blockade in clinical anesthesia and management of pain. fetal effects of levobupivacaine, racemic bupivacaine, and
Philadelphia. Lippincot-Raven. 55-95. 1998. ropivacaine. Anesthesiology. 90(6): 1698-703. 1999.
10. Iribarne V, Paladino M, Montaño E. Los anestésicos loca- 23. Bader IS, Tsen LC, Camann WR, NepHew E, Datta S.
les. Temas de anestesia pediátrica Vol II. Estudio Sigma; Clinical effects and maternal and fetal plasma concentrations
Bs. As. 28: 389:401. 1998. of 0.5% epidural levobupivacaine versus bupivacaine for
11. Paladino M. Anestésicos locales, cuando uno más uno no es cesarean delivery. Anesthesiology. 90(6): 1596-601. 1999.
dos. En Paladino: Farmacología clínica para anestesiólogos. 24. Bokesch PM, Raymond SA, Strichartz GR. Dependence of
Ed FAAA. Pág. 249-262. 1997. lidocaine potency on pH and PCO2. Anesth Analg; 66: 9-
12. Moggi LE, Gilmour AO, Schkair JC. Anestesia regional en 17. 1987.
pediatría. Rev. Arg. Anest., 55, 2: 87-112. 1997.
13. Milligan KR, Convery PN, Weir P, Quinn P, Connolly D
Anesthesia and analgesia; 91 (2): 393-7. 2000.
Capítulo 25
Bloqueadores Neuromusculares Despolarizantes
Ricardo Bustamante Bozzo
Son los bloqueadores neuromusculares (BNM) cuyo meca- efecto propio del fármaco. Las dosis de intubación habituales de los
nismo de acción es competir activamente con la acetilcolina por los BNMND son de 2 DE95, en cambio la dosis de intubación de
receptores de la unión neuromuscular, imitando el efecto de la succinilcolina es de 5 DE95. Otra ventaja secundaria de la succinilcolina
acetilcolina y de este modo reproduciendo una despolarización nores su bajo costo. La Tabla Nº 1 compara las desiguales ventajas y
mal. Actúan especialmente sobre los receptores nicotínicos desventajas de la succinilcolina.
colinérgicos postsinápticos de la placa motora, pero también a nivel
muscarínico, lo que se traduce en una serie de efectos secundarios. Desventajas Ventajas
Los años previos a la succinilcolina, se utilizó como BNMD el
bromuro de decametonio, cuya única diferencia con el hexametonio, • Falta de comprensión de su • Producción de
un antiguo bloqueador ganglionar, era la presencia de 4 grupos mecanismo de acción una relajación
metilenos adicionales, que transformaban la droga en un fármaco • Naturaleza cambiante del profunda, con
activo principalmente sobre la unión neuromuscular. bloqueo rápido inicio de
Desde la introducción de la succinilcolina en 1951, el decametonio • Gran variabilidad acción
fue substituido rápidamente por la succinilcolina, una droga más efi- individual • Corta duración
ciente y más específica sobre la placa motora, pero que también tiene • Lista creciente de efectos de acción
efectos sobre receptores fuera de la unión neuromuscular. Desde en- secundarios y • Bajo costo
tonces, la succinilcolina es el único BNMD de uso en clínica. complicaciones asociadas:
- Fasciculaciones
Succinilcolina o suxametonio - Dolores musculares
La succinilcolina ha sido una de las drogas más importantes, popu- - Hiperkalemia
lares y controversiales de la práctica anestésica. Parece increíble que - Efectos autonómicos
después de más de 50 años de uso en clínica aún siga vigente, a pesar de - Aumento de p. intragástrica
sus conocidos inconvenientes, pero es necesario ponerla en su justo lu- - Aumento de p. intraocular
gar: la succinilcolina tiene cada día menos uso en el adulto y salvo algu- - Aumento de p. intracraneana
nas excepciones, su uso está proscrito en los niños. - Prolongación del bloqueo
En 1906 Hunt y Taveau [1] observaron los efectos cardiovasculares - Bloqueo en fase II
de la succinilcolina, pero no pudieron describir sus efectos - Gatillante de hipertermia
neuromusculares pues hicieron sus ensayos en animales de experimen- maligna
tación curarizados. Es así que su efecto bloqueador neuromuscular fue - Reacciones anafilácticas
descubierto sólo después de 43 años por Bovet y Phillips [2;3]. Muy - Edema pulmonar
poco tiempo después de su descubrimiento fue introducida en Europa - Rigidez muscular
en 1951 por Brücke [4] y en Estados Unidos en 1952 por Foldes [5].
La descripción de su efecto, hecha por Foldes en una de las pri- Tabla Nº 1: Comparación de las desventajas versus ventajas del
meras publicaciones sobre la droga, es una respuesta del porqué de uso de succinilcolina
su vigencia:
«Comparada con otros relajantes, la succinilcolina posee varias Pocas otras drogas de uso clínico tan popular actúan de forma
ventajas, siendo la más relevante su fácil control, que permite cam- tan masiva, simultánea y agonística. La parálisis producida por
bios casi instantáneos en el grado de relajación muscular. Con la despolarización de la musculatura esquelética es por así decirlo,
succinilcolina, tanto el aumento como la disminución de la relaja- comparable a la inconsciencia por despolarización de las neuronas.
ción muscular, toman menos de un minuto.» De este modo, la succinilcolina produce relajación algo así como la
Foldes FF. N Eng J Med 1952;247:596 electricidad produce coma.
Desde la aparición de los primeros BNMND de acción interme-
La gran ventaja de la succinilcolina, inigualada por otros BNM, dia (atracurio y vecuronio), su uso ha disminuido notablemente y el
es la producción de una relajación profunda, con rápido inicio de ac- hábito de los anestesistas ha ido evolucionando lenta pero progresi-
ción. Esta característica farmacodinámica es de gran valor cuando la vamente. En la década de los ‘80, casi el 80% de todos los pacientes
vía aérea debe ser rápidamente aislada. La corta duración de acción sometidos a anestesia general recibían succinilcolina. La situación
también es una virtud de la droga, pero ésta ha sido casi igualada por actual es totalmente distinta y prácticamente se usa casi sólo en las
algunos nuevos bloqueadores neuromusculares no despolarizantes intervenciones que requieren una inducción en secuencia rápida (es-
(BNMND), como el mivacurio. Su corto inicio de acción es parcial- tómago lleno, cesárea, cirugía digestiva de urgencia, etc.), e incluso
mente dependiente de su corta duración, pues deriva más de la prác- en algunas de ellas está contraindicada (heridas perforantes oculares,
tica de administrar una dosis mucho mayor que la necesaria, que del sección medular, etc.). Desde los años 80 se ha anunciado el réquiem
de la succinilcolina, sin embargo, aunque sus indicaciones se han unas 1.000 veces menor que la acetilcolina, por lo que la membrana
limitado en forma extremada, sigue siendo una droga indispensable de la unión neuromuscular permanece despolarizada por unos cuan-
en el arsenal anestesiológico [6]. Hasta en las más recientes encues- tos minutos.
tas su uso alcanza al 13.6% de las inducciones [7]. Sin embargo, el bloqueo producido por la succinilcolina no es
completamente explicado por su efecto despolarizante, sino que des-
Química pués de un tiempo surgen algunas características del bloqueo no
Químicamente la succinilcolina o suxametonio corresponde a 2 despolarizante. En base a estas observaciones, se introdujo el con-
moléculas de acetilcolina unidas por sus radicales cuaternarios: cepto de bloqueo en «fase I» y en «fase II» para diferenciar los dos
succinildicolina (Figura Nº 1). Es fuertemente soluble en agua, y se tipos de efectos [8].
degrada por el calor, la luz y el pH alcalino, por lo que debe conser-
varse entre 4 y 10 ºC. Sus dos grupos de amonio cuaternario, respon- Bloqueo en fase I
sables de su alto grado de ionización a pH fisiológico, se encuentran Tras la administración de succinilcolina se producen fascicu-
a una distancia de 14 Å. laciones musculares transitorias, seguido de un bloqueo neuromuscular
profundo y rápido que es el que se conoce con el nombre de fase I, y
tiene las siguientes características durante una parálisis parcial:
• Respuesta mantenida a la estimulación tetánica de 50-100
Hz: no se produce fatiga (fade), y sólo se observa una dis-
CH3 O O CH3
| || || | minución uniforme de la respuesta, proporcional la magni-
CH3 — N+ — (CH2)2 — O — C — (CH 2)2 — C — O — (CH2)2 — N+ — CH3 tud del bloqueo.
| | • Ausencia de facilitación post-tetánica: no hay aumento de
CH3 CH3
la respuesta al estímulo único después de la aplicación de
una estimulación tetánica a 50 Hz.
• Respuesta al tren de cuatro estímulos con una relación T4/T1
Fig. Nº 1: Estructura química de la succinilcolina mayor que 0.7: la amplitud de la cuarta respuesta al tren de
cuatro es más de un 70% que la primera.
Mecanismo de acción • Potenciación del bloqueo con anticolinesterásicos: la adminis-
La succinilcolina tiene efecto agonista sobre los receptores tración de anticolinesterásicos prolonga la duración del bloqueo.
nicotínicos pre y postsinápticos de la placa motora. Igual que la
acetilcolina, produce despolarización de la membrana postsináptica, de Bloqueo en fase II
modo que el potencial de membrana excede el umbral necesario para Se le conoce también como bloqueo dual o de desensibilización
que se genere un potencial de acción y se hace insensible a estímulos [9]. Se trata de un tipo de bloqueo precedido por un bloqueo en fase I,
siguientes. Ya que el acoplamiento excitación-contracción necesita que que ocurre después de una administración prolongada de
exista una repolarización y despolarización repetida para mantener el succinilcolina, en infusión o en dosis repetidas, y que tiene las si-
tono muscular, al no existir repolarización se produce una parálisis guientes características:
fláccida que se traduce clínicamente en relajación muscular. Pero a dife-
• Respuesta no mantenida a la estimulación tetánica: apari-
rencia de la acetilcolina que es rápidamente metabolizada, la
ción de una disminución de la tensión mecánica durante una
succinilcolina permanece varios minutos en la biofase (hendidura
estimulación continuada (fatiga) y disminución de la ampli-
sináptica), y su continua presencia eleva el umbral, de modo que cual-
tud del potencial de acción pese a un estímulo mantenido.
quier despolarización agregada es ineficaz de generar un potencial de
• Potenciación post-tetánica: respuesta a un estímulo aumentada
acción en el músculo. Difunde fuera de la hendidura sináptica en fun-
después de la aplicación de una estimulación tetánica a 50 Hz.
ción del descenso de los niveles plasmáticos. El efecto dura hasta que la
• Respuesta al tren de cuatro estímulos con una relación T4/T1
succinilcolina es metabolizada.
menor que 0,7: la amplitud de la cuarta respuesta al tren de
Por el contrario de lo que ocurre con los BNMND, que deben
cuatro menos de un 70% que la primera.
bloquear más del 80% de los receptores para producir relajación
• Reversión del bloqueo con anticolinesterásicos: la adminis-
clínica, es suficiente la activación de sólo un 10% de los receptores
tración de anticolinesterásicos antagoniza el bloqueo.
postsinápticos para producir despolarización y bloqueo de la trans-
misión neuromuscular, lo que explica en parte la rapidez de acción El diagnóstico de bloqueo en fase II y la predicción de su
de la succinilcolina. reversibilidad se hacen en base a la respuesta al tren de cuatro estí-
La succinilcolina también activa receptores presinápticos, pro- mulos o a la potenciación post-tetánica [10;11] Mientras la relación
duciendo impulsos ortodrómicos y antidrómicos, que se propagan T4/T1 es superior a 0.70% aunque las cuatro respuestas están dismi-
por toda la unidad motora y producen contracciones desordenadas de nuidas en relación al control, el bloqueo se considera aún típicamente
las fibras musculares inervadas, que se traducen clínicamente en despolarizante, pero cuando esta relación comienza a disminuir, indi-
fasciculaciones. ca un componente no despolarizante en el bloqueo: una relación T4/T1
La relajación muscular dura mientras la membrana postsináptica menor que 0.3 es diagnóstica (Fig. Nº 2). La aparición de potenciación
permanece despolarizada, pero al desaparecer la succinilcolina, la post-tetánica después de 5 segundos de estimulación tetánica a 50
membrana recupera el potencial de reposo, lo que permite nuevamente Hz (T), también indica un cambio en el modo de acción de la
la propagación de estímulos subsecuentes, recuperándose el tono succinilcolina: una respuesta post-tetánica el triple o mayor que una
muscular. La succinilcolina se elimina de la biofase a una velocidad respuesta pre-tetánica es diagnóstica (Fig. Nº 3).
Capítulo 25 - Bloqueadores Neuromusculares Despolarizantes 275
en que el mecanismo de acción de la succinilcolina puede variar con

el tiempo, y en lo posible se debe usar un relajante no despolarizante
cada vez que sea posible.
El mecanismo por el cual la succinilcolina cambia su modo de ac-
ción no está claro. No parece deberse a bloqueo de canales iónicos ni a
desensibilización (los receptores se hacen inactivos ante la presencia
continua de un agonista), como se postuló antiguamente [13]. Se cree
que pudiera deberse a una activación persistente de los receptores
nicotínicos presinápticos lo que produce un descenso de la liberación
de acetilcolina [14], al efecto de metabolitos activos (succinil-
monocolina), o a una hiperpolarización producida por la bomba de Na+/
K+ sobreestimulada por la apertura del canal iónico del receptor.
Farmacocinética
Fig. Nº 2: Diagnóstico de bloqueo en fase II con tren de cuatro La farmacocinética precisa de la succinilcolina es difícil de de-
estímulos: la relación T4/T1 cambia de 75% a 25%. Una relación terminar, debido a problemas técnicos derivados de su degradación
de hasta 75% todavía indica un bloqueo despolarizante, en cambio una plasmática. La succinilcolina es degradada a nivel plasmático me-
relación de 25% indica un componente no despolarizante en el bloqueo. diante hidrólisis enzimática. Su corta duración de acción se debe a
la gran velocidad con que se realiza la hidrólisis y secundariamente
a redistribución.
El relajante después de ser administrado por vía endovenosa en
pacientes con actividad normal de CP, sufre una rápida disminución de
las concentraciones plasmáticas, según una cinética de orden 1. Este
rápido descenso está relacionado además de la hidrólisis plasmática, a
una rápida distribución en todo el organismo, de modo que sólo una
mínima porción administrada alcanza la unión neuromuscular. La vida
media de eliminación es de 2 y 4 minutos. No hay paso a la barrera
placentaria ni hematoencefálica, pues la succinilcolina está altamente
ionizada a pH plasmático. El estudio farmacocinético/farmacodinámico
más reciente demuestra una vida media de eliminación de 47 segundos
[15]. La constante de eliminación es de entre 0.14 y 0.20 min, de lo que
se deduce que al duplicar la dosis administrada, el efecto se prolonga en
Fig. Nº 3: Diagnóstico de bloqueo dual con potenciación post- un valor similar a la vida media de eliminación (3.5 minutos). La cons-
tetánica: después de una respuesta normal (A), la aparición de tante de eliminación es mucho mayor en el recién nacido que en el adul-
potenciación post-tetánica (B) después de 5 segundos de estimulación to, de modo que resulta en una vida media de entre 1.7 y 1.8 minutos.
tetánica a 50 Hz (T), indica el cambio de modo de acción de la La mayoría de los estudios están de acuerdo en que el volumen de dis-
succinilcolina. tribución de la succinilcolina es similar al resto de los relajantes muscu-
Para complicar las cosas, estas características no se producen lares, no excediendo en condiciones normales al volumen del líquido
simultáneamente, sino en una transición gradual. Se describen las extracelular: 20% del peso corporal.
siguientes etapas en el desarrollo de este tipo de bloqueo:
• Bloqueo despolarizante típico.
Metabolismo
A diferencia de la acetilcolina, la succinilcolina no es hidrolizada
• Taquifilaxia: dosis repetitivas producen progresivamente me-
por una enzima presente en la unión neuromuscular como la
nos bloqueo.
acetilcolinesterasa, sino por una esterasa que se encuentra en el plas-
• Inhibición de Wedensky: se produce fatiga con estímulos de alta
ma y en el hígado: la colinesterasa plasmática (CP). El proceso de
frecuencia (tétanos), pero no a estímulos de baja frecuencia.
hidrólisis es mucho más lento que el de la acetilcolina y se realiza en
• Debilitamiento y potenciación post-tetánica.
dos etapas: la primera etapa produce succinilmonocolina y colina, y
• Bloqueo no despolarizante típico.
la segunda etapa produce ácido succínico y colina (Fig. Nº 4). La
El inicio del bloqueo en fase II es tiempo y dosis dependiente. primera etapa es 6 ó 7 veces más rápida que la segunda. La succinil-
Estos parámetros han ido variando en la medida que se ha diagnosti- monocolina tiene aproximadamente la cuadragésima parte de la po-
cado el fenómeno con dosis cada vez menores. Pasando el tiempo tencia del bloqueo de la succinilcolina y la colina tiene sólo la centésima
suficiente un bloqueo neuromuscular con succinilcolina siempre re- parte. Los metabolitos no tienen efecto tóxico [16].
sulta en un bloqueo en fase II: mientras los sujetos normales requie-
ren una dosis grande de succinilcolina para desarrollar un bloqueo en
fase II clásico, los sujetos con colinesterasa plasmática atípica mues- Colinesterasa plasmática Colinesterasa plasmática
tran signos de este tipo de bloqueo cuando recién emergen de un blo- ↓ ↓
queo prolongado, después de una dosis habitual de succinilcolina. Succinilcolina ⎯→ Succinilmonocolina ⎯→ Ácido succínico
Obviamente la duración, más que la dosis es la verdadera determi- (1ª Etapa) + (2ª Etapa) +
nante del bloqueo en fase II [12]. COLINA COLINA
La forma de presentación es variada según la vía de administra-
ción, los agentes anestésicos utilizados, el músculo estudiado, las
variaciones individuales de los pacientes y si se ha usado dosis re- Fig. Nº 4: Esquema de la hidrólisis enzimática de la succinilcolina
petidas o en infusión. Hay que estar atento a la manera impredecible
La hidrólisis de la succinilcolina in vitro tiene una velocidad máxi- fase I o en fase II: en el primer caso aumentan el bloqueo y en
ma de 74 U/litro. En cambio, la velocidad de hidrólisis del mivacurio, el segundo lo antagonizan [20].
el único BNMND que se metaboliza fundamentalmente por la acción • Individuos en contacto con pesticidas organofosforados.
de la CP, es sólo alrededor de un 80% de la succinilcolina. En pacien- • Pacientes en tratamiento quimioterápico con algunos agen-
tes con baja actividad de CP o con bajo nivel plasmático de la enzima, tes citotóxicos como la ciclofosfamida.
la duración de acción de la succinilcolina estará prolongada. • El yoduro de ecotiofato, un colirio utilizado en el tratamien-
La hidrólisis enzimática es un proceso exponencial de primer or- to del glaucoma, es un potente inhibidor de la CP. Su efecto
den, dependiendo de la concentración de sustrato: después de un mi- anticolinesterásico puede durar hasta un mes y medio des-
nuto de ser administrada se ha hidrolizado el 70%, después de 3 pués de suspendida la droga.
minutos el 80% y después de 5 minutos el 92%. Más del 90% de la • Entre los BNMND, el pancuronio tiene un efecto
succinilcolina se metaboliza antes de alcanzar la placa motora; esto anticolinesterásico que puede traducirse clínicamente en la
indica que sólo una pequeña proporción del total inyectado basta para prolongación de un bloqueo por succinilcolina.
producir su efecto relajante [17]. El metabolismo en el hombre es • Otros fármacos: inhibidores de la monoaminoxidasa,
aproximadamente un 35% más rápido que en la mujer, y se hace más anestésicos locales del tipo éster, aprotinina, metoclopramida,
lento con la edad. quinidina, propanolol, esmolol, bambuterol, clorpromazina.
La succinilcolina tiene otras vías de eliminación alternativas más
lentas: un proceso de hidrólisis alcalina no enzimática a una veloci- Colinesterasa plasmática disminuida
dad mucho más lenta (5% por hora), eliminación renal (menos del La CP puede estar disminuida especialmente en algunas circuns-
2% por hora), y redistribución. Estas vías alternativas en conjunto tancias fisiológicas o iatrogénicas:
contribuyen muy poco en su eliminación en pacientes con niveles y
• Los niveles de CP caen entre un 25 a 30% desde el primer
actividad de CP normales, pero pasan a tener importancia en pa-
trimestre del embarazo debido al aumento del volumen
cientes con niveles y/o actividad de CP disminuidas.
plasmático, y se mantienen así durante el resto de la gesta-
ción. Sin embargo, se desarrollan niveles aún más bajos (33%
Colinesterasas de reducción) durante los 7 primeros días del puerperio. No
Las esterasas son enzimas que catalizan la hidrólisis de los enla-
existe correlación entre las concentraciones de CP durante
ces ésteres [18]. En anestesia tienen especial relevancia las
el embarazo y la duración de la succinilcolina; los niveles,
colinesterasas, que hidrolizan los ésteres de la colina; además de la
aunque disminuidos, son suficientes para la hidrólisis nor-
succinilcolina, mivacurio, anestésicos locales de tipo éster (procaína
mal de dosis clínicas de succinilcolina, a no ser que exista
y tetracaína), remifentanilo, metilprednisolona, esmolol, aspirina, co-
un problema genético agregado [21]. En el postparto sin em-
caína y heroína. Existen en el organismo dos tipos distintos de
bargo, aproximadamente el 10% de las mujeres tienen ries-
colinesterasas: la acetilcolinesterasa y la colinesterasa plasmática, lla-
go de una prolongación de bloqueo por succinilcolina.
mada también pseudocolinesterasa, butirilcolinesterasa, acilcolina-
• En las edades extremas de la vida, tanto en el recién nacido
acilhidrolasa, o Número de la Comisión de Enzimas EC 3.1.1.8.
como en el paciente senil hay una disminución de la concen-
La acetilcolinesterasa metaboliza la acetilcolina, el neurotransmi-
tración de CP. En los recién nacidos alcanza la mitad de los
sor de la unión neuromuscular, y la convierte en ácido acético y colina.
niveles del adulto.
Se trata de una hidrólisis que ocurre a gran velocidad, a diferencia de lo
• En los pacientes con patología hepática existe un gran mar-
que ocurre con los demás ésteres de la colina. La acetilcolinesterasa se
gen de seguridad en la producción de CP, de modo que pa-
encuentra fundamentalmente en la sustancia blanca del SNC, en los
cientes con grave trastorno hepático tienen sólo una mínima
ganglios colinérgicos, en la placa neuromuscular y en los eritrocitos.
disminución de su actividad, y raramente una pequeña pro-
Los anticolinesterásicos (neostigmina, edrofonio y piridostigmina),
longación de acción de la succinilcolina.
inhiben esta enzima, aumentando los niveles de acetilcolina y revirtien-
• Pacientes en tratamiento con estrógenos, glucocorticoides o
do así el bloqueo competitivo producido por los BNMND.
anticonceptivos orales.
La CP se sintetiza en el hígado y es liberada al plasma en con-
• Plasmaféresis y circulación extracorpórea.
centraciones muy superiores a las requeridas. Aunque no se conoce
• Misceláneas: hipertiroidismo, desnutrición, distrofia muscular,
exactamente su función biológica, metaboliza una serie de fármacos,
tétanos, tifus, quemados, carcinomatosis generalizada.
como algunos otros ésteres de la colina, entre los cuales está la
succinilcolina. Hay variaciones de la concentración de CP en indivi- En todas estas situaciones de CP inhibida o disminuida, con ex-
duos normales, pero nunca es tan baja como para prolongar el efec- cepción de situaciones extremas como una intoxicación aguda por
to de la succinilcolina. Pero la CP puede estar inhibida en actividad, organofosforados, la succinilcolina no está contraindicada en forma
disminuida en concentración, o ser genéticamente atípica. En algu- absoluta, sino que se recomienda su administración titulada en pe-
nas de estas situaciones puede producirse un bloqueo prolongado queñas dosis de 5 a 10 mg, evaluándose la dosis con estimulador de
por succinilcolina. Sin embargo, es necesaria una disminución del nervio periférico. De este modo puede prevenirse una parálisis
75-80% de los niveles de la enzima normal antes de que ocurra una prolongada por sobredosis relativa.
prolongación del bloqueo clínicamente significativa [19].
Colinesterasa plasmática atípica
Colinesterasa plasmática inhibida Algunos sujetos pueden tener una baja actividad de la CP condi-
Los niveles de CP pueden estar inhibidos en individuos en va- cionada por razones genéticas. A la CP que presentan estos sujetos,
riadas circunstancias: que ocasiona diversos grados de prolongación del efecto de la
• Por efecto de agentes anticolinesterásicos: la neostigmina, el succinilcolina, se le llama atípica [22]. El tipo de CP que un indivi-
edrofonio y la piridostigmina son inhibidores específicos de duo sintetiza se hereda en forma autosómica recesiva. La caracterís-
la CP, e indudablemente afectan la evolución del bloqueo por tica radica en dos genes polimórficos E1 y E2. Existen cuatro alelos
succinilcolina, dependiendo si es predominante el bloqueo en del gen E1 (u = usual, a = atípico, f = flúor resistente y s = silente) y dos
del gen E2 (+ y -). Existen además otros dos genes silentes y siguen actividad de la CP un 30% superior a la normal. Se cree que existen
apareciendo variantes genéticas. otros loci que determinan aumento de la actividad de la CP mucho
Teniendo en cuenta este grado de complejidad, existe en la po- más importantes, que no han sido identificados.
blación una gran variedad de genotipos homozigotos y heterozigotos,
que pueden dar origen a muchas variables genéticas. El 96% de los Bloqueo neuromuscular
individuos sin embargo tiene el genotipo homozigoto Eu1Eu1 con CP
de actividad normal. En el otro extremo, con una incidencia de 1 en Características y potencia del bloqueo
100.000 a 150.000 están los individuos con el genotipo homozigoto En el adulto la DE95 de la succinilcolina medida en el aductor del
Es1Es1 con CP totalmente ausente o imposible de cuantificar, en los pulgar con estímulo único es de 0.26 mg/Kg. Los agentes inhalatorios
que una dosis habitual de succinilcolina puede prolongar el bloqueo potencian el efecto de la succinilcolina y hacen más rápida la apari-
durante de 70 a 330 minutos [23]. ción de bloqueo en fase II. La DE95 de la succinilcolina disminuye a
Entre ambos extremos hay un amplio rango de genotipos: 0.21 mg/Kg con halotano, y se reduce en alrededor de un 30% con el
1. Heterozigotos: protóxido de nitrógeno. Sin embargo, debido a las condiciones ha-
- Heterozigotos para el gen normal y el atípico: E1uE1a. Tie- bituales de la inducción anestésica, esta potenciación no se mani-
nen una actividad CP moderadamente baja, con una inci- fiesta clínicamente.
dencia de 1 en 25. En el 10% de estos pacientes la duración La sensibilidad de los maséteros es similar a la del aductor del
de efecto de la succinilcolina se prolonga a 20 minutos. pulgar, en tanto que el diafragma es más resistente que el aductor del
- Heterozigotos para el gen normal y el flúor resistente: E1u,E1f. pulgar. A diferencia de lo que ocurre con el rocuronio, la succinilcolina
Tienen una actividad CP ligeramente baja, con una inciden- no sólo actúa más rápido en los aductores laríngeos que en el aductor
cia de 1 en 280. Son moderadamente sensibles a la del pulgar, sino que el bloqueo es más potente (Fig. Nº 5). La causa
succinilcolina, presentando períodos prolongación del blo- probable de esta diferente sensibilidad, se debe a que los músculos
queo variable de entre 30 y 120 minutos. laríngeos son ricos en fibras musculares de tipo II, que son más sen-
- Heterozigotos para el gen normal y el silente: E1uE1s. Tienen sibles a la succinilcolina que las fibras de tipo I, y a que sus fibras
una actividad CP ligeramente baja, con una incidencia de 1 musculares son de una velocidad de contracción más rápida. En ge-
en 190. La respuesta a la succinilcolina es normal o ligera- neral todos los BNM bloquean antes los músculos de la laringe que
mente prolongada. los músculos de las extremidades, pero esto es especialmente llama-
- Heterozigotos para el gen flúor resistente y el gen atípico o tivo con la succinilcolina en que se obtienen condiciones satisfacto-
el gen silente: E1fE1a y E1fE1s. Tienen una actividad CP baja y rias para intubación a los 40 a 50 segundos de su administración
una incidencia de 1 en 20.000 y 1 en 150.000 respectiva- endovenosa.
mente. Son pacientes sensibles o moderadamente sensibles
a la succinilcolina, con una duración del bloqueo de alrede-
dor de 30 minutos.
- Heterozigotos para el gen silente y atípico: E1sE1a. Tienen
una actividad CP muy baja, con una incidencia de 1 en
29.000. Son muy sensibles a la succinilcolina, presentando
parálisis de 1.5 a 13.5 horas de duración.
2. Homozigotos:
- Homozigotos para el gen atípico: E1aE1a. Tienen una activi-
dad CP muy baja, con una incidencia de 1 en 2.800. Los
pacientes presentan una acentuada sensibilidad a la
succinilcolina, con duraciones de acción que van entre los
25 y 250 minutos.
- Homozigotos para el gen flúor resistente: E1fE1f. Tienen una
actividad CP muy baja, con una incidencia más baja: 1 en
Fig. Nº 5: Diferente sensibilidad a la succinilcolina (0.5 mg/Kg)
150.000 a 1 en 300.000. Los pacientes son moderadamente
en los aductores de la laringe (curva de la izquierda) y el aductor
sensibles a la succinilcolina, con una duración del bloqueo
del pulgar (curva de la derecha). En la laringe el bloqueo es
mayor que los homozigotos para el gen usual pero menor
más rápido y más profundo [25]
que los E1fE1a.
Las incidencias del gen atípico son muy variables en distintos Cuando la succinilcolina es administrada después de BNMND,
países e incluso en distintas regiones. Las cifras dadas anteriormen- se produce antagonismo de su efecto, y cuando es administrada an-
te son de Gran Bretaña, pero por ejemplo, el genotipo E1u,E1f, que tes se produce potenciación. De este modo, cuando se administra un
tiene una incidencia de 1 en 280 en Gran Bretaña, tiene un 0.11% en BNMND como precurarización para prevenir fasciculaciones, debe
Andalucía, un 5.28% en Barcelona y un 6.2 en Levante [24]. administrarse más succinilcolina para producir el mismo efecto. La
Puede ocurrir que pacientes con genotipos que no producen un situación inversa, cuando se administra succinilcolina antes de un
aumento muy significativo del bloqueo por succinilcolina (E1uE1a, BNMND, se produce un aumento de la duración de acción del
E1uE1s y E1uE1f), coincidan con circunstancias que cursan con CP dis- BNMND. Cuando hay un bloqueo no despolarizante establecido y
minuida en actividad o concentración. En tales casos se expresa un se administra succinilcolina la situación es más complicada, y la
aumento del bloqueo producido por la succinilcolina que en circuns- respuesta depende de la dosis administrada y de la naturaleza del
tancias normales no ocurre. bloqueo de la succinilcolina, pudiendo producirse antagonismo o
Se conocen además dos alelos del locus E2: E2+ y E2-, de acuerdo potenciación. No debe administrarse succinilcolina para el cierre
al hallazgo de una banda de desplazamiento electroforético lento de peritoneal cuando el bloqueo no despolarizante no es suficiente, pues
la CP. Los individuos que tienen esta banda son E2+, y tienen una su efecto sobre la relajación muscular es totalmente incierto.
Los anticolinesterásicos prolongan significativamente su acción; Efectos secundarios

no debe administrarse succinilcolina después de haber revertido un 1- Fasciculaciones: Son habituales en los adultos musculosos y
BNMND con anticolinesterásicos. Otras drogas que pueden poten- menos frecuentes en los niños. Las fasciculaciones estarían
ciar el efecto de la succinilcolina sobre la transmisión neuromuscular relacionadas con la despolarización de los receptores
son el sulfato de magnesio y el carbonato de litio. Por el contrario, colinérgicos presinápticos inducidos por la succinilcolina. Por
en la Miastenia Gravis, hay resistencia al bloqueo por succinilcolina esto los BNMND con mayor efecto presináptico como el
y aumento de su tiempo de inicio de acción. rocuronio, tienen una mejor respuesta en la prevención de las
fasciculaciones. Existe una correlación directa entre la apari-
Inicio de acción ción de fasciculaciones y la incidencia de dolores musculares
La administración endovenosa se traduce rápidamente en la apa- posoperatorios [27], y el aumento de presión intragástrica
rición de fasciculaciones, cuya intensidad es influenciada por la dosis [28]. Aunque son un índice del inicio de acción de la droga,
y la cantidad de masa muscular. Una dosis de 1 mg/Kg produce una es conveniente evitarlas, y para ello se ha recomendado di-
completa desaparición de la respuesta al estímulo único, con caracte- versas técnicas:
rísticas de bloqueo en fase I y excelentes condiciones de intubación • Precurarización: Se usa una dosis subparalizante del relajan-
alrededor de los 60 segundos. Este tiempo de inicio de acción puede te no despolarizante que se va a usar para mantener la relaja-
aumentar si hay efecto de relajante no despolarizante, ya sea que se ción 3 minutos antes de la succinilcolina. Esta técnica
haya usado como precurarización o sea por el efecto residual de una habitualmente previene o atenúa las fasciculaciones pero pue-
dosis paralizante. Cuando se usa precurarización o en los recién naci- de producir caída de los párpados, visión borrosa e incluso,
dos, se recomiendan dosis de intubación de succinilcolina de 1.5 mg/ dificultad respiratoria o abolición de los reflejos de protec-
Kg y 2 mg/Kg respectivamente. ción. No previene el aumento de presión intraocular [29]. Se
El rápido inicio de acción de la succinilcolina es parcialmente de- recomiendan dosis de 0.5 a 1 mg de pancuronio o vecuronio,
pendiente de su corta duración; es así como el rápido inicio de acción no 2.5 a 5 mg de atracurio y 0.06 mg/Kg de rocuronio. El
depende sólo del carácter intrínseco del fármaco, sino de que en la prác- cisatracurio no tiene una buena eficacia en el bloqueo de las
tica se administra una dosis mucho mayor que la necesaria para produ- fasciculaciones [30]. Después de efectuar una precurarización
cir bloqueo. Es esta sobredosis la que garantiza su corto inicio de acción. se requiere una dosis mayor de succinilcolina para producir
La mayor parte de la dosis administrada nunca alcanza la unión el mismo grado de bloqueo; se recomienda una dosis de
neuromuscular y es rápidamente degradada por la CP. intubación de 1.5 mg/Kg.
• Pretratamiento: El uso de pequeñas dosis de 10 mg de
Duración de acción succinilcolina (0.2 mg/Kg), antes de la administración de la
La duración de acción es proporcional a la dosis y depende de la dosis total también se ha descrito que previene las
actividad de la CP. Aunque hay una gran variabilidad individual, fasciculaciones, pero debido a la gran variabilidad de efecto
después de una dosis de 1 mg/Kg la recuperación en el aductor del que caracteriza en general a todos los relajantes musculares,
pulgar comienza después de 4 a 8 minutos, llegándose a una recupe- puede producir un bloqueo neuromuscular y aumento de la
ración de un 90% del valor control de la fuerza muscular entre 6 a presión intraocular en algunos pacientes [31].
13 minutos, aunque puede tardar hasta 20 minutos. • Preinducción con diazepam: el uso de 0.05 mg/Kg de
Las dosis de mantenimiento se hacen en forma de bolos similares diazepam previene la aparición de fasciculaciones, disminu-
a la dosis de inicio, después que ha empezado la recuperación espon- ye la incidencia de dolores musculares, algunos efectos
tánea. Sin embargo, el uso de dosis de repetición de succinilcolina cardiovasculares de la succinilcolina y el aumento del potasio
debe ser una excepción. La segunda dosis produce con frecuencia sérico en pacientes normales. Su efecto sería superior a la
mucho mayores complicaciones autonómicas que una dosis única, y precurarización y el pretratamiento [32].
el uso de dosis repetidas puede producir taquifilaxia y bloqueo en • Aumento del tiempo de inyección: la administración más lenta
fase II, que pueden corresponder al mismo fenómeno [26]. En la ac- de succinilcolina, disminuye la incidencia de fasciculaciones.
tualidad, en que existe una amplia variedad de BNMND de distinto • Otras: se ha propuesto también el pretratamiento con
espectro de duración de acción y efecto predecible y reversible, su lidocaína, fentanil, vitamina C, propofol y dantrolene, pero
uso en forma de infusión está proscripto. los resultados no son superiores que con precurarización, y
en algunos casos contradictorios.
Efectos colaterales y complicaciones 2- Dolores Musculares (mialgias): Se producen en el post-
Aunque los efectos colaterales de la succinilcolina son muy va-
operatorio dolores similares a los ocasionados por el ejerci-
riados y tienen muy diversos mecanismos de acción, la mayoría re-
cio violento, especialmente en pacientes jóvenes sometidos a
sultan de la gran intensidad de su mecanismo de acción agonista,
cirugías menores o ambulatorias. Su incidencia es variada
manifestado no sólo como despolarización de la musculatura
entre el 1.5 y el 89% y la efectividad de la precurarización en
esquelética, sino también como activación directa de los receptores
su profilaxis es contradictoria en diferentes publicaciones [33].
colinérgicos cardíacos.
Aunque están relacionados con la aparición de fasciculaciones,
Conviene diferenciar los efectos secundarios habituales, que son
la correlación con la intensidad de las fasciculaciones, así
los más comunes y de menor significación clínica, de las complica-
como con los niveles de CPK y mioglobinemia/mioglobinuria
ciones que son más raras e imprevisibles y de gran impacto clínico.
es baja. Incluso pueden aparecer cuando no se ha usado
La mayoría de las complicaciones más serias de la succinilcolina nunca
succinilcolina [34]. Su incidencia también está relacionada
habían sido descritas antes en otros fármacos y son únicas de la
con la movilización precoz de los enfermos. Suelen aparecer
succinilcolina, pero por su baja incidencia, tardó mucho tiempo de
a las primeras 12 a 24 horas del posoperatorio y durar 1 ó 2
uso clínico para ser reconocidas.
días. Se ha demostrado que el uso de propofol como agente que ocasiona ritmos nodales, extrasistolías ventriculares e in-
inductor reduce significativamente las mialgias y fascicula- cluso asistolia. En caso de administraciones repetidas, la co-
ciones en relación al uso de tiopental [35]. Además de la lina, uno de los productos de degradación de la succinilcolina,
precurarización, se ha propuesto diversas formas de preven- sensibilizaría al corazón y aumentaría los efectos
ción: disminución de la dosis de succinilcolina y bradicardizantes de la succinilcolina [41].
pretratamiento con fenitoína, aspirina, cloruro de calcio, • Taquicardia: Es producto de una estimulación de los recep-
gluconato de calcio, sulfato de magnesio, vitamina C, tores nicotínicos ganglionares y de un aumento de la libera-
clorpromazina, dantrolene, etc. ción de noradrenalina [42]. Es la arritmia más habitual en
adultos jóvenes. La aparición de taquicardia sería favoreci-
3- Hiperkalemia: En individuos normales, la administración de
da por una hipoxia o hipercarbia o el uso de halotano o
succinilcolina aumenta los niveles de potasio en 0.5 mEq/L,
digitálicos. En algunos pacientes es secundaria a una
lo que no es completamente abolido con la precurarización
hiperkalemia masiva.
[36]. El mecanismo se debería a que la succinilcolina no
− Hemodinámicos: la succinilcolina puede producir un leve au-
actuaría sólo en la placa motora, sino en la totalidad de la
mento de la presión arterial, especialmente en infusión, pro-
membrana del músculo, por lo que se expresa especialmen-
bablemente producto de la estimulación ganglionar. Aunque
te en pacientes con aumento de receptores presinápticos por
es un leve liberador de histamina, no se describe hipotensión.
denervación, en que los receptores proliferan anormalmente
Parece no tener efecto inótropo negativo [43].
por fuera de la unión sináptica, cubriendo las fibras muscu-
lares. Esto hace aumentar el número de canales de Ca++, y 5 - Aumento de la presión intragástrica: Ocurre un aumento tran-
por lo tanto la liberación de K+ a través de la membrana del sitorio de la presión intragástrica que depende de en parte de
músculo. Así, en individuos con sección medular, acciden- la intensidad de las fasciculaciones. Puede llegar hasta 40
tes vasculares recientes, distrofias musculares, miotonías, cmH2O, pero es de es de menor intensidad en los niños [44].
quemados, sepsis, trauma mayor y en menor grado en inmo- Sin embargo se produce un aumento concomitante de la pre-
vilidad prolongada y trastornos del sistema nervioso central sión del esfínter esofágico inferior, por lo que el efecto final
y periférico (encefalitis, traumatismo encéfalo-craneano, es un aumento de la presión de barrera, lo que limita el riesgo
aneurismas, esclerosis múltiple, polineuropatías), el aumento de regurgitación y aspiración en el paciente con estómago
del potasio tiende a alcanzar niveles de hasta 6.0 mEq/L, lleno [45]. Puede ser prevenida casi completamente con una
reportándose frecuentemente arritmias y ocasionalmente paro precurarización [46].
cardíaco [37]. En el caso de un accidente vascular con hemi-
6 - Aumento de la presión intraocular: La succinilcolina produ-
plejia o sección medular con paraplejia, el riesgo de una
ce un prolongado aumento de la presión intraocular, que
hiperkalemia es máximo entre la primera semana y el sexto
comienza 1 minuto después de su administración y tiene de
mes, sin embargo el riesgo puede persistir por años [38]. En
5 a 7 minutos de duración, mucho mayor que la duración de
el caso de una quemadura, la hiperkalemia es proporcional a
las fasciculaciones. Alcanza niveles de 5 a 10 mmHg y no es
la extensión de la quemadura: comienza a las 24 horas y es
abolido totalmente por la precurarización. La causa de este
máxima después de 7 a 8 días; las recomendaciones más con-
aumento de presión no es clara. Por mucho tiempo se atri-
servadoras recomiendan evitar el uso de succinilcolina en
buyó a la contractura de los músculos extraoculares, que
pacientes quemados después de las primeras 24 horas y hasta
producirían una compresión extrínseca del globo macular,
1 a 2 años después que la quemadura ha cicatrizado. En el
sin embargo se demostró que el aumento de presión tam-
trauma extenso, el período de contraindicación de
bién ocurría cuando los músculos se desinsertaban [47]. En
succinilcolina aproximadamente coincide con el tiempo que
su prevención se ha utilizado tratamiento previo con
requieren las células del músculo para hacerse hipersensibles
acetazolamida, lidocaína, bloqueadores beta adrenérgicos,
a la despolarización que sigue a la denervación; es raramente
diazepan y nifedipino, pero el mejor rendimiento se logra
visto inmediatamente después de la injuria y después de 20
con precurarización. Aunque todas estas técnicas atenúan el
días [39]. Una hiperkalemia de más de 5 mEq/L en el
aumento de la presión intraocular, ninguna lo previene com-
preoperatorio es también una contraindicación al uso de
pletamente. Aunque teóricamente el aumento de la presión
succinilcolina, no así en el insuficiente renal dializado que
intraocular podría empeorar las lesiones de un ojo abierto,
tenga niveles de potasio normal.
no se ha asociado este hecho con un daño adicional y hay
4- Efectos cardiovasculares: publicaciones que obtienen resultados satisfactorios con uso
− Autonómicos: La succinilcolina por su semejanza con la de succinilcolina y precurarización en heridas perforantes
acetilcolina, estimula tanto los receptores colinérgicos oculares [48]. Algunos siguen considerando contraindicada
nicotínicos como muscarínicos del nódulo sinusal, como los la succinilcolina en las heridas perforantes oculares, pero de
receptores nicotínicos de los ganglios simpáticos y ser así, la técnica de inducción elegida debe ser muy bien
parasimpáticos. No se observan otros efectos muscarínicos pensada especialmente si se asocia a estómago lleno, tenien-
parasimáticos clásicos (a nivel de intestino, vejiga, bron- do en cuenta que la laringoscopía e intubación en un pacien-
quios y pupilas). A nivel sinusal puede producir: te mal anestesiado o mal relajado causa aún mayores
• Bradicardia sinusal: Es el efecto predominante, derivado de aumentos de la presión intraocular. Es una de las circuns-
una estimulación de los receptores muscarínicos cardíacos. tancias en las cuales podría tener indicación una inducción
Se ve especialmente en los niños con la primera dosis, pero en secuencia rápida con rocuronio.
aparece a menudo en una segunda dosis administrada antes
7- Aumento de la presión intracraneana: En animales de experi-
de 20 minutos, tanto en niños como en adultos [40]. Puede
mentación con cerebros sanos se ha demostrado un pequeño
ser prevenida con atropina y glicopirrolato y la administra-
y transitorio aumento de la presión intracraneana, probable-
ción más lenta de succinilcolina. Después de una segunda
mente por aumento del flujo sanguíneo cerebral [49]. Se su-
dosis de succinilcolina la bradicardia puede ser tan severa
pone que esto ocurre también en seres humanos, especial- las diferentes publicaciones. El uso de dosis menores de 2
mente en pacientes con hipertensión intracraneana preexis- mg/kg es poco probable que produzca signos de bloqueo en
tente. Una hiperventilación y profundización previa de la fase II. El uso de dosis repetidas así como su uso en infu-
anestesia pueden prevenir su aparición. Debe hacerse un aná- sión tiene más posibilidades de producir taquifilaxia y blo-
lisis del balance costo-beneficio del uso de otras drogas, pues queo en fase II. En términos generales, si los agentes
la succinilcolina ha demostrado ser superior en prevenir los anestésicos utilizados son narcóticos, se requieren mayores
aumentos de presión intracraneana producidos por la aspira- dosis que si son halogenados, y las diferencias entre éstos
ción traqueal. Parece prudente no usarla en pacientes que ya son poco significativas o contradictorias en las distintas pu-
tienen hipertensión intracraneana o en los que dicho aumento blicaciones. La duración del bloqueo en fase II es muy va-
pueda producir algún daño. Es preferible realizar la aspira- riable de un paciente a otro y depende de la dosis y la duración
ción traqueobronqueal de pacientes neuroquirúrgicos en ven- de la administración. El bloqueo en fase II es rápidamente
tilación mecánica con bloqueo profundo de un BNMND. reversible con anticolinesterásicos en pacientes con CP nor-
mal y parcialmente en pacientes con CP atípica. El uso de
8- Hay muchos reportes de reacciones anafilácticas y
edrofonio puede revertir el bloqueo en fase II cuando la re-
anafilactoídeas después de la administración de succinil-co-
lación T4/T1 es < 0,4 y con neostigmina incluso cuando la
lina. En Francia representa el 43% de los accidentes
relación T4/T1 es > 0,4. En la práctica clínica se recomienda
anafilácticos relacionados con los relajantes musculares y el
el uso de anticolinesterásicos sólo cuando el diagnóstico de
28% de todas las reacciones anafilácticas en anestesia, a
bloqueo en fase II se puede confirmar con algún sistema de
pesar de que su utilización es sólo del 10% en relación al
registro, y se desaconseja en los casos causados por déficit
resto de los BNM [50] La incidencia de reacciones
congénito de CP. En todo caso tiene una recuperación es-
anafilácticas es de 1 en 6.000 anestesias, y de reacciones
pontánea más rápida que el pancuronio.
anafilactoídeas de 1 en 3.500. Estos accidentes son mucho
más frecuentes en mujeres y han sido observados en pacien- 3- Aumento de los niveles de CPK y mioglobina plasmáticos: se
tes que nunca habían recibido succinilcolina anteriormente, observa especialmente en niños mayores de un año y raramente
por lo que se presume que algunos cosméticos o alimentos en adultos y niños menores, especialmente cuando se usan agen-
que contienen amonio cuaternario, pueden ser la causa de tes inhalatorios. Puede disminuir su incidencia y gravedad con
una sensibilización cruzada anterior [51]. Existe antecedente precurarización. Lo más probable es que se trate de un cuadro
de atopia en un tercio de los pacientes, y alergia cruzada con de intensidad intermedia de hipertermia maligna.
relajantes no despolarizantes en el 80% de los casos [52].
4- Hipertermia Maligna: La succinilcolina es uno de los agentes
desencadenantes de hipertermia maligna más comunes, y está
Complicaciones presente en la mayoría de los cuadros más floridos [54]. La
1- Prolongación del bloqueo neuromuscular: Actualmente se
probabilidad de aparición de hipertermia maligna es mayor
sabe que puede ocurrir prolongación del bloqueo en sujetos
cuando se administra succinilcolina después de iniciada la
normales que reciben una sobredosis de succinilcolina, en
inhalación de un halogenado. El cuadro clínico, sin embargo,
sujetos con concentraciones de CP disminuida, con CP
está descrito mucho antes del uso en clínica de la
inhibida, o con CP atípica. El uso rutinario de estimulador
succinilcolina. Su mortalidad y morbilidad varía en función
de nervio periférico permite el diagnóstico después de una
de la intensidad de la crisis, la rapidez del diagnóstico y el
sola dosis de succinilcolina. Siempre debe esperarse el co-
inicio del tratamiento. Su incidencia es de alrededor de 1 en
mienzo de la recuperación espontánea antes de iniciar una
15.000 anestesias en niños y 1 en 50.000 a 100.000 aneste-
segunda dosis o de utilizar un BNMND para mantener la
sias en adultos, pero aumenta a 1 en 4.200 anestesias cuando
relajación muscular. El tratamiento aceptado es la ventila-
se consideran sólo aquéllas en que se ha usado anestésicos
ción mecánica hasta que se revierta lentamente el problema.
halogenados y succinilcolina. Aunque esta incidencia es su-
El uso de plasma fresco, recomendado en la era pre-SIDA,
mamente baja, y por estadística un anestesista no está
aunque mejora la reversión, puede producir complicaciones
involucrado con más de un caso en su vida profesional, se
graves, inherentes a la transfusión. Se ha usado la CP huma-
justifica tenerla presente y evitar el uso indiscriminado de
na CP purificada, pero tiene un alto costo y beneficio relati-
succinilcolina. En algunos pacientes, especialmente en niños,
vo [53]. La presencia de CP atípica no es de por sí una
la succinilcolina puede producir un cuadro de contractura de
contraindicación al uso de succinilcolina: en tal caso se re-
los músculos maséteros. La incidencia del espasmo de los
comienda el uso obligado de estimulador de nervio periféri-
maséteros varía entre 0.1 y 3%, y aumenta cuando se usa
co y dosis tan pequeñas como 0.05 a 0.1 mg/Kg.
halotano y en cirugía de estrabismo [55]. Este signo clínico
2- Bloqueo en fase II: Debe sospecharse en pacientes normales ha sido considerado como precursor de hipertermia maligna,
en que se ha usado succinilcolina en dosis altas, o en pacien- pues su incidencia es mucho mayor en este grupo que en la
tes con CP atípica en los que se ha usado dosis habituales. Se población general. La incidencia de hipertermia maligna en
define como la aparición después del uso de succinilcolina de niños con contractura de maséteros se reportó primitivamen-
una relación T4/T1≤ 0.5 cuando T1 está recuperado 90% o te en un 1% [56], sin embargo utilizando biopsia muscular,
más, o la aparición de una relación T4/T1 <0.7, después de 10 se ha demostrado una incidencia de hasta el 59% [57]. En
minutos de recuperación espontánea. Una facilitación post- estos casos es recomendable la suspensión de la cirugía si se
tetánica con una respuesta por lo menos tres veces mayor que trata de una operación electiva y el estudio de susceptibilidad
la respuesta pretetánica, tiene también valor diagnóstico. Las a hipertermia maligna. En operaciones de urgencia, debe
dosis de succinilcolina para producir el bloqueo en fase II, continuarse la anestesia con agentes seguros (no
varían entre 2 mg/Kg en 30 minutos, hasta 13 mg/Kg en bolo desencadenantes), y debe vigilarse estrechamente la apari-
durante 130 minutos, o infusiones de 60 a 90 minutos según ción de otros signos.
5- Se ha reportado edema pulmonar, especialmente en niños, La meta de los últimos años ha sido producir compuestos con
pero su mecanismo de acción y el rol etiológico de la rápido inicio de acción y corta duración, por lo que se han hecho
succinilcolina no se ha determinado. varias modificaciones químicas a la molécula de vecuronio,
obteniéndose primero el bromuro de rocuronio, un BNM muscular
6- En pacientes portadores de enfermedades neuromusculares
con un perfil de duración y recuperación similar a los relajantes de
como la distrofia muscular de Duchenne, de Becker y otras
acción intermedia, pero con un inicio de acción más corto, y luego el
miopatías inespecíficas, que pudieran ser asintomáticas, puede
rapacuronio, que combina las atractivas características de rápido ini-
producir un cuadro clínico similar a la hipertermia maligna,
cio de acción y corta a intermedia duración de acción.
caracterizado por diferentes grados de hiperkalemia, taquicardia
Ambas drogas han sido ampliamente comparadas con la
o fibrilación ventricular, hipertermia, contractura muscular y
succinilcolina que es el estándar de los BNM en relación al tiempo
rabdomiolisis, que puede terminar en asistolia [58].
de inicio de acción. El rapacuronio fue introducido en Estados Uni-
7- En pacientes con miotonía, puede producir contracción mus- dos, y rápidamente sacado del mercado por producir una alta inci-
cular sostenida, causando trismos y rigidez de la musculatu- dencia de broncoespasmo severo, algunos casos de muy difícil
ra respiratoria [59]. resolución, lo que lo hacía incompatible con su uso clínico habitual:
se estaba cambiando eventos graves pero rarísimos desencadena-
Indicaciones dos por la succinilcolina (hipertermia maligna), por eventos igual-
La principal indicación clínica para usar un BNM de tiempo de mente graves pero de una incidencia mucho mayor con el rapacuronio
inicio corto es la inducción en secuencia rápida en pacientes con (broncoespasmo severo) [60;61;62].
estómago lleno real (falta de ayuno) o virtual (embarazo, hernia Aunque se ha acumulado bastante literatura que compara favo-
hiatal, trauma, etc). El rocuronio es el BNMND de elección cuando rablemente el rocuronio con la succinilcolina en situaciones electi-
la succinilcolina está contraindicada en la inducción en secuencia vas o simulando una inducción en secuencia rápida, que indica que
rápida. En todas las otras indicaciones, la succinilcolina compite el rocuronio puede ser apropiado en inducciones en secuencia rápi-
con BNMND tan efectivos pero más seguros y menos controvertida, este hecho debe ser confirmado en situaciones de urgencia. Sin
dos, por lo que en la mayoría de los casos no hay argumentos para embargo, un estudio comparativo evaluando el riesgo de aspiración,
su uso rutinario. Su rol en intervenciones de muy corta duración por la baja incidencia de la complicación, tendría que comprender
como endoscopías, reducción de fracturas, luxaciones, etc., es dis- varios miles de casos; hasta que esto no ocurra, el rocuronio es la
cutible. Tiene aplicaciones vigentes en la terapia electroconvulsiva. droga de elección en situaciones que requieren de inducción rápida
Sigue siendo el BNM de elección en anestesia general para cesáreas. sólo cuando está contraindicada la succinilcolina (susceptibles a hi-
Su uso pediátrico está restringido a la urgencia. pertermia, herida perforante ocular, no metabolizadores, etc.).
Está formalmente contraindicada en: El rocuronio produce condiciones satisfactorias de intubación
- Antecedentes de alergia a succinilcolina o alergia cruzada a en 30 segundos después que la succinilcolina y tiene un tiempo de
otros BNM. duración intermedio, lo que puede ser un inconveniente cuando hay
- Antecedentes familiares o personales de hipertermia maligna. que aislar la vía aérea lo más rápido posible. Además el rocuronio
- Todos los cuadros en que se ha podido determinar un au- tiene un mayor rango de efecto que la succinilcolina, haciendo que
mento de riesgo de padecer hipertermia maligna, aunque en la succinilcolina sea una droga más predecible [63]. Algunos inves-
algunos casos la asociación no esté bien establecida: distro- tigadores plantean que no hay diferencias entre las condiciones de
fia muscular de Duchenne, distrofia muscular de Becker, en- intubación producidas por la succinilcolina y el rocuronio, especial-
fermedad del núcleo central, síndrome de King-Denborough, mente cuando se ha usado previamente al inductor (timing).
síndrome de muerte súbita del lactante, osteogénesis imper- Pacientes bien anestesiados y con estómago vacío, pueden ser
fecta y miotonía congénita entre otras. perfectamente intubados con un bloqueo muscular parcial, sin em-
- Hiperkalemias. bargo la seguridad de esta práctica no ha sido confirmada en pacien-
- Pacientes con aumento de receptores presinápticos por tes con estómago lleno. En tales circunstancias, el cricoides y el cuello
denervación (dependiendo del tiempo de ocurrido el fenó- son más difíciles de manipular. La parálisis precoz de los músculos
meno). laríngeos puede ser un arma de doble filo, pues deja la vía aérea más
- Déficit congénito de CP: homocigotos para el gen atípico y precozmente expuesta a la aspiración, en la medida que el paciente
heterozigotos para el gen silente y atípico. haga fuerza y vomite. Es así como la meta final para una intubación
- Miopatías, enfermedad de Steinert. rápida, donde sí verdaderamente importa el tiempo de inicio, es una
relajación rápida y completa.
Está parcialmente contraindicada en: Fue la descripción de Foldes en su primer trabajo sobre la dro-
- Heridas perforantes oculares. ga, la que marcó el punto de referencia. Es así como «menos de un
- Hipertensión intracraneana. minuto» ha sido el criterio estándar de rápido inicio de acción desde
- Alteraciones de la actividad de la colinesterasa (disminuida 1952 [5]. Quizá el parámetro 1 minuto deba ser reevaluado, debido
o inhibida): tratamiento con ecotiopato. a que con rocuronio se obtienen intubaciones igualmente seguras a
- Miastenia gravis. los 90 segundos, pero en la medida que no haya publicaciones que
lo demuestren en situaciones de urgencia, la succinilcolina seguirá
Intubación con estómago lleno usándose. Debe hacerse un análisis costo-beneficio de las ventajas
Aunque se ha pretendido que varios BNMND que están en uso de aislar la tráquea 30 segundos antes con la succinilcolina y todos
clínico o en fase de investigación sustituyan a la succinilcolina tam- sus potenciales efectos secundarios, o 30 segundos después con una
bién en esta indicación, el hecho es que esto aún no ha ocurrido y el droga carente de toda complicación.
abandono definitivo de la succinilcolina debe ser postergado por al- La succinilcolina sigue siendo el BNM de elección en inducciones
gún tiempo. Aún existe la necesidad de un fármaco con el perfil clíni- en secuencia rápida y en el manejo de la vía aérea en situaciones de
co de la succinilcolina pero con menos efectos colaterales indeseados. emergencia especialmente en adultos o si se anticipa una intubación
difícil. En este último caso el tiempo de inicio de acción no es tan La indicación de succinilcolina en la operación cesárea, por tra-
importante, pero se requiere un bloqueo neuromuscular profundo tarse de pacientes con mayor incidencia de regurgitación y aspira-
del que se pueda recuperar rápidamente si fracasan los intentos de ción, con mayor posibilidad de intubación difícil no es discutida por
intubación. La indicación en niños tiene controversias y se reservan nadie. Este grupo de pacientes deberá esperar la incorporación de
a casos de emergencia. El rocuronio es la primera elección ante cual- un relajante no despolarizante con corto inicio y duración de acción,
quier contraindicación de la succinilcolina. para poder desplazar a la succinilcolina: el intento de introducción
forzada del rapacuronio no logró su objetivo, aunque en este grupo
Mantenimiento de la relajación de pacientes hubiera tenido especial aplicación, ya que los efectos
El mantenimiento de la relajación después de una intubación con inconvenientes de este relajante fueron descritos sólo en niños.
succinilcolina en intervenciones de mediana a larga duración, se hace En el caso de intubación imposible, el uso de succinilcolina per-
habitualmente con bloqueadores no despolarizantes, a una dosis me- mite además, si la indicación de la cesárea no es urgente, despertar a
nor que la habitual. Es recomendable esperar hasta que haya algún la madre y realizar posteriormente una intubación vigil con
grado de recuperación después del bloqueo con succinilcolina, antes fibrobroncoscopio o un bloqueo regional.
de administrar un bloqueador no despolarizante, para asegurarse de Las pacientes embarazadas hipertensas suelen recibir sulfato de
que no haya una prolongación del bloqueo por razones metabólicas magnesio, que puede potenciar el bloqueo de los BNMND, pero
(no metabolizadores de succinilcolina). El efecto del BNMND siem- que no interfiere con la corta duración y corto inicio de acción de la
pre es mayor que si no se hubiera usado succinilcolina. succinilcolina [67].
La succinilcolina en infusión ha caído en desuso debido a la
gran incidencia de complicaciones como arritmias o bloqueo en fase Uso pediátrico
II, sobre todo con la aparición de agentes no despolarizante de dura- Desde el punto de vista teórico, puesto que los niños tienen pro-
ción intermedia o corta, que pueden ser usados en infusión en forma porcionalmente menos masa muscular que los adultos, y menos con-
segura. Al igual que en bolo, la respuesta individual a la infusión de centración de CP que los adultos, podría esperarse que fueran más
succinilcolina es muy amplia. Las dosis aproximadas para mante- susceptibles que los adultos a la succinilcolina [68].
ner un bloqueo de un 90% varían entre 2 y 15 mg/Kg/hora. En la práctica sin embargo ocurre lo contrario, describiéndose
Es muy tentador el uso de succinilcolina en la presencia de un cierta resistencia de los niños a la succinilcolina. Varias publicacio-
bloqueo residual no despolarizante, por ejemplo, en el cierre peritoneal. nes que estudiaron este hecho, demostraron que aunque la profundi-
Sin embargo, una pequeña dosis de succinilcolina en tales casos pue- dad del bloqueo no puede correlacionarse con la edad, el tiempo de
de antagonizar completamente el efecto no despolarizante, o produ- recuperación es más rápido en los niños [69]. La vida media de eli-
cir un bloqueo despolarizante, dependiendo del grado de bloqueo minación es de 1.7 a 1.8 minutos, comparada con 3.5 minutos en el
residual. Si se ha administrado un anticolinesterásico, el efecto de la adulto. Esta eventual resistencia es en realidad un artefacto, puesto
succinilcolina puede ser prolongado. Todo esto hace que lo mejor sea que la diferencia entre niños y adultos desaparece si la dosis admi-
evitar esta situación. nistrada se calcula en base a la superficie corporal y no al peso cor-
poral (mg/m2 en vez de mg/Kg) [70;71]. La causa de esto puede
Terapia electroconvulsiva radicar en el hecho de que el volumen sanguíneo y el volumen de
La succinilcolina sigue siendo usada para controlar la actividad líquido extracelular se correlacionan en forma más estable con la
muscular durante la terapia electroconvulsiva [64]. Su corta duración superficie corporal que con el peso.
la hace especialmente conveniente para este propósito, eliminando La dosis DE90 con anestesia balanceada es de 0.517 mg/Kg en re-
casi completamente la posibilidad de fracturas óseas durante la con- cién nacidos, 0.608 mg/Kg en niños menores de 1 año y 0.352 mg/Kg
vulsión. Sin embargo se ha descrito también en estos casos las comen niños mayores de 1 año [72]. En condiciones similares, la DE90 en
plicaciones que caracterizan a la succinilcolina, inclusive paros los adultos es de 0.290 mg/Kg, y disminuye alrededor de un 30% con
cardíacos, lo que es especialmente grave porque el procedimiento no agentes anestésicos inhalatorios, sin embargo, debido a las condiciones
siempre se realiza con la monitorización adecuada o en las conforta- habituales de la inducción anestésica, esta potenciación no se manifies-
bles circunstancias de un pabellón de operaciones. ta clínicamente [73]. La dosis recomendada para todos los grupos en
La duración de acción del mivacurio no es lo suficientemente corta base a superficie corporal, es de 40 mg/m2 [74].
como para reemplazar a la succinilcolina en esta indicación, salvo en La administración endovenosa se traduce rápidamente en la apa-
los casos en que está contraindicada, debido a la premura de tiempo rición de fasciculaciones, cuya intensidad es influenciada por la do-
con la que se realizan estos procedimientos. No es infrecuente que en sis y la cantidad de masa muscular. Una dosis de 1 mg/kg produce
hospitales psiquiátricos se realicen 10 o 12 electroshocks en una una completa desaparición de la respuesta al estímulo único, con
mañana. características de bloqueo en fase I y excelentes condiciones de
intubación alrededor de los 60 segundos. Este tiempo de inicio de
Uso obstétrico acción puede aumentar si hay efecto de relajante no despolarizante,
Por diferentes razones, las pacientes embarazadas, y especialmente ya sea que se haya usado como precurarización o sea por el efecto
aquéllas en trabajo de parto, tienen un retardo del vaciamiento gástri- residual de una dosis paralizante. Cuando se usa precurarización o
co y deben ser consideradas con estómago lleno en el momento de la en los recién nacidos, se recomiendan dosis de intubación de
inducción de la anestesia. En estas pacientes está indicada una induc- succinilcolina de 1.5 mg/Kg y 2 mg/Kg respectivamente.
ción en secuencia rápida, con presión transcricoidea (maniobra de En situaciones de urgencia puede ser administrada en forma
Sellick) y un relajante de corto inicio de acción y corta duración. intramuscular, cuando no hay acceso venoso, en dosis de 4 mg/Kg,
La succinilcolina proporciona rápidamente buenas condiciones para facilitar el control de la vía aérea. El bloqueo máximo se obtiene
de intubación y tiene mínimos efectos sobre el recién nacido [65]. a los 3 a 4 minutos, pero el si hay laringoespasmo, cede en 30 segun-
Debe tenerse presente que la paciente embarazada tiene un 25 a 30% dos, recuperándose el bloqueo en 19 a 23 minutos [75].
de disminución de la actividad de la CP, que habitualmente no se Debido a la incidencia de complicaciones serias, muchos clínicos
expresa clínicamente, pero que puede prolongar el bloqueo la pri- y la mayoría de los investigadores ha fomentado evitar o incluso su-
mera semana después del parto [66]. primir su uso en la práctica anestésica pediátrica [76].
La FDA ha exigido que el fabricante indique en la etiqueta ex- retiró la aprobación de la FDA alegando que produjo un número
plícitamente que la succinilcolina sea reservada en niños y adoles- importante de broncoespasmos, algunos de los cuales resultaron en
centes, sólo a situaciones que requieran un manejo de la vía aérea de muertes, sobre todo en pacientes pediátricos [79]. Ya que los
emergencia (laringoespasmo, vía aérea difícil, inducción en secuen- relajantes no-despolarizantes tienen un tiempo de latencia prolon-
cia rápida, uso intramuscular en caso de vena inaccesible), pues puede gado, parece que vamos a depender de la succinilcolina por un tiem-
no haber signos o síntomas que alerten sobre su peligro [77;78]. po indefinido. Nos incumbe hacer que su apliacación clínica sea lo
más segura posible, evitando las complicaciones aquí debatidas y
Conclusiones manteniendo a este relajante como el agente mioparalizante de elec-
Recientemente al relajante muscular que supuestamente estaba ción en ciertas circunstancias.
destinado a tomar el lugar de la succinilcolina (rapacuronium) se le
Bibliografía
1. Hunt R, Taveau M. On the physiological action of cf certain 22. Kalow W, Genest A. A method for the detection of atypical
choline derivatives and new methods for detecting cholin. forms of human cholinesterase: determination of dibucaine
Br Med J; 2: 1788. 1906. numbers. Can J Boichem; 35: 339. 1957.
2. Bovet D, Bovet-Nitti F, Guarino S, Longo VG, Marotta M. 23. Whittaker M. Plasma cholinesterase variants and the
Proprieta farmachodinamiche di alcuni derivati della anaesthetist. Anaesthesia. 35: 174. 1980.
succinilcolina dotati di azioni curarica. Rend Inst Sup Sanita, 24. Carrasco MS, Martín ML. Apnea succinilcolínica. Rev Esp
Roma, 12: 106. 1949. Anestesiol Reanim; 37: 464. 1990.
3. Phillips AP. Synthetic curare-like substitutes from aliphatic 25. Meistelman C, Plaud B, Donati F. Neuromuscular effects of
dicarboxylic acid amino-ethyl esters. J Am Chem Soc; 71: succinylcholine on the vocal cords and adductor pollicis
3264. 1949. muscles. Anesth Analg; 73: 278. 1991.
4. Brücke H, Ginzel KH, Klupp H, Pfaffenschlager F, Werner 26. Sugai N, Gughes R, Payne JP. The skeletal muscle response
G. Bis-cholinester von Dicarbonsaüren als Muskelrelaxantien to repeated administration of suxamethonium and its
in der Narkise. Wien Klin Wochenschr; 63: 464. 1951. interaction with edrophonium in anaesthetized man. Br J Clin
5. Foldes FF, McNall PG, Borrego-Hinojosa JM. Succynyl- Pharmacol; 2: 487. 1975.
choline: A new approach to muscular relaxation in 27. Collier C. Suxamethonium pains and fasciculations. Proc R
anesthesiology. New Eng J Med; 247: 596. 1952. Soc Med; 68: 105. 1975.
6. Durant NN, Katz RL. Suxamethonium. Br J Anaesth; 54: 28. Miller RD, Way WL. Inhibition of succinylcholine
195. 1982. intragastric pressure by non-depolarizing muscle relaxants
7. Geldner G, Fuchs-Buder T, Hofmockel R et al. Anwendung and lidocaine. Anesthesiology; 34: 185. 1971.
von Muskelrelaxanzien zur Routineeinleitung in 29. Meyers EF, Kuprin T, Jonson M, Zink H. Failure of non-
Deutschland. Anaesthesist. 52: 435. 2003. depolarizing neuromuscular blockers to inhibit
8. Jenden DJ. The effect of drugs upon neuromuscular succinylcholine-induced increased intraocular pressure; a
transmission in the isolated guinea pig diaphragm. J controlled study. Anesthesiology; 48: 149. 1978.
Pharmacol Exp Ther; 114: 398. 1955. 30. True CA, Carter PJ. A comparison of tubocurarine,
9. Churchill-Davidson HC, Christie TH, Wise RP. Dual rocuronium, and cisatracurium in the prevention and
neuromuscular block in man. Anesthesiology; 21: 144. 1960. reduction of succinylcholine-induced muscle fasciculations.
10. Donati F, Bevan DR. Long-term succinylcholine infusion AANA J. 71(1): 23. 2003.
during isoflurane anesthesia. Anesthesiology; 58: 6.1983. 31. Baraka A. Self-taming of succinylcholine-induced
11. Goudsouzian NG, Liu LMP. The neuromuscular response fasciculations. Anesthesiology; 46: 292. 1977.
of infants to a continuous infusion of succinylcholine. 32. Fahmy NR, Malek NS, Lappas DG. Diazepam prevents some
Anesthesiology; 60: 97. 1984. adverse effects of succinylcholine. Clin Pharmacol Ther; 26:
12. Lee C. Succinylcholine: its past, present and future. En: 395. 1979.
Muscle Relaxants: Basic and clinical aspects. Katz RL, ed. 33. Meistelman C. Update on neuromuscular pharmacology.
Grune & Stratton, Orlando, Florida. 1985. Current Opinion in Anaesthesiology; 14: 399. 2001.
13. Gissen AJ, Nastuk WL. Succinylcholine and decamethonium: 34. Brodsky JB, Ehrenwerth J. Postoperative muscle pains and
comparison of depolarizing and desensitization. suxamethonium. Br J Anaesth; 52: 215. 1980.
Anesthesiology; 33: 611. 1970. 35. Kararmaz A, Kaya S, Turhanoglu S, Ozyilmaz MA. Effects
14. Galindo A. Depolarizing neuromuscular block. J Pharmacol of high-dose propofol on succinylcholine-induced
Exp Ther; 178: 339. 1971. fasciculations and myalgia. Acta Anaesthesiol Scand. 47(2):
15. Torda TA, Graham GG, Warwick NR, Donohue P. 180. 2003.
Pharmacokinetics and pharmacodynamics of suxamethonium. 36. Paton WDM. The effects of muscle relaxants other than
Anaesth Intensive Care. 25(3): 272. 1997. muscle relaxation. Anesthesiology; 20: 453. 1959.
16. Litwiller RW. Succinylcholine hydrolyisis: a review. 37. Scanner PJ, Brown RL, Kirksey TD, Gunther RC, et al.
Anesthesiology; 31: 356. 1969. Succinylcholine-induced hiperkalaemia in burned patients-
17. Lee C. Suxamethonium update. Current Opinion In 1. Anaesth Analg (Cleve); 48: 764. 1969.
Anesthesiology; 6: 704. 1993. 38. Martyn JA, White DA, Gronert GA, et al. Up-and-down
18. Carrasco MS, Rojas A, Rosales C, Argumedo M. Colinesterasas regulation of skeletal muscle acetylcholine rceptors. Effects
plasmáticas. En: Relajantes musculares en anestesia y terapia on neuromuscular blockers. Anesthesiology; 76: 822. 1992.
intensiva. Álvarez JA, González F, Bustamante R, eds. Edito- 39. Kopriva C, Ratliff J, Fletcher JR, Van Tassel P, et al. Serum
rial Libro del Año. Madrid: 215. 2000. potassium changes after succinylcholine in patients with
19. Viby-Mogensen J. Correlation of succinylcholine duration acute massive muscle trauma. Anesthesiology; 32:246. 1971.
of action with plasma cholinesterase activity in subjects wuth 40. Lupprian KG, Churchill-Davidson HC. Effect of
genotypically normal enzyme. Anesthesiology; 53: 517. suxamethonium on cardiac rhythm. Br Med J; 2: 1774. 1960.
1980. 41. Schoenstadt DA, Whitcher CE. Observation on the
20. Katz RL, Wolff CC, Papper EM. The non-depolarizing mechanism of succinylcholine-induced arrythmias.
neuromuscular blocking action of suxamethonium in man. Anesthesiology; 24: 358. 1963.
Anesthesiology; 24: 784. 1963. 42. Galindo AHF, Davis TB. Succinylcholine and cardiac
21. Blitt CD, Petty WC, Alberternst EE, Wright BJ. Correlation excitability. Anesthesiology; 23: 32. 1962.
of plasma cholinesterase activity and duration of action of 43. Graf K, Ström G, Wahlin A. Circulatory effects of
succintlcholine during pregnancy. Anesth Analg (Cleve); 56: succinylcholine in man. Acta Anaesthesiol Scand; Suppl.
78. 1977. XIV:1. 1963.
44. Salem MR, Wong AY, Lin YH. The effect of suxamethonium infants and children. Anesthesiology; 94: 925. 2001.
on the intragastric pressure in infants and children. Br J 61. Naguib M. How serius is the bronchospasm induced by
Anaesth; 44: 166. 1972. rapacuronium? Anesthesiology; 94: 924. 2001.
45. Smith G, Dailling R, Williams TI. Gastro-oesophageal 62. Kron SS. Severe bronchospasm and desaturation in a child,
pressure gradient changes produced by induction of associated with rapacuronium. Anesthesiology; 94: 923.
anaesthesia and suxamethonium. Br J Anaesth; 50: 1137. 2001.
1978. 63. Wierda JMKH, van den Broek L, Proost JH, et al. Time
46. Miller RD, Way WL. Inhibition on succinylcholine-induced course of action and endotraqueal intubating conditions of
increased intragastric pressure bu non depolarizing muscle Org 9487, a new short-acting steroidal muscle relaxant; a
relaxants and lidocaine. Anesthesiology; 34: 185. 1971. comparation with succinylcholine. Anesth Analg; 77: 579.
47. Nelly RE, Dinner M, Turner LS, Haik B, et al. Succinylcholyne 1993.
increases intraocular pressure in the human eye with the 64. Karis JH. Use of muscle relaxants outside the operating
estraocular muscles detached. Anesthesiology; 79: 984. 1993. room. En Muscle Relaxants. Katz RL, ed. Excerpta Medica,
48. Libonati MM, Leía JJ, Ellison N. The use of succinylcholine New York 1975;335. 1975.
in open eye surgery. Anesthesiology; 62: 637. 1985. 65. Baraka A, Yazigi A. Neuromuscular interaction of
49. Lanier WL, Iaizzo PA, Milde JH. The effects of intravenous magnesium with succynilcholine vecuronium. Sequence in
succinylcholine on cerebral function and muscle afferent the eclamptic parturient. Anesthesiology; 67: 806. 1987.
activity following complete ischemia in halothane- 66. Davis P, Lamdy M. Suxamethonium and mivacurium
anesthetized dogs. Anesthesiology; 73: 485. 1990. sensitivity from pregnancy-induced plasma cholinesterase
50. Laxenaire MC. Epidemiologie des reactions anaphylactoides deficiency. Anaesthesia; 53: 1109. 1998.
peranesthesiques. Quatrieme enquete multicentrique (juillet 67. Baraka A, Yazigi A. Neuromuscular interaction of
1994-decembre 1996) Le Groupe d’Etudes des Reactions magnesium with succinylcholine vecuronium sequence in the
Anaphylactoides Peranesthesiques. Ann Fr Anesth Reanim; eclamptic parturient. Anesthesiology; 67: 806. 1987.
18: 796-809. 1999. 68. Zsigmond EK, Downs JR. Plasma cholinesterase activity in
51. Moneret-Vautrin DA, Guéant JL, Kamel L, et al. Anaphylaxis newborns and infants. Can Anaesth Soc J; 18: 278. 1971.
to muscle relaxants: cross sensitivity studied by 69. Nightingale DA, Glass AG, Bachman L. Neuromuscular
radioimmuneassays compared to indradermal tests in 34 ca- blockade by succinylcholine in children Anesthesiology; 27:
ses. J Allergy Clin Immunol; 82: 745. 1988. 736. 1966.
52. Laxenaire MC. Substances responsables des chocs 70. Walts LF, Dillon JB. The response of newborns to
anaphylactiques peranesthesiques. Troisieme enquete succinylcholine and d-tubocurarine. Anesthesiology; 31:35.
multicentrique francaise (1992-94). Ann Fr Anesth Reanim; 1969.
15: 1211. 1996. 71. Cook DR, Fischer CG. Neuromuscular blocking effects of
53. Naguib M, El-Gammal M, Daoud W, et al. Human plasma succinylcholine in infants and children. Anesthesiology; 42:
cholinesterase for antagonismo f prolonged mivacurium- 662. 1975.
induced neuromuscular blockade. Anesthesiology; 82: 1288. 72. Meakin G, Mackierman EP, Morris P, Baker RD. Dose-
1995. response curves for suxamethonium in neonates, infants and
54. Brito BA. Malignant hyperthermia. Can Anaesth Soc J.; children. Br J Anaesth; 62: 655. 1989.
32(6): 666. 1985. 73. Smith CE, Donati F, Bevan DR. Dose-response curves for
55. Carroll JB. Increased incidence of masseter spasm in children succinylcholine: single versus cumulative techniques.
with strabismus anesthetized with halothane and Anesthesiology; 69: 338. 1988.
succinylcholine. Anesthesiology; 67: 559. 1987. 74. Walts LF, Dillon JB. The response of newborns to
56. Schwartz L, Rockoff MA, Koka BV. Masseter spasm with succinylcholine and d-tubocurarine. Anesthesiology; 31: 35.
anesthesia: Incidence and implications. Anesthesiology; 61: 1969.
772. 1984. 75. Liu MPL, De Cook TH, Goudsouzian NG, et al. Dose
57. O’Flynn RP, Shutack JG, Rosemberg H, Fletcher JE. response to intramuscular succinylcholine in children.
Masseter muscle rigidity and malignant hyperthermia Anesthesiology; 55: 599. 1981.
suceptibility in pediatric patients: An update on management 76. Fisher DM. Neuromuscular blocking agents in paediatric
and diagnosis. Anesthesiology; 80: 1228. 1994. anaesthesia. Br J Anaesth; 83: 58. 1999.
58. Rosenberg H, Gronert GA. Intractable cardiac arrest in 77. Martínez MM, Morales ME, Álvarez JA, Aguilar MD.
children given succinylcholine. Anesthesiology; 77: 1054. Bloqueantes despolarizantes: succinilcolina. Colinesterasas.
1992. En: Relajantes musculares en anestesia y terapia intensiva.
59. Aldridge LM. Anaesthetic problems in myotonic dystrophy: Álvarez JA, González F, Bustamante R, eds. Editorial Li-
a case report and review of the Aberdeen experience bro del Año. Madrid; 261. 2000.
comprising 48 general anaesthetics in a further 16 patients. 78. Kent RS. Revised label regarding use of succinylcholine in
Br J Anaesth; 57: 1119. 1985. children and adolescent:1(Correspondence) Anesthesiology;
60. Meakin GH, Pronske EH, Lermann J, Orr R, Joffe E, 80: 244. 1994.
Savarese A, Lynn A. Bronchospasm after rocuronium in 79. Gooste E, Klafter F, Hisshman CA, et al. A mechanism for
rapacurium induced bronchospasm. Anesthesiology; 98:
206-211. 2003.
Capítulo 26
Bloqueadores Neuromusculares No Despolarizantes
Son los relajantes musculares que ocupan pasivamente los - 1980: Pipecuronio
receptores postsinápticos y presinápticos de la unión neuromuscular, - 1984: Atracurio
y de este modo bloquean la acción despolarizadora normal de la - 1984: Vecuronio
acetilcolina. Como el primer fármaco activo que tuvo esta acción - 1988: Doxacurio
fue el curare, ha sido una costumbre llamar a todos los bloqueadores - 1994: Mivacurio
neuromusculares no despolarizantes (BNMND) como curares, a su - 1995: Rocuronio
efecto bloqueador como curarización, a su antagonización - 1996: Cisatracurio
farmacológica como descurarización y a la reaparición del bloqueo - 1999: Rapacuronio
después del antagonismo como recurarización.
En el período comprendido entre 1942 (la introducción de la La d-tubocurarina fue el primer BNMND usado en clínica pero
d-tubocurarina) y 1980 (el desarrollo de los nuevos BNMND de debido a la importante liberación de histamina que ocurre con las
duración intermedia), se desarrollaron fundamentalmente produc- dosis usadas en clínica, tendió a ser reemplazada por la metocurina,
tos semisintéticos procedentes del desarrollo químico de productos la galamina y el alcuronio. La metocurina era un derivado
naturales (Chondodendrun spp, Strynos spp, Erythrina semisintético de la d-tubocurarina con menor liberación de histamina;
corraloides), y sólo secundariamente algunos compuestos puramente la galamina fue el primer BNMND puramente sintético, que tenía
sintéticos. De la gran cantidad de relajantes musculares desarrolla- un potente efecto vagolítico y exclusiva eliminación renal; el
dos en este período, muchos de ellos tuvieron una vida efímera, e alcuronio era un derivado semisintético de la toxiferina que no libe-
incluso en muchos países no se conocieron; se comercializaron tre- raba histamina, pero tenía un débil efecto bloqueador vagal y
ce BNMND, 8 de los cuales fueron provenientes de tan sólo tres ganglionar. Todas estas drogas, de larga duración, fueron desplaza-
moléculas diferentes (m). En forma cronológica: das por el pancuronio, que es el único de los antiguos BNMND que
persiste en el mercado.
- 1942: d-Tubocurarina Los BNMND más nuevos están todos disponibles, aunque en
- 1946: Cloruro de d-Tubocurarina los diferentes países se dispone de unos u otros, dependiendo de su
- 1947: Mefenesina consumo y comercialización. La tendencia ha sido una disminución
- 1950: Galamina del consumo de los BNMND de larga duración por lo que, a pesar
- 1950: Metocurina de tratarse de drogas muy seguras, han salido del mercado. El
- 1951: Benzoquinonio rapacuronio, fue introducido sólo en Estados Unidos en 1999; lla-
- 1952: Laudexio mó la atención la rápida aprobación hecha por la FDA, cuando la
- 1955: Hexafluorenio droga recién comenzaba la fase clínica de investigación y cuando
- 1959: Bromuro de Hexametileno Carbaminoicolin había pocos estudios en animales y muy pocos estudios en seres
- 1961: C-toxiferina I humanos publicados en la literatura médica. La precipitación llevó
- 1962: Dialil-Nor-Toxiferina al retiro voluntario de la droga al año subsiguiente, por una gran
- 1967: Bromuro de pancuronio incidencia de broncoconstricción severa (3.4%) y el reporte de even-
- 1972: Fazadinio tos serios, especialmente en el grupo pediátrico, que la hacían in-
compatible con su uso seguro en clínica [1;2].
En el período comprendido entre 1980 y 2000, se produjo un
gran desarrollo en la investigación de BNMND de síntesis, prove- Pancuronio
nientes de la substitución de diferentes radicales, en sólo dos gru- El bromuro de pancuronio es un BNMND sintético de larga dura-
pos químicos: las bencilisoquinolinas, que habían tenido su precursor ción, sintetizado por Hewett Savage a partir de la malouetina, un alca-
en el benzoquinonio, y los esteroides, que habían debutado con el loide esteroidal extraído de la Malouetia bequaertiana e introducido
pancuronio. Desde entonces, dos grandes conglomerados farmacéu- en clínica en 1967 [3]. Significó una gran ventaja comparativa en rela-
ticos compiten por el mercado de los relajantes musculares, y con la ción a los anteriores BNMND, especialmente la d-tubocurarina, que
excepción del pipecuronio, que fue desarrollado en Hungría y des- había dominado el mercado desde 1942, proporcionando un mejor per-
pués absorbido por uno de ellos, todos los nuevos BNMND se han fil de efectos secundarios cardiovasculares y autonómicos.
sintetizado en sus laboratorios. En estos 20 años de intensa investi-
gación farmacológica, se puso a disposición de los anestesiólogos Química
una serie de relajantes musculares que poseen una acción mucho Fue el primer esteroide con propiedades bloqueadoras neuro-
más selectiva, con menos efectos colaterales y que remiten gran ver- musculares usado en clínica. La molécula fue diseñada, en una bri-
satilidad de indicaciones. En forma cronológica: llante maniobra de síntesis química, uniendo dos fragmentos similares
a la acetilcolina a un anillo esteroide rígido de androstano de 17 áto-
mos de carbono, para conseguir la acción específica de bloqueo El principal mecanismo de eliminación del pancuronio es la fil-
neuromuscular [4] A partir de este anillo básico y mediante una se- tración glomerular; se recupera en la orina entre el 40 y el 70% de la
rie de substituciones, especialmente a nivel de los átomos de carbo- dosis total administrada, en su mayor parte sin modificar. La elimi-
no 2, 3 y 16, 17, se sintetizaron todos los otros compuestos de nación biliar es muy escasa y apenas interviene en el aclaramiento
estructura similar (vecuronio, pipecuronio, rocuronio y rapacuronio). del pancuronio: sólo se excreta el 10% de una dosis administrada de
Tiene dos átomos de nitrógeno cuaternario, situados a una distancia pancuronio por la bilis en las primeras 24 horas [8], comparado con
de 11.1 Å (Fig. Nº 1). el 40% del vecuronio [9] y el 2% del pipecuronio [10].
Según el modelo bi o tricompartimental utilizado en las determi-
naciones, el volumen de distribución en estado de equilibrio (VSS) es
de 0.26 a 0.84 L/Kg, el aclaramiento plasmático (CL) es de 1,7 a 1.9
ml/Kg/min y la vida media de eliminación (t½β) de 110 a 140 minu-
tos. Aunque la t½β no es tanto más larga que la del vecuronio y
rocuronio (71 y 97 minutos respectivamente), su duración de acción
es significativamente mayor debido a diferencias en la distribución:
los niveles plasmáticos descienden mucho más lentamente [11].
Farmacodinamia
Fig. Nº 1: Pancuronio (izquierda): fragmentos similares a la La DE50 del pancuronio bajo anestesia balanceada es de 0.036
acetilcolina, unidos a un anillo esteroide rígido de androstano mg/Kg y la DE95 de 0.067 mg/Kg, variando entre 0.059 mg/Kg y
(derecha), a partir del cual se sintetizaron los compuestos de es- 0.081mg/Kg según la técnica utilizada en la determinación de la curva
tructura similar, por substituciones en las posiciones 2,3,16 y 17 dosis-respuesta [12;13]. Esto hace que su potencia sea similar a la del
mivacurio, y un poco menor que el pipecuronio, vecuronio y cisatracurio.
Farmacocinética La dosis necesaria para bloquear un 50% el diafragma es el doble que la
La fase rápida de la caída de los niveles plasmáticos de necesaria para bloquear un 50% el aductor del pulgar [14].
pancuronio después de su administración endovenosa tiene una pen- La dosis de intubación es de 0.1 mg/Kg, pero cuando se admi-
diente significativamente menor que la de los BNMND de duración nistra después de una dosis de intubación de succinilcolina, basta
intermedia, y es típica de los BNMND de larga duración. Se acomo- con 0.05 mg/Kg para obtener una relajación abdominal suficiente,
da a un modelo bi o tricompartimental (Fig. Nº 2). sin aumentar demasiado la duración de acción. Con dosis de repeti-
Es metabolizado en el hígado, como los otros BNMND esteroides, ción de 0.015 mg/Kg puede mantenerse la relajación por 30 a 40
mediante la hidrólisis de los grupos acetilo en las posiciones 3 y 17, minutos, sin embargo puede ocurrir acumulación y bloqueo prolon-
dando origen al 3-desacetilpancuronio, 17-desacetilpancuronio y 3,17- gado, por lo que deben ser cada vez más espaciadas y monitorizadas.
desacetilpancuronio. El único metabolito detectable es el 3- El inicio de acción después de una dosis de intubación es de 3 a
desacetilpancuronio, y puede recuperarse en esta forma el 20% de la 4 minutos, similar a otros BNMND de larga duración. La duración
dosis total administrada en la orina, y el 5% en la bilis [5;6]. Tiene de acción clínica es de 60 a 80 minutos y la duración total puede
una actividad bloqueadora equivalente al 50% del pancuronio y es llegar a 120 a 160 minutos, muy superior a la de los BNMND de
excretado principalmente por el riñón, por lo que puede contribuir a duración intermedia. El índice de recuperación 25%-75% es muy
prolongar el bloqueo en administraciones prolongadas o en pacientes lento, de 35 a 47 minutos, por lo que habitualmente es imprescindi-
con insuficiencia renal [7] Los otros metabolitos no tienen efecto ble el uso de anticolinesterásicos. El índice de recuperación aumen-
bloqueador neuromuscular. ta mientras mayor sea la dosis inicial y el número de dosis de
mantenimiento, teniendo un claro efecto acumulativo [15].
La neostigmina revierte fácilmente el bloqueo, siempre que haya
una recuperación espontánea de por lo menos un 20%, en que una
dosis de 2.5 mg de neostigmina logra una reversión completa en 3 a
14 minutos. Cuando la recuperación es de sólo un 10% la reversión
puede retardarse a 10 a 20 minutos. La velocidad de reversión tam-
bién es dependiente de la magnitud de la dosis inicial y el número de
dosis de repetición [16].
Efectos secundarios
El pancuronio compite con la acetilcolina por los receptores
nicotínicos postsinápticos y presinápticos de la placa motora, pero
esta competencia no es totalmente específica, actuando también so-
bre los receptores muscarínicos del corazón y del sistema nervioso
autónomo. Esta falta de especificidad hace que el pancuronio pueda
ocasionar efectos cardiovasculares, especialmente sobre la frecuen-
cia cardíaca y la presión arterial. Después de una dosis de intubación,
aumenta en un 10% la frecuencia cardíaca, un 8% la presión arterial
y un 7% el índice cardíaco, sin modificarse la resistencia vascular
sistémica y la presión capilar pulmonar. El efecto vagolítico es más
Fig. Nº 2: Evolución de las concentraciones plasmáticas de pan- marcado cuando la frecuencia cardíaca basal es baja [17].
curonio, vecuronio y atracurio
Capítulo 26 - Bloqueadores Neuromusculares No Despolarizantes 289
Los efectos cardiovasculares del pancuronio son causados por mg/Kg en niños mayores de 1 año, comparada con 0.067 mg/Kg en
aumento de la actividad nerviosa simpática, como consecuencia de los adultos [29]. El tiempo de inicio está significativamente reduci-
la facilitación pre y post-ganglionar de la liberación de noradrenalina do de 4.3 minutos en adultos a 2.4 en los niños. Debido a los proce-
o por inhibición de la recaptación de noradrenalina [18]. El bloqueo dimientos quirúrgicos habitualmente cortos, su uso ha disminuido
vagal (efecto similar a la atropina), se produce por la poca especifi- significativamente en pediatría.
cidad de acción del pancuronio, que además de bloquear los recep- En los ancianos los volúmenes de distribución varían poco, pero
tores nicotínicos de la placa motora, bloquea los receptores el CL puede disminuir hasta un 50% secundariamente a la disminu-
presinápticos muscarínicos de tipo M2 localizados en la termina- ción del flujo sanguíneo glomerular, lo que se traduce en un aumen-
ción noradrenérgica del nódulo sinusal y las células musculares car- to de la t½β [30]. Aunque las curvas dosis-respuesta son comparables
díacas [19], e incrementa la liberación de noradrenalina, potenciando en jóvenes y ancianos, las modificaciones farmacocinéticas produ-
la taquicardia derivada de su efecto vagolítico [20]. Además blo- cen un aumento del 50% de la duración de acción clínica y de un
quea la recaptación de noradrenalina por parte de los nervios 66% del índice de recuperación. Las dosis no deben ser modifica-
adrenérgicos, lo que puede contribuir a aumentar la exageración de das, pero las dosis de repetición deben ser adecuadamente distan-
la respuesta cardiovascular que produce el pancuronio [21]. ciadas bajo estrecha monitorización.
El pancuronio también puede interferir con el sistema nervioso En la embarazada el CL es significativamente más rápido (3
simpático mediante el bloqueo de los receptores muscarínicos que ml/Kg/min), lo que resulta en una disminución de la t½β a 72 mi-
están envueltos en el mecanismo de retroalimentación negativa a nutos, pero que no se traduce clínicamente en una disminución de la
nivel del ganglio simpático (interneurona dopaminérgica) y a nivel duración de acción. La relación UV/MV es de 0.19 a 0.26%, la más
de las terminaciones simpáticas. El bloqueo que induce el pancuronio alta de todos los BNMND [31].
en estos receptores muscarínicos favorece la transmisión y la activi-
dad simpática [22]. Indicaciones
La relación DE50 para el bloqueo vagal/DE95 para el bloqueo El uso de pancuronio se ha visto muy reducido después de la
neuromuscular es de 3 para el pancuronio, siendo superada sólo por aparición de los BNMND de duración intermedia. Su indicación se
la galamina, un BNMND que ya no está en uso clínico con una rela- limita a las intervenciones de larga duración, o cuando se requiere
ción de 0.6. Esto significa que con las dosis usadas en clínica la ventilación mecánica en el post operatorio. Se ha descrito que su
frecuencia cardíaca se eleva en forma moderada, entre 10 a 25 lati- uso asociado a altas dosis de opiáceos, permite contrarrestar el efecto
dos por minuto, lo que puede ser inaceptable en pacientes con pato- bradicardizante de esta técnica, pero el efecto vagolítico general-
logía coronaria [23]. mente resulta contraproducente, especialmente en pacientes con in-
Se utilizó durante mucho tiempo en infusión por períodos pro- suficiencia cardíaca, hipertensos, coronarios o en pacientes sometidos
longados durante la ventilación mecánica, en dosis 3 mg/hora (0.04 a cirugía cardíaca, en que puede aumentar la incidencia de isquemia
mg/Kg/hora o 0.66 ìKg/min), sin embargo la acumulación de re- miocárdica [32]. En pacientes con alteraciones de la conducción
portes de complicaciones hizo que en tales circunstancias fuera subs- aurículo-ventricular se produce un aumento más marcado de la fre-
tituido por relajantes de duración intermedia y eliminación cuencia cardíaca.
independiente de los órganos (atracurio y cisatracurio). Está contraindicado en el feocromocitoma pues produce
Teóricamente, debido a su similitud estructural con la acetilcolina, hipertensión, y asociado al halotano y antidepresivos tricíclicos ade-
los BNMND son en general débiles inhibidores de la más de taquicardia, ocasionalmente puede producir ritmo nodal, di-
acetilcolinesterasa. Sin embargo, el pancuronio ejerce esta inhibición sociación aurículo-ventricular y taquiarritmias (extrasistolía
a concentraciones 1.000 veces menores que los demás relajantes [24]. ventricular y hasta bigeminismo) [33].
El margen de actividad inhibidora se mide con la relación A pesar que dos nuevos BNMND ocuparon el espectro de larga
I50Acetilcolinesterasa/I50Butirilcolinesterasa, que es de alrededor de duración del pancuronio, el pipecuronio entre los esteroides y el doxacurio
5.000 para el pancuronio y varía entre 2 y 12 para el resto de los entre las bencilisoquinolinas, ambos con casi total ausencia de efectos
bloqueadores no despolarizantes. Esto explica la gran duración de cardiovasculares, la tendencia ha sido su sustitución por BNMND de
acción de una pequeña dosis de mivacurio en pacientes en que se ha duración intermedia, debido probablemente a la menor posibilidad de
administrado pancuronio [25]. acumulación, de recurarización en el posoperatorio y de ser usados en
infusión [34]. Es así que los nuevos BNMND de larga duración han
Influencias del terreno sido eliminados del mercado de muchos países, permaneciendo sólo el
La insuficiencia renal severa disminuye el CL y aumenta pancuronio por su bajo costo.
significativamente la t½β, pudiendo llegar a 489 minutos. El VSS au-
menta moderadamente probablemente por la retención de líquidos. La Vecuronio
duración clínica de una dosis de intubación aumenta a más de 200 mi- El bromuro de vecuronio es un BNMND de síntesis del grupo
nutos. Su uso debe ser evitado o debidamente monitorizado [26;27]. esteroide desarrollado por Savage e introducido al mercado en 1984
En la cirrosis hepática la t½β del pancuronio se duplica (210 minu- en forma casi paralela a su eterno competidor, el atracurio [35]. Se
tos), debido a un aumento del volumen de distribución y una disminu- trata de un BNMND de duración intermedia, cuyo principal atracti-
ción del CL [28]. El aumento del VSS de casi un 50%, derivado del vo ha sido su absoluta estabilidad hemodinámica.
aumento paralelo del líquido extracelular, explica una cierta resistencia
al pancuronio y otros BNMND. Como para compensar este hecho sue- Química
le usarse dosis mayores, el efecto final es un aumento de la duración de Químicamente tiene un núcleo esteroidal, con un radical similar
las dosis de repetición. En la colestasia el aumento de las sales biliares a la acetilcolina incorporado en el anillo D de su molécula, y sólo
puede jugar un rol en la disminución de la velocidad de eliminación, al uno de los amonios en forma cuaternaria. El vecuronio deriva del
disminuir la captación hepática del pancuronio. pancuronio por supresión del grupo metilo en posición 2 N-
Los niños necesitan proporcionalmente más dosis que los adul- piperidino de la molécula de esteroide (Fig. Nº 3). Por tratarse de un
tos para producir el mismo bloqueo. La DE95 es de 0.072 mg/Kg en compuesto monocuaternario y no bicuaternario como el pancuronio,
recién nacidos, 0.066 mg/Kg en niños menores de 1 año y 0.093 tiene un perfil farmacocinético y farmacodinámico muy distinto, con
una duración intermedia, muy poca acumulación y ausencia total de variando entre 0.037 mg/Kg y 0.059 mg/Kg según los diferentes
efecto vagolítico. Una pequeña desventaja de este hecho es su ines- modelos y técnicas anestésicas utilizadas.
tabilidad en solución acuosa, por lo que se presenta en forma La dosis de intubación del vecuronio es de 0.1 mg/Kg, con la
liofilizada. que se obtiene un tiempo de inicio de acción de aproximadamente
2.5 minutos, que es significativamente menor al obtenido con dosis
de intubación de los relajantes de larga duración, pero también
significativamente mayor al estándar de 1 minuto impuesto por la
succinilcolina. Aumentando las dosis de vecuronio se logra dismi-
nuir significativamente los tiempos de inicio de acción: con dosis de
8 DE95 se ha llegado a 90 segundos de tiempo de inicio, pero se
aumenta significativamente su duración [40].
Después de una dosis de intubación de vecuronio de 0.1 mg/Kg,
y con una técnica de mantenimiento de óxido nitroso y opiáceos, se
recupera la primera respuesta al tren de cuatro estímulos en forma
Fig. Nº 3: Vecuronio (izquierda): la única diferencia con el bastante predecible después de 25 minutos, siendo la duración clí-
pancuronio (derecha), es la eliminación del grupo metilo en posi- nica de 35 a 45 minutos, la duración total de 60 a 75 minutos, y el
ción 2 N-piperidino, transformando el nitrógeno cuaternario en índice recuperación 25%-75% de 11 a 12 minutos. En bloqueos pro-
terciario fundos, monitorizados con conteo post-tetánico, la aparición de la
primera respuesta al tren de cuatro estímulos ocurre en forma más o
Farmacocinética menos constante después de 8 a 10 minutos de la aparición de la
La captación hepática del vecuronio es rápida. Después de su ad- primera respuesta al conteo post-tetánico.
ministración endovenosa, la curva de concentración plasmática versus Después de la administración de una dosis inicial de 0.1 mg/Kg
tiempo es mejor descrita por un modelo bicompartimental (Fig. Nº 2). y administrando dosis de repetición de 0.025 mg/Kg cuando la altu-
Contrariamente a su predecesor, el pancuronio, el riñón no es la vía ra de la respuesta al estímulo único ha alcanzado el 25% del control,
principal de eliminación del vecuronio y sus metabolitos; alrededor del se logra mantener la relajación clínica por 15 a 20 minutos. Con
80% del vecuronio es removido por metabolismo hepático y excreción esta técnica se ha logrado mantener la relajación hasta con 15 dosis
biliar. La gran captación hepática produce un rápido descenso de las de mantenimiento, obteniéndose cierto grado de acumulación sólo a
concentraciones plasmáticas en la fase de distribución. La unión a las partir de la novena dosis, en que el tiempo de duración aumenta en
proteínas plasmáticas es del orden del 30% [36]. forma significativa (Fig. Nº 4) [41].
El vecuronio es metabolizado principalmente en el hígado; sufre
una hidrólisis por desacetilación y origina tres diferentes
desacetilmetabolitos: el 3-desacetilvecuronio, el 17-desacetilvecuronio
y el 3,17-desacetilvecuronio. El principal metabolito del vecuronio es el
3-desacetilvecuronio, un potente bloqueador neuromuscular que tiene
el 80% de la potencia del compuesto original, mientras que los otros
dos metabolitos tienen una potencia 60 veces inferior a la del vecuronio
y no participan en el bloqueo. El 3-desacetilvecuronio es probablemen-
te responsable del efecto acumulativo observado después de varias do-
sis de repetición, y de episodios de parálisis prolongada que ocurren
tras largas administraciones en infusión en pacientes críticos, en quié-
nes las capacidades de captación hepática estarían saturadas [37].
Sus variables farmacocinéticas son típicas de un BNMND de
duración intermedia. La t½α varía de 3 a 5 minutos, y la t½β de 50
a 116 minutos en diferentes publicaciones. El CL es de alrededor de
5 ml/Kg/min y el VSS de 0.2 L/Kg. [38;39].
Es curioso que la duración clínica del vecuronio sea muy similar
o incluso algo menor que la del atracurio (35-45 versus 40-50 mi-
nutos respectivamente), a pesar de una t½β significativamente dife-
rente (55 a 116 vs. 21 minutos respectivamente). Esta incongruencia Fig. Nº 4: Efecto acumulativo con dosis repetición de pancuronio
puede explicarse porque la duración de acción de una droga no de- U ) y vecuronio (Ο
(U Ο ). Dosis de repetición de 0.02 mg/Kg de
pende exclusivamente de la vida media; la redistribución es un pro- pancuronio resultan en un 139% de aumento de la duración de
ceso muy importante para la mayoría de los agentes usados por vía acción de la cuarta dosis en relación a la primera. Dosis de repeti-
endovenosa. Así, en el caso del atracurio, el término de su acción ción de 0.04 mg/Kg de vecuronio producen sólo un mínimo de au-
depende fundamentalmente de la degradación de su molécula, en mento de la duración de acción de la cuarta dosis en relación a la
tanto que en caso del vecuronio de su rápida redistribución, con un primera (representación gráfica de datos obtenidos por Fahey) [42].
descenso rápido de los niveles plasmáticos.
El bloqueo residual por vecuronio es fácilmente antagonizado
Farmacodinamia con neostigmina, en la medida en que la reversión se haga cuando
La DE50 del vecuronio es de 0.027 mg/Kg, por lo que lo que sólo ya ha comenzado la recuperación espontánea [43]. Dosis equiva-
es superado en potencia por el pipecuronio y el doxacurio. Tiene una lentes de edrofonio producen un inicio de reversión significati-
potencia un poco superior a la del pancuronio y el mivacurio, y muy vamente más rápido que con neostigmina, y un efecto mucho menor
similar a la del pipecuronio. La DE95 es de alrededor de 0.043 mg/Kg, sobre el vago cardíaco, lo que se traduce en un requerimiento
significativamente menor de atropina en la prevención de bradicardia No existe ningún antecedente para pensar que el vecuronio ten-
[44]. Sin embargo, la neostigmina en dosis de 0.04 mg/Kg restaura ga una actividad vagotónica propia.
la transmisión neuromuscular desde un nivel más profundo que el
edrofonio en dosis de 0.5 y 1 mg/Kg [45]. Características del paciente
La forma clínica habitual de administración del vecuronio es por En la insuficiencia renal están moderadamente afectados el CL (3
medio de bolos pero, aunque no tiene características farmacocinéticas ml/Kg/min en el paciente sano versus 5.3 ml/Kg/min) y la t½β (52 vs.
ideales, existe la alternativa de usarlo en infusión para mantener un 83 minutos), mientras el VSS no se modifica (0.2 versus 0.24 L/Kg).
nivel estable de bloqueo, especialmente para facilitar la ventilación Estas variaciones farmacocinéticas producen mínimas variaciones
mecánica. El vecuronio es el relajante más utilizado en las unidades farmacodinámicas. Las curvas dosis-respuesta son similares a las del
de cuidados intensivos de los Estados Unidos, probablemente por paciente con función renal normal. El tiempo de inicio de acción no se
su carencia de efectos cardiovasculares hemodinámicos o autonó- modifica, y los efectos sobre la duración de acción y el índice de recupe-
micos [46]. Aunque desde el punto de vista metabólico el atracurio ración son contradictorios en diferentes publicaciones, pero si ocurre
parece más atractivo para largos períodos de relajación, probable- alguna prolongación es mínima [63;64]. Sin embargo, hay acuerdo en
mente por su menor margen de seguridad hemodinámico o por la que las dosis de repetición, o el uso en infusión, tienen una duración un
potencialidad de producir concentraciones peligrosas de laudanosino poco mayor y se asocian a cierto grado de acumulación en el paciente
(metabolito de efecto neurotóxico en animales de experimentación), con insuficiencia renal. Después de la primera dosis de incremento, la
el vecuronio ha sido más utilizado. Sin embargo, los pacientes críti- duración clínica es de 9 minutos en el paciente insuficiente renal y 7.7
cos tienen falla renal en gran proporción, y en estos casos puede en el sano, y después de la novena dosis de repetición es de 13.8 y 8.3
acumularse el metabolito activo 3-desacetilvecuronio. Es así como minutos respectivamente [65]. El 3-desacetilvecuronio puede ser par-
se ha descrito parálisis prolongada y atrofia muscular tanto con el cialmente responsable de esta acumulación.
uso prolongado de BNMND de larga duración como de duración En la cirrosis el vecuronio tiene un comportamiento bastante uni-
intermedia, pero mucho más frecuentemente con los del grupo forme y dosis dependiente en diferentes estudios. Con dosis de hasta
esteroide y especialmente al ser asociados a tratamiento con 0.1 mg/Kg las alteraciones farmacocinéticas y farmacodinámicas son
corticoesteroides [47;48;49;50]. mínimas; con dosis mayores se hacen muy evidentes. Con 0.2 mg/Kg
disminuye el CL un 36% en relación a los pacientes sanos (2.73 versus
Efectos secundarios 4.26 ml/Kg/min), y aumenta la t½β un 45% (84 versus 58 minutos),
La mejor característica del vecuronio es que está totalmente des- mientras los volúmenes de distribución no se modifican. Esto produce
provisto de efectos cardiovasculares derivados del bloqueo de los un aumento significativo de la duración clínica (67 a 95 minutos) y una
receptores muscarínicos, del bloqueo ganglionar, de la facilitación duplicación del índice de recuperación (21 a 44 minutos). El tiempo de
de liberación de noradrenalina o bloqueo de su recaptación, y de la inicio de acción se alarga a partir de 0.1 mg/Kg de 1.9 a 2.8 minutos
liberación de histamina. La estructura química del pancuronio logró [66;67].En la colestasia las modificaciones son bastante similares, pero
modificarse en forma tal, que el vecuronio carece de todo efecto serían secundariamente favorecidas por la acumulación plasmática de
vagolítico a dosis mucho mayores que las utilizadas en clínica. El sales biliares, las que disminuirían la captación hepática del vecuronio
gran margen de seguridad del vecuronio en todos los posibles efec- y su eliminación [68].
tos cardiovasculares hace que sea el punto de referencia para com- Las diferencias farmacocinéticas entre niños y adultos son poco
parar cualquier otro relajante muscular que sea incorporado. importantes para el vecuronio. Un aumento del 30% del VSS puede
En el ser humano, un gran número de publicaciones ha evaluado explicar el aumento de la duración de acción en el primer año de
y comparado el efecto hemodinámico del vecuronio con otros vida [69]. Las curvas dosis-respuesta de vecuronio son similares en
relajantes musculares, con diferentes técnicas anestésicas y con di- niños y adultos. La DE50 medida bajo anestesia con halotano es de
ferentes tipos de patologías e intervenciones quirúrgicas, y en pa- 0.0165 mg/Kg en niños menores de 1 año, 0.019 mg/Kg en niños
cientes de alto riesgo cardiovascular, demostrando efectos nulos o mayores de 1 año y 0.015 mg/Kg en adultos. En el recién nacido en
mínimos, incluso con dosis que exceden largamente las necesarias cambio la DE95 medida bajo anestesia con protóxido-fentanil está
para producir relajación muscular [51;52;53]. La relación DE50 para disminuida un 40% en relación al niño mayor. Una dosis de 0.07
bloqueo vagal/DE95 para bloqueo neuromuscular del vecuronio es mg/Kg de vecuronio tiene un tiempo de inicio de 1.5 minutos en
20 y no existe liberación de histamina incluso con el doble de la niños menores de 1 año, significativamente más corto que en niños
dosis de intubación (0.2 mg/Kg), encontrándose con estas dosis una mayores de 1 año (2.4 minutos) y adultos (2.9 minutos), incluso si
gran estabilidad en la frecuencia cardíaca y en la presión arterial la dosis no es totalmente paralizante. La duración de acción es de 73
[54;55]. minutos en niños menores de 1 año, significativamente más larga
La asociación de vecuronio con altas dosis de opiáceos puede que en niños mayores de 1 año (35 minutos) y adultos (53 minutos).
desencadenar una bradicardia severa e incluso asistolia, aunque con El índice de recuperación es de 20 minutos en niños menores de 1
una rápida y adecuada respuesta a la atropina [56]. Esto ocurre en año, significativamente más largo que en niños mayores de 1 año (9
una gran diversidad de cirugías (abdominal, laparoscópica, minutos) y adultos (13 minutos) [70].
oftalmológica, neurocirugía, legrado uterino, etc.) y secundariamente Las curvas dosis-respuesta de vecuronio son similares en jóvenes y
a maniobras de estimulación vagal. Si bien esto puede suceder en ancianos. Los cambios farmacocinéticos y fisiológicos que ocurren
pacientes con patología cardiovascular y terapias con beta con la edad son responsables de algunas diferencias farmacodiná-
bloqueadores o bloqueadores de los canales del calcio, la mayoría de micas. En los ancianos el VSS está conservado, la t½β está prolonga-
los casos ocurre en pacientes sanos, sin ningún tratamiento da (125 versus 78 minutos) y el CL está disminuido (2.6 versus 5.6
medicamentoso [57;58]. ml/Kg/min) [71]. El tiempo de inicio de acción aumenta progresiva-
Puesto que el vecuronio, así como sus principales metabolitos mente, de modo que se duplica entre 1 y 80 años [72] y en los mayo-
carecen de efecto autonómico, parece ser que al no estar protegido res de 70 años hay un aumento significativo de la duración de acción
el sistema parasimpático se manifiestan los efectos bradicardizantes (duración T50% 97 versus 40 minutos) y del índice de recuperación
de otras drogas (opiáceos) o maniobras quirúrgicas (tracciones (49 versus 15 minutos), comparado con los jóvenes.
peritoneales, pinzamiento de cuello uterino, etc.) [59;60;61;62].
En la embarazada sometida a operación cesárea el CL aumenta Farmacocinética

de 5.2 a 6.4 ml/Kg/min, lo que acorta la t½β, aunque no se traduce El atracurio tiene múltiples vías de eliminación, lo que hace que
en una disminución de la duración de acción. La relación UV/UM sus niveles plasmáticos declinen rápidamente después de ser admi-
es de 11%, intermedia entre el pancuronio y el atracurio [31]. nistrado por vía endovenosa (Fig. Nº 2). Su rápida metabolización
es corroborada por la rápida aparición de laudanosino su principal
Indicaciones metabolito en la sangre.
El vecuronio es un BNMND de duración intermedia muy versá- La eliminación de Hofmann es un proceso químico, no biológi-
til y de indicación bastante universal en el caso diario. Su falta ab- co de degradación, que ocurre a temperatura y pH fisiológicos, me-
soluta de efectos hemodinámicos lo hace ser el relajante ideal en diante el cual las sales de amonio cuaternario pueden descomponerse
pacientes con patología cardiovascular sometidos a cirugía cardía- en un medio fuertemente alcalino para formar una base terciaria. El
ca o de otro tipo. descenso de la temperatura o del pH disminuye la velocidad a la que
La pequeña acumulación que puede sufrir con varias dosis de ocurre este proceso, por lo que una hipotermia inadvertida o artifi-
repetición no lo contraindica en el paciente con insuficiencia renal, cial puede retrasar la inactivación del atracurio, mientras que el ca-
sino sólo en forma de infusión. En el intraoperatorio de este tipo de lentamiento acelera la recuperación [75].
pacientes las dosis de repetición hacen recomendable la monitorización La eliminación de Hofmann da origen a dos metabolitos:
del bloqueo y pequeños ajustes de las dosis. En el posoperatorio está laudanosino y monoacrilato cuaternario (Fig. Nº 6). El laudanosino
contraindicado su uso por más de 48 horas, especialmente si se aso- no tiene efecto bloqueador neuromuscular, pero en altas dosis pue-
cia a corticoesteroides. de producir depresión cardiovascular y excitación del sistema ner-
En la cirrosis y la colestasia, debido a su predominante forma de vioso central en animales de experimentación; representa el 60%
eliminación hepática, debe preferirse los BNMND que no dependen del total de metabolitos. En los seres humanos sin embargo, no se
del hígado para su eliminación, especialmente aquellos que sufren ha establecido una relación directa entre concentraciones plasmáticas
eliminación de Hoffman y/o hidrólisis éster (atracurio y cisatracurio). de laudanosino y efectos sobre el sistema nervioso central, aunque
debe tenerse precaución al ser usado en infusión por períodos pro-
Atracurio longados; su excreción se realiza en parte por el hígado y en parte
El dibesilato de atracurio (abreviación de benzensulfonato), es por el riñón. El monoacrilato cuaternario, que en altas dosis puede
un BNMND de síntesis, del grupo de las bencilisoquinolinas desa- ser reactivo y tóxico, no tiene actividad farmacológica en las dosis
rrollado por Stelanke e introducido en clínica en 1984 en forma casi usadas en el hombre.
paralela a su eterno competidor, el vecuronio [73]. Se trata de un
relajante muscular de duración intermedia, cuyo principal atractivo
ha sido su original vía de eliminación, con un perfil farmacodinámico
muy similar al vecuronio pero, por ser de grupos químicos distintos,
con una diferente eliminación, que no produce metabolitos con efecto
bloqueador neuromuscular.
Química
El atracurio es una molécula compleja que tiene dos grupos amonio
cuaternario unidos por una cadena de 14 átomos de carbono (Fig. Nº
5). Las aminas cuaternarias, como el atracurio, constituyen uno de
los ejemplos más complejos de estereoisomerismo, debido a la exis-
tencia de cuatro centros isoméricos. El atracurio es una mezcla
racémica o racemato, o sea un compuesto formado por dos o más
enantiómeros. Los 10 estereoisómeros que constituyen la mezcla Fig. Nº 6: Vías de metabolización del atracurio: Eliminación de
racémica del atracurio son: 3 de configuración cis-cis, 4 cis-trans y 3 Hofmann (izquierda), que da origen a laudanosino y monoacrilato
trans-trans. Como 4 de ellos son de síntesis muy difícil, se han ensa- cuaternario. Hidrólisis éster (derecha), que da origen a un alco-
yado 6 como BNM, que varían en tiempo de inicio y duración de hol y un ácido cuaternario
acción en forma inversamente proporcional a la potencia del bloqueo
[74]. El isómero 1R cis-1’R cis, es el único de los 6 que no libera La hidrólisis del enlace éster también da origen a otros dos
histamina y constituye normalmente el 15% de la mezcla racémica de metabolitos: un ácido y un alcohol cuaternario, que tienen efectos
atracurio, obteniéndose una droga más predecible desde el punto de cardiovasculares (gangliopléjicos), sólo en muy altas concentraciones,
vista farmacodinámico: el cisatracurio. y un efecto bloqueador neuromuscular de menos de la décima parte del
atracurio. Ambos están sujetos a su vez a la eliminación de Hofmann.
Así, una de las características más favorables del atracurio es que su
metabolismo no produce metabolitos activos o, si lo hace, son de muy
baja potencia o tienen esencialmente el mismo perfil de eliminación que
la droga madre. La hidrólisis éster utiliza enzimas diferentes a la
colinesterasa plasmática y es facilitada por el pH ácido [76].
La proporción en que la eliminación de Hofmann y la hidrólisis
éster participan en el metabolismo del atracurio ha sido controversial.
Las primeras investigaciones sugerían que la eliminación de
Fig. Nº 5: Atracurio: Formado por: M un anillo bencilisoquino- Hofmann era la vía más importante de eliminación del atracurio
leínico, que contiene cuatro centros isoméricos en C (1) y en N (2) [77;78], pero estudios más recientes demuestran que ambos proce-
en las dos unidades tetrahidropapaverina; N un anillo de substi- sos dan sólo cuenta del 40% del aclaramiento total, e incluso que la
tución metoxi; O un enlace éster y P una cadena de grupos metilo
hidrólisis éster tiene un poco más de participación que la elimina- musculares «sin efectos acumulativos». Este término equívoco se refie-
ción de Hofmann. El 60% restante sería órgano dependiente [79;80]. re a que el índice de recuperación 25%-75% es independiente de la
Aunque el descenso de los niveles plasmáticos de atracurio su- dosis y la duración del bloqueo, y a que dosis sucesivas de incre-
giere un modelo bicompartamental abierto, la farmacocinética del mento del relajante, producen tiempos de bloqueo similares y
atracurio no es tan simple porque se trata de una mezcla isómeros, predecibles. Las dosis suplementarias de 0,1 a 0,2 mg/Kg, tienen
porque la eliminación de Hofmann ocurre no solo en el comparti- una duración de acción clínica de 20 a 35 minutos, sin ocasionar un
miento central sino también en periférico y porque las dos vías alargamiento progresivo de la duración ni del índice de recupera-
metabólicas participan en diferentes proporciones en ambos com- ción 25%-75% [88].
partimientos. Asumir que la eliminación del atracurio ocurre sólo El atracurio es fácilmente antagonizado por los anticolineste-
en el compartimiento central es una simplificación, por lo que se ha rásicos. La dosis del antagonista está más relacionada con el grado
descrito un modelo más sofisticado que compatibiliza la mayor par- de bloqueo a partir del que se revierte, que con la duración del blo-
te de estas variables [81]. queo. Mientras más intenso el bloqueo, más largo el tiempo requeri-
Usando el modelo tradicional abierto bicompartamental, con el do para el antagonismo: partiendo de una recuperación espontánea
que pueden ser comparados los resultados de publicaciones en dife- de un 90% y hasta una recuperación de un 10%, el tiempo de recu-
rentes situaciones patológicas, el VSS varía en un margen de 0,087 a peración a un 95% después de la administración de 0,05 mg/Kg de
0,141 l/Kg y el CL es de aproximadamente 5 ml/Kg/min, lo que neostigmina varía de 1 a 16 minutos [89]. Si se hace necesario re-
explica una t½β muy corta, de sólo 21 minutos, inferior a todos los vertir un bloqueo profundo, debe usarse neostigmina en dosis de
otros BNMND de duración intermedia, aunque similar a la del 0,08 mg/Kg, pero debe tenerse en cuenta que el tiempo de recuperación
cisatracurio (22 a 35 minutos) [82]. total (recuperación espontánea + tiempo de reversión farmacológica),
no puede acortarse cuando se revierte a partir de un bloqueo demasiado
Farmacodinamia profundo [90]. La administración de neostigmina cuando hay sólo 5 a 6
Las DE50 y DE95 de atracurio son de 0,12 mg/Kg y 0,21 mg/Kg respuestas del conteo post-tetánico, produce una recuperación total en
respectivamente bajo anestesia balanceada. Según la técnica utili- un promedio de 23 minutos, con valores extremos entre 19 y 41 minu-
zada en su determinación, los valores extremos de la DE95 fluctúan tos [91]. Por tratarse de un BNMND de efecto altamente predecible,
entre 0,13 y 0,28 mg/Kg. Es un BNMND de baja potencia; sólo el usando una dosificación y monitorización adecuada, puede evitarse
rocuronio y la d-tubocurarina tienen menor potencia que el atracurio, antagonizar hasta en el 80% de los casos y con ello evitar las complica-
y la mayoría de los relajantes son alrededor de 3 a 5 veces más pociones derivadas del uso de anticolinesterásicos [92]; sin embargo si
tentes (vecuronio, pipecuronio, cisatracurio y pancuronio). En pre- hay duda, debe procederse a revertirlo.
sencia de un estómago lleno, este período puede ser peligroso. La forma habitual de administración del atracurio es en bolo, con
Como ocurre con otros BNMND el tiempo de inicio de acción una dosis inicial de intubación de 0,5 mg/Kg y, según necesidad clínica
del atracurio es dependiente de la dosis; al subir la dosis disminuye o más racionalmente según la evaluación de la monitorización, con do-
el tiempo de latencia, pero aumenta significativamente la duración sis de repetición de 0,1 a 0,2 mg/Kg se logran períodos de relajación de
de acción y aparecen paralelamente los efectos secundarios deriva- 20 a 35 minutos. Su atractivo metabolismo hace que durante muchos
dos de la liberación de histamina [83]. Con una dosis de intubación años haya sido usado en forma de infusión continua, incluso durante
de 0,5 mg/Kg (2 DE95) se obtiene un tiempo de latencia de aproxi- largos períodos. Por mucho tiempo fue el BNMND más usado en las
madamente 2,5 minutos. En el 95% de los casos puede obtenerse unidades de cuidado intensivo del Reino Unido, donde se privilegió su
condiciones satisfactorias de intubación después de 2 minutos de atractivo metabolismo, por sobre la estabilidad cardiovascular del
administrado el relajante [84]. vecuronio [93]. La introducción del cisatracurio lo ha ido desplazando
Con dosis sólo de 1 DE95 el atracurio tiene una duración de ac- poco a poco de las unidades de cuidado intensivo. Las dosis de infusión
ción significativamente más larga que el vecuronio, pero al aumen- fluctúan entre 4 y 12 μg/Kg/min (0,24 y 0,72 mg/Kg/h).
tar la dosis a 3 DE95 los tiempos tienden a igualarse y aunque el
vecuronio tiende a tener menor duración, no hay diferencia estadís- Efectos secundarios
tica significativa [85]. Esto es bastante contradictorio si se toma en Los efectos colaterales del atracurio derivan fundamentalmente de
cuenta que la vida media de eliminación del atracurio es casi 3 veces su efecto liberador de histamina: eritema, broncoespasmo y efectos
más corta que la del vecuronio (20 y 51 minutos respectivamente). cardiovasculares (hipotensión y taquicardia). La incidencia y mag-
Sin embargo la duración de acción de una droga no depende necesa- nitud de la liberación de histamina inducida por atracurio es mucho
riamente de la vida media, siendo la redistribución es proceso muy menor en los niños, similar en adolescentes y ancianos, y mayor en
importante para la mayoría de los agentes usados por vía endovenosa. los adultos [94;95;96].
Así, en el caso del atracurio, el término de su acción depende funda- El enrojecimiento de la piel generalmente no va acompañado de
mentalmente de la degradación de su molécula, en tanto que el hipotensión o broncoespasmo y representa tanto una liberación lo-
vecuronio de su redistribución. calizada de histamina u otra sustancia vasoactiva. El tiopental por
Con una dosis de intubación de 0,5 mg/Kg (2 DE95), la duración sí sólo puede ocasionar un eritema urticarial transitorio, pero su in-
clínica es de 50 minutos y la duración total de 80 minutos [77]. La cidencia no debería ser mayor al 4% y su localización es habitual-
duración total del atracurio es de un tercio a la mitad de la de los mente hacia la parte superior del tórax. La inducción con tiopental y
relajantes de larga duración. La recuperación espontánea del bloqueo atracurio ha reportado entre 10 y el 54% de incidencia, y hasta un
neuromuscular producido por atracurio es relativamente rápida y 70% en el sitio de punción [97].
predecible, y sigue el modelo de los relajantes de duración intermedia La histamina produce broncoconstricción por activación de los
conjuntamente con el vecuronio, el rocuronio y el cisatracurio. receptores H1 de la musculatura lisa bronquial. La incidencia de
Una de las características más atrayentes del atracurio es que al broncoespasmo secundario a la administración de atracurio varía
usar diferentes dosis en bolo, o incluso al ser administrado en infusión, entre 0,2 y 1,5% [98]. Los mastocitos de pacientes asmáticos mues-
su índice de recuperación 25%-75% en bastante constante, fluctuando tran un aumento desproporcionado de liberación de histamina, lo
sólo entre 9 a 12 minutos, o sea alrededor de un 30 a 50% menor que el que hace a este grupo de pacientes sumamente sensibles y
vecuronio [86,87]. El atracurio es el primero de los llamados relajantes contraindica su uso [99].
El atracurio tiene una alta especificidad sobre los receptores niveles máximos encontrados son de sólo 1,44 ìg/ml [105] y en
nicotínicos de la placa motora y no produce alteraciones hemodinámicas pacientes críticos en los que se ha usado atracurio por largos perío-
secundarias a efecto gangliopléjico o simpaticomimético. Su efecto dos, de 8,65 ìg/ml [106;107]. A pesar de todo, desde el punto de
vagolítico es prácticamente nulo: la relación DE50 vagolítica/DE95 vista teórico es posible imaginar que grandes dosis de atracurio ad-
bloqueadora es 24 en el gato. Todos sus efectos hemodinámicos son ministradas a pacientes críticos con falla multiorgánica pudieran pre-
secundarios a su efecto liberador de histamina. La liberación de histamina cipitar o potenciar signos de irritación cerebral [108].
produce hipotensión presumiblemente por un efecto directo de relaja-
ción sobre los receptores H1 y H2 de la musculatura lisa vascular.
El atracurio es liberador de histamina sólo en los rangos altos
de su dosis terapéutica. Hasta una dosis de 0,4 mg/Kg no se obser-
van modificaciones de la presión arterial o la frecuencia cardíaca. A
partir de 0,5 mg/Kg y hasta 1 mg/Kg se producen alteraciones
cardiovasculares típicas de liberación de histamina (hipotensión y
taquicardia), en forma proporcional a la dosis. Así, con dosis de 0,5
mg/Kg disminuye un 13% la presión arterial y aumenta un 5% fre-
cuencia cardíaca; con dosis de 0,6 mg/Kg la presión disminuye un
20% y la frecuencia aumenta un 8% (Fig. Nº 7) [86;100].
Fig. Nº 8: Modificación de la presión arterial después de la admi-

nistración rápida de 0,6 mg/Kg. de atracurio: el descenso de la
presión arterial un 20% de los valores basales dura menos de un
minuto y no tiene ninguna significación clínica en pacientes sanos
Característica del paciente

No hay diferencias farmacocinéticas ni farmacodinámicas en pa-
Fig. Nº 7: Respuesta del bloqueo neuromuscular (z z ), frecuen- cientes con insuficiencia renal en relación a pacientes sanos. Aun-
U) y presión arterial (
cia cardíaca (U ) a la administración de que los volúmenes de distribución tienden a aumentar, estas
diferentes dosis de atracurio: a partir de 0,5 mg/Kg. se produce diferencias no son significativas, y ni el CL ni el t½β sufren modifi-
una disminución significativa de la presión arterial (según los caciones. Esto se traduce en tiempos de inicio, duración clínica e
resultados obtenidos por Lien) [100]. índice de duración exactamente iguales, incluso después de 5 dosis
de repetición de 0.2 mg/Kg. en pacientes sanos en relación con pa-
La disminución de la velocidad de inyección disminuye cientes sin función renal [77;109;110].
significativamente los efectos secundarios del atracurio derivados El laudanosino, que es eliminado en parte por el riñón, puede
de la liberación de histamina. La administración de hasta una dosis acumularse durante administraciones prolongadas en pacientes con
de 0,6 mg/Kg en 75 segundos no produce hipotensión ni taquicardia insuficiencia renal, puesto que la t½β es 10 a 20 veces más larga
y el pretratamiento con bloqueadores de los receptores H1 y H2 dis- (200 a 375 minutos versus 20 minutos) [82]. A partir de los 90 minu-
minuye parcialmente la respuesta hemodinámica [101]. tos de administración de atracurio, los niveles de laudanosino se hacen
La fugaz hipotensión producida por la administración rápida de significativamente mayores en pacientes con insuficiencia renal en rela-
atracurio generalmente es opacada por el alza de presión secundaria ción a sujetos sanos, sin embargo nunca alcanzan los niveles que han
a la maniobra de laringoscopía e intubación, lo que ocurre cualquie- demostrado ser tóxicos en animales de experimentación [77].
ra sea el relajante muscular utilizado, con la excepción de la d- El hecho de que el atracurio sea eliminado alternativamente por
tubocurarina, que produce una hipotensión de tal magnitud, que no diferentes vías de eliminación constituye una característica muy
es recuperada con la descarga de adrenalina provocada por la atractiva de la droga: la falla de una vía se compensa con otra y es
intubación (Fig. Nº 8) [102]. Incluso cuando se compara vecuronio poco probable que cause grandes variaciones en el aclaramiento.
con atracurio, las modificaciones de presión arterial y frecuencia car- Aunque las esterasas que participan en la hidrólisis están poco defi-
díaca después de la intubación no son significativamente distintas [103]. nidas, está claro que ni la acetilcolinesterasa ni la colinesterasa
En animales de experimentación el laudanosino ha demostrado plasmática tienen alguna participación en la eliminación del atracurio.
ser neurotóxico: en perros se ha demostrado anormalidades Esto hace del atracurio y el cisatracurio los BNMND de dura-
electroencefalográficas con concentraciones plasmáticas de ción intermedia de elección en pacientes con insuficiencia hepática
laudanosino mayores a 10 μg/ml, y actividad epileptogénica con aguda o crónica.
concentraciones mayores a 17 μg/ml [104]. Durante una cirugía los
En la insuficiencia hepática la t½β es similar a la de los sujetos (22 versus 16 minutos y 1.88 versus 0.98 L/Kg). El aclaramiento
sanos, pero el VC, el VSS y el CL son significativamente mayores [111]. total es similar (5.3 versus 6.5 mg/Kg/min), pero a costa de una
El aumento de los volúmenes de distribución concuerda con los ha- disminución del aclaramiento dependiente de los órganos y un au-
llazgos farmacodinámicos que demuestran que el tiempo de inicio mento del que se realiza a través de la hidrólisis éster y la elimina-
está aumentado en los cirróticos (109 a 186 segundos) y el tiempo ción de Hofmann [120].
de recuperación al 20% del bloqueo está disminuido (43 a 34 minu- El tiempo de latencia y la duración clínica son similares en an-
tos) [112]. El laudanosino, que también es eliminado en parte por el cianos y adultos jóvenes. La duración total puede prolongarse si se
hígado, tiene la t½β y el VSS significativamente aumentado, pero el usa enfluorano como agente inhalatorio [121]. Las dosis de mante-
CL no es significativamente diferente en pacientes con insuficiencia nimiento requieren igual frecuencia en ancianos que en adultos jó-
hepática (6.9 ml/Kg/min) que en pacientes con función hepática venes. No hay diferencia en la velocidad de infusión de atracurio
normal (8.3 ml/Kg/min), lo que sugiere que la principal causa de requerida para mantener un 90% de bloqueo en ancianos, en com-
prolongación de la eliminación del laudanosino en el cirrótico está paración con adultos jóvenes y la recuperación de la infusión es
relacionada con el aumento de los volúmenes de distribución. similar en ambos grupos [122]. La sensibilidad de la unión neuromus-
No existen diferencias farmacocinéticas significativas entre ni- cular es similar en ancianos y jóvenes, por lo que no hay que hacer
ños y adultos; la t½β es similar a la de los adultos debido a una modificaciones de la dosis: 0.5 mg/Kg [123].
disminución paralela con la edad del VSS y el CL [113]. La parte del La magnitud de la liberación de histamina en los ancianos es
aclaramiento que disminuye con la edad es aquella independiente de mayor que en los niños, similar a la de los adolescentes y menor a la
los órganos (eliminación de Hofmann e hidrólisis éster); la elimina- de los adultos jóvenes. Las modificaciones hemodinámicas produ-
ción dependiente del hígado y el riñón no se modifican con la edad. cidas por una dosis de intubación en ancianos son similares a las
En el recién nacido, en cambio, el aumento del VSS (0.21 L/Kg) se producidas por dosis equivalentes de vecuronio [124].
equilibra con un aumento del CL (7.9 ml/Kg/min) quedando sin va- La t½β del laudanosino es significativamente mayor en ancia-
riaciones de la t½β. nos que en adultos jóvenes (229 versus 173 minutos) y CL
El tiempo de inicio y la duración de acción varían mínimamente significativamente más lento (4.8 versus 7.3 ml/Kg/min). En cam-
con la edad, con la excepción de los recién nacidos, debido a que la bio VSS es similar en ambos grupos [125].
potencia del atracurio es significativamente mayor que en niños me- La hipotermia puede potenciar el bloqueo neuromuscular del
nores de un año y similar a los niños mayores de un año. La DE95 es atracurio, debido a su influencia sobre la velocidad de degradación
0.119 mg/Kg en recién nacidos, 0.163 mg/Kg en niños menores de a través de la eliminación de Hofmann. En el transcurso de una cir-
un año y 0.195 mg/Kg en niños mayores de un año, lo que origina culación extracorpórea, un descenso de la temperatura central a 25-
tiempos de inicio de acción de 1.1, 1.7 y 1.2 minutos respectiva- 26 ºC, disminuye un 40% los requerimientos de una infusión de
mente, y duraciones de acción de 29, 36 y 34 minutos respectiva- atracurio para mantener un bloqueo estable [126].
mente [114]. El 94% de los niños puede ser intubado en forma
satisfactoria después de 90 segundos. Aunque los neonatos y niños Indicaciones
menores de un año requieren menos atracurio para producir el mis- El atracurio es un BNMND de duración intermedia de gran versati-
mo nivel de bloqueo que los niños mayores de un año, en vista de la lidad, que puede ser usado en la mayoría de los casos; el bajo costo de
pronta recuperación, es conveniente usar la misma dosis de atracurio los genéricos, comparados con el de otros BNMND es una buena razón
en todos los grupos de edad: 0.5 mg/Kg [115]. para optar por su uso rutinario. La leve y transitoria respuesta
Las modificaciones cardiovasculares son mínimas y no signifi- hemodinámica producida por dosis altas de atracurio, o dosis de
cativas, incluso en los niños en que suben los niveles plasmáticos de intubación administradas en bolo rápido, no tiene ninguna significa-
histamina [116]. La hipotensión es excepcional en niños y el enroje- ción clínica en el caso diario de pacientes sanos, pero sí puede ser im-
cimiento de la piel puede observarse sólo infrecuentemente en ado- portante en pacientes hemodinámicamente inestables, hipovolémicos o
lescentes; el enrojecimiento cercano a la zona de punción venosa es con patología cardiovascular. Por el contrario, su alto grado de
casi la única y más frecuente expresión de liberación de histamina metabolización independiente de los órganos lo hace ser el BNMND de
en los niños. elección en insuficiencia renal y hepática, junto al cisatracurio.
Los requerimientos de infusión para mantener un bloqueo esta- Aunque se ha usado atracurio en diferentes grupos de riesgo
ble de 95% de todos los niños mayores de un mes anestesiados con cardiovascular, El mejor margen de seguridad de otros BNMND hace
anestesia balanceada es constante: 8.8 μg/Kg/min. Sólo en los recién que no sea el relajante de elección en pacientes con patología
nacidos, donde se manifiesta la inmadurez de la unión neuromuscular, cardiovascular. Todas las publicaciones demuestran mejores condi-
este requerimiento disminuye un 25%: 6.6 μg/Kg/min [117]. El uso ciones de estabilidad hemodinámica para el vecuronio, el cisatracurio
de anestésicos halogenados disminuye significativamente los requeri- y el pipecuronio [127].
mientos de infusión [118]. Aunque ningún estudio ha reportado en la práctica efectos
Tanto la neostigmina como el edrofonio revierten el bloqueo por neurotóxicos derivados de altas concentraciones de laudanosino en
atracurio en niños. Las dosis de anticolinesterásicos son de 0.05 mg/Kg el ser humano, existen razonables argumentos para que el atracurio
de neostigmina y 1 mg/Kg de edrofonio, con 0.01 a 0.02 mg/Kg de no sea utilizado por períodos largos en pacientes críticos con insufi-
atropina. Aunque el edrofonio inicia la reversión más rápidamente ciencia hepática, en quiénes el aclaramiento de laudanosino está
que la neostigmina, el tiempo de reversión total es similar. Por tener significativamente más lento [128].
la neostigmina un efecto menos variable y más predecible, es más La incidencia de broncoespasmo secundario a la administración
recomendable que el edrofonio en la reversión farmacológica del de atracurio varía entre 0.2 y 1.5% [129]. Los mastocitos de pacien-
atracurio en niños. Cualquiera sea el anticolinesterásico usado, la tes asmáticos muestran un aumento desproporcionado de liberación
reversión es más rápida en los niños de menor edad que en los ma- de histamina, lo que hace que este grupo sea sumamente sensible
yores [119]. [99]. El atracurio puede producir una respuesta aumentada en estos
En los ancianos la farmacocinética es bastante diferente a la de pacientes y está contraindicado. En general su uso debe ser restrin-
los jóvenes, pero la farmacodinamia es muy similar. La t½ y el VSS gido cuando hay antecedentes de atopia, debido al mayor riesgo de
son significativamente mayores en los ancianos que en los jóvenes liberación de histamina.
Mivacurio
El dicloruro de mivacurio es un BNMND de síntesis, del grupo
de las bencilisoquinolinas desarrollado por Savarese e introducido
en clínica en 1988 [130]. Su mayor atractivo es ser susceptible de
sufrir hidrólisis por la colinesterasa plasmática humana a una velo-
cidad suficiente para constituirse en el relajante de menor duración
de todos los BNMND.
Química
Químicamente es un derivado bencilisoquinoleínico, con un en-
lace éster y dos fragmentos similares a la colina (Fig. Nº 9). El
mivacurio es una mezcla de 3 estereoisómeros: uno con una confi-
guración cis-trans (57%), otro trans-trans (37%) y otro cis-cis (6%),
todos los cuales son metabolizados por la colinesterasa plasmática.
Los dos primeros son 10 a 15 veces más potentes que el tercero y
son los responsables de la corta t½â y rápido CL de la droga. El
isómero cis-cis, en cambio, es eliminado con una velocidad cercana
a la de los BNMND de duración intermedia, pero su baja potencia y Fig. Nº 10: Esquema del metabolismo y eliminación del mivacurio
baja participación no logran modificar la rápida cinética de la mez-
cla racémica [131]. El CL de los isómeros cis-trans y trans-trans es de 105 y 56
ml/Kg/min respectivamente, en tanto que el del isómero cis-cis es
de 4.6 ml/Kg/min. La gran rapidez del aclaramiento de los dos
isómeros de mayor participación de la mezcla racémica revelan la
gran importancia del metabolismo en la eliminación del mivacurio.
Esto, asociado a un VSS muy limitado (0.29 L/Kg para el isómero
cis-trans y 0.15 L/Kg para el cis-cis), explica sus cortas t½â (1.8 y
1.9 minutos respectivamente). El lento aclaramiento del isómero cis-
cis, asociado a una larga t½â (53 minutos), hace que su duración de
acción sea comparable a la de los BNMND de duración intermedia,
Fig. Nº 9: Mivacurio: derivado bencilisoquinoleínico, con un en- pero no hay evidencias de que ocurra acumulación pues probablemen-
lace éster y dos fragmentos similares a la colina te tiene otras vías de eliminación importantes además de la hidrólisis.
Farmacocinética Farmacodinamia
El modelo farmacocinético del mivacurio coincide con una rápida La DE50 del mivacurio es de 0.039 mg/Kg, por lo que su poten-
hidrólisis por la colinesterasa plasmática (CP), también llamada cia es levemente mayor al vecuronio y al pancuronio y tres veces
pseudocolinesterasa o butirilcolinesterasa plasmática a una velocidad más potente que el atracurio. La dosis DE95 es de 0.067 mg/Kg,
in vitro de un 70 a un 88% de la hidrólisis de la succinilcolina (veloci- variando con la técnica anestésica y la metodología usada para su
dad de la hidrólisis=3.45 μmol/L/min) [132]. La velocidad de la hidrólisis determinación entre 0.045 mg/Kg y 0.081 mg/Kg.
y por consiguiente el t½â son directamente dependientes de la actividad La dosis de intubación debería ser de 0.15 mg/Kg, pero esta
de la CP. La acetilcolinesterasa tiene una participación mucho menos dosis generalmente no es suficiente para paralizar completamente
importante (velocidad de la hidrólisis=0.15 μmol/L/min). Menos del los aductores laríngeos y el diafragma, por lo que en la práctica se
10% se elimina sin modificar por la orina y la bilis. usan 0.2 mg/Kg [135]. Con esta dosis, el tiempo de latencia es 2.5
Los productos de degradación de la hidrólisis son dos: un minutos, la duración clínica de 20 minutos, la duración total de 30
monoéster cuaternario y un aminoalcohol cuaternario, siendo poste- minutos y el índice de recuperación 25%-75% de 7 minutos. El au-
riormente ambos compuestos nuevamente hidrolizados a un ácido mento de la dosis no aumenta proporcionalmente el tiempo de blo-
carboxílico y eliminados por la orina y la bilis. No atraviesan la queo [130]. Una dosis de mantenimiento de 0.044 mg/Kg produce
barrera hematoencefálica ni tienen efecto bloqueador neuromuscular períodos de relajación constantes de 9 minutos de duración, que sólo
ni cardiovascular. Después de una dosis en bolo sólo el 7% se obtie- aumentan después de la sexta dosis [136] (Tabla Nº 1).
ne en forma inalterada en la orina, en cambio un 44% como monoéster El modelo farmacodinámico del mivacurio, donde un gran au-
y un 46% como monoalcohol (Fig. Nº 10) [133;134]. mento de la dosis se acompaña de un aumento desproporcionada-
Dosis Duración Inicio acción Duración Recuperación Recuperación

Múltiplo DE95 Aumento%
(mg/Kg) total (min) (min) clínica (min) 25-75% 95%-T4/T1≥ 70%
1 0.1 24.5 0 3.8 14.2 7.0 3.4
2 0.2 30.6 25 2.5 19.7 6.9 2.9
3 0.3 36.7 50 1.9 25.0 7.2 1.7
Tabla Nº 1: Perfil farmacodinámico del mivacurio: el aumento de la dosis, no aumenta proporcionalmente la duración de acción
(según resultados de Savarese) [130]
mente corto de la duración de acción, es diferente a todos los nes de infusión de 30 minutos a 5 horas. La recuperación de una
BNMND, con la sola posible excepción del atracurio. Por otra par- infusión de mivacurio es más rápida que la del atracurio o vecuronio:
te, es similar al modelo de la succinilcolina. En pacientes con CP para una duración de infusión de 90 a 100 minutos, el índice de
normal, la duración de acción clínica y la duración de acción total recuperación del mivacurio es de 6.5 minutos, en tanto que el del
con una dosis de intubación es la más corta de todos los BNMND, atracurio es de 11 minutos y el del vecuronio de 13 minutos [140].
siendo aproximadamente el doble de la succinilcolina y la mitad de También es más rápida que la recuperación de una infusión de
la del atracurio y vecuronio. succinilcolina y sin la desagradable sorpresa de un bloqueo en fase II.
A pesar de que la actividad de la CP puede ser inhibida por la
neostigmina y el edrofonio, en la práctica es posible revertir el blo- Efectos secundarios
queo residual del mivacurio administrado tanto en bolo como en El mivacurio produce efectos derivados de la liberación de histamina,
infusión, aunque el beneficio real entre el tiempo ahorrado sobre el con manifestaciones cutáneas (eritema), respiratorias (broncoespasmo)
riesgo del uso de anticolinesterásicos es dudoso. El efecto es mucho o cardiovasculares (hipotensión y taquicardia), especialmente al aumen-
menos espectacular que cuando se antagonizan otros BNMND. El tar la dosis o al inyectar rápidamente el fármaco. El mivacurio libera
tiempo que transcurre entre un 10% de recuperación y la relación cantidades de histamina muy similares al atracurio a dosis equivalente.
T4/T1 ≥ 0.7 es de 17 minutos con recuperación espontánea, 11 minu- La relación dosis DE50 para liberación de histamina/dosis DE95 para
tos con neostigmina (6 minutos de ahorro) y 8 minutos con edrofonio bloqueo neuromuscular es de similar a la del atracurio: 2.5. El bloqueo
(9 minutos de ahorro) [137]. En todo caso, por las características de de los receptores muscarínicos M2 y M3, es insignificante con las dosis
la droga, la reversión del mivacurio debe efectuarse menos frecuen- de mivacurio utilizadas en clínica.
temente y constituye más bien una excepción que la regla. La liberación de histamina que ocasiona el mivacurio tiene un
En términos prácticos, una vez que comienza la recuperación efecto dosis-dependiente y velocidad-dependiente sobre la presión
espontánea es recomendable observar el tiempo transcurrido entre arterial media. No hay modificaciones significativas de la frecuencia
la aparición de la primera y la tercera respuesta al tren de cuatro ni de la presión arterial hasta 0.15 mg/Kg independientemente de la
estímulos, es decir el tiempo de recuperación 5-25%. El tiempo ha- anestesia utilizada [141;142] La frecuencia cardíaca se modifica le-
bitual es de 3 minutos, y este tiempo sirve para predecir la recupera- vemente con dosis de mivacurio entre 0.03 y 0.3 mg/Kg administra-
ción 5-95%, que ocurre en aproximadamente 4 veces este intervalo dos en bolo rápido: la máxima modificación es de sólo un 7% en
(12-15 minutos). Si el tiempo de recuperación 5-25% es mayor de 5 pacientes adultos sanos.
minutos se recomienda la reversión farmacológica, pues se ahorra- A partir de 0.2 mg/Kg la presión arterial comienza a disminuir
rán más de 10 minutos. significativamente desde un 18%, hasta un 32% con 0.3 mg/Kg (Fig.
Las características farmacocinéticas y farmacodinámicas del Nº 11). Estos episodios de hipotensión son transitorios, duran un
mivacurio hacen que sea el BNMND de elección para ser usado en máximo de 4.5 minutos y son atenuados significativamente al dis-
infusión. La velocidad de infusión, después de una dosis de carga, para minuir la velocidad de inyección o fraccionar la dosis [143]. La ad-
mantener el bloqueo en un 95% es muy dependiente de la actividad de ministración de 0.25 mg/Kg de mivacurio en 15 segundos produce
la CP y del tipo de anestesia utilizada. Un esquema recomendado con- una disminución de la presión arterial media de un 13%, en cambio
siste en iniciar la infusión continua a dosis de 5-10 μg/Kg/min (0.3-0.6 la misma dosis inyectada en 30 y 60 segundos produce una dismi-
mg/Kg/hora), durante 10 minutos, y posteriormente ir ajustando la do- nución de la presión arterial de sólo un 8 y un 1%, respectivamente
sis con modificaciones de un 10% cada 3 a 5 minutos, para mantener (Fig. Nº 12). La administración previa de antihistamínicos H1 y H2
una respuesta al tren de cuatro estímulos [138;139]. puede abolir o atenuar los efectos de la liberación de histamina [144].
Al iniciar una infusión es recomendable observar la duración del Puesto que la dosis de intubación cae en el margen de los efec-
bloqueo después de una dosis de intubación, y así determinar la can- tos hemodinámicos, es recomendable el fraccionamiento de la dosis
tidad de droga necesaria en el resto de la intervención en cada caso en dos bolos con 30 segundos de latencia, lo que hace traducir
particular. La recuperación espontánea de una infusión de mivacurio clínicamente el efecto beneficioso de la taquifilaxia en la liberación
ocurre a velocidad similar a la observada tras su administración en de histamina, o la administración lenta de la dosis a una velocidad
bolo en pacientes con colinesterasa plasmática normal. Después de de entre 30 a 60 segundos. Otro efecto secundario del mivacurio es la
un bloqueo de 35 a 324 minutos en infusión hay sólo una diferencia prolongación del bloqueo derivado de las diferencias de actividad de la
de 0.8 minutos del índice de recuperación 95%-T4/T1 > 0.7 con 2 CP. La actividad de la CP puede estar inhibida (anticolinesterásicos,
DE95 administradas en bolo, lo que no tiene relevancia desde el punto organofosforados, citotóxicos, otros BNMND, etc.), disminuida (em-
de vista clínico (Tabla Nº 2) [130]. barazo y puerperio, recién nacidos, ancianos, insuficiencia renal, hepá-
Al suspender una infusión de mivacurio, una vez que comienza tica, etc.) o congénitamente atípica. Independientemente del origen del
la recuperación, ésta ocurre a una velocidad que es independiente de defecto enzimático, sólo aquellos casos en que la actividad de la
la dosis o duración del bloqueo, dentro de un amplio margen de colinesterasa está disminuida más de un 50% modifican significativa-
seguridad comprendido entre dosis en bolo de 1 a 3 DE95 y duracio- mente el metabolismo del mivacurio (y de la succinilcolina).
Duración Recuperación Recuperación Recuperación

Vía
(min) 25%-75% 5%-95% 95%-T4/T1≥ 70%
Bolo 19.7 6.9 14.7 2.6
Infusión 35-324 6.5 14.4 3.4 (p<0.05)
Tabla Nº 2: Comparación de los índices de recuperación del mivacurio en bolo versus en infusión: la diferencia de la recuperación
total de 0.8 minutos, aunque es estadísticamente significativa, es clínicamente despreciable (según resultados de Savarese) [130]
En muy pocos casos, probablemente menos de 1 en 2.500, la

recuperación puede prolongarse hasta 6 horas y se trate de pacien-
tes homocigotos para el gen silente (Es1Es1), con CP totalmente au-
sente o imposible de cuantificar o heterozigotos para el gen silente y
atípico (E1sE1a), con actividad muy baja de la CP; estos casos, de
acuerdo a la duración y el tipo de cirugía, pueden requerir ventila-
ción mecánica en el posoperatorio, pues aunque los anticolines-
terásicos funcionan cuando se ha recuperado parcialmente el bloqueo,
se ha descrito casos de reversión empeorada tanto con neostigmina
como con edrofonio [146;147;148;149].
La prolongación del bloqueo nunca es tan larga como con la
succinilcolina porque existen otras posibles vías de eliminación (re-
nal) y/o metabólicas (hepática), que han sido demostradas en anima-
les. Además, habitualmente se usa sólo 2 DE95 de mivacurio,
comparado con 5 o más DE95 de succinilcolina y no existe en este
caso el bloqueo en fase II que puede complicar la situación.
Fig. Nº 11: Modificaciones de la presión arterial media y la fre-
cuencia cardíaca tras la administración de dosis crecientes de Características del paciente
mivacurio: la frecuencia cardíaca se modifica mínimamente; la En pacientes con insuficiencia renal, no hay alteraciones de la
presión arterial disminuye un 18% con 0.2 mg/Kg y un 32% con farmacocinética de los isómeros trans-trans y cis-trans del mivacurio,
0.3 mg/Kg (según resultados obtenidos por Savarese) [142] pero el CL del isómero cis-cis está disminuido ente un 37% y un 45%
[150]. Este hecho, asociado a una disminución de la actividad de la
Lo habitual es que, en más del 95% de los casos, una dosis de CP se traduce en un aumento de la duración de acción del mivacurio,
intubación tenga una duración clínica de entre 10 a 20 minutos y se de modo que después de una dosis de 0.15 mg/Kg la recuperación
trate de pacientes homocigotos para el gen usual (homozigoto Eu1Eu1), espontánea se realiza en 15.3 minutos en los pacientes con insufi-
con actividad normal de la CP; en estos casos se usará las dosis ciencia renal y en 9.8 minutos en los que tienen función renal normal.
habituales de mivacurio en el resto de la operación y la mayor parte El tiempo de inicio y el bloqueo máximo en cambio son similares.
de las veces no será necesaria una reversión farmacológica. En me- Los requerimientos de infusión son menores en pacientes con in-
nos del 5% de los casos [146], la duración clínica puede llegar a 25 suficiencia renal (6.3 versus 10.4 μg/Kg/min). Teóricamente en ad-
a 60 minutos, transformándose prácticamente en un BNMND de ministraciones prolongadas puede producirse una acumulación del
duración intermedia (E1uE1a, E1u, E1f, E1uE1s, E1fE1a, E1fE1s y E1fE1f), isómero cis-cis, que tiene eliminación renal [151].
con actividad disminuida de la CP; en este grupo se necesitará me- Estos hechos hacen que su indicación en este grupo de pacientes
nos dosis que la habitual para el mantenimiento de la relajación, sea al menos discutible y su uso deba ser estrechamente monitorizado.
habitualmente un tercio a un cuarto de la dosis de infusión, y la En pacientes con insuficiencia hepática hay una disminución de un
recuperación, una vez que comienza, ocurre en 20 a 30 minutos. 54% tanto del CL del isómero trans-trans como el del cis-trans. El VSS
Fig. Nº 12: Modificación de la presión arterial después de la administración de 0.25 mg/Kg de mivacurio. Al administrar la dosis en
bolo rápido, se produce una caída fugaz de la presión arterial que no tiene ninguna significación clínica en pacientes sanos (izquier-
da). Al administrar la dosis en 30 segundos o en forma fraccionada, la disminución de la presión es minimizada (derecha)
no está alterado pero la t½β del isómero trans-trans está aumentada un inicio de acción significativamente más corto que el resto de los
378% y la del cis-trans un 86%. El isómero cis-cis en cambio no tiene BNMND de duración intermedia.
alteraciones farmacocinéticas [152]. La actividad de la CP también puede
estar reducida en pacientes con insuficiencia hepática, aunque no se ha Química
encontrado relación entre la actividad de la CP y la duración del blo- El estudio comparativo de las potencias relativas de varios
queo del mivacurio. El tiempo de inicio de acción es similar en los pa- BNMND, demostró que el tiempo de inicio de acción de los relajantes
cientes cirróticos que en los sanos, pero la duración del bloqueo puede menos potentes era menor que el de los más potentes [164;165].
hasta triplicarse. La pérdida de la corta duración, su característica más Este hecho llevó a la modificación de la estructura química de los
atractiva, hace que la indicación en pacientes con insuficiencia hepática BNMND del grupo esteroide, llegándose a la síntesis del rocuronio,
sea discutible [147]. un relajante de muy baja potencia, corto tiempo de inicio de acción y
En los niños, la DE95 es de 0.095 mg/Kg en pacientes anestesiados mayor liposolubilidad.
con halotano y 0.110 mg/Kg en pacientes anestesiados con óxido El efecto vagolítico derivado del bloqueo de los receptores
nitroso-narcóticos, por lo que la curva dosis-respuesta está despla- muscarínicos del nódulo sinusal, tan evidente en el pancuronio, fue
zada hacia la derecha en relación a los adultos [153]. En el recién eliminado completamente en el vecuronio y minimizado en el
nacido, en cambio, la dosis DE95 desciende a 0.77 mg/Kg [154]. rocuronio por la eliminación del grupo metilo cuaternario de la po-
Después de una dosis de 0.15 mg/Kg el tiempo de inicio es de sición 2, lo que elimina la carga positiva y disminuye su parecido
1.6 minutos y la duración total de 16 minutos en los niños menores con la acetilcolina (Fig. Nº 13). Una característica que diferencia al
de 1 año. Después de una dosis de 0.2 mg/Kg el tiempo de inicio es rocuronio de sus antecesores es la ausencia del radical similar a la
de 1.5 minutos y la duración total de 18 minutos en los niños de acetilcolina que se encuentra en el anillo A del núcleo esteroidal del
entre 1 y 2 años. La duración clínica es de 10 minutos en los niños pancuronio y del vecuronio. El reemplazo de este grupo acetato del
mayores de 2 años. El tiempo de latencia es significativamente más anillo A, por un grupo hidroxi, ha hecho posible que el rocuronio
corto probablemente por el aumento relativo del débito cardíaco en pueda ser presentado en forma de solución acuosa estable, a dife-
relación a los adultos. Cualquiera sea la dosis usada, la duración de rencia del vecuronio. Esta última substitución y el reemplazo del
acción es más corta en el niño que en el adulto [155]. La velocidad grupo metilo unido al nitrógeno cuaternario del vecuronio y el
de infusión para mantener un bloqueo de 95% sin halogenados, sube de pancuronio, por un grupo alilo, pueden ser en parte responsable de
8.3 μg/Kg/min en el adulto a 15 μg/Kg/min en el niño [156]. Tanto la disminución de la potencia del rocuronio. Es así que difiere
la frecuencia cardiaca como la presión arterial son más estables en estructuralmente del vecuronio en 4 posiciones del núcleo esteroide:
los niños, de modo que pueden encontrarse sólo transitorias un grupo 2β-morfolino, un grupo 3α-hidroxi y una función 16-
hipotensiones con dosis de hasta 0.25-0.3 mg/Kg [157]. pirrolidino unida a un grupo 16-N-alilo [166].
En los ancianos hay una disminución del 40% del CL del isómero
trans-trans y del 47% del isómero cis-trans, y la actividad de la CP
tiende a ser menor que en los jóvenes. Esto se traduce en una recupe-
ración más lenta y una disminución de los requerimientos de infu-
sión. El efecto sobre las administraciones en bolo es ambiguo: algunos
estudios demuestran un aumento del tiempo de duración y otros no,
posiblemente por diferencias individuales en la actividad de la CP
[158;159].
Fig. Nº 13: Rocuronio (izquierda): difiere estructuralmente del
Indicaciones vecuronio (derecha) en 4 posiciones del núcleo esteroide; un gru-
El mivacurio es el BNMND de más corta duración. Sus atracti- po 2ββ -morfolino, un grupo 3α α -hidroxi y una función 16-
vas características de eliminación hacen que sea una buena elección pirrolidino unida a un grupo 16-N-alilo
para ser usado en intervenciones de corta duración, o de duración
imprevisible que requieran una rápida reversión del bloqueo Farmacocinética
neuromuscular, o cuando desea evitarse la antagonización con El rápido descenso de las concentraciones plasmáticas se debe a
anticolinesterásicos, siempre en pacientes con actividad normal de la una gran captación hepática, para luego ser eliminado a través de la
CP. Sin embargo la indicación obvia del mivacurio son los procedi- bilis, fundamentalmente bajo forma no metabolizada. Igual que en
mientos quirúrgicos de corta duración, especialmente en anestesia el caso del vecuronio, el término de su acción depende fundamental-
pediátrica. Se ha usado especialmente en cirugía ambulatoria, donde mente de su redistribución.
tiene una clara ventaja sobre los BNMND de duración intermedia El hígado es la principal vía de eliminación del rocuronio. En ani-
[160,161]. Las características farmacocinéticas y farmacodinámicas males de experimentación se ha demostrado que el 76% es eliminado
del mivacurio le brindan un gran atractivo para ser usado en infusión sin cambio por la bilis o almacenado en el hígado. Sólo entre el 12 y el
como agente único de gran versatilidad en todo tipo de intervencio- 22% es recuperado en la orina en las primeras 24 horas [167;168]. La
nes [162]. Con el advenimiento de las técnicas de anestesia endovenosa evolución de las concentraciones plasmáticas del rocuronio se ajusta a
total (TIVA), ha sido el BNMND más apropiado para complementar- un modelo bicompartamental o tricompartamental con una t½β corta y
la. El uso de pequeñas dosis de mivacurio ha permitido facilitar la un compartimento central más pequeño que el volumen plasmático.
inserción y mejorar la tolerancia a la mascarilla laríngea, reduciendo Los BNMND del grupo esteroide se metabolizan mediante una hidrólisis
frecuentes problemas como movimientos de rechazo, tos y salivación por la desacetilación de los carbonos en la posición 3 y 17 del núcleo
[163]. esteroide. Como el rocuronio tiene un grupo hidroxilo, y no acetilo en
la posición 3, no sufre descarboxilación a este nivel dando origen sólo
Rocuronio a 17- desacetilrocuronio [169]. Sin embargo, como el rocuronio tiene
El bromuro de rocuronio es un BNMND del grupo esteroide una función 16-pirrolidino unida a un grupo 16-N-alilo del carbono
relacionado con el vecuronio y el pancuronio, introducido en 1995, 16, puede ser degradado en esa posición dando origen a 16-N-
con una duración de acción similar al vecuronio pero un tiempo de desalilrocuronio [170]. El 17-desacetilrocuronio es detectado en el plas-
ma en muy pequeñas concentraciones y puede estar también presente mezclas de rocuronio y vecuronio, existe bastantes evidencias de que la
en las ampollas como impureza antes de su administración; tiene una baja potencia no es la única causa de su corto inicio de acción del
potencia de bloqueo neuromuscular 20 veces inferior al rocuronio [171]. rocuronio: una mezcla del 50% de cada relajante produce condiciones
Las variables farmacocinéticas son similares a las de vecuronio igualmente buenas que el rocuronio sólo, e incluso con mezclas de 75%
con excepción de los volúmenes de distribución. Después de la admi- de vecuronio y 25% de rocuronio se obtienen tiempos de inicio simila-
nistración de 2 DE95 en individuos jóvenes y sanos, el VSS varía entre res al rocuronio sólo. Esto hace que el mayor efecto presináptico del
0.18 y 0.23 L/Kg, el CL entre 2.8 y 5.1 ml/Kg/min y la t½β entre 69 rocuronio sea también una hipótesis probable y no excluyente [176].
y 100 minutos en las diferentes publicaciones [171;172;173]. La potencia más débil del rocuronio sería la consecuencia de una tam-
bién débil afinidad por los receptores postsinápticos y una afinidad por
Farmacodinamia los presinápticos mayor que todos los otros BNMND.
La DE50 del rocuronio es de sólo 0.147 mg/Kg, por lo que la Existe la aceptación general de que el intervalo que transcurre
potencia del rocuronio es la menor de los bloqueadores no entre la supresión de los reflejos protectores con la inducción de la
despolarizantes disponibles en la actualidad [174]. La DE95 es de anestesia y el desarrollo de condiciones satisfactorias de intubación
0.3 mg/Kg, con variaciones entre 0.257 mg/Kg y 0.521 mg/Kg se- es un período crítico de la anestesia, en el que ocurren con más fre-
gún la metodología usada en su determinación. cuencia problemas de regurgitación y aspiración de contenido gás-
La dosis de intubación es de 0.6 mg/Kg (2 DE95), con lo que se trico: mientras más corto es este intervalo, será más seguro para el
obtiene un tiempo de inicio de acción de 1.5 minutos, o sea el menor paciente. La succinilcolina es el BNM de más corto inicio de acción,
de todos los BNMND: 1 minuto menos que los otros BNMND de por lo que se ha usado tradicionalmente en los pacientes con mayor
duración intermedia (con excepción del cisatracurio) y 3 minutos me- riesgo de aspiración, ya sea por estómago lleno real o virtual. Con las
nos que los de larga duración. El tiempo de desvanecimiento (lag time) dosis de intubación habitual de 1 mg/Kg (4 a 5 DE95), su tiempo de
es de 25.8 segundos: 2.8 segundos mayor que la succinilcolina [175]. inicio es de 1 minuto. Sin embargo, existe una gran tendencia a abando-
Dos razones se han dado para explicar este corto tiempo de ini- nar esta droga por estar asociada a efectos indeseables o potencialmen-
cio de acción: la baja potencia y el mayor efecto presináptico del te peligrosos, aunque su gran ventaja es a todas luces evidente: producir
rocuronio en relación a los otros BNMND. La baja potencia asegu- una relajación profunda, con rápido inicio y corta duración de acción.
ra la presencia de más moléculas de relajante en el lecho sanguíneo Varias publicaciones han comparado el inicio de acción y las
y una alta concentración molar en el sitio de acción, resultando en condiciones de intubación del rocuronio con otros BNMND, demos-
una constante de velocidad para el equilibrio (keo) de 0.220/min, trando diferencias significativas en los tiempos de inicio de acción y
comparada con 0.119/min del atracurio y 0.110/min del vecuronio. la calidad de la intubación a los 60 y 90 segundos. Sin embargo, es
Estudios farmacológicos básicos y clínicos comparando las poten- la succinilcolina el estándar con que debe ser comparado cualquier
cias relativas de varios relajantes musculares han demostrado que el relajante muscular desde el punto de vista de su inicio de acción.
tiempo de inicio de acción de los BNM menos potentes es menor También se ha evaluado las condiciones de intubación producidas
que el de los más potentes [164;165]. Los BNM menos potentes por 2 DE95 de rocuronio simulando situaciones de inducción en se-
son más liposolubles, por lo que existe una relación inversa entre cuencia rápida en pacientes electivos [177;178].
liposolubilidad y algunas variables farmacodinámicas, de modo que Comparando una serie de 6 estudios con procedimientos expe-
los cambios en la estructura molecular que favorezcan la rimentales similares, Agoston hizo un análisis resumiendo los re-
liposolubilidad disminuyen el tiempo de inicio y la duración del blo- sultados de la evaluación de la calidad de intubación a los 60
queo. Estos principios fueron la base de la síntesis de productos segundos con rocuronio y succinilcolina. Los datos demuestran con-
como el rocuronio y el rapacuronio. En base al estudio del efecto de diciones de intubación «excelentes» en el 78 y 87%, y «buenas» en
Fig. Nº 14: Resumen de las condiciones de intubación a los 60 segundos (6 estudios: De Mey 1994 [182], Mirakhur 1994 [177],
Huizinga 1992 [183], Pühringer 1992 [184], Powers 1992 y Magorian 1993 [185]) y a los 90 segundos (4 estudios: Mirakhur 1992,
Dubois 1991, Huizinga 1992 [186] y Wierda 1995 [187]), después de 0.6 mg/Kg de rocuronio o 1 a 1.5 mg/Kg de succinilcolina en
grupos en que se usó tiopental + opioides o propofol + opioides (Agoston 1995) [179]
el 20 y 10% de los pacientes que recibieron rocuronio o succinilcolina dosis recomendadas de infusión son de 0.3 a 0.6 mg/Kg/hora (5 a 10
respectivamente. Se obtienen condiciones de intubación «pobres» μg/Kg/min).
en el 2% de los pacientes en que se usó rocuronio y en el 3% de los La reversión del rocuronio con anticolinesterásicos ocurre en for-
que se usó succinilcolina. La suma de los pacientes intubados en ma tan rápida como con vecuronio y atracurio, de modo que con 0.04
condiciones excelentes o buenas es de 98% para el rocuronio y 97% mg/Kg de neostigmina, administrada con un 25% de recuperación, se
para la succinilcolina (Fig. Nº 14 izquierda) [179]. obtiene con las tres drogas una recuperación de la relación T4/T1 de
El mismo análisis realizado sobre 4 publicaciones que evalúan la 0,8 a los 6 minutos, lo que se logra con pancuronio sólo después de
calidad de intubación a los 90 segundos demuestra condiciones «ex- 15 minutos [189]. La dosis óptima de neostigmina depende del grado
celentes» en el 82 y 90% y «buenas» en el 18 y 8% de los pacientes de bloqueo en el momento de la administración: para un bloqueo in-
que recibieron rocuronio o succinilcolina respectivamente. No se ob- tenso es de 0.08 mg/Kg y para uno menos intenso es de 0.03 mg/Kg.
servan condiciones de intubación «pobres» en ningún paciente en que
se usó rocuronio y en sólo en el 2% de los que se usó succinilcolina. Efectos colaterales
La suma de los pacientes intubados en condiciones excelentes o bue- En las dosis usadas en clínica el rocuronio tiene mínima o nin-
nas es de 100% para el rocuronio y 98% para la succinilcolina (Fig. guna actividad sobre otros receptores que no sean los receptores
Nº 14 derecha) [179]. nicotínicos colinérgicos de la placa motora. Sólo tiene efectos míni-
Esto indica que aunque la latencia de ambos es significativamente mos a nivel de los receptores muscarínicos del nódulo sinusal. La
diferente en 30 segundos, los dos producen condiciones de intubación relación DE50 para el bloqueo vagal/DE95 para el bloqueo neuromus-
similares a los 60 y a los 90 segundos. Para reemplazar definitiva- cular es de 7, comparada con 20 del vecuronio y 3 del pancuronio.
mente a la succinilcolina es necesario hacer un balance costo-bene- Varias publicaciones demuestran que el rocuronio produce varia-
ficio de las ventajas de aislar la tráquea 30 segundos antes con la ciones hemodinámicas sin significación clínica en pacientes críticos, o
succinilcolina y sus riesgos, o 30 segundos después con una droga bien con dosis mayores a las necesarias [190;191;192;193]. Un solo
carente de toda complicación. estudio ha reportado aumento de la frecuencia cardíaca de un 30% con
Se ha comparado la calidad de intubación en pacientes con estó- sólo 2 DE95 (0.6 mg/Kg) [194]. No hay otro reporte de taquicardia de
mago lleno sometidos a cirugía abdominal de urgencia de 0.6 mg/Kg esa magnitud con dosis tan bajas de rocuronio, y todo el resto coincide
de rocuronio administrado en forma de temporización (timing), ver- en que produce sólo un suave efecto cronótropo, que incluso tendría
sus 1 mg/Kg de succinilcolina, demostrándose que todos los pacien- ciertas ventajas al asociarse a dosis relativamente altas de opiáceos,
tes pueden ser intubados en condiciones excelentes o buenas. Sin pues en tales casos con vecuronio se ha descrito bradicardias severas.
embargo, los pacientes intubados con succinilcolina tienen una pro- El rocuronio no produce liberación de histamina hasta con dosis
porción significativamente mayor de condiciones «excelentes» de de hasta 4 DE95, lo que ha sido confirmado con estudios de labora-
intubación (92.5% versus 52.5%). Al analizar separadamente las dis- torio en animales así como estudios clínicos en el ser humano que
tintas fases de la maniobra de laringoscopía-intubación, se comprue- no han demostrado signos cutáneos o efectos sobre la presión arterial.
ba que esta diferencia ocurre exclusivamente por una mayor Tampoco se ha demostrado aumento de los niveles plasmáticos de
proporción de rechazos al tubo en el grupo intubado con rocuronio, histamina después de 1, 3 y 5 minutos de una inyección endovenosa
después de aislada la vía aérea. Desgraciadamente, el número de pa- rápida de rocuronio, usando dosis de 0.6, 0.9 y 1.2 mg/Kg [195]. En
cientes es escaso para el límite de confianza necesario en una compli- la medida que ha aumentado su uso, se ha ido reportando una serie
cación de tan baja incidencia como la neumonitis por aspiración de de reacciones alérgicas al rocuronio [196]. En Francia se han reco-
contenido gástrico [184]. pilado 50 casos de reacciones anafilácticas en el transcurso de 2
Con 4 DE95 de rocuronio se logran tiempos de inicio de 55 se- años [197]. En Australia se han investigado 54 casos sospechosos y
gundos, similares a los obtenidos con succinilcolina, sin embargo se ha catalogado al rocuronio como con propensión intermedia a
un relajante predecible y reversible como el rocuronio alcanza tiem- causar reacciones alérgicas, entre aquéllos de bajo riesgo (pancuronio
pos de duración de hasta 150 minutos, transformándose en un y vecuronio) y de alto riesgo (succinilcolina.) [198]. Se ha sugerido
BNMND de larga duración y con efecto vagolítico, limitando enor- que la incidencia de reacciones anafilácticas al rocuronio en el Rei-
memente su espectro de uso [185]. no Unido podría ser 1 en 3.000 [199].
Después de una dosis de intubación de 0.6 mg/Kg de rocuronio
se obtiene una duración de acción clínica de 40 minutos y una dura- Característica del paciente
ción de acción total de unos 70 minutos. La duración clínica en el Como el riñón tiene una participación secundaria, aunque no des-
diafragma es de sólo unos 20 minutos [186]. Usando dosis de 1 a 3 preciable, en la eliminación del rocuronio, los pacientes con significati-
DE95 se logra adecuar más la dosis a la duración de los procedimien- va disfunción renal tienen los parámetros farmacocinéticos y
tos, conservando las buenas condiciones de intubación y obteniéndose farmacodinámicos sólo mínimamente alterados. No hay diferencias en
duraciones clínicas de 16 minutos con 0.3 mg/Kg, 24 minutos con el VSS ni en la t½â, pero el CL está disminuido un 32%. Ningún
0.45 mg/Kg y 38 minutos con 0.6 mg/Kg [187]. El índice de recupe- estudio ha demostrado que el rocuronio produzca alteraciones
ración 25%-75% del rocuronio es de 12 a 14 minutos. farmacodinámicas significativas en pacientes con insuficiencia renal,
Con relación a su efecto acumulativo, el rocuronio sigue la regla pero todos los parámetros de recuperación tienden a ser más largos y a
general de que las drogas de más larga duración tienen un mayor po- tener una mayor variabilidad. Algunas publicaciones demuestran un
tencial de acumulación que las drogas de menor duración. Con una aumento de la duración de acción total (de 73 a 99 minutos), pero otras
dosis de mantenimiento de 0.15 mg/Kg se obtienen prolongaciones no logran demostrar cambios farmacodinámicos ni siquiera después
de 15 a 20 minutos de la relajación clínica, apareciendo un prolonga- de 3 dosis de mantenimiento [200;201;202].
miento de la duración de acción a partir de la tercera dosis, lo que Puesto que el rocuronio sufre una gran captación hepática y cierto
implica un pequeño grado de acumulación [188]. En procedimientos grado de metabolización, es lógico pensar que en pacientes con sig-
prolongados las dosis de repetición se hacen de una frecuencia incó- nificativa disfunción hepática ocurra una alteración de su
moda, por lo que aunque las características farmacocinéticas del farmacocinética y farmacodinámica. Sin embargo, los resultados
rocuronio no sean las ideales, se ha sugerido su empleo en forma de obtenidos en diferentes estudios no son coincidentes en todos los
infusión como alternativa al uso de una droga de larga duración. Las aspectos, probablemente porque la población comparada tiene di-
versos grados de insuficiencia hepática. En los cirróticos hay au- pues pierde el corto tiempo de inicio de acción, su característica
mento del VC y VSS del rocuronio, característico de los enfermos más atractiva.
edematosos. Esto se traduce en un CL normal pero un significativo Debido a la muy baja incidencia, regurgitación, vómitos y aspira-
aumento de la t½β [203], aunque también se ha encontrado una re- ción como complicación de la inducción de anestesia general en pa-
ducción del CL (3.7 vs. 2.7 mg/Kg/min) [204]. El tiempo de inicio cientes con estómago lleno, el número de casos que debe tener un
puede estar normal [205] o aumentado [206], lo que haría perder al estudio para tener un límite de confianza adecuado es demasiado gran-
rocuronio una de sus características más atrayentes. La duración de y será difícil poder demostrar que el rocuronio iguala a la
clínica es normal y la duración total tiende a aumentar. El índice de succinilcolina en este aspecto.
recuperación 25%-75% se duplica, indicando acumulación, pero la El rocuronio es el BNM de elección en la inducción en secuencia
reversión con neostigmina es igualmente efectiva. El rocuronio debe rápida sólo cuando la succinilcolina está contraindicada. La
usado con precaución en pacientes con enfermedad hepática signifi- succinilcolina sigue siendo el BNM de elección en inducciones en
cativa, prefiriéndose en lo posible fármacos que tengan eliminación pacientes con estómago lleno y en el manejo de la vía aérea en situa-
independiente del hígado (atracurio y cisatracurio). ciones de emergencia especialmente en adultos o si se anticipa una
La potencia del rocuronio es significativamente mayor en los niños intubación difícil. En este último caso el tiempo de inicio de acción
menores que en los niños mayores y en los adultos: los niños menores no es tan importante pero se requiere un bloqueo neuromuscular pro-
tienen una DE50 y DE95 20 a 30% menor que los adultos, mientras la fundo, del que pueda recuperarse rápidamente si fracasan los inten-
diferencia entre niños mayores y adultos es mínima [207;208]. Hay una tos de intubación. En los niños el uso de la succinilcolina es más
significativa relación positiva entre edad y CL, y una significativa rela- discutible y se prefiere el uso de mivacurio (0.3 mg/Kg) o rocuronio
ción inversa entre edad y VSS [209]. El tiempo de inicio de acción es (0.5-1.2 mg/Kg), dependiendo de la duración de la cirugía, dejando la
menor en los niños menores que en los mayores (78 versus 90 segun- succinilcolina para emergencias extremas [219].
dos); la duración de acción total es similar (27 minutos), así como el
índice de recuperación (11 minutos) [210]. Igual que en los adultos, Cisatracurio
aunque hay diferencias significativas en el tiempo de inicio de acción El besilato de cisatracurio es un BNMND de síntesis, del grupo
entre el rocuronio y la succinilcolina, no hay diferencias en la calidad de de las bencilisoquinolinas, introducido en clínica en 1996. Se trata
las condiciones de intubación a los 60 segundos [211]. En el recién de un relajante muscular potente y con gran margen de seguridad
nacido el tiempo de inicio es aun más corto (64 segundos), pero la dura- desde el punto de vista cardiovascular y metabólico. Esto lo hace
ción clínica se alarga a 42 minutos (similar a la del adulto) y el índice de compartir con el vecuronio la cualidad de la mejor indicación en
recuperación aumenta a 17 minutos. pacientes con patología cardiovascular, y con el atracurio la mejor
Igual que en el adulto, el rocuronio produce buenas condiciones indicación en pacientes con insuficiencia hepática o renal.
de intubación más rápidamente que todos los BNMND de duración
intermedia, pero aunque los tiempos de inicio tienden a ser más cor- Química
tos, no se logran condiciones de intubación satisfactorias antes de Químicamente es uno de los 10 estereoisómeros del atracurio: el
60 segundos [212;213] En los niños se observa una mayor inciden- único que no libera histamina y que constituye normalmente el 15%
cia de efectos autonómicos que en los adultos; se ha reportado de la mezcla racémica de atracurio (Fig. Nº 15). El isómero 1R-cis
taquicardia y salivación especialmente en los niños menores de un 1’R-cis del atracurio es una droga de potencia 3.5 veces mayor que la
año, pero que en ningún caso contraindican su uso [214]. mezcla racémica, lo que hace que no libere histamina en dosis hasta 8
Se ha propuesto la administración intramuscular de rocuronio en el veces la DE95.
deltoides cuando no se tiene acceso venoso, lográndose tiempos de ini-
cio similares a los que se obtienen con la administración intramuscular
de 4 mg/Kg de succinilcolina y condiciones de intubación satisfacto-
rias a los 2.5 minutos en niños menores y 3 minutos en niños mayores,
aunque con tiempos de duración clínica de 80 a 90 minutos [215].
No hay diferencia en la potencia del rocuronio en el paciente año-
so y en el paciente joven; sus DE50 son similares tanto usando dosis
única como acumulada. Hay una significativa disminución del VSS de
un 28% y del CL de un 27% en los ancianos comparados con los
adultos, sin variaciones de la t½β. Esto asociado a los cambios fisio-
lógicos de la edad se traduce en una significativa prolongación del
tiempo de inicio de acción, la duración clínica, la duración total y el
índice de recuperación 25%-75% comparados con los adultos jóve- Fig. Nº 15: Estructura química del besilato de cisatracurio con
nes [216;217;218]. sus 4 centros isoméricos
Indicaciones Farmacocinética
El rocuronio es un relajante muscular de amplio margen de se- Igual a lo que sucede con otros BNMND, las concentraciones
guridad que puede ser usado en el caso diario, con la excepción de plasmáticas de 2 DE95 de cisatracurio administrados por vía
los pacientes con antecedentes de hipersensibilidad y en pacientes endovenosa caen con una declinación bifásica que está dada por su
con patología hepática severa. Puede ser usado en las mismas cir- distribución y su metabolismo [220]. El modelo farmacocinético es
cunstancias que el vecuronio y el atracurio, con la ventaja agregada similar al del atracurio.
de su corto tiempo de inicio de acción. No está contraindicado en La vía predominante de eliminación del cisatracurio es la elimi-
pacientes con patología renal, pero se recomienda moderar las dosis nación de Hofmann, que es sumamente dependiente del pH; in vitro
y monitorizar cuidadosamente las dosis de mantenimiento. En pase produce una disminución de la t½β a la sexta parte al subir el pH
cientes con patología hepática debe preferirse BNMND de elimina- de 6.4 a 7.8 [221]. La contribución de la degradación de Hofmann al
ción independiente de los órganos. En el anciano su uso es discutible, total del aclaramiento del cisatracurio es del 77% [222]. El restante
23% del aclaramiento es órgano dependiente, del cual un 16.4% es dosis fue recuperada sin cambios en la orina [224]. La mayor parte
responsable el riñón, que pasa a ser la vía de eliminación más im- de la radioactividad recuperada corresponde a desmetil metabolitos
portante del cisatracurio después de la degradación de Hofmann. del laudanosino. La t½β del laudanosino oscila entre 3.6 a 5.4 horas
Los productos de degradación del cisatracurio, igual que del [225;226] y está prolongada hasta 7.2 a 8.2 horas en pacientes con
atracurio, son el laudanosino y el acrilato monocuaternario. El acrilato patología hepática [227], lo que concuerda con el hecho de que el
sufre hidrólisis por esterasas plasmáticas inespecíficas para formar laudanosino sufre metabolismo hepático.
el respectivo alcohol monocuaternario, que a su vez también sufre A diferencia del atracurio, parece poco probable que el
degradación de Hofmann y forma laudanosino, pero a una velocidad cisatracurio sufra hidrólisis éster. No se ha demostrado en el plasma
mucho más lenta que el cisatracurio. Hay evidencias que el laudanosino el metabolito monocuaternario ácido correspondiente después de la
es a continuación N-desmetilado y produce tetrahidro-papaverina administración de la droga.
[223]. Todos estos metabolitos, y también cisatracurio no modifica- Los valores farmacocinéticos son bastante similares a los del
do, pueden ser encontrados en la orina, así como conjugados atracurio con excepción de la t½β. Usando el modelo farmacocinético
glucurónicos de monodesmetilaudanosino y monodesmetil- simplificado, que asume que el cisatracurio es eliminado sólo del com-
tetrahidropapaverina (Fig. Nº 16). partimento central, se obtiene un VSS de 0.11 a 0.16 L/Kg, pero estos
El riñón y el hígado, aunque juegan un rol menor en la elimina- valores están subestimados un 20% comparados con modelos no tra-
ción del cisatracurio, son las vías primarias de eliminación de los dicionales que consideran que la eliminación de Hofmann se realiza
metabolitos. Después de la administración de cisatracurio marcado en ambos compartimentos. El CL varía entre 4.5 y 5.6 ml/Kg/min. y
con Carbono 14 en voluntarios sanos, el 95% de la radioactividad fue es dependiente de la dosis. La t½β es mayor que la del atracurio,
excretada en la orina y sólo el 4% en las heces. Menos del 10% de la variando entre 22 y 35 minutos [228;229;230].
Fig. Nº 16: Vías de eliminación del cisatracurio [231]

Farmacodinamia concuerda con los datos obtenidos con atracurio y diferencia a este
La DE50 del cisatracurio es de 0.029 mg/Kg, por lo que su po- grupo de relajantes de los esteroides, en que la duplicación de la dosis
tencia es similar a la del vecuronio, pancuronio y pipecuronio y 4 prácticamente duplica el tiempo de duración [240;241]. La base de
veces la del atracurio [232;233]. La mayor potencia obtenida al ais- esta diferencia es la metabolización por degradación de Hofmann y la
lar este isómero óptico del atracurio hace que no tenga sus efectos ausencia de metabolitos clínicamente activos. La Tabla 3 compara
secundarios, como la leve liberación de histamina que ocurre en dosis las diferentes variables farmacodinámicas del cisatracurio y el atracurio
2 a 3 DE95 y la producción de concentraciones potencialmente peli- con 2 DE95: el único valor significativamente diferente es el tiempo
grosas del metabolito laudanosino. El costo es un aumento del tiem- de inicio de acción, siendo el resto del perfil farmacodinámico similar
po de inicio de acción, lo que concuerda con el principio general que en ambos relajantes [242].
postula que los BNM más potentes tienen mayor latencia de acción.
La DE95 es de 0.05 mg/Kg, con variaciones entre 0.048 y 0.053
dependiendo de la técnica utilizada en su determinación. La dosis Cisatracurio Atracurio
de intubación recomendada es de 0.1 mg/Kg, con lo que se obtiene
un tiempo de inicio de acción de 4.6 a 5.8 minutos en diferentes N 15 15
publicaciones: 2 minutos más largo que su droga de origen, el
atracurio, y más cercano al de los BNMND de larga duración. Como Tiempo de inicio 5.2 3.2
éste es el tiempo de inicio más largo de todos los BNMND de dura-
ción intermedia, se ha recomendado subir la dosis de intubación a Duración clínica 45.0 46.4
0.15 mg/Kg, con lo que efectivamente se acorta el inicio de la ac-
ción, pero cambia el perfil de la droga y su duración se hace mayor Duración total 66.7 63.5
que la del atracurio y el vecuronio. Igual que en el caso de los otros
bloqueadores neuromusculares no despolarizantes, el tiempo de ini- Í. recuperación
12.6 11.8
cio de acción del cisatracurio es dependiente de la dosis, variando 25%-75%
desde 5 minutos con dosis de 0.1 mg/Kg (2 DE95), hasta 2 minutos con
dosis de 0.4 mg/Kg (8 DE95). Una dosis de 0.2 mg/Kg de cisatracurio (4 Tabla Nº 3: Comparación de las variables farmacodinámicas del
DE95), tiene un tiempo de inicio de 2.9 minutos, similar al de una dosis cisatracurio y atracurio con 2 DE95 y técnica anestésica compa-
de 0.5 mg/Kg de atracurio (2 DE95) [234;235;236]. rable (Belmont, 1995) [232]
Con este tiempo de latencia los resultados de evaluación de ca-
lidad de intubación a los 2 minutos son pobres. La mayoría de los Con relación a su efecto acumulativo, el cisatracurio se compor-
estudios concuerda con que las condiciones mejoran al aumentar la ta en forma similar al atracurio. Una dosis de mantenimiento de
dosis a 3 y 4 DE95, pero también se aumenta el tiempo de duración cisatracurio de 0.03 mg/Kg, administrada entre el 5% y el 25% de la
clínica de 45 a 55 y 61 minutos respectivamente. A los 2 minutos se recuperación del estímulo único, produce un bloqueo neuromuscular
logra condiciones de intubación buenas o excelentes en el 95% de clínicamente satisfactorio durante 20 minutos con anestesia balan-
los pacientes intubados con 2 DE95 de atracurio, y sólo en el 67% de ceada. Repetidas dosis de mantenimiento de cisatracurio producen
los intubados con 2 DE95 de cisatracurio [237]. Se obtienen mejores un bloqueo bastante estable de aproximadamente 20 minutos, sin
condiciones de intubación a los 2 minutos de administrar cisatracurio evidencias de acumulación [243].
cuando se usa propofol como agente inductor (90% de condiciones El índice de recuperación 25%-75% de una dosis de 0.1 mg/Kg
aceptables con 0.15 mg/Kg), que cuando se usa pentotal (80% de de cisatracurio (2 DE95) fluctúa entre 8 y 13 minutos en adultos
condiciones aceptables con 0.15 mg/Kg) [238]. sanos anestesiados sin halogenados. La velocidad de recuperación
Subir la dosis de un BNM para acortar el tiempo de inicio y del cisatracurio es independiente de la dosis administrada una vez
facilitar más precozmente la intubación ha sido utilizado durante que la recuperación comienza, e incluso es independiente de si el
años, especialmente con vecuronio un relajante que, al igual que el relajante es administrado en bolo o en infusión. Después de la inte-
cisatracurio, carece de todo efecto cardiovascular y puede ser usado rrupción de una dosis de infusión de cisatracurio, los índices de re-
en altas dosis. Lo mismo puede hacerse con cisatracurio, sin el ries- cuperación 25-75% y 5-95% son independientes del tiempo de
go de liberación de histamina. Esto hace que relajantes musculares duración de la infusión y es similar al índice de recuperación de una
de atractivo perfil farmacológico y excelente margen de seguridad, dosis administrada en bolo. Es así como el índice de recuperación
se transformen en relajantes más parecidos a los de larga duración 25-75% y 5-95% varía sólo entre 13 a 15 minutos y 30 a 33 minu-
que a los de duración intermedia. tos respectivamente con dosis que van entre 0.1 mg/Kg (2 DE95) y
Algunas medidas clínicas para minimizar la incomodidad del lar- 0.4 mg/Kg (8 DE 95). El índice de recuperación 25-75% del
go tiempo de inicio de acción del cisatracurio son: administrarlo en cisatracurio después de una infusión de 1.4 μg/Kg/min durante 11 a
forma de temporización (timing); reforzar la dosis del agente induc- 249 minutos es de 156 minutos y el índice de recuperación 5-95%
tor en el momento de la intubación; usar una dosis de cebado (priming) es de 33 minutos, cifras que no difieren significativamente de los
de 5 a 10 μg/Kg, con lo que se ha logrado disminuir el tiempo de valores para la droga administrada en bolo [232].
inicio desde 4,6 minutos hasta 3.9 y 2.9 respectivamente, acercándo- El bloqueo neuromuscular producido por cisatracurio es
se más al del atracurio y vecuronio [239]; y usar preferentemente antagonizado efectivamente con anticolinesterásicos, pero un poco
propofol con un opioide como agente inductor. más lento que el resto de los relajantes musculares no despolarizantes.
Después de una dosis de intubación de 0.1 mg/Kg, la duración Mientras más profundo el bloqueo en el que se hace el antagonismo,
clínica del cisatracurio en estudios hechos en adultos sanos mayor el tiempo requerido para la recuperación total. La adminis-
anestesiados con barbitúricos o propofol/N2O/O2 varía entre 33 y 45 tración de 0.045 mg/Kg de neostigmina al 10% y 20% de la recupe-
minutos, y después de 0.15 mg/Kg varía entre 52 y 55 minutos. La ración de la respuesta al estímulo único, produce una recuperación
duración total es de unos 70 minutos y el índice de recuperación 25%- clínica total (T4/T1 ≥ 0.7) en un promedio de 12 y 9 minutos respec-
75% de 8 a 13 minutos. La duplicación de la dosis del cisatracurio, tivamente. El índice de recuperación 25-75% forzado con neostigmina
de 2 a 4 DE95, aumenta la duración entre 16 y 23 minutos lo que disminuye de 16 a 4 minutos en relación a pacientes no revertidos.
La forma habitual de administración del cisatracurio es en bolo ción DE 50 para liberación de histamina/DE 95 para bloqueo
con una dosis inicial de intubación de 0.1 mg/Kg y según necesidad neuromuscular), y dosis de hasta 27 DE95 no producen efectos auto-
clínica, o más racionalmente según la evaluación de la moni- nómicos (relación DE50 para bloqueo vagal/DE95 para bloqueo
torización, con dosis de repetición de 0.03 mg/Kg. Con esta técnica neuromuscular) [245].
se ha logrado prolongar la relajación hasta con 16 dosis de manteni- Se ha demostrado que la administración de entre 2 y 8 DE95 de
miento, sin obtener efecto de acumulación [243]. Sin embargo, el cisatracurio en 5 a 10 segundos, no se asocia a ninguna modifica-
atractivo metabolismo del cisatracurio lo hace muy útil para ser ad- ción significativa de la presión arterial media ni de la frecuencia
ministrado en infusión continua, ya sea en intervenciones de larga cardíaca [246]. Los cambios máximos de frecuencia cardíaca y pre-
duración o en las circunstancias en que se indican relajantes muscu- sión arterial media son sólo un 3% mayores o menores que la basal
lares en las unidades de cuidados intensivos. Después del término de (Fig. Nº 17). Esto hace que el cisatracurio pueda ser administrado
una infusión de cisatracurio los niveles plasmáticos de laudanosino son sin precauciones en su velocidad de inyección y con un amplio mar-
3 a 10 veces más bajos que al término de una infusión de atracurio, lo gen de seguridad con relación a las dosis administradas.
que indica una potencial ventaja del cisatracurio para ser usado en Se ha comparado las modificaciones hemodinámicas produci-
infusiones de larga duración en pacientes críticos [243]. das por 2 DE95 de vecuronio (el estándar de comparación de los
En adultos sanos bajo anestesia balanceada, la velocidad media BNMND desde el punto de vista cardiovascular), con 2 DE95 de
de infusión para producir 95% de bloqueo es de de 1.5 μg/Kg/min cisatracurio administrado a diferentes velocidades (60, 30 y 5 a 10
(0.09 mg/Kg/hora). El uso de halogenados disminuye hasta un ter- segundos), en pacientes sometidos a puentes aortocoronarios bajo
cio las velocidades de infusión. La relación de las velocidades de anestesia balanceada, detectándose sólo cambios mínimos de varia-
infusión de atracurio en relación a cisatracurio es 3 a 4, lo que co- bles hemodinámicas invasivas y no invasivas (± 20% de la basal),
rresponde con la relación de potencia de una dosis en bolo [244]. La indistinguibles de los observados en pacientes que recibieron
recuperación después de una infusión de hasta 250 minutos no es vecuronio e independientes de las velocidades de inyección [247].
significativamente diferente a la recuperación de una dosis en bolo Por el hecho de carecer absolutamente de efectos hemodinámicos
de 0.1 a 0.4 mg/Kg. La neostigmina es igualmente efectiva en rever- derivados de efectos cardiovasculares o autonómicos, el cisatracurio
tir un bloqueo residual tras una infusión de cisatracurio cuando el no aporta nada nuevo respecto a otros BNMND como el vecuronio,
antagonismo se realiza una vez recuperado un 10% del bloqueo, pipecuronio y doxacurio. Sin embargo, es el único BNMND dispo-
acortando significativamente el índice de recuperación 25-75% de nible que además de no liberar histamina ni tener efecto vagolítico,
17.9 a 4.6 minutos. sufre eliminación de Hofmann y, por lo tanto, tiene un metabolismo
órgano-independiente.
Efectos secundarios Aunque el riñón es responsable de sólo un 16.4% de la elimina-
El cisatracurio no produce efectos secundarios derivados de la ción del cisatracurio, es la segunda vía de eliminación después de la
liberación de histamina ni del bloqueo de receptores autonómicos eliminación de Hofmann. A diferencia del atracurio, se han encon-
en las dosis utilizadas en clínica. trado algunas diferencias menores en las variables farmacocinéticas
La estructura química de las benzilisoquinolinas se ha modifi- de los pacientes con insuficiencia renal avanzada, comparadas con
cado en el sentido de aumentar la potencia, de tal modo que su prin- sujetos sanos y jóvenes. El VSS no está afectado, el CL está reducido
cipal inconveniente, la liberación de histamina, no ocurra del todo un 13% y la t½β está aumentada un 14%. Esto se traduce en un
en dosis clínicas. aumento de sólo un minuto en el tiempo de inicio de acción, sin
En gatos, dosis de hasta 64 DE95 de cisatracurio no producen modificar significativamente la duración ni el índice de recupera-
efectos cardiovasculares derivados de liberación de histamina (rela- ción, aunque hay una mayor variabilidad de respuesta [230;248].
Fig. Nº 17: Comparación de los cambios hemodinámicos observados con dosis crecientes de cisatracurio (izquierda) y atracurio
(derecha). La presión arterial media (PAM) y la frecuencia cardíaca (FC) no se modifican con dosis hasta 8 DE95 de cisatracurio, en
tanto que a partir de dosis de 0.4 mg/Kg (menos de 2 DE95) de atracurio comienza a disminuir la PAM, producto de su efecto
liberador de histamina [246]
El riñón es la vía más importante de eliminación del laudanosino. Puede ser usado en el caso diario, con la única excepción de los
Después de 2 DE95 de cisatracurio las máximas concentraciones de pacientes con antecedentes de hipersensibilidad y las situaciones
laudanosino alcanzadas son de 23 ng/ml en pacientes con función clínicas que requieren de un relajante de corto inicio de acción. La
renal normal, lo que ocurre a los 4 minutos y son de 31 ng/ml en única situación clínica que requiere de un breve tiempo de inicio de
pacientes con insuficiencia renal, lo que ocurre a los 150 minutos. la relajación muscular es la inducción rápida en el paciente con es-
Aunque administrados en igual cantidad, el cistracurio genera más tómago lleno. El cisatracurio no tendrá ninguna aplicación en estos
laudanosino que el atracurio, como se administra en menor cantidad, pacientes por más que se aumente la dosis. En el resto de los casos, el
se esperaría que la cantidad de laudanosino liberada fuera un tercio a tiempo de inicio es un factor secundario y toda anestesia puede ser in-
un cuarto menor, sin embargo los niveles encontrados son del orden ducida con un BNMND, independientemente de su tiempo de inicio de
de la décima parte [228;249;250]. acción, tanto para la intubación como para el mantenimiento de la rela-
En los pacientes con insuficiencia hepática existen sólo diferen- jación. La elección de la droga va a depender entonces de otros factores.
cias farmacocinéticas menores entre los pacientes con insuficiencia Lo que hace atractivo al cisatracurio no es su inicio de acción, pues en
hepática avanzada y sujetos jóvenes y sanos. El CL está aumentado ese aspecto nunca va a poder competir con drogas como el rocuronio o
un 16% y el VSS un 21%, pero la t½β está conservada. Los datos son la succinilcolina, sino sus características metabólicas, que hacen que su
similares a los del atracurio, con la diferencia del aumento del CL, eliminación sea órgano-independiente, asociada a una ausencia total de
que probablemente se debe al aumento del volumen de distribución efectos hemodinámicos, tanto cardiovasculares como autonómicos.
y no a que el órgano haya aumentado su proporción de aclaramien- Aunque la tendencia ha sido que el rocuronio haya ido desplazando
to. Entre los cambios farmacodinámicos se destaca una disminución de al vecuronio, no ha ocurrido lo mismo con el cisatracurio respecto del
un minuto del tiempo de inicio de acción, lo que puede estar relacionado atracurio, debido especialmente a que su largo tiempo de inicio de ac-
con el aumento del débito cardíaco, sin modificaciones significativas de ción es incompatible con la impaciencia de algunos anestesistas.
la duración de acción ni del índice de recuperación [251;252]. La escasa dependencia renal en su eliminación y la gran estabili-
No hay diferencias entre las concentraciones máximas de dad hemodinámica en pacientes habitualmente inestables hace que el
laudanosino obtenidas después de 2 DE95 en pacientes que van a ser cisatracurio sea uno de los BNMND de elección en pacientes con
sometidos a transplante hepático (16 ng/ml) y en pacientes con fun- insuficiencia renal. Su alto grado de metabolización independiente de
ción hepática normal (21 ng/ml). Se ha descrito sin embargo el au- la función hepática hace que el cisatracurio sea uno de los BNMND
mento de la t½β del laudanosino en 2 pacientes con enfermedad de elección en pacientes con insuficiencia hepática. En ambos casos,
hepática terminal de aproximadamente 4 a 8 horas, lo que concuer- las pequeñas variaciones farmacocinéticas y farmacodinámicas no
da con el hecho de que el laudanosino también sufre eliminación producen diferencias clínicas de importancia, no siendo necesarios
hepática. Las concentraciones máximas de laudanosino obtenidas ajustes de la dosis [259]. El atracurio es el único BNMND que com-
después de la administración de 2 DE95 de cisatracurio en pacientes pite con el atracurio en este espectro de indicaciones.
con insuficiencia hepática y en pacientes con función hepática nor- El cisatracurio permitió eliminar definitivamente dos desventa-
mal son, en ambos casos, del orden de la décima parte que después jas, bastante marginales por lo demás, del atracurio: la leve libera-
de la administración de dosis equivalentes de atracurio [227]. ción de histamina que limita su administración rápida en bolo y su
Con una dosis de intubación de 0.15 mg/Kg, el tiempo de inicio uso en dosis mayores y la producción de concentraciones potencial-
de acción es menor en los niños de 1 a 2 años que en niños mayores mente peligrosas del metabolito laudanosino, que limitaba teórica-
de 2 años y en éstos que en los adultos (2, 3 y 5 minutos). La dura- mente su uso en infusión durante períodos largos, como se hace
ción clínica es de 43 minutos en los niños menores y 36 en los ma- habitualmente en las unidades de cuidados intensivos. El cisatracurio
yores y, una vez que parte la recuperación, la velocidad es igual en tiene un perfil de recuperación más predecible que el vecuronio en
ambos grupos: el índice de recuperación es de aproximadamente 11 los pacientes críticos, probablemente por su metabolismo indepen-
minutos y no varía con el aumento de la dosis. Después de una dosis diente de los órganos y la ausencia de metabolitos farmacológi-
de neostigmina el índice de recuperación es de 1.9 minutos, camente activos, que pueden prolongar el bloqueo. Su velocidad de
lográndose una recuperación total entre los 3 y 6 minutos. Dosis de recuperación es similar al del atracurio, con la ventaja de tener una
mantenimiento de 0.02 mg/Kg, usadas después de un 10% de recu- gran estabilidad hemodinámica al no liberar histamina y producir la
peración del bloqueo, producen períodos constantes de relajación tercera parte de laudanosino. Es el BNMND más atractivo de la ac-
de 13 minutos, reflejando propiedades no acumulativas también en tualidad para ser usado por largos períodos en pacientes críticos [260].
los niños [253;254;255].
En los ancianos existen pequeñas diferencias farmacocinéticas con Pipecuronio
los adultos jóvenes. El t½β es un 19 a 28% más largo y el VSS está El bromuro de pipecuronio es un BNMND de larga duración del
aumentado en un 17 a 37% en los pacientes añosos con relación a los grupo esteroide, relativamente nuevo en el hemisferio occidental.
adultos jóvenes. Esto se traduce farmacodinámicamente en un tiempo Sin embargo fue sintetizado en Hungría por Taba [261], y tuvo gran
de inicio 1 minuto más largo en los ancianos, pero el bloqueo máximo, difusión en Europa del Este a partir de 1983, pero fue introducido en
la duración de acción clínica y la duración total no se modifican. Dosis occidente sólo a fines de los ochenta y en Latinoamérica en los noventa.
de mantenimiento de 0.03 mg/Kg, producen duraciones de acción simi-
lares en los ancianos que en pacientes jóvenes [256;257]. Química
Se trata de un análogo del pancuronio con esqueleto esteroidal,
Indicaciones diferenciándose en dos substituciones en los carbonos 2 y 16 con
El cisatracurio es un relajante muscular potente y con gran mar- grupos piperazino, que dejan los nitrógenos cuaternarios situados en
gen de seguridad desde el punto de vista cardiovascular y metabólico. el nitrógeno más alejado de los grupos piperazino, una distancia
Su inmejorable comportamiento desde el punto de vista de los efec- interamónica significativamente más larga (Fig. Nº 18). Las modifi-
tos cardiovasculares lo hace compartir con el vecuronio la cualidad caciones estructurales del pipecuronio mejoraron su especificidad,
de BNM ideal en los pacientes con patología cardiovascular someti- dejando su efecto neuromuscular intacto, pero reduciendo los efectos
dos a cualquier tipo de cirugía, en pacientes hipovolémicos o en nicotínicos secundarios sobre el vago cardíaco a la décima parte.
estado de shock y en cirugía cardiovascular [258].
Farmacocinética de todo efecto cardiovascular. Todas las publicaciones que estudian la

El metabolismo del pipecuronio es mínimo: puede detectarse sólo respuesta cardiovascular del pipecuronio destacan su estabilidad circu-
un 5% en forma de 3-desacetilpipecuronio, un derivado hidroxilado latoria, en particular la ausencia de efectos vagolíticos y la ausencia de
en la posición 3. La eliminación renal es la que contribuye mayor- fenómenos asociados a la liberación de histamina.
mente en el aclaramiento del pipecuronio: entre el 43% y el 56% es Existe una considerable experiencia clínica en los países de
recuperado en la orina en las primeras 24 horas, y de esta proporción Europa del Este desde los primeros años de los ‘80, por lo que cues-
un 39% a 41% en forma de pipecuronio y sólo un 4% a 15% en forma ta llegar a los trabajos originales. De esa época destacan publicacio-
de 3-desacetilpipecuronio [262;263]. La proporción eliminada por el nes evaluando al pipecuronio en gran cantidad de pacientes sometidos
riñón no ha sido determinada en seres humanos, pero en gatos corres- a cirugía vascular y en pacientes con enfermedad valvular o coronaria
ponde al 21% [264]. severa, que no demuestran cambios significativos en ninguno de los
Según el modelo bi o tricompartimental utilizado en las determi- parámetros estudiados: frecuencia cardíaca, presiones arteriales,
naciones, el VSS en los adultos sanos varía entre 0.21 y 0.35 L/Kg, el presión venosa central y resistencia vascular periférica [271;272].
CL es bajo variando entre 1.8 y 3.3 ml/Kg/min y la t½β varía de 61 a A fines de los años ochenta comenzaron a aparecer publicaciones
161 minutos en las diferentes publicaciones [228]. en occidente, donde se ha estudiado el uso de pipecuronio en pacien-
tes sometidos a puentes aortocoronarios, demostrándose excelentes
Farmacodinamia condiciones hemodinámicas. El grupo de pacientes coronarios es pro-
La DE50 del pipecuronio es 0.027 mg/Kg y la DE95 es 0.42 mg/Kg, bablemente el que más se beneficia de la ausencia de efecto vagolítico,
con márgenes entre 0.024 y 0.059 mg/Kg según la forma de deter- que puede inducir una isquemia o empeorar una existente. Un estudio
minar la curva dosis-respuesta [265]. Esto hace que su potencia sea usando monitorización invasiva para determinar en forma directa fre-
6 veces la del rocuronio, similar al cisatracurio y vecuronio, y la cuencia cardíaca, presión arterial media, presión media de arteria
mitad del doxacurio. La relación de potencia exacta con el pancu- pulmonar, presión venosa central, presión de enclavamiento y débito
ronio, el relajante con el que más ha sido comparado por su similar cardíaco y, en forma indirecta, índice cardiaco, volumen sistólico, re-
espectro de duración, es 1.36 [266]. sistencia vascular sistémica y pulmonar, comparó el efecto de una
La dosis de intubación es de 0.1 mg/Kg, con lo que se logran tiem- dosis de 0.15 mg/Kg de pipecuronio con 0.15 mg/Kg de pancuronio.
pos de inicio de acción de 3.5 minutos, una duración clínica de 80 a Sólo se logró demostrar un aumento significativo de la frecuencia
120 minutos y una duración total de 2 a 3 horas, aunque con gran cardiaca y el índice cardíaco a los 3 y 10 minutos de administrado el
variabilidad individual y muy dependiente de la anestesia utilizada pancuronio; ninguna de las variables estudiadas se modificó con
[270]. Con dosis de cebado pueden lograrse tiempos de inicio de 2 pipecuronio con dosis de entre 0.05 a 0.15 mg/Kg. No se describió
minutos. El índice de recuperación es de 44.5 minutos, cerca de 3 bradicardia o hipotensión, incluso en pacientes tratados en el
veces el de los bloqueadores de duración intermedia [267;268]. Se preoperatorio con bloqueadores beta adrenérgicos o bloqueadores de
trata de este modo de un BNMND de larga duración con característi- los canales del calcio [273]. Otro estudio invasivo, determinó el efec-
cas farmacodinámicas muy similares a las del pancuronio y el doxacurio. to de 0.2 mg/Kg de pipecuronio (4 DE95), demostrando sólo una dis-
El tiempo de inicio es muy dependiente de la edad, de modo que minución de 19% del débito cardíaco y del 2% de la frecuencia
en los ancianos es significativamente mayor que en los jóvenes (6.9 cardíaca, en pacientes ASA III, sometidos a diversas tratamientos
versus 4.3 minutos), probablemente por modificaciones de la sensi- medicamentosos previos [262]. Igual que con el vecuronio, se han
bilidad de los receptores que ocurren con la edad y no por diferen- reportado episodios de bradicardia asociados a altas dosis de fentanilo,
cias farmacocinéticas. El resto de las variables farmacodinámicas especialmente al comienzo de la anestesia, cuando los niveles de
son similares en los diferentes grupos de edad [269]. fentanilo son más altos. Los efectos bradicardizantes de los gestos
Con una dosis de mantenimiento de 0.015 a 0.025 mg/Kg, es quirúrgicos o de los agentes anestésicos no son contrarrestados como
decir un cuarto a un sexto de la dosis de intubación, se logra prolon- en el caso del pancuronio, por lo que la bradicardia puede hacerse
gar la relajación por 60 a 70 minutos, dependiendo del halogenado aparente. También se ha descrito bradicardia asociada a anestesias
usado. Se obtiene una reversión adecuada con neostigmina a los 10 con halotano, pero es imposible distinguir entre los efectos de la anes-
minutos, si el antagonismo se hace con una recuperación de por lo tesia y el relajante.
menos un 25% [270]. Como el pancuronio, el pipecuronio y el doxacurio tienen el
mismo espectro de indicaciones, varios estudios comparan sus efec-
Efectos secundarios tos hemodinámicos en pacientes de riesgo cardiovascular. Con 3 dosis
La característica más notable del pipecuronio es su gran estabilidad DE95 de pipecuronio y doxacurio no se observan cambios clínicos
hemodinámica: dosis de hasta 3 DE95 demuestran que aún está exento
Fig. Nº 18: Pipecuronio (izquierda): análogo del pancuronio (derecha) con el nitrógeno cuaternario situado en el nitrógeno más
alejado de los grupos piperazino y substituciones de grupos piperazino en los carbono 2 y 16 del núcleo esteroidal
significativos, en cambio sólo 2 DE95 de pancuronio demuestran un en la búsqueda de un BNMND de corta duración. Se introdujo en
significativo aumento de la frecuencia cardíaca [274;275]. clínica en 1991 por tratarse de un relajante muscular con gran mar-
Estudios in vitro demuestran que el pipecuronio es un inhibidor gen de seguridad desde el punto de vista cardiovascular. Antes de la
de la acetilcolinesterasa plasmática humana. Igual que en el caso del introducción del cisatracurio fue el primer relajante del grupo
pancuronio, esta inhibición puede ser clínicamente relevante [276]. bencilisoquinoleínico totalmente libre de efectos cardiovasculares.
Influencias del terreno Química

En pacientes con insuficiencia renal hay un aumento de un 33% Es una mezcla racémica de 3 isómeros trans-trans, de diésteres
del volumen de distribución, una disminución de un 33% del CL y derivados de las bencilisoquinolinas. Tiene una distancia interamónica
una prolongación del 92% de la t½β en relación a los pacientes con más pequeña que la del atracurio y el mivacurio, con una cadena de
función renal normal [277]. En ausencia de función renal la excre- sólo 12 átomos, lo que se asocia a un aumento de la potencia y dismi-
ción hepática se triplica [278]. El tiempo de inicio de acción es si- nución de su efecto liberador de histamina (Fig. Nº 19).
milar pero la recuperación demuestra gran variabilidad, con tendencia
a aumentar la duración de acción.
Los pacientes con insuficiencia hepática tienen una sensibilidad si-
milar al pipecuronio que los pacientes con función hepática normal. La
insuficiencia hepática no altera la farmacocinética ni la farmacodiná-
mia de la droga, aunque el tiempo de inicio se prolonga [279].
En los niños menores de 1 año el CL está significativamente dismi-
nuido, en relación a niños mayores y adultos (1.5, 2.3 y 3.3 ml/Kg/min
respectivamente) [280]. La curva dosis-respuesta del pipecuronio se
desplaza a la izquierda con la edad: la DE95 es 0.70 mg/Kg en los niños
mayores, 0.49 mg/Kg en los niños menores de 1 año y 0.46 mg/Kg los
menores de tres meses (similar a la de los adultos) [281]. La duración
de esta dosis sin embargo hace que el pipecuronio tenga el perfil de un Fig. Nº 19: Doxacurio: diéster derivado de las bencilisoquinolinas
BNMND de duración intermedia en los niños menores: el tiempo de
inicio tiende a ser más corto pero sin significación estadística, la dura- Farmacocinética
ción clínica es significativamente menor (64, 39 y 44 minutos respecti- El metabolismo en seres humanos es mínimo, si es que existe,
vamente) y el índice de recuperación es similar [282]. Las dosis de pues no se han detectado posibles productos derivados de su hidrólisis.
repetición sin embargo hacen que el pipecuronio adquiera tanto en ni- Sin embargo, por tener un enlace éster, puede ser hidrolizado in vitro
ños menores como en niños mayores el perfil de larga duración [283]. por la colinesterasa plasmática humana, pero a una velocidad equiva-
En el paciente añoso bajo anestesia balanceada, la curva dosis- lente al 6% de la succinilcolina [287].
respuesta del pipecuronio es similar a la del adulto normal [284]. Su eliminación es principalmente renal, en forma no modificada.
No existen variaciones farmacocinéticas ni farmacodinámica impor- Entre el 25 y el 31% de una dosis administrada en bolo se recupera
tantes entre los ancianos y los adultos jóvenes, por lo que no parece inalterado en la orina en las primeras 24 horas. El papel del hígado en
necesario un ajuste especial de la dosis [285]. su eliminación es menor al 10% [288].
Las variables farmacocinéticas siguen el modelo de los BNMND
Indicaciones de larga duración. El VSS varía entre 0.15 y 0.23 L/Kg, el CL es bajo
En términos generales se trata de un relajante no despolarizante variando de 2.1 a 2.6 ml/Kg/min y la t½β es larga, entre 86 y 99
con un perfil farmacológico clínico muy similar al del pancuronio, pero minutos [228].
sin sus efectos vagolíticos. Tanto sus características farmaco-dinámi-
cas, como la ausencia de efectos cardiovasculares, hacen del pipecuronio Farmacodinamia
una droga utilizable en cirugías de larga duración en pacientes con en- La DE50 es de 0.012 mg/Kg y la DE95 es de 0.024 mg/Kg con
fermedades cardiovasculares y en cirugía cardíaca, especialmente si se márgenes de 0.016 a 0.033 mg/Kg, lo que lo convierte en el BNM
va a realizar ventilación mecánica en el posoperatorio. La tendencia, más potente del que se dispone en la actualidad. Su potencia es de
sin embargo, ha sido que los relajantes de larga duración sean cada cerca de 20 veces la de la d-tubocurarina, 10 veces la del atracurio y 3
vez menos utilizados, debido a la mejor maniobrabilidad y menor veces la del mivacurio, lo que ha determinado que no tenga efecto
recurarización en el posoperatorio que se logra con los relajantes de liberador de histamina con las dosis usadas en clínica. Esta gran po-
duración intermedia. tencia permite que esté totalmente libre de efectos cardiovasculares
Por su estabilidad hemodinámica, se ha usado asociado a seda- entre 0.01 y 0.08 mg/Kg. A pesar de ser más de 2.4 veces más potente
ción y analgesia continua en unidades de tratamiento intensivo en que el pancuronio tiene su misma duración de acción, pero carece de
dosis 3 mg/hora (0.04 mg/Kg/h o 0.66 μg/Kg/min) [286]. Las carac- efecto vagolítico.
terísticas farmacocinéticas del pipecuronio hacen que no sea la mejor Con una dosis de intubación de 0.05 mg/Kg se obtiene un tiem-
indicación en pacientes críticos en los que habitualmente hay insufi- po de inicio de 6 minutos, es decir, significativamente mayor a otros
ciencia renal, hepática o falla multiorgánica. Como con todos los otros BNMND de larga duración, aunque disminuye a 3.5 minutos con
BNMND del grupo esteroide se ha descrito prolongaciones del blo- una dosis de 0.08 mg/Kg pero aumenta enormemente la duración del
queo, por lo que en estos casos se prefieren relajantes musculares que bloqueo. Con una dosis de intubación de pancuronio de 0.1 mg/Kg se
tengan eliminación independiente de los órganos (atracurio y obtiene un tiempo de inicio de sólo 2,4 minutos.
cisatracurio). La duración clínica es de 85 a 125 minutos y la duración total de
120 a 200 minutos, es decir muy similares a las del pancuronio, y con
Doxacurio gran variabilidad individual. Las dosis de mantenimiento recomen-
El cloruro de doxacurio es un BNMND de larga duración que se dadas son de 0.01 mg/Kg que, al administrarse al 25% de recupera-
logró sintetizar conjuntamente con el mivacurio mientras se estaba ción del estímulo único, brinda relajaciones subsecuentes de 30 a 40
minutos. El índice de recuperación 25-75% aumenta proporcional- de la respuesta al bloqueo y raras veces una prolongación de la du-
mente a la dosis, lo que revela cierto grado de acumulación; con dosis ración, por lo que su uso no está contraindicado [293].
de 0.023 mg/Kg es de 32 minutos y con dosis de 0.04 mg/Kg es de 42 Los niños requieren una dosis mayor de doxacurio que los adul-
minutos. tos para lograr un grado de bloqueo similar (probablemente debido
La reversión del bloqueo con una dosis estándar de neostigmina a un mayor VSS): la DE95 es 0.032 mg/Kg en los niños y 0.025 en los
requiere un tiempo similar para la recuperación que otros bloqueadores adultos. Los niños se recuperan más rápidamente que los adultos
de larga duración, y la velocidad de reversión está relacionada con la (probablemente por un CL más rápido). Esta regla es por lo demás
profundidad del bloqueo y la dosis de anticolinesterásico. Una dosis común a todos los BNMND. El comienzo del bloqueo neuromuscular
de 0.06 mg/Kg de neostigmina administrada con un 25% de recupe- en los niños es más rápido que en los adultos y su duración de acción
ración del bloqueo brinda un tiempo de reversión al 95% de 5 minu- clínica es más corta, lo que probablemente está relacionado a un mayor
tos, en cambio, la misma dosis administrada con una recuperación de débito cardíaco y más rápida distribución de la droga hacia la unión
sólo 10 a 15% brinda un tiempo de reversión al 95% de 15 a 30 neuromuscular [294]. La duración clínica de 0.025 mg/Kg en adultos
minutos durante una anestesia balanceada. Los anestésicos volátiles (1 DE95 en adultos) bajo anestesia balanceada es de 55 minutos, en
retardan aún más el tiempo de reversión [289]. tanto que la de 0.03 mg/Kg en niños (1 DE95 en niños) bajo aneste-
sia con halotano es 87 minutos. El índice de recuperación 25-75%
Efectos secundarios bajo anestesia con halotano es significativamente más corto en ni-
En pacientes sanos, entre dosis de 0.01 a 0.08 mg/Kg (3.2 DE95), ños (26 a 33 minutos) que en adultos (59 a 63 minutos). También en
no produce efectos sobre la presión arterial media ni la frecuencia el niño el doxacurio ha demostrado tener una gran estabilidad
cardíaca o sus efectos no tienen ninguna significación clínica y no hemodinámica [295;296].
pueden diferenciarse de los de otras drogas usadas en anestesia. Esta En los ancianos la curva dosis-respuesta es similar a la de los
estabilidad hemodinámica coincide con niveles estables de histamina adultos jóvenes, pero existen algunas diferencias farmacocinéticas.
hasta dosis de 0.08 mg/Kg, con la excepción de un estudio, que de- El VSS no se modifica pero el CL está reducido un 31%, lo que resul-
muestra un aumento importante en 2 de 93 pacientes, sin significa- ta en un alargamiento de un 58% de la t½β [297]. Esto se traduce
ción estadística en el grupo y que no coincidió con cambios de la clínicamente en un aumento significativo del tiempo de inicio y de
presión arterial ni de la frecuencia cardíaca [290]. la duración de acción (80 minutos en los jóvenes y 133 en los vie-
El doxacurio está prácticamente exento de los efectos derivados jos) y en una mayor variabilidad interpaciente [298;299].
de la liberación de histamina, que caracterizan al grupo de las
bencilisoquinolinas. Aunque no se ha descrito la aparición de eritema Indicaciones
generalizado o broncoespasmo, se ha reportado la aparición de una Es un BNMND de larga duración del grupo de las benciliso-
hipotensión severa transitoria después de la administración de una quinolinas, comparable en todo sentido al pipecuronio del grupo
dosis de intubación de doxacurio, asociado a un eritema cutáneo, pero esteroide por su gran estabilidad cardiovascular, aunque con un tiem-
curiosamente sin taquicardia compensatoria ni broncoespasmo [291]. po de inicio más largo. Compite en sus indicaciones con el pipecu-
Con relación a su margen de seguridad vagolítica, aunque se ha ronio: intervenciones de larga duración y cirugía cardíaca.
medido sólo en animales (DE50 efecto vagolítico/DE95 efecto Teniendo en cuenta que la excreción renal de la droga no modifica-
bloqueador = 106 en gatos), parece ser que en el hombre es tan alto da es la vía más importante de eliminación, que tiene una respuesta
como el del vecuronio. impredecible y que existe la posibilidad de prolongación del bloqueo,
También se ha demostrado la gran estabilidad hemodinámica debe evitarse su uso en los pacientes con disfunción renal, aunque pue-
del doxacurio en pacientes sometidos a puentes aortocoronarios o de usarse si se realiza una adecuada dosificación y monitorización. Su
reemplazos valvulares, con métodos invasivos o no invasivos. Se uso en patología hepática está perfectamente indicado.
estudió con catéter en arteria pulmonar variables en forma directa
(presión arterial media, presión de aurícula derecha y débito cardía- Nuevos BNM
co) y en forma indirecta (índice cardíaco, volumen sistólico y resis- Los BNM han mejorado enormemente su seguridad de modo que
tencia vascular pulmonar), el efecto de 1.2 y 3 DE95 de doxacurio, la aparición de nuevas drogas se hace cada vez más difícil, pues los
encontrándose variaciones sin ninguna significación clínica y sólo nuevos BNM deben retener las buenas características de sus prede-
en el grupo de mayor dosis [292]. También se estudió el efecto de cesores y aportar algo novedoso. Además, la industria no está dis-
dosis entre 2 y 3.2 DE95 de doxacurio con ecocardiografía transe- puesta a arriesgar altos costos de investigación para obtener beneficios
sofágica, sin demostrarse tampoco cambios clínicos significativos limitados.
en las dimensiones de ventrículo izquierdo o derecho, ni en la con- A medida que ha mejorado el margen de seguridad cardiovascular
tractilidad miocárdica [293]. y metabólico de los BNM, han aumentado las exigencias que deben
caracterizar a un relajante muscular ideal:
Condiciones del paciente 1. Mecanismo de acción no despolarizante.
En pacientes con insuficiencia renal hay una disminución del CL 2. Latencia rápido que compita con la succinilcolina en la instau-
de un 56%, que resulta en un significativo aumento de la t½β a 221 ración de buenas condiciones de intubación.
minutos. El VSS es similar al de los pacientes con función renal nor- 3. Corta duración del efecto: altamente metabolizado para que no
mal (0.27 L/Kg). Los parámetros de recuperación tienden a prolon- ocurra efecto cumulativo.
garse aunque no significativamente y presentan una gran variabilidad. 4. Los metabolitos deben ser farmacológicamente inactivos.
Debe evitarse su uso existiendo alternativas [293]. 5. Vía de eliminación alternativa: sin dependencia significa-
La patología hepática no altera significativamente ni la tiva de la función renal o hepática para su eliminación.
farmacocinética ni la farmacodinamia del doxacurio pues, a pesar de 6. Selectividad de acción: ausencia de efectos cardiovasculares
ser un éster susceptible de ser hidrolizado por la colinesterasa (hemodinámicos y autonómicos)
plasmática, sufre un metabolismo despreciable o nulo en seres huma- 7. Sin interacción con otros fármacos usados en anestesia.
nos. El VSS varía de 0.22 a 0.29 L/Kg, el CL de 2.7 a 2.3 ml/Kg/min
y la t½β de 99 a 115 minutos. Esto produce una mayor variabilidad
8. Respuesta dosis-efecto totalmente previsible: relajación clíni- presión arterial en perros a partir de 25 DE95 y una transitoria
ca compatible con una respuesta al tren de 4 estímulos e hipotensión y efecto vagolítico en gatos a partir de 10 DE95 [305].
intubación compatible con desaparición de la cuarta respuesta. En el ser humano tiene una DE95 de 0.19 mg/Kg, o sea una po-
9. Reversión rápida con anticolinesterásicos y en lo posible es- tencia similar al atracurio y la succinilcolina, y la cuarta parte del
pontánea, tanto si es administrado en bolo como en infusión. cisatracurio y vecuronio. La administración de 2 DE95 tiene un tiem-
10. Alta potencia para minimizar los efectos colaterales (difícil compo de inicio de 102 segundos, una duración clínica de 7 minutos y
patibilizar esto con un corto inicio de acción). una duración total de 12.2 minutos en el aductor del pulgar. La ad-
11. Estable en solución acuosa. ministración de 3 DE95 tiene un tiempo de inicio de 90 segundos,
una duración clínica de 9.3 minutos y una duración total de 15.2
Ninguno de los BNM de la actualidad cumple con todas estas minutos. Igual que la succinilcolina, el inicio de acción es más rápi-
exigencias, de modo que se justifica seguir investigando nuevos agen- do en el aductor de la laringe que en aductor del pulgar, pero la
tes, aunque es poco probable su comercialización a corto plazo [299]. recuperación es similar en ambos grupos musculares [306;307]. La
Todos los compuestos que están siendo estudiados tienden a reem- administración de edrofonio acelera 2 minutos la recuperación del
plazar a la succinilcolina y el espectro que dejó vacío el rapacuronio. bloqueo, dejándolo con un perfil muy similar a la succinilcolina [308].
La atención está puesta en compuestos con propiedades BNMND, La administración de hasta 3 DE95 presenta una gran estabilidad
centrados en los derivados de ésteres del ácido clorofumarínico [300], hemodinámica, con modificaciones inferiores al 7% en la presión
y los derivados del tropinil diéster [301]. El más prometedor com- arterial media y frecuencia cardíaca [309]. Después de 2 horas de
puesto del primer grupo parece ser el clorofumarato asimétrico administración en infusión no se modifica significativamente el ín-
(GW280430A), y los más estudiados del segundo grupo son la sal de dice de recuperación, siendo similar a una dosis en bolo [310].
amonio bicuaternario del tropinil diéster (G-1-64) y el dibromuro de
N-(3,4-diacetoxibencil)-tropinio-3á-yl glutarato (TAAC3). Todos han G-1-64
sido probados en animales de experimentación, y algunos han sido Es una sal de un derivado del tropinil diéster, que tiene dos
ensayados en seres humanos. amonios cuaternarios. La molécula, seleccionada entre más de 200
derivados, tiene una estructura química caracterizada por dos molé-
GW280430A culas de tropina unidas por una cadena diéster (Fig. Nº 21). El G-1-
Aunque proviene de la investigación de moléculas asimétricas de 64 es el prototipo de esta serie de compuestos, que tiene una distancia
monoésteres o diésteres bencilisoquinoleínicos (clorofumaratos del interamónica de 14,74 Å. Se cree que todos los diésteres bicuater-
bi-tetrahidroisoquinolino), su comportamiento no corresponde a los narios de la tropina sufren hidrólisis en el plasma. El G-1-64 tiene un
BNMND de este grupo [302]. Es un derivado de ésteres del ácido tiempo de inicio de acción de menos de 2 minutos, una duración de 5 a
clorofumarínico al que se han añadido grupos onio (fosfonio, sulfonio, 7 minutos y un índice de recuperación de menos de 2 minutos en ratas.
amonio), en una disposición estereoquímica opuesta, conocido como
clorofumarato-onio asimétrico [303]. Tiene cuatro centros isoméricos,
dos de los cuales están constituidos por un amonio cuaternario. Su
estructura química tiene cierta similitud con el mivacurio.
Es un BNMND de acción ultracorta, diseñado para usarse en
intubación endotraqueal. Se sabe poco sobre su metabolismo, fuera
de que es degradado in vitro por mecanismos químicos, pero por ana-
logía con uno de los isómeros trans-trans del mivacurio y del atracurio,
y en contraste con el cisatracurio que es un isómero cis-cis, se cree
que sufre una hidrólisis éster [304].
En animales de experimentación el GW289430A no produce Fig. Nº 21: Estructura química del G-I-64
complicaciones respiratorias ni alteraciones cardiovasculares signi-
ficativas: sólo se ha demostrado una transitoria disminución de la
Fig. Nº 20: Estructuras similares del GW289430A (izquierda) y el mivacurio (derecha)

Todos los diésteres de la tropina estudiados producen cierto grado ción el TAAC3 tiene un tiempo de inicio de 0.8 a 1 minuto (más
de efecto vagolítico en ratas: los compuestos menos potentes pro- rápido que el rocuronio), un índice de recuperación de 0.6 a 1 minuto
ducen un 70-90% de bloqueo vagal, mientras que los más potentes, y una duración de acción de 1.8 a 3.5 minutos. Produce un leve efecto
producen sólo un 40% de bloqueo vagal [311]. vagolítico, similar al del rocuronio, sin efecto bloqueador ganglionar
Al contrario de lo que ocurre con los BNMND del grupo de los en el gato [313].
esteroides, de las bencilisoquinolinas, e incluso de los clorofumaratos
del bi-tetrahidroisoquinolino, la relación entre la potencia y el tiempo Conclusiones
de inicio se invierte: los diésteres de la tropina menos potentes (aqué- Obviamente la gama de fármacos con acción bloqueante
llos con las cadenas de carbono más cortas unidas a los átomos de neuromuscular que actúan postsinápticamente se ha incrementado,
nitrógeno cuaternario), tienen mayor tiempo de inicio y duración de aunque aquellos de utilidad clínica continuan siendo un número limi-
acción y viceversa [301]. Esto se explica por equilibrio más rápido tado. Como es de esperar, esta variedad permite ahora una aplicación
que alcanzan los tropinil diésteres más potentes entre el plasma y el más específica y -probablemente- aun más especializada; por ejem-
sitio efector (mayor keo). En este caso, los compuestos más potentes plo, relajantes para pacientes pediátricos, gerontes, obesos; o por in-
prometen ser más favorables porque tienen menos efectos colaterales. dicación clínica en pacientes con insuficiencia renal, hepática, etc. El
advenimiento de nuevos relajantes musculares con características no
TAAC3 despolarizantes implica que los anestesiólogos conozcan a fondo to-
Se trata de otro compuesto de la familia de los tropinil diésteres das las características farmacológicas y peculiaridades de la aplica-
que ha sido ensayado como bloqueador neuromuscular y que está en ción clínica de aquellos relajantes que usan.
etapa de estudios pre-clínicos [312]. En animales de experimenta-
Bibliografía
1. Meakin GH, Pronske EH, Lermann J, Orr R, Joffe E, 18. Sato K, Windisch K, Matko, Vizi ES. Effects of non-
Savarese A, Lynn A: Bronchospasm after rocuronium in depolarizing neuromuscular blocking agents on
infants and children. Anesthesiology; 94:925. 2001. norepinephrine release from human atrial tissue obtained
2. Kron SS. Severe bronchospasm and desaturation in a child, during cardiac surgery. Br J of Anaesthesia; 82,6: 904. 1999.
associated with rapacuronium. Anesthesiology; 94:923. 19. Saxena PR, Bonta IL. Mechanism of selective cardiac
2001. vagolytic action of pancuronium bromide. Specific blokade
3. Baird WLM, Reid AM. The neuromuscular blocking of cardiac muscarinic receptors. Eur J Pharmacolo; 11:332.
propierties of a new steroid compound, pancuronium 1970.
bromide. Br J Anaesth; 39:775. 1967. 20. Vercruysse P, Hanegreefs G, Vanhoutte PM. Influence of
4. Brown DL, Brock-Utne JG. The first structure-function skeletal muscle relaxants on the prejunctional effects of
approach to drug design in anaesthesia. Dr. David S. Savage acetylcholine in adrenergically-innervated blood vessels.
and pancuronium bromide. Historical note. Anaesthesia; 52: Arch Int Pharmacodyn Ther; 232:350. 1978.
1202. 1997. 21. Vercruysse P, Bossuyt P, Hanegreefs G, et al. Gallamine and
5. Duvaldestin P, Demetriou M, Henzel D, Desmonts JM. The pancuronium inhibit pre- and post-junctional muscarinic
placental transfer of pancuronium and its pharmacokinetics receptors in canine saphenous veins. J Pharmacol Exp Ther;
during cesarean section. Acta Anesthesiol Scand; 22:327. 209: 225. 1979.
1978. 22. Gardier RW, Tsevdos EJ, Jackson DB. The effects of
6. Sohn YJ, Bencini AF, Scaf AHJ, Kersten UW, Agoston S. pancuronium and gallamine on muscarinic transmission in
Comparative pharmacokinetics and dynamics of vecuronium the superior cervical ganglion. J Pharmacol Exp Ther; 204:
and pancuronium in anesthetized patients. Anesth Analg; 65: 46. 1978.
233. 1986. 23. Domenech JS, García RS, Sasiain JMR, et al. Pancuronium
7. Miller RD, Agoston S, Booij LHD. The comparative potency bromide: An indirect sympathicomimetic agent. Br J
and pharmacokinetics of pancuronium and its metabolites Anaesth; 48: 1143. 1976.
in anesthetized man. J Pharmacol Exp Ther; 207:539. 1978. 24. Bowman WC. Pharmacology of neuromuscular function.
8. Somogyi AA, Shanks CA, Trigg EJ. The effect of renal London: Wright; 1:316. 1990.
failure on the disposition and neuromuscular blocking action 25. Erkola O, Rautoma P, Meretoja OA. Mivacurium when
of pancuronium bromide. Eur J Clin Pharmacol; 12:23. 1977. preceded by pancuronium becomes a long-acting muscle
9. Rupp SM, Castagnoli KP, Fisher DM, Miller RD. relaxant. Anesthesiology; 84:562. 1996.
Pancuronium and vecuronium pharmacokinetics and 26. McLeod K, Watson MJ, Rawlins MD. Pharmacokinetics of
pharmacodynamics in younger and elderly adults. pancuronium in patients with normal and impaired renal
Anesthesiology; 67:45. 1987. function. Br J Anaesth; 48:341. 1976.
10. Caldwell JE, Canfell PC, Castagnoli KP, Lynam DP, Fahey 27. D’Hollander AA, Camu F, Sanders M. Comparative
MR. The influence of renal failure on the pharmacokinetics evaluation of neuromuscular blockade after pancuronium
and duration of action of pipecuronium bromide in patients administration in patients with and without renal failure.
anesthetized with halothane and nitrous oxide. Acta Anaesthesiol Scand; 22:21. 1978.
Anesthesiology; 70:7. 1989. 28. Duvaldestin P, Agoston S, Henzel D, et al. Pancuronium
11. Cronnelly R, Fisher DM, Millar RD, et al. Pharmacokinetics pharmacokinetics in patient with liver cirrhosis. Br J
and pharmacodynamics of vecuronium (Org NC45) and Anaesth; 50: 1131. 1978.
pancuronium in anesthetized humans. Anesthesiology; 58: 29. Meretoja OA, Luosto T. Dose-response characteristics of
405. 1983. pancuronium in neonates, infants and children. Anesth Intens
12. Donlon JV, Savarese JJ, Ali HH. Human dose-response Care; 18:445. 1990.
curves for neuromuscular blocking drugs: a comparison of 30. Duvaldestin P, Saada J, Berger JL, et al. Pharmacokinetics,
two methods of construction and analysis. Anesthesiology; pharmacodynamics and dose-response relationships of
53: 953. 1980. pancuronium in control and elderly subjects. Anesthesiology;
13. Engbaek J, Ording H, Pedersen T. Dose-response 56: 36. 1982.
relationships and neuromuscular blocking effects of 31. Dailey PA, Fisher DM, Shnider SM, et al. Pharmacokinetics,
vecuronium and pancuronium during ketamine anaesthesia. placental transfer and neonatal effects of vecuronium and
Br J Anaesth; 56: 953. 1984. pancuronium administered during cesarean section.
14. Donati F, Antzaka C, Bevan DR. Potency of pancuronium Anesthesiology; 60:569. 1984.
at the diaphragm and the adductor pollicis muscle in humans. 32. Neidhart P, Champion P, Vogel J, et al. A comparison of
Anesthesiology; 65:1. 1986. pipecuronium with pancuronium on haemodynamic variables
15. Fisher DM, Rosen JI. A pharmacokinetic explanation for and plasma catecholamines in coronary artery bypass
increasing recovery time following larger or repeated doses patients. Can J Anaesth; 41,6: 469. 1994.
of nondepolarizing muscle relaxants. Anesthesiology; 65: 33. Edwards RP, Miller RD, Roizen MF. Cardiac responses to
286. 1986. imipramine and pancuronium during anesthesia with
16. Katz RL. Clinical neuromuscular pharmacology of halothane or enflurane. Anesthesiology; 50:421. 1979.
pancuronium. Anesthesiology; 34:550. 1971. 34. Bevan DR, Smith CE, Donati F. Postoperative
17. Miller RD, Eger EI, Stevens WC, Gibbons R. Pancuronium- neuromuscular blockade: a comparison between atracurium,
induced tachycardia in relation to alveolar halothane, dose vecuronium, and pancuronium. Anesthesiology; 69:272.
of pancuronium and prior atropine. Anesthesiology; 42:352. 1988.
1978.
35. Savage DS, Sleigh T, Carlyle I. The emergence of Org NC pancuronium in patients undergoing coronary artery bypass
45, 1-[(2b,3a,5a,16b,17b)-3,17-bis(acetoxi)-2-(1- grafting. Anesthesiology 1983;58:438.
piperidinyl)-androstan-16-yl]-1-methylpiperidinium bromide, 54. Marshall RJ, MacGrath JC, Miller RD, et al. Comparison
from the pancuronium series. Br J Anaesth; 52:3S. 1980. of the cardiovascular actions of ORG NC 45 with those
36. Duvaldestin P, Henzel D. Binding of tubocurarine, produced by other non depolarizing neuro-muscular blocking
fazadinium, pancuronium and ORG NC45 to serum proteins agents in experimental animals. Br J Anaesth; 52:21S. 1980.
in normal man and in patients with cirrhosis. Br J Anaesth; 55. Basta SJ, Savarses JJ, Ali HH, et al. Vecuronium does not
54: 513. 1982. alter serum histamine within the clinical dose range.
37. Segredo V, Caldwell JE, Matthay MA, et al. Persistent Anesthesiology; 59:A273. 1983.
paralysis in critically ill patients after long-term 56. Starr NJ, Sethna DH, Estafanous MD. Bradycardia and
administration of vecuronium. N Eng J Med; 327;524. 1992. asystole following the rapid administration of sufentanil with
38. Cronnelly R, Fisher DM, Miller RD, et al. Pharmacokonetics vecuronium. Anesthesiology; 64:521. 1986.
and pharmakodynamics of Vecuronium (Org NC45) and 57. Doyle J, Mark PWS. Reflex bradycardia during surgery. Can
pancuronium in anesthetized man. Anesthesiology; 58:405. J Anaesth; 37:219. 1990.
1983. 58. Clayton D. Asystole associated with vecuronium. Br J
39. Lebrault C, Berger JL, d’Hollander AA, et al. Pharmaco- Anaesth; 58:937. 1986.
kinetics and pharmacodynamics of vecuronium (Org NC 45) 59. Docherty JR, MacGrath JC. A comparison of the effects of
in patients with cirrhosis. Anesthesiology; 62:601. 1985. pancuronium bromide and its monoquaternary analogue Org
40. Feldman S, Fauvel N, Harrop-Griffiths W. The onset of NC45 on autonomic and somatic neurotransmission in the
neuromuscular blockade. En: Bowman WC, Denissen PAF, rat. Br J Pharmacol; 71:225. 1980.
Feldman SA, eds. Neuromuscular blocking agents, past, 60. Salt PJ, Barnes PK, Conway CM. Inhibition of neuronal
present and future. Amsterdam: Exerpta Medica, 44. 1990. uptake of noradrenaline in the isolated perfused rat heart by
41. Buzzello W, Nöldg G. Repetitive administration of pancuronium and his homologues Org 6368, Org 7268 and
pancuronium and vecuronium (Org NC 45, Norcuron), in Org NC 45. Br J Anaesth; 52:313. 1980.
patients undergoing long lasting operations. Br J Anaesth; 61. Cozanitis DA, Lindgren L, Rosenberg PH. Bradycardia in
54: 1151. 1982. patients receiving atracurium or vecuronium in conditions
42. Fahey MR, Morris RB, Miller RD. Clinical pharmacology of low vagal stimulation. Anaesthesia; 44:303. 1989.
of Org NC 45 (Norcuron): A new non depolarizing muscle 62. Cozanitis DA, Erkola O. A clinical study into the possible
relaxant. Anesthesiology; 55: 6-11. 1981. intrinsic bradycardic activity of vecuronium. Anesthesia; 44:
43. Gencarelli PJ, Miller RD. Antagonism of Org NC 45 648. 1989.
(vecuronium) and pancuronium neuromuscular blockade by 63. Lynam DP, Cronnelly R, Castagnoli KP, et al. The
neostigmine. Br J Anaesth; 54:53. 1982. pharmacodynamics and pharmacokinetics of vecuronium in
44. Cronnelly R, Morris RB. Antagonism of neuromuscular patients anesthetized with isoflurane with normal renal
blockade. Br J Anaesth; 54:183. 1982. function or with renal failure. Anesthesiology; 69:227. 1988.
45. Dernovoi BS. Antagonism of vecuronium paralysis: 64. Fahey MR, Morris RB, Miller RD, Nguyen TL, Upton RA.
comparison between edrophonium and neostigmine. Acta Pharmacokinetic of Org NC 45 (Norcuron) in patients with
Anesthesiol Belg; 42:65. 1991. and without renal failure. Br J Anaesth; 53:1049. 1981.
46. Klessing ET, Geiger HJ, Murray MJ, Coursin DB. A national 65. Bevan DR, Donati F, Gyasi H, Williams A. Vecuronium in
survey on the practice patterns of anesthesiologists renal failure. Can J Anaesth; 31:491. 1984.
intensivists in the use of muscle relaxants. Crit Care Med; 66. Hunter JM, Parker C, Bell CF, et al. The use of different
20: 1341. 1992. doses of vecuronium in patients with liver disfunction. Br J
47. Hansen-Flaschen JH, Cowen J , Raps EC. Neuromuscular Anaesth; 57:758. 1985.
blockade in the intensive care unit. Am Rev Respir Dis; 147: 67. Lebrault C, Berger JL, d’Hollander AA, et al.
234. 1993. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of vecuronium
48. Reeves ST, Turcasso NM. Nondepolarizing neuromuscular (Org NC 45) in patients with cirrhosis. Anesthesiology; 62:
blocking drugs in the intensive care unit: A clinical review. 601. 1985.
South Med J; 90:769. 1997. 68. Lebrault C, Duvaldestin P, Henzel D, et al. Pharmacokinetics
49. Kupfer Y, Namba T, Kaldawi E, Tessier S. Prolonged and pharmacodynamics of vecuronium in patients with
weakness after long-term infusion of vecuronium bromide. colestasis. Br J Anaesth; 58:983. 1986.
Ann Intern Med; 117: 484. 1992. 69. Fisher DM, Castagnoli K, Miller RD. Vecuronium kinetics
50. Lacomis D, Petrella JT, Giuliani MJ. Causes of and dynamics in anesthetized infants and children. Clin
neuromuscular weakness in the intensive care unit: a study Pharmacol Ther; 37:402. 1985.
of ninety-two patients. Muscle Nerve. 21:610. 1998. 70. Fisher DM, Miller RD. Neuromuscular effects of vecuronium
51. Gregoretti SM, Sohn YJ, Sia RL. Heart rate and blood (ORG NC45) in infants and children during N2O-halothane
pressure changes after ORG NC45 (vecuronium) and anesthesia.. Anesthesiology; 58:519. 1983.
pancuronium during halothane and enflurane anesthesia. 71. Lien CA, Matteo RS, Ornstein E, et al. Distribution,
Anesthesiology; 56:392. 1982. elimination an action of vecuronium in the elderly. Anesth
52. Robertson EN, Booji LHDJ, Fragen EJ, Crul JF. Clinical Analg; 73:39. 1991.
comparison of atracurium and vecuronium (ORG NC45). 72. Koscielniak-Nielsen ZJ, Bevan JC, Popovic et al. Onset of
Br J Anaesth; 55:125. 1983. maximum neuromuscular block following succinylcholine
53. Morris RB, Cahalan MK, Miller RD, et al. The or vecuronium in four age groups. Anesthesiology; 79:229.
cardiovascular effects of vecuronium (ORG NC45) and 1993.
73. Stelanke JB, Waigh RD, Urwin GH, et al. Atracurium: 94. Goudsouzian NG, Young ET, Moss J, Liu LMP. Histamine
conception and inception. Br J Anaesth; 55:87S. 1983. release during the administration of atracurium or
74. Wastila WB, Maehr RB, Turner GL, et al. Comparative vecuronium in children. Br J Anaesth; 58:1229. 1986.
pharmacology of cisatracurium (51W89), atracurium, and 95. Goudsouzian NG, Gelb C. Histamine release from the
five isomers in cats. Anesthesiology; 85:169. 1996. administration of suxamethonium and atracurium in
75. Merret RA, Thompson CW, Webb FW. In vitro degradation adolescents. Paediatric Anaesthesia; 1:41. 1991.
of atracurium in human plasma. Br J Anaesth; 55:61. 1983. 96. Sorteen GD, Goudsouzian NG, Ali HH. Histamine release
76. Chapple DJ, Clark SJ. Pharmacological action of breakdown following atracurium in the elderly. Anaesthesia; 48:568.
products of atracurium and relates substances. Br J Anaesth; 1993.
55: 11S. 1983. 97. Lynas AGA, Clarke RSJ, Fee JPH, Reid JE. Factors that
77. Fahey MR, Rupp SM, Fisher DM, et al. The pharmacokinetics influence cutaneous reactions following administration of
and pharmacodynamics of atracurium in patients with and thiopentone and atracurium. Anaesthesia; 43:825. 1988.
without renal failure. Anesthesiology; 61:699. 1984. 98. Beemer GH, Dennis WL, Platt PR, et al. Adverse reactions
78. Stiller RL, Cook DR, Chakravorti S. In vitro degradation of to atracurium and alcuronium. A prospective surveillance
atracurium in human plasma. Br J Anaesth; 57:1085. 1985. study. Br J Anaesth; 61:680. 1988.
79. Nigrovic V, Pandya JB, Klauning JE, Fry K. Reactivity and 99. Spector SL, Staudenmayer H, Kinsman RA, et al.
toxicity of atracurium and its metabolites in vitro. Can J Methacholine and histamine inhalation challenge in asthma:
Anaesth; 36:262. 1989. Relationships to age of onset, length of illness and pulmonary
80. Fisher DM, Canfell PC, Fahey MR, et al. Elimination of function. Allergy; 34:167. 1979.
atracurium in humans: contribution of Hofmann elimination 100. Lien CA, Belmont MR, Abalos A, et al. The cardiovascular
and ester hydrolysis versus organ-based elimination. effects and histamine releasing properties of 51W89 in
Anesthesiology; 65:6. 1986. patients receiving nitrous oxide/opioid/barbiturate
81. Hull CJ. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the anesthesia. Anesthesiology; 82:1131. 1995.
benzylisoquinolinium muscle relaxants. Acta Anaesthesiol 101. Scott RPF, Savarese JJ, Basta SJ, et al. Atracurium: clinical
Scand; 39:13S. 1995. strategies for preventing histamine release and attenuating
82. Ward S, Boheimer N, Weatherley BC, et al. Pharmacokinetic the haemodynamic response. Br J Anaesth; 57:550. 1985.
of atracurium and its metabolites in patients with normal 102. Lavery GG, Mirakhur RK, Clarke RSJ, et al. Does the choice
renal function, and in patients in renal failure Br J Anaesth; of the neuromuscular blocking agent affect the cardiovascular
59: 697. 1987. response to intubation? Acta Anaesthesiol Scand; 31:239.
83. Payne JP, Hughes R. Evaluation of atracurium in 1987.
anaesthetized man. Br J Anaesth; 53:45. 1981. 103. Torsher L, Martineau RJ, Hull KA, Miller DR. A comparison
84. Littlejohn IH, Abhay K, El Sayed A, Broomhead CJ, of the haemodynamic effects of atracurium and vecuronium
Duvaldestin P, et al. Intubating conditions following 1R CIS, during anaesthetic induction. Can J Anaesth; 37:S142. 1990.
1’R CIS atracurium (51W89). A comparison with 104. Chapple DJ, Miller AA, Ward JB, Wheatley PL.
atracurium. Anaesthesia; 50:499. 1995. Cardiovascular and neurological effects of laudanosine.
85. Law Min JC, Hood J, Campkin N, Feldman S. Recovery of Studies in mice and rats, and in conscious and anaesthetized
atracurium and vecuronium neuromuscular block in the dogs. Br J Anaesth; 59:218. 1987.
isolated forearm. Br J Anaest; 71:730. 1993. 105. Eddleston JM, Harper NJ, Pollard BJ et al. Concentrations
86. Basta SJ, Ali HH, Savarese JJ, Sunder N, Gionfridd M, of atracurium and laudanosine in cerebrospinal fluid and
Cloutier G, et al. Clinical pharmacology of atracurium plasma during intracranial surgery. Br J Anaesth; 63:525.
besylate (BW 33A): a new non-depolarizing muscle relaxant. 1989.
Anesth Analg; 61:723. 1982. 106. Yate PM, Flynn PJ, Arnold RW, et al. Clinical experience
87. Fragen RJ, Robertson EN, Booij LHDJ, Crul JF. A and plasma laudanosine concentrations during the infusion
comparison of vecuronium and atracurium in man. of atracurium in the intensive therapy unit. Br J Anaesth;
Anesthesiology; 57:A253. 1982. 59:211. 1987.
88. Ali HH, Savarese JJ, Basta SJ, et al. Evaluation of cumulative 107. Parker CJR, Jones JE, Hunter JM. Disposition of infusions
properties of three new non-depolarizing neuromuscular of atracurium and its metabolite, laudanosine, in patients in
blocking drugs BW A444U, atracurium and vecuronium. Br renal and respiratory failure in an ITU. Br J Anaesth; 61:531.
J Anaesth; 55:107S. 1983. 1988.
89. Ramsey FM, White PA, Stullken EH, Linebarry CG, Allen 108. Hunter JM. Atracurium and laudanosine pharmacokinetics
LL. Clinical use of atracurium during N2O/O2, fentanyl, and in acute renal failure. Intensive Care Med; 19:S91. 1993.
N2O/O2, enflurane anesthesia regimens. Anesthesiology; 61: 109. Hunter JM, Jones RS, Utting JE. Use of atracurium in
328. 1984. patients with no renal function. Br J Anaesth; 54:1251. 1982.
90. Beemer GH, Bjorkstein AR, Dawson PJ, et al. Determinants 110. DeBros FM, Lai A, deBros J, et al. Pharmacokinetics and
of the reversal time of competitive neuromuscular block by pharmacodynamics of atracurium during isoflurane
anticholinesterases. Br J Anaesth; 66:469. 1991. anesthesia in normal and anephric patients. Anesth Analg;
91. Engbaek J, Ostergaard D, Skovgaard LT, Viby-Mogensen J. 65: 743. 1986.
Reversal of intense neuromuscular blockade following 111. Parker CJ, Hunter JM. Pharmacokinetics of atracurium and
infusion of atracurium. Anesthesiology; 72:803. 1990. laudanosine in patients with hepatic cirrhosis. Br J Anaesth;
92. Katz RL, Stirt J, Murray AL, Lee C. Neuromuscular effects 62: 177. 1989.
of atracurium in man. Anesth Analg; 61:730. 1982. 112. Bell CF, Hunter JM, Jones RS, Utting JE. Use of atracurium
93. Hunter JM. Neuromuscular blocking drugas in intensive and vecuronium in patients with oesophageal varices. Br J
therapy. Intensive Ther Clin Monit; 10:147. 1989. Anaesth; 57:160. 1985.
113. Fisher DM, Canfell PC, Spellman MJ, Miller RD. 133. Lacroix M, Donati F, Varin F. Pharmacokinetics of
Pharmacokinetics and pharmacodynamics of atracurium in mivacurium isomers and their metabolites in healthy
infants and children. Anesthesiology; 73:33. 1990. volunteers after intravenous administration. Anesthesiology;
114. Meakin G, Shaw EA, Baker RD, Morris P. Comparison of 86: 322. 1997.
atracurium-induced neuromuscular blockade in neonates, 134. Cook DR, Freeman JA, Lai AA, et al. Pharmacokinetics of
infants and children. Br J Anaesth; 60:171. 1988. mivacurium in normal patients and in those with hepatic or
115. Lavery GG, Mirakhur RK. Atracurium besylate in paediatric renal failure. Br J Anaesth; 69:580. 1992.
anaesthesia. Anaesthesia; 39:1243. 1984. 135. Plaud B, Debaene B, Lequeau F, et al. Mivacurium
116. Goudsouzian NG, Young ET, Moss J, Liu LMP. Histamine neuromuscular block at the adductor muscles of the larynx
release during the administration of atracurium or and adductor pollicis in humans. Anesthesiology; 85:77.
vecuronium in children. Br J Anaesth; 58:1229. 1986. 1996.
117. Kalli I, Meretoja OA. Infusion of atracurium in neonates, 136. Diefenback C, Mellinghoff H, Lynch J, et al. Mivacurium:
infants and children. A study of dose requirements. Br J dose-response relationship and administration by repeated
Anaesth; 60:651. 1988. injection or infusion. Anesth Analg; 74:420. 1992.
118. Goudsouzian N, Martyn J, Rudd D, et al. Continuous infusion 137. Goldhill DR, Whitehead JP. Emmott RS, et al.
of atracurium in children. Anesthesiology; 64:171. 1986. Neuromuscular and clinical effects of mivacurium chloride
119. Kirkegaard-Nielsen H, Meretoja OA, Wirtavuori K. Reversal in healthy adult patients during nitrous oxide enflurane
of atracurium-induced neuromuscular block in paediatric anaesthesia. Br J Anaesth; 67:289. 1991.
patients. Acta Anaesthesiol Scand; 39:906. 1995. 138. Gan TJ, Quill TJ, Pressley C, et al. A comparison of
120. Kitts JB, Fisher DM, Canfell PC, et al. Pharmacokinetics mivacurium dosage requirements during isoflurane and
and pharmacodynamics of atracurium in the elderly. desflurane anesthesia. J Clin Anesth; 8:301. 1996.
Anesthesiology 1990;72:272. 1990. 139. De-Mey JC, Fonck K, Mareels K, Rolly G. The influence of
121. De Almeida MCS, Kleeman PP, Latorre F. Die Wirkung des isoflurane on a continuous infusion of mivacurium.
Alters auf Anschlagszeit und Erholung nach Atracurium, Anaesthesia; 50:947. 1995.
Rocuronium und Vecuronium. Anaesthesist; 45:903. 1966. 140. Ali HH, Savarese JJ, Embree PB, et al. Clinical pharmacology
122. d’Hollander AA, Luyckx MD, Barvais L, De Ville A. Clinical of mivacurium chloride (BW B1090U): comparison with
evaluation of atracurium besilate requirement for a stable vecuronium and atracurium. Br J Anaesth; 61: 541. 1988.
muscle relaxation during surgery: lack of age related effects. 141. Choi WW, Mehta MP, Murray DJ, et al. Neuromuscular and
Anesthesiology; 59:237. 1983. cardiovascular effects of mivacurium chloride in surgical
123. Bell PF, Mirakhur RK, Clarke RSJ. Dose-response studies patients receiving nitrous oxide-narcotic or nitrous oxide-
of atracurium, vecuronium and pancuronium in the elderly. isoflurane anaesthesia. Can J Anaesth; 36:341. 1989.
Anaesthesia; 44:925. 1989. 142. Savarese JJ, Ali HH, Basta SJ, et al. The cardiovascular
124. Shorten GD, Goudsouzian NG, Ali HH. Histamine release effects of mivacurium chloride (BW B1090U) in patients
following atracurium in the elderly. Anaesthesia; 48:568. receiving nitrous oxide- opiate-barbiturate anesthesia.
1993. Anesthesiology; 70:386. 1989.
125. Kent AP, Parker CJR, Hunter JM. Pharmacokinetics of 143. Cheng M, Lee C, Yang E, Cantley E. Comparison of fast
atracurium and laudanosine in the elderly. Br J Anaesth; 63: and slow bolus injections of mivacurium chloride under
661. 1989. narcotic-nitrous oxide anesthesia. Anesthesiology; 69:A877.
126. Flynn PJ, Hughes R, Walton B, Jothilingam S. Use of 1988.
atracurium infusion for general surgical procedures including 144. Doenicke A, Moss J, Lorenz W, et al. Effect of oral
cardiac surgery with induced hypothermia. Br J Anaesth; 55: antihistamine premedication on mivacurium-induced
135S. 1983. histamine release and side effects. Br J Anaesth; 77:421. 1996.
127. Waldmann CS, Wark KJ, Sebel PS, Feneck RO. 145. Ostergaard D, Jensen FS, Jensen E, et al. Mivacurium induced
Hemodynamic effects of atracurium, vecuronium and neuromuscular blockade in patients with atypical plasma
pancuronium during sufentanil anesthesia for coronary artery cholinesterase. Acta Anaesthesiol Scand; 37:314. 1993.
bypass. Acta Anaesthesiol Scand; 30:351. 1986. 146. Viggiano M, Soler C, Dumont JC, et al. Bloc neuromusculaire
128. Miller RD. Pharmacokinetics of atracurium and other non- prolongé après inyection de mivacurium. Ann Fr Anesth
depolarizing neuromuscular blocking agents in normal Reanim; 14:502. 1995.
patients and those with renal or hepatic disfunction. Br J 147. Basta SJ. Clinical pharmacology of mivacurium chloride: a
Anaesth; 58:11S. 1986. review. J Clin Anesth; 4:153. 1992.
129. Beemer GH, Dennis WL, Platt PR, et al. Adverse reactions 148. Petersen RS, Bailey PL, Kalameghan R, Ashwood ER.
to atracurium and alcuronium. A prospective surveillance Prolonged neuromuscular block after mivacurium. Anesth
study. Br J Anaesth; 61:680. 1988. Analg; 76:194. 1993.
130. Savarese JJ, Ali HH, Basta SJ, Embree PB, et al. The clinical 149. Goudsouzian NG, d’Hollander AA, Viby-Mogensen J.
neuromuscular pharmacology of mivacurium chloride (BW Prolonged neuromuscular block from mivacurium in two
B1090U). Anesthesiology; 68:723. 1988. patients with cholinesterase deficiency. Anesth Analg; 77:
131. Lien CA, Schmith VD, Embree PB, et al. The pharmacokinetics 183. 1993.
and pharmacodynamics of the stereoisomers of mivacurium in 150. Head-Rapson AG, Devlin JC, Parker CJ, et al. Pharmacokinetics
patients receiving nitrous oxide-opioid-barbiturate anesthesia. and pharmacodynamics of the three isomers of mivacurium in
Anesthesiology; 80:1296. 1994. health, in end-stage renal failure and in patients with impaired
132. Cook DR, Stiller RL, Weakly JN, et al. In vitro metabolism renal function. Br J Anaesth; 75: 31. 1995.
of mivacurium chloride (BW B1090U) and succinylcholine.
Anesth Analg; 68:452. 1989.
151. Philips BJ, Hunter JM. Use of mivacurium chloride by 169. van Miert MM, Eastwood NB, Boyd AH, et al. The
constant infusions in the anephric patient. Br J Anaesth; 68: pharmacokinetics and pharmacodynamics of rocuronium in
492. 1992. patients with hepatic cirrhosis. Br J Clin Pharmacol; 44:139.
152. Head-Rapson AG, Devlin JC, Parker CJ, et al. 1997.
Pharmacokinetics of the three isomers of mivacurium and 170. Mirakhur RK. Safety aspects of neuromuscular blocking
pharmacodynamics of the chiral mixture in hepatic cirrhosis. agents with special reference to rocuronium bromide. Europ
Br J Anaesth; 73:613. 1994. J Anaesth; 11(Supl.9):133. 1994.
153. Goudsouzian NG, Alifimoff JK, Eberly C, et al. 171. Muir AW, Houston J, Green KL, et al. Effect of a new
Neuromuscular and cardiovascular effects of mivacurium in neuromuscular blocking agent (Org 9426) in anaesthetized
children. Anesthesiology; 70:237. 1989. cats and pigs and in isolated nerve-muscle preparations. Br
154. Woelfel SK, Brandom BW, Mcgowan FX, et al. Clinical J Anaesth; 63:400. 1989.
pharmacology of mivacurium in pediatric patients less than 172. Wierda JMKH, Kleef UW, Lambalk LM, et al. The
two years old during nitrous-oxide halothane anesthesia. pharmacodynamics and pharmacokinetics of Org 9426, a
Anesth Analg; 77:713. 1993. new non-depolarizing neuromuscular blocking agent, in
155. Goudsouzian NG, Denman W, Schwartz A, et al. patients anesthetized with nitrous oxide, halothane and
Pharmacodynamic and hemodynamic effects of mivacurium fentanyl. Can J Anaesth; 38:430. 1991.
in infants anesthetized with halothane and nitrous oxide. 173. van der Broek L, Wierda JMKH, Smeulers NJ, et al. Clinical
Anesthesiology; 79:919. 1993. pharmacology of rocuronium (Org 9426): study of the time
156. Brandom BW, Sarner JB, Worlfel SK, et al. Mivacurium course of action, dose requirement, reversibility, and
infusion requiremets in pediatric surgical patients during pharmacokinetics. J Clin Anesth; 6:288. 1994.
nitrous oxide-halothane and during nitrous oxide-narcotic 174. Oris B, Crul JF, Vandermeersch E, et al. Muscle paralysis
anesthesia. Anesth Aanalg; 71:16. 1990. by rocuronium during halothane, enflurane, isoflurane, and
157. Sarner JB, Brandom BW, Woelfel SK, et al. Clinical total intravenous anesthesia. Anesth Analg; 77:570. 1993.
pharmacology of mivacurium chloride (BW B1090U) in 175. Mirakhur RK, Cooper AR y Clarke RSJ. Onset and intubating
children during nitrous oxide-halothane and nitrous oxide- conditions of rocuronium bromide compared to those of
narcotic anesthesia. Anesth Analg; 68:116. 1989. suxamethonium. Europ J Anaesth; 11(Supl.9):41. 1994.
158. Servin F, Lavaut E, Peytavin G, et al. A pharmacokinetic 176. Feldman SA. Potency and onset time of neuromuscular
and dynamic study of mivacurium infusion in elderly patients relaxants. Anaesthesia; 52:382. 1997.
Anesthesiology; 87(Supl.3A):A855. 1997. 177. Sparr HJ, Luger TJ, Heidegger T, Putensen-Himmer G.
159. Basta SJ, Dresner DL, Shaff LP, et al. Neuromuscular effects Comparison of intubating conditions after rocuronium and
and pharmacokinetics of mivacurium in elderly patients suxamethonium following «rapid-sequence induction» with
under isoflurane anesthesia. Anesth Analg; 68:S18. 1989. thiopentone in elective cases. Acta Anaesthesiol Scand; 40:
160. Cutter TW. What id the rol of neuromuscular blocking drugs 425. 1996.
in ambulatory anesthesia. Current Opinion in Anaesthesia; 178. Crul JF, Vanbelleghem V, Buyse R, et al. Rocuronium with
15: 635. 2002. alfentanyl and propofol allows intubation within 45 seconds.
161. Ballantyne JC, Chang Y. The impact of choice of muscle Europ J Anaesth; 12(Supl.11):111. 1995.
relaxant on postoperative recovery time: a retrospective 179. Agoston S. Onset time and evaluation of intubating
study. Anesth Analg; 85:476. 1997. conditions: rocuronium in perspective. Europ J Anaesth; 12
162. Cade L, Kakulas P. Mivacurium in daycase surgical patients. (Supl. 11):31. 1995.
Anaesth Intensive Care; 25:133. 1997. 180. De Mey JC, Debrock M, Rolly G. Evaluation of the onset
163. Chui PT, Cheam EW. The use of low-dose mivacurium to and intubation conditions of rocuronium bromide. Eur J
facilitate insertion of the laryngeal mask airway. Anaesthesia; Anaesth; 11(Suppl.9):37. 1994.
53: 491. 1998. 181. Huizinga ACT, Vandenbrom RHG, Wierda JMKH, et al.
164. Bowman WC, Rodger IW, Houston J, Marshall RJ, et al. Intubating conditions and onset of neuromuscular block of
Structure-action relationships among some desacetoxy rocuronium (Org 9426); a comparison with suxamethonium.
analogues of pancuronium and vecuronium in the Acta Anaesthesiol Scand; 36:463. 1992.
anesthetized cat. Anesthesiology; 69:57. 1988. 182. Pühringer FK, Khuenl-Brady KS, Koller J, Mitterschiffthaler
165. Kopman AF. Pancuronium, gallamine and d-tubocurarine G. Evaluation of the endotracheal intubating conditions of
compared: is speed of onset inversely related to drug rocuronium (Org 9426) and succinylcholine in outpatient
potency? Anesthesiology; 70:915. 1989. surgery. Anesth Analg; 75:37. 1992.
166. Marshall RJ, Muir AW, Sleigh T, Savage DS. Research and 183. Wierda JMKH, Hommes FDM Nap HJA, et al. Time course
development of aminosteroid neuromuscular blocking of action and intubating conditions following vecuronium,
agents: past and future. Europ J Anaesth; 12(Supl.11):5. rocuronium and mivacurium. Anaesthesia; 50:393. 1995.
1995. 184. Bustamante R, Ramos M, Luxoro C, et al. Evaluación de la
167. Alvarez-Gomez JA, Estelles ME, Fabrega J, et al. calidad de intubación con rocuronio en estómago lleno. Rev
Pharmacokinetics and pharmacodynamics of rocuronium Chilena Anestesia; 29:47. 2000.
bromide in adult patients. Eur J Anaesthesiol; 11(Sup9):53. 185. Magorian T, Flannery KB, Miller RD. Comparison of
1994. rocuronium, succinylcholine, and vecuronium for rapid-
168. Wierda JMKH, Kleef UW, Lambalk LM, et al. The sequence induction of anesthesia in adult patients.
pharmacodynamics and pharmacokinetics of Org 9426, a Anesthesiology; 79:913. 1993.
new non-depolarizing neuromuscular blocking agent, in 186. Cantineau JP, Porte F, d’Honneur G, Duvaldestin P.
patients anesthetized with nitrous oxide, halothane and Neuromuscular effects of rocuronium on the diaphragm and
fentanyl. Can J Anaesth; 38:430. 1991.
adductor pollicis in anesthetized patients. Anesthesiology; 204. Hunter JM. The pharmacokinetics of rocuronium bromide
81: 585. 1994. in hepatic cirrhosis. Europ J Anaesth; 12(Supl.11):39. 1995.
187. Schlaich N, Mertzluff F, Soltesz S, Fuchs-Buder T. Remifentanil 205. Boyd AH, van Miert MM, Eastwood NB, Parker CJR, et al.
and propofol without muscle relaxants or with different doses Pharmacodynamics of rocuronium in patients with hepatic
of rocuronium for tracheal intubation in outpatient anaesthesia. cirrhosis. Br J Anaesth; 73:262P. 1994.
Acta Anaesthesiol Scand; 44:720. 2000. 206. Khalil M, d’Honneur G, Duveldestin P, et al. Pharmacokinetics
188. Khuenl-Brady KS, Pühringer F, Mitterschiffthaler G. and pharmacodynamics of rocuronium in patients with
Evaluation of the time course of action of maintenance doses cirrhosis. Anesthesiology; 80:1241. 1994.
of rocuronium bromide (Org 9426) under halothane 207. Meretoja OA, Taivanen T, Erkola O, et al. Dose-response
anesthesia. Acta Anaesthesiol Scand; 37:137. 1993. and time-course of effect of rocuronium bromide in paediatric
189. Baurain MJ, Hoton F, d’Hollander AA, Cantraine FR. Is patients. Br J Anaesth; 12(Supl.11):19. 1995.
recovery of neuromuscular transmission complete after the 208. Woelfel SK, Brandom BW, Cook DR, Sarner JB. Effects of
use of neostigmine to antagonize block produced by bolus administration of Org 9426 in children during nitrous
rocuronium, vecuronium, atracurium and pancuronium? Br oxide-halothane anesthesia. Anesthesiology; 76:939. 1992.
J Anaesth; 77:496. 1996. 209. Wierda JMKH, Meretoja OA, Taivanen T, Proost JH.
190. Cornet JP, Abiad M, Coriat P, et al. Evaluation of the effects Pharmacokinetics and pharmacokinetic-dynamic modelling
of rocuronium bromide on haemodynamics and left of rocuronium in infants and children. Br J Anaesth; 78:690.
ventricular function in patients undergoing abdominal aortic 1997.
surgery. Eur J Anaesthesiol; 11(Supl.9):78. 1994. 210. Motsch J, Leuwer M, Bach Aschönstedt R, et al. Dose-
191. Stevens JB, Hecker RB, Talbot JC, Walker SC. The response, time course of action and recovery of rocuronium
haemodynamic effects of rocuronium and vecuronium are bromide in children during halothane anaesthesia. Europ J
different under balanced anaesthesia. Acta Anaesthesiol Anaesth; 12(Supl.11):73. 1995.
Scand; 41:502. 1997. 211. Stoddart PA, Mather SJ. Onset of neuromuscular blockade
192. Nitschmann P, Oberkogler W, Herstig M, Schwarz S. and intubating conditions one minute after the administration
Comparison of haemodynamic effects of rocuronium of rocuronium in children. Paediatr Anaesth; 8:37. 1998.
bromide with those of vecuronium in patients undergoing 212. Scheiber G, Ribeiro F, Marichal A, et al. Intubating conditions
CABG surgery. Eur J Anaesthesiol; 11(Supl.9):113. 1994. and onset of action after rocuronium, vecuronium, and
193. Hudson ME, Rothfield KP, Tullock WC, Firestone LL. atracurium in young children. Anesth Analg; 83:320. 1996.
Haemodynamic effects of rocuronium bromide in adult 213. McDonald PF, Sainsbury DA, Laing RJ. Evaluation of the
cardiac surgical patients. Can J Anaesth; 45:139. 1998. onset time and intubation conditions of rocuronium bromide
194. Booth MG, Marsh B, Bryden FMM et al. A comparison of in children. Anaesth Intensive Care; 25:260. 1997.
the pharmacodynamics of rocuronium and vecuronium 214. Dear GL, Gilbert W, Ginsberg B, et al. Effects of rocuronium
during halothane anaesthesia. Anaesthesia; 47:832. 1992. on heart rate in infants and children. Anesth Analg; 84 (Supl):
195. Levy JH, Davis GK, Duggan J, Szlam F. Determination of 425. 1997.
the hemodinamics and histamine release of rocuronium (Org 215. Reynolds LM, Lau M, Brown R, et al. Intramuscular
9426) when administered in increased doses under N2O/O2- rocuronium in infants and children. Anesthesiology; 85:231.
sufentanil anesthesia. Anesth Analg; 78:318. 1994. 1996.
196. Clendenen SR, Harper JV, Wharen RE, Guarderas JC. 216. Bevan DR, Fiset P, Balendran P, et al. Pharmacodynamic
Anaphylactic reaction after cisatracurium. Anesthesiology; behaviour of rocuronium in the elderly. Can J Anaesth; 40:
87; 690. 1997. 127. 1993.
197. Laxenaire MC, Moneret-Vautrin DA. Anaphylactic reactions 217. Matteo RS, Ornstein E, Schwartz AE, et al. Pharmacokinetics
to rocuronium. Br J Anaesth; 85:325. 2000. and pharmacodynamics of rocuronium (Org 9426) in elderly
198. Rose M, Fisher M. Rocuronium: high risk for anaphylaxis ? surgical patients. Anesth Analg; 77:1193. 1993.
Br J Anaesth; 86:678. 2001. 218. Ornstein E, Matteo RS. Pharmacokinetics of rocuronium in
199. Neal S McD, Manthri PR, Gadiyar V, Wildsmith JAW. elderly surgical patients. Eur J Anaesthesiol; 11(Supl.9):59.
Histaminoid reactions associated with rocuronium. Br J 1994.
Anaesth; 84:108. 2000. 219. Fisher DM. Neuromuscular blocking agents in paediatric
200. Szenohradszky J, Fisher DM, Segredo V, et al. Pharmacokinetic anaesthesia. Br J Anaesth; 83:58. 1999.
of rocuronium bromide (Org 9426) in patients with normal 220. Schmith VD, Phillips L, Kisor DF, et al. Pharmacokinetics/
renal function or patients undergoing cadaver renal pharmacodynamics of cisatracurium in healthy adult patients.
transplantation. Anesthesiology; 77:899. 1992. Curr Opin Anesth; 9(Supl.1):S9. 1996.
201. Cooper RA, Maddineni VR, Mirakhur RK, et al. Time course 221. Welch RM, Brown A, Ravitch J, Dahl R. The in vitro
of neuromuscular effects and pharmacokinetics of rocuronium degradation of cisatracurium, the 1R-cis 1’R-cis isomer of
bromide (Org 9426) during isoflurane anaesthesia in patients atracurium, in human and rat Clin Pharmacol Ther; 58:132.
with and without renal failure. Br J Anaesth; 71:222. 1993. 1995.
202. Khuenl-Brady KS, Pomaroli A. Pühringer F, et al. The use 222. Kisor DF, Schmith VD, Wargin WA, et al. Importance of the
of rocuronium (Org 9426) in patients with chronic renal organ independent elimination of cisatracurium. Anesth
failure. Anaesthesia; 48:873. 1993. Analg; 83:1065. 1996.
203. Magorian T, Wood P, Caldwell J, et al. The pharmacokinetics 223. Sharma M, Hahey MR, Castagnoli K, et al. In vitro metabolic
and neuromuscular effects of rocuronium bromide in patients studies of atracurium with rabbit liver preparations.
with liver disease. Anesth Analg; 80:754. 1995. Anesthesiology; 71:A304. 1984.
224. Schmith VD, Phillips L, Kisor DF, et al. Pharmacokinetics/ nitrous oxide/opioid/barbiturate anesthesia. Anesthesiology;
pharmacodynamics of cisatracurium in healthy adult patients. 82; 1139. 1995.
Curr Opin Anesth; 9(Supl.1):S9. 1996. 243. Deriaz H, Schmautz E, Vrilon M, Flienhart A.
225. Lien CA, Schmith VD, Belmont MR, et al. Pharmacokinetics Pharmacodynamics of repeated doses of 51W89 during
of cisatracurium in patients receiving nitrous oxide/opioid/ surgery. Anesthesiology; 81:A1092. 1994.
barbiturate anesthesia. Anesthesiology; 84:300. 1996. 244. Savarese JJ, Deriaz H, Mellinghoff H, et al. The
226. Bergeron L, Varin F, Berrill A, et al. Kinetics and dynamics pharmacodinamics of cisatracurium in healthy adults. Curr
of cisatracurium at 3 doses in anaesthetized patients. Opin Anesth; 9(Supl.1):S16. 1996.
Anesthesiology; 85:A324. 1996. 245. Wastila WB, Maehr RB, Turner GL, et al. Comparative
227. De Wolf AM, Freeman JA, Scott VL, et al. Pharmacokinetics pharmacology of cisatracurium (51W89), atracurium, anf
and pharmacodynamics of cisatracurium in patients with end- five isomers in cats. Anesthesiology; 85:169. 1996.
stage liver disease undergoing liver transplantation. Br J 246. Lien CA, Belmont MR, Abalos A, et al. The cardiovascular
Anaesth; 76:624. 1996. effects and histamine releasing properties of 51W89 in
228. Atherton DPL, Hunter JM. Clinical pharmacokinetics of the patients receiving nitrous oxide/opioid/barbiturate
newer neuromuscular blocking drugs. Clin Pharmacokinet; anesthesia. Anesthesiology; 82:1131. 1995.
36: 169. 1999. 247. Konstadt SN, Reich DL, Stanley TE, et al. A two-center
229. Lien CA, Schmith VD, Belmont MR, et al. Pharmacokinetics comparison of the cardiovascular effects of cisatracurium
of cisatracurium in patients receiving nitrous oxide/opioid/ (Nimbex) and vecuronium in patients with coronary artery
barbiturate anesthesia. Anesthesiology; 84:300. 1996. disease. Anesth Analg; 81:1010. 1995.
230. Eastwood NB, Boyd AH, Parker CJR, et al. Pharmacokinetics 248. Boyd AH, Eastwood NB, Parker CJR, et al. Pharmacodynamics
of 1R-cis 1’R-cis atracurium besilate (51W89) and plasma of the 1 R cis-1’R cis isomer of atracurium (51W89) in health
laudanosine concentrations in health and chronic renal failure. and chronic renal failure. Br J Anaesth; 74:400. 1995.
Br J Anaesth; 75:431. 1995. 249. Eastwood NB, Boyd AH, Parker CJR, et al. Pharmacokinetics
231. Bryson HM, Faulds D. Cisatracurium Besilate: A review of of 1R-cis - 1’R-cis atracurium besilate (51W89) and plasma
its pharmacology and clinical potential in anaesthetic laudanosine concentrations in health and chronic renal failure.
practice. Drugs; 53:848. 1997. Br J Anaesth; 75:431. 1995.
232. Belmont MR, Lien CA, Quessy S, et al. The clinical 250. Fahey MR, Rupp SM, Canfell C, et al. Effect of renal failure
neuromuscular pharmacology of 51W89 in patients receiving on laudanosine excretion in man. Br J Anaesth; 57:1049.
nitrous oxide/opioid/barbiturate anesthesia. Anesthesiology; 1985.
82; 1139. 1995. 251. De Wolf AM, Freeman JA, Scott VL, et al. Pharmacokinetics
233. Lepage JY, Malinovsky JM, Malinge M, et al. and pharmacodynamics of cisatracurium in patients with end-
Pharmacodynamic dose response and safety study of stage liver disease undergoing liver transplantation. Br J
cisatracurium (51W89) in adult surgical patients during N2O- Anaesth; 76:624. 1996.
O2-opioid anesthesia. Anesth Analg; 83:823. 1996. 252. Tullock W, Scott V, Smith DA, et al. Kinetics / Dinamics of
234. Lepage JY, Malinovsky JM, Malinge M, et al. 51W89 in liver transplant patients and in healthy patients.
Pharmacodinamic dose response and safety stude of Anesthesiology; 81:A1076. 1994.
cisatracurium (51W89) in adult surgical patients during N2O- 253. Taivainen T, Meakin GH, Meretoja OA, et al. The safety and
O2-opioid anesthesia. Anesth Analg; 83:823. 1996. efficacy of cisatracurium 0.15 mg/Kg during nitrous oxide-
235. Schmautz E, Deriaz H, Vrillon M et al. Evaluation of 51W89 opioid anaesthesia in infants and children. Anaesthesia;
for endotraqueal intubation in surgical patients during N2O/ 55:1047. 2000.
O2/propofol anesthesia. Anesthesiology; 81:A833. 1994. 254. Meretoja OA, Taivanen T, Wirtavouri K. Cisatracurium
236. Bluestein LS, Stinson LW, Lennon RL, et al. Evaluation of during halothane and balanced anaesthesia in children.
cisatracurium, a new neuromuscular blocking agent, for Paediatric Anaesthesia; 6:373. 1996.
traqueal intubation. Can J Anaesth; 43:925. 1996. 255. O’Neil BL, Foley EP. The neuromuscular blocking effects
237. Littlejohn IH, Abhay K, El Sayed A, et al. Intubating of cisatracurium in children during sevoflurane anesthesia.
conditions following 1R cis - 1’R cis atracurium (51W89) – Anesthesiology; 85:A1058. 1996.
A comparison with atracurium. Anaesthesia; 50:499. 1995. 256. Ornstein E, Lien CA, Matteo RS, et al. Pharmacodynamics
238. Rimaniol JM, Kersuzan, Duvaldestin P. Intubating conditions and pharmacokinetics of 51W89 in geriatric surgical
using cisatracurium after induction of anaesthesia with patients. Anesthesiology; 84:520. 1996.
thiopentone. Anaesthesia; 52:998. 1997. 257. Sorooshian SS, Stafford MA, Eastwood NB, et al.
239. Stevens JB, Walker SC, Fontenot JP. The clinical neuromuscular Pharmacokinetics and pharmacodynamics of cisatracurium
pharmacology of cisatracurium versus vecuronium during in young and elderly adult patients. Anesthesiology; 84:1083.
outpatient anesthesia. Anesth Analg; 85: 1278. 1997. 1996.
240. Oyos TL, Lillehaug SL, Harley PJ, et al. A study of the safety 258. Savarese JJ, Viby Mogensen J, Reich D, van Aken H. The
and efficacy of 51W89 in surgical patients during N2O/O2/ haemodynamic profile of cisatracurium. Curr Opin Anaesth;
opioid, N2O/O2/isofluorane, N2O/O2/enfluorane and N2O/O2/ 9 (Supl. 1);S36. 1996.
propofol anesthesia. Anesthesiology; 81:A1117. 1994. 259. Hunter J, De Wolf A. The pharmacodynamics and
241. Bluestein LS, Stinson LW, Lennon RL, et al. Evaluation of pharmacokinetics of cisatracurium in patients with renal or
cisatracurium, a new neuromuscular blocking agent, for heptic failure. Curr Opin Anaesth; 9 (Supl.1):S42. 1996.
traqueal intubation. Can J Anaesth; 43:925. 1996. 260. Bion J, Prielipp RC, Bihari D, et al. Cisatracurium in
242. Belmont MR, Lien CA, Quessy S, et al. The clinical intensive care. Curr Opin Anaesth; 9 (Supl. 1):S47. 1996.
neuromuscular pharmacology of 51W89 in patients receiving
261. Taba Z. Synthesis of 2, 16-bis-(4-dimethyl-1-piperazino)- 279. d’Honneur G, Khalil M, Dominique C, et al. Pharmacokinetics
3, 17-diacetoxy-5- androstane dibromide and related and pharmacodynamics of pipecuronium in patients with
compound. Arzneim Forsch/Drug Res; 30:342. 1980. cirrhosis. Anesth Analg; 77:1203. 1993.
262. Wierda JMKH, Karliczek GF, Vandembrom RHG, et al. 280. Tassonyi E, Pitet JF, Schopfer CN, et al. Pharmacokinetics
Pharmacokinetics and cardiovascular dynamics of of pipecuronium in infants, children and adults. Eur J Drug
pipecuronium bromide during coronary artery surgery. Can Metab Pharmacokinet; 20:203. 1995.
J Anaesth; 37:183. 1990. 281. Pitet JF, Tassonyi E, Morel DR, et al. neuromuscular effect
263. Wierda JMKH, Szenohradszky J, de Wil AP, et al. The of pipecuronium bromide in infants and children during
pharmacokinetic, urinary and biliary excretion of nitrous oxide-alfentanil anesthesia. Anesthesiology; 72:432.
pipecuronium bromide. Eur J Anaesth; 8:451. 1991. 1990.
264. Agoston S, Vandenbrom RH, Wierda JMKH, et al. 282. Pitet JF, Tassonyi E, Morel DR, et al. Neuromuscular effect
Pharmacokinetics and disposition of pipecuronium bromide of pipecuronium bromide in infants and children during
in the cat. Eur J Anaesthesiol; 5:233. 1988. nitrous oxide-alfentanil anesthesia. Anesthesiology; 72:432.
265. Wierda JMKH, Richardson, FJ, Agoston S. Dose-response 1990.
relation and time course of action of pipecuronium bromide 283. Meretoja OA, Erkola O. Pipecuronium revisited: dose-
in human anesthetized with nitrous oxide and isoflurane, response and maintenance requirement in infants, children,
halothane or droperidol and fentanyl. Anesth Analg; 68:208. and adults. J Clin Anesth; 9:125. 1997.
1989. 284. Azad SS, Larijani GE, Goldberg ME, et al. A dose-response
266. Stanley JC, Mirakhur RK. Comparative potency of evaluation of pipecuronium bromide in elderly patients under
pipecuronium bromide and pancuronium bromide. Br J balanced anesthesia. J Clin Pharmacol; 29: 657. 1989.
Anaesth; 63:754. 1989. 285. Ornstein E, Matteo RS, Schwartz EA, et al. Pharmcokinetics
267. Foldes FF, Nagashima H, Nguyen HD, et al. The human and pharmacodynamics of pipecuronium bromide (Arduan)
cumulative dose-response of pipecuronium bromide under in elderly surgical patients. Anesth Analg; 74:841. 1992.
balanced anesthesia. Anesthesiology; 65:A116. 1986. 286. Khuenl-Brady KS, Reitstatter B, Schlanger A, et al. Long-
268. Foldes FF, Nagashima H, Nguyen HD, et al. Neuromuscular term administration of pancuronium and pipecuronium in
and cardiovascular effects of pipecuronium. Can J Anaesth; the intensive care unit. Anesth Analg; 78:1082. 1994.
37: 549. 1990. 287. Basta SJ, Savarese JJ, Ali HH, et al. Clinical pharmacology
269. Ornstein E, Matteo RS, Schwartz AE, et al. Pharmacokinetics of doxacurium chloride (BW A 938U): A new long-acting
and pharmacodynamics of pipecuronium bromide (Arduan nondepolarizing muscle relaxant. Anesthesiology; 69:478.
R) in elderly surgical patients. Anesth Analg; 74:841. 1992. 1988.
270. Agoston S, Richardson FJ. Pipecuronium bromide (Arduan): 288. Dresner DL, Basta SJ, Ali HH, et al. Pharmacokinetics and
a new long acting non depolarizing neuromuscular blocking pharmacodynamics of doxacurium in young and elderly patients
drug. Clinics in Anaesthesiology; 3:361. 1985. during isoflurane anesthesia. Anesth Analg; 71:498. 1990.
271. Turbok E. Clinical study of Arduan (RGH 1106) in the 289. Basta SJ, Savarese JJ, Ali HH, et al. Neuromuscular and
anaesthesia of 1000 patients undergoing vascular surgery. cardiovascular effects in patients of BW A938U: a new long-
Manufacturer’s Report RGD. 29918. 1983. acting neuromuscular blocking agent. Anestheiology; 65:
272. Barankay A. Circulatory effect of pipecuronium bromide A281. 1986.
during anaesthesia of patients with severe valvular and 290. Murray DJ, Mehtah MP, Choi WW, et al. The neuromuscular
ischaemic heart disease. Drug Research; 30;386. 1980. blocking and cardiovascular effects of doxacurium chloride
273. Tassonyi E, Neidhart P, Pittet JF, et al. Cardiovascular effects in patients receiving nitrous oxide narcotic anesthesia.
of pipecuronium and pancuronium in patients undergoing Anesthesiology; 69:472. 1988.
coronary artery bypass grafting. Anesthesiology; 69:793. 1988. 291. Reich DL, Thys DM, Griffin AV, et al. The hemodynamic
274. Simons LB, Wyble SS, Hirsch LJ, et al. Comparison of effects of doxacurium during abdominal aortic surgery. J
hemodynamic responses to pipecuronium and doxacurium Cardiothorac Anesth; 4 (Supl):28. 1990.
in patients undergoing valvular surgery while anesthetized 292. Stoops CM, Curtis CA, Kovach DA, et al. Hemodynamic
with fentanyl. J Cardiothorac Vasc Anesth; 8:297. 1994. effects of doxacurium chloride in patients receiving oxygen
275. Rathmell Jp, Brooker RF, Prielipp RC, et al. Hemodynamic sufentanyl anesthesia for coronary artery bypass grafting or
and pharmacodynamic comparison of doxacurium and valve replacement. Anesthesiology; 69:365. 1988.
pipecuronium with pancuronium during induction of cardiac 293. Cook DR, Freeman JA, Lai AA, et al. Pharmacokinetics and
anesthesia: does the benefit justify the cost? Anesth Analg; pharmacodynamics of doxacurium in normal patients and in
76: 513. 1993. those with hepatic or renal failure. Anesth Analg; 72:145. 1991.
276. Simon G, Biró K, Kárpáti E, et al. The effect of the steroid 294. Sarner JB, Brandom BW, Cook DR, et al. Clinical
muscle relaxant pipecuronium bromide on the pharmacology of doxacurium chloride (BW A938U) in
acetylcholinesterase activity of red blood cells in vitro. Drug children. Anesth Analg; 67:303. 1988.
Research; 30:360. 1980. 295. Katz J, Fragen R, Shanks C et al. The effects of anesthesia
277. Caldwell JE, Canfell PC, Castagnoli KP, et al. The influence and dosage on neuromuscular blockade with BW A938U.
of renal failure on the pharmacokinetics and duration of Anesthesiology; 67:A364. 1987.
action of pipecuronium bromide in patients anesthetized with 296. Mehta MP, Murray D, Forbes R, et al. The neuromuscular
halothane and nitrous oxide. Anesthesiology; 70:7. 1989. pharmacology of BW A938U in anesthetized patients.
278. Khuel-Brady KS, Sharma M, Chung K, et al. Pharmacokinetics Anesthesiology; 65:A280. 1986.
and disposition of pipecuronium bromide in dogs with and 297. Gariepy LP, Varin F, Donati F, et al. Influence of ageing on
without ligated renal pedicle. Anesthesiology; 71:919. 1989. the pharmacokinetics and pharmacodynamics of doxacurium.
Clin Pharmacol Ther; 53:340. 1993.
298. Koscielniak-Nielsen ZJ, Law-Min JC, Donati F, et al. Dose 306. Belmont MR, Lien CA, Savarese JJ, Patel S, et al.
response relations of doxacurium and its reversal with Neuromuscular blocking effects of GW280430A at the
neostigmine in young adults and healthy elderly patients. adductor pollicis and larynx in human volunteers. Br J
Anesth Analg; 74 :845. 1992. Anaesth; 82 (Sup):A1026. 1999.
299. Moore EW, Hunter JM. The newer neuromuscular blocking 307. Lien CA, Belmont MR, Crockett S, et al. Comparative
agents: do they offer any advantages? Br J Anaesth; 87:912. neuromuscular blocking of GW280430A and succinylcholine
2001. in humans. ASA Annual Meeting Abstracts: A1016. 1999.
300. García E, Aguilera C. Perspectivas del GW280430A, un 308. Lien CA, Belmont MR, Gurvitch DL, et al. Spontaneous
clorofumarato derivado isoquinoleínico. En: Relajantes and edrophonium augmented recovery from GW289430A-
musculares en anestesia y terapia intensiva. Álvarez JA, induced neuromuscular block. ASA Annual Meeting
González F y Bustamante R, eds. Editorial Libro del Año. Abstracts; A1017. 1999.
Madrid; 361. 2000. 309. Lien CA, Belmont MR, Tjan J, et al. Determinations of the
301. Gyermek L, Lee C, Nguyen N, Cho YM. Neuromuscular cardiovascular effects of GW280430A in anesthetized male
blocking N,N’-polymethylene bistropanium, bis 3alpha- volunteers. ASA Annual Meeting Abstracts: A1015. 1999.
hydroxytropanium and bis 3-oxotropanium compounds. Life 310. Belmont MR, Apperley G, Hashim MA, et al. The
Sci; 63:303. 1998. neuromuscular and cardiovascular profile of GW280430A, a
302. Dhar NC, Maehr RB, Masterson LA, et al. Approaches to new ultrashort-acting muscle relaxant in cats. Anesthesiology;
short acting neuromuscular blocking agents: nonsymetrical 91:A1025. 1999.
bis-tetrahidroisoquinolinium mono- and diesters. J Med 311. Gyermek L. Structure-activity relationships among
Chem; 39:556. 1996. derivatives of dicarboxylic acid esters of tropine. Pharmacol
303. Boros EE, Bigham EC, Boswell GE, Mook RA, et al. Bis- Ther; 96:1. 2002.
and mixed-tetrahydroisoquinolinium chlorofumarates: new 312. Gyermek L, Lee C, Nguyen N. Pharmacology of G-1-64, a
ultra-short-acting nondepolarizing neuromuscular blockers. new nondepolarizing neuromuscular blocking agent with
J Med Chem; 42:1114. 1999. rapid onset and short duration of action. Acta Anaesthesiol
304. Zhu H, Meserve K, Floyd A. Preformulation studies for an Scand; 43:651. 1999.
ultrashort-acting neuromuscular blocking agent 313. Gyermek L, Lee C, Cho YM, Nguyen N, Tsai SK.
GW280430A. I. Buffer and cosolvent effects on the solution Neuromuscular pharmacology of TAAC3, a new
stability. Drug Dev Ind Pharm; 28:135. 2002. nondepolarizing muscle relaxant with rapid onset and
305. Heerdt PM, Hashim MA, Wastilla W, et al. Cardiopulmonary ultrashort duration of action. Anesth Analg; 94:879. 2002.
effects of the ultrashort neuromuscular blocking drug
GSW280430A in dogs. Anesthesiology; 91:A1024. 1999.
Capítulo 27
Bloqueadores Neuromusculares en cuidados intensivos
Desde los inicios de los cuidados respiratorios intensivos mecánica: desde facilitar la intubación endotraqueal, hasta permitir
modernos se han usado bloqueadores neuromusculares no una mejor tolerancia al respirador, al PEEP y a las altas presiones de
despolarizantes (BNMND), para facilitar la coordinación de la res- la vía aérea que pueden alcanzarse en el SDRA (Tabla Nº 1).
piración de los pacientes con la ventilación mecánica, en pacientes El uso de BNM en la intubación endotraqueal debe hacerse con
habitualmente críticos, y en dosis y por períodos mucho mayores a extremo cuidado, pues puede ser un arma de doble filo si no se cuenta
los usados en el contexto quirúrgico (días en vez de horas) [1]. Du- con un personal adiestrado y la infraestructura necesaria para
rante los años sesenta, 20 años después de su introducción en clíni- resucitación e intubación difícil. Cuando parecieran estar más indi-
ca, recién comenzó a usarse d-tubocurarina en las unidades de cados, en pacientes con algún tipo de dificultad para la intubación
cuidado intensivo (UCIs), debido probablemente al aumento del uso (obesidad, columna inestable, trauma de cara o cuello), su uso pue-
de ventilación mecánica y la identificación del Síndrome de Distress de resultar en una obstrucción completa de la vía aérea superior.
Respiratorio del Adulto (SDRA). Tras la aparición del pancuronio,
fue durante mucho tiempo la droga más utilizada, administrada se- Facilitación del manejo de la ventilación mecánica: (89%)
gún necesidad en bolos intermitentes.
A mediados de los ochenta se hizo más frecuente el uso de Intubación endotraqueal
vecuronio y atracurio, ahora con la posibilidad de ser usados en in- Adaptación del paciente al respirador
fusión, manteniendo así la relajación durante largos períodos, mini- Permitir altas presiones y PEEP
mizando los efectos hemodinámicos y las fluctuaciones de la
relajación muscular derivadas de los rápidos cambios de concentra- Hiperventilación en casos de aumento de presión intracraneana: (35%)
ción de droga que ocurren con la administración intermitente. El
Disminución del consumo de oxígeno: (25%)
gran margen de seguridad de los nuevos BNMND hizo que esta prác-
tica se generalizara para una gran variedad de indicaciones, hacien-
Abolición del temblor y las fasciculaciones
do que su uso se triplicara en las UCIs entre 1989 y 1992 [2]. Disminución del trabajo respiratorio
En Estados Unidos la droga más utilizada ha sido el vecuronio,
probablemente por su carencia de efectos cardiovasculares Agitación a pesar de una buena sedación: (23%)
hemodinámicos o autonómicos [3]. En el Reino Unido, en cambio,
la droga más usada ha sido el atracurio probablemente priorizando Facilitación de algunas técnicas terapéuticas o diagnósticas: (15%)
su atractivo metabolismo, independiente del hígado y el riñón, por
sobre sus evidentes efectos hemodinámicos derivados de la libera- Aspiración de secreciones de la vía aérea
ción de histamina y el probable efecto neurotóxico de su principal Broncoscopía, Gastroscopía. Tomografía computarizada,
Resonancia nuclear magnética, etc.
metabolito, el laudanosino [4].
Todos los BNMND, con la obvia excepción del mivacurio, han Transporte de los pacientes:
sido utilizados para mantener la relajación durante largos períodos
en UCIs: pancuronio, pipecuronio, doxacurio, vecuronio, atracurio, A otros servicios
rocuronio y cisatracurio [5]. A otras instituciones
A comienzos de los noventa se realizaron serios estudios
prospectivos que sugerían que hasta el 70% de los pacientes críti- Misceláneos:
cos podían tener debilidad muscular después de una prolongada ad-
ministración de vecuronio y pancuronio, lo que hizo finalmente Tétanos
limitar sus indicaciones y disminuir al mínimo indispensable los pe- Status epiléptico
Síndrome neuroléptico maligno
ríodos y la profundidad del bloqueo [6;7]. Objetivamente, la fre-
Intoxicación por estricnina y metacualona
cuencia de uso de BNMND durante la última década del siglo pasado
en el paciente crítico, es mucho menor que en la anterior [8;9].
Tabla Nº 1: Indicaciones de los BNM en el paciente crítico. Los
Indicaciones porcentajes se refieren a las frecuencias obtenidas en una en-
El uso de bloqueadores neuromusculares (BNM) en el paciente cuesta realizada por Klessing, Geiger et al [3]
crítico ha sido siempre una controversia, pero a pesar de todo, sigue
siendo una práctica habitual utilizada entre el 1% y el 20% de los El uso de BNM para mejorar la ventilación mecánica sigue siendo
pacientes adultos hospitalizados en las UCIs y un poco más en los una controversia. Aunque probablemente no es el uso de BNM el
pacientes pediátricos [10;11]. método más eficaz para facilitar la ventilación mecánica, el hecho
La principal indicación por la que se ha usado BNM en los pa- es que por muchos años se han usado estas drogas en pacientes hos-
cientes críticos ha sido para mejorar el manejo de la ventilación pitalizados en UCIs. Facilitar no lo hace regla.
322 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacología para Anestesiólogos, Intensivistas, Emergentólogos y Medicina del Dolor
Algunos modelos de ventilación mecánica, como la ventilación Complicaciones

controlada por volumen, con tiempos inspiratorios prolongados, con Además de las complicaciones inmediatas específicas de cada
relación inspiración/espiración invertida o con altos niveles de PEEP, BNM (liberación de histamina, efecto vagolítico, etc.), los pacien-
son desagradables y pueden algunas veces ser activamente rechaza- tes críticos de las UCIs que reciben BNM están expuestos a otro
dos por los pacientes contrayendo activamente los músculos tipo de complicaciones a más largo plazo: la parálisis con inadecua-
espiratorios. Otros modelos como la ventilación mandatoria intermi- da analgesia o sedación, los efectos derivados de la acumulación de
tente, la ventilación asistida o la ventilación controlada por presión BNM o alguno de sus metabolitos (3-desacetil metabolitos y
son mejor tolerados. En la mayoría de los casos una adecuada seda- laudanosino) y la parálisis prolongada por miopatía o neuropatía.
ción es suficiente para mantener una adecuada adaptación. Nunca Algunos pacientes que reciben bloqueadores neuromusculares en
deben usarse BNM sin una sedación suficiente para producir forma continua por más de 2 días para facilitar la ventilación mecáni-
inconciencia, y deben usarse durante el menor tiempo posible. El deca permanecen con una profunda debilidad muscular por largo tiem-
sarrollo de nuevas técnicas de ventilación y de drogas más dirigidas a po después de suspender los BNM. Esto se traduce en una postergación
la sedación y la analgesia en vez de a la relajación muscular, ha per- de la desconexión al respirador, aumentando significativamente el
mitido adaptar cada vez mejor el respirador al paciente y no el pa- número de días en la unidad, los costos de la hospitalización y las
ciente a la máquina. complicaciones de la ventilación mecánica, pudiendo persistir debili-
En pacientes neuroquirúrgicos críticos, puede necesitarse el uso de dad muscular 3 a 6 meses o más. En casos extremos la parálisis mus-
BNM para prevenir el aumento de presión intracraneana inducida por cular residual es de tal magnitud, que los pacientes parecen estar
la actividad, en el traumatismo encéfalo-craneano o para facilitar la inconscientes o sólo pueden realizar torpes movimientos voluntarios.
hiperventilación e hipocapnea, que en muchos casos es inconfortable. El bloqueo prolongado después de la discontinuación de
La parálisis completa de la musculatura respiratoria puede re- BNMND puede dividirse en términos generales en dos causas: una
ducir hasta un 20% el consumo de oxígeno al abolir el temblor y las prolongación del bloqueo de relativamente corta duración de base
fasciculaciones y reducir el trabajo respiratorio, lo que puede ser farmacocinética, y un bloqueo más persistente, con debilidad y atrofia
beneficioso en pacientes con una oxigenación muy marginal. Sin muscular de base neuromuscular. Este último grupo ha dado origen
embargo, hay poca evidencia que el bloqueo neuromuscular sea su- a una serie de síndromes que no está claro si constituyen diferentes
perior a la sedación profunda en la ventilación mecánica[12]. manifestaciones de una causa común subyacente (los efectos de la
Los estudios relacionados con el beneficio que pudieran tener denervación crónica del músculo), o son distintos procesos patoló-
los BNM sobre la distensibilidad pulmonar, la ventilación y la oxi- gicos con causas multifactoriales. Su incidencia es muy variable en
genación del paciente son escasos y no muy concluyentes. Sin em- los reportes realizados por distintas instituciones: es del orden del
bargo, hay reportes aislados que sugieren que la sedación y relajación 5% del total de pacientes que reciben BNM en las UCI’s, un 20%
muscular mejoran la oxigenación en pacientes SDRA. Parece ser en los pacientes en los que se les administra por más de 6 días [16],
que los pacientes que más se benefician, serían aquellos que a pesar un 15 a 40% en pacientes que reciben simultáneamente altas dosis
de una adecuada sedación, mantienen una gran actividad espontá- de esteroides [17;18] y casi un 50% en mujeres con insuficiencia
nea de su musculatura respiratoria [13;14]. renal que reciben vecuronio por períodos largos [6].
El uso de BNM facilita también la realización de algunos procedi- Un estudio prospectivo demostró una incidencia de debilidad mus-
mientos terapéuticos y diagnósticos, como la aspiración de secreciones cular en 7 de 10 pacientes estudiados (70%): 2 de ellos desarrollaron
de la vía aérea y la realización de exámenes que requieren la colabora- un bloqueo prolongado de base farmacocinética, que se resolvió en
ción de un paciente que no está en condiciones de hacerlo, como la 28 a 72 horas y 5 desarrollaron un bloqueo prolongado de base
broncoscopía y gastroscopía, tomografía computarizada y resonancia neuromuscular, con polineuropatía. El primer grupo estuvo relacio-
magnética. El transporte al lugar donde deben efectuarse estos u nado con menores dosis y tiempo de administración de BNMND que
otros procedimientos también puede ser más seguro usando BNM y el segundo: un promedio de 528 mg de vecuronio durante 3.8 días
un ventilador portátil o resucitador manual. versus 1.352 mg durante 7.2 días. Un grupo control en que no se usó
Entre las indicaciones misceláneas, sumamente específicas, pue- BNM durante la ventilación mecánica, no desarrolló debilidad mus-
de mencionarse el tétanos, el estado epiléptico, el síndrome cular [7].
neuroléptico maligno y las intoxicaciones por estricnina y Los factores de riesgo de un bloqueo prolongado son: el uso de
metacualona, en las que la contracción muscular es de por sí peligro- vecuronio en pacientes de sexo femenino con insuficiencia renal, el
sa. Los pacientes en inestabilidad cardiovascular o metabólica por uso concomitante de altas dosis de corticoesteroides, el uso de altas
una actividad convulsiva intratable, pueden beneficiarse transitoria- dosis de BNMND por períodos prolongados, la acidosis metabólica,
mente de un bloqueo neuromuscular, pero está claro que los BNM no la hipermagnesemia y el desarrollo de taquifilaxia (aumento de la
tienen ningún efecto en terminar la caótica actividad eléctrica cere- tolerancia) [6;19].
bral o proteger el cerebro del paciente que está convulsionando, y
pueden encubrir el seguimiento clínico de la actividad convulsiva, al Analgesia o sedación inadecuada
menos que sea monitorizada (Bis). No todos los pacientes a los se les administra BNM reciben si-
Independientemente de cual sea la indicación del uso de BNM multáneamente sedación o analgesia, y muchas veces si se hace, no se
en el paciente crítico y de qué fármaco sea usado para tal efecto, la usan las dosis apropiadas. Esto ocurre porque muchos médicos o en-
administración debe ser limitada a un máximo de 48 horas. Tam- fermeras que indican BNM no están familiarizados con su
bién hay que evitar las sobredosis, tanto si se administra la droga en farmacología. Hay estudios que demuestran que el 50 a 70% de las
bolo o en infusión, utilizando monitorización con estimulador de enfermeras que trabajan en UCIs creían que el pancuronio era un
nervio periférico. No se ha demostrado aún un efecto beneficioso de ansiolítico y el 5 a 10% que era un analgésico, y otros en que el
los BNMND en ninguna de las indicaciones para las cuales han sido diazepam era considerado un analgésico por el 40 a 80% [20].
utilizados en las UCIs [15].
Capítulo 27 - Bloqueadores Neuromusculares en cuidados intensivos 323
El objetivo de la terapia durante la ventilación mecánica debe

ser proveer una adecuada analgesia, sedación y ocasionalmente pa-
rálisis. En los raros casos en que no es posible aliviar el malestar de
los pacientes, puede ser satisfactoria la amnesia. La sedación y pa-
rálisis deben usarse para el confort y bienestar del paciente y no del
personal de la unidad.
Los pacientes que no están paralizados deben estar sedados, pero
lo suficientemente alertas para comunicar sus necesidades. Los que
están paralizados deben estar sedados hasta la inconsciencia. El te-
rror de las descripciones de pacientes relajados sin sedación es in-
descriptible [21;22]. La mejor forma de lograr estos objetivos es el
uso de una sedación-analgesia o sedación-analgesia-parálisis balan- Fig. Nº 1: Metabolismo del vecuronio
ceada, utilizando la menor cantidad de droga para lograr el mejor
balance entre el confort del paciente y los numerosos efectos adver- minación de los desacetilmetabolitos en animales de experimenta-
sos de las drogas [23]. Sin embargo, incluso observadores experi- ción [25].
mentados pueden tener dificultad en reconocer un paciente con Los metabolitos que se producen en mayor proporción son los
bloqueo neuromuscular que tiene insuficiente sedación [24]. Hay 3-desacetilmetabolitos o 3-hidroximetabolitos: el 3-desacetilvecuronio
que estar atento a posibles cambios fisiológicos que ocurren indi- y el 3-desacetilpancuronio, que son potentes bloqueadores
rectamente, como hipertensión, taquicardia, diaforesis y lagrimeo. neuromusculares, con una potencia del 80% y 50% del compuesto
La sedación profunda requiere de una mayor vigilancia del pa- original respectivamente. Los otros metabolitos tienen una poten-
ciente, dejándolos más expuestos a extubaciones inadvertidas, des- cia 60 veces inferior y no participan en el bloqueo.
perfectos del ventilador, desconexiones de líneas venosas y arteriales, El 3-desacetilvecuronio y el 3-desacetilpancuronio pueden sufrir
úlceras corneales, etc. Si a esto se agrega parálisis muscular, la falta acumulación durante períodos prolongados de administración de
de actividad muscular normal, los deja más propensos a la trombo- vecuronio y pancuronio, y son los responsables de algunos episodios de
sis venosa profunda y atrofia muscular, y puede interferir en el diag- parálisis prolongada que ocurren después de infusiones de varios días
nóstico de cuadros intercurrentes (abdomen agudo, hematoma de duración, o incluso después de algunas dosis de repetición, especial-
subdural, angina, convulsiones, etc.). mente en pacientes críticos y en mujeres con mayor o menor grado de
La elección de las drogas a usar, su dosis y vía de administración insuficiencia renal. En pacientes con insuficiencia renal se ha encontra-
debe hacerse en base a las propiedades de la droga y los requerimientos do concentraciones importantes de estos metabolitos hasta cuatro días
individuales de cada paciente. Los tres problemas más frecuentes que después de discontinuada una infusión [6;26].
ocurren en este tipo de pacientes son el insuficiente uso de analgésicos, Como el rocuronio no tiene un grupo acetilo en la posición 3 del
el uso de agentes de corta duración cuando se pretende un efecto de núcleo esteroide, no sufre hidrólisis a este nivel, por lo que no se
larga duración, y la paralización de pacientes despiertos. Esta última origina 3-desacetilmetabolito del rocuronio. Sólo se ha detectado
práctica es inaceptable y debe evitarse a cualquier costo. pequeñas concentraciones de 17-desacetilrocuronio en el plasma o
Las drogas usadas en sedación-analgesia-parálisis son numero- la orina, que tiene una potencia 20 veces menor que el rocuronio y
sas y exceden el objetivo de este capítulo: analgésicos narcóticos, probablemente no contribuye significativamente en su farmacodi-
antiinflamatorios no esteroidales, benzodiacepinas, barbitúricos, namia [27]. El pipecuronio produce mínimas concentraciones de 3-
anestésicos endovenosos, fenotiazinas y BNMND. Las drogas más desacetilpipecuronio, y aunque no existan antecedentes, parece de
utilizadas en la actualidad son el midazolam y el propofol. La selec- buen criterio evitar su uso por períodos prolongados en pacientes
ción del BNM adecuado en circunstancias de un paciente crítico, y con insuficiencia renal.
su forma de administración será analizada más adelante. No hay reportes de prolongación del bloqueo en pacientes críti-
cos con insuficiencia renal en los que se ha usado atracurio y
Efectos derivados de la acumulación de cisatracurio. Los metabolitos derivados de estas drogas, no tienen
BNM o sus metabolitos efecto bloqueador neuromuscular, sin embargo dan origen a otro
tipo de problemas.
3-Desacetil metabolitos
La duración del bloqueo neuromuscular después del uso pro- Laudanosino
longado de pancuronio y vecuronio puede extenderse por varias cir- El atracurio tiene al menos tres vías importantes de elimina-
cunstancias, incluyendo enfermedades hepatobiliares e insuficiencia ción: la eliminación a través de los órganos, en la cual el hígado
renal. Los bloqueos que se prolongan por algunos minutos no tie- probablemente tiene la mayor participación, da cuenta de un 60%
nen mucha importancia en las UCIs, sin embargo, se ha reportado de su eliminación [28]; el 40% restante se realiza por hidrólisis éster
numerosos casos de bloqueos que pueden prolongarse hasta una seen mayor proporción, y por eliminación de Hofmann en menor pro-
mana después de suspender uno de estos BNM, cuando han sido porción [29]. La porción que se elimina a través de eliminación de
usados por largos períodos [7]. Algunas prolongaciones cortas pue- Hofmann aumenta con la alcalosis, y la que se elimina a través de
den deberse a sobredosis indebidas de los BNM, pero los bloqueos más hidrólisis éster aumenta con la acidosis.
prolongados se explican por la acumulación de sus metabolitos. Los productos de la eliminación de Hofmann son el laudanosino
Tanto el vecuronio como el pancuronio son metabolizados princi- y un monoacrilato cuaternario. (Fig. Nº 2). El laudanosino es una
palmente en el hígado, donde sufren una hidrólisis por desacetilación y amina terciaria que no tiene efecto bloqueador neuromuscular, pero
originan tres metabolitos diferentes: el 3-desacetilvecuronio o 3- que atraviesa la barrera hematoencefálica y en altas dosis puede te-
desacetilpancuronio, el 17-desacetilvecuronio o 17-desacetilpancuronio ner efectos cardiovasculares y convulsivantes en animales de expe-
y el 3,17-bisdesacetilvecuronio o 3,17 bisdesacetilpancuronio. Los gru- rimentación [30]. El monoacrilato cuaternario, que en altas dosis
pos acetilo (CH3-COO) de las posiciones 3 y 17, son reemplazados puede ser reactivo y tóxico, no tiene actividad farmacológica en las
por grupos hidroxilo (OH). El hígado es el principal órgano de eli- dosis usadas en el hombre. Los productos de la hidrólisis éster son
un ácido y un alcohol cuaternario, que pudieran también presentar suficiente como para ocasionar convulsiones. Desde el punto de vista
efectos cardiovasculares (gangliopléjicos) o de bloqueo neuromuscular, teórico es posible imaginar que grandes dosis de atracurio adminis-
pero tienen menos de la décima parte de la potencia del atracurio y están tradas en pacientes con daño hepático y renal por varios días, y qui-
sujetos también a eliminación de Hofmann [31]. Sin duda la caracterís- zá ante la presencia de hipoxia cerebral (que desciende el umbral
tica más favorable del atracurio es que su metabolismo no produce convulsivante), pudieran precipitar o potenciar signos de irritación
metabolitos activos, o si lo hace, son de muy baja potencia o tienen cerebral [38]. Aunque ningún estudio ha reportado en la práctica
esencialmente el mismo perfil de eliminación que la droga madre. esta situación, existen razonables argumentos para que el atracurio
no sea utilizado por períodos largos en pacientes críticos con insufi-
ciencia hepática y/o renal, que tienen el aclaramiento del laudanosino
disminuido [39]. Además, la existencia actual del cistracurio, que
produce niveles de laudanosino un tercio o menos de los producidos
por el atracurio, hace recomendable no usar el atracurio en infusión
por prolongados períodos.
El cisatracurio a diferencia del atracurio tiene sólo dos vías de
eliminación: la eliminación de Hofmann contribuye con el 77% y la
eliminación a través de los órganos da cuenta del restante 23% [40].
El aclaramiento renal corresponde al 16.4% del total y es la vía de
eliminación más importante después de la degradación de Hofmann.
No se ha detectado metabolitos del cisatracurio que sugieran que
sufre una hidrólisis éster como el atracurio.
La eliminación de Hofmann, igual que en caso del atracurio,
origina dos productos de degradación: el laudanosino y el corres-
pondiente acrilato monocuaternario. El acrilato sufre hidrólisis por
esterasas plasmáticas inespecíficas para formar el respectivo alco-
hol monocuaternario, que a su vez también sufre degradación de
Hofmann y forma laudanosino, pero con una rapidez mucho más
lenta que el cisatracurio. Hay evidencias que el laudanosino es a
continuación N-desmetilado y produce tetrahidropapaverina [41].
Fig. Nº 2: Vías de metabolización del atracurio: Eliminación de El riñón y el hígado, aunque juegan un rol menor en la eliminación del
Hofmann (izquierda), que da origen a laudanosino y monoacrilato cisatracurio, son las vías primarias de eliminación de los metabolitos.
cuaternario. Hidrólisis éster (derecha), que da origen a un alcohol Las concentraciones máximas de laudanosino después de la ad-
y a un ácido cuaternario ministración endovenosa de 0.1 mg/Kg de cisatracurio oscilan entre
16 a 38 μg/L, en tanto que después de 0.3 a 0.6 mg/Kg de atracurio
Con una dosis de intubación de atracurio en bolo, a los 2 minutos oscilan entre 150 y 350 μg/L. Después de una infusión continua, las
se detectan niveles de laudanosino de 0.15 a 0.35 μg/ml en pacientes concentraciones máximas de laudanosino son alrededor de un tercio
normales [32]; los nefrópatas y cirróticos alcanzan niveles de las obtenidas con dosis equivalentes de atracurio [42]. Estas me-
significativamente más altos y los cirróticos niveles más bajos, pero nores concentraciones de laudanosino producidas por el cisatracurio
luego suben significativamente hasta los 90 minutos, en que comien- tanto al ser administrado en bolo como en infusión, se deben a su
za un progresivo descenso. La principal vía de eliminación del mayor potencia (3 a 4 veces), lo que permite el uso de dosis menores
laudanosino son el riñón y el hígado. La vida media de eliminación y la consecuente menor producción de metabolitos.
del laudanosino es de 234 minutos, once veces mayor que el com-
puesto primario, por lo que debe tenerse precaución en uso prolonga- Síndromes miopáticos o neuropáticos
do en infusión. Los pacientes críticos que reciben BNM pueden desarrollar un
En pacientes críticos con infusión de atracurio, se han encontra- conjunto de cuadros caracterizados como miopatías, neuropatías o
do concentraciones plasmáticas de hasta 8.65 μg/ml de laudanosino, una mezcla de ambas, de difícil diagnóstico diferencial. De los pa-
sin evidencia de excitación del SNC o depresión cardiovascular, in- cientes hospitalizados en una UCI que requirieron ser estudiados
cluso después de varios días de administración en pacientes con falla con electromiografía, el 28% tenían un trastorno neuromuscular al
orgánica múltiple [33;34]. Sin embargo, se ha demostrado cambios ingreso (especialmente el síndrome de Guillain-Barré, una miopatía
electroencefalográficos en gatos con concentraciones plasmáticas de o una enfermedad de la motoneurona), y el resto desarrolló una de-
laudanosino diez veces mayores a éstas y se ha reproducido convul- bilidad muscular en la UCI. Dos tercios de ellos (42%) desarrolla-
siones en ratas y perros con concentraciones plasmáticas de ron una miopatía aguda concordante con el síndrome de miopatía
laudanosino casi 4 veces mayores [35;36]. aguda del cuidado intensivo y un tercio (13%) una polineuropatía
Se han reportado convulsiones en pacientes en UCIs que han re- aguda axonal motora (fundamentalmente la polineuropatía del pa-
cibido atracurio. Sin embargo, también se ha descrito convulsiones ciente crítico) [43].
en pacientes que han recibido otros BNM, pues se trata de sujetos
que tienen una o más condiciones médicas que predisponen a la apa- Síndrome de Miopatía Aguda del Cuidado Intensivo
rición de este tipo de complicaciones (traumatismo encéfalo-craneano, Desde 1977 se ha descrito una miopatía que ha tenido varias de-
encefalopatía hipóxica, edema cerebral, etc.). En general, los efectos nominaciones, pero cuyo nombre más aceptado en la actualidad es
tóxicos que pudieran deberse al uso prolongado de atracurio, pueden Síndrome de Miopatía Aguda del Cuidado Intensivo (AMICS-Acute
ser explicados por las condiciones clínicas de los pacientes críticos Miopathy of Intensive Care Sindrome) [44;45]. Se trata de un cuadro
[37]. relacionado con el uso intravenoso de altas dosis de corticoesteroides
A pesar de todo, no puede descartarse completamente que nun- usados en el tratamiento de diferentes enfermedades (transplante de
ca los niveles plasmáticos de laudanosino puedan subir en cantidad órganos, asma bronquial, etc.), asociados generalmente a dosis rela-
tivamente bajas de BNMND. Unos pocos casos se relacionan con la de BNM deben ser mantenidas al mínimo, y si se produce un au-
administración exclusiva de BNMND o corticoesteroides. Particular- mento de la CPK, debe suspenderse la administración de BNM [19].
mente numerosos son los reportes que implican a pacientes con asma
bronquial, que permanecen cuadrapléjicos por varios días o semanas Síndrome de Polineuropatía del Paciente Crítico
después de tratamientos de una insuficiencia respiratoria aguda con Se ha descrito un síndrome de neuropatía motora sin miopatía, que
esteroides y BNMND en forma simultánea [46]. De hecho la miopatía se correlaciona directamente con la presencia de sepsis y falla orgánica
fue sistemáticamente documentada por primera vez en pacientes trata- múltiple: el Síndrome de Polineuropatía del Paciente Crítico (CIPS-
dos por estado asmático, pero también ocurre en pacientes con otro tipo Critical Illnes Polyneuropathy Sindrome) [57;58]. Aunque sus signos
de patología respiratoria, sepsis y quemados [47]. La incidencia de son equívocos, tiene una incidencia sorprendentemente alta de al menos
miopatía en asmáticos que requieren ventilación mecánica es de un 15 a un 50% en pacientes que han estado sépticos por más de dos semanas
un 40% [17;18]. [59]. El cuadro puede estar relacionado o no con el uso de vecuronio y
pancuronio por largos períodos, y su incidencia aumenta con el incre-
Insuficiencia de múltiples órganos mento de la dosis y duración de la administración de estos BNM [7;60].
Después de la suspensión de los BNM, los pacientes presentan Su causa precisa es desconocida, aunque se supone que se trata
dificultades para respirar espontáneamente y una debilidad muscu- de un defecto fundamental, aún impreciso, que causa disfunción de
lar fláccida difusa tanto distal como proximal en las extremidades, todos los órganos y sistemas. Clínicamente se traduce en un retardo
con débiles esfuerzos espontáneos respiratorios, que sugieren com- de la desconexión a la ventilación mecánica, debilidad de las extre-
promiso del diafragma. Los músculos de las extremidades parecen midades y disminución o ausencia de los reflejos tendinosos. El diag-
atróficos y los reflejos tendinosos profundos están reducidos o au- nóstico es electrofisiológico: el 70% de los pacientes tienen evidencia
sentes. A diferencia de los pacientes que desarrollan neuropatía, és- de degeneración axonal de las fibras motoras y sensitivas. El primer
tos mantienen la sensación periférica normal. Tienen un precoz signo de mejoría es la recuperación de fuerza en las extremidades, y
aumento de los niveles de CPK, que si no se analiza a tiempo puede luego más objetivamente la reaparición de los reflejos tendinosos. La
pasar desapercibido; la electromiografía es característica de una recuperación ocurre primero en las extremidades superiores y en la
miopatía necrotizante y la biopsia muscular demuestra una pérdida porción proximal de las inferiores, luego en la musculatura respirato-
de los filamentos gruesos en un 80% de los casos, especialmente ria y finalmente en la parte distal de las extremidades inferiores. Los
cuando la muestra se toma 2 semanas o más después de la exposi- pacientes que sobreviven a la sepsis y falla multiorgánica, se recupe-
ción a los corticoesteroides. Afortunadamente la enfermedad es re- ran de la polineuropatía entre 3 y 6 meses después de salir de las
versible, pero puede tener una gran morbilidad y una lenta UCI’s.
recuperación, que puede tardar varios meses. Al encontrar una degeneración axonal primaria de las fibras moto-
Se ha demostrado que el bloqueo de los receptores colinérgicos ras y sensitivas, sin signos inflamatorios, y un líquido cefalorraquídeo
nicotínicos producido por los BNM durante un tiempo prolongado, relativamente normal, la mayor parte de las veces se hace el diagnóstico
produce una denervación farmacológica crónica, que se manifiesta diferencial con el Síndrome de Gillain-Barré [61].
por el aumento de la concentración de receptores, similarmente a lo Sigue siendo incierto por el momento si los BNM contribuyen
que ocurre en los pacientes quemados e inmovilizados [48;49]. Esto al síndrome de polineuropatía del paciente crítico o si el bloqueo
se traduce clínicamente en el desarrollo de tolerancia, es decir la prolongado es una entidad propia. Lo que está claro es que algunos
necesidad de aumentar hasta 2 a 3 veces la dosis de BNM durante pacientes que desarrollaron polineuropatía, no han recibido BNM
una administración prolongada [50]. El aumento de la tolerancia [2]. La contribución de la miopatía tampoco ha sido definida.
ocurre justamente en pacientes que tienen mayor posibilidad de de- Cualquiera sea la complicación derivada del uso prolongado de
sarrollar posteriormente un bloqueo prolongado. BNMND, uno de los factores más importantes como causa es su
Estudios realizados en animales de experimentación sugieren sobredosis absoluta o relativa, ya que los pacientes que desarrollan
que la AMICS es causada por un efecto de los corticoesteroides, una parálisis prolongada generalmente reciben significativamente
que es amplificado por la denervación farmacológica, por lo que la dosis mayores que aquellos que no la desarrollan [7].
miopatía debería ocurrir independientemente del BNMND utiliza- El riesgo de bloqueo prolongado debe ser comparado con el be-
do [51;52;53]. Esto se contradecía con el hecho de que primitiva- neficio derivado del uso de BNM. La mayor parte de las veces, los
mente se reportó sólo como complicación de los BNMND de pacientes en ventilación mecánica pueden ser manejados mejor con
estructura esteroidal (pancuronio y vecuronio), pero posteriormente una combinación de benzodiacepinas y opioides que con BNM. Se
también aparecieron reportes con bencilisoquinolinas (atracurio y ha postulado que el uso de BNM durante ventilación mecánica de-
cisatracurio), de modo que el cuadro parece no estar relacionado bería estar limitado a sólo ciertas indicaciones, como los pacientes
con la estructura molecular del BNMND utilizado [54;55]. Sin em- que requieren ventilación con relación inspiración/espiración inver-
bargo, la diferencia de reportes de bloqueo prolongado entre tida. En todo caso, el factor principal que determina si un paciente
vecuronio y atracurio es abrumadora, ya sea que se deba al menor crítico permanece conectado a ventilación mecánica después de sus-
uso de atracurio en administraciones prolongadas o a una disminu- pender los BNM está siempre más relacionado con la enfermedad
ción de la propensión de este agente a producir esta complicación. pulmonar subyacente que con la administración previa de BNM.
A pesar de que la literatura está plagada de descripciones de las
características clínicas de la AMICS, el mecanismo exacto Monitorización
fisiopatológico que ocasiona el cuadro se ha definido. Los datos más Si la monitorización de la relajación muscular no es rutinaria en
importantes en relación a su patogenia provienen del estudio la sala de operaciones, su uso en las unidades intensivas es casi una
histopatológico, que revela en algunos pacientes una miopatía con pér- anécdota. Esto ocurre principalmente por la gran disparidad del uso
dida selectiva y desigual de los filamentos gruesos de miosina [56]. de BNM en las distintas unidades, la diferente formación de los mé-
En su prevención, se recomienda el monitoreo diario de las con- dicos intensivistas y la diferente forma de administración de estas
centraciones de CPK en pacientes críticos que reciben BNMND y drogas. Los intensivistas formados en el área de la medicina interna,
altas dosis de esteroides. Los niveles de CPK suben precozmente y sencillamente desconocen la farmacocinética y la farmacodinámica
permiten un diagnóstico oportuno. Tanto las dosis de esteroides como de los BNM y la existencia de los estimuladores de nervio periférico,
o creen que pueden manejarse sin ellos. En el espectro opuesto, en los Estos hechos hacen que puedan utilizarse algunos signos clíni-
países escandinavos, donde las unidades intensivas son manejadas cos para evaluar el grado del bloqueo neuromuscular, entre los que
por residentes formados en el área anestesiológica, la monitorización destaca la capacidad para abrir la boca, para abrir los ojos, para
es casi rutinaria. Sin embargo, en una encuesta realizada entre sacar la lengua, para empuñar la mano, y probablemente el más fino
anestesiólogos certificados como intensivistas en Estados Unidos, se de todos, la capacidad para levantar la cabeza durante 5 segundos.
demuestra que sólo en un tercio de los pacientes se usan estimuladores Este test clínico, muy fácil de realizar, es un índice clínico de reversión
del nervio periférico (34%), en más de la mitad se realiza sólo una del bloqueo mucho más confiable que otros que parecieran ser más
monitorización clínica (55%), y en un 11% no se realiza ningún tipo específicos como la fuerza inspiratoria negativa y la capacidad vital.
de monitorización [3].
La acumulación de reportes de bloqueo muscular prolongado y Estimulación de nervio periférico
debilidad muscular en pacientes críticos que han recibido BNM por Aunque el comportamiento de los diferentes grupos musculares
períodos largos, así como la aparición de nuevos bloqueadores no es bastante desconocido en el paciente crítico, la monitorización ideal
despolarizantes, ha aumentado el interés por vigilar el uso de estas sigue siendo el uso de estimuladores de nervio periférico, capaces
drogas en las UCIs. El uso de estimuladores de nervio periférico en de desarrollar una corriente estable, independientemente de la im-
forma permanente es la técnica que aporta el mejor parámetro de in- pedancia de los electrodos.
tensidad del bloqueo, pero en la práctica constituyen una excepción Otro efecto derivado de la diferente sensibilidad muscular es que
en las unidades UCI. Lo más habitual, si es que ocurre, es la vigilan- la ausencia de respuesta a la estimulación de un nervio de una extre-
cia de la relajación sólo cuando se necesitan dosis de repetición, y midad (ulnar o tibial posterior), no excluye movimientos del diafragma
sólo mediante índices clínicos muy generales, como movimiento de como el hipo o la tos. Por el contrario, la ausencia de respuesta a la
extremidades, rechazo del tubo endotraqueal o cambios de configu- estimulación de un nervio de la cara (orbicular del ojo), normalmente
ración de la curva de capnografía. se correlaciona con la parálisis del diafragma (musculatura respirato-
Hay evidencia suficiente para afirmar que con la monitorización ria) [65;66]. Se estima que lo mismo ocurre en el paciente crítico
hay una disminución de la cantidad de BNM utilizados, una dismi- sometido a ventilación mecánica, por lo que se recomienda el orbicular
nución de los costos y una disminución de la incidencia de bloqueo del ojo como sitio de estimulación rutinario [67]. A pesar de este he-
prolongado, pero no está claro si la monitorización con estimulador cho, el nervio periférico más frecuentemente usado para evaluar la
de nervio periférico es más eficiente en producir estos resultados relajación sigue siendo el nervio cubital, con observación de la res-
que la monitorización clínica [62;63]. Cualquiera sea el método uti- puesta del aductor del pulgar.
lizado, el objetivo debe ser el mismo: administrar la menor cantidad La intensidad de corriente necesaria para alcanzar el estímulo
de BNM para producir el efecto deseado, lo cual se logra a deman- supramáximo en el nervio cubital con electrodos de superficie es de
da, en lugar de dosis programadas. unos 60 mA en la sala de operaciones, pero puede subir hasta 100
Las razones por las cuales debe ser monitorizada la relajación mA en los pacientes críticos [68]. El edema de los tejidos inevita-
muscular en los pacientes críticos son las mismas que durante la blemente reduce la intensidad de la corriente que llega al nervio es-
anestesia, además del hecho que la gran variabilidad interindividual timulado; este efecto puede reducirse en muchos casos aplicando un
de requerimientos de BNM puede estar aumentada por los diferen- cierto grado de presión continua durante un par de minutos sobre el
tes trastornos bioquímicos y metabólicos presentes en la mayoría sitio de estimulación, para desplazar temporalmente la acumulación
de estos pacientes. de líquidos (Fig. Nº 3). Además, es recomendable disminuir al máxi-
mo la impedancia de la piel, cambiando los electrodos cada 12 a 24
Monitorización clínica horas y limpiando la piel subyacente. En algunos pacientes muy
Existe un gran margen de seguridad en cuanto al número de re- edematosos, obesos, o con extremidades muy frías, puede ser nece-
ceptores colinérgicos de la placa motora que deben ser bloqueados sario usar agujas subcutáneas como electrodos, para llegar más cer-
para producir relajación muscular. Debe haber una ocupación de un ca del nervio estimulado.
75 a 80% de los receptores para causar cierto grado de debilidad
muscular, y 90 a 95% para producir relajación muscular completa.
Además hay algunos grupos musculares más sensibles de bloqueo
que otros. En orden decreciente los más sensibles son: los músculos
del ojo, cabeza y cuello; luego los músculos del abdomen y las ex-
tremidades, sin diferencia entre las superiores e inferiores; más re-
sistentes son los músculos intercostales y de la cara, y lejos el más Fig. Nº 3: Respuesta aceleromiográfica al tren de cuatro estí-
resistente es el diafragma. La recuperación de la fuerza muscular mulos registrada en el aductor del pulgar antes (izquierda) y
ocurre generalmente en orden inverso. después (derecha) de realizar una compresión sostenida sobre
El diafragma es uno de los músculos más resistentes a la relaja- los electrodos de estimulación
ción. Requiere un 90% o más de receptores ocupados para producir
parálisis y tiene un comportamiento muy particular: se relaja más Modelos de estimulación
rápidamente que el aductor del pulgar, se recupera más rápidamente En UCIs tienen aplicación sólo tres modelos de estimulación: el
que el aductor del pulgar y necesita una mayor dosis para igual pro- tren de cuatro estímulos (TOF), el conteo post-tetánico (PTC) y la
fundidad de relajación. Esto ocurre tanto con bloqueadores despo- estimulación en doble ráfaga (DBS) [69]. La respuesta evocada a la
larizantes como no despolarizantes. Debido a la gran escasez de estimulación nerviosa puede ser evaluada visualmente, táctilmente,
información, no puede asumirse que esta diferencia en la transmi- con mecanomiografía, con electromiografía y con aceleromiografía.
sión neuromuscular que ocurre entre el diafragma y los músculos En el trabajo diario, la evaluación táctil es preferible a la visual, y
periféricos sea igualmente afectada en el paciente crítico. Es proba- las evaluaciones con aparato se justifican sólo en investigación.
ble que los cambios hemodinámicos, metabólicos y bioquímicos que Cualquiera sea el sistema utilizado, debe recordarse que la
ocurren en este tipo de pacientes durante largos períodos tengan una estimulación nerviosa es dolorosa y el paciente debe estar con anal-
influencia variable en los diferentes grupos musculares [64]. gesia y sedación suficientes para tolerarlo.
El TOF es el modelo de estimulación más conveniente para ser caso entre los otros BNMND de duración intermedia. El mivacurio, a
usado rutinariamente en las UCIs. Es el menos doloroso de los mode- pesar de su atractivo metabolismo, no tiene indicación en el manteni-
los utilizados, requiriendo sólo de una sedación superficial, y no tiene miento de un bloqueo de muy larga duración. Los BNMND de larga
una gran influencia sobre el grado de bloqueo como la estimulación duración como el pancuronio, pipecuronio y doxacurio, tienen mucha
tetánica, por lo que puede realizarse cada 12 segundos. El grado de dependencia de los órganos para su eliminación y se acumulan en el
relajación puede ser determinado directamente a partir del número de paciente crítico. El pancuronio, aunque por su antigüedad y su bajo
respuestas, o de la diferencia de intensidad entre la primera y la cuar- costo ha sido ampliamente usado en las UCIs, tiene efecto vagolítico
ta, sin necesidad de un valor control: cuando hay 3 respuestas y simpaticomimético, que podrían ser inconvenientes en muchas pa-
detectables el bloqueo es de 60-85%; cuando hay una respuesta, el cientes críticos, y se ha reportado muchos casos de trastornos
bloqueo es de 90-95%. neuromusculares secundarios a su uso por largos períodos, especial-
La American Society of Critical Care Physicians’ Executive mente cuando se asocia a terapia con corticoesteroides [73].
Summary, recomienda mantener a los pacientes con una respuesta al Durante muchos años se utilizó pancuronio para uso prolonga-
TOF cuando se requiere relajación muscular durante la ventilación do, en dosis en bolo de 0.1 mg/Kg, o en infusiones de 3 mg/h (0.04
mecánica [70], sin embargo muchos modelos de ventilación pueden mg/Kg/h o 0.66 μg/Kg/min). Sin embargo, los reportes de compli-
ser efectuados sólo con la supresión de las dos últimas respuestas al caciones, que incluían parálisis prolongada con paresia periférica,
TOF [15]. Comparando dos profundidades de bloqueo en pacientes atrofia muscular, tetraplejia y arreflexia, lucieron que fuera substi-
críticos en ventilación mecánica, se ha demostrado que un bloqueo tuida [73]. Además, el pancuronio tiene efecto vagolítico y bloquea la
intermedio en el orbicular del ojo (2/4 respuestas al TOF), tiene efec- recaptación de noradrenalina, pudiendo producir taquicardia y aumento
tos similares sobre los parámetros respiratorios que un bloqueo pro- de la presión arterial, lo que puede resultar en aumento del consumo de
fundo (0/4 respuestas al TOF), permitiendo una disminución del total oxígeno e isquemia en pacientes con riesgo cardiovascular.
de dosis administrada y un acortamiento de la recuperación de la fuerza Se han usado también las mismas dosis de pipecuronio, pero la
muscular después de suspendida una infusión de cisatracurio [71]. experiencia con este BNM por períodos prolongados es mucho me-
Cuando no hay respuesta al TOF, el bloqueo es tan intenso, que nor [74], y los propios fabricantes recomiendan específicamente que
debe ser evaluado con PTC. Cuando están presentes las cuatro res- esta droga no sea utilizada en el ámbito de las UCI’s [75].
puestas, pero cuesta definir la diferencia entre la primera y la cuarta En la actualidad los BNMND de duración intermedia son los
respuesta, puede tratarse de un bloqueo superficial, que debe ser más utilizados en el paciente crítico para mantener la relajación por
evaluado con DBS. períodos prolongados. El criterio más frecuentemente utilizado para
En un bloqueo muy profundo no hay respuesta al PTC. Esto la selección entre atracurio/cisatracurio y vecuronio es el perfil
ocurre habitualmente cuando se ha hecho una sobredosificación in- farmacocinético versus los efectos hemodinámicos. Si se toman en
necesaria de BNMND o está indicada una relajación profunda. In- cuenta estos dos elementos, el atracurio inclina la balanza hacia las
dependientemente de la droga que se utilice para asegurar una ventajas metabólicas, el vecuronio hacia la ausencia de efectos
parálisis del diafragma y evitar así el rechazo y la tos que ocurren hemodinámicos y el cisatracurio equilibra la balanza, pues tiene
durante la aspiración traqueobronquial, no debe haber respuestas al ambas características. En segundo lugar debe tenerse en cuenta el
PTC [72]. Con los BNM de duración intermedia, generalmente re- costo y la familiaridad de su uso. En estos dos aspectos, aunque
aparece la primera respuesta al TOF cuando hay 8 a 12 respuestas secundarios, se demostrará que el atracurio es la droga más barata y
al PTC. Esta forma de estimulación altera la medición del bloqueo, de mayor disponibilidad. Sin embargo, la frecuencia de uso, la elec-
y no debe ser realizada más que cada 10 minutos. ción de la droga y el método de administración, varían considera-
En la fase de recuperación, sin un sistema de registro, incluso blemente en distintos hospitales y países.
para observadores experimentados puede ser difícil discriminar pe- La farmacocinética y farmacodinámica de los bloqueadores
queñas diferencias entre la primera y la cuarta respuesta al TOF. neuromusculares en el paciente crítico están afectadas por
Con el TOF se puede determinar clínicamente que hay declinación interacciones de drogas y una variedad de condiciones médicas dife-
si la relación T4/T1 es menor que 0.4, en tanto que con el DBS se rentes. Algunas de estas condiciones, habituales en pacientes críti-
puede aumentar la sensibilidad a 0.6, lo que ya es muy cercano a cos, interfieren con el efecto de ciertos BNM, contraindicando unos o
0.75, la cifra que determina compatibilidad con signos clínicos de haciendo variar las dosis de otros. Entre ellas debe destacarse las que-
plena recuperación. La ausencia de una diferencia detectable entre maduras graves, el edema, las variaciones de la temperatura, la
la primera y segunda respuesta del DBS, excluye la existencia de un hipertensión intracraneana, las alteraciones hidroelectrolíticas, el des-
bloqueo neuromuscular clínicamente relevante en un paciente que equilibrio ácido-básico, la inmovilización prolongada, la malnutrición
pretende ser desconectado de un ventilador. y la sepsis. La insuficiencia renal y hepática, e incluso la falla
multiorgánica son comunes en este grupo de pacientes, siendo inevi-
Elección del bloqueador neuromuscular tables es esperable un empeoramiento del aclaramiento plasmático
No se debe extrapolar la experiencia con BNM en la sala de ope- de los BNM que dependen de la función renal y hepática para su
raciones a las UCIs. Aunque haya cientos de estudios sobre BNM eliminación. La decisión de usar un determinado BNM debe basarse
realizados en el contexto de la anestesia y la cirugía, pocos se han en una variedad de factores que son individuales para cada paciente.
realizado en el paciente crítico. Existe una serie de variables que ha- Son importantes las características del BNM (inicio, duración, acu-
cen que ambas situaciones no sean en absoluto comparables. Des- mulación, etc.), pero es más importante aún conocer la patología es-
afortunadamente, la mayoría de las recomendaciones, incluyendo las pecífica de cada paciente, evitar los efectos colaterales (especialmente
dosis DE95 y las dosis de infusión, están basadas en la farmacocinética hemodinámicos), evitar la interacción de drogas y conocer el posible
y farmacodinámica estudiada en períodos cortos para procedimien- compromiso de órganos que pudieran alterar la metabolización/ex-
tos quirúrgicos, o en investigación animal. creción de estas drogas.
Dos situaciones clínicas son las más habituales en las que se usan
BNM en el paciente crítico: la intubación endotraqueal y la facilitación Interacciones
del manejo de la ventilación mecánica. En el primer caso la elección Algunas drogas usadas frecuentemente en pacientes críticos
debe hacerse entre la succinilcolina y el rocuronio, y en el segundo pueden potenciar en diferentes grados el efecto de los BNM o in-
terferir en su reversión [76]. Es el caso de ciertos antibióticos Quemados

aminoglucósidos (en orden de potencia: neomicina, estreptomicina, Los pacientes quemados tienen una respuesta anormal tanto a
gentamicina, dihidroestreptomicina, kanamicina), polimixinas y los BNMD como a los BNMND. En estos pacientes se ha descrito
colistina, lincosaminas (lincomicina y clindamicina) y tetraciclinas; un marcado aumento de la densidad de los receptores extrasinápticos,
ansiolíticos (benzodiacepinas y clorpromazina); hipnóticos (tiopental, que resulta en una hipersensibilidad a la succinilcolina y una resis-
propofol, ketamina, etomidato); analgésicos narcóticos (morfina, tencia a los BNMND.
fentanil, etc.); antirreumáticos (penicilamina, cloroquina); La succinilcolina ha sido administrada en forma segura hasta las
antiarrítmicos y antihipertensivos (quinidina, procainamida, beta primeras 24 horas después de una quemadura grave. Sin embargo, des-
bloqueadores, bloqueadores de los canales de calcio, bloqueadores pués de este plazo, se desaconseja su uso, pues se ha reportado
ganglionares); drogas vasoactivas (agonistas β2, agonistas α2, ni- hiperkalemias de hasta 13 mEq/L y varios paros cardíacos [77;78]. El
troglicerina), corticoesteroides a altas dosis, así como algunos ele- plazo durante el cual puede aparecer esta respuesta no está bien defini-
mentos como el litio y el magnesio. Otras drogas reducen o antagonizan do; el período más crítico es hasta el décimo día, pero puede persistir
en mayor o menor grado el efecto de los BNM. Es el caso de ciertos varias semanas o meses. Las recomendaciones más conservadoras su-
anticonvulsivantes (fenitoína, carbamacepina, ácido valproico), gieren evitar el uso de succinilcolina en pacientes quemados después de
corticoesteroides a bajas dosis, testosterona, metilxan-tinas las primeras 24 horas y hasta 1 a 2 años después que la quemadura ha
(aminofilina, teofilina, teobromina), así como algunos elementos como cicatrizado. Por otra parte, se necesita una dosis mayor de BNMND
el potasio y el calcio, y obviamente los anticolinesterásicos para producir la misma intensidad de bloqueo; esta resistencia es pro-
(neostigmina, edrofonio, piridostigmina). La Tabla Nº 2 resume las porcional a la superficie quemada y puede durar hasta 18 meses des-
interacciones entre los BNM y algunas drogas utilizadas en los pa- pués de la quemadura [79]. La única excepción parece ser el mivacurio,
cientes críticos. que tiene un comportamiento similar al paciente no quemado [80].
Ansiolíticos Anticolinesterásicos Antiarrítmicos
Benzodiacepinas ↑ Neostigmina ↓ Quinidina ↑

Clorpromazina ↑ Edrofonio ↓ Procainamida ↑
Piridostigmina ↓
Antibióticos Beta Bloqueadores
Anticonvulsivantes
Aminoglucósidos ↑ Propanolol ↑
Polimixinas ↑ Fenitoína ↓↑ Ecotiopato ↑
Colistina ↑ Carbamacepina ↓↑
Lincosaminas ↑ Ácido valproico ↓↑ Antagonistas del Ca++
Metronidazol ↑
Tetraciclina ↑ Antieméticos Verapamil ↑
Vancomicina ↑ Nifedipina ↑
Penicilina = Droperidol ↑
Cefalosporinas = Metroclopramida = Bloq. Ganglionares
Ondasentron =
Antirreumáticos Corticoesteroides ↓↑ Trimetarfan ↑
Hexametonio ↑
Peniclilamina ↑ Hipnóticos Pentolinio ↑
Cloroquina ↑
Tiopental ↑ Agonistas Adrenérgicos
Iones Propofol ↑
Ketamina ↑ Salbutamol (β2) ↑
K+ ↓ Etomidato ↑ Clonidina (α2) =↑
Ca++ ↓ Epinefrina ↓↑
Mg++ ↑ Broncodilatadores Efedrina ↑
Li ↑
Aminofilina ↓ Vasodilatadores
Narcóticos Teofilina ↓
Nitroglicerina ↑
Diuréticos
Inmunosupresores
Fentanilo ↑
Morfina ↑ Furosemida ↑ Ciclosporina ↑
Manitol = Azatioprina ↑
Ciclofosfamida ↑
Tabla Nº 2: Resumen de las interacciones de los BNMND [78] (↑ ↑ = potenciación del bloqueo, ↓ = antagonismo del bloqueo, ↓↑ =
resultados contradictorios, (=) = no modificación del bloqueo) [76]
Edema los BNMND. La sola determinación del pH extracelular es insufi-

Algunas investigaciones han puesto énfasis en los cambios ciente para predecir el efecto de las variaciones ácido-básicas sobre
farmacocinéticos de los BNM en el terreno de los pacientes críticos. el antagonismo de los BNMND. Puesto que hay tantos factores
El aumento del volumen de distribución en el edema, hace que exis- involucrados, lo más adecuado aunque parezca obvio, es mantener un
ta un gran reservorio de droga acumulado en el líquido extracelular, estado ácido-básico normal durante la administración de BNM. La Ta-
de modo que la recuperación de la relajación así como su instala- bla Nº 3 resume los efectos de las alteraciones hidroelectrolíticas y
ción se hacen más lentas. ácido-básicas sobre los BNM y su antagonismo.
Alteraciones hidroelectrolíticas y desequilibrio Variaciones de temperatura

ácido-básico El efecto de la hipotermia sobre la sensibilidad de la unión
No se dispone de muchos datos recientes sobre los efectos de neuromuscular a los BNM varía enormemente en diferentes espe-
las alteraciones hidroelectrolíticas en el bloqueo neuromuscular y cies, diferentes músculos, diferentes BNM y diferentes grados de
su antagonismo [81]. Sin embargo, en términos generales se acepta temperatura. Además las variaciones de la temperatura afectan la
que la hipokalemia aumenta el bloqueo neuromuscular producido por interpretación de la monitorización.
los BNMND y disminuye la capacidad de la neostigmina para La hipotermia puede alterar el metabolismo y la excreción de
antagonizar el bloqueo, y la hiperkalemia se traduce en una disminu- los BNM. El aclaramiento plasmático puede estar disminuido hasta
ción de la sensibilidad a los BNMND. Este efecto puede estar presente en un 60% en hipotermias de 28 a 29 ºC, y la vida media de elimina-
incluso dentro del rango clínico de variación del potasio, de modo que ción puede estar aumentada en un 60%. Los requerimientos de to-
con variaciones de 3.5 mEq/L a 5 mEq/L, pudiera esperarse modificados los BNMND están comprobadamente disminuidos. En algunos
ciones de hasta 1/3 en los requerimientos de relajante. casos la prolongación se debe a la disminución de la velocidad de la
El desequilibrio ácido-básico interfiere en la relajación muscu- excreción biliar y urinaria, en otros a un descenso del metabolismo,
lar por varios mecanismos: alteraciones de la unión a proteínas y específicamente en el caso del atracurio y cisatracurio, a una dis-
plasmáticas, cambios en la distribución de los electrolitos y libera- minución de la velocidad en que ocurre la degradación de Hofmann.
ción de acetilcolina. Los efectos sobre la relajación muscular no son La hipertermia favorece la más rápida metabolización a través de la
tan categóricos, y a veces contradictorios, pero los efectos sobre el eliminación de Hofmann en el caso del atracurio y cisatracurio.
antagonismo son más evidentes.
Tanto la acidosis respiratoria como la acidosis metabólica pue- Hipertensión intracraneana
den aumentar el efecto de un BNMND, pero sólo la acidosis respi- En los pacientes neuroquirúrgicos y neurovasculares debe evitarse
ratoria puede impedir su antagonismo [82]. Es imposible antagonizar los BNMND que modifican la presión arterial. En términos generales
un bloqueo neuromuscular no despolarizante en situaciones en que los relajantes más liberadores de histamina y que producen más
existe acidosis respiratoria significativa (PaCO2 > 50 mmHg). Los hipotensión tienen un mayor potencial de elevar la presión intracraneana.
opiáceos, que deprimen el centro respiratorio, aumentan la probabi- El efecto simpaticomimético del pancuronio también debe ser evitado.
lidad de esta complicación. Se produce de este modo un círculo vi- Los BNMND que menos interfieren con la presión intracraneana son el
cioso, en el que la depresión respiratoria produce más acidosis y vecuronio y el cisatracurio entre los de duración intermedia y el
relajación, y a su vez más depresión respiratoria. En términos gene- pipecuronio y el doxacurio entre los de larga duración.
rales la acidosis respiratoria o metabólica no afecta la potencia de El control de la presión intracraneana con sedación y relajación
los BNMND bicuaternarios, pero incrementa la de los BNMND muscular es importante en la aspiración traqueobronqueal de los pa-
monocuaternarios [83]. Paradojalmente la alcalosis metabólica di- cientes neuroquirúrgicos en ventilación mecánica. Aunque los resul-
ficulta el antagonismo con neostigmina de algunos BNMND. tados son contradictorios, la succinilcolina puede producir aumento
Estos resultados contradictorios sugieren que las modificaciones de la presión intracraneana, por lo que parece prudente no usarla en
del pH extracelular no son tan importantes como las modificaciones pacientes que ya tienen hipertensión intracraneana o en los que dicho
electrolíticas y del pH intracelular. En realidad es la disminución de aumento pueda producir algún daño (tumores, edema cerebral, etc).
los niveles de calcio y potasio extracelular que ocurre en la alcalosis En estos casos es preferible realizar un bloqueo profundo con un
metabólica y no la concentración de hidrogeniones la responsable BNMND. Se ha usado un bolo de vecuronio de 0.12 mg/Kg o atracurio
de las alteraciones del bloqueo neuromuscular y del antagonismo de en dosis de 0.4 mg/Kg, asociado a midazolam y sufentanil, lográndose
Trastorno Succinilcolina BNMND Antagonistas
Hipokalemia - Potencia el bloqueo Retarda el antagonismo
Hiperkalemia - Antagoniza el bloqueo -
Acidosis metabólica - Potencia el bloqueo -
Acidosis respiratoria Antagoniza el bloqueo Potencia el bloqueo Retarda el antagonismo
Alcalosis metabólica - - Retarda el antagonismo
Alcalosis respiratoria Potencia el bloqueo - -
Tabla Nº 3: Efectos de las alteraciones hidroelectrolíticas y ácido-básicas sobre el efecto de los BNMND y su antagonismo
prevenir la hipertensión endocraneana producida con otras técnicas cientes con insuficiencia renal e hiperkalemia preexistente [85;86].
en que no se usó BNM [84]. El riesgo de hiperkalemia tras la administración de succinilcolina en
situaciones de hipovolemia y acidosis metabólica se ha confirmado
Insuficiencia renal en animales y se ha reportado también en seres humanos [87;88]; se
Todos los relajantes musculares son filtrados por el glomérulo y, ha recomendado en estos casos la hiperventilación y la administra-
por tratarse de compuestos altamente ionizados, pasan a través de los ción previa de bicarbonato, pero actualmente parece más racional
túbulos sin sufrir una reabsorción o secreción tubular significativa. reemplazar la succinilcolina por rocuronio [89]. Los pacientes que
En la insuficiencia renal, la disminución de la filtración glomerular es tienen aumentado el número de receptores de acetilcolina secundaria-
el mecanismo principal por el cual aumenta la vida media de elimina- mente a la hipersensibilidad por denervación que ocurre en las enferme-
ción de los relajantes musculares y, por lo tanto, lo que explica la dades neuromusculares como la Miastenia Gravis o el síndrome de
prolongación del bloqueo. Guillain-Barré, también son especialmente propensos a este tipo de com-
El aumento del líquido extracelular y la disminución de los nive- plicación y tienen una especial sensibilidad a la succinilcolina.
les de albúmina, que son comunes en este tipo de enfermos, también El mivacurio también tiene un alto grado de metabolización,
podrían contribuir en el aumento de la vida media, pues ambos facto- siendo hidrolizado también por la pseudocolinesterasa como la
res producen un aumento del volumen de distribución. Sin embargo succinilcolina, pero en forma mucho menos eficaz. En este caso, el
el aumento del líquido extracelular se controla perfectamente con la grupo de pacientes con disminución de la actividad enzimática tiene
remoción de líquidos que ocurre durante la diálisis, y los BNM tienen un aumento de la vida media de eliminación que se traduce en un
una baja unión a proteínas plasmáticas, por lo que la disminución de aumento de la duración del bloqueo del mivacurio en hasta un 50%.
la albúmina conduce sólo a cambios muy pequeños de la fracción Es así que aunque la eliminación del mivacurio también es indepen-
libre. diente de la función renal, su utilización es discutible, pues la activi-
En términos generales, los BNM musculares que dependen medad de la pseudocolinesterasa puede estar disminuida por muchas
nos del riñón para su eliminación, como aquellos hidrolizados por causas. Si se usa, la dosis debe ser conservadora y el efecto cuidado-
la pseudocolinesterasa (la succinilcolina y en menor medida el samente monitorizado.
mivacurio), o por eliminación de Hofmann (atracurio y cisatracurio) El atracurio sufre hidrólisis del enlace éster y degradación de
o por hidrólisis éster (atracurio), tienen mejor indicación de ser usa- Hofmann; el cisatracurio sólo degradación de Hofmann. Aunque el
dos en pacientes con insuficiencia renal que aquéllos que dependen 60% de la eliminación del atracurio y el 23% de la del cisatracurio es
más de la eliminación renal como la d-tubocurarina, el pancuronio, órgano dependiente, el aclaramiento renal se ha estimado en sólo un
el pipecuronio y el doxacurio. Los BNM que dependen del riñón en 10% para el atracurio y un 16.4% para el cisatracurio. Ambos relajantes
forma intermedia (vecuronio y rocuronio), pueden usarse en dosis tienen un aclaramiento y una vida media de eliminación semejantes
única, pero debe tenerse presente que sufren una pequeña acumula- en pacientes sanos y con insuficiencia renal avanzada y por lo tanto
ción con dosis subsecuentes o al ser usados en infusión. Los BNM una idéntica duración del bloqueo, incluso con varias dosis de repeti-
de larga duración son muy dependientes de la función renal ción, o al ser administrados en infusión. Los metabolitos resultantes
(pancuronio, pipecuronio y doxacurio), por lo que casi duplican su de ambas vías metabólicas no tienen efecto relajante muscular.
vida media y en lo posible debe evitarse su uso; si no hay alternati- Los niveles de laudanosino que se alcanzan en insuficientes rena-
vas, deben ser dosificados con precaución y permanentemente les tras la administración de atracurio son significativamente mayo-
monitorizados. La Tabla Nº 4 clasifica a los BNM según su depen- res que en los pacientes sanos, sin embargo no alcanzan los niveles
dencia de la eliminación renal, de modo que los que más dependen que han demostrado ser tóxicos en animales de experimentación [90].
están menos indicados y viceversa. Los niveles que se alcanzan en insuficientes renales con cisatracurio,
son un tercio o menos de los que se alcanzan con atracurio, lo que le
brinda una seguridad agregada. Estos argumentos hacen del atracurio
60-90% 20-30% Menos de 20% y el cisatracurio una excelente elección en este grupo de pacientes. El
cisatracurio tiene el valor agregado de que no libera histamina, por lo
Pancuronio Succinilcolina que brinda una gran estabilidad hemodinámica, y produce la tercera
Pipecuronio Vecuronio Mivacurio parte de laudanosino que el atracurio, un metabolito potencialmente
Doxacurio Rocuronio Atracurio peligroso.
d-tubocurarina Cisatracurio El vecuronio y el rocuronio tienen un importante grado de elimina-
ción hepática por secreción biliar y metabolización. La eliminación re-
Tabla Nº 4: Clasificación de los BNM de acuerdo a su dependen- nal juega un papel secundario de un 20 a 30% para el vecuronio y un
cia de eliminación renal 33% para el rocuronio. La administración de una dosis única no se tra-
duce clínicamente en un aumento de la duración de acción, aunque el
La succinilcolina es hidrolizada en forma muy eficaz por la pseu- aclaramiento puede estar disminuido (3.1 vs. 5.3 ml/Kg/min en pacien-
docolinesterasa. Por causas que se desconocen, en la insuficiencia tes sanos en el caso del vecuronio y 2.5 versus 3.7 ml/Kg/min en el del
renal y especialmente después de una diálisis, algunos pacientes pre- rocuronio), y la vida media de eliminación puede estar aumentada
sentan una reducción moderada de la actividad de esta enzima, pero (83 versus 52 minutos en pacientes sanos en el caso del vecuronio y
que no es suficiente para producir un aumento significativo de la sin modificación significativa en el del rocuronio). Sin embargo, al
duración del bloqueo. Sin embargo aunque su eliminación es inde- usarse dosis repetidas o administrarse en forma de infusión pueden
pendiente de la función renal, es poco apropiada para utilización acumularse y provocar un bloqueo prolongado.
prolongada y la hiperkalemia secundaria a su administración puede
constituir un inconveniente en este grupo de pacientes. Insuficiencia hepática
Tras la administración de succinilcolina, la despolarización pro- Desde el punto de vista teórico hay varios mecanismos por lo
duce contracción muscular y liberación de potasio. Comúnmente cuales la patología hepática pudiera alterar la eliminación de los
los niveles de potasio aumentan de 0.5 a 1 mEq/L, lo que explica los BNM. El proceso de desacetilación que sufren los BNMND del grupo
casos reportados de arritmias cardíacas, incluyendo asistolia, en pa- esteroide se presume que ocurre en el hígado porque un porcentaje
importante de estas drogas se encuentran en el hígado y en la bilis colestasis, el vecuronio y el rocuronio tienen una vida media de eli-
ya sea como droga original o su 3-desacetil metabolito. Por otra minación aumentada. La respuesta de los pacientes cirróticos al
parte, el aumento de la concentración plasmática de sales biliares vecuronio es bastante concordante en las diferentes publicaciones y
puede reducir la captación hepática de los BNMND esteroides en depende de la dosis utilizada. Hasta una dosis de 0.1 mg/Kg no pro-
los pacientes con patología hepática, lo que pudiera explicar la dis- duce un aumento de la duración de acción. A dosis de 0.2 mg/Kg la
minución del aclaramiento reportada en algunas publicaciones. En duración de acción clínica aumenta significativamente de 67 a 95
los pacientes con patología hepática severa está disminuida la acti- minutos y el índice de recuperación 25-75% se duplica en los
vidad de la colinesterasa, probablemente por una disminución de la cirróticos. Estos resultados se explican porque con dosis menores,
síntesis de la enzima. Finalmente, la insuficiencia hepática crónica, el principal factor responsable de la duración de acción es la distri-
se acompaña de diversos grados de disfunción renal, que en su ma- bución, en cambio, con dosis mayores, la eliminación comienza a
nifestación más extrema constituye el síndrome hepatorrenal. tener proporcional importancia. En el caso del rocuronio los resul-
En términos generales los BNM que dependen en menor propor- tados obtenidos en diferentes estudios no son coincidentes en todos
ción del hígado para su eliminación (atracurio, cisatracurio), o los que los aspectos. Así, se ha demostrado tanto un aumento significativo
se metabolizan por colinesterasas plasmáticas, en que la función hepá- del tiempo de inicio de acción como un tiempo de inicio similar. El
tica puede estar muy empeorada y no hay repercusión farmacodinámica aumento del tiempo de inicio de acción en este tipo de pacientes
(succinilcolina, mivacurio), o los que pueden eliminarse satisfactoria- haría perder al rocuronio una de sus características más atrayentes.
mente si hay adecuada función renal (d-tubocurarina, pancuronio, La duración clínica es normal y la duración total tiende a aumentar.
pipecuronio, doxacurio), tienen mejor indicación de ser usados en pa- El índice de recuperación 25-75% se duplica, indicando acumu-
cientes con insuficiencia hepática que aquellos que dependen sobre todo lación, pero la reversión con neostigmina es igualmente efectiva.
del hígado para su eliminación (vecuronio, rocuronio). Entre los bloqueadores no despolarizantes de duración intermedia,
Los pacientes con insuficiencia hepática tienen una disminución lejos el atracurio y el cisatracurio constituyen la mejor elección de-
de la actividad de la colinesterasa plasmática. En el caso de la bido a las características especiales de su metabolismo. Las carac-
succinilcolina, sólo una falla hepática fulminante puede llevar a ni- terísticas metabólicas del atracurio y cisatracurio hacen que sus vidas
veles suficientemente bajos de pseudocolinesterasa como para que medias, y por ende el tiempo de inicio y duración de acción, no estén
el efecto se prolongue significativamente. En el caso del mivacurio, afectados en la insuficiencia hepática severa.
no existen diferencias en el inicio de acción en pacientes cirróticos, Las concentraciones plasmáticas máximas de laudanosino que
pero la duración del bloqueo puede hasta triplicarse. Se creía que se alcanzan en pacientes con insuficiencia hepática tras la adminis-
esto ocurría debido al déficit de pseudocolinesterasa, pero no se ha tración de cisatracurio son similares a las de los pacientes sanos.
encontrado relación entre la actividad de la pseudocolinesterasa y la Sin embargo, se ha descrito el aumento de la vida media de elimina-
duración del bloqueo en este grupo de enfermos. ción del laudanosino en 2 pacientes con enfermedad hepática termi-
El vecuronio y el rocuronio se metabolizan esencialmente en el nal de aproximadamente 4 a 8 horas, lo que concuerda con el hecho
hígado, sin embargo, la captación hepática del fármaco es tan veloz, de que el laudanosino sufre eliminación hepática. A pesar de todo,
que las concentraciones plasmáticas descienden rápidamente, por las concentraciones máximas son mucho menores a las obtenidas
lo que el término del bloqueo se produce más por la redistribución con atracurio, y muy por debajo de los niveles que producen toxici-
del fármaco que por el metabolismo. Más de un 50% de estos dad en animales [91].
relajantes son excretados por la bilis en las 6 primeras horas des- La d-tubocurarina, el pancuronio, el pipecuronio y el doxacurio
pués de su administración. Así, en los pacientes con cirrosis o pueden ser usados en patología hepática si los riñones funcionan,
Droga Vía de eliminación principal Uso en hepatopatía Uso en nefropatía
Succinilcolina Hidrólisis Sí: Aún si es muy severa Sí
Mivacurio Hidrólisis, hígado Discutible Discutible
Atracurio Eliminación de Hofmann, hidrólisis Sí Sí
Cisatracurio Eliminación de Hofmann Sí Sí
Vecuronio Hígado, riñón: vía alternativa No Sí: pequeña acumulación
Rocuronio Hígado, riñón: vía alternativa No Sí: pequeña acumulación
d-tubocurarina Riñón, hígado: vía alternativa Sí: Si los riñones funcionan Sí: Pero sufre acumulación
Pancuronio Riñón, hígado: vía alternativa Sí: Si los riñones funcionan Sí: Pero sufre acumulación
Pipecuronio Riñón Sí: Si los riñones funcionan No
Doxacurio Riñón Sí: Si los riñones funcionan No
Tabla Nº 5: Uso de relajantes en insuficiencia hepática y renal

porque tienen una vía alternativa de eliminación. La falla hepática La dosis de intubación del rocuronio es de 0.6 mg/Kg, con lo
tiene muy poco impacto sobre la farmacocinética del doxacurio. La que se logra un tiempo de inicio de acción de 1.5 minutos, una dura-
insuficiencia hepática no altera la farmacocinética ni la farmacodina- ción clínica de 30 a 60 minutos y una duración total de 160 a 120
mia del pipecuronio, aunque la latencia la prolonga. La Tabla Nº 5 minutos. Es el BNMND de tiempo de inicio más corto de todos los
resume los criterios de elección de los diferentes BNM en insufi- disponibles en clínica en la actualidad. Con una dosis de manteni-
ciencia hepática y renal, de acuerdo a sus vías de eliminación. miento de 0.15 mg/Kg, se ha logrado mantener la relajación hasta
con 7 dosis de repetición sin obtener efecto de acumulación,
Formas de administración y dosis lográndose prolongaciones de unos 15 minutos de bloqueo [92].
Los BNMND pueden ser administrados por períodos prolonga- Por su costo y sus características farmacocinéticas y farmaco-
dos en bolos repetidos, en infusión continua, o en bolos seguido de dinámicas no es un BNM de uso habitual en UCIs, aunque puede
infusión continua. En el trascurso de las dos últimas décadas, las ser usado en infusión para mantener la relajación por períodos más
costumbres han ido variando, desde la administración en bolo ex- largos para producir una relajación más estable. Sin embargo se pro-
clusiva, esperando la recuperación del bloqueo, hasta el uso de infu- ducen significativas alteraciones de los parámetros farmacocinéticos
sión continua exclusiva. La causa de este cambio es la generalización del rocuronio después de administraciones prolongadas en pacien-
del uso de BNMND de duración intermedia, sin embargo, el uso de tes críticos, en que la t½β puede llegar a 337 minutos después de 39
BNM es tan errático, que algunas unidades continúan la antigua horas de infusión [93]. La dosis recomendada de infusión fluctúa
práctica de usar bolos repetidos de BNM de larga duración, en lugar entre 9 a 12 μg/Kg/min. Después de una dosis inicial en bolo, al
de infusión de BNM de vidas medias más cortas y de metabolismo comenzar la recuperación, se instala la infusión, ajustando la dosis
independiente al de los órganos. para mantener un bloqueo de 90%.
En una encuesta de una proporción representativa de UCIs en Gran
Bretaña, en la gran mayoría de las unidades se usaba infusión continua Vecuronio
en forma primaria. El 60.6% usaba exclusivamente infusión continua y El vecuronio ha sido el BNM más utilizado en las UCIs de los
el 23.9% usaba una dosis en bolo, seguida de infusión continua. Sin Estados Unidos, probablemente porque se ha privilegiado su caren-
embargo, en el 13.8% continuaba administrándose los BNMND exclu- cia de efectos cardiovasculares hemodinámicos o autonómicos [3].
sivamente en bolos, y la decisión de la administración de un bolo era La dosis de intubación de vecuronio es 0.1 mg/Kg, con lo que se
tomada por una enfermera en el 85% de los casos [9]. obtiene un tiempo de inicio de acción de aproximadamente 2,5 minu-
tos, una duración clínica de 60 a 75 minutos y una duración total de 90
Succinilcolina a 120 minutos. Con una dosis de mantenimiento de 0.025 mg/Kg, se
Es la droga más utilizada para intubación endotraqueal por su puede mantener la relajación clínica por períodos de 15 a 20 minu-
rápido inicio de acción y corta duración. Una dosis de 1 mg/Kg pro- tos con un mínimo grado de acumulación [94]. De esta forma, se ha
duce una completa desaparición de la respuesta al estímulo único y logrado prolongar la relajación hasta con 15 dosis de mantenimien-
excelentes condiciones de intubación alrededor de los 60 segundos, to en pacientes con función hepática y renal normal, obteniéndose
que se recupera a un 90% del valor control entre los 6 y 15 minutos. cierto grado de acumulación sólo a partir de la novena dosis, en que
Sin embargo, la succinilcolina no está exenta de efectos colaterales recién el tiempo de duración aumenta en forma significativa.
y ha tendido a ser reemplazada por el rocuronio en aquellos casos en Dosis de mantenimiento mayores de 0.1 mg/Kg, para lograr ad-
que se necesita un tiempo de inicio corto, o por otros BNMND cuando ministraciones más distantes, tienen una duración un poco mayor y
esta condición no es indispensable. Es uno de los BNM con mayor se asocian a cierto grado de acumulación en el paciente con insufi-
incidencia de reacciones anafilácticas, y tiene el potencial peligro de ciencia renal: después de la primera dosis de incremento, la dura-
desencadenar una crisis de hipertermia maligna, por lo que debe ción clínica es de 9 minutos en el paciente insuficiente renal y 7.7
contarse con dantrolene cerca de las unidades en que sea utilizada. en el sano, y después de la novena dosis de repetición, de 13.8 y 8.3
El efecto de la succinilcolina no debe ser prolongado con dosis de minutos respectivamente [95].
repetición ni en infusión, debido a que al ser administrada de esta ma- Para evitar la desventaja del uso constante de dosis de repeti-
nera, causa estimulación vagal y taquicardia, especialmente en los ni- ción de vecuronio durante tiempo prolongado, y la extremadamente
ños, y prolongación del bloqueo. Si es necesario administrar una dosis variable duración de acción y lenta recuperación de los BNMND de
de repetición en los niños, debe administrarse previamente atropina. larga duración, se ha usado vecuronio en infusión. Pero se ha repor-
Como el objetivo del uso de succinilcolina en el contexto del tado parálisis prolongada en casi la mitad de los pacientes críticos
paciente crítico generalmente es una intubación endotraqueal, para que reciben vecuronio por más de dos días, ya sea por acumulación
proseguir con ventilación mecánica, la prolongación del bloqueo en de 3-desacetilvecuronio asociado a insuficiencia renal, o por miopatía
los casos de pacientes con genotipos heterocigóticos u homocigóticos (AMICS) o polineuropatía (CIPS).
para la metabolización del fármaco no tiene consecuencias a menos La dosis de infusión de vecuronio varía entre 0.8 y 1.2 μg/Kg/min.
que la intubación no pueda ser realizada. Se recomienda una dosis de carga de 0.1 mg/Kg, y cuando aparece
La succinilcolina sigue siendo la droga de primera elección en si- el primer tren de cuatro estímulos, se comienza la infusión a una
tuaciones de intubación difícil, en que se necesita una relajación pro- dosis 1 μg/Kg/min. Luego la velocidad de infusión se ajusta de acuer-
funda y una rápida reversión para facilitar la maniobra o eventualmente do a la monitorización del tren de 4 estímulos; si aparecen 2 o más
lograr otra forma de aislar la vía aérea si la intubación es imposible. respuestas, la velocidad se aumenta aproximadamente un 10% y si
aparece 1 o ninguna respuesta se disminuye aproximadamente un
Rocuronio 10%. Existe una fuerte correlación negativa entre el nivel del blo-
Cuando la succinilcolina está contraindicada (antecedentes per- queo al final de la infusión y la recuperación del 25% de la respues-
sonales o familiares de hipertermia maligna, heridas perforantes ocu- ta control al estímulo único. En cambio no hay correlación entre la
lares, hiperkalemia, quemadura reciente, sección medular, etc), la dosis total infundida y el índice de recuperación. La gran variabili-
droga de elección para aislar rápidamente la vía aérea es el rocuronio. dad individual hace también imprescindible la utilización de un
Una sola dosis de intubación de rocuronio no sufre acumulación y estimulador de nervio periférico para evitar por un lado una inade-
produce sólo un leve efecto vagolítico. cuada relajación clínica, y por el otro una sobredosis.
Por las características farmacocinéticas más favorables del infusión a una dosis de 6 μg/Kg/min. Luego la velocidad de infusión
atracurio, existe una gran diferencia en los índices de recuperación se ajusta de acuerdo a la monitorización del tren de cuatro estímulos; si
tras una infusión. Usando dosis equivalentes de 1.5 la DE95 de aparecen 2 o más respuestas, la velocidad se aumenta aproximadamen-
atracurio y vecuronio como dosis de carga y por hora de infusión, se te un 10% y si aparece 1 o ninguna respuesta se disminuye aproximada-
obtienen efectivamente índices de recuperación 7 minutos más cor- mente un 10%. Con esta técnica los índices de recuperación 5-95% y
tos con atracurio que con vecuronio. Aparentemente bajo condicio- 25-75% después de terminar una infusión no difieren significativamente
nes de infusión continua, la vía metabólica de eliminación del de la recuperación después de una dosis de intubación.
atracurio es más efectiva en restaurar la transmisión neuromuscular El atracurio es un BNMND con un perfil metabólico muy atrac-
que la simple redistribución del vecuronio [96]. tivo para ser utilizado en infusión durante períodos largos, en pa-
Por lo tanto, debido a la forma de eliminación del vecuronio cientes críticos con diferentes grados de compromiso hepático o renal.
predominantemente por vía hepática, y la acumulación de sus El reporte de bloqueo prolongado en pacientes críticos es mucho
metabolitos en los pacientes con insuficiencia renal, el vecuronio no menor que con el vecuronio y el pancuronio. Sus inconvenientes son
es el BNMND más indicado en pacientes con insuficiencia hepática una leve liberación de histamina y la teórica toxicidad de uno de sus
de cualquier origen, ni por largos períodos en pacientes con insufi- metabolitos, el laudanosino, que no ha sido demostrada en seres
ciencia renal, sobre todo existiendo BNMND como el atracurio o humanos. Ambas desventajas fueron abolidas con el desarrollo de
cisatracurio, con vías alternativas de metabolismo (hidrólisis éster uno de los isómeros ópticos que constituye la mezcla racémica del
y eliminación de Hofmann). atracurio: el cisatracurio.
Atracurio Cisatracurio
El atracurio ha sido uno de los BNM más usado en las UCIs del Las características de un BNM ideal para usar en el paciente crítico
Reino Unido, probablemente porque se ha priorizado su forma de por períodos prolongados incluyen: una buena estabilidad cardiovascular
metabolización, con varias vías alternativas, por sobre su pequeño (ausencia de liberación de histamina y efecto vagolítico), una rápida
grado de liberación de histamina. Debido al abundante número de recuperación (no debe acumularse ni el fármaco ni sus metabolitos, que
reportes de bloqueo prolongado con pancuronio y vecuronio, su uso en lo posible no deben tener efecto bloqueador neuromuscular ni tóxi-
por tiempo prolongado en el paciente crítico se hizo muy popular. co), su eliminación debe ser independiente de la función renal y hepáti-
El atracurio tiene un perfil farmacodinámico muy similar al vecuronio, ca y debe poder ser administrado en forma de infusión. De los BNMND
pero son de grupos químicos diferentes, su eliminación es diferente y disponibles, el cisatracurio es probablemente la droga que más cumple
el atracurio no produce metabolitos con efecto bloqueador con estos requisitos.
neuromuscular. El cisatracurio es un BNMND relativamente nuevo que correspon-
La dosis de intubación del atracurio es de 0.5 mg/Kg, con lo que de a uno de los isómeros de la mezcla racémica que compone el atracurio.
se obtiene un tiempo de inicio de acción de aproximadamente 2.5 El cisatracurio abolió o disminuyó al máximo las dos desventajas que
minutos, una duración de de 40 a 50 minutos y una duración total de tenía el atracurio: una real como la liberación de histamina, que limita-
60 a 75 minutos. Este hecho que parece bastante contradictorio, teba su uso en bolos, y otra más bien teórica, como la producción de
niendo en cuenta que la vida media de eliminación del atracurio es concentraciones potencialmente peligrosas del metabolito laudanosino,
casi 3 veces más corta que la del vecuronio (20 y 51 minutos respec- que limitaba su uso en infusión por largos períodos.
tivamente), se explica porque la duración de acción de una droga no Después de 38 horas de infusión en pacientes críticos, el perfil
depende única y exclusivamente de la vida media; la redistribución farmacocinética del cisatracurio no es muy distinto que después de
es un proceso muy importante para la mayoría de los agentes usa- una administración en bolo: el CL de 5.5 ml/Kg/min, el VSS de 0.22
dos por vía endovenosa. Así, en el caso del atracurio, el término de L/Kg y la t½β de 28 minutos [43].
su acción depende fundamentalmente de la degradación de su molé- El cisatracurio tiene un perfil farmacodinámico muy similar al
cula, en tanto que el vecuronio de su redistribución. atracurio, pero con un tiempo de inicio de acción significativamente
Las dosis suplementarias de 0.1 mg/Kg, tienen una duración de mayor (Tabla Nº 6) [98]. La dosis de intubación es de 0.1 mg/Kg,
acción clínica de 20 a 35 minutos, sin producirse un alargamiento con lo que se obtiene un tiempo de inicio de acción de 5 minutos,
progresivo de la duración ni del índice de recuperación 25-75%, más cercano a la de los BNMND de larga duración (pancuronio,
como ocurre con el pancuronio y el vecuronio, que producen un sig- pipecuronio y doxacurio), que a los de duración intermedia (atracurio,
nificativo aumento de duración después de la cuarta dosis en rela- vecuronio y rocuronio). La duración clínica es de 55 a 75 minutos y
ción a la primera, de un 139 y 39% respectivamente [97].
Las características farmacocinéticas y farmacodinámicas del
atracurio lo transforma en un agente especialmente atractivo para Cisatracurio Atracurio
ser usado en infusión continua. Sus vías de eliminación alternativas
al hígado y al riñón hacen que esta técnica sea específicamente útil n 15 15
en pacientes con disfunción hepática o renal, situación muy habi-
tual en pacientes en UCIs. Las variaciones del bloqueo son menos Tiempo de inicio 5.2 3.2 (p<0.05)
abruptas con infusión continua que con dosis de incremento y se
hacen estables durante los primeros 30 minutos de comenzada la Duración clínica 45.0 46.4
infusión [96]. Debido a las menores variaciones interindividuales
de la farmacocinética del atracurio, incluso en pacientes con patolo- Duración total 66.7 63.5
gía renal y/o hepática, las infusiones con dosis mayores o menores
que las necesarias pueden ser rápidamente controladas como resul- Índice recuperación 25-75% 12.6 11.8
tado de su rápida eliminación.
Las dosis de infusión del atracurio fluctúan entre 4 y 12 μg/Kg/ Tabla Nº 6: Comparación de las variables farmacodinámicas del
min. Se recomienda una dosis de carga de 0.5 mg/Kg en bolo, y cisatracurio y atracurio con 2 DE95 y técnica anestésica compa-
cuando aparece el primer tren de cuatro estímulos, se comienza la rable [98]
la duración total de 75 a 100 minutos. Dosis de mantenimiento de dosis de hasta 0.4 mg/Kg (8 DE95), e incluso después de infusiones de
0.03 mg/Kg producen un bloqueo bastante estable de aproximada- hasta 4 horas de duración [101]. Las dosis de infusión del cisatracurio
mente 20 minutos, sin evidencias de acumulación [99]. fluctúan entre 1 y 10 μg/Kg/min. La dosis de infusión de cisatracurio
Igual que el atracurio, y con la ventaja de no producir liberación de determinada en pacientes críticos sometidos a ventilación mecánica
histamina y cantidades muy inferiores de laudanosino, el cisatracurio es es de 3.1 μg/Kg/min, y la del atracurio en el mismo grupo de pacien-
especialmente atractivo para ser usado en infusión continua. Después tes de 10,4 μg/Kg/min; la relación de las velocidades de infusión de
del término de una infusión de cisatracurio los niveles plasmáticos de atracurio en relación a cisatracurio es 3, lo que corresponde con la
laudanosino son 3 a 10 veces más bajos que al término de una infusión relación de potencia de una dosis en bolo. Al suspender la infusión,
de atracurio, lo que indica una potencial ventaja del cisatracurio para con ambos relajantes se logra una recuperación de la relación T4/T1
ser usado en infusiones de larga duración en pacientes críticos [100]. El mayor de 70% en 60 minutos [102]. Las dosis son muy dependien-
índice de recuperación 25-75% varía sólo entre 13 a 15 minutos con tes de la sedación simultánea.
Droga DE95(mg/Kg) Dosis intubación (mg/Kg) Dosis repetición (mg/Kg) Dosis Infusión (μg/Kg/min)
Succinilcolina 0.20 1.0-1.5 No usar No usar
Rocuronio 0.30 0.6-1.0 0.15 9-12
Vecuronio 0.05 0.1-0.2 0.025 0.8-1.2
Atracurio 0.23 0.5-0.6 0.1 4-12
Cisatracurio 0.05 0.15-0.2 0.02 3.2
Tabla Nº 7: Dosis de los BNM más utilizados en el paciente crítico. La dosis de infusión del cisatracurio es la única que ha sido
determinada en el paciente crítico; en otras investigaciones se ha obtenido valores entre 1 y 10 μg/Kg/min
Se recomienda una dosis de carga de 0.1 mg/Kg en bolo, y cuan- rado, eventualmente atribuible al cisatracurio [104]. Otras dos publi-
do aparece el primer tren de cuatro estímulos, se comienza la infu- caciones comparan la farmacocinética y farmacodinámica del
sión a una dosis de 2 μg/Kg/min. Luego la velocidad de infusión se cisatracurio y el atracurio en infusión en pacientes críticos, no de-
ajusta de acuerdo a la monitorización del tren de cuatro estímulos. mostrando diferencias entre ambas drogas y determinándose niveles
La relajación puede ser mantenida con 2 respuestas al tren de cuatro plasmáticos de laudanosino significativa-mente más bajos con
estímulos, con lo que se logra disminuir la dosis de infusión de 5.2 cisatracurio (1.3 μg/ml) que con atracurio (4.4 μg/ml) [43;104].
μg/Kg/min a 3.6 μg/Kg/min [72]. El cisatracurio es un BNMND con un perfil de recuperación más
Un estudio multicéntrico en Estados Unidos determinó las carac- predecible que el vecuronio en los pacientes críticos, probablemente
terísticas farmacodinámicas del uso de cisatracurio por más de 24 por su metabolismo mayoritariamente independiente de los órganos
horas en pacientes críticos. El estudio prospectivo y doble ciego de- (hígado y riñón) y porque no produce metabolitos farmacológicamente
muestra, aunque con una metodología dudosa, un menor tiempo de activos que pueden prolongar el bloqueo. Su velocidad de recuperación
recuperación después de la discontinuación de una infusión de 1 a 5 es similar al del atracurio, con la ventaja de tener una gran estabilidad
días con cisatracurio que con vecuronio [103]. Otro estudio hemodinámica al no liberar histamina y producir la tercera parte de
multicéntrico en el Reino Unido comparó el cisatracurio con el atracurio laudanosino. Es el BNMND más atractivo de la actualidad para ser
en infusión en pacientes críticos para facilitar la ventilación mecánica, usado por largos períodos en pacientes críticos [105]. La Tabla Nº 7
sin encontrar diferencias significativas en la calidad de la relajación y resume las dosis de los BNM más utilizados en el paciente crítico
el tiempo de recuperación de ambas drogas, aunque con una gran va- [19]. La Tabla Nº 8 resume algunos aspectos farmacodinámicos de
riación interpaciente, pero reporta un evento de broncoespasmo modelos BNM más utilizados en el paciente crítico [19].
Droga Inicio (min) Duración clínica (min) Duración total (min) Aplicación en paciente crítico
Succinilcolina 1 5-10 12-15 Intubación +++
Rocuronio 1.5 30-60 60-120 Intubación +
Vecuronio 2.5 35-45 60-75 V. mecánica +
Atracurio 2.5 40-50 60-75 V. mecánica ++
Cisatracurio 5 55-75 75-100 V. mecánica +++
Tabla Nº 8: Algunos aspectos farmacodinámicos de los BNM más usados en el paciente crítico
Conclusiones
Los BNM pueden usarse en forma segura en el paciente crítico, • Disminuir las dosis manteniendo niveles medianos de rela-
sin embargo, para prevenir el desarrollo de debilidad muscular, las jación, con 2 de 4 respuestas al tren de cuatro estímulos.
administraciones por períodos prolongados deben hacerse teniendo • Realizar discontinuaciones periódicas de los BNM, permitien-
en cuenta las siguientes recomendaciones: do por lo menos una vez al día una recuperación espontánea.
• No administrar concomitantemente corticoesteroides. Si es
• Limitar las indicaciones a los casos justificadamente nece- imprescindible, se recomienda el monitoreo diario de las con-
sarios. centraciones de CPK y si aumenta, debe suspenderse la ad-
• Realizar una sedación y analgesia adecuada siempre que se ministración de BNM.
usen BNM. • Por su metabolismo independiente de los órganos, ausencia de
• Disminuir los tiempos de administración y, en lo posible, no efectos hemodinámicos y mínima producción de laudanosino,
usar BNM por más de 48 horas. el cisatracurio es el BNMND que se acerca más al ideal para
• Monitorizar el bloqueo con tren de 4 estímulos en el orbicular ser usado en el paciente crítico por largos períodos.
de los ojos.
Bibliografía
1. Bendixen H, Egbert LD, Hedley-Whyte J, Laver MS, 21. Parker MM, Schubert W, Shelhamer JH. Perception of a
Pontoppidan H. Respiratory Care. St Louis: C.V. Mosby Co; critically ill patient experiencing therapeutic paralysis in a
140. 1965. ICU. Crit Care Med; 12:69. 1984.
2. Hansen-Flaschen JH, Cowen J, Raps EC. Neuromuscular 22. Blacher RS. On awakening paralyzed during surgery: a
blockade in the intensive care unit. Am Rev Respir Dis; 147: syndrome of traumatic nurosis. JAMA; 234:67. 1975.
234. 1993. 23. Wheeler AP. Sedation, Analgesia, and paralysis in the
3. Klessing, HT, Geiger HJ, Murray MJ, Coursin DB. A national Intensive Care Unit. Chest; 104:566. 1993.
survey on the practice patterns of anesthesiologist 24. Sun X, Quinn T, Weissman C. Patterns of sedation and analgesia
intensivists in the use of muscle relaxants. Crit Care Med; in the postoperative ICU patient. Chest; 101:1625. 1992.
20: 1341. 1992. 25. Segredo V, Shin, Sharma ML, et al. Pharmacokinetics,
4. Hunter JM. Neuromuscular blocking drugas in intensive neuromuscular effects, and biodisposition of 3-
therapy. Intensive Ther Clin Monit 1989;10:147. 1989. desacetylvecuronium (Org 7268) in cats. Anesthesiology; 74:
5. Reeves ST, Turcasso NM. Nondepolarizing neuromuscular 1052. 1991.
blocking drugs in the intensive care unit: A clinical review. 26. Vandenbrom RHG, Pierda MKH. Pancuronium bromide in
South Med J; 90:769. 1997. the intensive care unit: a case of overdose. Anesthesiology;
6. Segredo V, Caldwell JE, Matthay MA, Sharma ML, Gruenke 69: 996. 1988.
LD, Miller RD. Persistent paralysis in critically ill patients 27. Mirakhur RK. Safety aspects of neuromuscular blocking
after long-term administration of vecuronium. N Engl J Med; agents with special reference to rocuronium bromide. Europ
327:524. 1992. J Anaesth; 11(Suppl.9):133. 1994.
7. Kupfer Y, Namba T, Kaldawi E, Tessier S. Prolonged 28. Fisher DM, Canfell PC, Fahey MR, et al. Elimination of
weakness after long-term infusion of vecuronium bromide. atracurium in humans: contribution of Hofmann elimination
Ann Intern Med; 117:484. 1992. and ester hydrolysis versus organ-based elimination.
8. Merriman HM. The techniques use to sedate ventiladed Anesthesiology; 65:6. 1986.
patients. A survey of methods used in 34 ICUs in Great 29. Nigrovic V, Pandya JB, Klauning JE, Fry K. Reactivity and
Britain. Intensive Care Med; 7:2217. 1981. toxicity of atracurium and its metabolites in vitro. Can J
9. Appadu BL, Greiff JMC, Thompson JP. Postal survey on Anaesth; 36:262. 1989.
the long-term use of neuromuscular block in the intensive 30. Chapple DJ, Miller AA, Ward JB, Wheatley PL. Cardiovascular
care. Inetnsive Care Med; 22:826. 1996. and neurological effects of laudanosine. Studies in mice and
10. Murray MJ, Strickland RA, Weiler C. The use of rats, and in conscious and anaesthetized dogs. Br J Anaesth;
neuromuscular blocking drugs in the intensive care unit: A 59:218. 1987.
US perspective. Intensive Care Med; 19:S40. 1993. 31. Chapple DJ, Clark SJ. Pharmacological action of breakdown
11. Hansen-Flaschen JH, Brazinsky S, Basile C, Lanken PN. products of atracurium and relates substances. Br J Anaesth;
Use of sedating drugs and neuromuscular blocking agents 55: 11S-15S. 1983.
in patients requiring mechanical ventilation for respiratory 32. Eddleston JM, Harper NJN, Pollard BJ, Edwards D, Gwinnut
failure. JAMA; 266:2870. 1991. CL. Concentrations of atracurium and laudanosine in
12. Manthous CA, Hall JB, Kushner R, et al. The effect of cerebrospinal fluid and plasma during intracranial surgery.
mechanical ventilation on oxygen consumption in critically Br J Anaesth; 63:525. 1989.
ill patients. Am J Respir Crit Care Med; 151:210. 1995. 33. Yate PM, Flynn PJ, Arnold RW, Wheatherley BC, Simmonds
13. Bishop MJ. Hemodynamic and gas exchange effects of RJ, Dopson J. Clinical experience and plasma laudanosine
pancuronium bromide in sedated patients with respiratory concentrations during the infusion of atracurium in the
failure. Anesthesiology; 60:369. 1984. intensive therapy unit. Br J Anaesth; 59:211. 1987.
14. Coggeshall JW, Marini JJ, Newman JH. Improved 34. Parker CJR, Jones JE, Hunter JM. Disposition of infusions
oxygenation after muscle relaxation in adult respiratory of atracurium and its metabolite, laudanosine, in patients in
distress syndrome. Arch Intern Med; 145:1718. 1985. renal and respiratory failure in an ITU. Br J Anaesth; 61:531.
15. Suppini A, Kaiser E, Sallaberry M, Colavolpe C, Pellissier 1988.
D, Francois G. Use of neuromuscular blocking agents in 35. Ingram Md, Sclabassi RJ, Stiller RL, Cook DR, Bennett MH.
intensive therapy practice. Ann Fr Anesth Reanim; 18(3): Cardiovascular and electroencephalographic effects of
341. 1999. laudanosine in nephrectomized cats. Anesth Analg; 64:232.
16. Op de Coul AAW, Lambregts PCLA, Koeman J, et al. 1985.
Neuromuscular complications in patients given Pavulon 36. Scheepstra GL, Vree TB, Crul JF, van der Pol F, Reekers-
(pancuronium bromide) during artifical ventilation. Clin Ketting J. Convulsive effects and pharmacokinetics of
Neurol Neurosurg; 87:17. 1985. laudanosine in the rat. Eur J Anaesth; 3:371. 1986.
17. Shee CD. Risk factors for hydrocortisone myopathy in acute 37. Wadon AJ, Dogra S, Anand S. Atracurium infusion in the
severe asthma. Respir Med; 84:229. 1990. intensive care unit. Br J Anaesth; 58:64S. 1986.
18. Douglass JA, Tuxen DV, Horne M, et al. Myopathy in severe 38. Hunter JM. Atracurium and laudanosine pharmacokinetics
asthma. Am Rev Respir Dis; 146:517. 1992. in acute renal failure. Intensive Care Med; 19:S91. 1993.
19. Miller RD, Savarese JJ. Pharmacology of muscle relaxants 39. Miller RD. Pharmacokinetics of atracurium and other non-
and their antagonists. En: Anesthesia. Miller RD. Churchill depolarizing neuromuscular blocking agents in normal
Livingstone; 5º edition; 427. 2000. patients and those with renal or hepatic disfunction. Br J
20. Loper KA, Butler S, Nessly M, Wild L. Paralyzed with pain: Anaesth; 58:11S. 1986.
The need for education. Pain; 37:315. 1989.
40. Kisor DF, Schmith VD, Wargin WA, et al. Importance of the 60. Op de Coul AA, Verheul GA, Leyten AC, et al. Critical illness
organ independent elimination of cisatracurium. Anesth polyneuromyopathy after artifical respiration. Clin Neurol
Analg; 83:1065. 1996. Neurosurg; 93:27. 1991.
41. Sharma M, Hahey MR, Castagnoli K, et al. In vitro metabolic 61. Bolton CF, Laverty DA, Brown JD, et al. Critically ill
studies of atracurium with rabbit liber preparations. polyneuropathy: electrophysiological studies and
Anesthesiology; 71:A304. 1984. differentiation from Guillain-Barre syndrome. J Neurol
42. Boyd AH, Eastwood NB, Parker CJR, et al. Comparison of Neurosurg Psychiatry; 49:563. 1986.
the pharmacodynamics and pharmacokinetics of an infusion 62. Strange C, Vaughan L, Franklin C, et al. Comparison of train-
of cis-atracurium (51W89) or atracurium in critically ill of-four and best clinical assessment during continuous
patients undergoing mechanical ventilation in an intensive paralysis. Am J Respir Crit Care Med; 156:1556. 1997.
therapy unit. Br J Anaesth; 76:382. 1996. 63. Zarowitz BJ, Rudis MI, Lai K, et al. Retrospective
43. Lacomis D, Petrella JT, Giuliani MJ. Causes of neuromuscular pharmacoeconomic evaluation of dosing vecuronium by
weakness in the intensive care unit: a study of ninety-two peripheral nerve stimulation versus standard clinical assessment
patients. Muscle Nerve; 21(5):610. 1998. in critically ill patients. Pharmacotherapy; 17: 327. 1997.
44. McFarlane IA, Rosenthal FD. Severe myopathy after status 64. Harper NJH. Neuromuscular blocking drugs: Practical
asthmaticus. Lancet; 2:615. 1977. aspects of research in the intensive care unit. Intensive Care
45. Lacomis D, Giuliani MJ, Van Cott A, Kramer DJ. Acute med; 19:S80. 1993.
myopathy of intensive care: clinical, electromyographic, and 65. Donati F, Meistelman C, Plaud B. Vecuronium neuromuscular
pathological aspects. Ann Neurol; 40(4):645. 1996. blockade at the diaphragm, the orbicularis oculi and adductor
46. Hirano M, Ott BR, Caps EC, et al. Acute quadraplegic pollicis muscles. Anesthesiology; 73:870. 1990.
myopathy: A complication of tratment with steroids, 66. Bragg P, Fisher DM, Shi J, Donati F, et al. Comparison of
nondepolarizing blocking agents, or both. Neurology; 42: twitch depression of the adductor pollicis and the respiratory
2082. 1992. muscles. Pharmacodynamic modeling without plasma
47. Blackie JD, Gibson P, Murree-Allen K, Saul WP. Acute concentrations.Anesthesiology; 80:310. 1994.
myopathy in status asthmaticus. Clin Exp Neurol; 30:72. 1993. 67. Lagneau F, Benayoun L, Plaud B, et al. The interpretation of
48. Hogue CJ, Ward JM, Itani MS, et al. Tolerance and train-of-four monitoring in intensive care: what about the
upregulation of acetylcholine receptors follow chronic muscle site and the current intensity? Intensive Care Med;
infusion of d-tubocurarine. J Appl Physiol; 72:1326. 1992. 27: 1058. 2001.
49. Dodson BA, Kelly BJ, Braswell LM, et al. Changes in 68. Kopman AF, Lawson D. Milliamperage requirements for
acetylcholine receptor number in muscle from critically ill supramaximal stimulation of the ulnar nerve with surface
patients receiving muscle relaxants: An investigation of the electrodes. Anesthesiology; 72:629. 1990.
molecular mechanism of prolonged paralysis. Crit Care Med; 69. Viby_mogensen J. Monitoring neuromuscular function in the
23: 815. 1995. intensive care unit. Intensive Care Med; 19:S74. 1993.
50. Coursin DB, Klasek G, Goelzer SL. Increased requirements 70. Shapiro BA, Warren J, Egol AB, Greenbaum DM, Jacobi J,
for continously infused vecuronium in critically ill patients. Nasraway SA, Schein RM, Spevetz A, Stone JR. Practice
Anesth Analg; 69:518. 1989. parameters for sustained neuromuscular blockade in the adult
51. Dubois DC, Almon RA. A posible role for glucocorticoids critically ill patient: an executive summary. Society of Critical
in denervation atrophy. Muscle Nerve; 4:370. 1981. Care Medicine. Crit Care Med; 23:1601. 1995.
52. Rouleau G, Karpati G, Carpenter S, et al. Glucocorticoid 71. Lagneau F, D’honneur G, Plaud B, Mantz J, Gillart T,
excess induces preferential depletion of myosin in deinervated Duvaldestin P, Marty J, Clyti N, Pourriat JL. A comparison
skeletal muscle fibers. Muscle Nerve; 10:428. 1987. of two depths of prolonged neuromuscular blockade induced
53. Massa R, Carpenter S, Holland P, Karpati G. Loss and renewal by cisatracurium in mechanically ventilated critically ill
of thick myofilaments in glucocorticoid treated rats soleus after patients. Intensive Care Med; 28:1735. 2002.
deinervation and reinervation. Muscle Nerve; 15: 1290. 1992. 72. Fernando PUE, Vuby-Mogensen J, Bonsu AK, et al.
54. Meyer KC, Prielipp RC, Grossman JE, et al. Prolonged Relatinship between post-tetanic count and response ti carinal
weakness after infusion of atracurium in two intensive care stimulation during vecuronium-induced neuromuscular
unit patients. Anesth Analg; 78:772. 1994. blockade. Acta Anaesth Scand; 31:593. 1987.
55. Tousignant CP, Bevan DR, Eisen AA, et al. Acute 73. Giostra E, Magistris MR, Pizzolato G, Cox J, Chevrolet JC.
quadriparesis in an asthmatic treated with atracurium. Can J Neuromuscular disorder in intensive care unit patients treated
Anaesth; 42:224. 1995. with pancuronium bromide. Chest; 106:210. 1994.
56. Danon MJ, Carpenter S. Myopathy with thick filament 74. Khuenl-Brady KS, Reitstätter B, Schager A, Schreithofer D,
(myosin) loss following prolonged paralysis with vecuronium et al. Long-term administration of pancuroniom and
during steroid treatment. Muscle Nerve; 14:1131. 1991. pipecuronium in the intensive care unit. Anesth Analg; 78:
57. Bolton CF, Gilbert JJ, Hahn AF, Sibbald WJ. Polyneuropathy 1082. 1994.
in critically ill patients. Journal of Neurology, neurosurgery 75. Pipecuronium. Med Lett Drugs Ther; 32:114. 1990.
and Psychiatry; 47:1223. 1884. 76. Amorós J, Solera J, Gonzalez F. Interacciones. En: Relajantes
58. Zochodne DW, Bolton CF, Wells GA, Gilbert JJ, et al. Critical musculares en anestesia y terapia intensiva. Alvarez JA,
illness polyneuropathy. Brain; 110:819. 1987. Bustamante R, Gonzalez F, eds. Editorial Libro del Año.
59. Witt NJ, Bolton CF, Sibbald WJ. The incidence and early Madrid: 165. 2000.
features of the polyneuropathy of critical illness. Neurology, 77. Gronert G. Succynylcholine hiperkalemia after burns.
Cleveland; 35(S1):74. 1985. Anesthesiology; 91:320. 1999.
78. Martyn J. Succynylcholine hiperkalemia after burns. 93. Atherton DPL, Hunter JM. Clinical pharmacokinetics of the
Anesthesiology; 91:321. 1999. newer neuromuscular blocking drugs. Clin Pharmacokinet;
79. Badetti C, Manelli J. Curares est brulures. Ann FrAnesth 36:169. 1999.
Réanim; 13:705. 1994. 94. Buzzello W, Nöldg G. Repetitive administration of
80. Martyn J, Szyfelbein S, Sheridan R, Patel S, Schwartz A, pancuronium and vecuronium (Org NC 45, Norcuron), in
Goudsouzian N. Burned patients are not resistant to the patients undergoing long lasting operations. Br J Anaesth;
neuromuscular effects of mivacurium. Anesthesiology; 87 54:1151. 1982.
(3A): A862. 1997. 95. Bevan DR, Donati F, Gyasi H, Williams A. Vecuronium in
81. Feldman S. Effect of changes in electrolytes, hydration, and renal failure. Can J Anaesth; 31:491. 1984.
pH upon the reactions to muscle relaxants. Br J Anaesth; 35: 96. d’Hollander AA, Luycks C, Barvais L, De Ville A. Clinical
546. 1963. evaluation of atracurium besylate requirement for a stable
82. Miller RD, Roderick L. The influence of acid-base changes muscle relaxation during surgery: Lack of age-related effects.
on neostigmine antagonism of pancuronium neuromuscular Anesthesiology; 59:237. 1983.
blockade. Br J Anaesth; 50:317. 1978. 97. Ali HH, Savarese JJ, Basta SJ, Sunder N, Gionfriddo M.
83. Ono K, Ohta Y, Nagano O, et al. Acid base changes and Evaluation of cumulative properties of three new non-
muscle relaxants. Masui; 45:2. 1996. depolarizing neuromuscular blocking drugs BW A444U,
84. Werba A, Weinstabl C, Petricek W, Plainer B, Spiss CK. atracurium and vecuronium. Br J Anaesth; 55:107S. 1983.
Bedarfsgerechte Muskelrelaxation mit Vecuronium zur 98. Belmont MR, Lien CA, Quessy S, et al. The clinical
Tracheobronchialtoilette beim neurochirurgischen neuromuscular pharmacology of 51W89 in patients receiving
Intensivpatienten. Anaesthesist; 40: 328-331. 1991. nitrous oxide/opioid/barbiturate anesthesia. Anesthesiology;
85. Gronert GA, Theye RA. Patophysiology of hyperkalemia 82; 1139-1145. 1995.
induced by succynilcholine. Anesthesiology; 43:89. 1975. 99. Deriaz H, Schmautz E, Vrilon M, Flienhart A.
86. Huggins RM, Kennedy WK, Melroy MJ, Tollerton DG. Pharmacodynamics of repeated doses of 51W89 during
Cardiac arrest from succinylcholine-induced hyperkalemia. surgery. Anesthesiology; 81:A1092. 1994.
Am J Health Syst Pharm; 60(7):694. 2003. 100. Smith CE, van Miert MM, Parker CJR, Hunter M. A
87. Antognini JF, Gronert GA. Succinylcholine causes profound comparison of the infusion pharmacokinetics and
hyperkalemia in hemorrhagic, acidotic rabbits. Anesth Analg; pharmacodynamics of cisatracurium, the 1R-cis 1’R-cis
77: 585. 1993. isomer of atracurium, with atracurium besylate in heathy
88. Schwartz DE, Kelly B, Caldwell JE, et al. Succinylcholine- patients. Anaesthesia; 52:833. 1997.
induced hyperkalemic arrest in a patient with severe 101. Belmont MR, Lien CA, Quessy S, et al. The clinical
metabolic acidosis and exsanguinating hemorrhage. Anesth neuromuscular pharmacology of 51W89 in patients receiving
Analg; 75:291. 1992. nitrous oxide/opioid/barbiturate anesthesia. Anesthesiology;
89. Castillo J, Sierra P, Escolano F, et al. Succinilcolina induce 82; 1139. 1995.
hiperpotasemia en pacientes críticos. Rev Esp Anestesiol 102. Newman PJ, Quinn AC, Grounds RM, et al. A comparison
Reanim; 43:349. 1996. of cisatracurium (51W89) and atracurium by infusion in
90. Gwinnutt CL, Eddleston JM, Edwards D, Pollard BJ. critically ill patients. Crit Care Med; 25:1139. 1997.
Concentrations of atracurium and laudanosine in cerebrospinal 103. Prielipp RC, Coursin DB, Scuderi PE, Bowton DL, et al.
fluid and plasma in three intensive care patients. Br J Anaesth; Comparison of the infusion requirements and recovery
65:829. 1990. profiles of vecuronium and cisatracurium 51W89 in intensive
91. De Wolf AM, Freeman JA, Scott VL, et al. Pharmacokinetics care units patients. Anesth Analg; 81:3. 1995.
and pharmacodynamics of cisatracurium in patients with end- 104. Pearson AJ, Harper NJN, Pollard BJ. The infusion
stage liver disease undergoing liver transplantation. Br J requirements and recovery characteristics of cisatracurium or
Anaesth; 76:624. 1996. atracurium in intensive care patients. Intensive Care Med;
92. Khuenl-Brady KS, Pühringer F, Mitterschiffthaler G. 22-694. 1996.
Evaluation of the time course of action of maintenance doses 105. Bion J, Prielipp RC, Bihari D, Grounds M, et al. Cisatracurium
of rocuronium bromide (Org 9426) under halothane in intensive care. Curr Opin Anaesth; 9(Supl 1):S47. 1996.
anesthesia. Acta Anaesthesiol Scand; 37:137. 1993.
Capítulo 28
Criterios para la reversión farmacológica
Rodolfo Jara (hijo), Adriana Mercuriali
Cada vez que un médico utiliza una droga inicia un experi- Fármacos agonistas y antagonistas
mento complejo y digno de una rigurosa evaluación lógica que re- Recordemos algunas definiciones:
quiere criterio científico para que ella permita lograr el máximo de Agonistas: Son aquellos fármacos que tienen idéntica capacidad
eficiencia y seguridad. Cuando el médico debe utilizar en forma con- de acción farmacológica. Todos los analgésicos son agonistas,
junta varias drogas, tal es el caso de la medicina de urgencia, esta los hipnóticos también, etc.
evaluación se hace imprescindible y además, por las características Antagonistas: Son los que tienen afinidad pero no tienen efica-
de la emergentologia, el intensivismo y la anestesiología, inmediata, cia. Sus objetivos son contrapuestos al efecto del agonista.
continua y permanente. Por lo tanto, su uso requiere de un plan bien • Antagonismo farmacológico: Es cuando dos sustancias quí-
concebido, una ejecución cuidadosa y un enfoque objetivo. El esta- micas compiten por el mismo receptor. Por esto se llama an-
blecimiento de un conocimiento preciso del paciente es el comienzo tagonismo competitivo. Una sustancia química bloquea a la
de la tarea del médico, que se refleja en el resultado correcto del otra. La naloxona es un ejemplo.
procedimiento anestésico. El médico logra la máxima satisfacción • Antagonismo fisiológico: es cuando dos sustancias quími-
cuando es posible predecir el éxito terapéutico. El uso de antagonistas cas ocupan distintos receptores, pero sus acciones fisiológi-
no escapa esta definición y es necesario recordar algunas premisas, a cas o terapéuticas son contrapuestas. Adrenalina versus
nuestro criterio muy importantes. histamina es el ejemplo más claro. La sustancia B, por tener
Posiblemente nuestro pensamiento pase por suponer que los acción contraria a la A, anula la acción terapéutica (aunque sí
fármacos tienen efectos adversos pero estos son muy raros y casi puede haber efectos no deseados).
nunca son importantes. Como los usamos todos los días y casi nun- • Antagonismo químico: Es aquel caso excepcional en que
ca les vemos suponemos que no existan. Sin embargo este razona- no hay afinidad ni eficacia. En estos casos el antagonismo
miento es un arma de doble filo, con las drogas antagonistas. La sucede en el torrente circulatorio y es específico de las
mayoría de los fármacos modifican procesos biológicos ya sea Intoxicaciones. Un ejemplo es la heparina y la protamina y
bioquímico o fisiológico que utilizados en forma adecuada sirven a los antagonistas de los metales pesados.
nuestros fines como médicos. El utilizar dos o más drogas pone en
movimiento el amplio campo de las interacciones y el aumento de Reversores de los relajantes musculares
los efectos indeseables [1]. Aunque existen diferencias en el modo preciso de acción de los
¿Qué debemos hacer para enfrentar este problema? La educa- fármacos del grupo de la anticolinesterasa, la inhibición de la
ción para el uso más racional de las drogas es el camino a seguir. Es colinesterasa es uno de los principales efectos. Esto no implica nin-
conveniente que nos detengamos un instante a pensar qué sucede en gún «desplazamiento» del fármaco relajante desde el receptor. Más
el paciente con las drogas que estamos administrando. Debemos bien, lo que ocurre simplemente es una abundancia de Ach que oculta
conocer un poco más de farmacología. Pero no de la farmacología la presencia del bloqueo. El propio bloqueo neuromuscular no
molecular sino de la clínica. En ella el principal actor es el pa- despolarizante depende de las interacciones dinámicas entre las mo-
ciente y no la droga. léculas del relajante muscular y el receptor nicotínico, a nivel de la
La cinética de las drogas agonistas y las variaciones en la magnitud unión neuromuscular. Si se prolonga la duración de una molécula de
de su efecto son fundamentales en cada enfermo que nos toca tratar. Ach por inhibición de la acetilcolinesterasa, aumentará la oportuni-
Estas variaciones son en su mayoría previsibles y de conocimiento casi dad de que esta molécula entre en interacción con un receptor [2] «no
universal. La primera consigna es no utilizar fármacos innecesarios. bloqueado». El bloqueo acabará por desaparecer a un ritmo que de-
La segunda es saber que una medicación inapropiada puede de- penderá de la farmacocinética del relajante.
morar o aumentar los efectos de otra droga necesaria. Puede produ-
cir inconvenientes como prolongación del despertar, hipotensión, Acetilcolina
arritmias, prolongación de la relajación muscular, u otros efectos Constituyente normal en el cuerpo humano. Puede sintetizarse
independientes de la anestesia o analgesia buscados, etc. Estos artificialmente de la colina. Neurotrasmisor en: 1) sinapsis de todos
recaudos van desde administrar la droga equivocada o administrar los ganglios autónomos, tanto simpáticos como parasimpáticos y las
dosis insuficientes o mayores a las necesarias para ese paciente en terminaciones de las fibras simpáticas preganglionares de la médula
ese momento. Cualquiera de estos errores de apreciación es suscep- adrenal; 2) terminaciones parasimpáticas postganglionares; 3) ter-
tible de originar efectos indeseables. minaciones nerviosas simpáticas postganglionares en el útero y glán-
No debemos olvidar que todos los antagonistas en uso actual- dulas sudoríparas; 4) placas terminales de los nervios motores de los
mente son antagonistas por competición a nivel del receptor y la du- músculos estriados. El efecto de la acetilcolina puede aumentarse con
ración de acción es generalmente más corta o similar a la del agonista anticolinesterasas, como la neostigmina, que inhibe la hidrólisis de la
(naloxona-fentanilo, midazolam-flumazenil). Por lo tanto antes de acetilcolina, lo que le permite persistir y alcanzar mayores concentra-
utilizarlos debemos evaluar la relación riesgo beneficio y la posibili- ciones cuando es liberada. Se pueden reconocer dos tipos principales
dad de resedación, recurarización o renarcotización. de acciones de la acetilcolina, muscarínica y nicotínica, llamadas así
por reproducir las de la muscarina y de la nicotina. Las acciones Sólo reseñaremos algunos aspectos que nos parecen de
muscarínicas son antagonizadas por los alcaloides de la belladona importancia para el desarrollo adecuado del tema.
(atropina). Las acciones muscarínicas se ejercen en los órganos A nivel postganglionar existe un amplio predominio de receptores
efectores autónomos y reproducen el efecto de la estimulación muscarínicos, denominados así por su capacidad de ligar el alcaloide
parasimpática y de la función simpática del sudor. Las acciones natural muscarina; en los últimos años se han individualizado
nicotínicas son la estimulación de los cuerpos celulares de las neuronas diferentes subtipos de receptores muscarínicos; farmacológicamente
postganglionares autónomas, las células de la médula adrenal y las se han identificado tres subtipos: M1, M2 y M3; y por técnicas de
placas terminales motoras de los músculos estriados. clonación molecular: M1, M2, M3, M4 y M5. Las drogas
anticolinérgicas de acción indirecta son las anticolinesterasas que
Criterios de reversión compiten con la Anticolinesterasa por la enzima acetilcolinesterasa
Los relajantes musculares deben ser antagonizados teniendo en (AchE), aumentando de esta forma el tiempo que permanece el
cuenta cuatro factores que comandan la velocidad de la reversión: neurotransmisor en la sinápsis.
Dependiendo del tiempo que estas drogas están unidas a la AchE,
1. Profundidad del bloqueo
se las puede dividir en:
2. Tipo de antagonista administrado
3. Dosis del antagonista • Reversibles: Fisiostigmina, neostigmina, piridostigmina,
4. Velocidad de recuperación espontánea intrínseca del relajante edrofonio.
• Irreversibles: Compuestos organofosforados.
Este último es un concepto relativamente nuevo, que sugiere que
el antagonismo de los bloqueadores no despolarizantes es simple- La finalidad de emplear agentes de reversión consiste en elevar
mente la aceleración de un modelo de recuperación ya establecido la concentración del trasmisor acetilcolina (Anticolinesterasa) a nivel
espontáneamente (metabolismo-eliminación). Si el modelo es rápi- de la unión neuromuscular, de modo que el balance entre el agente
do, la reversión parece ser más rápida. Esto se hace más aparente en del bloqueo neuromuscular y el trasmisor favorezca a este último.
el caso del mivacurio, sobre todo si se compara con los agentes de Esto se puede hacer mediante la reducción de la desintegración de
larga duración [2;3]. Anticolinesterasa o facilitación de la mayor descarga del trasmisor.
Los criterios de reversión clínica dependen básicamente del tipo La primera medida se efectúa mediante anticolinesterásicos, en tanto
de relajante muscular utilizado: que la última se logra con agentes como las aminopiridinas.
En términos generales, las indicaciones de reversión son:
• Casi siempre si no se monitoriza Mecanismo de acción
• Siempre si hay una alteración del DBS, aunque la relación Aunque existen diferencias en el modo preciso de acción de los
T4/T1 sea normal fármacos del grupo de la anticolinesterasa, la inhibición de la
• Siempre que exista alguna duda colinesterasa es uno de los principales efectos. Esto no implica ningún
«desplazamiento» del fármaco relajante desde el receptor. Más bien,
Drogas antagonistas lo que ocurre simplemente es una abundancia de Anticolinesterasa
Muchas veces los efectos adversos van a limitar los beneficios que oculta la presencia del bloqueo. El propio bloqueo neuromuscular
de un fármaco. El conocer de antemano la posibilidad de su apari- no despolarizante depende de la interacción dinámica entre las
ción permite prever sus consecuencias y evaluar la relación riesgo- moléculas del relajante muscular y el receptor nicotínico, a nivel de
beneficio antes de indicar su uso. El conocer la posibilidad de un la unión neuromuscular. Si se prolonga la duración de una molécula
efecto adverso permite cambiar de droga, disminuir su dosis o dis- de Anticolinesterasa por inhibición de la Acetilcolinesterasa,
minuir la velocidad de inyección o cambiar la vía de administración aumentará la oportunidad de que esta molécula entre en interacción
o prever su consecuencia antagonizándola o tratándola precozmente. con un receptor «no bloqueado».El bloqueo acabará por desaparecer
Pertenecen a este grupo una gran cantidad de drogas naturales y a un ritmo que dependerá de la farmacocinética del relajante.
sintéticas, que tienen en común la capacidad de producir efectos La clásica explicación de la reversión del bloqueo sobre la base
colinérgicos, idénticos a los que se observan tras la estimulación del de una competencia entre la acetilcolina y los relajantes, es sin duda
sistema nervioso autónomo parasimpático. Para una comprensión alguna actualmente considerada una sobre simplificación. Los
acabada del tema es necesario conocer en detalle aspectos anatómi- diferentes agentes utilizados no inhiben la colinesterasa por el mismo
cos, fisiológicos y bioquímicos de ese sistema autónomo, objetivo mecanismo. Para complicar un poco más las cosas, otros mecanismos,
que está fuera del alcance de este libro. además de la inhibición de la colinesterasa, están envueltos en el
antagonismo: el aumento de la acetilcolina, como resultado de la acción
de los anticolinesterásicos, puede producir una descarga repetitiva de la
terminación nerviosa motora; los anticolinesterásicos per sé, pueden
Nombre Localización despolarizar la terminación nerviosa motora y además, convertir una
despolarización axonal simple, en una respuesta repetitiva. De este
M-1 Neuronas y nervios terminales modo, la reversión del bloqueo neuromuscular es el resultado final
de todos estos aspectos [4;5].
El futuro pudiera ser el uso de drogas que no actúan por
Corazón, neuronas, nervios terminales inhibición enzimática, como se ha intentado infructuosamente con
M2
y músculo liso drogas como la 4-aminopiridina, gelantamina y germina, que
evitarían los efectos laterales de la acumulación de acetilcolina en
lugares diferentes a la placa motora.
M3 Glándulas exócrinas, músculo liso, Hasta hace poco tiempo, el estudio de estas drogas se centró en
neuronas y nervios terminales la farmacodinamia, por no existir técnicas que permitieran una
cuantificación exacta de estas drogas en los diferentes compartimien-
Tabla Nº 1: Subtipos del receptor muscarínico tos del organismo. Con el desarrollo de técnicas cromatográficas, se
Capítulo 28 - Criterios para la reversión farmacológica 341
ha podido estudiar la farmacocinética de los anticolinesterásicos y Acción despolarizante de la neostigmina

sus metabolitos primarios. Aunque la neostigmina y los agentes relacionados con ella re-
El edrofonio, representante de esta clase de fármacos, tiene una vierten el bloqueo no despolarizante, tienen propiedades relajantes
semidisociación menor a 30 segundos. A diferencia de la neostigmina, intrínsecas cuando se administran en ausencia de un agente para el
el edrofonio no se metaboliza durante su enlace con la enzima, y de bloqueo neuromuscular.
este modo queda libre de recombinarse con ella de manera repetitiva. El mecanismo consiste en descarga incontrolada de anticolines-
terasa, que se preserva en la hendidura. Aunque existe la posibili-
Neostigmina dad teórica de que la neostigmina induzca el bloqueo neuromuscular
Este fármaco es la referencia estándar de antagonistas del curare si se administra después de haber ocurrido la recuperación comple-
o de fármacos bloqueadores no despolarizantes. ta de los efectos del relajante, se demostró que la administración de
La dosis de la neostigmina para reversión de relajantes se ha una sola dosis de este fármaco tenía poca probabilidad de producir
establecido en una media de 0.05 mg/Kg con límites de 0.04 a 0.08 debilidad muscular importante o prolongada. La causa podría ser la
mg/Kg. diferencia importante entre la recuperación clínica y la eliminación
Se administra por vía intravenosa la dosis inicial que se repite o el metabolismo completo del relajante muscular que se producen
teniendo en cuenta la farmacocinética de la droga y el estado del mucho después. La acidosis puede antagonizar la reversión.
paciente, hasta observar una respuesta clínicamente clara o determinar En la práctica clínica la capacidad de la neostigmina para
la respuesta en el monitor auxiliar de bloqueo; o hasta administrar un antagonizar el bloqueo neuromuscular depende de la profundidad del
máximo de 5 mg. bloqueo que se intenta antagonizar.
El inicio de acción suele observarse alrededor de los 2 minutos y Cuando el bloqueo es profundo, esto es en ausencia de cualquier
puede tener una latencia de 7 a 15 minutos en determinadas reacción perceptible, la administración de neostigmina carece de efecto
circunstancias. Cualquier dosis de neostigmina que se administre será sobre la tasa de recuperación de la función neuromuscular, incluso en el
eficaz por 30 minutos. caso de los relajantes de acción intermedia, atracurio y vecuronio.
Contrarrestará adecuadamente los efectos de relajantes no Sin embargo el antagonismo del bloqueo neuromuscular en el ejer-
despolarizantes en un adulto promedio de 70 Kg y normalizará la cicio clínico normal es en realidad, un proceso biexponencial que de-
función neuromuscular en el 90% de los pacientes. La neostigmina pende primero de la acumulación de anticolinesterasa durante todo el
inicia su efecto aproximadamente en tres minutos y alcanza su efecto tiempo de actividad de la anticolinesterasa y luego de la recuperación
máximo aproximadamente de los siete a diez minutos, con disminución espontánea del bloqueo neuromuscular, secundaria a la redistribución
del antagonismo máximo al 50% después de 57 minutos. y el metabolismo del relajante muscular. Por tanto, en el caso de los
agentes cuya acción es de duración intermedia, como el atracurio, la
Criterios de reversión reversión es más fácil que en el caso del pancuronio, que se elimina
• Profundidad del bloqueo con mayor lentitud.
• Tipo de antagonista administrado
• Dosis del antagonista Aumento de salivación
• Velocidad de recuperación espontánea intrínseca del relajante Exceso de secreciones bronquiales
Un principio de la administración del antagonista es suministrarlo Broncoespasmo
en el momento en que será más eficaz. El antagonismo no debe Aumento de la motilidad intestinal, bradicardia, cambio de
iniciarse poco después de administrar el relajante cuando es probable marcapaso, posible paro cardíaco
que exista aún una depresión del 90 a 100%. Debe observarse cierto Depresión o bloqueo de la conducción del nodo sinusal,
retorno espontáneo de la función de la unión neuromuscular, sea por bloqueo auriculoventricular
observación clínica, o por pruebas del monitor de bloqueo.
No es necesario proporcionar vagólisis antes del
Efectos farmacológicos antagonista, ya que la acción anticolinérgica de la Atropina
Para el antagonismo de los relajantes musculares no despolarizantes es anterior al inicio del efecto de la neostigmina [6]
sólo se desean los efectos nicotínicos de la esterasa de acetilcolina. Como
la Anticolinesterasa también se acumula en las terminaciones nerviosas
Tabla Nº 2: Efectos indeseables de la neostigmina. Son extensión
posganglionares-parasimpáticos, hay una estimulación simultanea de
y consecuencia de su acción farmacológica. A fin de evitar las res-
receptores muscarínicos con respuestas vágales durante la reversión por
puestas vagales se administra un anticolinérgico se emplea atropina
inhibidores de la esterasa de la acetilcolina.
simultáneamente con el antagonista.
La neostigmina o sus congéneres pueden inducir alteraciones de
la frecuencia cardíaca y arritmias, y otros efectos muscarínicos.
Edrofonio
Farmacocinética Este compuesto es un representante útil del grupo de fármacos
La fase rápida de la vida media alfa es de 3.5 minutos y la fase colinérgicos de la clase del amonio cuaternario.
lenta de la vida media beta es de unos 80 minutos. Aunque se consideraba con anterioridad que el edrofonio no era
Casi dos tercios de la cantidad que se elimina por la orina son, de adecuado para la reversión del bloqueo no despolarizante (debido a
cuanto menos, un tercio y hasta un 50% de la eliminación del fárma- la dosis usada); se reconsideró su valor y se recomienda este fármaco
co depende de mecanismos no renales. Las pruebas indican que la vía por sus ventajas importantes. Los valores posológicos previos no eran
es por metabolismo hepático y excreción biliar. Puede ocurrir cierta adecuados; se dispone de dosis mayores para proporcionar una ac-
hidrólisis de la neostigmina en el plasma, pero es un proceso de de- ción más prolongada, y es muy aconsejable un fármaco con la acción
gradación lento [1;3]. más corta que la neostigmina.
Se ha considerado de manera clásica que este agente tiene acción Recomendaciones clínicas
muy breve para antagonizar el bloqueo neuromuscular, pero se ha de- Existe un consenso general de que la facilidad de reversión es
mostrado que las dosis de 0.5 mg/Kg o más dan por resultado antago- inversamente proporcional a la intensidad del bloqueo neuromuscular
nismo sostenido, y que han sido eficaces si el bloqueo no era demasiado existente. Esto se hace también evidente en el hecho de que la velo-
profundo. Esta acción breve observada a menudo con dosis de 5 a 10 cidad y magnitud con que los agentes no-despolarizantes pueden
mg se empleó típicamente para el diagnóstico de la Miastenia gravis, y ser antagonizados es también función del tipo de relajante que ha
hace menos tiempo se ha sugerido que tiene utilidad para el diagnóstico sido administrado. La eficacia del intento de antagonismo puede ser
del envenenamiento por mordedura de cobra. también influida por la dosis total de droga bloqueante y el momen-
La dosis que se recomienda para la reversión de relajantes neuro- to en que el anticolinesterásico es administrado. Cualquier sugeren-
musculares es de 0.5 a 0.7 mg/Kg. La dosis masiva inicial adecuada cia con respecto al antagonismo del bloqueo neuromuscular residual
para la reversión en un varón de 70 Kg es de 35 mg de edrofonio, deberá realizarse apreciando los límites impuestos por las variables
que equivalen a 3.5 mg de neostigmina. Quizá se requiera una dosis arriba mencionadas. Adicionalmente, cualquier definición sobre
complementaria de 15 mg hasta un total de 50 mg (que equivalen a «qué» constituye un antagonismo rápido y satisfactorio, es hasta
5 mg de neostigmina). Se ha comprobado que son completamente sa- cierto punto, arbitraria. Muchos autores han coincidido en que un co-
tisfactorias sin pruebas de recurarización en la reversión del pancuronio. ciente T4/T1 de 0,5 es compatible con una reversión segura del bloqueo
La administración de antagonistas será eficaz sin que se presen- neuromuscular, mientras otros recomiendan que el intento debe ser el
te recurarización. Cabe concluir que el edrofonio es el agente de de restaurar el cociente T4/T1 a más de 0.9 al final de la cirugía. De
reversión más rápido [7]. cualquier manera, el protocolo señalado en la tabla 1 parece razonable
sobre la base de nuestro estado actual de conocimientos.
Mecanismo de acción ¿A que nivel de bloqueo neuromuscular se hace posible un antago-
Su mecanismo de acción molecular difiere de los fármacos del nismo satisfactorio? Mientras que este problema ha sido atendido por
carbamato por la unión reversible simple del nitrógeno cuaternario diferentes investigadores, aparentemente no hay una respuesta simple
en el sitio aniónico de la estructura de la enzima. En consecuencia, a esta pregunta, porque la manera en como el relajante es administrada
es un inhibidor prostético, no se destruye el edrofonio por el subsitio y el momento de reversión puede materialmente afectar el nivel de pa-
esterásico, sino que hay una competencia simple con la concentra- rálisis en que ese antagonismo se hace posible por primera vez.
ción creciente de acetilcolina, que desplaza al edrofonio y su efecto ¿Cuál es correcto? Luego de la administración de un agente
termina por alejamiento por difusión del centro activo de la enzima. bloqueante tradicional de larga acción, ¿el retorno de la contracción
El edrofonio suele administrarse a razón de 0.5 a 1mg/Kg para re- simple a un 10% del control es compatible con una fácil reversión o
vertir el bloqueo neuromuscular. el antagonismo de ese grado de depresión de la contracción es fre-
La acción se inicia con rapidez, con un efecto máximo en el cuentemente dificultoso e incompleto? Debido a que no hay razón
transcurso de 2 minutos. para dudar de la certeza de los datos de todos los estudios citados,
Esto se compara con la acción máxima de la neostigmina que una mejor pregunta puede ser: ¿por qué esos diferentes modelos
ocurre a los 7 minutos y de la piridostigmina que ocurre a los 12 experimentales produjeron resultados tan disímiles?
minutos. La duración de acción de reversión desde el efecto máxi- Beemer y col. describieron una relación biexponencial entre el
mo es en promedio de 66 minutos comparado con 70 minutos para tiempo de reversión (tiempo desde la inyección del anticolinesterá-
la neostigmina. sico hasta un cociente T4/T1 de 70%) y el grado de bloqueo
La conducta farmacocinética del edrofonio es similar a la de la neuromuscular al momento de la reversión. Los investigadores de-
neostigmina. Sin embargo hay una vida media t ½ alfa de distribu- dujeron que el tiempo de reversión está determinado por dos proce-
ción más prolongada de 7.2 minutos comparada con t ½ alfa de 3.4 sos: antagonismo directo por la anticolinesterasa y recuperación
minutos para la neostigmina. La vida media de eliminación t ½ beta espontánea del bloqueo neuromuscular. Este último se constituye
es mucho más prolongada que la neostigmina, con una vida media en el determinante mayor a niveles profundos de bloqueo neuro-
de 110 minutos. El valor de depuración es prácticamente igual. muscular (T1=<10%). Ellos también concluyeron que los anticolines-
terásicos tienen un techo para la extensión del bloqueo que puede
Aminopiridinas antagonizar en forma completa. Cuando se intenta la reversión de
un bloqueo neuromuscular mayor que ese «techo» (T1>30%), el efec-
Mecanismo de acción to pico del antagonista es seguido de una lenta fase en meseta que
La 4-aminopiridina es el representante identificado de las representa el balance entre la actividad anticolinesterasa disminui-
aminipiridinas. Su acción consiste en incrementar la descarga de da y la recuperación espontánea del bloqueo neuromuscular.
acetilcolina en las terminales nerviosas al actuar dentro del axoplasma Sus resultados representan una sólida evidencia de que en ausen-
y bloquear los conductos de potasio. cia de un gradiente de concentración entre el plasma y la unión
Aunque se ha sugerido que la 4-aminopiridina es un agente ade- mioneural, los niveles plasmáticos asociados con un 90% de depre-
cuado para revertir el bloqueo neuromuscular, se considera limitada sión de la contracción son difíciles de antagonizar. Desdichadamen-
su capacidad para restablecer la trasmisión neuromuscular complete, la relevancia clínica de estos modelos experimentales no es
ta en presencia de bloqueo. Sin embargo, es útil administrarla junto compatible en la práctica actual, dado que es raro que los antagonis-
con una anticolinesterasa ordinaria, cuando ambas pueden producir tas se administren durante la infusión continua de una droga
efectos sinérgicos. bloqueante. Como Fisher señaló, esto es porque con dosis pequeñas
Independientemente de sus efectos en la unión neuromuscular ejer- de pancuronio, la recuperación ocurre primariamente por
ce efectos importantes en el sistema nervioso central, médula espinal redistribución a sitios inactivos más que por eliminación de la droga
y efectos en el sistema nervioso vegetativo. Estas propiedades han fuera del organismo. Por lo tanto, no sorprende que la neostigmina
hecho que algunos investigadores la empleen como analéptico y esti- sea más efectiva cuando se administra durante la rápida recuperación
mulante respiratorio. Sin embargo, sus efectos indeseables a causa de espontánea de la función neuromuscular que durante la infusión con-
la estimulación central y vegetativa son desventajas graves que limi- tinua. Después de una simple DE 95 en bolo de pancuronio, si ésta es
tan su utilidad clínica [8]. administrada a un cociente T1/Tc de 0.10, el tiempo de comienzo del
pico de acción de la neostigmina (7 a 11 min) coincidirá con la recupe- también podría incrementar el potencial de transmembrana de la
ración espontánea a un cociente T1/Tc de 0,25. Sin embargo la habili- terminación nerviosa motora. Aunque el umbral para la despolari-
dad de los anticolinesterásicos para revertir un bloqueo neuromuscular zación aumenta una vez que se ha producido ésta, el potencial de
profundo puede ser muy diferente si los agentes bloqueantes acción del nervio sería mayor y esto debería incrementar la libera-
neuromusculares son administrados en dosis altas o durante períodos ción de Anticolinesterasa. Es difícil asegurar cual de estas acciones
prolongados de tiempo. Bajo estas condiciones, los primeros signos de opuestas es predominante. Los pacientes crónicamente enfermos o aque-
recuperación espontánea no ocurrirán hasta bien después de que la fase llos que llevan algún tiempo en cama pueden modificar sus potenciales
de redistribución farmacocinética haya finalizado. de transmembranas musculares. La deshidratación severa concentra al
Estas diferencias en las tasas de decremento de los niveles relajante y por lo tanto aumenta la actividad del relajante.
plasmáticos de pancuronio con diferentes tipos de administración
son presumiblemente reproducidas a nivel de la hendidura sináptica Intensidad del bloqueo
y tienen una profunda implicancia respecto la rapidez del retorno El grado de bloqueo en el momento de administrar el reversor
espontáneo de la función neuromuscular y por ende, en la facilidad determina la velocidad y la extensión de su acción antagonista.
de reversibilidad. Cuando el cociente T1/Tc esta por debajo del va- Cuando la respuesta al tren de cuatro es mayor del 20% se recupera
lor de 0.10 luego de una DE95 de pancuronio, el tiempo de retorno a lo preoperatorio en 3-14 min. Cuando esta respuesta es menor la
de la altura de la contracción al 25% del control es menor de 10 min. recuperación puede tardar 8-29 minutos.
Luego de la infusión regular continua a un 90% de depresión de la La dosis de neostigmina máxima es de 0.07 mg/Kg. Dosis mayores
contracción, la tasa de recuperación es significativamente baja. Con no son efectivas y pueden aumentar el bloqueo. Si estas dosis no son
las drogas bloqueantes neuromusculares de larga duración tradicio- efectivas, debería buscarse otra causa de apnea o hipoventilación.
nales, cuando la dosis total acumulativa exceda 2 o 3 veces la DE95, La profundidad del bloqueo altera enormemente la respuesta al
deberá esperarse una prolongación significativa del tiempo de recu- edrofonio, y en menor grado a la neostigmina. A bloqueos profun-
peración. Sin embargo la dosificación total y el método de adminis- dos, ambas drogas tienen un inicio de acción más lento, siendo la
tración del agente no son los únicos factores que determinan cuándo magnitud de la disminución de la velocidad de reversión variable
un nivel dado de depresión de la contracción es reversible [10]. según el relajante. Si se descurariza a parir de un nivel profundo de
bloqueo y no hay respuesta después de un tiempo en que el
Factores que modifican la velocidad de reversión anticolinesterásico debiera haber actuado, no debe insistirse en au-
El éxito en antagonismo es también una función del mentar la dosis, y debe ventilarse mecánicamente hasta que haya
anticolinesterásico seleccionado y el relajante muscular. evidencia de respuesta; sólo entonces se repetirá la dosis. Un blo-
queo muy profundo no debe ser prolongado en el tiempo a no ser
Edad que el paciente vaya con seguridad a ventilación mecánica. El blo-
Los niños requieren 1/2 a 1/3 menos de neostigmina que los adul- queo profundo se evita monitorizando la relajación, no administrando
tos, e igual dosis de edrofonio. Los pacientes añosos, tienen una cur- sobredosis y permitiendo una recuperación espontánea antes de ini-
va dosis-respuesta al edrofonio similar a la de los adultos jóvenes, ciar la reversión farmacológica: lo recomendable es administrar el
pero el inicio de la recuperación es más lento. La respuesta a la anticolinesterásico con 2 a 3 respuestas al TOF [10].
neostigmina aparece inexplicablemente potenciada, como en los ni-
ños. La neostigmina antagoniza el bloqueo aumentando la disponibi- Antagonistas de las benzodiazepinas
lidad de acetilcolina en la placa neuromuscular y en menor cuantía La anestesia ambulatoria o de tiempo corto ha incorporado al
aumentando la liberación de acetilcolina. midazolam, fundamentalmente por su tiempo de acción breve; pero
ha sido afirmado por el hallazgo de un reversor específico
Acidosis respiratoria benzodiazepínico: el flumazenil. Este fármaco interactúa con los
La misma puede aumentar el efecto del relajante antidespola- agonistas benzodiazepínicos en el mismo receptor. Agonistas y an-
rizante, pero lo más importante es que limita e impide el antagonis- tagonistas actúan dependiendo de la concentración y la actividad de
mo. En síntesis, es imposible antagononizar un bloqueantes neuro las moléculas en el receptor (se mide en milisegundos), alternándo-
musculares no despolarizantes con una acidosis respiratoria supe- se unos y otros en ocupar al receptor. Por lo expuesto, no puede
rior a 50 mmHg. hablarse de un desplazamiento del agonista sino de una ligazón de-
Un paciente en acidosis postoperatoria al cual se le administra un pendiente de la oferta de agonistas o antagonistas. Los receptores
morfínico para aliviar el dolor puede potenciar la depresión respira- ocupados dependen de las constantes de disociación y de la concen-
toria al producir más acidosis respiratoria. La alcalosis metabólica tración alcanzadas por el agonista o el antagonista. El flumazenil
impide también el antagonismo del pancuronio. Esto significaría que tiene gran afinidad por el receptor, pero deberá alcanzar una alta
lo importante serían las modificaciones intracelulares del pH y concentración en el sitio de acción y permanecer en él mientras se
electrolitos. La administración de bicarbonato puede disminuir los depura el agonista. Si el flumazenil enfrenta una dosis moderada de
niveles de Ca++ y K+ extracelulares. Si nosotros impedimos esto, la midazolam, producirá una rápida reversión (1 a 3 minutos) de la
alcalosis metabólica no afecta el bloqueo inducido por pancuronio. hipnosis, la sedación y la amnesia. Otro aspecto a considerar es la
Esto nos lleva a pensar que las variaciones del pH extracelular es vida media del flumazenil, que ronda los 60 minutos y está determi-
insuficiente para predecir las variaciones ácido básicas sobre el anta- nada por su metabolismo hepático. La resedación es una situación
gonismo por la neostigmina [9]. en que al expirar el tiempo de acción del flumazenil todavía hay
concentración de moléculas de agonistas que pueden reinstalar la
Electrolitos depresión. Es decir, si la anestesia con midazolam y su última apli-
Aparentemente, bajas concentraciones de K+ extracelular aumen- cación superan los 60 minutos de acción esperada del antagonista,
tan el bloqueo producido por los bloqueantes neuro musculares no el paciente puede presentar resedación. Por ello, esta situación debe
despolarizantes y disminuyen la capacidad de la neostigmina para preverse con dosis en bolo repetidas o una infusión continua de
antagonizar. Se supone que la causa es una hiperpolarización de la flumazenil de 0.5 a 1 μg/Kg/minuto. Esta técnica permite alcanzar
membrana, aunque también podría pensarse que la hipopotasemia niveles plasmáticos de 30 a 60 μg/Kg/minuto y dar una buena con-
centración antagonista al receptor. Las dosis repetidas de midazolam Uso clínico en adultos
prolongan la depuración de este agonista y mantienen moléculas en Se lo utiliza en la emergencia y para despertar a los pacientes en
oferta al receptor. El flumazenil, por sí mismo, tiene efectos despre- el momento necesario. Su tiempo medio de acción es de 30 a 60
ciables sobre el sistema nervioso central, sin provocar depresión minutos. Las ampollas de 5 ml tienen 0.1 mg/ml.
cardiovascular o respiratoria. La dosificación usual en adultos es de 2 ml en bolo lento, 20 a
La introducción de las BDZ en anestesiología ha sido reforzada 30 segundos; no más lento pues puede perder eficacia.
por dos hechos fundamentales: Se utiliza en la práctica anestésica para revertir la acción de las
BZD en un retardo del despertar durante una anestesia general o
1. La introducción del midazolam, droga que se adapta perfecta-
sedación (para realizar una evaluación neurológica).
mente a las necesidades de los médicos por su farmacocinética.
También es utilizado en la práctica clínica en los servicios de
2. Esa introducción se ha visto afirmado por la comercialización
emergencia en casos de sobredosis o intoxicación con BZD, y en el
del reversor de las BDZ, el flumazenil.
diagnóstico diferencial de coma por sobredosis a sustancias
Es el primer antagonista de las BDZ. Esta droga se comporta como depresoras del SNC, no conocidas.
antagonista de todas las BDZ, compitiendo con ellas a nivel del recep- Debido a su corta vida media, en general inferior a la de todas
tor. No altera ni la metabolización ni la excreción de la droga [11]. las BZD, puede producirse una resedación del paciente. Por ello es
necesario vigilar al paciente de acuerdo a la dosis y el tipo de BZD
Química administrada y el intervalo de tiempo transcurrido antes de la rever-
Es un derivado imidazólico de las BZD (1-4 imidobenzo- sión con el antagonista.
diacepina). Sus efectos farmacológicos se basan en el antagonismo
competitivo dosis dependiente y de alta especificidad de las BZD. Una primer dosis 0.006 mg/Kg. Se
Es de notar que no producen reversión de ningún otro efecto espera 2 minutos y se reinyectan 0.003
Niños
depresor del SNC que no esté mediado específicamente sobre el si- mg/Kg, que reiteramos cada 2 minutos
tio BZD en el receptor GABA. hasta encontrar el efecto buscado.
Presenta una tolerancia aguda y subaguda observable tanto en
animales de experimentación como en el hombre y una actividad La dosificación usual en adultos es de 2
intrínseca débil [13;14]. Adultos ml en bolo lento, 20 a 30 segundos, no
más lento pues puede perder eficacia.
Farmacocinética
Este fármaco interactúa con los agonistas benzodiacepínicos en Tabla Nº 3: Esquema de dosificación
el mismo receptor.
Agonistas y antagonistas actúan dependiendo de la concentra- La resedación tiene una incidencia del 15% tras anestesia general a
ción y la actividad de las moléculas en el receptor (se mide en un 65% en los casos de sobredosis. Es importante tener especial cuida-
milisegundos), alternándose unos y otros en ocupar al receptor. Por do en cirugía ambulatoria, evitando dar altas en forma prematura.
lo expuesto, no puede hablarse de un desplazamiento del agonista Comparando técnicas anestésicas y duraciones similares, la re-
sino de una ligadura independiente de la oferta de agonistas o antago- cuperación con flumazenil es aproximadamente un 40% más rápida
nistas. Los receptores ocupados dependen de las constantes de diso- que sin él.
ciación de la droga y de la concentración alcanzada en la biofase por Generalmente se administran con cinco a siete dosis hasta
el agonista o el antagonista. reconectar al paciente con el medio ambiente.
El flumazenil tiene gran afinidad por el receptor, pero deberá al- Su comienzo de acción es rápido. La intensidad y velocidad del
canzar una alta concentración en el sitio de acción y permanecer en él efecto depende de la dosis administrada y la velocidad de inyección. La
mientras se metaboliza y excreta el agonista. Si el flumazenil enfren- acción de las BDZ recorre como ya vimos un camino que va de la
ta una dosis moderada de midazolam, producirá una rápida reversión ansiolisis a la hipnosis, en el cuadro, podemos ver el porcentaje aproxi-
(1 a 3 minutos) de la hipnosis, la sedación y la amnesia. Otro aspecto mado de receptores ocupados para cada efecto. Al utilizar flumazenil
a considerar es la vida media de excreción del flumazenil, que ronda se van recuperando desde la hipnosis a la ansiolisis. Si se sobre dosifica,
entre los 20-60 minutos y está determinada por su metabolismo he- los pacientes pueden desencadenar crisis de ansiedad [16].
pático [15;16].
Tras su administración intravenosa presenta una distribución gene-
ralizada ya que es una droga altamente liposoluble que presenta un vo- % de receptores Dosis necesarias
Efecto
lumen de distribución alto, similar al midazolam y otras BZD. Su BZD ocupados de flumazenil
farmacocinética es semejante a la del midazolam. Esto hace útil el uso Ansiolisis 20-30 Bajas
combinado de ambas drogas. Antagonista sucesivamente, dependiendo
de las dosis, la hipnosis, amnesia, sedación y ansiolisis [15]. Anticonvulsivante 20-40
Tiene una acción sobre los receptores inversa a las BDZ.
Este compuesto presenta una fijación a Albúmina del orden del Sedación ligera 20-50 Moderadas
50%, de esta manera ejerce rápidamente sus acciones.
El flumazenil presenta una vida media corta, asociado íntima- Amnesia 40-50
mente con una tasa de aclaramiento elevada.
Sedación profunda 50-70
El metabolismo es hepático y da origen a metabolitos inactivos:
N-desmetilflumazenilo, ácido N-desmetil- flumazenílico y ácido
Hipnosis 70-90 Altas
flumazenílico, que son eliminados luego por orina.
Tabla Nº 4: Flumazenil: Receptores y efectos
Uso clínico en niños • Cuando han transcurrido 30 minutos de inyectada la droga.

Utilizamos el esquema de la Tabla Nº 3 siguiendo debido a que • Cuando no hay caída de saturación de oxígeno en 30 minutos.
utilizando el clásico esquema de los adultos, se ha visto crisis de El contar con un agente reversor de las BDZ, no nos autoriza al
ansiedad en los pacientes. uso indiscriminado de estas drogas, se deben respetar las dosis y
Posiblemente eso sea debido a sobredosificación, por ello se au- testear los efectos adversos precozmente.
menta el tiempo interdosis. En anestesias balanceadas es aconsejable revertir primero los
El tiempo de las respuestas es variable dependiendo de diversos relajantes musculares, luego los morfinosímiles y por último el
factores. Normalmente se utilizan entre tres a cinco dosis espacia- midazolam [17].
das dos minutos cada una. No hay datos concretos sobre la amnesia
y tests psicomiméticos por la edad de los pacientes. Efectos adversos
El midazolam es la BDZ que mejor puede ser revertida por el Debido a que presenta una actividad intrínseca débil, no presen-
flumazenil por su perfil farmacocinético. Si su excreción está pro- ta a dosis clínicas habituales importantes efectos sobre el SNC, sin
longada, se deberá ser cauto en el uso del antagonista, que si bien embargo desciende a un nivel basal el incremento del flujo sanguí-
sigue vías de eliminación similares, otros parámetros como la unión neo cerebral inducido por midazolam en pacientes con ventilación
a proteínas no son semejantes [17]. mecánica y PIC inestable, produciendo un incremento importante
de la PIC y un descenso de la presión de perfusión cerebral. Este
Resedación incremento de la PIC, no se presenta en sujetos sanos.
Entre los inconvenientes de flumazenil se encuentra la resedación La incidencia de náuseas, vómitos, rubor, taquicardia, ansiedad,
del paciente por su corta vida media de acción. El flumazenil sudación, agitación, llanto y temblor, especialmente en pacientes
antagoniza todos los efectos conocidos de las BZD sobre el SNC epilépticos sometidos a tratamientos crónicos con BZD, suele estar
dosis dependiente. relacionada con una inyección intravenosa rápida.
La resedación es una situación en que al expirar el tiempo de Cabe destacar no obstante que la reversión con FLUMAZENIL
acción del flumazenil todavía hay concentración de moléculas de en sujetos epilépticos tratados crónicamente con BZD, puede des-
agonistas que pueden reinstalar la depresión. Es decir, si la aneste- encadenar crisis convulsivas [18].
sia con midazolam y su última aplicación superan los 60 minutos de
acción esperada del antagonista, el paciente puede presentar Antagonista de los opioides
resedación. Por ello, esta situación debe preverse con dosis en bolo La analgesia producida por los opioides tiene como precio que en
repetidas o una infusión continua de flumazenil de 0.5 a 1 μg/Kg/min. concentraciones clínicamente útiles pueden producir una gran cantidad
Esta técnica permite alcanzar niveles plasmáticos de 30 a 60 de efectos asociados, como por ejemplo la depresión respiratoria.
μg/Kg/min y dar una buena concentración antagonista al receptor. Se utilizan los antagonistas opioides para restaurar la ventila-
Las dosis repetidas de midazolam prolongan la depuración de este ción espontánea en aquellos pacientes que respiran en forma inade-
agonista y mantienen moléculas en oferta al receptor. El flumazenil, cuada luego de una sobredosis de opioides o después de una anestesia
por sí mismo, tiene efectos despreciables sobre el sistema nervioso con ellos. Siendo también útiles para antagonizar otros efectos ad-
central, sin provocar depresión cardiovascular o respiratoria. A do- versos de los opioides como nauseas, vómitos, prurito, retención
sis bajas puede presentar efectos estimulantes y a dosis altas, un urinaria, espasmo biliar, etc.
efecto depresor, siendo reversor del efecto anticonvulsivante. Ante La reversión de los opioides puede producir importantes conse-
la acción de las benzodiacepinas agonistas producen una rápida anula- cuencias hemodinámicas, tales como aumento de la presión arterial,
ción de la hipnosis, la depresión respiratoria, la sedación y la amnesia. frecuencia cardíaca, liberación de adrenalina y noradrenalina. Exis-
Se describe que la reversión de la amnesia es posterior a la disi- ten numerosos reportes de efectos adversos producidos luego de la
pación de la hipnosis. utilización de naloxona como los antes mencionados y complicacio-
Los pacientes que entran en resedación pueden recibir nuevas nes más graves como arritmias y edema agudo de pulmón.
dosis de flumazenil siguiendo el esquema anterior. Los mecanismos productores de estos cambios hemodinámicos
Si el efecto del midazolam no revierte luego de inyectar posteriores a la reversión con naloxona no están bien definidos. Entre
flumazenil se deberá descartar: las posibilidades figuran el dolor, el despertar rápido y la activación
1. Edema cerebral por cualquier causa. simpática no relacionada con el dolor.
2. Disfunción cerebral por hipoxia. Para entender y poder razonar adecuadamente el uso de los an-
3. Causas previas ajenas a la droga. tagonistas de los opioides consideramos importante el recordar al-
gunos conceptos de receptores de los opioides.
La resedación puede aparecer en las siguientes circunstancias:
Los analgésicos opioides son fármacos cuya propiedad fundamen-
• Cuando se usan BDZ de vida media de acción prolongada
tal es la de actuar sobre receptores específicos, los receptores opioides,
de la BDZ.
que se encuentran ampliamente distribuidos por el sistema nervioso
• Cuando se usan dosis mayores a las usuales.
central (SNC) y periférico (SNP), así como en determinadas células
• Cuando el paciente tiene variaciones individuales como edad,
presentes en las reacciones inflamatorias e inmunitarias.
sexo, estado físico, hipotermia.
Como consecuencia de su interacción con los receptores induce
• Variaciones fisio-patológicas que alteran la farmacocinética
analgesia, generalmente de gran intensidad, y depresión respirato-
normal de las drogas.
ria, tolerancia, dependencia física y otros síntomas subjetivos que
• Interacciones medicamentosas (error diagnóstico).
pueden favorecer el inicio de una conducta auto administradora, es
Podemos confiar en que no reaparecerá la sedación en las si- decir, fármaco-dependencia.
guientes circunstancias:
• Cuando se utilizó midazolam y la dosis no supera los 0.07 Naloxona
mg/Kg. La naloxona fue introducida en la práctica clínica a fines de los
• En jóvenes y 0.02 mg/Kg. En ancianos o en pacientes ASA años setenta, y es el fármaco prototipo y el antagonista de elección en
III, IV y V. la actualidad. Antagoniza la euforia, la analgesia, la somnolencia, ade-
más reduce o revierte las nauseas y vómitos, prurito, retención urina- Esquema terapéutico
ria rigidez y espasmo biliar; y lo más importante la depresión respira- Las ampollas de naloxona contienen 0.4 mg en un ml de solvente.
toria inducidas por los opioides. Existen otras ampollas de 2 ml, pero su contenido es 10 veces
Antes de la introducción de la naloxona, se disponía de nalorfina menor y se utilizan sólo en neonatos y lactantes.
y levalorfán, a principios de los años cincuenta como antagonistas; El total de la dosis administrada que permitió revertir la depre-
siendo posteriormente considerados inaceptables debido a una alta sión respiratoria debe ser inyectada para prolongar su efecto, se debe
incidencia de efectos adversos como reversión incompleta, por ser administrar la misma dosis utilizada por vía intravenosa por perfu-
ambos son agonistas/antagonistas. sión continua, por vía subcutánea o intramuscular.
Algunos investigadores han señalado que algunos antagonistas La recurrencia de la depresión ventilatoria posterior a la admi-
puros del receptor de los opiáceos, como la naloxona, pueden ser nistración de naloxona se debe a su corta vida media de acción y
también valiosos para el tratamiento del shock séptico, hemorrágicos excreción, así como también a la recaptación de los opioides de los
y otros cuadros. Este concepto no ha podido ser reafirmado con es- compartimientos periféricos por ejemplo del músculo, cuando el pa-
tudios más recientes [19;20]. ciente comienza a moverse o sale de la hipotermia o cualquier esta-
do de hipoperfusión periférica.
Química Un esquema posible de utilizar sería:
Los cambios relativamente menores en la estructura de un opioide 1. 0.002 mg/Kg endovenosos y esperar 2 minutos
pueden convertir al fármaco, que era primordialmente un agonista, en 2. Si la respuesta ventilatoria no es la adecuada para la edad del
otro con acciones antagonistas sobre uno o más de los receptores. paciente, repetir la misma dosis y esperar otros 2 minutos
La sustitución más frecuente es la porción de mayor tamaño (p. ej., 3. Evaluar nuevamente la frecuencia respiratoria
un grupo alilo o un grupo metilciclopropilo) por el grupo N-metilo 4. Y así sucesivamente, hasta la reversión de la depresión
que es típico de los agonistas mu. ventilatoria o completar la dosis de 0.010 mg/Kg
Estas sustituciones convierten a la morfina en nalorfina y a la 5. Superando esta dosis pueden aparecer efectos indeseables:
oximorfona en naloxona o naltrexona. náuseas, vómitos, taquicardia, hipertensión, ansiedad, y en
La naloxona se absorbe con rapidez desde sitios de administra- ocasiones, edema pulmonar, arritmias cardíacas y hasta
ción parenteral y se metaboliza en hígado por conjugación con áci- muerte súbita
do glucurónido a naloxona-3-Glucurónido. El tiempo medio de Para evitar la renarcotización se deberá evaluar o tener en cuenta:
eliminación es de 60 a 90 minutos. • Dosis total del opioide administrada
• Vida media de eliminación del fármaco
Usos clínicos • Tiempo y magnitud de la última dosis
La analgesia producida por los opioides tiene como precio que en • Interacciones farmacológicas
concentraciones clínicamente útiles pueden producir una gran cantidad A pesar de ello, en el período posoperatorio inmediato ningún mé-
de efectos asociados como por ejemplo la depresión respiratoria. todo de aplicación de reversores puede suplantar los cuidados diligen-
Se utilizan los antagonistas opioides para restaurar la ventila- tes de la enfermería o la valoración periódica de la función ventilatoria.
ción espontánea en aquellos pacientes que respiran en forma inade-
cuada luego de una sobredosis de opioides o después de una anestesia Efectos adversos y recomendaciones
con ellos. Siendo también útiles para antagonizar otros efectos ad- La reversión de los opioides puede producir importantes conse-
versos de los opioides como nauseas, vómitos, prurito, retención cuencias hemodinámicas, tales como aumentos en presión arterial,
urinaria, espasmo biliar, etc. frecuencia cardíaca, liberación de adrenalina y noradrenalina.
El comienzo de acción de la naloxona, luego de la administración Existen numerosos reportes de efectos adversos producidos luego
por vía intravenosa es rápido (1-2 minutos) y la duración de su efecto es de la utilización de naloxona como los antes mencionados y compli-
breve, aproximadamente, 30 a 60 minutos casi similar al flumazenil. caciones más graves como arritmias y edema agudo de pulmón.
Por lo tanto es necesario repetir la dosis, preferentemente por vía sub- Los mecanismos productores de estos cambios hemodinámicos
cutánea o intramuscular, según la vida media del agonista. posteriores a la reversión con naloxona no están bien definidos, pero
No todos los efectos se revierten al mismo tiempo, el ajuste cui- se cree que tienen relación con el aumento de AMPc. Entre otras po-
dadoso de la naloxona generalmente puede restablecer una ventila- sibilidades figuran el dolor, el despertar rápido y la activación simpá-
ción espontánea adecuada sin reversión de la analgesia. tica no relacionada con el dolor. La reversión de los opioides debería
En dosis superiores a 0.3 μg/Kg, la naloxona puede producir au- evitarse en aquellos pacientes en los que el aumento de la presión
mento de la presión sistólica y menor rendimiento en las pruebas de arterial o la frecuencia cardíaca puedan ser perjudiciales (p. ej., pa-
memoria. También produce aumento del consumo metabólico de oxí- cientes con arteriopatías coronarias, feocromocitoma o tumores
geno cerebral y aumento del flujo sanguíneo cerebral y su uso debe cromafines). Por lo tanto es importante, antes de utilizar tanto naloxona
ser adecuadamente titulado. como cualquier otro antagonista farmacodinámico, valorar la rela-
En dosis cínicas la naloxona revierte los efectos mu rápidamente. ción riesgo-beneficio.
Dosis de 1 a 2 μg/Kg titulados en bolos de 0.5-1 μg/Kg cada 2-3 min, Con excepción de la analgesia, el resto de las acciones de los
restauran la ventilación espontánea en 1 a 2 minutos. opioides puede, desde el punto de vista clínico, ser valorados como
La duración de los efectos de naloxona administrada por vía IV efectos adversos, siempre y cuando no sean buscados o deseados y
son muy cortos, 30 minutos por la rápida redistribución desde el ce- cuando no sean previstos o controlados.
rebro, con lo que es posible la reaparición de los efectos opióideos,
por lo que la vigilancia continua con monitoreo de la saturación de
oxígeno es importante, más allá de la posibilidad de utilizar dosis
repetitivas del reversor [22;23].
Nalmefene Las xantinas que se utilizan para «revertir» los anestésicos son la
Es un opioide antagonista puro de tipo sintético. Posee muy cafeína y la aminofilina. Estas drogas tienen acciones farmacológicas
buena biodisponibilidad por vía oral. Se metaboliza a nivel hepáti- más allá del SNC, por ejemplo a nivel cardíaco. Estos pueden ser peli-
co por glucuronidación, 60 al 90% de la dosis. Su eliminación es grosos. Es por ello que incluimos algunos conceptos sobre esas drogas,
renal y su vida media beta es de 8 a 9 horas. dejando en claro que en nuestro concepto son farmacológicamente in-
Su dosis habitual es de 25-50 mg/día. Está indicada en el trata- útiles y peligrosas en pacientes con patología agregada o en gerontes y
miento de la adicción a los opioides y en el tratamiento coadyuvante que la relación riesgo beneficio es muy pobre.
del alcoholismo. Hay tres xantinas activas farmacológicamente en la naturaleza
Los efectos adversos más frecuentes por vía oral son síntomas que son teofilina y cafeína que son componentes del té y café res-
gastrointestinales, como nauseas, vómitos, ansiedad, insomnio, depre- pectivamente y teobromina lo es del cacao, otras xantinas son
sión, etc. Raramente produce efectos cardiovasculares, como la naloxona. proxifilina y diprofilina y se dispone en la actualidad de un com-
Se comercializa en comprimidos de 50 mg. puesto nuevo que es emrofilina, que es una propil xantina.
La xantina más empleada en la medicina clínica es la teofilina.
Naltrexona Las xantinas son básicamente estimulantes del sistema nervio-
Es un opioide antagonista puro de tipo sintético. Con muy bue- so central, aunque poseen otras propiedades farmacológicas, algu-
na biodisponibilidad oral, este opioide también sufre un metabolis- nas de ellas importantes en clínica.
mo hepático por glucuronidación (80% de la dosis). Su eliminación El principal efecto de las xantinas es producir estado de alerta,
es renal y su vida media beta es de 4 a 10 horas. superando la somnolencia, y está comprobado que la capacidad in-
Su dosis es de 25-50 mg/día; a veces, se establece un plan de telectual puede aumentar algo luego de la ingesta de cafeína, pero
administración alternativa de 100 mg durante el fin de semana, o en algunas personas sensibles, pequeñas dosis pueden producir agi-
100 mg día por medio y 150 mg el fin de semana. Está indicada en tación, insomnio y signos de estimulación miocárdica manifestán-
el tratamiento de la adicción a los opioides y en el coadyuvante del dose con extrasístoles [1;26].
alcoholismo, igual que el nalmefene. La naltrexona tiene mucho más La teofilina y la cafeína son potentes estimulantes del SNC, se
eficacia por vía oral, y una duración aproximada de 24 horas des- considera que la cafeína es la más potente de las metilxantinas, pero
pués de administrada [24;25]. la teofilina ocasiona estimulación del SNC más profunda y más peli-
Sus efectos colaterales más frecuentes por vía oral son simila- grosa que la cafeína, conforme aumentan las dosis de la cafeína ó
res al nalmefene, gastrointestinales, náuseas, vómitos, ansiedad, in- teofilina surgen signos de estimulación del sistema nervioso central
somnio y depresión. que incluyen nerviosismo, angustia, insomnio, temblores, hiperestesia
Los efectos adversos de los opioides deben anticiparse, evitan- y si las dosis son más altas pueden aparecer convulsiones focales y
do y controlando su aparición, evitando la interrupción del plan anal- generalizadas, estas convulsiones a veces no desaparecen con los
gésico. Las dosis mencionadas sólo son recomendaciones iniciales, anticonvulsivantes comunes. Las xantinas estimulan directamente el
con las que se puede comenzar a planificar, pero hay que ajustar la corazón, tienen efectos cronotrópicos e inotrópicos positivos, A nivel
medicación en cada paciente en particular. de los vasos cerebrales provocan vasoconstricción disminuyendo la
Cuando el paciente se encuentre bajo los efectos de otra medicación irrigación cerebral. Las xantinas aumentan el riego sanguíneo
depresora de SNC, o que produzca bloqueo de la aferencia dolorosa coronario, pero como al mismo tiempo tienen acción directa sobre el
(DAINES, bloqueos regionales, etc.), la titulación de la dosis debe ex- músculo cardíaco aumentan la demanda de oxígeno.
tremarse aun más, al igual que los controles durante el tratamiento. Debemos recordar que las xantinas en especial la teofilina tie-
nen la capacidad de relajar el músculo liso bronquial, y que estimu-
Xantinas lan los centros respiratorios bulbares, dicha acción es notable en
La utilización de estimulantes del SNC, las xantinas en particu- estados fisiopatológicos como la respiración de Cheyne-Stokes, la
lar, para acelerar el despertar de los pacientes dormidos por los apnea de los neonatos prematuros y cuando hay depresión respira-
anestésicos es una técnica utilizada desde hace muchos años. toria ocasionadas por opioides, las metilxantinas incrementan la sen-
La misma ha pasado por períodos de apogeo y de rechazo total. sibilidad de los centros bulbares a las acciones estimulantes de CO2
Para los autores este es el concepto real [26]. y aumentan el volumen respiratorio por minuto, con cualquier cifra
Lamentablemente se nota una tendencia en nuestro país a vol- particular de PCO2 alveolar.
ver sobre el uso de las xantinas, en el post operatorio inmediato Las metilxantinas, en especial la teofilina, aumentan la diuresis
para acelerar la recuperación de la conciencia. Queremos recordar debido al aumento del riego sanguíneo renal al incluir la dilatación
un concepto del Dr. Gregorio Aranes. Él decía que usar xantinas es de la arteriola eferente, seguida de aumento de la presión de la fil-
como pegarle a un caballo cansado, posiblemente ante el castigo, tración glomerular por lo que se incrementa la producción de orina
mejore su rendimiento, pero también es posible que su organismo y los patrones de mayor excreción de agua y de electrólitos son muy
no responda y se muera. La célula nerviosa es como el caballo, está similares a los producidos por las tiazidas.
deprimida por las drogas anestésicas, si la estimulo, puede ser que
aumente su trabajo, pero como el efecto del estimulante es pasajero, Mecanismo de acción
el «cansancio» se le sumara a la depresión de las drogas que segura- Tanto la teofilina como la cafeína antagonizan la desintegración
mente seguirán actuando hasta que se eliminen. Todos los antagonis- de AMPcíclico, inhibiendo la enzima fosfodiesterasa, lo cual aumen-
tas con los que contamos, actúan por antagonismo de efectos, ninguno ta la lipólisis, la glucogenólisis y otros cambios asociados con valo-
aumenta la excreción. Además la duración de acción es más corta que el res altos de este nucleótido cíclico, el aumento del AMP cíclico podría
agonista, por lo tanto el uso de los antagonistas no es seguro. inhibir la activación de las células inflamatorias, esto esta aún en
Cuando el antagonista no tiene un efecto colateral importante, su discusión, se ha publicado que las xantinas provocan liberación de
uso se podría justificar en ese concepto. Es así como es factible escu- catecolaminas.
char que la naloxona es inocua, hasta que vean el primer edema agudo Entre los mecanismos sugeridos de los efectos fisiológicos y
de pulmón o arritmia importante. Este concepto es una falacia resguar- farmacológicos están: 1- inhibición de la fosfodiesterasa y con ello el
dada por el desconocimiento de la farmacología básica de las drogas. incremento del AMP cíclico intracelular, 2- efectos directos en la con-
centración de calcio intracelular, 3- acciones indirectas en las cifras de la función que realizamos en la mayoría de los pacientes quirúrgi-
de Ca+ intracelular por hiperpolarización de membrana celular, 4- des- cos, ofreciendo al cirujano un campo quirúrgico casi ideal, pero al
acoplamiento del calcio aumenta con los elementos contráctiles del concluir la intervención el antagonismo de esa relajación requiere que
músculo, 5- antagonismo de los receptores de adenosina. se determine el estado actual y el grado de parálisis muscular (me-
diante métodos objetivos como monitorización con estimuladores de
Conclusiones nervio periférico) antes de proceder a iniciar la reversión del bloqueo.
De los maravillosos fenómenos que observamos a diario es la En este capítulo se describen el mecanismo de acción, efecto y dura-
reversión de la profunda parálisis de los músculos estriados que pro- ción de las drogas usadas para antagonizar el bloqueo de la placa
ducimos al final en la mayoría de los pacientes anestesiados lo que neuromotriz, así como las medidas necesarias para prevenir los efec-
más impresiona. Este fenómeno farmacológico es el ejemplo típico tos secundarios indeseables.
Bibliografía
1. Paladino MA. Farmacología básica de las drogas anestésicas. 23. Ingelmo PM, Canaro EC. Riesgo respiratorio. Una secuencia
Editorial Sur. La Plata; 72-73. 1990. diagnostica preoperatoria ordenada. Rev. Arg. Anest; 50, 2:
2. Booji LH. The neuromuscular locking efect of ORG9426 183-189. 1992.
(rocuronio). Anaesthesia; 46:341-343. 1991. 24. Iturrisi CE. Clinical pharmacology of opioid analgesics.
3. Cooper RA, Maddineni VR, Mirakhur RK, et al. Time course Anesthesiol. Clin North Am; 7,1: 33-49. 1989.
of neuromuscular effects and pharmacokinetics of 25. Vickers MD, O’Flaherty D, Szekely SM, et al. Tramadol:
rocuronium bromide (Org 9426) during isoflurane pain releief by an opioid whithout depression of respiration.
anaesthesia in patients with and without renal failure. Br. J. Anaesth; 47: 291-296. 1992.
Anaesth; 71: 222-226. 1993. 26. Mercuriali A, Paladino M. Las xantinas despiertan o pueden
4. Kelly PJ. Efecto de la procaína sobre el margen de seguridad matar? En Farmacología clínica para médicos. Ed. FAAA,
de la transmisión neuromuscular: interacción con vecuronio. Buenos Aires; 581-586. 1997.
Rev. Arg. Anest; 56, 363-377. 1998. 27. Kelly PJ, Pikarsky SM, Galindo A. Role of calcium in the
5. Kelly PJ. Fisiopatología de las fasciculaciones musculares interaction between morphine sulfate and succynilcholine at
por succinildicolina en el hombre. Rev. Arg. Anest; 39: 75- the neuromuscular junction. A.S.A. Annual Meeting, Abstracts
84. 1981. of Scientific Papers, New Orleans, U.S.A., 479-480. 1977.
6. Kelly PJ. Interacción entre relajantes no despolarizantes y 28. Yokoyama M, Benson K, Arakawa K, Goto H. Effects of
procaína sistémica (Tesis Doctorado Académico UNLP). Flumazenilof intravenous lidocaine induced convulsions and
Rev. Arg. Anest; 44: 1-33. 1986. anticonvulsivant property of diazepam in rats. Anesth Anal;
7. Khuenl-Brady K, Castagnoli KP, Canfell PC, et al. The 75: 87. 1992.
neuromuscular blocking effects and phamacokinetics of Org 29. Reed M, Besunder J. Developmental Pharmacology. Clinical
9426 and Org 9616 in the cat. Anesthesiology, 72: 669-674. Pharmacology. Pediatric Clinics Of North America; Vol 36,5:
1990. 1053-1074. 1989.
8. Kraunak P, Pleuvry BJ, Rees JMH. In vitro study of 30. Reves J, Fragen R, Vinik R, Greenblat D. Midazolam
interactions between IV anaesthetics and neuromuscular Pharmacology and uses, Anaesthesiology; 62: 310-324. 1985.
blocking agents. Br. J. Anaesth; 49: 765-769. 1977. 31. Nilsson A. Autonomic and hormonal responses after the use
9. Savarese JJ, Ali HH, Basta SJ, et al. The clinical of Midazolam and flumazenil, Acta Anesth Scand; 92: 51-
neuromuscular pharmacology Anesthesiology; 723-73. 1988. 60. 1990.
10. Platt MW. Mivacurium in short to intermediate surgical 32. Khuenl-Brady KS, Agoston S, Miller RD. Interaction of ORG
procedures. Acta Anaesthesiol. Scand; 39, S106: 30-34. 1995. 9426 and some of the clinically used intravenous anaesthetic
11. Philip B, Simpson T, Hauch M, Mallampati S. Flumazenil agents in the cat. Acta Anaesthesiol. Scand; 36: 260-263.
reverses sedation after Midazolám induced general anesthesia 1992.
in ambulatory surgery patients; 71: 371-379. 1990. 33. Kleimberger G, Grimm G, Laggner A. Weaning patients from
12. Zazzarini C. Midazolam En Anestesia Intravenosa, Rev. Arg. mechanical ventilation by benzodiazepine antagonist Ro 15-
Anest; 57: 4: 226-233. 1999. 1788, Lancet. 2: 268-271. 1986.
13. Whitnean J. The use of Midazolam and Flumazenilin 34. Klotz U. Drug interactions and clinical pharmacokinetics of
diagnostic short procedures, Acta Anaesth Scand; 34 suppl, flumazenil, Eur J Anaesthesiology; 2: 103-107. 1988.
16-20. 1990. 35. Knudsen L, Cold G, Holgard H, et al. Effets of Flumazenilon
14. Wolf J, Friberg L, Jensen J, et al. The effect of a cerebral blood flow and oxygen consumption after
benzodiazepine antagonist Flumazenilon regional cerebral Midazolám anesthesia for craniotomy, Br J Anaesth; 67: 277-
blood flow in human volunteers, Acta Anaesth Scand; 34: 281. 1991.
628-635. 1990. 36. Koth A, Moss JI. Does Midazolám cause retrograde amnesia,
15. Lauven P, Schwilden H, Stoeckel H, Greenblatt D. The effect and can Flumazenil reverse that amnesia? Anesth Analg; 85:
of a benzodiazepine antagonist Ro 15-1788 in the presence 211-212. 1997.
of stable concentrations of Midazolám, Anesthesiology; 63: 37. De Jong R, Bonin JD. Benzodiazepines Protect Mice From
61. 1985. Local Anesthetic Convulsions And Deaths. Anesth. Analg;
16. Nilsson A. Autonomic and hormonal responses after the use 60: 385-389. 1981.
of Midazolám and flumazenil, Acta Anesth Scand; 92: 51- 38. Donati F. Effect of dose and potency on onset. Anaesthetic
60. 1990. Pharmacology Review; 1: 34-43. 1993.
17. Paladino M, Casas D. Farmacocinética de las BDZ en niños. 39. Foster A, Juge O, Louis M, Nahory A. Effects of a specific
En Farmacología clínica para médicos. Ed. FAAA, Buenos benzodiazepine antagonist Flumazenilon cerebral blood flow,
Aires; 351-364. 1997. Anesth Analg; 66: 309-314. 1987.
18. Klotz U. Drug interactions and clinical pharmacokinetics of 40. Kelly P, Affranchino V, Perasso O, Sforsini C. Reversión
flumazenil, Eur J Anaesthesiology; 2: 103-107. 1988. del Midazolam en anestesia balanceada de corta duración,
19. Bovill JG. New drugs. Curr. Op. in Anaesth; 9: 318-322. 1996. Rev Argentina Anes; 48: 203-207. 1989.
20. Ceraso OL. Opioides. En Diagnóstico y Tratamiento del 41. Bovill JG. New drugs. Curr. Op. in Anaesth; 9: 318-322.
Dolor - CEDynia. Módulo 2: 76-105. 1997-1998. 1996.
21. Ceraso OL. Opioides: revisión farmacológica. Rev. Arg. de 42. Bruera E, Neumann CM. Cancer Pain. In: Pain 1999- An
Dolor; 18, 4: 13-20. 1999. Update Review- Refresher Course Syllabus. M. Max (ed) -
22. Dickenson AH. Mechanisms of the Analgesic Actions of IASP Press - Seattle: 25-35. 1999.
Opiates and Opioids. British Med. Bull; 47, 3: 690-702. 1991. 43. Ceraso OL. Opioides. En Diagnóstico y Tratamiento del
Dolor - CEDynia. Módulo 2: 76- 105. 1997-1998.
44. Ceraso OL. Opioides: revisión farmacológica. Rev. Arg. de 50. Fiscella LF, Bazet EP. Aspectos generales del dolor
Dolor; 18, 4: 13-20. 1999. posoperatorio. Rev. Arg. Anest; 48,3: 129-187. 1990.
45. Dickenson AH. Mechanisms of the Analgesic Actions of 51. Ingelmo PM, Canaro EC. Riesgo respiratorio. Una secuencia
Opiates and Opioids. British Med. Bull; 47, 3: 690-702. 1991. diagnostica preoperatoria ordenada. Rev. Arg. Anest; 50, 2:
46. Dray A, Porreca F, Elde RP, Kieffer B. Workshop: Delta 183-189. 1992.
Opioid Receptors in Pain: Function and Therapy. In: 52. Iturrisi CE. Clinical pharmacology of opioid analgesics.
Abstracts of 9º World Congress on Pain. IASP Press. Seattle: Anesthesiol. Clin North Am; 7,1: 33-49. 1989.
113. 1999. 53. Vickers MD, O’Flaherty D, Szekely SM, et al. Tramadol:
47. Paladino MA. Bases farmacológicas de la anestesia. Ed. Sur. pain releief by an opioid whithout depression of respiration.
La Plata. 172-193. 1994. Anaesth; 47: 291-296. 1992.
48. Pasternak GW. Pharmacological mechanisms of opioid 54. Lehmann KA, Kratzenberg U, Schroeder-Bark B, et al.
analgesics. Clin. Neuropharmacol; 16, 1: 1-18. 1993. Postoperative patient controlled.
49. Oden VO. Acute postoperative pain: incidence, severity, and
the etiology of inadequate treatment. Anaesth. Clin. North.
Am; 7,1: 1-15. 1989.
Capítulo 29
Nocicepción, dolor y analgesia
Claudio O. Cervino
Desde un principio, la humanidad a relacionado dolor y su- gran importancia para la supervivencia de los animales y del hombre,
frimiento con enfermedad y muerte. Frente a este comportamiento que genera reacciones reflejas que tienen por finalidad protegerlo.
instintivo, surgió primero la hechicería y luego la clínica con la in- El dolor es la percepción subjetiva de un estímulo nociceptivo,
tención del alivio al dolor. A medida que avanzó la Medicina y fue en el momento en que este es procesado en el SNC. Así, el estímulo
incorporando al Método Científico a su quehacer, se pasó de la su- nocivo, actuando sobre receptores específicos, opera como un dis-
gestión, la hipnosis y la serandipia para calmar los dolores, a la parador de una serie de procesos neurofisiológicos y psicológicos
investigación de qué es el dolor, cuáles son sus causas y cómo ac- que son interpretados y percibidos como dolor. Pero vale aclarar,
túan eventualmente los fármacos suministrados para aliviarlo. que no siempre el dolor está asociado con la nocicepción.
A partir del siglo XIX, con las investigaciones primarias de En el dolor se pueden reconocer básicamente dos componentes
Dejerine, se comenzó a estudiar la morfología y la función nerviosa fundamentales, uno discriminativo y otro afectivo [2], al que se le
del dolor, incluyendo sus vías y centros. Así, se desprende que cuan- puede sumar un tercer componente, el homeostático [3] y aún, uno
do se estudiaba el dolor, se lo clasificaba como una sensación junto aprendido [4]:
a la visión, tacto u olfación, con receptores, vías nerviosas, centros
• El componente discriminativo incluye la habilidad de iden-
de relevo y áreas corticales propias del dolor.
tificar el origen del estímulo, desde tejidos somáticos o
En la actualidad el panorama a cambiado. Se distingue
viscerales; determinar algunas de sus propiedades físicas, y
nocicepción, la sensación fisiológica, de dolor. Se debe entender al
su localización en el espacio, tiempo y a lo largo de un ran-
dolor como algo netamente patológico, fuera del ámbito fisiológico
go de intensidades. Involucra directamente a la nocicepción.
natural, con un fuerte componente afectivo, fruto de experiencias
• En el componente afectivo se pueden considerar un
dolorosas previas. Con el descubrimiento de sustancias endógenas
subcomponente emocional y otro motivacional, ya que el dolor
que permanentemente filtran, impiden o atenúan las sensaciones do-
siempre conlleva una sensación displacentera y un deseo de
lorosas, se llega a la concepción de que la analgesia es lo normal,
evitar y escapar de la fuente del dolor, junto con un comporta-
fisiológico, frente al dolor [1].
miento protectivo. Este componente puede ser de intensidad
El principal desafío de hoy con respecto a las investigaciones
variable y está relacionado con el «sufrimiento del dolor».
sobre el dolor es descubrir cómo éste funciona, y además, descubrir
• El hecho que los seres humanos perciben al dolor como una
las moléculas que el organismo utiliza para comunicar el dolor, de
emoción específica y como desencadenante de respuestas
tal forma que nuevos fármacos deberán estar disponibles para blo-
motivacionales, refleja un componente homeostático, simi-
quear dichas señales.
lar a la termorregulación, sed o hambre.
En este capítulo, se revisará la fisiología de la nocicepción y del
• En el dolor crónico, especialmente, sobresale un componente
dolor, con énfasis sobre los puntos donde la experiencia normal al
aprendido o «conductual». Las conductas de dolor están
dolor pueden ser alterados para producir analgesia o dolor
íntimamente ligadas a la respuesta afectiva negativa que
neuropático. También se revisarán los principales mecanismos
genera al fenómeno del sufrimiento. Estas conductas son
moleculares involucrados en la mediación de la sensibilización
reales y están encadenadas al entorno en el cual se desarro-
periférica y central frente al dolor. Finalmente, se repasarán los me-
llan. Esto significa que el paciente aprende a exhibir con-
canismos que convergen en la analgesia fisiológica, como así tam-
ductas de dolor mediante las cuales, muchas veces, puede
bién en donde la farmacología puede actuar disminuyendo el dolor,
manejar a su entorno familiar y/o laboral.
en cualquiera de sus componentes.
La analgesia es la condición por la cual el organismo disminu-
Definiciones ye o no sufre el displacer o dolor alguno en su relación con los estí-
De modo clásico, el dolor se ha definido como: una sensación mulos negativos del ambiente, externo e interno, captados por
localizada y una experiencia emocional displacentera en respuesta receptores sensoriales y conducidos al SNC por las vías sensoriales.
a un estímulo nocivo, asociadas a un daño tisular real o poten- A medida que la información aferente viaja por el sistema nervioso
cial, o descripta en términos referidos a ese daño. Pero el «fenó- y va transcurriendo por diversas estaciones de relevo, las señales
meno del dolor» puede ser caracterizado y explicado considerando van siendo moduladas. Esta modulación implica la existencia de un
tres procesos fisiológicos por separado, pero interdependientes en- sistema de filtros, con regulaciones de retrocontrol adicionales, que
tre sí: nocicepción, dolor propiamente dicho y analgesia endógena. alcanza los centros subcorticales, se pone en contacto con la expe-
Se entiende por nocicepción al producto de la transducción y la riencia acumulada en el sistema límbico, y se hace consciente en la
transmisión de los estímulos periféricos nocivos hacia el sistema corteza cerebral. Se concluye que, toda agresión es dolorosa si ven-
nervioso central (SNC), frente a una alteración tisular. Puede ser ce las barreras o filtros que le opone el organismo.
considerada como una modalidad sensorial similar a la olfación o la La percepción del dolor produce un abanico de respuestas
visión. La nocicepción frente a la presencia de estímulos intensos afectivas, al mismo tiempo individuales, que depende de los siguien-
potencialmente capaces de lesionar al organismo, es una sensación de tes factores: fisiológicos, psicológicos, culturales y socioeconómicos.
Entre los efectos psicológicos y fisiológicos adversos del dolor, se Tanto el dolor visceral como el dolor profundo -que proviene de las
pueden considerar una temprana alteración de la respuesta a un tra- articulaciones, del periostio de los huesos, del cráneo y de los mús-
tamiento o terapia de rehabilitación, como así también puede difi- culos- se caracterizan por ser difusos (mal localizados), sordos,
cultar o impedir la recuperación del paciente. Así, el control del dolor agotadores, y por estar acompañados de respuestas autonómicas,
es una de las indicaciones más importantes de los tratamientos como salivación, caída de la presión arterial, náuseas, vómitos, etc.
farmacológicos. Generalmente estos tipos de dolor dan lugar al llamado dolor refe-
rido, que puede ser definido como el que se percibe en una zona del
Tipos de dolor cuerpo diferente del lugar de origen. Esto es, el trastorno de un ór-
El dolor agudo es el que se siente ante un estímulo excesivo gano interno a veces es percibido como dolor en un campo perceptivo
que da lugar a una sensación intensa y desagradable; puede ser ex- cutáneo. Frecuentemente la irradiación del dolor no se hace al azar.
plicado en términos de nocicepción, por ello a veces es denominado Así, el dolor de la angina de pecho, causado por la isquemia del
dolor nociceptivo. El dolor agudo es patogénico, es decir, siempre miocardio, se irradia al borde cubital del brazo y mano del lado iz-
reconoce una causa, y puede considerarse dolor agudo no traumático quierdo; el cólico renal, a la zona testicular; el dolor por reflujo
y traumático. Son ejemplos del primero, la odontalgia, el cólico re- esofágico, a la zona retroesternal; el de la apendicitis, a las zonas
nal, etc.; entre los ejemplos del segundo se encuentran el dolor por umbilicales, y el de los procesos de la vesícula biliar, al hombro dere-
lastimaduras o fracturas y el dolor posoperatorio. A este último se cho. Estas zonas cutáneas a las que se refiere el dolor muchas veces
lo toma como el dolor agudo traumático por excelencia pues reúne presentan hiperalgesia.
todas las características del dolor agudo [4]. El dolor simpático es aquel producido por estímulos corrientes
En cambio, el dolor crónico es la sensación displacentera que dentro de rangos fisiológicos que normalmente provocan respues-
dura más allá que la lesión hística; está presente en diversos estados tas simpáticas. Este dolor está relacionado con el dolor neuropático,
clínicos patológicos. Este tipo de dolor no puede ser explicado sim- en el sentido que las neuronas sensitivas lesionadas pueden expre-
plemente en términos de nocicepción, y debe pensarse en alteracio- sar receptores α-adrenérgicos, desarrollando una sensibilidad a la
nes de la vía fisiológica normal, dando lugar a hiperalgesia y alodinia noradrenalina o actividad simpática que no poseen en condiciones
(ver luego), como así también espasmos espontáneos de dolor sin normales [7].
estímulos desencadenantes. Dentro del dolor crónico pueden consi- Los fármacos que actúan sobre la nocicepción y los distintos
derarse el dolor no ligado a cáncer y el ligado a cáncer. Ejemplo del componentes del dolor pertenecen a cuatro categorías principales:
primero es el dolor neuropático.
Se entiende por dolor neuropático al dolor crónico intenso no • Analgésicos Narcóticos. Fármacos similares a la morfina
relacionado con ninguna lesión hística periférica. El dolor (opioides). Actúan principalmente sobre el SNC.
neuropático es, al parecer, un componente de muchos tipos de dolor • Analgésicos No-Narcóticos. Principalmente fármacos
clínico y su fisiopatología recién comienza a conocerse, aunque se antiinflamatorios no esteroideos (AINES). Por ejemplo, áci-
cree que un mecanismo es la actividad espontánea de las neuronas do acetilsalicílico y sustancias relacionadas. Los AINES
sensitivas alteradas [5]. Puede ser generado por: producen analgesia mediante efectos centrales como
periféricos.
• Lesión mecánica, neuropatía diabética o infección por her-
• Anestésicos Locales. Actúan en la periferia, bloqueando la
pes zoster, a escala periférica
transmisión nerviosa.
• Problemas reumáticos
• Drogas Coadyudantes. No son analgésicos de por sí, pero
• La inflamación, como en la neuritis
potencian la acción de los analgésicos verdaderos. Estos
• Una enfermedad o trastorno neurológico que afecte a la vía
fármacos no opioides de acción central, en general, son uti-
sensitiva o porciones del SNC, como en la esclerosis múlti-
lizados en cuadros dolorosos específicos. Por ejemplo:
ple y el accidente cerebro vascular
a) Agentes α2-adrenérgicos: Se utilizan como premedicación
• La lesión de terminaciones nerviosas y la formación de ci-
antes de la anestesia general, reduciendo la necesidad de
catrices, como en el dolor que puede seguir a una amputa-
analgésicos en las primeras horas del posoperatorio, así como
ción quirúrgica
de requerimientos de anestésicos generales. Por ejemplo,
• Lesiones de las estructuras del SNC que procesan la infor-
clonidina, dexmedetomidina y metildopa.
mación nociceptiva
b) Antidepresivos: Como la amitriptilina que, al parecer, tie-
Los caminos que transmiten información acerca de los estímu- nen efecto analgésico en pacientes que no padecen ninguna
los nocivos hasta el encéfalo y los circuitos nerviosos de procesa- depresión.
miento del dolor, como podría esperarse para un sistema tan c) Anticonvulsionantes: Carbamazepina utilizada en la neural-
importante y multifacético, son complejos y aún no se conocen del gia del trigémino.
todo bien. Por ello, a menudo se hace difícil evaluar el origen de un d) Esteroides: Dexametasona, específicamente utilizada en la
dolor, y por lo tanto, es muy difícil tratar el dolor crónico neuropático. reducción del dolor en metástasis en hueso.
Por otro lado, en ciertos casos el dolor agudo puede hacerse cró-
nico si es tratado inadecuadamente, así como también el dolor cróni- A pesar que desde hace años se vienen investigando los mecanis-
co puede tener episodios de agudización transitorios, creándose así mos por los cuales una gran variedad de estímulos diferentes pueden
una zona de transición entre un tipo de dolor y otro. Como todo dolor provocar actividad en las terminaciones nerviosas nociceptivas y ser
siempre tiene en su comienzo una fase aguda, de duración muy varia- procesada a distintos niveles del SNC [2;8;9;10;11;12;13;14;15;16],
ble, se toma a los efectos de la valoración y clasificación, un cierto aún hoy no se conocen del todo bien. Se pueden considerar 4 etapas en
lapso transcurrido desde la aparición del primer síntoma. Así se con- el proceso de la nocicepción y el dolor: transducción, transmisión, mo-
sidera como crónico todo dolor que dura más de 30 días [4]. dulación y percepción.
Se puede considerar que hay importantes diferencias en la ana- Entre los factores que influencian la sensación nociceptiva, la
tomía, fisiología y neuroquímica de los sistemas de procesamiento percepción del dolor y la analgesia, deben considerarse factores
periférico entre el dolor somático (cutáneo) y el dolor visceral [6]. periféricos-locales y centrales:
Capítulo 29 - Nocicepción, dolor y analgesia 353
Factores periféricos Estos receptores para el dolor responden con potenciales gene-
1. Estímulos directos a nociceptores periféricos debidos al daño radores ante estímulos que por su intensidad son capaces de lesio-
tisular. nar los tejidos, mientas que, en cambio, no responden a estímulos
2. Señales bioeléctricas viajando hacia el asta dorsal (poste- de mediana o baja intensidad. Si bien en la mayoría de los casos, los
rior) de la médula espinal, a partir de: a) fibras Aδ (peque- estímulos mecánicos o térmicos excesivos generan el inicio de la
ñas fibras mielinizadas) y b) fibras C (amielínicas). señal nociceptiva, especialmente en lo referente al dolor agudo, la
3. Liberación de sustancias las cuales adicionalmente estimu- persistencia de este dolor en ausencia del estímulo, o el dolor que
lan y sensibilizan a los nociceptores. También intervienen resulta de cambios inflamatorios o isquémicos en los tejidos, en ge-
en la reacción inflamatoria. Entre ellas: bradicinina (BK), neral reflejan una alteración del ambiente químico en las vías
potasio, prostaglandinas (PG), protones, serotonina (5-HT) aferentes del dolor.
y sustancia P (SP).
Tipos de receptores
Factores centrales Los nociceptores, al igual que otros receptores somatosensitivos,
1. Impulsos nerviosos nociceptivos viajando por haces nervio- nacen de los cuerpos celulares en los ganglios de las raíces dorsales
sos medulares hacia el tronco cerebral y el tálamo. (o en el ganglio trigeminal) que envían una prolongación axónica a
2. Modulación de la transmisión del dolor en el asta dorsal de la periferia y la otra a la médula espinal o el tronco cerebral. Dado
la médula espinal constituyendo un mecanismo de control que los axones nociceptivos periféricos tienen terminaciones libres
de entrada. no especializadas, por convención se categoriza a los nociceptores
3. Activación de un sistema de control descendente del dolor, según las propiedades de los axones asociados con ellos.
ejerciendo un intenso efecto inhibidor (analgesia) sobre la La mayoría de las terminaciones libres de la piel corresponden a
transmisión del asta dorsal. las fibras Aδ (mielinizadas) y fibras C (amielínicas) [20]. Cada tipo
4. Contribución cortical, especialmente desde las cortezas de fibra de conducción se relaciona con tres grandes clases de
somatosensorial y prefrontal. nociceptores cutáneos, respondiendo preferentemente a distintos ti-
5. Respuestas emocionales, p. ej. ansiedad, y motivacionales, pos de estímulo: mecanonociceptores, mecanotermoceptores y
involucrando al sistema límbico. nociceptores polimodales (Tabla Nº 1).
Mecanonociceptores. La gran mayoría de estas terminaciones
En éstos últimos años, tres direcciones importantes han tomado
libres, fibras mielínicas Aδ, responden a estímulos mecánicos
los estudios sobre la nocicepción y el dolor [17;18;19]:
peligrosamente intensos como presiones, pinchazos, golpes, etc. Se
a) Estudios moleculares que han identificado un importante caracterizan por:
«cocktail» de moléculas implicadas en la nocicepción y en
• Incrementar su tasa de disparo a medida que la intensidad del
la inflamación, como así también los mecanismos de
estímulo aumenta.
transducción molecular/celular.
• Poseer un umbral más alto a la estimulación que las aferentes
b) Mecanismos de neuroplasticidad a escala periférica
mecanorreceptoras no nociceptivas, y por ello son denomi-
(nociceptores) y central (asta dorsal).
nadas mecanorreceptores de umbral alto (MUA).
c) Estudios de neuroimágenes corticales los cuales revelan cómo
• En general, los MUA no disparan en respuesta a la
el dolor es percibido y vivido como experiencia afectiva y a
estimulación térmica a menos que el estímulo sea aplicado
nivel cognitivo.
repetidamente. Pueden sufrir sensibilización a estímulos
El proceso de transducción consiste en la transformación de un termales.
estímulo nocivo en una diferencia de potencial (actividad bioeléctrica
Mecanotermoceptores o nociceptores mecanotermales. Cerca
pasiva primero, activa posteriormente) en las terminaciones nervio-
de un 20% de los nociceptores Aδ responden a estímulos mecánicos
sas. Así, los nociceptores son terminaciones periféricas libres de
y calor. Normalmente responden a temperaturas por debajo de 10 ºC
neuronas aferentes primarias que selectivamente responden a estí-
y superiores a 45 ºC, además de estímulos mecánicos, o cuando se
mulos nocivos: químicos, térmicos y/o mecánicos. Estos receptores
sensibilizan también responden a estímulos químicos.
son extremadamente heterogéneos, difiriendo en los neurotrans-
Nociceptores polimodales. Las fibras C forman la gran mayoría
misores que contienen, los receptores y canales iónicos que expre-
de las fibras de los nervios periféricos, siendo en su mayor parte
san, su velocidad de conducción, sus propiedades de respuesta ante
nociceptoras. Corresponden al 70% de todas las neuronas nociceptoras
estímulos nocivos, y su capacidad para sensibilizarse durante la re-
y son denominadas nociceptores polimodales porque responden a
acción de inflamación, lesión o enfermedad [18].
estímulos nocivos mecánicos, termales y químicos. Poseen campos
Amplitud
Clasificación según Diámetro Velocidad de Umbral de del campo
Tipo Mielinización Sensibilización
Gasser-Erlanger de la fibra conducción estimulación receptor
Mecanonociceptores
Aδ sí 6 μm 20 a 30 m/s muy alto sí pequeño
de umbral alto
Mecanotermoceptores Aδ sí 2 a 5 μm 12 a 20 m/s alto sí pequeño
Nociceptores polimodales C no 0.4 a 1.2 μm 0.5 a 2 m/s alto sí grande
Tabla Nº 1: Categorización de los nociceptores cutáneos. Aún cuando la conducción de toda la información nociceptiva es relativa-
mente lenta, existen vías rápidas y lentas para el dolor
receptores amplios (hasta 17 mm2). Se sensibilizan ante la presencia produciendo un potencial generador, pasivo y graduado, que luego
de estímulos dolorosos repetidos, pudiendo desarrollar patrones de daría lugar a un tren de potenciales de acción, cuya frecuencia y
descarga continuos. Al ser sensitivos a una variedad de mediadores duración estaría de acuerdo a la intensidad del estímulo y al tipo de
químicos, están asociados con la respuesta inflamatoria. adaptación del receptor. También se supone que la activación de los
En los órganos viscerales, músculos y articulaciones también se nociceptores polimodales se realizaría, en algunos casos, a través de
encuentran nociceptores tipos Ad y C (Tabla Nº 2). segundos mensajeros.
Estudios microfisiológicos en sujetos normales mostraron que La sensibilización periférica puede ser definida como el proceso
las fibras Aδ son un grupo heterogéneo y responden exclusivamente por el cual la fibra aferente aumenta la intensidad de la respuesta,
a un solo tipo de estímulo: algunas responden al tacto leve, mientras disminuye el umbral de activación y, algunas veces, comienza a
que otras poseen propiedades mecanonociceptivas; algunas fibras Aδ descargar espontáneamente. Este proceso está acompañado por la
responden al calor radiante o a la estimulación química. Debido a que liberación de mediadores químicos, los cuales pueden liberarse desde
las fibras Aδ son relativamente selectivas al tipo de ingreso sensorial, las células dañadas (K+, histamina, 5-HT y ATP) o enzimáticamente
en humanos dichas fibras pueden conducir información precisa con- sintetizadas (BK, PGs y leucotrienos); la liberación de ciertas
cerniente a la localización, naturaleza e intensidad del estímulo noci- sustancias pueden reforzar la transducción (p. ej., SP, CGPR y factor
vo. En contraste, la mayoría de las fibras individuales C registradas de crecimiento nervioso, NGF). A continuación se mencionan los
en humanos son del tipo nociceptoras polimodales, respondiendo in- pasos involucrados en la sensibilización periférica.
distintamente a estímulos mecánicos de umbral alto, calor radiante y Considere un objeto punzante que produce una lesión en un
estímulos químicos. Las amplias propiedades de respuesta de los tejido, generando la ruptura de células cercanas a las terminaciones
nociceptores polimodales C hacen de ellos buenos candidatos para libres de un nociceptor.
señalar la presencia de estímulos potencialmente dañinos al tejido.
En la actualidad se ha desarrollado un modelo interesante para
el estudio de la función de las fibras aferentes C. En animales de
laboratorio recién nacidos, la aplicación de capsaicina (una sustancia
irritante, ver luego) destruye selectivamente las neuronas de las fibras
amielínicas C en la periferia, y los animales crecen con una respuesta
muy reducida a los estímulos dolorosos y térmicos.
Eventos nociceptivos que siguen a la injuria

El estímulo nocivo desencadena la respuesta sensorial debido a:
1. Activación directa de los nociceptores (mecanismo de
transducción).
2. Sensibilización periférica de los nociceptores (actividad
nociceptora incrementada).
Con respecto a los mecanismos de transducción en los
nociceptores, éstos no se conocen con profundidad, pero se considera
que pueden ser similares a lo de los mecanorreceptores [21]. La Fig. Nº 1: Mecanismos periféricos de la nocicepción. En el esquema
presencia del estímulo alteraría la actividad de canales iónicos, se muestra como interactúan los diferentes mediadores involucrados en la
Músculo esquelético
Tejido Articulaciones Hueso Tejidos viscerales
y cardíaco
Fibras Aδ y C (no
pertenecientes al SNA).
Fibras Aδ y C, formando Se distribuyen
Fibras Aδ y C. Se ubican
un plexo alrededor del principalmente
Inervación en la cápsula articular y en
Fibras Aδ (III) y C (IV). periostio. La corteza/ terminaciones libres de
los tendones, ligamentos y
médula ósea no posee fibras Aδ en las paredes,
fascias.
fibras nociceptivas. fascias, alrededor de los
vasos sanguíneos y en la
duramadre.
Algunos
Difuso, pobremente mecanonociceptores se Insensible a cortes,
Posee el umbral más bajo
localizado; más intenso activan durante la calentamiento y
Características del dolor entre las estructuras
durante la contracción y la hiperextensión o pinchazos, sensitivo a la
somáticas profundas.
isquemia. hiperflexión de la distensión y vibraciones.
articulación.
En respuesta a la Con la inflamación, Con la inflamación

Sensibilización de los
presencia de agentes conduciendo a la activación comienzan a responder
nociceptores
alogénicos. con movimientos normales. receptores silentes.
Tabla Nº 2: Transducción nociceptiva en tejidos somáticos profundos

activación y sensibilización de las neuronas nociceptivas aferentes y en el estímulo que lo originó y que no se inicia inmediatamente al
proceso inflamatorio. 5-HT, serotonina; BK, bradicinina; CGPR, péptido aplicar el estímulo nocivo; se lo denomina dolor lento o
relacionado con el gen de la calcitonina; HA, histamina; IL, interleuquinas; segundo dolor, y es transmitido por fibras amielínicas C.
NGF, factor de crecimiento neuronal; NO, óxido nítrico; PGE 2 ,
prostaglandina E2; SP, sustancia P. Es posible anestesiar de manera selectiva las fibras Aδ y las fibras
1. Las células lesionadas liberan K+, que despolarizan al C; en general, estos experimentos de bloqueo selectivo confirmaron
nociceptor y lo activan; también hay liberación de enzimas que las fibras Aδ son responsables del primer dolor y que las fibras C
proteolíticas que actúan sobre globulinas circulantes y dan son responsables de un dolor más sordo y más duradero.
lugar a la formación de BK.
2. Esta última sustancia se une a receptores de membrana de Mediadores químicos en el proceso de transducción
nociceptores y activa un sistema de segundos mensajeros, nociceptiva y sensibilización periférica
que intervienen en el proceso de sensibilización del receptor. Como se mencionó, al enumerar los eventos implicados en la
3. En el lugar de la lesión hay liberación de serotonina nocicepción hay un grupo de sustancias que estimulan las
(plaquetas), histamina (mastocitos) y leucotrienos, que junto terminaciones dolorosas de la piel y otros tejidos. A continuación se
a sustancias formadas localmente (PG E) contribuyen a describen las principales sustancias caracterizadas hasta la actualidad
través de segundos mensajeros o abriendo canales iónicos que intervienen en la quimiosensibilidad de las terminaciones
(serotonina) a la sensibilización del receptor para el dolor. nerviosas nociceptivas. La participación de estas sustancias en la
4. Euchas de estas sustancias producen cambios a nivel tisular, inflamación y producción de dolor también ha brindado indicios
siendo conocidos como la triple respuesta de Lewis [22]: a) acerca de cómo pueden funcionar algunos analgésicos, sugiriendo
enrojecimiento de la región debido a vasodilatación intensa; estrategias para su alivio.
b) incremento de la permeabilidad capilar con edema local y Neurotransmisores y otros metabolitos locales: actuarían
c) vasodilatación secundaria. abriendo canales de cationes y activando a los nociceptores. Durante
5. La activación del terminal nociceptor puede, asimismo, el proceso de inflamación que sigue a la lesión, se liberan localmente
liberar SP desde otros terminales nociceptivos a través de tanto serotonina (más activa) como histamina (menos activa).
un reflejo axo-axónico. Este reflejo se produce cuando el La serotonina (5-HT) es liberada desde las plaquetas y mastocitos
nociceptor es activado y genera potenciales de acción que durante el proceso inflamatorio, estimulada por la producción de NGF.
viajan hacia el SNC (transmisión de la sensación dolorosa) Los efectos fisiológicos de la 5-HT en los tejidos son mediados por
y hacia otras terminales aferentes nociceptivas. distintos receptores, los cuales se ubican en las terminaciones nerviosas
6. El señalamiento químico complejo que surge del daño local libres nociceptivas [26;27]. Su unión al receptor 5-HT3 activa un canal
no es sólo proteger el área lesionada desde otros estímulos catión selectivo para el Na+ causando la activación directa de los
dolorosos, sino también promover la cicatrización y proteger nociceptores. La 5-HT puede también sensibilizar a los receptores
contra la infección por medio de los efectos locales como el disminuyendo su umbral de respuesta a estímulos térmicos y
aumento del flujo sanguíneo. Así, por medio del reflejo axo- mecánicos; este efecto parece estar mediado principalmente por los
axónico se provoca la liberación de más SP, la cual, junto receptores 5-HT1 y 5HT2, al alterarse la permeabilidad al ión K+,
con el resto de las otras sustancias presentes en el tejido, mediado por el AMPc [27;28].
contribuye al desarrollo del proceso inflamatorio local, Por su lado, la histamina (HA) es liberada desde los mastocitos
debido a sus efectos sobre los vasos sanguíneos y las células por estímulos como la SP, el CGPR y el NGF [27], los cuales inducen
del sistema inmune. la degranulación de estas células. Se conoce poco acerca de la manera
Muchos nociceptores de las articulaciones y de los músculos, como la HA ejerce sus efectos. Algunas neuronas sensitivas ubicadas
poseen la particularidad de activarse sólo cuando son sensibilizados en ganglios de la raíz dorsal y trigeminales expresan en su membrana
en el tejido inflamado. Estos nociceptores silenciosos (latentes) receptores H1, a través de los cuales esta sustancia incrementa la
constituirían un tipo especial de quimiorreceptores que desarrollan permeabilidad para el Ca2+ y estimula la liberación de taquicininas
sensibilidad mecánica a raíz de su sensibilización, y se estima que (p. ej, SP).
corresponden al 40% de las fibras C y al 30% de las fibras Aδ. Esto También el pH bajo (ácido láctico), el K+ y el ATP despolarizan
explica por qué una articulación duele con el movimiento sólo cuando al nociceptor periférico y lo activan; se han propuesto estas últimas
se inflama o lesiona [23]. Algunos nociceptores viscerales son sustancias como posibles mediadores en el dolor isquémico. El
silenciosos en la víscera normal, pero se vuelven activos siguiendo descubrimiento en fibras sensoriales de diámetro pequeño del
a una lesión o inflamación del órgano interno que ellos inervan [24]; receptor P2X, un canal iónico ligando dependiente, ha permitido
el peritoneo puede ser estirado mucho y no duele, pero basta que estudiar el papel del ATP en la iniciación de los distintos tipos de
esté inflamado para que una pequeña deformación genere la nocicepción y dolor [29].
sensación de dolor. En el mismo sentido, el corazón duele únicamente Las interleuquinas y el interferón, entre otras, tienen la capacidad
cuando hay isquemia, y algo semejante ocurre en los músculos de aumentar la actividad de la enzima óxido nítrico sintetasa (NOS)
esqueléticos. inducible, ubicada en los macrófagos. De tal forma, durante los
Primer y segundo dolor. Cuando parte de una mano o pie sufre procesos inflamatorios se elevan los niveles locales de óxido nítrico
un estímulo intenso, se puede percibir claramente dos tipos de dolores (NO). No obstante, las otras dos isoformas de esta enzima expresadas
[25]: constitutivamente en las neuronas y en el endotelio, también son
activadas en estos estados [30;31]. Una evidencia de esto se observó
• Hay un tipo de dolor agudo y punzante, bien localizado y al utilizar un antagonista de los receptores NMDA ubicados en
que generalmente comienza y termina bruscamente al aplicar neuronas periféricas, lo cual impidió la síntesis de NO, disminuyendo
y retirar el estímulo nocivo. Se lo conoce como dolor rápido los niveles propios de esta sustancia en los estados de lesión tisular.
o primer dolor, y sus receptores son terminaciones Aδ. Así, el NO producido a partir de las NOS constitutivas parece
• A continuación se percibe un dolor de tipo quemante, intervenir en el desarrollo de la inflamación durante las primeras 4
difusamente localizado, de larga duración más allá del horas, y el producido a partir de la NOS inducible se relaciona con el
mantenimiento de la respuesta inflamatoria después de 5 horas de iónicos. La modificación de las corrientes íónicas de Na+ y
aplicado el estímulo [30;31]. Ca2+ interviene en la liberación de neuropéptidos y en la
activación de las enzimas NOS neuronal y endotelial [31].
El papel que cumple el NO en la señalización del dolor en las • La presencia de mediadores potencian la acción directa de la
neuronas periféricas no ha sido completamente dilucidado, ya que BK en la terminación nerviosa. El aumento en la síntesis de
algunos modelos experimentales le han atribuido un papel prono- BK se asocia con un aumento en la producción de PGs y
ciceptivo mientras que otros evidencian acciones antinociceptivas: leucotrienos, mediante dos posibles mecanismos: por un lado,
durante el metabolismo del DAG se puede producir ácido
• Los inhibidores de la NOS han mostrado efectos analgésicos
araquidónico y aumentar indirectamente los niveles de PGE2
en algunos modelos experimentales [32].
y por otra parte la BK parece intervenir también en la
• Se ha demostrado que el NO puede facilitar la hiperalgesia
activación directa de una fosfolipasa A. El aumento en el AMPc
inducida por mediadores como PGE2 o 5-HT, actuando como
intracelular, el cual puede ser mediado por las PGs, potencia
intermediario de la vía AMPc-PKA cuando se encuentra en
a su vez la acción de la BK, aumentan la frecuencia de disparo
pequeñas cantidades, o activar la cascada dependiente de
de los nociceptores y facilita la liberación de neuropéptidos.
GMPc cuando se encuentra en altas concentraciones [33;34].
• Otros estudios le han atribuido acciones antinociceptivas, En la actualidad se están desarrollando experimentalmente
como mediador de la actividad analgésica de algunos antagonistas competitivos de las cininas con propiedades farmacoló-
fármacos como la dipirona, el diclofenac y los opiáceos, los gicas analgésicas y antiinflamatorias.
cuales periféricamente pueden activar la vía L-arginina-NO- Prostaglandinas y otros derivados del ácido araquidónico: durante
GMPc, logrando desensibilizar los nociceptores [35;36]. los procesos inflamatorios y de isquemia hística diversas citocinas
inducen la producción de la enzima ciclooxigenasa (COX), la enzima
Se concluye que la acción del NO parece depender del sitio y de
responsable de la síntesis de las PGs y otros eicosanoides relacionados
los mecanismos de producción. Su concentración en el sitio de
con ellas. La subsecuente liberación de PGs E y F por sí mismas no
inflamación parece ser un factor que modifica las acciones de este
producen dolor, sino que, junto con la 5-HT, aumentan marcadamente
gas: algunos autores sugieren que participa como analgésico cuando
el efecto nociceptivo de la BK [43;44]. La PGE2 ha sido señalada como
es producido en grandes cantidades y como hiperalgésico cuando
el eicosanoide más importante en la hiperalgesia mecánica, tanto en
sus niveles son bajos. Son varias las razones que se han postulado
animales como en humanos. Su acción esta mediada por la familia de
para explicar estas discrepancias, entre las que se mencionan: a) la
receptores EP (1 a 4), de los cuales el EP1 ha sido catalogado como
existencia de una familia de genes de la NOS, cuya expresión puede
fundamental en las respuestas dolorosas agudas [45].
ser regulada por diferentes tipos de estímulos, o b) la posibilidad
Las PGs actúan sensibilizando las terminaciones nociceptivas
que tiene el NO de difundir y actuar sobre diferentes poblaciones
inhibiendo a los canales de potasio y además facilitando la apertura
neuronales así como sobre diferentes moléculas [37].
de canales catiónicos por parte de sustancias nocivas. El mecanismo
Cininas: producen dolor e hiperalgesia debido a la capacidad
de acción de estas sustancias está mediado por una proteína G y
que tienen de activar las fibras sensoriales Aδ y C, siendo las más
utiliza como segundo mensajero al AMPc, el cual activa una proteín-
activas la bradicinina (BK), un nonapéptido, y la calidina, un
kinasa A (PKA), la cual lleva a la fosforilación de un canal iónico o
decapéptido [27;38;39]. Ambos péptidos se producen durante la
modulación de estructuras citoplasmáticas que controlan los niveles
lesión hística a partir de moléculas precursoras (cininógenos) por
de Ca2+ intracelular. Además, los receptores EP pueden mediar la
acción de una enzima (calicreína). Funcionalmente, además de ser
activación de la fosfolipasa C, con igual resultado [10;46]. Se ha
mediadores algogénicos, las cininas actúan en el control de la
planteado que el NO a bajas dosis, puede intervenir en la
relajación del músculo liso, participan en la respuesta inflamatoria,
sensibilización de los nociceptores, actuando en un paso previo a la
estimulan las células inmunes y producen vasodilatación.
acción de la PKA [33].
Se han propuesto dos formas básicas sobre la acción de las
La sensibilización producida por las PGs explica por qué las
cininas, una al activar directamente de los nociceptores, y la otra,
drogas que interfieren en el metabolismo y/o acción de las PGs y
gracias a la sensibilización de los nociceptores por liberación de
compuestos relacionados, activan un mecanismo efectivo para
mediadores [38;39;40;41;42]:
disminuir la sensibilidad de las fibras sensitivas al estímulo doloroso,
• La mayor parte de los efectos de las cininas son mediados como el efecto analgésico de los fármacos similares al ácido
por la activación de al menos dos receptores: B1 y B2. El acetilsalicílico en presencia de inflamación. La inhibición de la COX
receptor B1 tiene una distribución más limitada y es expresado es una alternativa válida para combatir la sensibilización periférica.
casi exclusivamente en tejidos inflamados, mediando los Luego de la injuria celular, los AINES inhiben la cascada del ácido
efectos de las cininas durante la lesión tisular y la inflamación, araquidónico, especialmente por la inhibición de la COX, una enzima
participando en la hiperalgesia, más que en la nocicepción presente en casi todos los órganos y tejidos. Existen dos isoenzimas
aguda. El receptor B2 ha sido el más estudiado, se encuentra de la COX: la COX1 y la COX2. La primera se encuentra en la mayoría
presente en varios tejidos entre los que se incluyen neuronas de los tejidos y es responsable por la homeostasis normal de los
nociceptivas periféricas y centrales, neuronas simpáticas, mismos, y la segunda se activa durante el trauma y la inflamación y
músculo liso vascular y células del sistema inmune. El es en parte responsable por la cascada inflamatoria ya descripta
mecanismo de activación de las neuronas sensoriales se ha anteriormente. Los AINES bloquean ambas enzimas en grados
descrito asociado al receptor B2. Al liberarse, la BK desarrolla diferentes, y cuanto mayor sea el potencial inhibitorio sobre la COX2
sus efectos celulares al unirse a receptores acoplados a respecto de la COX1 por parte de una sustancia, mayor será su efecto
proteína G, induciendo la activación de la fosfolipasa C, la analgésico-antiinflamatorio y menores sus efectos secundarios.
cual aumenta los niveles de 1,4,5-trifosfato de inositol (IP3) y Además los AINES tienen algunas acciones directas en el SNC, aunque
del diacilglicerol (DAG). Este último, activa una proteín- este efecto se encuentra claramente separado de su efecto analgésico-
kinasa C (PKC), con la consecuente fosforilación de proteínas antiinflamatorio [4].
celulares incluyendo proteínas de membrana como los canales
Interleuquinas: durante un proceso inflamatorio, las células del la liberación de otros mediadores sensibilizadores, como neuropéptidos
sistema inmune liberan una variedad de interleuquinas (IL) que y citoquinas. Se establece así un circuito de retroalimentación entre los
participan en la hiperalgesia inflamatoria [27]. Se han propuesto neuropéptidos, citoquinas y el NGF que pudiera estar activado en
varios mecanismos de acción de la lL1b en la hiperalgesia inflamatoria, procesos inflamatorios crónicos [55].
principalmente indirectos, como la estimulación de la liberación de Capsaicina y los receptores vainilloides: en la actualidad, una
PGs, la inducción de receptores de BK y un aumento en los niveles sustancia extraída de los ajíes picantes, es utilizada como una
locales de NGF, mediante su acción sobre fibroblastos, astrocitos y herramienta en el estudio de la nocicepción y las vías del dolor. La
células de Schwann [36;47]. Muchos estudios han apoyado la capsaicina causa dolor al estimular selectivamente las terminaciones
participación de la IL10 como una sustancia antinociceptiva y nerviosas nociceptivas y termosensibles de los tejidos. Después de
antiinflamatoria; algunos sugieren que el mecanismo responsable varias aplicaciones, el efecto doloroso desaparece y las respuestas
de esta propiedad es la inhibición en la producción de sustancias nociceptivas a otros estímulos son bloqueadas.
como el NGF e IL1b [48;49]. El receptor VR1 para la capsaicina (receptor vainilloide) es un
Durante el daño tisular, los macrófagos activados y células tipo de receptor regulado por ligando con canal iónico, mostrando
endoteliales liberan IL8, una citoquina que actuaría en la hiperalgesia también sensibilidad al calor al responder a temperaturas superiores
mediada por el sistema simpático [50]. Se ha comprobado que es a los 43 ºC [57]. De tal forma, el receptor VR1 es un transductor
posible bloquear la hiperalgesia producida por la inyección intraplantar térmico, porque convierte energía térmica en señales eléctricas; se
de esta sustancia, mediante la administración de antagonistas de los expresa selectivamente en neuronas de pequeño y mediano diámetro
receptores β-adrenérgicos, del receptor D para la dopamina y dentro del asta dorsal y del trigémino. Estos receptores están acoplados
bloqueando las neuronas simpáticas con guanetidina. a canales que permiten el ingreso de calcio, cuyo influjo celular genera
Taquicininas: estos neuropéptidos intervienen en los fenómenos una serie de respuestas celulares relacionados con los efectos de la
nociceptivos periféricos y centrales [51;52]. Durante la inflamación, capsaicina. Cuando este receptor es estimulado repetidamente, la
sin embargo, las taquicininas: SP, neurocinina A (NKA) y el CGPR, corriente iónica a través del canal al cual está acoplado aumenta
contribuyen directamente a la inflamación neurogénica y a la progresivamente; el mismo resultado se observa cuando se expone a
hiperalgesia del tejido lesionado. A continuación se mencionarán las protones. Los mecanismos involucrados en el fenómeno de
acciones de las taquicininas con relación al fenómeno inflamatorio, autosensibilización no están muy claros, pero pueden estar
dejando para más adelante su intervención en los fenómenos de involucrados cambios conformacionales en la proteína inducidos por
sensibilización central. el calor o por alteraciones secundarias a la entrada de calcio a través
La sustancia P causa vasodilatación y estimula la contracción de del canal. Su función fisiológica es esencial para modalidades
las células endoteliales produciendo extravasación de plasma, lo cual selectivas de la sensación del dolor (sustancias irritantes, protones y
facilita el paso de mediadores inflamatorios y células del sistema calor) y como mediador de la hiperalgesia térmica en los tejidos
inmune al sitio de la lesión. Estas acciones son mediadas por la síntesis lesionados [58].
de NO en el endotelio vascular. Además, esta taquicinina induce la Sucesos posreceptoriales: las moléculas involucradas en la
degranulación de los mastocitos permitiendo la liberación de otros reacción inflamatoria, al unirse a sus receptores en la periferia de la
mediadores inflamatorios, principalmente HA y enzimas proteolíticas, neurona nociceptiva primaria, localmente producen cambios en el
las cuales catalizan la producción de BK. A su vez, la producción de terminal axónico de los nociceptores por activación de cascadas
cininas conlleva a la activación de moléculas de adhesión necesarias citoplasmáticas mediadas por la TK A y las PK A y C, pero también,
para la interacción de los leucocitos con el endotelio vascular [28;27]. la inflamación puede igualmente inducir cambios transcripcionales
Estos mecanismos han sido involucrados en patologías como artritis, en el soma de dichas neuronas, cuyos resultados se evidencian varias
asma, enfermedad inflamatoria intestinal o migraña, en las cuales el horas después del inicio de la inflamación, que es el tiempo requerido
uso de los antagonistas de las taquicininas podrían ser de utilidad clínica. para el transporte de los mensajeros y la expresión de los genes.
Con respecto al péptido CGPR, se han indicado dos papeles Dichos mediadores citoplasmáticos locales pueden desencadenar
importantes en la respuesta periférica: a) es un potente vasodilatador la fosforilación de estructuras específicas de los nociceptores, como
arteriolar y actúa sinérgicamente con la SP, incrementando el flujo por ejemplo, canales de sodio resistentes a la tetradotoxina (TTX),
sanguíneo, y b) interviene en la neuroplasticidad periférica, cuya modificación puede variar el umbral de activación, así como la
incluyendo el desarrollo de respuestas nociceptivas [53]. tasa de activación e inactivación, e incrementar la magnitud de
Factor de crecimiento nervioso: esta molécula es producida por corrientes de sodio despolarizantes [28;59;60].
los tejidos periféricos inervados y por células de soporte, incluyendo Por otro lado, el NGF aumenta la expresión de genes y modifica
fibroblastos y células de Schwann; controla la supervivencia, el el crecimiento celular. En efecto, en las neuronas sensitivas primarias,
crecimiento y el fenotipo de las neuronas inmaduras. Su aporte el complejo NGF-receptor es internalizado y transportado hasta el
constante desde la periferia es necesario para el mantenimiento del cuerpo celular. En esta localización, induce un aumento en la síntesis
fenotipo normal de las neuronas nociceptivas primarias adultas. La de neuropéptidos, como la SP y el CGPR, los cuales van a contribuir,
inflamación provoca una temprana y mantenida elevación de NGF, el al transportarse retrógada y anterógradamente, a modular los cambios
cual se asocia con la activación y sensibilización de fibras sensoriales periféricos y en las astas dorsales de la médula, respectivamente
de pequeño calibre [54;55]. También, promueve la ramificación axonal [54;61]. También mediante estas acciones en el soma, el NGF
hacia la periferia aumentando de esta manera el campo receptivo de las contribuye a regular la expresión de otras proteínas, como el receptor
neuronas sensoriales. Ejerce sus acciones a través de su unión a un VR1 y de los canales de sodio TTX-resistente, los cuales son
receptor metabotrópico de alta afinidad, del tipo de tirosín-kinasa (TK transportados retrógradamente al terminal axónico. Otros factores
A), el cual se encuentra ubicado en las células inflamatorias, neuronas que contribuirían a los cambios en la expresión genética de las
simpáticas y neuronas sensoriales primarias [56]. En estas últimas, el neuronas nociceptivas serian el aumento en la actividad eléctrica de
NGF puede directamente alterar su excitabilidad y sensibilizarlas. El los ganglios de la raíz dorsal y la activación de canales de calcio
NGF puede alterar la excitabilidad de los nociceptores de manera dependientes de voltaje [60;61].
indirecta, actuando sobre sus receptores en células inflamatorias y Se ha demostrado que diferentes tipos de lesiones inducen
neuronas simpáticas postganglionares, a través de los cuales estimula diferentes cambios en la expresión de los canales de sodio [62]. Por
ejemplo, una lesión en un nervio (axotomía) resulta en una del dolor, en áreas adyacentes no injuriadas [64]. Los mecanismos
disminución en la expresión de los canales de sodio TTX-resistentes que permiten explicar a cada una serían los siguientes:
y en un incremento en los canales rápidos de sodio TTX-sensitivos. • La hiperalgesia primaria es causa de la sensibilización de los
En contraste, la inflamación genera un incremento en la expresión nociceptores en el sitio de la lesión a consecuencia de las
de los canales de sodio TTX-resistentes y una disminución en la sustancias químicas liberadas por el entorno tisular (factores
expresión de canales de sodio TTX-sensitivos. locales).
• La hiperalgesia secundaria es debida a factores locales y
Sensibilización e hiperalgesia centrales. Es probable que localmente sea secundaria a la
Se habla de hiperestesia cuando hay una disminución en el umbral sensibilización de nociceptores C polimodales por señales que
a la estimulación no dolorosa y de sensibilización a la disminución provienen desde la región lesionada, y centralmente por
del umbral a la estimulación dolorosa. La hiperalgesia es el sensibilización de neuronas de segundo orden en el asta dorsal
incremento de la sensibilización y de la percepción al dolor en que responden con dolor cuando se activan mecanorreceptores
respuesta a la estimulación dolorosa, produciendo más dolor de lo inocuos de áreas adyacentes a la lesión, que convergen sobre
normal, p. ej., frente a un estímulo nocivo leve en el área que rodea al dichas neuronas [65].
tejido dañado. La alodinia se produce cuando estímulos inocuos (no
nociceptivos) también generan dolor. Transmisión
La hiperalgesia incluye factores locales y factores centrales: La transmisión hace referencia a la propagación de impulsos a
través del sistema sensorial. Entre los componentes de la vía nociceptiva,
• Factores locales: la sensibilización de terminaciones
es posible ubicar la clásica organización de la cadena de tres neuronas:
nociceptivas periféricas dada por la acción de mediadores
como la SP, BK, PGs y otras sustancias que actúan sobre a. Aferentes primarias sensoriales hacia la médula espinal.
las terminaciones nerviosas. b. Neuronas de relevo ascendentes, desde la médula espinal
• Factores centrales: la sensibilización central está dada una hacia el tronco cerebral y el tálamo.
facilitación de la transmisión en el asta dorsal y el tálamo, c. Proyecciones tálamo-corticales.
debida a cambios neuroplásticos a nivel de la transmisión
Se ha establecido que en cada nivel mencionado hay un sistema
sináptica [63], que se analizará luego junto a la modulación
dual [25]. La sensación del dolor alcanza el SNC a través de vías que
nociceptiva y del dolor.
llevan información separada sobre el componente discriminativo del
Dentro de la hiperalgesia se reconocen la hiperalgesia primaria, dolor y el componente afectivo-motivacional del dolor. Por otro lado,
cuando la misma se observa en la región lesionada, y la hiperalgesia vías descendentes que se originan desde la corteza, tálamo y tronco
secundaria, cuando hay una disminución del umbral, con incremento
Lámina Denominación Características
Es la lámina más dorsal. La mayoría de las células son nociceptivas específicas. Las
I Capa marginal células de esta lámina (junto a las de la lámina V) dan lugar a las principales vías de
proyección del asta dorsal al tálamo.
Conformadas por paquetes celulares densos, de pequeñas células. De esta lámina

parten terminaciones nerviosas hacia otras áreas. Mayoritariamente son interneuronas
inhibidoras cortas que se proyectan en las láminas I y V, y regulan la transmisión en la
II Sustancia gelatinosa primera sinapsis de la vía nociceptiva, entre las fibras aferentes primarias y las neuronas
de Rolando de transmisión del haz espinotalámico. Esta función de «controlador de compuerta»
dio origen a la Teoría del Control de Entrada (ver luego). La sustancia gelatinosa es
rica en péptidos opioides y en receptores para opioides, y puede ser un lugar impor-
tante de acción para los derivados de la morfina.
III/IV Núcleo propio Recibe principalmente grandes fibras mielinizadas no relacionadas con la nocicepción.
La Lámina IV involucrada en la propiocepción y proyecta al cerebelo.
Contiene pequeñas neuronas. Principalmente involucrada en la nocicepción con gran-

des campos receptores. Tiene múltiples proyecciones a otras áreas (I, II) y recibe
V ingresos desde las láminas I a IV. Contiene una gran porción de los somas del haz
espinotalámico. Las células de esta lámina (junto a las de la lámina I) dan lugar a las
principales vías de proyección del asta dorsal al tálamo.
VI Lámina ubicada en la base del asta dorsal. Se encuentra solamente en las áreas
medulares cervical y lumbar.
VII-X Estas láminas forman el asta central y ventral de la médula espinal.
Tabla Nº 3: Láminas que conforman a la materia gris medular. El asta anterior fue clasificada por Rexed en 6 láminas
cerebral pueden modificar las funciones a nivel medular, en donde se las aferencias nociceptivas. Es importante destacar, que las aferencias
ubican mecanismos de transmisión y modulación nociceptiva. viscerales, en su gran mayoría, terminan en neuronas de segundo or-
den que también reciben aferencias nociceptivas cutáneas. Como se
Vías sensoriales detalla luego, estos hechos tienen importancia, pues dan un sustrato
Aferentes primarias sensoriales hacia la médula espinal: En anátomo-fisiológico a fenómenos como el dolor referido y a la modu-
primer lugar, es importante recordar la anatomía funcional de las lación que sobre la transmisión nerviosa pueden ejercer centros supe-
astas de materia gris de la médula espinal (Tabla Nº 3). riores. Lo mismo sucede con las que vienen de los músculos, aunque
Las neuronas sensoriales primarias de la vía nociceptiva se en- algunas terminan en neuronas de relevo que no reciben aferencias
cuentran en los ganglios de la raíz dorsal de la médula espinal y en nociceptivas cutáneas.
el ganglio de Gasser del V par craneano. Lo característico de las Entre las neuronas de segundo orden que parten desde el asta
fibras sensitivas es su ingreso a la médula, siguiendo una cierta dis- dorsal, hay tres grandes grupos [12;66]:
tribución topográfica, de manera que a cada dermatoma sensitivo le
• Nociceptivas específicas: responden exclusivamente a estí-
corresponde un metámero medular, aun cuando existe un cierto grado
mulos dolorosos.
de superposición que hace que un dermatoma táctil propioceptivo no
• De rango expandido: responden tanto a estímulos mecáni-
corresponda exactamente a uno térmico, o que bajo anestesia espinal
cos inocuos como a aferencias nociceptivas. También son de-
con analgesia de piel desde nivel T8 se pueda experimentar dolor al
nominadas multirreceptoras, ya que sobre estas últimas con-
nivel de la cadera.
vergen aferencias de mecanorreceptores y nociceptores. Es-
Las neuronas sensoriales primarias se caracterizan por ser
tas neuronas se han considerado como las responsables de
pseudomonopolares, de soma pequeño, y dar origen a proyecciones
señalizar la intensidad del dolor, tanto en primates como en
finas mielínicas, algunas, y amielínicas, otras. Las proyecciones cen-
humanos y han sido las más estudiadas en relación con los
trales de estas neuronas, que constituyen los aferentes primarios, en-
cambios en su sensibilidad basal e hipersensibilidad evocada
tran en la médula espinal por la parte más lateral de la raíz dorsal
por estímulos de origen inflamatorio.
(posterior) Antes de su ingreso a la sustancia gris, emiten colaterales
• Mecanorreceptores de umbral bajo: responden máxima-
descendentes y ascendentes, constituyendo parte del haz dorsolateral
mente a estímulos inocuos.
de Lissauer, finalmente terminando en las láminas superficiales de la
materia gris del asta dorsal. Estas colaterales tienen la posibilidad de Vías nociceptivas ascendentes. De los dos grandes haces
formar sinapsis hasta dos segmentos medulares inferiores o superio- medulares que transmiten información a través de la médula espinal,
res al del ingreso, lo que significa que la transmisión de una neurona el sistema del cordón anterolateral es el que principalmente condu-
primaria puede propagarse a varias raíces vecinas. ce a la nocicepción. De tal forma, las segundas neuronas dan origen a
Las terminales de las aferentes primarias terminan en distintas tres haces ascendentes contralaterales: el neoespinotalámico y el
láminas de las astas grises (Fig. Nº 2): paleoespinotalámico, que conforman la vía espinotalámica, y el
espinorreticulotalámico [8;12;21;67]. Por otro lado, el cordón pos-
• Fibras Aδ: principalmente en las láminas I y V, algunas en la
terior-lemnisco medial conduciría aferencias nociceptivas, pero és-
lámina X. Las aferentes viscerales principalmente en las lá-
tas no intervendrían en la percepción del dolor, salvo cuando el siste-
minas I y V.
ma del cordón anterolateral está lesionado, y su función sería la de
• Fibras C: principalmente en las láminas I y II (sustancia gela-
activar el sistema analgésico endógeno.
tinosa de Rolando).
A niveles rostrales, los axones de las neuronas nociceptivas des-
de el asta dorsal, terminan principalmente en varios núcleos del tron-
co cerebral y del tálamo. De esta forma, las vías ascendentes del do-
lor del sistema del cordón anterolateral se dividen en dos divisiones
anátomo-funcionales: una más directa, que contiene al haz
espinotalámico, relevando en el tálamo y finalizando en la corteza
somatosensorial, y la otra, el sistema espinorreticulotalámico, la cual
termina más difusamente en los núcleos del tronco cerebral y en el
procencéfalo basal (Fig. Nº 3). Ambos median distintos componen-
tes del dolor.
El denominado sistema espinorreticulotalámico contiene axones
desde las láminas I y VII-VIII. Proyecta a la formación reticular del
tronco cerebral a diferentes niveles, a la sustancia gris periacueductal,
al hipotálamo, a estructuras del sistema límbico (amígdala, globo pá-
lido ventral, etc.) y a los núcleos intralaminares del tálamo medial. La
activación nociceptiva de este sistema juega un rol importante en los
componentes afectivo-emocional y autonómico del dolor, que inclu-
ye la atención (alerta), la activación del EEG, las respuestas reflejas
somáticas y autonómicas, respuestas endócrinas y aspectos
Fig. Nº 2: Terminaciones de las fibras sensoriales aferentes en
displacenteros o desagradables del estímulo al dolor. En referencia a
las láminas del asta dorsal de la médula espinal. La principal vía
las zonas en que releva esta división, como ejemplos de respuestas al
ascendente se origina en las láminas I y V, formando parte, después de cru-
dolor se encuentran: el reflejo flexor, la vocalización, la reacción de
zarse, del sistema de proyección ascendente (el haz espinotalámico).
defensa-huída, excitación, depresión, ansiedad, cambios en la pre-
Una vez que ingresan, las fibras provenientes de la piel principal- sión arterial y de la actividad respiratoria, defecación y micción, etc.
mente, hacen sinapsis directa o indirectamente, por medio de El haz espinotalámico (HET) es el grupo de fibras más impor-
interneuronas, sobre las neuronas de proyección. Estas interneuronas tante del sistema del cordón anterolateral. Está implicado en la con-
pueden ser excitatorias o inhibitorias, e intervienen en el control de ducción ascendente de la sensación del dolor, poseyendo proyeccio-
nes desde campos receptivos pequeños. Contiene axones desde las subdivisiones del complejo trigeminal espinal: la porción interpolar
láminas I y V (más precisamente de las láminas IV a VIII, recibiendo y la porción caudal. Los axones provenientes de las neuronas de se-
éstas información proveniente también desde la lámina II), desde gundo orden en estos dos núcleos trigeminales, al igual que sus aná-
donde nacen las neuronas de proyección de segundo orden. Los axones logos en la médula espinal, cruzan la línea media y ascienden hasta el
de estas neuronas se cruzan hacia el lado contralateral inmediatamen- tálamo contralateral en el lemnisco trigeminal (también denominado
te o a los pocos segmentos de entrada dentro del HET, ascendiendo tracto trigeminotalámico).
hasta el tronco encefálico y luego al tálamo [68]. Algunos axones Sistema nociceptivo visceral [24;69;70]. Las aferencias desde
ascienden en forma ipsilateral y otros lo hacen a través de los cordo- los nociceptores viscerales llegan al SNC por tres vías: nervios
nes posteriores que conducen fibras propioceptivas de tipo A, para espinales y craneales, fibras parasimpáticas (nervios pélvicos) y fi-
luego cruzar a nivel del bulbo y ascender al tálamo. Esto puede expli- bras simpáticas (nervios esplácnicos y cardíacos). Sin embargo, la
car algunos de los fracasos de técnicas analgésicas, como la cordotomía mayoría de las señales nociceptivas que se originan desde los órga-
anterolateral (destrucción de los cruces descriptos). A cada sucesivo nos viscerales llegan a través de fibras aferentes por los nervios sim-
nivel espinal, nuevas fibras se unen al HET, disponiendo sus axones páticos, mientras que las fibras parasimpáticas contienen principal-
desde los segmentos más caudales, más lateralmente. mente aferencias involucradas en los aspectos no sensoriales de la
función visceral aferente. La evidencia de transmisión dolorosa por
vía vagal no está comprobada en el hombre, pero pudiera tener im-
portancia en casos especiales de dolor de origen visceral, como ocu-
rre en el cáncer.
La estimulación dolorosa desde una víscera activa una variedad
de receptores específicos y no específicos, principalmente relacio-
nados con las fibras C amielínicas. Investigaciones sobre los
nociceptores viscerales específicos determinaron su presencia en el
corazón, los pulmones, testículos y sistema biliar, mientras que la
estimulación dolorosa del tracto gastrointestinal parece ser detecta-
da principalmente por receptores viscerales no específicos. La in-
formación nociceptiva visceral llega a la médula espinal conducidas
por pocas fibras aferentes sensitivas las cuales activan algunas
neuronas centrales por medio de una divergencia funcional extensa
a través de vías polisinápticas. Hay evidencia que apoya la existen-
cia de una vía para el dolor visceral que asciende por la columna
dorsal de la médula espinal. Experimentos en ratas y monos mues-
tran que la actividad de neuronas en el núcleo posterolateral ventral
del tálamo a estímulos nocivos (distensión colo-rectal) es dramáti-
camente reducida después de una lesión de la columna dorsal a nivel
T10, pero no por la interrupción del HET [71].
Interacción dolor-actividad nerviosa autónoma. Los sistemas
Fig. Nº 3: Vías principales ascendentes para la transmisión de la nociceptivo y nervioso autónomo interactúan a todos los niveles: pe-
sensibilidad al dolor. Los sistemas ascendentes pueden ser divididos en riférico, medular, del tronco encefálico y prosencefálico. Las neuronas
un haz espinotalámico (HET) directo, el cual termina principalmente en el aferentes espinales y viscerales proveen información convergente a
complejo ventroposterior del tálamo (VP), y uno indirecto, más difuso, de- las neuronas espinotalámicas en el asta dorsal, y de éstas hacia las
nominado haz espinoreticulotalámico (HERT), el cual termina en el tronco neuronas del núcleo del tracto solitario y núcleos parabraquiales. Es-
encefálico y en el procencéfalo basal. AD, asta dorsal; FR, formación
tas estructuras proyectan a diversas áreas que están involucradas en
reticular; HT, hipotálamo; IL, núcleos talámicos intralaminares; PO, nú-
cleos posteriores del tálamo; SAL, sistema anterolateral; SGP, sustancia
distintos modos de control reflejo, homeostático y comportamental
gris periacueductal; SL, sistema límbico; SSI, corteza somatosensorial I. de las salidas autonómicas, de la función endocrina y la nocicepción
[72]. Estas regiones incluyen acúmulos de neuronas monoaminérgicas
Dentro del HET, la vía neoespinotalámica, filogenéticamente la del tronco cerebral, de la sustancia gris periacueductal, hipotálamo,
más moderna, hace sinapsis con los núcleos ventral posterior y amígdala y cortezas de la ínsula y cíngulo anterior.
pósterolateral del tálamo y de allí con la corteza somatosensorial
posrolándica. Esta división es importante en la ubicación topográfica Base neural del dolor visceral referido
del dolor, encargándose de localizar y caracterizar a los estímulos Fue demostrada en forma experimental y puede relacionarse con
nociceptivos, ya que es responsable de los aspectos sensorial- la forma en que es transmitida la información nociceptiva [70]. En la
discriminativos del dolor. La vía paleoespinotalámica, más antigua, actualidad se sabe que la mayoría de las aferencias nociceptivas
se proyecta en forma bilateral a los núcleos intralaminares del tálamo viscerales convergen sobre neuronas de segundo grado que reciben
y luego a zonas frontales de la corteza, adquiriendo importancia en la aferencias nociceptivas cutáneas. Así, impulsos desde las fibras
evaluación cualitativa del dolor. aferentes viscerales excitan neuronas de la médula espinal que tam-
Como sucede con la vía mecanosensitiva, las sensaciones noci- bién conducen impulsos somáticos desde su correspondiente
vas y térmicas provenientes del rostro siguen una vía separada hasta dermatoma (neurona víscero-somática, NVS); esta convergencia es
el tálamo. Los axones de primer orden que se originan en las células algo menor para las aferencias musculares. Cuando la estimulación
del ganglio trigeminal transmiten información desde los nociceptores visceral es lo suficientemente intensa, se activan NVS, la mayoría de
y los termorreceptores faciales hasta el SNC. Después de entrar en la las cuales pueden también ser excitadas desde estímulos dolorosos a
protuberancia, estas fibras trigeminales mielínicas y amielínicas pe- partir de sus respectivos campos receptores somáticos. Vías de pro-
queñas descienden hasta el bulbo raquídeo, formando el tracto yección de NVS incluyen los haces espinotalámico y espinorreticular.
trigeminal espinal (o tracto espinal del V par) y terminan en dos Todas estas evidencias apoyan la hipótesis de la convergencia de las
proyecciones en el dolor visceral referido [69]. Los impulsos trans- otra molécula, o ambos péptidos, en situaciones diferentes. La infla-
mitidos por esas neuronas son interpretados por el SNC como prove- mación aumenta la expresión de SP.
nientes de la piel, interpretación que ha sido aprendida por medio de La liberación de estas taquicininas desde las neuronas nociceptivas
experiencias previas en las cuales las mismas neuronas fueron esti- ocurre cuando las neuronas se activan, tanto en las terminaciones
muladas por el dolor cutáneo, que es más frecuente y más fácilmente periféricas como en las centrales (asta dorsal). Existen tres subtipos
localizable. El dolor visceral es la consecuencia de la activación di- de receptores para estas sustancias: NK1, NK2 y NK3, cuyos agonistas
fusa de los sistemas nociceptivos somatosensoriales en una forma son la SP, la NKA y la NKB, respectivamente [79]. La mayoría de los
que dificulta la precisión en la discriminación espacial o localiza- efectos conocidos de las taquicininas están mediadas por los recepto-
ción del estímulo. Lo anterior también permite explicar la hiperalgesia res NK1 o NK2. La capsaicina produce liberación de SP en las neuronas
del área de la piel a la cual irradia el dolor visceral, la cual sería el aferentes, tanto en la periferia como en la médula espinal, quienes se
resultado de la facilitación de las aferencias cutáneas debido a la deplecionan de dicho neuromodulador y tardan días o semanas en
convergencia de los impulsos viscerales [21]. Similar interpretación recuperase.
se da al hecho de que la disminución de los impulsos neurales cutá- La SP se libera en la periferia cuando se activan los nociceptores,
neos por la anestesia del área hiperalgésica algunas veces reduce el lo que contribuye a la inflamación neurogénica (ver antes). También
dolor visceral. se libera en el asta dorsal y contribuye al fenómeno de ascenso. La
transmisión nociceptiva y la inflamación neurogénica están media-
Mediadores químicos de la transmisión nociceptiva das principalmente por los receptores NK1. La presencia de abundan-
En la transmisión química de los aferentes primarios nociceptivos, tes receptores NK1 en las capas superficiales del asta dorsal de la
intervienen neurotransmisores como el glutamato, GABA y otros; co- médula espinal puede evidenciarse mediante marcado immunofluores-
transmisores neuromoduladores, neuropéptidos [73;74;75], tales cente. Recientemente se ha demostrado que la PGE2 incrementa la
como SP, colecistocinina (CCK), neurocinina, péptido intestinal expresión del receptor NK1 para la SP [80] en cultivos de neuronas
vasoactivo (VIP), bombesina y péptido relacionado con el gen de la sensoriales del ganglio de la raíz dorsal. La SP y la NKA actuando
calcitonina (CGRP), entre otros. sobre sus respectivos receptores, provocan potenciales sinápticos
Neurotransmisores. El glutamato se libera de las neuronas excitadores muy lentos en las neuronas del asta dorsal de la médula
aferentes primarias y actúa sobre diferentes tipos de receptores: AMPA espinal, insuficientes por sí mismos para excitar a la neurona
y NMDA, asociados a un canal iónico, y los metabotrópicos, asocia- postsináptica, pero que pueden acumularse durante la actividad
dos a segundos mensajeros [76]. Su unión a receptores AMPA (a- repetitiva para producir una salva de potenciales de acción durante
amino3-hidroxi-5-metil-4-isoxasol-propiónico) y kainato, produce en unos segundos en respuesta a cada estímulo.
las neuronas espinales potenciales postsináptícos excitatorios rápi- Al igual que con ciertas cininas, en la actualidad están a prueba
dos, y es el causante de la transmisión sináptica rápida en la primera antagonistas de las taquicininas. Existen varios antagonistas
sinapsis del asta dorsal. Por el contrario, la activación de los recepto- peptídicos y no peptídicos que son activos en modelos animales de
res NMDA (N-metil-D-aspartato) y de los receptores metabotrópicos dolor inflamatorio [81].
(mGlu) induce respuestas más lentas y prolongadas. Mecanismo central del dolor neuropático. Las fibras de tipo C
El receptor NMDA posee características y propiedades únicas. liberan glutamato como neurotransmisor. Las neuronas medulares
Por ej., los receptores NMDA normalmente están inactivos por la que reciben información de los nociceptores polimodales C poseen
existencia de un tapón de Mg2+, el cual es removido cuando la mem- tres tipos diferentes de receptores: los de tipo NMDA, los de tipo
brana se despolariza y se produce un influjo de calcio resultando en kainato/AMPA, y finalmente el tipo NK1. Durante el dolor neuropático
una excitabilidad celular aumentada. La participación de los recepto- el glutamato liberado desde los nociceptores de tipo C actúa uniéndo-
res NMDA es importante con respecto al mecanismo central del dose al receptor NMDA y causa cambios postsinápticos que se tradu-
lor neuropático y el fenómeno de sensibilización central. cen en una respuesta exagerada a cualquier tipo de estimulación [82].
El GABA se libera en las interneuronas de la médula espinal e Datos recientes establecen que podría haber también activación de
inhibe la liberación del transmisor por parte de las terminaciones canales kainato/AMPA mediados por glutamato, pero la evidencia
aferentes primarias en el asta dorsal [77]. El baclofen, un agonista más contundente apunta a los receptores NMDA.
del receptor GABA B, produce analgesia cuando es administrado Por otro lado, los transmisores presinápticos como la sustancia P,
intratecalmente. Las benzodiacepinas, agonistas del receptor GABA actúan sobre los receptores NK1 lo cual dispara la liberación de iones
A, actúan aumentando la actividad del receptor GABA estimulado y de Ca2+ intracelulares. La liberación de Ca2+ puede conducir a una
han mostrado producir analgesia cuando son administradas desregulación ascendente de los receptores NMDA, y su apertura. El
intratecalmente. Sin embargo, el muscimol, un agonista directo de los Ca2+ a su vez actúa como segundo mensajero, estableciendo una serie
receptores GABA A, no produce analgesia a dosis que no producen de eventos que incrementan la respuesta del sistema nociceptivo y
bloqueo motor. conduce a cambios de larga duración en las neuronas del asta dorsal a
La adenosina desempeña un papel dual: regula la transmisión través de su expresión génica.
nociceptiva, cuya activación de los receptores A1 produce analgesia,
mientras la activación de los receptores A2 produce lo inverso. Modulación de la transmisión del dolor
Neuropéptidos. La sustancia P (SP), un péptido de la familia de La modulación se establece cuando una serie de procesos con-
las taquicininas, es la principal molécula implicada en la transmisión trolan y modifican una cantidad de actividad aferente que es transmi-
y modulación de la vía del dolor. Dentro de dicha familia, también se tida desde la periferia al SNC.
han identificado a la neurocinina A (NKA) y neurocinina B (NKB), Como fue señalado anteriormente, las neuronas aferentes no
aunque son menos abundantes [78]. La SP y la NKA se encuentran mielinizadas contienen varios neuropéptidos, especialmente SP y
ampliamente distribuidas en el sistema nervioso central y periférico, CGPR, los cuales son liberados como mediadores en ambas termina-
pero abundan especialmente en las neuronas aferentes primarias ciones centrales y periféricas, desempeñando un papel importante en
nociceptivas. Ambas sustancias derivan del mismo gen, y los patro- la patología del dolor. Durante la sensibilización periférica hay libe-
nes de corte y empalme específicos sólo permiten que se forme una u ración de estos neuropéptidos desde las neuronas aferentes primarias
hacia la periferia, favoreciendo así al proceso de inflamación. De tal
forma, este mecanismo amplifica y mantiene la reacción inflamatoria ñal es muy intensa, logra pasar el filtro pero el organismo cuenta con
y la activación acompañante de las fibras aferentes nociceptivas, dando otras estaciones filtrantes más altas, en el encéfalo. Así, hay verdade-
origen a una inflamación neurogénica. Este mecanismo explicaría la ros sistemas analgésicos endógenos (SAE) que forman parte de los
hiperalgesia secundaria y otros tipos de hiperalgesia patológica, como sistemas descendentes o de inhibición distal que controlan las
la que se asocia con respuestas inflamatorias, la cual estaría modula- aferencias sensoriales. En consecuencia, mientras funcione normal-
da por cambios en la función neural central [83]. mente el sistema de «filtro», la información dolorosa no alcanza las
En efecto, se cree que estos cambios se deben a alteraciones estructuras cerebrales de reconocimiento. Sólo se percibe el dolor
sinápticas y neurofarmacológicas en el asta dorsal de la médula espinal cuando las «compuertas» o filtros, son superados porque la intensi-
y constituyen el denominado fenómeno de sensibilización central dad excito-dolorosa es excesiva.
(Fig. Nº 4). Estos cambios indican que, frente a un estímulo nocivo,
el SNC se comporta no como una estructura rígida, sino como una Sensibilización central
estructura plástica; y que este concepto debe ser tenido en cuenta ante La sensibilización periférica y la presencia de un proceso infla-
cualquier intento de tratamiento del dolor. matorio no sólo afecta a los nociceptores, sino que también el SNC
Pero la modulación también implica otro fenómeno fisiológico manifiesta una serie de cambios que van a participar de manera im-
fundamental: la analgesia. La información nociceptiva que se origi- portante en la generación de dolor. Se comprueba que el sitio donde
na en la periferia corre por la vía aferente hacia la médula espinal, mayoritariamente se han descrito estos procesos es en el asta dorsal
donde hace un primer relevo. Allí se encuentran sistemas de de la médula espinal, originando una sensibilidad central. Estos cam-
microcircuitos primarios, con neuronas reguladoras o «filtradoras» bios dependen fundamentalmente de la actividad de las fibras C y de
que suministran sustancias reguladoras. Es normal que en esa esta- la liberación de diferentes moléculas e involucran tanto a las neuronas
ción espinal situada en las astas dorsales de la médula, la señal primarias como a las neuronas del asta dorsal de la médula.
reguladora filtre, frene o atenúe el impulso doloroso. Cuando esa se-
Fig. Nº 4: Mecanismos moduladores en la vía nociceptiva. Las fibras C llevan información nociceptiva al asta dorsal de la médula espinal, en
cuyas láminas se ubican los somas de las neuronas de segundo orden. En el asta dorsal ocurre una intensa actividad sináptica relacionada con la sensibi-
lización central. 5-HT, serotonina; AINE, antiinflamatorio no esteroideo; BK, bradicinina; CGRP, péptido relacionado con el gen de la calcitonina; NA,
noradrenalina; NGF, factor de crecimiento nervioso; NO, óxido nítrico; PG, prostaglandina; SP, sustancia P.
Sensibilización central y neuroplasticidad en el asta dorsal. vación de los receptores NMDA, AMPA/kainato, mGlu y NK1, así
Se entiende por neuroplasticidad a la capacidad de las neuronas para como la presencia de canales de Ca2+ dependientes de voltaje en las
cambiar su funcionamiento, perfil químico o estructura en respuesta, neuronas espinales, son factores que se han asociado con un aumento
en este caso, a la manifestación de dolor [61]. McMahon et al. [63] en los niveles intracelulares de calcio, aunque la importancia de este
han investigado los mecanismos de facilitación central de larga dura- ion parece variar en diferentes estados de dolor. Por otra parte, la
ción en el asta dorsal. Registraron respuestas sinápticas que aumen- hiperalgesia primaria o secundaria y la alodinia son sensibles al blo-
taban en forma constante en intensidad (fenómeno de ascenso) a me- queo de los canales de calcio dependientes de voltaje (principalmente
dida que ingresaban a la neurona estímulos nociceptivos repetidos a los N y en menor medida los L y P/Q). No obstante el uso de estos
frecuencias fisiológicas. Así, las neuronas del asta dorsal incrementan bloqueadores en la práctica clínica tiene serios inconvenientes, debi-
su actividad en forma progresiva de acuerdo a la duración e intensi- do a su participación en otros procesos somatoestásicos normales y a
dad del estímulo. Este aumento de su actividad, hace a las neuronas sus efectos secundarios [85].
más sensibles aún a otros estímulos y es un componente importante La actividad neuronal aumentada en respuesta a la lesión tisular
en la sensibilización central. conduce a cambios en la expresión génica y cambios prolongados en
Estos hallazgos han demostrado que la estimulación sostenida de el SNC. Estos cambios funcionales parecen contribuir a la hiperalgesia
las fibras C pueden provocar una serie de cambios morfológicos y y dolor espontáneo asociado con la lesión del tejido. Esta plasticidad
bioquímicos en el asta dorsal que pueden ser clínicamente muy difí- actividad-dependiente involucra neuropéptidos (dinorfina, SP y
ciles de revertir [4]. La sensibilización central produce un incremento CGRP) y aminoácidos excitatorios (NMDA), los cuales son media-
en la excitabilidad de las neuronas, caracterizado por [61;83]: dores químicos involucrados en el procesamiento nociceptivo en la
médula espinal [86].
• Las neuronas aumentan su campo de «sensibilidad», es decir,
Glutamato y los receptores NMDA. El receptor NMDA y su re-
expanden sus campos receptivos respondiendo a estímulos
lación con el fenómeno del dolor ha focalizado la atención de los
normalmente fuera de su radio de acción.
investigadores en los últimos años [76]. Existe una fuerte evidencia
• Hay un aumento en la magnitud y duración de la respuesta
respecto del rol de los aminoácidos excitatorios que actuando al nivel
neuronal frente a estímulos que están por debajo de su um-
de los receptores NMDA, son responsables de los cambios patológi-
bral, de forma que estímulos dolorosos producen un mayor
cos como el desarrollo de aumento de actividad («wind-up»),
efecto en ellas.
facilitación, sensibilización central y cambios en la sensibilidad
• Alteración en el patrón temporal de respuesta, de tal manera
periférica. Así, se demostró que la facilitación en el asta dorsal es
que estímulos breves pueden evocar una actividad sostenida
bloqueada por antagonistas del receptor NMDA, por inhibidores de
de las neuronas.
la síntesis del óxido nítrico y por antagonistas de la SP. La liberación
• Hay una reducción de los umbrales de activación de las
de SP, ante una estimulación repetitiva, genera una respuesta de
neuronas, en forma tal que neuronas que normalmente no res-
despolarización lenta aumentada en la célula postsináptica, y al igual
ponden a estímulos dolorosos, sí lo hacen.
que en la potenciación a largo plazo (PLP) del hipocampo, refuerza
Estos cambios tienen una implicancia fundamental tanto en el la transmisión mediada por el receptor NMDA. Asimismo, parecería
desarrollo del dolor agudo como en el crónico. Cabe recordar que sus que los antagonistas NMDA pueden atenuar estas respuestas. La
manifestaciones son: alodinia, hiperalgesia y un aumento en el área ketamina, un bloqueante NMDA, reduce significativamente los re-
de sensibilidad alrededor de la zona injuriada. Esta fenomenología querimientos de opiáceos intraoperatorios.
fisiopatológica no solamente se halla ligada a la repercusión central y El fenómeno de sensibilización central mediado por receptores
periférica de una injuria acompañada de cambios inflamatorios, ya NMDA se relaciona con el origen del dolor neuropático. La activa-
que la lesión de un nervio periférico también causa alteraciones en el ción de receptores NMDA por diferentes mecanismos van a determi-
asta dorsal. nar el incremento en la respuesta del sistema nociceptivo y así provo-
Sensibilización central y neurofarmacología. La neuroplas- car respuestas dolorosas a un umbral de estimulación menor y/o do-
ticidad por sí misma no es capaz de explicar los fenómenos que gene- lor espontáneo provocado por descargas ectópicas. El fenómeno del
ran sensibilización central. Los estudios farmacológicos han identifi- wind-up, referido como la sumación espacial y temporal del dolor,
cado una serie de los neurotransmisores y neuromoduladores que es- puede ser explicado a través de esta sensibilización central. En un
tán involucrados en los procesos de dolor en el asta dorsal (Fig. Nº individuo normal la estimulación repetitiva y de igual intensidad de
4). Han sido descritos en las neuronas de rango extendido, en las un área de la piel no provoca aumento del dolor, pero este fenómeno
nociceptivas específicas y en las neuronas motoras que median las es característico en los pacientes con dolor neuropático y en especial
respuestas reflejas de retirada; en los receptores que están situados con neuralgia postherpética. En humanos el correlato perceptual de
en la sinapsis primaria aferente, tanto en forma pre y post-sináptica. este fenómeno es la sumación temporal del segundo dolor.
Ya se ha mencionado que la transmisión sináptica en las astas dor- Entre los procesos sinápticos que generan wind up, se encuentra
sales de la médula espinal es mediada por la liberación tanto de glutamato la facilitación homosináptica. La estimulación espontánea prolonga-
como de diversos neuropéptidos, principalmente SP. Mientras que el da de fibras C produce un bombardeo de impulsos que despolarizan y
receptor AMPA parece establecer el nivel basal de la nocicepción y trans- sensibilizan las neuronas del asta dorsal. Esta despolarización pro-
mitir fielmente la intensidad y duración de los estímulos periféricos, los longada también activa los receptores NMDA mediante la remoción
receptores NMDA, metabotrópico (mGlu) y NK1 juegan un papel clave del tapón de Mg2+ y determina la cascada de eventos intracelulares
en la iniciación y mantenimiento de los cambios en la transmisión que nuevamente conduce a cambios de larga duración. Así, con cada
sináptica que constituyen la sensibilización central, debido a la capaci- entrada sucesiva se logra amplificar la respuesta.
dad que tienen de alterar, prolongar e incrementar la actividad de los También la participación de los receptores NMDA explicaría los
circuitos nociceptivos espinales [61;84]. mecanismos de la alodinia. Las fibras de tipo Aβ normalmente trans-
Un párrafo aparte ha de ser dedicado a la importancia del Ca2+ en miten sensibilidad táctil no dolorosa. En ciertas circunstancias el pro-
los procesos de sensibilización central e hiperalgesia [83]. Los cesamiento de los cuerpos neuronales medulares produce una inter-
neurotransmisores liberados por las neuronas aferentes primarias pretación errónea de estos impulsos y entonces la sensación que nor-
nociceptivas pueden afectar los niveles de Ca2+ intracelular. La acti- malmente debería percibirse como táctil produce dolor. Estas situa-
ciones especiales se explican a partir del fenómeno de sensibilización modula la arborización terminal de las fibras amielínicas y la sensibi-
central [87], en donde se produce la activación de receptores «NMDA lidad de los nociceptores aferentes primarios a los estímulos térmi-
durmientes» que amplifican los efectos postsinápticos de los impul- cos y químicos [91]. La inflamación, por medio de la acción del NGF,
sos aferentes glutaminérgicos de baja intensidad. aumenta el contenido de SP en las neuronas nociceptivas y refuerza
Óxido nítrico. En años recientes, se ha despertado un significativo las respuestas excitadoras lentas en la médula espinal que provoca
interés en el papel del NO en los procesos biológicos. Este interés se dicha sustancia (ver antes), un cambio adaptativo que puede ser un
halla relacionado con la posible participación en los procesos doloro- factor importante en la hiperalgesia. De esta forma, durante la lesión
sos. La apertura del canal NMDA permite el influjo de Ca2+ a la neuro- de los tejidos, la producción aumentada de NGF conduciría a la sen-
na y la activación consecuente de la NOS, produciendo la liberación de sibilización periférica y a la facilitación central de la transmisión
NO, el cuál facilitaría la transmisión sináptica en el asta dorsal. nociceptiva [56].
El aumento de los niveles de Ca2+ intracelular activa la vía L- Prostaglandinas. Se ha demostrado la elevación en el SNC de
Arginina-NO a través de la activación de la NOS neuronal. Esto dis- los niveles de PGs, de la COX2 y del ácido araquidónico en respuesta
para la cascada NO/GMPc, y este mensajero celular a su vez actúa a estímulos inflamatorios. En modelos animales y en el hombre se
sobre diferentes blancos, incluyendo proteínas intracelulares, canales han confirmado los efectos centrales de los AINES para reducir las
iónicos y receptores; o puede difundir fuera de estas neuronas e in- respuestas hiperalgésicas centrales producidas por inflamación o daño
fluir en la actividad de los tejidos circundantes. de los tejidos y se han propuesto varios mecanismos de acción y es-
Distintas investigaciones han evidenciado el papel del NO en el tructuras afectadas. Entre estos mecanismos se encuentran la inhibi-
desarrollo y mantenimiento de la nocicepción y sensibilización cen- ción de la COX con AINES [92], u otros mecanismos espinales o
tral [32;37]: supraespinales, que pueden involucrar sistemas descendentes de mo-
dulación del dolor y que pueden explicar la acción analgésica de
• Se ha comprobado un aumento en la expresión de la NOS en
fármacos como la dipirona y el acetaminofen, los cuales administra-
las astas anteriores de la médula de ratas sometidas a proce-
dos sistémica o centralmente son débiles inhibidores de la COX pero
sos inflamatorios.
potentes antihiperalgésicos [92].
• Se ha observado un aumento en la concentración de NO en el
asta dorsal en respuesta a la aplicación intradérmica de
irritantes químicos.
La Teoría del Control de Entrada
La teoría del control de entrada [93] es útil para explicar la mo-
Por otro lado, la administración intratecal de NMDA produce una dificación y modulación de las sensaciones dolorosas aferentes (Fig.
hiperalgesia térmica aguda, transitoria, de corta duración y dosis-de- Nº 5). Estos autores sostuvieron que la clave de dicho control radica
pendiente, que puede bloquearse reversiblemente con AP5, un anta- en las interneuronas de la sustancia gelatinosa de Rolando, las cua-
gonista específico del receptor sensible a NMDA. La hiperalgesia les regulan el paso de los impulsos desde las fibras aferentes
térmica producida por el NMDA, involucra, secuencialmente, la acti- periféricas a través de las neuronas transmisoras que se originan en
vación del receptor sensible a NMDA, la producción de NO y final- el asta dorsal. Mecanismos de compuerta semejantes también ope-
mente un incremento en los niveles de GMPc. Además, parece que la rarían en el tálamo.
producción sostenida del NO y la subsecuente activación de la
guanilato ciclasa soluble en la médula espinal lumbar, son condicio-
nes requeridas para el mantenimiento de la hiperalgesia térmica pro-
ducida en modelos de dolor persistente [88;89]. Esta hiperalgesia tér-
mica también puede inhibirse con hemoglobina, sugiriendo que una
vez que se produce NO debe abandonar la célula en el que se produjo
y viajar extracelularmente a otra célula para allí activar a la guanilato
ciclasa donde, finalmente se produce el incremento en GMPc.
Sustancia P. Por su parte, el receptor NK1 para la SP está asocia-
do a una proteína G, a través de la cual desencadena la síntesis de IP3
y de DAG, con el subsecuente aumento de la concentración intracelular
de calcio. En modelos de dolor inflamatorio crónico se ha encontrado
un aumento en la expresión de este receptor en las neuronas espinales, Fig. Nº 5: Esquema que muestra las bases de la Teoría del con-
lo cual se acompaña, como se mencionó anteriormente, de un aumen- trol de entrada de Melzack y Wall (1965)
to en la síntesis de SP en las neuronas nociceptivas primarias. Las neuronas de la sustancia gelatinosa de Rolando (SG) del asta
Existe una interacción entre los receptores para la SP y para el dorsal actúan inhibiendo la vía de transmisión. Las interneuronas
glutamato; se ha observado que la unión de la SP al receptor NK1 inhibidoras (I) de la SG son activadas por las neuronas inhibidoras
puede ayudar a liberar el bloqueo por Mg2+ de los receptores NMDA descendentes (VID) o por impulsos aferentes desde fibras gruesas pro-
a través de dos posibles mecanismos: la despolarización inducida por venientes de mecano-rreceptores de umbral bajo. Las neuronas I son
esta interacción o a través de la activación de una cascada de segun- inhibidas por impulsos nociceptores desde fibras finas, y por lo tanto
dos mensajeros [90]. Así, la SP contribuye en la generación de la dejan de inhibir las aferencias de las neuronas de proyección (P) del
hiperexcitabilidad central, pero su participación en el mantenimiento haz espinotalámico (HET). Por otro lado, la actividad persistente de
de la misma parece ser menor, según los estudios realizados. las fibras finas a su vez facilitan la excitación de las neuronas P por
Factor de crecimiento nervioso. Se ha establecido que el NGF impulsos nociceptivos (y no nociceptivos). Esta autofacilitación pro-
producido por los tejidos periféricos puede contribuir también a la duce descargas sucesivas de actividad en los aferentes nociceptivos, lo
facilitación central. Esta neurotrofina actúa específicamente sobre las cual aumenta la eficacia de la activación de la vía nociceptiva (VNC).
neuronas nociceptivas aferentes, lo cual aumenta su excitabilidad, Según esta hipótesis, las células de la sustancia gelatinosa (lámi-
quimiosensibilidad y contenido peptídico; también promueve na II) del asta dorsal responden tanto a la actividad de las fibras
neuroplasticidad contribuyendo a la formación de nuevas sinapsis. aferentes que entran en la médula como a la actividad de las vías
Experimentos in vivo en ratas mostraron que el NGF específicamente descendentes. Resumidamente, esta teoría propone lo siguiente:
1. Sin ninguna estimulación, las fibras nerviosas finas (Aδ + C) Según la parte del circuito que predomine, se activarán o no las
y gruesas (Aβ) no son excitadas y las interneuronas células de origen de las fibras del haz espinotalámico y el individuo
inhibidoras de la sustancia gelatinosa bloquean las señales podrá percibir dolor o no.
en las neuronas de proyección que dan origen al HET, las Sea cual fuese el modelo de control de entrada, dicho control ex-
cuales llegan al cerebro vía tálamo. Así, la compuerta está plica muy bien porqué cuando sufrimos una leve lesión sobre la piel,
cerrada y por consiguiente no hay sensación de dolor. una reacción natural, y por cierto efectiva, es frotarse enérgicamente
2. Con estimulación no dolorosa, las fibras gruesas-asociadas a el área de la lesión durante un breve tiempo. Así, la modulación de los
mecanorreceptores de umbral bajo- son activadas primaria- estímulos dolorosos a través de la reducción de la sensación de dolor
mente, y éstas a su vez activan a las neuronas de proyección agudo se obtiene por activación de mecanorreceptores de umbral bajo,
del HET, pero también activan a las interneuronas inhibitorias cuya estimulación accede al asta dorsal por las fibras gruesas.
las cuales bloquean las señales en las neuronas de proyec-
ción que conectan con el cerebro. La compuerta está cerra- Controles inhibidores descendentes
da y no hay dolor. Una parte importante de los sistemas descendentes o de inhibi-
3. Con estimulación dolorosa, las fibras finas se vuelven acti- ción distal que controlan las aferencias nociceptivas, forman un sis-
vas, activando a las neuronas de proyección del HET y blo- tema analgésico endógeno (SAE). Entre los componentes de este
queando a las interneuronas inhibitorias de la sustancia gela- sistema se pueden destacar: la sustancia gris periacueductal, el locus
tinosa. Entonces, al ser bloqueada la actividad de las coeruleus, el área parabraquial, el núcleo del rafe magnus, la forma-
interneuronas inhibitorias, éstas no pueden bloquear la sali- ción reticular, el tálamo, partes del sistema límbico y la corteza cere-
da de las neuronas de proyección que conectan con el cerebral [14;95]. El significado fisiológico potencial de los mecanismos
bro, activando la vía nociceptiva. La compuerta está abierta de modulación central fue varias veces comprobado, siendo estos sis-
y el resultado es percepción de dolor. temas de analgesia descendente activados por diferentes estímulos,
Hipótesis del balance inhibitorio central. Estudios subsiguien- tales como el estrés agudo, la actividad física, la actividad sexual,
tes han añadido nuevos detalles a los circuitos del asta dorsal, y estu- ciertas formas de acupuntura, etc. Sin embargo, su activador más
dios de la actividad sináptica demostraron que dicha actividad no se potente es el propio dolor [21].
corresponde con lo esperado según el modelo de las compuertas re- La SGP, los núcleos del bulbo raquídeo y el asta dorsal contienen
cién analizado. Kerr FW[94] ha propuesto una nueva hipótesis sobre una alta densidad de péptidos opiáceos endógenos y receptores
los mecanismos periféricos del dolor, denominada balance inhibito- opiáceos, lo cual es evidencia que los opiáceos juegan un rol prepon-
rio central (Fig. Nº 6). Este autor describe un circuito nociceptivo derante en el sistema analgésico descendente.
formado por fibras finas Aδ y C que poseen una acción excitatoria La activación de la sustancia gris periacueductal (SGP) del
sobre las dendritas distales de las células marginales (células M) de mesencéfalo, una pequeña área de sustancia gris que rodea al canal
la lámina I, y sobre las interneuronas de la sustancia gelatinosa de
Rolando (lámina II). Las fibras gruesas Aβ, a su vez, hacen sinapsis
excitatorias únicamente con las neuronas de la sustancia gris gelati-
nosa, las cuales, por su parte, ejercen una potente acción inhibitoria
sobre las células M, que darían origen a fibras del HET. Si predomina
la actividad de las fibras finas, se genera dolor, y lo contrario si pre-
dominan las fibras gruesas. Es decir que la percepción del dolor por
parte del individuo depende del balance entre la actividad de las fi-
bras finas y gruesas a través de un mecanismo inhibitorio postsináptico
actuando sobre las neuronas nociceptivas de relevo.
Fig. Nº 6: Esquema que representa a la hipótesis del balance in-

hibitorio central, en donde intervienen fibras gruesas (Aβ β), fi-
δ y C), células marginales (célula M) que dan origen
bras finas (Aδ
al haz espinotalámico e interneuronas Fig. Nº 7: Sistemas analgésicos endógenos y control descendente
del dolor
central, sobre todo estimulando sus zonas ventrales, produce analge- hipotálamo. Las entradas que recibe la SGP desde estas regiones ce-
sia tanto en animales de laboratorio como en el hombre, prolongándose rebrales se cree que representan el mecanismo por el que las entradas
más allá del estímulo; las sensaciones no dolorosas no se ven afecta- corticales y otras actúan para controlar la compuerta nociceptiva en
das [96]. Esta acción de la SGP es mediada por proyecciones que el asta dorsal. Se cree que todas estas estructuras activarían directa o
descienden hasta la protuberancia y el bulbo raquídeo (Fig. Nº 7). indirectamente al tallo cerebral.
Por otro lado, existen evidencias de que hay vías purinérgicas
• En la protuberancia la SGP activa a los núcleos del locus
inhibidoras descendentes que actúan sobre la transmisión y modula-
coeruleus, subcoeruleus y tegmental lateral, que a su vez pro-
ción del dolor mediante receptores A1 [98], y hay resultados que con-
yectan hacia el asta dorsal de la médula espinal; el
firman el papel modulador postulado de la SP en la vía nociceptiva.
neurotransmisor utilizado por esta vía es la noradrenalina.
• En cuanto a la acción sobre el bulbo raquídeo, estudios re-
cientes han demostrado que el responsable sería el núcleo
Sistemas ascendentes
Aparte de las vías descendentes que finalizan en el asta dorsal,
dorsolateral bulbar, el cual proyecta al asta dorsal medular
hay proyecciones ascendentes de los sistemas espinotalámico y
mediante un haz que libera 5-HT como transmisor químico.
espinorreticulotalámico, las cuales son también importantes en la mo-
Ambos sistemas excitan a interneuronas encefalinérgicas que dulación del dolor.
inhiben a nivel presináptico y postsináptico a las neuronas de origen Para explicar de qué manera sustancias inhibitorias activan el
del HET, y por lo tanto modulan el ingreso de la información sistema analgésico, se ha postulado que las vías analgésicas
nociceptiva. descendentes se hallarían bajo el control tónico de interneuronas
Integran estos sistemas, además de la sustancia gris periacueductal inhibitorias en el tallo cerebral. De ahí que la inhibición de esas
(SGP) de la protuberancia, varias estructuras del tronco encefálico, interneuronas desinhiba el sistema, que así se activa. La acción de
del tálamo y de la corteza cerebral. La SGP proyecta a través de dos esas interneuronas inhibitorias se cumpliría a nivel presináptico y
vías hacia la protuberancia y el bulbo raquídeo. En este último, desde postsináptico. En este sentido, se ha postulado que al nivel de la SGP,
el núcleo dorso lateral (NDL), neuronas que contienen serotonina (5- habría una cadena de interneuronas constituida por una interneurona
HT) se dirigen hacia el asta dorsal (AD) de la médula espinal. En la encefalinérgica que actúa sobre otra interneurona inhibitoria
lámina II (LII) del AD habría una interneurona encefalínérgica (EF) gabaérgica, que a su vez inhibe tónicamente a las neuronas de pro-
que inhibe pre- y postsinápticamente a la neurona de proyección ubi- yección de la SGP (Fig. Nº 7). La interneurona encefalinérgica no
cada en la lámina I (LI). Esta interneurona es activada por las vías está activa espontáneamente, sino cuando es estimulada por las vías
analgésicas descendentes y de esa forma inhibe la transmisión del do- ascendentes, vía HET, que llevan información dolorosa. Al ser acti-
lor. El locus coeruleus (LC) en la protuberancia también envía neuronas vada, inhibe a la interneurona gabaérgica y ésta desinhibe a la neuro-
noradrenérgicas (NA) al asta dorsal. Por su lado, los opioides excitan a na de proyección. Algo similar ocurre al nivel de la formación reticular
las neuronas de la SGP, a vías desde el haz espinotalámico (HET) y bulbar. Así, el sistema inhibidor descendente puede formar parte de
también actúan directamente en el AD, así como en las terminaciones un asa de retroalimentación reguladora en la cual la transmisión a
periféricas de las neuronas aferentes nociceptivas (NAN). A su vez, la través del asta dorsal se controla según la cantidad de actividad que
actividad de la SGP es modulada por un circuito de interneuronas alcanza al tronco cerebral vía el HET.
encefalinérgicas (EF) y gabaérgicas (GABA) (Fig. Nº 7). En el tálamo medial muchas células responden específicamente a
La asociación de monoaminas con el sistema descendente que los estímulos nocivos en la periferia y las lesiones en esta área produ-
modula el dolor es consistente con las observaciones clínicas acerca cen analgesia. También ha sido demostrada la presencia de termina-
que agentes farmacológicos que actúan en las sinapsis aminérgicas ciones serotoninérgicas en el tálamo medial, donde ellas actúan di-
(tales como clonidina y los antidepresivos tricíclicos) pueden ser po- rectamente inhibiendo a células que responden al dolor [99]. Tam-
derosos en el manejo de ciertas formas de dolor neuropático. bién, se ha demostrado que la estimulación del núcleo talámico ven-
Otras estructuras neurales que participan en este SAE descen- tral posterior aumenta la liberación de 5-HT en la médula espinal,
dente son la corteza somatosensorial I (SSI), el núcleo talámico ven- con el consiguiente efecto analgésico, que es bloqueado parcialmente
tral posterior, el área septal y la sustancia gris periventricular del por la naloxona, un antagonista opioide [21].
Receptor Agonista Activación receptores Analgesia Otros efectos
Depresión respiratoria,
Aumenta la conductancia
β-endorfina, al K+, lo que hiperpolariza
Central (principalmente), náuseas, constipación,
Mu (μ) espinal y periférica euforia, miosis,
encefalinas las neuronas centrales
tolerancia, dependencia y
y los aferentes primarios
adicción tipo morfina
Espinal principalmente y Diuresis, sedación,

Kappa (κ) dinorfinas Cierra canales de Ca2+
periférica miosis, disforia
β-endorfina, Depresión respiratoria,

Delta (δ) Cierra canales de Ca2+ Espinal
encefalinas constipación
Tabla Nº 4: Sucesos que acompañan a la activación de los receptores para los opiáceos y sus efectos. La potencia analgésica de estos
opioides endógenos guarda relación directa con su afinidad por los receptores μ.
Todos estos resultados muestran que el tálamo puede representar HT. La modulación de los opioides parece ser originada en la SGP
un sitio adicional donde las drogas que afectan a las aminas biógenas del mesencéfalo y en la materia gris periventricular lateral del
pueden alterar la percepción del dolor. hipotálamo. Las fibras proyectan a la médula espinal, vía los tractos
reticuloespinal y dorsolateral, hacia las láminas I, II y V. También hay
Sistemas opioides analgésicos y la modulación del dolor pruebas de que existen opioides endógenos antagonistas como la
Los opioides endógenos, péptidos con efectos farmacológicos nociceptina, que en algunos casos bloquearían la analgesia por
similares a las sustancias opiáceas, contribuyen principalmente a la opioides, aunque su papel funcional, como ya se mencionará, no se
modulación del dolor y la analgesia [100]. Los opioides endógenos conoce cabalmente.
son encontrados en altas concentraciones en áreas de importancia para Receptores opioides. Los opioides endógenos y las drogas deriva-
la nocicepción, y la microinyección de opiáceos dentro de áreas con- das de la morfina producen analgesia por interacción con uno o más
teniendo opioides endógenos pueden elevar el nivel de analgesia. La tipos de receptores opioides [102]. Los receptores para los opiáceos
vía inhibidora descendente probablemente es un lugar de acción im- se han estudiado en detalle y en la actualidad se han establecido tres de
portante para los analgésicos opioides, en parte inhibiendo la trans- ellos: mu (μ), kappa (κ) y delta (δ) (Tabla Nº 4). Se diferencian en las
misión en el asta dorsal y, en parte, inhibiendo la excitación de las propiedades farmacológicas, en su distribución en el SNC y en otras
terminaciones nerviosas sensitivas en la periferia. En la SGP como partes del organismo y en la afinidad para varios péptidos opioides.
en la sustancia gelatinosa del asta dorsal se encuentran neuronas que Existe consi-derable sobreposición en los efectos producidos por la
contienen receptores opioides, y la naloxona puede prevenir la anal- estimulación de los receptores de opiáceos, pero los principales efectos
gesia inducida eléctricamente, sugiriendo que los péptidos opioides están resumidos en la Tabla Nº 4. Los receptores opioides son miem-
pueden funcionar como transmisores del sistema. bros de la familia de receptores acoplados a proteína G.
La aplicación de una sustancia bloqueante de los receptores Como ya se mencionó, la naloxona, que actúa como un bloqueante
opioides, como la naloxona, permite diferenciar dos sistemas competitivo del receptor opioide, es una herramienta útil en los estu-
analgésicos endógenos: dios acerca de estos receptores. Debido a que la naloxona interfiere
con la capacidad de los opiáceos o de los péptidos opioides para ac-
• Sistema de opioides endógenos. La morfina, uno de los más
tuar sobre sus células diana, es de gran utilidad para determinar si
potentes analgésicos conocidos, ejerce su acción a través de
una respuesta esta mediada por receptores opioides. Las propiedades
la activación del SAE que tiene, en algunas de sus neuronas,
de disminución del dolor de los péptidos endógenos dependen de la
receptores para ella, los llamados receptores de opioides. La
capacidad de estos neuropéptidos para interferir con la transmisión
morfina y las demás sustancias opioides inhiben la actividad
sináptica, bloqueando la liberación de transmisor, en algunas termi-
neuronal de las vías nociceptivas.
naciones nerviosas a lo largo de las vías aferentes que señalizan los
• Sistema no opioide. La naloxona es inefectiva, se activa en
estímulos nocivos. La presencia de encefalinas y endorfinas en el asta
ciertas formas de estrés y ante estímulos nociceptivos eléc-
dorsal de la médula espinal, si-tuada en la ruta de la información sen-
tricos de corta duración (1 a 2 min).
sorial al tronco espinal, es consistente con esta posibilidad.
Opioides endógenos. La codificación es mediante tres genes dis- Los efectos de los opioides sobre sus receptores son reducir tanto la
tintos cuyos productos son: preproencefalina -metencefalina y excitabilidad neuronal (por aumento de la conductancia la K+ que
leuencefalina-; preprodinorfina -dinorfinas y leuencefalina-; prepro- hiperpolariza la membrana) como la liberación de transmisor (por la
opiomelanocortina (POMC) -α, β y γ endorfinas-. Estos opioides inhibición de la entrada de Ca2+). El efecto global es una inhibición
actúan directamente sobre el SNC, describiéndose tres tipos de sus- celular, pero en algunas vías neuronales, los opioides aumentan la
tancias endógenas capaces de unirse a los receptores a los cuales lo actividad, probablemente debido a la supresión de la descarga de las
hace la morfina, a las que se llamó opioides endógenos: endorfinas, interneuronas inhibidoras.
encefalinas y dinorfinas. Todas ellas se caracterizan por tener una Efectos de los opioides sobre la vía nociceptiva y el dolor. Los
secuencia de aminoácidos similar en su molécula: tirosina-glicina- receptores de opioides están ampliamente distribuidos en el SNC, y
glicina-fenilalanina (Tyr-Gly-GIy-Phe). poseen una relación significativa con la vía nociceptiva (Fig. Nº 7).
Henderson y McKnight [101] han descrito un cuarto tipo de Los opioides son eficaces como analgésicos cuando se administran
péptido opioide, la nociceptina, el cual deriva de un precursor distin- por vía intratecal en dosis muy pequeñas; esto implica que una ac-
to cuyo gen todavía no ha sido clonado. El nombre de nociceptina fue ción central puede explicar su efecto analgésico. La inyección de mor-
acuñado porque los estudios iniciales demostraron que producía fina en la SGP produce una marcada analgesia que puede evitarse
hiperalgesia cuando se inyectaba en el cerebro (al contrario que otros con la interrupción quirúrgica de la vía descendente en el bulbo
péptidos opioides). Sin embargo, estudios posteriores evidenciaron raquídeo o bloqueando farmacológicamente la síntesis de 5-HT con
que sus efectos sobre la nocicepción son más complejos, y que pue- p-clorofenilalanina. Este último procedimiento interrumpe la vía 5-
den ir en cualquier dirección. HT que discurre entre el núcleo dorsolateral y el asta dorsal. Es más,
El área de distribución y acción de los opioides endógenos sola morfina sistémica es menos eficaz para suprimir los reflejos
bre los sitios de modulación del dolor incluyen la SGP -encefalinas espinales nociceptivos mediante transección de la médula espinal en
y dinorfinas-, la formación reticular del bulbo raquídeo -encefalinas el cuello, y la descarga de neuronas asociada con las vías inhibidoras
y dinorfinas-, asta dorsal de la médula espinal -encefalinas y descendentes aumenta con morfina, lo que implica que existe un com-
dinorfinas-, el lóbulo anterior de la hipófisis -endorfinas y dinorfinas- ponente supraespinal significativo en el efecto global.
e hipotálamo -endorfinas (núcleo arcuato) y dinorfinas (núcleo A nivel espinal, la morfina inhibe la transmisión de los impulsos
supraóptico)-. Cabe destacar que muchos opioides endógenos se dis- nociceptivos a través del asta dorsal y suprime los reflejos espinales
tribuyen abundantemente en el sistema gastrointestinal. nociceptivos, incluso en pacientes con transección de la médula
Los opioides actúan en parte activando vías descendentes espinal. Esto inhibe la liberación de la SP en las neuronas del asta
antinociceptivas (Fig. Nº 7). La activación de los efectores opioides dorsal in vitro e in vivo [103] mediante un efecto inhibidor presináptico
supraespinales conduce al incremento de los niveles espinales de sobre las terminaciones centrales de neuronas aferentes nociceptivas.
noradrenalina y de 5-HT, y el efecto de los opioides puede disminuir La microinyección de morfina en el asta dorsal también produce este
por la administración de antagonistas de la noradrenalina y/o de la 5- efecto. Sin embargo, la determinación directa de SP liberada en el
asta dorsal no demostró ninguna inhibición de la liberación cuando • Núcleos posteriores reciben su mayor ingreso desde el HET.
se administró morfina por vía sistémica a dosis analgésicas, lo que Proyectan a la corteza parietal posterior y no tendrían parti-
implica que una acción sobre las terminaciones aferentes primarias cipación directa en la nocicepción, aunque sí responden al
no puede ser importante en la producción de su efecto terapéutico. dolor. Estos núcleos también poseen campos receptivos gran-
La inyección de morfina en la articulación de la rodilla tras la des, bilaterales, con neuronas de rango expandido y no están
cirugía articular proporciona analgesia eficaz, desmintiendo el viejo organizados somatotópicamente. Estos núcleos también es-
principio de que la analgesia opioide es exclusivamente un fenómeno tán involucrados en las respuestas afectivo-emocionales aso-
central. Ha sido demostrado que los opiáceos inhiben la descarga de ciadas con el dolor y el sufrimiento.
las terminaciones aferentes nociceptivas en la periferia, especialmen- La disposición similar de los estímulos mecanosensitivos y noci-
te bajo condiciones de inflamación, en las que aumenta la expresión vos en el complejo VP contribuyen, evidentemente, a los aspectos
de los receptores opioides por las neuronas sensitivas [104]. discriminativos del dolor (la capacidad para localizar un dolor y juz-
Se ha propuesto un papel del NO en el bloqueo de la tolerancia gar su intensidad). Probablemente, una proyección paralela hasta la
a la morfina. Las acciones de las substancias opiáceas, asociadas al formación reticular del bulbo raquídeo, la protuberancia y el
complejo receptor NMDA, son moduladas por una red de transmi- mesencéfalo sea responsable del despertar y/o activación general que
sores facilitatorios e inhibitorios. El uso crónico de analgésicos produce el dolor, y de la activación autónoma que sigue a un estímulo
opiáceos invariablemente conduce a la tolerancia, aunque no parece nocivo. A pesar de la localización de las neuronas nociceptivas en las
haber una tolerancia cruzada entre los analgésicos tipo μ, κ1 y κ3. mismas regiones del tálamo que las neuronas mecanosensitivas, un
Esto sugiere que los mecanismos analgésicos de estos tres subtipos análisis a nivel más detallado, demuestra que parecen ser sistemas
son diferentes, y que mecanismos para bloquear la tolerancia a los separados. También el complejo intralaminar recibe proyecciones
opiáceos a su vez van a ocurrir a través de mecanismos diferentes desde la formación reticular y también participan en la respuesta de
[105;106;107;108]. despertar evocada por un estímulo nocivo.
Por otro lado, se ha encontrado, por ej., que la naloxona bloquea en El complejo de núcleos posteriores y mediales del tálamo reciben
gran medida el efecto analgésico producido por un placebo (respuesta también entradas ascendentes desde el sistema espinoreticu-lotalámico
fisiológica cuando una sustancia farmacológicamente inerte es admi- (Fig. Nº 3). Sus axones, a diferencia de los que parten desde el comple-
nistrada a los pacientes con la sugestión de que les eliminará el dolor). jo VP, se dirigen difusamente a regiones subcorticales y también po-
Aparentemente, el hecho de creer que una medicación u otro tratamien- seen un sistema de proyección hacia el lóbulo frontal y neocórtex
to elimina el dolor in-duce la liberación de péptidos opioides, que pue- límbico, proveyendo así entradas directas a áreas del cerebro
den proporcionar la base fisiológica del efecto placebo. involucradas en la dimensión afectiva [12;111]. Los amplios campos
De manera similar, la naloxona hace que la acupuntura sea receptivos y el arreglo no topógráfico en estos núcleos talámicos y sus
inefectiva en la eliminación del dolor. Este comportamiento ha con- proyecciones, sugieren que esas regiones participan en la activación
ducido a la sugerencia que la acupuntura produciría analgesia me- generalizada del procencéfalo asociado con el dolor y sufrimiento.
diante la liberación de β-endorfinas y encefalinas en el SNC. Las siguientes áreas corticales han sido involucradas en el proce-
samiento nociceptivo y en el procesamiento del dolor: corteza
Procesamiento cortical y percepción del dolor somatosensorial primaria I y II, ínsula, circunvolución del cíngulo
La transducción, transmisión y modulación de la nocicepción anterior y corteza prefrontal [112]. Estas áreas probablemente proce-
interactúan para crear una experiencia dolorosa subjetiva en el san diferentes aspectos del dolor en forma paralela.
procencéfalo. Las tres regiones talámicas de relevo de las vías ascen- Como se mencionó, las neuronas talámicas que relevan sensacio-
dentes nociceptivas desde el HET [8;12;21;109;110] son (Fig. Nº 3): nes nociceptivas a través del complejo VP proyectan hacia la corteza
• Fibras espinotalámicas desde un paquete de fibras más late- somatosensorial primaria (SSI). Esta corteza estaría relacionada con
rales, llevando información para el componente sensorial- la modulación de los aspectos sensoriales del dolor, incluyendo loca-
discriminativo del dolor, al igual que para las vías lización y discriminación de la intensidad del dolor [113]. Varios re-
mecanosensitivas, llegan al complejo ventral posterior (VP). sultados relacionan la actividad de esta corteza con el procesamiento
Los campos receptivos periféricos de las neuronas de la información sensorial nociceptiva:
nociceptivas del complejo VP son pequeños y contralaterales, • Se demostró la presencia de neuronas que responden al dolor
y están organizados somatotópicamente; también se obser- en el área SSI, siendo algunas nociceptivas específicas y otras
van campos inhibitorios. Al igual que en la médula espinal, de rango expandido. Sus campos receptivos son pequeños,
hay neuronas nociceptivas específicas y de rango expandido. contralaterales y se encuentran localizados somatotópica-
Los núcleos ventroposteromediales (VPM) y ventroposte- mente, aunque también se han descrito algunas neuronas con
rolaterales (VPL) reciben la mayor parte de los axones. Las campos grandes y bilaterales.
neuronas en el núcleo VPM reciben información nociceptiva • En seres humanos se ha demostrado a través de potenciales
desde el rostro; las neuronas en el núcleo VPL reciben infor- provocados (evocados), que regiones del vértex y parietales
mación nociceptiva desde el resto del cuerpo. Las células del respondían a estímulos térmicos nociceptivos del dorso de la
complejo VP proyectan principalmente a la corteza mano. Se pudieron diferenciar componentes tempranos que
somatosensorial primaria, lo cual concuerda con los aspectos correspondían a las fibras Aδ y componentes más tardíos
discriminativos de la información que llega a éstos núcleos. correspondientes a las fibras C.
• Componente afectivo del dolor que viaja por el HET, desde • Lesiones localizadas en el área SSI en primates altera la detec-
fibras más mediales, posee como destino los núcleos ción del estímulo nociceptivo así como la discriminación de la
intralaminares, los cuales proyectan difusamente a toda la intensidad. En humanos, la ablación de regiones relevantes de
corteza cerebral. Estos núcleos talámicos mediales poseen SSI deterioran la percepción mecanosensitiva contralateral,
campos receptivos grandes, bilaterales y no están organiza- aunque por lo general no alivian el dolor crónico.
dos somatotópicamente. Estos núcleos están involucrados en • Varios estudios realizados con tomografía por emisión de
las respuestas de alerta, emocional y de activación autonómi- positrones (TEP) en seres humanos, mostraron que los estí-
ca asociadas con el dolor y el sufrimiento. mulos dolorosos activan el área SSI contralateral.
Hasta hace poco, la representación cortical del dolor era el aspec- mente el análisis momento a momento de las aferencias nociceptivas,
to menos documentado de las vías centrales para la nocicepción. Los sino que también consideran otros procesos dinámicos que están
estudios por neuroimágenes en personas conscientes [114] sugieren influenciados por el efecto de pasadas experiencias. Habría una me-
que el componente afectivo de la sensación dolorosa involucra a la moria de los eventos dolorosos pasados que ejercería una acción so-
corteza del cíngulo anterior, más que a la corteza somatosensorial. bre la salida generada por las aferencias nociceptivas actuantes en
Las lesiones no previenen la sensación de dolor, aunque pueden alte- ese momento. Hay evidencia acerca que la activación de SSI es alta-
rar su calidad; el paciente sufre dolor, pero «no le importa». Así, esta mente modulada por factores cognitivos que alteran la percepción del
región estaría involucrada funcionalmente en el establecimiento del dolor, incluyendo la atención y la experiencia previa [113]. Las vías
valor emocional y las prioridades en las respuestas al dolor. Por otro córtico-límbicas integrarían las entradas nociceptivas con la infor-
lado, el área SSII, debido a sus importantes relaciones con el sistema mación contextual y la memoria para proveer el procesamiento
límbico, también estaría relacionada con el componente afectivo del cognitivo de la dimensión afectiva del dolor [111]. Esta hipótesis se
dolor. Otros estudios con TEP y con imágenes por resonancia magné- basa en las evidencias clínicas y experimentales que demuestran que
tica funcional (IRMf) proponen que los mecanismos corticales para los estímulos nocivos pueden sensibilizar estructuras neurales cen-
la percepción y respuesta al dolor están organizados jerárquicamente, trales, involucrando procesos de neuroplasticidad central relaciona-
con la corteza del lóbulo prefrontal en su más alto nivel [115]. dos con la percepción del dolor. Estos preceptos han sentado las bases
La morfina es eficaz en la mayoría de los tipos de dolor agudo y para que el dolor crónico se considere una verdadera enfermedad [118].
crónico aunque, en general, los opioides son menos útiles en los
síndromes de dolor neuropático (tales como el del miembro fantasma Conclusiones
y otros tipos de dolor de desaferentación, neuralgia del trigémino, Conforme se descubren más sistemas que participan en la per-
etc.) que en el dolor asociado con la lesión hística, inflamación o cre- cepción, modulación y transmisión del dolor se ha descubierto que en
cimiento tumoral [116]. Además de ser antinociceptiva, la morfina realidad es una serie compleja de fenómenos que se inicia en los re-
también reduce el componente afectivo del dolor. Esto refleja su ac- ceptores y es mediada por una variedad de facilitadores, transmitida
ción supraespinal, posiblemente en el sistema límbico, que puede espor fibras nerviosas específicas hacia el cuerno dorsal de la médula
tar implicado en el efecto euforizante. Los fármacos como nalorfina y espinal en donde otra red de receptores las filtra y distribuye hacia
pentazocina comparten las acciones antinociceptivas de la morfina, otra serie de receptores. El rol que tienen el óxido nítrico, los diferen-
pero tienen mucho menor efecto en la respuesta psicológica al dolor. tes factores nurogénicos, la formación de glutamato y liberación de
Para finalizar, en un reciente trabajo de Melzack y col. [117], los neuropéptidos comprueba que el dolor crónico es un fenómeno com-
autores proponen que la percepción del dolor no involucra simple- plejo que no se puede tratar con un fármaco solo, una simple inyec-
ción y por intervenciones quirúrgicas cruentas.
Bibliografía
1. Meirovich C, Montrul H. 1995. Farmacología clínica, 3º ed. 26. Taiwo YO, Levine JD. Serotonin is a directiy-acting
Córdoba: Ediciones Eudecor SRL. 418 pág. 1995. hyperalgesic agent in the rat. Neuroscience, 48: 485-490. 1992.
2. Casey KL. Neural mechanism of pain: an overview. Acta 27. Dray A. Inflamatory mediators of pain. Br. J. Anaest., 75:
Anaesthesiol. Sacand. Suppl., 74: 13-20. 1982. 125-131. 1995.
3. Craig AD. A new view of pain as a homeostatic emotion. 28. Levine JD, Fields HL, Basbaum AI. Peptides and the primary
Trends Neurosci., 26(6): 3003-307. 2003. afferent nociceptor. J. Neurosc., 13: 2273-2286. 1993.
4. Grubissich EP. Hacia un nuevo enfoque en la conceptualiza- 29. Burristock G, Wood JN. Purinergic receptors: their role in
ción del dolor. Buenos Aires: Publicación Laboratorios nociception and primary afferent neurotransmission. Curr.
Richmond. 20 pág. 1998. Opin. Neurobiol., 6: 526-532. 1996.
5. Scadding, JW. Neuropathic pain. In: Diseases of the nervous 30. Nakamura A, Fujita M, Shiomi H. Involvement of endogenous
systems. Clinical neurobiology (second edition), Asbury AK, nitric oxide in the mechanism of bradykinin induced peripheral
McKhann GA, McDonald MI (eds.). Philadelphia: WB hyperalgesia. Br. J. Pharmacol., 117: 407-411. 1996.
Saunders Company: 858-872. 1992. 31. Omotte K, Kawamata T, Kawamata M, et al. Activation of
6. McMahon SB. Are there fundamental differences in the peripheral NMDA-nitric oxide cascade in formalin.
peripheral mechanisms of visceral and somatic pain? Behav Anestesiology, 93: 173-178. 2000.
Brain Sci., 20(3): 381-391. 1997. 32. Quin L, Palecek J, Paleckova V, et al. Nitric oxide mediates
7. Perl E. Causalgia, pathological pain, and adrenergic receptors the central sensitization of primate spinothalamic tract
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96: 7664–7667. 1999. neurons. J. Neurophysiol., 81: 1075-1085.
8. Mense S. Basic neurobiologic mechanisms of pain and anal- 33. Aley KO, McCarter G, Levine JD. Nitric oxide signaling in
gesia. Am. J. Med., 75(5A): 4-14. 1983. pain and nociceptor sensitization in the rat. J. Neurosc., 18:
9. Besson JM, Chaotich A. Peripheral and spinal mechanisms 7008-7014. 1998.
of nociception. Physiol. Rev., 67: 67-186. 1987. 34. Chen X, Levine JD. NOS inhibitor antagonism of PGE-
10. Morley GK, Erirkson DL, Morley JE. The neurology of pain. induced mechanical sensitization of cutaneous C-fiber
Clin. Neurol., 5: 1-95. 1988. nociceptors in the rat. J. Neurophysiol., 81: 963-966. 1999.
11. Heppelmann B, Messlinger K, Schaible HG, Schmidt RF. 35. Duarte ID, Santos IR, Lorenzetti BB, Ferreira SH. Analgesia
Nociception and pain. Curr Opin Neurobiol, 1(2): 192-197. by direct antagonism of nociceptor sensitization involves the
1991. argenine-nitric oxide-cGMP pathway. Eur J. Pharmacol. 217:
12. Maciewicz R. Organization of pain pathways. In: Diseases 225-227. 1992.
of the nervous systems. Clinical neurobiology, 2º ed. Asbury 36. Ferreira SH. The role of interleukins and nitric oxide in the
AK, McKhann GA, McDonald MI (eds.). Philadelphia: WB mediation of inflammatory pain and its, control by peripheral
Saunders Company: 849-857. 1992. analgesics. Drugs, 46: 36-44. 1993.
13. Markenson JA. Mechanisms of chronic pain. Am. J. Med., 37. Luo ZD. The role of nitric oxide in nociception. Pain, 84:
101(1A): 6S-18S. 1996. 459-466. 2000.
14. Willis WD, Westlund KN. Neuroanatomy of the pain system 38. Dray A. Kinins and their receptors in hyperaigesia. Can. J.
and of the pathways that modulate pain. J. Clin. Neurophysiol., Phisiol. Pharmacol., 75: 704-712. 1997.
14(1): 2-31. 1997. 39. Calixto J, Cabrini D, Ferreira J, Campos M. Kinins in pain
15. Millan MJ. The induction of pain: an integrative review. Prog. and inflammation. Pain, 87: 1-5. 2000.
Neurobiol. 57(1):1-164. 1999. 40. Dray A, Perkins M. Bradykinin and inflaminatory pain. Trends
16. Wall P, Melzack R (eds). Textbook of pain, 4º ed. Harcourt. Neurosci; 16(3): 99-104. 1993.
1588 pp. 1999. 41. Cesare P, McNaughton P. Peripheral pain mechanisms. Curr
17. Dubner R, Gold M. The neurobiology of pain. Proc. Natl. Opin Neurobiol 7(4): 493-499. 1997.
Acad. Sci. USA, 96: 7627-7630. 1999. 42. Hall JM. Bradykinin receptors. Gen. Pharmacol., 28: 1-6. 1991.
18. Stucky CL, Gold MS, Zhang X. Mechanism of pain. ONAS, 43. Mense S. Sensitization of group IV muscle redptors to
98(21): 11845-11846. 2001. bradykinin by 5-hydroxytryotamine and prostaglandin E2.
19. García Fajardo LE, Martínez Linares MP, González Olaya Brain Res., 225(1): 95-105. 1981.
HL. Inflamación y dolor: cambios en el sistema nervioso pe- 44. Schaible HG, Schmidt RF. Excitation and sensitization of fine
riférico y central. Medunab, 4(10): 1-14. 2001. articular afferents from cat´s knee joint by prostaglandin E2.
20. Lloyd DP. Neuron patterns controlling transmission of J. Physiol., 403: 91-104. 1988.
ipsilateral hindlimb reflexes in cat. J. Neurophysiol., 6: 293- 45. Stock JL, Shinio K, Bijrkhardt J, et al. The prostaglandin E
315. 1943. EP1 receptor mediates pain perception and regulates blood
21. Pazo JH. Fisiología del dolor. En: Fisiología Humana de presure. J. Clin. Invest., 107: 325-331. 2001.
Houssay, 7º ed. Houssay A, Cingolani C (eds.). Buenos Ai- 46. Bley KR, Hunter JC, Eglen RM, Smith JA. The role of IP
res: Ed. El Ateneo: 848-859. 2000. prostanoid receptors in inflamatory pain. Trends Pharmacol.
22. Lewis T. Pain. New York: Macmillan Publishing. 1942. Sci., 19:141-147. 1998.
23. Schaible HG, Schmidt RF. Time course of mechanosensitivity 47. Garabedian GS, Kanaan JJ, Haddad JJ, et al. Involvement of
changes in articular afferents during a developing experimen- interleulkin 1bb, nerve growth factor and prostaglandin E2
tal arthritis. J. Neurophysiol., 60(6): 2180-2195. 1988. in endotoxin-induced localized inflammatory hyperalgesia. Br.
24. Cervero F. Mechanisms of acute visceral pain. Br. Med. Bull., J. Pharmacol., 121:1619-1626. 1997.
47(3): 449-560. 1991. 48. Poole S, Cunha FO, Serkirk S, et al. Cytokine mediate
25. Cross SA. Pathophysiology of pain. Mayo Clin. Proc., 69: inflamatory hyperalgesia limited by interleukin 10. Br. J.
375-383. 1994. Pharmacol., 115: 684-688. 1995.
49. Kanaan SA, Poole S, Saade NE, et al. Interleukin-10 reduces 71. Willis W, Al-Chaer E, Quast M, Westlund K. A visceral pain
the endotoxin-induced hyperalgesia in mice. J. Neuroimmunol., pathway in the dorsal column of the spinal cord. Proc. Natl.
86: 142-150. 1988. Acad. Sci. USA, 96: 7675-7679. 1999.
50. Cunha FQ. Interleukin 8 as a mediator of sympathetic pain. 72. Benarroch EE. Pain-autonomic interactions: a selective review.
Br. J. Pharmacol., 104:765-767. 1991. Clin. Auton. Res., 11(6): 343-349. 2001.
51. Holzer P. Local effector functions of capsaicin-sensitive 73. Hokfelt T, Ljungdahi A, Elde R, et al. Immunohistochemical
sensory nerve endings: involvement of tachykinins, calcitonin analysis of peptide pathways possibly related to pain and anal-
generelated peptide and other neuropeptides. Neuroscience gesia: enkephalin and substance P. Proc. Natl. Acad. Sci.
24(3): 739-768. 1988. U.S.A., 74: 3081-3085. 1977.
52. Patacchini R, Maggi CA. Tachykinin receptors and receptor 74. Yaksh TL, Hammond DL. Peripheral and central substrates
subtypes. Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 329(1): 161-184. involved in the rostrad transmission of nociceptive
1995. information. Pain, 13: 1-85. 1982.
53. Zhang L, Hoff AO, Wimalawansa SI, et al. Arthritic calcitonin/ 75. Yaksh TL, Abay EO, Go VL. Studies in the location and
alpha calcitonin gene-related peptide knockout mice have release of cholecystokinin and vasoactive intestinal peptide
reduced nociceptive hypersensitivity. Pain, 89: 265-273. 2001. in rat and cat spinal cord. Brain Res., 242: 279-290. 1982.
54. Woolf CJ, Ma QP, Crilly P, et al. Nerve growth factor 76. Dickenson AH, Chapman V, Green GM. The pharmacology
contributes to the generation of i nflammatory sensory of excitatory and inhibitory aminoacid-mediated events in the
hypersensivity. Neurosc., 62: 327-331. 1994. transmission and modulation of pain in the spinal cord. Gen.
55. Woolf CJ. Phenotypic modification of primary sensory neurons: Pharmac., 28: 636-638. 1997.
the role of nerve growth factor in the production of pain. Philos. 77. Malcangio M, Bowery N. GABA and its receptors in the spinal
Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci., 35:441-448. 1996. cord. Trends Pharmacol Sci 17(12): 457-462. 1996.
56. McMahon SB. NGF as a mediator of inflarrimatory pain. 78. Maggio JE. Tachykinins. Ann Rey Neurosci 11: 13-28. 1988.
Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci., 351(1338): 431- 79. Maggi CA, Pattachíni R, Rovero P, Giachetti A. Tachykinin
440. 1996. receptors and tachykinin receptor antagonists. J Autonom
57. Caterina MJ, Schumacher MA, Tominaga M, et al. The Pharmacol 13: 23-93. 1993.
capsaicin receptor: a heat-activated ion channel in the pain 80. Segond Von Banchet G, Scholze A, Schaible HG. Prostaglandin
pathway. Nature, 389: 816-824. 1997. E(2) increases the expression of the neurokinin(1) receptor in
58. Caterina M, Lefßer A, Malmberg A, et al. Impaired adult sensory neurones in culture: a novel role of prostaglandins.
nociception and pain sensation in mice lacking the capsaicin Br. J. Pharmacol., 139(3): 672-680. 2003.
receptor. Science, 288: 306-313. 2000. 81. Patacchini R, Maggi CA. Peripheral tachykinin receptors as
59. Neuman S, Doubell TP, Leslie T, Woolf CJ. Inflammatory pain targets for new drugs. Eur. J. Pharmacol., 429(1-3): 13-21.
hypersensitivity mediate by phenotypic switch in myelinated 2001.
primary sensory neurons. Nature, 384: 360-364. 1996. 82. Woolf CJ, Thompson SWN. The induction and maintenance
60. Woolf CJ, Costigan M. Transcriptional and posttranscriptional of central sensitization is dependendent on N-methyl-D-
plasticity and the generation of inflammatory pain. Proc. Natl. aspartate acid receptor activation: implications for the
Acad. Sci., 14: 7723-7730. 1999. treatment of post-injury pain hypersesitivity states. Pain, 44:
61. Woolf CJ, Salter MW. Neuronal plasticity: increasing the gain 293-299. 1991.
in pain. Science, 288: 1765-1768. 2000. 83. Coderre TJ, Katz J, Vaccarino AL, Melzack R. Contribution
62. Waxman SG, Dib-Hajj S, Cummins TR, Black JA. Sodium of central neuroplasticity to pathological pain: review of
channels and pain (dorsal root ganglion neurons clinical and experimental evidence. Pain 52(3): 259-285.
hyperexcitability ion channels nerve injury inflammation) 1993.
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96: 7635–7639. 1999. 84. Treede RD. Peripheral acute pain mechanisms. Ann. Med.,
63. McMahon SB, Lewin GR, Wall PD. Central hyperexcitability 27: 213-216. 1995.
triggered by noxious inputs. Curr Opin Neurobiol 3(4): 602- 85. Vanegas H, Schaible HG. Effects of antagonists to high
610. 1993. threshold calcium, channels upon spinal mechanisms of pain
64. Raja SN, Campbell JN, Meyer RA. Evidence for different and allodynia. Pain, 85: 9-18. 2000.
mechanism of primary and secondary hyperalgesia following 86. Dubner R, Ruda MA. 1992. Activity-dependent neuronal
heat injury to the glabrous skin. Brain, 107: 1179-1188. 1984. plasticity following tissue injury and inflammation. Trends
65. Carstens E. Neural mechanisms of hyperalgesia: peripheral Neurosci., 15(3): 96-102. 1992.
or central sensitization? NIPS 10: 260-265. 87. Baba H, Doubell TP, Woolf CF. Peripheral inflammation
66. Willis WD. Pain pathways in the primate. Prog. Clin. Biol. facilitates Aβ fiber mediated synaptic input to the substancia
Res., 176: 117-133. 1995. 1985. gelatinosa of the adult rat spinal cord. J. Neurosc., 19: 859-
67. Kerr FW. Neuroanatomical substrates of nociception in the 867. 1999.
spinal cord. Pain, 1: 325-356. 1975. 88. Dawson TM, Snyder SH. Gases as biological messengers:
68. Willis WD, Kenshalo Jr DR, Leonard RB. The cells of origin nitric oxide and carbon monoxide in the brain. J. Neurosci.,
of the primate spinothalamic tract. J. Comp. Neurol., 188: 14: 5147-5159. 1994.
543-574. 1979. 89. Franco R, Bourland E, Guízar-Sahagún G. Oxido nítrico en
69. Cervero F. Visceral nociception: peripheral and central aspects la nocicepción. Rev. Mex. Anest., 18(2): 71-74. 1995.
of visceral nociceptive systems. Philos. Trans. R. Soc. Lond. 90. Urban L, Thompson SW, Dray A. Modulation of spinal
B Biol. Sci., 308(1136): 325-337. 1985. excitability: cooperation between neurokinin and excitatory
70. Cervero F. Sensory innervations of the viscera: peripheral amino acid neurotransmitter. Trends Neurosc., 17: 432-438.
basis of visceral pain. Physiol. Rev. 74(1): 95-138. 1994. 1994.
91. Bennet D, Koltzenburg M, Priestley J, et al. Endogenous nerve 105. Meller ST, Dykstra C, Gebhart GF. Production of endogenous
growth factor regulates the sensitivity of nociceptores in the nitric oxide and activation of soluble guanylate cyclase are
adult rat. Eur. J. Neurosci., 10(4): 1282-1291. 1998. required for N-methyl-D-aspartate-produced facilitation of
92. Bjorkman R. Central antinociceptive effect of non-steroideal the nociceptive tail-flick reflex. Eur. J. Pharmacol., 214: 93-
antiinflamatory drugs and paracetamol. Experiniental studies 96. 1992.
in the rat. Acta Anaest. Scand., 39: 9-44. 1995. 106. Meller ST, Gebhart GF. Nitric oxide (NO) and nociceptive
92. Tortorici V, Vanegas H. Putative role of medullary off-and processing in the spinal cord. Pain, 52: 127-136. 1993.
on-cells in the antinociception produced by dypirone 107. Kolesnikov YA, Pick CG, Ciszewska G, Pasternak GW.
(metamizol) administered systemically or microinjected into Blockade of tolerance to morphine but not to kappa opioids
PAG. Pain, 57: 197-205. 1994. by a nitric oxide synthase inhibitor. Proc. Natl. Acad. Sci.
93. Melzack R, Wall P. Pain mechanisms: A new theory. Science USA, 90: 5162-5166. 1993.
150: 971-979. 1965. 108. Paladino MA, Cattai D. Los anestésicos inhalatorios. En:
94. Kerr FW. Pain. A central inhibitory balance theory. Mayo Farmacología para anestesiólogos e intensivistas, Paladino MA
Clinic Proc. 50(12): 685-690. 1975. (ed.). Fundación Anestesiológica de Rosario: 101-115. 2001.
95. Sandkuhler J. The organization and function of endogenous 109. Kerr FW. The ventral spinothalamic tract and other ascending
antinociceptive systems. Prog. Neurobiol. 50(1): 49-81. 1996. systems of the ventral funiculus of the spinal cord. J. Comp.
96. Fields HL, Basbaum AI. Brainstem control of spinal pain Neurol., 159: 335-356. 1975.
transmission neurons. Annu. Rev. Physiol., 40:193-221. 1978. 110. Boivie J. An anatomical reinvestigation of the termination of
98. Swynok J, Sweeney M. The role of purines in nociception. the spinothalamic tract in the monkey. J. Comp. Neurol., 186:
Neuroscience 32: 557-569. 1996. 343-370. 1979.
99. McClung RE, Dafny N. The parafascicular nucleous of the 111. Price DD. Psychological and neural mechanism of the affective
thalamus exhibits convergense input from the dorsal raphe dimension of pain. Science, 288(5472): 1769-1772. 2000.
and spinal tract of the trigeminal nerve. Braun res., 197: 525- 112. Treede RD, Kenshalo DR, Gracely RH, Jones AK. The cortical
531. 1980. representation of pain. Pain, 79(2-3):105-111. 1999.
100. Yaksh TL. Pharmacology and mechanisms of opioid analgesic 113. Bushnell MC, Duncan GH, Hofbauer RK, et al. Pain
activity. Acta Anaesthesiol Scand 41: 94-111. 1997. perception: Is there a role for primary somatosensory cortex?
101. Henderson G, McKnight AT. The orphan opioid receptor and Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96: 7705-7709. 1999.
its endogenous ligand-nociceptin/orphanin FQ. Trends 114. Rainville P, Duncan GH, Price DD, Carrier B, Bushnell MC.
Pharmacol. Sci., 18(8): 293-300. 1997. Pain affect encoded in human anterior cingulate but not
102. Snyder S. Los receptores de los opiáceos y sustancias opiáceas somatosensory cortex. Science, 277(5328): 968-971. 1997.
endógenas. Libros de Investigación y Ciencia, 4º ed. Barce- 115. Hudson AJ. Pain perception and response: central nervous
lona, Prensa Científica: 154-168. 1986. system mechanism. Can. J. Neuro. Sci., 27(1): 2-16. 2000.
103. Yaksh TL, Jessell TM, Gamse R, et al. Intrathecal morphine 116. Rang HP, Dale MM, Ritter JM. Farmacología, 4º ed. Harcourt.
inhibits substance P release from mammalian spinal cord in 1036 pág. 2000.
vivo. Nature, 286(5769): 155-157. 1980. 117. Melzack R, Coderre T, Katz J, Vaccarino A. Central
104. Stein C, Yassouridis A. Peripheral morphine analgesia. Pain, neuroplasticity and pathological pain. Ann. N. Y. Acad. Sci.,
71: 119-121. 1997. 933: 157-174. 2001.
118. Cousins MJ, Siddall PJ. Persistant pain as a disease entity.
Anesth. Analg. IARS Review Course Lectures; 97: 21-28.
2004.
Capítulo 30
Farmacodinamia y farmacocinética de las drogas
antiinflamatorias no esteroideas
José C. Román De Jesús, Miguel Ángel Paladino, Ricardo Rúben
La farmacología del dolor es la rama de la medicina que estu- través de productos naturales que todavía se mercadean. A partir de
dia los medicamentos útiles en la prevención, diagnóstico y trata- 1875 se comenzó a tratar la fiebre reumática con salicilato de sodio y
miento de las enfermedades que causan dolor en el ser humano. Como al momento existen productos que lo contienen. Así nos fuimos acer-
es conocido, el dolor se clasifica, a partir del tiempo en que esté pre- cando al momento de uno de los grandes descubrimientos de la medi-
sente, en agudo y crónico. El dolor agudo es, tal como lo define la cina: la aspirina. Este noble medicamento se desarrolló en Dresser,
Sociedad Internacional para el Estudio del Dolor (IASP) la constela- Alemania, basado en un trabajo realizado en 1850, por un químico de
ción compleja de sensaciones desagradables, de experiencias nombre Gerhardt. Más tarde, Hoffman, un químico que trabajaba en
perceptuales y emocionales, con cierta asociación autonómica la empresa Bayer, preparó el ácido acetilsalicílico (ASA), o aspirina
involuntaria como respuesta; sumada a reacciones conductuales y a partir de 1899. Comenzando con esa fecha se ha desarrollado una
psicológicas causadas por daño tisular inducido por la enfermedad, cantidad de medicamentos semejantes a la ASA con las técnicas más
por lesiones sufridas en un accidente, por procedimientos quirúrgi- sofisticadas y una gran inversión en mercadeo. El último lanzamien-
cos y otras medidas terapéuticas o diagnósticas realizadas. Es nece- to comercial de un producto dentro de esta clasificación ha sido el
sario insistir que en el dolor agudo, el síntoma es una manifestación mercadeo de los inhibidores de la ciclooxigenasa 2 (COX2) [2].
de la existencia de una anomalía presente en el organismo. Es una Desde hace más de 25 años se conoce que los daines inhiben a la
señal de alarma que ha de ser controlada por las posibles complica- ciclooxigenasa (COX), enzima que interviene en la síntesis de
ciones a ser generadas de permitirse su persistencia. Debemos seña- prostaglandinas, mecanismo que parece explicar, al menos parcial-
lar además, que el envolvimiento psicológico es menor, si se compara mente, tanto sus efectos terapéuticos: antinflamatorio, analgésico y
con el dolor crónico. En la actualidad la Comisión Conjunta para la antipirético, como sus efectos adversos más serios: retención de sodio
Acreditación de Facilidades de Salud de los EE.UU. (JCAHO) le está y agua, toxicidad GI, alteraciones de la coagulación, etc. Moderna-
dando suma importancia al control del dolor a nivel de las facilidades mente los DAINES son llamados también Inhibidores de la
acreditadas y las por acreditar bajo su égida. Tan es así, que a su deter- prostaglandina sintetasa (IPS), por lo que en este capítulo se usaran
minación se le considera como el quinto signo vital. Tiene tanta impor- como sinónimos, aunque veremos que esta acción muchas veces no
tancia, esta nueva visión sobre el dolor, que se obliga a estas instituciones justifica indiscutiblemente su denominación [3].
a producir y servirse de guía de los protocolos correspondientes, advir-
tiendo las complicaciones de no atender, sobretodo el dolor agudo como Posibles mecanismos de acción periférico
es debido y su impacto en la salud en general.
Los pacientes llegan a las instituciones hospitalarias o de servi-
cios médicos ambulatorios con dolor de diferente origen. Una gran
parte viene con dolor producido por trauma, sobre todo, múltiple; o
con dolor precordial, por isquemia o por infarto agudo del miocardio.
Ya hospitalizados, los pacientes sometidos a procedimientos quirúr-
gicos o exámenes invasivos desarrollan dolor en el período
posoperatorio; también llegan con dolor como único síntoma para
ser diagnosticados a través de las salas de emergencias o urgencias.
Se han determinado al presente, los cambios fisiológicos a producir-
se de no controlar el dolor adecuadamente: vasoconstricción periférica,
aumento del trabajo del miocardio, y complicaciones respiratorias.
Estos cambios generan consecuencias severas: isquemias o infartos
del miocardio, taquicardias y/o arritmias ventriculares; de ser esta
condición el origen del dolor, el agravamiento de la misma; atelectasias, Fig. Nº 1: Cascada del ácido araquidónico
fenómenos tromboembólicos; nauseas y vómitos, así como hipoxia.
Aún cuando el dolor sea el único síntoma presente, sin haberse esta- Desde los estudios de Vane, citados por Basso, se pudo conocer
blecido el diagnóstico, se recomienda el controlarlo, a diferencia de que los daines actúan inhibiendo la síntesis de prostaglandinas a par-
lo que se pensaba anteriormente, ya que va a facilitar la exploración, tir del ácido araquidónico. Las prostaglandinas miembros de la fami-
permitiendo una mejor comunicación médico paciente, permitiendo lia de eicosanoides, son un grupo de sustancias lipídicas que se
así el orientarnos a una determinación diagnóstica [1]. sintetizan en respuesta a numerosos estímulos que modulan y man-
La primera opción en manos del clínico para ser utilizado en el tienen la homeostasis o funcionamiento normaldel organismo. Du-
tratamiento del dolor es los antinflamatorios no esteroideos de los rante las enfermedades agudas y crónicas inflamatorias, las
que nos ocuparemos en las próximas páginas. Su origen es a partir de prostaglandinas se sintetizan en el sitio de la inflamación donde me-
la corteza del sauce masculino, de donde se obtuvo una sustancia dian algunos signos de la inflamación.
activa, la salicina, aislada inicialmente en 1829 y sigue en uso, a
Durante varios años, se pensó que la síntesis de prostaglandinas estímulo nocivo. Entonces puede diferenciarse una COX1 constituti-
estaba regulado por la disponibilidad de ácido araquidónico (AA) el va o no inducida responsable de la formación de PG en condiciones
sustrato inicial para la síntesis de eicosanoides. El AA es convertido normales con funciones fisiológicas en estómago, riñones y plaquetas
en endoperóxidos inestables a través de la ciclooxigenasa (COX). y una COX2 inducida que media la formación de PG en el proceso
Estos endoperóxidos se metabolizan posteriormente por las inflamatorio y que se forma en el sitio de la lesión. Es inducida por
isomerasas específicas para generar las diversas formas de citoquinas, endotoxinas y mitógenos. Podría existir un a tercera
prostaglandinas incluyendo la PGE2, PGF2 alfa, PGI y tromboxano isoforma de COX en el SNC [6;7].
A2 [3;4]. La inhibición de la COX2 sería la responsable de los efectos
Las acciones de las PGS están mediadas por receptores específi- antiinflamatorios y la inhibición de la COX1 de los efectos colatera-
cos de membrana acoplados a proteína G. les. Estas dos isoenzimas, cuando proceden de la misma especie, pre-
Los IPS producen analgesia actuando a nivel periférico y posi- sentan el 62% de homología en la secuencia de aminoácidos. En ambas
blemente a nivel central por mecanismos aun no bien conocidos. Se se conserva la porción estructural imprescindible para la actividad
menciona acciones del ácido ariquidonico a nivel del receptor de N- catalítica, y las diferencias en la estructura primaria se relacionan con
metil aspartato y sobre las prostaglandinas a nivel medular. Sus prin- sus distintas, aunque próximas, propiedades cinéticas, actividad
cipales ventajas son no producir depresión respiratoria y no potenciar enzimática (Vmáx) y afinidad (Km) por el sustrato común (ácido
la depresión de la conciencia producida por los anestésicos. araquidónico) [7].
A nivel periférico, las terminaciones de las neuronas sensitivas En la actualidad existen muchos estudios iniciados con el propó-
ubicadas en piel, articulaciones y vísceras, llamadas nociceptores se sito de conocer la capacidad de inhibición COX-1 y COX-2 de dife-
encuentran en condiciones normales en estado de reposo. La injuria rentes analgésicos, antiinflamatorios y antipiréticos. Los
tisular desencadena la liberación de numerosos mediadores incluyen- glucocorticoides, por ejemplo, son capaces de inhibir selectivamente
do serotonina, bradiquinina, histamina, sustancia P y prostaglandinas, la expresión inducida de COX-2, aunque al actuar también sobre la
que actúan sobre las terminaciones nerviosas. fosfolipasa A2, ejercen un efecto inhibidor total de la biosíntesis de
Actualmente se acepta que las prostaglandinas no son importan- PG, que podría explicar parcial o totalmente su toxicidad digestiva.
tes mediadores del dolor per se, sino que participan sensibilizando al
nociceptor a la acción de otros mediadores y de esta forma participan COX 2
COX 1
en el desarrollo de la hiperalgesia [5].
La inhibición de la COX2
Prostaglandinas y ciclooxigenasas La inhibición de la COX1
sería la responsable de los
Las prostaglandinas se forman como producto de la cascada del de los efectos colaterales.
efectos antiinflamatorios
ácido araquidónico. La COX1 «constitutiva»,
La COX2 «inducida», que
La ciclooxigenasa transforma el ácido araquidónico, formado sería responsable de la
aumenta en los tejidos
por la fosfolipasa A2 a partir de los fosfolípidos de membrana, en síntesis de
cuando se desencadena un
un intermediario endoperóxido inestable (PGG2) que se transforma prostaglandinas con
estímulo inflamatorio,
luego en PGI2, PGE2, PGD2, PGF2α, y con participación de la «funciones domésticas»:
aunque existen datos que
tromboxano sintetasa, en tromboxano A2 (TXA2). Los DAINES citoprotección de la
sugieren que ella juega un
inhiben en forma competitiva y reversible a la ciclooxigenasa, ex- mucosa gástrica, flujo
rol «constitutivo»en el
cepto la aspirina. sanguíneo renal, etc. Los
sistema nervioso central. La
efectos de erosión
inhibición de la COX2
gástrica son mediados por
Presente en parece producir una
Formada en la inhibición de la COX1.
estómago, COX COX significante injuria renal.
el sitio de la
riñones y constitutiva inducida
lesión
plaquetas
Tabla Nº 1: Ciclooxigenasas, sus diferencias
Inhibición
Esta otra isoforma de esta enzima que se induce por citoquinas
proinflamatorias y factores decrecimiento y se asocia especialmente
Efectos Efecto con células y tejidos intervinientes en la inflamación.
colaterales terapéutico La aparición de los inhibidores selectivos de la COX 2
aparentemente va a permitir bajar la incidencia de las complicaciones
Fig. Nº 2: Tipos de ciclooxigenasa (Tomada de Basso) gastrointestinales y hematológicas.
Se han detectado cantidades elevadas de COX2 en pacientes con
La ciclooxigenasa es una proteína globular, y con su isoenzima demencia (enf. De Alzeimer) y tumores colorrectales.
pueden tener un importante rol en la regulación central y periférica de Al poseer distinto cometido fisiológico, la inhibición de cada una
los mecanismos de hiperalgesia. de las isoenzimas debe tener consecuencias diferentes. El bloqueo
Desde hace algunos años se conoce que los daine y otras drogas selectivo de COX-1 originaría una disminución de la síntesis de PG
analgésicas no opioides inhiben a la ciclooxigenasa (COX), enzima que participan en la homeostasis, y pueden entrañar ciertos efectos
que interviene en la síntesis de prostaglandinas, mecanismo que pa- indeseables, mientras que la inhibición de la COX-2 solo disminuirá
recía explicar, tanto sus efectos terapéuticos (analgésico, la biosíntesis de aquellas PG generadas en situaciones patológicas.
antinflamatorio y antipirético), como sus efectos adversos más serios A tenor de esta hipótesis, la inhibición selectiva de COX-2 o la
(toxicidad gastrointestinal, retención de sodio y agua, alteraciones de inhibición de la inducción de COX-2-ARNm sería una de las propie-
la coagulación, etc.). dades características de los daine ideales, seguros y bien tolerados
Se ha descubierto y estudiado un segundo tipo de enzima por los pacientes; hasta el día de hoy este concepto no ha podido ser
ciclooxigenasa (COX 2) que según se cree se forma inducido por el confirmado en estudios independientes controlados.
Capítulo 30 - Farmacodinamia y farmacocinética de las drogas antiinflamatorias no esteroideas 375
de la viscosidad de la membrana, modificaciones de la polarización y

Inhibidor COX I COX II de la conductancia al potasio, pero este efecto específico no
concuerda con la selectividad de los efectos centrales. También se ha
Aspirina Mayor Menor considerado una interferencia con la síntesis central de prosta-
Indometacina Mayor Menor glandinas. Este efecto central sobre las prostaglandinas podría
limitar la hiperalgesia. Sin embargo, el efecto sobre la ciclooxigenasa
Piroxicam Mayor Menor central del paracetamol ha sido puesto en duda, sobre cultivos
celulares, lo que no excluye un efecto central, pero independiente de
Sulindac Mayor Menor las prostaglandinas. Está demostrado que las DAINES no sólo ejercen
Tolmetina Mayor Menor su efecto a nivel periférico y que existe actividad analgésica sin
actividad antiinflamatoria.
Diclofenac = =
Inhibición de la síntesis de Modulación del receptor
Meloxicam 1 3-7 PG en el sistema nervioso metabotrópico
Nimesulida 1 5-6 central. (aminoácidos excitatorios,
fosfoinositol, etc.), que
Celecoxib 1 375 (Vida media 11 horas) Puesta en marcha de los aparece tras
mecanismos desaferentación.
Rofecoxib 1 800 (Vida media 20 horas) serotoninérgicos y
catecolaminérgicos centrales. Mediación de la liberación
Tabla Nº 2: Drogas y acción bloqueadora de las Cox
de opioides endógenos.
Aunque la mayoría de los IPS son capaces de inhibir las dos COX, Aumento del ácido
diversos estudios in vitro sugieren la existencia de importantes dife- kinurénico antagonista de Disminución de liberación
rencias entre los distintos IPS en cuanto a su poder relativo para inhi- aminiácidos excitatorios. de la sustancia P.
bir cada una de la isoenzimas [8].
Se estima que la actividad COX-2 puede inhibirse al actuar a dis- Activación de la cascada Regulación de receptores
tintos niveles: como antagonista de las linfoquinas o los factores de fosfoinositol, que induce la NMDA, vía incremento de
crecimiento, al impedir la activación de las células para expresar COX- liberación de glutation oxidado, que
2 (anticuerpos), al inhibir la expresión de COX-2 en la célula activada neurotransmisores. disminuye la respuesta de
(glucocorticoides) o bloquear la COX-2 una vez sintetizada (DAINE) aquellos.
[2]. Algunas DAINES producen
liberación de opioides El diclofenac incrementa
Ácido acetil salicílico a bajas endógenos a través de un los niveles de beta
Inhibidores selectivos mecanismo desconocido. endorfina en el hombre.
dosis (como agente
de la COX-1
antiagregante)
Tabla Nº 4: Posibles mecanismos implicados en la acción
Inhibidores no Piroxicamo, Tenoxicamo, analgésica de los DAINES
selectivos de la COX Naproxeno, Diclofenac
Se ha estudiado el efecto de las DAINES sobre los niveles de
Inhibidores algunas sustancias neuroactivas que tienen un importante papel en el
Salicilato, Naproxeno,
preferenciales de la proceso nociceptivo espinal. Aumentan los niveles de serotonina y
Nimesulida, Meloxicamo
COX-2 noradrenalina, las cuales desempeñan un importante rol en la modu-
lación descendente del impulso nociceptivo. También aumentan los
Inhibidores selectivos Celecoxib, niveles de ácido kinurénico, el único antagonista endógeno de los re-
de la COX-2 Rofecoxib ceptores N-metil D-aspartato (NMDA), que se genera a partir del
triptófano. La activación del receptor NMDA juega un papel
Tabla Nº 3: A partir del grado de selectividad por las isoenzimas
prevalente en la hiperalgesia central.
COX se han propuesto otras clasificaciones de DAINES
Grupos farmacológicos
Probables mecanismos bioquímicos de la Ver Tabla Nº 5.
acción central
Aparentemente, los analgésicos no morfínicos interfieren con los Farmacocinética de los DAINE
sistemas inhibitorios monoaminérgicos y endomorfínicos. Las vías Los DAINE suelen ser ácidos débiles, con valores de pKa<5, y
noradrenérgicas parecen igualmente mediar una parte del efecto permanecen disociados a un pH dos unidades por encima de su pKa.
analgésico central de los daine S. El paracetamol, como la aspirina, Entre las características farmacocinéticas de los daine cabe des-
podría entonces actuar en parte vía controles inhibitorios descendentes. tacar su rápida y buena absorción, un importante metabolismo hepá-
En forma general, la naloxona no antagoniza los efectos analgésicos tico tras fenómeno de primer paso, una elevada unión a proteínas
de los daines. plasmáticas (aunque fácilmente disociable) y una buena distribución
El mecanismo íntimo de estas interacciones es desconocido, en (por difusión pasiva pH- dependiente que alcanza casi todos los teji-
ausencia de receptores específicos, y de hecho por la variedad de dos y fluidos del organismo).
medicamentos [10]. Esta última característica, se ve favorecida por la liposolubildad
Una interferencia con la membrana neuronal se sugirió para los de estos agentes.
analgésicos no morfínicos ácidos, con descripciones de modificaciones
La vida media de estos fármacos varía de forma ostensible, pu- puede resultar irregular y descontrolada. Algunos analgésicos, como
diendo dividirse en agentes de vida media corta (menor 6 horas), en- el diclofenac, no tienen por esta vía una biodisponibilidad constante.
tre los que se encontrarían AAS, diclofenac, ibuprofeno, indometacina, Requiere personal para cada intervención con posibilidades ciertas
ketoprofeno y tolmetina y agentes de vida media larga (mayor 6 ho- de infección. Produce dolor e irritación en el sitio de inyección, obje-
ras), diflunisal, nabumetona,naproxeno, sulindac, fenilbutazona y tivo totalmente opuesto al buscado. Si el paciente tiene dolor segura-
piroxicam. El problema de los DAINE de vida media larga es que mente estará vasocontraído, por lo que disminuirá la irrigación del
pueden acumularse incrementándose su potencialidad tóxica. La ex- músculo. Obviamente si está hipotenso o hipovolémico también se
creción (por lo general urinaria) de fármaco en forma activa es míni- retrasará la absorción [11;12].
ma, siendo eliminados como metabolitos [4].
Vía intravenosa
Vías de administración La vía intravenosa permite un rápido comienzo de acción, aun-
Además de la variabilidad individual en la respuesta de los pa- que no instantáneo, con dosificación predecible, evitando procesos
cientes a los fármacos en general y a los analgésicos en particular, los intermedios en el acceso del fármaco al torrente circulatorio presen-
tratamientos instituidos a los pacientes en el posoperatorio pueden tes en otras vías. Es conveniente administrar una dosis de carga simi-
resultar imprevisibles debido a los cambios en la cinética de las dro- lar al doble de a dosis usual para llegar a la ventana terapéutica
gas, en especial en aquellos pacientes deteriorados o en límites de rápidamente, una vida media beta o de excreción y no esperar a las 4
compensación. vidas medias beta para llegar a la meseta.
El efecto pico probable de algunos analgésicos en minutos admi-
nistrados por vía intravenosa es:
Vida media corta o intermedia Vida media prolongada • Dipirona 10-15
Aprox. 6 horas Mayor a 6 horas • Ketorolac 15-30
• Ibuprofeno 45-60
• Diclofenac 60-120
Aspirina
Dipirona La infusión de drogas debe ser constante y en lo posible debe
Indometacina Naproxeno contarse con bombas infusoras, aunque para los DAINES no es im-
Paracetamol Sulindac prescindible. Si se utilizara infusiones administradas por gravedad y
Diclofenac Piroxicam el envase que contiene la solución no es perforado, el último tercio
Ketorolac del contenido goteará más lentamente, ya que al no entrar aire dismi-
Ibuprofeno nuye la presión dentro del mismo [12].
De todas formas creemos que por razones de seguridad, las solu-
ciones no deberían durar más de 8 a 12 horas y la cantidad de droga no
Tabla Nº 6: Vida media de algunos DAINES debe superar las dosis que puedan desencadenar efectos peligrosos para
los pacientes, por ejemplo, depresión respiratoria con los opioides.
Al indicar un analgésico buscamos que controle el dolor, evitando
sus efectos deletéreos. Para que ello suceda debemos asegurarnos que Vía oral
la droga llegue al sitio de acción en forma simple, segura y que los Es la vía de elección para el tratamiento del dolor pasado las pri-
efectos sean los esperados en y durante el tiempo previsto. Esto signifi- meras horas del posoperatorio.
ca acercar el fármaco a la biofase donde realice sus efectos [11]. Como ya vimos antes los efectos indeseables gastrointestinales
en los pacientes predispuestos puede ser una limitación, pero no es
Vía intramuscular tal pues los efectos adversos de los IPS son en su mayoría a nivel
La necesidad de evitar la vía oral en el paciente recién operado, el gástrico por vía sanguínea y no por irritación local. La vía oral es
miedo al uso de la vía endovenosa, la facilidad de aplicación por per- más errática y muchas drogas tienen una biodisponibilidad baja debi-
sonal no entrenado o auxiliar, etc., hicieron de la vía intramuscular la do al metabolismo de primer paso hepático. Además el comienzo de
de mayor uso por mucho tiempo. Esta vía es una de las responsables acción es más lento que las inyectables, asociándose la analgesia lo-
de que el dolor posoperatorio siga siendo un problema para un gran grada con el posoperatorio tardío. Pero es apropiada y de elección
número de pacientes. cuando el paciente ha recobrado la lucidez y la función gastrointestinal
Por ser una instrumentación a ciegas, deposita el fármaco en teji- luego de la cirugía. La vía oral es la menos invasiva de todas y puede
dos de los que pueden dificultar o retardar su absorción, con lo que la auto administrarse con facilidad, lo que la convierte en una herra-
incorporación del analgésico al torrente circulatorio y su distribución mienta muy útil [12].
Derivados del ácido carboxílico
Ésteres y ácidos Derivados Derivados Derivados

Pirazolonas
salicilícos del ácido acético del ácido propiónico del ácido fenámico
Aspirina Indometacina Ibuprofeno Ácido meclofenámico Dipirona

Salicilatos Diclofenac, Ketorolac Naproxeno Ácido flufenámico
Tabla Nº 5: Principales inhibidores de la prostaglandina sintetasa

Droga mg/Kg/dosis Intervalo dosis (horas) Máximo diario (mg/Kg)
Diclofenac 0.5-1 mg 4a6 60-100
Dipirona 10-15 4a6 60
Ibuprofeno 4-20 6a8 40
Ketorolac 0.5-1 6-8 3
Tabla Nº 7: Dosis orientativas de algunos DAINES
Principales efectos colaterales estudio, el cual determinó que el efecto era similar al del ibuprofeno y
Estos fármacos son los más utilizados en el mundo. Muchas ve- al del diclofenac [14;15].
ces son de venta libre y de auto prescripción. La inhibición de siste-
mas enzimáticos o de receptores en forma prolongada siempre trae Meningitis aséptica
como consecuencia desacoples en la homeostasis normal del organis- Un cuadro de meningitis aséptica puede presentarse con la utili-
mo por fenómenos de adaptación. Pero muchas veces no ocurre o es zación sistémica de estos medicamentos, más frecuente con
muy tardía. Por lo tanto es fundamental para el médico conocer estos ibuprofeno. Los síntomas aparecen luego de algunas horas de su
efectos adversos para proveerlos y controlarlos en sus pacientes. ingestión, pero pueden tardar semanas en presentarse. Además de
Muchos efectos adversos son importantes, pero su incidencia es muy los hallazgos correspondientes a la meningitis, puede haber edema
baja, son muy pocos frecuentes y dosis independiente. Otros son tie- periorbital, conjuntivitis, hipotensión, parotiditis, pancreatitis, fati-
nen una población de riesgo en los cuales se debe evitar. Algunos ga y convulsiones. Es común la fiebre y todo el cuadro desaparece al
efectos adversos pueden prevenirse, por ejemplo hidratar adecuada- descontinuarse el medicamento. Se presenta más en mujeres con en-
mente a los pacientes para evitar el deterioro renal. fermedades subyacentes autoinmunes y del colágeno, sugiriendo una
Sus principales efectos adversos son a nivel renal, gastrointestinal, reacción aguda hipersensitiva o inmunológica.
hematológico y alérgico. La aspirina puede producir en los niños el
síndrome de reye [13]. Efectos colaterales renales
Se ha demostrado que las PG renales (en especial la PGE2) par-
Los DAINES y la presión arterial ticipan en muchos procesos fisiológicos renales importantes, como la
Las prostaglandinas modulan los niveles de presión arterial a tra- autorregulación del flujo sanguíneo y la filtración glomerular rena-
vés de su acción en el tono vascular de los músculos lisos de las les, la modulación de la liberación de renina y la manipulación renal
arteriolas y por el control del volumen de líquido extracelular. Las del agua y del sodio. Los efectos colaterales renales de los IPS inclu-
prostaglandinas contrarrestan el efecto de las hormonas yen hipertensión, azoemia con oliguría que progresa a insuficiencia
vasoconstrictoras y afectan el balance del sodio como resultado de su renal aguda, hiponatremia e hiperpotasemia, edema, necrosis papilar,
efecto para regularlo. Se puede predecir que los DAINES interfieren nefritis intersticial y síndrome nefrótico. Para comprender e intentar
con la regulación de la presión arterial pero de forma limitada (alre- prevenir estos sucesos severos y algunas veces potencialmente leta-
dedor de 5%). En principio, el rofecoxib, uno de los inhibidores de la les, es importante comprender la base racional subyacente al descu-
COX2, fue culpado de un aumento del riesgo cardiovascular genera- brimiento de las PG renales y el papel normal de las PG renales en la
do por un estudio de 8076 pacientes, pero fue descartado por otro función renal.
Ventajas Desventajas
• Como toda vía no invasiva, es indolora y permite • Primer paso hepático: El fármaco, al ser absorbido a nivel
la auto administración. gastroduodenal, es transportado al hígado a través del sistema
• Económica. venoso portal, donde parte de la dosis sufre una
• Es una vía ideal para fármacos poco ionizados, biotransformación parcial, antes de ser transportado por la
lipofílicos y electrolitos débiles como los circulación sistémica y llegar a la biofase. Esto es la que se
DAINES. conoce como primer paso hepático, fenómeno que disminuye
• La absorción se lleva a cabo generalmente en considerablemente la cantidad de droga que llega a la biofase.
estómago y en la primera porción del intestino. Particularmente, sufren en gran medida este proceso la
• Permite una amplia gama de formas morfina, el propanolol, la buprenorfina y otros fármacos.
farmacéuticas: sólidas: tabletas, comprimidos, • Es posible la automedicación y el abuso de fármacos.
grageas, cápsulas; líquidas: gotas, jarabes, elixir, • No es posible emplearla si el paciente no colabora (pacientes
etc. que atraviesan etapas terminales de una enfermedad coma,
• Segura, en caso de un error en la administración, excitación, pacientes obnubilados, etc.
parte de la droga puede ser removida. • No es una vía útil en presencia de vómitos y diarrea.
Tabla Nº 8: Ventajas y desventajas de la administración vía oral

Con excepción de la hipertensión, casi todos los efectos deletéreos por H. pylori y un fracaso de los mecanismos dependientes de facto-
de los IPS sobre la función renal se producen en un contexto de res de crecimiento o el flujo mucoso. La interacción con los factores
hipovolemia con un volumen intravascular efectivo disminuido y al- de crecimiento podría ser uno de los mecanismos que retrasan la cica-
tos niveles de renina. Si bien la PGE2 aumenta el flujo sanguíneo trización, una vez desarrollada la úlcera [18].
renal, el índice de filtración glomerular y la excreción de sodio, la Los mecanismos a través de los cuales los DAINES ocasionan
función renal, incluyendo el flujo sanguíneo renal, normalmente no daño gastrointestinal son multifactoriales. Los estudios realizados en
depende de las PG; en consecuencia, la inhibición de las síntesis de este campo en la década de los ‘60 sobre las acciones de la Aspirina
las PG en los individuos con función renal normal no produce efectos en el estómago, señalaron un efecto tópico de ruptura de barrera que
renales. Otros efectos nefrotóxicos de los IPS que pueden estar rela- conllevaba a una difusión retrógrada del ácido desde la luz del estó-
cionados o no, con la inhibición de las síntesis de las prostaglandinas mago hacia el tejido de la pared estomacal. Esta irritación tópica ge-
son la necrosis papilar y la nefritis intersticial con síndrome nefrótico nera un estado de acidificación tisular (acidificación de la mucosa
y sin él [4;16]. intersticial de las paredes del estómago) lo cual conduce a daño celu-
lar. Estudios posteriores sugirieron que estos cambios iniciales eran
Efectos colaterales gastrointestinales consecuencia de disrupción o alteración del endotelio, probablemen-
Entre los efectos colaterales más comúnmente observados du- te como resultado de acciones metabólicas locales, tales como una
rante la administración en el largo plazo de IPS se encuentran los alteración en la fosforilación oxidativa.
síntomas GI [2;17].
Estos incluyen dispepsia, dolor epigástrico, náuseas, vómitos, Clínicamente irrelevantes Clínicamente relevantes
flatulencias, calambres abdominales que pueden asociarse con úlcera
péptica y hemorragia GI masiva, y las úlceras. Grado I Petequias Grado III úlcera gástrica/duodenal
La verdadera prevalencia de estos síntomas con cualquier IPS y equimosis Grado IV hemorragia digestiva o
dado es casi imposible de determinar, pero se ha informado que Grado II Erosiones perforación gastroduodenal
los síntomas individuales con todos los IPS están en el rango del
5 al 10%, con una frecuencia total de síntomas gastrointestinales
del 20 al 60% con la aspirina. Tabla Nº 10: Tipos de lesiones gastroduodenales asociadas a la
También la vida media parece guardar relación con el riesgo de utilización de DAINE
hemorragia gastrointestinal. Cuanto más tiempo esté la mucosa
gastrointestinal expuesta a inhibidores de las prostaglandinas, ma- Entonces, el primer concepto que aquí se establece es que los
yores serán las posibilidades de efectos adversos. El ibuprofeno con daines generan alteración de la fosforilación oxidativa, lo cual trae
una vida media de 2 horas, se asocia a mucho menor riesgo que el como consecuencia que disminuye la viabilidad de las células de las
piroxicam cuya vida media es de aproximadamente 50 horas. En paredes del estómago.
este sentido debemos recordar que la vida media del Meloxicam es Posteriormente se demostró que los daines ocasionan toxicidad
de 20 horas. gastroduodenal por otros mecanismos distintos a los que se relacio-
Por otro lado, la hipótesis de que la mayor selectividad por la nan con las acciones tópicas. Esto se concluyó luego de que se obtu-
COX2 debería asociarse a menor incidencia de efectos adversos no vo evidencia de que los DAINES administrados por vía parenteral
ha encontrado una clara correlación cuando se cruzan los datos del pueden ocasionar lesiones extensas. El mecanismo que se propuso
riesgo relativo asociado a cada daine, con estudios in vitro que valo- como involucrado en estas acciones contemplaba la inhibición de la
ran las diferencias de selectividad COX2/COX1 de cado uno de ellos. Ciclooxigenasa, con la consecuente reducción de las prostaglandinas
Otro factor importante es la edad, constituyendo los ancianos el citoprotectoras tales como la prostaglandina E2 y la prostaciclina.
grupo de más alto riesgo de presentar complicaciones gastrointestinales La inhibición de la producción de prostaglandinas incrementa no-
[2]. tablemente el daño provocado por sustancias irritantes que actúan
localmente. Esto sugiere que deben existir interacciones entre estos
mecanismos de toxicidad. Tales eventos parecen involucrar acciones
- Historia ulcerosa previa/historia de complicaciones
a nivel de la microcirculación gastroduodenal. En este sentido, las
ulcerosas previas (riesgo x 13.5)
substancias que intervienen en la modulación de la microcirculación
- Características de la utilización del Daine (riesgo x 6.7)
gástrica son el óxido nítrico (NO), la prostaglandina I2 (prostaciclina
- Dosis altas/asociación de varios DAINE
) y un neuropéptido llamado CGRP. De igual manera, la adherencia
- Asociación con corticoides/Asociación con anticoagulantes
de los neutrófilos a la microvasculatura con la liberación de mediado-
- Edad >60 años (60-79 años riesgo x 3; >79 años riesgo x 4)
res puede estar involucrada en las lesiones tempranas, proceso que
- Enfermedad concomitante grave/enfermedad cardiovascular
puede abarcar la inhibición de las prostaglandinas vasculares. En fun-
(riesgo x 2)
ción a esto, el concepto que se desprende aquí es que la adhesión de
los neutrófilos con la liberación de mediadores pro-inflamatorios en
Tabla Nº 9: Factores de riesgo que se asocian a un riesgo aumen-
la microvasculatura, es considerada un aspecto importante en el ini-
tado de complicaciones en los sujetos que utilizan DAINE (por
cio de un evento de daño agudo por daines y la inhibición COX-1
orden de importancia)
ocasiona disturbio en:
• La microcirculación
El desarrollo de úlcera péptica por los DAINE representa el fra-
• La secreción de electrolitos en la mucosa
caso del fenómeno de adaptación de la mucosa gástrica a la agresión,
• Integridad celular y citoprotección
o bien una reactivación de una úlcera inducida por H. pylori. Los
mecanismos involucrados en el fenómeno de adaptación en el huma- En atención a lo anterior, la prostaglandina I2 inhibe la adhesión
no no se conocen con exactitud, aunque se sabe que son más bien de los leucocitos a las células endoteliales. En oposición a este proce-
independientes de la inhibición de la síntesis de prostaglandinas. Al- so que resulta favorecedor de la salud gástrica, la indometacina y la
gunos de los factores señalados recientemente incluyen la infección propia aspirina promueven la adhesión de los neutrófilos en el
endotelio de las vénulas mesentéticas, en el tracto digestivo. De acuer- to concomitante con esteroides, anticoagulantes y con otros tipos de
do a la data acumulada, el daño intestinal crónico ocasionado por los DAINE.
daines puede involucrar la presencia de una bacteria intestinal. Tales El segundo aspecto de interés es la identificación de la pobla-
microorganismos producen un mediador denominado iNOS el cual ción que necesita terapia para prevenir la aparición de complicacio-
genera daño a la mucosa. El proceso de formación del iNOS sigue los nes, ya que éste debe ser el objetivo final y fundamental. Como ya se
siguientes pasos: la bacteria altera la permeabilidad de la mucosa ha comentado, sólo deberá realizarse prevención en aquellos indivi-
gástrica, introduciéndose en ella y provocando en ese sitio un proceso duos que toman DAINE y que presentan alto riesgo de presentar com-
denominado Translocación Bacteriana. A consecuencia de esta plicaciones. Algunos pacientes que consumen crónicamente DAINE
Translocación se liberan lipopolisacáridos, los cuales incrementa los presentan síntomas originados en el tubo digestivo. La presencia de
niveles de iNOS. Esta substancia, iNOS, genera un incremento en un sintomatología se correlaciona mal con el hallazgo de lesiones
compuesto llamado peroxinitrito, el cual de manera directa, genera endoscópicas, aunque los síntomas persistentes pueden asociarse a
daño a la mucosa. Se ha observado que cuando se administra un lesiones importantes y deben ser investigados. El hallazgo de lesio-
inhibidor selectivo de iNOS, se atenúa el daño ocasionado a la muco- nes petequiales o erosiones no parecen tener importancia clínica de
sa por Indometacina. Este objetivo es alcanzado cuando se trata a un cara al pronóstico. Sin embargo, el desarrollo de lesiones ulcerosas
paciente con Ampicilina o Metronidazol, ya que de esta manera se asociadas al consumo de DAINE supone una amenaza ya que pueden
previene la liberación del iNOS y así se minimiza la agresión a la complicarse y poner en peligro la vida del enfermo. Ello hace que
mucosa. Se encuentra actualmente en desarrollo un compuesto deno- sean precisamente éstas y las complicaciones el objetivo fundamen-
minado 755c, el cual incrementa la producción de prostaglandinas en tal de la prevención [28;29].
la mucosa gástrica con lo cual se disminuye el daño ocasionado por el La profilaxis de la gastropatía por DAINE no puede plantearse
proceso descrito [19;20;21;22]. de manera generalizada, porque esta actitud no se sustenta desde el
punto de vista costo-beneficio. Por ello, es importante delimitar la
Factores de riesgo población con factores de riesgo, que incluye fundamentalmente a
Es evidente que no todas las personas que consumen DAINE pre- aquellos pacientes ancianos o con historia previa de úlcera péptica o
sentan efectos secundarios gastrointestinales, y que solamente una complicaciones, aquellos que precisan dosis altas o múltiples de
pequeña proporción de ellos desarrolla lesiones ulcerosas y otra más DAINE, los que requieren tratamiento concomitante con corticoides
pequeña todavía presenta complicaciones. Los datos actuales seña- o anticoagulantes, y aquellos en los que la necesidad de cirugía su-
lan que la única población que podría beneficiarse de esta prevención pondría un elevado riesgo [22;30;31].
sería la de alto riesgo, ya que la opción de dar profilaxis a todos los Estudios recientes han demostrado que omeprazol (20 mg/día)
pacientes que consumen estos fármacos resulta irracional desde el es el fármaco de elección para la prevención de lesiones ulcerosas
punto de vista costo-beneficio [19]. Desde un punto de vista clínico, gastroduodenales inducidas por DAINE. Misoprostol (600-800 mg/
los factores de riesgo para sufrir una úlcera péptica o complicación día) es una segunda alternativa dada su no despreciable tasa de efec-
por utilización de DAINE están bien definidos. tos secundarios. Famotidina a dosis altas (40 mg/12 horas), también
De todos los factores de riesgo considerados, el más importante se ha demostrado eficaz en un estudio con un número limitado de
es la existencia de una diátesis ulcerosa previa o una complicación pacientes. A pesar de los limitados estudios, Acexamato de zinc po-
hemorrágica. La edad, otro factor ampliamente aceptado, y la presen- dría indicarse en tratamientos cortos en pacientes sin lesiones previas
cia de una enfermedad cardiovascular han sido confirmados en el es- ulcerosas. Ranitidina, aunque eficaz para prevenir úlcera duodenal,
tudio MUCOSA como factores de riesgo importantes para padecer no lo es para la prevención de la úlcera gástrica, y no parece un fár-
complicaciones asociadas al consumo de Dafne [12]. Además, se ha maco de elección. Otros fármacos como alcalinos o sucralfato, no
de recordar que el riesgo de sufrir complicaciones está también aso- han demostrado eficacia [33;34].
ciado en tratamientos con dosis bajas de aspirina utilizadas para la Se precisan nuevos estudios que definan con exactitud la mejor
profilaxis cardio y cerebrovascular [23;24;25;26]. aproximación terapéutica para la profilaxis desde un punto de vista
Con todos los DAINE el riesgo de complicaciones es mayor con costo-beneficio. La indicación y uso racional de los DAINE, junto a una
dosis altas que con dosis intermedias o bajas. Además, no todos los adecuada selección de los candidatos a recibir tratamiento profiláctico,
tipos de DAINE incrementan el riesgo de manera idéntica. Un estu- contribuirá a disminuir los problemas que su uso conlleva [27].
dio realizado en España por Laporte et al. estableció los riesgos más El tratamiento profiláctico con diversos fármacos especial-
altos para el piroxicam, tolmetín y meclofenamato y los más bajos mente la ranitidina, tiene muy poco sustento farmacológico, ya
para el ibuprofeno, indometacina y naproxeno [27]. que la principal acción es a nivel duodenal [31].
Profilaxis y tratamiento de las lesiones gastro- Reacciones de hipersensibilidad

duodenales inducidas por DAINE Los pacientes en quienes la aspirina exacerba la rinosinusitis, los
Las distintas medidas de las que disponemos para la prevención pólipos nasales y el asma bronquial presentan reactividad cruzada
de las lesiones gastroduodenales asociadas a los DAINE se pueden con otros IPS, los cuales están contraindicados en estas condiciones.
clasificar en dos grupos; las medidas preventivas generales; y las Se cree que el mecanismo es el aumento provocado por los IPS de la
medidas farmacológicas. sustancia de reacción lenta A (los LT bronco constrictores, como ya
se ha comentado) luego de la estimulación con alergenos. Además los
Medidas preventivas generales DAINE pueden inhibir en forma selectiva las PG broncodilatadoras,
La primera medida que se debe tomar es racionalizar el uso de lo cual permite la mayor canalización del ácido araquidónico hacia
DAINE. Solamente en aquellas patologías que cursen con compo- los LT bronco constrictores. La demostración del desarrollo de reac-
nente inflamatorio estará indicado el uso de los DAINE utilizando, si ciones anafiláticas agudas raras pero letales con colapso cardiorres-
es factible, los menos gastrolesivos y a la menor dosis posible. De piratorio con un DAINE es una contraindicación absoluta para el uso
igual forma, deberemos evitar, siempre que sea posible, el tratamien- de cualquier otro IPS, porque las reacciones de hipersensibilidad cru-
zadas son comunes [4].
Efectos sobre la coagulación Para nuevas sustancias se debe aplicar en general el patrón de
Como se comenta en la sección sobre los efectos colaterales de la interacciones del grupo terapéutico, como ser un nuevo antifúngico
aspirina, los IPS pueden prolongar los tiempos de sangría y de azólico se juzgará, hasta que la evidencia diga lo contrario, como un
protrombina, llevando a severas diátesis hemorrágicas en los pacien- inhibidor enzimático.
tes susceptibles (p. ej., pacientes con hemofilia o sometidos a ciru-
gía). Los DAINES se oponen a la formación de tromboxano A 2, el Interacciones farmacodinámicas
cual es un potente agente agregante. El alargamiento del tiempo de Las interacciones se pueden presentar en cualquiera de las etapas
sangría es moderado. La inhibición de la ciclooxigenasa es definitiva del proceso cinético de un medicamento. Los fármacos con mayor
por acetilación con el ácido acetilsalicílico (acción de 7 a 10 días, lo riesgo de interacciones importantes son aquellos con un índice tera-
que es igual a la duración de la vida de las plaquetas); con los otros péutico estrecho, los que tienen un volumen pequeño de distribución
daine S la inhibición es temporaria, según el producto. Este efecto es y los de vida media larga.
contrabalanceado por una acción de inhibición de la síntesis de PGI2 Los daines desplazan a muchos fármacos con estrecho margen
del endotelio vascular, la cual inhibe la agregación plaquetaria. terapéutico, del sitio de unión a las proteínas transportadoras, tal es
El tiempo de sangría (TS) es alargado en forma moderada por los el caso de las sulfonilureas, el metotrexate, la digoxina y la warfarina.
diferentes daines. Este test no es un buen reflejo de la función plaquetaria, El nivel de interacción con la warfarina, sobre el sistema de coagula-
que puede ser anormal in vitro con un tiempo de sangría normal. ción, puede ser mayor considerando que los daines pueden alterar la
La eficacia del AAS en la prevención de los accidentes función plaquetaria. Estas interacciones imponen una vigilancia es-
tromboembólicos quizás depende, además de otros factores, de su trecha y en algunos casos un monitoreo cuidadoso de los parámetros
capacidad de actuar sobre la COX-1 mediante un mecanismo irrever- bioquímicos correspondientes.
sible. Las plaquetas solo poseen COX-1, y al carecer de núcleo son El principal sistema enzimático para el metabolismo de los
incapaces de regenerarla, de tal forma que el AAS impide la forma- analgésicos opioides es el sistema de monooxigenasas (citocromo
ción de TXA2 durante toda la vida de la plaqueta. Incluso a pequeñas P450). Este sistema enzimático puede ser inhibido o inducido por
dosis es capaz de inactivar la mayoría de las plaquetas circulantes, otros medicamentos. Se han identificado más de 30 isoenzimas del
puesto que después de su absorción digestiva y antes de ser CYP; las involucradas en el metabolismo de medicamentos son prin-
desacetilado por las enzimas hepáticas, encuentra la mayor parte de cipalmente las CYP3A4, CYP2D6, y CYP1A2. Una comprensión
las plaquetas en la circulación presistémica. Además, a estas peque- clara de las interacciones del sustrato con los inhibidores y los
ñas dosis, el AAS no inhibe la síntesis de PGI2, que ejerce una activi- inductores puede ayudar a predecir el riesgo de interacciones de cier-
dad antitrombogénica en el endotelio vascular [35;36]. tas combinaciones de medicamentos.
La inducción de la enzima ocurre cuando se estimula la síntesis
Otros efectos colaterales de la enzima metabolizante. El resultado es una reducción en la con-
Entre los efectos menos importantes comunes de los IPS se en- centración plasmática del sustrato (p. ej., el ketoconazol o la
cuentran los síntomas del SNC, que incluyen cefaleas (10-25%), som- eritromicina pueden disminuir el efecto o la duración de la analgesia
nolencia, mareos, depresión y fatiga. de un opioide). El inicio y la desaparición de la interacción son usual-
Pueden producirse aumentos límite anormales de las pruebas de mente graduales y dependen, entre otros factores de la vida media
función hepática (transaminasa glutamicopirúvica sérica, SGPT; del fármaco inductor. Por ejemplo la rifampicina (de vida media corta)
transaminasa glutamicooxalacética sérica, SGOT) en un 15% en los induce la CYP3A4 y la CYP2C en 24 horas, en tanto que el
pacientes tratados con IPS. fenobarbital con una vida media de 3 a 5 días, requiere una semana
para inducir la CYP3A4, la CYP1A2, y la CYP2C. Otros inductores
Interacciones de los DAINES son la carbamazepina y la fenitoína.
Los inductores del metabolismo pueden disminuir los niveles
Interacciones farmacodinámicas plasmáticos de los analgésicos opioides, disminuyendo o acortando
Las interacciones farmacodinámicas se manifiestan como anta- su efecto analgésico, esta interacción es relevante puesto que la
gonismo, adición o sinergia en la toxicidad o en la actividad terapéu- carbamazepina y la fenitoína se emplean conjuntamente con los
tica deseada. Los daines, por su acción retenedora de sodio, pueden opioides para el manejo de varios síndromes dolorosos. Otro ejemplo
interferir con los antihipertensivos, esto puede ser de especial impor- de este tipo de interacción sucede con la codeína, un profármaco que
tancia en pacientes con insuficiencia cardíaca. per se no es analgésico y que requiere de la acción de la CYP3A4
La interacción sinérgica es una modalidad terapéutica de uso para rendir morfina. Si la enzima metabolizadora (CYP3A4) está
frecuente en analgesia, es bastante común la práctica clínica asociar inhibida por acción de fármacos de uso frecuente no se obtendrá el
un opioide con un daine o de utilizar combinaciones analgésicas de efecto analgésico deseado. En este caso sería preferible emplear
dosis fijas (a esta asociación se denomina en la literatura como «anal- opioides como tramadol u oxicodona que no requieren metabolizarse
gesia balanceada», «analgesia combinada», «efecto ahorrador de para ejercer su efecto analgésico [37].
opioides»). Con la sinergia de dos analgésicos que tienen diferentes
mecanismos de acción se busca reducir la dosis de cada una de las DAINE y antiácidos
sustancias, disminuir los efectos secundarios y mejorar la adhesión Los antiácidos no modifican la absorción de ibuprofeno,
del paciente al tratamiento, en nuestro medio son bastante popula- ketoprofeno, ketorolac y tenoxicam. En cuanto a la indometacina,
res las asociaciones de codeína/acetaminofén, recientemente se in- se ha comprobado una importante reducción del «área bajo la cur-
trodujo una asociación de codeína/diclofenaco y una asociación de va» de la misma, hasta niveles inferiores al 65%, como consecuen-
tramadol/paracetamol. cia de la asociación con los hidróxidos de aluminio y magnesio.
Para minimizar el riesgo es conveniente revisar la farmacología Solo en la medida en que una disminución en la biodisponibilidad
básica de los analgésicos más prescriptos para comprender los meca- conlleve una pérdida relativa del efecto del daine, y por lo tanto lleve
nismos básicos de acción y las principales características cinéticas. al paciente a tomar mayores dosis, tal interacción puede revestir un
Dado que no son muchas las interacciones de relevancia clínica, se riesgo aumentado de gastropatía o hemorragia gastrointestinal [38].
debe establecer un sistema que alerte sobre las interacciones claves.
DAINE y antiulcerosos mos que determinan una prolongación importante de la semivida de

Los protectores de la mucosa gástrica, antagonistas de los recep- eliminación del antidiabético oral. Por una parte, puede haber inhibi-
tores H2 o análogos de la prostaglandinas se suelen administrar con ción de la eliminación renal de las sulfamidas hipoglucemiantes o de
mucha frecuencia para tratar o prevenir las gastropatías inducidas sus metabolitos activos, prolongando el efecto en su duración e in-
por daine, permitiendo por ello la continuación del tratamiento, con tensidad, por otra parte se ha descrito inhibición del metabolismo
una incidencia menor de efectos adversos gastrointestinales. Entre hepático, así como desplazamiento aumentado de los sitios de unión
los análogos de la PGE2 se han utilizado para esta indicación el a las proteínas plasmáticas.
misoprostol, el arbaprostil y el nocloprost y los datos existentes apun- En cualquier caso, es preferible evitar la asociación, o en su caso,
tan en el sentido de que se modifican escasamente los parámetros monitorizar estrechamente el efecto hipoglucemiante y ajustar la do-
farmacocinéticos de los antiinflamatorios, como resultado de la ad- sis del antidiabético de forma adecuada [10].
ministración conjunta.
De todas maneras, se han descrito casos aislados de efectos inde- DAINE y quinilonas
seables en la esfera neurológica (mareos, cefalea, ataxia y diplopía) Las fluorquinolonas asociadas a algunos daine pueden disminuir
por la asociación misoprostol y naproxeno o misoprostol y la actividad gabérgica en el SNC, lo cual puede disminuir el umbral
fenilbutazona, efectos que sin embargo desaparecieron al sustituir un convulsivo. Estos antibióticos per se pueden inducir ciertos efectos
daine por otro [19]. indicadores de toxicidad neurológica, entre otros: cefaleas, ansiedad,
confusión, insomnio y temblor. Sin embargo, solo se han descrito
DAINE y antihipertensivos cuadros alucinatorios o convulsivos en personas con enfermedad sub-
El consumo de daine asociado a medicación antihipertensiva, se yacente que les predispone para tal sintomatología, o con el uso con-
da con una frecuencia muy elevada, por la doble razón de que ambas comitante de daine. Esta actividad estimuladora se asocia a una
medicaciones requieren administración crónica en no pocas ocasio- inhibición, por parte de las quinolonas, de la unión del GABA a sus
nes y por la automedicación de que son objeto los daine. receptores, efecto al parecer potenciado por los daine.
En pacientes de edad avanzada, se ha descrito, por ejemplo, que
el piroxicam, el ibuprofeno y el naproxeno interfieren en la eficacia Farmacología de los DAINES más utilizados
antihipertensiva de los agentes bloqueadores Beta, diuréticos e Describimos a continuación una síntesis de la farmacología de
inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina. Hay que los fármacos de este grupo de mayor uso en diversos países hispano
destacar que la indometacina y en menor medida el naproxeno, son parlante.
los agentes que de manera más sistemática, atenúan la respuesta
hipotensora a los agentes bloqueadores Beta. Salicilatos
El mecanismo principal a través del cual los daine -indometacina Los salicilatos son ácidos orgánicos que se hidrolizan a ácido
especialmente- disminuyen la eficacia de la medicación antihipertensiva acetilsalicílico. Los salicilatos y los productos relacionados son efec-
parece ser la inhibición de la síntesis de prostaglandinas, a consecuen- tivos en la producción de analgesia, como antipiréticos y como
cia de la cual se incrementa la reabsorción de sodio y retención de antiflamatorios, siendo su impacto en el agregado plaquetario muy
agua. Como consecuencia de lo anterior, el efecto antihipertensivo se variable. Estos medicamentos tienden a depositarse en los lugares
interfiere, en especial para aquellos agentes cuyo mecanismo de ac- donde existe inflamación siendo efectivos actuando como
ción implica un aumento «reactivo» de prostaglandinas vasodila- antinflamatorios. La reducción del dolor, así como su actividad
tadoras. Ello incluye los diuréticos del asa y tiacidas, bloqueadores antinflamatoria se produce por la inhibición de la formación de
Beta, bloqueadores Alfa e inhibidores de la enzima convertidora de la prostaglandinas tisulares. En el caso del ácido acetilsalicílico que tie-
angiotensina [14]. ne un efecto irreversible sobre el agregado plaquetario, se le atribuye
dicho efecto a la acetilación irreversible de la ciclooxigenasa (COX)
DAINE y anticoagulantes sobre todo de COX-1, resultando en una disminución de la síntesis
Como ya se ha aludido en varias ocasiones, los episodios del tromboxano A2, con la eventual disminución del agregado
hemorrágicos gastrointestinales constituyen la principal limitación para plaquetario. La duración de este efecto del ácido acetilsalicílico, se
el uso de daine. Sin embargo, la causa de fallecimiento más frecuente relaciona con la frecuencia de las entradas y salidas de éste a las célu-
por hemorragias debidas a anticoagulantes orales, son las intracraneales. las. Debido a que las plaquetas no tienen habilidad suficiente para
Ello se debe, principalmente, al efecto de los daine sobre la función sintetizar COX o cualquier otra proteína, la actividad de este medica-
plaquetaria, como consecuencia de la disminución de la síntesis de mento dura lo que dure la vida de la plaqueta. La acción antipirética
prostaglandina y a efectos directos sobre la coagulación. También se ha de los salicilatos se debe a la inhibición de las prostaglandinas, ac-
invocado los desplazamientos para anticoagulantes orales, de sus luga- tuando en el hipotálamo para producir vasodilatación periférica que
res de unión a proteínas plasmáticas. Probablemente ello sea de menor aumenta la pérdida de calor [39].
importancia, toda vez que el incremento de la fracción libre también se El ácido acetilsalicílico inhibe la acción de la enzima ciclooxigenasa
traduce en un aumento de la tasa de eliminación. con la consiguiente disminución de la síntesis de PG. Se considera
Sin embargo otra razón de índole farmacocinética puede ser de ma- inhibidor de la Cox-1. El efecto analgésico ocurre a nivel periférico, al
yor relevancia: las pirazolonas, en especial inhiben el metabolismo de bloquear la generación de los impulsos dolorosos. La inhibición de las
los anticoagulantes orales, pudiendo aumentar sus concentraciones. síntesis de PG parece ser el mecanismo principal, ya que dichas sustan-
cias actúan como «sensibilizantes» de las terminaciones nerviosas para
DAINE y antidiabéticos orales el dolor. Así logra un aumento del umbral del dolor.
El uso de antidiabéticos orales, de manera similar a lo que ocurre El efecto antipirético se produce por inhibición de la síntesis de
con los anticoagulantes orales, presenta un comportamiento doble en PG a nivel del centro termorregulador, ante los pirógenos.
cuanto a interacciones con daine, según su tipo. Así sucede que la La inflamación es suprimida no sólo por su acción sobre las PG,
administración conjunta del agente antidiabético con derivados sino por los efectos adicionales mal conocidos sobre otros procesos
pirazolónicos (fenilbutazona, oxifenbutazona, dipirona) induce una celulares e inmunológicos en los tejidos mesenquimatosos y
potenciación marcada del efecto hipoglucemiante, debido a mecanis- conjuntivos. Esto podría explicar que si bien los distintos daine tie-
nen diferente capacidad de inhibición de la ciclooxigenasa, todos po- No se debe usar en pacientes con antecedentes de úlceras digesti-
seen efectividad antiinflamatoria similar. vas. Pacientes deshidratados o con fallo renal; debe usarse con suma
A nivel del SNC, a dosis terapéuticas elevadas, se produce una precaución en asmáticos, alérgicos, pacientes anticoagulados e
estimulación del centro respiratorio con la consiguiente alcalosis res- hipertensos.
piratoria, que será compensada con un aumento de la eliminación Interacciones: Anticoagulantes orales: aumentan sus efectos por
renal de bicarbonato, sodio y potasio. desplazarlos de las proteínas plasmáticas. Además la aspirina en do-
La inhibición de la PG a nivel renal puede condicionar una caída sis altas inhibe la síntesis de protrombina. Disminuye la acción de los
del filtrado glomerular, en circunstancias en que estas sustancias cum- hipotensores por retener sodio y agua. Puede aumentar la cantidad de
plen una función crítica para mantenerlo (estados de deshidratación, tiopental libre en plasma, aunque no tendría importancia práctica.
insuficiencia cardíaca, síndrome nefrótico, ascitis, uso de diuréticos
y enfermedades renales como glomerulopatías crónicas) [39]. Diclofenac
Es un derivado del ácido fenilacético.
Se absorbe por vía oral alcanzando su acción máxima entre las 2
Tubo digestivo Úlcera gastro duodenal, sangrado digestivo y 3 horas.
La dosis es de 0.5 a 1 mg/Kg/dosis cada 6 u 8 horas.
Riñón Insuficiencia renal aguda, necrosis papilar Para su aplicación endovenosa se seguirán las normas expuestas
para el ibuprofeno (ver más abajo).
Coagulación Antiagregación plaquetaria En el 15% de los pacientes aumentan las transaminasas.
Tiene efectos adversos sobre el SNC como somnolencia, euforia
Broncoconstricción, aumento de y excitación y otros efectos comunes a los daine. Al igual que los
Pulmón
secreciones bronquiales demás DAINES produce los demás efectos indeseables. Es un poten-
te inhibidor de la COX con una vida media terminal de 1 a 4 horas.
Sistema Disminución del moco cervical, aumento Incrementa los niveles de β endorfinas en el hombre.
reproductor del sangrado menstrual, Posee un pKa de 3.9, una unión a proteínas de 99.7% y una vida
femenino retardo del trabajo de parto media de distribución de 2 horas con una biodisponibilidad del 30-
80%.
Hígado Hepatitis tóxica, colestasis, necrosis No se debe usar en pacientes con alto riesgo de hemorragia o con
hepatocelular depleción de volumen.
La agregación plaquetaria inhibida revierte a las 24 horas. Se
Otros Hipersensibilidad, discracias sanguíneas, acumula en líquido peritoneal y en el sinovial [41;42].
síndrome de Reyé
Dipirona
Tabla Nº 11: Efectos adversos por DAINES Posee acción a nivel central en hipotálamo, y a nivel periférico
revirtiendo el estado hiperalgésico del nociceptor, colocándolo en es-
A nivel gastrointestinal los inconvenientes que producen se relatado de reposo.
cionan con la inhibición de PG que tienen acción citoprotectora, y a Inhibe la COX y la producción de PGE2 en forma directa, puede
efectos irritantes locales (por ser ácido débil, por liberación local de provocar liberación de ON (óxido nítrico), bloquea la hiperalgesia
radicales libres y enzimas lisosomales) [17]. pero no el edema, no es buen antiinflamatorio, característica de los
Disminuye la agregación de las plaquetas, con prolongación del no acídicos. La vía arginina-ON-GMPc, puede ser uno de los posi-
tiempo de sangría, que puede persistir hasta 7 días de suspendida. bles mecanismos de acción.
Este efecto se debe a la inhibición irreversible de la ciclooxigenasa, Actúa sobre la hiperalgesia persistente inducida por estimulación
con la consiguiente disminución de la formación de Tromboxano A2. repetitiva, causando hipersensibilidad (down regulation). Su acción
El uso crónico condiciona una disminución de la captación de antipirética es eficaz aún cuando otros daine no lo hayan sido. Se une
yodo por la glándula tiroidea, debido al desplazamiento de T3 y T4 a proteínas en gran porcentaje. Se metaboliza en el hígado. Se admi-
de las proteínas séricas. nistra por distintas vías preferentemente por vía endovenosa u oral.
Sobre el ácido úrico, favorece la retención renal del mismo para Se aconseja dosis de carga de 40 mg/Kg, y dosis de mantenimien-
competir con su excreción en dosis de 1-2 g. Sin embargo a dosis de 5 to de 10 a 20 mg/Kg/dosis cada 4 a 6 horas.
g/día aumenta la eliminación de ácido úrico por disminuir su reabsorción. Sus ventajas son rápidas, comienzo de acción, moderadamente
Las dosis entre 2-3 g no producen cambios en la uricosuria. efectiva, según el informe Boston tiene poca repercusión gástrica.
Se metaboliza en el hígado por mecanismos saturables. Se admi- Algunos efectos adversos son característicos de este grupo como los
nistra por intramuscular-endovenosa-oral. Dosis: 10 a 50 mg/Kg/do- hematológicos: agranulocitosis y anemia plástica. El término
sis (como analgésico) 3 a 5 mg/Kg/día parecen ser suficientes como agranulocitosis está restringido a la agranulocitopenia asociada a
antiagregante plaquetario. fármacos y de etiología inmunológica.
Los efectos adversos son los característicos para este grupo: irri- La agranulocitosis de incidencia muy baja, en general depende de
tación gastroduodenal por cualquier vía que se la administre. Dismi- la dosis, es más frecuente en ancianos y por idiosincrasia. La
nución de la función renal en pacientes deshidratados, hiponatrémicos agranulocitosis con menos de 500 granulocitos/mm3, desencadenada
o con función renal alterada, situación ésta que puede ser frecuente por fármacos se asocia con importante morbimortalidad. Gastrointes-
en un posoperatorio de ancianos, sépticos, cirróticos, insuficientes tinales: si bien son menos frecuentes que con aspirina a dosis bajas,
cardíacos tratados con diuréticos, rush cutáneo, broncoespasmo, ur- con dosis más altas no existen diferencias significativas. SNC: decai-
ticaria y hasta muerte por anafilaxia, el mecanismo responsable es el miento y malestar general. A dosis altas, más de 30 mg/Kg en parti-
desplazamiento de la cascada del AA hacia los luecotrienos. Por lo cular con el uso endovenoso es frecuente la hipotensión arterial.
tanto cualquier daine puede presentar reacciones cruzadas. El Hipersensibilidad: ocurre con frecuencia. En la mayoría de los casos
paracetamol tiene menos posibilidades de ocasionar anafilaxia. produce una reacción cutánea, pero puede ocurrir una reacción
anafiláctica seria. Tiene reacciones cruzadas con otros agentes Se acumula en el líquido sinovial. Se administra también en for-
pirazolónicos y con la aspirina [43]. ma temprana para el cierre de ductus permeable, dentro de las 3 horas
Las interacciones son poco frecuentes con agentes ulcerogenéricos posteriores al nacimiento, con dosis de 10 mg/Kg en forma endovenosa
(otros daine y corticoides). Los anticoagulantes orales: por producir seguido de 5 mg/Kg a las 24 y 48 horas. Las prostaglandinas perma-
desplazamiento desde las proteínas y por su actividad antiplaquetaria necieron bajas por 72 horas cuando los pacientes recibieron las tres
aumentan las posibilidades de complicaciones hemorrágicas. dosis. Durante el ciclo menstrual la liberación de prostaglandinas pue-
Antihipertensivos: disminuye su eficacia por el efecto retenedor de de ser la causa de dismenorrea, por eso la utilización actual del
sodio y agua. Los factores de estimulación de colonias de granulositos ibuprofeno, pero puede aumentar el sangrado [44].
(G-CSF) y de granulositos y macrófagos (GM-CSF) son hormonas
glucoprotéicas de la familia de las citoquinas, con dosis de 5 μg/Kg/ Dexibuprofeno o S(+)-ibuprofeno
día y con administración de 3 a 10 días puede normalizar esta altera- Es el estereoisómero dextro y activo del ibuprofeno.
ción. Ocasionalmente puede provocar reacciones alérgicas, seudo Su biodisponibilidad oral es del 90-100% y no se modifica con la
alérgicas y shock anafiláctico. comida. La Tmáx es de 2 horas. Se une a proteínas plasmáticas en
Rara vez ocurre toxicidad sobre el SNC que puede manifestarse más del 99% y su volumen de distribución es de 12 litros por kilogra-
con taquipnea, sedación, convulsiones, hipotermia, etc. No se debe mo. Alcanza mayores concentraciones en fluido cerebroespinal y en
usar en los pacientes portadores de porfíria o con falta de glucosa 6- líquido sinovial que el isómero R. Ibuprofeno tiene una baja tasa de
fosfato dehidrogenasa. Se recomienda alternar con otros DAINES extracción hepática y un aclaramiento relativamente bajo comparado
para evitar los efectos secundarios cada mes. con el flujo sanguíneo hepático (aclaramiento plasmático de 50-150
ml/min para ambos enantiómeros). La vida media de eliminación de
Ibuprofeno los dos enantiómeros es de 2 horas en adultos sanos. El aclaramiento
Es un derivado del ácido propiónico. Inhibidor competitivo y re- de dexibuprofeno se enlentece en pacientes con alteración de la fun-
versible de la COX1 a las uniones al araquidonato. ción renal y hepática [45].
Bloquea la producción de prostaglandinas con poco efecto sobre
el tromboxano y prostaciclinas, también bloquea la 15-LOX. Se ad- Ketoprofeno
ministra por vía oral con absorción rápida y por vía rectal con pasaje Es un DAINE acídico, derivado del ácido propiónico que comparte
a sangre algo más lento. Llega a su efecto máximo entre 60 y 100 con el grupo de acciones analgésica, antiinflamatoria y antipirética al
minutos. Algunos pacientes lo toleran mejor que al ácido acetil inhibir el ciclo-oxigenasa y por lo tanto la síntesis de prostaglandinas.
salicílico. Existe la forma racémica y el isómero D, de mayor potencia y eficacia.
Su eficacia es similar. Las dosis de carga para dolor posoperatorio Es un analgésico de acción periférica y central donde actúa tanto
oscilan entre 20-40 mg/Kg/dosis para seguir con 10-20 mg/Kg cada a nivel supraespinal como a nivel de la médula espina.
4 a 6 horas. No debe ser inyectado por vía endovenosa en bolo, si se Su gran liposolubilidad le confiere la propiedad de atravesar fá-
considera su uso por esta vía deberá hacerse en goteo, cuya duración cilmente la barrera hemato-encefálica, lo que se correlaciona con la
será 5 a 10 minutos como mínimo. potencia analgésica del fármaco.
Los efectos adversos son semejantes a los otros daine. De sus características farmacocinéticas se destaca su pequeño
Tiene actividad antifolato e inhibe la agregación de neutrófilos al volumen de distribución, lo que favorece una rápida redistribución
endotelio. Se absorbe por vía oral más de 80%, con un pico plasmático del fármaco con un inicio de acción de 5 minutos, alcanzando el efec-
de 0.5 a 2 horas con un pKa de 4,6, unión a proteínas del 99,5%, vida to máximo en 30 minutos luego de su administración intravenosa.
media de distribución de 1.5 a 2.5 horas y el efecto farmacológico se Se metaboliza a nivel hepático y se elimina rápidamente por vía
debe principalmente al dextro isómero. Esta presentación puede en- renal con una vida de eliminación cercana a las 2 horas.
contrarse en algunos países. Dosis de carga es de 100 mg en 100 cc de suero fisiológico a
Se metaboliza el hígado de un 80%-90% por hidrooxilación, pasar en 10 minutos, se aconseja seguir con una infusión intravenosa
carbooxidación y conjugación, no posee circulación enterohepática, continua que contiene 300 mg de la droga en 1000 cc de suero
de allí menor lesión sobre el tracto gastrointestinal, ningún metabolito glucosado o a pasar en 24 horas (12.5 mg/h). No se debe administrar
es farmacológicamente activo y se elimina por riñón. endovenosa en bolo [39].
No se dializa. El ibuprofeno como otros derivados aril-propiónicos
puede producir alteraciones a nivel gastrointestinal como dispepsia, Dexketoprofeno
acidez, náuseas, dolor abdominal (epigastralgia) y diarrea (1%-4%). Es el enantiómero activo S-(+) del ketoprofeno en forma de sal
Reacciones adversas: No se debe administrar endovenosa en bolo. de trometamina. Los estudios realizados sobre esta molécula original
Reacciones alérgicas ocasionales (1:1000) pudiendo llegar a han demostrado que:
erupciones vesicobullosas y eritema multiforme. Se han descrito re-
- Su efecto duplica el del ketoprofeno racémico
acciones de nefrotoxicidad, especialmente en pacientes deshidratados,
- El enantiómero R-(-) del ketoprofeno no tiene actividad
o con alguna lesión renal (síndrome nefrótico, insuficiencia renal cró-
- Al usar una forma enantiomérica pura, se reduce la dosis de
nica leve asintomática, lupus eritematoso diseminado, etc.) llegando
fármaco necesaria para obtener el óptimo efecto terapéutico
a producir nefritis intersticial aguda e insuficiencia renal aguda. Ex-
cepcionalmente (1:10.000) provoca alteraciones en sangre y médula Al mismo tiempo, la reducción de la dosis disminuye la incidencia e
ósea, como así también a nivel del SNC (insomnio, pérdida de la intensidad de los efectos secundarios comunes a este tipo de fármacos.
audición, meningitis aséptica) que se hace evidente en dosis tóxicas, Así, pues, se ha suprimido la fracción inactiva del ketoprofeno (el
lo que lleva a acidosis metabólica y lesión a nivel de médula ósea enantiómero R-(-)), y se ha conservado puro el verdadero principio
(anemia aplásica) anemia hemolítica, trombocitopenia con o sin púr- activo de la droga (el enantiómero S-(+)).
pura y hasta alteraciones a nivel hepático. De tal manera, los efectos analgésicos y antiinflamatorios se al-
Con dosis tóxicas de 100 mg/Kg se puede llegar a falla respirato- canzan con una menor concentración de droga (la mitad de lo que se
ria progresiva, fiebre y coma.
requiere con el ketoprofeno racémico) y, como consecuencia, con una Paracetamol

mejor tolerancia. El paracetamol es útil en el tratamiento de dolor ligero a modera-
Considerando que las dosis de ketoprofeno racémico utilizadas do y como antipirético ante la presencia de una condición febril, aun-
en terapéutica son de 50 mg como analgésico y antiinflamatorio y de que no es la mejor elección cuando existe inflamación. Su uso tiene
25 mg como analgésico, el dexketoprofeno se presenta en comprimi- un riesgo, aunque suele ser bien tolerado y es su hepatoxicidad. Su
dos de 25 mg equivalentes a la mitad de las dosis empleadas con el acción antipirética se da a nivel del hipotálamo, en el centro regula-
ketoprofeno convencional. dor de la temperatura. Debido a esta acción, se aumenta la
vasodilatación y la sudoración, permitiendo la pérdida de calor. Ade-
Ketoralac o ketarolaco más se inhibe la acción de los pirogénicos endógenos centrales, blo-
Es un derivado pirrólico y su estructura química es: ácido 5-bencil- queando la síntesis de prostaglandinas a ese nivel. Su actividad
2,3 dihidro-1 pirrilizino-1-carboxílico. Con un volumen de distribu- analgésica y su mecanismo hasta la fecha no han sido aclarados. En
ción de 0.1 a 0.25 L/Kg y una unión a proteínas plasmáticas de un la actualidad, éste se asocia a otros medicamentos, como la oxicodona,
99%. la hidrocodona y el tramadol, para usarse por vía oral, siendo la expe-
La vida media plasmática es de 6.1 + 1.9 horas. Posee metabolis- riencia buena en dolor moderado.
mo hepático por conjugación con ácido glucunórico (22%) y por Si bien por definición no es una droga antinflamatoria se la estu-
hidroxilación (12%). El 60% se excreta por el riñón, el resto por he- dia junto con estas drogas. La potencia oral es del 50% comparada
ces. Posee buena absorción por vía oral con una biodisponibilidad con AAS pero su eficacia es casi similar. Se la utiliza entre 10 y 30
del 80%. mg/Kg/dosis cada 4 ó 6 horas. Su concentración plasmática pico al-
No se han descrito casos de habituación. Su máxima concentra- canza entre los 30 y 60 minutos y su vida media de eliminación es de
ción en plasma se consigue después de 45 a 60 minutos, cuando se 2 horas aproximadamente.
administra por vía IM. Por tener un pKa cercano a 8 no penetrará en el foco inflamato-
Su acción analgésica es prolongada: Es adecuado administrarlo rio, eso podría explicar en parte su falta de acción como antiinflama-
en goteo endovenoso al comienzo de la cirugía a razón de 0.4 a 0.8 torio y además su menor incidencia de efectos colaterales. El sitio de
mg/Kg, proveen 4 a 6 horas de analgesia aproximadamente. acción para la analgesia puede ser el asta posterior de la médula ósea
Se aconsejan dosis altas, 1 mg/Kg al comienzo para luego pro- y el nociceptor cerebral.
seguir con el 50% de la misma por la misma vía parenteral. Por Posee un débil efecto analgésico, buen antipirético, no tiene efec-
vía oral las dosis van de 0.1 a 0.3 mg/Kg cada 6 a 8 horas. to antiinflamatorio porque no bloquea las prostaglandinas a nivel pe-
Algunos efectos adversos de la droga recuerdan a los morfínicos. riférico, ni posee efecto espasmolítico.
Puede provocar sedación, somnolencia, náuseas, vómitos, boca seca, El comienzo de acción es a los 30 minutos (latencia) con efecto
sudoración y palpitaciones. No es muy dolorosa su inyección IV o máximo a los 40-60 minutos y se administra cada 4 horas.
IM. Las dosis mayores a 90 mg/dosis por corto tiempo de adminis- La vida media plasmática es de 2 horas, con una vida media de
tración pueden producir erosiones gastroduodenales por lo que se acon- efecto de 4 horas, el 25% se metaboliza en el primer pasaje hepático,
sejan dosis de mantenimiento no superiores a los 30 mg. el efecto farmacológico se debe principalmente al dextroisómero. La
Además tiene todos los efectos colaterales por su acción sobre biodisponibilidad oral es del 70%-100%.
las PG. Al parecer la farmacocinética del Ketorolac IM se altera en Dosis: Vía oral: 15 mg/Kg (se consigue casi el doble de concen-
mayor grado en los pacientes de edad avanzada y en quienes tienen tración que por vía rectal). La dosis máxima es de 50 mg/Kg/día ad-
insuficiencia renal. Como resultado, las dosis de carga y sostenimiento ministrándose cada 6 a 8 horas. Vía rectal: 20 mg/Kg. En algunos
administradas a estos pacientes debe reducirse en forma apropiada. países existe el proparacetamol que se administra por vía intravenosa.
No se recomienda para analgesia obstétrica debido a los efectos Se metaboliza en hígado en un 80%-90%, con ácido glucurónico 60%,
conocidos sobre otros fármacos que inhiben la síntesis de sulfato paracetamol 35%, mercaptopuratoparacetamol 3%, dando
prostaglandina sobre el sistema cardiovascular fetal (cierre del con- metabolitos inactivos hidroxilados, carboxilados y desacetilados.
ducto arterioso) y sobre la contracción uterina. La sobredosis puede llevar a la injuria hepática, a veces letal, si el
La administración de 0.5-1 mg/Kg endovenoso cada 6 a 8 ho- diagnóstico es rápido ésta lesión puede prevenirse y tratarse con n-
ras, puede producir cierta sedación, no se debe administrar por más acetilcisteina en las primeras 12 horas, porque el paracetamol es
de 48 horas y con precaución en pacientes con alteración de la fun- detoxificado por medio de grupos thioles. Atraviesa la barrera
ción hepática. placentaria. Carece de sensibilidad cruzada con los salicilatos.
No se puede utilizar la vía epidural o subaracnóidea por su conte- Junto con la dipirona y el ibuprofeno tienen el menor efecto lesi-
nido alcohólico. No se debe administrar endovenosa en bolo. vo a nivel gastrointestinal. No produce cambios en el estado ácido
Las soluciones oftálmicas están contraindicadas en pacientes con base ni efectos sobre la excreción de ácido úrico.
lentes de contacto blandas. Reacciones adversas: Puede producir erupciones cutáneas (erite-
La administración oral no debe exceder los 5 días [39;45;46;47]. ma, urticaria).
Alteraciones sanguíneas, como granulocitopenia, trombicitopenia
Naproxeno y también pancitopenia. Reacciones hemolíticas o anemia hemolítica
Es otro derivado del ácido propiónico. Se administra por vía por deficiencia de glucosa 6-fosfato dehidrogenasa.
oral. La vida media de eliminación es de 14 horas, lo que permite Es muy raro el daño renal, la nefrotoxicidad es similar a la de la
administrar 10 mg/Kg cada 8 o 12 horas. Se metaboliza en hígado, fenacetina y como el paracetamol es uno de sus metabolitos se cree
excretándose un 10% de la droga en forma libre por el riñón. Se une que éste es el causante.
en un 99% a las proteínas plasmáticas. Es mejor tolerada por el apa- Son raros los casos de neumonitis y broncoespasmos.
rato digestivo que la aspirina y la indometacina. Puede producir som- El efecto adverso más grave con la sobredosis es la necrosis he-
nolencia, cefalea, mareos, sudoración, depresión y ototoxicidad. Rara pática centrolobulillar y también puede producir daño miocárdico (he-
vez pueden presentarse prurito e ictericia [39]. morragia subendocárdica y necrosis miocárdica [39;48].
Bibliografía
1. Stoelting RK. Non Steroid Antiinflammtory Drugs. In 23. Weil J, Colin-Jones D, Langman M, Lawson D, Logan R,
Stoelting RK (ed.) Pharmacologyn and Physiology in Murphy M, et al. Prophylactic aspirin and risk of peptic ulcer
Anesthesia Practice Phila, Lippincott, Williams and Wilkins, bleeding. BMJ; 310: 827-830. 1995.
3º ed, p. 247-58. 1999. 24. Silverstein FE, Graham DY, Senior JR, Davies HW, Struthers
2. McCormack K, Twycross R. COX-2 selective inhibitors and BJ, Bittman RM, et al. Misoprostol reduces serious
analgesia. Pain 2002. Pain Clinical Updates; 10: 1-6. 2002. gastrointestinal complications in patients with rheumatoid
3. Benet LZ, Sheiner LB. General Principle. In Goodman and arthritis receiving nonsteroidal anti-inflammatory drugs. A
Gilman’s (Ed.) The Pharmacological Basis of Therapeutics randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern
7º edition, p. 1-2. 1985. Med; 123: 241-249. 1995.
4. Basso RD. DAINEs en el tratamiento del dolor posoperatorio. 25. Lanas A, Serrano P, Bajador E, Esteva F, Benito R, Sáinz R.
Rev. Arg. 57; 3: 155-165. 1999. Evidence of aspirin use in both upper and lower
5. Seibert K, Zhang Y, Leahy K, et al. Pharmacological and gastrointestinal perforation. Gastroenterology; 112: 683-689.
biochemical demonstration of the role of cyclooxygenase 2 1997.
in inflammation and pain. Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 91: 26. Lanas AI, Remacha B, Esteva F, Sáinz R. Risk factors
12013-12017. 1994. associated with refractory peptic ulcers. Gastroenterology;
6. Montero A. Analgésicos antiinflamatorios COX II, 109: 1124-1133. 1995.
perspectivas terapéuticas. Rev. Esp. Anestesiol. Reanim. 47; 27. Laporte JR, Carné X, Vidal X, Moreno V, Juan J. Upper
51-52. 2000. gastrointestinal bleeding in relation to previous use of
7. FDA Arthritis Advisory Committee Briefing Information analgesics and non-steroidal anti-inflammatory drugs. Lancet;
NDA 21-042/S007 Viox (Rofecoxib). 2001. 337: 85-89. 1991.
8. Tollison CD. Pain and its magnitude. In R.S. Weiner (Ed.), 28. Robinson M, Mills RJ, Euler AR. Ranitidine prevents
Pain Management: a practical guide for clinicians. Boca duodenal ulcers associated with non-steroidal anti-
Ratón, Fl: St. Lucie Press. 5º ed, pp. 3-6. 1998. inflammatory drug therapy. Aliment Pharmacol Ther; 5: 143-
9. Buritova J, Besson JM. Inflam Res; 47: 18-25. 1998. 150. 1991.
10. Hak Yui W, M.B.B.S. Nonsteroidal Anti-inflamatory Drugs. 29. Taha AS, Hudson N, Hawkey CJ, Swannell A, Trye PN,
Essentials of Pain medicine and regional Anesthesia. Benzon Cottrell J, et al. Famotidine for the prevention of gastric and
H, et al. Churchill Livingstone, Philadelphia. Cap.17; 74:77. duodenal ulcers caused by nonsteroidal antiinflammatory
1999. drugs. N Engl J Med; 334: 1435-1439. 1996.
11. Denson DD, Katz JA. Agentes antiinflamatorios no 30. Yeomans ND. New data on healing of nonsteroidal anti-
esteroideos. En: Prithvi Raj P. Tratamiento práctico del dolor, inflammatory drug-associated ulcers and erosions.
Ed. Mosby. Madrid, pág. 599. 1994. Omeprazole NSAID Steering Committee. Am J Med; 104:
12. Rang J, Dale, Ritter K. Farmacología Ed. Harcourt, 4º edición 56S-61S. 1998.
Madrid; Cap 37: 623-647. 2000. 31. Yeomans ND, Tulassay Z, Juhasz L, Racz I, Howard JM, van
13. Paraf F, Kovacs T, Jothy S. Syndrome de Reye de l’adulte. Rensburg CJ, et al. A comparison of omeprazole with
Gastroenterol. Clin. Biol., 16: 483-485. 1992. ranitidine for ulcers associated with nonsteroidal
14. de Leew PW. Nonsteroidal anti-inflamatory drugss and antiinflammatory drugs. N Engl J Med; 338: 719-726. 1998.
hypertension: the risks in perspective. Drugs; 51: 179- 87. 32. Hawkey CJ, Tulassay Z, Szczepanski L, van Rensburg CJ,
1996. Filipowicz-Sosnowska A, Lanas A, et al. Randomised
15. Gillberg LE, Harsten AS, Stahl LB. Preoperative diclofenac controlled trial of Helicobacter pylori eradication in patients
sodium reduces postlaparoscopy pain. Can. J. Anaesth. 40, on non-steroidal anti-inflammatory drugs: HELP NSAIDs
5: 406-408. 1993. study. Helicobacter Eradication for Lesion Prevention. Lancet;
16. Carpenter RL. Optimizing postoperative pain management. 352: 1016-1021. 1998.
American Family Physician, 56, 3: 835-844. 1997. 33. Rodriguez de la Serna A, Diaz-Rubio M. Multicenter clinical
17. Wallace JL, et al. Nonsteroidal anti-inflamatory drugs: trial of zinc acexamate in the prevention of nonsteroidal
Gastroenterology; 115: 101-109. 1998. antinflammatory drug induced gastroenetropathy. J
18. Cheung LY. Gastric mucosal blood flow: its measurement and Rheumatol; 21: 927-933. 1994.
importance in mucosal defense mechanisms. J Surg Res; 36: 34. Gudjonsson H, Oddsson E, Thjodleifsson B. Does sucralfate
282-288. 1984. prevent short-term NSAID induced damage to the
19. Laporte J. Hemorragia gastrointestinal y DAINES. gastroduodenal mucosa?. Digestion; 55: 395-398. 1994.
Medicamentos y Salud; 1 (1):12-13. 1997. 35. Joris J. Efficacy of nonsteroidal antiinflammatory drugs in
20. Whittle BJ, López-Belmonte J, Moncada S. Regulation of postoperative pain. Acta Anaesth. Belg. 47: 115-123. 1996.
gastric mucosal integrity by endogenous nitric oxide: 36. Souter AJ, Fredman B, White PF. Controversies in the
interactions with prostanoids and sensory neuropeptides in perioperative use of nonsteroidal antiinflammatory drugs.
the rat. Br J Pharmacol; 99: 607-611. 1990. Anest. Analg. 79: 1178-1190. 1994.
21. Gomollón F, Lanas A. Efecto de los antiinflamatorios no 37. Ferreira SH. The role of Inter-leukins and Nitric Oxide in the
esteroideos en el tubo digestivo. Tipos de lesiones. mediation of inflammatory pain and its control by peripheral
Gastroenterol Hepatol; 18 (supl. 1): 7-17. 1995. analgesics. Drugs, 46 (suppl. 1): 1-9. 1993.
22. Taha AS, Sturrock RD, Russell RI. Mucosal erosions in 38. Cornstein BN, Weissmann G. Targets for antiinflammatory
longterm non-steroidal anti-inflammatory drug users: drugs. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 35: 449-462. 1995.
predisposition to ulceration and relation to Helicobacter pylori. 39. Insel P. Agentes analgésicos, antipiréticos y antiinflamatorios.
Gut; 36: 334-336. 1995. En: Goodman y Gilman. Las bases farmacológicas de la
terapéutica, Ed. Panamericana. México, 8ª edición, Pág. 623- 45. Evans AM. Dexibuprofeno Eur J Clin Pharmacol; 42: 237-
653. 1993. 56. 1992.
40. Perttunen K, Kalso E, Heinonen J, et al. IV diclofenac in post- 46. Shapiro MH, Duffy BL. Intramuscular ketorolac for
thoracotomy pain. Br. J. Anaesth., 68: 474-480. 1992. postoperative analgesia following laparoscopic sterilization.
41. Bush DJ, Lyons G, Macdonald R. Diclofenac for analgesia Anaesth. Int. Care, 22: 22-24. 1994.
after caesarean section. Anaesthesia, 47: 1075-1077. 1992. 47. Dennis AR, Leeson-Payne CG, Hobbs GJ, A comparison of
42. Campbell WI, Kendrick R. Intravenous diclofenac sodium. diclofenac with ketorolac for pain relief after knee arthroscopy.
Anaesthesia, 45: 763-766. 1990. Anaesthesia, 50: 904-906. 1995.
43. Tempel G, von Hundelshausen B, Reeker W. The opiate- 48. Parke TJ, Millett S, Old S, et al. Ketorolac for early
sparing effect of dipyrone in post-operative pain therapy with postoperative analgesia. J. Clin. Anesth., 7: 465-469. 1995.
morphine using a patient-controlled analgesic system. Int. 49. Montgomery JE, Sutherland CJ, Kestin IG, et al. Morphine
Care Med., 22: 1043-1047. 1996. consumption in patients receiving rectal paracetamol and
44. Plummer JL, Owen J, Ilsley AH, et al. Sustained-release diclofenac alone and in combination. Br. J. Anaesth., 77: 445-
ibuprofen as an adjunct to morphine patient-controlled 447. 1996.
analgesia. Anesth. Analg., 83: 92-96. 1996.
Capítulo 31
Fármacos analgésicos inhibidores del COX 2
Miguel Ángel Paladino, Guillermo Rafael Prozzi
Los DAINES; drogas analgésicas antiinflamatorias no analgésica y antiinflamatoria sin los efectos adversos, principalmen-
esteroideas son un grupo heterogéneo de compuestos con propieda- te gastrointestinales derivados de la inhibición de la COX1. El pri-
des analgésicas, antiinflamatorias y antipiréticas. mer daine en comercializarse como selectivo para la COX2 fue el
Desde las observaciones experimentales de Horton, en 1963, y meloxicam, droga que no demostró ser más segura que los demás
los trabajos que siguieron de Smith y Willis, Ferreira y Vane, se ha DAINES [10]. Poco tiempo después, en 1999, hicieron su aparición
reconocido que el mecanismo por el cual los DAINES producen sus los nuevos coxibs: celecoxib y rofecoxib, que batieron los récord de
efectos farmacológicos es la inhibición de la enzima ciclo-oxigenasa venta debido principalmente a una avalancha de promoción a través
(COX). de los medios masivos de difusión mostrando una novedosa y pre-
La COX, también conocida como H2-sintetasa, cataliza el pri- ocupante estrategia de marketing dirigida directamente a los pacien-
mero de los dos pasos en la síntesis de prostanoides: prostaglandinas, tes, sobre medicamentos de prescripción bajo receta [11;12].
tromboxanos y prostaciclinas. Las prostaglandinas, compuestas por En el nuevo siglo han aparecido en el mercado nuevas moléculas
20 carbonos, están implicadas en muchos procesos hemostáticos y inhibidoras de la COX 2, más selectivas como el valdecoxib, etoricoxib
son mediadores importantes de la inflamación. La COX es una enzi- y parecoxib, este último el único de administración parenteral.
ma bi-funcional la cual cataliza la oxidación del ácido araquidónico a
endoperóxido cíclico, prostaglandina G2 y la reducción peroxidativa Bioquímica y farmacología molecular
de la misma a prostaglandina H2. La PGH2 es convertida luego a una La enzima que transforma el AA en PGG2 y posteriormente en
variedad de prostaglandinas y otros compuestos por sintetasas celu- PGH2, es una enzima como dijimos bi-funcional que produce, sobre
lares [1;2;3;4]. dos sitios distintos, una actividad de dioxigenasa, formación de
La inhibición de la COX puede explicar muchos de los efectos prostaglandinas G2, y una actividad de peroxidasa (transformación
farmacológicos y adversos de los DAINES (ver capítulo anterior). de prostaglandinas G2 a prostaglandinas H2). Es esta actividad
La variabilidad en las propiedades inhibitorias de los DAINES en enzimática global la que se denomina ciclooxigenasa (COX) o PGH
los diferentes tejidos del cuerpo, y las aparentes discrepancias entre la sintetasa (PGHS). La prostaglandinas H2 es inestable y puede ser
eficacia clínica de ciertos DAINES y su potencia inhibitoria sobre la transformada en productos biológicamente activos, tales como
COX, sugirió que podrían existir diferentes formas de la isoenzima. prostaglandinas primarias (prostaglandinas D2, prostaglandinas E2,
Los cambios en la producción de prostaglandinas no siempre se asocia- prostaglandinas F2 alfa), tromboxano A2 (TxA2), prostaciclina
ron, por ejemplo, con cambios similares en la síntesis de prostaglandina (prostaglandinas I2), dependiendo del tipo celular comprometido [13].
ARNm. Este punto se aclaró cuando en 1991 se describieron dos tipos La principal diferencia entre estas 2 isoenzimas está en la regulación
distintos de la enzima COX: la COX-1 y la COX-2 [5;6;7]. de su actividad enzimática. Se puede considerar a la COX-1 como
Los antiinflamatorios no esteroideos son comúnmente usados para una enzima presente en la mayoría de los tejidos, es decir, constituti-
el tratamiento de la inflamación, el dolor y la fiebre. A pesar que los va, y que estaría involucrada en el sustento de las funciones fisiológi-
DAINES comercialmente disponibles son eficaces como agentes cas, tales como la regulación del metabolismo renal del H2O y sodio,
antiinflamatorios, sus efectos adversos, tales como hemorragia di- la citoprotección de la mucosa gástrica y la producción de tromboxano
gestiva o nefrotoxicidad, han limitado su uso [8]. por las plaquetas. Mientras que la COX-2, que está presente sólo en
algunos tejidos, como el riñón, el cerebro y la próstata, es inducida en
Historia la mayor parte de ellos por estímulos mitogénicos o inflamatorios
Desde hace más de 25 años se conoce que los DAINES inhiben a mediados por numerosos productos como citoquinas (especialmente
la COX, enzima que interviene en la síntesis de prostaglandinas, me- IL-1 α y β, FNT alfa), factores de crecimiento, hormonas o factores
canismo que parece explicar al menos parcialmente tanto sus efectos tumorales. Esta inducción de COX-2 es muy rápida, transitoria y puede
terapéuticos: antiinflamatorio, analgésico y antipirético, como sus ser cuantitativamente muy importante. La inducción de la COX-2 se
efectos adversos más serios: toxicidad gastrointestinal, trastornos caracteriza por la producción súbita de una gran cantidad de
renales, alteración de la coagulación, etc. prostaglandinas en un período relativamente corto de tiempo. La in-
A partir de la identificación de las dos isoenzimas de la ducción de COX-2 tarda en iniciarse 1 hora, alcanza su pico a las 3
ciclooxigenasa por Fu Wong y colaboradores en 1999, se postuló que la horas y desaparece a las 6 horas. La inducción de COX-2 es suprimi-
COX1 «constitutiva», sería la responsable de la síntesis de da por los antiinflamatorios esteroides, y por aquellas citoquinas que
prostaglandinas con «funciones homeostáticas»: citoprotección de la inhiben la inflamación.
mucosa gástrica o síntesis del tromboxano por las plaquetas, y la COX2 Así, cada isoenzima juega un rol diferente y la inhibición de cada
«inducida» sería la responsable de los procesos inflamatorios aumen- una de ellas tiene consecuencias que no son idénticas: la inhibición de
tando su síntesis en los tejidos ante una diversidad de estímulos [5;6;9]. COX-1 producirá una disminución de prostaglandinas que partici-
Estos nuevos descubrimientos han impulsado una fuerte investi- pan en la homeostasis, la de la COX-2 no debía provocar sino una
gación y comercialización de nuevos fármacos basados en la hipóte- disminución de las prostaglandinas producidas en situaciones de in-
sis que un inhibidor selectivo de la COX2 conservaría la eficacia flamación. Es así, como ha surgido la hipótesis que la toxicidad aso-
ciada a DAINES se debe a la inhibición de la forma constitutiva de 1 se ha visto incriminada, de alguna manera, en procesos patológicos
COX en los tejidos normales, mientras los beneficios terapéuticos inflamatorios, de tal manera que se pensaría que el fármaco ideal
derivan de la inhibición de la enzima inducible, COX-2, en el sitio de sería aquél que no inhiba exclusivamente la COX-2 [16].
inflamación [12].
La mayoría de los DAINES disponibles para uso clínico inhiben
tanto la COX-1 como la COX-2. Existen, sin embargo, en estudios Tubo digestivo Úlcera gastro duodenal, sangrado digestivo
realizados in vitro, diferencias importantes en el poder inhibidor de
los DAINES sobre cada una de las isoenzimas; es así como la aspiri- Riñón Insuficiencia renal aguda, necrosis papilar
na, indometacina y piroxicam, por ejemplo, son inhibidores más po-
tentes de COX-1 que de COX-2, el diclofenac y el ibuprofeno tendrían Coagulación Antiagregación plaquetaria
efectos equivalente sobre las dos enzimas y nabumetona o nimesulida
tendrían un efecto inhibidor más potente sobre COX-2. Como se ha Broncoconstricción, aumento de
Pulmón
mencionado los inhibidores de la COX-2 (celecoxib, rofecoxib, etc.) secreciones bronquiales
son mucho más selectivos, prácticamente sin efecto sobre COX-1 en
las dosis recomendadas. Sistema Disminución del moco cervical, aumento
La inhibición selectiva de la COX-2 pareció ser, el blanco tera- reproductor del sangrado menstrual,
péutico ideal de agentes antiinflamatarios y estos serían bien tolera- femenino retardo del trabajo de parto
dos. Sin embargo, a la luz de los conocimientos actuales aún no es
posible excluir un rol de COX-1 en la inflamación, ni garantizar la Hígado Hepatitis tóxica, colestasis, necrosis
falta de efectos adversos gastrointestinales, ni renales con estos hepatocelular
fármacos más selectivos.
La PGE2 puede facilitar la transmisión nociceptiva a través de la Otros Hipersensibilidad, discracias sanguíneas,
alteración de la excitabilidad neuronal del asta dorsal. Se ha visto que síndrome de Reyé
la administración intratecal de DAINES, en animales, estimula el au-
mento de PGE2 espinal y la hiperalgesia inducida por la inflamación Tabla Nº 1: Efectos adversos de los Daines
periférica [15;16].
Celecoxib
Farmacología Celecoxib, el primer inhibidor específico de la COX-2 aprobado
Al igual que en el caso de los DAINES, muchas de las interacciones para uso clínico, es aproximadamente siete veces más específico para
farmacodinámicas de los coxibs tienen que ver con la inhibición de la la COX-2 que para la COX-1. Está disponible sólo para administra-
producción renal de prostaglandinas. Sin embargo, los coxibs no tie- ción oral. El celecoxib es altamente lipofílico con un volumen de dis-
nen acción antiplaquetaria y pueden ser preferibles a los DAINES en tribución extenso. El celecoxib, puede inhibir la COX-1 mediante la
los pacientes que toman medicamentos antitrombóticos. A pesar de producción de TXB2 cuando se le administra en dosis que exceden
todo, si hay posibilidad de que haya una interacción medicamentosa, las terapéuticas [18].
hay que establecer un sistema de monitoreo tan pronto como se em- Es metabolizado en el hígado por la encima citocromo CYP 2C9
pieza o se interrumpe el tratamiento con coxibs. a metabolitos inactivos. La biodisponibilidad oral es del 22 al 40%.
No todos los inhibidores de la COX-2 son iguales. El concepto Su vida media de eliminación es de 11 horas, aproximadamente. La
de inhibidores específicos de la COX-2 no es correcto y debería aban- unión a las proteínas plasmáticas es del 97% [18].
donarse. Es prudente recordar que con el avance en la inmunología
cada día se reconocen más células y substancias que participan acti-
vamente en la génesis de las enfermedades autoinmunes reumáticas
Cefalea
inflamatorias que permitirán en un futuro cercano colocarlas en la
mira para diseñar nuevas intervenciones terapéuticas.
Dolor en el sitio de inyección
De acuerdo con los últimos conocimientos, se ha modificado la
clasificación de los DAINES según la potencia y selectividad para
Estreñimiento, diarrea, nauseas, vómitos
inhibir las COX y se ha venido hablando en forma consuetudinaria,
pero errónea, por una campaña agresiva de mercadeo de diferentes
Mareo
compañías farmacéuticas, de fármacos inhibidores de la COX-1, se-
lectivos para la COX-2, preferenciales para la COX-2 o específicos
Epigastralgia
para la COX-2, basándose en algunos estudios in vitro de laboratorio
que utilizan concentraciones diferentes del fármaco que inhiben la
Úlceras gastrointestinales
enzima en un 50%, estudios con diferentes técnicas, que incluyen san-
gre total, enzimas recombinantes y células transfectadas; estos estu-
Hemorragia GI
dios no han sido reproducidos universalmente y tienen fallas técnicas
que complican su interpretación y no necesariamente reflejan lo que
Prurito. Cuadros de alergia en casos específicos.
acontece in vivo en el ser humano.
Otro punto fundamental es preguntarse ¿qué tan benéfico es para
Retención de líquidos con edemas de los tobillos
el organismo la inhibición exclusiva de la COX-2?, ya que se sabe
que ésta participa en procesos fisiológicos naturales que obviamente
Insuficiencia renal aguda
se van a ver afectados por estos nuevos tratamientos como son la
fertilidad, la ovulación, equilibrio hidroelectrolítico a nivel renal, pro- Tabla Nº 2: Efectos no deseados de los coxibs
cesos reabsortivos óseos, cicatrización de la mucosa gastrointestinal
y procesos del SNC, entre otros, y se recuerda también que la COX-
Capítulo 31 - Fármacos analgésicos inhibidores del COX 2 389
En Europa y en EE.UU el Celecoxib fue aprobado para ser usado El valdecoxib es metabolizado primariamente por las enzimas
en el tratamiento de la osteoartritis y en la artritis reumatoidea. hepáticas citocromo P-450, CYP 2C9 y CYP 3A4. Tanto el parecoxib
Aunque el celecoxib, suministrado a las dosis recomendadas, se ha como el valdecoxib son inhibidos por la CYP 2C9[54] y por lo tanto,
asociado con menores síntomas gastrointestinales superiores, sí ha potencialmente, hay probabilidades de que interactúen con otras dro-
sido asociado con úlceras y hemorragia gastrointestinal [18;19]. gas metabolizadas de manera similar como es el caso del propofol. El
Aunque varios reportes de casos han sugerido que los coxibs metabolismo del valdecoxib ocurre vía glucuronidación del grupo
pueden ser bien tolerados en pacientes que padecen asma inducido sulfonamida y la P450 media la hidroxilación del grupo metilo a una
por aspirina. Se han informado reacciones alérgicas al grupo forma metabólica menor (SC-66905), el que también tiene actividad
sulfonamida. El celecoxib debería contraindicarse en pacientes que inhibitoria COX-2. Ibrahin y colaboradores han demostrado que el
sean portadores de alergia a los fármacos que tengan este grupo quí- parecoxib, en las dosis que se usa perioperatoriamente, no altera la
mico en su estructura [20]. disponibilidad, la magnitud, ni el tiempo de acción de los efectos clí-
Es limitada la experiencia que hay con el celecoxib para el trata- nicos del propofol [28].
miento de dolor posoperatorio. No se presentaron diferencias significativas entre las dosis de 40
Los efectos indeseables de este grupo de drogas puede verse en la y 80 mg, lo que ha sugerido que se alcanza un efecto analgésico máxi-
Tabla Nº 2. mo con 40 mg. Tanto en el comienzo de la acción, (30 minutos), como
en el efecto pico (60 minutos) como en la duración de la analgesia (3
Rofecoxib a 6 horas), 40 mg de parecoxib es comparable a 30 mg de ketorolac.
Rofecoxib es un inhibidor selectivo de la COX-2 cuyos estudios
in vivo han demostrado que hasta en dosis de 1000 mg/día, no posee Etoricoxib
efectos sobre la COX-1. Tanto en estudios in vivo como in vitro ha Esta medicación, que ya se encuentra disponible en Argentina,
tenido una selectividad COX-2 más alta que el celecoxib y el puede ser utilizada en un lapso corto para tratar el dolor agudo y a
meloxicam [21]. largo plazo para dolores crónicos como el de artritis y artrosis. El
Al igual que el celecoxib sólo se dispone de la presentación oral. etoricoxib como dijimos antes, es otro coxib de segunda generación,
Su biodisponibilidad oral es de aproximadamente el 90%, y su con- potente y de acción rápida. El etoricoxib es aproximadamente 3 ve-
centración plasmática máxima se alcanza a las 2-3 horas. ces más selectivo que el rofecoxib y el valdecoxib, y 15 veces más
Al igual que los DAINES no selectivos, los coxibs se metabolizan selectivo que el celecoxib. Tiene un rápido inicio de acción, a los 20-
en el hígado. El rofecoxib es metabolizado en hígado por reducción 30 minutos de su administración, y su efecto persiste aproximada-
citosólica, por medio de la flavoproteína reductasa, una vía indepen- mente 24 horas. Se absorbe de manera rápida y total en el tracto
diente de la citocromo P450. El rofecoxib, al no ser metabolizado por gastrointestinal, por lo que logra una alta concentración en el torrente
el CYP, se hace menos reactivo, tiene menos probabilidad de inter- sanguíneo. La velocidad de acción de este fármaco es rápida, sosteni-
accionar con otros medicamentos que el celecoxib. La vida media de da en el tiempo. El etoricoxib administrado por vía oral se absorbe
eliminación es de 10-17 horas. bien. Su biodisponibilidad por vía oral es cercana al 100% luego de
En los pacientes que toman warfarina el rofecoxib puede dar como administrarlo a adultos en ayunas 120 mg una vez al día hasta alcan-
resultado un aumento en el Porcentaje Normalizado Internacional zar el estado de equilibrio. Una comida estándar no tuvo ningún efec-
(INR). Esto puede reflejar un aumento de la concentración plasmática to de importancia clínica sobre el grado o la rapidez de la absorción
de una R(+)warfarina, biológicamente menos activa. En muchos pade una dosis de 120 mg de etoricoxib. En los seres humanos, aproxi-
cientes que toman warfarina, un pequeño aumento en el INR en esta- madamente 92% del etoricoxib se une a las proteínas plasmáticas. El
do de equilibrio es probable que no tenga significación clínica etoricoxib es metabolizado extensamente. Se recupera de la orina como
importante [22]. Lo mismo que otros DAINES, el rofecoxib puede medicamento sin modificar menos del 1% de la dosis administrada.
reducir la efectividad de la terapéutica antihipertensiva [23]. En el hombre se han identificado cinco metabolitos del etoricoxib. El
En ensayos clínicos controlados el rofecoxib fue más efectivo metabolito principal es el derivado 6’-carboxílico formado por la
que el celecoxib, y similar a los DAINES convencionales, para el oxidación adicional del derivado 6’-hidroximetílico. Estos metabolitos
tratamiento de la osteoartritis y la artritis reumatoidea. También se ha principales no muestran ninguna actividad cuantificable o son sólo
asociado con una significativamente menor incidencia de úlceras débilmente activos como inhibidores de la COX-2. Ninguno de ellos
endoscópicas y de eventos adversos gastroduodenales mayores en inhibe la COX-1. La farmacocinética del etoricoxib es similar en las
comparación con los DAINES convencionales, sin embargo hubo un personas de edad avanzada (65 años o más) y en las jóvenes. No es
aumento pequeño pero estadísticamente significativo de procesos necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes de
cardiovasculares trombóticos como infarto agudo de miocardio [45]. edad avanzada. Como ocurre con otros inhibidores de la síntesis de
prostaglandinas, no se debe emplear etoricoxib en el último período
Parecoxib del embarazo, porque puede causar el cierre prematuro del conducto
El parecoxib sódico es una prodroga, soluble en agua, del arterioso. El etoricoxib no es dializable por hemodiálisis.
valdecoxib un inhibidor potente y selectivo de la COX-2. El Los comprimidos recubiertos de etoricoxib contienen 60, 90 y
valdecoxib, el metabolito activo del parecoxib, es 28.000 veces más 120 mg de etoricoxib.
selectivo COX-2 que COX-1 en los ensayos en humanos usando En los estudios de farmacología clínica, a dosis de hasta 150 mg
enzimas recombinantes. diarios, etoricoxib inhibió la COX-2 en grado dependiente de la do-
El parecoxib es el único inhibidor de la COX-2 disponible para sis, sin inhibir la COX-1.
ser usado por vía endovenosa e intramuscular. En los humanos, el Los pacientes tratados con etoricoxib experimentaron una consi-
parecoxib es metabolizado en el hígado rápida y completamente a derable reducción en los casos de úlcera gastroduodenal detectada
valdecoxib por hidrólisis amídica. Luego de la inyección venosa a los por endoscopía y en el riesgo de perforaciones gastrointestinales, úl-
30 minutos alcanza la máxima concentración plasmática; mientras ceras y sangrado. Los pacientes tratados con etoricoxib requirieron
que si se suministra por vía intramuscular aquella se logra en 1.5 menos medicamentos para protección gastrointestinal [29].
horas [24;25;26;27].
Efectos adversos comunes Debido a que la única isoforma presente en las plaquetas es la
COX-1, los inhibidores selectivos de la COX-2 no tendrían que tener
Efectos cardiovasculares implicancias sobre la hemostasia.
Si bien es cierto que algunos estudios han mostrado un aumento Sin embargo, a pesar de que las evidencias sugirieron que la inhi-
del riesgo cardiovascular con los coxibs los análisis y estudios ulte- bición selectiva de la COX-2 sería muy beneficiosa, van apareciendo
riores no han logrado resultados definitivos, hasta tanto este asunto nuevas evidencias que llevan a pensar que la inhibición de la función
sea aclarado deberíamos evitar su utilización en pacientes con un riesgo fisiológica de las prostaglandinas podría no ser tan beneficiosa como
cardiovascular incrementado. Lo mismo que otros DAINES, los coxibs se creyó.
puede reducir la efectividad de la terapéutica antihipertensiva como La idea de que existe una clara distinción entre los roles fisiológi-
dijimos antes. La sugerencia sería que en pacientes de alto riesgo cos y patológicos de las dos isoformas de la COX está comenzando a
cardiovascular no se suspenda la cardioprotección [30;31]. ser menos sustentable ya que sus acciones se entremezclan conside-
rablemente. De hecho, en algunas circunstancias, las prostaglandinas
Broncoespasmo podrían ser beneficiosas en la resolución de la inflamación y del daño
Otras complicaciones potenciales de los DAINES son tisular [34;35].
broncoespasmo en el paciente susceptible (triada de la aspirina:
pólipos nasales, rinitis, asma y rash). A este nivel el rofecoxib ha Coxibs y embarazo
demostrado ser más seguro. No hay datos concluyentes para los nue- Las prostaglandinas están involucradas en diversos procesos de
vos fármacos. La hepatopatía asociada a los DAINES que se presen- la reproducción. Se cree que tanto la COX-1 como la COX-2 son
ta con elevación de enzimas, hepatitis, ictericia y pruebas de función importantes para la implantación del huevo y para la angiogénesis
hepática alteradas es otro posible efecto deletéreo de su uso [28;29]. necesaria para el establecimiento de la placenta [35].
Inmediatamente antes del comienzo del parto la expresión de la
Efectos renales y falla renal COX-2 se incrementa significativamente en el amnios y en la placenta
Las prostaglandinas desempeñan un rol fisiológico importante y se cree que las prostaglandinas derivadas de la COX-2 son necesa-
en los riñones manteniendo la perfusión renal, especialmente ante rias para la iniciación del trabajo de parto [36;37;38].
una disminución de la presión de perfusión o del volumen plasmático.
En pacientes susceptibles, los DAINES pueden provocar trastornos ¿Cómo debe ser comparada la toxicidad gastrointestinal
de la hemodinámia renal que terminen en insuficiencia renal aguda. de los nuevos versus los «viejos» DAINES?
Las prostaglandinas también regulan la liberación de ADH e La evaluación de la toxicidad de los DAINES debe hacerse com-
inhibirlas puede resultar en retención de sodio, edemas periféricos, parando uno con otro en ensayos clínicos controlados aleatorizados
reducción del efecto antihipertensivo de los diuréticos y beta (ECCA) que utilicen las mínimas dosis eficaces y evalúen los even-
bloqueantes y descompensaciones de pacientes con insuficiencia car- tos gastrointestinal serios. El evento más crítico para el paciente es
díaca congestiva. la complicación de la úlcera (hemorragia, perforación u obstruc-
Mientras que los efectos renales adversos han sido principalmen- ción) que conduce a la hospitalización y pone en riesgo la vida. Un
te atribuidos a la inhibición de la COX-1, ahora se reconoce que la efecto menos serio pero importante es la úlcera péptica sintomática,
COX-2 desempeña un rol fisiológico en la homeostasis renal, y todos que requiere el estudio del paciente ambulatorio y varias semanas
los efectos adversos provocados por los DAINES tradicionales a ni- de tratamiento.
vel renal pueden también pueden ser causados los inhibidores selecti- Un análisis conjunto de ocho ensayos clínicos y dos grandes es-
vos COX-2. tudios controlados nos brindan algunos datos sobre la toxicidad
La COX-2 es la única isoforma que ha sido detectada en la mácu- gastrointestinal de los inhibidores selectivos COX-2 [39;40;41].
la densa y su expresión se dispara ante la restricción de sodio [32;33]. En el análisis conjunto realizado en más de 5.000 pacientes, el
Posiblemente la complicación más temida por los médicos uso de rofecoxib (12,5 a 50 mg al día) durante 12 meses se asoció a
anestesiólogos sea la falla renal aguda asociada a los DAINES. Los una incidencia de úlcera sintomática, perforación y hemorragia
factores de riesgo son: hipovolemia (pacientes bajo tratamiento con gastrointestinal menor (1,3%), que con ibuprofeno, diclofenac, o
diuréticos tipo furosemida), nefropatía pre-existente, insuficiencia nabumetona (1.8%). Aunque estadísticamente significativa esta di-
cardíaca congestiva, cirrosis, uso inhibidores de la IECA y edad (ma- ferencia es muy escasa.
yor de 60 años) [33]. El estudio CLASS (el más grande realizado con el celecoxib) eva-
luó la toxicidad gastrointestinal tras 6 meses de tratamiento con di-
Efectos sobre la coagulación cho fármaco (400 mg c/12 h) en comparación con ibuprofeno (800
Los DAINES tradicionales pueden incrementar el riesgo de san- mg c/8 h) o diclofenac (75 mg c/12 h). La incidencia de complicacio-
grado perioperatorio al inhibir la COX-1 de las plaquetas al blo- nes de la úlcera (perforación, obstrucción y sangrado), variable prin-
quear la formación de endoperóxidos y tromboxano A2. El uso de cipal del estudio, no fue estadísticamente significativa. Sin embargo,
otros anticoagulantes agrava esta situación. La agregación sí hubo una diferencia significativa en una variable combinada de
plaquetaria esta íntimamente ligada a las PG, una acetilación irre- úlcera más complicaciones de la úlcera: 2.08% para el celecoxib vs.
versible de la COX1 por la aspirina inhibe la producción del 3.54% para los DAINES. Posteriormente se conoció que los datos
Tromboxano A2 durante toda la vida plaquetaria. Los DAINES lo publicados no mostraban todos los resultados, y que éstos habían
hacen de una manera reversible mientras que los coxibs no tienen sido manipulados por los investigadores al tal punto, que algunos
ningún efecto a este nivel por tanto carecen de propiedades grupos de investigadores independientes lo titularon de fraude cientí-
cardioprotectoras, más aún, como ya se ha mencionado, pueden pre- fico. Cuando se realizó un análisis independiente de todos los datos
sentar un aumento de fenómenos protrombóticos al diminuir la prono se encontraron diferencias entre los grupos [39;40].
ducción de prostaciclina endotelial estimulada por la COX-2, la cual El estudio VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research)
limita la activación plaquetaria in vivo especialmente en los realizado en más de 8.000 pacientes con artritis reumatoidea sugiere
síndromes clínicos de activación plaquetaria [25]. que el rofecoxib (50 mg/día) se asocia a un riesgo de úlcera sintomática
o complicaciones de la úlcera (perforación, obstrucción y hemorra- ¿Tienen a nivel renal diferencia con los DAINES
gia) de 2,1 por 100 pacientes-año, comparado con 4,5 entre los trata- clásicos?
dos con naproxeno (500 mg c/12 h) [41]. Un ensayo clínico en pacientes añosos con insuficiencia renal cró-
Por otro lado, los datos aportados por los centros de farmaco- nica leve mostró que el rofecoxib reduce la tasa de filtración glomerular
vigilancia en diferentes países, indican que las notificaciones de reac- de forma similar a la indometacina [38]. En un análisis de cinco estu-
ciones adversas principalmente gastrointestinal (varias de ellas dios que comparó celecoxib con otros DAINES que incluyó más de
mortales), asociadas a los inhibidores COX-2, se han incrementado 9.000 pacientes, la incidencia de efectos adversos renales fue similar:
notoriamente [42;43;44]. 4.4% con el celecoxib y 4.1% con los otros DAINES. Además, la
Agencia Sueca de Productos Médicos informó de siete casos de insu-
Aumento del riesgo de eventos cardiovasculares ficiencia renal aguda en pacientes de 63 a 92 años que tomaban dosis
trombóticos usuales de rofecoxib, la conclusión de la Agencia parece razonable a
El estudio VIGOR mostró que el grupo que recibió de rofecoxib la luz de las evidencias actuales: «...los efectos adversos sobre el ri-
presentó una incidencia significativamente mayor de infarto de ñón de los inhibidores COX2, es similar al de los otros DAINES y un
miocardio: 0.4% vs. 0.1% para el naproxeno. Además, el reanálisis clearence inferior a 30 ml/min contraindica su uso» [46;47].
de los datos completos de este estudio realizado por otro grupo de
investigadores mostró que el rofecoxib se asocia a un riesgo 2,38 ¿Qué ocurre si hacemos un análisis de todos los
veces mayor de eventos cardiovasculares trombóticos (IAM, angina efectos adversos graves de los Coxibs?
inestable, ACV, trombos cardíacos,) que el naproxeno [44]. Los da- Un grupo de investigadores Canadienses realizó ese análisis ba-
tos mencionados encienden una luz roja de alerta sobre el riesgo de sado en los datos mostrados por la FDA a partir del estudio CLASS y
complicaciones cardiovasculares asociados a estos fármacos y plan- VIGOR y concluyó que los inhibidores selectivos COX-2 (celecoxib
tea la necesidad de diseñar evaluaciones prospectivas que permitan y rofecoxib) están asociados con una mayor incidencia de eventos
caracterizar y determinar la magnitud del riesgo. En un nuevo estu- graves (aquellos que ponen en peligro la vida) comparados con los
dio (Circulation AHA) publicado en Circulation: 11: 249, 2005, se DAINES no selectivos [51].
ha demostrado que los inhibidores selectivos de la COX 2 deprimen Para los eventos gastrointestinales, grandes estudios han demos-
la actividad de Prostaciclina (PD2) pero no la del Tromboxano A2 trado una disminución significativa de los eventos gastrointestinales
derivado de la COX 1. Los efectos del Tromboxano A 2 podrían es- graves (estudio Vigor); sin embargo un análisis detallado a largo pla-
tar incrementados durante el tratamiento con inhibidores de la COX zo del estudio CLASS sugiere que esta ventaja terapéutica se pierde
2 y, potencialmente predisponer a los pacientes a los accidentes con el uso continuado después del primer año de tratamiento llevan-
cardiacos y cerebrales. do a pensar que la inhibición de la COX-2 es tiempo dependiente.
Un estudio randomizado sobre pacientes sometidos a cirugía de Una ventaja clara de la inhibición selectiva de la COX-2 es la no
revascularización coronaria asignados a recibir placebo o 40 mg de prolongación del tiempo de sangrado y hasta el momento no hay re-
Parecoxib (prodroga de Valdecoxib de administración IV) y continuando portes de hiperreactividad bronquial asociada a su uso. La aparición
con 40 mg de Valdecoxib dos veces al día durante 2 semanas demostró de nuevos coxibs por vía parenteral, para la terapéutica del dolor agu-
relacionarse con un incremento de eventos cardiovasculares. do, tendrían la ventaja potencial de disminuir los efectos adversos en
Otro estudio empleó Parecoxib o Placebo seguido de Valdecoxib pacientes que presentan mayor riesgo para complicaciones gastro-
20 mg dos veces al día durante 10 días. En este caso, pese a la reduc- intestinales, sin embargo, esto no ha sido demostrado en los ensayos
ción de las dosis y del tiempo de uso del fármaco, volvió a registrarse clínicos de tratamiento del dolor agudo. Por otro lado, todavía se dis-
un exceso de episodios cardiovasculares. cuten los riesgos potenciales asociados con el uso de esta nueva
En un análisis combinado de estudios Valdecoxib mostró un in- subfamilia de medicamentos y el entusiasmo en su administración
cremento de 3 veces en el riesgo cardiovascular respecto del placebo. debe estar acompañado de precaución.
Parecoxib es una fármaco conocido por su capacidad de aliviar el
dolor debido a su rápida transformación en Valdecoxib in vivo. Este Conclusiones
último es un inhibidor selectivo de COX-2 in vitro similar al ¿Son los Coxibs tan efectivos como los «viejos» DAINES en el
Rofecoxib. tratamiento del dolor agudo? Sin embargo, responder con certeza
Pese a que Valdecoxib se contraindica en pacientes sometidos a esta pregunta parece prematuro, sin embargo de acuerdo a los datos de
cirugía cardiaca, sus efectos en otros grupos sobre el riesgo CV aún los estudios en diferentes tipos de dolor agudo (dental, menstrual y
no han sido estudiados adecuadamente. posoperatorio) no parecen existir diferencias en la eficacia analgésica
Ante la falta de evidencias serias disponibles parece razonable de los Coxibs con los viejos DAINES. El parecoxib, primer coxib
evitar su uso o limitarlo como drogas de última elección. La reciente para uso parenteral (IM o IV), ha sido ensayado en varios modelos de
demostración de riesgo CV elevado con otra droga del grupo dolor posoperatorio, sin embargo muchos de ellos no han sido publi-
estructuralmente diferente, Celecoxib, aporta evidencia acerca de un cados aún en revistas con referato y sólo se han realizado presenta-
posible efecto de género para esta clase de fármacos. ciones de los resultados en congresos [49]. Sus únicas potenciales
Es recomendable una advertencia hacia los médicos acerca de los ventajas serían la de disminuir el riesgo de complicaciones
riesgos del uso de estas drogas extensiva a todos los miembros del gastrointestinales y sangrado clínicamente trascendente en el período
grupo. Las circunstancias en que estos fármacos pueden ser usados perioperatorio, ningún estudio publicado a la fecha demuestra esto.
en pacientes de bajo riesgo y por largos períodos aún no están sufi- Por otro lado, su alto precio lo convierte en una opción con una rela-
cientemente establecidas. ción costo-efectividad desfavorable. En vista a su aparente riesgo
Hasta que dispongamos de más información deberíamos ser pru- cardiovascular estas drogas han sido retiradas del mercado en mu-
dentes con su utilización, y como recomienda el Instituto Nacional de chos países. No se sabe si alguna de ellas o alguno de sus congéneres
Excelencia Clínica (NICE) de Gran Bretaña, no deberían ser prescri- reaparecerán despúes.
tos de rutina a pacientes con enfermedades cardiovasculares [45].
Bibliografía
1. Horton EW. Action of PGE1 on tissues which respond to controlled trial of celecoxib and rofecoxib in older hypertensive
bradykinin. Nature. 200, 982-987. 1963. osteoarthritis patients. Am. J. Ther.; 8, 85-95. 2001.
2. Smith JB, Willis AL. Aspirin selectively inhibits prostaglandin 24. Cheer SM, Goa KL. Parecoxib (parecoxib sodium). Drugs;
production in human platelets. Nat. New. Biol.: 231, 235- 61,1133-1141. 2001.
237. 1971. 25. Talley JJ, Bertenshaw SR, Brown DL, et al. N-[[(5-methyl-
3. Ferriera SH. Prostaglandins, aspirin-like drugs and analgesia. 3-phenylisoxazol-4-yl) phenyl]sulfonyl]propanamide, sodium
Nature. 240,1139-1142. 1972. salt, parecoxib sodium: A potent and selective inhibitor of
4. Vane J. Towards a better aspirin. Nature; 367, 215-216. 1994. COX-2 for parenteral administration. J. Med. Chem.; 43,
5. Wong WYL, Richards JC. Evidence for two antigenically 1661-1663. 2000.
distinct molecular weight variants of prostaglandin H synthase 26. Talley JJ, Brown DL, Carter JS, et al. 4-[5-Methyl-3-
in the rat ovary. Mol. Endocrino. l5: 1269-1279. 1991. phenylisoxazol-4-yl]- benzenesulfonamide, valdecoxib: A
6. Fu JY, Masferrer JL, Seibert K, et al. The induction and Potent and Selective Inhibitor of COX-2. J. Med. Chem.; 43,
suppression of prostaglandin H2 synthase (cyclooxygenase) 775-777. 2000.
in human monocytes. J. Biol. Chem. 265, 16737-16740. 1990. 27. Karim A, Laurent A, Slater ME, et al. A pharmacokinetic study
7. Masferrer JL, Zweifel BS, Seibert K, et al. Selective regulation of intramuscular (IM) parecoxib sodium in normal subjects.
of cellular cyclooxygenase by dexamethasone and endotoxin J. Clin. Pharmacol.; 41, 1-9. 2001.
in mice. J. Clin. Invest; 86, 1375-1379. 1990. 28. Ibrahim A, Park S, Feldman F, et al. Effects of parecoxib, a
8. Bovill JG. DAINES COX-2 selectivos. Farmacología y parenteral COX-2- specific inhibitor, on the pharmacokinetics
Acciones Clínicas. www.medens.com. 26/2/04. and pharmacodynamics of propofol. Anesthesiology; .96,88-
9. Prozzi GR. Meloxicam ¿Un antiinflamatorio más seguro? 95. 2002.
Medicamentos y Salud, 2:89-91. 1998. 29. Riendeau D, Brideau PC, Charleson S, et al. Etoricoxib (MK-
10. Anón. Meloxicam: implicaciones clínicas de la inhibición 0663): Preclinical profile and comparison with other agents
selectiva de la ciclooxigenasa Butll Groc; 10:5-8. 1997. that selectively inhibit cyclooxygenase-2. J. Pharmacol. Exp.
11. Anón. Selective COX-2 inhibitors: Are they safer NSAIDs? Ther.; 296,558-566. 2001.
Therapeutics Letter; 39, http://www.ti.ubc.ca/pages/ 30. Page J, Henry D. Consumption of NSAIDs and the
letter39.htm. 6/3/03. 2001. development of congestive heart failure in elderly patients:
12. Cañas M, et al. DAINES Inhibidores específicos de la An underrecognized public health problem. Archives of
ciclooxigenasa-2 (COX2): Los Coxib Femeba hoy; 65:8-10. Internal Medicine; 160: 777-784. 2000.
2001. 31. Heerdink ER. NSAIDs associated with increased risk of
13. Morrison BW, et al. Rofecoxib a specific cyclooxigenase-2 congestive heart failure in elderly patients taking diuretics.
inhibitor in primary dysmenorrhea: a randomized controlled Archives of Internal Medicine; 158: 1108-1112. 1998.
trial. Obstet Gynecol; 94:504-08. 1999. 32. Harris RC, McKanna JA, Akai Y, et al. Cyclooxygenase-2 is
14. Toxicidad gastrointestinal de los inhibidores de la COX-2: associated with the macula densa of rat kidney and increases
celecoxib y rofecoxib. Butll Groc; 13(2):5-7. 2000. with salt restriction. J. Clin. Invest.; 94, 2504-2510. 1994.
15. McEvoy GK (edit). AHFS Drug lnformation. Bethesda: 33. Griffin MR, Yared A, Ray WA. Nonsteroidal antiinflamatory
American Society of Health-System Pharmacists. 1999. drugs and acute renal failure in elderly persons. American
16. Garnett WR. Gl effects of OTC analgesics. lmplications for Journal of Epidemiology; 151: 488-496. 2000.
product selection. JAPhA; NS36(9): 565-71. 1996. 34. FitzGerald GA, Patrono C. The coxibs, selective inhibitors
17. Effets indésirables des AINS: que savent les patients? Rev of cyclooxygenase-2. N Engl J Med.; 345(6):433-442. 2001.
Prescr; 17(177): 689. 1997. 35. Konstam MA, Weir MR, Reicin A, et al. Cardiovascular
18. McAdam BF, Catella-Lawson F, Mardini IA, et al. Systemic thrombotic events in controlled clinical trials of rofecoxib.
biosynthesis of prostacyclin by cyclooxygenase (COX)-2: The Circulation; 104: 2280-2288. 2001.
human pharmacology of a selective inhibitor of COX-2. Proc. 36. Chakraborty I, Das SK, Wang J, et al. Developmental
Natl. Acad. Sci. USA; 96,272-277. 1999. expression of the cyclo-oxygenase-1 and cyclo-oxygenase-2
19. McMurray RW, Hardy KJ. COX-2 inhibitors: Today and genes in the peri-implantation mouse uterus and their
tomorrow. Am. J. Med. Sci; 323,181-189. 2002. differential regulation by the blastocyst and ovarian steroids.
20. Dicpinigaitis PV. Effect of the cyclooxygenase-2 inhibitor J. Mol. Endocrinol; 16,107-122. 1996.
celecoxib on bronchial responsiveness and cough reflex 37. Fuentes A, Spaziani EP, O’Brien WF. The expression of
sensitivity in asthmatics. Pulm. Pharmacol. Ther. 14, 93-97. cyclooxygenase-2 (COX-2) in amnion and decidua following
2001. spontaneous labor. Prostaglandins; 52,261-267. 1996.
21. Chan CC, Boyce S, Brideau C, et al. Rofecoxib [Vioxx, MK- 38. Gibb W, Sun M. Localization of prostaglandin H synthase
0966 4-(4'-methylsulfonylphenyl)-3-phenyl-2-(5H)-furanone: type 2 protein and mRNA in term human fetal membranes
a potent and orally active cyclooxygenase-2 inhibitor. and decidua. J. Endocrinol.; 150,497-503. 1996.
Pharmacological and biochemical profiles. J. Pharmacol. Exp. 39. Langman MJ, et al. Adverse upper gastrointestinal effects of
Ther.; 290,551-560. 1999. rofecoxib compared whith NSAIDs JAMA; 282: 1929-33.
22. Schwartz JI, Bugianesi KJ, Ebel DL, et al. The effect of 1999.
rofecoxib on the pharmacodynamics and pharmcokinetics of 40. Silvertein FE, et al. Gastrintestinal toxicity with celecoxib
warfarin. Clin. Pharmacol. Ther; 68,626-636. 2000. vesus nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis
23. Whelton A, Fort JG, Puma JA, et al. Cyclooxygenase-2- and reumatoid arthritis. The CLASS study: a randomized
specific inhibitors and cardiorenal function: a randomized, controlled trial. JAMA; 284:1247-55. 2000.
41. Bombardier C, et al. Comparison of upper gastrointestinal 48. Bannwarth B. Are COX-2 inhibitors as effective as
toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid conventional NSAIDs in acute pain state? Letter Arch Intern
arthritis. Vigor Study Group. N Engl J Med; 343:1520-28. Med; 161. 2001.
2000. 49. Jain KK. Evaluation of endovenose parecoxib for the relief
42. Anón. Experiencia inicial de toxicidad de los AINE inhibidores acute post-surgical pain Expert Opin Investig Drugs; 9: 2717-
de la COX-2 Butll Groc; 13: 17-20. 2000. 23. 2000.
43. Anón. Canadian ADR Newsletter; 10: 1-3. 2000. 50. Aldrete JA. Analgesia postoperatoria. En Aldrete JA, Tratado
44. Anón. Aust Adverse Drug React Bull; 19: 6-7. 2000. de Algiología. 1º edición, México, JGH Editores; 62: 1107-
45. Gottlieb S. COX-2 inhibitors may increase risk of heart attack 1120. 1999.
BMJ; 323:471. 2001. 51. Anon. COX-2 inhibitors update: Do journal publications tell
46. Agencia Sueca de Productos Médicos. http://www.mpa.se/ the full story? Therapeutics Lettes, issue 42, 2001 & 2002.
lakemedel/ie lakeindex.html. http//www.ti.ubc.ca/pages/letter43.htm.
47. Peterson LW, et al. Cox-1 -Sparing NSAIDs- Is the
Enthusiasm Justified? JAMA; 282: 1961-62. 1999.
Capítulo 32
Farmacología de los opioides utilizados en el dolor crónico
José C. Román De Jesús, Miguel Ángel Paladino, Pablo Mauricio Ingelmo
El dolor es el síntoma más frecuente en el manejo clínico o Criterios de elección

quirúrgico de las enfermedades que afectan al ser humano. La Aso- En el enfoque del dolor crónico, cualquiera sea su origen, es ne-
ciación Internacional para el Estudio del Dolor (IASP), lo define como cesario usar para disminuir su intensidad distintos tipos de medica-
«una experiencia emocional y sensorial desagradable asociado con mentos. Existen fármacos analgésicos y coadyuvantes tan diferentes
daño tisular potencial o real o descrita en estos términos». como daines, opioides, ansiolíticos, glucocorticoides, antidepresivos,
Intervienen tres elementos fundamentales: anticonvulsionantes, neurolépticos y otros. Algunas de ellas no son
drogas de acción estrictamente analgésica. Resultan útiles para ali-
• El daño tisular
viar el dolor en síndromes dolorosos específicos o para tratar sínto-
• Sensación dolorosa
mas relacionados, nauseas, vómitos, somnolencia con el tratamiento
• Experiencia emocional
analgésico [3]
Desde un punto de vista clínico podemos clasificar al dolor se- Los analgésicos deben ser administrados de forma regular para pre-
gún su duración, entre agudo y crónico, con unas características y venir el dolor, y no cuando tenga dolor. Estos fármacos bien utilizados
un significado diferente. racionalmente de acuerdo con su farmacodinamia y farmacocinética y
El dolor agudo es un dolor de reciente instauración en el tiempo, adecuadamente controlados, no tienen porque dar complicaciones que
que alerta al individuo de la existencia de un traumatismo, una lesión comprometan funciones vitales de los pacientes [4].
o una patología en curso de instalación. Es pues, un dolor útil que Sin lugar a duda los fármacos derivados del opio, en especial la
lleva al sujeto a preservar su integridad física. morfina ocupan un lugar preferencial en el enfoque terapéutico del
El dolor crónico es un dolor sin función biológica aparente, que dolor agudo y crónico.
afecta a la calidad de vida del paciente, alterando sus relaciones per- Los analgésicos opioides poseen un índice terapéutico relativa-
sonales, familiares, sociales y laborales. El dolor crónico es mente pequeño por lo que para obtener un ligero incremento en la
multidimensional y comprende una compleja interrelación entre fac- analgesia se puede producir con cierta facilidad la aparición de efec-
tores físicos, psicológicos, y sociales que alteran los síntomas y el tos indeseables como la depresión respiratoria. Además la adminis-
curso de los síndromes dolorosos diseminados de los nervios tración simultánea de otros depresores del SNC favorece la aparición
periféricos. de sedación, depresión respiratoria, hipotensión y constipación.
Según su etiología el dolor crónico puede ser de tres tipos: Las propiedades farmacocinéticas de los opioides determinan su
absorción, distribución, biotransformación y eliminación. Estas ca-
1. Dolor que resulta desde una condición crónica (inflamatoria,
racterísticas pueden variar de forma significativa entre diferentes in-
neoplásica, etc.).
dividuos, en función de diversos factores: edad, características génicas,
2. Dolor que a partir de un daño agudo dura más de lo esperado,
presencia de enfermedades y administración simultánea de otros
ejemplo clásico los síndromes de dolor neuropático regional
fármacos [5].
complejo (distrofia simpática refleja y causalgia).
Como en cada paciente la respuesta es diferente, es necesario ele-
3. Dolor de causa desconocida.
gir el medicamento más adecuado y administrarlo a la dosis que más
El dolor crónico puede por sí mismo ser considerado una enfer- convenga al paciente. No existe ninguna dosis estándar recomenda-
medad. La meta primaria de la terapia es reducir o eliminar el dolor da, pero deberá iniciarse con dosis bajas suficientes para el control
sin aumentar los riesgos. Puede afectar todos los aspectos de la vida del dolor. Dos características importantes de los opioides son por una
de los pequeños pacientes. Los efectos fisiológicos y físicos de dolor parte que su respuesta farmacológica se modifica en función de la
incluyen aumento de la frecuencia cardíaca, la presión sanguínea y la presencia de dolor, y en segundo lugar que los efectos analgésicos y
frecuencia de la respiración, además casi siempre disminuye la actino analgésicos ocurren de forma simultánea. Esto tiene trascendencia
vidad y movilidad del niño. Pueden provocar problemas en el movi- clínica, ya que los efectos secundarios como depresión respiratoria,
miento y en las sensaciones que, dependiendo de la magnitud del daño, dependencia o tolerancia, son infrecuentes o aparecen de forma tar-
van desde una pequeña molestia hasta la parálisis o la pérdida total día en presencia de dolor. Por otra parte, como la analgesia de los
de sensibilidad. Los rasgos principales de presentación incluyen alte- opioides es dosis-dependiente y la respuesta a los agonistas no tiene
raciones motoras y sensitivas. El dolor crónico también ocasiona ago- efecto techo, la aparición de efectos indeseables es el factor que limi-
tamiento, interrupción del sueño, alteración del afecto y depresión. ta el incremento de la dosis [6;7].
Las consecuencias sociales de dolor incluyen interrupción de la vida Los opioides poseen múltiples efectos farmacológicos, además
en familia y disminución de la productividad. El costo anual de los del analgésico, probablemente a causa de la amplia distribución de
medicamentos para el control del dolor es mayor de 4 billones de los receptores opioides en el organismo. Entre estos efectos están:
dólares en EE.UU. A pesar de este enorme gasto, se describe que un somnolencia, depresión respiratoria, miosis, emésis, retención urina-
60 a 80% de los pacientes no están satisfechos con sus médicos y/o ria, constipación, prurito, euforia; además tras su administración re-
tratamientos [2]. petida puede aparecer tolerancia y dependencia [8].
20%); la duración de acción se puede incrementar con la encapsu-

Diclofenac, ketorolac, lación. La administración de opioides por parches transdérmico per-
DAINES d- ibuprofeno, mite una liberación controlada y regular de algunos derivados,
ketoprofeno minimizando los efectos de la temperatura de la piel y del flujo san-
guíneo. La utilización de vías parenterales, intravenosa, intramuscular,
Codeína, dextropropoxifeno, subcutánea, son adecuadas cuando se desea un efecto seguro y está
Opioides oxicodona, metadona, contraindicada la vía oral, posoperatorio, vómitos, diarrea, etc. En
morfina, fentanilo, tramadol cuanto al método de administración se pueden realizar en bolos repe-
tidos y/o en perfusión continua. La vía espinal (epidural,
Ropivacaina, bupivacaina, subaracnoidea) actualmente se utiliza de forma habitual tanto en el
Anestésicos locales levobupivacaina, lidocaina tratamiento del dolor agudo como crónico; con estas vías los opioides
lipofílicos tienen una rápida latencia, una duración corta y alcanzan
unas concentraciones plasmáticas similares a las obtenidas por vía
Coadyuvantes (su prinicpal uso terapéutico es no analgésico)
intravenosa. Por el contrario, morfina y otros opioides hidrofílicos
tienen un inicio de acción lento y una duración prolongada. Con am-
Ansiolíticos Diazepam, clonazepan bos tipos de opioides la incidencia de depresión respiratoria es simi-
lar. Con respecto a la administración intra-articular y peritroncular
Carbamazepina, ácido los efectos analgésicos son controvertidos, ya que sólo aparecen en
Anticonvulsivantes valpróico, gabapentina, presencia de inflamación y además parecen ser de escasa magnitud.
lamotrigina, vigabatrina, El objetivo en el tratamiento del dolor es mantener unos niveles
tiagabina y topiramato plasmáticos terapéuticos que permitan una analgesia continua. Para
ello lo más adecuado son las pautas fijas con dosis de rescate añadi-
das y también la analgesia controlada por el paciente (PCA) realiza-
Fármacos que actúan
Baclofen da por diferentes vías (oral, subcutánea, intravenosa, epidural) [9;10].
sobre el receptor
La administración de fentanilo transdérmico permite una liberación
GABA B
controlada y regular, minimizando los efectos de la temperatura de la
Desimipramina, imipramina, piel y del flujo sanguíneo. La concentración máxima se alcanza a las
clorimipramina, nortriptilina, 12-14 horas; y la vida media de eliminación es de 14 a 25 horas. Este
Antidepresivos
doxepina sistema es útil en el tratamiento del dolor crónico, siendo su uso con-
trovertido para el dolor agudo posoperatorio [11].
Calcitonina
Vía oral
Los analgésicos opioides por vía oral proporcionan un alivio efec-
Capsaisina
tivo del dolor tanto agudo como crónico, en la mayoría de los casos y
Hidrocortisona, son fáciles de administrar. Para un uso racional de opioides se asocia
Corticoides con el desarrollo de dependencia física y tolerancia, estas son res-
dexametasona, prednisona
puestas farmacológicas esperadas al uso continuo de estos medica-
Estimulantes alfa 2 Clonidina mentos. La dependencia física se caracteriza por síntomas de
deprivación cuando se suspende bruscamente el tratamiento o se ad-
Drogas que actúan ministra un antagonista. La tolerancia se caracteriza por disminución
sobre el receptor Ketamina racémicaKetamina S del efecto y su duración, por lo que es necesario aumentar la dosis
NMDA para poder mantener los efectos analgésicos. En la práctica, la depen-
dencia física y la tolerancia no impiden hacer un uso eficaz de tales
Clorpromazina. medicamentos. Los pacientes con una enfermedad estabilizada pue-
Neurolépticos Levomepromazina, haperidol, den mantenerse con una dosis invariable durante semanas o meses.
droperidol, metoclopramida La dependencia psicológica o «farmacodependencia» se caracteriza
por un deseo irreprimible del medicamento y una preocupación cons-
tante de obtenerlo. Quizá esto ha sido una razón por la que muchos
Tabla Nº 1: Drogas cuya principal indicación es analgésica
médicos y pacientes emplean dosis insuficientes de estos fármacos
con la consecuente insuficiencia o fracaso en el control del dolor. La
Vías de administración experiencia clínica demuestra que en los pacientes de cáncer no se
La administración por vía oral de la morfina y su metabolito la produce dependencia psicológica al recibir estos medicamentos para
codeína tienen un inicio lento y una eficacia disminuida, pues llega a alivio del dolor y esta información es válida tanto para niños como
la circulación una cuarta o quinta parte de lo que se administra a adultos. Es pertinente comentar la posibilidad de poner término a la
causa del metabolismo en el «primer paso» hepático. La vía rectal administración de opioides cuando la causa del dolor queda elimina-
(morfina, oxicodona) se caracteriza por una absorción tardía e irre- da por el tratamiento antineoplásico (quimioterapia, radioterapia,
gular, pero que evita en parte el metabolismo hepático. La absorción hormonoterapia, etc.) Para evitar los síntomas de deprivación debe-
sublingual de la buprenorfina es efectiva, mientras que el fentanilo rán reducirse gradualmente [12].
oral transmucoso se absorbe rápidamente con una biodisponibilidad Para un uso eficaz de los opioides en el dolor crónico habremos
del 50%; sin embargo los opioides intranasales (sufentanilo, de tomar en cuenta los siguientes factores:
butorfanol) parecen ser equipotentes con respecto a su administra-
• La exposición precedente a estas sustancias
ción parenteral. La vía inhalatoria (fentanilo) posee un rápido inicio
• La intensidad y la naturaleza del dolor
y eliminación pulmonar, pero su biodisponibilidad es baja (10 % a
Capítulo 32 - Farmacología de los opioides utilizados en el dolor crónico 397
• La edad del paciente • La morfina va transformar al enfermo en adicto; si se trata de

• La progresión del proceso (p. ej., cáncer) un paciente con un neo terminal interesa que el paciente no
• Suficiencia de los emuntorios (función hepática y renal prin- tenga dolor, más que si se transformará en adicto o no
cipalmente) • La morfina sólo se utiliza en el paciente moribundo, lo cual
• La existencia de enfermedad concurrente también es un error, ya que se utiliza en postoperados, en
pacientes con neo recuperables
La mayoría de los pacientes requieren dosis bajas o moderadas
• El paciente se suicidará con morfina.
de opioides.
Su margen de seguridad ante dosis mayores disminuye pero si La administración adecuada de los opioides normalmente no causa
son eficaces se deberá valorar la relación riesgo-beneficio. deterioro mental, ni sedación inaceptable. La sedación es relativa-
Se debe de individualizar el uso de opioides de acuerdo a la res- mente común y desaparece a lo largo del tratamiento.
puesta de cada paciente. La depresión respiratoria es un peligro potencial de todos los
La dosis y la elección de la droga inicial de opioides dependen de medicamentos opioides. A dosis adecuadas se consigue un adecuado
diversos factores: control del dolor sin alcanzar este efecto colateral.
La tolerancia es la necesidad de aumentar las dosis de un fárma-
• La dosis total calculada en 24 horas para adecuarlo a la
co para producir el mismo efecto. Los opioides requieren frecuente-
farmacocinética
mente cantidades crecientes para causar el mismo efecto, el cual no
• Los analgésicos previos
se desarrolla rápidamente cuando se utilizan opioides para el trata-
• El tipo de dolor, su frecuencia y severidad
miento del dolor oncológico. La necesidad del aumento de dosis tam-
• De la edad
bién puede estar relacionada con incremento de dolor.
• Estado general del paciente al momento de iniciar el trata-
En el paciente con dolor agudo o crónico el uso adecuado de
miento
opioides ayuda a mantener una calidad de vida mejor debido a la dis-
• El ajuste de la dosis depende del grado de alivio del dolor y
minución del dolor. Los pacientes pueden estar hastiados por el in-
de la severidad de los efectos colaterales
somnio y mala alimentación asociados a la presencia de dolor [14].
Morfina Naturales
Fentanilo Origen Sintéticos
Potentes Oxicodona Semisintéticos
Meperidina
Agonistas Metadona Fenantrenos
Estructura química Fenilpiperidinas
Codeína Benzomorfanos
Tramadol Morfinanos
Débiles
Codeína
Dextropropoxifeno Intensidad de dolor que Débiles
pueden suprimir Potentes
Naloxona
Antagonistas Tipo de interacción con Afinidad
Naltrexona
el receptor por receptores
Agonistas
parciales Buprenorfina Agonistas
Eficacia Antagonistas
Nalbufina Agonistas parciales
Agonistas/ Agonistas-antagonistas
antagonistas Butorfanol
Pentazocina
Corta
Duración de acción Ultracorta
Tabla Nº 2: Analgésicos opioides. Clasificación en función de
Retardada
afinidad y eficacia
Tabla Nº 3: Los opioides se pueden clasificar utilizando diferentes
Se deben ajustar las dosis en los pacientes ancianos así como en
criterios
los que sufren de alguna otra enfermedad como insuficiencia renal
y/o hepática o con antecedentes de enfermedad respiratoria previa. Las náuseas y el vómito son efectos colaterales conocidos y nor-
Todos los opioides se pueden asociar con dependencia psicológi- malmente pasajeros. El uso de antieméticos es recomendable al ini-
ca y causar dependencia física. Los temores de dependencia psicoló- cio del tratamiento con opioides y debe retirarse paulatinamente de
gica con frecuencia se exageran durante el tratamiento del dolor sobre acuerdo a la respuesta.
todo el oncológico. Cuando ocurre dependencia física, ello no impide La utilización continua de opioides trae aparejado constipación.
la reducción de la dosis y su suspensión gradual en caso de control Es adecuado el uso profiláctico de una dieta rica en fibras, a veces es
del dolor [13]. necesario el uso de laxantes (ver capítulo de farmacología digestiva).
Para medicar con opioides hay que evitar los siguientes prejuicios: En el tratamiento del dolor crónico se debe evitar la reaparición de
dolor llevando un esquema de tratamiento, evitando las exacerbaciones
• La morfina es peligrosa
dolorosas por leves que sean y no activen más nociceptores que
• La morfina oral no es efectiva
incrementen la respuesta dolorosa y por ende la cantidad de opiáceos,
debiendo suplementar el tratamiento con otros fármacos como Daines inmediata) o 8-12 horas (preparados de liberación prolongada). La
u otros analgésicos, no olvidando el tratamiento causal del dolor (cre- tolerancia es frecuente.
cimiento del tumor, inflamación, tumor infectado, etc.). Los efectos indeseables por vía oral son los habituales para todos
Si el paciente tiene la vía oral accesible y se puede evitar utilizar los opioides, salvo las náuseas y/o vómitos, según el tipo de formula-
un método invasivo debe tomarse en cuenta. Aproximadamente solo ción. Cabe recordar que la liberación de histamina, propia de la mor-
el 15% de los pacientes hospitalizados son incapaces de deglutir y fina, tiene menor repercusión clínica cuando se emplea la vía oral.
necesitan la administración de opioides por otra vía, por lo tanto la La vía principal para el metabolismo de la morfina es su conjuga-
vía oral es posible y deseable de usar [13;15]. ción con ácido glucurónico para formar productos activos e inacti-
vos. Su metabolito, la morfina 6-glucurónido, en adultos jóvenes la
Morfina oral vida media de excreción es algo más prolongada que la de la morfina
Es el principal constituyente del opio farmacológicamente acti- (120 a 180 minutos).
vo. Es un analgésico muy potente que se utiliza para dolores severos; Se la puede usar en gotas, jarabe, formas farmacéuticas sólidas
sus efectos se llevan a cabo a través de receptores opioides específi- de acción rápida o liberación prolongada [16;17].
cos, sobre todo a nivel del sistema nervioso central; también actúa
periféricamente sobre la musculatura lisa. Su vida media plasmática Codeína
después de su administración por vía oral es de dos a dos horas y Estructura química semejante a morfina. Es un agonista puro,
media y su efecto analgésico cuando se administra en forma regular alcaloide natural fenantrénico. Es un metabolito de la misma. Agonista
es de tres a cinco horas. Es conjugada en el hígado a glucorónido y receptor mu opioide. Es un analgésico 5 veces menos potente que la
excretada sobre todo por vía renal. morfina. Se lo administra por vía oral a dosis de 0.5 a 1 mg/Kg cada
La dosis analgésica eficaz de morfina varía considerablemente, 4 horas. Incrementos en las dosis pueden producir depresión respira-
ya que va desde solo 5 mg hasta 1000 mg cada cuatro horas. En la toria, retardo en el vaciamiento gástrico, náuseas y constipación.
mayoría de los casos el dolor se controla con dosis de 10 a 30 mg Produce analgesia aproximadamente a los 20 minutos de su ad-
cada cuatro horas. Las diferencias se deben en parte a las variaciones ministración oral. La equipotencia oral con la morfina es de 0,15-
individuales de la biodisponibilidad sistémica. La dosis correcta es la 0,2: 1. Administrada por vía oral, tiene muy buena absorción digesti-
que surte efecto. va, con una biodisponibilidad mayor que la morfina (aproximada-
La morfina es el prototipo del opiáceo agonista contra el cual se mente 50-60%) y un cociente de potencia oral-parenteral cercano a 2.
comparan todos los demás. En el ser humano la morfina produce anal- Se une en un 10% a la albúmina y a la alfa-1-glicoproteína ácida.
gesia, euforia, sedación, disminuyendo la capacidad de concentración Salvo la porción morfina, el resto de los metabolitos son inactivos.
mental. Otros efectos secundarios a considerar son: nauseas y vómi- Como todos los opioides, sufre recirculación entero-hepática. La vida
tos, sequedad de la mucosa bucal, prurito circunoral, sensación de media beta de la codeína es de 2.5 a 4 horas, y la eliminación es
calentamiento del cuerpo y pesadez de las extremidades. Aunque la fundamentalmente renal. Su vida media de eliminación es de 2.5 a 3
causa del dolor pudiese persistir aún la morfina en dosis bajas au- horas. Se metaboliza en el hígado y sus metabolitos se excretan por
menta el umbral de dolor, modificando así la percepción de la la orina. El 10% de la codeína administrada es demetilada en el híga-
estimulación nociva de tal manera que el dolor deja de experimentarse do a morfina. La dosificación inicial de la codeína oscila entre los 30
como tal. Es necesario señalar que el dolor sordo, continuo, responde y los 60 mg cada 4 a 6 horas, como segundo escalón de la OMS, dado
mejor a la morfina, que el dolor cortante e intermitente. Diferente a que es menos potente que la morfina. En dosis menores, de 15 a 20
otros analgésicos no opiáceos, la morfina es más efectiva de aquel mg, es útil como antitusígeno. El efecto antitusígeno de codeína es
dolor surgido a nivel visceral, así como también de los de origen muy marcado. Produce poca dependencia, porque produce poca dis-
musculoesqueletal, articular y de las estructuras ínter tegumentarias. foria. Las reacciones adversas más frecuentes son nauseas, vómitos,
Es importante recordar que el uso de la morfina y su resultado es más constipación, somnolencia analgésico no opioide. En nuestra sala de
significativo cuando se administra antes que el estímulo doloroso recuperación postanestésica la administramos a aquellos pacientes
comience (analgesia preventiva), si se utiliza para el control de dolor con dolor moderado con pronta tolerancia gástrica, asociada a
agudo o crónico. paracetamol, ambas drogas dosificadas en forma individual y en la
Se caracteriza por ser el menos liposoluble de los opioides. La forma farmacéutica de jarabe, provisto por las farmacias hospitala-
biodisponibilidad de los preparados orales de morfina es sólo del al- rias o en recetas magistrales [18].
rededor del 25% por el efecto primer paso hepático, con un cociente
de potencia oral- parenteral cercano a 6. Como casi todos los opioides, Metadona (amidona)
sufre recirculación entero-hepática. Es importante aclarar acá que, en Es un opioide que se caracteriza por poseer elevada lipofilia y
presencia de enfermedad renal, se prolonga la vida media, tanto de la una potencia similar o ligeramente superior a la de la morfina. La
morfina como de sus metabolitos, por acumulación. metadona también se comporta como antagonista no competitivo de
La dosificación inicial de la morfina varía según las caracterís- los receptores NMDA (d-metadona).
ticas del dolor (tipo, intensidad, frecuencia), los tratamientos pre- Destaca la falta de paralelismo entre la duración de la actividad
vios (administración previa de otros opioides, por la posibilidad de analgésica y la de otras acciones, como pueden ser la depresión respi-
desarrollo de tolerancia cruzada) y la situación clínica del paciente ratoria o la miosis, cuya duración se prolonga más tiempo, por este
(peso, estado de impregnación, hipoproteinemia, enfermedad hepá- motivo, dosis sucesivas administradas parenteralmente con el ritmo
tica o renal grave, edad avanzada, etc.). Las dosis iniciales medias impuesto por la reaparición del dolor pueden llegar a producir signos
habituales oscilan entre los 30 y los 60 mg diarios, divididos en de acumulación con intensa depresión respiratoria. Posiblemente, esto
tomas cada 4 horas (preparados de liberación inmediata) u 8 á 12 se debe a una cierta heterogeneidad en la distribución y fijación a
horas (preparados de liberación retardada). El inicio de la acción núcleos cerebrales.
analgesia luego de una dosis oral es menor de 60 minutos. El pico En el dolor agudo, 5-10 mg de metadona equivalen a 10 mg de
analgésico depende de diversos factores y está sujeto a grandes va- morfina (vía parenteral); puede seguir administrándose si es necesa-
riaciones individuales que oscila entre 60 y 120 minutos. La dura- rio, al ritmo de 5-10 mg cada 6-8horas, si se comprueba la adecua-
ción de la analgesia inicia es de 3-4 horas (preparados de liberación ción de la dosis al tipo de dolor del paciente. En el dolor crónico del
canceroso, se va aumentando la dosis inicial hasta que se consigue el El hidrocloruro de oxicodona por vía oral tiene una biodispo-
alivio del dolor o aparecen efectos adversos no tolerables. nibilidad satisfactoria, aproximadamente 50-70% y parece ser tan
En el tratamiento crónico, la farmacocinética de la metadona, se potente como la morfina. El efecto analgésico dura entre tres a cinco
comporta de una manera algo especial. El fármaco se fija de forma horas, aún no se sabe a ciencia cierta si existe una dosis límite; sus
amplia a los tejidos, formándose un reservorio o compartimiento que efectos secundarios son similares a los de la morfina.
origina desplazamientos del producto entre los tejidos y el plasma. La dosis inicial habitual es muy variable; se puede comenzar con
Esto permite que cuando los tratamientos son prolongados, la fre- 5 mg y llegar hasta 30 mg o más cada 4 a 6 horas, según un patrón de
cuencia de la administración pueda ser menor porque la vida media dolor moderado o severo, respectivamente y el estado del paciente.
se prolonga, ya que el factor de distribución no interviene como fac- Existen preparados de liberación prolongada, cuya dosificación es,
tor que contribuye a la vida media del producto. usualmente, de 10 a 40 mg cada 12 horas. El comienzo de la analge-
En la farmacocinética de la metadona hay dos características que sia inmediatamente de una dosis oral es aproximadamente 30 a 60
es preciso destacar: alta biodisponibilidad PO y elevada vida media minutos. La duración de la analgesia es de alrededor de 8 a 12 horas,
de eliminación. Tras la administración PO, la absorción es rápida para los de liberación controlada. Su pico plasmático es a los 60-90
aunque variable y pueden alcanzarse concentraciones máximas en minutos de administrada por vía oral con un preparado de liberación
plasma entre 1 y 5 horas. Se trata de un fármaco con bajo índice inmediata y tiene un característico patrón bifásico para su presenta-
hepático de extracción (10%), por lo que su biodisponibilidad oral es ción de liberación controlada: a los 60 minutos y a las 6 a 7 horas.
del 90%. Su unión a proteínas, fundamentalmente a1-glucoproteína, En cuanto al desarrollo de tolerancia, no presenta diferencias
es elevada, 60-90% y se distribuye ampliamente en el organismo [18]. con otros opioides. Dentro de los efectos adversos, la sedación y los
Se metaboliza en el hígado por procesos de desmetilación y reduc- efectos psicomiméticos son mucho menos frecuentes que con la mor-
ción, originando compuestos inactivos. Se ha sugerido la posibilidad fina [19].
de que se produzca autoinducción del metabolismo en el tratamiento
crónico. Además, la farmacocinética de la metadona en el tratamiento Hidromorfona
crónico puede ser especial por tener capacidad para acumularse, fun- Es un agonista puro, derivado semisintético cetónico de la morfi-
damentalmente en el hígado, liberándose más tarde de forma lenta na. La equipotencia con la morfina es de 3- 4: 1 (vía oral) y de 7- 10:
sin modificar. Ello puede explicar su larga vida media de eliminación 1 (vía parenteral). Debe recordarse que puede presentarse tolerancia
en el tratamiento crónico (hasta 47 horas), más elevada que tras dosis cruzada, por lo cual la equipotencia varía si el paciente es virgen o no
única (18 horas), y el peligro de acumulación, puesto que la duración de tratamiento opioide previo. Con una relativa hidrofilia y una
del efecto analgésico (4-6 horas) es mucho menor que la vida media biodisponibilidad oral del 50-60%, la hidromorfona se caracteriza
de eliminación. La excreción se realiza por vía renal y es dependiente por su alto efecto 1º paso hepático (relación oral/ parenteral 5:1). Su
del pH urinario, siendo hasta tres veces mayor al pH ácido. No parece volumen de distribución es de 4,1 l/Kg. El metabolismo es hepático,
necesario modificar las pautas de metadona en pacientes con insufi- con la producción de metabolitos glucuronizados de muy baja activi-
ciencia renal o hepática. Sin embargo, tanto el embarazo como la ad- dad opioide (3- HM- Glucurónido y 6- HM- Glucurónido). La elimi-
ministración junto con fármacos inductores (fenitoína, rifampicina) nación renal y biliar conduce a un aclaramiento plasmático de 22 ml/
o inhibidores (cimetidina) enzimáticos puede producir interacciones Kg/minuto. Su vida media beta es de 2- 3 horas. La dosis varía entre
importantes. 2- 4- 6 mg cada 2-4 horas. Por su corta vida media, es útil como
A pesar de que la farmacocinética de la metadona experimenta opioide de rescate en dolor oncológico y en dolor agudo: postopera-
importantes modificaciones en pacientes con insuficiencia hepática o torio, por infarto agudo de miocardio y por cólico renal o biliar. En
renal, las repercusiones clínicas son mínimas o nulas. En pacientes algunos países se lo emplea como antitusivo, en forma de jarabe. El
con enfermedad hepática, la vida media de eliminación tras dosis única inicio de la analgesia luego de una dosis oral es de aproximadamente
es mucho mayor (36 horas) que en individuos sanos, pero las concen- 30- 40 minutos. El efecto analgésico puede emerger alrededor de los
traciones plasmáticas no se modifican. Quizás la lesión hepática re- 60 a 90 minutos y la duración de los mismos oscila entre 2 y 4 horas.
duce tanto la función como la masa, alterando la capacidad de Esta duración como en los otros morfínicos sufre modificaciones in-
almacenar metadona. En insuficiencia renal se reduce la excreción dividuales y aun en el mismo paciente importantes, según las varia-
renal, pero ésta se compensa por una mayor excreción por heces. Se ciones farmacocinéticas. Los efectos adversos más frecuentes por la
metaboliza en el hígado por el sistema de oxidasas de función mixta, vía oral son un desarrollo más precoz de tolerancia, un considerable
y se ha descrito la aparición de síndrome de abstinencia en pacientes potencial de abuso y un perfil de efectos adversos similares al de
que recibieron metadona de mantenimiento tras la administración de otros opioides. Sin embargo, debe tenerse presente que en pacientes
fenitoína. desnutridos e impregnados, es más frecuente la aparición de depre-
Se la utiliza para el alivio del dolor severo. También esta indica- sión respiratoria [19;20].
do en el tratamiento de detoxificación de la adicción a narcóticos [18].
Hidrocodona
Oxicodona Se trata de un agonista puro, derivado semisintético de la morfi-
Es un agonista puro derivado semisintético de la tebaína. La na. Fue el primer opioide sintetizado y empleado clínicamente como
equipotencia oral con la morfina es de 2: 1 (aparentemente, por la analgésico y antitusivo en 1920. Presenta una equipotencia con la
mayor biodisponibilidad de la oxicodona por esta vía). En cambio, codeína de 6:1.
por vía parenteral, son casi equipotentes. A su vez, la oxicodona es Tiene una adecuada biodisponibilidad oral (alrededor del 60%),
7,7 veces más potente que la codeína. Posee una biodisponibilidad y por su metabolismo no sufre acumulación. La excreción es renal y
oral del 60-80%. Presenta una unión a proteínas plasmáticas del 45%. biliar, y la vida media beta es de 3-4 horas.
El metabolismo hepático conduce a la producción de compuestos La dosis de orientación es de 5 a 7.5 mg cada 4 á 6 horas. Por sus
menos activos (noroxicodona y oximorfona) que posteriormente son características, es un opioide indicado para el tratamiento del dolor
conjugados con ácido glucurónico. La eliminación es renal y biliar. crónico oncológico leve a moderado, del dolor agudo posoperatorio,
La vida media beta es de 3.0-3.7 horas. y para la rotación entre opioides débiles (particularmente cuando la
codeína no es bien tolerada). El comienzo analgesia por dosis oral es Los efectos colaterales del músculo liso, el intestino, árbol biliar
como otros opioides de 45-50 minutos y su pico de acción es aproxi- y vejiga urinaria son menores que los agonistas.
madamente entre los 90 y 120 minutos. La duración de la analgesia La nalbufina no sólo mantiene la adicción a la morfina o heroína,
es algo más prolongada que otros opioides, entre 4-6 horas. sino que precipita el síndrome de abstinencia. La adicción y toleran-
Presenta efectos indeseables, habituales de los opioides, pero con cia se pueden provocar por la administración continua. Dosis de 10
mayor ocurrencia de constipación, en especial cuando es administra- mg de nalbufina causan analgesia equivalente a 10 mg de morfina.
da con otras drogas con efectos anticolinérgicos fuertes. Se aconseja Otros estudios refieren que es de 0.8 a 0.9 (IM) veces tan potente
acompañar por cambio en los hábitos alimentarios y/o agregado de como la morfina. La vía oral es de 0.25 a 0.20 de la potencia analgésica
laxantes [21]. vía IM [7;9;18].
Heroína Buprenorfina
Resulta del reemplazo de los 2 grupos OH por acetilos. Con la El clorhidrato de buprenorfina es un derivado de la tebaína. Se
heroína se obtiene un efecto analgésico mucho mayor que la morfina, trata de un agonista parcial del receptor mu. Si bien su eficacia es
pero produce elación y sensación de euforia 10 veces más potente menor, la potencia es mayor que la de la morfina: la equipotencia es
que la morfina, es decir, el individuo que busca la morfina o la heroí- de 25- 50: 1. Además, se caracteriza por una gran afinidad por el
na para producirse una sensación de bienestar supremo y olvidarse receptor mu, con un tiempo de disociación lento del mismo.
de los problemas del entorno, con la heroína logra este objetivo, sin Es una molécula muy lipofílica con una alta biodisponibilidad
embargo, la heroína tiene un problema muy serio, ya que, si un indi- por la vía sublingual, pero algo variable. Se une en un 96% a la alfa-
viduo de personalidad inestable recibe una inyección de heroína se 1-glicoproteína ácida. Es metabolizada en el hígado mediante N-
hace inmediatamente adicto a heroína. dealquilación y glucuronidación. La eliminación es biliar, en un 90%,
La heroína es la molécula más adictiva que existe en todo el mundo y renal, en un 10%. Su vida media beta es de 4 a 6 horas. La fracción
y frente a esto la OMS prohibió la síntesis de heroína, pero desgra- de extracción hepática es próxima a 1. El fármaco sufre una rápida
ciadamente, sintetizar heroína es lo más fácil, basta tener morfina y distribución inicial (T1/2, 2 minutos) y una eliminación muy lenta, y
hacerla hervir durante 5 minutos en un matraz corriente en presencia el aclaramiento total después de la inyección IV, se aproxima al flujo
de ácido acético, se acetila la morfina rápidamente, se diseca y se sanguíneo hepático de 18-19 ml/Kg/minuto. El fármaco se metaboliza
obtiene heroína [7;18]. prácticamente en su totalidad. La dosis de orientación es de 0,2-0,4
mg cada 8 horas. El advenimiento de la analgesia luego de una dosis
Nalbufina sublingual es a los 30-45 minutos, llegando al máximo de efecto en-
Es otro derivado semisintético, pero ya no directamente del nú- tre los 90- 360 minutos. El efecto analgésico puede extenderse entre
cleo de la morfina, sino que es un derivado morfinónico. La nalbufina 8-9 horas. Se cree que esa prolongada actividad es debida a la lenta
es un derivado N-sustituto del agonista oximorfona y del antagonista disociación de los puntos de fijación de los receptores opioides. La
naloxona. Parece ser agonista kappa-sigma y antagonista mu. posología debe ser cuidadosamente monitorizada en pacientes
Los efectos agonistas de la nalbufina son antagonizados por la caquécticos o terminales, dado que la depresión respiratoria poten-
naloxona. Se absorbe muy bien después de su administración per os, cial es de difícil manejo, prácticamente refractaria a la naloxona, de-
intramuscular y subcutánea. bido al alto grado de afinidad por el receptor mu. Importantes dosis
Las concentraciones plasmáticas máximas después de la admi- de naloxona no son suficientes para revertir completamente la depre-
nistración IM de 10 mg se alcanza a los 30 minutos y su vida media sión respiratoria. La dependencia física pudo lograrse con dosis ele-
de eliminación es de 5.1 horas. El efecto analgésico máximo se pre- vadas de buprenorfina administradas por largo tiempo, pero la
senta a los 45-60 minutos y tiene una duración ligeramente superior a dependencia tenía también escasa intensidad, fueron necesarias dosis
la de la morfina. Se metaboliza en el hígado y sólo muy pequeñas de naloxona muy elevadas para provocar síndrome de abstinencia,
cantidades del producto original son secretadas por la orina. por lo que esos datos suponen que la buprenorfina es un agonista
El fármaco es conjugado y N-desalquilado, habiéndose aislado parcial mu, es decir, se fija con gran afinidad a los receptores
en la orina humana un metabolito 6-ceto. Al parecer la dosis para el morfínicos, aunque su eficacia en estos puntos es escasa.
dolor agudo en un individuo no tolerante podría situarse entre los 10 La buprenorfina es un agonista parcial; tiene efectos análogos de
y 20 mg IM o SC. la morfina pero con un «techo» de 3 a 5 mg al día. Así pues, no es un
La analgesia y la depresión respiratoria alcanza un máximo des- sustituto completo de la morfina. Al administrarlo al mismo tiempo
pués de 300 microgramos por kilo de peso y ya no se aumenta (efecto que la morfina u otro opioide eficaz en dosis altas existe la posibili-
techo). Su efecto depresor respiratorio es similar a la dosis equipolente dad de un efecto analgésico disminuido, debido a que el agonista par-
de morfina hasta esa dosis. cial desplaza al agonista puro. El efecto comienza al cabo de unos
Es decir que la promoción comercial del producto dice sólo parte treinta minutos de la administración y alcanza su nivel máximo a las
de la verdad. tres horas. La duración del efecto útil es de seis a nueve horas. En la
El efecto colateral fundamental de la Nalbufina es la sedación, mayoría de los pacientes se consigue un control satisfactorio del do-
similar al butorfanol. Puede aparecer disforia y reacciones lor administrando el fármaco cada ocho horas. La buprenorfina es
psicomiméticas, y no aumenta la tensión arterial ni la demanda de conveniente administrarla por vía sublingual o parenteral ya que por
oxígeno del miocardio. la vía oral el efecto queda muy limitado por el metabolismo hepático
Tampoco grandes dosis administradas a pacientes con patología del primer paso. Comparada con la morfina oral, la buprenorfina
coronaria ocasionan cambios apreciables en la frecuencia cardíaca, sublingual es unas 60 veces más potente (necesita 60 veces menos
índice cardíaco, presiones arteriales sistémicas y de la arteria pulmonar dosis), es decir, que 0.2 mg de buprenorfina equivalen a 6.6 mg de
o cualquiera de las variables hemodinámicas que se deriven. En el morfina cada cuatro horas. En los pacientes en que el dolor deja de
infarto del miocardio es muy bien tolerado. Al igual que con otros responder a la buprenorfina es conveniente reemplazarla por morfina
opioides, algún paciente experimenta hiperhidrosis, vértigo, cefalea oral. En este caso, la dosis inicial de morfina se determinará multipli-
y sequedad de boca. La incidencia de náusea y vómito es del orden cando por 100 la dosis diaria total de buprenorfina que se estaba
del 5%. utilizando.
Su uso aumenta la sensibilidad a los narcóticos, anestésicos, El 30% de su efecto se debe a la unión a receptores morfínicos, el
antihistamínicos y benzodiazepinas. resto se atribuye a su efecto sobre la noradrenalina y serotonina. Por
Así también, debe tenerse presente que el tratamiento con lo tanto su actividad depresora respiratoria es menor que otros opioides
Buprenorfina, siendo un agonista parcial, no debe combinarse con tanto agonistas como agonistas parciales. Puede producir tolerancia
otros opioides agonistas puros como rescate, dado que generarían con su uso prolongado. La incidencia de constipación es baja. La
un síndrome de deprivación. sobredosificación produce inquietud, ataxia, midriasis, calambres y
Es un opioide útil en el tratamiento del dolor crónico oncológico alucinaciones, y en dosis mayores a los 5 mg/Kg produce taquicardia
moderado-severo, como escalón intermedio entre los tradicionales y aumento de la tensión arterial [10;22].
segundo y tercer escalones de la OMS.
Los efectos colaterales más frecuentes son náusea, vómito, seda- D- propoxifeno
ción, mareo y cefalea. Los efectos colaterales más importantes por su Es un opioide agonista puro, derivado sintético del difenilheptano,
gravedad son depresión respiratoria, disforia, desperzonalización y como la metadona. La eficacia es menor comparable a la codeína y la
alucinaciones. Los efectos cardiovasculares son poco importantes, del ácido acetilsalicílico. Presenta una equipotencia aproximada de
discreto descenso de la tensión arterial sistémica, sin aumento de la 0,3-0,5: 1 con la codeína. Tiene una buena biodisponibilidad oral (40-
tensión arterial pulmonar, utilizándose en el infarto agudo de miocardio 50%), un gran volumen de distribución (16 l/Kg), y una unión a la
Resumiendo los efectos de la buprenorfina, se comporta como agonista alfa-1- glicoproteína ácida del 70- 80%. Su metabolismo hepático
parcial mu, con gran afinidad y en un grado menor cierta afinidad por consiste en la N- demetilación a norpropoxifeno; este metabolito es
los receptores kappa como antagonista [1;18]. activo pero no analgésico, con una vida media beta de 23-30 horas y
efecto excitatorio sobre el SNC. La eliminación del d-propoxifeno es
Tramadol renal. La vida media beta es de 3.5 a 15 horas. Cabe citar aquí que, en
El Tramadol es un opioide débil, agonista puro con cierta selecti- presencia de insuficiencia hepática, aumenta la vida media del d-
vidad por el receptor Mu e inhibición in vitro de la recaptación de propoxifeno, sufriendo acumulación; en cambio, en presencia de in-
noradrenalina (receptor alfa 2) y serotonina y del aumento de la libe- suficiencia renal, se acumula en mayor medida el norpropoxifeno,
ración de esta última. Produciría menor grado de depresión respira- con el consecuente riesgo de aparición de convulsiones.
toria que la morfina. Sus efectos pueden ser antagonizados por la Se administran de 50 a 100 mg cada 6 horas. Por sus caracterís-
administración conjunta de naloxona, yohimbrina y ritanserina. ticas, es un opioide indicado para el tratamiento del dolor crónico
El tramadol es una mezcla racémica de dos enantinómeros; (+) oncológico leve y del dolor agudo posoperatorio. No es un opioide de
Tramadol y el (-) Tramadol que podrían unirse a distintos tipos de re- elección en tratamientos crónicos, salvo breves períodos como se-
ceptores, endorfínicos, serotoninérgicos (+) y/o alfa 2 adrenérgicos (-). gundo escalón de la OMS en el dolor oncológico. Las limitaciones en
Es muy utilizado desde hace 30 años en Alemania y más recien- su dosificación se deben tanto a la posibilidad de acumulación de su
temente en los años 90 en Gran Bretaña. Es 5 a 10 veces menos metabolito activo y potencialmente tóxico, como a las presentacio-
potente que la morfina y su eficacia también es menor. Su vida menes comerciales, asociado a dipirona o ibuprofeno.
dia de eliminación es de aproximadamente 6 horas, con metabolis- El inicio de la analgesia luego de una dosis oral es de 30-40 mi-
mo hepático por desmetilación, a compuestos con leve actividad nutos. Su pico analgésico es entre 60 y 120 minutos y la duración
analgésica, que es antagonizada por naloxona (O-desmetiltramadol). estimada de la analgesia es de 4 a 6 horas.
Se elimina por riñón. Los efectos adversos y/o colaterales más frecuentes por la vía
Sus efectos analgésicos son similares a los del Propoxifeno y la oral son los habituales a todos los opioides. Sin embargo, debe tener-
codeína, con una duración de acción de 3 a 6 horas; es activo por vía se presente su potencial adictivo, su efecto depresor de la conducción
oral y parenteral [38]. cardíaca y su efecto anestésico local leve [23].
Es útil su uso como analgésico en el posoperatorio inmediato si
se respeta su comienzo de acción, 30-60 minutos y tiempo de efecto Rotación de opioides
pico, 90-120 minutos. Para lograr la máxima analgesia postoperatoria, La rotación de opioides está indicada cuando el opioide admi-
por lo tanto, debería comenzar a utilizar por lo menos 1 hora antes de nistrado ha perdido utilidad terapéutica (tolerancia, opioides del se-
terminar la anestesia. Se potencia su efecto utilizado concomitan- gundo escalón de la OMS en un cuadro de enfermedad progresiva
temente con daine tales como el ketarolac y el diclofenac y/o blo- con aumento del dolor) o está ocasionando efectos adversos intole-
queos regionales con anestésicos locales. Estas asociaciones permiten rables y limitantes. Entre éstos, se destacan: la neurotoxicidad indu-
una excelente analgesia con mínimos efectos colaterales, ya que per- cida por opioides como ser: trastornos cognitivos, sedación severa,
miten utilizar 1 mg/Kg de tramadol, ya que con esa dosis disminuye alucinaciones, delirio, mioclonus, convulsiones e hiperalgesia, las
notoriamente la incidencia de nauseas (30-35%) y vómitos, principa- náuseas y vómitos inmanejables farmacológicamente y la constipa-
les inconveniente de este fármaco junto con las cefaleas (7-10%). ción pertinaz.
Puede provocar sequedad bucal, sedación, mareos y en muy raros Para una adecuada rotación, debe tenerse en cuenta los siguientes
casos hipertensión. aspectos:
• Mecanismo de acción: receptor opioide agonista • Adecuar la dosificación según la equipotencia entre los
• Antagonista de la recaptación de noradrenalina y serotonina opioides rotados
• Efecto a nivel de tubo digestivo menor que la morfina • Reconocer la existencia de tolerancia cruzada, completa o in-
• Inactivación hepática, sólo 20% completa, entre los opioides a rotar
• Dosis oral 50mg-100mg liberación sostenida c/6-8 horas • Reconocer los opioides de primera y segunda elección para
• Naloxona: antagonista parcial rotar, según la droga primitiva: por ejemplo, para la morfina,
• Reacciones adversas: náuseas, vómitos, hipotensión las drogas de elección son la metadona y la oxicodona; en
ortostática segunda línea, se hallan la hidromorfona y el fentanilo
• Irritación emocional • Optar por rotar la vía de administración, en vez o conjunta-
mente con la droga opioide: en el caso de náuseas o vómitos
incoercibles, pueden ser necesario ambos cambios (por ejem- pilas), agitación, temblores, contracciones musculares, ramalazos de
plo, cambiar la morfina oral por el parche transdérmico de calor y frío, dolores en músculos y huesos y anorexia (disminución o
fentanilo) perdida de apetito).
Existen varias opciones para la rotación de opioides, algunas de 3ª Fase. Comprende desde las 25 a las 50 horas, intensificándose
ellas las definimos a continuación. todos los síntomas de la 2ª fase, apareciendo además insomnio,
La codeína es un agonista puro, alcaloide natural fenantrénico y, nauseas, taquicardia, taquipnea, hipertensión, etc.
a la vez, producto de la sustitución del grupo fenólico hidroxílico de 4ª Fase. Se intensifican los síntomas de la 3ª fase apareciendo
la morfina por un grupo metilo (3-metil-morfina). La equipotencia vómitos, diarrea y deshidratación que a veces pueden originar colap-
oral con la morfina es de 0,15- 0,2: 1. Administrada por vía oral, so y muerte.
tiene muy buena absorción digestiva, con una biodisponibilidad ma-
yor que la morfina. La limitación en la escalada de la dosis se debe, El futuro en la farmacología de los opioides
en general, al rango de dosificación determinado por convención; otras Los opioides continúan siendo los analgésicos más efectivos de
veces, por aparición de efectos adversos intolerables con grandes dosis. los que disponemos, pero la aparición de efectos indeseables limita
La oxicodona tiene una equipotencia oral con la morfina es de 2: 1 su uso. Los opioides endógenos, la morfina y otros derivados del opio,
(aparentemente, por la mayor biodisponibilidad de la oxicodona por constituyen un grupo de compuestos de demostrada utilidad terapéu-
esta vía). En cambio, por vía parenteral, son casi equipotentes. A su tica en el alivio del dolor de alta intensidad, si bien presentan el in-
vez, la oxicodona es 7,7 veces más potente que la codeína. La conveniente de que su uso prolongado conlleva la aparición de efectos
hidromorfona es un agonista puro, derivado semisintético cetónico secundarios indeseables, como son el desarrollo de tolerancia y de
de la morfina. La equipotencia con la morfina es de 3- 4: 1 (vía oral) dependencia física.
y de 7- 10: 1 (vía parenteral). Debe recordarse que puede presentarse Los avances más importantes en la farmacología de los opioides
tolerancia cruzada, por lo cual la equipotencia varía si el paciente es están en relación con los inhibidores de la encefalinasas, la introduc-
virgen o no de tratamiento opioide previo. El dextro propoxifeno es ción de opioides metabolizados por esterasas (remifentanilo), nuevas
un opioide puro, derivado sintético del difenilheptano, como la formulaciones y sistemas de liberación, encapsulados, parches, etc, y
metadona. Presenta una equipotencia aproximada de 0,3- 0,5: 1 con modos de administración (PCA).
la codeína. Tiene una buena biodisponibilidad oral (40-50%). La investigación de nuevos opioides se centra en:
El tramadol es un opioide puro sintético, con una afinidad mo-
1) Fármacos específicos para un tipo de receptor o sub-receptor.
derada por el receptor OP 3 (MOR o mu), menor afinidad por los
2) La trascendencia terapéutica de la expresión de nuevos re-
receptores OP 1 (DOR o delta) y OP 2 (KOR o kappa), y un mecanis-
ceptores en ciertas situaciones como la inflamación.
mo adicional de analgesia: la inhibición de la recaptación de
3) Nuevas estrategias para incrementar los péptidos opioide
noradrenalina y serotonina. Además, la eficacia sobre el receptor OP
endógenos en ciertos lugares claves para la analgesia, im-
3 es ligeramente menor a otros opioides agonistas puros, por lo cual
plantes de células cromafines en la médula espinal.
es considerado, en algunos reportes, como un agonista parcial. El
4) La caracterización de otros sistemas endógenos «opioide-
tramadol es una mezcla racémica, donde cada enantiómero tiene dis-
like».
tinta afinidad por los receptores opioides y diferente inhibición en la
recaptación monoaminérgica. Presenta una potencia 5 a 10 veces Conclusiones
menor que la morfina. Por sus particulares mecanismos de acción, Es de esperar que un mejor conocimiento de los mecanismos
son más frecuentes las náuseas, los vómitos, la hipotensión ortostática, endógenos que modulan la nocicepción en humanos, permitan la
la sedación y sequedad bucal. Debe tenerse presente que la sedación introducción de nuevas estrategias terapéuticas y una mejoría en la
y la hipotensión pueden estar exacerbados si se administra conjunta- farmacología de los opioides. El principal objetivo científico del los
mente con otros depresores del SNC. No debería asociarse al trata- laboratorios de neurofarmacología es la caracterización de los me-
miento con antidepresivos IMAO o tricíclicos. Tiene menor canismos moleculares directamente asociados a los receptores en la
posibilidad de producir depresión respiratoria y la constipación es, membrana celular y responsables de la transmisión de la informa-
en general, de menor intensidad. Su empleo prolongado puede produ- ción en las redes neurales. Especial atención se dedica al sistema
cir habituación, ataxia, efectos excitatorios y alucinaciones [18]. opioide y al conocimiento de sus efectos fisio/farmacológicos. La
investigación está centrada en la familia de receptores denominada
Síndrome de abstinencia receptores G, es decir aquellos que señalizan a través de la activa-
Se manifiesta desasosiego, sudación, dilatación pupilar (midriasis), ción de proteínas de membrana capaces de unir nucleótidos de
dolores, contracciones musculares, vómitos, diarreas, insomnio, eleva- guanina (proteínas G).
ción de la presión arterial y pérdida acusada de peso [24]. Uno de los hallazgos mas relevantes por su trascendencia ha
El período agudo se puede dividir en cuatro fases, que regular- sido el descubrimiento de la relación existente entre actividad in-
mente se desarrollan como sigue: trínseca de los agonistas de un receptor (en nuestro caso el opioide)
1ª Fase. Comienza entre las 8 y 15 horas después de la adminis- y los complejos constituidos por el receptor y las diferentes proteí-
tración de la última dosis, y se pone de manifiesto por lagrimeo, nas G que regula. Este estudio demuestra la posibilidad de que una
rinorrea (secreción nasal), bostezos, sudaciones. substancia con actividad agonista inicial pueda comportarse como
2ª Fase. Sobre las 24 horas, aparece «carne de gallina» (los agonista parcial o incluso antagonista al reducir el tono funcional de
heroinomános lo llaman «pavo frío»), midriasis (dilatación de las pu- determinadas clases de proteínas G reguladas por su receptor
[25;26;27;28;29].
Bibliografia
1. Dertwinkel R, Zenz M, Strumpf M, Donner B. Clinical Sta- 17. Rowbotham M, Twilling, Davies P, et al. Oral Opioid Therapy
tus of Opioid Tolerancein Long-Term Therapy of Chronic Non for Chronic Peripheral and Central Neuropathic Pain. N. Engl.
Cancer Pain. In Progress in Pain Researchand Management, , J. Med; 348: 1223-123. 2003.
IASP Press, Seattle; Vol.14, 129-141. 1999. 18. Finkel D. Tratamiento del dolor crónico con opioides en:
2. Esteban S. El dolor y su abordaje interdisciplinar desde una Farmacología para Anestesiólogos e intensivistas. Ed Fun-
residencia asistida. Dolor; 14: 193-210. 1999. dación Rosarina De Anestesiología, Rosario, Argentina; 271-
3. World Health Organization. Cancer Pain Relief: WHO, 288. 2001.
Geneva. p.18. 1986. 19. Foley KM. Opioids and Chronic Neuropathic Pain. N Engl J
4. Portenoy RK, Foley KM, Inturrisi CE. The nature of opioid Med; 348: 1279-1281. 2003.
responsiveness and its implications for neuropathic pain: new 20. Atcheson R, Rowbotham DJ. Pharmacology of acute and
hypotheses derived from studies of opioid infusions. Pain; chronic pain. En: Rawal N. Management of acute and chronic
43: 273-286. 1990. pain. BMJ Books. Londres; 23-50. 1998.
5. McQuay HJ. Opioid use in chronic pain. Acta Anaesthesiol 21. Mendell JR, Sahenk Z. Painful Sensory Neuropathy. N Engl
Scand; 41:175-183. 1997. J Med; 348: 1243-1255. 2003.
6. Twycross RG, Llack SA. Therapeutics in terminal cancer. 22. De Nicola A. Tramadolo in infusione continua nel dolore
Pitman, London; 16-22; 169-170. 1984. acuto. Atti Congresso AISD, Pescara. 1996.
7. Halt and public policy Committee. American College of 23. Rang, Dale, Ritter. Farmacología, 4ª edición. Es Harcourt
Physicians: Ann Intern Med. 99: 870-873. 1983. Barcelona; 37: 623-647. 2000.
8. Raja SN, Haythornthwaite JA, Pappagallo M, et al. Opioids 24. Hall LG, Oven LJ. Analgesics agent Crit Care Clin; 899-923.
versus antidepressants in postherpetic neuralgia: a 2001.
randomized, placebo-controlled trial. Neurology; 59: 1015- 25. Hutchenson DM, Matthes HWD, Valjent E, Sánchez-
1021. 2002. Blázquez P, Rodríguez-Díaz M, Garzón J, Kieffer BL,
9. Jaffe JH, Martin WR. Analgésicos y antagonistasia Opioides Maldonado R. Alack Of Dependence And Rewarding Effects
en: Goodman y Gilman, Las bases farmacológicas de la tera- Of Deltorphin Ii In Mor Knockout Mice European J.
péutica. Editorial panamericana. 9º edición. Versión españo- Neurosci.; 13: 153-161. 2001.
la, Buenos Aires; 478-451. 1996. 26. Sánchez-Blázquez P, Boronat MA, Olmos G, García-Sevilla
10. France RD, Urban BJ, Keefe FJ. Long-term use of narcotic JA, Garzón J. Aactivation Of I2-Imidazoline Receptores
analgesics in chronic pain. Soc Sci Med; 19: 1379-1382. 1984. Enhances Supraspinal Morphine Analgesia In Mice: A Model
11. Dellemijn PL, van Duijn H, Vanneste JA. Prolonged treatment To Detect Agonist And Antagonist Activities At These
with transdermal fentanyl in neuropathic pain. J. Pain Receptors Br. J. Pharmacol; 30: 146. 2001.
Symptom Manage; 16: 220-229. 1998. 27. Garzón J, Deantonio I, Sánchez-Blázquez P. Ain Vivo
12. Oral morphine Holds Fewer Side Effects. Med Tribune. Nov. Modulation Of G-Proteins And Opioid Receptor Function By
9; 3-8. 1983. Antisense Oligodeoxynucleotides. Meth. Enzymol.; 314: 3-
13. Alivio del dolor en cáncer .Con una guía sobre la disponibili- 6. 2000.
dad de opioides. OMS. Ginebra; 2º ed.; 39-60. 1996. 28. Garzón J, Sánchez-Blázquez P. Receptores Opioides: Tipos
14. Puig MM, Montes A. Opioids: from receptors to clinical Farmacológicos y Moleculares, Estructura y Transducción.
application. Current Review of Pain; 2(4): 234-41. 1998. Dolor; 15159. 2000.
15. Ingelmo PM. Medici WA. Opioides y otras drogas por vía 29. Garzón J, Defelipe J, Rodriguez JR, Deantonio I, García-Es-
espinal. En: Paladino MA. Farmacología clínica para paña A, Sánchez-Blázquez P. Atransport Of Csf Antibodies
anestesiólogos. FAAA. Pág. 237-248. 1997. To Ga Subunits Across Neural Membranes Requires Binding
16. World Health Organization who draft interim Guidelines To The Target Protein And Protein Kinase C Activity,. Mol.
Handbook on Relief of Cancer Pain. Geneva. WHO. 30 p. Brain Res.; 65: 151-164. 1999.
1982.
Bibliografía recomendada
• Atcheson R, Lambert DG. Update on opioid receptor. Br J • Román de Jesús JC, Aldrete JA, Castillo RA, et al. Uso del
Anaesth; 73:132-134. 1994. butorfanol en analgesia epidural: comunicación preliminar.
• De Leon-Casasola OA, Lema MJ. Postoperative epidura Rev Española Anest Rean; 35: 026-29. 1988.
opioid analgesia: what are the choices? Anesth Analg; 83: • Bailey PL, Clark NJ, Pace NL, et al. Antagonism of
867-875. 1996. postoperative opioid-induced respiratory depression:
• Pleuvry BJ. Opioid receptors and their ligands: natural and nalbuphine vs. naloxone. Anesth Analg; 66: 1109-1114. 1987.
unnatural. B L Anaesth; 66: 370-380. 1991. • Moldenhauer CC, Roach GW, Finlayson DC, et al. Nalbuphine
• Pomeranz B, Chiu D. Naloxone blockade of acupuncture antagonism of ventilatory depressions following high-dose
analgesia: endorphin implicated. Life Sci; 10: 1757-1762. 1976. fentanyl anesthesia. Anesthesiology; 62: 647-650. 1985.
• Woolf CJ, Wall PD. Morphine-sensitive and morphine • Nalda Felipe MA, Sala BX. Analgésicos opiáceos. Tratado
insensitive actions of C-fibers input on the rat spinal cord. de Algiología. Aldrete JA, Editor. 1999.
Neurosc Lett; 64: 221-225. 1986. • Lanz E, Simko G, Thies D, et al. Epidural buprenorphine: de
• Tooms A, McKenzie A. Nebulized morphine. Lancer; 342: double-blind study of postoperative analgesia and side effects.
1123-1124. 1993. Anesth Anal; 63: 594-598. 1984.
• Lang E, Jedeikin R. Acute respiratory depression as a • Eggers K, Power I. Tramadol. Br J Anaest; 74: 247-249. 1995.
complication of nebulized morphine. Can J Anaesth; 45: • Collart L, Luthy C, Dayer P. Multimodal analgesics effects
60-62. 1998. of tramadol. Clin Pharmacol Ther; 53: 223-226. 1993.
• Murphy MR, Hug CC. Pharmacokinetics of intravenous • Buritova J, Besson JM. Inflam Res; 47: 18-25. 1998.
morphine in patient anesthetized with enfluorane-nitrous • Henderson CA, Reynolds JE. Acute pulmonary edema in a
oxide. Anesthesiology; 54: 187-192. 1981. young male after intravenous nalmafene. Anesth Analg; 84:
• White PF. Patient controlled analgesia: a new approach to 218-219. 1997.
the management of postoperarive pain. Semin Anesth; 4: 255- • Cousins MJ, Mather LE. Intrathecal and epidural
266. 1985. administration of opioids. Anesthesiology; 61: 276-310. 1984.
• Lowenstein E, Whiting RB, Bittar DA, et al. Locally and • Chaney MA. Side effects of intrathecal and epidural opioids.
neurally mediated effects of morphine on skeletal muscle Can J Anaesth; 42: 891-903. 1995.
vascular resistance. J Pharmacol Exp Ther; 180: 359-367. • Ionescu TI, Taverne RHT, Howeling PL, et al. Pharamacokinetic
1972. study of extradural and intrathecal sufentanil anesthesia for
• Bennett MJ, Anderson LK, McMillan JC, et al. Anaphylactic major surgery. Br L Anaesth; 66: 458-464. 1991.
reaction during anesthesia associated with positive intradermal • Rawal N, Mollefors K, Axelsson K, et al. An experimental
skin test to fentanyl. Can Anaesth Soc J; 33: 75-78. 1986. study of urodinamics effects of epidural morphine and
• Edwards DJ, Svensson CK, Visco JP, et al. Clinical naloxone reversal. Anesth Analg; 62: 641-647. 1983.
pharmacokinetics of pethidine. Cl Pharmacokinetics; 7: 421- • Rawal N, Schott U, Dahlstrom B. Influence of naloxone
433. 1982. infusion on analgesia and respiratory depression following
• Eisendrath SJ, Goldman B, Douglas J, et al. Meperidine- epidural morphine. Anesthesiology; 64: 194-201. 1986.
induced delirium. Am J Psychiatry; 144: 1062-1065. 1987. • Smith MS, MUIR H, Hall R. Perioperative management of
• Malinovsky JM, Lepage, JY, Cozian A, et al. Transient drug therapy: clinical considerations. Drugs; 51: 238-259.
muscular spasm after a large dose of intrathecal sufentanil. 1996.
Anesthesiology; 84: 1513-1515. 1996.
Capítulo 33
Enfoque terapéutico de las migrañas
Laura Gabriela Díaz
Introducción
La cefalea es uno de los síntomas de consulta más frecuentes Es de suma importancia darle la relevancia que merece esta enfer-
en neurología, equivaliendo a un 20% de las demandas en consulto- medad, ya que la WHO la ha considerado una de las enfermedades cró-
rios externos, este porcentaje se eleva aún más entre los médicos ge- nicas más incapacitantes, junto con la psicosis y las demencias [10].
nerales [1]. Un estudio poblacional realizado en Estados Unidos,
estimó que el 90% de los hombres y el 95% de las mujeres, presenta- Fisiopatología de la migraña
ban cefaleas no provocadas anualmente [2]. La migraña es un tipo de cefalea neurovascular, en la cual los
Las cefaleas, generalmente son benignas, pero es imprescindible fenómenos neurológicos llevan a una dilatación vascular, la cual pro-
definir el sustrato del dolor primario para proceder a un adecuado voca dolor y activación neural [11]. El dolor de la migraña no es cau-
tratamiento, ya que existen al menos 300 causas de dolor [3]; y a su sado por una alteración vascular primaria. La base biológica es una
vez se dispone de una amplísima diversidad de fármacos efectivos alteración en los canales iónicos, en los núcleos mesencefálicos y
para su manejo, tanto en el dolor agudo, como en la profilaxis de la pontinos, que normalmente regulan los impulsos sensoriales y ejer-
cefalea crónica. Para esto también es importante tener en cuenta la cen influencias en los vasos craneales [8].
comorbilidad asociada (transtornos de ansiedad, depresión, stress y La migraña probablemente resulte de una disfunción de los nú-
otras condiciones) [4]. cleos del tronco encefálico o diencéfalo que están comprometidos en
Por lo antedicho, antes de proceder a hablar sobre el «Enfoque la modulación sensorial (principalmente nociceptiva). Estudios reali-
terapéutico», es fundamental conocer los criterios utilizados para el zados con PET demostraron una activación en mesencéfalo y protu-
diagnóstico. Los mismos se definen primariamente basados en per- berancia, así como en hipotálamo [8;12].
files sintomáticos de los pacientes [3;5]. En ausencia de un «gold El aura está caracterizada por una onda de oligoemia que atra-
standard» diagnóstico, surgió la necesidad de desarrollar criterios va- viesa toda la corteza a 2-6 mm/minuto [13;14;15], hay un breve
lidados para la clasificación, tomando en cuenta, estudios clínicos, período de hiperemia que precede a la oligoemia y esta sería la ex-
epidemiológicos y estadísticos [6]. En este sentido, la publicación, plicación de los síntomas, principalmente visuales. La oligoemia es
en el año 1988, de la Clasificación y Criterios Diagnósticos de las una respuesta a una función deprimida y está presente cuando la
Cefaleas, realizada por la International Headache Society (IHS), re- cefalea comienza [15].
presentó un gran avance para el entendimiento [5]. Esta clasifica- No está completamente comprendida la patogénesis del dolor,
ción, ha sido actualizada por el IHS en el 2003 (Tabla Nº 1) [3]. pero tres factores son los que merecen consideración: 1) vasos san-
Una vez comprendido el mecanismo subyacente de la cefalea, y guíneos craneales, 2) inervación trigeminal de los vasos y 3) conexio-
corroborado el diagnóstico de migraña, debemos conocer que un ter- nes reflejas del sistema trigeminal con el parasimpático craneal. Los
cio de los pacientes migrañosos jamás consultaron a un médico por datos clínicos sugieren que la vasodilatación es en parte, un efecto de
su cefalea [1], cuando ven a un médico, el 67% concurre a un un reflejo trigémino-parasimpático, por lo tanto, habría una interacción
generalista, el 16% a neurólogos y el resto a otras especialidades clí- entre nervios y vasos que sería la característica subyacente de los
nicas [1]. Se deben tener en cuenta, también, los criterios diagnósti- síntomas (Fig. Nº 1) [11].
cos de la migraña [6] (Tabla Nº 2), y por último, para indicar un
tratamiento adecuado, es primordial comprender la fisiopatología del
dolor migrañoso.
Migraña
Cuando nos referimos a los criterios clínicos diagnósticos de la
migraña, no debemos olvidar, que muchos de los síntomas acompa-
ñantes también ocurren en la cefalea tensional (forma más frecuente
de cefalea), aunque con menor prevalencia [7;8]. Esta característica,
se cumple fundamentalmente en la migraña sin aura. Cuando existe
aura, el síntoma generalmente precede a la aparición del dolor, aun-
que puede comenzar durante el mismo. Si un médico confía para el
diagnóstico, sólo en la presencia de aura, corre el riesgo de
subdiagnosticar y no indicar el tratamiento adecuado. A propósito
de esto, un estudio de prevalencia evidenció que el 64% de los pa-
cientes migrañosos tienen dolor sin aura, en el 18%, el dolor siempre
es precedido de aura, el 13% sufre ambos tipos de migraña y el 5%
restante sólo manifiesta aura sin dolor [8;9].
Fig. Nº 1: Fisiopatología de la migraña
Migraña sin aura
Migraña con aura típica.

Migraña con aura prolongada.
Migraña con aura Migraña hemipléjica familiar.
Migraña basilar.
Aura migrañosa sin cefalea.
Migraña con aura de inicio agudo.
Migraña Migraña oftalmopléjica
Migraña retiniana
Síndromes periódicos en la infancia que Vértigo paroxístico benigno de la

pueden ser precursores o estar asociados infancia.
a migraña Hemiplejía alternante de la infancia.
Estatus migrañoso.
Complicaciones de la migraña
Infarto migrañoso.
Trastorno migrañoso que no cumple los
criterios anteriormente mencionados
Cefalea de tensión episódica asociada a
Cefalea de tensión episódica alteraciones de los músculos pericraneales.
Cefalea de tensión episódica no asociada a
alteraciones de los músculos pericraneales.
Cefalea de tensión o tipo tensión Cefalea de tensión crónica asociada a

Cefalea de tensión crónica no asociada a
Cefalea de tensión crónica
Cefalea de tensión que no cumple los
criterios anteriormente mencionados.
Cefalea en acúmulos de periodicidad

indeterminada.
Cefalea en acúmulos Cefalea en acúmulos episódica.
Cefalea en acúmulos crónica.
Sin remisión desde el inicio.
Cefalea en acúmulos y hemicránea
Como evolución de forma episódica.
paroxística crónica
Hemicráena paroxística crónica
Trastorno de tipo cefalea en acúmulos

que no cumple los criterios
anteriormente mencionados
Tabla Nº 1: Clasificación de las cefaleas, las neuralgias craneales y el dolor facial. Comité de clasificación de las cefaleas de la
International Headache Society. Cephalalgia; 8 (Suppl. 7): 9-96. 1988.
Tratamiento
Una vez conocida la fisiopatología, existen variadas opciones te- • El tratamiento del ataque agudo puede resultar en ausencia
rapéuticas que incluyen el tratamiento del ataque agudo y la profi- de dolor o dolor leve por algunas horas; mientras que el trata-
laxis del dolor [4]. miento profiláctico resulta en un 50% de reducción en la fre-
Como guía, debemos tomar en cuenta: cuencia de ataques.
• Intentar administrar el fármaco que menos complicaciones
• Antes de diagnosticar migraña, considerar y eliminar la posi- tenga para el paciente y que haya sido eficaz anteriormente.
bilidad de cefaleas secundarias. • Iniciar el tratamiento en forma precoz, en cuanto aparezcan
• El tratamiento óptimo requiere explicar el problema al pa- los primeros síntomas.
ciente e identificar factores precipitantes. • Evitar la tendencia a la automedicación.
• El tratamiento puede ser no farmacológico o farmacológico. • Utilizar dosis adecuadas.
Las drogas pueden aliviar el ataque agudo o administrarse en • Evitar asociaciones de drogas en un mismo preparado co-
forma preventiva. mercial.
Capítulo 33 - Enfoque terapéutico de las migrañas 407
• No se recomienda el uso de opioides [8;17]. sería el alto costo y la restricción de su uso en presencia de enferme-
dad cardiovascular.
Tratamiento del ataque agudo
Durante el Consenso de Cefaleas 2000 se recomendó: Preferen- Triptanes
temente dar agentes específicos para la migraña que liberen del do- Son agonistas de los receptores serotoninérgicos 5HT 1B/1D. Los
lor, eviten la recurrencia y se puedan utilizar por largo período de triptanes activan éstos receptores y en menor medida los 5HT 1F.
tiempo [4]. Tienen tres mecanismos potenciales de acción: vasoconstricción cra-
Las drogas de primera línea son los agonistas serotoninérgicos neal, inhibición neuronal periférica, e inhibición de transmisión a tra-
tipo I y la dihidroergotamina. Sin embargo, otros autores recomien- vés de neuronas de segundo orden del complejo trigéminocervical
dan los antinflamatorios no esteroides (DAINE) como de primera lí- [8]. Estas acciones, inhiben los efectos de aferentes trigeminales
nea para la mayoría de los episodios, reservando los agonistas nociceptivos activados y controlan los ataques agudos (Fig. Nº 2).
serotoninérgicos y los derivados del ergot para pacientes cuya cefalea
no ha respondido al tratamiento con DAINE. Los DAINE son efecti-
vos y actúan rápidamente, son económicos y no aumentan el riesgo
de eventos cardiovasculares.
Se puede dividir al tratamiento en específico y no específico [8].
Dentro del tratamiento no específico se encuentran: la aspirina,
acetaminofeno, ibuprofeno, naproxeno, ketorolac y opioides [8;18].
En el grupo de drogas específicas se cuenta con los triptanes y la
ergotamina y dihidroergotamina.
En muchos pacientes, la migraña tiene buena respuesta a trata-
mientos simples, siempre y cuando, la droga se administre tan pronto
como aparezca el primer síntoma y la dosis sea adecuada [8;19].
Como regla debe obviarse el uso de opioides debido a que en-
mascaran el dolor sin suprimir el mecanismo fisiopatológico y lle-
van al paciente a alteraciones cognitivas, adicción y, a su vez, no
tienen ventajas sobre otras terapias [8].
Derivados del ergot

La eficacia clínica de la DHE es satisfactoria, tiene bajo costo y Fig. Nº 2: Tratamiento (triptanes)
hay gran experiencia en su utilización. El 90% de las crisis frenan,
cuando es administrada en forma endovenosa. Además de abortar el Los triptanes de uso clínico actual, son: sumatriptan, naratriptan,
ataque, la DHE es una droga eficiente para la profilaxis. Tiene alta rizatriptan, zolmitriptan y almotriptan.
afinidad con los receptores 5HT1, se une a sitios específicos del nú- Los efectos adversos más frecuentes son las disestesias,
cleo del rafe dorsal y de hipocampo [20;21]. parestesias, sensación de calor en cabeza y cuello, torax y miembros;
Las mayores desventajas son su complejidad farmacológica, su menos frecuentemente acúfenos. Pueden provocar vasocontracción
farmacocinética errática y la falta de evidencia en cuanto a las dosis coronaria y síntomas que mimetizan angor, que pueden causar alar-
efectivas, su efecto vasoconstrictor generalizado, potente y sosteni- ma en el paciente. En pocos casos se los ha asociado a infarto agudo
do, que se asocia con efectos indeseables y el alto índice de abuso y de miocardio [26]. Todos los triptanes están contraindicados en en-
cefalea de rebote [22]. fermedad coronaria, hipertensión arterial no controlada y enferme-
Además de la afinidad por receptores serotoninérgicos, también dad cerebrovascular.
tiene afinidad por receptores adrenérgicos y dopaminérgicos, por lo La mejor efectividad es en el siguiente orden: rizatriptan,
tanto es una droga no selectiva [20;23]. zolmitriptan, sumatriptan y naratriptan [1].
Su absorción por vía oral o rectal es lenta y con muy baja
biodisponibilidad (5%); por vía parenteral, la biodisponibilidad es Farmacocinética
del 100%. Los picos plasmáticos máximos se obtienen en 15-45 mi- Sumatriptan: Posee una vida media de 2 horas. Su pico máximo
nutos por vía subcutánea, 30 minutos por vía intramuscular y 2-11 de concentración es a las 2.5 horas por vía oral, y a los 10 minutos
minutos por vía endovenosa. por vía subcutánea o inhalatoria. La biodisponibilidad oral es de 14%,
La vida media de la DHE es de 10 horas. La metabolización es mientras que subcutánea es de 96%. Se metaboliza por medio de la
hepática y el 90% de los metabolitos se excretan por bilis. MAO. La excreción es 22% sin cambios por orina, 38% con
Sus efectos adversos son náuseas, vómitos, diarrea, calambres, metabolito ácido indolacético. Se une a proteínas en 14-21%.
raramente pueden provocar espasmo arterial coronario o periférico Interacciones: no debe administrarse con derivados del ergot ni con
severo. Con el uso prolongado, se produce habituación y cefalea de IMAO [25].
rebote, pudiendo dar lugar a una cefalea crónica diaria [20]. Naratriptan: La vida media es de 5.6-6.3 hs. El pico máximo de
Está contraindicada en embarazo, enfermedad vascular periférica, concentración es a los 60 minutos. La biodisponibilidad es de 63-
cardiopatía coronaria, hipertensión arterial, alteración de la función 74%. Se metaboliza por isoenzimas del citocromo P450. La excre-
hepática y renal. ción es renal, 50% sin cambios. Su unión a proteínas es de 29%.
Sus interacciones medicamentosas son con betabloqueantes, Interacciones: derivados del ergot.
macrólidos, vasoconstrictores y agonistas 5HT1. Rizatriptan: La vida media es de 2 hs. El pico máximo de con-
Teniendo en cuenta que se trata de fármacos no selectivos, se centración es a los 60 minutos. La biodisponibilidad es del 40%. Se
prefiere el uso de triptanes, para el tratamiento específico, ya que metaboliza por la MAO. Su excreción es renal. Interacciones: deri-
estos son selectivos, tienen farmacocinética más simple y consisten- vados del ergot e IMAO.
te, eficacia establecida y efectos colaterales moderados; la desventaja
Zolmitriptan: Tiene una vida media de 3 hs. El pico máximo lo ketorolac, 30 mg IM o EV. 2) Triptanes: sumatriptan spray
alcanza a las 2 hs. La biodisponibilidad es del 40%. Se metaboliza nasal 20 mg por dosis, o rizatriptan 10 mg supralingual. 3)
por la MAO. Su excreción es renal, 8% sin cambios. Se une a proteí- Ergotamínicos: DHE, spray nasal 1 mg y nueva dosis luego
nas en un 25%. Interacciones: derivados del ergot e IMAO. de 15 minutos a 8 hs.
• Migraña moderada, con náuseas y/o vómitos: 1)
Tratamiento preventivo metoclopramida 10 mg, 2) diclofenac 75 mg. Si persiste a los
Está indicado en: 30 minutos, 4) sumatriptan spray nasal 20 mg ó SC 6 mg o
DHE spray nasal.
• Migraña recurrente, que interfiere con actividades diarias
• Migraña severa: 1) Hidratación parenteral, 2) metoclopramida
• Ataques frecuentes, más de 4 o 5 ataques por mes
10 mg EV, o clorpromacina 25 mg IM, 3) diclofenac 75 mg ó
• Abuso de tratamientos agudos
ketorolac 30 mg. Si a los 30 minutos persiste el dolor, 4)
• Efectos adversos con las drogas para el tratamiento agudo
triptanes (sumatriptan SC o spray nasal). Si continúa la cri-
• Costo
sis a los 30 minutos 5) dexametasona 4 mg por vía endovenosa
• Preferencia del paciente
y clorpromacina. Si no cede o estamos en presencia de un
• Migrañas atípicas
status migrañoso, se procederá a la internación, con
Los candidatos para el tratamiento profiláctico son los pacien- hidratación parenteral, clorpromacina 25 mg endovenosos,
tes que presentan crisis que no responden a la medicación aguda y DHE 1 mg EV con posibilidad de nueva dosis a los 60 minu-
que tienen incapacidad severa. tos, dexametasona 4 mg EV y diazepam de 5 a 10 mg
Las opciones terapéuticas son: de primera línea, amitriptilina, endovenosos.
divalproato de sodio, propranolol y timolol; también se pueden utili- Cuando llegamos a los últimos pasos, debemos asegurarnos, que
zar bloqueantes cálcicos como el verapamilo o la flunarizina, o algu- estamos realmente en presencia de una migraña y que no hay otra
nas drogas antiepilépticas (inhiben la recaptación de serotonina) como patología subyacente, antes de continuar el tratamiento.
el gabapentin y el topiramato [4;8;11].
Conclusiones
Tratamiento de la migraña en la urgencia El diagnóstico y tratamiento de la migraña son unos de los retos
Dado que los pacientes, presentan cuadros muy variados, existen más difíciles que se le presentan al algiologo. El uso de la multitud de
varios esquemas terapéuticos. A continuación se transcribe uno de medicamentos empleados para tratarla debe ser sistemático y progre-
los mismos [27]. sivo. Preferentemente se debe poner énfasis en el tratamiento preven-
Cuando la migraña es moderada con pocas nauseas o sin ellas, tivo, luego el abortivo una vez que ha empezado. Los tratamientos de
pueden utilizarse: rescate frecuentemente requieren dosis mayores de medicamentos para
• 1) Analgésicos o DAINE, acetaminofeno, vía oral 500 mg, controlarlas, lo cual incita a la aparición de efectos secundarios.
naproxeno, vía oral 500 mg, diclofenac, 75 mg por vía IM, o,
Capítulo 33 - Enfoque terapéutico de las migrañas 409
Bibliografía
1. Evans R, Lipton R. Topics in migraine management. 16. Olesen J, Friberg I, Olsen TS, et al. Timing and topography
Neurologic CLINICS, Vol 19, 1; 1-21. 2001. of cerebral blood flow, aura, and headache during migraine
2. Lipton R, Stewart W. Prevalence and impact of migraine. attacks. Ann. Neurol.; 28: 791-798. 1990.
Neurologic Clinics, vol 15, 1; 1-13. 1997. 17. Goadsby P, Olsen J. Fortnightly Review: Diagnosis and
3. Evans R. Headache. WebMD. Scientific American Medicine; Management of Migraine. BMJ; 312: 1279-1283. 1996.
1-14. 2003. 18. Wenzel R, Sarvis C, Krause M. Over the Counter Drugs for
4. Traynor K. Migraine Therapy Selection, not an isolated Acute Migraine Attacks. Literature review and Recommen-
decision. Am.Journal of Health.System Pharmacy. 28-4. 2003. dations. Pharmacotherapy; 23(4): 494-505. 2003.
5. Comité de Clasificación de las cefaleas de la International 19. Kellstein DE, Lipton R, Geethe R, et al. Evaluation of a novel
Headache Society. Cephalalgia; 8 (suppl. 7): 9-96. 1988. solubilized formulation of ibuprofen in the treatment of migraine
6. Solomon S. Diagnosis of primary headache disorders. headache: a randomized, double blind, placebo-controlled, dose-
Neurologic Clinics, vol 15,1; 15-26. 1997. ranging study. Cephalalgia; 20: 233-243. 2000.
7. Cephalalgia 11: 129-134. 1991. 20. Mathew N. Serotonin’D (5HT1D) agonists and other agents
8. Groadsby P, Lipton R, Ferrari M. Migraine: Current in acute migraine. Neurologic Clinics, vol 15, 1; 61-83. 1997.
understanding and treatment; New Eng. J. of Med.; 346: 257- 21. Hanoun N, Suaurini F, Lanfumey L, Hamon M.
270. 2002. Dihydroergotamine and its metabolite, 8’hydroergotamine, as
9. Launer LJ, Terwindt GM, Ferrari MD. The prevalence and 5HT 1A receptor agonists in the rat brain. British Journal of
characteristics of migraine in a population-based cohort: The Pharmacology; 139: 424-434. 2003.
GEM Study. Neurology; 53: 537-542. 1999. 22. Tfelt-Hansen P, Saxena PR, Dahlof C, et al. Ergotamine in
10. Menken M, Munsat TL, Toole JF. The Global Burden of the acute treatment of migraine: a review and European
Disease Study: implications for neurology. Arch.Neurol; 57: Consensus. Brain; 123: 9-18. 2000.
418-420. 2000. 23. Feniuk W, Humphrey PPA, Perren MJ. Rationale for the use
11. May A, Groadsby PJ. The trigeminovascular system in of 5HT1-like agonists in the treatment of migraine. J. Neurol;
humans, pathophysiologic implications for primary headache 238 (Suppl. 1): 57-61. 1991.
syndromes of the neural influences on the cerebral circulation. 24. Winner P, Ricalde O, Le Force B, et al. A double-blind study
J. Cereb. Blood Flow Metab.; 19: 115-127. 1999. of subcutaneous dihydroergotamine vs. subcutaneous
12. Bahra A, Matharu MS, Buchel C, et al. Brainstem activation sumatriptan in the treatment of acute migraine. Arch. Neurol.;
specific to migraine headache. Lancet; 357: 1016-1017. 2001. 53: 181-184. 1996.
13. Woods RP, Iacobini M, Mazziotta JC. Bilateral spreading 25. Rowland Lewis P. Current Neurologic Drugs, 2º ed. Williams
cerebral hypoperfusion during spontaneous migraine and Wilkins; 2: 24-81. 1998.
headache. New Eng. J. of Med.; 331: 1689-1692. 1994. 26. Welch KMA, Mathew NT, Stone P, et al. Tolerability of
14. Sanchez del Río M, Bokker D, Wu O, et al. Perfusion weighted sumatriptan: clinical trials and postmarketing experience.
imaging during migraine spontaneous visual aura and Cephalalgia; 20: 687-695. 2000.
headache. Cephalalgia; 19: 701-707. 1999. 27. Micheli F, Nogués M, Asconapé J, Fernandez Pardal M, Biller
15. Lauritzen M. Pathophysiology of the migraine aura: the J. Ed. Panamericana; 58-62. 2002.
spreading depression theory. Brain; 117: 199-210. 1994.
Capítulo 34
Enfoque terapéutico del dolor neuropático
Miguel Ángel Paladino, José C. Román De Jesús, Claudio Osvaldo Cervino
Dolor neuropático
El término dolor neuropático indica el dolor causado por una homeostático y finalmente, uno aprendido. A pesar que desde hace
lesión o alteración del sistema nervioso periférico o central. Sus sín- años se vienen investigando los mecanismos por los cuales una gran
tomas aparecen como dolores espontáneos, evocados por estímulos variedad de estímulos diferentes pueden provocar actividad en las
inocuos o con dolores exagerados ante estímulos nocivos de baja in- terminaciones nerviosas nociceptivas y ser procesada a distintos ni-
tensidad, provocados por alteraciones intrínsecas de tipo central o veles del SNC, aún hoy no se conocen del todo bien [3].
por descargas anormales de origen periféricos causados por una noxa Se pueden considerar 4 etapas en el proceso de la nocicepción y
en áreas rostrales del sistema nervioso central, en un nervio periféri- el dolor: transducción, transmisión, modulación y percepción.
co o en una raíz nerviosa o en la médula espinal. Entre los factores que influencian la sensación nociceptiva, la per-
El dolor neuropático es un prototipo del dolor crónico. Es mucho cepción del dolor y la analgesia, deben considerarse factores periféricos
menos frecuente que los dolores de origen somático, los dolores aso- y centrales [4]:
ciados a lesiones o mal funcionamiento neural o dolor neuropático
también existen en niños. Algunos ejemplos, muy conocidos de ello Factores periféricos
son la neuralgia postherpética, neuropatía diabética, dolor fantasma, Se pueden considerar:
distrofia simpática refleja, etc. • Estímulos directos a nociceptores periféricos debidos al daño
El dolor neuropático es característicamente quemante, disestésico tisular
y casi siempre asociado con alodinia (dolor producido por estímulos • Señales bioeléctricas viajando hacia el asta dorsal (posterior)
normales no dolorosos) al tacto o cambios de temperatura. Es usual- de la médula espinal, a partir de: a) fibras Aδ (pequeñas fi-
mente constante con exacerbaciones por los movimientos. Como en bras mielinizadas) y b) fibras C (amielínicas)
otras condiciones médicas el diagnóstico del dolor neuropático re- • Liberación de sustancias, las cuales adicionalmente estimu-
quiere de la historia clínica y del examen físico. Además del comien- lan y sensibilizan a los nociceptores, bradicinina (BK), potasio,
zo y características del dolor hay que evaluar como afecta al paciente, prostaglandinas (PG), protones, serotonina (5-HT) y sustan-
si limita actividades o como ha cambiado su funcionamiento global. cia P (SP)
En el diagnóstico es muy importante la evaluación psicológica en
busca de depresión, ansiedad u otros desórdenes preexistentes o re- Factores centrales
sultantes del dolor. De igual manera hay que evaluar la capacidad de Se pueden mencionar a nivel del SNC:
adaptación y la estructura de soporte social del paciente [1]. • Impulsos nerviosos nociceptivos viajando por haces nervio-
El examen físico tiene que incluir como mínimo un examen sos medulares hacia el tronco cerebral y el tálamo
neurológico completo y la evaluación de la zona afectada, tratando de • Modulación de la transmisión del dolor en el asta dorsal de la
encontrar la causa del dolor. La documentación de cambios en la sen- médula espinal constituyendo un mecanismo de control de
sibilidad, alodinia, hiperestesia o cambios autonómicos es fundamen- entrada
tal. Los estudios de laboratorio pueden ser usados para confirmar o • Activación de un sistema de control descendente del dolor,
para descartar otras condiciones médicas que produzcan dolor. Los ejerciendo un intenso efecto inhibidor (analgesia) sobre la
centellogramas óseos son útiles para descartar fracturas ocultas, transmisión del asta dorsal
osteomas osteoides u otros tumores. • Contribución cortical, especialmente desde las cortezas
El tratamiento del dolor neuropático generalmente necesita de un somatosensorial y prefrontal
acercamiento terapéutico multidisciplinario. El equipo debería incluir • Respuestas emocionales, p. ej., ansiedad; y motivacionales,
un médico, un terapeuta físico y un psicólogo o psiquiatra especiali- involucrando al sistema límbico
zados y con entrenamiento específico en manejo del dolor. Claramen-
te no existe una disciplina que pueda responder a las preguntas de Frente al dolor, la analgesia es la condición por la cual el orga-
todos los pacientes. nismo disminuye o no sufre el displacer alguno en su relación con los
Las estrategias terapéuticas que se utilizan en adultos han sido estímulos negativos del ambiente, externo e interno, captados por re-
adaptadas a los niños con probada eficacia, como es el caso de los ceptores sensoriales y conducidos al SNC por las vías sensoriales. A
bloqueos nerviosos, medicación sistémica, terapia física o medicina medida que la información aferente viaja por el sistema nervioso y va
del comportamiento. Los programas multidisciplinarios que combi- transcurriendo por diversas estaciones de relevo, las señales van siendo
nan estos enfoques, proveen las mejores oportunidades de alivio del moduladas. Esta modulación implica la existencia de un sistema de
dolor [2]. filtros, con regulaciones de retrocontrol adicionales, que alcanza los
centros subcorticales, se pone en contacto con la experiencia acumu-
Fisiología del dolor neuropático lada en el sistema límbico, y se hace consciente en la corteza cerebral
En todos los tipos de dolor se pueden reconocer básicamente cua- (Fig. Nº 1). Se concluye que toda agresión es dolorosa si vence las
tro componentes fundamentales: uno discriminativo, uno afectivo, uno barreras o filtros que le opone el organismo.
El dolor neuropático es, al parecer, un componente de muchos Glutamato y los receptores NMDA
tipos de dolor clínico y su fisiopatología recién comienza a conocer- Los receptores NMDA están ampliamente distribuidos a través
se, aunque se cree que un mecanismo es la actividad espontánea de de la médula espinal y del cerebro, con las mayores densidades en el
las neuronas sensitivas alteradas [5]. hipocampo y la corteza. Ellos poseen una gran cantidad de funciones
Se puede decir, entonces, que el dolor neuropático no está direc- fisiológicas y una lista extensiva va más allá de los objetivos de este
tamente relacionado con ninguna lesión hística periférica. Las causas trabajo.
más frecuentes pueden verse en la Tabla Nº 1. Las funciones relevantes de los receptores NMDA incluyen el
procesamiento de información sensorial, memoria y aprendizaje, lo-
Infecciones: Infecciones locales de nervios periféricos (virus, comoción, regulación del tono vasomotor y de la presión sanguínea.
herpes, bacterias), polineuritis complicando una infección general También están involucrados en la fisiopatología del daño o muerte
(paperas), infecciones por organismos cuyas toxinas tienen celular asociado con isquemia, traumatismo o apoplejía. Los recep-
afinidad por el sistema nervioso periférico (difteria, tétanos), tores NMDA también tienen un importante rol en la nocicepción, en
polineropatías postinfecciosas: Síndrome de Guillain Barré. particular en la plasticidad neuronal asociada con el dolor crónico,
Sustancias tóxicas: Mercurio, plomo, arsénico. injuria tisular y estados inflamatorios. El NMDA juega un rol funda-
Carenciales: Alteraciones sanguíneas y metabólicas mental en el procesamiento de los circuitos nociceptivos locales
(alcoholismo, leucemia, insuficiencia hepática, deficiencias multisinápticos en la médula espinal y hay considerable evidencia
vitamínicas). que la activación del receptor NMDA está envuelto en la hiperalgesia.
Alteraciones genéticas: Neuropatías radicular sensitiva La participación de los receptores NMDA es importante con respecto
hereditaria (Denny-Brown), atrofia muscular peronea (Charcot- al mecanismo central del dolor neuropático y el fenómeno de sensibi-
Marie-Tooth). lización central [4] (Fig. Nº 2).
Alteraciones vasculares puras: Alteraciones del colágeno, Existe una fuerte evidencia respecto del rol de los aminoácidos
diabetes mellitus. excitatorios que actuando al nivel de los receptores NMDA, son res-
Enfermedad del tejido conectivo y alteraciones asociadas ponsables de los cambios patológicos como el desarrollo de aumento
en las que se producen anormalidades en el metabolismo de las de actividad («wind-up»), facilitación, sensibilización central y cam-
proteínas séricas (lupus eritematoso sistémico, carcinoma). bios en la sensibilidad periférica. El fenómeno de sensibilización cen-
Polineuropatías de origen desconocido. tral mediado por receptores NMDA se relaciona con el origen del
Traumáticas: Traumatismo físico (eléctrico o injuria nerviosa). dolor neuropático. La activación de receptores NMDA por diferentes
mecanismos van a determinar el incremento en la respuesta del siste-
Tabla Nº 1: Causas del dolor neuropático ma nociceptivo y así provocar respuestas dolorosas a un umbral de
estimulación menor y/o dolor espontáneo provocado por descargas
Los caminos que transmiten información acerca de los estímulos ectópicas. El fenómeno del wind-up, referido como la sumación es-
nocivos hasta el encéfalo y los circuitos nerviosos de procesamiento pacial y temporal del dolor, puede ser explicado a través de esta sen-
del dolor, como podría esperarse para un sistema tan importante y sibilización central. En un individuo normal la estimulación repetitiva
multifacético, son complejos y aún no se conocen del todo bien. Por y de igual intensidad de un área de la piel no provoca aumento del
ello, a menudo se hace difícil evaluar el origen de un dolor, y por lo dolor, pero este fenómeno es característico en los pacientes con dolor
tanto, es muy difícil tratar el dolor crónico neuropático [6]. neuropático y en especial con neuralgia postherpética. En humanos el
El dolor simpático es aquel producido por estímulos corrientes correlato perceptual de este fenómeno es la sumación temporal del
dentro de rangos fisiológicos que normalmente provocan respuestas segundo dolor [6].
simpáticas. Este dolor está relacionado con el dolor neuropático, en
el sentido que las neuronas sensitivas lesionadas pueden expresar re- Mecanismo central del dolor neuropático
ceptores alfa adrenérgicos, desarrollando una sensibilidad a la Las fibras de tipo C liberan glutamato como neurotransmisor.
noradrenalina o actividad simpática que no poseen en condiciones Las neuronas medulares que reciben información de los nociceptores
normales [7]. polimodales C poseen tres tipos diferentes de receptores: los de tipo
Finalmente, se puede considerar que hay importantes diferen- NMDA, los de tipo kainato/AMPA, y finalmente el tipo NK1. Du-
cias en la anatomía, fisiología y neuroquímica de los sistemas de rante el dolor neuropático el glutamato liberado desde los nociceptores
procesamiento periférico entre el dolor somático (cutáneo) y el do- de tipo C actúa uniéndose al receptor NMDA y causa cambios
lor visceral [8]. postsinápticos que se traducen en una respuesta exagerada a cual-
Tanto el dolor visceral como el dolor profundo -que proviene de quier tipo de estimulación. Datos recientes establecen que podría ha-
las articulaciones, del periostio de los huesos, del cráneo y de los ber también activación de canales kainato/AMPA mediados por
músculos- se caracterizan por ser difusos (mal localizados), sordos, glutamato, pero la evidencia más contundente apunta a los receptores
agotadores, y por estar acompañados de respuestas autonómicas, como NMDA.
salivación, caída de la presión arterial, náuseas, vómitos, etc. Gene- Por otro lado, los transmisores presinápticos como la sustancia P,
ralmente estos tipos de dolor dan lugar al llamado dolor referido, actúan sobre los receptores NK1 lo cual dispara la liberación de iones
que puede ser definido como el que se percibe en una zona del cuerpo de Ca2+ intracelulares. La liberación de Ca2+ puede conducir a una
diferente del lugar de origen. Esto es, el trastorno de un órgano inter- desregulación ascendente de los receptores NMDA y su apertura. El
no a veces es percibido como dolor en un campo perceptivo cutáneo. Ca2+ a su vez actúa como segundo mensajero, estableciendo una serie
Por ejemplo, el dolor de la angina de pecho, causado por la isquemia de eventos que incrementan la respuesta del sistema nociceptivo y
del miocardio, se irradia al borde cubital del brazo y mano del lado conduce a cambios de larga duración en las neuronas del asta dorsal a
izquierdo. Estas zonas cutáneas a las que se refiere el dolor muchas través de su expresión génica [6;9].
veces presentan hiperalgesia.
Capítulo 34 - Enfoque terapéutico del dolor neuropático 413
Enfoque terapéutico Dependiendo del tipo del dolor, así como de los síntomas acom-
Los procedimientos y medicamentos analgésicos deben ser ad- pañantes al mismo, utilizaremos fundamentalmente diferentes
ministrados de forma regular para prevenir el dolor, y no cuando el analgésicos y fármacos coadyuvantes.
paciente exprese el dolor. I. La dosis debe ser individualizada en función de las caracterís-
El tratamiento del dolor neuropático se puede dividir en dos gran- ticas concretas de cada enfermo y de su estado físico. La dosis ópti-
des categorías: ma o adecuada es aquella que produce analgesia sin efectos
secundarios.
• Procedimientos no invasivos (farmacológicos y no
II. Para el tratamiento de los dolores crónicos, siempre que sea
farmacológicos).
posible la vía oral será de elección puesto que es la que proporciona
• Procedimientos invasivos.
mayor comodidad, tanto al paciente como a su familia.
Los procedimientos no invasivos con fármacos es el procedimiento III. Deberán ser administrados a intervalos fijos de tiempo, en
más utilizado. El mejor conocimiento de la fisiopatología del dolor función de las características farmacocinéticas de cada analgésico, y
crónico ha permitido integrar al arsenal terapéutico, drogas que son de la vía de administración empleada. Los intervalos deberán ser lo
utilizados, ampliamente, en otras indicaciones no relacionadas con el suficientemente cortos como para que la concentración sanguínea no
dolor. Muchos factores influyen en el enfoque terapéutico del dolor descienda por debajo del nivel.
crónico neuropático. Algunas de estas influencias son la localización, El paciente con dolor crónico, por las características de éste y las
la intensidad y la duración del dolor, la edad del niño, patologías repercusiones que suele presentar, reacciona de una manera concreta
psicofísicas agregadas, experiencia anterior, el ambiente socio eco- en cada caso, lo cual hace que los tratamientos se individualicen, ajus-
nómico, etc. El tratamiento del dolor puede ser efectivo en un tipo de tando las dosis lenta y progresivamente y revisando frecuentemente
sociedad o país y menos eficaz en otro, por razones culturales, ali- si el control del dolor es el adecuado y buscando la aparición de efec-
menticias, etc. tos secundarios. Debemos utilizar el mínimo de medicación posible
Los estudios de medicina basados en evidencia han demostrado y, por lo tanto, lo ideal sería utilizar fármacos eficaces, de fácil con-
que algunos de estos fármacos son más eficaces que un placebo, mien- trol y preferentemente los menos posibles, por lo cual los de larga
tras que otros estudios no han podido demostrar una eficacia supe- duración tienen una indicación especial.
rior. Se necesitan mayor cantidad de estudios bien estructurados [10].
De la misma forma el tratamiento farmacológico puede ser basado en Drogas antiinflamatorios no esteroideos (DAINES)
monodroga o en combinación de dos o más medicamentos, racional- Las indicaciones principales de estos fármacos son el tratamien-
mente con distintos mecanismos de acción [11]. to del dolor leve o moderado de tipo nociceptivo somático o visceral,
solos o asociados con opioides, sobre todo en el dolor moderado o
Fármacos utilizados en el dolor neuropático severo. Los DAINES tienen dos limitaciones importantes, su techo
analgésico y los efectos indeseables. Esto significa que a partir de
Uso racional de los analgésicos una dosis máxima no tienen beneficios terapéuticos y sí aumentan
El principal desafío de hoy con respecto a las investigaciones sobre considerablemente sus efectos adversos. Además, presentan numero-
el dolor es descubrir cómo el dolor funciona, y además, descubrir las sas interacciones farmacológicas. Su uso en el dolor neuropático no
moléculas que el organismo utiliza para comunicar el dolor, de tal es muy eficaz. Posiblemente por su mecanismo de acción periférico
forma que nuevos fármacos deberán estar disponibles para bloquear no puedan ser efectivos en el dolor neuropático, pues en éste están
dichas señales. involucrados otros neurotransmisores y vías del dolor. Algunos de
Con el conocimiento de las bases fisiopatológicas del dolor ellos pueden tener mayor efectividad por sus mecanismos de acción a
neuropático se han intentado una amplia variedad de medidas y técni- nivel del SNC. Son un grupo heterogéneo de fármacos con propieda-
cas terapéuticas que por su diversidad confirman que los resultados des analgésicas, antipiréticas y antiinflamatorias.
terapéuticos no son siempre los deseados, ni es posible tratar el dolor Son ampliamente utilizados, muy accesibles, y se consumen en
de una manera homogénea. grandes cantidades como automedicación. Tienen un porcentaje im-
Ventajas Desventajas
• Como toda vía no invasiva, es indolora y permite • Primer paso hepático: El fármaco, al ser absorbido a nivel
la auto administración. gastroduodenal, es transportado al hígado a través del sistema
• Económica. venoso portal, donde parte de la dosis sufre una
• Es una vía ideal para fármacos poco ionizados, biotransformación parcial, antes de ser transportado por la
lipofílicos y electrolitos débiles como los Daines. circulación sistémica y llegar a la biofase. Esto es la que se
• La absorción se lleva a cabo generalmente en conoce como primer paso hepático, fenómeno que disminuye
estómago y en la primera porción del intestino. considerablemente la cantidad de droga que llega a la biofase.
• Permite una amplia gama de formas Particularmente, sufren en gran medida este proceso la
farmacéuticas: sólidas: tabletas, comprimidos, morfina, el propanolol, la buprenorfina y otros fármacos.
grageas, cápsulas; líquidas: gotas, jarabes, elixir, • Es posible la automedicación y el abuso de fármacos.
etc. • No es posible emplearla si el paciente no colabora (pacientes
• Segura, en caso de un error en la administración, que atraviesan etapas terminales de una enfermedad coma,
parte de la droga puede ser removida. excitación, pacientes obnubilados, etc.
• No es una vía útil en presencia de vómitos y diarrea.
Tabla Nº 2: Consideraciones sobre la vía oral

portante de reacciones adversas, sobre todo gastrointestinales y rena-

les, que pueden llegar a ser muy graves en un grupo etáreo determina- Coadyuvantes (su principal uso
Analgésicos
do. El mecanismo de acción es periférico y central. La acción periférica es no analgésico)
es la inhibición de síntesis de prostaglandinas por bloqueo de la
enzima ciclooxigenasa (COX) Hay dos isoenzimas de COX. La COX- Corticoides
1 es constitutiva y está presente en casi todas las células del organis- Anticonvulsivantes
mo, participando en la síntesis de prostaglandinas, con múltiples Antidepresivos
funciones fisiológicas. El bloqueo de la COX-1 se relaciona con los DAINES Ansiolíticos
efectos indeseables, sobre todo gástricos y renales. La inhibición de Opioides Neurolépticos
la COX-2 guarda relación con la actividad antinflamatoria, si bien Anestésicos locales Baclofen
esta propiedad no se correlaciona siempre con su efecto analgésico. Calcitonina
Hay DAINES como paracetamol y metamizol o dipirona, con una Estimulantes alfa 2: Clonidina
nula o muy escasa acción periférica, y por lo tanto, pobre acción Ketamina
antinflamatoria, ejerciendo su acción a nivel central de manera pre- Capsaisina
dominante. Una interferencia con la membrana neuronal se sugirió
para los analgésicos no morfínicos ácidos, con descripciones de mo- Tabla Nº 3: Grupo de drogas indicadas en el tratamiento del dolor
dificaciones de la viscosidad de la membrana, modificaciones de la neuropático
polarización y de la conductancia al potasio, pero este efecto especí-
fico no concuerda con la selectividad de los efectos centrales. Tam- Opioides
bién se ha considerado una interferencia con la síntesis central de La posibilidad de contar con una gran variedad de opioides
prostaglandinas. En efecto, las prostaglandinas parecen estar impli- administrables por vía oral, sublingual y transmucosa oral es una de
cadas a nivel central con la percepción dolorosa: liberación de PG las herramientas más valiosas en el tratamiento del dolor crónico,
espinales y corticales en caso de dolor prolongado, administración tanto oncológico como no oncológico. Sin embargo, se han publica-
intratecal lumbar de PGE que facilita los reflejos polisinápticos, de- do estudios que mostraron a la morfina como insuficiente para aliviar
sarrollo de hiperalgesia y antagonismo a la analgesia morfínica. Este los síntomas a dosis terapéuticas.
efecto central sobre las PGs podría limitar la hiperalgesia. Sin em- Los opioides débiles constituyen los medicamentos del segundo
bargo, el efecto sobre la ciclooxigenasa central del paracetamol ha nivel de la escalera analgésica propuesta por la OMS. Son utilizados
sido puesto en duda, sobre cultivos celulares, lo que no excluye un para el tratamiento del dolor moderado.
efecto central, pero independiente de las PGs [12]. Este nivel comprende opioides débiles agonistas puros como: la
Está demostrado que las DAINES no sólo ejercen su efecto a codeína, el dextropropoxifeno, el tramadol, la nalbufina, butorfanol
nivel periférico y que existe actividad analgésica sin actividad y buprenorfina.
antiinflamatoria. Los analgésicos opioides fuertes constituyen los medicamentos
Al llegar el impulso nociceptivo a la médula espinal, desencade- claves para un adecuado tratamiento y control del dolor crónico no
na una respuesta en las neuronas de amplio rango dinámico y si el oncológico. La morfina es el prototipo de los opioides agonistas com-
estímulo es de suficiente intensidad o duración, induce un estado de pletos y sirve como patrón del resto de los opioides [16].
facilitación central en el cual, para un determinado nivel de impulsos,
se produce una respuesta exagerada. Este proceso se realiza por la 1.Aprovechamiento de las ventajas de la vía de administración
liberación de mediadores que producen un aumento de Ca++ intracelular oral, de elección en tratamientos crónicos.
y liberación de prostanoides. 2.Otras posibles vías de administración.
Existen otros mecanismos diferentes de la inhibición de la sínte- 3.Selección del opioide más adecuado a cada paciente y cada
sis de PG. Se ha encontrado que algunas DAINES producen libera- situación clínica.
ción de opioides endógenos a través de un mecanismo desconocido. 4.Versatilidad en la rotación de opioides.
Por ejemplo, el Diclofenac incrementa los niveles de beta endorfina 5.Diagnóstico más acertado de hallarnos ante un dolor opioide-
en el hombre [13;14]. sensible u opioide-resistente, o ante una situación de tolerancia
Se ha estudiado el efecto de las DAINES sobre los niveles de farmacodinámica.
algunas sustancias neuroactivas que tienen un importante papel en el 6.Posibilidad de elección entre variadas especialidades
proceso nociceptivo espinal. Por ejemplo, se vio que aumentan los farmacéuticas y preparados magistrales.
niveles de serotonina y noradrenalina, las cuales desempeñan un im- 7.Farmacoeconomía. Buena relación costo-eficacia.
portante rol en la modulación descendente del impulso nociceptivo. 8.La dosificación debe ser «por reloj» (horaria, según la vida
También aumentan los niveles de ácido kinurénico, el único antago- media del opioide).
nista endógeno de los receptores N-metil D-aspartato (NMDA), que 9.La administración debe realizarse con o sin dolor, no a
se genera a partir del triptófano. La activación del receptor NMDA demanda.
juega un papel prevalente en la hiperalgesia central. 10.No debe suspenderse bruscamente su administración.
Por lo tanto, el aumento del ácido kinurénico hasta niveles sufi-
cientes para bloquear a los NMDA puede representar una alternativa Tabla Nº 4: Optimización del tratamiento basado en opioides
a los antagonistas exógenos de estos receptores que pueden usarse en
la clínica. La morfina por vía oral, muestra buenas cualidades analgésicas
En relación al receptor NMDA, se vio que el glutation oxidado incluso administrada durante largos períodos de tiempo ya que su
tiene la capacidad de antagonizar los efectos excitatorios que ejerce corta vida media plasmática (2.5-3 horas) no dará lugar a efectos de
la glicina sobre el mismo; de esta forma, las DAINES con capacidad acumulación (salvo en insuficientes renales) como ocurre con otros
para oxidar el glutation ocasionan una acción inhibitoria indirecta de opiáceos del tipo de la metadona.
los citados receptores [15].
La solución acuosa puede prepararse en concentraciones estables sistema de conducción cardíaco, cuando existen focos ectópicos son
hasta del 4%. Se comercializa o se prepara en forma galénica a la tratados con fármacos antiarrítmicos con efecto bloqueante de los cana-
concentración del 2% en viales de 20 ml, ya que permite una cómoda les de Na+. Disminuye las descargas espontáneas de focos ectópicos
administración (1 gota = 1 mg) y no implica grandes volúmenes, fa- mejorando de esta manera los síntomas parestésicos. Las disestesias
cilitando su transporte y almacenamiento. surgen también como impulsos ectópicos de las fibras A-beta grandes
Los comprimidos de morfina de liberación retardada en principio mielinizadas. Como estas fibras habitualmente transmiten sensaciones
son más cómodos ya que se pueden administrar cada 12 u 8 horas. no dolorosas, las disestesias desagradables sólo pueden explicarse des-
Para el ajuste inicial de la dosis es de gran ayuda el empleo de la pués de la sensibilización central o reorganización central de brotes de
solución en gotas, máxime en aquellos pacientes con dificultad para fibras A-beta. La terapéutica al igual que con las parestesias puede ser
controlar su dolor, aunque también es posible la utilización de las encarada con el uso de bloqueantes de los canales de Na+ y lamotrigina
tabletas de 10 mg desde un principio. también han demostrado ser efectivas en estos casos y debido a que su
La dosificación inicial de la morfina varía según las característi- eficacia es menor y su uso se considera de segunda línea. Siempre se
cas del dolor (tipo, intensidad, frecuencia), los tratamientos previos comienzan a dosis menores a las recomendadas y paulatinamente se
(administración previa de otros opioides, por la posibilidad de desa- incrementan las dosis evaluando la tolerancia del paciente.
rrollo de tolerancia cruzada) y la situación clínica del paciente (peso, Cuando se decide utilizar esta terapia, hay que tener al paciente
estado de impregnación, hipoproteinémia, enfermedad hepática o re- bajo estrecha vigilancia de nivel de conciencia y de constantes vita-
nal grave, edad avanzada, etc.). Las dosis iniciales medias habituales les. Se tiene que controlar: TA, ECG, pulsioximetría, disponer de equi-
oscilan entre los 0.5 a 1 mg/Kg en niños y de 30 a 60 mg en adultos po de reanimación, por si aparecen complicaciones y la perfusión del
diarios, divididos en tomas cada 4 horas (preparados de liberación anestésico local debe ser lenta [19].
inmediata) u 8 á 12 horas (preparados de liberación retardada). Usual-
mente, se aumenta entre un 25% á un 30% la dosis previa. Fármacos coadyuvantes
Los efectos adversos son frecuentes (la mayoría, inherentes al Cuando el dolor es neuropático, es necesario usar los fármacos
mecanismo de acción del opioide), pero prevenibles y manejables. La coadyuvantes tan diferentes como glucocorticoides, antidepresivos,
mayoría de ellos desarrolla tolerancia, salvo la constipación, que debe anticonvulsionantes, y otros. No son drogas de acción estrictamente
ser siempre tratada. En el caso de la aparición de un efecto adverso analgésica. Resultan útiles para aliviar el dolor en síndromes doloro-
intolerable, puede reducirse la dosis (mientras no aparezca dolor), sos específicos o para tratar síntomas relacionados con el tratamien-
agregarse nuevos fármacos que controlen más efectivamente el efec- to analgésico. Sus mecanismos de acción como antiálgicos estan en
to adverso, o hacer rotación de opioides [17]. constante revisión. La vía de elección para el dolor crónico es la oral,
por ser la más confortable, segura y económica.
Formulaciones de la morfina
Jarabes (saborizados o no) a bajas concentraciones, 0,2-0,4%, Corticoides
soluciones concentradas en gotas orales del 1 al 6% (generalmente Los corticoesteroides sintéticos son agentes terapéuticos muy
bajo la forma de preparados magistrales), comprimidos de liberación eficaces en el tratamiento de algunos síndromes dolorosos y buenos
inmediata: por 10, 15 y 30 mg, comprimidos de liberación retardada: coadyuvantes de los analgésicos en el control del dolor asociado al
por 15, 30, 60 y 100 mg. cáncer, principalmente en la compresión nerviosa o de la médula
espinal o la cefalea por aumento de la presión intracraneal debida a
Anestésicos locales por vía endovenosa edemas peritumorales. Muchos estudios describen que los esteroides
En algunas situaciones determinadas, los anestésicos locales por alivian el dolor de estas características y disminuyen la cantidad de
vía endovenosa pueden producir analgesia. Se utilizan desde media- opioides a administrar. De todas formas, son necesarios más estu-
dos del siglo XX en diferentes patologías y con diferentes pautas. dios para evaluar la dosis efectiva, las consecuencias de su uso du-
Leriche en el año 1938 fue uno de los primeros en describir la técnica rante largos períodos de tiempo y las diferencias entre los diferentes
con procaína y explicaba la acción analgésica del anestésico por la esteroides. Su capacidad para disminuir o suprimir la inflamación y
vasodilatación arteriolar, la anestesia de las terminaciones nerviosas su sintomatología los convierte en los fármacos antiinflamatorios
del endotelio y la supresión del arco reflejo. más potentes.
Actualmente, todavía se utiliza esta técnica pero sólo en situacio- El uso de los glucocorticoides es en gran medida empírico, pero
nes en que el dolor rebelde se resiste a cualquier otro tratamiento y la experiencia acumulada en los años que llevan de uso clínico permi-
pensamos que éste le puede beneficiar. El fármaco que se utiliza ha- te establecer algunos principios terapéuticos:
bitualmente es lidocaína a dosis de 2 mg/Kg en algunos casos de do- Una sola dosis aunque sea elevada carece de efectos adversos
lor neuropático. En aquellos pacientes en que aún no se han producido serios. En la medida que el tratamiento se prolongue por semanas o
los fenómenos de sensibilización central, los anestésicos locales pue- meses y se superen las dosis fisiológicas, la incidencia y gravedad de
den actuar sobre los mecanismos periféricos mejorando los síntomas los efectos adversos aumenta. En ausencia de contraindicaciones es-
del paciente e inhibiendo las descargas ectópicas. Se han realizado pecíficas, unos pocos días de tratamiento (menos de una semana) con
estudios en pacientes con neuralgia postherpética en donde se aplica- glucocorticoides no producen efectos nocivos excepto en dosis muy
ron anestésicos en forma tópica (EMLA mezcla de prilocaina y elevadas. Salvo en casos de insuficiencia suprarrenal, no son un tra-
lidocaina) en donde se observó una mejoría de la hiperalgesia mecá- tamiento curativo, sino paliativos de procesos inflamatorios o
nica y térmica. También pueden tener efecto beneficioso en los pa- inmunológicos. En las terapias prolongadas con glucocorticoides de-
cientes con neuroma en su calidad de bloqueantes de los canales de ben usarse las dosis efectivas más pequeñas posibles y su retiro debe
sodio [18]. ser gradual para evitar la insuficiencia suprarrenal aguda [20;21].
Las parestesias han sido relacionadas con descargas ectópicas La Dexametasona es útil en la hipertensión intracraneal, compre-
espontáneas surgiendo a lo largo de un axón sensitivo. Provienen sión plexos nerviosos, compresión espinal o de nervios periféricos,
específicamente de impulsos ectópicos a lo largo de fibras A-beta. El mientras que la Prednisona y la Metilprednisolona son efectivas en la
tratamiento puede incluir la utilización de fármacos estabilizantes de compresión por metástasis óseas.
membrana. Extrapolando el mecanismo que se produce a nivel del
Lesiones medulares agudas: existen algunas evidencias que indi- las crisis paroxísticas de dolor lancinante pero sin controlar el dolor
can que grandes dosis de metilprednisolona dentro de las primeras 8 sordo y mantenido de fondo. En algunos casos, la eficacia es nula.
horas de producida la lesión disminuyen el déficit neurológico resul- La carbamazepina ha sido de los primeros anticonvulsivantes uti-
tante. Se comienza con 30 mg/Kg y se continúa con una infusión lizados en el tratamiento del dolor crónico. Actúa evitando la descar-
endovenosa de 5.4 mg/Kg por hora durante las primeras 23 hs. La ga neuronal repetitiva (efecto bloqueante del dolor lancinante de las
administración de glucocorticoides epidurales es una alternativa te- neuralgias) e inhibiendo en grado moderado a leve la recaptación de
rapéutica en ciertos dolores neuropáticos. Reducen la inflamación y noradrenalina. Se lo ha utilizado en neuralgia del trigémino, neural-
el edema disminuyendo la compresión de las raíces, se utiliza: 25-50 gia postherpética (NPH), dolor de la polineuropatía diabética, dolor
mg de triamcinolona ó 40-80 mg de metilprednisolona [19]. por deaferentación y miembro fantasma, dolor post simpatectomía,
dolor por HIV-sida, dolor paroxístico en la esclerosis múltiple y otras
- Susceptibilidad a infecciones patologías, enfermedades metabólicas que cursan con dolor (porfirias,
- Úlcera péptica Enfermedad de Fabry). La carbamazepina ha sido el fármaco más
- Osteoporosis y fracturas empleado de este grupo para el tratamiento del dolor neuropático,
- Necrosis ósea avascular sobre todo en la neuralgia del trigémino. En el componente doloroso
- Inhibición del crecimiento del dolor neuropático donde el componente lancinante o quemante pre-
- Glaucoma domina, la droga de elección es la carbamazepina. La oxcarbazepina es
- Miopatías un análogo químico de carbamazepina con un mecanismo de acción
- Cataratas subcapsulares similar [22].
- Alteraciones del comportamiento El topiramato es un nuevo antiepiléptico cuya estructura química
- Alteraciones hidroelectrolíticas y del metabolismo corresponde a la de un derivado monosacárido, concretamente un
- Hipertensión Denanciómero de la fructosa. Como antiepiléptico tiene un mecanis-
mo de acción múltiple:
Tabla Nº 5: Efectos adversos del uso continúo de glucocorticoides • Bloquea los canales de Na+ voltajedependientes
• Es un agonista de los receptores GABA A
• Es un antagonista del receptor kaínico del glutamato
Drogas anticonvulsivantes • Bloquea los canales del Ca++ de tipo L y podría ejercer algún
Los fármacos anticonvulsivantes clásicos, han dado paso a una
efecto en los canales de tipo T
segunda generación de medicamentos que salieron al mercado duran-
• Inhibe los tipos II y IV de la anhidrasa carbónica
te la década de los ‘90, tras 15 años de ausencia total de novedades
farmacéuticas a este respecto. A partir de 1978 fueron apareciendo en Estos mecanismos de acción tan diversos abarcan a los de algu-
el mercado. Fueron introduciéndose la fenitoína, clonazepam, nos trastornos que son la base del dolor neuropático, como la sensibi-
carbamazepina y el ácido valpróico, sucesivamente. Este último fue lización periférica o central, hecho que ha justificado la utilización
descubierto en Europa a finales de los años 60, de una forma casual del topiramato en estas enfermedades [23].
ya que era el disolvente del producto cuyas propiedades anticonvul- La lomotrigina actúa principalmente a dos niveles: a) bloquea los
sivantes se quería probar experimentalmente. A pesar de su rápida canales de Na+ voltajedependientes, y b) disminuye la liberación de
difusión por nuestro continente, no fue aprobado por la Food and glutamato. Se ha analizado su eficacia en modelos animales experi-
Drug Administration (FDA) americana hasta finales de los ‘70. Con mentales de dolor, pero la experiencia del fármaco en estudios clíni-
la vigabatrina autorizada en 1990 comienza la segunda generación cos es limitada. En pacientes con neuralgia del trigémino, ha
de este grupo de fármacos. En 1993, fue autorizado el felbamato, demostrado eficacia como un tratamiento de segunda elección. Tam-
fármaco que se discontinuó oficialmente un año más tarde debido a bién se ha utilizado con éxito en pacientes con neuropatía diabética y
los casos de aplasia medular registrados tras su uso. A continuación, en el dolor neuropático producido por la aracnoiditis [24].
hicieron su aparición en el mercado: gabapentina lamotrigina, La gabapentina es un fármaco cuyo mecanismo de acción no se
topiramato y tiagabina. Entrados ya en el nuevo milenio, pudimos conoce completamente. Se trata de un aminoácido con una estructura
disponer también de la oxcarbazepina y el levetiracetam. Los fármacos molecular similar a la L-leucina, que deriva de la molécula de GABA,
anticonvulsivantes se han utilizado desde siempre para el dolor aunque se sabe que no tiene actividad sobre receptores GABA, ni
neuropático (carbamacepina, fenitoina y más recientemente sobre la recaptación de dicho neurotrasmisor, lo que indica que su
gabapentina), para el tratamiento de la corea (valproato, efecto gabaérgico, procede de una potenciación de la transmisión
carbamacepina), como estabilizador emocional en los trastornos inhibitoria GABA a través de algún mecanismo postsináptico o bien
bipolares (valproato entre otros), como antimigrañosos (valproato, una inhibición del sistema glutaminérgico que es, como se sabe,
carbamacepina, fenitoina y más recientemente gabapentina y excitatorio [25].
topiramato), etc. De hecho, para algunos de estos productos la factu- El ácido valpróico actúa interactuando con los Canales de Na+
ración en indicaciones no epilépticas alcanza el 40-60% de su factu- voltaje dependientes y/o estimulando la acumulación del GABA. «In
ración total. El dolor de características neuropáticas, responde vitro» puede estimular la actividad de la Glutamatodescoboxilasa e
positivamente a la administración de fármacos anticonvulsivantes: como inhibir a la GABA-transaminasa pero en concentraciones mayores
carbamazepina, fenitoina, valproato sódico, topiramato, lomotrigina, que las terapéuticas [26].
gabapentina, clonazepam, felbamato y otros anticanvulsivantes [22]. El felbamato bloquea la descarga repetitiva mantenida de las
Estos fármacos son diferentes en su estructura química, pero to- neuronas actuando sobre los canales de Na+ dependientes del volta-
das tienen en común la capacidad de mejorar o bloquear las crisis je. También bloquea las convulsiones secundarias al antagonista de
epilépticas. En algunas ocasiones, el fármaco anticonvulsivante tiene los canales de K+ dependientes del voltaje 4-aminopiridina e inhibe
una capacidad para controlar el dolor de una manera total, como por las crisis inducidas por NMDA y quisqualato, lo que sugiere un efec-
ejemplo la carbamazepina en el tratamiento de la neuralgia del to sobre la transmisión excitadora. Recientemente se ha propuesto
trigémino. En otras ocasiones, la eficacia es sólo parcial, bloqueando que actúa por un doble mecanismo afectando tanto a mecanismos
excitadores (NMDA) como inhibidores (GABA). Debido al riesgo ánimo. Pero además actúa sobre los síntomas acompañantes al pro-
de efectos adversos graves, la FDA ha recomendado en EEUU que el ceso de enfermedad tales como el insomnio, la ansiedad y la agresivi-
uso del FBM se restrinja a aquellos pacientes en los que los benefi- dad, la angustia, la depresión, la sedación excesiva, que pueden
cios del tratamiento superen el riesgo de anemia aplásica [22;26]. acompañar a un dolor crónico y/o a su tratamiento, responden bien a
La tiagabina es el ácido nipecótico, un potente inhibidor especifi- ciertos ansiolíticos y antidepresivos [29;30;31].
co de la recaptación de GABA en neuronas y glía. Como consecuen-
cia aumenta el nivel de GABA extracelular. Se une a proteínas en un Antidepresivos tricíclicos
96%. Su metabolismo es hepático, probablemente por enzimas del Tienen esta denominación porque los compuestos iniciales están
citocromo P450. Una posible desventaja de este fármaco es su vida formados por tres anillos. A este primer grupo, llamado también
media relativamente corta. Los efectos adversos incluyen sedación, antidepresivos tricíclicos de primera generación, pertenecen:
cefalea, cansancio y mareo [27]. imipramina, desipramina, clorimipramina, nortriptilina, doxepina. El
La vigabatrina es el ácido 4-amino-5-hexenoico, gamma-vinil- grupo de segunda generación está constituido por derivados de la
GABA. Es un fármaco diseñado para aumentar la inhibición primera u otros de estructura muy diferente (p. ej., iprindol) con ac-
GABAérgica. Es un análogo estructural del GABA que actúa como ciones farmacológicas también diferentes. El grupo de tercera gene-
inhibidor selectivo e irreversible de la GABA transaminasa (GABA- ración está formado por productos de estructura muy heterogénea
T). Atraviesa fácilmente la barrera hémato-encefálica y aumenta los (fluoxetina, paroxetina, zimelidina) pero con propiedades
niveles de GABA cerebral y del líquido cefalorraquídeo. Sólo el farmacológicas parecidas. La venlafaxina es un antidepresivo de terce-
isómero S(+) tiene propiedades anticonvulsivantes [28]. ra generación, inhibidor de la recaptación de norepinefrina y serotonina.
Los antidepresivos de primera y segunda generación muestran una ca-
Antidepresivos pacidad variable para bloquear receptores colinérgicos muscarínicos,
Los psicofármacos se encuentran ampliamente incorporados en de ello derivan síntomas de bloqueo parasimpático y receptores nor-
la terapia del dolor, ya sean solos o administrados conjuntamente con adrenérgicos. De aquí la tendencia a la hipotensión ortostática y seda-
los analgésicos clásicos, tanto los antiinflamatorios como los opioides. ción central. Los de tercera generación no bloquean ni los unos ni los
Actualmente podemos precisar las formas de dolor en la que parece otros, pero su eficacia analgésica está todavía por demostrarse.
que son más útiles cada uno de ellos. Al margen de su eficacia
antiálgica intrínseca, claramente definida en el caso de algunos Antidepresivos atípicos
antidepresivos, también hay que pensar que algunas de sus acciones Estos fármacos han conformado por un grupo heterogéneo de
sobre determinados componentes psicológicos que acompañan a la drogas timoanalépticas, de utilidad clínica. Sus mecanismos de ac-
experiencia dolorosa, como la depresión o la angustia, pueden contri- ción son variados:
buir a explicar su efecto beneficioso.
• Bloqueadores de la recaptación de monoaminas (símil
Podemos afirmar que, en mayor o menor grado, pueden presentar
AND- T): Nomifensina, Maprotilina y Venlafaxina.
algunas de las siguientes ventajas:
• No Bloqueadores de la recaptación de monoaminas (AND
a) Ser eficaces en pacientes en los que el dolor no responde a de 2ª Generación): Mianserina e Iprindol.
los analgésicos clásicos o que se han hecho resistentes a los • Inhibidores selectivos de la serotonina (AND de 3ª Genera-
mismos. ción): Fluoxetina, Paroxetina, Trazodona, Sertralina,
b) En las dosis recomendadas no suelen provocar reacciones Fluvoxamina.
adversas peligrosas.
Por ser drogas muy lipofílicas se absorben muy bien en el apara-
c) No producen dependencia.
to digestivo, sufriendo un intenso efecto de primer paso hepático. Se
d) Pueden reducir las dosis de otros analgésicos.
utiliza la vía oral preferentemente.
Los antidepresivos se han utilizado a lo largo de 30 años en el Se une a proteínas en un 90%. Atraviesan la barrera hemato-
manejo del dolor neuropático. Aunque se han realizado muchos estu- encefálica, la barrera placentaria y pasan a la leche materna. Su
dios, continua siendo difícil determinar, por ejemplo, cuál es el biotransformación es en el hígado, por desmetilación y conjugación
antidepresivo más efectivo o si los antidepresivos son mejores que con el ácido glucurónico. Su excreción es renal.
los anticonvulsivantes. Está claro que los antidepresivos tienen un Así como la acción antidepresiva se relaciona con el bloqueo de
efecto analgésico, por encima de cualquier efecto sobre el estado de la recaptación de determinados neurotransmisores (serotonina,
Inhibición de la recaptación o estimulación de receptores Bloqueo de receptores
Muscarínicos: sequedad de boca, estreñimiento, visión

borrosa, retención urinaria, taquicardia, déficit cognitivo.
Noradrenalina: estimulación, insomnio, temblor, taquicardia, Adrenérgicos alfa-1: hipotensión ortostática, taquicardia,
disfunción sexual. vértigo.
Serotonina 5-HT-2: nerviosismo, insomnio, disfunción sexual. Adrenérgicos alfa-2: bloqueo efecto hipotensor de clonidina,
Serotonina 5-HT-3: náuseas, vómitos, cefaleas. alfa-metildopa; priapismo.
Dopamina: activación psicomotriz, efecto antiparkinsoniano, Histaminérgicos H-1: sedación, aumento de peso.
agravamiento de psicosis. Serotoninérgicos 5-HT2: hipotensión, disfunción sexual,
alivio de migrañas.
Dopaminérgicos D-2: efectos extrapiramidales, galactorrea.
Tabla Nº 6: Reacciones adversas de los antidepresivos

noradrenalina y dopamina) y con el consiguiente aumento de la conse ha generado una desorganización funcional entre los sistemas que
centración y tiempo de acción de éstos en el espacio sináptico, los conducen la información dolorosa y aquellos que la controlan [31].
efectos secundarios son consecuencia del bloqueo de receptores
muscarínicos, histaminérgicos, alfa-adrenérgicos, serotoninérgicos, Elección del antidepresivo
etc., por lo que a menor afinidad en el bloqueo de estos receptores, El fármaco de primera elección es la amitriptilina. Deben pasar
menores reacciones adversas producirá el fármaco (ver Tabla Nº 6). al menos tres semanas para valorar el tratamiento. Si es efectivo, se
Los primeros antidepresivos se consideran sustancias «impuras» debe mantener al menos durante 3 meses, no siendo aconsejable su
en el sentido de que no son selectivos en cuanto al bloqueo de la administración durante más de 12 meses. La retirada debe ser gra-
recaptación del neurotrasmisor, y además tienen afinidad por múlti- dual y se debe alertar al paciente sobre la posibilidad de reaparición
ples receptores sin efecto terapéutico conocido y que en cambio pro- del dolor si se suspende el medicamento espontánea y bruscamente.
ducen reacciones adversas. Por el contrario, los nuevos antidepresivos Unas recientes aportaciones sobre las acciones de estos fármacos nos
se caracterizan por su mayor selectividad en el bloqueo de la revela un nuevo e interesante aspecto en el tratamiento del dolor, y es
recaptación del neurotrasmisor, así como por el escaso bloqueo de el aparente potencial de reducir el riesgo de desarrollar una neuralgia
los receptores que producen efectos adversos [30]. postherpética con la administración de dosis bajas de amitriptilina
No se recomienda el empleo de tricíclicos en pacientes que hayan durante la fase aguda del herpes zoster. La clorimipramina es el
sufrido recientemente infarto de miocardio. Son contraindicaciones fármaco de segunda elección y se utiliza a dosis similares. Este fár-
relativas las arritmias, la hipertrofia prostática, el glaucoma de ángu- maco es menos sedante y más euforizante que la amitriptilina. La
lo estrecho, la insuficiencia renal y/o hepática, la epilepsia o antece- imipramina es similar a la clorimipramina. Las dosis son las mis-
dentes de convulsiones y el embarazo. mas y tiene mayor acción estimulante que antidepresiva, lo cual hace
Los heterocíclicos pueden producir los mismos efectos adversos que pueda causar excitación e insomnio en pacientes con cierta pre-
que los tricíclicos, pero con menor intensidad y/o frecuencia. Algu- disposición. La doxepina tiene una acción parecida a la amitriptilina,
nas reacciones adversas particulares de este grupo son: el riesgo de aunque con menor potencia para bloquear los receptores colinérgicos
efectos extrapiramidales por amoxapina (por lo que se desaconseja muscarínicos, histaminérgicos H1 y adrenérgicos. Por este motivo
su empleo en pacientes parkinsonianos), la disminución del umbral produce menor sedación, confusión ehipotensión. La trazolona es
convulsivo por maprotilina y amoxapina, las reacciones cutáneas por un antidepresivo un poco atípico que comparte algunas acciones de
mianserina y maprotilina, el priapismo por trazodona, etc. los neurolépticos y ansiolíticos. Su capacidad de inhibir la recaptación
Los nuevos antidepresivos pueden producir reacciones adversas de aminas es selectiva para la 5-HT, pero de menor intensidad que la
de tipo gastrointestinal (náuseas, diarrea, etc.) y cefalea. El insomnio, de los otros antidepresivos. La venfalaxina, antidepresivo inhibidor
la ansiedad y la disminución del apetito y del peso corporal son más de la recaptación de noradrenalina y serotonina, en estudios no con-
frecuentes con fluoxetina, la somnolencia con fluvoxamina y leves trolados, ha demostrado cierta actividad como analgésico [32].
efectos anticolinérgicos con paroxetina.
Síndrome de abstinencia de los nuevos antidepresivos
Mecanismo de acción Cuando se suspende la administración de un inhibidor selectivo
Su mecanismo de acción se supone que es por la Inhibición de la de la recaptación de serotonina puede aparecer un síndrome de absti-
recaudación de monoaminas, principalmente noradrenalina y 5- nencia que se puede manifestar con: vértigo, parestesias, temblor,
hidroxitriptamina (5-HT) a nivel de la membrana de las terminacio- náuseas, ansiedad, palpitaciones, trastornos del sueño, irritabili-
nes nerviosas o de células que tienen y liberan estos neurotransmisores. dad, agitación y cefalea. Los estudios realizados hasta la actualidad
Actúan sobre el dolor crónico produciendo alguno de estos efectos: sugieren que la incidencia de estas manifestaciones sería más alta
con la paroxetina [32].
• Eliminan algunos tipos de dolor en los que no hay compo-
nente depresivo.
• Suprimen el dolor a dosis que no afectan al cuadro depresivo.
Fármacos ansiolíticos
Estos fármacos también se utilizan en el tratamiento del dolor
• Alivian el dolor con mayor rapidez que la depresión.
crónico especialmente las benzodiazepinas (BDZ). Por su mecanis-
• Controlan la depresión sin eliminar ciertos tipos de dolor.
mo de acción las BDZ afectan la actividad en todos los niveles del
Por lo tanto, hay que aceptar que la acción analgésica es propia y neuroeje, aunque no todas sus estructuras estan afectadas de igual
específica de los antidepresivos. También hay que resaltar que res- manera. Algunas de estas acciones son utilizadas en terapéutica, otras
ponden mejor a los dolores crónicos que a los agudos. De aquí tam- constituyen efectos adversos que pueden aparecer a dosis convencio-
bién se deduce que el antidepresivo parece que actúa mejor allí donde nales o mayores, dependiendo de variantes individuales. Las BZD
- Boca seca - Síndrome anticolinérgico central - Íleo paralítico

- Estreñimiento (desorientación, delirios, alucinaciones) - Sedación
- Somnolencia especialmente en personas mayores o - Temblor fino
- Retención urinaria en aquellas que están tomando otros - Crisis convulsivas
- Congestión nasal fármacos también con acciones - Aumento de peso
- Hipotensión postural (bloqueo receptores) antimuscarínicas como neurolépticos). - Sudoración
- Palpitaciones y taquicardia (bloqueo de - Arritmias - Hepatitis alérgicas
la recaptación de noradrenalina y bloqueo - Visión borrosa - Erupciones dérmicas
de receptores muscarínicos) - Glaucoma - Fotosensibilidad
Tabla Nº 7: Reacciones adversas de los antidepresivos clásicos

tienen un mecanismo de acción común basado en su interacción con Baclofén

los receptores GABA (principal neurotransmisor inhibitorio de am- Es un fármaco puede mejorar la alodínea mediante su efecto
plia distribución en el SNC). agonista GABA-B, con disminución de los aminoácidos excitatorios
La ocupación de los receptores por las BZD, impediría que una glutamato y aspartato. Se cree que uno de los mecanismos de la
proteína específica, la gabamodulina, bloqueara la acción del GABA. alodínea puede ser a través de la pérdida de los controles inhibitorios.
De esta manera, la acción del GABA se ve facilitada favoreciendo la Esto puede producirse por una disminución de la producción de los
entrada celular de cloro; ya que aumenta la frecuencia de apertura de neurotransmisores inhibitorios (GABA) y de sus receptores. Se cree
estos canales con la consiguiente hiperpolarización de la membrana; que este es el mecanismo por el cual el baclofén produjo mejoría de
quedando de esta manera inhibida la transmisión en el SNC. los síntomas en los modelos animales experimentales cuando fue ad-
Las BDZ en general pueden provocar, a dosis bajas, sedación y ministrado por vía subcutánea o intratecal y en pacientes con lesiones
ansiolisis por disminuir la actividad de células monoaminergicas, medulares cuando es indicado por vía intratecal [35].
posiblemente noradrenalina y dopamina, a dosis mayores provocan
hipnosis, posiblemente a través de la disminución de los niveles de Neurolépticos
acetilcolina cortical. Si se incrementan las dosis pueden utilizarse como Son fármacos que se utilizan de forma específica en el tratamien-
inductores anestésicos. to de las psicosis esquizofrénicas y son potentes antieméticos. Ac-
Su papel se limita a reducir la ansiedad y la agitación y no tie- tualmente, los neurolépticos son considerados escasamente eficaces
nen acción analgésica directa. Favorecen el sueño y disminuyen la para el tratamiento de algún dolor agudo y moderadamente útiles para
tensión muscular. Esto puede contribuir a aliviar los dolores en los el tratamiento de algún dolor crónico de carácter neuropático, parti-
que la contracción muscular constituye un factor de mantenimiento cularmente dolores postherpéticos. La levomepromazina posee una
del dolor. Su acción anticonvulsivante puede contribuir a eliminar actividad analgésica propia. La acción de los neurolépticos consiste
focos irritativos responsables de ciertos cuadros dolorosos, p. ej., en bloquear receptores dopaminérgicos D1 y D2, reduciendo la acti-
neuralgia del trigémino [33]. vidad de los sistemas dopaminérgicos presentes en el SNC. En la
El clonazepam, como benzodiazepina que es, se fija en el receptor Tabla Nº 8 se pueden ver los principales grupos de fármacos
benzodiazepínico que forma parte de una macromolécula, la del recep- neurolépticos utilizados en clínica médica.
tor GABA A. Sus efectos secundarios son a veces buscados o en otras La Clorpromazina y otros derivados son eficaces en una gran va-
veces son efectos indeseables: sedación, somnolencia, letárgia, can- riedad de estímulos de intensidad baja o moderada. Las butirofenonas
sancio, hipotonía, disartria, pero en algunas ocasiones puede producir son más potentes para los vómitos intensos, pero también producen
efectos contrarios, se denominan efectos paradojales [33;34]. más efectos adversos. La Metoclopramida en dosis altas (0.15- 0.30
mg/Kg) es el antiemético potente.
Grupo químico Drogas tipos Sedación Síntomas extrapiramidales Hipotensión
Clorpromazina +++ ++ +++

Fenotiazinas
alifáticas
Triflupromazina ++ +++ ++
Tioridazina +++ + ++
Fenotiazinas
piperidínicas
Mesoridazina +++ + ++
Trifluoperazina + +++ +
Flufenazina + +++ +
Fenotiazinas
piperazínicas
Acetofenazina ++ +++ +
Perfenazina ++ ++ +
Haloperidol + +++ +
Butirofenonas
Bromperidol + +++ +
Difenilbutilpiperidinas Pimozida + +++ +
Indoles Molindona ++ + -
Dibenzoxazepinas Loxapina + ++ +
Tabla Nº 8: Clasificación de los neurolépticos y sus principales efectos adversos comparados

Los derivados que producen el bloqueo de receptores veces más potente que el R- enantiómero y posee ventajas clínicas
serotoninérgicos HT3 (Granisetrona, Ondansetrona, Tropisetrona) son significativas, tiene mayor eficacia y menor número de efectos adver-
el grupo de antieméticos más potente para vómitos que han reempla- sos que la mezcla racémica. La S+-Ketamina es un antagonista no
zado a los neurolépticos. Su principal inconveniente es competitivo del receptor NMDA N-metil-D-aspartato y representa el
farmacoeconómico. Tan solo suelen producir cefaleas. Todos son de enantiómero levógiro de la ketamina racémica. El S+-enantiómero se
eficacia y efectos secundarios similares. une al receptor NMDA con mayor avidez que el R- enantiómero pro-
La Dexametasona y otros esteroides actúan como antieméticos duciendo un efecto hipnótico más potente. Posee un mayor índice
por mecanismo desconocido y se usan como acción aditiva al efecto terapéutico comparada con la mezcla racémica o el R enantiómero en
de metoclopramida y ondansetron, en los vómitos. La combinación dosis hipnóticas equipotentes. Se utiliza desde hace más de 30 años
ondansentron/dexametasona proporciona la potencia antiemética más en la práctica clínica, ya que produce relativamente poca depresión
alta en la actualidad para tratar los vómitos de cualquier origen, in- respiratoria y cardiovascular, logrando un estado anestésico caracte-
cluso los producidos por la quimioterapia antineoplásica [35]. rístico que se ha descrito como « anestesia disociativa». Este estado
disociativo que produce este fármaco se describió al principio como
Calcitonina una disociación funcional y electrofisiológica entre el sistema límbico
La calcitonina es una hormona producida y segregada por células y el tálamo-neocórtex. Estimula parte del sistema límbico y del
C parafoliculares del tiroides. Actúa inhibiendo la actividad osteoclástica hipocampo. A dosis subanestésicas posee una gran potencia
con lo que se enlentece el remodelado óseo. A nivel vascular reduce la analgésica. Se utiliza en el tratamiento del dolor agudo posoperatorio
permeabilidad capilar, comportándose como un vasodilatador perifé- y en el dolor crónico de características neuropáticas. Puede utilizarse
rico aumentando la vascularización ósea. En cuanto a su efecto anal- por vía subcutánea, endovenosa, intradural, epidural o por vía oral.
gésico, el mecanismo de acción es discutido. Parece que tiene cierta Este fármaco está contraindicado en pacientes hipertensos mal con-
acción analgésica central por bloqueo de receptores específicos, ya trolados, insuficiencia cardíaca, angor, infarto de miocardio o en pa-
que se han localizado receptores para la calcitonina a nivel del SNC. cientes con aneurisma.
Esta acción analgésica también podría ser debida a su acción La ketamina a demostrado ser efectividad en pacientes con neu-
antinflamatoria por actuar sobre el sistema de las prostaglandinas. ralgia postherpética, dolor facial atípico, dolor de miembro fantas-
La calcitonina más activa es la de salmón. Se puede utilizar a ma, dolor neuropático postquirúrgico y neuropatía diabética [39].
dosis de 100-200 U/día, por vía subcutánea o intranasal, dependien- Sin embargo, debido a que la ketamina es un fármaco con una
do de la patología para la que se prescriba. Deben asociarse suple- ventana terapéutica estrecha y efectos psicomiméticos potencialmen-
mentos de calcio. te significativos, su uso clínico es limitado. Posiblemente el
Los efectos secundarios que pueden aparecer son náuseas, rube- enantiómero S tendrá menos efectos psicomiméticos y autonómicos.
facción facial y reacciones alérgicas, por lo que es recomendable ad- El isómero S de la ketamina, el cual produce una más profunda seda-
ministrar primero una pequeña dosis test. Este fármaco está indicado ción y analgesia que el enantiómero R, es tres veces más potente que
en el tratamiento del dolor neuropático asociado con la enfermedad el R como antagonista NMDA. El bloqueo del receptor NMDA por
de Paget, hiperparatiroidismo, hipercalcemia, metástasis óseas y la ketamina es voltaje dependiente, con mayor bloqueo observado
osteoporosis [36]. con el potencial de membrana hiperpolarizado que despolarizado. La
S+-Ketamina tiene un perfil farmacodinámico menos complejo y más
Clonidina selectivo, con un mayor índice terapéutico y una farmacocinética
La clonidina es un agonista alfa-2-adrenérgico que actúa por di- menos compleja y menores interacciones con drogas comparada con
versos mecanismos, tanto a nivel periférico como a nivel central. Su- la mezcla racémica. Comparada con el R-enantiómero, la S+-Ketamina
prime la liberación de neurotransmisores simpáticos, inhibe a nivel tiene mayor índice terapéutico a dosis equipotentes, causando una
presináptico las aferencias nociceptivas y también provoca una inhi- menor estimulación locomotora [40;41].
bición postsináptica de las neuronas de la médula espinal. Este fár- La S+-Ketamina parece tener las mismas acciones centrales sin
maco se utiliza tanto en el tratamiento del dolor agudo como del dolor las secuelas del despertar o las propiedades estimulantes
crónico y se puede administrar por diferentes vías en forma oral, cardiovasculares de la mezcla racémica [42;43].
intramuscular, peridural, raquídea, por perfusión continua o median- La ketamina racémica bloquea al receptor NMDA, de manera no
te técnicas de PCA. Se puede utilizar como fármaco único o asociado competitiva. Los enantiómeros de la ketamina interactúan con pro-
a otros analgésicos. En el dolor agudo posoperatorio se ha demostra- teínas de manera estereoselectiva. La unión de la S+-Ketamina a los
do el efecto analgésico de la clonidina mediante administración por receptores NMDA se realiza con más avidez que la R-Ketamina, pro-
vía sistémica o espinal. duciendo un mayor efecto hipnótico. Poco se conoce acerca de la dis-
En el tratamiento del dolor crónico, una de las ventajas de este fár- tribución peridural de la ketamina. La S+-Ketamina es rápidamente
maco es que induce analgesia por un mecanismo que es independiente absorbida desde el espacio epidural al líquido cefalorraquídeo y al
del opioide, por lo que no presenta tolerancia cruzada con éstos. Así plasma, presentando una mayor vida media que cuando se administra
pues, se puede utilizar en diversas situaciones clínicas como el trata- por vía endovenosa. Una única inyección epidural de 5 mg, accede
miento del dolor neuropático de gran complejidad, como analgésico en rápidamente a la circulación sistémica con una biodisponibilidad del
pacientes que presentan tolerancia a los opioides, en la prevención y 80% [40;44].
tratamiento del síndrome de abstinencia y también asociada a opioides
para retrasar la aparición de tolerancia. El principal efecto secundario Capsaicina
de este fármaco es la aparición de hipotensión ortostática y está La capsaicina es un alcaloide natural derivado de la guindilla,
contraindicada en pacientes con enfermedad del nodo sinusal [37;38]. que cuando se aplica de forma tópica actúa deplecionando el conteni-
do de sustancia P en las terminaciones nerviosas periféricas respon-
Ketamina sables de la transmisión del impulso nervioso. La sensación álgica se
La ketamina de uso corriente es una droga usada para la induc- transmite a través de impulsos dolorosos donde la sustancia P y otros
ción y el mantenimiento de la anestesia, compuesta por una mezcla neurotransmisores tienen un papel determinante.
racémica de los enantiómeros, R- y S+. La S+-Ketamina es cuatro
La interrupción en la transmisión del impulso doloroso se conse-

guiría con una disminución en el contenido de estos neurotransmisores.
En esta acción actúan diversos mecanismos: bloqueo de los canales
del calcio, inhibición del receptor específico de membrana, acumula-
ción intracelular de iones que producen cambios osmóticos y activa-
ción de procesos enzimáticos proteolíticos.
El dolor crónico tiene como base una hiperexcitabilidad de im-
pulsos sobre las fibras C. La capsaicina reduce esta actividad por lo
que actuaría impidiendo la perpetuación del estado doloroso. La
capsaicina se ha aplicado con resultados irregulares en el tratamiento
de la neuralgia del trigémino, en la neuralgia postherpética, en la
neuropatía diabética, en dolor postmastectomía, en S.D.R.C. tipo I y
en artritis, sin apreciarse efectos secundarios significativos. La apli-
cación tópica de capsaicina a concentración de 0.025% provoca una
vasodilatación cutánea en el lugar de la aplicación que se traduce en
dolor ardiente, sensación que disminuye después de la aplicación re-
petida. No debe utilizarse sobre la piel lesionada, ni sobre áreas infla-
madas (herpes zóster en fase aguda) ni en conjuntivas ni mucosas.
Debe observarse una limpieza cuidadosa de las manos después de
cada aplicación. Debe aplicarse tres o cuatro veces al día ya que su
efecto es de corta duración, obteniéndose un alivio del dolor entre las
dos y cuatro semanas, con una respuesta máxima entre las cuatro y
seis semanas [45].
Se ha comprobado que cuando cesa la aplicación de capsaicina
los niveles de sustancia P se normalizan, lo que justifica que su efecto Fig. Nº 1: Vías implicadas en la sensación del dolor y mediado-
analgésico sea reversible. res químicos involucrados. Desde el tejido dañado parten fibras
Aδ y C; los principales mediadores involucrados en la activación y
Tratamientos no farmacológicos del dolor sensibilización de las neuronas nociceptivas aferentes son las
1. Distracción: conseguir que presten atención hacia algo que le bradicininas, histamina, sustancia P y serotonina (1). A continua-
agrade, dibujos, música ción ocurren sucesos posreceptoriales, como ser la modulación de
2. Estimulación cutánea: masaje, calor, frío canales iónicos (2). Así, la información nociceptiva viaja en trenes
3. Hipnosis: conseguir un estado de relajación y un entorno tran- de potenciales de acción por el nervio espinal con una codificación
quilo para que puedan descansar y dormir témporo-espacial. Ya en el asta dorsal de la médula espinal, la neu-
4. Relajación: respiración profunda y relajación para disminuir rona primaria hace sinapsis liberándose diferentes transmisores como
el estrés y ansiedad ser glutamato, sustancia P, GABA y adenosina (3). Estas sinapsis
5. Acupuntura: restablece y equilibra el flujo de la fuerza vital están fuertemente moduladas por interneuronas espinales inhibidoras
6. Refuerzo positivo: aumenta la autoestima del niño al estimu- gabaérgicas (4) y por neuronas inhibitorias descendentes que libe-
lar de manera positiva su capacidad para tolerar el dolor ran opioides, serotonina y noradrenalina (5). Luego la segunda neu-
rona decusa y asciende fundamentalmente por el haz espinotalámico,
Procedimientos invasivos llegando hasta distintos núcleos del tálamo. Desde aquí parten fi-
Los procedimientos invasivos han aumentado considerablemen- bras a la corteza postrolándica (componente sensorial-discriminativo
te. Los procesos de ablación, inserción de catéteres y otros dispositi- del dolor) y al sistema límbico (componente afectivo del dolor).
vos implantables o semi implantables han ampliado notablemente el
número prestaciones en manos de los anestesiólogos y otros especia-
listas [46].
Fig. Nº 2: Mecanismos moleculares propuestos para la liberación de neurotransmisores en la sinapsis medular. La transmisión sináptica
excitadora es mediada por receptores de glutamato. En condiciones de reposo el Mg++ bloquea al receptor NMDA e impide la entrada de
Ca++, pero cuando se produce un estímulo doloroso el Na+ que ingresa por los receptores AMPA desbloquea el canal NMDA y permite la
entrada de Ca++. NO, óxido nítrico; PKC, proteín kinasa C; RM, receptor metabotrópico para glutamato; IP3, inositol tri-fosfato.
Conclusiones Además, debido a su cronicidad y a su difícil tratamiento, produ-

El dolor neuropático es uno de los síndromes más difíciles de ce cambios en la conducta del paciente que provocan alteraciones en
tratar. Aunque existen numerosas alternativas terapéuticas para el do- su entorno laboral, afectivo y familiar. Esto agrega más complejidad
lor neuropático, muchos pacientes responden de forma impredecible a este campo. Es por ello que debemos modificar nuestras estrategias
al tratamiento. Como se ha referido en este capítulo y en otros, están terapéuticas y basar nuestro tratamiento en los síntomas del paciente.
involucrados múltiples mecanismos fisiopatológicos y muy diversas También y no menos importante es el trabajo interdisciplinario en
estructuras anatómicas, lo cual dificulta la estandarización de los tra- donde cada profesional pueda aportar desde su punto de vista como
tamientos, aunque la etiología de los procesos sea la misma. Es con- especialista conductas que en conjunto permitan acciones terapéuti-
siderado un síndrome en sí mismo porque engloba una constelación cas certeras y poder ayudar de esta manera más eficazmente a nues-
de signos y síntomas, de compleja interrelación, con mecanismos sub- tros pacientes.
yacentes complicados que aún están en plena etapa de interpretación.
Bibliografía
1. Esteban S. El dolor y su abordaje interdisciplinar desde una 21. Stein CM, Pincus T. Glucocorticoids. En Kelly W, Harris E,
residencia asistida. Dolor; 14: 193-210. 1999. Shaun R, Sledge C. Rheumatology. Philadelphia, W.B
2. Merskey H. The role of psychiatrist in the investigation and Saunders Company; 787-803. 15. 1997.
treatment of pain. Ass Res Nerv Ment Dis; 58: 249-260. 1980. 22. Caviedes BE, Herranz JL. Avances en la fisiopatología y en
3. Craig AD. A new view of pain as a homeostatic emotion. el tratamiento del dolor neuropático. Rev Neurol; 35 (11):
Trends Neurosci; 26(6): 3003-30. 2003. 1037-1048. 2002.
4. Dickenson AH, Chapman V, Green GM. The pharmacology 23. Mc Cleane GJ. Lamotrigine can remove the pain associated
of excitatory and inhibitory aminoacid-mediated events in the with painful diabetic neuropathy. Pain Clin; 11: 6970. 1998.
transmission and modulation of pain in the spinal cord. Gen. Electrical stimulation of periphereal nerves. In Bonica JJ, ed.
Pharmac; 28: 636-638. 1997. The management of pain. Philadelphia: Lea and Febiger; p.
5. Scadding JW. Neuropathic pain. In: Diseases of the nervous 185-261. 1990.
systems. Clinical neurobiology, 2º ed., Asbury AK, McKhann 24. Zakvzewska JM, Chandhry Z, Nurmikko TJ, Patton DW,
GA, McDonald MI (eds.). Philadelphia: WB Saunders Mullens EL. Lamotrigine in refractory trigeminal neuralgia:
Company: 858-872. 1992. results from a doubleblind placebo controlled crossover trial.
6. Cervino C. En Aldrete JA; Anestesiología. Ed. Médico Mo- Pain; 72: 22330. 1997.
derno. México DF; 5: 57-68. 2003. 25. Aldrete JA, Alchete VT, Vascello LA. Gabapentin reduces
7. Perl E. Causalgia, pathological pain, and adrenergic receptors neuropathic pain in arachnoiditis. Reg Anesth Pain Med; 24
Proc. Natl. Acad. Sci. USA; 7664-7667. 1996. (Suppl): S66.1989; 52: 4726. 1999.
8. McMahon SB. Are there fundamental differences in the 26. Patsalos PN, Duncan JS. New antiepileptic drugs: a review
peripheral mechanisms of visceral and somatic pain? Behav of their current status and clinical potential. CNS Drugs; 2:40-
Brain Sci; 20(3): 381-391. 1999. 77. 1994.
9. Woolf CJ, Thompson SWN. The induction and maintenance 27. Walker MC, Sander JW. Developments in antiepileptic drug
of central sensitization is dependendent on N-methyl-D- therapy. Curr Opin Neurol; 7: 131- 139. 1994.
aspartate acid receptor activation: implications for the 28. Harding GF. Severe persistent visual field constriction
treatment of post-injury pain hypersesitivity states. Pain; 44: associated with vigabatrin. Four possible explanations exist
293-299. 1991. [letter; comment]. BMJ; 314: 1694. 1997.
10. Murat I, Gall O, Tourniare. Procedural Pain in children. 29. Mc Quay HJ, Moore RA. An evidence-based resource for pain
Evidence-Based Best Practice And Guidelines, Regional relief. Oxford University Press March; 19: 262-278. 1998.
Anaesthesia And Pain Medicine; 28;6: 561-572. 2003. 30. McQuay HJ, Tramer M, Nye BA, Carroll D, Wiffen PJ, Moore
11. Berde C, Sethna N. Analgesics for the treatment of pain in RA. A systematic review of antidepressants in neuropathic
children. N Eng J Med; 347: 1094-1103. 2002. pain. Pain; 68: 217-227. 1996.
12. Basso RD. DAINES en el tratamiento del dolor posoperatorio. 31. Lee R, Spencer PS. Antidepressants and pain: a review of the
Rev. Arg. 57; 3: 155-165. 1999. pharmacological data supporting the use of certain tricyclics
13. Cornstein BN, Weissmann G. Targets for antiinflammatory in chronic pain. Journal of International Medical Research;
drugs. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol.; 35: 449-462. 1995. 5: 147-156. 1977.
14. Denson DD, Katz JA. Agentes antiinflamatorios no 32. Síndrome d’abstinència de nous antidepressius. Institut Català
esteroideos. En: Prithvi Raj P. Tratamiento práctico del do- de Farmacologia. Butlletí Groc. Universitat Autònoma de Bar-
lor, Ed. Mosby. Madrid; Pág. 599-612. 1994. celona. Vol. 11, Nº 2. Març-abril; 5-6. 1998.
15. Ferreira SH. The role of Inter-leukins and Nitric Oxide in the 33. Alberton TE, Walby WF, et al. Modification of GABA
mediation of inflammatory pain and its control by peripheral mediated inhibition by various injectable anesthetics.
analgesics. Drugs; 46 (suppl. 1): 1-9. 1993. Anesthesiology; 77: 488-499. 1992.
16. Dertwinkel R, Zenz M, Strumpf M, Donner B. Clinical Sta- 34. Oslen RW, Yang J, King RG. Barbiturate and benzodiazepine
tus of Opioid Tolerance in Long-Term Therapy of Chronic modulation of GABA receptor binding and function. Life Sci.;
Non Cancer Pain. In Progress in Pain Research and 39. 1986.
Management, , IASP Press, Seattle; Vol. 14, 129-141. 1999. 35. Max MB. Thirteen consecutive well-designed randomized
17. Gourlay GK. Different opioids-Same actions? In Kalso E, trials show that antidepressants reduce pain in diabetic
McQuay HJ, Wiesenfeld- Hallin Z. (eds). Opioid Sensitivity neuropathy and postherpetic neuralgia. Pain Forum; 4(4): 248-
of Noncancer Pain. In: Progress in Pain Research and 253. 1995.
Management, IASP Press, Seattle; Vol. 14, 97-115. 1999. 36. De Barutell C, Ribera MV. Medicación coadyuvante. Dolor;
18. Attal N, Brasseur L, Chauvin M, Bouhassira D. Effects of 15: 199-206. 2000.
single and repeated applications of a eutectic mixture of local 37. Gómez LA, Gianchino LM. Agonistas Alfa2-adrenérgicos:
anaesthetics (EMLA) cream on spontaneus and evoked pain Mecanismos de Acción, Usos y Perspectivas en
in postherpetic neuralgia pain. Pain; 81: 203-209. 1999. Anestesiología. Rev. Arg. Anest.; 3: 185-195. 1994.
19. Florez J, Reig E. Utilización clínica de los anestésicos loca- 38. Ribera MV, Barutell C, Martinez P. Abordaje del dolor
les en una unidad para tratamiento del dolor. En Terapéutica neuropático. Jano Extra noviembre, Vol LIX Nº 1367. 2000.
farmacológica del dolor. Ediciones Universidad de Navarra 39. Stannard CF, Porter GE. Ketamine hydrochloride in the
S.A.; 295-297. 1999. treatment of phantomlimb pain. Pain; 54: 227-30. 1993.
20. Prozzi G. Farmacología de los glucocorticoides, Paladino M. 40. Fernández E. Enantiómeros S (+) Ketamina Rev. Arg. De
Farmacología para anestesiólogos e intensivistas. Ed. Fun- Anest; 60; 3:166-173. 2002.
dación Rosarina de Anestesiológia; 263-270. 2001.
41. Liu HT, Hollmann MW, Liu WH, et al. Modulation of NMDA 44. Müllenheim J, Rulands R, Wietschorke T, et al. Late
receptor function by ketamine and magnesium: Part I. Anesth preconditioning is blocked by racemic ketamine, but not by
Analg; 92: 1173-1181. 2001. S+-ketamine. Anesth Analg; 93: 265-270. 2001.
42. Klimscha W, Gyöngyi H, Szikszay M, et al. Antinociceptive 45. Ribera MV, Moñino P, Barutell C. Dolor neuropático; resul-
effect of the S+-enantimer of ketamine on carrageenan tados del tratamiento continuado con crema de capsaicina.
hyperalgesia after intrathecal administration in rats. Anesth Dolor; 12: 240-43. 1997.
Analg; 86: 561-565. 1998. 46. Rowbortham DJ. Advancess in pain: Br J Anaesth; 87: 1-2.
43. Molojavyi A, Preckel B, Comferè T, et al. Effects of ketamine 2001.
and its isomers on ischemic preconditioning in the isolated
rat heart. Anesthesiology; 94, 4: 623-629. 2001.
Capítulo 35
Genética en el dolor
De los muchos campos de investigación que la genética pro- Para identificar el origen genético de algunos síndromes doloro-
mete abordar es su aplicación en los síndromes dolorosos, no sólo sos, se deben de resolver tres limitaciones importantes:
determinando si algún grupo de pacientes con cierto perfil genético
• Determinar la frecuencia de la variabilidad genética (polimor-
es más susceptible a padecer el síndrome complejo de dolor de origen
fismos) de ciertos genes individuales
simpático, sino también si es más susceptible a sufrir de una exacer-
• Determinar la incidencia de la posibilidad de desarrollar do-
bación del virus de la varicela que eventualmente resultaría en una
lor en ciertos grupos étnicos, así como poseer una tolerancia
neuropatía postherpetica. Varios proyectos se han iniciado con el fin
estoica al mismo
de determinar el planeamiento de la hoja genética de condiciones clí-
• Seleccionar genes localizados en moléculas que se conside-
nicas que resultan en dolor agudo o dolor crónico. Este capítulo in-
ren importantes en el procesamiento del dolor
tenta revisar el tema dirigiendo la atención hacia los factores que
producen dolor y las características genéticas de los pacientes que Desde luego que entre más grande sea el número de individuos
sufren dolor, así como de los raros casos en que ciertos pacientes no estudiados, mayor aumento exponencial en el número de genes que
sienten dolor [1]. Eventualmente, mencionaremos lo que se sabe ac- se puedan investigar, buscando aquellos que se puedan identificar
tualmente sobre este material, así como las áreas en que se puede por asociación. Se puede anticipar que algunas de las relaciones en-
dirigir la investigación en el futuro [2]. contradas serán por asociación al ambiente, las cuales pueden influen-
Parece que el primer paso es llevar a cabo estudios en los que los ciar la incidencia y el desarrollo del dolor; por ejemplo, recientemente
genes relacionados con el dolor se investiguen y que dentro de la case reportó que al investigar una microorden de genes se demostró un
dena de DNA se identifiquen los aminoácidos y/o las proteínas que aumento de la proteína cistatina C en la médula espinal a la que se le
caracterizan a cada una de las enfermedades que producen síndromes atribuyó un modelo de inflamación periférica [9]. En un estudio sub-
dolorosos. Simultáneamente, se podrán estudiar grandes grupos de secuente hecho en madres en trabajo de parto, se encontró que esa
pacientes que posean un riesgo en particular de sufrir ciertos cuadros misma proteína estaba elevada en el líquido cefalorraquídeo lumbar,
dolorosos, como los individuos que tengan variaciones congénitas de sugiriendo que la cistatina C se pudiera utilizar como un biomarcador
la columna vertebral, como son pediculos cortos, lumbarización de la o indicador del dolor también en humanos [10]; sin embargo, no se
primera vértebra sacra o la sacralización de la quinta vértebra lum- ha podido demostrar una relación entre la concentración cuantitativa
bar, los cuales son generalmente asintómicos en su juventud pero que de esta proteína y la intensidad del dolor, ni tampoco si éste es agudo
parecen tener una exageración de síntomas y un pronóstico poco fa- o crónico [11].
vorable en cuanto empiezan a tener dolor de espalda. Como objetivo Aun nos queda otro reto por definir: el umbral al dolor y como
eventual se puede predecir que se podrán encontrar los receptores tal, realizamos que unos pacientes responden con exageradas demos-
blanco que permitan formular substancias con efectos analgésicos traciones de dolor a un mismo estímulo que en otros enfermos provo-
específicos [3]. ca leves manifestaciones de incomodidad, sobre todo en parturientas
Como anestesiólogos, en el quirófano y en las clínicas de dolor en trabajo de parto [12;13] o antes y después de la operación cesárea
nos hemos encontrado con pacientes que insisten en que su dolor cró- [13]. Otros autores consideran esas respuestas como expresiones del
nico se inició a partir de un procedimiento quirúrgico; hasta cierto ente emotivo, o sea dependiente de la personalidad de cada uno de
punto podemos decir que algunos de estos pacientes se pueden iden- nosotros [8;14]; además tendremos que definir si hay un umbral fi-
tificar de antemano; cuando tal predicción pueda llevarse a cabo ob- siológico al dolor entre los humanos y si ese umbral varía de una
jetivamente y con regularidad, podremos considerar que tenemos cierta persona a otra. Aun más complejo sería encontrar que el umbral pu-
ventaja, ya que entonces podremos informar al equipo quirúrgico con diera estar afectado por la psique y por factores orgánicos.
anticipación y podremos proveer a esos pacientes con cuidados espe- Hasta ahora, la búsqueda de estudios genéticos con el cruce de
ciales que impedirían que tal condición evolucione hacia un dolor los términos polimorfismo y genético producen 10.000 citas biblio-
crónico [4;5]. La sensibilidad al dolor se puede encontrar entre el gráficas relacionadas con cáncer y 2.000 relacionadas con diabetes o
umbral y la tolerancia [6], pudiéndose determinar usando la resonan- hipertensión arterial [15]. Sin embargo, en relación con dolor hay
cia magnética funcional o la tomografía de emisión de positrones que menos de 450 que se refieran a los procesos y mecanismos del mis-
pueden identificar respuestas medibles en la corteza y en la subcorteza mo, excluyendo desde luego, a condiciones que puedan causar dolor
cerebral a ciertos estímulos [7]. como infarto del miocardio o artritis.
Tampoco podemos ignorar la posible influencia que tienen las Por otro lado, hay aproximadamente 20 condiciones clínicas que
alteraciones en el comportamiento y las respuestas emocionales que producen dolor (agudo y crónico) de las cuales hay modelos experi-
pueden afectar la percepción así como la respuesta al dolor, a espas- mentales en animales como son estimulación térmica y química,
mos musculares, adormecimiento, etc. Frecuentemente se considera estimulación de la piel y varias formas de producir lesión tanto en
que la analgesia obtenida es inadecuada debido a escalas de medición nervios periféricos (ligadura del nervio ciático) [16], como en el
del dolor inconsistentes, o la variabilidad de dolor percibido por cada neuroaxis (inyección de fenol) [17].
paciente debido a factores fisiológicos y psicológicos [8].
A primera vista, parece que o los investigadores de angiología • Receptor de la Bradiquinina 1 (BDKRB1)
han descuidado la posibilidad de que el dolor tenga un origen genético • Interleuqina 13 (IL13)
o los geneticistas no están interesados en encontrar los antecedentes • Subunidad del Canal de Calcio (CACNA2DE)
familiares heredables de ciertos síndromes dolorosos. Sin embargo, ( ) letras en paréntesis son las abreviaturas de los genes.
no se puede ignorar que para demostrar una herencia familiar, debe
haber por lo menos 50 o más aleles para que se confiera un riesgo La prevalencia de citoquinas y otros mediadores de la inflamación
relativo (RR) como se han encontrado en la enfermedad de Alzheimer, reflejan el valor adaptativo de las mutaciones de genes inmunológicos
diabetes mellitus, esquizofrenia, fracturas osteoporóticas y otras en- que ofrecen resistencia a infecciones o a estados inflamatorios severos.
fermedades más comunes [18]. Si hay un cambio considerable en el aminoácido o la estructura de la
En observaciones genéticas de familias en los que los sujetos tie- proteína probablemente cambie la ligadura de afinidad en cierta por-
nen un mismo cromosoma, cientos de marcadores genéticos son sufi- ción de su molécula. Ya que la mayoría de los polimorfismos en los
cientes para que se pueda investigar el genoma completo buscando promotores incluídos pueden afectar la función del gene, la composi-
susceptibilidad del locus [15]. Estudios por asociación se llevan a ción de los mismos debe ser conocida [23]. No obstante, cierta pre-
cabo en individuos en los que hay fragmentos de DNA compartidos disposición familiar ha sido notada por más de tres décadas de la
por todos ellos de tal forma que la densidad de los marcadores en incidencia de la espondilitis anquilosante en hombres jóvenes, espe-
cualquier porción del DNA debe ser 100 veces más que si se hiciera cialmente en aquellos en los que se ha demostrado la presencia del
el estudio entre familias, sin importar si se realiza una selección de serotipo HLA-B27 [24], no se han llevado a cabo estudios a fondo
los sujetos estudiados [19]. para determinar los factores genéticos que influencian tal prevalecía.
Los estudios de las asociaciones genéticas presentan un proble- Estudios semejantes necesitan ser llevados a cabo en pacientes con
ma formidable en su investigación relacionada al dolor, como ejem- pediculos vertebrales cortos, sacralización de L5 o lumbarización de
plo se puede mencionar la dificultad en poder discernir porque en S1, ya que estas variaciones anatómicas predisponen a degeneración
ciertos individuos que sufren el mismo tipo de lesiones, el dolor pue- prematura de la columna vertebral y la mayoría de las intervenciones
de perdurar por años y en otras personas durar sólo unos días [20]. quirúrgicas en estos pacientes usualmente tienen consecuencias des-
Específicamente se pueden incluir en esta paradoja pacientes con favorables.
neuropatía postherpetica, diabética, espondilosis, dolor en miembro Entre las moléculas putativas relacionadas con el dolor se pue-
fantasma, mastectomia, toracotomia o lesiones traumáticas en látigo den mencionar:
de la columna cervical.
El autor cree que demasiados casos han sido rotulados con diag- Neurotransmisores, receptores y transportadores:
nósticos inespecíficos como el síndrome de la columna fallida, Receptores de opioides, sobre todo mu, delta y kappa
osteoartritis degenerativa, personalidad tímida, fibromialgia, fatiga Receptor de Orfdanina
crónica o casos de incapacidad por lesiones ocurridas en situaciones Nociceptina
laborales [21]. Estudios farmacológicos sobre la eficiencia de Endormorfina
analgésicos han sugerido que para que sean aceptables se requieren Receptores de la Neurokinina 1, 2 y 3
series incluyendo cientos de pacientes en los que se pueden hacer Factor liberante de corticotropina
mediciones objetivas de la efectividad de los medicamentos así como Receptores colinérgicos muscarínicos
la mejoría física y psíquica de los pacientes [22]; en contraste con Gene de calcitonina
estudios en pacientes con enfermedades con causas idiopáticas como
la fibromialgia, cefalea por tensión, lumbago, etc. que frecuentemen- Canales de iones:
te producen resultados inconsistentes y/o ambiguos. Sodio
Quizás en los próximos 10 años se lleven a cabo estudios con Potasio
estrategias especificas, seleccionando genes específicos que faciliten Calcio
el desarrollo de pruebas diagnósticas identificando nuevos medidores Neurona Sensorial
del dolor o prioritizando ciertos blancos moleculares que ayuden en Resistente a la Tetrodoxina
la formulación de analgésicos específicos. La identificación de
polimorfismo en los posibles genes-candidatos pueden identificarse Mediadores de la inflamación:
usando las siguientes premisas: Interleukinas 1,2, 6,10,12 y 13.
Proteasa Activada
• Cantidad de evidencia que apoye la participación de un gene
Ciclooxigenasa
en los mecanismos del dolor específicamente.
Fosfolipasa
• Frecuencia de la variación específica.
Lipooxigenasa
• Probabilidad de que el polimorfismo altere la función deter-
minada.
Factores de crecimiento:
De acuerdo con Belfert y sus colaboradores [15] entre los genes Factor de Crecimiento de Nervio
candidatos probablemente tengan prioridad para ser estudiados en el Factor neurotrópico
dolor neuropático: Neurotropina
Fosfolipasa C
• Sintasa de Óxido Nítrico Neuronal (NOS1)
Artemina
• Interleuqina 6 (IL6)
• Factor de la Necrosis de Tumoral-alfa (TNF alfa)
Mensajeros intracelulares:
• Transportador de la Serotonina (SLC6A4)
Calmodulina
• Receptor de la Bradiquinina (C 58 T)
Fosfolipasas
• Catecol-O-Metiltransferasa (COMT)
Proteína kinasa
• Receptor u-opioide (OPRM!)
Capítulo 35 - Genética en el dolor 427
Esfingomielinasa de origen asiático, 5% en individuos de «raza negra» y un 8% en

Proteinkinasa caucásicos.
La presencia homocigota de alelos nulos puede también manifes-
El tamaño de la muestra es preferible que exceda los cientos de tarse cuando se usan drogas que son usualmente metabolizadas a su
miles de individuos estudiados, lo cual será posible porque se antici- principio activo como son la codeína y la morfina; Fageslund y Bratten
pa una reducción considerable del costo de estas pruebas. En el futu- [27] y otros [28] reportaron que alelos nulos de la CYP2D6 pueden
ro, estudios sobre el dolor probablemente sean llevados a cabo en las ser la causa de que la codeína no produzca analgesia en un 6% de los
dimensiones fisiológicas de los síndromes dolores como serán en do- pacientes y que produzca mayor número de efectos secundarios (pru-
lor visceral, neuropático y somático; los hallazgos deberán rito, somnolencia) característicos, de dosis excesivas o de acumula-
correlacionarse con estudios de efectividad de las medidas terapéuti- ción. El caso opuesto puede ocurrir si hay una variedad alélica de la
cas empleadas y la satisfacción del paciente en cada caso. Indudable- CYP2D6 que produce un metabolismo ultrarápido, requiriendo dosis
mente que la perspectiva diagnóstica y terapéutica para pacientes con mayores para obtener un efecto terapéutico satisfactorio [29].
dolor agudo y crónico parece alentadora, la cuestión es cuándo.
Hay ciertos grupos de pacientes con multitud de alelos caracteri- Conclusiones
zados por codificar alelos no funcionales; por ejemplo, hay pacientes Es obvio que sólo se ha identificado una minoría de la probable
homocigotos para los alelos nulos CYP2D6 que parecen tener un multiplicidad de implicaciones genéticas que determinan algunos cua-
fenotipo de pobres metabolizantes resultando en una reducción de la dros clínicos considerados como algias que afectan a la humanidad,
degradación y excresión de algunos medicamentos entre los que se así como los efectos que puedan tener en la efectividad de algunos
incluyen la desbrisoquina, la nortriptilina y el propoxifreno [25;26] analgésicos, tranquilizantes, antidepresores y otros medicamentos
los cuales dependen de un citocromo P450 activo para metabolismo usados en Algiología. Grandes sorpresas nos esperan conforme el
que podrían resultar en sobredosis o reacciones adversas si no son genoma es descubierto y en un futuro cercano se identifiquen los per-
adecuadamente metabolizadas, apareciendo en un 2% en pacientes files genéticos de algunas o todas las algias.
Bibliografía
1. Nagasako EM, Oaklander AL, Dworkin RH. Congenital 16. Yaksh TL, Malkmus SA. Animal models of intrathecal and
insensitivity to pain: An update. Pain; 101:213-219. 2003. epidural drug delivery. En Spinal Drug Delivery, Yaksh TL
2. Eisenach JC. Fishing for genes: Practical ways to study genetic (ed), Elsevier Science BV, Amsterdam; 317-344. 1999.
polymorphism for pain. Anesthesiology; 100: 1343-1344. 17. Romero S, Aldrete JA, Martinez A, Castillo-Henkel C, Guizar-
2004. Sahun G. Radicular thrombosis produced by intrathecal phenol
3. Bragdon EE, Light KC, Costello NL, et al. Group differences as cause of neurolysis: Histological study. Submited for
in pain modulation: Pain-free women compared to pain-free publication.
men and to women with TMD. Pain; 96: 227-237. 2002. 18. Lariviere WR, Wilson SG, Laughlin TM. Heritability of
4. Werner MU, Duun P, Kehlet H. Prediction of postoperative nociception III. Genetic relationship among commonly used
pain by preoperative nociceptive responses to heat stimulation. assays of nociception and hypersensitivity. Pain; 97: 75-86.
Anesthesiology; 100: 115-119. 2004. 2002.
5. Crombie IK, Davies HT, Macrae WA. Cut and thrust: 19. Risch N, Zhang H. Extreme discordant sib pairs for mapping
Antecedents of surgery and trauma among patients attending quantitative trait loci in humans. Science; 268: 1584-1589.
a chronic pain clinic. Pain; 76: 167-171. 1998. 1995.
6. Wolf BB. Factor analysis of human pain responses: Pain 20. Scott LE, Clum GA, Peoples JB. Preoperative predictors of
endurance as a specific pain factor. J Abnorm Psychol; 78:292- postoperative pain. Pain; 15-283:293. 1983.
298. 1971. 21. Atlas SJ, Deyo RA, Keller RB, et al. The Main lumbar spine
7. Coghill RC, MchaffieJG, Yen Y. Supraspinal correlates of studyII: I1-year outcomes of surgical and non-surgical
inter-individual differences in pain sensitivity. Neuroimaging; management of sciatica. Spine; 21: 1777-1786. 1996.
13: S 873. 2001. 22. Owen H, Plummer JL, Armstrong I, et al. Variables of patient-
8. Lim AT, Edis G, Kranz H, et al. Postoperative pain control: controlled analgesia. Bolus size. Anaesthesia; 44: 7-10. 1989.
Contribution of psychological factors and transcutaneous 23. Zubieta JK, Heitzeg MM, Smith YR, et al. COMT val1 58met
electrical stimulation. Pain; 17: 179-188. 1983. genotype affects u-opioid neurotransmitter response to a pain
9. Yan HYT, Wilkening S, Iadarola MJ. Spinal cord genes stressor. Science; 299: 1240-1243. 2003.
enriched in rat dorsal horn and induced by noxious stimulation 24. Engelman EG, Engelman EP. Ankylosing Spondylitis: Recent
identified by substracting cloning and differential advances in diagnosis and treatment. Med Clin N Am; 61:
hybridization. Neuroscience; 103: 493-502. 2001. 347-364. 1977.
10. Mannes AJ, Martin BM, Yang HYT, et al. Cystatin C as a 25. Toun DJ. Clinical implications of genetic polymorfisms and
cerebrospinal fluid biomarker for pain in humans. Pain; 102: drug interactions mediated by cytocrome P450 enzymes. Drug
251-256. 2003. Metab. Drug Interact; 14: 55-82. 1997.
11. Eisenach JC, Thomas JA, Rauck RL, et al. Cystatin in 26. Agundez JAC, Ledesma AC, Ladero JM. Prevalence of
cerebrospinal fluid is not a diagnostic test for pain in humans. CYP2D6 gene duplication and its repercussion on the
Pain; 107: 207-212. 2004. oxydative phenotype in a white population. Clin. Pharmacol.
12. Jarvis S, McLean KA, Chirmside J, et al. Opioid-mediated Therap. 57: 265-269. 1995.
changes in nociceptive threshold during pregnancy and 27. Fageslund TH, Bratten PS. No pain relief from codeine? An
parturition in the sow. Pain; 72: 153-159. 1997. introduction of pharmacogenomics. Acta Anaesthesiol. Scand.
13. Granot M, Lowenstein L, Yarnitsky, et al. Postcesarean section 45: 140-149. 2001.
pain prediction by preoperative experimental pain assessment. 28. Williams DG, Patel A, Howard RF. Pharmacogenetics of
Anesthesiology; 98: 1422-1426. 2003. codeine metabolism in an urban population of children and
14. Taenzer P, Melzack R, Jean ME. Influence of psychological its implications for analgesic reliability. Br. J. Anaesth; 89:
factors on postoperative pain, mood and analgesic 839-845. 2002.
requirements. Pain; 73: 636-639. 1998. 29. Leathart JBS, London SJ, Stewart A, et al. CYP2D6
15. Belfer I, Wu T, Kingman A, et al. Candidate gene studies of phenotype relationship in african-american and caucasians
human pain mechanisms: Methods for optimizing choice of in Los Angeles. Pharmacogenetics; 8: 529-541. 1998.
polymorphism and sample size. Anesthesiology; 100: 1562-
1572. 2004.
Capítulo 36
Bases de la profilaxis antibiótica
Gastón Vázquez Ferrandez, Adriana Mercuriali
El inicio de la quimioterapia y la antibioticoterapia con el La mayoría de las prescripciones de antibióticos son para tratar
descubrimiento de la penicilina marcan mejoras cruciales en la histo- gripes, resfríos y bronquitis, pero el 70% de estas enfermedades son
ria de la medicina. de origen viral y no bacteriano, lo que lleva a la utilización de un
Los antibióticos se consideraban fármacos milagrosos, ya que tratamiento antibiótico innecesario y a una sensibilización de las bac-
las curaciones que se obtuvieron con penicilina y con estreptomicina terias al fármaco.
asombraron al mundo, la primera en el manejo y curación de neumo- La causa del uso indiscriminado de antibióticos se basa en dos
nías graves y la segunda con respuesta rápida en pacientes con tuber- pilares fundamentales: la comunidad que se automedica y los médi-
culosis. En la actualidad la penicilina G sódica fue el primer antibió- cos, que en el 50% de los casos, prescriben mal el tratamiento
tico introducido en la terapéutica y su impacto fue espectacular. Do- farmacológico.
sis de 10000 unidades alcanzaban para una curación total de una fie- El resultado de esta combinación es: curar a los enfermos es una
bre Tifoidea. Por su uso indiscriminado hoy prácticamente no se uti- tarea cada vez más difícil.
liza o se utiliza en dosis muchas veces millonaria en unidades. Por eso se trata de que los médicos estén continuamente actuali-
En pocos años la aparición de resistencia bacteriana estimuló a la zándose sobre los nuevos tratamientos médicos y su correcto uso;
búsqueda de nuevos y mejores antibióticos. que el profesional explique al paciente de que no siempre es necesa-
Pronto aparecieron estos, cada uno con la expectativa de ser acti- rio administrar un tratamiento antibiótico para curar enfermedades
vo contra todo tipo de microorganismos sensibles o resistentes, en de las vías respiratorias.
convertirse en el fármaco mágico; la «Bala mágica» que terminaría Algo que sería de mucha ayuda es eliminar la venta libre de
con todas las infecciones. El universo médico occidental vio la intro- antibióticos, así los pacientes deberían de consultar primero al médi-
ducción de cefalosporinas, aminoglucósidos, inhibidores de co para luego poder acceder a la medicación.
betalactamasas, macrólidos, glicopéptidos, carbapenems, tetraciclinas,
quinolonas y monolactámicos. Cada uno tenía cualidades exclusivas y Concepto y reglas de la profilaxis quirúrgica
se crearon grandes expectativas con estos compuestos. Sin embargo la Un ejemplo claro del mal uso de los antibióticos lo constituye la
aparición de resistencia a cada nuevo grupo de antibióticos fue destru- profilaxis quirúrgica.
yendo el sueño de encontrar un compuesto indefinidamente eficaz. En la actualidad sería imposible no aceptar que uno de los más
La resistencia bacteriana está relacionada estrechamente con el grandes avances experimentados por la cirugía ha sido la utilización
uso de antibióticos. La presión selectiva ocasiona resistencia lenta o de la misma, hecho que se confirma por la total aceptación por parte
rápidamente pero de forma inexorable a todos los antibióticos. de los especialistas en cirugía, que ha tenido su apoyo en la creación
Con el propósito de preservar la utilidad de los antibióticos ac- de organizaciones como la Surgical Infection Society (EE.UU., 1980),
tuales y los futuros, el médico debe utilizarlos adecuadamente. Los el Comité Nacional de Infección Quirúrgica (España, 1986) o la
antibióticos deben utilizarse por la razón adecuada, dosis y tiempo Surgical Infection Society of Europe (1987).
igualmente adecuados. Los antibióticos pueden usarse como profi- Las reglas y fundamentos de la profilaxis, y algunas controver-
lácticos, aunque no es o más adecuado, utilizando aquellos de espec- sias, tienen un claro punto de partida en el riesgo significativo de
tro antimicrobiano restringido y específico, durante 48-72 horas, como contaminación o, en caso de ser bajo, en la catástrofe que representa-
terapia empírica los de espectro antimicrobiano amplio durante 72 ría el desarrollo de una infección.
horas y como terapia dirigida; este punto es el deseable, aquellos con Con su aplicación se intenta conseguir concentraciones adecua-
espectro antimicrobiano específico durante tiempo específico. das en los tejidos antes del acto quirúrgico, durante la intervención y
Con el propósito de orientar a una selección de terapia por un corto período en el posoperatorio. La posibilidad de que apa-
antiinfecciosa adecuada desde el punto de vista farmacológico, a rezca una infección secundaria de la herida, de origen hematógeno y
continuación se presenta la actividad antimicrobiana, los mecanis- por la presencia de drenajes, tubos o vías, motivó a algunos a conti-
mos de acción, los mecanismos de resistencia, la farmacocinética, nuar la administración de antibióticos en estos casos, sin una demos-
los efectos adversos y las indicaciones de los antibióticos más útiles tración clara de su utilidad.
en la actualidad.
Factores favorecedores de la infección
¿Cómo utilizar racionalmente los antibióticos? - Obesidad
El uso y el abuso de los antibióticos ha originado una enorme - Anergia
cantidad de cepas bacterianas resistentes, lo cual provoca que au- - Neoplasia
mente su agresividad y dificulte el tratamiento de las enfermedades. - Antagonistas receptores H2
Si bien los antibióticos son uno de los mayores descubrimientos - Desnutrición
del siglo XX, la falta de información por parte del profesional médi- - Granulocitopenia
co y la automedicación, están reduciendo notablemente la eficacia y - Ictericia
sensibilidad de estos fármacos en la actualidad. - Inhibidores bomba de protones
- Diabetes
- Inmunosupresión Riesgo de infección
- Edad avanzada
- Insuficiencia vascular No hay inflamación
- Quemaduras o inmunodepresión aguda. No penetra en 1% a 3%
- Alteraciones coagulación Limpia cavidades (posiblemente (5% con
- Quimioterapia antineoplásica contaminadas). cuerpos
- Anemia aguda Habitualmente es cirugía extraños)
- Radioterapia electiva. Técnica estéril.
- Transfusiones
- Tabaquismo Penetra en cavidades
No debemos olvidar que la prevención se debe iniciar con la correc- Limpia/ contaminadas (sin
ta ejecución en la fase preoperatoria y en el momento de la intervención, contaminada infección). Poca
en cuanto a preparación, asepsia, rápidez y técnica adecuada, evitando (posiblemente trasgresión de la técnica 5% a 12%
prolongar la operación y ser excesivamente agresivo, y conociendo muy contaminada) estéril. Puede o no ser
bien todos los factores de riesgo que pueden empeorar el pronóstico. La cirugía electiva. Limpia
importancia de la profilaxis quirúrgica es tal que requiere una perma- con carácter de urgencia.
nente actualización, en especial ante el desarrollo de resistencias y la
aparición de nuevos antibióticos de más fácil administración, menor Hay inflamación aguda
toxicidad y mejor relación costo/eficacia. También influirán en las per- sobre órganos con
manentes renovaciones el desarrollo de nuevas técnicas quirúrgicas y la contaminación. Lesiones
posible inclusión de determinadas intervenciones en el grupo de las que Contaminada traumáticas penetrantes, 20%
se benefician con la administración de antibióticos. A la vez, son funda- de reciente producción
mentales los comités hospitalarios con la protocolización de unas pau- (<4 horas de evolución).
tas aplicadas a cada centro, el debido cumplimiento y su vigilancia, aun Heridas crónicas.
sabiendo que encierran dos graves inconvenientes: la transferencia de Técnicas no estériles.
responsabilidades hacia el protocolo y un cierto inmovilismo.
Territorios con
Principios y normas generales para evitar la infección supuración. Drenaje de
en cirugía abscesos de cualquier
- Mínima estancia hospitalaria previa a la intervención. Sucia localización. Perforación >30%
- Identificación de los factores de riesgo. de vísceras huecas y
- Lavado previo de la piel (ducha, jabón, etc.). traumatismos (>4 horas
- Depilado mejor que afeitado (disminuir intervalo al mínimo). de evolución).
- Desinfección de la piel con alcohol iodado al 2%, o yodo
povidona. Tabla Nº 1: Tipo de cirugía y contaminación bacteriana
- Cobertura del campo quirúrgico (impedir paso de fluidos, con-
taminaciones, etc.). tructura química convierten a las penicilinas en compuestos con dife-
- Indicación clínica de profilaxis antibiótica. rentes actividades antibacterianas y con diversas propiedades
- Conocimiento de las bacterias implicadas y sus sensibilidades. farmacocinéticas.
- Establecer guía de profilaxis antibiótica. Algunas modificaciones de la cadena lateral producen penicili-
- Elección de antibióticos y correcta administración (tiempo, nas resistentes a la hidrólisis producida por diferentes tipos de
dosis, vía, duración). betalactamasas tanto de bacterias grampositivas como S. aureus, así
- Normas para el personal quirúrgico (ropa, lavado, movimien- como algunas producidos por bacilos gran negativos.
tos, número de personas, evitar personal con forunculosis, Las penicilinas pueden dividirse en cinco grandes categorías:
eccemas, psoriasis, infecciones respiratorias, etc.).
• Penicilinas naturales p. ej., la penicilina G potásica
- Técnicas quirúrgicas con la mínima agresión posible (evitar
• Penicilinas resistentes a penicilina como oxacilina
hemorragias, coágulos, necrosis, cuerpos extraños, etc.).
• Aminopenicilinas como ampicilina
- Establecer el orden de intervenciones quirúrgicas según el
• Carboxipenicilinas como carbenicilina
grado de contaminación (procedimientos con alto riesgo de-
• Ureidopenicilinas como piperacilina
morar al final de la sesión).
- Cuidados con los instrumentales, materiales, etc. La actividad de la penicilina G y la penicilina benzatínica está
- Renovación del aire quirófanos (16-20 veces por hora). dirigida principalmente hacia cocos grampositivos no productores de
betalactamasas como estreptococos viridans, estreptococos del gru-
Penicilinas po A, S. pneumoniae, peptoestreptococcus, peptococcus sp. y algu-
nos enterococos.
Espectro antimicrobiano Las penicilinas naturales tienen actividad frente a clostridios ex-
La actividad antimicrobiana de las penicilinas proviene de la es- ceptuando C. difficile y frente a Actinomices sp. La acción contra
tructura llamada anillo betalactámico que en conjunto con un anillo cocos gramnegativos incluye sólo a N. meningitidis y N. gonorrhoeae
tiazolidínico y una cadena lateral de ácido 6-aminopenicilínico for- no productoras de betalactamasas y finalmente este grupo actúa en
man la estructura química básica. espiroquetas como T. pallidum.
Cuando se modifica el anillo betalactámico, la actividad Las penicilinas resistentes a penicilinasas tienen actividad prin-
antibacteriana se pierde. Las variables de cadenas laterales en su es- cipalmente para S. aureus y algunos estafilococos coagulasa negati-
Capítulo 36 - Bases de la profilaxis antibiótica 431
vos. Esta actividad incluye estafilococos productores de penicilinasa proteínas conocidas como porinas, que son canales para nutrientes
y resistentes a las penicilinas naturales. celulares y material celular de desperdicio.
Las aminopenicilinas se originan al añadir un grupo amino al com- La imposibilidad de penetración a través de la membrana celular
puesto básico. Este cambio aumenta el espectro para bacterias como para las bacterias resistentes a antibióticos betalactámicos se debe a
l. monocytogenes, h. influenzae, e. coli, p. mirabilis, Salmonella sp. y que pueden disminuir el número o la permeabilidad de las proteínas
Shigella sp. de membrana externa (Omp). La Omp F y la Omp C son las dos
Las carboxipenicilinas tienen una mayor acción para bacilos proteínas (porinas) principales. Omp F es la más permeable a los
gramnegativos incluyendo P. aeruginosa. Estos compuestos además betalactámicos. Las bacterias resistentes a betalactámicos al no tener
actúan contra Enterobacter, Providencia, Morganella y algunos Proteus Omp F, tienen una disminución en la penetración por Omp C y por
indol positivos. Algunas drogas en uso son la carbenicilina y la contacto un mayor tiempo para degradar por la acción de
ticarcilina la que se asocia a ac clavulánico. Actúan sobre: pseudomona, betalactamasas.
enterobacter y proteus. El último mecanismo de resistencia para betalactámicos son las
La última de esta categoría son las Ureidopenicilinas cuyas dro- alteraciones en el sitio blanco, las proteínas que ligan penicilina (PBP).
gas más importantes son: Las bacterias mutantes pueden producir una PBP con afinidad dismi-
nuida a una penicilina como la alteración de PBP2 a PBP2a que pro-
• Azlocilina
duce resistencia a la meticilina u oxacilina por su afinidad disminuida
• Mezlocilina
para este grupo de penicilinas.
• Piperacilina
Tienen un espectro similar de acción que las carboxipenicilinas Farmacocinética
además de tener actividad contra Klebsiella, Serratia, enterococos y La farmacocinética de las diferentes penicilinas es variable. Es-
anaerobios. tas diferencias son las que marcan criterios para su elección y de la
vía de administración. Algunas como la amoxicilina tienen una buena
Mecanismos de acción absorción oral mientras que la penicilina G sódica, prácticamente no
Las penicilinas son agentes bactericidas que inhiben la síntesis se administra por esta vía. Las penicilinas naturales, sólo pueden ser
de la pared bacteriana induciendo un efecto autolítico. Las penici- administradas por vía parenteral, intramuscular e intravenosa, ya
linas se unen a enzimas llamadas proteínas que ligan penicilina (PBP) que sufren una inactivación a nivel gástrico por el ácido. Existe una
indispensables para la formación e integridad de la pared celular. Esta penicilina de uso oral -penicilina V- que tiene muy poca amplitud de
pared celular consta de peptidoglican para cuya formación se requie- uso y se reserva para gérmenes muy sensibles como los mucofaríngeos,
ren tres etapas. Las penicilinas impiden la tercera etapa o de infecciones dentales, además tiene una intolerancia gástrica regular.
transpeptidación debilitando el producto final. Por vía intravenosa la penicilina G, puede alcanzar mejores niveles
que por la vía intramuscular. Las penicilinas resistentes a penicilinasa
Mecanismos de resistencia pueden ser administradas por vía oral o intravenosa (oxacilina). Las
El uso clínico de las penicilinas naturales actualmente es muy aminopenicilinas son más estables en presencia de ácido gástrico por
limitado, por la irrupción constante de resistencia a las mismas. El S. lo que son frecuentemente administradas por vía oral. La amoxicilina
aureus y el estafilococos coagulasa negativa son resistentes a meticilina tiene una biodisponibilidad mayor que la ampicilina. Las
u oxacilina. Existe mucha resistencia de bacilos gramnegativos a las carboxipenicilinas y las ureidopenicilinas sólo se administran por vía
aminopenicilinas. Asimismo existe resistencia a las carboxipenicilinas parenteral por su pobre absorción oral. En el intervalo de administra-
y ureidopenicilinas por parte de la Pseudomona aeruginosa y otros ción también considerar la sensibilidad del germen y la magnitud de
bacilos gram negativos. la dosis.
La resistencia a las penicilinas puede ocurrir por tres mecanis- Todas se distribuyen ampliamente y alcanzan buenos niveles
mos principales: tisulares y tienen penetración al sistema nervioso central cuando éste
está inflamado.
• Inactivación por betalactamasas (degradación enzimática)
La mayoría de las penicilinas su eliminan por riñón en forma
• Imposibilidad de penetración a través de la membrana celular
activa.
• Alteraciones del sitio blanco (PBP)
La vida media de la penicilina G es de 30 minutos, por lo que se
La inactivación por betalactamasas es el mecanismo de resisten- requieren dosis cada cuatro o seis horas. La penicilina benzatínica es
cia más común. un preparado de administración intramuscular exclusiva, que se ab-
Las betalactamasas son mediadas por plásmidos o por cromosomas. sorbe de manera lenta alcanzando niveles bajos prolongados que pue-
Las bacterias gram positivas producen una cantidad de enzimas den durar tres o cuatro semanas.
que son secretadas al espacio extracelular a diferencia de las betalacta-
masas producidas por bacterias gramnegativas que se localizan en el Efectos indeseables
espacio periplásmico. Son drogas con pocos efectos adversos ya que actúan sobre com-
Las betalactamasas que inactivan penicilina pueden ser induci- ponentes del germen. Inhiben la síntesis de la pared bacteriana
das por la presión de antibióticos betalactámicos o ser constitutivas que no tiene la célula del huésped.
(producción constante de una betalactamasa sin relación con la pre- La alergia es el principal efecto adverso, puede ocurrir entre 1 a
sión selectiva). 10% de los pacientes. Las reacciones pueden ser desde lesiones cutá-
Las betalactamasas pueden ser producidas por mutantes neas maculopapulares hasta reacciones anafilácticas muy graves y
dereprimidas con hiperproducción y finalmente pueden ser hasta mortales (0.004 a 0.015% de los pacientes).
betalactamasas de espectro extendido. En las bacterias gramnegativas Otros efectos adversos de la penicilina incluyen principalmente
las proteínas que ligan penicilina se encuentran en la membrana síntomas gastrointestinales como diarrea (20% con ampicilina, 5%
citoplásmica protegida por una membrana externa, un espacio amoxicilina, 40% en niños) son efectos secundarios a su acción
periplásmico, una membrana interna de peptidoglicán y un espacio bactericida intestinal. Otros efectos adversos pueden presentarse como
pericitoplásmico. Las penicilinas para penetrar tienen que pasar por lesiones cutáneas, neutropenia e inhibición de la agregación plaquetaria.
Efecto Mecanismo de acción Drogas
Uniéndose a las proteínas de unión de la penicilina Penicilina

Compuestos que inhiben la síntesis de la pared
Cefalosporinas
bacteriana. Actúa sobre todo en la fase de (PBP) que son las responsables de la unión del
Cicloserina
crecimiento de las bacterias, no sobre los que ya peptidoglicano de la pared celular formando puentes Fosfomicina
han crecido. La presión osmótica no se puede transversos. Carbapenems
mantener y estalla (en bacterias gram positivas
ocurre en la superficie celular, en bacterias gram Inhibiendo la liberación del bloque transportador
negativas en el espacio periplásmico, entre la lipídico (el monómero del peptidoglicano) que une al Vancomicina
pared celular y la membrana celular). extremo del peptidoglicano en la pared celular.
Polimixinas
Alterando la membrana citoplasmática, la Interacción con los fosfolípidos de membrana, Colistimetato
membrana se desestabiliza y la célula bacteriana aumentando la tensión superficial. Anfotericina B
estalla por las presiones osmóticas. Nistatina
Compitiendo con el ARNt por la zona A de Tetraciclinas

Interfieren la síntesis protéica, actúan a nivel del reconocimiento anticodón (subunidad 50s)
ribosoma en diferentes puntos: 30s, 50s, lugar de
unión de aminoácidos, evitan lectura del codón,
mRNA. O no hay síntesis proteica o hay
proteínas falsas. Las proteínas necesarias para la
vida no son adecuadas. Repercute en la vida
normal de la bacteria y en el proceso de
replicación bacteriana porque hace falta síntesis Altera marco de lectura codón-anticodón consiguiente Aminoglucósidos
proteica. Detienen el crecimiento pero no matan. reconocimiento anómalo.
Son bacteriostáticos.
Inhibiendo la transpeptidación Cloranfenicol
Macrólidos
Inhibiendo la translocación Lincosaminas
Inhibiendo a la topoisomerasa II (ADN girasa que

Interfieren la síntesis y/o metabolismo de los permite transcripción y replicación). Selectivos porque Quinolonas
ácidos nucleicos. Son mecanismos que actúan sólo se encuentra en bacterias.
sobre el ADN bacteriano y éstas dejan de ser
viables. No destruyen las células, sino que la
hacen inviable. Bactericidas. Producción de productos tóxicos que altera ADN. Metronidazol
Inhibe ARN polimerasa (ADN dependiente). Rifampicina
Compiten por la enzima dihidropteroato sintetasa

Antimetabolitos en la síntesis o acción del ácido (que sintetiza ácido fólico) con el acido p- Sulfamidas
fólico evitan la síntesis de las bases púricas y aminobenzoico. El ácido fólico en mamíferos se
pirimidínicas. Dan como resultado una detención obtiene de la dieta.
del crecimiento de la bacteria. Se comportan
como bacteriostático. Antagonista de la dihidrofolato reductasa, (que forma Trimetroprim
el cofactor, forma activa del folato FH4). Pirimetamina
Tabla Nº 2: Mecanismos de acción de los antibióticos
Raramente en pacientes que reciben dosis altas de penicilina G, en ras después de administrar el medicamento y se manifiesta con fie-
especial en presencia de insuficiencia renal, puede ocurrir encefalopatía bre, escalofríos, sudoración, taquicardia, taquipnea y mialgias.
o convulsiones.
Otros efectos incluyen hipokalemia, hiperkalemia e hipernatremia, Usos clínicos e indicaciones
hepatitis y tromboflebitis, son menos frecuentes. A pesar de la resistencia desarrollada a través del tiempo por el
En ocasiones, cuando el paciente sifilítico que tiene una infec- uso clínico de las penicilinas, éstas continúan siendo importantes
ción con espiroquetas, la rápida destrucción y liberación de pirógenos antibióticos para el tratamiento de varias infecciones leves a severas.
provocan una reacción llamada de Herxheimer que se inicia dos ho- La penicilina G intravenosa es la terapia más utilizada para el trata-
miento de endocarditis infecciosa causada por estreptococos, hueso, líquido sinovial y ganglios linfáticos. El sulbactam se une en
enterococos y estafilococos susceptibles. 38% a las proteínas y tiene buena distribución al líquido intraperitoneal,
La penicilina G es de utilidad también en el tratamiento de me- esputo y miometrio. El tazobactam se une a las proteínas en 20 a 23%,
ningitis por N. meningitidis, por L. monocytogenes y S. agalactie. con buena penetración a hueso, secreciones bronquiales, pulmón,
El desarrollo de resistencia a la penicilina G en S. pneumoniae y músculo, apéndice, piel, mucosa intestinal y vesícula.
la producción de betalactamasas por H. influenzae limita la utilidad El ácido clavulánico es parcialmente metabolizado en el hígado;
de este antibiótico para el tratamiento de meningitis causada por este los metabolitos y el resto del compuesto son eliminados por vía renal
tipo de bacterias hasta no conocer su susceptibilidad. En combina- igual que sulbactam y tazobactam.
ción la penicilina puede ser utilizada para el tratamiento de algunas
infecciones causadas por anaerobios. Efectos adversos
Otros síndromes infecciosos que pueden ser tratados con penici- Además de la toxicidad de los betalactámicos asociados con los
linas incluyen faringitis o amigdalitis por S. pyogenes, sífilis, infec- inhibidores de betalactamasas, estos últimos antibióticos pueden pro-
ciones en piel y sus estructuras, leptospirosis, borreliosis y vocar por sí solos reacciones de hipersensibilidad, náusea y diarrea.
actinomicosis.
Usos clínicos e indicaciones
Antibióticos betalactámicos en combinación con un La indicación principal incluye infecciones mixtas principalmen-
inhibidor de betalactamasas te intraabdominales, piel y sus estructuras, ginecológicas y del siste-
ma respiratorio, causadas por grampositivos, gramnegativos y
Espectro antimicrobiano anaerobios.
Los inhibidores de betalactamasas son antibióticos con algo de La mayoría de los estudios publicados comparan tratamiento com-
actividad antibacteriana propia, pero que al unirse formando enlaces binado contra la combinación en infecciones intraabdominales y
covalentes con aminoácidos residuales en el sitio activo de las ginecológicas con respuestas clínicas y bacteriológicas similares.
betalactamasas llevan a una inactivación irreversible de la actividad
enzimática de las betalactamasas, logrando un aumento en la activi- Cefalosporinas
dad de los antibióticos betalactámicos sensibles a betalactamasas. Las cefalosporinas pueden administrarse por vía enteral (oral),
Los inhibidores de betalactamasas incluyen al ácido clavulánico, in- parenteral, intravenosa o intramuscular. Las mismas pueden ser cla-
troducido para su uso clínico en 1981, sulbactam y tazobactam. sificadas en tres grupos de acuerdo a su actividad antibacteriana:
Actualmente las asociaciones de estos inhibidores son ácido • El primer grupo o de espectro antibacteriano limitado tiene
clavulánico con amoxicilina, sulbactam con ampicilina, ácido clavulánico actividad contra grampositivos, poca actividad contra S.aureus
con ticarcilina y piperacilina con tazobactam; estas combinaciones resistente a penicilina y ninguna actividad contra enterococos.
aumentan la actividad antibacteriana de los betalactámicos 4 a 32 El cefaclor y cefadroxil son dos cefalosporinas representati-
veces más. vas de este grupo.
• El grupo dos representado por cefuroxima tiene una mayor
Mecanismos de acción actividad que cefaclor contra bacilos gramnegativos, H.
Los inhibidores de betalactamasas se unen a algunas proteínas influenzae y continúa con la actividad de cefaclor contra co-
que ligan penicilinas ejerciendo así una doble actividad antibacteriana. cos grampositivos.
La actividad principal incluye la inhibición irreversible de • En el grupo tres están todas las cefalosporinas de espectro
betalactamasas. extendido representado por ceftibuten.
Mecanismos de resistencia Cuando la clasificación se basa en la estructura química se puede

La resistencia principal ocurre por la producción de incluir tres grupos más que incluyen el grupo 4 ó profármacos, el
betalactamasas específicas contra los inhibidores de betalactamasas grupo 5 que incluye a cefixime y el grupo 6 donde se encuentran
básicamente antibióticos betalactámicos. Las mutaciones cromosómicas cefuroxima y cefetamet.
generalmente en bacterias productoras de betalactamasas del grupo I
no son susceptibles a estos antibióticos; algunas E. coli pueden Farmacocinética
sobreproducir penicilinasas tipo TEM-1 y TEM-2 o betalactamasas La dosis única del ceftibuten produce la concentración máxima
tipo IRT y OXA 21. Las mutaciones responsables de la producción superior a todas las cefalosporinas orales, le sigue el loracarbef y la
de betalactamasas resistentes a inhibidores (IRT; inhibitor-resistant cefpodoxima. Las concentraciones de ceftibuten son similares en ni-
enzimes) ocurren en la región de los genes BLAtem, responsables de ños que en adultos.
la producción de TEM-1 y TEM-2; este tipo de mutación ocurre tam- Las cefalosporinas parenterales pueden administrarse por vía
bién en K. pneumoniae y P. mirabilis. La sobreproducción de intramuscular (ceftriaxona), a pesar de ocasionar algo de dolor, que
betalactamasas tipo TEM-1 y TEM-2 provoca resistencia cruzada a puede reducirse con la administración simultánea de un anestésico
la combinación de amoxicilina y ácido clavulánico, ampicilina/ local, sin embargo la mayoría de las cefalosporinas parenterales son
sulbactam, amoxicilina/tazobactam y piperacilina/tazobactam. de administración intravenosa. La unión a las proteínas es variable
y va desde 17% para ceftazidima hasta 95% para ceftriaxona.
Farmacocinética Las cefalosporinas parenterales, como las penicilinas, penetran a
La absorción oral de ácido clavulánico es del 89 al 97%; el sulbactam la mayoría de los órganos o sistemas y líquidos tisulares. Las
no se absorbe adecuadamente por esta vía, solo en combinación con cefalosporinas de tercera generación tienen mayor penetración
ampicilina en su forma química de un profármaco (sultamicilina), al- al sistema nervioso central.
canzando una biodisponibilidad de 68%; el tazobactam no se absorbe Las concentraciones en bilis son superiores para ceftriaxona. Las
por la vía oral. El ácido clavulánico se une en 20% a las proteínas y cefalosporinas parenterales son metabolizadas por el hígado y
tiene una buena penetración al hígado, riñones, líquido peritoneal, bilis, excretadas en sus formas originales o metabolizadas por los riñones.
Mecanismos de acción Efectos adversos

Como todos los antibióticos betalactámicos, las cefalosporinas Las cefalosporinas, cuando se administran por vía intravenosa,
impiden la síntesis de la pared celular bacteriana a través de la producen frecuentemente tromboflebitis (1-5%), raramente reaccio-
inactivación de una o varias proteínas que ligan penicilina (PBP). nes cutáneas (1-3%), reacciones gastrointestinales como diarrea (2-
Las cefalosporinas tienen que penetrar la superficie de la bacteria 5%), anormalidades en alaninoaminotransferasa (1-7%) y la
gramnegativa para unirse a una PBP. Muchas de las cefalosporinas ceftriaxona barro biliar en un 20-45%.
parenterales en especial las cefalosporinas de tercera y cuarta genera-
ción tienen una mayor penetración a través de los canales porínicos, Usos clínicos e indicaciones
así como una mayor estabilidad para la hidrólisis producida por algu- Las cefalosporinas orales son antibióticos de primera elección
nas betalactamasas (cefpirome, cefepime). para infecciones del sistema respiratorio. Las cefalosporinas orales
Como todos los antibióticos betalactámicos inhiben la síntesis de son frecuentemente utilizadas en el tratamiento de otitis media aguda.
peptidoglicán. La proteína que liga penicilina (PBP) más frecuente- Las bacterias más frecuentemente involucradas en otitis media
mente afectada por cefalosporinas orales es la PBPs3; la PBP1a, 1b y incluyen H. influenzae, S. pneumoniae, M. catarrhalis, S. pyogenes y
2 son también PBP afectadas. S. aureus. Estas bacterias son reemplazadas por estafilococos
Las cefalosporinas de uso parenteral pueden dividirse en coagulasa negativos y enterobacterias cuando la otitis es crónica y en
cefalosporinas de: esta situación los niveles de antibióticos en el líquido del oído medio
son importantes para su esterilización.
• Primera generación con una mayor actividad contra cocos En ciertos grupos de pacientes la terapia de las faringoamigdalitis
grampositivos (cefalotina). puede iniciarse con cefalosporinas orales con las que se obtienen re-
• Segunda generación con mejor actividad contra bacilos sultados superiores a los que se ven con penicilina, donde pueden
gramnegativos, incluyendo anaerobios (cefoxitina). ocurrir fracasos hasta de 30%.
• Tercera generación con mayor actividad contra bacilos Otra infección del sistema respiratorio donde se utilizan
gramnegativos incluyendo p. Aeruginosa (cefotaxima, cefalosporinas orales es la sinusitis maxilar aguda donde S.
ceftriaxona, ceftazidima). pneumoniae y H. influenzae son los patógenos más importantemente
• Cuarta generación con actividad contra grampositivos y involucrados; en esta patología cefaclor, cefuroxima y cefpodoxima
gramnegativos en especial bacterias productoras de han sido de utilidad.
betalactamasas tipo 1 (cefpirome, cefepime). Las cefalosporinas, en especial las de tercera y cuarta generación
son antibióticos de gran utilidad para el manejo de procesos infeccio-
Mecanismos de resistencia sos graves.
Los mecanismos principales de resistencia para las cefalosporinas Las cefalosporinas de tercera generación como ceftriaxona y
son la disminución de la penetración y la producción de betalactamasas cefotaxima son los antibióticos de elección para el tratamiento inicial
(cefalosporinasas) principalmente por bacterias gramnegativas. empírico de las algunas meningitis epidémicas. La reciente aparición
La resistencia producida por betalactamasas para cefalosporinas de resistencia a penicilinas y a cefalosporinas de tercera generación
parenterales es un fenómeno complejo que incluye la inducción im- en S. pneumoniae dio lugar a la recomendación de añadir vancomicina
portante por cefalosporinas de primera y segunda generación de como terapia. Las cefalosporinas de cuarta generación como cefpirome
betalactamasas, la inducción de betalactamasas tipo 1, las estables tienen una cobertura similar a las cefalosporinas de tercera genera-
deprimidas y la producción de betalactamasas mediadas por plásmidos ción contra patógenos meníngeos más una excelente penetración al
(TEM, SHV), que pueden ser de espectro limitado y las de espectro sistema nervioso central, lo cual podría ser una terapia alterna en este
extendido; estas últimas afectan cefalosporinas de tercera generación. síndrome.
Las cefalosporinas orales comparten con otros antibióticos Las recomendaciones para la terapia inicial en casos de neumo-
betalactámicos los mecanismos de resistencia: producción de nía grave incluyen el uso en combinación de una cefalosporina de
betalactamasas, disminución en la penetración a través de la mem- tercera generación junto con un macrólido. Durante años las
brana externa y alteraciones en las proteínas que ligan penicilinas. cefalosporinas de tercera generación con actividad contra Pseudomona
Algunas cefalosporinas orales tienen menor hidrólisis por algunos aeruginosa se utilizaron como terapia empírica inicial para el trata-
tipos de betalactamasas. Cefuroxima, cefetamet, cefixime y miento de cuadros de fiebre acompañada a neutropenia o una posible
cefpodoxima tienen poca afinidad para betalactamasas tipo TEM-2 y bacteriemia adquirida en el hospital.
OXA-1. Los recientes cambios en la etiología de las bacteremias
Las betalactamasas producidas por K. oxytoca no afectan a cefixime nosocomiales con predominio de cocos grampositivos, así como la
y cefetamet. El ceftibuten no es hidrolizado por betalactamasas tipo aparición de resistencia en bacterias gramnegativas nosocomiales li-
TEM-3, SHV-2 y SHV-3. La cefpodoxima es más resistente a la mita el uso de las cefalosporinas de tercera generación en el trata-
hidrólisis por diversas betalactamasas producidas por E. cloacae, E. miento de estos cuadros para los que se podrían utilizar cefalosporinas
coli, y K. oxytoca, que cefaclor, la hidrólisis es similar a la que tiene de cuarta generación.
cefotaxima. El cefetamet tiene una actividad similar a cefotaxima, Las cefalosporinas en especial de tercera y cuarta generación son
ceftazidima y aztreonam (betalactámicos parenterales) contra E. coli antibióticos de gran utilidad para el manejo de síndromes infecciosos
con producción de diferentes betalactamasas. graves.
Este antibiótico tiene una actividad superior contra enterobacterias
productoras de betalactamasas tipo TEM y SHV, así como una ma- Monobactámicos
yor penetración a través de la membrana externa de diversas
enterobacterias. Finalmente las alteraciones en las proteínas que li- Espectro antimicrobiano
gan penicilina son más frecuentes como mecanismo de resistencia en El aztreonam es el único miembro de esta clase de antibióticos
cocos grampositivos que en bacilos gramnegativos. betalactámicos.
La actividad de aztreonam es exclusiva contra bacterias gramne- Farmacocinética

gativas, incluyendo P. aeruginosa. No tiene actividad contra bacterias Todas las quinolonas tienen una buena y rápida absorción des-
grampositivas o anaerobios. Es activo contra Enterobacteriaceae inclu- pués de su administración oral, obteniéndose concentraciones en san-
yendo aislados resistentes a otros betalactámicos y aminoglucósidos. gre y en orina superiores a las CIM (concentraciones inhibitorias mí-
nimas) de la mayoría de los patógenos usuales.
Mecanismos de acción Las quinolonas se distribuyen en todos los tejidos con concentra-
El aztreonam como otros antibióticos betalactámicos se une a ciones tisulares y plasmáticas por arriba de las CIM de las bacterias
proteínas que ligan penicilina (PBP) impidiendo su función normal. responsables de cuadros infecciosos. Las quinolonas tienen una vida
media prolongada por lo que pueden administrarse cada 12 ó 24 ho-
Mecanismos de resistencia ras. La absorción y concentración tienen una cinética linear, con au-
Este antibiótico es resistente a la hidrólisis producida por algu- mento en las concentraciones en proporción directa a la dosis.
nas betalactamasas. Las bacterias que tienen betalactamasas inducibles Las quinolonas son metabolizadas por el hígado con eliminación
pueden ser resistentes. urinaria y fecal de los metabolitos. La eliminación renal ocurre por
filtración glomerular y secreción tubular y existe transporte activo de
Farmacocinética las quinolonas en el intestino.
El aztreonam sólo se administra por vía parenteral y de ésta la
vía intravenosa es la más utilizada. La vida media es de dos horas, Mecanismos de acción
con unión a las proteínas de 56%; después de la administración Las quinolonas inhiben la síntesis bacteriana de DNA y RNA. El
intravenosa de 1 gramo se obtienen 90 μg/mL. Aztreonam penetra a sitio blanco es una topoisomerasa II o girasa del DNA. Las girasas
la mayoría de los tejidos y se elimina por vía renal. del DNA son enzimas conocidas como DNA topoisomerasas presen-
tes en todos los organismos; pero sólo la topoisomerasa II de las bac-
Efectos adversos terias es el sitio blanco de las quinolonas, sin que estos antibióticos
Tiene la misma toxicidad que otros antibióticos betalactámicos. afecten células humanas. La actividad de las girasas del DNA es la de
Los pacientes alérgicos a penicilina o cefalosporinas no demuestran mantener al cromosoma en su conformación y reparar lesiones en el
alergia a este compuesto. Los efectos adversos más frecuentes inclu- DNA que ocurren durante la replicación. Es evidente que la inhibi-
yen flebitis, diarrea, náusea, vómitos y elevación de las aminotrans- ción de estas enzimas produce el efecto bactericida de las quinolonas.
ferasas.
Mecanismos de resistencia
Usos clínicos e indicaciones La resistencia a quinolonas ocurre principalmente por cambios
Usualmente se utiliza en combinación con otro antibiótico con en la afinidad de las quinolonas a la subunidad gyr A. Los cambios en
actividad contra grampositivos. El aztreonam es una terapia adecua- un solo aminoácido en la girasa del DNA debidos a una mutación del
da cuando el paciente no puede recibir un aminoglicósido o una gen gyr A se asocian con resistencia. Estos cambios provocan aumen-
cefalosporina. Se utiliza en neumonías, en combinación en infeccio- tos en las concentraciones necesarias para producir un efecto
nes mixtas intraabdominales/ginecológicas, bacteriemia por bactericida o bacteriostático de 8-16 veces más.
gramnegativos y en infecciones urinarias. Otros mecanismos de resistencia pueden ocurrir por cambios en
la permeabilidad. En las bacterias grampositivas las quinolonas atra-
Quinolonas viesan la pared celular e ingresan al citoplasma para llegar a su sitio
Los cambios estructurales que aumentaron la potencia de la blanco; en gramnegativos tienen una pared de lipopolisacáridos y
ciprofloxacina dieron lugar a compuestos como grepafloxacina, canales porínicos para el ingreso de moléculas. La resistencia puede
sparfloxacina y gatifloxacina. ocurrir cuando cambia la permeabilidad y cambios en la expresión de
Todas las quinolonas tienen una buena y rápida absorción des- los canales porínicos. Otro mecanismo de resistencia a quinolonas
pués de su administración oral, obteniéndose concentraciones en san- aunque menos frecuente es a través de una bomba de expulsión, que
gre y en orina superiores a las CIM de la mayoría de los patógenos es un proceso dependiente de energía que impide que el antibiótico se
usuales. acumule intracelularmente.
Espectro antimicrobiano Efectos adversos

Los cambios estructurales han dado origen a quinolonas cuyo buen Los efectos tóxicos más comunes de las quinolonas incluyen náu-
espectro de actividad, así como su perfil de seguridad y sea, dolor epigástrico, pirosis, cefalea, insomnio, mareo, agitación y
farmacocinético, las hace considerar como fármacos para ser emplea- fototoxicidad. Los efectos tóxicos son moderados, leves y de corta
dos en el tratamiento de infecciones de la piel y tejidos blandos, in- duración. Otros efectos adversos probables son daño articular por
fecciones de las vías urinarias incluida la pielonefritis, neumonías y depósito de cristales en especial en articulaciones y riñón. Las
otras. Las quinolonas de reciente introducción tienen actividad con- quinolonas tienen interacciones fármaco-fármaco importantes como
tra una variedad de bacterias aeróbicas gramnegativas y grampositivas. por ejemplo con teofilina, cafeína y otras xantinas, inhibiendo su de-
Las quinolonas son agentes bactericidas contra enterobacterias, H. puración y con antiácidos que interfieren con la absorción de las
influenzae, N. gonorrhoeae, N. meningitidis y Moraxella catarrhalis. quinolonas.
Las quinolonas recientes tienen actividad contra S. aureus y S.
epidermidis, con menor actividad contra otros grampositivos como Usos clínicos e indicaciones
S. pneumoniae, S. pyogenes, estreptococos viridans y enterococos. Debido a las concentraciones que se obtienen en orina con la
La mayoría de las quinolonas inhiben a P. aeruginosa, en espe- mayoría de las quinolonas incluyendo tejido renal y prostático, estos
cial en orina y tienen actividad contra micobacterias como M. tuber- antibióticos son en estas infecciones la terapia de elección tanto para
culosis. Otros microorganismos susceptibles incluyen micoplasmas, infecciones complicadas, como no complicadas. La eliminación he-
claimidia, legionellas y ureaplasmas. pática y el transporte activo intestinal ayudaron a que las quinolonas
se convirtieran en la terapia de elección para la gran mayoría de las − Tratamiento adyuvante de infecciones abdominales graves tras
diarreas inflamatorias del adulto. Además la sensibilidad de cirugía en pacientes de más de setenta años.
Salmonella, Shigella, E. coli y otros patógenos intestinales hace que
En algunas situaciones especiales como en insuficiencia renal
estos antibióticos sean una buena opción. Las quinolonas son útiles
se debe reducir la dosis cuando el clearence de creatinina sea menor
para el tratamiento de infecciones de piel y sus estructuras en espe-
a 70 ml/min/1.73 m.
cial en combinación con clindamicina. La buena penetración de las
Los efectos adversos incluyen náuseas, vómitos y reacciones de
quinolonas a hueso ha sido una ventaja como terapia oral de las
hipersensibilidad, principalmente en aquellos pacientes que son
osteomielitis provocadas por gramnegativos y S. aureus. Otras indi-
alérgicos a otros antibioticos â-lactámicos. Se han descrito numero-
caciones importantes incluyen tuberculosis, infecciones respiratorias
sos casos de convulsiones asociadas al uso de IMP/CS, en especial si
por gramnegativos y el uso en pacientes febriles y neutropénicos.
se administran dosis altas y/o existe insuficiencia renal o enfermeda-
des del sistema nervioso central. Algunos autores recomiendan la aso-
Carbapenémicos ciación a un antibiótico aminoglucósido en infecciones severas del
Son drogas del tipo â-lactámicos, que difieren de las penicilinas
tracto respiratorio inferior causadas por P. aeruginosa para reducir el
por su composición química, un átomo de carbono ha sido substitui-
desarrollo de cepas resistentes y también en la terapia dirigida a pa-
do por un átomo de sulfuro y existe una adición de un doble enlace en
cientes inmunodeprimidos neutropénicos, aunque otros autores lo
el anillo pentagonal del núcleo de la penicilina. Estos son derivados
consideran irracional. Algún estudio demuestra sinergismo en la aso-
de la tienamicina, un producto natural de un hongo que reside en el
ciación de IMP/CS con ciprofloxacina u otras fluorquinolonas frente
suelo llamado Streptomyces cattleya. Los carbapenemes estuvie-
a especies de Enterobacter o P. aeruginosa, aunque otro estudio
ron disponibles para su uso clínico en los Estados Unidos desde 1985,
muestra resultados variables.
luego del lanzamiento del imipenem. Más tarde en 1996 apareció el
Se ha documentado que IMP/CS antagoniza in vitro la actividad
meropenem.
antibacteriana de otros antibióticos betalactámicos (incluyendo
aztreonam, la mayoría de cefalosporinas y penicilinas de amplio es-
Imipenem pectro) frente a cepas de numerosos microorganismos (P. Aeruginosa,
Se une a receptores PBPs. Bactericida y con efecto post antibió-
Citrobacter, Enterobacter, etc.). Este antagonismo se debe a que IMP/
tico, es uno de los antibióticos b-lactámicos más pequeños que exis-
CS es un inductor potente de la síntesis de betalactamasas.
ten. Al igual que meropenem, su escaso tamaño, bajo peso molecular
El amplio espectro de los carbapenemes se atribuye a tres factores:
y su estructura favorecen la gran difusión le hacen posible ganar ac-
ceso al espacio periplásmico de los bacilos gram negativos pasando a
• Su habilidad de penetrar la membrana celular de múltiples
través de los canales creados por proteínas (porinas).
bacilos gram negativos.
El imipenem es metabolizado (hidrólisis) en el epitelio tubular
• Su afinidad por proteínas de unión a penicilina perteneciente
renal del túbulo proximal (por la enzima dehidropeptidasa I). El
a un amplio espectro de bacterias.
catabolismo disminuye los niveles en orina del imipenem, pero con
• Su resistencia a un amplio espectro de b-lactamasas tanto de
la producción de un metabolito potencialmente nefrotóxico. La inhi-
bacterias gram positivas como gram negativas.
bición de la dehidropeptidasa I por medio de la cilastatina se emplea
rutinariamente al combinar el imipenem y esta sustancia (que no tie-
Meropenem
ne actividad antimicrobiana por partes iguales); vida media de 1 hora.
Su mecanismo de acción y farmacocinética es similar al imipenem.
Presenta estabilidad frente a casi todas las betalactamasas clínicamente
Indicaciones importantes y elevada afinidad por las proteínas fijadoras de penicili-
Es particularmente beneficioso en casos donde el microorganis-
na (PBP). Tiene una alteración de su cadena lateral C2, que le confie-
mo patógeno no ha sido todavía identificado, estando indicado en el
re más actividad en contra de bacilos gram negativos aerobios y po-
tratamiento empírico de infecciones nosocomiales graves, de infec-
tencial epileptogénico reducido. No es hidrolizado por la dehidro-
ciones graves en pacientes de unidades de cuidados intensivos y epi-
peptidasa tubular renal debido a que tiene un grupo metilo en el car-
sodios febriles en pacientes neutropénicos inmunodeprimidos.
bono 1 (C1). Tiene un gran poder bactericida y un espectro de activi-
• Tratamiento de infecciones graves causadas por microorga- dad muy amplio.
nismos susceptibles, confirmadas mediante cultivo y
antibiograma, en tracto respiratorio inferior, piel y tejidos Espectro antimicrobiano
blandos, huesos, infecciones abdominales, ginecológicas, Los antibióticos carbapenémicos como imipenem y meropenem
tracto urinario, endocarditis, meningitis y septicemias. conocidos también como tienamicinas son antibióticos betalactámicos
• Infecciones mono o polimicrobianas que no responden al tra- bicíclicos que comparten un núcleo carbapenem. La tienamicina ori-
tamiento instaurado por presencia de microorganismos resis- ginal descubierta en 1975, tenía una buena estabilidad a la hidrólisis
tentes. por betalactamasas, buena actividad antimicrobiana, pero gran ines-
• Tratamiento empírico: tabilidad en soluciones concentradas. El imipenem un derivado de la
− Infecciones nosocomiales graves. tienamicina no tenía la inestabilidad del compuesto original, pero se
− Infecciones graves mono o polimicrobianas en pacientes de encontró que era metabolizado activamente por la dehidropeptidasa
UCI. renal I. La asociación de cilastatina un inhibidor de la dehidropeptidasa
− Cuadros febriles en pacientes inmunodeprimidos, cancero- renal con imipenem, dio como resultado una combinación que se en-
sos, neutropénicos y trasplantados de médula ósea. cuentra en uso clínico en la actualidad. El meropenem es estable a la
− Tratamiento de peritonitis asociadas a diálisis peritoneal acción de la dehidropeptidasa renal y puede ser administrado solo.
ambulatoria. Los dos carbapenémicos imipenemcilastatina y meropenem son
− Profilaxis. los antibióticos betalactámicos con mayor y más amplia actividad
− Complicaciones sépticas después de cirugía colorrectal. antibacteriana. Los dos antibióticos actúan contra grampositivos,
− Complicaciones sépticas en pancreatitis aguda necrotizante. gramnegativos incluyendo P. aeruginosa, y anaerobios.
Los carbapenémicos son activos contra S. aureus (CIM 90% 0.06), términos de nuevos carbapenems hicimos una revisión de todas las
S. epidermidis (CIM 90% 0.5) cuando éstos son sensibles a oxacilina. que están en fase más avanzada de desarrollo. La actividad in vitro de
Los S. pneumoniae resistentes a penicilina son sensibles a meropenem, incluso comparada con imipenem, es un poco inferior
carbapenémicos, así como la mayoría de los enterococos. para Gram positivos, un poco mejor para enterobacterias y
Estos antibióticos son activos contra enterobacterias resistentes Pseudomonas.
a otros betalactámicos como cefalosporinas. Los carbapenémicos tie- Biapenem, es un carbapenem conocido de la época del meropenem,
nen actividad contra H. Influenzae; imipenem y meropenem tienen pero no fue desarrollado porque tenía un problema de patente, por
actividad contra P. aeruginosa y Acinetobacter sp. La mayoría de los semejanza entre moléculas, es muy parecido con meropenem, tal vez
anaerobios son sensibles a estos antibióticos. sea comercializado. Los otros nuevos carbapenems son mejores que
imipenem pero inferiores o similares a meropenem, algunos con infe-
Mecanismos de acción rior actividad sobre Pseudomonas. En suma, en los próximos 3 a 5
Los carbapenémicos se unen a las proteínas que ligan penicilinas años no vamos a tener algún carbapenem mejor que meropenem, y
(PBP): PBP2, 1A, 1B, 3,4 y 5. La unión de carbapenémicos a las seguramente tendremos que utilizar más fármacos antiguos como las
PBP causa inhibición del crecimiento bacteriano, inhibición de la di- polimixinas, a pesar de su potencial toxicidad. Estas polimixinas son
visión celular, pérdida de la biosíntesis de mucopéptidos de pared antibacterianos muy pocos estudiados dado que no se utilizan en Eu-
celular causando lisis celular. ropa y EE.UU.
Farmacocinética Usos clínicos e indicaciones

Imipenem y meropenem tienen propiedades farmacocinéticas si- Son útiles en el tratamiento de infecciones por bacterias
milares. Los carbapenémicos no se absorben por vía oral. Después multirresistentes incluyendo C. freundii y Enterobacter sp. Las infec-
de la administración intravenosa de 1 gramo, las concentraciones máxi- ciones por P. aeruginosa resistente a cefalosporinas como ceftazidima
mas son de 69 mg/L. Los carbapenémicos se distribuyen a todos los pueden ser tratadas con carbapenémicos. También se utilizan en in-
tejidos y líquidos corporales. La vida media es de una hora; 70% de fecciones intraabdominales graves donde participan bacterias
los dos antibióticos se excreta por vía renal. gramnegativas y anaerobios y en pancreatitis necrotizante.
Mecanismos de resistencia Macrólidos

Similar a otros betalactámicos las bacterias pueden convertirse en
resistentes a carbapenémicos al alterar las proteínas que ligan penicili- Espectro antimicrobiano
na (como PBP 4 y 5 en E. faecium), disminuir su ingreso a través de los La eritromicina fue el primer macrólido de uso clínico y se puso
orificios porínicos y a través de la producción de carbapenemasas. En en práctica en 1952. Los nuevos macrólidos roxitromicina,
términos generales estos compuestos no son muy susceptibles a la claritromicina y azitromicina tienen similitudes en la actividad
hidrólisis causada por la gran mayoría de las betalactamasas mediadas antimicrobiana. Tienen actividad antimicrobiana en especial contra
por plásmidos incluyendo las betalactamasas de espectro extendido. bacterias grampositivas incluyendo S. aureus oxacilina susceptible,
Estos antibióticos son inductores de la producción de betalactamasas S. pneumoniae, S. pyogenes y S. agalactie. La actividad contra
mediadas por cromosomas. Las betalactamasas producidas por P. gramnegativos incluye N. gonorrhoeae, N. meningitidis, Moraxella
aeruginosa y aquellas producidas por S. maltophilia, B. fragilis, S. catarrhalis, Bordetella pertussis y H. pylori. Los macrólidos tienen
marcescens (zinc metalo- betalactamasas) inactivan tanto el meropenem actividad importante contra legionella, clamidia, micoplasma,
como el imipenem. ureaplasma y algunas micobacterias no tuberculosas.
Carbapenems y resistencia Farmacocinética

Estos compuestos son medicamentos que se administran por vía
Mecanismo de resistencia oral ya que tienen una buena absorción intestinal. No son inactivados
La diferencia de la actividad intrínseca entre imipenem y por el ácido gástrico y tienen buena penetración tisular. Son medica-
meropenem puede explicarse por la mayor afinidad del meropenem mentos de una excelente penetración intracelular, lo que explica su
respecto a imipenem para las PBP y su mayor estabilidad a la hidrólisis actividad clínica en infecciones intracelulares. Estos antibióticos se
mediada por ciertas betalactamasas. excretan en bilis y en orina. Los macrólidos penetran a la mucosa de
La dependencia de imipenem de OprD2 (proteína a la que se une) los senos maxilares, tejido pulmonar, amígdalas, oído medio, prósta-
parece ser absoluta, mientras que la del meropenem es relativa. A ta y macrófagos, incluyendo los alveolares.
pesar de la utilización de imipenem, la resistencia a las carbapenemasas,
excepto a P.aeruginosa se mantiene relativamente baja. El desarrollo Mecanismos de acción
de la resistencia a imipenem durante el tratamiento de las infecciones Todos los macrólidos inhiben la síntesis de proteínas actuando
por P. aeruginosa es un hecho conocido; la pérdida o disminución de sobre la función de los ribosomas. Se unen a la subunidad 50S del
la proteína Opr D parece ser el motivo fundamental. Meropenem, ribosoma en el sitio blanco específico que es la molécula 23S del
que muestra una mayor estabilidad que imipenem frente a las RNA ribosómico. Promueven la disociación de tRNA-peptidílico del
betalactamasas cromosómicas, dispone de otras vías de entrada al ribosoma durante la fase de elongación.
interior de la célula (OprE, OprF) adicionales a la OprD. Ello provo-
ca que el nivel de resistencia a meropenem sea menor en aquellos Mecanismos de resistencia
aislados de P.aeruginosa con alta resistencia a imipenem. Las bacterias pueden desarrollar tres mecanismos de resistencia
Un problema vigente en América latina son los bacilos gram ne- contra los macrólidos:
gativos no fermentadores como Pseudomonas y Acinetobacter, don-
• Alteración del sitio blanco
de tenemos tasas altas de resistencia y sólo los carbapenems mantie-
• Modificación enzimática del macrólido
nen actividad clínica. Incluso ya se describen cepas resistentes a
• Mecanismo de transporte defectuoso
carbapenems siendo una alternativa teórica el uso de polimixinas. En
El mecanismo de resistencia más común es una modificación del activa contra Serratia que tobramicina, pero en general estos dos
rRNA 23S, con metilación de adenina provocando resistencia cruza- aminoglucosidos tienen actividad antibacteriana similar.
da con el resto de los macrólidos, así como resistencia para La amikacina es usualmente activa contra enterobacterias resis-
lincosinamidas y estreptograminas, resistencia conocida como MLS. tentes a gentamicina o tobramicina. Los aminoglucosidos tienen acti-
Esta resistencia puede ser cromosómica, plasmídica e inducible, me- vidad contra algunos grampositivos como S. aureus.
diada por genes conocidos como erm (metilación ribosómica de la
eritromicina). La presencia de un nuevo gen, puede así mismo iniciar Mecanismos de acción
la producción de enzimas que pueden fosforilar, glicosilar o destruir Los aminoglucósidos son inhibidores de la biosíntesis de proteí-
el anillo lactona de los macrólidos. Finalmente las bacterias resisten- na al unirse al ribosoma bacteriano. La unidad 30s que contiene rRNA
tes a macrólidos pueden ser resistentes a su ingreso, así como tener 16s es el sitio blanco principal de los aminoglucósidos. Otros efectos
un sistema que elimina el antibiótico intracelularmente. ocasionados por los aminoglucósidos en las bacterias incluyen daño
de la membrana externa, bloqueo de la replicación inicial del DNA y
Efectos adversos captación irreversible.
Los principales efectos colaterales incluyen los gastrointestinales
como dolor abdominal, náuseas, vómitos y diarrea. En ocasiones la Farmacocinética
eritromicina puede producir hepatotoxicidad en adultos así como ic- Los aminoglucósidos se absorben pobremente después de su ad-
tericia colestásica. Otros tipos de toxicidad incluyen ototoxicidad y ministración oral. Sólo se administran por esta vía para acción tópica
reacciones alérgicas. sobre el tracto gastrointestinal.
En raras ocasiones (insuficiencia renal) la absorción gastrointestinal
Usos clínicos e indicaciones puede ser acumulativa y causar toxicidad. Cuando existe insuficien-
Los macrólidos son agentes útiles en forma inicial en una varie- cia renal, la dosis se debe ajustar mediante un índice para cada droga,
dad de infecciones del sistema respiratorio, en especial en infeccio- que se multiplica por la creatinina sanguínea.
nes provocadas por C. pneumoniae, M. pneumoniae y Legionella sp. Para llegar a obtener niveles séricos y tisulares los aminoglucósidos
Son el tratamiento de elección para las infecciones causadas por tienen que administrarse por vía intramuscular o intravenosa. Estos se
estreptococo beta hemolítico cuando el paciente es alérgico a penici- unen poco a proteínas séricas, por lo que su distribución en los líquidos
lina. Son utilizados en el tratamiento de algunos casos de otitis me- intersticial y extracelular es amplia. Además penetran al líquido bron-
dia, sinusitis y bronquitis. Son además la terapia de elección en el quial, esputo, líquido pleural, líquido sinovial y bilis (en ausencia de
manejo de neumonías comunitarias en grupos de alto riesgo en aso- obstrucción). La penetración a tejido pulmonar es buena con mala pe-
ciación con una cefalosporina de tercera generación. Otros síndromes netración a próstata, hueso y sistema nervioso central. La eliminación
infecciosos que pueden tratarse con macrólidos incluyen infecciones es por los riñones a través de filtración glomerular.
de piel y sus estructuras con el uso de azitromicina, infecciones trans-
mitidas por contacto sexual causadas por clamidias, ureaplasmas o Mecanismos de resistencia
micoplasmas. La claritromicina o la azitromicina son terapia para Son tres los mecanismos principales de resistencia para
enfermedad producida por Mycobacterium avium, H. pylori, aminoglucósidos: la disminución en la captación, modificación del
toxoplasmosis y borreliosis. sitio blanco en el ribosoma y modificación enzimática. La disminu-
ción de la captación ocurre por cambios intrínsecos o por mutación
Aminoglicósidos cromosómica adquirida. El ingreso de aminoglucósidos a la célula
depende de un sistema de transporte de electrones, sistema que no
Espectro antimicrobiano existe en los anaerobios por lo que este grupo de bacterias son resis-
Los diferentes aminoglucósidos disponibles continúan siendo agen- tentes. Las mutaciones genéticas ribosómicas pueden causar resis-
tes antiinfecciosos importantes, a pesar del tiempo prolongado de uso tencia de alto nivel a los aminoglucósidos incluyendo cambios en la
clínico que tienen (estreptomicina, 1944) y la aparición de resistencia a proteína S12 y en rRNA 16s.
esos compuestos. Los aminoglucósidos tienen actividad para bacterias Sin duda el mecanismo más frecuente de resistencia para los
aeróbicas gramnegativas, grampositivas y micobacterias, con nula ac- aminoglucósidos es la producción de enzimas que modifican a los
ción en anaerobios. Existen diferencias importantes en cuanto a la acti- aminoglucósidos. Estas enzimas se dividen en tres grandes clases:
vidad entre los diferentes aminoglucósidos. El primer aminoglicósido acetiltransferasas, adenil/nucleotidil-transferasas y fosfotransferasas.
fue la estreptomicina, poco utilizado en la actualidad, ya que su uso Las acetiltransferasas (AAC) son frecuentemente producidas por
masivo desde su introducción, trajo como consecuencia resistencia enterobacterias.
en bacilos gramnegativos y M. tuberculosis. Esta falta de actividad En bacterias grampositivas, la enzima modificadora con función
conjuntamente con su toxicidad vestibular mayor que otros doble AAC(6)-I junto con una fosfotransferasa APH(2") es la más fre-
aminoglucosidos introducidos después, dio lugar a que en la actuali- cuentemente encontrada en estafilococos resistentes a aminoglucósidos
dad estreptomicina sea utilizada en situaciones especiales. La y producen resistencia a kanamicina y neomicina.
kanamicina, el segundo aminoglicósido introducido al uso clínico,
tenía actividad contra bacterias resistentes a la estreptomicina, pero Efectos adversos
de la misma manera su uso extenso provocó rápidamente la aparición Fuera de la ototoxicidad y nefrotoxicidad, los aminoglucosidos
de resistencia por lo que como la estreptomicina su utilidad en la son antibióticos con pocas reacciones adversas o tóxicas. La
actualidad es limitada a situaciones especiales. La introducción de ototoxicidad puede ocurrir en la variante auditiva o vestibular. Estas
gentamicina, tobramicina, netilmicina, amikacina e isepamicina en dos pueden presentarse solas o simultáneamente; la ototoxicidad es
años posteriores permitió el uso de estos antibióticos no sólo contra irreversible ya que estos compuestos inducen daño mitocóndrico en
bacterias resistentes a estreptomicina o kanamicina sino además otros las células del vestíbulo, laberinto y células sensoriales. La toxicidad
bacilos gramnegativos como P. aeruginosa. La tobramicina es más auditiva es bilateral y es difícil de reconocerla en fases tempranas.
activa contra P. aeruginosa que gentamicina y la gentamicina es más
La toxicidad vestibular como la auditiva es también difícil de Efectos adversos

reconocer; algunos síntomas incluyen náuseas, vómitos, diaforesis, La vancomicina es ototóxica y nefrotóxica. La nefrotoxicidad
nistagmo y mareo; síntomas que pueden ser incapacitantes. es mayor con el uso de la vancomicina simultáneamente con
La toxicidad auditiva o vestibular provocada por aminoglucósidos aminoglucosidos, diuréticos y anfotericina B.
no es más frecuente con uno en especial y está relacionada probable- La vancomicina puede producir una reacción dependiente de
mente a acumulación del medicamento y concentraciones mínimas la dosis y de la velocidad de la administración intravenosa, el sín-
elevadas o administración intravenosa muy rápida. Por eso se acon- drome del hombre rojo que consiste de prurito, enrojecimiento de
seja administrar los aminoglucósidos por infusión intravenosa en 10 cara, cuello, cabeza y tórax, asociada a cambios en la presión
minutos. arterial que en algunos pacientes pueden llevar a la muerte.
El síndrome inicia inmediatamente después de la infusión de 1
Usos clínicos e indicaciones gramo (80-90%) y en 10% de aquellos que reciben 500 mg de
Los aminoglucósidos son básicos para el tratamiento de infec- vancomicina.
ciones graves por enterococos como endocarditis en conjunto con un La reacción se detiene al suspender la infusión. En ocasiones el
antibióticos betalactámico o vancomicina y son de importancia crucial síndrome puede progresar para incluir hipotensión arterial, disnea,
en el manejo de la tuberculosis multirresistente. mialgias y espasmos musculares. Se han descrito muertes por el uso
Los aminoglucósidos como gentamicina, tobramicina, netilmicina, de vancomicina, por lo cual su administración se debe hacer por infu-
amikacina e isepamicina continúan siendo utilizados como comple- sión lentamente, 60 a 120 minutos. Por precaución no se debería ad-
mento para una variedad de terapias combinadas; el uso en combina- ministrar con otros fármacos vasodilatadores o depresores cardíacos
ción en el manejo empírico del paciente febril y neutropénico o del (beta bloqueantes, bloqueantes cálcicos, etc).
paciente con una infección grave adquirida intrahospitalariamente en Otro tipo de toxicidad por vancomicina incluye trombocitopenia,
la terapia, en combinación contra bacterias multirresistentes como B. neutropenia y flebitis.
cepacia, S. maltophilia y enterococos su acción sinergística está com-
probada. Usos clínicos e indicaciones
La vancomicina es el antibiótico de elección sólo para el tratamiento
Vancomicina de infecciones causadas por cocos gram positivos multirresistentes como
S. aureus oxacilina resistente, estafilococos coagulasa negativa
Espectro antimicrobiano oxacilina resistente y S. pneumoniae penicilina y ceftriaxona resis-
La vancomicina fue el primer antibiótico glicopéptido. Tiene acti- tentes. En combinación con un aminoglucósido es el tratamiento de
vidad principal contra bacterias aeróbicas grampositivas. Es activa con- elección para infecciones causadas por enterococos.
tra S. aureus (oxacilina sensible y resistente), estafilococos coagulasa La vancomicina es el tratamiento de elección sólo para el trata-
negativos, S. epidermidis (oxacilina sensible y resistente), estreptococos, miento de infecciones causadas por cocos gram positivos multirre-
S. pneumoniae (penicilina-ceftriaxona sensible y resistente) y contra sistentes.
enterococos (incluyendo los gentamicina resistentes).
Teicoplanina
Mecanismos de acción La teicoplanina es el segundo antibiótico glicopéptido introduci-
La vancomicina daña la permeabilidad de membranas y la sínte- do después de la vancomicina con la cual comparte estructura. La
sis de RNA en conjunto con la inhibición de la formación de actividad de la teicoplanina se limita a bacterias gram positivas como
peptidoglicán el componente principal de la pared celular bacteriana. la vancomicina.
Farmacocinética Mecanismos de acción

Este compuesto sólo se puede administrar por vía intravenosa. La teicoplanina inhibe la síntesis de pared celular impidiendo la
La vancomicina no se absorbe por vía oral. Penetra a hígado, riñón, polimerización de peptidoglicán al unirse a la terminal D-alanil-D-
bazo, pulmón y corazón. Es excretada sólo por los riñones. alanina del precursor.
Mecanismos de resistencia Farmacocinética

La resistencia a vancomicina ocurre cuando se produce una enzi- La teicoplanina tiene una vida media de 40-70 horas.
ma que modifica el sitio blanco principal de la vancomicina de D- Esta vida media prolongada es secundaria a la unión a proteínas
alanil-D-alanina a D-alanil-lactato. Existen genes de resistencia de- en un 90% y una depuración renal lenta. La teicoplanina es excretada
nominados VAN A, VAN B, VAN C, y VAN D como responsables de por vía renal.
la resistencia a glucopéptidos. El gen VAN A es el más común y afec-
ta tanto a vancomicina como a teicoplanina. Este gen de resistencia Mecanismos de resistencia
tiene la característica de ser plasmídico y sintetiza precursores del La resistencia a teicoplanina se produce cuando ocurren cambios
peptidoglicán de la pared celular formando un pentapéptido en lugar en el sitio blanco principal.
de D-alanil-D-alanina lo que ocasiona una pobre afinidad del
glucopéptido hacia este depsipéptido. Efectos adversos
El gen Van B afecta únicamente la actividad antibacteriana de Los efectos adversos más frecuentes incluyen hipersensibilidad,
vancomicina y respeta la de teicoplanina. Este gen es transferible, anormalidades de laboratorio y hematológicas. La ototoxicidad,
pero se encuentra en el cromosoma bacteriano. El gen Van C es simi- nefrotoxicidad y el síndrome del hombre rojo ocurren raramente.
lar al anterior ya que afecta únicamente a vancomicina, sin embargo
no es inducible ni transferible y el último gen (gen D) es raro que se Usos clínicos e indicaciones
observe y afecta a ambos glucopéptidos. Como la vancomicina y la teicoplanina sólo deberían utilizarse
para el tratamiento de infecciones causadas por cocos grampositivos
resistentes a otros antibióticos, entre ellos los estáfilos resistentes.
Rifampicina Efectos adversos

Pertenece a la familia de las rifocinas. Son drogas provenientes Los más frecuentes son: dolor abdominal, diarrea, vómitos, cefa-
de Streptomyces mediterranei. lea y prurito. Produce:
• Coloración anaranjada de la orina y en todas las secreciones
Mecanismo de acción (sudor, materias fecales, saliva, etc.) y se ha descrito tinciones
La rifampicina tiene acción bactericida o bacteriostática, lo que
para las lentes de contacto.
depende de la concentración alcanzada por la droga, el sitio de in-
• Hepático. Desde elevación de los niveles de transaminasas,
fección y la suceptibilidad del microorganismo. Ejerce su efecto
hasta fallo hepático severo. La hepatotoxicidad es más fre-
antimicrobiano al inhibir la subunidad beta de la enzina RNA
cuente en alcoholistas, desnutridos, portadores de hepatopatía
polimerasa DNA dependiente, uniéndose a la subunidad beta.Posee
previa, así como con la asociación de isoniazida/rifampicina.
un prolongado efecto postantibiótico.
• Renal. Nefritis intersticial, glomerulonefritis o hemólisis
masiva pueden conducir a un fallo renal agudo. Puede ser
Espectro antimicrobiano necesario realizar hemodiálisis.
Es activa frente a diversas bacterias grampositivas con excep-
• También puede observarse proteinuria. Aunque es un acci-
ción de Enterococcus faecalis y en algunos casos S. aureus meticilino
dente raro, es más frecuente con el uso de la droga en forma
resistentes.
intermitente.
También son suceptibles gérmenes gramnegativos como Neisseria
• Reacciones de hipersensibilidad. Rash cutáneo, síndrome
spp., M. catarrhalis, Haemophilus influenzae, Brucella spp y
seudo gripal asociado a altas dosis intermitentes.
Legionella spp. No son útiles para tratar infecciones por otros
• Otras complicaciones raras incluyen: anemia hemolítica y
gramnegativos (enterobacilos y Pseudomonas) ya que la membrana
trombocitopenia (durante los tratamientos intermitentes),
externa representa una importante dificultad para el ingreso de la droga
dermatitis exfoliativa, insuficiencia suprarrenal.
a la bacteria.
Es muy activa frente a Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M. Puede ser usada en la embarazada no habiéndose demostrado efec-
kansasii, M. marinum, M. leprae; de actividad intermedia frente a M. tos teratogénicos aunque se aconseja ser cautos en su uso durante el
avium-intracellulare e inactiva frente a M. fortuitum y M. chelonae. primer trimestre.
Rifabutina tiene mayor actividad que la rifampicina frente a micobacterias Hay que tener en cuenta las interacciones con otras drogas. Dado
atípicas, incluyendo M. avium-intracellulare y M. fortuitum. que rifampicina es un potente inductor de enzimas del sistema
En altas concentraciones también son sensibles Chlamydia microsomal hepático, causa un descenso de la biodisponibilidad y
trachomatis, C. psittaci y Coxiella burnetti, aunque la rifampicina no disminución de la vida media de una diversidad de medicamentos,
es el antibiótico de elección para infecciones por estos agentes. como prednisona, digoxina, anticonceptivos orales, warfarina,
In vitro posee actividad antiviral frente a virus como el de la ra- ciclosporina, tiroxina, ketoconazol, propanolol, teofilinas, sulfonilureas,
bia, aunque no se ha estudiado su eficacia para este uso. verapamil.
A su vez los niveles de rifampicina pueden descender con el uso
Mecanismos de resistencia concomitante de hidróxido de aluminio y trimetoprim-sulfametoxazol.
La rápida emergencia de cepas resistentes es un problema impor-
tante durante el uso de rifampicina en monoterapia. La resistencia se Usos terapéuticos
debe a mutaciones que afecta genes que codifican la RNA polimerasa Tuberculosis. La rifampicina significó un gran avance en el tra-
DNA dependiente. La tasa de mutación es elevada para gérmenes tamiento de la tuberculosis, por su efecto bactericida y sus propieda-
como Staphylococcus aureus, Streptococcus spp., H. influenzae y N. des farmacocinéticas, permitiendo curaciones sin recaídas y tratamien-
meningitidis. Es por ello que, excepto para la profilaxis de meningi- tos de más breve duración.
tis, debe usarse asociada a otras drogas. Regímenes conteniendo rifampicina también son útiles para tra-
tar otras infecciones micobacterianas como la M. leprae.
Farmacocinética Profilaxis de meningitis. Se usa para la profilaxis en los contac-
Por vía digestiva la absorción es prácticamente completa, aun- tos de pacientes con meningitis meningocócica o por H. influenzae
que las concentraciones plasmáticas son menores cuando se adminis- tipo b. Permite erradicar el estado de portados nasofaríngeo en alre-
tra con comidas grasas. Cerca de 80% se une a proteínas plasmáticas. dedor de 90% de los casos.
Su vida media es de 2 a 5 horas. Se metaboliza a nivel hepático y se Endocarditis infecciosa. Asociada a otros antibióticos es útil
excreta principalmente por vía biliar. La eliminación renal es escasa. para tratar endocarditis por Staphylococcus spp. meticilinoresistente,
A nivel hepático ocurre desacetilación, dando lugar a metabolitos Corynebacterium spp. y Coxiella burnetti.
muy activos. La rifampicina es un potente inductor de enzimas Osteomielitis y artritis séptica. Ha sido utilizada en combina-
microsomales hepáticas (citocromo P-450) lo que estimula su pro- ción con betalactámicos o vancomicina para tratar infecciones
pio metabolismo. osteoarticulares por S. aureus o especies de Staphylococcus coagulasa
Su gran liposolubilidad le permite alcanzar concentraciones negativos.
tisulares similares a las plasmáticas. Se distribuye ampliamente en Existen otras drogas de este grupo cuya eficacia clínica resta por
tejidos y fluidos corporales, encontrándose en concentraciones ade- evaluar:
cuadas en LCR, hueso, pleura, humor acuoso, secreciones respirato- a) Rifapentina. Tiene un espectro de actividad similar a rifampicina.
rias, próstata, hueso. También penetra en macrófagos, lo que la hace Su ventaja es la mayor vida media lo que permite espaciar las dosis.
útil para el tratamiento de infecciones causadas por parásitos b) Rifabutina. Constituye otro derivado semisintético con buena acti-
intracelulares. Atraviesa la placenta y han sido descritos efectos vidad frente a M. tuberculosis, incluyendo ciertas cepas resistentes a
teratogénicos en modelos animales con el uso de altas dosis. rifampicina. Tiene una remarcable actividad frente a micobacterias
La farmacocinética no varía en ancianos, niños, ni pacientes con atípicas incluyendo M. avium intracelullare y M. fortuitum.
insuficiencia renal. No se recomienda su uso cuando hay disfunción c) Benzoxazinorifamycinas. Constituyen un grupo de derivados sin-
hepática. téticos para los cuales M. tuberculosis, M. kansasii, M. scrofulaceum,
M. avium-intracellulare exiben concentraciones inhibitorias mínimas contra el grupo Bacteroides fragilis, Actinomyces sp., Eubacterium sp.,
mucho más bajas que para rifampicina. Lactobacillus sp., Peptostreptococcus, Provotella sp., Fusobacterium y
Veillonella. Este antibiótico es activo contra C. trachomatis, Plasmodium,
Trimetoprim-sulfametoxazol P. carinii y T. gondii.
La combinación de dos inhibidores de la síntesis de ácido La clindamicina aumenta la opsonización y la fagocitosis de S.
dihidrofólico causan una actividad sinergística contra diferentes pyogenes inhibiendo la producción de la síntesis de proteína M y
microorganismos. La combinación de trimetoprima-sulfametoxazol mejora la fagocitosis de S. aureus y la producción de cápsula en S.
(TMP-SMX) tiene actividad contra grampositivos y gramnegativos. aureus. Asimismo impide la formación de «lodo» bacteriano (glicocálix),
La resistencia a TMP-SMX en estreptococos es menor a 10%, para mecanismo importante para la adherencia de bacterias a cuerpos ex-
S. pneumoniae 10-40%, S. aureus 5-40%, E. coli 10-20%, Proteus traños y para la producción de osteomielitis y endocarditis.
sp. 30-50%, Klebsiella 30-50% y Enterobacter 10-60%. Estos por- La clindamicina inhibe la producción de toxinas por estafilococos
centajes limitan su uso para el tratamiento de muchos síndromes y estreptococos. También inhibe la producción de betalactamasas por
infecciosos comunes y se reserva su uso en países como México Enterobacter sp. y Pseudomonas aeruginosa.
para situaciones especiales.
Mecanismos de acción
Mecanismos de acción Inhibe la síntesis de proteínas al interferir con la función del
Sulfametoxazol (SMX) inhibe la síntesis de ácido dihidroptérico ribosoma bacteriano al unirse a la subunidad ribosómica 50S. La
compitiendo con el ácido p-a minobenzoico. El trimetoprima TMP) clindamicina tiene un efecto principalmente bacteriostático y una ac-
se une a la reductasa del dihidrofolato impidiendo la transformación tividad bactericida dependiente de concentración.
del ácido dihidrofólico en ácido tetrafólico. Este bloqueo enzimático
secuencial es lo que le da a TMP-SMX su actividad antimicrobiana. Farmacocinética
La clindamicina puede administrarse por vía oral, intramuscular
Mecanismos de resistencia e intravenosa. La vida media es de tres horas. Los niveles séricos
Algunas bacterias resistentes a TMP-SMX tienen disminución máximos después de una dosis de 900 mg I.V. son de 15 μg/mL y de
en la permeabilidad al compuesto. Junto con este mecanismo de re- 11 μg/mL después de una dosis intravenosa de 600 mg. Penetra a la
sistencia existe un mecanismo de egreso intracelular. En ocasiones la mayoría de los tejidos y los niveles en amígdalas, esputo, bronquios,
resistencia es secundaria a una producción excesiva de ácido p- pulmón, pleura, líquido pleural, apéndice y piel son superiores a los
aminobenzoico o cambios mutacionales en la reductasa del del suero. La clindamicina penetra rápidamente dentro de los leucocitos
dihidrofolato impidiendo la unión de TMP en su sitio blanco. polimorfonucleares y se elimina por vía hepática.
Farmacocinética Mecanismos de resistencia

La absorción oral es mayor de 85%. La vida media es de 10-12 La resistencia es secundaria a una mutación cromosómica que
horas. TMP-SMX tiene una buena distribución a todos los tejidos y altera el sitio blanco principal o a través de una modificación media-
líquidos corporales. El compuesto se elimina principalmente por orina. da por plásmidos o transposones del ribosoma 23S del RNA de la
subunidad 50S.
Efectos adversos
Náusea, vómitos y diarrea ocurren en 0.6 a 4% de los pacientes. Efectos adversos
Los efectos hematológicos sólo se observan en terapia prolongada en La toxicidad más importante es diarrea durante o después de la
pacientes desnutridos, alcohólicos o en mal estado general por enfer- administración de la clindamicina que ocurre en 19% de los pacientes
medad de base crónica. Otros efectos colaterales incluyen hiperbili- que reciben clindamicina. Es usualmente causada por un aumento en
rrubinemia en el recién nacido, hepatitis, cefalea, confusión, depre- el número de C. difficile que producen toxina y pueden causar colitis
sión y daño renal pasajero. pseudomembranosa. Otras reacciones tóxicas incluyen alergia con
Las lesiones dermatológicas que ocurren como toxicidad a TMP- exantema hasta en 10% de los que la reciben.
SMX incluyen: eritema tóxico, eritema nodoso, eritema multiforme,
urticaria, síndrome de piel escaldada, dermatitis exfoliativa, urtica- Usos clínicos e indicaciones
ria, vasculitis y fotodermatitis. Este antibiótico es de elección en el manejo de las infecciones
por anaerobios.
Usos clínicos e indicaciones La clindamicina en combinación con un antibiótico que cubra
La combinación de TMP-SMX puede ser utilizada para el trata- gramnegativos aeróbicos es la terapia ideal en infecciones intra ab-
miento de algunas infecciones urinarias, otitis media y exacerbaciones dominales ya que éstas son siempre mixtas (anaerobios y aerobios).
de bronquitis crónica. Su principal uso en la actualidad es en el trata- Es útil en el manejo de infecciones por estreptococos y por S. aureus.
miento de las neumonías por Pneumocystis carinii. En ocasiones los estreptococos que producen faringitis pueden per-
sistir, por la producción de betalactamasas por otros patógenos
Clindamicina (anaerobios) que coexisten en la faringe o amígdalas; la clindamicina
La clindamicina es activa contra gérmenes grampositivos y contra con su doble actividad ayuda a la curación de estos cuadros. Otras
anaerobios. La combinación de clindamicina con un aminoglucósido indicaciones principales incluyen actinomicosis, infecciones con S.
continúa siendo la terapia ideal para infecciones mixtas por anaerobios pneumoniae (incluyendo penicilino resistente), toxoplasmosis y en
y aerobios. combinación en el tratamiento de neumonía por P. carinii.
La clindamicina tiene actividad contra estafilococos (incluyendo
aquellos productores de penicilinasa), S. pyogenes, S. pneumoniae Metronidazol
(incluyendo aquellos resistentes a penicilina), S. bovis y estreptococos El metronidazol es un compuesto activo contra protozoarios como
del grupo B, C y G. Para anaerobios la clindamicina tiene actividad T. vaginalis, amebas y giardias; tiene actividad importante contra gér-
menes anaeróbicos incluyendo C. difficile. Además de su actividad del lanzamiento del antimicrobiano en el mercado; en los otros países
antianaeróbica, es activo contra H.pylori. no encontramos esta resistencia. La resistencia de E. faecalis a
streptograminas es intrínseca. En E. faecium la resistencia ha sido in-
Mecanismos de acción frecuente en EUA, se ha descrito en Alemania donde se relaciona con el
El metronidazol es reducido después de su penetración por un uso previo de virginamicina en agricultura como «factor de crecimien-
sistema de oxirreductasa de piruvato-ferredoxina presente en los to» en animales. En Brasil también se utilizaba virginamicina hace mucho
anaerobios. Durante este proceso se generan productos tóxicos que tiempo, esto podría explicar la aparición de resistencia a quinupristina/
interactúan con el DNA causando lesiones y desestabilización provo- dalfopristina ya antes de introducir el uso clínico del fármaco. Si apare-
cando muerte celular. ce resistencia a una de las streptograminas se puede observar una pérdi-
da significativa de la actividad de quinupristina/dalfopristina. Los
Farmacocinética fenotipos MLSB (significan resistencia a eritromicina y son muy fre-
El metronidazol tiene buena absorción después de su administra- cuentes en muestras bacterianas) mantienen susceptibilidad pero en ni-
ción por vía oral. Puede ser administrado por vía intravenosa alcan- veles menores. Los genes para la resistencia descritos en Europa son
zando niveles máximos de 13 μg/mL después de la administración de diferentes a las cepas de Brasil que no tienen esos genes que codifican
500 mg. Únicamente se une en 1-20% a las proteínas. Penetra a to- enzimas inactivadoras de estreptograminas.
dos los tejidos y líquidos corporales. El metronidazol es metabolizado
en el hígado y sólo 6-18% es eliminado en orina. Oxazolidinonas
Es una nueva clase antimicrobianos enteramente distinta de to-
Mecanismos de resistencia das las antes existentes. Dos ejemplos de oxazolidinonas son linezolid
El mecanismo principal de resistencia es disminución en el siste- y esperzolid. Linezolid está disponible comercialmente en EE.UU. y
ma de oxirreductasas con el consecuente descenso en la reducción y en Brasil. Inhiben la síntesis proteica pero en una etapa anterior a los
producción de productos tóxicos. La resistencia a metronidazol es otros antimicrobianos que actúan sobre la síntesis proteica, no hay
rara en anaerobios pero puede ocurrir en H. pylori. resistencia cruzada con ellos. Linezolid tiene excelente actividad contra
Gram positivos multiresistente, su efecto es bacterostático. Su
Efectos adversos biodisponibilidad oral es muy buena, permite el uso vía oral cada 12
Los síntomas gastrointestinales son los más frecuentes incluyen- horas. Es excelente para el tratamiento de infecciones estafilocóccicas
do: dolor abdominal, anorexia y náuseas. Puede provocar pancreatitis multiresistentes en pacientes de manejo extrahospitalario. Hay expe-
y hepatitis. riencia clínica con infecciones de piel, tejidos blandos y neumonías.
Sus indicaciones son las infecciones hospitalarias donde se sospecha
Usos clínicos e indicaciones la participación de enterococo resistente a vancomicina, lo que no
Una terapia adecuada para infecciones anaeróbicas es en combi- acontecerá muy frecuentemente en los hospitales de América latina, y
nación con un aminoglicósido. El metronidazol es la terapia de elec- también el tratamiento de infecciones por cepas de S. aureus resis-
ción para el manejo de las colitis por C. difficile. Puede ser utilizado tentes a oxacilina, susceptibles de manejo ambulatorio; posiblemente
para el tratamiento de infección por H.pylori. con esta última indicación su prescripción va a ser mayor: infeccio-
nes de piel, tejidos blandos, infecciones en pie diabético y también
Streptograminas osteomielitis, aunque aún no hay estudios en osteomielitis.
La primera streptogramina fue lanzada recientemente con el nom-
bre comercial de Synercid®. Se trata de una nueva clase relacionada a Daptomicina
macrólidos y lincosaminas, sin embargo, la resistencia cruzada no es Es otra molécula en fase de desarrollo (peptólido). Es un glicopéptido
tan frecuente. Las dos streptograminas (quinupristina y dalfopristina) cíclico diferente, de excelente actividad contra bacterias Gram positi-
actúan sinérgicamente inhibiendo las síntesis proteica. Son bactericidas vas. Su mecanismo de acción también es distinto lo que es una ventaja,
contra S. aureus y Streptococcus spp pero contra Enterococcus faecium actúa en la membrana citoplasmática. Pocos antibióticos actúan en
el efecto solamente es bacteriostático, no tiene acción contra membranas citoplasmáticas (polimixinas). Está latente el problema de
Enterococcus faecalis. Afortunadamente ampicilina conserva buena toxicidad toda vez que las células de nuestro organismo tienen mem-
actividad contra las otras especies de Enterococcus. La mayor expe- branas con alguna similitud. Su actividad es bactericida, concentración
riencia clínica se tiene contra enterococos multiresistentes en EUA dependiente, y puede ser administrada una vez al día. Están en desarro-
donde no había otras opciones terapéuticas. Ha sido aprobado para llo estudios de infecciones de piel, tejidos blandos y en bacteriemia,
tratamiento en Europa y EE.UU. siendo su uso bastante limitado. En todos en fases I y II, en una dirección similar a la evaluación efectuada
Inglaterra se recomienda solamente en infecciones de piel y tejidos con linezolid y quinupristina/dalfopristina.
blandos, neumonías hospitalarias e infección por E. faecium sólo si
no hay otras alternativas terapéuticas. En EE.UU. solamente se reco- Conclusiones
mienda en infecciones severas con riesgo de muerte, infecciones por Habiendo sido antes casi un pecado capital, una serie de estudios
enterococo resistente a vancomicina y sensible a quinupristina/ clínicos comprobados por observaciones en el laboratorio han de-
dalfopristina, su uso también allí es bastante limitado. Es necesario mostrado que las infecciones pueden prevenirse si se usa el agente
administrarlo por vía venosa central porque produce flebitis con alta antibiótico específico y se administra en el momento preciso. Esto se
frecuencia si es usado por vía periférica. Un efecto colateral frecuente ha demostrado en la prevención de abcesos epidurales en pacientes
es la producción de artralgias. La aparición de resistencia ya ha sido tratados con infusiones peridurales a largo plazo y en los casos de
descrita en Europa y Brasil. Los enterococos resistentes a vancomicina antrax que fallecieron esperando la confirmación del laboratorio [45].
en Brasil ya son resistente también a quinupristina/dalfopristina antes
Bibliografía
1. Medical Letter. Antimicrobial prophylaxis in surgery. Med 22. Klein N, Cunha B, Tetracyclines. De Med. Clin N.A. 79; 4:
Lett Drugs Ther.; 34:5. 2002. 789. 1995.
2. Reese RE, Betts RF. Prophylactic Antibiotics. En: Handbook 23. Larsen B. Normal flora and endogens infections. En:
of Antibiotics. 2º ed, Little Brown and &.Boston, 48-78. 1993. Obstetrics and Perinatal Infections. Charles D et al. London,
3. Ama Drugs Evaluations; Usa. 1994. ed. Mosby; 3-9. 1994.
4. American Society for Microbiology. All rights reserved- 24. Levy Stuart B. La Resistencia a los Antibioticos; Investiga-
Antimicrobial Agents and Chemotherapy; p. 2365-2370, Vol. ción y Ciencia; 19-21. 1998.
42, Nº 9. 1998. 25. Lewis P. Farmacologia Clinica En Obstetricia; Ed. Paname-
5. Balibrea JL. Infección en cirugía. Principios microbiológicos ricana Bs As. 1985.
de la profilaxis antimicrobiana en cirugía. En: García- 26. Lorthohary O, Tod M, Cohen Y, Pettijean O.
Rodríguez JA, Picazo JJ (eds.). Compendio de Microbiolo- Aminoglucosides; De Med. Clin N.A.; 79, 4: 761. 1995.
gía Clínica. Harcout Broce, Madrid; 740-748. 1999. 27. Ma M, Rho J. Considerations In Antimicrobial Prescribing;
6. Caínzos M, Lozano F, Alcaraz P, Apecechea A, Balibrea JL, Med. Clin. N.A.; 79:3. May 1995.
Bouza E. Comité Nacional de Infección Quirúrgica de la Aso- 28. Mandell, Douglas, Bennett, Enfermedades Infecciosas, 4º
ciación Española de Cirujanos. Estudio multicéntrico, ed. T.I 223; Ed.Panamericana Bs As. 1997.
prospectivo y aleatorizado comparando la eficacia de 29. Manuchair, Ebadi. Pharmacology, 3º ed; 35:281; Little Brown.
amoxicilina y ácido clavulánico frente a la asociación de 1996.
tobramicina y metronidazol en la prevención de complicacio- 30. Marin M, De Stambouliam D. Infectologia Para La Práctica
nes sépticas postcirugía colorrectal electiva. Cir Esp; 54: 37- Diaria Ii; Funcei;42-56. 1992.
41. 1993. 31. Norrby SR. Neurotoxicity of carbapenem antibiotics:
7. Caínzos M, Lozano F, Dávila D y cols. Comité Nacional de consequences for their use in bacterial meningitis. J
Infección Quirúrgica de la Asociación Española de Ciruja- Antimicrobial Chemotherapy; 45: 5-7. 2000.
nos. Protocolos recomendables de profilaxis antibiótica. Cir 32. Odio CM, et al. Prospective, randomized, investigator-blinded
Esp; 59: 3-6. 1996. study of the efficacy and safety of meropenem vs. cefotaxime
8. Calmaggi A(SADI), Arzác M (SADI), Inchauspe A (AAC). therapy in bacterial meningitis in children. Pediatric Infections
Profilaxis Antibiótica en Cirugía Revista chilena de Disease J; 18,7: 581-599. 1999.
infectología ISSN; 0716-1018 -1026. 2002. 33. Pizzo PA. Fever in immunocompromised patients. New
9. Cerda R. Antimicrobianos en Paladino M. Farmacología para England Journy of Medicine; 341, 12: 893-900. 1999.
anestesiólogos e intensivistas, Editorial Fundación rosarina 34. Ramphal R. Is monotherapy for febrile neutropenia still a via-
de Anestesiología; 303-328. 2001. ble alternative? Clinic Infections Diseases; 29:508-514. 1999.
10. Classen DC, et al. The timing of prophylactic administration 35. Sanford J, Gilbert D, Gerberding J, Sande M. Guide to
of antibiotics and the risk of surgical wound infection. N. Engl. antimicrobial therapy. 1994.
J. Med.; 326:281 Clinicians; May 1995.-Med. Clin N.A.; 36. Schlossberg D. Azytromicin y Clarytromicin, De
79: 3. 1992. Antimicrobial Terapy Ii; Med. Clin N.A.; 79; 4: 803. 1995.
11. Courvali P. Interpretative Reading Of Antimicrobial 37. Stambouliam D. Infectologia Para La Practica Diaria, Tj;
Suceptibility Tests; Asm News; 58: 368-375. 1992. Vazquez S, Prevencion De Infecciones En La Embarazada,
12. Di Piro JT, et al. Intraoperative serum and tissue activity of Funcei. 1995.
cefazolin and cefoxitin. Arch Surg.; 120:829. 2004. 38. Stone HH, et al. Prophylactic and preventive antibiotic
13. Douglas, Bennet, (Ref 2) TI :236. therapy: Timing, duration, and economics. Ann Surg; 189:691.
14. Fish DN, Singletary TJ. Meropenem, a new carbapenem 1999.
antibiotic. Pharmacotherapy; 17: 644-669. 1997. 39. Swedish-Norwegian Consensus Group. Antibiotic
15. Fred J, Hinthorn D. The Cephalosporins; Year Book Mp. 1985. prophylaxis in surgery of a swedish-norwegian consensus
16. Garcia Sanchez MJ, et al. Carbapenémicos; 22: 299-321 en conference. Scand J Infect Dis; 30: 547-557. 1998.
Garcia JE, Lopez R, Prieto J. 40. The British Society for Antimicrobial Chemotherapy Journal
17. Gilstrap LC, Cunningham FG. The bacterial pathogenesis of of Antimicrobial Chemotherapy; 44, 799-810. 1999.
infection following cesarean section. Obstet Gynecol; 53: 545- 41. Trilla A, Mensa J. Perioperative antibiotic prophyiaxis in:
9. 1999. Wenzei R. Prevention and Control of Nosocomial lnfections.
18. Guidelines IDSA 1997, Clinic Infections Disease 1997; 25/ Williams and Wiikins. 2º ed; 665:682. 1993.
3:551-573. 42. Yoshikawa Th, Norman D. Treatment Of Infections In The
19. Hellinger WC, et al. Crabapenems and monobactams: Elderly Patients; M Ed Clin N.A; 79: 3-15. 1995.
imipenem, Meropenem and Aztreonam. Mayo Clinic. Proc; 43. Aldrete JA, Williams SK. Infections from extended epidural
74: 420-434. 1999. catheterization in ambulatory patients. Reg. Anesth. Pain Med.
20. Kaiser AB, et al. Antimicrobial prophylaxis in surgery. N Engl 23: 491-495. 1998.
J Med.; 315:1129. 1996. 44. Aldrete JA. Bioterrorismo. En texto de Anestesiología teóri-
21. Kaiser B. Postoperative infections and antimicrobial co-práctica, 2º edición, Aldrete JA, Guevara U,
prophylaxis: Mandel G, Douglas G, Bennett J. Principies and Campmourteres EM (eds.). Manual Moderno, México; 1595-
Practices of infectious diseases. Churchili Livingston; 285: 1601. 2003.
2245-2257. 1992.
Capítulo 37
Drogas antineoplásicas
Eleonora Basilotta
Introducción
La biología tumoral es la ciencia que estudia los mecanismos • Explicar cómo ocurre el cáncer.
básicos que explican el comportamiento de una célula o de un tumor. • Intensificar la investigación para nuevos tratamientos.
Para que podamos entender el porque del desarrollo y crecimiento de El cáncer se refiere realmente a una enfermedad con más de 100
un tumor deberíamos retraernos a los comienzos de la vida en el pla- diferentes formas, casi todos los tejidos pueden dar origen a células
neta tierra, hace aproximadamente tres mil millones de años, en don- cancerígenas y malignización. Mientras cada cáncer puede ser clasi-
de las primeras formas de vida que habitaban el planeta eran sólo ficado por características únicas hay procesos básicos y similares que
algas y bacterias, todas ellas organismos unicelulares. Analizando a subrayan la producción del crecimiento de un tumor. La diversidad
estos pequeños seres vimos que la vida mantiene dos características de pasos involucrados en la regulación del crecimiento celular y la
fundamentales, la capacidad clonogénica que es la conservación de la división prueban ser la fuente de múltiples disparadores que resultan
información para los descendientes y la capacidad mutagénica que es en cáncer. La diversidad yace, ante todo, en los genes de la célula,
la posibilidad de generar pequeñas mutaciones que faciliten la adap- cuyos roles en el cáncer están siendo descriptos y dilucidados a pasos
tación a los distintos ambientes. acelerados [3].
Cuando estos seres vivos evolucionaron a formas pluricelulares Tres clases de genes parecen ser ahora los de mayor rol dispara-
su nivel de complejidad aumentó y llevó a la necesidad de ponerse a dor en el cáncer:
las órdenes de los mecanismos de regulación autócrino, parácrino, • Oncogenes
endócrino, inmunológico y nervioso. • Tumor de genes supresores
Otro mecanismo de regulación es un mecanismo adaptativo ad- • Genes reparadores del ADN
mirable, la apoptósis celular que determina el suicido celular cuando
se produce un cambio que pone en peligro la supervivencia del orga- El lenguaje del cáncer
nismo. Este es uno de los primeros organismos que se ve afectado en Neoplasma = cáncer = «nuevo crecimiento».
los orígenes de un tumor. Hay tres formas de describir los tumores, por:
Los tumores se originan en células que han mutado y se han
• Tipo de tejido
independizado de los controles del organismo recuperando las capa-
• Tipo celular
cidades de los organismos unicelulares [1].
• Sitio de origen
¿Qué es el cáncer? El cáncer también se clasifica como:
El cáncer es un conjunto de varias enfermedades relacionadas. • Maligno o benigno
Todas las formas de cáncer implican el crecimiento sin control y pro- • Por su estadio clínico
pagaciones de células anormales.
El cáncer se clasifica según la parte del cuerpo donde se inicia y Tumor benigno
por su apariencia a través del microscopio. Diferentes tipos de cáncer Son generalmente crecimientos lentos y encerrados en una cáp-
varían en sus índices de crecimiento, patrones de propagación y res- sula fibrosa. Generalmente son considerados inocuos aunque por su
puestas a diversos tipos de tratamientos. Por esta razón las personas localización pueden aumentar el grado de seriedad, por ejemplo tu-
con cáncer necesitan un tratamiento dirigido a la forma específica del mores cerebrales que al removerlos generan ciertos riesgos. No son
cáncer que padecen. considerados cancerosos. Se les dan nombres que generalmente ter-
Actualmente millones de personas están viviendo con cáncer o se minan en oma (aunque el Melanoma es un cáncer maligno de piel).
han curado de la enfermedad. El riesgo de desarrollar la mayoría de
los tipos de cáncer puede disminuirse por medio de modificaciones Tumor maligno
en el estilo de vida de las personas, por ejemplo dejando de fumar u Proliferan rápidamente invadiendo tejidos vecinos. Producen me-
optando por una mejor dieta. tástasis a otros sitios del cuerpo. Se nombran usando las convencio-
Cuanto más temprano se encuentre el cáncer y más rápido se ini- nes de tipo de tejidos (Carcinoma, Sarcoma), tipo de célula y origen.
cie el tratamiento, serán mejores las posibilidades de curación de un
paciente [2]. Estadios clínicos
La terminología de estadios clínicos intenta describir la severi-
La genética del cáncer dad del neoplasma y la extensión con la cual la enfermedad ha pro-
Las células del cáncer son insensibles a los procesos y fuerzas gresado.
que controlan el crecimiento celular. El sistema TNM es usado para construir estadios de un rango de
Esto que ha surgido en las pasadas dos décadas ha guiado las 0 a IV. Las variables son:
investigaciones siguiendo las pistas de la biología molecular las cua-
les son dos:
T: Tamaño y apariencia del tumor. El estadio T es TIS = in situ. Cuando los protooncogenes mutan para transformarse en
Ejemplo: T1, T2. oncogenes carcinogénicos, el resultado es una multiplicación celular
N: La extensión del infiltrado del ganglio linfático. Metástasis es excesiva. El término oncogen en sí mismo es un derivado de la pala-
más probable que ocurra con infiltrado de grandes ganglios linfáticos bra griega «oncos», la cual significa tumor.
por la movilidad de las células linfáticas a lo largo de todo el cuerpo. Generalmente los protooncogenes codifican proteínas celulares que
M: Extensión de la metástasis. Hay dos estadios: Ausente M0 o reemplazan señales hacia el núcleo celular estimulando el crecimiento,
Presente M1. estas proteínas celulares responden a señales de otras células.
Los estadios clínicos combinan el TNM para proveer un perfil Este proceso de señalización incluye una serie de pasos:
para tratamientos, recomendaciones y pronósticos:
• Comienza en la membrana celular.
STAGE 0
• Incluye a huéspedes de intermediarios en el citoplasma.
TIS: no invasivo, carcinoma in situ.
• Termina en el núcleo con la activación de factores de trans-
N0: No infiltrado de ganglios linfáticos.
cripción que ayudan a mover la célula a través de su ciclo de
M0: No metástasis.
crecimiento.
STAGE 1 Los protooncogenes que codifican para estos varios componen-
T1: tumor menor a 2 cm. tes de la cascada pueden mutar, convirtiéndose en oncogenes que man-
N0 tienen las vías siempre activas cuando deberían, por el contrario, es-
M0 tar inactivas [5].
El resultado puede ser:
STAGE 2
• Sobreproducción de factores de crecimiento.
TIS o T1: tumor menor a 5 cm pero mayor a 2 cm.
• Inundación de la célula con señales de replicación.
N1: Encuentro positivo de un ganglio linfático pero no ligado a nada.
• Estimulación descontrolada de las vías intermediarias.
Mo ó T2, N0N1, M0.
• Factor celular desenfrenado conducido por elevados niveles
de factores de transcripción.
STAGE 3 A
TIS o T1 o T2: tumor mayor a 5 cm. La activación de un protooncogen para expresar su potencial
N2: encuentro positivo de ganglios, ligado a otro ganglio, a la pared o oncogénico puede ocurrir de diversas maneras:
piel del pecho.
• Mutación puntual.
Mo
• Reordenamiento cromosómico.
T4, NoN4, N3, Mo
• Amplificación del gen: un incremento en el número de copias
ó T1T4, N3, M0
de un protooncogen dentro de una célula.
• Inserción viral: emerge en control de un protooncogen por
STAGE 3 B
más promotores activos.
Cualquier tamaño del tumor con encuentro positivo de ganglios linfáticos
e infiltrado clavicular; edema de brazo con ganglios palpables. Sumados a las características funcionales de los oncogenes ya
descriptos, los mismos:
STAGE IV
• Exhiben un fenotipo dominante a nivel celular; una copia de
Cualquier tamaño del tumor, cualquier nivel de infiltrado del ganglio
un oncogen activado es suficiente para producir el efecto
linfático y metástasis presente [4].
oncogénico; esto es también llamado «ganancia de funciones».
• Usualmente se requiere más que mutaciones en estas clases
Oncogenes y protooncogenes de genes para transformar una célula normal en una neoplasia.
Los oncogenes son genes que estimulan la proliferación celular y
• Puede ser trasmitido de generación en generación cuando el
los genes oncosupresores es la perdida de un gen o su proteína que
protooncogen muta en la línea germinal. Esto resulta en una
tiene como función impedir la proliferación celular desordenada.
herencia dominante de la predisposición al tumor. Por ejem-
Una de las mutaciones más importante con respecto a esto es la
plo, la neoplasia endócrina múltiple tipo II es el resultado de
pérdida de los mecanismos reguladores que disparan la muerte celu-
la transmisión por la línea germinal del oncogen activado Cret.
lar o apoptosis. Este es el primer mecanismo que se altera en las
células tumorales.
Además hay otros mecanismos relacionados con los oncogenes Ejemplo de oncogenes
que se alteran en la génesis de un tumor como son las oncoproteinas ErbB
que funcionan como receptores de factores de crecimiento, otro gru- • Codifica para un receptor del factor de crecimiento epidermial.
po que regula los metabolitos encargados del funcionamiento de la • Involucrado en un Glioblastoma, en cáncer de cerebro y en
célula y por último una familia de proteínas intracelulares que cáncer de mama.
interactúan con el ADN estimulando la división celular. Los mas co-
nocidos de este grupo son los llamados myc que facilitan el ingreso a ErbB2
la célula al ciclo de división celular. • También llamado Her2 o neu.
Por lo tanto en la formación y crecimiento de un tumor habría dos • Involucrado en cánceres de mama, ovario y glándulas
mecanismos implicados; uno donde se liberan sustancias que estimu- salivales.
lan la multiplicación y otro en donde se detiene la inhibición de la
función reguladora de la división celular (oncosupresión). Estos me- Kiras
canismos interactúan entre sí estimulando la multiplicación celular • Codifica para una proteína que reemplaza una señal simulatoria.
de forma descontrolada. • Involucrado en cánceres de pulmón, ovario, colon y páncreas.
Capítulo 37 - Drogas antineoplásicas 447
Nras Ha sido hipotetizado que el desarrollo de tumores requiere muta-

• Involucrado en leucemias. ciones en dos eventos separados. Uno de estos eventos puede ocurrir
en la línea germinal y puede ser heredado, el segundo evento puede
cMyc, Nmyc, Lmyc ocurrir solamente en las células somáticas de un individuo. Estas dos
• Todos los genes para los factores de transcripción del creci- hipótesis han ayudado a explicar la historia natural del Retinoblastoma
miento de los genes promotores. y ha sido extendida a otros tumores.
• Involucrado en leucemias, cánceres de mama, estómago y pul-
món (cMyc, Lmyc); neuroblastoma (Nmyc). La proteína p53 y su papel supresor del desarrollo
tumoral
Bcl1 La proteína p53 es un factor de transcripción, altamente conser-
• Codifica para una ciclina D1, un componente del ciclo celular. vado en el transcurso de la evolución biológica, producto de un gen
• Envuelta en cánceres de mama, cabeza y cuello. localizado en el cromosoma 17p13.1 y que se encuentra abolida
funcionalmente en más del 50% de los tumores malignos, por lo cual
Activación de los oncogenes se ha sugerido que es uno de los principales elementos «supresores»
Los oncogenes pueden ser activados por: del desarrollo tumoral. También es característico de la p53 que mu-
• Activación de oncogenes por mutaciones puntuales. chos tipos de mutaciones supriman su actividad normal, en especial
• Activación de oncogenes por rearreglo cromosómico. las mutaciones de «cambio de sentido», que solo cambian un solo
• Activación de oncogenes por amplificación de genes. aminoácido y que en otros genes supresores, como la pRB, no supri-
• Activación de oncogenes por virus. men la función de la proteína. Una enfermedad hereditaria muy rara,
el Síndrome de LiFraumeni, caracterizado por múltiples tumores
Genes reparadores del ADN mamarios y de otros tejidos, es producida por la transmisión de del
Sumado a los protooncogenes y genes supresores de tumores, un gen mutado de la p53.
tercer grupo de genes causantes de cáncer ha surgido como causantes La región del cromosoma 17, que contiene el gen de la p53, pre-
de cánceres, estos son los genes reparadores del ADN. senta alteraciones en numerosos tipos de cáncer como el cáncer de
Estos son genes que aseguran que cada porción de información pulmón, cáncer de colon, de mama y otros.
es apropiadamente copiada durante el ciclo de división celular. En estos casos se ha observado que el paso de un tumor no inva-
Mutaciones en los genes reparadores de ADN llevan a incremen- sor a uno maligno se acompaña de la abolición de la función de p53
tar la frecuencia de otras mutaciones. en ambos alelos del gen, es decir que si uno de los genes estaba mutado
Hay muchos desórdenes que son caracterizados a nivel celular en el estado de tumor benigno, es necesaria la perdida de función del
con una aparente fragilidad en el cromosoma de células cultivadas; segundo gen (llamada «perdida de heteregocidad» en oncología) para
esta fragilidad se manifiesta en sí misma como rotura y/o fragmenta- su desarrollo maligno. Por otro lado, se ha observado la predominancia
ción de cromosomas, como consecuencia de una reparación enzimática de ciertas clases de mutaciones del gen p53 en tumores específicos.
defectuosa. Casi la totalidad de las mutaciones de la proteína p53 recaen so-
Estos desórdenes están asociados a una gran variedad de cánce- bre los dominios centrales ligadores de oncoproteínas y también
res los cuales son: ligadores al ADN normal. La proteína p53 forma oligómeros en con-
diciones normales, es sumamente inestable (tiene una vida de 2035
• Síndrome de Bloom
minutos) y presenta 5 regiones conservadas con el transcurrir de la
• Ataxia y teleangectasia
evolución biológica (en numerosos organismos) y 3 dominios fun-
• Anemia de Fanconi
cionales: el de transactivación, el ligador al ADN y el de tetra-
• Xeroderma pigmentoso
merización [3;5].
• Cáncer de colon no poliposo hereditario
Función normal de la proteína p53: interruptora del
Genes supresores de tumores ciclo celular
Normalmente tiene la función de inhibir el crecimiento y división La proteína p53 existe en muy bajas concentraciones en los nú-
celular. Su función es prevenir el desarrollo de neoplasias. Mutacio- cleos de células normales, pero su concentración aumenta notoria-
nes en los genes supresores de tumores hacen que la célula ignore mente ante una serie de «estímulos»: radiación ultravioleta, radiación
uno o más de los componentes de la red de señales inhibitorias, remo- X, infección viral, y agentes químicos radiomimético; es decir, todos
viendo los frenos del ciclo celular, provocando un alto rango de factores que dañan al ADN, agentes mutagénicos o genotóxicos. Se
descontrol del crecimiento dando lugar al cáncer. considera que el estímulo concreto desencadenante de la síntesis de
De manera similar a los oncogenes, el producto de los genes su- p53 es la producción de rupturas de las dos cadenas del ADN, ya que
presores de tumores funciona en todas las partes de las células: enzimas de restricción y agentes similares también estimulan su pro-
ducción.
• En la membrana
Es decir que la proteína p53 no es un componente de la regula-
• En el citoplasma
ción del ciclo celular de una célula sana, sino que actúa como un
• En el núcleo
guardián ante todo daño percibido en el ADN celular; en este sentido,
Estos genes son definidos por el impacto de su ausencia y así su control es extremadamente sensible, ya que bastan dosis mínimas
tienden a ser recesivos, ambos alelos normales deben mutar antes de radiación (como las de un isótopo marcador) para despertar su
que el cáncer comience a crecer. producción y su mecanismo de control.
Así, la neoplasia es el resultado de la pérdida de funciones. La La «reacción p53» parece exactamente diseñada para proteger la
pérdida o inactivación de los genes supresores de tumores normales estabilidad del ADN: dado que toda alteración del ADN en una célula
pueden ser adquiridas somáticamente en un sólo clon de una célula o en proceso de síntesis de ADN requiere un ciclo de síntesis de ADN
puede estar constitucionalmente presente por todo el cuerpo incluida para «fijarse» como una mutación, la proteína p53 interrumpe el ci-
la línea germinal. clo celular, impidiendo que se fije la mutación.
Para cumplir esta función, la proteína p53 puede interrumpir el manejo anestésico y un moderno soporte fisiológico en las salas de
ciclo en cualquiera de los períodos: G1, S o G2M. Dado que en cada cuidados intensivos y recuperación postanestésica [7].
período del ciclo hay ciclinas directoras diferentes y sus quinasas es- Como resultado, los anestesiólogos en cáncer tienen que enfren-
peciales, la magnitud de la interrupción causada por la p53 es nota- tarse a situaciones poco conocidas como la interacción entre quimio-
ble, pero esto se explica porque la p53 actúa a través de un inhibidor terapia y drogas anestésicas, cirugía de larga duración y grandes pér-
«universal» de prácticamente todas las quinasas dependientes de didas hemáticas, junto con la práctica cada vez más común de la ciru-
ciclinas, la proteína p21. gía laparoscópica, que obliga a los profesionales de la anestesiología
La p53 es capaz de iniciar el proceso de apoptosis de la célula, es a actualizarse en todas las disciplinas afines de esta especialidad.
decir, su muerte programada, con lo cual se elimina de manera defini- Estadísticamente el cáncer es una enfermedad que afecta más fre-
tiva la célula cuyo ADN estaba mutado. cuentemente a las mujeres (64.5%), en relación a los hombres (35.5%);
Lo mencionado con anterioridad se corrobora con el hecho de siendo el tipo de tumor comúnmente observado para paciente del sexo
que los ratones con la anulación homocigótica (total) del gen p53 femenino en el cáncer cervicouterino y el de próstata para el sexo
pueden desarrollarse totalmente, pero sufren una altísima inciden- masculino. En las mujeres se observa un incremento en el diagnósti-
cia de tumores (74% a los seis meses) comparados con sus hermanos co de neoplasias a partir de los 25 años de edad, alcanzando su máxi-
normales. Esto significa que el ciclo mitótico puede desarrollarse sin mo entre los 40 y 49 años. En contraste los varones tienen un incre-
la presencia de p53, pero a expensas de no contar con una «inspec- mento en el diagnóstico de cáncer hacia los 50 años de edad, alcan-
ción de calidad del ADN» a cargo de ella, lo cual lleva a una gran zando su máximo alrededor de la 7ª década de la vida.
incidencia de tumores. Esta serie de datos estadísticos tiene la finalidad de situarnos ante
Las acciones de la p53 se llevan a cabo por medio de sus varias una realidad; que cualquier médico, de cualquier especialidad en al-
capacidades: gún momento de su práctica profesional deberá enfrentarse e mane-
jar pacientes con cáncer.
• Unirse específicamente a una secuencia consenso de ADN.
El paciente con cáncer reviste características especiales, debido
• Unirse específicamente a otras proteínas.
al mal pronóstico de la enfermedad y a la amenaza constante de muerte.
• Formar tetrámeros.
En muchas ocasiones, el enfermo con cáncer desconoce por miseri-
Si el gen p53 esta anulado, o la función de su producto esta alte- cordiosas razones la realidad de su padecimiento y no tiene una clara
rada, la célula carece de interruptor principal que frena el ciclo natu- percepción de su condición [9].
ral ante un daño genotóxico [5]. Esto en su conjunto hace indispensable que el paciente con cán-
cer sea evaluado antes de someterse a algún procedimiento anestési-
Mecanismo de acción de p53 co con fines diagnósticos, terapéuticos o paliativos. Habrá de valo-
La proteína p53 actúa como «iniciador» de la interrupción del rarse siempre en forma individual, en vista en que la práctica diaria se
ciclo celular, de manera que se coloca más arriba («upstream») que pueden encontrar enfermos que presentan enfermedad oncológica in-
los demás componentes de la red reguladora del ciclo. Por eso, no es cipiente, diagnosticada por hallazgos médicos rutinarios o bien pato-
de extrañar que cuando se produce la «reacción vigilante» de p53, logías graves y avanzadas [10;11;12].
una de las proteínas que quedan bajo su control es la pRB, aunque En particular debemos interesarnos en el estado del paciente; la
esta es una de muchas proteínas y elementos génicos que sufren el vía aérea, el aparato cardiovascular, el sistema pulmonar, renal y
control de la p53. Dicho control parece establecerse básicamente hematológico, incluyendo el efecto reciente de la quimioterapia y ra-
mediante la activación del gen p21 por parte de la p53. La proteína dioterapia sobre estos aparatos y sistemas. De ser necesario si las
p21 es un inhibidor de quinasas dependientes de ciclinas y por su condiciones del paciente lo requieren deberá consultarse con otros
acción es capaz de inhibir los cambios necesarios para continuar el especialistas, como por ejemplo el cardiólogo, el internista, psiquia-
ciclo en cualquiera de los puntos críticos. tra, etc. Esto nos permitirá colocar al paciente en las mejores condi-
Este mecanismo probablemente es de rapidez insuficiente para ciones médicas posibles, relativas al estado de su tumor y al tiempo
actuar en células en activa proliferación, por lo cual la p53 tiene me- disponible para tratar sus problemas médicos de mayor significancia.
canismos más directos; es capaz de unirse al factor de replicación del Esto ha permitido que el anestesiólogo en cáncer se desarrolle dentro
ADN, RPA inhibiendo directamente la síntesis de ADN, y es capaz de de tres áreas muy importantes; la anestesia aplicada fuera del
desencadenar la muerte programada de la célula, por asociación di- quirófano, el tratamiento agresivo del dolor posoperatorio y el cono-
recta con otras proteínas de ese circuito de apoptosis. De esta mane- cimiento de las nuevas alternativas para aliviar el dolor crónico de
ra, la p53 cumple su papel de guardián, tanto en forma inmediata origen oncológico [13;14;15].
como mediata [6]. En su conjunto todas estas acciones llevan la finalidad de contri-
buir directamente a disminuir el riesgo de muerte perioperatoria del
Consideraciones perioperatorias en paciente con cáncer.
pacientes oncológicos La valoración preoperatoria del paciente con cáncer, permite co-
El cáncer se ha convertido en una de las principales causas de rregir toda alteración médica importante previo a la realización de la
muerte en muchos países del mundo, y cada vez un número mayor de cirugía; por otra parte el paciente con un proceso oncológico requiere
pacientes sobreviven más de 5 años debido a los avances habituales si su caso así lo indica un tratamiento quirúrgico urgente. El desafío
en cirugía, quimioterapia y radioterapia. En la actualidad las modali- consiste optimizar el estado físico del paciente, previamente a la in-
dades terapéuticas, a veces combinadas, entre cirugía, quimioterapia, tervención quirúrgica. La valoración preanestésica debe cubrir los
radioterapia y actualmente inmunoterapia hacen del cáncer un pade- siguientes requisitos [16]:
cimiento curable cuando se detecta oportunamente.
• Obtener una historia clínica completa; donde se incluya las
Sin duda los anestesiólogos han contribuido directamente a la
enfermedades preexistentes, antecedentes de procedimientos
disminución de la mortalidad perioperatoria con los avances recien-
anestésicos y quirúrgicos, uso de medicamentos, alergias, an-
tes en: monitoreo no invasivo e invasivo, manejo adecuado de líqui-
tecedentes familiares de importancia y un interrogatorio so-
dos y electrolitos, transfusión sanguínea masiva, nuevas técnicas de
bre los diferentes aparatos y sistemas del organismo.
• Estudios de laboratorio y gabinete, así como la interconsulta Su toxicidad importante es la mielosupresión produciendo una
con otros especialistas que nos permita considerar las posi- leucopenia importante que debe controlarse a los 7 días. Produce
bles opciones y riesgos del manejo anestésico. alopecía (caída patológica del cabello). Se produce en todos los pa-
• Evaluar las opciones disponibles en cuanto el tipo de técnica cientes émesis, es uno de los fármacos más emetizantes, con bastan-
anestésica, el control del dolor posoperatorio y la disponibi- tes náuseas y vómitos. Cistitis hemorrágica (que es lo más importante
lidad de camas en las sala de terapia intensiva y recuperación de este fármaco), disfunción gonadal (azoespermia, disfunción ovárica),
postanestésica. hiperpigmentación ungueal (pacientes en quimioterapia tienen sus uñas
color café), fibrosis pulmonar, SIADH [18].
Fármacos antineoplásicos
Prevención de la cistitis hemorrágica
Clasificación Buena hidratación del paciente, profilaxis cada 48 horas de 2
Los fármacos antineoplásicos se clasifican en distintas familias mercaptoetanolsulfonato sódico (MESNA), el cual une a acroleína
según: forma tioeter que no es tóxico vesical. El MESNA se elimina mucho
más rápidamente que la ciclofosfamida por lo que es necesario darlo
• Actividad bioquímica
varias veces al día [17].
• Origen
Estas familias incluyen: Ifosfamida
Es un análogo estructural de la ciclofosfamida. Activa al citocromo
• Agentes alquilantes
P450, tiene metabolitos tóxicos como acroleína y el ácido cloroacético,
• Productos naturales o antibióticos
pero con menos acción a nivel urinario, sólo se administra EV, tam-
• Derivados de las plantas
bién requiere hidratación y MESNA, su dosis total es 1.6-2.4 g/mt2
• Antimetabolitos
(que depende del esquema QT que se dé), vida media de 7 horas, su
• Agentes misceláneos
eliminación es vía urinaria.
Los agentes quimioterapéuticos que tenemos para el tratamiento Carcinomas: tumores sólidos de pulmón, mama, gastrointesti-
del cáncer son múltiples y muy variados. nales, cabeza y cuello, vejiga, ginecológicos, enfermedad de Hodgkin
y no Hodgkin, sarcomas de partes blandas, cáncer de testículo; en
Agentes alquilantes estos últimos usamos de rescate como segunda línea la fosfamida.
Son fármacos que se unen al DNA, formando enlaces covalentes Mielosupresión, cistitis hemorrágica neurológico: letargia, disfun-
con grupos alquilos creando puentes de unión entre dos cadenas de ción cerebelosa. Otras: náuseas, vómitos, alopecia, hiponatremia [18].
DNA, de esta manera, producen lesiones estructurales impidiendo:
duplicación, transcripción, síntesis de proteínas, mitosis, determinando Melfalán
de esta forma, la muerte celular. Los efectos biológicos que tienen Es un producto sintético, insoluble en agua y se transporta activa-
estos fármacos son: mielosu-presión hematológica, inmunosupresión mente con dos aa como leucina y glutamina, se administra VO o EV,
(ocupándose también en otras enfermedades), alteraciones ováricas y unión proteínas plasmáticas 60%, vida media plasmática 90 minutos,
de espermios lo que va a ser importante en los pacientes que se some- su metabolización es hepática, excreción: heces, orina.
ten a estos tratamientos. Haremos una breve descripción de las dro- Linfomas y alteraciones hematológicas, cáncer de ovario, cáncer de
gas antineoplásicas más utilizadas que pueden interactuar durante el mama, m. múltiple, trasplante de médula ósea, melanoma metastásico.
acto anestésico [17]. Mielosupresión, émesis, mucositis (oral, anal, tubo digestivo),
alopecia.
Ciclofosfamida
Es una mostaza fosforamida (parte activa), se metaboliza a nivel Cloranbucilo
hepático (citocromo P450), se transforma en 4hidroxiciclofosfamida Estable en solución acuosa, administrado VO su absorción es un
la que pasa a la sangre convirtiéndose espontáneamente a aldofos- 100%, farmacocinética no muy conocida, se sabe que tiene un
famida que llega al hígado y da metabolitos inactivos, los cuales se metabolito (PAAM), metabolización hepática.
transportan a los tejidos periféricos y serán importantes debido a sus Leucemia linfoide crónica.
reacciones adversas (mostaza fosforamida y acroleína). Mielosupresión, náuseas moderadas, caquexia, alopecia [18].
1. Mostaza de fosforamida es metabolito activo.
2. Acroleína provoca cistitis hemorrágica. Nitrosureas
• Se puede administrar VO y EV. Son solubles en lípidos, penetran al SNC (lo que es importante en
• Su vida media es de 3 a 10 horas. el tratamiento de tumores en esta ubicación), forma enlaces covalentes
• No es vesicante, es decir, no produce acción a nivel local cuan- con el DNA, es activa sobre células que inician el ciclo celular.
do uno pasa el fármaco por la vía (a nivel de piel), por ejem-
plo al extravasarse el medicamento. Toxicidad
• Unión a proteínas plasmáticas en un 50% (metabolito activo). Gastrointestinal inmediata, mielosupresión acumulativa, lesión
• Eliminación por la vía urinaria (lo que tiene importancia por tubular renal.
la acroleína y su RAM más importante, ya que se une a la
célula del endotelio vesical con una acción tóxica producien- BCNU
do inflamación y hemorragia). Se administra EV, su vida media es de 5 min, posee metabolismo
Se deben reducir las dosis en insuficiencia renal y hepática. hepático, su eliminación es urinaria.
Neoplásicos: leucemia, linfomas, mielomas (en general cánceres Enfermedad de Hodgkin, linfomas no Hodgkin, m. múltiple, tu-
hematológicos), carcinomas de mama, ovario, endometrio, pulmón. mores SNC, astrocitoma, metástasis.
No neoplásicos: artritis reumatoide, granulomatoisis de Wegener, Mielosupresión tardía, alopecia, émesis moderada, hepatotoxicidad
síndrome nefrótico. pulmonar.
Neurológico: demencia, confusión, ataxia, diplopia. Los agentes antitumorales, al afectar muchos sistemas nos exi-
Nefrotoxicidad: más de 1500 mg/mt2 [18]. gen elaborar un plan anestésico sobre la base de datos que surgirán
de la historia clínica y el laboratorio. La mayor parte de los fármacos
Estreptozotocina antineoplásicos actúan en fases diferentes de la división celular. Son
Es producida por la fermentación del Streptomyces Acromogenes. más susceptibles las células con alta capacidad de proliferación y
Su mecanismo de acción es impedir que se duplique el DNA (unién- también se afectan las células normales que suelen tener un recambio
dose a la DNA polimerasa), inhibe el metabolismo de nucleótidos de alto. Puede presentarse toxicidad cardíaca además de cardiomiopatía
pirimidina, bloquea la progresión de células de fase G2 a M. y arritmias o ICC. La cardiotoxicidad se puede presentar de tres for-
Se administra EV, su vida media es de 35 min, se elimina por la mas [19]:
vía urinaria, atraviesa la BHE. • Cardiotoxicidad inicial o aguda: en el momento de la admi-
Su uso más importante es en los síndromes carcinoides ya que nistración IV o poco tiempo después (40%).
tiene mucha afinidad por los islotes beta pancreáticos, carcinomas, • Cardiotoxicidad subaguda: poco frecuentes, hasta 20 días des-
enfermedad de Hodgkin. pués de la última dosis, en pacientes jóvenes sin anteceden-
Émesis, vómitos, mielosupresión, hepatotoxicicidad, es vesican- tes cardíacos ni relación con la dosis administrada. Presenta-
te, por lo tanto se debe tener mucho cuidado con las vías de los pac- ción más frecuente pericarditis-miocarditis con disfunción
tes, úlceras duodenales importantes, intolerancia a la glucosa mode- miocárdica y arritmias.
rada [17]. • Cardiotoxicidad crónica: semanas, meses o años después de
la administración, con lesión directa de las células
Dtic miocárdicas, pudiendo derivar en miocardiopatía dilatada e
Es un análogo químico de un precursor de purinas, actúa como insuficiencia cardíaca congestiva (1 a 2%).
agente alquilante.
Se metaboliza por el citocromo P450, su vida media es 3 a 5 Factores de riesgo
horas, unión a proteína plasmática 5%, se elimina vía urinaria sin Dosis total acumulada, es el más importante. Existe poco riesgo
metabolizar. de cardiopatía con dosis de 450 a 500 mg/m2 en pacientes sin antece-
Su gran indicación es el melanoma maligno. También se usa en dentes previos, pero el peligro aumenta en forma lineal con dosis su-
enfermedad de Hodgkin y sarcoma de tejidos blandos. periores a 550 mg/m2. Mayor incidencia en pacientes que han recibi-
Produce gran émesis, náuseas y vómitos (el más importante), do terapia radiante previa, incluso años antes, es independiente de la
mielosupresión, es vesicante, fotodescomposición (para lo cual es dosis. En pacientes ancianos, en los que existen otras causas de daño
importante que la vía se tape con papel aluminio), no produce cardíaco, los niños menores de 5 años. A mayor deterioro nutricional,
aloplecia [18]. mayor toxicidad.
Métodos de detección precoz: Radiografía de tórax y enzimas
Antraciclinas cardíacas son poco útiles. Las dos técnicas utilizadas para determi-
nar la cardiotoxicidad pre-clínica son la ventriculografía isotópica y
Mecanismo de acción la biopsia endomiocárdica [20;21].
Se intercala entre las bases de DNA, genera también radicales
libres con lo que produce alteración de la membrana celular per se Prevención de la cardiotoxicidad
rompiendo las cadenas de DNA. • Selección adecuada de pacientes con cardiopatía grave no
deben recibir tratamiento con Adriamicina; aquellos con en-
Acciones biológicas fermedad cardiovascular leve deben someterse a ventriculo-
Citotoxicidad debido a inhibición de la síntesis de DNA y RNA, grafía radioisotópica previa al tratamiento).
efecto mutagénico y su mayor efecto adverso es la cardiotoxicidad. • Limitación de dosis: empíricamente de 400 a 500 mg/m2. El
tratamiento debe iniciarse en forma agresiva tan pronto como
Farmacocinética se detecta la ICC.
Administración EV en su mayoría adriamicina, daunorrubicina,
epirrubicina; VO idarrubicina, también existen formas subcutáneas. Riesgo
Metabolización y excreción hepática. Dosis acumulada mayor a 500 mg/mt2, pacientes añosos, pacien-
tes con radioterapia mediastínica, asociación a otros quimioterápicos,
Usos cardiopatía previa.
Daunorrubicina: leucemia aguda linfocítica, mieloblastomas.
Adriamicina: tumores sólidos. Prevención
Idarrubicina: leucemias, tumor digestivo, cáncer de mama. Pautas de administración: bajas dosis en infusión continua, lo que
da menos toxicidad. Uso de compuestos análogos a adriamicina (que
Toxicidad es el más cardiotóxico). Menor cardiotoxicidad por Epiadriamicina [22].
Limitante de la dosis es la cardiotoxicidad (la que debe preve-
nirse). Puede ser aguda (IAM propiamente tal) o crónica. Crónica Bleomicinas
más importante, depende de la dosis acumulada produciendo insufi- Se une al DNA y también se une a metales como cobre e hierro
ciencia cardíaca congestiva irreversible. formando un complejo bleomicinafe que se une al DNA, reduciendo
el O2, produce con esto radicales libres, media las roturas de DNA y
Dosis máxima acumulada su fragmentación específicamente en G2 y M.
Daunoblastina: 600 mg/mt2. Es soluble en agua, no es vesicante, puede ser administrado por
Adriamicina: 500 mg/mt2. todas las vías, no se une a proteínas plasmáticas, vida media 2 horas,
La causa de la cardiotoxicidad no está clara, habría relación con tiene eliminación renal.
radicales libres. Se utiliza para tratar el tumor testicular.
No es mielosupresor. Produce a largo plazo fibrosis pulmonar lo Toxicidad

que debe controlarse con RX de tórax, alteración funcional en el 10% Puede precipitar en el túbulo renal dando I. Renal.
pacientes, mortalidad aproximada 1%. Prevención: Hidratación (se infunde aprox. 4 litros de suero en
Factor de riesgo: edad, dosis acumulada, radioterapia de la zona un día), alcalinizar orina, monitorizar niveles de MTX.
por tumor mediastínico, O2 en altas dosis. También es importante la Hematológica y gastrointestinal; uso de rescate con ácido folínico,
vía de administración. mucositis, hepatotoxicidad, neurotoxicidad.
La fibrosis es progresiva, el tratamiento es sintomático (insufi-
ciente respiratorio), tos, disnea. Usos
No se conoce muy bien el mecanismo de la fibrosis. Podría ser la Leucemias agudas y enfermedades hematológicas, tumores
generación de superóxidos [17;21]. trofoblásticos, micosis fungoide [22].
Alcaloides de la Vinca Tomudex

Los microtúbulos se generan por polimerización de 6 dímeros de Inhibidor específico de la timidilato sintetasa.
tubulina. Estos agentes se unen a la tubulina, rompen el uso mitótico
por lo que célula se detiene en metafase, existe dispersión de Uso
cromosomas por el citoplasma y la consiguiente muerte celular. Cáncer de colon y recto, con respuesta en más de un 60% de los
pacientes (en etapas avanzadas).
Toxicidad
Depresión medular mayor que los QT anteriores, leucopenia, alo- Toxicidad
pecia, torpeza, alucinaciones, coma, neuropatía periférica (parestesias Gastrointestinales (náuseas, vómitos), hematológica, astenia.
en dedos y extremidades inferiores), disminución de reflejos
osteotendíneos. Neuropatía autonómica, dentro de ellos la vinorelvina Análogos de purinas
es la menos neurotóxica.
Mercaptopurina
Farmacocinética Es ineficaz en tumores sólidos. Se usa en leucemias (en fase de
Se administra EV en bolo, su metabolización hepática, su excre- manutención).
ción es biliar y tiene interacción con metrotrexate (potencia su acción)
[17]. Toxicidad
Hematológica (leucopenias severas).
Etoposido
Se utiliza en cáncer de pulmón. Cápsulas de 50 mg, viales de 100 Análogo de citidina
mg (EV) y se debe reconstituir en suero salino, su administración Uso EV, IM, intratecal (adecuados niveles en SNC).
debe ser lenta, aproximadamente 60 minutos, ya que existe riesgo
de hipotensión o broncoespasmo [18]. Toxicidad
Hematológica (leucopenia), gastrointestinal (náuseas, vómitos),
Placlitaxel síntomas pseudogripales, alteración de la función hepática.
Actúa en los microtúbulos induciendo la polimerización, genera
uniones estables rígidas, impidiendo la despolimerización, interfiere Indicación
con la división celular en la metafase, detiene a la célula en G2 pro- Leucemias agudas, fase blástica de leucemia mieloide crónica,
duciendo la muerte celular. linfomas no Hodgkin de alto grado [19].
Amplia unión a proteínas plasmáticas, por lo que tiene amplia
distribución (llega prácticamente a todas partes). Gemcitabina
Eliminación biliar. Produce toxicidad hemato y neurológica [22]. Se incorpora a cadena DNA en la replicación e inhibe su síntesis.
Es un fármaco muy nuevo, no existe cura para el cáncer de vesícula
Antimetabolitos avanzado. Este fármaco está dando un 40% de respuesta en cáncer
Son fármacos de estructura similar a componentes del metabolis- avanzado, tanto curación y libres de tumor por un tiempo largo.
mo intermediario.
Toxicidad
Antifólicos Hematológica (neutropenia), hepática (aumento de fosfatasas),
alergias pseudogripales.
Metotrexate
Fármaco específico de la fase S (de síntesis). Se une competitiva- Indicación
mente a la enzima dihidrofolato reductasa, necesaria para síntesis de Cáncer de pulmón, páncreas y vesícula.
novo de purinas y pirimidinas.
Fluorouracilo
Farmacocinética Pirimidina fluorada inhibe la síntesis de timidina, compitiendo
Unión a proteínas plasmáticas 60%, eliminación renal, acumula- con la enzima timidilato sintetasa.
ción en tercer espacio (importante en neoplasias que producen ascitis,
derrame pleural, por lo que hay infusiones de metotrexate intraab- Farmacocinética
dominal) [19]. Produce interacción competitiva con daines, penicili- EV, metabolización hepática, eliminación renal.
nas, cefalosporinas, anticoagulantes orales (ACO).
Toxicidad Administración
Gastrointestinales, medulares (leucopenia), mucositis. Viales de 10 y 50 mg polvo liofilizado se debe diluir junto a 100
ó 500 mg de manitol, 90 ó 450 de Nac. La solución es estable 20
Usos horas a temperatura ambiente, debe protegerse de la luz.
Cáncer de mama, cáncer gastrointestinal, cáncer de ovario, cabe-
za y cuello [19]. Riesgo de nefrotoxicidad
Prevención: hidratar con aproximadamente 45 litros, corregir la
Análogo de adenosina hipo magnesemia debido a daño tubular. Mantener diuresis 150-400
ml/hora 46 horas postinfusión y 100-200 ml/hora en las siguientes
Fludarabina 24 horas. Ajuste de dosis según clearance de creatinina.
Indicación Toxicidad
Trastornos linfoproliferativos. Renal, esclerosis glomerular, fibrosis intersticial, necrosis tubular.
Es dependiente de la dosis. La toxicidad tubular se manifiesta por
Toxicidad hipo magnesemia. Se produce IR Aguda si no se hidrata.
Mielosupresión, neuroroxicidad. Prevención: hidratación, manitol, citoprotectores: como tiosulfato
sódico. Amifostinadietiltiocarbamato (son muy costosos y casi no se
Cisplatino usan, por lo que es importante hidratar).
Prototipo de los análogos de platino. También produce alteraciones a nivel gastrointestinal, neurotoxi-
Atraviesa la membrana plasmática por difusión pasiva y se acti- cidad, ototoxicidad, neuropatía periférica y central, mielotoxicidad
va en el intracelular. Produce citotoxicicidad por formación de puen- [18;22].
tes intracatenarios e intercatenarios en el DNA, altera estructura
tridimensional inhibiendo la replicación y transcripción. Conclusiones
Los pacientes con padecimientos oncológicos que son sometidos
Farmacocinética a procedimientos quirúrgicos deben ser considerados individualmen-
EV, intraarterial, intraperitoneal (en ascitis). Unión a proteínas te, ya que están recibiendo medicamentos citotóxicos que pueden
plasmáticas 90%. Eliminación trifásica 20-30 minutos, 1 hora, 24 interactuar con alguno de los agentes anestésicos; además merecen
horas. Excreción renal 90% (riesgo de i. renal). atención especial y compasión por la situación psicológica y perso-
nal por la que atraviesan.
Usos
Seminoma de testículo, cáncer de ovario metastásico, tumores
epidérmicos, cáncer de pulmón.
Bibliografía
1. Gori JR, Lorusso A. Ginecología de Gori. 2º edición, edito- 12. Porembka. Late cardiac effects of doxorubicin therapy for
rial El Ateneo, cap. 2 y 3. 2001. acute lymphoblastic leukemia in chilhood N england med;
2. Lewis AB. Biología molecular de la célula; 3º edición; Ed 324: 808-15. 1991.
Omega; Barcelona. 1994. 13. Roberts MT. Anaesthesia for the geriatric patient. Drugs; 11:
3. Solari AJ. Genética Humana Fundamentos y Aplicaciones en 200-208. 1976.
Medicina; 2º edición, editorial Panamericana. 1999. 14. Barash PG, Cullen BF, Stoelting RK. Clinical Anesthesia, 3º
4. De Robertis J, Hib R. Fundamentos de Biología Celular y ed. Philadelphia: Lippincott-Raven; pp. 1125-1136. 1996.
Molecular, 3º edición, El Ateneo. 1998. 15. Brody H. The aging brain. Acta Neurol Scand Suppl; Suppl
5. Cotran M, Kumar J, Collins Y. Alteraciones celulares en l s 137: 40-44. 1992.
neoplasias en Robbins Patología estructural y funcional; 6º 16. Mille Loera J. Consideraciones anestésicas en el paciente con
edición, Editorial Mac Graw Hill Interamericana. 2000. cáncer; htlp/207.77.23 congreso virtual.com.mx. 25/10/2003.
6. Stoelting RK, Dierdorf SF. Anesthesia and Co-existing disease, 17. Berrino J. Oncologic disorders en Melmom K and Morrelli R
3º ed. New York. Churchill Livingstone; pp 631-636. 1993. Clinical pharmacology. 4º ed. McGraw-Hill New York; 14:
7. Schein O, Katz J, Bass E, el al. The value of routine 719-872.
preoperative medical testing before cataract surgery. New Engl 18. Klein U, Klein M, Sturm H, et al. The frecuency of adverse
J Med; 342: 168-175. 2000. drug reactions as dependent upon age, sex and duration of
8. Mrak RE, Grffin ST, Graham DI. Aging associated changes in hospitalization. Int J Clin Pharmacol; 13:187-195. 1976.
human brain. J Neuropathol Exp Neurol; 56: 1269-1275. 1997. 19. Rang J, Dale, Ritter K. Farmacología Ed. Harcourt 4º edi-
9. Muravchik S. Anaesthesia for the aging patient. Can J ción Madrid; 41: 696-733. 2000.
Anaesth; 40: R63-R68. 1993. 20. Jakacki R. Cardiac dysfunction following spinal irradiation
10. Lipshultz S. Female sex and higher drug dose as risk factors during childhood. Journal of Clinical; 11: 1033-1038. 1993.
for late cardiotoxic effects of Doxorubicin therapy for 21. Porembka D. Etiology and management of doxorrubicin
childhood caancer. The New england Journal of Medicine; cardiotoxicity. Critical care medicine; 17,569-571. 1989.
1738-1743. 1995. 22. Shafer SL. The Pharmacology of Anesthetic Drugs in Elderly
11. Lipshultz S. Cardiac failure and Sisrhytmias after Antracycline Patients. Anesth Clin of North Am; 18: 1-29. 2000.
theraphy. Medicina Pediatrica Oncológica; 24: 352-361. 1995.
Capítulo 38
Farmacología de drogas inmunosupresoras
Alonso Mesa, Ricardo Bornacelli
La respuesta inmune
Los eventos moleculares y celulares que ocurren en la respues- Aunque en vivo la acción de los mediadores de la respuesta inna-
ta inmune son de gran complejidad y parcialmente entendidos. Para el ta y adquirida actúan complementariamente, en adelante se hará más
anestesiólogo la comprensión de algunos conceptos del funcionamien- énfasis en el sistema de defensa adquirido debido a que la terapia
to del sistema inmune es importante si quiere entender elementalmente inmunosupresora disponible actúa predominantemente sobre esta
el mecanismo de acción de las drogas inmunosupresoras que se usan parte de nuestro sistema de defensa.
en los pacientes sometidos a transplantes o en aquellos con enfermeda-
des autoinmunes sometidos a cirugía. La respuesta adquirida o adaptativa
Actualmente se identifican dos componentes del sistema de de- La respuesta inmune adaptativa sigue una secuencia compleja de
fensa más o menos distinguibles el uno del otro. Estos componentes eventos que involucra diferentes tipos celulares y empieza cuando un
son la inmunidad natural o innata y la inmunidad adquirida o agente extraño llamado antígeno, entra al cuerpo.
adaptativa. La defensa innata es la que está presente en el organismo Unas células denominadas células presentadoras de antígenos
desde el nacimiento, no requiere exposiciones previas para reaccio- (CPA) son las primeras en interactuar con el antígeno, después de
nar contra un patógeno, y no cambia con la reexposición al patógeno recoger pequeñas cantidades de éste, las CPA se lo presentan a los
aunque ocurra varias veces en la vida de un individuo. La defensa linfocitos T ayudadores (TH), después estos linfocitos T ayudadores
adquirida o adaptativa es aquella que es débil o ausente cuando se se activarán y promoverán la activación de otros linfocitos tales como
expone por primera vez al patógeno pero se incrementa grandemente linfocitos B o células T citotóxicas. Los linfocitos activados prolife-
cuando se reexpone al mismo agente. Estas dos variedades de la res- rarán y ejecutarán el efecto para el que estén programados y casi siem-
puesta inmune actúan como un todo, la innata suele predominar en pre eso significara la exitosa eliminación del antígeno, seguida de la
etapas tempranas mientras que la respuesta adaptativa se hace pre- desaparición o atenuación de todos los fenómenos sistémicos y loca-
dominante con el tiempo. les asociados con la respuesta inmune.
La respuesta inmune innata esta dirigida usualmente contra Las CPA junto con los linfocitos TH son los principales ejecutores
lípidos, carbohidratos y péptidos que no se encuentran en el orga- de la respuesta inmune adquirida. La célula dendrítica es la CPA más
nismo humano y que son reconocibles por su composición química importante. Después de capturar y procesar el antígeno que suele ser
y por el patrón espacial repetitivo como se disponen en la superficie una proteína componente del patógeno, la célula dendrítica lo expone
de los organismos. Algunos de ellos son: el peptidoglicano, en la superficie de su membrana como péptidos unidos no
lipopolisacárido (LPS) ácido lipoteicoico, N- formyl péptidos, covalentemente a moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad
manosa, DNA con citosina no metilada (sólo en bacterias) y RNA clase II (CMH II).
de doble cadena (algunos virus). Es decir este sistema que está de- Las proteínas del complejo mayor de histocompatibilidad son pro-
terminado genéticamente, reconoce diferencias que han surgido en- teínas de membrana que confieren a la célula su identidad, eso signi-
tre las especies a través de la evolución. fica que las células de un organismo expresan el mismo tipo de pro-
La defensa inmune innata se basa en la acción de componentes teínas, las células que no tengan el mismo tipo de proteína serán re-
humorales y celulares. Entre los componentes humorales están pro- conocidas como extrañas y serán atacadas. Existen dos grupos de
teínas con propiedades antimicrobianas como la lisozima, unas pro- proteínas del CMH, las de la clase I (HLA-A, B y C) están presentes
teínas capaces de digerir las membranas celulares llamadas las en virtualmente todas las células del organismo y sirven para presen-
defensinas, promotores de la opsonización y activación del completar antígenos a los linfocitos T citotóxicos (TC) los cuales expresan
mento como la proteína C reactiva y la proteína C3 del complemento en su superficie marcadores CD 8. Las CMH de clase II ( HLA-DR,
que activa la vía alternativa del complemento. Los neutrofilos, la se- DP y DQ) solo están presentes en algunas células tales como los
rie monocito-macrófago, células naturalmente asesinas, mastocitos y macrófagos y células dendríticas y sirven para presentar antígenos a
basofilos son los componentes celulares más importantes de la res- los linfocitos T ayudadores, los cuales sólo reconocen antígenos aso-
puesta innata [1]. ciados con CMH II y expresan en su superficie marcadores CD 4.
En contraste con la respuesta innata que suele dirigirse a molécu- La activación del linfocito T ayudador, después de la presenta-
las exclusivas de los patógenos, la respuesta inmune adquirida o ción del antígeno por la célula dendrítica, ocurre por la acción de la
adaptativa suele estar dirigida contra proteínas, una clase de molécu- combinación CMH II-antígeno y la acción de unas proteínas presen-
la que se puede encontrar tanto en los patógenos como en el propio tes en la superficie de la CPA llamadas B7 sobre unos receptores
individuo. Esto último implica que la respuesta adquirida tiene una CD28 de la membrana del linfocito. Estas dos señales inducen la pro-
gran capacidad de discriminación o especificidad. También tiene me- ducción por el linfocito de una citoquina llamada interleukina 2 (IL2);
moria, o sea que puede incrementar la respuesta en las subsiguientes esta proteína actúa sobre el linfocito T ayudador mismo
reexposiciones. Los principales componentes de la respuesta adaptativa autoinduciendo mitosis.
son los linfocitos B y T y las células presentadoras de antígenos o CPA. El linfocito T ayudador activado también promueve la activación
de otros tipos de células tales como macrófagos y linfocitos B.
El linfocito B es capaz de reconocer un antígeno en su forma Inmunosupresión y agentes inmunosupresores

natural y no necesita presentación por CPA pero necesita al linfocito Con la aparición de los transplantes de órganos como modalidad
ayudador para completar la activación. Esto puede ocurrir a través terapéutica, surgió la terapia inmunosupresora como un medio para
del contacto directo célula con célula mediante la acción de una pro- evitar que el sistema de defensa del organismo atacara y destruyera el
teína llamada ligando CD40L expresada en la superficie del linfocito órgano transplantado.
T ayudador que actúa sobre un receptor en el linfocito B llamado Actualmente existen varias drogas inmunosupresoras y el
CD40. Algunos de los linfocitos B activados se diferenciaran en armamentario sigue creciendo a la par del desentrañamiento de la
plasmocitos que producirán anticuerpos específicos contra el antígeno. fisiología del sistema inmune. Debido a la gran cantidad de mediado-
El linfocito T citotóxico, como su nombre lo indica, actúa matan- res y efectores de la respuesta inmune los blancos de la terapia son
do otras células, esta acción la efectúa liberando toxinas dentro de las muchos potencialmente. Tres grupos de drogas inmunosupresoras son
mismas o induciendo apoptosis en ellas. Cualquier célula en el orga- las más usadas en la actualidad por su eficacia en el tratamiento del
nismo puede presentar antígenos al linfocito T citotóxico ya que esta rechazo a los transplantes y enfermedades autoinmunes: 1) inhibidores
célula reconoce antígenos asociados al CMH I, presente en todas las de la calcineurina, 2) glucocorticoides y 3) agentes antiproliferativos
células. Después del reconocimiento del antígeno, el linfocito T y antimetabólicos. Otros agentes, no incluidos en estos grupos, son
citotóxico sintetiza receptores para interleukina 2, la cual es secretada los anticuerpos dirigidos contra la célula T, a los que también inclui-
por el linfocito T ayudador activado, y es necesaria para completar la remos en el texto siguiente.
activación del linfocito T citotóxico. La activación induce mitosis y
proliferación clonal del linfocito T citotóxico [2].
Fig. Nº 1: Secuencia de activación y amplificación de la respuesta inmune. El linfocito T recibe el antígeno de la CPA y se activa, después
libera interleukina 2 que promueve la activación del linfocito T citotóxico y la progresión del ciclo celular en el mismo linfocito TH. El
linfocito B se activa por la acción de otro mediador producido por el linfocito TH. (Modificado de referencia 2)
Capítulo 38 - Farmacología de drogas inmunosupresoras 455
Inhibidores de calcineurina La ciclosporina puede prolongar la duración de acción de los

A este grupo pertenecen la ciclosporina y el tacrolimus. Estas dos relajantes musculares no despolarizantes [7] y ha sido implicada como
drogas inhiben mediadores intracelulares que se producen después causa de falla respiratoria en un paciente anéfrico que recibió atracurio
de la activación del receptor del linfocito T por la CPA. [8].
La estimulación del receptor del linfocito T promueve la entrada La nefrotoxicidad por ciclosporina es la complicación más im-
calcio a la célula y este activa a la calcineurina. La calcineurina es una portante y ocurre en el 24 al 30% de los pacientes. También se ha
fosfatasa que defosforila a un factor nuclear de los linfocitos activa- descrito hipertensión en el posoperatorio, probablemente asociada a
dos (NF-AT) cuya función es entrar al núcleo y promover la la activación del sistema simpático. A menudo los pacientes que han
trascripción de genes que expresan diversas linfoquinas (entre ellas tenido un transplante de corazón requieren terapia antihipertensiva
interleukina 2) moléculas de membrana tales como el CD40L (ligan- intensa en el posoperatorio inmediato. Otros efectos incluyen
do que participa en la activación de linfocitos B) y proteínas neurotoxicidad, hepatotoxicidad, hirsutismo, hiperplasia gingival,
antiapoptoticas. Cuando la ciclosporina entra al citosol se une a una cefalea, confusión y somnolencia. Las reacciones alérgicas son muy
proteína intracelular llamada ciclofilina y forma un complejo con ésta raras [9]. Las convulsiones generalizadas son una complicación seria
que inhibe a la calcineurina, consecuentemente no hay activación del de ciclosporina y tacrolimus; de ahí que se recomiende evitar la
factor nuclear de los linfocitos activados y la trascripción de los genes hiperventilación en pacientes recibiendo estas drogas [10].
es impedida. Los niveles sanguíneos han sido menores de lo esperado en ratas
Ciclosporina: es un polipéptido cíclico de 11 aminoácidos pro- que recibieron isoflurano después de recibir ciclosporina oral. Esto
ducido por el hongo Tolypocladium inflatum Gams. se ha atribuido a la demora en el vaciamiento gástrico y disminución
Mecanismo de acción: Como se explicó previamente, la de la absorción causado por el isoflurano [10]. La administración de
ciclosporina forma el complejo ciclosporina-ciclofilina que previene ciclosporina enteral incrementó el MAC del isoflurano en un ensayo
la defosforilación del NF-AT mediante la inhibición de la calcineurina en ratas [4].
impidiendo así la producción de proteínas claves en la activación del Tacrolimus (previamente FK506): es un antibiótico macrolido
linfocito T. La calcineurina, NF-AT y ciclofilina están presentes en producido por el hongo Streptomyces tsukubaensis.
otras células del organismo pero la relativa baja cantidad de ellas en Mecanismo de acción: es el otro inhibidor de la calcineurina pero
el linfocito T hace a estas células más sensibles a la acción de la no forma complejo con la ciclofilina sino con otra inmunofilina
ciclosporina. intracelular relacionada con aquella llamada FK506-proteína de unión-
Farmacocinética: la ciclosporina es administrada por vía oral e 12 (FKBP-12). La molécula de tacrolimus entra a la célula y forma
intravenosa. También se ha usado en aerosol, oftálmica, intralesional, un complejo con FKBP-12, calmodulina, calcio y calcineurina que
rectal y tópica. La absorción oral es errática y la eliminación es alta- inhibe la acción defosforiladora de la calcineurina sobre el FN-AT tal
mente variable entre individuos, por eso los niveles en sangre deben como lo hace la ciclosporina [2].
ser monitorizados y los signos clínicos de rechazo o de toxicidad de- Farmacocinética: la droga esta disponible por vía oral e
ben ser revisados cuidadosamente. intravenosa. La absorción oral es impredecible, por eso se requiere
El metabolismo de la ciclosporina es grande y menos del uno por medición de los niveles en sangre total para determinar la dosis indi-
ciento es excretada sin cambios. La mayor parte del metabolismo vidualmente. La degradación ocurre en el hígado por el sistema
ocurre en el hígado por parte del sistema citocromo P-450 3A4. Más citocromo P450 3A (CYP3A) y su metabolismo es afectado por la
del 90% se excreta por la bilis y aproximadamente el 6% por el riñón coadministración de otros fármacos [3].
[2;3]. Drogas que compitan por el sistema citocromo P-450 3A4, lo Usos: como alternativa o conjuntamente con la ciclosporina para
induzcan o lo supriman pueden afectar la farmacocinética de la prevenir el rechazo de transplantes. No hay mucha experiencia en el
ciclosporina en plasma [4]. uso de tacrolimus en el tratamiento de enfermedades autoinmunes.
Usos: esta droga es usada principalmente para prevenir el recha- Toxicidad y consideraciones anestésicas: recientemente se ha
zo de los transplantes de órganos y también como alternativa en el informado que posee efectos protectores sobre la función renal cuan-
tratamiento de la soriasis, keratoconjuntivitis seca, anemia aplástica, do se le comparó con la ciclosporina [8]. Sin embargo comparte con
enfermedad inflamatoria intestinal, artritis reumatoide y otras enfer- la ciclosporina muchos de sus efectos secundarios incluyendo
medades. Las dosis más altas se usan en los transplantes de órganos hiperpotasemia, hipomagnesemia, cefalea, temblor, hipertrofia
y en ese contexto generalmente es administrada con glucorticoides y miocárdica y toxicidad renal. El efecto tóxico renal se potencia cuan-
azatioprina o micofenolato mofetil. do se usan estas dos drogas juntas. Tacrolimus produce hiperglicemia
Toxicidad y consideraciones anestésicas: se administra oralmen- y diabetes [2] y no se recomienda su uso en mujeres embarazadas.
te en el preoperatorio, antes de que los linfocitos T proliferen al ser
expuestos a antígenos específicos del órgano trasplantado, creando Agentes antiproliferativos y antimetabólicos
una situación de «estómago lleno» y sus implicaciones durante la in- Sirolimus (Rapamicina): es otro antibiótico macrólido relacio-
ducción. Se han descripto interacciones con una variedad de medica- nado estructuralmente con el tacrolimus, fue extraído del hongo
mentos. Aunque todavía no se ha comprobado por completo, se cree Streptomices hygroscopicus.
que se deben a interferencia con el metabolismo hepático de la Mecanismo de acción: esta droga también forma un complejo
ciclosporina. En general, los medicamentos que inducen el complejo con el FKBP-12 tal como el tacrolimus pero este complejo no inhibe
enzimático P-450 aumentan el metabolismo de la ciclosporina y, por la calcineurina sino que inhibe una enzima quinasa que es vital en la
ende, disminuyen sus niveles séricos (fenitoina, fenobarbital, ácido progresión de la célula de la fase G1 a S del ciclo celular inducida por
valpróico, carbamazepina, rifampicina y otros) [5]. Por otro lado, los la IL2. Esto implica que no bloquea la producción de interleukina 2
medicamentos que se metabolizan a través del P-450 tienden a inhi- pero sí bloquea sus efectos en el linfocito [2;3].
bir el metabolismo de la ciclosporina y aumentar así sus niveles séricos Farmacocinética: se administra por vía oral, su absorción es rá-
(ketoconazole, eritromicina, diltiazem, verapamil y metilprednisolona). pida y los niveles en sangre son más predecibles. Es metabolizado en
La metoclopramida, al aumentar el vaciamiento gástrico, aumenta la el hígado por el sistema CYP3A4 y es eliminado principalmente por
absorción de la ciclosporina [6]. la bilis.
Usos: se indica para la prevención del rechazo de transplante en Toxicidad y consideraciones anestésicas: causa incremento de
combinación con ciclosporina debido al potencial sinérgico que tie- las infecciones virales, leucopenia, diarrea y vómito. Aparentemente
nen estas dos drogas porque actúan en diferentes blancos. Se usa tam- no existen reportes de interacciones con drogas usadas en anestesia.
bién en vez de ciclosporina para evitar toxicidad renal. Glucocorticoides: este grupo de drogas ha sido y sigue siendo
Toxicidad y consideraciones anestésicas: no es nefrotóxico como parte importante de la terapia inmunosupresora no sólo en transplantes
los inhibidores de la calcineurina. Induce hiperlipidemia, anemia, sino en varias enfermedades autoinmunes. Pese a haber sido usados
leucopenia, hipo e hiperkalemia. Como en todos los inmunosupresores, por más de 50 años, sus mecanismos de acción en el sistema inmune
el riesgo de neoplasias e infecciones esta incrementado. El potencial no han sido completamente descubiertos.
de interacciones medicamentosas es alto pero no hay muchos datos En general los corticosteroides son moléculas esteroides de 21
de la interacción de drogas anestésicas con sirolimus, sin embargo la carbonos derivadas del metabolismo del colesterol y existen en dife-
presencia de efectos adversos de la droga podrían afectar el manejo rentes formas como análogos de la hidrocortisona, el principal
anestésico. glucocorticoide sintetizado en la corteza adrenal (Tabla Nº 1).
Azatioprina: pertenece a la clase de los análogos de la purina de
la cual la 6-mercaptopurina fue la primera usada clínicamente. La
azatioprina es realmente una prodroga que se convierte en 6- Cortisol 1
mercaptopurina en vivo.
Mecanismo de acción: en el organismo, la azatioprina se degra- Cortisona 0.8
da a 6-mercaptopurina. Sigue una secuencia de reacciones que final-
mente inhibe la fase S del ciclo celular al impedir la síntesis de Prednisona 4.0
nucleosidos y la transcripcion del DNA.
Farmacocinética: se administra por vía oral, es bien absorbida y Prednisolona 5.0
sufre extenso metabolismo en el hígado y eritrocitos, varios de sus
metabolitos son activos y son responsables de sus efectos terapéuticos. Triamcinolona 8.0
Usos: se usa en la prevención del rechazo a transplantes y es
recomendada en el manejo de la artritis reumatoide. Dexametasona 75
Toxicidad y consideraciones anestésicas: la azatioprina prima-
riamente afecta el sistema hematopoyético produciendo anemia, Tabla Nº 1: Glucocorticoides y su potencia relativa al compararlos
leucopenia, trombocitopenia y reticulocitopenia. Otros efectos que con el cortisol
conciernen al anestesiólogo incluyen hepatitis y pancreatitis. La
azatioprina puede antagonizar el bloqueo muscular no-despolarizante Mecanismo de acción: la acción de los corticosteroides empieza
probablemente por inhibición de la fosfodiesterasa. Por la misma cuando se unen a receptores de alta afinidad en el citoplasma forman-
razón aumenta el bloqueo muscular despolarizante producido por la do un complejo que entra al núcleo y se une al DNA para promover
succinilcolina [11]. su transcripción a RNA. La secuencia de DNA blanco del complejo
Una consecuencia inesperada de la administración de azatioprina varía entre las diferentes células del organismo y puede ser específica
fue descrita en una paciente que recibió azatioprina intravenosa du- para cada glucocorticoide. La actividad de los corticosteroides de-
rante un transplante renal, esta paciente se torno hipotensa inmedia- pende de la presencia de un grupo hidroxilo en el carbono 11 de la
tamente después de la administración de la droga y requirió adrenalina. molécula esteroide; de hecho, 2 de los glucocorticoides más comu-
En el posoperatorio la paciente evidenció dificultad respiratoria pese nes, prednisona y cortisona, son prodrogas que sufren hidroxilación
a adecuada reversión del relajante muscular, perdió el conocimiento y del carbono 11 en vivo y se convierten en prednisolona y cortisol, las
progresó a paro cardíaco por hipoxia, la ventilación fue exitosamente formas activas.
recuperada con una máscara laríngea después que la ventilación con El complejo glucocorticoide-receptor regula la expresión genética
máscara y la intubación fueron imposibles por edema supraglótico de muchas proteínas. Uno de sus efectos es promover la producción
severo que incluía la lengua, finalmente la paciente requirió de lipomodulina una glicoproteína que inhibe a la fosfolipasa A2,
traqueotomía. Este tipo de edema que ocurre después de la adminis- necesaria para la producción de ácido araquidónico. La consecuente
tración de azatioprina no parece ser mediado por inmunoglobulina E disminución en la producción de metabolitos del ácido araquidónico
y es idiosincrásico, por ello después de observar hipotensión con (prostaglandinas y leukotrienos) explicaría en parte el efecto
azatioprina sería prudente determinar la presencia de edema de la vía antinflamatorio de los glucocorticoides. Otra proteína expresada es
aérea antes de la extubación [12]. un inhibidor de una proteína que inhibe la apoptosis, lo que causa un
Micofenolato (Mycophenolate Mofetil): es una prodroga que al incremento en la lisis de los linfocitos. La proliferación y producción
entrar al organismo es hidrolizada y se convierte en ácido micofenólico de IL2 por los linfocitos T ayudadores es inhibida y la secuencia que
(MPA) el cual inhibe a la enzima inosina monofosfato deshidrogenasa activa a los linfocitos T citotóxicos es interrumpida. La acción de los
causando bloqueo de la síntesis de novo de purinas y con ello de la esteroides se extiende a células efectoras del sistema de defensa inna-
síntesis de DNA. El efecto es específico sobre el linfocito porque las ta como los neutrófilos y macrófagos. El efecto sobre la inmunidad
demás células tienen otras vías de producción de purinas que atenúan humoral es insignificante.
el efecto del MPA. Farmacocinética: los diversos glucocorticoides disponibles di-
Farmacocinética: puede ser administrado por vía oral e IV. En el fieren en sus propiedades farmacocinéticas y por ello en la potencia.
organismo es hidrolizado rápidamente a MPA, después éste es La mayoría se absorben bien por la vía oral, también están disponi-
glucuronizado en el hígado y excretado principalmente por el riñón. bles para administración parenteral por diferentes vías. En la sangre
Usos: se usa en combinación con inhibidores de calcineurina y los esteroides sintéticos se unen predominantemente a albúmina, el
glucocorticoides en la prevención del rechazo de órgano transplantado. cortisol lo hace a una globulina específica para cortisol.
Se ha sugerido que disminuye los episodios de rechazo en transplante El metabolismo ocurre en el hígado por metilación y conjugación
renal más que la azatioprina pero sin afectar la mortalidad y sobrevida a ácido glucurónico, el conjugado soluble es excretado casi en su to-
del injerto [2]. talidad por el riñón. La rifampicina y la fenitoina inducen actividad
Capítulo 38 - Farmacología de drogas inmunosupresoras 457
enzimática hepática que incrementa la depuración de los esteroides, a quimérico dirigido contra el factor de necrosis tumoral alfa (TNF).
su vez los esteroides aumentan la velocidad de depuración de los OKT3 es usado como coadyuvante en el tratamiento de rechazos re-
salicilatos. sistentes al manejo con esteroides pero no se ha visto superior
Usos: se usan en la prevención y tratamiento del rechazo de órga- sobrevida del injerto en comparación con la combinación tradicional
no transplantado, en ese contexto dosis altas de metilprednisolona se de ciclosporina esteroides [13]. Sus mayores efectos colaterales in-
indican como terapia de rescate en rechazo agudo de transplante. Se cluyen el síndrome de liberación de citokinas, edema pulmonar y
indican en el manejo de enfermedad injerto versus huésped, en el ma- meningitis aséptica. El síndrome de liberación de citokinas frecuen-
nejo de reacciones alérgicas y el manejo de enfermedades autoinmunes. temente se presenta pocas horas después de administrar la primera o
Toxicidad y consideraciones anestésicas: la morbilidad induci- segunda dosis de OKT3. Sus manifestaciones clínicas incluyen fie-
da por los esteroides es extensa y en ella se incluyen efectos bre, disnea, sibilancias, náusea, vómito, diarrea, hipertensión o
metabólicos, hidroelectrolíticos, vasculares, osteomusculares, cutá- hipotensión, dolor precordial y paro cardíaco. Estos síntomas pueden
neos, gastrointestinales y neurológicos. Los más comunes son la tratarse con hidrocortisona, acetaminofen y difenhidramina oral [14].
osteoporosis, la obesidad centripeta, el riesgo incrementado de infec- Cuando la terapia con OKT3 se inicia y el paciente está en circula-
ción, edema, hiperglicemia, etc. La prednisona, la prednisolona y la ción extra-corpórea se ha observado hipotensión, hipoxemia y tras-
metilprednisolona se usan extensamente a pesar de sus potenciales tornos de la conducción [15].
complicaciones. Estas aparecen, principalmente, en pacientes que El infliximab es usado en el tratamiento de enfermedades
reciben una terapia prolongada, los cuales necesitarán de dosis adi- autoinmunes como la enfermedad de Crohn y artritis reumatoide.
cionales antes de una cirugía y quizás durante la misma. Se reco-
mienda suplementar con esteroides, aun cuando los pacientes los ha- Conclusiones
yan recibido por 2 semanas o durante los 6 meses previos a la opera- Desde la irradición total del cuerpo empleada en la primera mitad
ción [9]. Ocasionalmente, estos enfermos son difíciles de intubar, ya del siglo XX, la esplenectomía, la globulina antilinfocítica y el drena-
que la administración crónica de esteroides produce una infiltración je del conducto linfático empleadas en las décadas de los ‘60 y ‘70,
de los tejidos perilinguales que alteran la anatomía usual de la vía grandes avances se han hecho en medicamentos con efecto
aérea superior. Las altas y repetidas dosis de esteroides usadas para inmunosupresor. Considerando que los esteroides y la azatioprina han
controlar los rechazos agudos, hacen al paciente especialmente sus- sido la base de esta modalidad terapéutica, sus limitaciones y proble-
ceptible a infecciones bacterianas, virales, protozoarias y micóticas. máticos efectos secundarios han sido reducidos por la adiión de la
Por lo anterior, todo procedimiento invasivo, desde la inserción de ciclosporina que tuvo un gran impacto en disminuir las reyecciones
una línea venosa periférica, debe hacerse con la más completa asep- de órganos transplantados sobre todo en el transplante ortotópico
sia y antisepsia. hepático. La adicción del tacsolimus, el sisolimus y el micofinolato
han hecho posible la aceptación de tejidos y órganos de otros pacien-
Anticuerpos monoclonales: a este grupo de drogas inmuno- tes más factible. En el futuro la preparación del recipiente será una
supresoras pertenece el anti CD3 extraído de suero de conejo manera de facilitar estas intervenciones con participación mínima de
antihumano (OKT3). Otro es el infliximab, un anticuerpo monoclonal inmunosupresores.
Bibliografía
1. Parslow TG, Bainton DF. Innate immunity In Parslow, Stites, 9. Stoelting RK. Pharmacology and physiology in anesthesia
Terr, Imboden Editors. Medical Immunology, 10º ed. practice. 2º ed. Lippicont Company. Philadelphia. 1991.
McGraw-Hill New York. Pages 19-39. 2001. 10. Kostopanagiotou G, et al. Anesthetic and perioperative
2. Parslow TG. The immune response In Parslow, Stites, Terr, management of adult transplant recipients in nontransplant
Imboden (editors). Medical Immunology, 10º edition. surgery. Anesth Analg; 89: 613. 1999.
McGraw-Hill New York. Pages 61-71. 2001. 11. Dretchen KL, Morgenroth VH, Standaert FG, Walts LF.
3. Krensky AM, Strom TB., Bluestone JA. Immunomudulators: Azathioprine: effects on neuromuscular transmission.
Immunosupressive agents, tolerogens and immunostimulants Anesthesiology 45: 604-9. 1976.
In: Goodman and Gilman’s the pharmacological basis of 12. Jungling AS, Shangraw RE. Massive airway edema after
therapeutics 10º ed. Edited by Hardman JG, Limbird LE, azathioprine. Anesthesiology; 92: 888-90. 2000.
Gilman AG. MacGraw Hill. New York. 2001. 13. Vater Y, Dembo G, Levy A, Hunter C, Martay K. Adjunct
4. Niemann CU, et al. Cyclosporine can increase Isoflurane drugs in liver transplantation. Seminars in anestesia 21(4):
MAC Anesth Analg; 95: 930-934. 2002. 285-297. 1996.
5. Kahan BD. Cyclosporine. N Engl J Med 321: 1725-1738. 14. Lo C, Chan TM, Lo WK, Cheng IKP. OKT3-Induced acute
1989. pulmonary edema in a euvolemic patient despite
6. Gary LC, et al. Principles of Immunosuppression. Critical premedication with methylprednisolone and antithymocyte
Care Clinics. 6 (4): 841-892. 1990. globulin. Clin Transplantation; 7: 195-198. 1993.
7. Wood GG. Cyclosporine-vecuronium interaction. Can J 15. Roth S, O’Connor M. Adverse cardiopulmonary sequelae after
Anaesth; 36: 358-66. 1989. OKT3 administration. Anesthesiology 71:A 944. 1989.
8. Sidi A, Kaplan RF, Davis RF. Prolonged neuromuscular
blockade after renal transplantation and cyclosporine. Can J
Anaesth; 37: 543. 1990.
Capítulo 39
Farmacología de las drogas adrenérgicas
Las funciones involuntarias están reguladas por dos sistemas Transmisión adrenérgica
principales: el sistema nervioso autónomo (SNA) y el endocrino. El La transmisión adrenérgica involucra una serie de pasos que co-
SNA incluye, en general, la acción de dos tipos de neuronas: unas mienza con la captación (transporte activo) de la tirosina circulante a
situadas en núcleos del sistema nervioso central, que emiten fibras la terminación nerviosa. Todo comienza con la hidroxilación de la
preganglionares que salen del tallo encefálico o la médula espinal y tirosina a dihidroxifenilalanina (DOPA), por la enzima tirosina
otras situadas en una agrupación nerviosa conocida como ganglio hidroxilasa.
autonómico, donde las primeras hacen sinapsis y desde donde salen
las fibras postganglionares, las cuales harán sinapsis en el órgano
blanco.
Según la localización de la «primera neurona» y la longitud de su
axón, el SNA se subdivide en dos partes principales: La división sim-
pática, cuyas fibras preganglionares, de corta longitud, se originan en
la región toracolumbar de la médula y la división parasimpática, cu-
yas fibras preganglionares, largas, se originan en el tallo encefálico y
la región sacra de la médula espinal. Obviamente las fibras
postganlionares del sistema simpático son largas, mientras que las
del parasimpático son cortas. Ambas divisiones se originan en nú-
cleos del sistema nervioso central y emiten fibras preganglionares
que salen del tallo encefálico o la medula espinal. Adicionalmente,
hay diferencias funcionales, puesto que, a pesar de que en los dos
sistemas las fibras preganglionares liberan acetilcolina, las fibras
postganglionares implican liberación de neurotransmisores diferen-
tes: acetilcolina para el parasimpático y noradrenalina (NA) para el
simpático; por esto, estos sistemas se conocen a veces como
colinérgico muscarínico y adrenérgico [1]. Fig. Nº 2: Esquema de transmisión adrenérgica
Luego, la DOPA se descarboxila por la DOPA-decarboxilasa para

formar dopamina (DA). El paso final de la síntesis ocurre en vesícu-
las, hacia la cual la DA es transportada, siendo hidroxilada por la
dopamina-b -hidroxilasa, que está en la pared de la vesícula, por lo
que no hay síntesis de NA en el citoplasma. Además de captar DA,
las vesículas también pueden almacenar la NA soluble que está en el
citoplasma. En la medula suprarrenal hay conversión de gran parte de
la NA a adrenalina por la enzima feniletanolamina-N-metiltransferasa,
lo cual ocurre en el citoplasma. Por su estructura química, la dopamina,
la adrenalina y la noradrenalina se conocen como catecolaminas [1;2].
Al activarse la terminal nerviosa, se induce la exocitosis del con-
tenido vesicular al espacio sináptico. Una vez allí, la NA puede:
• Interactuar con receptores postsinápticos (receptores
adrenérgicos).
• Interactuar con receptores presinápticos (generalmente de tipo
alfa 2 o beta 2): representa un mecanismo de regulación, de
feedback negativo (cuando hay exceso de NA en el espacio
sináptico, actúa en los receptores presinápticos, para que dis-
minuya la liberación).
• Ser captada:
− Captación I: o recaptación (captación presináptica). Es el prin-
cipal mecanismo por el cual el efecto de la NA termina rápi-
damente. Gran parte de la NA que es recaptada es reciclada
por almacenamiento en las vesículas.
Fig. Nº 1: Anatomía del sistema autónomo
− Captación II (captación extrapresináptica).
El metabolismo final de las catecolaminas ocurre por dos enzimas Dentro del SNA, la función adrenérgica y la muscarínica general-
principales: La monoaminoxidasa (MAO), enzima principal del memente se ponen de manifiesto en los mismos órganos o sistemas, con-
tabolismo, presente en las mitocondrias de varios tejidos, en especial traponiéndose, sin embargo, en cuanto al sentido en que se exteriori-
la terminal presináptica. La catecol-o-metil transferasa (COMT), en zan sus efectos: en general, la transmisión muscarínica tiende a la
el citoplasma de las células no nerviosas (en especial, en el hígado). conservación de energía, mientras que la función adrenérgica, por el
Los principales metabolitos (libres y conjugados) de la NA son el contrario, es el sistema que interviene en los procesos de alarma, de
MHPG (3-metoxi-4-hidroxi-fenil[etilen]glicol), el VMA (ácido estrés, de huida, de lucha.
vanillilmandelico) y la NMN (normetanefrina). Metabolitos análo- Como se dijo antes, la fisiología adrenérgica se relaciona directa-
gos se forman a partir de otras catecolaminas [2]. mente con las respuestas al estrés, activando sistemas clave, como el
cardiovascular, e inhibiendo otros que no son vitales en esos casos,
Receptores adrenérgicos como el gastrointestinal.
En 1948, Ahlquist, basándose en las acciones observadas por él
en cuanto a tres catecolaminas (adrenalina, noradrenalina e Farmacología
isoproterenol, un derivado sintético), concluyó que las diferencias Desde el punto de vista farmacológico, se puede actuar a diferen-
encontradas no podían explicarse sino a través de la existencia de al tes niveles de la transmisión adrenérgica:
menos dos tipos diferentes de receptores adrenérgicos, que denominó
• Interferencia con los mecanismos de síntesis de los agonistas
alfa y beta.
endógenos (neurotransmisores).
Ambos tipos de receptores median su acción por su acoplamien-
• Interferencia con los mecanismos de liberación de los
to con proteínas G, pudiendo tener como efectores finales muchas
agonistas endógenos.
acciones bioquímicas diferentes, siendo la más común la modifica-
• Interferencia en el proceso de finalización de la acción de los
ción de la actividad de la adenilciclasa, que se ve activada por los
agonistas (captación, metabolismo).
receptores beta e inhibida por los receptores alfa. Estos últimos tam-
• Interferencia con el proceso de interacción entre los agonistas
bién median muchas acciones a través de fosfolipasas [3].
y los receptores.
Posteriormente, se descubrió que estos receptores, a su vez, se
subdividían, el a en dos subtipos y el beta en tres (alfa 1 y alfa 2; beta En los tres primeros casos planteados, se hace referencia a un
1, beta 2 y beta 3). Características adicionales de estos receptores mecanismo de acción indirecto; en el cuarto, de mecanismo de acción
(incluyendo su localización) pueden observarse en Tabla Nº 1. directo. Si coexisten los dos tipos (en un sentido o el otro), el meca-
Receptor α1 Receptor β1 aumenta
Vasoconstricción Contractilidad miocárdica

Agregación plaquetaria La conducción cardíaca
Broncoconstricción Excitabilidad y automatismo liberación de renina
Dilatación pupilar Vasodilatación de arterias coronarias
Disminuye secreción de insulina Relajación de músculo liso intestinal
Receptor α2 Receptor β2
Vasodilatación periférica. Broncodilatación

Glucogenólisis
Presináptico: Relajación de útero gestante
Aumenta la secreción del neurotransmisor por Secreción de insulina
retroalimentación negativa y regulan así liberación de Aumento de automatismo cardíaco
noradrenalina. Hipopotasemia
Postsinápticos: Receptor β3
Se localizan tanto periféricamente en músculo liso vascular,
tracto gastrointestinal, células β pancreáticas, como en SNC. Lipólisis en tejido adiposo
El receptor beta 3 cardíaco reacciona algo diferente a las
catecolaminas que el resto de los receptores beta. Está asociado a
una proteína G inhibidora a nivel cardíaco
Tabla Nº 1: Distribución y funciones de los receptores adrenérgicos

Capítulo 39 - Farmacología de las drogas adrenérgicas 461
nismo se considera mixto. Esta clasificación se basa, por consiguien- tral distributivo» del volumen de sangre derivándola hacia el cora-
te, en el mecanismo de acción de los fármacos adrenérgicos [4;5]. zón.
Independientemente del tipo de mecanismo de acción, todas las Hay varios subtipos, siendo el alfa1A el que juega un rol predomi-
acciones planteadas pueden producirse en dos sentidos diferentes: po- nante en la regulación de la resistencia vascular.
sitivo o negativo. Si la acción («interferencia») obtenida por la acción
farmacológica cualitativamente similar a la habitual generada
fisiológicamente por la activación del sistema adrenérgico o sus re-
ceptores, se hablará de fármacos simpaticomiméticos o, simplemen-
te, adrenérgicos. Cuando dicha acción es opuesta, se conoce a los
fármacos implicados como simpaticolíticos o antiadrenérgicos. Esta
clasificación es realizada entonces, según la acción de los fármacos
adrenérgicos [6].
Ambas clasificaciones son complementarias, por ejemplo, puede
existir un fármaco simpaticomimético de acción indirecta, como es el
caso de la cocaína o un fármaco simpaticolítico de acción directa, como
es el propranolol, antagonista competitivo de los receptores beta.
Esto puede apreciarse mejor en la tabla siguiente, en la cual se
presentan varios aspectos de los fármacos de acción adrenérgica, las
clasificaciones ya expuestas.
Fig. Nº 3: Estructura de adrenalina y representación esquemáti-
Receptores adrenérgicos alfa 1 ca de su mecanismo de acción
Están involucrados en el control de la resistencia vascular tanto
en arteriolas como en venas de capacitancia. La activación de los re- El receptor alfa 1 está acoplado a una proteína G (Gp) la que en
ceptores postsinápticos y extrasinápticos, promueve un «efecto cen- presencia de GTP estimula su enzima efectora, la fosfolipasa C, en-
Agentes Acción indirecta Efecto
Simpaticolítico
I -metiltirosina, I -metildopa Bloqueo de la síntesis del transmisor Depleción de NA; falsos

neurotransmisores
Bloqueo del sistema de transporte
Reserpina Destrucción de NA por MAO mitocondrial
de las vesículas de almacenamiento
Bretilio, guanetidina Bloqueo de liberación del neurotransmisor Antiadrenérgico
Cocaína, imipramina Bloqueo de la recaptación Simpático mimético.

Acumulación de NA en los receptores
Anfetamina, tiramina Liberación del neurotransmisor Simpático mimético
IMAO Efecto directo insignificante en las

Inhibición del metabolismo del neurotransmisor
(pargilina, trancilpromina) respuestas simpaticomiméticas
Fenilefrina Simpático mimético
Clonidina Simpático mimético, disminuye flujo

simpático (SNC)
Isoproterenol Adrenomimético no selectivo
Dobutamina Estimulación cardíaca selectiva
Inhibición selectiva
Terbutalina
de la contractilidad del músculo liso
Fenoxibenzamina Bloqueo adrenérgico
Propranolol Bloqueo adrenérgico no selectivo
Metoprolol Bloqueo cardioselectivo
Tabla Nº 2: Fármacos adrenérgicos y su efecto final

cargada de la formación de Fosfatidil inositol (IP3) y Diacil-glicerol

(DAG) como segundos mensajeros. Agonistas Antagonistas
Ambos incrementan la concentración intracelular de Ca iónico
por mecanismos diferentes, el IP3 movilizándolo desde el sarcolema alfa 2 Dexmedetomidina Atipamezol
y el DAG por fosforilación del canal de Ca mediante la estimulación Guanfacina Idazoxan
de la fosfoquinasa C [4]. Clonidina Yohimbina
Existen alfa 1 miocárdicos cuya estimulación inducida con Oximetazolina Fentolamina
fenilefrina tiene efecto inotrópico positivo no mediado por incremen- Adrenalina Prazosín
to de AMPc con efecto cronotrópicos sin efectos dromotrópicos o alfa 1 Noradrenalina
lusotrópicos siendo este de comienzo lento y larga duración. Su sig- Fenilefrina
nificado clínico aún no es claro.
Tabla Nº 3: Agonistas y antagonistas alfa 2 [8]
Músculo liso, vascular,
Contracción
piel y mucosas Receptores Beta-Adrenérgicos
Hay distintos tipos de receptores adrenérgicos beta, beta 1, beta
Músculo liso, 2 y beta 3. Los receptores beta adrenérgicos son estimulados a través
Contracción
genitourinario de una proteína G, cuyo efector es la enzima adenilciclasa, la cual
convierte el ATP en AMPc. El beta 3 actúa sobre una proteína G
Hígado Glucógenolisis, gluconeogénesis inhibidora. El receptor beta 3 puede estar presente en el corazón
humano como contrarregulador al inhibir la proteína G. La clonación
Músculo radial del iris Contracción de este receptor beta 3 inhibidor que aumentaría en la insuficiencia
cardíaca. A pesar de la disponibilidad de una medicación adecuada, el
Músculo liso intestinal Hiperpolarización y relajación pronóstico para estos pacientes con falla cardíaca permanece pobre
aún. Muchos de los fármacos utilizados en la insuficiencia cardíaca
Cuadro Nº1: Estímulo alfa 1 crónica pueden mejorar los síntomas a corto plazo pero son pocos los
que hasta ahora han logrado prolongar la sobrevida a largo plazo.
Receptores adrenérgicos alfa 2 Esta es justamente una de las características importantes de los beta
Los receptores alfa 2 pueden ser presinápticos o postsinápticos. bloqueantes, ya que los diversos ensayos clínicos controlados con-
Los primeros aumentan la secreción del neurotransmisor por cluyeron que el uso prolongado de los β bloqueantes en el tratamien-
retroalimentación negativa y regulan así liberación de noradrenalina. to de la insuficiencia cardíaca ha logrado prolongar la sobrevida. Es-
Se encuentran en cerebro y en corteza cerebral [7]. tas drogas asegura una protección cardiovascular a través de sus ac-
Los postsinápticos en cambio se localizan tanto periféricamente ciones antiproliferativas, antiaterogénica, antiisquémica, antihipertrófica
en músculo liso vascular, tracto gastrointestinal, células β pancreáticas, y antiarrítmica. Estas acciones son una consecuencia de sus potentes
como en SNC. Su activación causa vasoconstricción y una respuesta efectos antioxidantes, disminución del metabolismo lipídico, gluco-
hipertensiva, disminuye la salivación y la descarga de insulina. sa, modulación de los factores neurohormonales y modulación de las
Las acciones de los agonistas α2 dependen de cada órgano o sis- propiedades electrofisiológicas cardíacas [12;13].
tema corporal, sus consecuencias clínicas. Algunos fármacos están Se ha aislado un subtipo de receptor beta 3 en el adiposito (tejido
entremedios en la clasificación. Es así como existe la alfa-metil-dopa adiposo) y tiene actividad funcional en el humano. Su estimulación
que es un compuesto sintetizado que se usa para el tratamiento de la provoca la lipólisis de las células grasas, interviene en la termogénesis
hipertensión arterial, especialmente en embarazadas por su inocuidad, (grasa parda del neonato) y produce vasodilatación selectiva del teji-
actuando como falso neurotransmisor al transformarse en alfa -metil- do graso.
NA que estimula el receptor alfa 2 presináptico. En el miocardio, el incremento del AMPc causa un incremento
La clonidina es un estimulante del receptor alfa 2 presináptico del influjo de Ca a través de la fosforilación de los canales lentos y
pero también a nivel central. Su uso como hipotensor esta muy limi- movilización del mismo desde el retículo sarcoplasmático, incremen-
tado. Por acción central tiene efecto sedante, analgésico y potencia el tando la contractilidad durante la fase de contracción isovolumétrica.
efecto de anestésicos y drogas de acción central. La dexmetomidina Durante la relajación isovolumétrica se produce el proceso inverso,
es otra droga de esta tipo, con acciones más rápidas que la clonidina. también activo y mediado por AMPc.
Se la utiliza como sedante en terapia intensiva en pacientes con ven- Debe tenerse en cuenta que la activación del receptor β sigue este
tilación mecánica [9;10;11]. mismo proceso tanto a nivel del miocardio como en los vasos
periféricos, con la salvedad que en el músculo liso vascular el aumen-
to del AMPc se traduce en una «disminución del calcio intracelular»
Terminaciones nerviosas Disminuye liberación noradrenalina dando una «imagen en espejo» [13].
Músculo liso vascular Contracción Regulación de los receptores adrenérgicos beta

Los receptores son sintetizados en el retículo sarcoplasmático
Plaquetas Aumento de la agregación donde pueden permanecer extrasinápticos o externalizarse a la mem-
brana sináptica.
Páncreas (células beta) Disminución secreción de insulina Los receptores de membrana pueden ser removidos o internalizados
hacia sitios intracelulares para su degradación o reciclaje. Antes que
Cuadro Nº 2: Estímulo alfa 2 ser entidades estáticas los receptores beta adrenérgicos son
dinámicamente regulados por una variedad de hormonas, drogas y
condiciones fisiopatológicas, existiendo una relación inversa entre
la concentración ambiental de catecolaminas y la población de re-

ceptores capaces de responder al estímulo [13]. • Los efectos farmacodinámicos son lineales con sus niveles
Este proceso se conoce como desensibilización y puede producir- plasmáticos y estos están en relación con su tasa de
se en el término de minutos, por desacople del receptor a la proteína infusión, permitiendo una rápida titulación del efecto.
G o secuestro del mismo hacia el citoplasma, ambos reversibles en el • Su vida media de acción es corta (2-3 min).
mismo rango cronológico o, en el término de horas, por secuestro y • Los efectos secundarios indeseables se disipan en pocos
destrucción del complejo receptor y subunidad alfa de la proteína G, minutos al disminuir o suspender la infusión.
lo cual ha sido denominado regulación sustractiva («down- • Producen un rango amplio de efectos hemodinámicos,
regulation») sólo reversible por la resíntesis del complejo. pudiendo utilizárselas en combinación con otros agentes
Estos mecanismos adaptativos se comprueban en diversas situa- para ampliar o modificar el espectro de efectos.
ciones:
• Luego de la derivación cardiopulmonar en modelos caninos y Tabla Nº 4: Fármacos simpaticomiméticos
en cobayos anestesiados y quemados, fenómeno que explica-
ría la resistencia a inotrópicos y estados de bajo flujo en el
Aminas de acción directa
Actúan directamente sobre el receptor adrenérgico. Se dividen en
posoperatorio.
catecolaminas y no catecolaminas [1;2;5].
• En la miocardiopatía congestiva y algunas cardiopatías con-
génitas, con altos niveles plasmáticos de noradrenalina como
agonista β1, lo cual se asocia con una marcada reducción en
Catecolaminas agonistas adrenérgicos
densidad de β1 en el VI e incremento de proteína gi. Como la
población β2 está intacta, sostiene al miocardio aportando el
Adrenalina
La adrenalina estimula todos los receptores adrenérgicos, todos
60% de la acción inotrópica (comparada con el 39% en el
sus subtipos. La indicación principal de la adrenalina es el tratamien-
corazón sano).
to del shock anafiláctico, en donde la droga es la medida de emergen-
• Múltiples situaciones se asocian con este fenómeno:
cia de administración subcutánea o endovenosa, produciendo aumen-
feocromocitomas «sin hipertensión» (o con niveles tensionales
to de la contractilidad miocárdica, aumento de la presión arterial, po-
que no se correlacionan con los niveles plasmáticos de
tenciando el efecto alfa y el efecto beta con la broncodilatación. Es el
catecolaminas), asmáticos con tolerancia al BD, etc.
antagonista fisiológico de la histamina.
• Luego de trauma quirúrgico o de otra índole, habiéndose com-
La adrenalina intracardíaca fue utilizado como medida de rescate
probado una reducción del 40% en la población β (linfocitos)
en pacientes con PCR muy comprometidos o con compromiso de la
24 a 36 horas del posoperatorio de herniorrafias y
actividad eléctrica cardíaca. Hoy se ha abandonado este uso por in-
colecistectomías (especialmente en pacientes que tuvieron una
efectivo.
gran descarga de catecolaminas perioperatoria).
Tiene metabolismo enzimático hepático por las enzimas COMT
El mismo fenómeno ocurre a la inversa (regulación aditiva o up- y MAO. Su vida media beta es de 3 minutos. Sus efectos son conse-
regulation») con aumento de la población de receptores y mayor res- cuencia de la estimulación de los receptores alfa y beta y son:
puesta ante la caída del agonista, como a los 30 minutos del bloqueo
• Aumento gasto cardíaco
beta, luego de desnervación simpática regional, isquemia de miocardio,
• Taquicardia
el aumento del número de receptores explicaría la alta excitabilidad
• Aumento de la tensión arterial (efecto alfa), luego disminu-
con arritmias, y el tratamiento crónico con corticosteroides.
ción (efecto beta)
La existencia comprobada de estos fenómenos ha llevado a
• Vasoconstricción renal, cutánea, mucosa y esplácnica
replanteos terapéuticos que pocos años atrás hubieran sido inacepta-
• Aumento del consumo de 2
bles, como es el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica con
• Aumenta el flujo sanguíneo en el músculo estriado
bajas dosis de «β- bloqueantes». Inclusive, se han «diseñado» nuevas
• Broncodilatación
drogas teniendo en cuenta estos factores, como la dopexamina
(agonista β2 selectiva) o una «tercera generación» de β bloqueantes - Sus indicaciones son variadas y no todas gozan de acuerdo gene-
antagonistas β1-agonistas β2 - como el celiprolol y dilevalol [4]. ral. Muchas de ellas se discutirán en el capítulo de inotrópicos. Las
principales son:
Receptores dopaminérgicos (DA1 y DA2)
• Shock cardiogénico con o sin bradicardia extrema
DA1 es un receptor postsináptico, situado en el músculo liso de
• Resucitación cardiorrespiratoria (RCP)
vasos renales y de lecho esplácnico, su activación incrementa el flujo
• Shock anafiláctico
sanguíneo hacia esos órganos y tejidos por vasodilatación. Se locali-
• Hipotensión (tratamiento sintomático)
zan también en el túbulo renal, donde su activación resulta en inhibi-
ción de la reabsorción tubular de Na+, provocando natriuresis y diu- Sus efectos colaterales más comunes e importantes son taquicardia,
resis. También en aparato yuxtaglomerular incrementando por su ac- arritmias, isquemia miocárdica y edema agudo de pulmón, son por ex-
tivación la liberación de renina. tensión de su acción farmacológico y muchas veces es el efecto busca-
Los DA2 median los efectos centrales neuroendócrinos de la do como ser la taquicardia.
Dopamina y a nivel periférico se ubican a nivel presináptico inhibiendo Se puede administrar por vía parenteral, por vía respiratoria en
la liberación de Dopamina y NA. nebulizaciones. Se puede administrar en goteo continuo con gran cui-
dado y titulando a dosis muy bajas del orden de los microgramos o
Drogas agonistas adrenérgicos o simpati- gammas, para encontrar el efecto buscado. No se absorbe por vía
comiméticos digestiva [5].
Las drogas pueden ser de acción directa o indirecta a través del
aumento de secreción de:
Noradrenalina La noradrenalina se metaboliza en el hígado y en otros tejidos

La noradrenalina es una catecolamina que actúa sobre los recep- mediante una combinación de reacciones que implican a las enzimas,
tores beta-1-adrenérgicos para estimular el miocardio y aumentar el catecol-o-metiltransferasa (COMT) y monoamino-oxidasa (MAO),
gasto cardíaco, y sobre los receptores alfa-adrenérgicos para produ- a metabolitos inactivos. Las acciones farmacológicas de la
cir una potente acción vasoconstrictora, con lo cual aumenta la pre- noradrenalina finalizan principalmente por la captación y metabolis-
sión arterial sistémica y el flujo sanguíneo de las arterias coronarias. mo en las terminaciones nerviosas simpáticas.
Cuando se administra noradrenalina a dosis inferiores a 0.4 mcg por Su comienzo de acción es rápido (90 a 180 segundos). La dura-
Kg por minuto, predomina el efecto estimulante cardíaco; con dosis ción de la acción es fugaz, de 1 a 2 minutos tras la interrupción de la
mayores, el efecto vasoconstrictor será más prominente. El notable infusión.
efecto presor de la noradrenalina se debe principalmente al aumento La dosis habitual: Inicial: Infusión intravenosa, administrada a
de la resistencia periférica. una velocidad de 8 a 12 mcg (de 0.008 a 0.012 mg de noradrenalina)
Puede reducirse el flujo sanguíneo en todas las áreas excepto en por minuto, ajustando la velocidad de administración para establecer
el corazón y en el cerebro. Puede reducirse el volumen de plasma y mantener la presión arterial deseada. Mantenimiento: infusión
circulante, especialmente con el uso prolongado, como resultado de intravenosa, administrada a una velocidad de 2 a 4 mcg (de 0.002 a
la pérdida de líquido hacia el espacio extracelular producida por la 0.004 mg) por minuto.
vasoconstricción postcapilar. La vasoconstricción pulmonar produ- La dosis debe ajustarse de acuerdo con la respuesta del paciente y
cida por la noradrenalina puede ocasionar un aumento de la presión las metas terapéuticas fijadas. En pacientes que necesitan dosis muy
arterial pulmonar. Se produce estimulación del sistema nervioso cen- elevadas de noradrenalina, siempre se debe sospechar una depleción
tral (SNC), pero en menor grado que con epinefrina. La noradrenalina oculta del volumen sanguíneo y se debe corregir si existe.
tiene menos efecto sobre el metabolismo que la adrenalina pero pue- Los diluyentes utilizados en perfusión para preparar las solucio-
de aumentar la glucogenolisis e inhibir la liberación de insulina por el nes para infusión de noradrenalina son glucosa al 5% en agua destila-
páncreas, dando lugar a hiperglucemia. La concentración de ácido da o glucosa al 5% en solución de cloruro sódico, ya que la glucosa
láctico en sangre puede aumentar debido a que la disminución de la en estos líquidos protege contra una pérdida significativa de la po-
perfusión tisular resultante de la vasoconstricción aumenta la tencia debida a la oxidación [14].
glucogenolisis por otra parte, los efectos directos de la noradrenalina La solución contiene metabisulfito de sodio que puede causar re-
sobre el metabolismo. Puede aumentar la concentración sanguínea de acciones tipo alérgicas incluyendo síntomas ancfilácticos peligrosos
ácidos grasos libres debido al aumento de la lipólisis en el tejido adipo- o episodios asmáticos en gente sensible. La sensibilización a los
so; también puede aumentar la concentración plasmática de colesterol. sulfatos es más frecuente en enfermos asmáticos.
Puede aumentar ligeramente el volumen respiratorio por minuto.
Se absorbe escasamente después de la inyección subcutánea. La Isoproterenol
noradrenalina ingerida por vía oral se destruye en el tracto Es el agonista β1 y β2 por excelencia.
gastrointestinal. Se distribuye fundamentalmente en el tejido simpá- Su uso actual es mínimo, aumenta mucho el consumo de oxígeno
tico. Atraviesa la placenta pero no la barrera hematoencefálica. cardíaco, sólo estaría indicado en:
Drogas Receptores
Simpáticomiméticos α1 α2 β1 β2 DA1 DA2
Metoxamina* +++++ +? 0 0 0
Fenilefrina* +++++ ? +/- 0 0
Noradrenalina +++++ +++++ +++ 0 0
Adrenalina +++++ +++ ++++ ++ 0
Efedrina ++ ? +++ ++ 0
Dopamina De + a +++++ ? ++++ ++ ++++ ?
Dobutamina 0o+ ? ++++ ++ 0
Dopexamina 0 0 + ++++ ++
Isoproterenol 0 0 +++++ +++++ 0
Fenoldopam
Tabla Nº 5: Drogas simpaticomimeticas y sus acciones a nivel de distintos receptores

• Bradicardia que no responde a la atropina hemodinámica- pura. En dosis mayores produce taquicardia. Este se considera un
mente significativa con pulso palpable efecto colateral no deseable.
• Bloqueo A-V completo (hasta colocar un marcapaso externo) Se lo utiliza en perfusión continua compartiendo las propiedades
• Corazón transplantado: requiere una FC elevada (>120/min) farmacocinéticas de las anteriores aminas simpaticomiméticas, ac-
y tiene riesgo de evolucionar hacia la Falla de VD por ción rápida, vida media corta y efecto fugaz al cerrar el goteo.
hipertensión pulmonar Disminuye la resistencia vascular pulmonar e inhibe la
• Bloqueo β profundo hipertensión venosa pulmonar, lo cual la hace útil en la falla de VD
Puede producir por efecto beta 2 vasodilatración intensa con [20].
hipotensión profunda en pacientes hipovolémicos.
Dopexamina
Dopamina La dopexamina es una catecolamina sintética recientemente desa-
La dopamina es un agonista dosisdependiente sobre los tres tipos rrollada que está estructuralmente relacionada con la dopamina y con la
de receptores dopaminergicas. Esto es una ventaja sobre los demás dobutamina. Tiene afinidad tanto con los receptores dopaminérgicos
agentes simpáticomiméticos, dado que la acción deseada puede (DA-1) como con los ß-adrenérgicos (principalmente ß2). La
alcanzarse modificando las dosis de infusión. dopexamina tiene una afinidad 9.8 veces mayor con los adrenoreceptores
Los receptores DA son los mas sensibles, seguidos por los β y ß2 que con los adrenoreceptores ß1. En los ventrículos izquierdos nor-
finalmente los α. males existe una predominancia de receptores ß1 sobre los ß2 en una
La Dopamina a su vez, posee una propiedad única que las otras relación de aproximadamente 4:1. Sin embargo, en la presencia de ICC,
catecolaminas no poseen, esto es, la posibilidad de aumentar el flujo esta relación cambia tanto como para que las concentraciones de recep-
circulatorio en el lecho renal, esplácnico y coronario por vasodilatación tores ß1 y ß2 se vuelvan similares. Cuando esto ocurre, la estimulación
(salvo la nueva catecolamina sintética «dopexamina») a través de su selectiva ß2-adrenérgica (como ocurre con la dopexamina) puede dar
agonismo sobre los receptores DA1. Se han descrito cuatro subtipos como resultado una respuesta inotrópica pronunciada. Además, tam-
del receptor D2 y dos subtipos del D1. Quizá la lista se extienda en el bién se ha demostrado la acción inhibitoria en el mecanismo neuronal
futuro. de recaptación de catecolaminas que es probablemente responsable de
Dosis muy bajas (0.2-0.4 μg/Kg/min) activan los receptores DA2. la acción inotrópica positiva de esta droga. En voluntarios normales, la
La «dosis renal» (DA1) de Dopamina se describe en el rango de infu- dopexamina ha demostrado aumentar el flujo sanguíneo esplácnico (en
sión de 0.5 a 1 μg/Kg/min siendo máximo entre 2 a 3 μg/Kg/min [15]. intestinos, riñones, hígado y bazo) como resultado de la estimulación
La DOPA puede producir aumento selectivo del flujo renal, no de los receptores DA-1 [8]. En los mismos voluntarios se han hallado
proporcional a su efecto sobre el volumen minuto. Además, la también aumentos en el volumen sistólico y ritmo cardíaco y disminu-
estimulación selectiva DA1 impide la reabsorción tubular de solutos. ciones en las resistencias vasculares periféricas (resultantes de la
Es así que en períodos de estrés renal, como en la cirugía vascular, estimulación de los receptores β2). En estos estudios también se obser-
sepsis y derivación cardiopulmonar se administra en estas dosis [16]. vó un aumento significativo de la excreción urinaria. Sin embargo debe
Al efecto hemodinámico neto de la vasodilatación esplácnica debe acotarse que en el grupo estudiado hubo una incidencia de taquicardia
sumarse el efecto DA2 que inhibe la liberación presináptica de NA del 5-8% (ver también capítulo 40).
provocando una reducción significativa de la resistencia vascular
sistémica (en esta situación el 25% del volumen minuto va a los riño- Drogas agonistas adrenérgicos: no
nes solamente). Es posible notar una reducción de la TA diastólica catecolaminas
con leve incremento de la FC. Estos efectos han sido bien demostra- La fenilefrina tiene acción fundamentalmente alfa 1. Es un po-
dos en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, por un mejo- tente vasoconstrictor que se usa para aliviar cuadros sintomáticos
ramiento general en el gasto cardíaco debido a la reducción de la como el resfrío, por su acción sobre las mucosas (descongestionante)
poscarga y la diuresis. Sin embargo, la edad avanzada y las alteracio- por vía oral. Se asocia muchas veces con antihistamínicos y otros
nes vasculares secundarias (nefroesclerosis) podrían limitar la res- compuestos. Algunos compuestos son para administración tópica
puesta dilatadora de la DOPA. nafazolina, oximetazzolina, tetrahidozolina, en general las imidazolinas,
que tienen acción alfa 1 y alfa 2. Se usan como colirios, como
DA1-DA2 (dosis de 0.5-5 μg/Kg/min) vasoconstrictores y antidescongestionantes nasales.
Beta 1 y 2 (dosis 5-10 μg/Kg/min) Del grupo de los estimuladores beta, casi exclusivamente beta 2,
Alfa 1 (dosis más de 10 μg/Kg/min) tenemos el Salbutamol, Fenotenol, Rinodina que se usan fundamen-
talmente en patologías respiratorias y en el parto prematuro como
Tabla Nº 6: La dopamina es un agonista dosisdependiente sobre útero inhibidores. Las mismas serán desarrolladas en los capítulos
los tres tipos de receptores adrenégicos respectivos [3].
Se lo puede utilizar en diversos tipos de shock y estados de falla Aminas de acción indirecta
cardíaca. La cocaína inhibe la recaptación de la NA de la terminación por
Sus efectos colaterales son taquicardia, arritmias, angor y edema lo que exacerba todas la acciones de la NA, entonces tenemos acción
agudo de pulmón [5;18;19]. central, hipertensión, aumento de la frecuencia cardíaca, lo que lleva
a algo que vemos cada día más, pacientes susceptibles han tenido un
Dobutamina infarto de miocardio desencadenado por consumo de cocaína.
Tiene actividad β1 potente, β2 débil y α1 débil, sin acción
dopaminérgica. Es de acción directa, no provoca liberación de NA. Aminas de acción mixta
Los efectos β2 se imponen a los alfa, provocando una moderada Pueden estimular el receptor directamente o interaccionar con la
vasodilatación, con poca repercusión clínica. NA. Aquí tenemos a la efedrina utilizada como vasoconstrictor y la
Posee potente acción inotrópica mayor que cronotrópica (entre pseudoefedrina que se usa como descongestionantes. Tienen efectos
2-20 μg/Kg/min), por lo que se acerca al perfil de la droga inotrópica centrales a veces indeseables. Pueden producir cefaleas.
Las anfetaminas y análogos con sus efectos psicomiméticos, per- tructuras nerviosas y no nerviosas, y pueden generar al unirse con su
tenecen a este grupo, con idénticas acciones y efectos farmacológicos. ligando, efectos excitatorios e inhibitorios. La primer especialidad
Penetran la barrera hematoencefálica, de allí sus efectos estimulantes médica que recurre a los agonistas de los adrenoceptores alfa-2 es la
del SNC. La fentermina, la fenfluramina y el dietilpropión se usan cardiología atraída por las propiedades antihipertensivas de la droga
para disminuir el apetito. prototipo en el campo comercial, la clonidina. La clonidina no es la
única droga agonista alfa-2 que se usó para el tratamiento de la
Etilefrina hipertensión arterial. La alfa-metildopa ha sido ampliamente usada
La etilefrina es una sustancia simpaticomimética no-catecolamina, con ese propósito. Si bien ella no es un agente agonista alfa-2, su
con propiedades beta 1 agonistas principalmente, y en menor grado metabolito, la alfa-metil-noradrenalina es un agonista alfa-2 relativa-
beta 2 y alfa 1 agonistas. mente selectivo, y el responsable de la acción hipotensora de la alfa-
Los efectos farmacológicos se traducen en inotropismo y metildopa. Se la indica en anestesiología por su estabilidad
cronotropismo positivo, incremento del gasto y frecuencia cardíacos, hemodinámica en el transoperatorio. Es la primer propiedad por la
incremento de la perfusión en tejido cardíaco, así como de la presión que es incorporada en ésta especialidad. Con su uso de observa tam-
sistólica y diastólica y del retorno venoso en el animal de destino. bién la disminución del requerimiento de agentes anestésicos,
Terapéuticamente, es antihipotónico y cardiotónico [2]. hipnóticos y analgésicos. La clonidina es un fármaco auxiliar impor-
La etilefrina tiene una buena absorción cuando es administrada tante en el tratamiento del dolor, principlamente por su uso en blo-
por vía parenteral. Después de absorberse rápidamente desde el pun- queos regionales. La gran utilidad que tuvo la clonidina en éstas áreas
to de inoculación, la vía intramuscular en terneros produce unos ni- despertó el interés de los investigadores en la síntesis de nuevos com-
veles sanguíneos máximos a los 30 minutos y en el perro a la 1-1.5 puestos. La dexmedetomidina ha sido registrada para su uso como
horas, siendo activa a los 3-5 minutos tras la administración subcutá-
nea y 1 minuto tras la administración intravenosa.
Tiene una distribución corporal amplia, fundamentalmente en hí- Dado que pueden causar vasoconstricción
gado, riñón, miocardio, glándulas adrenales (acumulándose en ellas), (acción en los receptores alfa vasculares),
músculo y grasa, sin atravesar la barrera hematoencefálica. pueden ser útiles como hipertensores, descon-
Es rápidamente metabolizada, encontrándose la mayor parte de Agonistas α 1 gestionantes nasal, o como hemostáticos en
los residuos en hígado y punto de inoculación. La eliminación es, el caso del sangrado de vasos pequeños.
principalmente, por vía renal detectándose en la orina del perro Midriáticos (acción en el músculo radial del
etilefrina libre, etilefrina-o-sulfato y etilefrina glucurónido. El 88.4% iris).
de la dosis administrada por vía intravenosa se elimina a las 96 ho-
ras. El resto se elimina por las heces. Se considera una molécula de Antihipertensivo, ya que al actuar en los
acción prolongada. Agonistas α 2 receptores α 2 presinápticos pueden inhibir la
Se puede usar en alteraciones cardiovasculares a consecuencia de liberación neuronal de NA.
intervenciones quirúrgicas, intoxicaciones, shock traumático, reac-
ciones alérgicas agudas, stress del transporte y golpe de calor. Antihipertensivos, por su capacidad de blo-
quear los receptores alfa 1 vasculares, favore-
Usos clínicos ciendo por lo tanto la relajación de los vasos,
Desde el punto de vista terapéutico, los fármacos de mayor utili- con disminución de la resistencia vascular
dad son los que tienen un mecanismo de acción directo toda vez que periférica. Pueden servir en casos de hiperten-
gracias a su uso, en comparación con los que tienen un mecanismo de Antagonistas α
sión primaria o secundaria. Enfermedad
acción indirecto, produce efectos mucho menos difusos, más locali- vascular periférica. Antimigrañosos (derivados
zados, generando por tanto menor posibilidad de efectos indeseables del cornezuelo de centeno: ergotamina, agonista
[27]. parcial). Tratamiento sintomático de enferme-
dades endócrinas con exaltación de la función
Agonistas alfa-2 adrenérgica (feocromocitoma, hipertiroidismo)
Son una familia de drogas que generan acciones sobre las estructu-
ras que poseen receptores adrenérgicos alfa-2. La unión ligando-recep- Estimulación cardíaca, en aquellos casos en los
Agonistas β 1
tor produce una amplia gama de efectos, los cuales han despertado el que la función cardíaca esté disminuida.
interés de anestesiólogos, algólogos y médicos intensivistas. Los
agonistas alfa-2 se encuentran naturalmente en el organismo de seres Broncodilatación (asma). Relajación uterina
Agonistas β 2
humanos y animales, son la norepinefrina, la epinefrina y la dopamina. (inhibición del trabajo de parto prematuro).
Los ligandos sintéticos de uso clínico humano son la clonidina, la alfa-
metilnoradrenalina, la dexmedetomidina, el mivazerol, el azepexol, la Antiarrítmicos y/o Antihipertensivos (bloqueo
rilmedinina, la guanfacina y la radolmidina [28]. de receptores cardíacos). Pueden servir en ca-
Distintos grupos químicos tiene afinidad por los adrenoceptores sos de hipertensión primaria o secundaria. Tra-
alfa-2: (a) las feniletilaminas, como la metilnorepinefrina; (b) las tamiento sintomático de enfermedades
oxazolinas, como el azepexol y la rilmenidina; (c) algunas Antagonistas β endocrinas con exaltación de la función
guanidinas, como el guanabez y el amiloride; (d) los imidazólicos, adrenérgica (feocromocitoma, hipertiroidis-
como la medetomidina y (e) los imidazolínicos, como la clonidina, mo). Antimigrañosos. Profilaxis de la angina
la dexmedetomidina, el mivazerol, el idazoxane y la radolmidina. de pecho (disminución de la actividad cardía-
Algunos de los nombrados se encuentran en uso en la actualidad, ca). Síntomas agudos de pánico. Beta 3 insufi-
otros se encuentran en distintas fases de investigación clínica y, al- ciencia cardíaca.
gunos otros, se han dejado de usar. Se localizan en la pre y en la
postsinapsis, dentro y fuera del sistema nervioso central, sobre es- Tabla Nº 7: Usos clínicos
sedante/analgésico en el área de cuidados intensivos. Esta droga mues- La Doxazosina que es el último en aparecer tiene un duración de
tra una característica muy importante ya que permite que los pacien- acción de 18 a 36 horas que permite administrarlas una vez al día,
tes estén sedados pero permanecen despertables y capaces de coope- entonces con un a dosis tenemos cubiertas las 24 horas, a las 6 horas
rar con el personal que los atiende cuando así se les requiere. está el efecto máximo que es la gran diferencia con Prazocin, de ahí
Los agonistas alfa-2 sintéticos constituyen un grupo de drogas que la Doxazosina se prefiere en este momento, a pesar de que tam-
cuya especificidad es variable para cada tipo de receptor alfa y, ade- bién puede haber hipotensión de primera dosis. Las formas farma-
más, algunos de ellos, al tener estructura química imidazólica, tam- céuticas de la Doxazosina van de 1, 2 a 4 mg, se parte son la dosis
bién tienen afinidad con los receptores imidazólicos. Si bien el grado más baja y se va titulando de acuerdo a cada paciente. La otra indica-
de afinidad de las sustancias simpaticomiméticas, naturales y sintéti- ción que tiene la dozaxosina es que se está utilizando en pacientes
cas, es variable para cada agonista, ello no significa que deje de ejer- con síndrome obstructivo prostático. Sabemos que la estimulación
cer su acción estimulante sobre el que tiene menos preferencia. Las alfa adrenérgica producía la contracción de los músculos vesicales,
naturales tienen una afinidad intermedia entre uno y otro receptor. El en cambio acá se produce una relajación del detrusor y del esfínter
mivazerol tiene una afinidad alfa-2 sobre alfa-1 como 119 es a 1. La vesical con lo que produce facilitación para la salida de la orina y
clonidina como 220 es a 1. Por la importancia de estas drogas en disminuye los síntomas, no es que mejore el adenoma prostático, pero
terapia intensiva y anestesiología se las tratará con mayor profundi- si relaja la musculatura lisa de la cápsula prostática y del esfínter
dad en el capítulo correspondiente [29;30]. vesical y se usa como tratamiento asintomático [2].
Fármacos bloqueantes adrenérgicos Bloqueantes de receptores beta

Mecanismo de acción de todos ellos es el bloqueo competitivo de Es un grupo de drogas con varias indicaciones clínicas, que difie-
diversos tipos de receptores adrenérgicos. ren en características farmacocinéticas y en la cinética de los diferen-
tes órganos, algunos afectan con mayor preponderancia órganos como
Bloqueadores alfa1 adrenérgicos el corazón o territorios como el bronquio, dependiendo de las carac-
Es posible entender por qué son fármacos especialmente destina- terísticas de selectividad. Los betas bloqueadores nacen de una es-
dos al control de la presión arterial, al tener un bloqueo alfa adrenérgico tructura química muy similar a la de los agonistas adrenérgicos. De-
va a haber un impedimento de la contracción del músculo liso arteriolar rivados del Isoproterenol, que es uno de los primeros sintetizados.
y de esa forma va a bajar la presión arterial. El prazocin fue el primer Este radical es una zona común a los bloqueadores adrenérgicos beta,
fármaco selectivo usado en el control de la presión arterial de este es decir el agonista tiene la misma estructura que el antagonista, y de
grupo. Es un fármaco que tiene una biodisponibilidad de un 60 a hecho el primero de los beta bloqueadores que no se usó clínicamente,
70%, con un primer paso hepático, cuando es administrado por vía sino experimentalmente fue el Dicloroisoproterenol, es decir cam-
oral. En su distribución se une a proteínas plasmáticas de un 97.7%, biando solamente estos OH por cloro, ya con ese cambio teníamos un
con un gran volumen de distribución y un vida media beta de 2.5 a 4 efecto beta bloqueadores y de ahí modificando la estructura química
horas. Se elimina por inactivación hepática enzimática y posterior se obtenían diferentes bloqueadores [31;32].
conjugación con ácido glucoronido, y hay un 6 a 7% que no se
metaboliza. • Cardíaco vasculares: disminuyen velocidad de
El prazocin tiene una duración de acción de 4 a 6 horas, un efecto conducción, frecuencia cardíaca e inotropismo,
máximo a la hora y una frecuencia de administración de 2 a 3 veces, hipotensión.
comenzaron a aparecer otros fármacos con características más venta- • Aumentan el tono bronquial.
josas para el tratamiento crónico. • Efectos metabólicos (disminuyen la tolerancia a glucosa
Esta es una cinética parecida a la de muchos fármacos y tiene y síntomas y respuesta a la hipoglucemia, aumento de
diversos efectos adversos por extensión de su efecto farmacológico. triglicéridos).
Como consecuencia del bloqueo de los receptores alfa los efectos más • Disminuyen la presión intraocular.
importantes son los típicos efectos de un vasodilatador, la disminu- • SNC. Disminuyen el temblor; bradicardias y bloqueos
ción de la resistencia arteriolar, la taquicardia refleja, y el aumento de cardíacos, agravamiento de la insuficiencia cardíaca
la actividad renina plasmática. congestiva, broncoconstricción, claudicación
• Aumenta la capacitancia venosa (efecto venodilatador). intermitente, falta de respuesta a la hipoglucemia,
• Descenso de la PA especialmente diastólica. síndrome de retirada.
• Disminución de la resistencia arteriolar.
• Ligero aumento de la FC (evento que casi acompaña a la
Tabla Nº 8: Efectos bloqueantes de receptores beta
vasodilatación).
• Aumenta la actividad de renina plasmática (se traduce en re- El bloqueo de los receptores beta adrenérgicos periféricos produ-
tención de sodio y de agua, aunque en este caso no es tan ce, en general, una respuesta antihipertensiva marcada. Además, al-
significativo como en otros vasodilatadores). gunos fármacos del grupo desarrollan también otros efectos
clínicamente útiles: antianginoso, antiarrítmico, etc. Los efectos te-
Tiene efectos indeseables como hipotensión ortostática que pue-
rapéuticos de los betabloqueantes son debidos a uno o varios de las
de ser importante desde la primera dosis, aunque posteriormente es
siguientes acciones fisiológicas:
capaz de mantener límites relativamente estables.
• Reducción del rendimiento cardíaco.
En un porcentaje importante se producían síncopes por baja brusca
• Disminución de la liberación de renina.
de presión arterial, denominado síncope de primera dosis, por lo tan-
• Bajada general de la actividad del sistema nervioso simpáti-
to se recomendaba que el prazocín fuera administrado a la noche con
co (tono simpático).
el paciente acostado las primeras 2 ó 3 dosis.
• Reducción del retorno venoso y del volumen plasmático.
Sensación de palpitaciones con aumento de frecuencia cardíaca.
Son menos frecuentes mareos, cefaleas, somnolencia y una incómoda Se puede utilizar como antianginoso en el paciente coronario.
xerostomía. • Disminuye frecuencia cardíaca.
• Disminuye poscarga. Disminuyen presión de perfusión. Estrés pacientes no en todos. Esto se debe al disbalance entre los receptores
de la pared. Vasodilatación. beta 1 y beta 2 a nivel cardíaco.
• Disminuye precarga fuente de O2. El bloqueo beta 2 implica vasoconstricción porque sigue domi-
• Disminuye contractilidad cardíaca. nando el estímulo alfa-adrenérgico, un pacientes que tiene una enfer-
• Disminuye O2 flujo colateral. medad arterial obstructiva, si se les da un bloqueador beta, especial-
• Disminuye pérdida de O2. mente uno no selectivo, va a haber aumento de la obstrucción, vaso-
• Disminuye la demanda. constricción, aumento del dolor, por lo tanto en enfermedad arterial
• Disminuye la oferta (débito de O2). oclusiva existe una contraindicación del uso de beta bloqueador.
Todos los beta bloqueadores son antiarrítmicos pero el sotalol
Disminuye la demanda y ello disminuye el consumo de O2 y eso tiene características propias de un antiarrítmico de tipo 3, es decir,
es lo principal, porque el corazón va a tener menor frecuencia y ello que aumenta la propagación del potencial de acción, como la
disminuye el stress de la pared, es un corazón más lento y relajado. amiodarona [33].
Hay básicamente dos grupos: Otra característica de los beta bloqueadores, son aquellos que
tienen a su vez acción vasodilatadora directa como el labetalol se ha
• Con acciones beta 1 y beta 2: propranolol, oxpronolol,
usado en pacientes con feocromocitoma (bloqueante alfa y beta) y el
pindolol.
Carvedilol que tiene una acción alfa 1 bloqueadora a pesar de ser
• Con acciones predominantes beta 1: acebutonol, atenolol,
bloqueador beta 1, 2 y 3. Tiene la típica farmacocinética con una vida
alprenolol.
media larga que permite administrarlo una vez cada 24 horas, y éste a
El receptor beta al ser estimulado a través de proteína G estimula sido aplicado en HTA, la única limitante que tiene es el costo, consi-
la adenilciclasa que aumenta el AMPc que produce los efectos derando que son tratamientos que duran mucho tiempo [3].
intracelulares esperados. Estos beta bloqueadores lo que hacen es
ocupar el receptor y esta ocupación del receptor tiene características Principales indicaciones de los beta bloqueantes
que vamos a mencionar más adelante. Por ser bloqueadores tienen - Angor estable.
afinidad por el receptor pero no tienen actividad intrínseca. Su efecto - Prevención de reinfarto miocárdico (posterior al manejo agu-
es consecuencia de la acción de otro sistema. do, aproximadamente a las 24 horas), debe ser tratamiento
Los antagonistas de receptores beta pueden presentar crónico.
adicionalmente otras propiedades, bloqueo alfa agregado, capaces de - Arritmias cardíacas (positivo uso en paciente con enferme-
antagonizar también a los receptores α (labetalol, carvedilol). dad adrenérgica, por ejemplo extrasístoles supraventriculares,
taquicardia sinusal, que pueden ser desmedidas en jóvenes,
Fármaco Selectividad ASI AEM por aumento de la tensión. También se utiliza en fibrilación
auricular cuando la Digoxina no cumple el efecto esperado).
Pindolol beta 1+beta 2 +++ 0 - Hipertensión arterial.
- Estenosis hipertrófica subaortica.
Practolol beta 1 ++ 0 - Algunas formas de insuficiencia cardíaca.
Alprenolol beta 1+beta 2 + + Contraindicaciones

- Pacientes con Epoc o asma bronquial importante.
Oxprenolol beta 1+beta 2 + + - Bloqueo A-V de 2º grado o mayor.
- Enfermedad vascular oclusiva periférica (claudicación inter-
Acebutolol beta 1 +/- + mitente).
- Diabetes insulinodependientes, por que los beta bloqueadores
Penbutolol beta 1+beta 2 +/- ¿? favorecen la hipoglucemia que puede ser mucho más riesgoso
que un hiperglucemia.
Metoprolol beta 1 - +/-
Beta bloqueadores de tercera generación
Atenolol beta 1 - 0 La selección de un beta bloqueante debe realizarse de forma
individualizada, siendo en general preferibles los de administración
Propranolol beta 1+beta 2 - ++ en una dosis/día; en pacientes postinfartados, serían de elección los
beta 1 selectivos, sin actividad simpaticomimética intrínseca, al mos-
Timolol beta 1+beta 2 - 0 trarse más eficaces en la prevención del infarto recurrente, muerte
súbita y mortalidad. Los beta bloqueantes cardioselectivos se consi-
deran de uso preferente y pueden ser especialmente eficaces en pa-
Tabla Nº 9: Farmacocinética de los beta bloqueantes
cientes con asma o diabetes. El nebivolol es un nuevo medicamento
Como consecuencia de estas acciones aparece una segunda con- vasodilatador de acción prolongada, bloqueanteadrenérgico selecti-
traindicación que es el bloqueo A-V de 2º grado y obviamente el de vo de los receptores beta 1, cuya indicación autorizada en nuestro
3º, de un bloqueo de 2º grado. Otra contraindicación es que si hay país es el tratamiento de la hipertensión arterial esencial.
disminución de la contractilidad, tradicionalmente los bloqueadores Se dispone de diversos agentes betabloqueantes (beta bloqueante),
beta 1 están contraindicados en insuficiencia cardíaca. Años atrás se con ciertas variaciones en sus propiedades farmacológicas, aunque
decía 100% de contraindicación en insuficiencia cardíaca, pero ahora con una eficacia antihipertensiva similar. Dentro de los denominados
hay beta bloqueadores que se usan en insuficiencia cardíaca, espe- cardioselectivos, en nuestro país estaban comercializados con ante-
cialmente en miocardiopatía dilatada, el uso en dosis muy bajas a rioridad el acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, celiprolol y
demostrado una mejor sobrevida y evolución de los pacientes. Si la metoprolol. El nebivolol a diferencia de éstos, parece no afectar la
insuficiencia cardíaca está compensada, se puede indicar en ciertos función ventricular izquierda en hipertensos, e incluso se ha observa-
do una mejoría de esta función en algunos de los pacientes tratados • Vasoconstricción coronaria
[33;34;35]. • Aumento de la actividad del sistema renina-angiotensina-
El nebivolol es un beta bloqueante cardioselectivo que no posee aldosterona
acción estabilizante de membrana ni presenta actividad simpatico- • Estímulo del crecimiento y apoptosis de las células
mimética intrínseca. A diferencia del atenolol, el nebivolol reduce la miocárdicas
resistencia vascular periférica, por un mecanismo de relajación • Aumento del riesgo de muerte arrítmica mediante modifica-
endotelial, que parece mediado por el ácido nítrico. El nebivolol tam- ción de las propiedades electrofisiológicas del miocardio y
bién presenta propiedades vasodilatadoras que contribuyen al efecto producción de hipopotasemia.
antihipertensivo.
Tras su administración oral, el nebivolol alcanza un efecto El carvedilol está indicado para retardar la progresión clínica de
antihipertensivo máximo pasadas unas 6 horas. El medicamento es la insuficiencia cardíaca, como se evidencia por el menor número de
metabolizado en el hígado, habiéndose identificado personas en las ingresos hospitalarios, menor necesidad de aumentos y reajustes de
que se metaboliza de forma intensiva, mientras que en otras, sufre medicación y menor mortalidad [37].
una metabolización escasa; siendo la vida media de unas 8 y 27 ho- Su principal indicación es en pacientes con insuficiencia cardíaca
ras, respectivamente en unos y otros pacientes. No parecen existir en clase funcional II ó III de la NYHA cuya condición clínica es esta-
diferencias significativas en el comportamiento farmacocinético del ble pero siguen teniendo síntomas a pesar de recibir la terapia estándar
nebivolol, en individuos normales y en obesos. La dosis habitual es (I.E.C.A.s, digoxina y diuréticos).
de 5 mg/día, administrada preferentemente a la misma hora del día. El carvedilol está contraindicado en pacientes con insuficiencia
Beta bloqueantes en la falla cardíaca [2]. severa descompensada y puede ser el sustituto de los IECAs en aque-
Sin duda, uno de los cambios más radicales en el tratamiento de llos pacientes que toleren este último grupo de fármacos. Entre los
la insuficiencia cardíaca en los últimos años ha sido el empleo de efectos secundarios del carvedilol cabe destacar la rara aparición de
fármacos beta bloqueantes en el manejo de pacientes con disfunción deterioro de la función renal, daño hepatocelular (por ello no debe ser
ventricular tanto sintomática como asintomática. Han pasado de ser usado en pacientes con daño hepático previo) y los síntomas deriva-
fármacos contraindicados en este tipo de pacientes a convertirse en dos de la hipotensión y la bradicardia.
uno de los tratamientos estándar. Diversos estudios han mostrado que Un efecto secundario relativamente frecuente es la retención de lí-
el empleo de metoprolol y bisoprolol puede tener un efecto favorable quidos que produce este fármaco de forma transitoria al comenzar su
en el curso y pronóstico de al menos algunos casos de insuficiencia uso o ante los aumentos de dosis; al ser transitorio se puede controlar
cardíaca. Estudios más recientes empleando carvedilol, un antagonista generalmente mediante la administración de un diurético. El carvedilol
de los receptores adrenérgicos alfa y beta, han demostrado un beneficio sólo debe ser retirado si pasadas unas semanas el paciente no retorna a
sintomático, un retraso en el deterioro de la función ventricular y una la situación basal [38] (ver también capítulo de hipotensores).
mejoría de la supervivencia en el grupo de pacientes tratados con esta
droga frente al grupo tratado con placebo. De hecho, ha sido el carvedilol Conclusiones
el primer fármaco beta bloqueante aprobado en Estados Unidos para el El uso de drogas adrenérgicas evoluciona siguiendo la evolución
tratamiento de la insuficiencia cardíaca sintomática. El beneficio del de los conocimientos fisiopatológicos de los eventos para los cuales
uso de betabloqueantes en la insuficiencia cardíaca deriva del antago- se indican. Su lugar e importancia han y seguirán variando con los
nismo sobre el efecto de las catecolaminas, que se encuentran elevadas años y la investigación básica.
en el plasma en caso de insuficiencia cardíaca, que resumidos son:
Bibliografía
1. Sitar D. Clinical pharmacokinetic and pharmacodinamic en 22. Paladino M, Gelsumino C. El paciente crítico sometido a anes-
Melmom K and Morrelli R Clinical pharmacology. 4º ed. Mc tesia. Revista Argentina de Anestesiología; 59:3; 200-217.
Graw-Hill New York. Cap 23: 1207-1321. 2001.
2. Goodman Gilman, y col. Las Bases Farmacológicas de la te- 23. Farreras Valentí, Rozman C. Medicina Interna, 13º edición,
rapéutica. 10ª edición. México: Ed. Médica Panamericana; editorial Harcourt Brace, España; sección 2º, parte I, Pág.
Cap. 8 y 11. 1999. 43-265. 1995.
3. Goodman Gilman, y col. Las Bases Farmacológicas de la te- 24. McGhie AI, Golstein RA. Pathogenesis and management of
rapéutica. 10ª edición. México: Ed Médica Panamericana; acute heart failure and cardiogenic shock: Role of inotropic
Cap. 11. 1999. therapy. Chest; 102: 626-632. 1992.
4. Buttermann, Maze. Alfa Adrenergic agonist in anesthesiology, 25. Fein AM, et al. Acute lung injury and acute respiratory distress
Seminars in Anesthesia; Vol 15, Nº 1, pp 27-40. 1996. sybdrome in sepsis and septic shock. Crit Care Clinics; 16:
5. Katzung BG. Farmacología básica y clínica. 7ª edición. Méxi- 289-317. 2000.
co: Manual Moderno; Cáp. 6. 1998. 26. Biffl WL, Moore EE. Splanchnic ischaemia/reperfusion and
6. Page, Curtis, Sutter, y col. Farmacología integrada. 1ª edi- multiple organ failure. Br. J. Anaesth; 77: 59-70. 1996.
ción. España: Harcourt Brace; Cap 12. 1998. 27. Mishima S, Xu D, Iu Q, Deitch EA. The relationships among
7. Adveerse Effects of cardiovascular drug en Melmom K and nitric oxide production, bacterial translocation and intestinal
Morrelli R Clinical pharmacology. 4º ed. Mc Graw-Hill New injury after endotoxin challenge in vivo. J Trauma; 44: 175-
York. Part 2: 229-311. 82. 1998.
8. Gomez LA, Gianchino LM. Agonistas Alfa2-adrenérgicos: 28. Scholz J, Tonner P. The agonists of the adrenoceptores alpha-
Mecanismos de Acción, Usos y Perspectivas en 2: a new paradigm. Current Opinion in Anaesthesiology; 13:
Anestesiología. Rev Arg Anest; 3: 185-195. 1994. 437-442. 2000.
9. Aantaa, Schinin M. Alfa2-adrenergicagent, in anaesthetics 29. McSPI-EUROPE Research Group. Beneficial effects of the
Acta Anasthesiol. Scand; 433-448. 1993. agonista of the adrenoceptores alpha-2, Mivazerol, on the
10. Chuanyao Tong, Eisenach JC. Agonistas alfa 2 adrenérgicos. hemodynamic stability and the isquemia miocárdica
Clínica anestesiológica; Nuevos farmacos. Vol 1; 48-59. 1993. Anesthesiology; 86: 346-363. 1997.
11. Dick JB, Shafer SL. Dexmedetomidine pharmacokinetics and 30. Talke PO, Caldwell JE, Richardson CA, et al. The effects of
pharmacodynamics, Anesthetic Pharmacology Review; 1: the Dexmedetomidina on the blockade neuromuscular in
238-245. 1993. human volunteers Anesth Analg; 88: 633-642. 1999.
12. Burnier M. Angiotensin II Type 1 Receptor Blockers. 31. Hansson L, et al. Randomised trial of effects of calcium
Circulation; 103: 904-12. 2001. antagonists compared with diuretics and ß-blockers on
13. Martínez Martínez JA. Beta bloqueantes en el tratamiento de cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the
la insuficiencia cardíaca crónica ¿son útiles en pacientes es- Nordic Diltiazem (NORDIL) study. Lancet; 356: 359-65. 2000.
tables, pero muy graves? Medicina; 60: 665. 2000. 32. Laragh JH, Brenner BM. Hypertension: Pathophysiology, diag-
14. Martínez Martínez JA. Los beta bloqueantes y el tratamiento nosis and management, Ed. Raven Press Ltd. New York. 1990.
de la insuficiencia cardíaca crónica. Medicina; 59: 793-7. 33. Balser J, et al. Beta-adrenergic blockade accelerates conver-
1999. Di Lenarda A, Sabbadini G, Sínagra G. Benefits of beta- sion of postoperative supraventricular tachyarrhythmias.
blockers in heart failure: a class specific effect? Ital Heart J; Anesthesiology; 89: 1052-1059. 1998.
2: 326-32. 2001. 34. Cheng J, Kamiya K, Kodama I. Carvedilol: molecular and
15. Tran TP, Panacek EA, Rhee KJ, Foulke GE. Response to cellular basis for its multifaceted therapeutic potential.
dopamine vs norepinephrine in tricyclic antidepressant- Cardiovasc Drug Rev; 19: 152-71. 2001.
induced hypotension. Acad Emerg Med; 4(9): 864-8. 1997. 35. Sweberg K. Bloqueo adrenérgico en la insuficiencia cardiaca:
16. Carcoana OV, Hines RL. Is renal dose dopamine protective de las primeras esperanzas al estudio COPERNICUS. Re-
or therapeutic? Yes. Crit Care Clin; 12: 677-85. 1996. vista del 27º congreso argentino de cardiología 2000; 12-15.
17. Baldwin L, Henderson A, Hickman P. Effect of postoperative Dernellis JM, Vyssoulis GP, Zacharoulis AA, Toutouzas PK.
low-dose dopamine on renal function after elective major Acute changes of left atrial distensibility in congestive heart
vascular surgery. Ann Intern Med; 120: 744-7. 1994. failure. Clin Cardiol; 21(1): 28-32. 1998.
18. Varriale P, Mossavi A. The benefit of low-dose dopamine 36. Makris R, Coriat P. Interactions Between Cardiovascular
during vigorous diuresis for congestive heart failure associated Treatments And Anaesthesia Currents Opinions In
with renal insufficiency: Does it protect renal function? Clin Anesthesiology; 14: 33-39. 2001.
Cardiol; 20: 627-630. 1997. 37. Paladino M. La Hipertensión Arterial y su Importancia Para
19. Bonde J, Lauritsen HK, Stenberg M, et al. Low-dose dopamine el Anestesiólogo; En Paladino M. Farmacología Clínica Para
in surgical and intensive care unit patients. Acta Anaesthesiol Anestesiólogos, Editorial FAAA, Buenos Aires, Tomo 2,
Scand; 40: 326-30. 1996. Capítulo 8-4, Pág. 481-493. 1997.
20. Breckenridge A, Orme M, Dollery CT. The effect of dopamine 38. Mercado R. Hipotensores en Paladino M. Farmacología Para
on renal blood flow in man. Eur J Clin Pharmacol; 3: 131. 2001. Anestesiólogos e Intensivistas. Editorial Fundación Rosarina
21. Prielipp RC, MacGregor DA, Royster RL, et al. Dobutamine De Anestesiología Rosario; Pág. 384-421. 2001.
antagonizes epinephrine’s biochemical and cardiotonic effects:
Results of an in vitro model using human lymphocytes and a
clinical study in patients recovering from cardiac surgery.
Anesthesiology; 89: 49-57. 1998.
Capítulo 40
Farmacología de las drogas cardiomiméticas
Miguel Ángel Paladino, Sabrina Scheffelaar Klotz
El propósito principal de la terapia inotrópica es el de pro- inicialmente beneficiosa como mecanismo crítico de supervivencia,
veer al corazón un soporte farmacológico a fin de mantener una per- puede agravarse en forma cíclica (la misma cascada puede recrearse
fusión tisular adecuada durante un breve período hasta que sea po- ante la disfunción de cualquiera de los determinantes fisiológicos del
sible instaurar un tratamiento definitivo, o hasta que el proceso volumen minuto cardíaco, incluida las arritmias) [1].
fisiopatológico responsable remita. «Antes» de que pensemos en utilizar un agente vasoactivo en
cualquiera de estas situaciones, el organismo ha lanzado enormes
Factores determinantes del volumen minu- cantidades de catecolaminas al torrente circulatorio con la consi-
to cardíaco guiente hipertensión arterial y taquicardia.
El volumen minuto es el producto de la frecuencia cardíaca (FC) En la hipovolemia, IAM y dolor, los niveles de NA aumentan
y el volumen sistólico: entre 10 y 20 veces su valor normal, en el shock séptico y hemorrágico
El volumen sistólico está representado por sus tres determinan- hasta 30 a 50 veces, en el período posoperatorio inmediato los nive-
tes fisiológicos: la precarga, la contractilidad y la poscarga, a los les están entre dos y cinco veces por encima del normal y pueden
que se le puede agregar la «sincronía aurículo-ventricular» como fac- mantenerse elevados hasta 24 horas después.
tor adicional determinante, p. ej., cuando se desarrolla una arritmia. El perfil farmacológico de la «droga ideal» para revertir esta si-
Estos factores son absolutamente interdependientes y no pueden tuación hemodinámica de bajo flujo (bajo volumen minuto), con de-
definirse aisladamente. presión de la contractilidad, elevado tono arteriolar y de capacitancia,
taquicardia e hipoflujo regional (lecho renal, esplácnico, cutáneo-
• La precarga, mucoso y muscular), debe contemplar no solamente el efecto inotrópico,
• La contractilidad a fin de disminuir el volumen aumentado al final de la sístole sino
• La poscarga también debe reducir la presión aumentada al final de la diástole, lo
cual se consigue con un efecto vasodilatador y diurético [2].
Tabla Nº 1: Determinantes del volumen sistólico Sin embargo debe recordarse que los mecanismos
compensadores pueden estar deprimidos en mayor o menor grado
La precarga, definida como la «longitud de la fibra al final de la por enfermedad, edad, fármacos y determinadas técnicas
diástole» está determinada por el volumen de sangre que retorna al anestésicas.
corazón y el tono venoso de capacitancia, estableciendo el volumen Existen situaciones hemodinámicas que no se adaptan a este
sistólico mediante el mecanismo de Frank-Starling. modelo como: ciertos estados hiperdinámicos en el shock séptico o
La poscarga, definida como la fuerza que se opone a la eyección a la salida de CEC (circulación extracorpórea), falla ventricular
está determinada por varios factores, entre ellos, la «impedancia aórtica» izquierda y shock cardiogénico asociado a hipotensión severa, es-
y la resistencia arterial. En condiciones normales, un incremento de la tados de vasodilatación «pura» (sobredosis de fármacos, bloqueo
poscarga es compensado por un aumento paralelo de la contractilidad, simpático regional, etc.).
por lo que no se evidencia una caída en el volumen minuto.
Pero ante una depresión de la contractilidad (por edad, enferme- Fisiopatología de la falla miocárdica
dad, fármacos, o anestésicos volátiles como el halotano) un aumento Cuando falla el corazón, sistemáticamente ocurren diversas adap-
de la poscarga se traducirá en un deterioro del volumen minuto en taciones en él.
grado variable. En esta situación, la poscarga pasa a ser un factor Cuando el volumen sistólico de cualquier ventrículo se reduce ya
dominante del volumen minuto. sea por disminución de la contractilidad o poscarga excesiva, aumen-
La contractilidad o estado inotrópico es una propiedad intrín- ta el volumen diastólico final y la presión en esa cavidad. Esto
seca de la célula cardíaca que define la cantidad de trabajo que el incrementa la longitud de la fibra miocárdica al final de la sístole, y
corazón puede desarrollar frente una carga determinada. La pérdida origina un acortamiento sistólico mayor (ley de Starling del corazón).
de la capacidad contráctil del miocardio provoca una cascada de even- Si el trastorno es crónico, hay dilatación ventricular. Si bien este pude
tos (situación de «bajo flujo») que pone en marcha una serie de meca- restablecer el gasto cardíaco en reposo, la elevación crónica de las
nismos compensadores. El insulto primario (p. ej., isquemia presiones diastólicas resultante se transmite a la aurícula y a la circu-
miocárdica) produce una reducción del volumen minuto, con incre- lación venosa pulmonar y sistémica. Por último, la mayor presión
mento de la presión de fin de diástole y el volumen de fin de sístole capilar puede originar trasudación de líquido, con el resultante ede-
ventricular provocando el desencadenamiento de reflejos simpáticos ma pulmonar o sistémico.
tendientes a mantener la perfusión en órganos críticos (corazón y ce- El gasto cardíaco reducido, en particular si se acompaña de dis-
rebro), lo cual se traducirá en aumento de la frecuencia cardíaca minución de la presión arterial o del flujo renal, también activa varios
y del tono venoso y arteriolar incrementando la pre y poscarga sistemas neurales y humorales para compensa esta reducción.
ventricular. Esto genera un aumento de la demanda de O2 miocárdica El aumento de la actividad del sistema nervioso simpático esti-
que frente al aporte disminuido entra en una condición que, de ser mula:
• La contractilidad del miocardio a un infarto, el remodelamiento comienza rápidamente y su progre-

• La frecuencia cardíaca sión dependerá de diversos factores: reinfarto, isquemia, activación
• El retorno venoso neuro endocrina, tratamiento, genotipo, expansión, etc. Los cambios
• La resistencia vascular periférica moleculares se inician en una elongación de la fibra muscular, segui-
Aunque estas adaptaciones están diseñadas para aumentar el do consecuentemente por un incremento en los niveles de epinefrina,
gasto cardíaco, pueden ser, por sí mismas perjudiciales. angiotensina y endotelinas. Así se induce la expresión de proteínas
El retorno venoso origina un aumento en el volumen sanguíneo alteradas e hipertrofia muscular. Esto lleva a un deterioro gradual de
central efectivo que sirve para elevar más la precarga. En consecuen- la función y mayor activación neuro humoral. Hay también activa-
cia, la taquicardia y el aumento de la contractilidad pueden precipitar ción de aldosterona y citoquinas que estimulan la síntesis de colágeno
isquemia en pacientes con una coronariopatía subyacente, y el au- y posteriormente fibrosis y remodelamiento de la matriz extracelular.
mento en la precarga empeora la congestión pulmonar. La activación En pacientes con infarto de miocardio el remodelamiento logra ini-
del sistema nervioso simpático también incrementa la resistencia cialmente mantener el gasto cardíaco a expensas del aumento del ta-
vascular periférica; esta adaptabilidad tiene como fin conservar el flujo maño y los volúmenes ventriculares sistólico y diastólico. En etapas
sanguíneo a órganos vitales, pero cuando es excesivo puede reducir el más avanzadas el proceso se desencadena en áreas remotas, alteran-
flujo sanguíneo renal y de otros tejidos como el aparato digestivo. La do la geometría ventricular, cambiando de una forma elíptica a una
resistencia vascular periférica también es una determinante mayor de esférica, con una caída de la fracción de eyección [6].
la poscarga ventricular izquierda, de tal modo que una actividad exce- Los factores que influyen en el remodelamiento son numerosos e
siva del simpático puede deprimir la función cardíaca. incluyen: la activación neuro humoral (noradrenalina, péptido
Uno de los efectos más importantes del gasto cardíaco disminui- natriurético auricular, aldosterona y renina angiotensina II, citoquinas,
do es la reducción del flujo sanguíneo renal y el índice de filtración factor de necrosis tumoral alfa, interleuquinas, óxido nítrico y estrés
glomerular, que conduce a retención de sodio y líquido. También se oxidativo).
activa el sistema renina-angiotensina-aldosterona, que origina Los niveles de noradrenalina están aumentados en el fallo cardía-
mayor aumento de la resistencia vascular periférica y de la poscarga co y se asocian con peor pronóstico a largo plazo. El aumento de la
ventricular izquierda, y asimismo retención de sodio y consecuente- angiotensina II y consiguientemente de aldosterona tiene un efecto
mente líquidos [3;4]. favorecedor de la síntesis de colágeno, proliferación y crecimiento
celular. Las endotelinas tienen una potente acción vasoconstrictora.
Inflamación e insuficiencia cardíaca Las citoquinas son liberadas por diversos estímulos desencadenando
La insuficiencia cardíaca es un síndrome complejo con múltiples diferentes efectos. El factor de necrosis tumoral alfa, una de las más
etiologías que afecta a otros sistemas además del cardiovascular, como importantes, está vinculado con la caquexia cardíaca y el fallo car-
el músculo-esquelético, renal, neuroendócrino e inmunológico. El sis- díaco avanzado. El estrés oxidativo, como expresión de un disbalance
tema inmune es habitualmente un mecanismo de defensa del organis- entre la producción de radicales libres y defensas antioxidantes, ha
mo y está constituido por varios componentes que interactúan en for- sido reportado con una relación importante con disfunción del
ma compleja; los relacionados particularmente con el fallo cardíaco ventrículo izquierdo, apoptosis, necrosis e insuficiencia cardíaca.
son: citoquinas, moléculas de adhesión, autoanticuerpos, óxido nítri- Uno de los aspectos más relevantes del papel de la remodelación
co y endotelinas. En situaciones normales la respuesta inflamatoria ventricular en la progresión del fallo cardíaco es la repercusión que
puede ser protectora ante una injuria cardíaca, sin embargo en esta- tienen ciertas modalidades terapéuticas en el proceso, hasta el punto
dos avanzados representan una respuesta anormal. de convertirse en un objetivo importante del tratamiento. Las drogas
La insuficiencia cardíaca se acompaña de mayores valores circu- con efecto sobre las alteraciones neuro humorales dominantes de la
lantes de vasopresina arginina, que tiene efecto vasoconstrictor e insuficiencia cardíaca (inhibidores de la enzima de conversión y
inhibidor de la eliminación de agua, intentando mantener la presión betabloqueantes) han demostrado una reducción del remodelamiento
de perfusión. El factor natriurético auricular puede tener un efecto así como de la morbimortalidad.
contrario al sistema vasopresina arginina. Su secreción está aumen- La disminución en número y la sensibilidad de los receptores beta
tada como consecuencia de la falla miocárdica. Las citoquinas han ha sido bien confirmado en los pacientes con insuficiencia cardíaca,
sido implicadas como mediadores en la disfunción miocárdica. Des- hipertensión y niveles de catecolaminas elevados crónicamente. Con
pués de cirugía de coronarios, el tiempo de pinzamiento de aorta pre- respecto a la desensibilización aguda, se ha demostrado un aumento
dice los niveles de citoquinas postoperatorias. Las anormalidades en posoperatorio en la densidad de los receptores adrenérgicos, en re-
el movimiento de la pared del ventrículo izquierdo se asocian con ceptores beta en los linfocitos y disminución de la afinidad en pacien-
aumento posoperatorio de interleuquina 6 e interleuquina 8 [5]. tes que experimentan activación adrenérgica transoperatoria.
La progresión de la insuficiencia cardíaca, independiente de su Estos cambios se asocian con disminución de la frecuencia car-
etiología, está relacionada con una pérdida progresiva de miocitos. díaca a las catecolaminas, sugiriendo que la respuesta beta-adrenérgica
La remodelación ventricular juega un papel central en este proceso y puede estar reducida después de la activación aguda del sistema
es consecuencia de diversos factores. El remodelamiento cardíaco fue adrenérgico [6;7].
definido por el International Forum on Cardiac Remodeling como un Se ha observado una regulación hacia abajo (Down Regulation),
conjunto de modificaciones en la expresión genética, moleculares, aguda durante y después de la circulación extracorpórea después de
celulares e intersticiales, que se manifiestan clínicamente como cam- cirugía torácica y abdominal y de la isquemia miocárdica reversible
bios en el tamaño, forma y función del corazón, y que ocurren luego [8].
de una injuria cardíaca. En él están involucrados los miocitos (con un Existen otros fenómenos íntimamente relacionados a esta condición,
rol principal), el intersticio, fibroblastos, colágeno y la vasculatura en ocasiones vinculados con la cardiopatía de base, pero que indivi-
coronaria. Otros procesos vinculados son la isquemia, necrosis y dualmente o en conjunto culminan en la pérdida paulatina de miocitos:
apoptosis celular. Este fenómeno puede ocurrir luego de diferentes la respuesta inflamatoria, la apoptosis y la enfermedad coronaria [9].
insultos como un infarto de miocardio, sobrecarga de presión La apoptosis constituye una forma programada de muerte celu-
(hipertensión arterial, estenosis aórtica), miocarditis, miocardiopatía lar regulada a través de una serie de eventos bioquímicos y moleculares
dilatada o sobrecarga de volumen (insuficiencia valvular). Posterior dependientes de energía, ejecutados bajo control genético. Las dife-
Capítulo 40 - Farmacología de las drogas cardiomiméticas 473
rencias con la necrosis (pérdida accidental de células) se basan en la el uso de agentes inotrópicos para mantener la circulación, hasta que
ocurrencia de reducción del volumen celular, condensación de la mejora la función miocárdica intrínseca. El manejo perioperatorio de
cromatina nuclear y que se detecta en células aisladas sin fenómeno los pacientes con bajo gasto cardíaco, se hace mejor si se conoce el
inflamatorio [10]. patrón de recuperación y los factores preoperatorios que pueden pre-
La evidencia de apoptosis en pacientes con fallo cardíaco derivó decir la necesidad de soporte inotrópico en el posoperatorio [15].
en la tesis que la pérdida continua de miocitos es el mecanismo de
progresión de este cuadro. A pesar de ello existen algunas dudas rela- Enfoque terapéutico
cionadas a la importancia del proceso. En primer lugar, si es un fenó-
meno primario o secundario en la insuficiencia cardíaca, actuando Drogas que aumentan de la contractilidad miocárdica
como causa o consecuencia de la progresión. El porcentaje de células La contractilidad esta determinada primariamente por la dispo-
apoptóticas detectadas en el fallo cardíaco varía entre 0.2 y 35.5% nibilidad de calcio iónico intracelular. Con la despolarización de la
[61]; asumiendo que una tasa tan baja de 0.2% por día está presente, célula cardíaca, una pequeña cantidad del mismo entra a la célula
considerando que el proceso es detectable solamente por 24 horas, un liberándose simultáneamente calcio iónico adicional del retículo
efecto sostenido durante un año resultaría en la pérdida de un 50% de sarcoplasmático (sitio de almacenamiento). El calcio iónico se une a
células miocárdicas sin poder regenerativo. En segundo lugar si el los filamentos de troponina, la tropomiosina es desplazada del sitio
fenómeno está presente, cual es el rol en el pronóstico o en el trata- de unión activa con la actina, formando puentes cruzados de actina-
miento es desconocido. Numerosos factores han sido identificados miosina (acoplamiento excito-contráctil).
como responsables de inducir apoptosis como noradrenalina, Cuanto mayor es la concentración de calcio iónico mayor es el
citoquinas, estrés oxidativo, ON, hipoxia, reperfusión y factores de número de puentes actina-miosina que se forman por lo tanto, ma-
crecimiento (ver también capítulo 41) [11;12]. yor será la contractilidad y la habilidad del ventrículo para va-
ciarse. Todos los agentes con propiedades inotrópicas positivas
Alteraciones hemodinámicas tienen como común denominador «el incremento de la concen-
tración intracelular de calcio» lo cual puede lograrse:
Isquemia y necrosis
• Aumentando el gradiente (sales de calcio).
Al considerar que la enfermedad coronaria es responsable de la
• Inhibiendo la ATPasa Na/K (digitálicos).
mayoría de los casos de insuficiencia cardíaca, hay que tener en cuen-
• Activando los canales de calcio dependientes del receptor o
ta que ese porcentaje varía según el tipo de estudios analizados,
facilitando su movilización desde los depósitos en el
desde 68% en los megaestudios randomizados de intervención
sarcolema (catecolaminas-receptor beta).
[34;56-59] hasta 30% en series no seleccionadas. A pesar de esa
• Amplificando la respuesta distalmente a dicho receptor
diferencia, el rol de la cardiopatía isquémica como mecanismo
(inhibidores de la fosfodiesterasa).
desencadenante y perpetuante de la insuficiencia cardíaca es indu-
• Sensibilizadores de los canales de calcio.
dable. A este origen puede responsabilizarse de no sólo la pérdida
de miocitos viables, sino la disfunción de células miocárdicas via- La relajación del ventrículo durante la fase iso volumétrica, tam-
bles o la combinación de ambos. bién es un proceso activo que implica la disminución del calcio iónico
Los mecanismos involucrados incluyen: disfunción endotelial intracelular secuestrándolo al sarcolema o bombeándolo al exterior,
(presente desde etapas tempranas de la enfermedad aterosclerótica), para desactivar los puentes actina-miosina. Cuanto mayor sea la rela-
nuevos eventos como isquemia o infarto recurrente, y el desarrollo de jación mayor será la habilidad del ventrículo para llenarse, lo cual se
disfunción ventricular potencialmente reversible, tal como ocurre en describe como efecto «lusitrópico» o lusitrófico.
el atontamiento y la hibernación.
El atontamiento es debido generalmente a un episodio agudo de Calcio
reducción del flujo coronario o por eventos repetitivos de isquemia. No es útil como agente inotrópico porque a las dosis inotrópicas
En muchos pacientes estos episodios ocasionan síntomas de disnea o positivas (muy altas) es tóxico y aumenta significativamente la resis-
fatiga con el ejercicio, pero en ocasiones la disfunción ventricular tencia periférica. Asociado a otros agentes inotrópicos ha demostra-
persiste aún después de cesar el estímulo [13]. do reducir su eficacia. Se utiliza si existe hipocalcemia severa,
La disfunción miocárdica postoperatoria puede ser similar al hipercalemia y sobre dosificación de agentes bloqueantes cálcicos.
«miocardio contundido o atontado», que se define como disfunción
miocárdica post-isquémica, sistólica y/o diastólica, que no se asocia Digital
a cambios morfológicos (necrosis) y es reversible después de un pe- El aumento de la contractilidad miocárdica mediante los
ríodo de convalecencia. Después de cirugía cardíaca, la disfunción glucósidos cardíacos es un componente importante del control de in-
post-isquémica puede ser relativamente pasajera en corazones nor- suficiencia cardíaca.
males en el preoperatorio, pero puede ser una complicación grave en Los glucósidos digitálicos inhiben la enzima sodio-potasio ATPasa
pacientes con disfunción ventricular izquierda preexistente. El cora- a nivel de membrana celular de la célula miocárdica, quedando mayor
zón contundido post-cirugía cardíaca se acompaña tanto de disfunción cantidad de sodio intracelular. Existe un mecanismo de intercambio
regional, como de la disfunción global, ya que las anormalidades en entre el sodio y el calcio en la membrana, haciendo que salga el sodio
el movimiento regional de la pared pueden impactar en la función por la entrada de calcio, y al llevarse esto a cabo es la razón por la
global [14]. cual los digitálicos incrementan la contractibilidad cardíaca.
El fenómeno de la disfunción post-cardioplegia o «corazón La mejoría hemodinámica depende de varios factores incluyendo
contundido» se puede observar en un amplio espectro de condiciones la cantidad de reserva contráctil del miocardio y el mecanismo por el
quirúrgicas, en las que el paro cardioplégico y la isquemia se usan de cual el fármaco aumenta la contractibilidad muscular.
rutina; como en la cirugía de revascularización coronaria, cambios También tienen otros efectos como el inhibir la actividad del sis-
valvulares y trasplante cardíaco. tema nervioso simpático, (por lo que disminuye la frecuencia cardía-
Cuando la disfunción ventricular es clínicamente importante, como ca) y al realizar esto favorece un aumento en el gasto cardíaco y la
para poner en peligro la perfusión tisular periférica, se hace necesario disminución de la presión sanguínea arterial [16].
Se ha mencionado que también aumentan la sensibilidad de los tración sérica de digoxina y la presencia de signos clínicos de toxici-
barorrceptores cardíacos y arteriales favoreciendo el reconocimiento dad, existe un «solapamiento» entre la concentración sérica terapéu-
de los estados de hipertensión y que también aumenta el tono vagal, tica de digoxina con la tóxica.
por lo que se hace más lenta la conducción nerviosa principalmente a Es por esto que la interpretación de estos valores se debe realizar
nivel del nodo atrio-ventricular, razón por la cual son útiles en el traen función de la historia clínica, el examen físico y el electrocardio-
tamiento de algunas taquiarritmias supraventriculares. grama, junto con los valores de la concentración sérica de digoxina
La digital ejerce una acción cronotrópica negativa de gran impor- (los valores normales son de 1.5 a 3.5 ng/ml, 6 a 8 horas después de
tancia clínica, habitualmente sólo en el contexto de una insuficiencia su administración, aunque valores mayores de 2.0 ng/ml ya se consi-
ventricular. En la insuficiencia cardíaca, la disminución de la frecuencia deran tóxicos) [17].
sinusal tras la administración de digital también se debe a la disminu-
ción de actividad simpática compensadora aumentada, como conse- Intoxicación digitálica
cuencia de la mejoría del gasto cardíaco, debido al efecto del glucósido Aunque la digital es uno de los pilares del tratamiento de la insu-
sobre la eficacia cardíaca [16]. ficiencia cardíaca, es un arma de doble filo, ya que la intoxicación
por dosis excesivas de digital es una complicación grave y potencial-
Empleo en la insuficiencia cardíaca de los digitálicos mente mortal.
Al estimular moderadamente la contractilidad miocárdica, la Se han mencionado algunas condiciones asociadas a un au-
digital mejora el vaciamiento ventricular, es decir, incremento el gas- mento en el riesgo de intoxicaciones por digitálicos, como trata-
to cardíaco, aumenta la fracción de eyección, promueve la diuresis y mientos concomitantes con quinidina, verapamilo, furosemida, áci-
reduce la presión y volumen diastólicos elevados y el volumen do acetilsalicílico, espironolactona, dietas hiposódicas, y algunos
telesistólico del ventrículo insuficiente, con la consiguiente reducción trastornos metabólicos como hipocaliemia, hipomagnesemia,
de los síntomas de congestión pulmonar y la elevación de la presión hipercalcemia, hipoxia aguda, hipotiroidismo, obesidad e insufi-
venosa sistémica. ciencia renal.
Es más beneficiosa en los pacientes en los que la contractilidad La anorexia, las náuseas y los vómitos, que están entre los signos
ventricular está alterada a consecuencia de cardiopatía isquémica cró- más precoces de intoxicación, se deben a la estimulación directa de
nica o cuando una cardiopatía hipertensiva valvular o congénita pro- los centros bulbares y no son de origen digestivo. La alteración más
duce una excesiva sobrecarga de volumen o presión. frecuente del ritmo cardíaco causada por la digital son las extrasístoles
Esto es particularmente útil en el tratamiento de la insuficiencia ventriculares, que pueden tomar la forma de bigeminismo por incre-
cardíaca acompañada de aleteo (flútter) y fibrilación auricular y fre- mento de la irritabilidad miocárdica o por facilitación de la reentrada.
cuencia ventricular elevada. También puede haber bloqueos aurículoventriculares de distintos gra-
Tiene un valor relativamente escaso en las: dos. Es muy característica de la intoxicación digitálica la taquicardia
auricular no paroxística, con bloqueo aurículo-ventricular variable.
Miocardiopatías
También puede observarse arritmia sinusal, bloqueo sino auricular,
Miocarditis
parada sinusal y taquicardia aurículo ventricular de la unión y
Beriberi con insuficiencia cardíaca
taquicardia ventricular multifocal.
Estenosis mitral
Estas arritmias se deben a la acción del glucósido sobre el tejido
Tirotoxicosis (con ritmo sinusal)
cardíaco y el sistema nervioso central. La intoxicación crónica puede
Cor pulmonale
tener un comienzo poco evidente y caracterizarse por exacerbaciones
Pericarditis constrictiva crónica
de la insuficiencia cardíaca, pérdida de peso, caquexia, neuralgias,
La digoxina tiene una vida media de eliminación beta de 36 a 48 ginecomastia, visión con halo amarillo y delirium. Aproximadamente
horas en pacientes con función renal adecuada. Esto permite la dosi- en la mitad de los casos, las arritmias cardíacas tóxicas preceden a los
ficación cada 24 horas. En pacientes con patología renal de mediana síntomas extracardíacos (digestivos o del sistema nervioso central).
a severa gravedad se debe monitorear cuidadosamente su concentra-
ción sanguínea. Su principal tejido de depósito es el músculo estria-
do y la grasa. Los neonatos y niños pequeños pueden necesitar dosis
• Mejora el estado contráctil mediante el incremento de la
mayores que los adultos.
velocidad y fuerza de acortamiento de la fibra miocárdica
La digitoxina es el principal glucósido existente en la hoja de
(efecto inotrópico positivo).
digital. Es menos polar y se excreta con mayor lentitud. La vida me-
• Efecto «lusotrópico» positivo (drogas inodilatadoras).
dia de eliminación es más prolongada que la digoxina, cuatro a siete
• Carece de tolerancia.
días.
• No produce vasoconstricción.
La vía parenteral (intramuscular o subcutánea) no se recomienda
• No genera arritmias.
ya que se presenta una absorción irregular además de ser dolorosa.
• No afecta la frecuencia cardíaca.
Tampoco se recomienda la vía intravenosa porque son potencial-
• Controlable: comienzo y terminación inmediata de la
mente vasoconstrictores, razón por la cual, si es necesario adminis-
acción.
trar estos fármacos por esta vía al necesitarse digitalización rápida,
• Eleva la presión de perfusión por aumento del volumen
debe realizarse en forma de infusión lenta (dosis dividida en 4 admi-
minuto.
nistraciones de 15 minutos durante 4 horas).
• Redistribuye el flujo a órganos vitales.
Es importante recalcar que debe calcularse la dosis por kilogra-
• Acción directa: no depende de la liberación de aminas
mo de peso magro, ya que existe poca acumulación de digitálicos en
endógenas.
tejido graso.
• Compatible con otras drogas vasoactivas.
El metabolismo de ambos fármacos (digoxina y digitoxina) es
• Efectivo por vía parenteral y oral.
hepático.
El índice terapéutico de los glucósidos digitálicos es relativa-
mente estrecho, y aunque existe una relación directa entre la concen- Tabla Nº 2: Características del agente inotrópico «ideal»
Aminas simpaticomiméticas de 8 horas con estimulantes beta), que progresivamente van disminu-
yendo la cantidad disponible de receptores beta 1, en un fenómeno
Receptores adrenérgicos que puede ser muy local o generalizado (del órgano afectado o parte
Si bien es cierto que han quedado atrás los estudios de Ahlquist y de éste) como es el caso de pacientes con hipertensión pulmonar y
su descripción de receptores alfa y beta, y los análisis de diferentes falla derecha en los cuales se encuentra que la población beta 1 del
autores que definen los receptores hasta hoy descritos, también lo es ventrículo derecho ha cambiado mientras que en el ventrículo izquierdo
que los grandes avances de la última década se han realizado al inte- se mantiene la distribución normal y el caso de los pacientes con
rior de la célula, revelando complejas reacciones enzimáticas y sen- miocardiopatía dilatada en fase terminal en la cual se encuentra afec-
tando las bases de los futuros inotrópicos. Siendo claro que el hom- tado todo el órgano. Esta respuesta es mediada por una disminución
bre como ser biológico no abandonará en los próximos siglos su caen los niveles intracelulares de mRNA que a su vez conlleva a una
pacidad de respuesta por medio de receptores situados en la membra- disminución en la síntesis de receptores.
na celular, también es claro que la medicina como invención de los En cuanto a los receptores beta 2, la población total aparente-
hombres se alejará cada vez más de la utilización de drogas estimu- mente no se encuentra afectada por este mecanismo, pero si se en-
lantes de estos receptores y progresivamente utilizará drogas cuyo cuentra una elevación en los niveles de proteína Gi lo que lleva a un
sitio de acción será el interior de la célula y la manipulación de com- desacoplamiento de la adenilciclasa.
plejos sistemas enzimáticos (ejemplo de lo cual ya tenemos en la ac- Pueden entonces resumirse los hallazgos de la desensibilización
tualidad con los inhibidores de fosfodiesterasa-INFD o los (down regulation) a nivel de receptores en falla cardíaca de la siguiente
sensibilizadores al calcio) que permitirá incrementar la fosforilación manera:
en la membrana mitocondrial, aumentar la cantidad de calcio dispuesta
1. Disminución de la población de receptores beta 1
por el retículo sarcoplásmico o toda una serie de posibilidades que
2. Desacople de la respuesta de la adenilciclasa en los beta 2
los desarrollos futuros mostrarán [18].
3. Disminución de los niveles de adenilciclasa
Receptores alfa. Los receptores α1 se encuentran a nivel post-
4. Incremento en los niveles de proteína Gi
sináptico y su efecto básico a todos los niveles se encuentra descrito
como de vaso-constricción, teniendo una especial sensibilidad a la Se ha encontrado que el tratamiento con beta-bloqueadores en
noradrenalina y en menor escala a la adrenalina. También se han des- pacientes con falla cardíaca puede incrementar la población de los
crito receptores α2 en el área post-sináptica, con una menor especifi- beta 1, y una supresión súbita de estas drogas crea un período de
cidad por la noradrenalina y su estimulación también incrementa las óptima respuesta inotrópica y cronotrópica que puede ser utilizado
resistencias vasculares sistémicas (RVS). El receptor alfa 2 también para situaciones como cirugía en pacientes con patología cardíaca
se encuentra descrito en el área presináptica y su papel básico es el de compleja como la miocardiopatía dilatada [16].
retroalimentar negativamente la célula, controlando y modulando la Existen cinco aminas simpaticomiméticas que actúan primordial-
liberación de noradrenalina e impidiendo que se perpetúe el estímulo. mente sobre los receptores adrenérgicos beta:
También como en el anterior, presenta una mayor afinidad por la
• Noradrenalina
noradrenalina.
• Adrenalina
Para los receptores alfa no se encuentran descritos mecanismos
• Isoproterenol (isoprenalina)
de desensibilización.
• Dopamina
Receptores beta. Encontrados ampliamente en todas las estruc-
• Dobutamina
turas del organismo, se hallan clasificados en receptores beta 1 y beta
2, involucrados en una gran gama de funciones como la actividad Todas ellas mejoran la contractilidad miocárdica en distintas for-
cardíaca, reactividad bronquial y uterina, liberación de insulina, mas de insuficiencia cardíaca.
gluconeogénesis, agregación plaquetaria, metabolismo del calcio y Los dos últimos agentes parecen ser los más efectivos en el trata-
otras funciones de tipo metabólico. Se han descrito receptores beta 3 miento de la insuficiencia cardíaca, estos se deben administrar me-
asociados a proteína G inhibidora. diante inyección intravenosa continua y son útiles en los pacientes
En cuanto a su afinidad, se ha descrito un inotrópico sintético, el con insuficiencia cardíaca resistente al tratamiento, sobre todo en aque-
isoproterenol, como la droga con un mayor perfil estimulante, segui- llos en los que existe un componente reversible, como los enfermos
da de sus estimulantes naturales, la adrenalina y la noradrenalina. que han sufrido una intervención quirúrgica cardíaca, y en algunos
Los receptores β1 son de amplio predominio cardíaco encontrán- casos e infarto de miocardio y shock o edema pulmonar. Aunque en
dose en una relación de 80% a 20% con respecto a los β2. Sin embar- circunstancias mejoran la hemodinámica, no está claro que mejoren
go en pacientes con falla cardíaca esta relación puede cambiar a 60%- la supervivencia. Su administración debe acompañarse de una conti-
40%, y en estos casos los beta 2 adquieren una gran importancia nua y cuidadosa vigilancia del electrocardiograma, e la presión intra
inotrópica. En cuanto al fenómeno de desensibilización éste ha sido arterial y, si es posible, de la presión de enclavamiento pulmonar [19].
estudiado, encontrándose que sólo se da para los receptores beta 1 y
que existen dos posibilidades: Noradrenalina
• Una desensibilización aguda, que se presenta en todos los La noradrenalina es el mediador químico liberado por los nervios
pacientes sometidos a un estímulo catecolaminérgico súbito y que adrenérgicos postganglionares de los mamíferos. Difiere de la
lleva a que al cabo de unos pocos minutos disminuya la intensidad de adrenalina sólo en que carece del sustitutivo metilo en el grupo amino.
la respuesta inicial. Este es un mecanismo de aparente protección ce- La noradrenalina constituye 10 a 20% del contenido de catecolaminas
lular inmediata y se presenta incluso en las personas sanas. Es media- de la médula suprarrenal humana.
do por un incremento en los niveles de proteína Gi (que es inhibitoria Tanto la adrenalina como la noradrenalina son agonistas directos
para la producción de adenilciclasa, que a su vez es la que inicia la en las células efectoras, y sus acciones difieren sobre todo en su efi-
producción de AMP cíclico. cacia para estimular receptores alfa y beta 2. En esencia, son
• La desensibilización crónica (down regulation) se presenta equipotentes para estimular a los receptores beta1. La noradrenalina
en pacientes con patología de larga evolución (o también en aquellos es un agonista potente a nivel de receptores alfa, y tiene relativamen-
pacientes críticamente enfermos sometidos a tratamientos por más te poca acción en los receptores beta 2; sin embargo, es un tanto me-
nos potente que la adrenalina en los receptores alfa de casi todos los Puede producir si se extravasa en los tejidos gangrena o necrosis
órganos. Esta catecolamina produce una vasoconstricción periférica por vasoconstricción.
muy potente, tanto en el lecho arterial como el venoso, por acción La noradrenalina debe administrarse por catéter largo y en vena
alfa-adrenérgica. También es un potente estimulador del inotropismo de gran calibre para evitar infiltración del fármaco en los tejidos y su
cardíaco, por su acción beta-1-adrenérgica, pero en un grado menor consecuente gangrena [19;20].
que la epinefrina y el isoproterenol. La norepinefrina no estimula a Su uso definitivamente no substituye el reemplazo de sangre,
los receptores beta-2-adrenérgicos de los bronquios o de la vasculatura plasma, líquidos y electrolitos, los cuales deben infundirse lo más
venosa periférica. Las presiones arteriales sistólica y diastólica y el pronto posible en caso de pérdida sanguínea.
flujo sanguíneo coronario se incrementan. Su uso está contraindicado en pacientes con trombosis vascular
En algunas ocasiones, el aumento de la actividad refleja de los periférica y/o mesentérica.
barorreceptores produce una disminución de la frecuencia cardíaca. Sus principales reacciones adversas son principalmente:
Este fármaco disminuye los flujos sanguíneos en el riñón, hígado, bradicardia, taquiarritmias, hipertensión arterial sistémica, disminu-
cerebro y músculo esquelético. ción del gasto cardíaco y cefalea [20].
Produce una venoconstricción notable que contribuye a un au-
mento de las resistencias periféricas totales. Este efecto constituye en Adrenalina o epinefrina
la actualidad su principal objetivo terapéutico en los estados de Es una catecolamina endógena. Se produce a partir de la tirosina
vasodilatación, sin considerar el aumento de la presión arterial en si (tirosina-dopa-dopamina-noradrenalina-adrenalina). Hay otras vías
como objetivo final, sino facilitar el retorno venoso. de producción, pero la antes señalada es la principal. En el adulto la
Aumenta en forma importante el flujo de las arterias coronarias, adrenalina forma el 80% de las catecolaminas de la médula suprarrenal,
tal vez por dilatación coronaria inducida de manera indirecta, como el resto es noradrenalina. Activa receptores alfa y beta adrenérgicos.
sucede con la adrenalina, y de la presión arterial alta. Administrado a dosis terapéuticas tiene efecto prominentemente beta,
Sin embargo, los pacientes que tienen angina variante de es decir: inotrópico y cronotrópico positivo, relaja la musculatura lisa
Prinzmetal pueden ser hipersensibles a los efectos vasoconstrictores del árbol bronquial, provoca vasodilatación del músculo esquelético
alfa-adrenérgicos de la noradrenalina, la adrenalina y la descarga ner- y disminución de las resistencias periféricas. A dosis más altas, pre-
viosa simpática. El volumen sanguíneo circulante se reduce por pér- domina el efecto alfa mimético, y hay un incremento de las resisten-
dida de líquido libre en proteínas hacia el espacio extracelular, pro- cias periféricas. La adrenalina produce incremento en la actividad
bablemente por venoconstricción postcapilar. uterina, vasoconstricción uterina disminuyendo el flujo sanguíneo
La noradrenalina al igual que la adrenalina, es ineficaz si se ad- uterino y placentario.
ministra por vía oral y se absorbe mal en los sitios de inyección sub-
cutánea o intramuscular. La inactivan con rapidez en el organismo las
mismas enzimas que metilan y desaminan por oxidación a la adrenalina
(COMT y MAO). En condiciones normales, se encuentran pequeñas
cantidades en la orina. La tasa de excreción puede incrementarse en
gran medida en pacientes con feocromocitoma.
Las dosis orientativas por infusión son de 2 a 20 mcg/min (0.04
a 0.40 mcg/Kg/min).
Su latencia es de alrededor de 1 minuto. Su efecto máximo es de
1-2 minutos. Su efecto tiene una duración variable entre 2 a 10 minu-
tos [19].
Interacción y Toxicidad
Las interacciones más importantes con el uso concomitante de
agentes inhalados volátiles halogenados es el incremento de la posi-
bilidad generar de arritmias cardíacas.
Por otro lado incrementa su efecto vasopresor en aquellos pacien- Fig. Nº 1: Estructura de adrenalina y representación esquemáti-
tes que reciben inhibidores de la monoamino-oxidasa, antidepresivos ca de su mecanismo de acción
tricíclicos, guanetidina y oxitócicos.
Su inicio de acción es: IV 30-60 seg, subcutánea: 6-15 min,
intratraqueal 15-30 seg. Su duración de efecto: IV 5-10 min,
Músculo liso vascular intratraqueal 15-20 min, inhalado y/o subcutáneo de 1 a 3 horas.
genitourinario, piel y Contracción Su degradación enzimática (hepática, renal y gastrointestinal).
mucosas La adrenalina se inactiva rápidamente por la enzima catecol-o-
metiltransferasa (COMT). La desaminación oxidativa por la
Glucógenolisis, monoaminooxidasa (MAO) también inactiva a la adrenalina. De es-
Hígado tos dos procesos, resulta la aparición de ácido 3-metoxi-4-
gluconeogénesis
hidroximandélico en la orina. El nivel de esta sustancia en orina es
Músculo radial del iris Contracción una prueba útil en el diagnóstico del feocromocitoma [21].
Sus efectos indeseables son arritmias ventriculares (incrementadas
con la administración adjunta de digitálicos y anestésicos volátiles
Hiperpolarización y inhalados halogenados, especialmente con halotano), reduce el flujo
Músculo liso intestinal
relajación sanguíneo renal y disminuye el gasto urinario, aumenta su efecto con
antidepresivos tricíclicos y bretilio. Debe administrarse con mucho
Tabla Nº 3: Estímulo adrenérgico alfa 1 cuidado en pacientes con cardiopatía, diabetes, hipertensión arterial
e hipertiroidismo. En la RCP la administración intratraqueal (grado polémico y revaluado por muchos autores, siendo desplazada por otras
de absorción, duración de efecto y efectos farmacológicos) tiene más drogas con un espectro sobre el gasto cardíaco diferente. La dopamina
ventajas que la administración IV. Debe evitarse la administración es una catecolamina natural 3, 4-dihidroxifenil etilamina.
IM de epinefrina oleosa en glúteos. Puede ocurrir gangrena gaseosa, Es el inmediato precursor natural de la noradrenalina, tiene una
pues al reducir este fármaco la tensión local de oxígeno por combinación de acciones que le hacen particularmente útil en el tra-
vasoconstricción de los tejidos, estimulando el crecimiento de tamiento de diversos estados de hipotensión y en la insuficiencia car-
microorganismos anaerobios. Sus efectos son dosis dependientes, en díaca congestivo. A dosis muy bajas, es decir, 1 a 2 μg/Kg/min dilata
dosis bajas predomina el efecto Dopa (1-2 μg/min), en dosis de 2-10 los vasos mesentéricos renales mediante la estimulación de recepto-
μg/mín: efectos mixtos alfa y beta, de 10-20 μg/min: estimulación α res dopaminérgicos específicos, aumentando así, el flujo renal y
primaria. La taquicardia y arritmias que puede desarrollar, limitan su mesentérico y la excreción de sodio. A dosis de 2 a 10 μg/Kg/min,
uso clínico [22]. estimula los receptores beta miocárdicos pero induce una taquicardia
ligera, en tanto que a dosis mayores también estimula los receptores
adrenérgicos alfa y eleva la presión arterial.
Aumento contractilidad La dopamina es un agonista directo de los receptores D-1, D-2,
miocárdica. beta-1 y también actúa a dosis altas indirectamente como agonista
Corazón
Aumento velocidad de estimulando la liberación de norepinefrina endógena.
conducción A-V. Los efectos fisiológicos de la dopamina son dosis dependiente a
concentraciones bajas (0.5-3 μg/Kg/min). La dopamina estimula los
Células yuxtaglomerulares Aumento secreción de renina. receptores renales D-1 produciendo una vasodilatación renal con au-
mento del flujo renal glomerular, excreción de sodio y diuresis. El
Tabla Nº 4: Estímulo adrenérgico beta 1 aumento de la infusión a 3-10 μg/Kg/min produce estimulación de
los receptores beta-1 produciendo un aumento del gasto cardíaco con
Continúa siendo el estándar en el soporte cardíaco avanzado du- menos aumento en la frecuencia cardíaca, presión arterial y resisten-
rante la reanimación cardiopulmonar. Durante la compresión torácica cias vasculares sistémicas. El aumento de la infusión a más de 10
el flujo cerebral y coronario obtenido sin adrenalina es de 0 a 30% μg/Kg/min produce una estimulación predominante de los recepto-
por debajo del normal. Durante la reanimación el suministro de res alfa 1 con aumento de las resistencias vasculares sistémicas, au-
adrenalina incrementa dramáticamente la presión carotídea mediante mento de la presión sanguínea y vasoconstricción renal [24].
un incremento neto de la diferencia de presión entre la aorta y la La dopamina se administra en infusión IV continua con un co-
aurícula derecha con cada compresión. El efecto alfa es el predomi- mienzo de acción de 5 minutos y una duración menor de 10 minutos
nante (no así el beta 1). El flujo miocárdico se incrementa notoria- con una vida media en plasma de 2 minutos. Se distribuye amplia-
mente. La perfusión cerebral y coronaria no es afectada por el efecto mente pero no cruza la barrera hematoencefálica en cantidades im-
alfa1 debido a la potente capacidad autoreguladora de sus vasos [18]. portantes. Es metabolizada por la monoamino oxidasa y catecol-o-
metil transferasa, enzimas presentes en el hígado, riñones, plasma y
Isoproterenol (isoprenalina) tracto gastrointestinal. Esto hace que la administración oral sea inefi-
Es el agonista β1 y β2 por excelencia. caz. Los metabolitos metilados son conjugados con el ácido
Su uso actual es mínimo, aumenta mucho el consumo de oxígeno glucurónico en el hígado. Los metabolitos inactivos son después
cardíaco, sólo estaría indicado en: excretados por la orina.
La dopamina es administrada en infusión IV continua.
• Bradicardia que no responde a la atropina hemodinámicamente
significativa con pulso palpable.
• Bloqueo A-V completo (hasta colocar un marcapaso externo). Baja 0.5-5 μg/Kg/min (renal)
• Corazón transplantado: requiere una FC elevada (>120/min)
y tiene riesgo de evolucionar hacia la Falla de VD por Media 5-10 μg/Kg/min
hipertensión pulmonar.
• Bloqueo β profundo.
Alta >10 μg/Kg/min
Puede producir por efecto beta 2 vasodilatación intensa con
hipotensión profunda [23].
Tabla Nº 5: Dosis orientativas para la dopamina
Dopamina La dopamina está indicada en el tratamiento del shock séptico y
Habiendo sido el inotrópico más utilizado en la década del ‘80 a cardiogénico. También puede utilizarse en el tratamiento del fallo
escala mundial, es indudable que su uso en la actualidad ha decaído cardíaco congestivo refractario al tratamiento con diuréticos y
dramáticamente. digoxina. Es útil también para el tratamiento de la hipotensión aso-
Su acción se extiende de manera directa sobre los tres tipos de ciada a la extirpación del feocromocitoma.
receptores enumerados anteriormente; sin embargo su mayor afini- Las dosis indicadas son orientativas. Muchas veces las varia-
dad se presenta por los receptores DA1, los cuales estimula a dosis ciones del volumen de distribución y la regulación de los recepto-
que oscilan entre 0.5 y 3.0 mg/Kg/min, y los DA2 los cuales estimu- res pueden modificar la magnitud del efecto, pudiéndose necesitar
lan a dosis entre 0.2 y 0.4 mg/Kg/min. Al estimular los receptores para cumplir el objetivo terapéutico aumentar las dosis hasta lo-
DA2 inhibe la liberación de noradrenalina a nivel periférico grar el efecto buscado. Algunos pacientes pueden necesitar dosis
presináptico, y el estímulo DA1 incrementa el flujo sanguíneo renal, tan importantes como 50 μg/Kg/min.
modulando la distribución corticomedular de éste y ejerciendo escaso El uso de dopamina esta contraindicado en el feocromacitoma.
efecto sobre el gasto cardíaco. Su infusión a estas dosis puede incre- Se debe tener cuidado en pacientes con taquiarritmias, hipoxia,
mentar la diúresis, la natriúresis, sin mejorar el aclaramiento plasmático hipercapnia, acidosis en enfermedad vascular como el Raynaud.
de creatinina, por lo cual su efecto protector renal en la actualidad es
Las reacciones adversas comunes incluyen nauseas, vómitos, Es un agonista beta 1 adrenérgico relativamente cardioselectivo.
cefalea, taquicardia, arritmias e hipertensión. La extravasación local A dosis de 5 μg/Kg/min es un agonista selectivo B1. A dosis mayores
puede producir necrosis tisular y requiere tratamiento con una infu- producen acciones sobre receptores B2 y efectos moderados sobre
sión local de fentolamina. Reacciones raras con las infusiones alfa-adrenéregicos. No actúa en receptores dopaminérgicos. No au-
prologadas incluyen gangrena de los dedos [25]. menta el flujo renal.
Este fármaco mejora los síntomas de insuficiencia cardíaca
Interacciones con drogas congestiva:
El uso de la dopamina en pacientes con IMAO requiere una ex-
• Aumentando el gasto cardíaco
trema precaución y reducción de la dosis. Las dosis también deben
• Disminuyendo la presión arterial media
reducirse cuando la dopamina se usa con TCA, Doxapram, Ergonovina
• Disminuyendo la resistencia vascular sistémica
o Ergotamina. El uso con digital puede aumentar el riesgo de arritmias
• Incrementando el flujo sanguíneo de las coronarias
cardíacas. El riesgo de disritmias puede aumentarse con los agentes
• Reduciendo la presión de llenado ventricular
inhalatorios como el halotano secundariamente a la sensibilidad del
• Incrementando el retorno venoso y la presión en la vena cava
miocardio a los simpaticomiméticos. Hay menos riesgo con el uso
inferior
del isoflurano. Las soluciones con bicarbonato sódico deben ser evi-
tadas en la misma vía de administración en las soluciones intravenosas. Por eso la dobutamina es muy utilizado en el tratamiento de la
disfunción ventricular derecha e izquierda asociada con insuficiencia
Dobutamina cardíaca congestiva aguda tratable, es el medicamento de elección
Es una catecolamina sintética que actúa sobre predominantemente para incrementar el oxígeno en las células dañadas. No se administra
con receptores beta 1, menos con los beta 2 y alfa, pero no lo activa. vía oral ni en tratamiento crónico. No aumenta el flujo renal.
No actúa sobre los receptores dopaminérgicos. La infusión continua por varios días normalmente es bien tolera-
Es la amina sintética más utilizada en la actualidad. Química- da, la tolerancia farmacológica puede limitar su uso.
mente se encuentra emparentada con el isoproterenol y su uso se ha La dobutamina aumenta el consumo de oxigeno en el miocardio
popularizado en especial en los últimos 10 años. en virtud del incremento de la frecuencia cardíaca y de la contractili-
Su presentación química formada por una mezcla racémica de dad [28].
dos isómeros le permite estimular con su forma dextro los receptores En los últimos años se ha estudiado el valor terapéutico del uso
b y con su forma levo los receptores a2 lo cual explica su efecto de agonistas beta adrenérgicos vía oral como inotropicos para el tra-
inodilatador. tamiento de insuficiencia cardíaca; drogas predominantemente beta
Su estímulo beta incrementa el gasto cardíaco al aumentar la fre- 2 adrenérgicas pueden ser eficaces, en virtud de que aproximadamen-
cuencia y mejorar la función inotrópica. Si a lo anterior se le combina te 20 a 30% de los receptores beta miocárdicos son de tipo beta 2.
la disminución en la poscarga originada por su estímulo a2, crea todo Algunos estudios muestran que esta subclase de receptores está
lo anterior un escenario adecuado que explica los excelentes resulta- envuelta en la actividad inotropica cardíaca además de la vasodilatación
dos obtenidos en muchos pacientes. que causan. Estudios han demostrado el efecto inotropico y la
El hecho de actuar sobre receptores de pared explica el incremen- vasodilatación de estas drogas con una rápida tolerancia farmacológica.
to en el consumo de O2 y la taquicardia, superior a la ocasionada por Son ejemplos el salbutamol, pirbuterol.
drogas como la adrenalina o la misma dopamina, sin embargo a dosis Por estimulación beta 2, en el alvéolo pulmonar se estimula el
bajas (5 mg/Kg/min) aumenta el gasto cardíaco sin aumentar la fre- transporte de agua y sodio favoreciendo la reducción de la presión en
cuencia. la microvasculatura pulmonar traduciéndose en disminución del ede-
La dosificación a dosis macro (superiores a 15 mg/Kg/min) en ma intersticial.
pacientes críticos lo único que ha demostrado es un incremento en la Entre sus efectos no deseados están la taquicardia sinusal, las
mortalidad. taquiarritmias y la hipertensión.
En el marco actual, en el cual la mejor protección renal es una Un problema importante de todos los simpatomiméticos es la pér-
adecuada función hemodinámica, se convierte en una de las armas dida de respuesta, aparentemente debida a «regulación descendente»
más poderosas como protector renal al lado de los INFD. de los receptores adrenérgicos, lo cual se pone de manifiesto en las
Con su uso continuado se desarrolla desensibilización de los re- primeras 8 horas de la administración continua, este problema se dis-
ceptores y un cambio a INFD puede revertir estos efectos. minuye con el uso de tratamiento intermitente (ver también capítulo
El hecho de ser un estimulante de receptores llevará posible- 39).
mente a una disminución de su uso en el futuro como inotrópico, sin
embargo es muy posible que continúe siendo la mejor ayuda en el Dopexamina
desarrollo de las pruebas de esfuerzo para la búsqueda de isquemia Es un análogo sintético de la dopamina, sin ningún efecto sobre
de miocardio y la posibilidad de convertirse en un «entrenador carlos receptores alfa pero con una especial afinidad por los beta 2 (100:1
díaco» para pacientes con insuficiencia cardíaca que deban ser so- con respecto a los beta 1) y los DA1. Tiene afinidad tanto con los
metidos a cirugía. Se recomienda su utilización a dosis de 5-15 mg/ receptores dopaminérgicos (DA-1) como con los β-adrenérgicos (prin-
Kg/min. cipalmente β2). La dopexamina tiene una afinidad 9.8 veces mayor
Como otras aminas simpatomiméticas, puede ser particularmen- con los receptores β2 que con los receptores β1. En los ventrículos
te valiosa en el tratamiento de los pacientes que requieren un soporte izquierdos normales existe una predominancia de receptores β1 so-
inotrópico durante un tiempo relativamente corto (hasta una semana) bre los β2 en una relación de aproximadamente 3:1.
en procesos reversibles, como depresión cardíaca que a veces se pro- Sus efectos clínicos son semejantes a los de los inodilatadores
duce tras la cirugía a corazón abierto, y en pacientes con insuficiencia disminuyendo la poscarga pero aumentando de forma muy importan-
cardíaca aguda que preparan para ser intervenidos [26;27].
te la frecuencia cardíaca, disminuye las resistencias pulmonares e a cirugía cardíaca. Queda claro que se requieren más estudios para
incrementa la diurésis. clarificar este tema de la taquicardia y sus secuelas potencialmente
Tiene un especial efecto vasodilatador sobre los lechos sanguí- perjudiciales en pacientes luego del BCP.
neos esplácnicos, convirtiéndose en una esperanzadora alternativa en Los reportes que revelan aumentos en la frecuencia cardíaca aso-
el manejo de pacientes con catástrofes abdominales. ciados al aumento en la incidencia de taquiarritmias podría limitar la
Es una droga que puede clasificarse por sus efectos, como inter- aplicación de esta droga en estos pacientes.
media entre la dopamina y la dobutamina y sus efectos inodilatadores Como resultado de las propiedades de los receptores DA1, esta-
son inferiores a los de los INFD III. ríamos en condiciones de decir que es un análogo sintético de la
Se recomienda utilizarla a dosis entre 1.0 y 4.0 mg/Kg/min, sin dopamina, sin ningún efecto sobre los receptores a pero con una es-
embargo por encima de estas dosis la taquicardia que induce es muy pecial afinidad por los β2 (100:1 con respecto a los beta1) y los DA1.
importante, pudiendo desencadenar peligrosos trastornos de arritmias Sus efectos clínicos son semejantes a los de los inodilatadores dismi-
ventriculares. nuyendo la poscarga pero aumentando de forma muy importante la
En adicción, la acción inhibitoria sobre las neuronas frecuencia cardíaca, disminuye las resistencias pulmonares e
catecolaminérgicas, que explicaría su mecanismo de acción, también incrementa la diurésis [39].
ha sido demostrada, siendo la más probable justificación para la ac- En resumen, la dopexamina es una catecolamina sintética con
ción inotrópica positiva que tiene esta droga. capacidad de estimular los receptores beta 2 y DA1 dopaminergicos,
Sin embargo, en la presencia de insuficiencia cardíaca congestiva, el perfil hemodinámico demostrado en esta combinación de recepto-
esta relación cambia tanto como para que las concentraciones de recep- res estimulados fue aumentos en el cronotropismo y el inotropismo
tores β1 y β2 se vuelvan similares. Cuando esto ocurre, la estimulación miocárdicos, además tiene efectos vasodilatadores sistemáticos (re-
selectiva β2-adrenérgica, como ocurre con la dopexamina, puede dar nal y esplácnico) y pulmonar.
como resultado una respuesta inotrópica pronunciada. Además, tam-
bién se ha demostrado la acción inhibitoria en el mecanismo neuronal Inhibidores de la fosfodiesterasa
de recaptación de catecolaminas que es probablemente responsable La inhibición de la fosfodiesterasa III en el músculo cardíaco au-
de la acción inotrópica positiva de esta droga. En voluntarios norma- menta los niveles de AMPc, que a su vez aumenta la entrada de calcio
les, la dopexamina ha demostrado aumentar el flujo sanguíneo y ejerce la acción inotrópica positiva.
esplácnico (en intestinos, riñones, hígado y bazo) como resultado de Estos fármacos no son catecolaminas y no necesitan de la
la estimulación de los receptores DA-1. En los mismos voluntarios se estimulación del receptor beta; por lo tanto, su efectividad no se alte-
han hallado también aumentos en el volumen sistólico y ritmo car- ra por el tratamiento previo con bloqueadores beta-adrenérgicos o en
díaco y disminuciones en las resistencias vasculares periféricas, rela presencia de regulación hacia abajo. Cuando se usan en combina-
sultantes de la estimulación de los receptores β2. En estos estudios ción con agonistas adrenérgicos se observa un efecto inotrópico
también se observó un aumento significativo de la excreción urina- sinérgico y también producen vasodilatación pulmonar y sistémica,
ria. Sin embargo debe acotarse que en el grupo estudiado hubo una secundario al aumento de AMPc en el músculo liso arteriolar. El efec-
incidencia de taquicardia del 5-8%. to hemodinámico que se logra (aumento en gasto cardíaco, disminu-
En voluntarios normales dopexamina ha mostrado aumentos en ción de PCP, disminución de resistencia vascular sistémica), se hacen
el flujo sanguíneo esplácnico (riñones-hígado-bazo-intestino) como sin aumento en la frecuencia cardíaca o en el consumo de oxígeno
resultado de la estimulación de los receptores DA1. miocárdico.
En los mismos voluntarios existen reportes de derrames cerebra- En el paciente con falla cardíaca congestiva, el número de recep-
les, aumentos en la frecuencia cardíaca y disminución de la resisten- tores beta-adrenérgicos están disminuidos (down-regulation), por lo
cia vascular periférica que serían producto de la estimulación beta 2. tanto, los niveles de AMPc están igualmente disminuidos, por lo que
Hubo un significativo aumento del rendimiento urinario, pero entre los agentes inotrópicos que actúan independientemente a estas vías
el 5 y 8% de los pacientes del estudio padecieron taquicardia. pueden tener mayor efectividad. Existe, en términos generales, con-
Cualquiera sea la etiología precisa, la dopexamina puede no senso de que los pacientes con falla cardíaca dilatada, con función
ser la elección ideal de agente inotrópico en pacientes sometidos sistólica deteriorada, frecuentemente con un ritmo de galope por un
tercer ruido cardíaco tienen una mejoría subjetiva y objetiva, después
de recibir digitálicos, mientras que los pacientes con presiones de
Receptor Dopexamina Dopamina llenado elevadas, con función sistólica preservada en reposo, no son
candidatos apropiados para la terapia con digitales a menos que la
DA 1 ++ +++ taquicardia supraventricular sea un problema concomitante. Se ha
visto también que la terapia a largo término con digitálicos, en pa-
DA 2 + ++ cientes con falla cardíaca severa es superior a los inhibidores de la
fosfodiesterasa, como el milrinona [29].
Alfa - ++ Los inhibidores de la fosfodiesterasa son agentes farmacológicos
que inhiben este enzima evitando el metabolismo del adenosín
Beta 1 (+) ++ monofosfato cíclico (AMPc) lo que aumenta sus concentraciones,
aumenta la circulación del calcio hacia el citoplasma y facilita la con-
Beta 2 +++ + tracción miocárdica, así como produce la dilatación de la vasculatura
periférica. Varios son los fármacos en uso y muchos otros van siendo
Inhibición introducidos en el mercado o están en fase 2 o 3 de la investigación
+++ ++
recaptación 1 clínica [30].
- = No actividad, (+) = mínima, + = suave, + + = moderada, + + + = fuerte
Amrinona
Tabla Nº 6: Actividad comparada de dopexamina y dopamina Es un agente inotrópico utilizado en el soporte del fallo cardíaco
sobre los receptores congestivo.
Es un agente inhibidor de la fosfodiesterasa, derivado de la La amrinona puede ser también útil en el tratamiento de depre-
biperidina, se emplea por vía intravenosa y se ha comparado favora- sión miocárdica secundaria a medicaciones, incluyendo agentes
blemente con la dobutamina para el manejo hemodinámico de la falla anestésicos, decreciendo la cantidad de catecolaminas necesarias en
cardíaca, encontrándose que se trata de una forma segura y efectiva pacientes dependientes y posiblemente como tratamiento de la
de tratamiento parenteral en pacientes con cardiomiopatía dilatada, sobredosis de verapamilo.
con mayores efectos vasodilatadores y menor incremento de la fre- La amrinona está contraindicada en pacientes con hipersensibili-
cuencia cardíaca, lo que le brinda ciertas ventajas hemodinámicas. El dad a la amrinona o al metasulfito de sodio. Puede ocasionar un em-
fármaco aumenta el rendimiento cardíaco, disminuye las presiones peoramiento en pacientes con cardiomiopatia hipertrófica obstructiva.
ventriculares de llenado, y reduce las resistencias vasculares sistémicas Dado que la amrinona causa aumento de la conducción en el nodo AV,
en pacientes con fallo cardíaco congestivo. puede acelerar la respuesta ventricular a las taquidisrritmias
Actúa directamente sobre el miocardio así como también causan- supraventriculares. No está recomendado el uso de la amrinona en
do vasodilatación periférica. neonatos.
Los efectos vasodilatadores e inotrópicos de la amrinona se cree La amrinona usada en cortos períodos tiene una incidencia total
que son debidos a la capacidad de aumentar el AMPc intracelular baja de efectos secundarios. La trombocitopenia por debajo de
inhibiendo selectivamente la fosfodiesterasa F-III, que es la AMPc- 100,000/mm ha ocurrido en el 2.4% de los pacientes. Esto es más
fosfodiesterasa específica en el tejido cardíaco. común con el uso a largo plazo y está relacionada con la dosis y es
El aumento de los niveles de AMPc en el miocardio mejora el reversible. Los efectos gastrointestinales incluyen náuseas (1.7%),
flujo de calcio por los canales lentos del calcio, facilitando la capta- vómitos (0.9%), dolor abdominal (0/4%), y anorexia (0/4%).
ción del calcio por el retículo sarcoplásmico, ocasionando la Menos del 2% desarrollan aumento de las enzimas hepáticas
fosforilación de las proteínas contráctiles de los miocitos, y puede con la amrinona y puede ser debido a una reacción de hipersensibili-
bloquear los receptores miocárdicos para la adenosina, todo ello ac- dad. Esto se ha notado también con la administración oral. La droga
túa para mejorar la contractilidad. No tiene efecto sobre el sodio, K- puede causar un incremento de las respuestas ventriculares en las
ATPasa y no tiene actividad beta-adrenérgica. arritmias supra ventriculares, pero en otros no produce ningún efecto
El AMPc se cree que puede causar vasodilatación periférica se- disrítmicos.
cundaria a la fosforilación de la miosinquinasa inhibiendo la forma- Se han informado varias reacciones severas por hipersensibili-
ción del complejo de mioquinasa-calmodulina-Ca necesario para dad con el uso oral de amrinona por dos semanas, incluyendo peri-
los puentes de actina y miosina resultando en la relajación del múscu- carditis, pleuritis, ascitis, hipoxemia y vasculitis. Esto puede ser con-
lo liso. siderado también en pacientes con tratamiento IV prolongado.
La amrinona afecta al gasto cardíaco debido a sus propieda- Otros efectos secundarios raros son dolor en el lugar de infusión,
des inotrópicas positivas y por disminución de la precarga y dolor torácico, y eosinofilia.
poscarga. La amrinona decrece el retorno venoso secundariamente La amrinona en el embarazo puede ser usada solo si el beneficio
al incremento de la capacitancia venosa. También es vasodilatadora excede al riesgo potencial. Es considerada una droga de categoría C.
pulmonar. El fármaco no parece aumentar los requerimientos de oxí- La amrinona puede administrada en bolo IV, diluyendo de 1 a 3
geno del miocardio en pacientes con fallo cardíaco congestivo por- mg/cc en suero salino, a 0.75 mg/Kg en 2-3 minutos, siguiendo por
que tiende a reducir la tensión de la pared ventricular. La frecuencia una infusión continua de 5-10 mg/Kg/min. Un segundo bolo de 0.75
cardíaca y la presión sanguínea no son afectadas normalmente. La mg/Kg puede suministrarse a los 30 min.
droga puede aumentar el flujo sanguíneo coronario. Alternativamente, para disminuir el riesgo de hipotensión, pue-
A altas dosis, puede ocasionar taquicardia y mejorar la conduc- de comenzarse con una infusión continua de 40 mg/Kg/min durante 1
ción del nodo AV. hora.
La iniciación de los efectos hemodinámicos es casi inmediata. La velocidad de infusión se ajusta entonces después.
Esto es significativamente más largo que en voluntarios normales, Los cambios en la velocidad de infusión deberían hacerse cada
probablemente debido a la disminución del flujo sanguíneo renal y hora para impedir los posibles efectos acumulativos en pacientes
hepático en los pacientes con fallo cardíaco congestivo. La amrinona severamente enfermos. La dosis máxima diaria recomendada es de
es metabolizada en el hígado por glucoronización y N-acetilación. El 10 mg/Kg/24 horas, pero se han usado hasta 18 mg/Kg/24 horas.
aclaramiento es afectado por el paciente acetiladores. La amrinona y En pacientes con afectación renal la velocidad de infusión debe re-
sus metabolitos son excretados primariamente por los riñones encon- ducirse.
trándose el 63% en la orina y el 18% en las heces. La exposición a la luz ocasiona pérdida de la actividad de la
Ninguno tiene efectos conocidos sobre la función renal, pero puede droga y no se recomiendan las soluciones con dextrosa.
disminuir la actividad metabólica microsómica hepática en el pacien- La mezcla de amrinona con furosemida produce un precipitado
te con fallo cardíaco severo. La amrinona puede inhibir la agrega- inmediato, por lo tanto estas dos drogas no deberían usarse en la mis-
ción plaquetaria y se ha informado de aumentar los niveles ma vía venosa. Se recomienda diluir la amrinona en suero salino usán-
plasmáticos de ácidos grasos libres en algunos casos debido a sus dola en 24 horas.
efectos metabólicos. La amrinona no se utiliza en forma oral por la alta incidencia de
La amrinona es actualmente utilizada por cortos períodos efectos secundarios y por la carencia de eficacia [30].
intravenosamente en pacientes con fallo cardíaco congestivo severo
y refractario. La droga debe ser usada con precaución en la enferme- Milrinona
dad restrictiva cardíaca. También parece seguro su uso en pacientes Unido al milrinone, este par de INFD III han cambiado por com-
con fallo cardíaco agudo e infarto agudo de miocardio a dosis bajas. pleto los esquemas y la concepción general del manejo inotrópico. Se
La amrinona se ha mostrado que aumenta significativamente el índi- puede afirmar sin ninguna duda que son el mayor avance en esta área
ce cardíaco en pacientes en shock cardiogénico causando una reducen los últimos veinte años.
ción en las resistencias vasculares sistémicas (RVS) y presión capilar Son el prototipo de drogas en las cuales se abandonó el estímulo
pulmonar (PCP). de receptores y se adentró en la manipulación enzimática al interior
de la célula.
Para revisar su mecanismo de acción se debe recordar que exis- re el riesgo potencial para el feto. El amantamiento debería suspenderse
ten tres tipos de isoenzimas del tipo de las fosfodiesterasas que inter- si la madre debe recibir la droga. Administrar con precaución en pa-
vienen en la hidrólisis de los llamados nucleotidos cíclicos (GMPC, cientes hipersensibles a la amrinona.
AMPC) responsables del inicio del proceso de fosfo-rilación y por lo No se debería administrar en enfermos con patología valvular
tanto de la activación de otras sustancias como la protein-kinasa. aórtica, enfermedad pulmonar grave, infarto agudo de miocardio,
Las fosfodiesterasas I y II son aparentemente inespecíficas pero cardiomiopatía hipertrófica [29].
la fosfodiesterasa III es específica del AMPC y los INFD III impiden Estos efectos negativos de los agentes inotrópicos reducen su uti-
que esta enzima degrade el AMPC a 5’-AMP (que es un metabolito lidad a lo que hemos mencionado arriba para cada caso; en el mo-
inactivo) y con ello mantiene y eleva sus niveles aumentando la reser- mento se están desarrollando estudios que sugieren una mayor segu-
va energética de la célula para los procesos de liberación y recaptación ridad de estos fármacos, reduciendo sus dosis, y aunque a las dosis
del calcio. bajas no es claro que logren ejercer efectos inotrópicos, se ha encon-
Al no utilizar receptores, sus efectos no son alterados por los trado persistencia de efectos periféricos tales como la vasodilatación
fenómenos de desensibilización (down regulation) analizados ante- que les podrían señalar alguna utilidad.
riormente y que sí alteran la respuesta a drogas con estímulo sobre De igual forma el uso simultáneo de este tipo de drogas con otras
estos. como la dobutamina o la adrenalina permite potenciar sus efectos y
El milrinona es otro agente inhibidor de la fosfodiesterasa. La en este caso si se puede afirmar que existe sinergismo cuando se em-
milrinona es segunda generación de inhibidores de FDEIII, con un plean estas mezclas de drogas; y no lo que ocurre cuando se utilizan,
perfil hemodinámico muy similar a la amrinona, pero 20 veces más por ejemplo un par de estimulantes b, que lo único que hacen es com-
potente. Mejora la relajación diastólica miocárdica (efecto lusitrópico) petir por el receptor.
y disminuye la tensión de la pared del ventrículo izquierdo, mejoran- Intentando sintetizar los efectos de estos fármacos podemos de-
do el llenado ventricular izquierdo y aumentando la perfusión cir que el efecto inotrópico unido a la disminución de las resistencias
coronaria. No se han observado cambios en el número de plaquetas periféricas tanto sistémicas como pulmonares (aparentemente al in-
con el uso de milrinona en 2 a 3 días de terapia en pacientes de cirugía ducir la liberación de óxido nítrico) los ubica en ese moderno contex-
cardíaca. to de drogas inodilatadoras.
Su mecanismo de acción se debe a la inhibición de la enzima Presenta muy poco efecto sobre la frecuencia cardíaca y práctica-
fosfodiesterasa III citoplasmática del músculo cardíaco y del mús- mente desaparecen los efectos arritmogénicos que se observan con
culo liso vascular, que lleva a un aumento en los niveles celulares de los estimulantes beta. También incrementan la sensibilidad de las pro-
AMPc (adenosinmonofosfato cíclico). teínas contráctiles al calcio. Por sus efectos sobre las RVS y la mejo-
Se puede administrar por vía intravenosa y oral. Se une a proteí- ría en la función miocárdica presenta un excelente efecto lusiotrópico
nas en un 70%, la vida media de eliminación es de 2.3 a 2.7 horas. Se mejorando la relajación diastólica.
excreta por orina en forma inalterada (85%) o como glucurónido de Su utilización presenta incrementos en el índice cardíaco que
milrinona (15%). pueden oscilar entre un 40% a un 60%. Pueden mejorar la relación
Tras la administración se observa su efecto a partir de los 5 a 15 ventilación-perfusión al inhibir el mecanismo de vasoconstricción
minutos, incluyendo un incremento rápido del débito cardíaco, dis- hipóxica [30].
minución de la presión capilar pulmonar y de la resistencia vascular
periférica, sin que se registre un aumento manifiesto de la frecuencia Enoximona
cardíaca ni del consumo de oxígeno por parte de las fibras miocárdicas. La enoximona es un derivado de los inhibidores de FDE
Es un agente inotrópico no digitálico con una potencia 10 a 30 imidazólicos que está siendo utilizado en la actualidad en pacientes con
veces mayor que la amrinona que además es un vasodilatador con insuficiencia cardíaca congestiva, en espera de un transplante cardíaco.
poca actividad cronotrópica. Los perfiles cardíacos y vasculares de la enoximona son simila-
La milrinona produce relajación de la musculatura lisa vascular res a los de los otros inhibidores de fosfodiesterasa fracción III.
arteriovenosa, llevando a una reducción de la precarga y poscarga. Se ha demostrado que la enoximona administrada como infusión
Incrementa la velocidad de conducción aurículo ventricular y mejora endovenosa, a una dosis acumulativa promedio de 0.5-5.8 mg/Kg me-
la función diastólica del ventrículo [31]. jora marcadamente la actividad del ventrículo izquierdo en pacientes
Está indicada en el tratamiento a corto plazo de la insuficiencia con insuficiencia cardíaca congestiva moderada a severa (clases II a
cardíaca congestiva grave, excepto luego de un infarto de miocardio IV de la NYHA).
y en el shock cardiogénico por falla de bomba. El índice cardíaco aumentó de 25 a 83% y el volumen sistólico y
Las dosis recomendadas están expresadas como lactato de el índice de trabajo sistólico aumentaron entre el 16 y el 88%. El
milrinona. Por vía intravenosa: en adultos se aconseja una dosis de ritmo cardíaco aumentó de 3 al 11% en forma dosis-dependiente. En
ataque de 50 mcg/Kg en infusión lenta (10 minutos), seguido de una forma similar, la PAM disminuyó del 6 al 12%.
infusión continua de mantenimiento de 0.375 a 0.75 mcg/Kg/minuto. El tiempo promedio para obtener el efecto pico de la droga, refle-
La dosis diaria no debe ser mayor de 1.13 mg/Kg. La duración jado por un aumento en el índice cardíaco y una disminución en el
del tratamiento debe ser individualizada según las respuestas PCP varió de 27 minutos a 4 horas. Se ha demostrado que la mayoría
hemodinámicas y clínicas. de los efectos hemodinámicos duran hasta 14 horas con insuficiencia
La droga puede originar efectos indeseables como arritmias cardíaca congestiva severa.
ventriculares y supra ventriculares, hipotensión, angina, trombocito- En otros estudios, aunque se mantuvieron los cambios en la insu-
penia, cefalea, hipopotasemia, temblores, diarrea, precordialgia [32]. ficiencia cardíaca por lo menos por 10 horas luego de una dosis única
Debe monitorearse más cuidadosamente a los pacientes con arritmias, de enoximona, ninguna reducción en la PCP se mantuvo
fibrilación auricular o con antecedentes hipotensivos. Se debe admi- significativamente más allá de las 3 horas.
nistrar con precaución en pacientes con estenosis subaórtica El papel de la enoximona en el manejo de la disfunción ventricular
hipertrófica e insuficiencia renal. aguda se halla en estudio actualmente. Estudios recientes han docu-
Al no existir pruebas concluyentes se recomienda no usar en mentado la capacidad de la enoximona para aumentar la función
mujeres embarazadas a menos que el beneficio para la madre supe- ventricular luego del BCP.
En 60 pacientes con gasto cardíaco bajo posterior a la cirugía a y milrinona. Se considera un segundo mecanismo de acción de estos
corazón abierto, la enoximona (bolo de 0.5-1mg/Kg seguido de 2-20 compuestos, que comprende «sensibilización» de los elementos
μg/Kg/min) y la dobutamina (2.5-15 μg/Kg/min) aumentaron en for- contráctiles cardíacos al calcio intracelular [33].
ma similar el insuficiencia cardíaca, el volumen sistólico y el índice Actualmente se encuentra en investigación varios fármacos nue-
de trabajo sistólico disminuyendo al mismo tiempo las presiones vos similares al pimobendán que poseen actividad «sensibilizante» al
arterial pulmonar y capilar y la resistencia vascular sistémica. Es no- calcio, pero que muestran menos actividad inhibidora de la
torio que el consumo de oxígeno miocárdico es significativamente fosfodiesterasa III. Entre ellos el levosimendan ha salido al mercado
menor en pacientes que recibieron enoximona. comercial en latinoamérica.
Los estudios en modelos tanto animales como humanos indican
que los dosajes clínicamente relevantes de enoximona no son Levosimendan
arritmogénicos. Sin embargo, debe mencionarse que estos resulta- El levosimendan sensibiliza los canales del calcio y favorece la
dos electrofisiológicos fueron obtenidos durante la administración apertura de los canales del potasio en pacientes con insuficiencia car-
endovenosa aguda y pueden no necesariamente reflejar los efectos díaca grave.
de una administración oral a largo plazo de enoximona. Se ha de- El levosimendan es un agente inotrópico cuyo mecanismo de ac-
mostrado que la enoximona es beneficiosa en el manejo de pacien- ción es doble: «sensibilización» de la troponina C al calcio de forma
tes que esperan un transplante cardíaco. Estos estudios indican que dependiente de la concentración de este ión, incrementando su efecto
la enoximona puede reducir la necesidad de apoyo mecánico de cor- sobre los miofilamentos durante la sístole; y apertura de los canales
to plazo en los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva que de potasio sensibles al ATP, produciendo vasodilatación. El resultado
esperaban ser transplantados que no respondían a la terapia con dro- es un aumento del gasto cardíaco sin incremento de las demandas de
gas convencionales. oxígeno miocárdicas. Se trata pues de un fármaco teóricamente útil
La enoximona tiene dos ventajas potenciales sobre otros en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica agudizada con
inhibidores de FDE-lll: bajo gasto. Levosimendan potencia la sensibilidad al calcio de las
• Está disponible es su presentación oral. proteínas contráctiles, mediante la unión a la tropina C cardíaca, por
• Tiene baja incidencia de arritmias. un mecanismo calcio-dependiente. El fármaco aumenta la fuerza de
Debido a que la enoximona está disponible en su presentación contracción pero sin afectar a la relajación ventricular. Además, abre
oral, puede ser utilizada en pacientes en lista de espera de transplante los canales de potasio sensibles al ATP en el músculo liso vascular,
cardíaco [17]. provocando la vasodilatación de los vasos arteriales de resistencia
sistémicos y coronarios, así como los vasos venosos sistémicos de
Nuevos agentes capacitancia. In vitro, levosimendan es un inhibidor selectivo de la
Actualmente contamos con nuevas alternativas en el manejo fosfodiesterasa III. No está clara la importancia de esto a concentra-
farmacológico del fallo ventricular, podemos decir que toda la aten- ciones terapéuticas. Este mecanismo de acción, es diferente al meca-
ción esta centrada en los derivados sintéticos de las catecolaminas, nismo descrito con otros sensibilizantes del calcio, como el
derivado de los inhibidores de FDE imidazólicos o agentes pimobendan [32].
noradrenérgicos, sensibilizadoras del calcio. Describiremos brevemen- En pacientes con fallo cardíaco, las acciones inotrópicas positi-
te alguno de ellos. vas y vasodilatadoras de levosimendan producen un aumento de la
fuerza contráctil y una reducción, tanto de la precarga como de la
Sensibilizadores del calcio poscarga, sin afectar de forma negativa a la función diastólica.
Levosimendan activa el miocardio aturdido en pacientes que han su-
Benzimidazoles frido angioplastia coronaria transluminal percutanea o trombolisis.
Las alteraciones en la homeostasis del calcio, se ha propuesto
que juegan un papel muy importante en la disfunción ventricular
postisquémica. Los efectos antiaturdimiento, podrían englobarse den- • Estabiliza la conformación de la troponina C producida
tro de los efectos antiisquémicos del fármaco. El aturdimiento por el calcio.
miocárdico, puede definirse como la disfunción contráctil reversible, • Facilita la formación de puentes cruzados entre la actina
en cuya etiología inicial se encuentra un daño isquémico. Este aturdi- y la miosina.
miento, puede estar provocado por la disminución de la sensibilidad • Retrasa la disociación de los enlaces cruzados, de forma
al calcio. En este caso, la recuperación de la sensibilización al calcio, que los puentes permanecen más tiempo.
contribuiría a controlar este daño tisular miocárdico. En trabajos re- • No modifica el consumo de ATP o MVO2, porque la
cientes, se ha demostrado que la sensibilidad de las miofibrillas al persistencia de los enlaces cruzados entre la actina y la
calcio esta disminuida. En consecuencia, la restauración farmacológica miosina es la forma más eficiente de aumentar la
de la sensibilidad al calcio por las miofibrillas parece ser un trata- contractilidad sin aumentar el MVO2.
miento racional. Los agentes calcios estabilizadores ejercen su ac-
ción inotrópica positiva aumentando la sensibilidad del aparato con- Tabla Nº 7: La unión entre el levosimendan y la troponina C tiene
tráctil al calcio. Las investigaciones iniciales lo identificaron como varios efectos
un inhibidor de la fosfodiesterasa, pero posteriormente se vio que su
farmacodinámica era distinta, por lo que se describió una nueva fa- Dentro del rango de dosis recomendada, levosimendan genera un
milia: los sensibilizantes del calcio. metabolito terapéuticamente activo que produce un efecto
En esta familia se encuentran: pimobendan, levosimendan y hemodinámico similar a levosimendan. Sin embargo, estos efectos du-
sulmazole [32]. ran hasta 7-9 días después de suspender la infusión de 24 horas. La
El pimobendan parece ser eficaz y en general bien tolerado en infusión de Levosimendan aumenta el flujo sanguíneo coronario en
sujetos con insuficiencia cardíaca de moderada a grave. Mejoran la pacientes que se recuperan de una operación coronaria y mejora la per-
tolerancia al ejercicio y la disminución de la frecuencia de síntomas fusión miocárdica en pacientes con fallo cardíaco. Estos beneficios se
de la insuficiencia cardíaca al contrario de lo que sucede con amrinona consiguen sin causar un aumento significativo en el consumo de O2 del
miocardio. El tratamiento con infusión de Levosimendan disminuye es similar a la de adultos. No se ha investigado la farmacocinética del
significativamente los niveles circulantes de endotelina-1 en pacientes metabolito activo en niños. No se debe administrar levosimendan en
con fallo cardíaco congestivo. A las velocidades de infusión recomen- niños.
dadas no se produce un aumento los niveles de catecolaminas
plasmáticas [32;34;35]. Alteraciones de los glóbulos rojos:
disminución de hemoglobina.
Propiedades farmacocinéticas Alteraciones metabólicas y
La farmacocinética de levosimendan es lineal en el rango tera- nutricionales: hipopotasemia.
péutico de dosis 0.05-0.2 μg/Kg/min. El volumen de distribución de Alteraciones del sistema nervioso
levosimendan (Vss) es aproximadamente 0.2 L/Kg. Levosimendan central y periférico: mareo.
se une a proteínas plasmáticas en un 97-98%, principalmente a albú- Alteraciones cardiovasculares, general:
mina. La unión a proteínas del metabolito activo (OR-1896) es del hipotensión.
40%. Levosimendan se metaboliza completamente y cantidades in- Alteraciones de mio-, endo- y
significantes de producto se eliminan en la orina o heces sin modifi- Comunes pericardio y válvulares: isquemia
car. El aclaramiento es de unos 3.0 ml/Kg/min y la o vida media beta (1% al 10%) miocárdica.
es de aproximadamente 1 hora. El 54% de la dosis se elimina en la Alteraciones de la velocidad y el ritmo
orina, y el 44% en las heces. Más de 95% de la dosis se elimina en 1 cardíaco: extrasístoles, fibrilación
semana. Los metabolitos circulantes OR-1855 y OR-1896 se forman auricular, taquicardia, taquicardia
y se eliminan lentamente. Las concentraciones plasmáticas máximas ventricular.
se alcanzan aproximadamente 2 días después de terminar la infusión Alteraciones del sistema
con levosimendan. Las semividas de los metabolitos son aproxima- gastrointestinal: náuseas, vómitos.
damente de 75-80 horas [36]. Alteraciones generales: cefalea.
Alteraciones de la velocidad y ritmo
Indicaciones terapéuticas cardíaco: palpitación
El tratamiento a corto plazo de la descompensación aguda de la
insuficiencia cardíaca crónica grave es una de las indicaciones más No comunes Alteraciones de la velocidad y ritmo
importantes del fármaco. (0.1% a 1%) cardíaco: palpitación
Monitorización del tratamiento

Durante el tratamiento se debe de monitorizar de forma continua Tabla Nº 9: Frecuencia de las reacciones adversas de levosimendan
el electrocardiograma la tensión arterial, la frecuencia cardíaca así No se requiere ajuste de dosis en ancianos. Levosimendan se debe
como realizar una cuantificación de la diuresis. Se debe hacer un se- utilizar con precaución en pacientes con daño renal leve o moderado.
guimiento de cualquier síntoma de fallo cardíaco y se recomienda Levosimendan no se debe utilizar en pacientes con daño renal grave
durante la infusión un control hemodinámico invasivo. Es recomen- (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min). En pacientes con daño re-
dable hacer una monitorización no invasiva durante al menos 3 días nal o hepático leve a moderado, se recomienda la monitorización du-
después del final de la infusión o hasta que el paciente esté rante al menos 5 días. Levosimendan se debe utilizar con precaución
clínicamente estable. Los efectos hemodinámicos favorables sobre el en pacientes con daño hepático leve o moderado. Levosimendan no
gasto cardíaco y sobre la presión capilar pulmonar de enclavamiento se debe utilizar en pacientes con daño hepático grave.
persisten durante al menos 24 horas después de suspender la infusión La infusión de levosimendan puede producir una disminución en
(de 24 horas). No se ha determinado la duración exacta de todos los la concentración de potasio sérico. Por lo tanto, las concentraciones
efectos hemodinámicos. Sin embargo, los efectos sobre la tensión bajas de potasio sérico deben corregirse antes de la administración de
arterial duran generalmente 3-4 días y los efectos sobre la frecuencia Levosimendan y, durante el tratamiento se debe monitorizar el potasio
cardíaca 7-9 días. Esto es debido en parte a la presencia de un metabolito sérico. Como con otros medicamentos que se utilizan en el fallo car-
activo, que alcanza su concentración plasmática máxima alrededor de díaco, las infusiones de levosimendan pueden ir acompañadas de des-
48 horas después de detener la infusión [36]. censos en la hemoglobina y el hematocrito y debe ponerse especial
precaución en pacientes con enfermedad cardiovascular isquémica y
• Aumenta moderadamente GC anemia coincidentes [32;36].
• Aumenta moderadamente la FC La infusión con levosimendan se debe utilizar con precaución en
• Disminuye poscarga VI pacientes con hipotensión, taquicardia o fibrilación auricular con res-
• Disminuye resistencias arteriolares pulmonares puesta ventricular rápida. La hipovolemia severa debe corregirse an-
• Disminuye PCP tes de la infusión de levosimendan. Si se observan cambios excesivos
• Mantiene la oximetría en la tensión arterial o en el ritmo cardíaco, se debe reducir la veloci-
• Anti-aturdimiento dad de infusión o suspender la infusión.
• Aumenta el flujo mesentérico La experiencia de la administración de otros agentes inotrópicos
(excepto con digoxina) junto con levosimendan o después de la infu-
sión con levosimendan es limitada, por lo que dicha administración
Tabla Nº 8: Principales efectos del levosimendan
no se puede recomendar, y se debe evaluar el beneficio y el riesgo de
Reacciones adversas forma individualizada para cada paciente. En pacientes con la fun-
Las reacciones adversas más comunes en los ensayos clínicos ción cardíaca gravemente comprometida, se debe administrar levosi-
fueron cefalea e hipotensión (ambos 5%). En la Tabla Nº 8 se pueden mendan bajo monitorización continua del gasto cardíaco y de la pre-
ver la frecuencia de las reacciones adversas del levosimendan. sión de llenado.
Datos limitados indican que la farmacocinética de levosimendan En pacientes con taquicardia ventricular sostenida, taquicardia
después de una dosis única en niños (entre 3 meses-6 años de edad) no sostenida no relacionada con la reperfusión o arritmias que ame-
nacen la vida, debe tratarse la arritmia y estabilizar al paciente antes arginina vasopresina se encuentra en un rango de de 2-8 unidades/
de la administración de levosimendan. hora con significativas mejoras hemodinámicas.
Levosimendan se debe utilizar con precaución y bajo una estricta Aumentos en el ritmo de infusión a más de 8 unidades/hora aña-
monitorización electrocardiográfica en pacientes con isquemia den pequeños efectos por la existencia de un mecanismo inhibidor
coronaria en curso, con alargamiento del intervalo QT independien- endógeno [40].
temente de su etiología, o cuando se administra junto con medica-
mentos que prolongan el intervalo QT [32;37;38]. Activadores de los canales de potasio
Los canales de potasio, que son sensibles a los niveles
- Paciente médico: intracelulares de ATP (canales de K+ATP), se han identificado en un
Empeoramiento o reagudización de pacientes con gran número de tejidos, incluyendo el músculo liso vascular y los
insuficiencia cardíaca congestiva. cardiomiocitos. Cuando hay isquemia los niveles de ATP disminuyen
- Paciente quirúrgico: y se activan los canales de potasio, produciendo salida de potasio.
Dificultad en la salida de CEC. Esta apertura de los canales de potasio es potencialmente protectora
Insuficiencia cardíaca C severa preoperatoria. durante la isquemia miocárdica. Existen estudios que demuestran el
Mantenimiento insuficiencia cardíaca C postoperatoria. efecto protector de un fármaco con efecto mixto, como nitrato y como
Hipertensión pulmonar y fallo ventrículo derecho. activador de los canales de potasio sensibles al ATP, que es el
nicorandil, que protege al corazón contundido. Aunque el nicorandil
no es activador de los canales de potasio puro, porque también tiene
Tabla Nº 10: Principales indicaciones del levosimendan
efecto como los nitratos, su efecto se puede bloquear con
glibenclamida, sugiriendo que los canales de potasio son los respon-
Contraindicaciones sables de la protección.
Hipersensibilidad a levosimendan o a cualquiera de los excipien- Además, estudios con activadores de canales de potasio selecti-
tes. Obstrucciones mecánicas significativas que afecten al llenado o vos como el cromakalin y bimakalin, mejoran la recuperación con-
al vaciado ventricular o ambos. Daño renal grave (aclaramiento de tráctil, después de 15 minutos de isquemia.
creatinina < 30ml/min) y daño hepático grave. Hipotensión grave y El tiempo de la administración de los activadores de los canales
taquicardia. Historia de Torsades de Pointes. de potasio parece ser crítico para lograr su efecto benéfico sobre el
corazón contundido. En todos los estudios se usó antes del comienzo
Arginina vasopresina de la isquemia, continuando durante la isquemia y parte del período
Es un péptido endógeno sintetizado exclusivamente en el de reperfusión [41;42].
hipotálamo y liberada por la glándula pituitaria posterior. Tradicio-
nalmente la arginina vasopresina es liberada por la estimulación por Hormonas tiroideas
cambios en el volumen vascular. La arginina vasopresina (AVP), es Son conocidos los efectos depresores cardiovasculares ocasiona-
un péptido endógeno sintetizado exclusivamente en el hipotálamo y dos por el hipotiroidismo. De igual forma se ha descrito la aparición
liberado en la pituitaria posterior. de un síndrome de enfermedad tiroidea (sick euthyroid syndrome)
La vasopresina se une a dos tipos distintos de receptores: renal con aparente función tiroidea normal y que se presenta en pacientes
V2 y vasomotor V1. En condiciones normales, la AVP contribuye críticos, emaciados por enfermedades crónicas o en los días siguien-
muy poco o nada para mantener la presión arterial; pero, investiga- tes a la cirugía cardíaca con circulación extracórporea y que se carac-
ciones recientes han demostrado la capacidad de AVP para ayudar en teriza por una disminución en los niveles circulantes de T3 y niveles
el manejo de ciertos estados de vasodilatación refractaria y en el sín- normales de T4. Algunos estudios han demostrado que el suministrar
drome conocido como «choque por vasodilatación postcardiotomía», hormona tiroidea en este tipo de pacientes, disminuye las necesida-
que se caracteriza por resistencia a las catecolaminas, resistencia des de inotrópicos, aumenta la fuerza de la contracción y mejora la
vascular sistémica menor de 650 dinas, a pesar de alta infusión de fracción de eyección [43].
catecolaminas y una presión arterial de 65 mmHg y en pacientes que Sin embargo otros estudios no han demostrado esos mismos re-
necesitan asistencia ventricular izquierda. sultados, lo que lleva a que aún no se tenga un concepto claro sobre si
En el síndrome conocido como shock postcardiotomia vasodilata- se debe de utilizar o no rutinariamente en especial en cirugía cardíaca
dora, caracterizado por resistencia a las catecolaminas, SVR menor a [44].
650 dinas (a pesar de la alta infusión de noradrenalina) y presión Es importante anotar que en aquellos pacientes que se encuen-
arterial menor o igual a 65 mmHg, pacientes que requieren asistencia tren recibiendo bloqueadores de canal del calcio, estas drogas inter-
ventricular izquierda son optimizados hemodinámicamente usando fieren con las acciones de T3.
AVP. En estos pacientes la infusión de arginina vasopresina significa Cuando se dispone de la presentación venosa se recomienda la
la mejora hemodinámica y reduce notablemente el requerimiento de administración de 2 mg/hora por un período de 24 a 48 horas [43].
la infusión de noradrenalina. También se puede administrar un suplemento oral en los 8 días
Subsecuentemente investigadores han explorado el papel de AVP, previos a la cirugía.
o en el manejo de estados de vasodilatación, en shock séptico y luego La concentración disminuida de hormona tiroidea puede contri-
de los by pass cardiopulmonar. Aunque los mecanismos precisos res- buir a la función miocárdica disminuida después de la circulación
ponsables de los distintos estados de vasodilatación son desconoci- extracorpórea. En corazones de animales de experimentación el su-
dos, múltiples etiologías incluyen mediadores inflamatorios, el uso plemento con T3 mejora la recuperación de la fuerza contráctil del
de angiotensina e inhibidores de la enzima convertidora han sido pro- ventrículo izquierdo después de la isquemia.
puestos para el tratamiento. La disminución en T3 esta bien documentada al final y durante
Lo cierto es que los pacientes que padecieron estos cuadros de las horas que siguen a la circulación extracorpórea y regresa gradual-
vasodilatación se caracterizaron por una reducción significativa de la mente a lo normal a las 12 ó 24 horas.
vasopresina circulante. En este grupo de pacientes la infusión de Clínicamente, como sucedió en animales, los reportes refieren
una disminución del pool de hormona tiroidea, luego de los by pass
cardiopulmonares, quizás como una de las causas de la caída del ren- La duda es: ¿hay combinaciones sinergistas, aditivas, o antago-
dimiento miocárdico. nistas entre los inotrópicos?.
Es notable la disminución de T3 luego de los by pass, fuera de las Estudios clínicos han demostrado el efecto positivo sobre la per-
proporciones esperables por la hemodilución provocada por el pro- formance cardíaca, usando técnicas de combinación de beta agonistas
cedimiento (por la solución de cebado de la bomba de circulación con inhibidores de PDE III, en teoría esta práctica farmacológica tie-
extracorpórea o la administración de heparina). Las tasas de caída en ne lógica ya que los agentes actuarían por diferentes mecanismos para
los índices de la hormona más acentuados se registraron al final del aumentar el tiempo de apertura de los canales de calcio y favorecien-
by pass y durante las primeras horas del posoperatorio, sin embargo do la entrada de calcio a la célula Hay efecto aditivo cuando se admi-
la concentración de T3 gradualmente retorna a valores normales en nistran epinefrina y amrinona en forma conjunta en pacientes de bajo
las 12 a 24 horas postoperatorias. rendimiento cardíaco. En contraposición, un reciente estudio de
Mientras numerosas investigaciones han realizado mediciones de Prielipp y col. mostraron que la administración combinada de dos
las concentraciones de T3 circulante antes, durante y después del by beta agonistas (en su estudio epinefrina y dobutamina) producen un
pass, la importancia y correlación clínica de estos valores no ha sido efecto aditivo menor, llegando los autores a la conclusión que solo la
determinada [44]. epinefrina actuó como agonista puro y la dobutamina como agonista
Es así que, la administración de T3 sigue siendo controversial, ya parcial.
que algunas series en las que se administró T3 intraquirurgicos, tuvie- Otras series clínicas evaluaron combinaciones con calcio y am-
ron resultados conflictivos. bas catecolaminas e inhibidores de PDE III. Los resultados reportan
Los pacientes que reciben antagonistas de los canales de calcio, que la administración de cloruro de calcio luego del by pass resulta
que puede interferir en la acción de la T3. un miocardio refractario a las catecolaminas pero no a los inhibidores
En resumen la administración rutinaria de T3 para pacientes bajo de PDE III.
cirugía cardíaca no es recomendable en la actualidad, futuros estu- El uso combinado de dobutamina y noradrenalina tiende a reem-
dios perfilaran mejor el papel de T3 recuperándose del by pass, así plazar el uso de dopamina con algunas evidencias de mejorías
como su verdadero mecanismo de acción [43]. porcentualmente superiores.
Catecolaminas en terapia combinada Consideraciones prácticas para la dilución de las

La terapia combinada con catecolaminas buscando su efecto adi- infusiones de las drogas cardiomiméticas
tivo es controversial. Aunque muchos médicos creen que el efecto de
las catecolaminas es aditivo o sinérgico, estudios in vitro y en la clíni- Adrenalina
ca han demostrado que la dobutamina disminuye la producción de Cada ampolla al 1 por mil tiene 1 mg por ml. 1 mg = 1000
AMPc inducido por epinefrina en linfocitos humanos, y la combina- microgramos o gammas.
ción de epinefrina con dobutamina 2.5-5 μg/Kg/min, no aumenta el Dosis en bolo: 0.01 a 0.05 mg/Kg.
índice cardíaco, más que el logrado con epinefrina o dobutamina solos. Infusión: 0.1 a 1 μg/Kg/min. Dilución: 6 ampollas 6 mg = 6000
Este «pseudoantagonismo» de enpinefrina, requiere 10 a 100 ve- microgramos en 100 ml. En un ml hay 60 microgramos.
ces mayor concentración de dobutamina, lo que se refleja en la dife- Si se infunde con microgotero 60 microgotas = 1 ml.
rencia en la afinidad molecular en el receptor beta. Por lo tanto 1 microgota tiene un microgramo.
Se han reportado varias combinaciones de fármacos, como
norepinefrina, amrinona y nitroglicerina, en el manejo del síndrome Isoproterenol
de bajo gasto cardíaco severo [40]. Las ventajas de usar un inotrópico Para la dosificación del isoproterenol puede utilizar un razona-
y un vasodilatador en combinación incluyen presión en cuña pulmonar miento similar y preparar la solución de igual manera. 6 mg en 100 ml.
(PCP) y presión arterial pulmonar (PAP) más bajas, menos deman-
das metabólicas y menos efectos colaterales. Dopamina
Las catecolaminas endovenosas continúan siendo la modalidad En cambio si ud desea preparar una solución de Dopamina.
de tratamiento de elección para mejorar el rendimiento ventricular. Prepare en 250 ml de dextrosa al 5%.
Estudios clínicos basados en los últimos diez años de tratamientos 400 mg de droga. Cada ml tendrá 1600 microgramos o gammas.
clínicos han fijado su atención en los efectos positivos de la combina-
ción de los agentes: calcio, inhibidores de la PDE III, y otras Dobutamina
catecolaminas [44;45;46]. Para la dobutamina prepare en 500 ml dos frascos de 250 mg.
Cada uno y obtendrá en 1 ml. 1000 microgramos o gammas.
Bibliografía
1. Farreras Valentí, Rozman C. Medicina Interna, 13º edición, 22. Shore L, Konstadt S. Recent Advances in Cardiac
editorial Harcourt Brace, España, sección 2º, parte I, Pág. Pharmacology. Anesthesiology Clinics of North America; 12,
43-265. 2001. 1: 133. 1994.
2. McGhie AI, Golstein RA. Pathogenesis and management of 23. Stoelting RK. Pharmacology and Phisiology in Anesthetic
acute heart failure and cardiogenic shock: Role of inotropic Practice. JB Lippincott Comp. Philadelphia, 2º ed. Cap. 12,
therapy. Chest; 102: 626-632. 1992. 264-276. 1991.
3. CIBIS II. Investigators and Committees. The Cardiac 24. Varriale P, Mossavi A. The benefit of low-dose dopamine
Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS II): a randomized during vigorous diuresis for congestive heart failure associated
trial. Lancet; 353: 9-13. 1999. with renal insufficiency: Does it protect renal function? Clin
4. Doughty RN, Whalley GA, Gamble G, MacMahon S, Sharpe Cardiol; 20: 627-630. 1997.
N. Left ventricular remodeling with carvedilol in patients with 25. Girbes AR, Smit AJ. Use of dopamine in the insuficiencia
congestive heart failure due to ischemic heart disease. J Am cardíaca U: Hope, hype, belief and facts. Clin and Exper
Coll Cardiol; 29: 1060-1066. 1997. Hypertension; 19: 191-199. 1997.
5. McClure S, Carunana L, Davie AP, et al. Cohort study of 26. Skarvan K. Perioperative left ventricular failure: the rationale
plasma natriuretic peptides for identifying left ventricular for use of vasoactive drugs. Bailliere’s Clinical
systolic dysfunction in primary care. BMJ; 317: 516-519. Anaesthesiology; 8, 1: 215-232. 1994.
1998. 27. Gottlieb S. Genetic link explains greater prevalence of heart
6. Bohm M. Catecholamine refractoriness and their mechanisms failure among black Americans. BMJ; 325: 855-855. 2002.
in cardiocirculatory shock and chronic heart failure. Thorac 28. Prielipp RC, MacGregor DA, Royster RL, et al. Dobutamine
Cardiovasc Surg; 46: (suppl 2) 270-275. 1998. antagonizes epinephrine’s biochemical and cardiotonic effects:
7. Burnier M. Angiotensin II Type 1 Receptor Blockers. Results of an in vitro model using human lymphocytes and a
Circulation; 103: 904-12. 2001. clinical study in patients recovering from cardiac surgery.
8. Schwinn DA, Leone BJ, Spahn DR, et al. Desensitization of Anesthesiology; 89: 49-57. 1998.
myocardial beta-adrenergic receptors during cardiopulmonary 29. Holubarsch C. New inotropic concepts: rationale for and
bypass: Evidence for early uncoupling and late down differences between calcium sensitizes and phosphodiesterase
regulation. Circulation; 84: 2559-2667. 1991. inhibitors. Cardiology; 88 (suppl 2): 12-20. 1997.
9. Post SR, Hammond HK, Insel PA. Beta-adrenergic receptors 30. Feneck RO. The European Milrinone Multicentre Trial Group:
and receptor signaling in heart failure. Ann Rev Pharmacol Intravenous milrinone following cardiac surgery: II. Influence
Toxicol; 39: 343-360. 1999. of baseline hemodynamics and patient factors on therapeutic
10. Li J, Post M, Volk R y col. PR39, a peptide regulator of response. J Cardiothorac Vasc Anesth; 6: 563-567. 1992.
angiogenesis. Nat Med; 6: 49-55. 2000. 31. George M, Lehot JJ, Estanove S. Hemodynamic and biological
11. Anker SD, Rauchhaus M. Insights into the pathogenesis of effects of IV milrinone in patients with a low cardiac output
chronic heart failure: immune activation and cachexia. Current syndrome following cardiac surgery. Eur J Anaesthesiol; 5:
Opinion in Cardiology; 14: 211-216. 1999. 31-34. 1992.
12. Feldman AM, Combes A, Wagner D y col. The role of tumor 32. Follath F, Cleland JGF, Just H, et al. For the Steering
necrosis factor in the pathophisiology of Heart failure. J Am Committee and Investigators of the Levosimendan Infusion
Coll Cardiol; 35: 537-44. 2000. versus Dobutamine (LIDO) Study. Efficacy and safety of
13. Mangano DT. Biventricular function after myocardial intravenous levosimendan compared with dobutamine in
revascularization in humans: Deterioration and recovery severe low-output heart failure (the LIDO study): a
patterns during the first 24 hours. Anesthesiology; 62: 571- randomised double-blind trial. Lancet; 360: 196-202. 2002.
577. 1985. 33. Poulsen-Nautrup B, Justus C, Kleemann R. Pimobendan, eine
14. Yokoyama H, Julian JS, Vinten-Johansen J, et al. Postischemic neue positiv inotrop und vasodilatorish wirkendende.
(Ca++) repletion improves cardiac performance without altering Substanz zur Behandlung der Herzinsuffizienz des Hundes,
oxygen demands. Ann Thorac Surg; 49: 894-902. 1990. in einer Vergleichsuntersuchung zu Digoxin. Kleintierpraxis;
15. Kannel WB, Belanger AJ. Epidemiology of heart failure. Am 43: 509-526. 1998.
Hear J; 121: 951-957. 1991. 34. Nieminen MS, et al. Randomized study on safety an
16. Jay N, Cohn MD. The Management of Chronic Heart Failure. effectiveness of levosimendan in patients with left ventricular
N Engl J Med, 335: 490-498. 1996. failure after an acute myocardial infarct. Circulation; 100: I-
17. Goodman y Gilman. Las Bases Farmacológicas de la 646. 1999.
Terapéutica. 9º ed. Panamericana. Buenos Aires. Cap 34, Pág. 35. Slawsky MT, et al. Acute hemodynamic and clinical effect of
867-897. 1998. levosimendan in patients with severe heart failure. Circulation;
18. Dtchey RV. Use of vasoactive drugs in cardiopulmonary 102 (18): 2222-7. 2000.
resucitation. Bailliere’s Clinical Anaesthesiology; 8, 1: 277- 36. Antila S. Site dependent bioavailability and metabolism of
292. 1994. levosimendan in dogs. Europ J Pharmac Scienc; 9: 85-92. 2000.
19. Feldman S. Mechanisms of Drugs in Anaesthesia. Edward 37. Follath F, et al. Efficacy and safety of intravenous
Arnold. London. 2º ed. Cap. 16: 263-276. 1993. levosimendan in severe low-output heart failure. Circulation;
20. Lawson NW. Cathecolamines: the first messengers. Bailliere’s 100: I-646. 1999.
Clinical Anaesthesiology; 8, 1: 27. 1994. 38. Lilleberg J, et al. Effects of a new calcium sensitizer,
21. Steinfath M. Beta Adrenoceptors in human heart disease. levosimendan, on haemodynamics, coronary blood flow and
Current Opinion in Anaesthesiology; 8: 20-25. 1995.
myocardial substrate utilization early after coronary artery potassium channels in myocardium stunning. Circulation; 86:
bypass grafting. Eur. Heart J; 19(4): 660-8. 1998. 311-319. 1992.
39. Booth JV, Landolfo KP, Chesnut LC, et al. Acute depression 43. Novitzky D, Fontanet H, Snyder M, et al. Impact of
of myocardial beta-adrenergic receptor signaling during triiodothyronine on the survival of high-risk patients undergoing
cardiopulmonary bypass: Impairment of the adenyl cyclase open heart surgery. Cardiology; 87: 509-515. 1996.
moiety. Dike Heart Center Perioperative Desensitization 44. Sinci V, Soncul H, Gunaydin S, et al. The effects of thyroid
Group. Anesthesiology; 89: 602-611. 1998. hormones on the heart following global ischemia: A clinical
40. Argenziano M, Choudhri AF, Oz MC, et al. A prospective and experimental study. Jpn Heart J; 35: 443-454. 1994.
randomized trial of arginine vasopressin in the treatment of 45. Prielipp RC, MacGregor DA, Royster RL, et al. Dobutamine
vasodilatory shock after left ventricular assist device antagonizes epinephrine’s biochemical and cardiotonic effects:
placement. Circulation; 96: II286-II290. 1997. Results of an in vitro model using human lymphocytes and a
41. D’Alonzo AJ, Darbenzio RB, Parham CS, Grover GJ. Effects clinical study in patients recovering from cardiac surgery.
of intracoronary cromakalim on post-ischemic contractile Anesthesiology; 89: 49-57. 1998.
function and action potential duration. Cardiovasc Res; 26: 46. Robinson RJ, Tchervenkov C. Treatment of low cardiac output
1046-1053. 1992. after aortocoronary artery bypass surgery using a combination
42. Auchampach JA, Maruyama M, Cavero I, Gross GJ. of norepinephrine and amrinone. J Cardiothorac Anesth; 1:
Pharmaceutical evidence for a role of ATP-dependent 229-233. 1987.
Capítulo 41
Insuficiencia cardíaca y moduladores neurohormonales
Héctor Martinetti
Los avances terapéuticos actuales para el control de los fac- ras y con peor evolución. Sin embargo la información pronóstica no
tores de riesgo, la hipertensión arterial y la enfermedad coronaria han ha sido firmemente demostrada.
tenido un rol importante en el incremento de la expectativa de vida de La progresión de la insuficiencia cardíaca, independiente de su etio-
la población y con ello han traído aparejado un efecto dual en la logía, está relacionada con una pérdida progresiva de miocitos. La
epidemiología cardiovascular: disminución de la coronariopatía e in- remodelación ventricular juega un papel central en este proceso y es
cremento en los casos de insuficiencia cardíaca como etapa final de consecuencia de diversos factores. El remodelamiento cardíaco fue de-
diferentes etiologías. Su prevalencia varía entre 1% entre 50-60 años finido por el International Forum on Cardiac Remodeling como un con-
hasta 10% en mayores de 80 [1-3]. El fallo cardíaco es frecuente- junto de modificaciones en la expresión genética, moleculares, celula-
mente presentado con una estadística impactante de 5 millones de res e intersticiales, que se manifiestan clínicamente como cambios en
individuos afectados en Estados Unidos, 465.000 nuevos casos y 1 el tamaño, forma y función del corazón, y que ocurren luego de una
millón de hospitalizaciones anuales [1]. injuria cardíaca [16]. En él están involucrados los miocitos (con un rol
A pesar de los nuevos conocimientos en la fisiopatología así como principal), el intersticio, fibroblastos, colágeno y la vasculatura
del impacto de nuevas drogas, como los inhibidores de la enzima de coronaria. Otros procesos vinculados son la isquemia, necrosis y
conversión y betabloqueantes, la tasa de hospitalizaciones y mortali- apoptosis celular. Este fenómeno puede ocurrir luego de diferentes in-
dad de esta entidad son elevadas. El fallo cardíaco es responsable de sultos como un infarto de miocardio, sobrecarga de presión (hipertensión
5 al 7% de todas las admisiones a un hospital general [4;5], con un arterial, estenosis aórtica), miocarditis, miocardiopatía dilatada o so-
porcentaje de readmisiones a 6 meses del 16 al 58% [5-7]. La morta- brecarga de volumen (insuficiencia valvular). Posterior a un infarto, el
lidad anual difiere si se analizan estudios recientes de intervención remodelamiento comienza rápidamente y su progresión dependerá de
con drogas o de grandes cohortes no seleccionadas, desde 9-36% en diversos factores: reinfarto, isquemia, activación neuroendócrina, tra-
los primeros hasta 40-50% en los segundos [7-9]. tamiento, genotipo, expansión, etc. [16;19;20].
En nuestro país existen pocos datos epidemiológicos relaciona- Los cambios moleculares se inician en una elongación de la fibra
dos a este tema, sin embargo se estima que medio millón de argenti- muscular, seguido consecuentemente por un incremento en los nive-
nos padecen algún grado de insuficiencia cardíaca [10]. Una en- les de epinefrina, angiotensina y endotelinas. Así se induce la expre-
cuesta realizada entre individuos que consultan a un centro sión de proteínas alteradas e hipertrofia muscular.
cardiológico estimó una prevalencia de 16.9%. Constituye el 20% Esto lleva a un deterioro gradual de la función y mayor activa-
de las internaciones en unidades coronarias, con una mortalidad de ción neurohumoral. Hay también activación de aldosterona y
12% en 1992 y 10% en 1999 [11;12;13]. citoquinas que estimulan la síntesis de colágeno y posteriormente
fibrosis y remodelamiento de la matriz extracelular. En pacientes con
infarto de miocardio el remodelamiento logra inicialmente mantener
Incapacidad del corazón para actuar como bomba el gasto cardíaco a expensas del aumento del tamaño y los volúmenes
↓ ↓
Aumento exagerado de la
ventriculares sistólico y diastólico. En etapas más avanzadas el pro-
ceso se desencadena en áreas remotas, alterando la geometría
Disminución progresiva
presión de fin de lleno ventricular, cambiando de una forma elíptica a una esférica, con una
del gasto cardíaco
ventricular caída de la fracción de eyección [16;19-21].
↓ ↓
Los factores que influyen en el remodelamiento son numerosos e
incluyen: la activación neurohumoral (noradrenalina, péptido
Insuficiente entrega de Alteración del natriurético auricular, aldosterona y renina) [22-27], angiotensina II
oxígeno a los tejidos metabolismo energético [28,29], citoquinas (factor de necrosis tumoral a [TNFalfa] e
interleuquinas) [30], óxido nítrico y estrés oxidativo [31;32].
Los niveles de noradrenalina están aumentados en el fallo cardíaco
Disfunción [23;24] y se asocian con peor pronóstico a largo plazo [22;24;27]. El
aumento de la angiotensina II y consiguientemente de aldosterona tiene
Fig. Nº 1: Incapacidad del corazón para actuar como bomba un efecto favorecedor de la síntesis de colágeno, proliferación y creci-
miento celular [28]. Las endotelinas tienen una potente acción
Recientemente ha sido reportada la detección de troponinas T e I vasoconstrictora [29]. Las citoquinas son liberadas por diversos estí-
en el suero de pacientes con insuficiencia cardíaca crónica [15]. Las mulos desencadenando diferentes efectos. El TNFa, una de las más
troponinas son componentes miofibrilares habitualmente indetectables importantes, está vinculado con la caquexia cardíaca y el fallo cardíaco
en plasma y su presencia en insuficiencia cardíaca ha sido vinculada avanzado [30]. El estrés oxidativo, como expresión de un desbalance
a la degradación del aparato contráctil en células crónicamente afec- entre la producción de radicales libres y defensas antioxidantes, ha sido
tadas, con un incremento en la permeabilidad de la membrana. Estos reportado con una relación importante con disfunción del VI, apoptosis,
marcadores fueron particularmente asociados con formas más seve- necrosis e insuficiencia cardíaca [31;32].
ción de los síntomas en pacientes con insuficiencia cardíaca-

Daño miocárdico primario asintomática [64]. Estos estudios también demostraron que los IECA
reducen el riesgo de infarto de miocardio y la incidencia de fibrilación
Disfunción auricular [65]. La acción protectora antiisquémica ha sido confirmada
ventricular ción de los síntomas en pacientes con insuficiencia cardíaca-
asintomática [64]. Estos estudios también demostraron que los IECA
Compensación reducen el riesgo de infarto de miocardio y la incidencia de fibrilación
Remodelado
neurohormonal auricular [65]. La acción protectora antiisquémica ha sido confirmada
en el estudio HOPE [66] y las acciones vasculoprotectoras de los IECA
Compensación en los estudios PEACE y EUROPA.
Modificaciones
Daño adaptativos
secundario Nuevos fármacos inotrópicos positivos
Los inotrópicos positivos han sido ampliamente utilizados en el
Estrés Progresión Modificaciones tratamiento de la IC. Sin embargo, la mayoría de ellos (simpatico-
oxidativo sintomática Mal adaptativas miméticos: dopamina, dobutamina, floxequinán; inhibidores de
Inflamación fosfodiesterasa III: amrinona, milrinona, enoximona, vesnarinona) au-
Muerte celular mentan la mortalidad; la excepción es la vieja digoxina, que en el
Muerte estudio DIG demostró que no modificaba la mortalidad, pero reducía
la sintomatología y la hospitalización por IC [56]. Este aumento de la
Fig. Nº 2: Fisiopatología de la disfunción cardíaca mortalidad se ha atribuido a su capacidad para aumentar los valores
intracelulares de AMPc, ya sea por incrementar la actividad de la
Uno de los aspectos más relevantes del papel de la remodelación adenilato ciclasa (agonistas â-adrenérgicos) o por inhibir su degrada-
ventricular en la progresión del fallo cardíaco es la repercusión que ción (inhibidores de la fosfodiesterasa III). Este aumento en los valo-
tienen ciertas modalidades terapéuticas en el proceso, hasta el punto res cardíacos de AMPc activa la proteincinasa A, que fosforila-activa
de convertirse en un objetivo importante del tratamiento [33]. Las los canales de Ca tipo L e incrementa la entrada de calcio a su través
drogas con efecto sobre las alteraciones neurohumorales dominantes y la concentración intracelular de calcio libre. El aumento de la con-
de la insuficiencia cardíaca (inhibidores de la enzima de conversión y centración intracelular de calcio libre en las proteínas contráctiles
betabloqueantes) han demostrado una reducción del remodelamiento incrementa la contractilidad, pero también la frecuencia cardíaca, las
así como de la morbimortalidad [34-43]. demandas miocárdicas de O2 (MVO2) y los procesos de necrosis y
Existen otros fenómenos íntimamente relacionados a esta con- apoptosis cardíaca.
dición, en ocasiones vinculados con la cardiopatía de base, pero que Todos estos efectos aumentan la incidencia de cardiopatía
individualmente o en conjunto culminan en la pérdida paulatina de isquémica, de arritmias ventriculares de alto riesgo y la mortalidad
miocitos: la respuesta inflamatoria, la apoptosis y la enfermedad del paciente. A pesar de estos inconvenientes, hay un renovado inte-
coronaria. rés por la utilización de dosis bajas de inhibidores de la fosfodiesterasa
III en combinación con bloqueadores beta en pacientes con insufi-
Los viejos fármacos ciencia cardíaca avanzada [57]. Estos pacientes dependen del tono
Los IECA, los bloqueadores beta, los antagonistas de los recep- simpático para mantener la función cardíaca y por lo tanto, toleran
tores AT1 de la angiotensina II (ARA-II) y la espironolactona han mal los bloqueadores beta; en estas circunstancias, los inhibidores de
mostrado su seguridad y eficacia en pacientes con IC. Se ha demos- la fosfodiesterasa III facilitan el tratamiento con bloqueadores beta y
trado que los IECA reducen la mortalidad y morbilidad en pacientes éstos contrarrestan los efectos proarrítmicos de aquéllos. La utilidad
con disfunción sistólica ventricular con o sin síntomas de IC, por real de esta combinación de fármacos todavía no ha sido demostrada.
infarto o de evolucion crónica y, además, previenen o retrasan la apari-
Contractilidad Reducción de la Aumento de la impedancia a la

Remodelado
dañada perfusión renal eyección ventricular izquierda
Reducción del Activación del sistema Alteración de volumen,

gasto cardíaco renina-angiotensina-aldosterona masa y forma
Retención hídrica y de sodio

Aumento de la
actividad del
Aumento de presión
Simpático Dilatación
de llenado cardíaco
Congestión ventricular
Edema Hipertrofia de
Aumento de los miocitos
vasoconstricción arteriolar
Fig. Nº 3: Elementos básicos del círculo vicioso de los eventos de la IC

Capítulo 41 - Insuficiencia cardíaca y moduladores neurohormonales 491
Fármacos que aumentan la sensibilidad al

calcio de las proteínas contráctiles Aumento del sistema
renina angiotensia
Levosimendan Sistémico Sistema nervioso central Local
Recientemente ha aparecido un nuevo grupo de fármacos
inotrópicos positivos que se unen a la TnC y aumentan su sensibili-
dad por el calcio. El levosimendán se une al dominio N-terminal de la
Aumento del Disminución del
TnC, que es el punto donde se fija el Ca para producir la respuesta
tono simpático tono simpático
contráctil y prolonga los cambios conformacionales producidos en la
TnC al aumentar la concentración de Ca++ citoplasmático. Como con- Corazón:
secuencia, acelera la formación y el número de enlaces cruzados entre Remodelación ventricular, Disminuye el umbral
actina y miosina. El resultado es que, en presencia de levosimendan, arritmia, vasoconstricción arritmias
para cualquier concentración de Ca intracelular, la fuerza contráctil coronaria
desarrollada aumenta y este efecto inotrópico no se acompaña de cam- Vasos:
bios en la relajación cardíaca. Factores natriuréticos
Vasoconstricción,
Los efectos del levosimendán no modifican la concentración remodelado vascular,
Vasodilatadores,
intracelular del Ca [Ca]i, el consumo de ATP, las demandas miocárdicas apoptosis, angiotensina eliminan agua, excretan
de O2 o la relajación ventricular. Por tanto, se ha propuesto que la sodio
persistencia de los enlaces cruzados sería la forma más eficiente, en Volemia:
Aumento ADH, retención de
términos energéticos, de aumentar la contractilidad. El efecto del
agua y sodio
levosimendán está regulado por la concentración intracelular del Ca,
de forma que según ésta disminuye durante la diástole, el fármaco se
disocia de la TnC; esto explica que el levosimendán no retrase la Fig. Nº 4: Activación neuro hormonal
relajación ventricular.
En la célula muscular lisa vascular, el levosimendán activa los ca- Papel de los péptidos natriuréticos en pacientes con
nales de K sensibles a ATP. Como consecuencia, hiperpolariza el po- insuficiencia cardíaca
tencial de membrana celular, disminuye la probabilidad de apertura de El péptido natriuretico auricular produce vasodilatación de la
los canales de entrada de Ca tipo L y aumenta la salida de Ca a través arteriola glomerular aferente y vasoconstricción de la eferente, au-
del intercambiador Na-Ca; el resultado de estos efectos es una dismi- mentando la velocidad de filtración glomerular y la fracción de filtra-
nución de la concentración intracelular del Ca en las células muscula- ción incluso en pacientes con insuficiencia renal aguda y oliguria. En
res lisas vasculares que se traduce en una vasodilatación arteriovenosa los túbulos, el péptido natriuretico auricular inhibe la reabsorción de
sistémica, pulmonar y coronaria que disminuye la pre/poscarga. Na y agua producida por la angiotensina II (A-II) en el túbulo proximal
Este aumento de la contractilidad se mantiene incluso en presen- y por la vasopresina en el túbulo colector. El CNP produce mínimos
cia de dopamina. Además, a diferencia de lo que sucede con la efectos natriuréticos y vasodilatadores venosos, pero es un potente
dobutamina, el incremento de la contractilidad ventricular producido vasodilatador arterial y presenta efectos mitogénicos. El DNP produ-
por el levosimendán persiste incluso en pacientes tratados con ce diuresis y natriuresis [45].
bloqueadores â-adrenérgicos. En modelos animales de isquemia- Hay diferentes opciones para incrementar la actividad de los
reperfusión coronaria, el levosimendán no modifica el consumo péptidos natriuréticos con posible utilidad en la insuficiencia cardía-
miocárdico de O2, pero aumenta el flujo sanguíneo coronario, un efecto ca (fig. 2): a) administración directa de péptido natriurético (nesiritida);
que se contrarresta con glibenclamida, un inhibidor selectivo de los b) administración de agonistas no peptídicos del sistema; c) inhibi-
canales del K (ATP), lo que confirma el importante papel de éstos en ción de la endopeptidasa neutra, enzima que inactiva los péptidos
la vasodilatación coronaria (ver también capítulo 40). natriuréticos, y d) administración de inhibidores simultáneos de la
endopeptidasa neutra y de la enzima de conversión de la angiotensina
Nuevas orientaciones terapéuticas (omapatrilato), también denominados inhibidores de la vasopeptidasa.
Como hemos visto la insuficiencia cardíaca se acompaña de una La investigación con inhibidores de la endopeptidasa neutra ha sido
marcada activación neurohumoral y se ha demostrado un aumento en suspendida debido a sus efectos secundarios. Actualmente, sólo con-
los valores plasmáticos de los mediadores (catecolaminas, sistema tinúa la investigación clínica con nesiritida, que ha sido recientemen-
renina-angiotensina-aldosterona, endotelina 1, vasopresina) que prote comercializada en varios países.
ducen vasoconstricción, retención hidrosalina y edemas y efectos La nesiritida es el péptido natriurético humano tipo B de 32
mitogénicos, así como una disminución de los que presentan propie- aminoácidos obtenido mediante tecnología recombinante. Por vía
dades vasodilatadoras, natriuréticas y antiproliferativas (péptidos intravenosa, sus efectos aparecen a los 15 min de su administración y
natriuréticos, dopamina, óxido nítrico [NO]). En un intento de con- persisten durante 2-3 horas. La nesiritida presenta un volumen de
trarrestar la activación neurohumoral, se están desarrollando los si- distribución de 0.19 L/Kg y se biotransforma a través de la
guientes [44]. endopeptidasa neutra, con una semivida de 18-23 min, muy superior
a los 4 minutos del péptido natriuretico auricular, si bien sus efectos
Los péptidos natriuréticos auriculares biológicos persisten durante 1-4 horas [13;14]. Además, a diferencia
Desempeñan un importante papel en la regulación de la presión del péptido natriuretico auricular, la contribución de los receptores
arterial y del volumen extracelular. Los péptidos natriuréticos auricu- tipo C y de la endopeptidasa neutra al aclaramiento del BNP es míni-
lares presentan una corta semivida, ya que son rápidamente degrada- ma en pacientes con insuficiencia miocárdica. No es necesario re-
dos por la endopeptidasa neutra (EPN) y por los receptores C. En ajustar la dosis en ancianos o en pacientes con insuficiencia renal. Sin
pacientes con insuficiencia cardíaca aumentan los valores de embargo, la respuesta al BNP disminuye en pacientes con ascitis/
endopeptidasa neutra y la densidad de los receptores C, mientras que cirrosis, que presentan una menor respuesta a la nesiritida, por lo que
la de los receptores A y B disminuye.
en ellos es necesario aumentar la dosis para alcanzar la respuesta los, y participan en el proceso inflamatorio de la placa de ateroma y
hemodinámica deseada [17]. en la progresión de la insuficiencia cardíaca. En pacientes con insufi-
ciencia cardíaca aumentan los valores plasmáticos de TNF-á , IL-1â
Inhibidores de las vasopeptidasas , IL-6 e IL-8, MCP-1 y de diversas moléculas de adhesión, con inde-
Estos fármacos inhiben diversas metalopeptidasas, como la pendencia de la etiopatogenia del proceso. El origen de estas citoquinas
endopeptidasa neutra, que cataliza la degradación de los péptidos es desconocido, si bien se ha propuesto que la activación inmunológica
vasodilatadores y antiproliferativos (péptidos natriuréticos auricula- inducida por endotoxinas en la mucosa digestiva, la sobrecarga
res, cininas) y las enzimas de conversión de la angiotensina (ECA) y hemodinámica, la producción de radicales libres y la hipoperfusión
de la endotelina 1 (ECE). tisular podrían estar implicados.
El fármaco más representativo es el omapatrilato, un inhibidor El TNF-á es una proteína proinflamatoria que ha sido implicada
mixto de ECA y endopeptidasa neutra. Esta inhibición se traduce en en la génesis de diversas cardiopatías (IC, infarto de miocardio [IM],
un aumento de mediadores vasodilatadores (péptidos natriuréticos, miocardiopatía dilatada, miocarditis). El TNF-á deprime la contrac-
adrenomedulina, cininas, prostaciclina-PGI2, NO) y una reducción de tilidad cardíaca, aumenta el catabolismo proteínico y produce
los vasoconstrictores (A-II, tono simpático). disfunción endotelial, inflamación, dilatación, fibrosis e hipertrofia
El omapatrilato produce una reducción de las presiones arteriales cardíaca, activación neurohormonal y apoptosis de los cardiomiocito.
sistólica y diastólica superior a la de otros antihipertensivos Además, desacopla los receptores â-adrenérgicos y deprime la con-
(amlodipino, lisinoprilo), independientemente de la edad, el sexo y la tractilidad cardíaca, tanto por aumentar la expresión del NO como
raza del paciente. Se absorbe bien por vía oral y alcanza concentra- por alterar la cinética intracelular del calcio. A diferencia del etanercept,
ciones plasmáticas máximas al cabo de 0.5-2 horas. Presenta una que neutraliza los efectos del TNF-á , la pentoxifilina inhibe diversas
semivida de 14-19 horas, lo que permite administrar el fármaco una citoquinas (TNF-á, IL-1â e interferón ã). En pacientes con
vez al día. Se biotransforma en varios metabolitos inactivos que se miocardiopatía dilatada idiopática (clase funcional II-III; FE < 40%)
eliminan por vía renal. La semivida del fármaco no se altera en pa- tratados con digoxina, IECA y carvedilol, la pentoxifilina, a dosis
cientes con insuficiencia renal. El omapatrilato no es superior al con las que no se modifican la presión arterial o la frecuencia cardía-
enalaprilo para reducir la morbimortalidad en este subgrupo de pa- ca (400 mg/12 horas), mejora la sintomatología, la FE y la tolerancia
cientes [45;46]. al ejercicio.
Antagonistas de los receptores de la endotelina 1 Antagonistas de los receptores de la vasopresina

La endotelina 1 (ET-1) es el más potente vasoconstrictor Esta neurohormona se sintetiza en el hipotálamo y es almacena-
endógeno. Es liberado por las células endoteliales y actúa sobre las da y liberada por la neurohipófisis en respuesta a diversos estímu-
células musculares vasculares subyacentes. los (aumento de la osmolaridad plasmática, hipotensión, aumento
La ET-1 actúa sobre dos subtipos de receptores, los ETA, locali- en los valores de AII) [46]. La vasopresina actúa sobre 2 tipos de
zados en las células musculares lisas vasculares, el miocardio, los receptores: V1 (subtipos V1A y V1B) y V2 Los receptores V1A se
fibroblastos, el riñón y las plaquetas, y los ETB, localizados en las localizan en las células musculares lisas vasculares, plaquetas, cé-
células endoteliales y musculares lisas vasculares y en los macrófagos. lulas mesangiales, túbulo colector, sistema nervioso central e híga-
La estimulación de los receptores ETA produce vasoconstricción, re- do, y su estimulación produce vasoconstricción arteriovenosa e hi-
tención hidrosalina, efectos proliferativos-hipertrofia cardíaca y li- pertrofia cardíaca. La estimulación de los receptores V1B, localiza-
bera noradrenalina y A-II, y la ETB produce vasodilatación al liberar dos en la hipófisis anterior, facilita la liberación de ACTH, y la de
desde las células endoteliales NO y eicosanoides, y vasoconstricción los receptores V2, localizados en el túbulo colector, producen una
al estimular los receptores de las células musculares lisas vasculares. mayor reabsorción de agua libre, retención hídrica e hiponatremia
La ET-1, a través de la estimulación de los receptores ETA, también por dilución.
estimula la liberación de citoquinas y factores de crecimiento (vascular El conivaptán (YM-087) es un antagonista de los receptores V1A
endotelial, de crecimiento fibroblástico, plaquetario, TGF-â) y facili- y V2 que aumenta la diuresis y el aclaramiento de agua libre con una
ta la agregación plaquetaria. En la insuficiencia cardíaca están au- mínima pérdida de Na, por lo que disminuye la osmolaridad urinaria.
mentados los valores plasmáticos de ET-1, particularmente en los Por ello, sería útil en pacientes con IC, edemas e hiponatremia, que
pacientes con congestión pulmonar, y disminuida la expresión de re- con frecuencia presentan resistencia a los diuréticos tiacídicos o de
ceptores ETB en las células endoteliales (la de los ETA aumenta o no asa. De hecho, el conivaptán aumenta la excreción urinaria incluso en
se modifica), observándose que estos cambios se asocian a un peor pacientes resistentes a furosemida. Sin embargo, desconocemos sus
pronóstico. En los últimos años se han analizado los efectos de efectos sobre la activación neurohumoral o la morbimortalidad en
bloqueadores selectivos de los receptores ETA y ETB. Todos estos pacientes con IC. Durante el tratamiento aparecen mareos, hipotensión,
fármacos producen efectos hemodinámicos beneficiosos en tratamien- poliuria, estreñimiento y sed. En la actualidad se encuentran en desa-
tos de corta duración, lo que levantó grandes expectativas acerca de rrollo clínico 2 antagonistas selectivos de los receptores V2 (OPC-
la utilidad en el tratamiento de la IC. Sin embargo, el tratamiento 41061 o tolvaptán y VPA-985) en pacientes con IC. Sin embargo,
crónico ha llevado a resultados contradictorios [46;47]. desconocemos los efectos de todos estos fármacos sobre la mortali-
dad en estos pacientes [46].
Inhibidores de las citoquinas
Forman una familia de proteínas que regulan la activación, dife- Antagonistas de la aldosterona
renciación, el crecimiento y la muerte celular. Esta familia incluye La sobrecarga de la presión ventricular aumenta la producción de
interleuquinas (IL), interferones, factores de estimulación de colo- matriz extracelular por los fibroblastos cardíacos y disminuye la
nias (CSF), cimiocinas (RANTES, proteína quimiotáctica de distensibilidad ventricular en pacientes con hipertensión arterial, hi-
monocitos [MCP-1]) y citotoxinas (factor de necrosis tumoral alfa pertrofia cardíaca e IC. La A-II (vía receptores AT1) y la aldosterona
[TNF-á ]). aumentan las fibrosis intersticial y perivascular cardíacas, si bien la
Las citoquinas son producidas por las células endoteliales, liberación de aldosterona es independiente de la de A-II y aumenta la
linfocitos T, monocitos y macrófagos en respuesta a diversos estímu- matriz extracelular, incluso en presencia de un IECA. Además, la
aldosterona produce retención renal de Na y una mayor excreción de (pFOX) aumentan la oxidación de la glucosa y podrían incrementar
K y Mg, disfunción de los barorreceptores, potencia los efectos de las la eficiencia cardíaca. El incremento de la oxidación de la glucosa
catecolaminas y aumenta la arritmogenicidad ventricular [48;49]. puede obtenerse utilizando diversos inhibidores enzimáticos: etomoxir
La espironolactona es un antagonista de los receptores de la (carnitina palmitoiltransferasa 1), oxfenicina, metil palmoxirato, S-
aldosterona. En el estudio RALES (Randomized Aldactone Evaluation 15176, perhexilina, aminocarnitina (carnitina palmitoiltransferasa 1),
Study) se analizaron los efectos de dosis supresoras de espironolactona ácido hidrazonopropiónico (carnitina acilcarnitina translocasa), MET-
(25 mg/día) en pacientes con insuficiencia cardíaca grave (clase fun- 88 (ã -butirobetaína hidrolasa), trimetazidina y ranolazina (-3ceto-
cional III-IV) tratados durante 24 meses con la triple terapia y se acil-coenzimatiolasa), hipoglicina (butiril coenzima A deshidrogenasa)
observó que mejoraba la clase funcional, reducía las hospitalizacio- y dicloroacetato (piruvato deshidrogenasa cinasa) [55].
nes y aumentaba la supervivencia en un 30% [50]. El hallazgo de que
la espironolactona disminuye los valores plasmáticos del péptido Terapia genética
aminoterminal del procolágeno tipo III confirma la importancia de la En pacientes con insuficiencia cardíaca se han identificado alte-
inhibición de la fibrosis en los efectos del fármaco. raciones en el metabolismo intracelular del Ca y en la vía de señaliza-
ción intracelular de los receptores â-adrenérgicos que constituyen po-
Antagonistas de los receptores A1 de la adenosina sibles dianas terapéuticas, aunque todavía no hay evidencias clínicas
La estimulación de los receptores A1 de la adenosina, localiza- de su beneficio para su incorporación a la práctica clínica [56].
dos en la arteriola aferente, produce vasoconstricción y disminución
del flujo sanguíneo renal, y aumenta la reabsorción de Na en los túbulos Alteraciones en la cinética celular del Ca
proximales y distales. Además, el incremento de la carga de Na en el Los iones del Ca ejercen un papel central en la contracción-rela-
túbulo distal produce un aumento en los valores de adenosina que jación cardíaca. En la insuficiencia cardíaca hay diversas alteracio-
reduce la velocidad de filtración glomerular a través de un proceso de nes del metabolismo cardíaco del Ca que conducen a un aumento de
retroalimentación tubuloglomerular. Los antagonistas de los recepto- la concentración intracelular de Ca durante la diástole, secundarias a
res A1 producen una vasodilatación selectiva de la arteriola glomerular una menor actividad de la ATP-asa dependiente del calcio del retículo
aferente y una acción natriurética como consecuencia de sus efectos sarcoplásmico (SERCA2a) y a un aumento de la actividad del
sobre los túbulos proximal y distal. El BG9719/CVT-124 es un anta- intercambiador Na-Ca (NCX) del sarcolema.
gonista de los receptores A1 que en ensayos clínicos ha demostrado En modelos animales de insuficiencia cardíaca disminuye el
que produce diuresis y mantiene la función glomerular [50;51]. En ARNm de la SERCA2a y su actividad enzimática, efectos que están
pacientes con insuficiencia cardíaca tratados con un IECA, el BG9719 implicados en la transición del estado de hipertrofia compensadora al
aumenta el volumen y la excreción urinaria de Na. La administración de IC. La actividad de la SERCA2a está regulada por el fosfolamban
de BG9719 con furosemida también incrementa la diuresis y la veloci- (PLB). Cuando el PLB no está fosforilado, inhibe la actividad de la
dad de filtración glomerular; más aún, esta asociación previene la SERCA2a, mientras que la fosforilación del PLB aumenta la afini-
disminución del aclaramiento de creatinina producido por la furosemida, dad de la SERCA2a por el Ca y la captación de Ca por el retículo
lo que confirma que el BG9719 puede prevenir el deterioro de la fun- sarcoplásmico. Además, en el miocardio insuficiente disminuyen los
ción renal en pacientes con insuficiencia cardíaca y la reducción de la valores de PLB fosforilado y aumentan la expresión y actividad de
filtración glomerular producida por los diuréticos de asa [53]. una proteína fosfatasa 1; como consecuencia, la mayoría del PLB se
encuentra desfosforilado, lo que disminuye la afinidad de la SERCA2a
Nuevos simpaticolíticos por el Ca, aumenta la [Ca]1 diastólica y retrasa la relajación. Por el
El nepicastat es un inhibidor de la dopamina â-hidroxilasa que contrario, la inactivación del fosfolambano o la inhibición de su ex-
reduce la síntesis de noradrenalina y la estimulación de los receptores presión aumentan la contracción cardíaca y la afinidad de la SERCA2a
á 1, â 1 y â 2-adrenérgicos; además, aumenta la liberación de dopamina por el Ca, lo que se traduce en una aceleración de la relajación cardía-
desde los terminales nerviosos simpáticos, lo que produce ca. La actividad de la SERCA2a se puede aumentar inhibiendo la
vasodilatación renal. En perros con insuficiencia cardíaca crónica (FE, expresión del PLB, incrementando la expresión de mutantes domi-
30-40%), el nepicastat a dosis bajas normaliza las concentraciones nantes negativas del PLB, administrando inhibidores del PLB o au-
plasmáticas de noradrenalina, atenúa el remodelado ventricular y pre- mentando la expresión de la SERCA2a. La transferencia génica de la
viene la progresión de la disfunción sistólica; sin embargo, a dosis SERCA2a aumenta la contractilidad y acelera la relajación cardíaca,
altas, que normalizaban los valores plasmáticos de noradrenalina, no pero también aumenta el contenido de Ca en el retículo sarcoplásmico
producía mejoría significativa en la función y morfología ventriculares y prolonga la repolarización ventricular, lo que facilita la aparición
[56]. Este hallazgo sugiere que es necesario un cierto grado de acti- de pospotenciales tardíos en el miocardio insuficiente. Los
vación simpática incluso en presencia de IC. La asociación de dosis bloqueadores beta, aumentan la expresión de la SERCA2, un efecto
bajas de nepicastat y enalaprilo aumentaba el volumen minuto y pre- que podría estar implicado en la mejoría de la función ventricular que
venía el remodelado ventricular, produciendo un efecto beneficioso producen [57;58].
similar al observado con la asociación de bloqueadores beta e IECA. La hipertrofia ventricular, la cardiomiopatía dilatada, la esteno-
Existe un aumento en los valores plasmáticos de catecolaminas, siste- sis aórtica, el hipotiroidismo o el envejecimiento disminuyen la acti-
ma renina-angiotensina-aldosterona, endotelina 1, vasopresina. Tam- vidad de la SERCA2a y aumentan la del PLB, retrasando la relaja-
bién presentan: una disminución de los que poseen propiedades ción, mientras que en pacientes hipertiroideos sucede a la inversa.
vasodilatadoras, natriuréticas y antiproliferativas (péptidos natriuréticos, Por el SIZE=2>1-adrenérgicos (Râ 1) o la inhibición de la
dopamina, óxido nítrico [54]. fosfodiesterasa III cardíaca fosforilan el PLB, reduciendo su acción
inhibitoria sobre la SERCA; además, el captopril y los agonistas de
Fármacos que mejoran el metabolismo cardíaco los Râ1 aumentan la actividad de la SERCA2a y/o disminuyen la del
Los ácidos grasos representan la principal fuente de energía du- PLB, acelerando la relajación ventricular [59;60].
rante la isquemia cardíaca, pero desacoplan la fosforilación oxidativa En la insuficiencia cardíaca aumenta la expresión del gen NCX1,
y aumentan las demandas miocárdicas de O2. En estas circunstancias, que codifica el intercambiador Na-Ca, lo que aumenta la entrada de
los inhibidores de la oxidación parcial de los ácidos grasos libres Ca2+ al miocito cardíaco, prolonga la duración del potencial de acción
y facilita la aparición de pospotenciales tempranos y tardíos, es decir, Tratamiento antiapoptótico

la aparición de arritmias cardíacas en el miocardio insuficiente. La muerte celular programada desempeña un importante papel
en la regulación de la homeostasis cardiovascular. La apoptosis con-
Regulación de la vía de señalización de los receptores tribuye a la pérdida de cardiomiocitos en pacientes con isquemia
beta-adrenérgicos coronaria e IC, participa en el remodelado ventricular en pacientes
La vía de señalización de los receptores â -adrenérgicos es nece- con IM previo y se potencia en presencia de activación neurohumoral,
saria para el control de la contractilidad cardíaca, tanto en el miocardio participando en la progresión de la IC.
normal como en el insuficiente. En la insuficiencia cardíaca hay di- En pacientes con cardiopatía isquémica o con insuficiencia car-
versas alteraciones de esta vía: una reducción de la densidad de los díaca aumentan los valores celulares de proteínas proapoptóticas
receptores â 1-adrenérgicos, la inhibición de la actividad de la ([Bax, Bak, Bcl-xS/L, FasL], citocromo c mitocondrial y caspasas 3
adenilato-ciclasa, el desacoplamiento entre el receptor â -adrenérgico y 9) y disminuyen los de las proteínas antiapoptóticas (Bcl2, BclxL,
y la proteína Gs, una mayor actividad de la cinasa del receptor â 1- BclB, Bclw). Las caspasas también inactivan proteínas antiapoptóticas
adrenérgico (â ARK, que desensibiliza los receptores â 1 y â 2- (Bcl, BclxL) e incluso las convierten en fragmentos proapoptóticos.
adrenérgicos) y un aumento en la expresión de proteínas Gi. Estos hallazgos sugieren que la apoptosis cardíaca desempeña un im-
En ratones que sobrexpresan los receptores â 1 y â 2-adrenérgicos, portante papel en la progresión de la insuficiencia cardíaca y que la
la adenilato cilasa y la proteína Gsá, o en los que se inhibe la â ARK terapia antiapoptótica podría salvar miocitos viables en pacientes con
o el gen que codifica el fosfolambano, aumenta la contractilidad IC. La sobrexpresión de Bcl2 y la supresión de la subfamilia Bax
ventricular. Sin embargo, la estimulación â -adrenérgica mantenida o (BclxL) aumentan la supervivencia cardíaca, mientras que la activa-
la sobrexpresión de los receptores â 1-adrenérgicos o de las proteí- ción de la caspasa-3 aumenta la apoptosis y su inhibición disminuye
nas Gsá producen un fenotipo de miocardiopatía caracterizado por la apoptosis durante la isquemia. Igualmente, la inhibición de FasL
hipertrofia y fibrosis, inducen la apoptosis cardíaca y aumentan la disminuye la apoptosis cardíaca en modelos de isquemia. En mode-
incidencia de arritmias; además, inducen la expresión de citoquinas los animales se han utilizando análogos de los inhibidores endógenos
proinflamatorias (TNF-á , IL-1 e IL-6), lo que deprime aún más la de las caspasas (FLIP-caspasa 8, proteínas IAP-caspasas 3 y 9, zVAD-
contractilidad y facilita la dilatación cardíaca. A su vez, la caspasas 8 y 10).
sobrexpresión de los receptores â 2-adrenérgicos disminuye la con- La estimulación de los receptores â aumenta la apoptosis cardía-
tractilidad y la frecuencia cardíaca, y produce un fenotipo de ca, lo que podría explicar el aumento de mortalidad producido por los
miocardiopatía1. No es, pues, de extrañar que los fármacos que au- agonistas â -adrenérgicos en pacientes con IC. Por el contrario, las
mentan el tono simpático (dobutamina, prenalterol, xamoterol) faci- estatinas, los IECA y algunos ARA-II (candesartán) y bloqueadores
liten la progresión de la insuficiencia cardíaca y acorten la supervi- beta (carvedilol, que aumenta la expresión de Bcl-2) inhiben la
vencia de los pacientes con IC. Por otro lado, la desensibilización de apoptosis cardíaca producida por mediadores inflamatorios, citoquinas
los receptores â-adrenérgicos en los pacientes con insuficiencia car- y radicales libres, lo que podría ser la razón de que todos estos
díaca se asocia a un aumento en la expresión de â ARK1. La fármacos reduzcan la mortalidad de los pacientes con IC. El fenóme-
sobrexpresión de un inhibidor de la â ARK1 restaura el acoplamiento no de condicionamiento isquémico producido por los agonistas de
entre los receptores â y la proteína Gsá y aumenta la contractilidad los canales de potasio mitocondriales regulados por el ATP ha sido
cardíaca, lo que representa una nueva alternativa terapéutica. En ra- atribuido a su capacidad para suprimir los cambios de potencial
tones tratados crónicamente con carvedilol, aumenta el acoplamiento mitocondrial y la apoptosis cardíaca. No obstante, antes de proponer
de los receptores â -adrenérgicos cardíacos, efecto que se asocia a la terapia antiapoptótica en el tratamiento de las enfermedades
una menor expresión de â ARK1 [61;62]. cardiovasculares, debemos conocer mejor el papel de la apoptosis en
Efectos beneficiosos
de los beta Antiaportótico
bloqueantes
Disminuye el consumo de oxígeno Estabilización de las plaquetas Efectos antiarrítmicos
Disminución del estrés

Hemodinámico Posible efecto Disminuye el umbral de
Contractilidad antiinflamatorio reentrada
Frecuencia
Tensión de la pared
Disminución de renina angiotensina
Incrementa la duración de la diástole

Mejora la distribución del flujo
Fig. Nº 5: Efectos de los beta bloqueantes

la génesis de las enfermedades cardiovasculares y las consecuencias energética cardíaca, la supresión de la activación neurohumoral, y/o
que su inhibición podría conllevar a largo plazo [63]. la prevención o el retraso de la fibrosis. Sin embargo, con algunas
excepciones, no disponemos de estudios en los que se haya analizado
Alteraciones de la relajación ventricular el efecto de los fármacos sobre la disfunción diastólica. Las razones
Un porcentaje importante de pacientes con falla miocárdica tiene que explican la ausencia de estudios incluyen la falta de reconoci-
una función ventricular sistólica conservada. Esta situación es espe- miento de la importancia de la disfunción diastólica, la heterogenei-
cialmente frecuente en pacientes ancianos y con hipertrofia ventricular dad de la población incluida y la ausencia de una definición y de cri-
izquierda y su manifestación principal son los síntomas de conges- terios de diagnóstico aceptados de la insuficiencia cardíaca diastólica
tión pulmonar. Conceptualmente, el fármaco ideal debería modificar (clase funcional II-IV) y FE preservada (> 40%), se demostró que el
los mecanismos que causan la disfunción diastólica, entre los que se candesartán no modifica la incidencia de muerte cardiovascular, pero
deben incluir la normalización de la homeostasis del calcio y de la sí reduce la hospitalización por insuficiencia cardíaca (p = 0.01).
Bibliografía
1. Massie BM, Shah NB. Evolving trends in the epidemiological 14. Korup E, Dalsgard D, Nyvad O, Jensen TM, Toft E, Berning
factors of heart failure: rationale for preventive strategies and J. Comparisons of degree of left ventricular dilation within 3
comprehensive disease management. Am Heart J; 133:703- hours and up to 6 days after on set of first acute myocardial
712. 1997. infarction. Am J Cardiol; 80: 449. 1997.
2. O’Connell JB, Bristow MR. Economic impact of heart failure 15. Hutchins GM, Bulkley BH. Infarct expansion extension: two
in the UnitedStates: time for a different approach. J Heart different complications of acute myocardial infarction. Am J
Lung Transplant; 13:S107-S112. 1994. Cardiol; 41: 1127-1133. 1978.
3. Kannel WB, Belanger AJ. Epidemiology of heart failure. Am 16. Gaudron P, Eilles C, Kugler I, Ertl G. Progressive left
Hear; 121: 951-957. 1991. ventricular dysfunction and remodeling after myocardial
4. Sutton GC, Cowie MR. Epidemiology of heart failure in infarction. Circulation; 87: 755-763. 1993.
Europe. In: Hear Failure. London. Poole-Wilson P, Colucci 17. White HD, Norris RM, Brown MA, Brandt PWT, Whitlock
WS, Massie BM, Chatterjee K, Coats AJAS.Eds. Churchill RML, Wild CJ. Left ventricular end-systolic volume as the
Livingstone, 289.296. 1997. major determinant of survival after recovery from
5. McMurray J, McDonagh T, Morrison CE, Dargie HJ. Trend endomyocardial infarction. Circulation 1987; 76: 44-51.
in hospitalization for heart failure in Scotland 1980-1990. 1987.
Eur Heart J; 14: 1158-1162. 1993. 18. Mitchel GF, Lamas GA, Vaughan DE, Pfeffer MA. Left
6. Eriksson H. Heart failure: a growing public health problem. J ventricular remodeling in the year after first anterior
Intern Med; 237: 135-141. 1995. myocardial infarction: a quantitative analysis of contractile
7. Rodriguez-Artalejo F, Guallar-Castillon P, Banegas Banegas segment lengths and ventricular shape. J Am Coll Cardiol;
PR, Del Rey CaleroJ. Trends in hospitalization and mortality 19: 1136-1144. 1992.
for Heart failure in Spain 1980-1993. Eur Heart J; 16: 548- 19. Cohn JN, Levine TB, Olivari MT, et al. Plasma norepinephrine
555. 1997. as a guide to prognosis in patients with chronic congestive
8. Kannel WB, Ho K, Thom. Changing epidemiological features heart failure. N Engl J Med; 311: 816-823. 1984.
of cardiac failure.Br Heart Journal; 72 8 (Suppl): S3-S9. 1994. 20. Chidsey C, Braunwald E, Morrow AG, Mason DT. Myocardial
9. Cleland JGF, Clark A. Has the survival of the heart failure norepinephrine concentrations in man. N Engl J Med; 269:
population changed?Lessons from trials. Am J Cardiol; 83: 653-658. 1963.
112-119. 1999. 21. Francis GS, Benedict C Johnstone DE, et al. Comparison of
10. Consenso de insuficiencia cardíaca. Rev Arg Cardiol 2000; neuroendocrine activation in patients with left ventricular
68 (Suplemento III). Perna E, Vallejos J, Farías E y col. Uti- dysfunction with and without congestive heart failure.
lidad de un cuestionario para identifica pacientes con fallo Circulation, 82: 1724-1729. 1990.
cardíaco crónico. Fase piloto de la encuesta de insuficiencia 22. Torre-Amione G, Kapadia S, Lee J, Benedict C, Oral H, Young
cardíaca en Corrientes. Temas libres seleccionados del XVII JB, Mann DL. Proinflammatory cytokine levels in patients
Congreso Nacional de Cardiología. Rev Fed Arg Cardiol; 27 with depressed left ventricular ejection fraction : a report from
(3): 373-376. 1998. the Studies of Left Ventricular Dysfunction.(SOLVD). J Am
11. Bazzino O, Tajer C. Encuesta Nacional de Unidades Coll Cardiol; 27: 1201-1206. 1996.
Coronarias. Insuficiencia Cardíaca. Rev Arg Cardiol 1993; 23. McClure S, Carunana L, Davie AP, et al. Cohort study of
61: S 19-15. Encuesta de insuficiencia cardíaca. Area de in- plasma natriuretic peptides for identifying left ventricular
vestigación de la SAC. Rev Arg Cardiol; Suplemento II. 2000. systolic dysfunction in primary care. BMJ; 317: 516-519.
12. Del Carlo CH, O’Connor CM. Cardiac troponins in congestive 1998.
heart failure. AmHeart J; 138: 646-653. 1999. 24. Vantrimpont P, Rouleau JL, Ciampi A, et al. Two-year course
13. Cohn JN, Ferrari R, Sharpe N. On Behalf of an International and significance of neurohumoral activation in the Survival
Forum on Cardiac Remodeling. Cardiac remodeling-Concepts and Ventricular Enlargement (SAVE) study. Eur Heart J; 19:
and clinical implications: a consensus paper from an 1552-1563. 1998.
international forum on cardiac remodeling. J Am Coll Cardiol; 25. Brilla CG, Zhou G, Matsubara L, Weber KT, Collagen
35: 569-582. 2000. metabolism in cultured adult rat cardiac fibroblasts: response
to angiotensin II and aldosterone. J Mol Cell Immunol; 26: 43. Gheorghiade M, Bonow RO. Chronic heart failure in the
809-820. 1994. United States. A manifestation of coronary artery disease.
26. McMurray JJ, Ray SG, Abdullah I, Dargie HJ, Morton JJ. Circulation; 97: 282-289. 1998.
Plasma endothelin in chronic heart failure. Circulation; 85: 44. Cohn JN, Archibald DG, Ziesche S, et al. Effect of vasodilator
1374-1379. 1992. therapy on mortality in chronic congestive heart failure: results
27. Sharma R, Coats A, Anker S. The role of inflammatory of a Veterans Administration Cooperative Study. N Engl J
mediators in chronic heart failure: cytokines, nitric oxide, and Med; 314: 1547-1552. 1986.
endothelin-1. Int J Cardiol; 72: 175-186. 2000. 45. Anker SD, Clarke AD, Kemp M, Salsbury C, Teixeira MM,
28. Ferrari R, Ceconi C, Curello S, Cargoni A, Pasini E, Visiolo Hellewell PG, Coats AJ. Tumor necrosis factor and steroid
O. The occurrence of oxidative stress during reperfusion in metabolism in chronic heart failure: possible relation to muscle
experimental animals and men. Cardiovasc Drug Ther; 5: 227- wasting. J Am Coll Cardiol, 30: 997-1001. 1997.
238. 1991. 46. Torre-Amione G, Kapadia S, Lee J, Durand JB, Bies RD,
29. Ferrari R, Agnoletti L, Comini L, et al. Oxidative stress during Young JB, Mann DL. Tumor necrosis factor-alpha and tu-
myocardial schemia and heart failure. Eur Heart J; 19 Suppl mor necrosis factor receptors in the failing human heart.
B: S138-141. 1998. Circulation, 93: 704-711. 1996.
30. Mann LD. Mechanisms and Models in Heart Failure. 47. Anker SD, Rauchhaus M. Insights into the pathogenesis of
Circulation; 10: 999-1008. 1999. chronic heart failure: immune activation and cachexia. Current
31. The SOLVD Investigators, The effect of enalapril on survival Opinion in Cardiology; 14: 211-216. 1999.
in patients with reduced left ventricular ejection fraction and 48. Ferrari R, Bachetti T, Cofortini R, Opasich C, Febo O, Corti
congestive heat failure. N Engl J Med; 325: 303-310. 1991. A, Cassani G, VisioliO. Tumor necrosis factor soluble
32. Waagstein F, Bristow MR, Swedberg K, Camenini F, Fowler receptors in patients with various degrees of congestive heat
MB, Silver MA. Beneficial effects of metroprolol in idiopathic failure. Circulation; 92: 1479-1486. 1995.
dilated cardiomyopathy. Lancet; 342: 1441-1446. 1993. 49. Deswal A, Bozkurt B, Seta Y, Parilti-Eiswirth S, Hayes F,
33. Packer M, Bristow MR, Cohn JN, for the US Carvedilol Heart Blosch C, Mann D. Safety and efficacy of a soluble P75 tu-
Failure Study Group. The effect of Carvedilol on morbidity mor necrosis factor receptor. (Enebrel, etanercept) in patients
and mortality in patients with chronic heart failure. N Engl J with advanced heart failure. Circulation; 99: 3224-3226.
Med; 334: 1349-1355. 1996. 1999.
34. Australia/New Zealand Heart Failure Research Collaborative 50. Francis SE, Holden H, Holt CM, Duff GW. Interleukin-1 in
Group. Randomized, placebo-controlled trial of carvedilol in myocardium and coronary arteries of patients with dilated
patients with heart failure due to ischemic heart disease. cardiomyopathy. J Mol Cell Cardiol; 30: 215-223. 1998.
Lancet; 349: 375-380. 1997. 51. Jahns R, Boivin V, Siehmund C, Inselmann G, Lohse MJ,
35. Garg R, Yusuf S. Overview of randomized trials of angiotensin Boege F. Autoantibodies activating human beta 1-adrenergic
converting enzyme inhibitors on morbidity and mortality in receptors are associated with reduced cardiac function in
patients with heart failure: Collaborative Group on ACE- chronic heart failure. Circulation; 99: 649-654. 1999.
Inhibitor Trial. JAMA; 273: 1450-1456. 1995. 52. Sawyer DB, Colucci WS, Nitric Oxide in the failing
36. MERIT-HF Study Group. Effect of metoprolol CR/XL myocardium. Cardiol Clin; 16: 657-664. 1998.
randomized intervention trial in congestive heart failure. 53. The CONSENSUS Trial Study Group. Effects of enalapril
Lancet; 353: 2001-2007. 1999. on mortality in severe congestive heart failure: results of the
37. Pitt B, Zannad F, Remme WJ, et al. The effect of spirolactone Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study
on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. (CONSENSUS). N Engl J Med; 316: 1429-1435. 1987.
Randomized Aldactone Evaluation Study (RALES) Study. N 54. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on mortality
Engl J Med; 341: 709-717. 1999. and the development of heart failure in asymptomatic patients
38. CIBIS II Investigators and Committees. The Cardiac with reduced left ventricular ejection fractions. N Engl J Med;
Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS II): a randomized 327: 685-691. 1992.
trial. Lancet; 353: 9-13. 1999. 55. Colucci WS. Apoptosis in the heart. N Engl J Med; 335: 1224-
39. Doughty RN, Whalley GA, Gamble G, MacMahon S, Sharpe 1226. 1996.
N. Left ventricular remodeling with carvedilol in patients with 56. Narula J, Haider N, Virmani R, DiSalvo TG, Kolodgie FD,
congestive heart failure due to ischemic heart disease. J Am Hajjar RJ, et al. Apoptosis in myocytes in end-stage heart
Coll Cardiol; 29: 1060-1066. 1997. failure. N Engl J Med; 335: 1182- 1189. 1996.
40. Konstam MA, Russeal MF, Kronemberg MW, et al. Effects 57. Olivetti G, Rakesh A, Quaini F, Kajstura J, Cheng W, Nitahara
of the angiotensin converting enzyme inhibitor enalapril on JA, et al. Apoptosis in the failing human heart. N Engl J Med;
the long-term progression of left ventricular dilatation in 336: 1131-1141. 1997.
patients with asymptomatic systolic dysfunction. Circulation; 58. Colucci WS, Sawyer DB, Singh K, Communal C. Adrenergic
88: 2277-2283. 1993. overload and apoptosis in heart failure: Implications for
41. Shan K, Kurrelmeyer K, Seta Y, Wang, et al. The role of therapy. J of Cardiac Failure; (Suppl 1): 1-7. 2000.
cytokines in disease progression in heart failure. Current 59. Missov E, Calzolari C, Pau B. Circulating cardiac troponin I
Opinion in Cadiology; 12: 218-223. 1997. in severe congestive heart failure. Circulation; 96: 2953-2958.
42. Tsutamoto T, Wada A, Maeda Y, Adachi T, Kinoshita M. 1997.
Relation between endothelin -1 spillover in the lungs and 60. Rottbauer W, Greten T, Muller-Bardoff M, et al. Troponin T:
pulmonary vascular resistance in patients with chronic heart a diagnostic marker for myocardial infarction and minor
failure. J Am Coll Cardiol; 23: 1427-1433. 1994. cardiac cell damage. Eur Heart J; 17 (Suppl) 3-8. 1996.
Capítulo 42
Fármacos vasodilatadores. Su uso en la falla cardíaca
En muchos pacientes con insuficiencia cardíaca, la poscarga de calcio a través de los canales de Ca2+ voltaje-dependientes. Otra
ventricular izquierda está aumentada a consecuencia de diversos efec- forma de incrementar es aumentando la entrada de Ca2+ a través de
tos nerviosos v hormonales que actúan constriñendo el lecho vascular los canales que operan mediante un receptor.
periférico. Dichos efectos comprenden el incremento previamente Los agentes vasodilatadores provocan la relajación mediante la
mencionado de la actividad del sistema nervioso adrenérgico, el au- disminución de la concentración intracelular de Ca2+, por Inhibición de
mento de las catecolaminas circulantes, la activación del sistema la entrada de Ca2+ por bloqueo de los canales voltaje-dependientes.
renina-angiotensina, y quizá el incremento de la hormona antidiurética
circulante. Además de la vasoconstricción, el volumen telediastólico Agonistas β
ventricular aumenta en la insuficiencia cardíaca. Como consecuencia Adenosina
de la ley de Laplace, que establece la relación entre la tensión de la Aumenta AMPc: aumenta
Dopamina-Dopexamina
pared miocárdica y el producto de la presión y el radio intraventricular adenil-ciclasa
Serotonina
(ambos se elevan en la insuficiencia cardíaca), la impedancia aórtica, Prostaglandinas
es decir, la fuerza que se opone a la expulsión del ventrículo izquier-
do (poscarga ventricular), también aumenta. La vasoconstricción suele Xantinas
considerarse un mecanismo compensador útil que permite el flujo a Disminuyen la fosfodiesterasa Amrinona-Milrinona
los órganos vitales en presencia de hipovolemia y muchas formas de Papaverina
shock asociadas a disminución del gasto cardíaco total. Sin embargo,
cuando la función cardíaca está gravemente afectada, el incremento Nitratos
de la poscarga puede reducir aún más el gasto cardíaco. La poscarga Aumentan el GMPc Nitroprusiato
es un factor determinante fundamental de la función cardíaca. Cuan- Óxido nítrico
do ésta es normal, una elevación moderada de la poscarga no altera el
volumen sistólico de forma significativa, porque el incremento resul- Péptido Natriurético
tante del volumen telediastólico ventricular izquierdo, es decir, la auricular
precarga, puede tolerarse fácilmente. Sin embargo, cuando la función Inhibición de los canales de
Dihidropiridinos
miocárdica está alterada, por ejemplo, en los casos donde existe una Ca2+ voltaje-dependiente
Diltiazem
elevación de la precarga provocada por aumento de la poscarga, se Nifedipina
pueden elevar las presiones telediastólica ventricular y capilar
pulmonar hasta niveles capaces de producir una congestión pulmonar Apertura de los canales de K+ Diazóxido
grave o un edema pulmonar [1].
Antagonistas
Antagonistas de receptores
• Anestesia ligera α1-adrenérgicos
• Hipertensión (pinzamiento vascular)
• Embolia pulmonar, aumento de presión de vías aéreas Anestésicos volátiles
Hidralacina
Mecanismos no bien
Péptidos varios (VIP, sP,
Cuadro Nº 1: Causas más comunes de bajo gasto cardíaco por establecidos
CGRP etc.) Antagonistas de
aumento de la poscarga
la Angiotensina
Fisiofarmacología
Tanto los vasos de resistencia como los de capacitancia contie- Tabla Nº 1: Clasificación de los fármacos vasodilatadores de
nen músculo liso, cuya contracción está controlada por mecanismos acción directa. Modificada de Rang y Dale. Farmacología. Churchil
neurales y humorales. Livingstone. Madrid, 1ª Ed Española.1992.
La contracción de la célula del músculo liso se inicia mediante un
aumento en la concentración de Ca2+ intracelular, la cual activa la Los aumentos de la concentración intracelular de AMPc o GMPc
quinasa de la cadena ligera de la miosina provocando la fosforilación producen la inactivación de la quinasa de la cadena ligera de la miosina,
de la misma. y puede facilitar la salida de Ca2+.
Los agentes vasoconstrictores pueden ejercer su acción mediante El endotelio juega un importante rol en el control del músculo liso
el aumento de la concentración intracelular de Ca2+, por la liberación vascular: las células endoteliales liberan diversas sustancias vasoactivas,
de calcio intracelular, como efecto secundario a la formación de IP3 a entre ellas el óxido nítrico (NO), la prostaciclina y el péptido endotelina-
través de la activación de la fosfolipasa C mediada por receptores (ej. 1 (ET1). El óxido nítrico y la prostaciclina son vasodilatadores de ac-
α1) o por la despolarización de la membrana permitiendo la entrada ción ultracorta, el ET1 es un potente vasoconstrictor de larga duración.
En el miocardio el aumento del AMPc tiene el efecto opuesto, nante en el sistema venoso (reducción de la precarga) o en el sistema
aumenta la concentración IC de calcio de ahí que los receptores β en arterial (reducción de la poscarga), o en ambos.
corazón producen contracción (aumentando la concentración de cal- Los diferentes vasodilatadores varían en sus efectos hemodiná-
cio) y a nivel periférico dilatación (disminuyéndola). En ambas situa- micos, lugar y duración de la administración. Algunos, como la
ciones, el común denominador es el aumento del AMPc, el resultado hidralazina, el minoxidil y los agentes bloqueantes α-adrenérgicos
final es «especular» [2]. como el prazosin actúan predominantemente en el sistema arterial e
Muchos agentes vasodilatadores (acetilcolina, bradiquinina, ni- incrementan sobre todo el volumen sistólico, en tanto que otros, como
tratos) actúan mediante la producción de NO. El óxido nítrico es sin- la nitroglicerina y el dinitrato de Isosorbide, actúan casi exclusiva-
tetizado a partir del aminoácido arginina mediante la enzima óxido- mente en el sistema venoso de la circulación; estos últimos fármacos
nítrico-sintetasa (ONS). La síntesis se produce cuando la concentra- producen una acumulación de la sangre en el lecho venoso y actúan
ción IC de Ca2+ aumenta en la célula endotelial. primordialmente reduciendo la presión de llenado ventricular. Los
El óxido nítrico provoca la relajación del músculo liso mediante Inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA), el
el aumento de GMPc [3;4;5]. prazosin y el nitroprusiato sódico, son «vasodilatadores equilibra-
dos», es decir, que actúan en ambos lechos vasculares, arterial y ve-
• Edema agudo de pulmón noso. El dinitrato de isosorbide es más eficaz si se administra por vía
• Insuficiencia del ventrículo izquierdo crónica refractaria sublingual [7].
• IAM complicado El vasodilatador ideal para el tratamiento de la insuficiencia
• Enfermedad Valvular cardíaca aguda debe ser de acción rápida y breve cuando se admi-
• Hipertensión pulmonar nistra por vía intravenosa; el nitroprusiato sódico cumple estas
• Defecto ventricular septal postinfarto condiciones, pero su empleo requiere un control cuidadoso de la pre-
• Posoperatorio de cirugía cardíaca sión arterial y del electrocardiograma y, si es posible, de la presión de
enclavamiento pulmonar, en una unidad de cuidados intensivos. Para
Cuadro Nº 2: Indicaciones de vasodilatadores en la insuficiencia el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica, el fármaco debe
del ventrículo izquierdo ser eficaz por vía oral y su acción debe persistir al menos durante 6
horas [8].
En muchos pacientes con insuficiencia cardíaca, el ventrículo ya Los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina
está funcionando en parte más alta y plana de la curva de Frank-Starling (IECA) satisfacen estos requisitos y con bastante lógica son los
y todo incremento adicional de la impedancia aórtica (poscarga) re- vasodilatadores más útiles y los que más se usan. Para evitar la
ducirá su volumen sistólico. Por el contrario, una discreta disminu- hipotensión, sobre todo en los pacientes que están recibiendo diuréti-
ción de la poscarga no posee ningún efecto significativo sobre el vocos, es conveniente comenzar el tratamiento con dosis muy bajas para
lumen sistólico en los sujetos normales, aunque en los pacientes con luego aumentarlas gradualmente [9].
insuficiencia cardíaca tenderá a restablecer la hemodinámica en el Los vasodilatadores son potentes y eficaces a la hora de obtener
sentido de la normalidad, elevando el volumen sistólico del ventrículo una mejora de las alteraciones hemodinámicas de la insuficiencia
y puede reducir la presión de llenado ventricular. La reducción cardíaca y existen datos de que también ejercen un efecto beneficioso
farmacológica de la impedancia a la expulsión del ventrículo izquier- prolongado. Los estudios con inhibidores de IECA han demostrado
do con vasodilatadores es una ayuda importante en el tratamiento de una reducción favorable de los síntomas y un aumento de la toleran-
la insuficiencia cardíaca. Este enfoque puede ser particularmente útil, cia al esfuerzo a largo plazo.
pero de ninguna manera se limita a los pacientes con insuficiencia La administración de IECA retrasa el desarrollo de insuficiencia
cardíaca aguda por infarto de miocardio, regurgitación valvular, ele- cardíaca en los enfermos con disfunción ventricular izquierda, pero
vación de la resistencia vascular sistémica o de la presión arterial y sin insuficiencia cardíaca, y reduce la mortalidad a largo plazo, cuan-
dilatación cardíaca acusada. La disminución de la poscarga mediante do se inicia poco después del infarto agudo de miocardio.
diversos vasodilatadores reduce la presión tele diastólica y el volu-
men del ventrículo izquierdo y el consumo de oxígeno, aunque eleva Inhibidores de la enzima convertidora
el volumen sistólico y el gasto cardíaco y produce sólo una reducción
moderada de la presión aórtica. Por supuesto, en los pacientes con Fisiología del sistema renina-angiotensina-aldosterona
hipotensión no se deben emplear los vasodilatadores. (SRAA)
En los pacientes con insuficiencia cardíaca aguda y crónica, se- La renina es secretada por las células yuxtaglomerulares y contro-
cundaria a cardiopatía isquémica, miocardiopatía o regurgitación lada predominantemente por tres vías, dos de ellas actúan a nivel
valvular tratadas con vasodilatadores, aumenta el gasto cardíaco, dis- intrarrenal y la tercera que funciona a través del SNC está mediada por
minuye la presión de enclavamiento pulmonar, se alivian los signos y la liberación de noradrenalina a partir de nervios noradrenérgicos. La
síntomas de insuficiencia cardíaca y se adquiere un nuevo estado es- primer vía intrarrenal se denomina Vía de la Macula densa, que se en-
tacionario en el que el gasto cardíaco es más alto y la poscarga es cuentra adyacente a las células yuxtaglomerulares y que está confor-
menor, con sólo una leve reducción de la presión arterial. Además, la mada por células especializadas que responden a estímulos químicos.
reducción de la elevada presión ventricular diastólica final puede Los incrementos del flujo de ClNa producen una inhibición de la libe-
mejorar la perfusión subendocárdica. ración de la renina mientras que un decremento produce un efecto con-
El tratamiento vasodilatador es útil para todas las formas de in- trario, estimulando la liberación de la misma. Las señales químicas
suficiencia cardíaca, desde las leves crónicas a las graves agudas [6]. encargadas de mediar esta vía serían la adenosina y las prostaglandinas,
En suma, el objetivo de la terapia vasodilatadora apunta a la la primera activaría el sistema por los incrementos del flujo de ClNa y
reducción tanto de la precarga como de la poscarga, con la fina- las segundas producirían una inhibición en respuesta al decremento del
lidad de disminuir la congestión venosa y aumentar el volumen flujo de ClNa. La regulación de esta vía dependería más de la concen-
minuto. tración luminal de cloro que de sodio. La segunda vía se denomina
Los vasodilatadores pueden ser clasificados por su modo de ac- Vía del Barorreceptor Intrarrenal, en ella los aumentos y descensos
ción, pero lo más importante es considerar cuál es su efecto predomi- de la presión arterial en los vasos pre glomerulares bloquean y esti-
Capítulo 42 - Fármacos vasodilatadores. Su uso en la falla cardíaca 499
mulan la liberación de la renina respectivamente. Por último se descri- El sistema renina-angiotensina-aldosterona, al inhibirse, produ-
be la Vía del receptor β-adrenérgico mediada por la liberación de ce un gran efecto en la presión arterial, disminuyéndola porque no
noradrenalina en las terminaciones simpáticas postganglionares donde sólo está encargado de producir este péptido vasoconstrictor, sino
la activación del receptor β1 incrementa la liberación de renina [10]. que también disminuye péptidos vasodilatadores.
Liberada la renina actúa sobre el péptido plasmático angioten- Los sitios farmacológicos para inhibir el sistema son:
sinógeno convirtiéndose en angiotensina I, sustancia con escasa acti-
• Inhibición de la secreción de renina (por bloqueo beta
vidad vasoconstrictora y que da origen a la Angiotensina II por la
adrenérgico).
acción de la enzima convertidora de angiotensina I (ECA) fundamen-
• Bloquear o impedir el efecto de la renina (en investigación
talmente a nivel pulmonar ya que es uno de los tejidos más ricos en
actual).
Angiotensina I. La angiotensina II y el incremento de la kalemia esti-
• Inhibición de la enzima convertidora de angiotensina (IECA).
mulan en forma directa la liberación de aldosterona que es sintetiza-
• Bloqueo de receptores de angiotensina II (antagonistas AII).
da en la zona glomerulosa de la corteza adrenal.
Dilatan ambos componentes arterial y venoso de la circulación reduciendo la precarga

y la poscarga, han sido usados extensamente en el tratamiento de la insuficiencia
IECA (inhibidores de la enzima cardíaca congestiva crónica. Su efecto adverso más importante es la hipotensión
convertidora de angiotensina) arterial con reducción de la filtración glomerular y excreción de potasio. Rápido y
dramático deterioro de la función renal puede ocurrir por efecto compensador
constrictor de la arteria eferente inducida por el bloqueo de la angiotensina.
Se unen al receptor de angiotensina II y antagonizan su efecto en forma competitiva,

sin actividad intrínseca (sin efecto agonista parcial). Tienen todos los efectos de los
Antagonistas de la angiotensina II IECAs (vasodilatador, disminuye: la Aldosterona, la ADH, la actividad simpática, y
evita los efectos tróficos de la AII). Tiene ventajas sobre los IECA: no producir tos,
aumenta el NO, y la prostaciclina, que no solo son vasodilatadores, sino también
antiagregantes.
Nifedipina: con predominante efecto vasodilatador de las circulaciones coronaria,

pulmonar y sistémica, tiene un pequeño efecto inotrópico negativo o dromotrópico
negativo. Este puede ser usado para reducir la poscarga y mejorar la función sistólica
en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, sin embargo se han reportado
Bloqueantes cálcicos casos de excesiva vasodilatación, taquicardia refleja a la hipotensión y aumento de
la isquemia miocárdica después de infarto de miocardio.
Diltiazem y verapamilo: tienen efectos inotrópicos y cronotrópicos negativos,
exacerbando la isquemia, no siendo indicados en los estados de bajo gasto a menos
que este asociado con cardiomiopatía obstructiva o disrítmias ventriculares.
Prazosin: Provee de bloqueo alfa-1 selectivo, por lo que la taquicardia no es un

Bloqueo alfa-1 problema, su administración hace que decrezcan tanto la precarga como la poscarga,
por vasodilatación combinada arterial y venosa.
Potente vasodilatador selectivo DA1 agonista, dilatando el lecho vascular renal y

Fenoldopam sistémico a dosis dependiente. Produce una disminución de la presión sanguínea,
aumentando el flujo renal y estimulando la diéresis y la natriuresis.
La reducción de la precarga ya discutida decrece el tamaño del corazón y el radio

Nitroglicerina intraventricular al final de la diástole, con lo cual reduce la poscarga, disminuyendo
el consumo de oxígeno.
Es un potente vasodilatador de acción en el músculo liso vascular, predominantemente

arterial, una buena guía terapéutica es la presión arterial media, pero también tiene
vasodilatación venosa, obteniéndose simultáneamente disminución en la precarga,
la cual puede ser controlada por la presión de oclusión de la arteria pulmonar,
Nitroprusiato de sodio pudiendo hacerse necesaria la aplicación de líquidos para conservarla en las
condiciones ideales. Su principal limitante es la hipotensión arterial, con sus efectos
adversos, taquicardia e isquemia miocárdica, promoviendo el robo coronario, así
como su toxicidad por cianuro (dósis límite <8 μg/Kg/min).
Tabla Nº 2: Síntesis en el mecanismo de acción de los vasodilatadores [8]

Los fármacos que actúan al inhibir la acción de esta enzima se los Los IECA previenen y revierten la disfunción endotelial de la
conoce como inhibidores de la enzima convertidora o IECA. hipertensión arterial, inhibiendo además la infiltración subendotelial
Al inhibir la conversión: de monocitos. Reducen el engrosamiento de la íntima arterial.
Los IECA han demostrado prevenir y revertir la disfunción
• Impide la vasoconstricción, produciendo vasodilatación.
endotelial experimental estudiada en ratas hipertensas espontáneas.
• Disminuye la secreción de aldosterona y la retención de Na+
El mecanismo fue mixto:
y H2O produciendo la disminución de la presión arterial
(vasodilatación importante) sin la retención de Na+ y H2O • Incremento de la respuesta de relajación ante la acetilcolina.
refleja, que es compensadora a la disminución de presión • Disminución de la vasoconstricción ante la serotonina.
arterial que se produce con algunos vasodilatadores.
Existen muchos IECAS y los más representativos son:
• Disminuye la liberación de ADH
• Desciende la liberación de noradrenalina y no se favorece su • Enalapril (es una prodroga, se transforma en el hígado en
efecto. No se acompaña de taquicardia refleja. Enalaprilato que es la droga activa). Tiene vida media beta de
12 horas y en general se lo puede administrar dos veces al día.
Podría tener un efecto favorable porque evita la remodelación, la
• Lisinopril. Tiene vida media más larga que el anterior, más
dilatación y la hipertrofia del ventrículo izquierdo, al disminuir los
de 12 horas y no es una prodroga.
efectos tróficos de la AII. Este efecto se empieza a notar a los 3-6
meses de iniciado el tratamiento. Este resultado también se observa Su uso en la insuficiencia cardíaca (IC) cambió la historia de la
en otros antihipertensivos como los bloqueadores del calcio. Esta dis- misma ya que modifican la mortalidad y los síntomas mejorando la
minución de efectos tróficos es beneficiosa en pacientes con post- calidad de vida.
infarto miocardio agudos (IAM) porque al evitar la remodelación evita Los trabajos avalan al Enalapril, pero los otros también se han
la dilatación del ventrículo izquierdo post-IAM [11]. probado con efectos útiles. Disminuye la dilatación del ventrículo y
la presión, efectivamente medido en lo que es fracción de eyección
Los IECAs y la posible reversión de la hipertrofia del ventrículo.
ventricular izquierda en pacientes hipertensos Su uso también esta indicado en la Nefropatía diabética [14].
Varios estudios demostraban tiempo atrás que en pacientes
hipertensos con dolor precordial, los IECA eran capaz de normalizar • Entre un 15-20% de los pacientes refieren «boca seca» y
los valores tensionales y reducir la masa ventricular, con franca mejo- tos seca. Esto desaparece entre 3-5 días después de sus-
ría sintomática en la mayoría de los pacientes. pendido el tratamiento. Hipotensión postural y mareos, es-
En este aspecto es crucial la densidad de capilares miocárdicos. pecialmente en las primeras dosis y sobretodo si se aso-
En general, en los mamíferos no es frecuente hallar proliferación cian diuréticos.
de los capilares miocárdicos, aunque se puede observar en casos de • 3-5 % de los pacientes refieren prurito y erupción cutánea
eventos coronarios agudos. de tipo macular.
En el proceso de angiogénesis están involucrados diversos facto- • En ancianos puede aparecer trastornos del gusto y dismi-
res de crecimiento celular, procesos de interacción celular y de la matriz nución del apetito.
extracelular como factores peptídicos de crecimiento y metabolitos • En pacientes con estenosis arterial renal, en donde la ten-
vasoactivos. sión arterial depende de elevados niveles de angiotensina
Factores peptídicos de crecimiento: II, los IECA pueden disminuir sensiblemente la presión y
• Factor de crecimiento fibroblástico flujo renal con aumento de la creatinina.
• Factor de crecimiento plaquetario
• Factor de crecimiento endotelial Cuadro Nº 3: Efectos colaterales de los IECA
Los metabolitos vasoactivos como el ATP, el NADA y
angiotensina II, que actúan sobre todo ante situaciones de hipoxia, no Reacciones adversas de los IECA
solo facilitan la activación de colaterales preexistentes sino que tiene Produce tos irritativa persistente en los pacientes llevando a sus-
propiedades angiogénicas. Sin embargo, el hecho que los IECA au- pender el tratamiento. Se produce en un 20-40% de los pacientes. Es
mentan la densidad de los capilares sería un argumento en contra. consecuencia de una elevación de autacoides como la bradicinina,
La angiotensina II, en contraste con las células musculares li- prostaglandinas y sustancia P que estimulan los receptores J
sas de los vasos, no promueve crecimiento celular endotelial, pero pulmonares y estos producen el reflejo de la tos.
inhibe la proliferación en las arterias coronarias estimuladas por Los bloqueadores de los receptores de la angiotensina II no tie-
plasma. nen este efecto adverso y por eso van desplazando en las indicaciones
Aumenta el K+ en sangre por disminuir la aldosterona. Esto se a los IECA. Puede producir Insuficiencia renal, cuando se usa en do-
aprovecha al combinar con diuréticos ya que se potencia el efecto sis elevadas. Su uso está contraindicado en estenosis de arteria renal
antihipertensivo y se bloquea el efecto de hipocalcemia por diuréti- bilateral o unilateral en caso de tener un solo riñón, pues en estos
cos del asa. pacientes su flujo y función renal dependen del tono de la arteriola
Aumenta la tolerancia a glucosa (son útiles en pacientes con dia- eferente. Si se dilata, disminuye la función renal. Puede producir
betes y con nefropatía diabética). Y no son solamente útiles por esto, proteinúria a dosis altas e hiperkalemia, cuando es usado en forma
sino que además, estos pacientes tienen aumentada la presión de fil- inadecuada asociados con retenedores de K+ o en la insuficiencia re-
tración a nivel renal y al inhibir la formación de la AII, se logra una nal crónica. Además puede producir alteraciones del gusto, rash cutá-
vasodilatación importante en la arteriola eferente y la aferente, por lo neo e incluso edema angioneurótico (estas reacciones si se han atri-
tanto baja la presión intraglomerular. buido al grupo sulfhidrilo del captopril, y por lo tanto los otros IECAs
También mejorarían la función endotelial por aumentar la libera- no las tienen).
ción de óxido nítrico [12;13].
Antagonistas de la angiotensina II uno de los tratamientos estándar. Diversos estudios han mostrado que
Se han descripto dos tipos de receptores para la angiotensina per- el empleo de metoprolol y bisoprolol puede tener un efecto favorable
tenecientes a la familia de los que están acoplados a la proteína G. El en el curso y pronóstico de al menos algunos casos de insuficiencia
AT1 sería el responsable de la secreción de aldosterona. Se descono- cardíaca. Estudios más recientes empleando carvedilol, un antago-
cen las funciones del receptor AT2. nista de los receptores adrenérgicos alfa y beta, han demostrado un
La angiotensina II por sus efectos aumenta la presión arterial. beneficio sintomático, un retraso en el deterioro de la función
Este aumento de presión arterial produce un feed back negativo sobre ventricular y una mejoría de la supervivencia en el grupo de pacientes
la liberación de renina. tratados con esta droga frente al grupo tratado con placebo [18;19;20].
Fisiológicamente: De hecho, ha sido el carvedilol el primer fármaco beta bloqueante
aprobado en Estados Unidos para el tratamiento de la insuficiencia
• Produce contracción del músculo liso vascular, es decir pro-
cardíaca sintomática. El beneficio del uso de betabloqueantes en la
duce vasoconstricción.
insuficiencia cardíaca deriva del antagonismo sobre el efecto de las
• Produce liberación de aldosterona con lo que se promueve la
catecolaminas, que se encuentran elevadas en el plasma en caso de
retención de Na+ y H2O.
insuficiencia cardíaca, que resumidos son:
• Estimula la liberación de ADH.
• Estimula el sistema simpático, se libera noradrenalina y faci- • Vasoconstricción coronaria.
lita sus efectos. • Aumento de la actividad del sistema renina-angiotensina-
• Efectos tróficos, determinado por la hipertrofia de músculo aldosterona.
ventricular izquierdo, y del músculo liso vascular. Se lo ha • Estímulo del crecimiento y apoptosis de las células
involucrado también en la formación de placas ateroescleróticas miocárdicas.
y reestenosis en caso de dilatación de los vasos. • Aumento del riesgo de muerte arrítmica mediante modifica-
ción de las propiedades electrofisiológicas del miocardio y
La angiotensina I es un péptido de escasa actividad, y es transfor-
producción de hipopotasemia.
mado en angiotensina II por una enzima que es la enzima convertidora
o convertasa. El carvedilol está indicado para retardar la progresión clínica de
También está involucrada en la degradación de la Bradicinina, la insuficiencia cardíaca, como se evidencia por el menor número de
que produce por sí misma vasodilatación al actuar relajando el múscu- ingresos hospitalarios, menor necesidad de aumentos y reajustes de
lo liso vascular, y además libera prostaglandinas (Pg I2 y Pg E2) que medicación y menor mortalidad [19;21;22].
son vasodilatadoras y libera el factor de relajación del endotelio (óxi- Su principal indicación es en pacientes con insuficiencia cardíaca
do nítrico) que para actuar requiere de un endotelio vascular intacto. en clase funcional II ó III de la NYHA cuya condición clínica es esta-
Se unen al receptor AT1, algunos pueden tener cierta actividad ble pero siguen teniendo síntomas a pesar de recibir la terapia estándar
intrínseca: cuando hay altos niveles de AII, tiene buen efecto, bajan- (I.E.C.A.s, digoxina y diuréticos) [23].
do la tensión arterial, pero en los casos en que hay bajos niveles de La dosis que se recomienda para el inicio es de 3.125 mg de
AII, sube la tensión arterial por su efecto agonista propio [15]. carvedilol cada 12 horas, durante al menos dos semanas. Si esta dosis
Antagonistas de la AII de 2ª generación: es tolerada, se puede doblar progresivamente la dosis a intervalos de
• Losartan dos semanas como mínimo. Para reducir la aparición de efectos ad-
• Candesartan versos la medicación puede ser tomada con las comidas, retardando
Se unen al receptor de AII y antagonizan su efecto en forma com- de esta manera su absorción. Se debe tener muy en cuenta que los
petitiva, sin actividad intrínseca (sin efecto agonista parcial). Tienen beneficios sólo comienzan a mostrarse cuando el paciente lleva va-
todos los efectos de los IECAs (vasodilata, disminuye la Aldosterona, rias semanas e incluso meses en tratamiento [24].
la ADH, la actividad simpática, y evita los efectos tróficos de la AII). El carvedilol está contraindicado en pacientes con insuficiencia
Se piensa que a pesar de que tienen ventajas como no producir tos, el severa descompensada y puede ser el sustituto de los I.E.C.A.s en
aumentar el óxido nítrico y la prostaciclina, que no sólo son aquellos pacientes que toleren este último grupo de fármacos. Entre
vasodilatadores, sino también antiagregantes, sin duda que tiene que los efectos secundarios del carvedilol cabe destacar la rara aparición
tener efectos en lo que es la mortalidad de la IC, calidad de vida en de deterioro de la función renal, daño hepatocelular (por ello no debe
HTA, la IC, y en el post-IAM (esto no está probado). No está proba- ser usado en pacientes con daño hepático previo) y los síntomas deri-
do que los IECAs y los antagonistas AII sean iguales en sus efectos. vados de la hipotensión y la bradicardia [19].
No existen estudios multicentricos como los mencionados para los Un efecto secundario relativamente frecuente es la retención de
IECAs que prueben que estos fármacos disminuyen la mortalidad en líquidos que produce este fármaco de forma transitoria al comenzar
IC, la dilatación y mortalidad por IAM. su uso o ante los aumentos de dosis; al ser transitorio se puede con-
Las reacciones adversas son similares a las de los IECAs trolar generalmente mediante la administración de un diurético. El
(hipotensión, hiperkalemia, etc.) pero no producen tos, ni rash, ni carvedilol sólo debe ser retirado si pasadas unas semanas el paciente
hipersensibilidad. Los usos son los mismos; HTA, IC. En post-IAM no retorna a la situación basal (ver también capítulo 43) [20;21;25;26].
no se han probado, pueden ser útiles o no. Las contraindicaciones son
las mismas (el bloqueo AII es el problema; evita la vasoconstricción Nitratos
que regula el flujo renal en la estenosis de arteria renal) (ver también Son vasodilatadores fundamentalmente venosos. Se transforman
capítulo 43) [16;17]. en el organismo en óxido nítrico que es el factor de relajación del
endotelio. Además tienen efecto antiagregante plaquetario (al pare-
Beta bloqueantes en la falla cardíaca cer este efecto no es muy importante). En el músculo liso vascular, el
Sin duda, uno de los cambios más radicales en el tratamiento de óxido nítrico relaja y por lo tanto vasodilata. También relaja otros
la insuficiencia cardíaca en los últimos años ha sido el empleo de músculos lisos, del tracto gastrointestinal y del tracto urinario. Al
fármacos beta bloqueantes en el manejo de pacientes con disfunción producir esta vasodilatación venosa, disminuye la precarga, es decir
ventricular tanto sintomática como asintomática. Han pasado de ser baja el retorno venoso al corazón y con esto baja el volumen de fin de
fármacos contraindicados en este tipo de pacientes a convertirse en diástole del ventrículo izquierdo. Esto es útil en el tratamiento de la
insuficiencia cardíaca tanto crónica como aguda. La vasodilatación ficativos en pacientes. Se recomienda una suspensión paula-
arterial es menos significativa, pero igual disminuye la poscarga y la tina, para evitar un efecto rebote.
presión arterial. • Produce alteraciones gastrointestinales como nauseas y
Al reducirse el volumen de fin de diástole, la precarga, y poscarga, epigastralgias.
estos fármacos hacen que baje el consumo de oxígeno del corazón. • Una reacción rara es la producción de metahemoglobina (esto
Además producen algo de vasodilatación coronaria. Por esto se usan también pasa en el nitroprusiato de Na+; debido a la libera-
en el tratamiento de la cardiopatía coronaria: el ángor, su prevención ción de sustancias durante su inactivación o metabolización).
(al realizar ejercicios bruscos), para el tratamiento de la misma crisis Con los nitratos esto es raro, se ve a dosis muy elevadas. Con
anginosa y para el tratamiento del angor crónico estable [27]. el nitroprusiato es raro también pero se ve más.
Administrados por la vía oral, tienen un metabolismo rápido e im-
portante en el hígado, con un efecto de primer paso hepático; esto hace Nitroprusiato de sodio
que se tenga que administrar en dosis muy altas para saturar el sistema Vasodilatador arterial y venoso que resulta eficaz para producir
hepático y así llegar a la circulación sistémica. Por vía parenteral se una reducción tanto de la precarga como la poscarga. Tiene un inicio
evita el primer paso y no llega al hígado, y las dosis son muy inferiores. de acción rápida, con una breve duración del efecto, su dosis puede
Por vía sublingual ocurre lo mismo, ya que solo un 15% del gasto car- ser titulada. Es una de las drogas ideales para el control rápido de la
díaco va al hígado, también usándose menores dosis [28]. hipertensión durante la crisis hipertensiva y para el tratamiento de la
Los nitratos son de acción rápida y de acción prolongada [29]. falla cardíaca severa, el edema agudo de pulmón asociado o no a un
IAM.
Nitratos de acción rápida Es una droga que se metaboliza a nivel eritrocitario por la unión
Trinitrina o nitroglicerina sublingual (latencia de acción de 3 min del grupo ferroso a los grupos sulfhidrilo, liberando óxido nítrico e
y duración de efecto de 30 min). Se le dice al paciente que si aparece ión cianuro, este puede seguir distintas vías, ya sea formar tiocianato
el dolor se coloque debajo de la lengua una tableta, y que espere unos a nivel hepático, reaccionar con la metahemoglobina originando
minutos. Si no se le pasa puede tomar hasta 3 pastillas porque si no cianometahemoglobina, reaccionar con hidroxicobalamina para dar
cede puede no ser solo una crisis anginosa. Puede ser un infarto o una cianocobalamina. Sin duda que la vía metabólica más importante re-
angina inestable. Debe ir de inmediato a un centro asistencial. La sulta de la formación de tiocianatos a nivel hepático por acción de
nitroglicerina se usa por vía parenteral en el infarto del miocardio o una rodanasa. El tiocianato es unas 150 veces menos tóxico que el
en IC, o vía intracoronaria en los espasmos arteriales durante una ión cianuro, se elimina lentamente a nivel renal participando de la
arteriografía. toxicidad crónica del nitroprusiato de sodio [29].
• Dinitrato de isosorbide sublingual. La latencia y duración son Esta droga produce una reducción en las presiones de llenado
similares al anterior. ventriculares incrementando de forma directa la adaptación venosa,
• Nitrito de amilo. Ya no se usa. Es un líquido muy volátil, provocando en definitiva una redistribución del volumen sanguíneo
viene en ampollas, se administra en un pañuelo inhalándose. desde las venas centrales hacia las periféricas. Produce una reduc-
Tiene efecto en segundos. Puede producir irritación (fue el ción de la resistencia vascular periférica y a dosis óptimas mejora el
primer antianginoso usado). acoplamiento ventricular-vascular, así como el gasto cardíaco. Pro-
duce también dilatación de la vasculatura pulmonar y reduce la
Nitratos de acción prolongada poscarga del ventrículo derecho.
• Nitroglicerina o Trinitrina VO. Tiene latencia de 30 min y su Se administran por vía endovenosa en infusión contínua con micro
acción dura 4-6 horas. gotero; se aconseja comenzar con dosis de 0.25 para ir aumentando,
• Dinitrato de isosorbide v.o. Latencia similar. Dura 6-8 horas. según el efecto buscado hasta llegar a 10 μg/Kg por minuto. Tiene
Usos en cardiopatía coronaria crónica y el tratamiento esta- una latencia de aproximadamente un minuto, alcanzándose su máxi-
ble de la IC. mo efecto en 1 ó 2 minutos. El efecto después de la utilización de la
• Mononitrato de isosorbide VO. Es un metabolito del dinitrato droga puede tener una duración de 1 a 10 minutos.
de isosorbide. Su ventaja es no tener efecto de primer paso
hepático. Este fármaco se administra a dosis inferiores y tie- Precauciones y reacciones adversas
ne una duración de 12 horas. Sus latencias son iguales todas. No debe exponerse la droga a la luz, debe cubrirse el frasco y
La administración de nitroglicerina o trinitrina en parches o un- la tubuladura. No debe interrumpirse bruscamente debido a un efecto
güentos (sistema terapéutico transdermico (TTS) tiene reservorio y de rebote hipertensivo. Debe usarse en soluciones recién preparadas
liberación paulatina. Se pone en regiones ni muy pilosas, ni muy evitando el pasaje conjunto de soluciones alcalinas. Se descartará la
grasosas, se recomienda el brazo y la región anterior del tórax (aquí solución preparada cada cuatro horas y aún antes si se detecta una
además hay efecto placebo). decoloración. Utilizada por períodos prolongados requiere el
Estos fármacos tienen tolerancia, es decir después de un tiempo, monitoreo del ácido láctico y el tiocianato en plasma (toxicidad con
sus efectos van disminuyendo. Esto se evita no dejando que el fárma- niveles > a 10mg/100ml), entre otros.
co esté todas las horas activo. Los parches que duran 24 horas, se El efecto adverso más frecuente y temido es la hipotensión soste-
recomienda retirarlos a las 12 horas [29]. nida. En pacientes con insuficiencia cardíaca y ateroesclerosis
coronaria con lesiones avanzadas, la vasodilatación coronaria reduce
Reacciones adversas de los nitratos la presión de perfusión hacia el músculo irrigado por los vasos par-
• Exageración de sus efectos o sea baja de presión arterial, cialmente ocluidos, denominado este fenómeno como «robo
hipotensión ortostática. La primera dosis se administra en coronario». Este hecho explica la frecuencia de la angina en los pa-
decúbito, sobretodo en ancianos. cientes con una cardiopatía isquémica a pesar de una buena respuesta
• Cefaleas, por acción sobre vasos meníngeos. Se produce to- hemodinámica con la utilización del Nitroprusiato de sodio. En estos
lerancia. casos debe cambiarse el nitroprusiato por la hidralazina o un IECA.
• Dependencia, al suspenderlos en forma brusca. Se produce Otros efectos a destacar son la intoxicación por cianuro o por
vasoconstricción, y se han presentado vaso espasmos signi- tiocianato, siendo la primera más importante afectándose al paciente
hemodinámicamente. Se puede utilizar como antídoto a la hidroxi- • Presentan una precoz taquifiláxia, es decir, necesidad de in-
cobalamina para formar cianocobalamina y donantes de azufre como crementar permanentemente la dosis para lograr mantener los
el tiosulfito de sodio. La toxicidad por tiocianatos se presenta cuando efectos clínicos.
se utiliza esta droga por más de 96 horas (se recomienda no utilizarla • Pueden provocar marcada hipotensión postural.
por más de 72 horas) presentándose en el paciente debilidad, des- • Parecerían actuar favorablemente sobre el perfil lipídico y el
orientación, psicosis, espasmos musculares y convulsiones, metabolismo hidrocarbonado.
metahemoglobinemia, hipotiroidismo de acción tardía. • Tienen un efecto positivo en pacientes con patología
prostática.
Nitroglicerina • Los pacientes que las utilizan abandonan prematuramente el
Se administra por vía intravenosa en perfusión. En comparación tratamiento en un alto porcentaje.
con el nitroprusiato, los efectos de la nitroglicerina (NTG) sobre la
El doxazosin es de reciente aparición en nuestro medio. Tiene
función ventricular y el volumen minuto son menos predecibles; aún
efectos mas prolongados y menor incidencia de eventos colaterales
en pacientes con elevadas presiones de llenado VI, el volumen sistólico
adversos. Se suele comenzar con una dosis de 1 mg/día para luego
y el volumen minuto pueden permanecer invariables [29]. Esto de-
aumentar progresivamente hasta un máximo de 5 mg/día.
pende de la función cardiovascular previa.
Si bien hay bastante discusión aún, esta sustancia sería un recurso
En pacientes con función VI normal y un índice Ea: Es normal
de 2ª o 3ª elección en combinación a diuréticos o beta bloqueantes [7].
(<1) responden predominantemente con una reducción de la precarga.
Pacientes con función ventrículo izquierdo normal o moderadamen-
te deprimida pero con un índice Ea: Es menor que 1 exhiben una
Fenoldopam
Es un agonista DA1 puro con un efecto dilatador selectivo sobre la
reducción predominante de la poscarga.
vasculatura coronaria, renal, mesentérica y periférica. Aunque hay va-
Aquellos con falla en la función ventrículo izquierdo, con altas
rias opciones farmacológicas para la reducción aguda de la tensión
presiones de llenado (>20mmHg) y baja fracción de eyección (<30%),
arterial en las emergencias hipertensivas, el nitroprusiato todavía es
la administración de NTG reduce tanto la precarga como la poscarga,
considerado la droga de elección. Sin embargo, ha sido asociado con el
con una reducción predominante de ésta última asociado a un incre-
deterioro de la función renal, cerebral y cardíaca. El fenoldopam es un
mento del volumen sistólico.
agonista selectivo de la dopamina, esto causa vasodilatación periférica
Así, la NTG puede actuar tanto como un agente venodilatador o
vía estímulo del receptor DA1; sin embargo, tiene pequeño o ningún
arteriodilatador dependiendo de la función ventricular y vascular pre-
efecto sobre el receptor DA-2 o sobre el alfa o beta adrenoreceptor. Sus
existente. La vía de administración también influye sobre su acción,
efectos vasodilatadores son mayores a nivel renal; a nivel esplénico,
predominando un efecto venodilatador puro cuando se administra por
coronario y cerebral hay más resistencia. Los efectos renales del
vía SL, tópica u oral, mientras que el perfil mixto es objetivo cundo
fenoldopam incluyen el aumento de flujo sanguíneo y la excreción de
se suministra por vía EV.
sodio mientras se mantiene la filtración glomerular. No parece activar,
La acción de los vasodilatadores difiere en su repercusión regional.
significativamente los receptores dopaminérgicos [30]. Inicialmente se
NTG disminuye el flujo renal aún en presencia de un incremento
esperaba que se convirtiera en la alternativa definitiva en protección
significativo en el volumen minuto, mientras que el nitroprusiato no
renal en reemplazo de la dopamina, sin embargo sus efectos no van
lo afecta. La hidralazina, nifedipina e inhibidores de la adenilciclasa
más allá de los ya descritos para la dopamina como son un incremento
lo incrementan.
en el flujo sanguíneo renal, aumento en el volumen urinario y en la
Tanto la NTG y el nitroprusiato aumentan el flujo hacia músculo
excreción de sodio. En esa medida como protector renal, presenta prác-
esquelético pero ninguno es capaz de llevarlo hacia el territorio hepato-
ticamente el mismo perfil de la dopamina y aparentemente no existe
esplénico. Si lo logran la dopamina (dosis bajas) y nifedipina.
ninguna ventaja en su utilización.
La supresión brusca de NPS puede resultar en taquicardia e
Se le ha encontrado un especial beneficio en el tratamiento de
hipertensión refleja, especialmente en pacientes con IVI congestiva.
pacientes con hipertensión arterial, ayudando a controlar de manera
La administración prolongada de NTG (mayor a 72 horas) desarrolla
muy importante las cifras tensionales utilizándolo sólo o como com-
tolerancia.
plemento de otros vasodilatadores. No presenta efectos inotrópicos
De cualquier forma y bajo cualquier circunstancia, el manteni-
cardiacos ni actúa sobre la musculatura lisa bronquial.
miento de una adecuada tensión arterial media es mandataria cuando
No cruza la barrera hematoencefálica y por lo tanto no presenta
se administran estas drogas [29].
los efectos de náusea y vómito que puede llegar a producir la dopamina.
Se recomienda su uso a dosis entre 0.5 y 1.5 mg/Kg/min. Droga
Bloqueadores adrenérgicos alfa 1 agonista selectivo del receptor dopaminérgico DA1. Es un potente
Su primer representante fue el prazocín, al que luego sucedió al
vasodilatador del lecho vascular renal y sistémico dosis dependiente.
doxazosin.
Produce una reducción de la presión arterial y de la resistencia vascular
Se utilizaron anteriormente drogas no selectivas como la
periférica con un incremento del flujo renal.
fentolamina y la fenoxibenzamina. Son sustancias que bloquean los
En fase preclínica y clínica el fenoldopam mostró disminución de
receptores postsinápticos alfa 1 de la musculatura vascular lisa. Esto
la presión sanguínea, aumentando el flujo renal y estimulando la diu-
inhibe el ingreso de catecolaminas y produce vasodilatación.
resis y la natriuresis.
Hubo formas no selectivas como la fentolamina (utilizada en el
Esta droga no tiene acción inotrópica ni venodilatadora y no
feocromocitoma) y la fenoxibenzamina que además del efecto post-
atraviesa la barrera hematoencefálica con lo que no tendría efectos
sináptico arriba mencionado, tienen impacto sobre los receptores pre-
sobre el SNC.
sinápticos alfa 2 localizados en la membrana neuronal:
Fenoldopam produce un incremento en función de la dosis de la
• Son potentes hipotensores no útiles para tratamientos pro- natriuresis y la diuresis en pacientes con insuficiencia renal crónica y
longados. se observa este efecto también en pacientes con disfunción renal agu-
• Suelen provocar taquicardia sintomática. da durante ventilación mecánica con PEEP. Se supone que la acción
es por efecto sobre el túbulo renal [31].
Se lo puede utilizar en distintos cuadros como: vasoconstricción Este fármaco se elimina muy rápidamente. Su vida media de eli-
renal y esplácnica, hipertensión y falla renal. Los agonistas selecti- minación es de segundos. El endotelio de los vasos lo sustrae de la
vos DA1 pueden ser efectivos en producir vasodilatación y mejoría corriente sanguínea y metaboliza a AMP e inosina. Al ingresar en la
de la función renal. Este fármaco se usa actualmente para el manejo circulación es rápidamente secuestrada por eritrocitos y células
perioperatorio de la hipertensión [32]. endoteliales; su vida media plasmática es de 1.5 segundos.
El perfil farmacocinético de la droga demuestra que su metabo- Es más efectiva si se administra por catéter central a la aurícula
lismo es independiente del sistema citocromo P450, y que es rápida- derecha. La adenosina es el único fármaco cuya eficacia requiere
mente metabolizado en hígado por conjugación hepática. una dosis IV rápida, de preferencia por un catéter intravenoso cen-
Su vida media es corta, aproximadamente entre 4 y 12 minutos. tral grande; la administración lenta da como resultado elimina-
Aunque los lineamientos precisos para el manejo que se siguen a ción del fármaco antes de su llegada al corazón.
un by pass cardiopulmonar se encuentran en desarrollo. Para el ma- Su inicio de acción es de aproximadamente 20 segundos y efecto
nejo de eventos agudos de hipertensión se utilizan dosis 0.1-0.3 μg/ máximo se desarrolla a los 20-30 segundos. Dura su actividad
Kg/minuto. farmacológica de 3 a 7 segundos [34;35].
Estudios en el manejo posoperatorio de hipertensión Termina con los episodios de taquicardia supraventricular de adul-
postoperatoria han demostrado que tienen cambios en la presión tos y niños en 30 segundos, es decir con la misma eficacia del
arterial media, respondiendo en un tiempo significativamente menor verapamilo, pero más rápido comienzo de acción.
el grupo tratado con fenoldopam (10 minutos) comparado con el gru- Durante la cirugía induce una hipotensión estable y controlable
po tratado con nifedipina (40 minutos). Esta droga dilata el lecho fácilmente, con restauración del valor previo tensional a los 5 minu-
vascular renal y mesentérico por estimulación de los receptores DA1 tos de su suspensión con ausencia de taquicardia refleja o hipertensión
postsinápticos. La presión arterial y la resistencia vascular periférica rebote.
se reducirán mientras que el flujo plasmático renal aumenta [31]. Provoca una marcada reducción del flujo renal menor del 80% y
Los efectos vasodilatadores han sido demostrados a nivel renal existe siempre el riesgo potencial de isquemia miocárdica y bloqueo
tanto en las arteriolas aferente y eferentes. La administración AV.
endovenosa continua de fenoldopam puede producir, dependiendo de Actualmente su rol se define para el uso perioperatorio en
la dosis, aumentos en el flujo plasmático renal y disminución de la taquicardia supraventricular, crisis hipertensivas e hipertensión
resistencia vascular renal. pulmonar. Disminuye el volumen sistólico de eyección. Se la utiliza
Sin embargo no afecta en manera significativa la tasa de filtra- asimismo para técnica con hipotensión controlada durante la cirugía
ción glomerular y se mantiene el efecto natrurético en la insuficiencia de aneurisma cerebral [36].
renal crónica [32]. Debe usarse con cuidado en pacientes asmáticos, pues puede pro-
El uso de fenoldopam se lo asocia a un aumento de la presión ducir broncoconstricción.
intraocular.
La FDA aprobó el uso de fenoldopam endovenoso para trata- Dopexamina
mientos de emergencia de hipertensiones severas y actualmente se lo El hidroclorhidrato de dopexamina es una catecolamina sintéti-
esta usando en el manejo de la hipertensión postoperatoria. ca, estructuralmente emparentada con la dopamina y la dobutamina.
Hay algunas evidencias de desarrollo de tolerancia parcial luego Tiene afinidad por ambos receptores dopaminérgicos (DA1) y beta
de 48 horas de su administración, aunque persiste un efecto sustan- adrenérgicas (principalmente beta 2). Los reportes indican que la
cial. Cuando se discontinua la infusión se observa un retorno gradual dopexamina tiene 9.8 veces mas afinidad por los beta 2
de los valores de presión a los niveles pretratamiento, no evidencián- adrenoreceptores que por los beta 1. En adicción, la acción inhibitoria
dose un fenómeno de rebote [33]. sobre las neuronas catecolaminicas, que explicaría su mecanismo de
acción, tambien ha sido demostrada, siendo la más probable justifi-
Adenosina cación para la acción inotrópico positiva que tiene esta droga.
La adenosina ejerce un gran número de acciones favorables du- En voluntarios normales dopexamina ha mostrado aumentos en
rante la isquemia miocárdica y la reperfusión; incluyendo el flujo sanguíneo esplácnico (riñones-hígado-bazo-intestino) como
vasodilatación coronaria, reponiendo el ATP deprimido, estimulando resultado de la estimulación de los DA1 receptores.
la glicólisis, inhibiendo el transporte de calcio; inhibiendo la función En los mismos voluntarios, reportes de derrames cerebrales, au-
de los leucocitos, la lipólisis y la generación de radicales libres del mentos en la frecuencia cardíaca y disminución de la resistencia
oxígeno. vascular periférica sería producto de la estimulación beta 2.
Es un nucleósido endógeno formado a partir de la defosforilación Hubo un significativo aumento del rendimiento urinario, pero entre
de ATP, AMP y adrenalina. Posee actividad vasodilatadora y anti- el 5 y 8% de los pacientes del estudio padecieron taquicardia [29].
arrítmica. Interactúa con receptores purinergicos de adenosina espe- Estudios múltiples demuestran la habilidad de la dopexamina de
cíficos acoplados a la proteína G. La adenosina activa la corriente aumentar la performance cardíaca en el fallo ventricular, evidenciado
de potasio sensible a la acetilcolina en la aurícula y los nodos sinusal por su efectividad en su utilización clínica, sin embargo el rol de la
y auriculoventricular, dando acortamiento de la duración del poten- droga en el seguimiento y manejo de los pacientes luego de un by
cial de acción, hiperpolarización y torna lenta la automaticidad car- pass cardiopulmonar fue con resultados menos promisorios [34].
díaca normal. También reduce las corrientes de calcio. Deprime las Los reportes que revelan aumentos en la frecuencia cardíaca aso-
resistencias periféricas y la presión arterial. A diferencia del ciados al aumento en la incidencia de taquiarritmias podría limitar la
verapamilo, los efectos hemodinámicos son mínimos y muy transito- aplicación de esta droga en estos pacientes.
rios [34]. Como resultado de las propiedades de los receptores DA1, esta-
Disminuye la conducción a través del nodo AV. la adenosina ríamos en condiciones de decir que sería un valioso coadyuvante en
exógena mejora la recuperación de la disfunción postisquémica cuando el manejo de los pacientes en shock séptico, a través de la estimulación
está presente durante la isquemia; pero falla si se da antes de la de los receptores DA1 esplácnicos y renales ya que aumentaría su
reperfusión. La adenosina actúa disminuyendo la lesión isquémica, flujo sanguíneo, ambos efectos beneficiosos en el manejo del shock
posiblemente a través de los canales de potasio dependientes de ATP séptico son avalados por múltiples estudios experimentales que re-
velan el aumento preferencial en el flujo esplácnico en los pacientes poscarga mediante diversos vasodilatadores reduce la presión tele
que reciben dopexamina [37]. diastólica y el volumen del ventrículo izquierdo y el consumo de oxí-
En resumen, la dopexamina es una catecolaminas sintética con geno, aunque eleva el volumen sistólico y el gasto cardíaco y produce
capacidad de estimular los receptores beta 2 y Da1 dopaminérgicos, sólo una reducción moderada de la presión aórtica. En los pacientes
el perfil hemodinámico demostrado en esta combinación de recepto- con insuficiencia cardíaca aguda y crónica, secundaria a cardiopatía
res estimulados fue aumentos en el cronotropismo y el inotropismo isquémica, mío-cardiopatía o regurgitación valvular tratadas con
miocárdicos, además tiene efectos vasodilatadores sistemáticos (re- vasodilatadores, aumenta el gasto cardíaco, disminuye la presión de
nal y esplácnico) y pulmonar. enclavamiento pulmonar, se alivian los signos y síntomas de insufi-
ciencia cardíaca y se adquiere un nuevo estado estacionario en el que
Conclusiones el gasto cardíaco es más alto y la poscarga es menor, con sólo una
El tratamiento de la insuficiencia cardíaca puede dividirse lógi- leve reducción de la presión arterial. Además, la reducción de la
camente en tres partes: elevada presión ventricular diastólica final puede mejorar la per-
fusión subendocárdica.
• Eliminación de la causa desencadenante
El tratamiento vasodilatador es útil para todas las formas de in-
• Corrección de la causa subyacente
suficiencia cardíaca, desde las leves crónicas a las graves agudas.
• Control de la situación de insuficiencia cardíaca congestiva
Los diferentes vasodilatadores varían en sus efectos hemodiná-
Una de las claves terapéuticas de la insuficiencia cardíaca es li- micos, lugar y duración de la administración. Los inhibidores de la
mitar la activación neurohumoral para frenar la progresión de la en- enzima convertidora de la angiotensina, el Prazosin y el nitroprusiato
fermedad. sódico son «vasodilatadores equilibrados», es decir, que actúan en
La poscarga es un factor determinante fundamental de la función ambos lechos vasculares, arterial y venoso. Algunos agentes, como el
cardíaca. En muchos pacientes con insuficiencia cardíaca, el ventrículo nitroprusiato sódico, se deben administrar mediante inyección
ya está funcionando en la parte más alta y plana de la curva de Frank- intravenosa continua. Los vasodilatadores son potentes y eficaces a
Starling y todo incremento adicional de la impedancia aórtica (poscarga) la hora de obtener una mejora a de las alteraciones hemodinámicas de
reducirá su volumen sistólico. Por el contrario, una discreta disminu- la insuficiencia cardíaca y existen datos de que también ejercen un
ción de la poscarga no posee ningún efecto significativo sobre el volu- efecto beneficioso prolongado. Los estudios con inhibidores de ECA
men sistólico en los sujetos normales, aunque en los pacientes con in- han demostrado una reducción favorable de los síntomas y aumento
suficiencia cardíaca tenderá a restablecer la hemodinámica en el senti- de la tolerancia al esfuerzo a largo plazo. Los IECA, que, además de
do de la normalidad, elevando el volumen sistólico del ventrículo, y lograr un alivio sintomático, también mejoran su pronóstico. Tienen
puede reducir la presión de llenado ventricular. un efecto directo sobre la activación neurohumoral, mejoran la situa-
La reducción farmacológica de la impedancia a la expulsión del ción clínica y son los que más prolongan la vida de estos pacientes.
ventrículo izquierdo con vasodilatadores es una ayuda importante en Debería incluirse, por tanto, en la estrategia terapéutica de todo pa-
el tratamiento de la insuficiencia cardíaca. La disminución de la ciente con insuficiencia cardíaca salvo contraindicaciones [38;39;40].
Bibliografía
1. Colucci WS, Bristow MR. A symposium: Beta-blocker 8. Merin RG. Drugs for the treatment of congestive heart failure.
therapy for heart failure: rationale, potential mechanisms and Current Opinion in Anaesthesiology; 8: 75-82. 1995.
clinical trial experience. The American Journal of Cardiology; 9. The CONSENSUS Trial Study Group. Effects of Enalapril
80(4): 15L-40L. 1997. on Mortality in Severe Congestive Heart Failure. N Engl J
2. Booth JV, Landolfo KP, Chesnut LC, et al. Acute depression Med; 316: 1429-1435. 1987.
of myocardial beta-adrenergic receptor signaling during 10. Jay N, Cohn MD. The Management of Chronic Heart Failure.
cardiopulmonary bypass: Impairment of the adenyl cyclase N Engl J Med; 335: 490-498. 1996.
moiety. Dike Heart Center Perioperative Desensitization 11. Burnier M, Brunner HR. Comparative antihypertensive affects
Group. Anesthesiology; 89: 602-611. 1998. of angiotensin II receptor antagonists. J Am Soc Nephrol; 10
3. Prys- Roberts C. Strange bedfellows: amiodarone, adenosine, (Suppl 12): S278-82. 1999.
and dopamine. Current Opinion in Anaesthesiology, 6: 187- 12. Crackower MA, Sarao R, Oudit GY, et al. Angiotensin-
196. 1993. converting enzyme 2 is an essential regulator of heart function.
4. Prys-Roberts C. Vascular endothelium: endothelium-derived Nature; 417: 822-828. 2002.
relaxing factor (nitric oxide) and the endotelins. Current 13. Effect of Captopril on Mortality and Morbidity in Patients
Opinion in Anaesthesiology, 6: 144-151. 1993. with Left Ventricular Dysfunction after Myocardial Infarction-
5. Schiffrin EL. A critical review of the rol of endothelial factors Results of the Survival and Ventricular Enlargement Trial. N
in the pathogenesis of hypertensions. J Cardiovasc Pharmacol; Eng J Med; 327: 669-677. 1992.
38 Suppl 2:S3-6. 2001. 14. Stoelting RK. Pharmacology and Phisiology in Anesthetic
6. Charles F, Carey, Hans H, Lee, Keith F, Woeltje, Manual Was- Practice. 2ª ed. JB Lippincott Comp. Philadelphia; 12: 264.
hington de terapéutica médica, Editorial Masson, 10º edición, 1998.
Barcelona; 16: 347-378. 2002. 15. García PL, Serrano MS, González MC, Serrano C, Prieto J,
7. Robertson D. Hypotension, en Carruthers S, Hoffman B, Montero V. Reacciones anafilácticas/anafilactoides en anes-
Melmon K: Clinical pharmacology. 4º ed; Mc Graw Hill New tesia. Act Anest Reanim (Madrid); 9: 74-83. 1999.
York; 93-114. 2000.
16. Teresa E. Tratamiento de la disfunción ventricular asintomática 29. Rang H, Dale M, Ritter J. Farmacología 4º edición, Harcourt
con inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina. Madrid; 15: 295. 306. 2000.
Revista española de cardiología; 47: 643-647. 1994. 30. Panacek EA, Bednarczyk EM, Dunbar LM, Foulke GE,
17. Colson P, Saussine M, Séguin JR, Cuchet D, et al. Holcslaw TL. Randomized, prospective trial of fenoldopam
Hemodynamic effects of anesthesia in patients chronically versus sodium nitroprusside in the treatment of acute severe
treated with angiotensin-converting enzyme inhibitors. Anesth hypertension. Acad Emerg Med; 2: 959-965.
Analg; 74: 805-808. 1992. 31. Frishman WH. Fenoldopam: A new dopamine agonist for the
18. Steinfath M. Beta Adrenoceptors in human heart disease. treatment of hypertensive urgencies andemergencies. J Clin
Current Opinion in Anaesthesiology; 8: 20-25. 1995. Pharmacol; 38: 2-13. 1998.
19. Packer M, Bristow MR, Cohn JN, et al. The effect of carvedilol 32. Shusterman NH, Elliott WJ, White WB. Fenoldopam, but not
on morbility and mortality in patient with chronic heart failure. nitroprusside, improves renal function in severely hypertensive
The new england journal of medicine; 334: 1349-1354. 1996. patients with impaired renal function. Am J Med; 95: 161-
20. Martínez Martínez JA. Los beta bloqueantes y el tratamiento 168. 1993.
de la insuficiencia cardíaca crónica. Medicina. 59: 793-7. 1999. 33. White WB, Radford MJ, Gonzalez FM, et al. Selective
21. Balser J, et al. Beta-adrenergic blockade accelerates conversion dopamine-1 agonist therapy in severe hypertension: effects
of postoperative supraventricular tachyarrhythmias. of intravenous fenoldopam. J Am Coll Cardiol; 11: 1118-
Anesthesiology; 89: 1052-1059.Vanderhoff BT. 1998. 1121. 1988.
22. Ruppel HM, Amsterdam PB. Carvedilol: the new role of beta 34. Goodman & Gilman. Las Bases Farmacológicas de la Tera-
blockers in congestive heart failure. Am Fam Physician; 58: péutica. 9º ed Panamericana. Buenos Aires; 34: 867-897.
1627-34, 1641-2. 1998. 1998.
23. Di Lenarda A, Sabbadini G, Sínagra G. Benefits of beta- 35. Gray S, Latimer RD, Oduro amo. Inotropic drugs, calcium,
blockers in heart failure: a class specific effect? Ital Heart J; phosphodiesterase inhibitors. Current Opinion in
2: 326-32. 2001. Anaesthesiology; 6: 158-163. 1993.
24. Cheng J, Kamiya K, Kodama I. Carvedilol: molecular and 36. Mangano DT. Effects of acadesine on myocardial infarction,
cellular basis for its multifaceted therapeutic potential. stroke, and death following surgery. JAMA; 277(4): 325-332.
Cardiovasc Drug Rev; 19: 152-71. 2001. 1997.
25. Sweberg K. Bloqueo adrenérgico en la insuficiencia cardiaca: 37. Hakim M, Foulds R, Latimer RD, et al. Dopexamine
de las primeras esperanzas al estudio COPERNICUS. Re- hydrochloride, a beta adrenergic and dopaminergic agonist:
vista del 27º congreso argentino de cardiología; 12-15. 2000. Haemodynamic effects following cardiac surgery. Eur Heart:
26. Braunwald E, Bristow MR. Congestive heart failure: fifty J 9: 853-858. 1998.
years of progress. Circulation; 102: 14-23. 2000. 38. Kaplan JA. Cardiac Anesthesia. WB Sunders. Philadelphia.
27. Borowski A, Raji MR, Eichstaedt HC, Schickendantz S, Korb 3ª ed. Cap. 32, pág. 1059; Cap. 36, pág. 1169. 1999.
H. Myocardial protection by pressure- and volume-controlled 39. Wood M. Adrenergic Mecahanisms of drugs. Current Opinion
continuous hypothermic coronary perfusion in combination in Anaesthesiology; 8: 95-100. 1995.
with Esmolol and nitroglycerine for correction of congenital 40. Tipnis SR, Hooper NM, Hyde R, Karran E, Christie G, Turner
heart defects in pediatric risk patients Eur J Cardiothorac Surg; AJ. A human homolog of angiotensin-converting enzyme:
14 (3): 243-9. 1998. cloning and functional expression as a captopril-insensitive
28. Dernellis JM, Vyssoulis GP, Zacharoulis AA, Toutouzas PK. carboxypeptidase. J Biol Chem; 275: 33238-332- 343. 2000.
Acute changes of left atrial distensibility in congestive heart
failure. Clin Cardiol; 21(1): 28-32. 1998.
Capítulo 43
Drogas antihipertensivas
Rodolfo Jara, Miguel Ángel Paladino, Sabrina Scheffelaar Klotz
La hipertensión arterial es probablemente el problema de sa-

lud más importante en los países desarrollados, muy frecuente, Evaluación de causas
Diagnóstico
asintomática, fácil de detectar, para la que existen drogas eficaces en identificables de HTA
la terapéutica.
La hipertensión arterial eleva la morbimortalidad cardiovascular • Evaluación de factores • Apnea del sueño
y cerebrovascular con el riesgo de padecer muerte súbita. Existen en de riesgo y • Inducida/relacionada
el mercado farmacológico numerosas drogas para el tratamiento de comorbilidad a drogas
la hipertensión arterial, que han demostrado eficacia en la sobrevida • Detectar causas • Enfermedad renal
de los pacientes. identificables de HTA crónica
El paciente hipertenso es muy común en los planes quirúrgicos • Evaluar la presencia • Aldosteronismo
de todo el mundo. Es un problema importante para los intensivistas y de órgano blanco primario
anestesiólogos. Tanto el desarrollo de la enfermedad, con los daños • Antecedentes y • Enfermedad
sistémicos, de los llamados órganos blancos, cerebro, corazón, ri- examen físico renovascular
ñón, endotelio, etc., como los efectos de las drogas antihipertensivas • Laboratorio: análisis • Síndrome de Cushing o
tienen sobre la respuesta homeostática del paciente, deben ser cono- de orina, glucosa en tratamiento con
cidas por los emergentólogos y anestesiólogos. sangre, perfil lipídico esteroides
Algunas consideraciones fisiopatológicas nos introducirán al tema, y Hto. potasio en • Feocromocitoma
para profundizar el mismo remitimos a los lectores a libros de suero, creatinina y • Enfermedad de tiroides
fisiopatología y clínica médica. calcio o paratiroides
Se considera hipertenso cuando el paciente tiene una tensión • Opcional: Índice
arterial de 140/95, basados en el promedio de dos o más lecturas de creatinina/albúmina
presión registradas en 2 o más controles posteriores a la consulta urinaria
inicial. Además de clasificar a los pacientes de acuerdo a su promedio
de cifra de presión el médico debe especificar la presencia o ausencia
de compromiso de órganos blancos; así como la presencia o ausencia tancias activas que actúan como mensajeros u hormonas locales y en
de factores de riesgo adicionales a la hipertensión arterial (diabetes, menor magnitud sistémicas, a las que se les asignan algún papel en el
hipertrofia ventricular, etc.). Esta especificidad es importante para la control de la presión arterial, función renal y el metabolismo de los
clasificación del riesgo y su manejo. lípidos y glucosa entre otras funciones. Actúa como un transductor
La elevación de la presión de la sangre sobre este nivel está aso- entre la sangre y los tejidos respondiendo al estímulo de sustancias
ciada con significantes aumento de riesgos de hipertrofia ventricular químicas, estímulos mecánicos como los cambios de la presión arterial
izquierda, falla congestiva del corazón, arritmias cardíacas y enfer- y distensión de las paredes y controla el paso de los solutos y algunas
medad isquémica del corazón [1]. células sanguíneas [2].
Del equilibrio de estas funciones resulta un estado de normalidad
Categorías Sistólica (mm Hg) Diastólica (mmHg) entre la vasodilatación y la vasoconstricción, la permeabilidad de los
vasos, la trombosis y la fibrinólisis y el espesor parietal. La célula
Normal <120 < 80 endotelial es a la misma vez la víctima y el participante activo en el
Prehipertensión 120-139 80-89 daño vascular causado por la hipertensión arterial. Es ahora reconoci-
HTA do que la célula endotelial es la fuente de múltiples substancias que
Estadio 1 140-159 90-99 producen ya sea relajación o constricción a través de un efecto paracrino
Estadio 2 >O = 160 > O = 100 sobre las células musculares vasculares lisas que ellas recubren [3].
Tabla Nº 1: Clasificación americana de la hipertensión arterial

Fisiología del endotelio
Repasemos brevemente las principales funciones que tienen lu-
actualizada en el año 2003
gar en el endotelio.
Tono vascular. El endotelio detecta los cambios de presión y de
Fisiopatología tensión de la pared así también como los estímulos que provocan las
El endotelio es la capa celular que está situada estratégicamente sustancias vasoactivas circulantes liberadas por las plaquetas y
en los vasos sanguíneos y el corazón entre la sangre y el resto de los leucocitos y el «shear estrés» respondiendo con la síntesis y libera-
tejidos. Considerada hasta hace unos años una simple barrera, hoy se ción de sustancias vasodilatadoras y vasoconstrictoras que mantie-
la conoce como una verdadera glándula endocrina (la más grande y nen un permanente equilibrio del tono vascular por mecanismos de
extensa del organismo) donde se producen y liberan numerosas sus- feedback asegurando un normal flujo a través de los vasos.
Entre las principales sustancias vasodilatadoras se encuentra el Manejo farmacológico de la hipertensión

óxido nítrico al que se le reconocen además propiedades antiagregantes Diversos fármacos pueden ser utilizados para el tratamiento de la
y antiproliferativas.
hipertensión [1;3] (ver Tabla Nº 3).
La prostaciclina, de menor poder vasodilatador, se produce funda-
mentalmente en respuesta al shear stress. El factor hiperpolarizante de-
rivado del endotelio (EDHF) a través de cambios en la polarización de
la membrana también provoca dilatación. La bradicinina tiene además Diuréticos tiazídicos Bloqueantes β 1, 2 y 3
de un efecto vasodilatador directo, propiedades antiagregantes y Clorotiazida vasodilatadores
antiproliferativas. Hidroclorotiazida Carvedilol
Las sustancias vasoconstrictoras más conocidas son la Clortalidona Bucindolol
angiotensina II (A II) de acción constrictora directa e indirecta a tra- Metolazona Nebivolol
vés del estímulo para la liberación de la endotelina (ET-1), ésta últi- Xipamida (Aquaphoril) Bisoprolol
ma es la más potente sustancia vasoconstrictora conocida, el Bloqueador á y ß adrenérgico
tromboxano A2 que es un metabolito del ácido araquidónico, tam- Agentes simpaticolíticos Labetalol
bién constrictor, y la prostaglandina H2 [2]. Presinápticos
Cuando la función endotelial es alterada por enfermedad coronaria Axoplasmáticos Acción directa sobre
o hipertensión arterial los estímulos adrenérgicos y muscarínicos que Reserpina guanetidina músculo liso vascular
normalmente producen vasodilatación pueden derivar en vasocons- Debrisoquina Nitroprusiato de sodio
tricción. La isquemia miocárdica aguda exacerba estos cambios. En Diazóxido
pacientes con hipertrofia ventrículo izquierdo la reserva para la Agentes simpaticolíticos Indapamida
vasodilatación coronaria está disminuida resultando en una pobre Postsinápticos Nitroglicerina
perfusión subendocárdica [3;4;5]. bloqueadores ß
adrenérgicos ß1 y ß2 Diuréticos ahorradores de
Propranolol potasio
Timolol Amilorida
Nadolol Espironolactona
Sistema Manifestaciones Pindolol
Bloqueadores ß1 Agentes simpaticolíticos
Hipertrofia ventricular izquierda (cardioselectivos) Postsinápticos bloqueadores α
detectada por Atenolol adrenérgicos
electrocardiograma o Esmolol Prazosin selectivo α 1
ecocardiografía. Disfunción Metoprolol Fentolamina α 1 y α 2
Cardíaco ventricular izquierda o Acebutolol Fenoxibenzamina
insuficiencia cardíaca.Evidencia
clínica, electrocardiográfica o Antagonistas del calcio Agentes que interfieren con
radiológica de enfermedad de Nifedipina el sistema renina-
arteria coronaria. Verapamilo angiotensina
Diltiazem Inhibidores de la enzima de
Isquemia cerebral transitoria. Nitrendipina conversión
Cerebrovascular Captopril
ACV. Diuréticos de alta
Enalapril
eficacia
Ausencia de uno o más pulsos Lisinopril
Bumetanida (Butinat)
mayores en las extremidades Cilazapril
Furosemida (Lasix)
Vascular periférico (con excepción del pedio) con o Ramipril
sin claudicación intermitente, Bloqueadores selectivos del
Agentes
aneurisma. receptor a angiotensina (at1)
simpaticolíticos
Losartan
Agonistas α2 de acción
Creatinina sérica > 1.5 mg/dL. Candesartan
central alfa-metil-dopa
Renal Proteinuria (1+ o más). Clonidina
Microalbuminuria. Bloqueadores ganglionares
Guanabenz
(uso excepcional)
Guanfacina
Hemorragias o exudados con o Trimetaphan
Retinopatía Pentolinio
sin papiledema.
Tabla Nº 2: Manifestaciones de enfermedad de órgano terminal Tabla Nº 3 Clasificación de agentes antihipertensivos

Capítulo 43 - Drogas antihipertensivas 509
Fig. Nº 1: Mecanismos de compensación fisiológicos de las variaciones de la tensión arterial
Diuréticos difieren químicamente. Esos diuréticos, extremadamente potentes,

Las tiazidas y compuesto afines son los diuréticos de primera inhiben de forma reversible la reabsorción de sodio, potasio y cloruros
elección para el tratamiento de la HTA. La hidroclorotiazida proba- en la porción gruesa ascendente del asa de Henle, aparentemente me-
blemente sea el agente individual más utilizado. diante el bloqueo de un sistema de cotransporte en la membrana luminal.
Los agentes de alta eficacia se utilizan en circunstancias especia- Dichos fármacos pueden inducir vasodilatación cortical y producir vo-
les. Los ahorradores de potasio son utilizados para reducir el riego de lúmenes de orina de hasta la cuarta parte de la filtración glomerular.
hipokalemia ya que como agentes aislados son poco potentes [3]. Mientras que otros diuréticos pierden su eficacia a medida que el volu-
men de sangre alcanza valores normales, los diuréticos del asa siguen
Mecanismo de la acción antihipertensivo siendo eficaces a pesar de la eliminación del exceso de líquido
El mecanismo exacto por el cual los diuréticos disminuyen la pre- extracelular. Los principales efectos colaterales de estos agentes están
sión arterial no está totalmente conocido. Como consecuencia de la en relación con su marcada actividad diurética que, en raras ocasiones,
pérdida de sodio y agua por el riñón se produce una disminución del puede causar disminución del volumen plasmático, colapso circulato-
volumen plasmático y del líquido extracelular con caída del volumen rio, disminución del flujo renal y del filtrado glomerular, y desarrollo
minuto cardíaco y de la PA. Sin embargo con el uso continuado el de hiperazoemia prerrenal. La alcalosis metabólica se debe a un gran
volumen plasmático prácticamente se normaliza, lo mismo que el VM aumento de la excreción urinaria de iones cloruro, hidrógeno y potasio.
cardíaco, el efecto hipotensor persiste por disminución de la resisten- Pueden aparecer hipopotasemia e hiponatremia y en ocasiones se ob-
cia vascular periférica. Esta disminución de la resistencia vascular servan hiperuricemia e hiperglucemia, como con los diuréticos tiacídicos.
periférica podría deberse a una pequeña depleción del sodio del orga- La reabsorción de agua libre está disminuida [3].
nismo primordialmente a nivel de las células del músculo liso vascular,
que secundariamente reduce la concentración de calcio intracelular, Antagonistas de la aldosterona
con la consiguiente reducción del estado contráctil del músculo liso. Las 17-espironolactonas son estructuralmente similares a la
También se ha postulado que la reducción de la resistencia periférica aldosterona y actúan en la mitad distál del túbulo contorneado y en la
podría deberse a la activación de sustancias vasodilatadoras. porción cortical del tubo colector por inhibición competitiva de la
Los diuréticos potentes del asa, como furosemida, bumetanida y aldosterona, bloqueando por tanto el intercambio entre el sodio y el
ácido etacrínico son similares desde el punto de vista fisiológico pero potasio e hidrógeno en los túbulos distases y colectores. Estos agentes
producen una diuresis de sodio y, en contraste con las tiacidas, el ácido Existen varias clasificaciones para los mismos. Una de ellas pue-
etacrínico y la furosemida, retienen potasio. Aunque en algunos pade ser por su especificidad de acción sobre la población de receptores
cientes con insuficiencia cardíaca congestiva hay hiperaldosteronismo beta adrenérgicos [6].
secundario, las espironolactonas son eficaces incluso en los pacientes Cardioselectividad: Implica una acción específica sobre recep-
en los que la concentración sérica de aldosterona está dentro de los tores beta 1 a nivel cardíaco. No mejora la eficacia terapéutica, pero
límites normales. El Aldactone A se puede administrar en dosis de 25 a reduce la incidencia de algunos efectos adversos, especialmente de
100 mg, 3-4 veces al día, por vía oral. El efecto máximo de este régi- tipo respiratorio y metabólico, ligados a los receptores beta 2. Impor-
men terapéutico no se observa hasta, aproximadamente, los cuatro días. tante por la trascendencia clínica que tiene.
Las espironolactonas son más eficaces cuando se administran en com- No selectivos (beta 1, beta 2 y beta 3): Alprenolol, naldolol,
binación con las tiacidas y los diuréticos del asa. Las acciones opuestas oxprenolo, propranolol,pindolol, timolol, carvedilol.
de estos fármacos sobre el potasio urinario y sérico posibilitan la diure- Selectivos (beta 1, cardioselectivo): Acebutolol, practolol,
sis sódica sin hiper ni hipopotasemia cuando se administra la espiro- metoprenolol, atenolol.
nolaciona combinada con uno de los otros agentes [3]. Existen dos características especiales que determinan el papel
farmacológico y toxicológico de los betabloqueantes a partir de la
Beta bloqueantes selectividad de acción sobre las distintas poblaciones de receptores
Los bloqueantes de los receptores beta adrenérgicos son un gru- beta y su actividad intrínseca:
po de drogas con varias indicaciones clínicas. Los fármacos de este La actividad simpática mimética intrínseca (actividad ago-
grupo difieren en características farmacocinéticas y en la cinética de nista parcial) supone que existe una estimulación beta adrenérgica
los diferentes órganos, algunos afectan con mayor preponderancia previa al bloqueo. Esto proporciona un tono simpático en reposo, pero
órganos como el corazón o territorios como el bronquio, dependien- que no suele tener repercusiones en condiciones clínicas normales. Al-
do de las características de selectividad. gunos estudios han sugerido una menor tendencia de los fármacos que
Los beta bloqueadores nacen de una estructura química muy simi- poseen esta propiedad a producir alteraciones en los niveles lipídicos
lar a la de los agonistas adrenérgicos. Derivados del isoproterenol, que sanguíneos.
es uno de los primeros sintetizados. Este radical es una zona común a La actividad simpática intrínseca (ASI), de los beta bloqueantes
los bloqueadores adrenérgicos beta, es decir el agonista tiene la misma en algunos casos pueden bloquear parcialmente los receptores y no
estructura que el antagonista, y de hecho el primero de los beta se produce un bloqueo total. El pindolol es el que tiene la mayor ASI,
bloqueadores que no se usó clínicamente, sino experimentalmente fue disminuye la frecuencia cardíaca pero en menor medida. Esto puede
el dicloroisoproterenol, es decir cambiando solamente estos OH por ser importante, en los pacientes que tiene una frecuencia cardíaca < 55
cloro, ya con ese cambio teníamos un efecto beta bloqueadores y de ahí y debemos indicar un beta bloqueo porque tiene un IAM, en este caso
modificando la estructura química se obtenían diferentes bloqueadores. estas drogas podrían ser una buena indicación.
El receptor beta 1 y 2 al ser estimulados a través de proteína G El bloqueo de los receptores beta adrenérgicos periféricos puede
estimula la adenilciclasa que aumenta el AMP cíclico que produce los estar indicado en diversos cuadros. Produce, en general, una respues-
efectos intracelulares esperados. Estos beta bloqueadores ocupan el ta antihipertensiva marcada. Además, algunos fármacos del grupo
receptor y esta ocupación tiene características que vamos a mencio- desarrollan también otros efectos clínicamente útiles: antianginoso,
nar más adelante. Por ser bloqueadores tienen afinidad por el recep- antiarrítmico, etc.
tor pero no tienen actividad intrínseca. Su efecto es consecuencia de
la acción de otro sistema [3].
Evidencias recientes sugieren que existiría un receptor beta 3 car-
Fármaco Selectividad ASI AEM
díaco que quizás medie una respuesta inotrópica negativa en la insu-
ficiencia cardíaca. Esta respuesta inotrópica negativa implica la acti-
Pindolol beta 1+beta 2 +++ 0
vación de una proteína G inhibitoria subtipo alfa 1 con la producción
de óxido nítrico, el cual conduce al incremento en el monofosfato
Practolol beta 1 ++ 0
3’5’ guanidilciclasa. Atenolol y metoprolol son cinco veces más se-
lectivos para beta 1, beta 2 y beta 3.
Alprenolol beta 1+beta 2 + +
El bisoprolol es 15 veces más selectivo para beta 1 que para beta
2, y 31 veces más beta 1 que beta 3. Carvedilol no es selectivo para
Oxprenolol beta 1+beta 2 + +
ningún subtipo de receptor beta.
Acebutolol beta 1 +/- +
Penbutolol beta 1+beta 2 +/- ¿?

• Dolor
• Hipovolemia Metoprolol beta 1 - +/-
• Hipotermia
• Retiro de la medicación crónica Atenolol beta 1 - 0
• Retiro del nitroprusiato
• Estrés Propranolol beta 1+beta 2 - ++
• Hipoxemia
• Compromiso neurológico Timolol beta 1+beta 2 - 0
• Vejiga y/o estómago distendidos
Carvedilol beta 1, 2 y 3 - 0
Tabla Nº 4: Causas predisponentes de hipertensión postope-
ratoria Tabla Nº 5: Farmacodinamia de los beta bloqueantes más usados
Los efectos terapéuticos de los betabloqueantes son debidos a encefálica. Mientras más liposoluble sea el medicamento más se va a
uno o varios de las siguientes acciones fisiológicas: eliminar por el hígado, mientras más hidrosoluble se va a eliminar
• Reducción del rendimiento cardíaco. por el riñón.
• Disminución de la liberación de renina.
• Bajada general de la actividad del sistema nervioso simpáti- • Alta: Propranolol, Alprenolol
co (tono simpático). • Media: Oxprenolol
• Reducción del retorno venoso y del volumen plasmático. • Baja: Pindolol. Atenolol
• Muy baja: Sotalol, Proctalol
Liposolubilidad
El concepto de liposolubilidad de los beta bloqueantes puede
determinar la farmacocinética, los fármacos muy liposolubles como Cuadro Nº 1: Grado de liposolubilidad
el propranolol son fármacos que:
• Se absorbe adecuadamente en el aparato gastrointestinal.
Aplicaciones de los beta bloqueantes
Bajo el punto de vista de la utilización terapéutica, todos los beta
• Se metabolizan en el hígado, con un efecto primer paso im-
bloqueantes pueden considerarse igualmente efectivos en el tratamien-
portante.
to de la hipertensión arterial, algunas arritmias, en la insuficiencia
• Atraviesa la barrera hematoencefálica y pasan al SNC.
cardíaca y angina de pecho [7].
• Tienen vida media corta.
Las principales indicaciones de los beta bloqueantes son:
• Se eliminan por el riñón, generalmente inactivos por la
metabolización.
Profilaxis de la muerte postinfarto. Ha sido demostrada
En el otro extremo encontramos al atenolol, beta bloqueante muy clínicamente para propranolol, timolol y metoprolol, pero muy pro-
utilizado, que tiene baja o baja liposolubilidad, va a tener una absor- bablemente sea generalizable al resto de los beta bloqueantes. El efecto
ción digestiva no tan importante, casi nada de paso hepático, con preventivo es sólo manifiesto en pacientes de alto riesgo (se ha con-
mayor metabolización, no atraviesa prácticamente la barrera hemato- seguido reducir la mortalidad hasta en un 40%, con propranolol), pero
Órgano Receptores β 1 Receptores β 2 Receptores β 3
Músculo liso Relajación

Arterial (muscular, Relajación
coronarias) Relajación
Venoso Relajación
Bronquial Relajación
Uterino
Dilatador de iris
Músculo estriado Aumento del temblor
Aumento de la frecuencia
Corazón
Aumento de la velocidad de la
Nodo SA
conducción y de la automaticidad en Aumento de la frecuencia Inotrópicos negativos
Tejido de conducción
focos ectópicos
Células contráctiles
Aumento de la contractilidad
Sistema nervioso Estimulación de la liberación de

periférico NA
Inhibición de la actividad de las Inhibición de la actividad cortical

Sistema nervioso central
células de Purkinje noradrenérgica
Estimulación de la
Adiposito
lipólisis
Estimulación de la secreción de
Células β del páncreas
insulina
Estimulación de la secreción de
Aparato yuxtaglomerular
renina
Estimulación de la liberación de
Glándula pineal
melatonina
Neurohipófisis Estimulación de la liberación de ADH
Tabla Nº 6: Ubicación de los receptores

no ocurre lo mismo con los pacientes de bajo riesgo (con pocos o Ansiedad. El propranolol ha demostrado su utilidad en la pre-
ningún factor de riesgo), en los que no se han observado diferencias vención e la ansiedad asociada a la actuación ante público; es decir, el
en la mortalidad con el uso de beta bloqueantes y de placebo. «pánico de escena». Reduce notablemente los síntomas somáticos y
Insuficiencia cardíaca. En los pacientes con insuficiencia carlos temblores.
díaca congestiva debida a una cardiomiopatía dilatada idiopática, Acatisia asociada al tratamiento con antipsicóticos. La acatisia
algunos de los síntomas de la insuficiencia pueden ser agravados por consiste en una agitación motora sin sintomatología psiquiátrica aso-
los beta bloqueantes y por este motivo su uso en esta indicación ha ciada, que aparece con alta incidencia y de forma gradual (de 5 días a
sido tradicionalmente cuestionado. Sin embargo, algunos datos han 3 meses) con los tratamientos con fármacos antisicóticos. El
vuelto a hacer reconsiderar el papel de los beta bloqueantes en el propranolol ha mostrado ser eficaz en el tratamiento de este cuadro.
tratamiento de la insuficiencia cardíaca. En este sentido, las medicio- Glaucoma en ángulo abierto. Los beta bloqueantes, en aplica-
nes de noradrenalina en el miocardio permiten afirmar que en la insu- ción oftálmica, reducen la formación de humor acuoso por el cuerpo
ficiencia cardíaca existe un aumento (y no un descenso, como se creía) ciliar. Con ello, disminuyen la presión intraocular en un 20-30%, sien-
de la actividad adrenérgica, sugiriéndose que la activación adrenérgica do sus efectos aditivos con los de otros fármacos. El fármaco de refe-
crónica podría agravar el curso natural de la insuficiencia cardíaca y, rencia en esta indicación es el timolol (no selectivo), aunque el
por ello, se está reconsiderando el tratamiento con beta bloqueantes. betaxolol y otros agentes cardioselectivos están desplazando al ante-
De hecho, el empleo de metoprolol ha conducida a reducciones del rior. Otra característica de los beta bloqueantes, son aquellos que tie-
35% de la mortalidad a lo largo de períodos de 12-18 meses, con un nen a su vez acción vasodilatadora directa.
aumento de la tolerancia al ejercicio físico en los pacientes. Los casos
de insuficiencia cardíaca asociados a isquemia miocárdica parecen ¿En qué paciente hipertenso es el beta bloqueante la
responder peor que aquellos relacionados con cardiomiopatía dilata- droga de primera elección?
da. Sin embargo, el empleo de carvedilol (alfa y beta bloqueante) Para bajar la presión arterial en los pacientes con angina de pecho
está demostrando interesantes resultados en este tipo de pacientes, un beta bloqueante es la droga de primera elección. Aunque nosotros
con reducciones de hasta un 65% en la mortalidad y del 25-30% en el no tenemos la evidencia, también parece razonable usar un beta
riesgo de hospitalización por causas cardiovasculares, frenando el bloqueante como la primera opción en pacientes en quienes la droga
deterioro cardiovascular [6]. puede usarse para tratar otras patologías además de la hipertensión, p.
Arritmias cardíacas. El propranolol y el nadolol han sido utili- ej., los pacientes con migraña recurrente frecuente o pacientes con
zados en el tratamiento de la taquicardia supraventricular paroxística, hiperactividad simpática, taquicardia de reposo y palpitaciones.
aunque en esta arritmia sólo se utilizan fármacos si no son efectivas
otras medidas, tales como reposo o estimulación vagal. En cualquier Interacciones
caso, no se trata del tratamiento de primera elección. El propranolol El uso simultáneo con opioides barbitúricos y BDZ pueden po-
también se casos de fibrilación auricular, especialmente en jóvenes o tenciar la depresión central por disminuir las catecolaminas cerebra-
en cuadros sin insuficiencia congestiva. Por su parte, el sotalol es efec- les. Las interacciones más frecuentes de estoas drogas son:
tivo en algunos casos de taquicardia ventricular. Ahora aparece No debe administrarse junto con verapamilo. No se deberá co-
esmolol, de acción ultracorta, que ha demostrado ser eficaz en cuadros menzar el tratamiento con uno de estos fármacos sin haber suspendi-
arrítmicos supraventriculares (aleteo y fibrilación auricular, taquicardia do el otro, por lo menos 7 días antes.
sinusal), así como en el control de la taquicardia e hipertensión asocia- Se deberá tener precaución en caso de asociación con
das a cirugía (tanto si es o no cardíaca) [7]. antiarrítmicos de clase I, como la disopiramida. La reserpina poten-
Angina de pecho. Los beta bloqueantes constituyen un buen tra- cia su acción en asociación con beta bloqueantes.
tamiento preventivo de la angina, pero en general no son recomenda- En tratamientos conjuntos se deberá controlar al paciente para
bles para los cuadros vasoespásticos (angina de Prinzmetal). prevenir la hipotensión o bradicardia excesiva. Puede indicarse con
Várices esofágicas sangrantes. Se han conseguido resultados clonidina, pero teniendo presente la potenciación del efecto
sinérgicos con la asociación de beta bloqueantes (nadolol) y nitratos bradicárdico. El uso de anestésicos por inhalación con beta bloqueantes
orgánicos (mononitrato de isosorbida) en la profilaxis secundaria de puede aumentar el riesgo de depresión miocárdica. Al indicarse con
las varices esofágicas sangrantes. En estudios clínicos realizados a lo atenolol los hipoglucemiantes orales o insulina pueden potenciar su
largo de 18 meses, se han conseguido reducir en un 50-55% la morta- efecto hipoglucémico. Los analgésicos antiinflamatorios no esteroides
lidad, las recurrencias de los procesos hemorrágicos y las complica- pueden reducir los efectos antihipertensivos del propanolol; el uso
ciones atribuidas al propio tratamiento, en comparación con la simultáneo con cimetidina aumenta el efecto beta bloqueante por el
escleroterapia, considerada hasta ahora como referencia terapéutica incremento de la concentración sanguínea, resultante de la inhibición
en este tipo de procesos. de las enzimas hepáticas; el uso junto con aminas simpaticomiméticas
Profilaxis de la migraña. No todos los compuestos del grupo que tengan actividad estimulante beta adrenérgica puede dar lugar a
son eficaces. Se puede elegir entre propranolol, atenolol, metoprolol una mutua inhibición de los efectos terapéuticos; algo similar puede
y nadolol. Son totalmente ineficaces oxprenolol, acebutolol y ocurrir si se administran en forma simultánea xantinas con propanolol.
alprenolol y medianamente eficaces (y por tanto, menos deseables) El uso simultáneo de DAINE, estrógenos o simpaticomiméticos pue-
pindolol y timolol. den reducir los efectos antihipertensivos. La cimetidina puede produ-
Hipertiroidismo. El bloqueo beta adrenérgico tiende a revertir con cir una acumulación del bloqueante de los canales del calcio como
rapidez muchos de los síntomas de hipertiroidismo (taquicardia, tem- resultado de la inhibición del metabolismo de primer paso. El
blores, ansiedad, etc.), mejorando la sensación de bienestar de los pa- propanolol puede aumentar la concentración sérica de digoxina. Pue-
cientes. Todos los fármacos del grupo son eficaces en esta indicación, den potenciarse los efectos antihipertensivos con el uso de fármacos
aunque no influyen en la disfunción tiroidea. Se trata de una terapia hipotensores. Los analgésicos antiinflamatorios no esteroides,
paliativa, que se debe ir retirando de forma progresiva a medida que va quinidina, salicilatos y anticoagulantes derivados de la cumarina pue-
haciendo efecto el tratamiento antitiroideo convencional (carbimazol, den producir cambios en las concentraciones séricas de los fármacos
metimazol, etc). Debe tenerse especial cuidado con los cuadros de in- libres no ligados.
suficiencia cardíaca, estén o no asociados al propio hipertiroidismo.
Contraindicaciones sobre el consumo de oxígeno miocárdico. El beta bloqueo puede ser

Asma bronquial, insuficiencia cardíaca manifiesta, shock útil en pacientes con enfermedad coronaria por mejorar la relación
cardiogénico, bloqueo aurículoventricular de segundo o tercer grado entre la oferta y la demanda de oxígeno cardíaco. Los beta bloqueantes
y bradicardia sinusal (menos de 45 latidos por minuto). Shock reducen la presión sanguínea en pacientes hipertensos. El mecanis-
cardiogénico. mo no es bien entendido y puede estar relacionado con el bloqueo de
Embarazo y lactancia. Se deberá tener presente que el atenolol la liberación de la renina del aparato yuxtaglomerular. También, los
atraviesa la barrera placentaria. Niños. Insuficiencia cardíaca mani- receptores beta adrenérgicos presinápticos potencian la liberación de
fiesta, bradicardia sinusal, hipotensión severa. La relación riesgo-be- noradrenalina de las neuronas simpáticas; sin embargo, la importan-
neficio se evaluará en presencia de estenosis aórtica severa, insufi- cia de la disminución de la liberación de noradrenalina para los efec-
ciencia cardíaca, shock cardiogénico, disfunción hepática o renal e tos antihipertensivos es incierta [10;11].
hipotensión leve a moderada. Como un antagonista beta 1 selectivo, el esmolol en menos pro-
bable como los agentes bloqueantes de los receptores beta adrenérgicos
• Depresión del SNC (habitualmente reversible y leve). de incrementar las resistencias de la vía aérea en los pacientes con
• Bradicardia menor de 50 latidos por minuto. asma, aún así debe esta droga usarse con mucha cuidado [12].
• Disminución de la capacidad sexual. Metabólicamente, los antagonistas selectivos de los receptores
• Diarrea/constipación. beta 1 no antagonizan la movilización de la glucosa en respuesta a la
• Mareos. hipoglucemia pero enmascara la taquicardia que se ve típicamente
• Confusión (especialmente en ancianos). con la hipoglucemia negando al paciente una signo importante de ad-
• Alucinaciones. vertencia.
• Rash cutáneo. El esmolol tiene una vida media de 9 minutos. La droga contiene
• Ansiedad o nerviosismo. un enlace éster y es hidrolizada rápidamente en los eritrocitos. La
vida media del metabolito-COOH es más larga (4 horas) y se acumu-
la durante la infusión prolongada. Sin embargo, este metabolito tiene
Cuadro Nº 2: Propanolol. Reacciones adversas y precauciones
una potencia muy baja como antagonista de los receptores b
Esmolol adrenérgicos y se excreta en la orina. La iniciación y finalización del
Es el más rápido de la nueva generación de beta bloqueantes, con bloqueo con esmolol es rápida con unos efectos pico hemodinámicos
un comienzo de acción que permite un inmediato control del la fre- que aparecen dentro de los 6-10 minutos de la administración de la
cuencia cardíaca y del la presión arterial, una duración breve para el dosis de carga con una disminución considerable del bloqueo beta
dominio terapéutico preciso, una rápida reversibilidad y una marcada dentro de los 20 minutos de detener la infusión [13].
cardioselectividad para minimizar los efectos colaterales. El esmolol El esmolol esta indicado para el control de la frecuencia ventricular
es un agente bloqueante competitivo de los receptores beta 1 rápida en pacientes con fibrilación auricular o fluter auricular en el
adrenérgicos. Es un antagonista beta 1 selectivo de muy corta duración período perioperatorio, posoperatorio u otras circunstancias de emer-
de acción; tiene pequeña en caso de tener alguna actividad simpatico- gencias donde el control a corto plazo de la frecuencia ventricular es
mimética intrínseca; y carece de acción estabilizante de membrana. El deseable con un agente de corta acción. El bloqueo breve se indica
esmolol se administra intravenosamente y se utiliza cuando es necesa- también en la taquicardia sinusal no compensada. El bloqueo breve
rio un betabloqueo de corta duración en pacientes críticos en los que se indica también para el tratamiento de la taquicardia e hipertensión
los efectos adversos como bradicardia, fallo cardíaco o hipotensión que aparece durante la inducción e intubación traqueal; durante la
pueden necesitar la retirada rápida de la droga [8]. cirugía; en emergencias de anestesia; y el período posoperatorio cuan-
Para convertir y disminuir la respuesta ventricular en casos de do esté indicado [12].
fibrilación auricular se recomienda una dosis inicial en bolo de 0.5- El esmolol esta contraindicado en pacientes con bradicardia
1.00 mg/Kg seguido de una infusión a razón de 50-300 μg/Kg/min. sinusal, bloqueo cardíaco de primer grado, shock cardiogénico o fa-
La hipotensión y la bradicardia son los factores limitantes. El esmolol llo cardíaco manifiesto.
es efectivo en tratar episodios de la isquemia cardíaca aguda aún en Reacciones adversas: La hipotensión sintomática aparece en el
pacientes con relativa contraindicación para su uso como aquellos 12% de los pacientes y puede verse hipotensión asintomática en el
pacientes con pobre función ventricular. 25%. Esta hipotensión se resuelve con la finalización de la infusión
El esmolol disminuye la frecuencia cardíaca y disminuye la con- en el 63% de los pacientes y recuperándose el 80% de los restantes
tracción miocárdica. Esta respuesta depende del nivel de actividad pacientes dentro de los 30 minutos. El dolor torácico, edema pulmonar,
del sistema nervioso simpático. Durante el ejercicio o stress, los agen- bloqueo cardíaco y síncope se informa en menos del 1% de los pa-
tes bloqueantes de los receptores beta adrenérgicos atenúan las ex- cientes. Otras reacciones adversas incluyen vértigo, somnolencia,
pectativas de aumento de la frecuencia cardíaca pero tienen un efecto broncoespasmo, náuseas, vómitos, inflamación e induración en el lugar
modesto en el corazón en reposo. Los beta bloqueantes tienen efectos de la inyección.
significantes sobre el automatismo y ritmo cardíaco. Ellos reducen la
frecuencia sinusal; reducen la frecuencia de los marcapasos ectópicos; Beta bloqueantes de tercera generación
lentifican la conducción en la aurícula y nódulo AV; y aumentan el Los agentes de tercera generación (carvedilol, bucindolol,
período refractario del nódulo AV. Altas concentraciones de algunos nebivolol) tienen la ventaja de que producen reducción de la poscarga
beta bloqueantes producen efectos parecidos a la quinidina (estabili- y tiene efecto vasodilatador. La prominente acción vasodilatadora del
zación de la actividad de la membrana). Esto no es visto con el esmolol carvedilol administrado por vía oral, provoca síntomas ortostáticos
que carece de actividad de estabilización de la membrana. En la pre- al iniciar la terapia, la mayoría de los cuales son autolimitados o pue-
sencia de beta bloqueantes en el ejercicio induce un aumento de la den ser manejados con pequeñas dosis de diuréticos.
frecuencia cardíaca y contractilidad atenuada, sin embargo el gasto Estos síntomas ortostáticos no ocurren con el bucindolol porque
cardíaco en menos afectado por el aumento del volumen sistólico [9]. es sólo un ligero vasodilatador [14;15].
Los beta bloqueantes disminuyen los efectos de las catecolaminas
Carvedilol Entre los efectos adversos descritos del nebivolol se incluyen

El carvedilol provee beneficios hemodinámicos a través de un nauseas, vértigo, fatiga, dolor de cabeza y palpitaciones; con menor
balance en el bloqueo de los receptores beta, que tienen un efecto frecuencia se han descrito bradicardia, mialgia e impotencia. A dife-
dual, por un lado reducen el trabajo cardíaco y por el otro producen rencia de otros betabloqueantes, no se han observado efectos de re-
una vasodilatación periférica. El carvedilol es frecuentemente usado bote o abstinencia tras la retirada del tratamiento en pacientes
como mezcla racémica, carvedilol R-S, consistiendo en igual canti- hipertensos, si bien aun es necesaria una mayor experiencia sobre
dad de carvedilol R, un alfa bloqueante, y carvedilol S, un alfa y beta este aspecto.
bloqueante. El carvedilol R aumenta la frecuencia cardíaca durante el El nebivolol presenta un perfil de interacciones similar al de los
ejercicio y el carvedilol S la disminuye, mientras el carvedilol R-S demás drogas beta bloqueantes, por lo que podría interaccionar de
disminuye la frecuencia cardíaca durante el ejercicio y la presión forma clínicamente significativa con calcio antagonistas (verapamilo),
arterial sistólica en el resto y durante el ejercicio [13]. El carvedilol es antiarrítmicos, clonidina, digital, insulina y antidiabéticos orales,
un antagonista a y b adrenérgico no selectivo. Se encuentra dentro de anestésicos, y antidepresivos.
la familia de los fármacos simpaticolíticos postsinápticos. En altas El nebivolol es un antihipertensivo betabloqueante selectivo de
dosis el carvedilol ejerce actividad bloqueante sobre los canales de los receptores beta 1, que presenta algunas diferencias respecto a los
calcio. También tiene propiedades antioxidantes significativas. El medicamentos de este grupo disponibles con anterioridad, como por
carvedilol inhibe la generación de radicales libres de oxígeno y pre- ejemplo no afectar negativamente la función ventricular izquierda.
viene la oxidación de LDL, lo cual invierte o reduce la captación de No obstante, sería precisa una mayor experiencia clínica publicada
LDL dentro de la vasculatura coronaria. Esta actividad antioxidante para establecer la significación clínica real que esto representa, así
puede contribuir a los efectos cardioprotectores del carvedilol. El como para identificar los pacientes seleccionados que pueden benefi-
carvedilol ha demostrado efectos favorables sobre los perfiles lipídicos ciarse de este nuevo tratamiento. Sería también deseable un mayor
de pacientes hipertensos con dislipidemia. número de ensayos clínicos comparativos frente a otras alternativas
Esta droga asegura una protección cardiovascular a través de sus que han sido mejor estudiadas y que son considerablemente más ba-
acciones antiproliferativas, antiaterogénica, antiisquémica, ratas [20;21].
antihipertrófica y antiarrítmica.
Estas acciones son una consecuencia de sus potentes efectos Bloquedores adrenérgicos α-1
antioxidantes, disminución del metabolismo lipídico, glucosa, mo- Su primer representante fue el Prazosín, al que luego sucedió el
dulación de los factores neurohormonales y modulación de las pro- Doxazosín.
piedades electrofisiológicas cardíacas [16]. Es un derivado quinazolínico que actúa produciendo un descenso
Al reducir la frecuencia cardíaca disminuyen el metabolismo en la resistencia vascular periférica total. Su efecto vasodilatador está
miocárdico, prolongan el llenado diastólico y de esa manera el tiempo relacionado con el bloqueo de los adrenorreceptores alfa-1
de perfusión, aumentando el flujo coronario efectivo y también se hace postsinápticos. Generalmente su acción antihipertensiva no se acom-
más eficiente la relación fuerza-frecuencia del músculo cardíaco [15]. paña de taquicardia refleja, a diferencia de los bloqueantes alfa
En los ensayos clínicos contribuyen a la reducción del infarto La adrenérgicos no selectivos. Su efecto terapéutico es una caída de la
reducción de las arritmias supraventriculares y ventriculares a conse- tensión arterial no acompañada por un cambio clínico significativo en
cuencia de la disminución simpática y de la isquemia miocárdica, como el débito y frecuencia cardíacos. Al localizarse en la glándula prostática
también una mejoría de la función barorrefleja, podría contribuir a la gran cantidad de alfa adrenoceptores esta droga, por su efecto antago-
reducción de la muerte súbita en la insuficiencia cardíaca crónica [14]. nista, produce mejoría sintomática en la hiperplasia prostática benig-
La utilidad terapéutica del carvedilol en la insuficiencia cardíaca na, evidenciándose una reducción en el volumen de la orina vesical
congestiva está basada en una combinación de beneficios hemodi- residual y mejoría en la frecuencia de la micción. Su concentración
námicos y protección cardiovascular [17;18]. plasmática logra el nivel sérico máximo a las 2 horas, con una vida
media de 2 a 3 horas. Se metaboliza intensamente, primero por
Nebivolol desmetilación y conjugación, y se excreta vía biliar en las heces.
El nebivolol es un nuevo medicamento vasodilatador de acción Se utilizaron anteriormente drogas no selectivas como la
prolongada, bloqueante adrenérgico selectivo de los receptores beta Fentolamina y la Fenoxibenzamina.
1 cuya indicación es el tratamiento de la hipertensión arterial esen- Son drogas no selectivas, utilizadas en el feocromocitoma. La
cial. Se encuentra dentro de los denominados cardioselectivos, como Fenoxibenzamina que además del efecto postsináptico arriba men-
el atenolol, betaxolol, bisoprolol, celiprolol y metoprolol. El nebivolol, cionado, tiene impacto sobre los receptores presinápticos alfa 2 loca-
a diferencia de éstos, parecería no afectar la función ventricular iz- lizados en la membrana neuronal.
quierda en hipertensos, e incluso se ha observado una mejoría de esta
• Son potentes hipotensores no útiles para tratamientos pro-
función en algunos de los pacientes tratados [19].
longados.
El nebivolol es cardioselectivo que no posee acción estabilizante
• Suelen provocar taquicardia sintomática.
de membrana ni presenta actividad simpaticomimética intrínseca. A
• Presentan una precoz taquifiláxia, es decir, necesidad de in-
diferencia del atenolol, reduce la resistencia vascular periférica, por
crementar permanentemente la dosis para lograr mantener los
un mecanismo de relajación endotelial, que parece mediado por el
efectos clínicos.
ácido nítrico. El nebivolol también presenta propiedades
• Pueden provocar marcada hipotensión postural.
vasodilatadoras que contribuyen al efecto antihipertensivo.
• Parecerían actuar favorablemente sobre el perfil lipídico y el
Tras su administración oral, el nebivolol alcanza un efecto
metabolismo hidrocarbonado.
antihipertensivo máximo pasadas unas 6 horas. El medicamento es
• Tienen un efecto positivo en pacientes con patología prostática.
metabolizado en el hígado, habiéndose identificado personas en las
• Los pacientes que las utilizan abandonan prematuramente el
que se metaboliza de forma intensiva, mientras que en otras, sufre
tratamiento en un alto porcentaje.
una metabolización escasa; siendo la vida media variable de unas 8 y
27 horas, en unos y otros pacientes. La dosis habitual es de 5 mg/día,
administrada preferentemente a la misma hora del día.
El Doxazosin tiene efectos más prolongados y menor incidencia inductoras endovenosas, de agentes inhalatorios y opioides. La
de eventos colaterales adversos. Se suele comenzar con una dosis de ansiolisis, sedación, hipnosis y disminución de los requerimientos de
1 mg/día para luego aumentar progresivamente hasta un máximo de los anestésicos se deben a la activación de receptores alfa 2, subtipo
5 mg/día. A a nivel del locus coeruleus.
Si bien hay bastante discusión aún, esta sustancia sería un recur- Los agonistas alfa 2 producen una gama de efectos útiles para el
so de 2ª o 3ª elección en combinación a diuréticos o beta bloqueantes. anestesiólogo:
Se los utiliza en urología para los trastornos del cuello vesical. 1. Facilitación de la hipnosis.
2. Analgesia con importante bloqueo neurovegetativo (con es-
Reacciones adversas y precauciones tabilidad hemodinámica).
Puede producir hipotensión postural evidenciada por mareos y 3. Disminución de la CAM de los agentes inhalatorios.
debilidad, en especial al comienzo del tratamiento. Mareo, dolor de 4. Disminución de los requerimientos opioides y sedantes.
cabeza, palpitaciones, náuseas, vómitos, molestias abdominales, ede- 5. Disminución de la PIO y la PIC.
ma, disnea, alucinaciones, congestión nasal, artralgia. En pacientes
que reciben terapéutica asociada con glucósidos cardíacos y diuréti- Reacciones adversas
cos: somnolencia, mareo, visión borrosa, palpitaciones, náuseas, dia- Depresión mental, edema de pies y parte superior de piernas, sín-
rrea, congestión nasal. drome de Raynaud, mareos, somnolencia, sequedad de boca, consti-
Se sugiere el control de la dosis en pacientes que han recibido pación, capacidad sexual disminuida, sequedad y prurito ocular, pér-
tratamientos diuréticos o con otro vasodilatador, ya que el descenso dida del apetito, náuseas y vómitos.
en la presión de llenado del ventrículo izquierdo, puede producir un Para evitar una hipertensión de rebote no se debe suspender el
importante débito cardíaco y disminución de la presión sistémica du- medicamento en forma brusca. Se debe tener precaución con la in-
rante la inducción y el mantenimiento anestésico. gestión de alcohol u otros depresores del sistema nervioso central.
Tener precaución al conducir o realizar trabajos que requieran aten-
Interacciones ción por posible somnolencia. Los ancianos son más sensibles a los
La adición de un diurético u otro agente antihipertensivo causa efectos hipotensores. Puede disminuir o inhibir el flujo salival, lo que
un efecto hipotensor aditivo. No presenta interacción adversa con las favorece el desarrollo de caries, enfermedad períodontal y candidiasis
siguientes drogas anestésicas, sedantes, tranquilizantes, analgésicas oral [24].
y antipiréticos anfiinflamatorios [22].
Interacciones
Agonista alfa 2 adrenérgico clonidina El uso simultáneo con antidepresores tricíclicos o anoréxicos, con
Su acción antihipertensiva se debe a la estimulación de los recep- excepción de la fenfluramina, puede disminuir los efectos hipotensores
tores alfa 2 adrénergicos centrales, y que su acción como depresor en de la clonidina. La asociación con depresores del sistema nervioso
el síndrome de deprivación de opiáceos es el resultado de la actividad central puede intensificar los efectos depresores de estos medicamen-
inhibidora alfa adrenérgica en zonas del cerebro, tales como el locus tos o de la clonidina sobre aquel sistema. La indometacina y otros
coeruleus. Se absorbe bien por vía oral, su unión a proteínas es de AINE pueden antagonizar los efectos antihipertensivos de la clonidina
aproximadamente 50%, se metaboliza en el nivel hepático y tiene mediante la inhibición de la síntesis renal de prostaglandinas o por
una vida media promedio de 12 horas. El comienzo de su acción retención de sodio y líquido. El uso simultáneo con la fenfluramina
antihipertensiva es a los 30 a 60 minutos y alcanza la concentración puede incrementar los efectos hipotensores de la clonidina [25].
plasmática máxima a las 3 a 5 horas. Se elimina 65% por vía renal
como fármaco inalterado y 20% por vía biliar [23]. Contraindicaciones
Debe sus acciones hipotensoras a la capacidad de estimular los re- Debe evaluarse la relación riesgo-beneficio en las siguientes situa-
ceptores alfa 2 en el hipotálamo. Estos receptores son inhibidores y ciones: disfunción nodal aurículo-ventricular, enfermedad cerebro-
provocan depresión de los impulsos que vienen desde los centros vascular, insuficiencia coronaria, antecedentes de depresión mental, in-
vasomotores. Cualquier interrupción de las vías desde los centros farto de miocardio reciente, síndrome de Raynaud, disfunción renal cró-
vasomotores interfiere con esta acción. Inhibe el flujo simpático central nica, disfunción nodal-sinusal y tromboangeítis obliterante [24;26].
a través de la activación de los receptores alfa 2 en el centro vasomotor
medular. La clonidina disminuye la presión arterial, la frecuencia car- Antagonistas de los canales de calcio
díaca, el gasto cardíaco y produce sedación en relación a la dosis.
Puede haber hipertensión arterial de rebote (crisis hipertensiva) Fisiología del Ca++ como mensajero
si se discontinúa el medicamento abruptamente cuando se usa como El Ca++ representa el mensajero celular más importante en la trans-
tratamiento de la HTA en forma crónica, en estos casos tener la pre- misión de señales de activación celular, esta acción la ejerce a través
caución de no administrar β bloqueantes no selectivos, el bloqueo β2 de dos diferentes procesos.
empeora la hipertensión por dejar sin oposición la vasoconstricción Uno de ellos radica en su habilidad de llevar cargas positivas den-
[23]. tro de la célula y de esa manera iniciar o modificar la despolarización
Los agonistas alfa 2 adrenérgicos han sido utilizados en la prác- de las células excitables, esta entrada se realiza a través de canales
tica médica por sus propiedades antihipertensivas y descongestivas altamente selectivos para el Ca++. Otro de los procesos es su capaci-
nasales. Desde hace dos décadas son centro de interés en anestesiología dad de servir en el citoplasma como segundo mensajero, en el que es
por sus propiedades sedantes y analgésicas, porque disminuyen los reconocido como señal para iniciar o modificar una función celular,
requerimientos anestésicos y brindan estabilidad hemodinámica esto se lleva a cabo por una serie de proteínas que tienen la capacidad
perioperatoria. La premedicación con agonistas alfa 2 como la de unirse al Ca++.
Clonidina, produce sedación y ansiolisis comparable a la producida El Ca++ es la llave de los mensajeros intracelulares en el sistema
por las benzodiacepinas; sin embargo, la administración preoperatoria cardiovascular, donde variaciones de la concentración de este ión tie-
de Clonidina no retrasa la recuperación anestésica. La administra- nen capacidad para generar y regular la actividad de marcapaso, la
ción de agonistas alfa 2 disminuye los requerimientos de drogas conducción eléctrica y la contracción.
Las señales del Ca++ en el sistema cardiovascular son mediadas por Los antagonistas del calcio descienden la TA independientemen-
una familia de proteínas que poseen función es para regular la entrada te de la edad o sexo y su efectividad ha sido demostrada en todos los
de Ca++ al citoplasma, proteínas que reaccionan ante la presencia de grados de HTA primaria. Producen reducción de la hipertrofia car-
Ca++ y proteínas que tienen la capacidad de remover al Ca++ del cito- díaca, incrementan algo la diuresis y natriuresis (especialmente las
plasma. Una de esas proteínas son las que conforman el canal de calcio dihidropiridinas), siendo también fármacos antianginosos y «neutra-
de la membrana plasmática son de mucho interés farmacológico, debi- les» metabólicamente.
do a que existen evidencias de que las drogas utilizadas en anestesiología El Verapamilo y el Diltiazem, por su efecto cronotrópico negati-
modifican su funcionamiento; a esto se le agrega que frecuentemente vo, están contraindicados y deben administrarse con suma precau-
los pacientes quirúrgicos son medicados con drogas que tienen la pro- ción en pacientes que además de la HTA presentan bradicardia,
piedad de bloquear las función es del canal del Ca. disfunción sinusal o grados variables de bloqueo. Por otra parte los
Se los ha dividido en derivados no dihidropiridínicos y derivados antagonistas del calcio son una buena opción terapéutica en el pa-
dihidropiridínicos. ciente hipertenso con angina, pero deberán evitarse los antagonistas
del calcio de acción corta (Hidropiridinas). Los efectos secundarios
a. Derivados no dihidropiridínicos (Diltiazem y Verapamilo):
más frecuentes de las Hidropiridinas son el edema de extremidades,
• Están indicados en arritmias supraventriculares.
mientras que el Verapamilo o produce estreñimiento [28].
• Tienen efectos inotrópicos negativos por lo que deben utili-
zarse con precaución en pacientes con función sistólica de-
primida. Esto se potencia en asociación es con β bloqueantes.
Efectos adversos
Entre los efectos colaterales más frecuentes se encuentran:
• En sus formas de acción prolongada pueden administrarse
taquicardia refleja, hipotensión arterial, transtornos de la conducción
con seguridad en una sola dosis/día.
auriculoventricular, además de la acción inotrópica negativa. Por lo
• Puede aprovecharse su efecto cronotrópico negativo en pa-
tanto, deben evitarse en pacientes con insuficiencia cardíaca o enfer-
cientes con enfermedad coronaria asociada, especialmente si
medad del sistema de conducción.
predomina el componente vasoespástico.
Otros efectos indeseables son edema periférico, bradicardia de
• Por sus propiedades dromotrópicas negativas pueden dispa-
menos de 50 latidos por minuto, rara vez bloqueo A-V de segundo o
rar alteraciones de la conducción aurículo-ventricular laten-
tercer grado, palpitaciones, dolor torácico. Puede aparecer dificultad
tes, especialmente cuando se combinan con digital,
respiratoria, tos o sibilancia (por posible insuficiencia cardíaca
amiodarona y/o beta bloqueantes.
congestiva o edema pulmonar) como también náuseas, cefaleas, ma-
b. Derivados dihidropiridínicos (Nifedipina, Nicardipina,
reos, y cansancio no habitual, constipación. Muy rara vez se observa
Isradipina, Amlodipina, Nisoldipina, Felodipina):
rash cutáneo (reacción alérgica), agitación o debilidad y hasta des-
• Actúan primariamente sobre los lechos vasculares periféricos.
mayos (hipotensión excesiva) [29;30].
• Efecto mínimo sobre la contractilidad cardíaca y conducción
aurículoventricular.
• En formas de acción prolongada pueden ser útil con una sola
Precauciones y advertencias
Deberá usarse con precaución en la fase aguda del infarto de
dosis/día.
miocardio. Los pacientes con insuficiencia cardíaca o disfunción
• Efectos colaterales más frecuentes, además en miembros in-
ventricular de cualquier grado deberán ser compensados antes de co-
feriores, cefaleas, sensación de acolaramiento facial a la hora
menzar el tratamiento con verapamilo. No se ha establecido seguri-
de su ingesta.
dad durante el embarazo, asimismo deberá tenerse en cuenta que se
• En pacientes de edad avanzada con hipertensión arterial
excreta en parte en la leche materna. En insuficiencia hepática o renal
sistólica.
se ajustará la dosis en forma individual. En pacientes con disminu-
• Con poca respuesta (o intolerancia) a los diuréticos es lógico
ción de la transmisión neuromuscular deberá utilizarse con cuidado
intentar un bloqueante cálcico dihidropiridínico de efectos
(síndrome de Duchenne). En los ancianos puede aumentar la vida
prolongados.
media como resultado de una función renal disminuida [31].
Recientemente mucha atención ha sido dirigida a los antagonis-
tas del Ca con drogas útiles durante la anestesia para prevenir y tratar Interacciones
episodios de hipertensión, isquemia cardíaca, arritmias, espasmo Los analgésicos antiinflamatorios no esteroides, estrógenos y dro-
coronario originados por causas anestésicas o quirúrgicas. Los anta- gas simpaticomiméticas pueden reducir los efectos antihipertensivos
gonistas del Ca son un grupo de drogas estructuralmente diferentes del verapamilo inhibiendo la síntesis renal de prostaglandinas o por
que inhiben el ingreso de Ca++ a través de los canales lentos de la retención de líquidos inducida por los estrógenos. El uso simultáneo
membrana celular [26;27]. de beta bloqueantes adrenérgicos puede prolongar la conducción
Estos agentes relajan el músculo liso arterial con un efecto menor sinoauricular y aurículoventricular lo que puede dar lugar a una
sobre los lechos venosos. hipotensión severa. Junto con nifedipina puede producir hipotensión
La Nifedipina actúa sobre el músculo liso vascular sin afectar la excesiva y en casos raros puede aumentar la posibilidad de insufi-
conducción aurículoventricular (AV) al contrario del Verapamilo, que ciencia cardíaca congestiva. El verapamilo puede inhibir el metabo-
actúa principalmente sobre el sistema de conducción cardíaco y con lismo de carbamazepina, ciclosporina, prazosín, quinidina, teofilina
un menor efecto sobre el músculo liso vascular. En estudios en huma- o valproato lo que da lugar a elevadas concentraciones y toxicidad.
nos ni el Diltiazem ni el Verapamilo han mostrado incrementar el De asociarse con cimetidina puede dar una acumulación de verapamilo
flujo sanguíneo coronario o una disminución en la resistencia vascular como resultado de la inhibición del metabolismo de primer paso.
coronaria. Además de lo anterior tanto el Verapamilo como el Diltiazem Aumenta las concentraciones séricas de digoxina. La disopiramida
producen cambios hemodinámicos significativos asociados con deno puede suministrarse en un plazo de 48 horas antes a 24 horas
presión miocárdica y disturbios de conducción durante la anestesia a después de la administración de verapamilo, ya que ambos fármacos
base de opiáceos-óxido nitroso; por lo tanto estos antagonistas del tienen propiedades inotrópicas negativas [28;32].
Ca no tiene un papel significativo en el tratamiento de la isquemia
cardíaca perioperatoria.
Contraindicaciones • Disminución de la Angiotensina II.

Insuficiencia cardíaca izquierda, hipotensión (sistólica menor que • Disminución de la secreción de aldostesona.
90 mmHg) o shock cardiogénico. Enfermedad sinoauricular (excepto • Aumento de Bradiquinina.
si existe marcapaso). Bloqueo aurículoventricular de 2º o 3º grado.
En consideración a los efectos que genera la disfunción endotelial
Pacientes con aleteo o fibrilación auricular que tengan un tracto
sobre tono vascular, alteraciones de la estructura y probablemente,
aurículoventricular accesorio de conducción [33].
facilitación de procesos aterogenéticos, se ha investigado el efecto de
agentes farmacológicos antihipertensivos sobre estas alteraciones.
El efecto adverso informado con más frecuencia ha sido la La mayor documentación disponible corresponde a los inhibidores
hipotensión (4.5%). Los efectos adversos en general aparecen de la enzima de conversión, fármacos capaces de potenciar fenóme-
relacionados con altas dosis (60 mg a 90 mg cada 4 horas) o con nos de relajación dependientes del endotelio. Un posible mecanismo
intervalos de administración cortos. Entre ellos se incluyen he- podría depender del efecto antihipertensivo a través del cual se redu-
patitis, prurito, hemorragias gastrointestinales, trombocitopenia, ciría el estrés de la pared vascular. Sin embargo, se ha comprobado
anemia, palpitaciones, vómitos, diaforesis, vasospasmo de efecto una mayor disponibilidad de quininas, las que ejercen una influencia
rebote, hipertensión, edema. Al igual que para otros antagonis- facilitadora de la producción de óxido nítrico y prostaciclina. Por otra
tas de los canales del calcio, los efectos colaterales más impor- parte, entre los efectos de la angiotensina II se encuentra la
tantes son cefalea, edema, hipotensión, taquicardia y rubefac- estimulación de la liberación de constrictores endoteliales, probable-
ción facial. Se han descripto casos aislados de aumento de la mente a través de prostaglandina H2 y tromboxano, factores que son
glucemia en ayunas, incremento de los niveles de LDL, dismi- interferidos por los inhibidores de la enzima convertidora. Experien-
nución del recuento de plaquetas, aumento de fosfatasa alcalina cias in vitro han demostrado que el bloqueo de esta vía mediante el
y de transaminasas (GPT) [29]. uso de indometacina, restituye la respuesta vasodilatadora a la
acetilcolina. De igual modo, el uso de bloqueadores de los receptores
Cuadro Nº 3: Nimodipina. Reacciones adversas al tromboxano y a la prostaglandina H2 en ratas genéticamente
hipertensas, determinan una recuperación de la vasodilatación depen-
diente del endotelio. Estas vías, dependientes del ácido araquidónico,
Contraindicaciones tienen la importancia adicional de conducir a la formación de aniones
Hipersensibilidad reconocida a la droga, bloqueo aurículoventri-
superóxidos, los que pueden inactivar al óxido nítrico y contribuir de
cular, insuficiencia renal o hepática graves.
este modo a la disfunción endotelial [37].
En el caso de los inhibidores del calcio y también de la indapamida
Inhibidores de la enzima convertidora de se ha demostrado un efecto inhibitorio de la vasoconstricción depen-
la angiotensina diente del endotelio. Estudios realizados con verapamilo o y nifedipina
Los inhibidores de la ECA se utilizan para tratar la insuficiencia
han comprobado su efecto antagónico a la endotelina y una acción
cardíaca congestiva (ICC) y la presión arterial alta (hipertensión).
inhibitorio de los efectos del factor de crecimiento derivado de
Estos medicamentos bloquean la acción de una enzima del organis-
plaquetas [38].
mo que estrecha los vasos sanguíneos. Si se relajan los vasos sanguí-
También se ha estudiado el efecto sobre la función endotelial de
neos, se reduce la presión arterial y el corazón recibe más sangre rica
los antagonistas de los receptores AT1. En modelos experimentales
en oxígeno.
realizados en ratas espontáneamente hipertensas utilizando
Los inhibidores de la ECA reducen la cantidad de sal y líquido en
bloqueadores de receptores a la angiotensina II e inhibidor de la enzi-
el organismo, lo cual también ayuda a reducir la presión arterial.
ma de conversión, se ha comprobado que ambos fármacos disminu-
Se ha puesto especial énfasis en el efecto nefroprotector de los
yen la disfunción endotelial a expensas de un incremento de la relaja-
IIECAS, ya que han logrado demostrar su capacidad para dilatar la
ción dependientes del óxido nítrico y también por reducción de los
arteriola eferente y disminuir así la presión intraglomerular, evitando
fenómenos constrictores en respuesta a factores constrictores deriva-
la hiperfiltración, uno de los mecanismos de daño glomerular presen-
dos del endotelio [39].
tes en el paciente hipertenso y causa directa de la proteinuria.
Actualmente se dispone de un gran número de IECAS en uso
En el tratamiento de la insuficiencia cardíaca han tenido gran acep-
clínico y todos ellos comparten sus mismos efectos farmacológicos
tación, ya que al bloquear a la IECA circulante, disminuyen las resis-
en lo general y sólo difieren en sus propiedades farmacocinéticas,
tencias periféricas y retención de sodio y agua, además de ejercer un
tales como vida media, biodisponibilidad y si requieren o no de meta-
supuesto efecto benéfico sobre la fibrosis y remodelación vascular y
bolismo hepático para su activación.
cardíaca [34;35].
El sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAA) es fundamental
en la regulación de la tensión arterial. El enzima renina producido por Fármaco Eliminación
el aparato yuxtaglomerular es liberado por diversos estímulos:
hipotensión, hiponatremia, hipovolemia, etc. y convierte al
Captopril renal
angiotensinógeno en Angiotensina I y ésta en Angiotensina II por ac-
Enalapril renal
ción de la enzima conversora de la Angiotensina.
Lisinopril renal
Los efectos de la Angiotensina II sobre diversos órganos están
Ramipril renal
mediados por el estímulo de los receptores AT (1) y AT 36. La
Cilazapril renal
estimulación de los AT produce vasoconstricción, liberación de
Trandolapril renal + hepática
aldosterona, de catecolaminas y efectos mitogénicos. Los IECA in-
Quinapril renal + hepática
ducen los siguientes cambios hormonales:
Perindoprl renal + hepática
• Aumento secreción de renina. Fosinopril renal + hepática
• Aumento de la Angiotensina I.
• Disminución de la actividad del enzima conversor de la Tabla Nº 7: Algunos IECA y su mecanismo de eliminación
Angiotensina.
Dadas las fundamentales acciones reguladores de la homeostasis ción cutánea. Pueden incrementarse los valores séricos de urea y
vascular dependiente de las células endoteliales, se han realizado nu- creatinina, en general cuando se administra con diuréticos. En algunos
merosas investigaciones que dan cuenta del efecto disfuncional que pacientes se describió ligera disminución de la hemoglobina, hematocrito,
ejerce la hipertensión crónicamente mantenida sobre tan delicados plaquetas y leucocitos, y aumento de las enzimas hepáticas.
procesos. Este compromiso, o disfunción endotelial, conduce a la Puede presentar hipotensión sintomática tras la dosis inicial o en el
manutención del tono vascular elevado y a fenómenos de cambios de curso del tratamiento, sobre todo en pacientes con insuficiencia cardía-
la estructura de los vasos mediadas por factores de crecimiento. Por ca y en tratamiento con diuréticos. En estos casos reducir la dosis o
estas razones se han investigado los efectos de fármacos antihiper- suspender el tratamiento con enalapril en forma transitoria. Pacientes
tensivos sobre el restablecimiento de la funcionalidad del endotelio y con función renal alterada: se ha observado el aumento de creatina y
se ha podido comprobar que este beneficio ocurre con los inhibidores urea séricos, reversibles con la supresión de tratamiento [22].
de la enzima de conversión, los inhibidores del calcio y los reciente- Puede aparecer edema angioneurótico en cara, extremidades, glo-
mente incorporados bloqueadores selectivos de los receptores a la tis, lengua o laringe. En estos casos se debe suspender el tratamiento
angiotensina II [38]. hasta que desaparezca la tumefacción [39].
Sabemos que nadie muere por hipertensión arterial como diag-
nóstico final o causa de muerte. Los hipertensos se complican y mue-
ren por cuadros tan complejos y disímiles como el infarto agudo Efectos secundarios Efectos secundarios menos
miocárdico, el accidente cerebro vascular, la insuficiencia cardíaca, comunes de los IECA comunes de los IECA
la insuficiencia renal y el aneurisma disecante de la aorta, como los
más frecuentes. La mayoría de ellos tienen un sustrato común, el com- Tos seca que ocasiona Entumecimiento u hormigueo
promiso degenerativo atero-trombótico de las paredes arteriales de dificultad al hablar en las manos o los pies
los órganos comprometidos u «órgano blanco» o bien, alteraciones Diarrea Dolor en las articulaciones
derivadas del cambio hemodinámico que provoca la tensión arterial Dolor de cabeza Fiebre y escalofríos
elevada (insuficiencia cardíaca, dilatación aórtica). Estas alteracio- Pérdida del sentido del Voz ronca
nes difusas del sistema arterial y arteriolo-capilar, que subyacen en la gusto o un sabor a acero Hinchazón en el rostro, la
hipertensión arterial, han hecho plantear una unidad patológica, de- inoxidable en la boca boca, las manos o los pies
nominada por algunos «enfermedad cardiovascular». La elevación de Pérdida del apetito Dificultad para deglutir o
la tensión arterial podría ser su motor inicial o alteración Náuseas respirar
fisiopatológica causal para algunos autores o tan sólo una manifesta- Piel sensible a la luz del sol Náuseas intensas y vómitos
ción de un trastorno patológico más profundo o íntimo de la pared Sensación de cansancio Hematomas
vascular, en la que tal vez el endotelio vascular esté muy comprome- extremo desacostumbrados
tido en su génesis, para otros. Para los que piensan en el rol patogénico Mareo, vahído o desmayo Ojos o piel amarillenta
primordial de la tensión arterial elevada, las formas genéticas y las Fiebre (ictericia)
derivadas de algunos estilos de vida (dieta con exceso de sal y de
alcohol) serían los ejemplos más representativos. Para quienes abo- Tabla Nº 8: Efectos secundarios de los IECA
gan por la segunda hipótesis, los recientes hallazgos de alteraciones
metabólicas que llevan a cambios fisiopatológicos del endotelio y a
la constitución de la placa ateroesclerótica, constituyen la mejor prueba
de una alteración primaria, que mediada por vasoconstricción fun-
cional secundaria o por engrosamiento patológico de las paredes
arteriolares, determina la elevación de la tensión arterial [39].
Los inhibidores de la enzima conversiva de la angiotensina (IECA)
constituyen uno de los grupos farmacológicos muy utilizados para el
control de la hipertensión arterial y otras entidades cardiovasculares.
Su mecanismo de acción está determinado por un bloqueo competiti-
vo de la enzima conversiva de la angiotensina (ECA), enzima que
transforma la angiotensina (AT) I en ATII. A su vez interfieren en el
metabolismo de la bradicinina (la ECA es la principal enzima
metabólica de las cininas), producen una inhibición del tono simpáti-
co y reducen los valores plasmáticos de vasopresina. Su acción
vasodilatadora e hipotensora tiene un origen no sólo periférico sino
también central, al producir una inhibición de las acciones de la ATII
y del tono simpático a dicho nivel [40].
El número de pacientes que se presentan para cirugía bajo trata-
miento crónico con IECA es elevado. El tratamiento perioperatorio
de estos pacientes es objeto de controversias debido a la asociación
entre IECA y episodios de hipotensión tras la inducción anestésica,
en ocasiones graves y refractarios al tratamiento. Es conveniente sus-
penderlo 14-36 horas antes de la cirugía [41].
Reacciones adversas y precauciones

En general son leves y transitorias. Las más comunes son sensa-
ción de inestabilidad y cefaleas. En raras ocasiones fatiga y astenia,
hipotensión ortostática, síncope, náuseas, calambres musculares y erup- Fig. Nº 2: Mecanismo de acción antihipertensiva de los IECAS
Interacciones La Angiotensina I es un péptido de escasa actividad, y es trans-

Se potencia su efecto al administrarse junto con otros antihiper- formado en Angiotensina II por una enzima que es la enzima
tensivos. La prescripción junto con propanolol reduce las concentra- convertidora o convertasa.
ciones séricas de enalapril. No se recomienda su utilización junto con También está involucrada en la degradación de la Bradicinina, que
suplementos de potasio o diuréticos ahorradores de potasio, como produce por si misma vasodilatación al actuar relajando el músculo
espironolactona, triamtereno o amilorida, ya que puede producir au- liso vascular, y además libera prostaglandinas (Pg I2 y Pg E2) que son
mento del potasio sérico [38]. vasodilatadoras y libera el factor de relajación del endotelio (óxido ní-
trico) que para actuar requiere de un endotelio vascular intacto.
Contraindicaciones Se unen al receptor AT1, algunos pueden tener cierta actividad
Hipersensibilidad a la droga, estenosis unilateral o bilateral de la intrínseca: cuando hay altos niveles de AII, tiene buen efecto, bajan-
arteria renal, embarazo. do la tensión arterial, pero en los casos en que hay bajos niveles de
AII, sube la tensión arterial por su efecto agonista propio.
Bloqueadores selectivos del receptor A
angiotensina (AT1) Antagonistas de la ATII de 2ª generación
El sistema renina angiotensina es la llave reguladora de la fisiolo- Se unen al receptor de ATII y antagonizan su efecto en forma
gía humana. Controla la presión sanguínea, los líquidos y el balance competitiva, sin actividad intrínseca (sin efecto agonista parcial). Tie-
electrolítico a través de efectos coordinados sobre el corazón, arterias y nen todos los efectos de los IECAs (vasodilata, disminuye la
riñones. La modulación del sistema renina angiotensiona por inhibicion aldosterona, la ADH, la actividad simpática, y evita los efectos tróficos
de ACE y el bloqueo del receptor de Angiotensina II es una estrategia de la ATII). Se piensa que a pesar de que tienen ventajas como no
primaria para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. producir tos, el aumentar el óxido nítrico y la prostaciclina, que no
Se han descrito dos tipos de receptores para la Angiotensina perte- sólo son vasodilatadores, sino también antiagregantes, sin duda que
necientes a la familia que están acoplados a la proteína G. El AT1 sería tiene que tener efectos en lo que es la mortalidad de la IC, calidad de
el responsable de la secreción de Aldosterona. El receptor AT2 tiene un vida en HTA, la insuficiencia cardíaca, y en el pos-IAM (esto no está
efecto opuesto. Además de la conversión de angiotensina I en probado). No está probado que los IECAs y los antagonistas ATII
angiotensina II, la angiotensina inactiva dos péptidos vasodilatadores, sean iguales en sus efectos. No existen estudios multicéntricos como
bradikinina y kallidina. La inhibición de la angiotensina disminuye de los mencionados para los IECAs que prueben que estos fármacos
la presión arterial a través de dos mecanismos: prevención de la forma- disminuyen la mortalidad en insuficiencia cardíaca, la dilatación y
ción de angiotensina II y la potenciación de las propiedades hipotensivas mortalidad por IAM.
de la bradikinina. De hecho su inhibición ha sido de importancia duran- Desde hace varias décadas se utilizó la saralazina como
te años en el tratamiento antihipertensivo. La enzima de conversión de bloqueador selectivo de la angiotensina, pero debido a su alto costo,
angiotensina 2 (ACE2) convierte angiotensina I en angiotensina 1 en el sus efectos colaterales y su efecto de agonista parcial de los recepto-
corazón y el riñón y puede balancear los efectos de la actividad de la res, no tuvo éxito terapéutico. En años recientes se han introducido a
enzima convertidora. Aunque la angiotensina 1 no tiene efectos conoci- la práctica clínica dos nuevos bloqueadores selectivos del receptor
dos sobre los vasos sanguíneos, es convertida por la enzima convertidora AT1 para la angiotensina II, losartán y valsartán, cuyo mecanismo de
(ACE) a angiotensina 1-7, que es un vasodilatador. La Angiotensina II acción es bloquear en forma selectiva los efectos ya descritos de la
y la angiotensina III son vasoconstrictores. Angiotensina I es convertida angiotensina II, obviamente sin producir aumento de la bradicinina.
a angiotensina 1-9 (con 9 aminoácidos) por ACE2 pero es convertida a La aceptación del losartán y el valsartán, después de su aparición
Angiotensina II con 8 aminoácidos por ACE. Mientras Angiotensina II en el mercado, ha sido muy rápida, probablemente por el concepto
es un potente vasoconstrictor, Angiotensina 1-9 no tiene efectos cono- que tiene el médico de que se trata de medicamentos con virtudes
cidos sobre la presión arterial puede ser convertida por ACE a un péptido muy similares a las de los IECA, con una tasa menor del molesto
más chico, Angiotensinogeno 1-7, que es un vasodilatador. Además se efecto colateral que constituye la tos.
ha sugerido que ACE2 previene la formación del vasodepresor El nicho dentro del tratamiento antihipertensor para este impor-
angiotensina II [41]. tante grupo no está aún identificado, ni existen todavía estudios ter-
La Angiotensina II por sus efectos aumenta la presión arterial. minados sobre sus principales características benéficas, más lejos de
Este aumento de presión arterial produce un feedback negativo sobre los estudios de eficacia y seguridad que son imprescindibles para su
la liberación de renina. registro.
Fisiológicamente: Su principal ventaja teórica estriba en el hecho que sabemos que
• Produce contracción del músculo liso vascular es decir produce la inhibición de la enzima de conversión de angiotensina, no asegura
vasoconstricción. la eliminación completa de los efectos negativos de la angiotensina
• Produce liberación de aldosterona con lo que se promueve la II, pues ésta es producida, en especial en el corazón, por vías diferen-
retención de Na+ y H2O. tes a las de la enzima de conversión, por otras enzimas como la quimasa
• Estimula la liberación de ADH. o bien por el paso directo de angiotensinógeno a angiotensina II, por
• Estimula el sistema simpático, se libera noradrenalina y facilita acción de la catepsina D y CAGE y que la diferente penetración tisular
sus efectos. de los IECA no asegura el bloqueo de la enzima en todos los tejidos,
• Efectos tróficos, determinado por la hipertrofia de músculo por lo que un bloqueo directo de los receptores, aseguraría que ni la
ventricular izquierdo, y del músculo liso vascular. Se lo ha angiotensina II producto de la IECA ni la extra IECA, ejercería su
involucrado también en la formación de placas ateroescleróticas acción negativa.
y reestenosis en caso de dilatación de los vasos.
Fig. Nº 3: Efectos fisiológicos y fisiopatológicos de la angiotensina II
La no interferencia de los bloqueadores del receptor de angiotensina Telmisartán es un inhibidor selectivo de los receptores AT1 de la
a la bradicinina, no está aclarado si sea una ventaja o una desventaja; angiotensina II, careciendo por completo de actividad agonista par-
podría ser ventajoso si algunos efectos negativos como la tos, fueran cial sobre tales receptores. Telmisartán está químicamente emparen-
efectivamente producidos por la bradicinina y sería desventajoso si por tado con otros antagonistas de los receptores AT1, especialmente con
ejemplo la protección tisular del corazón, el riñón y vasos que induda- candesartán. Telmisartán ha mostrado claramente su eficacia, con una
blemente confieren los IIECA, estuviera mediada por los niveles ma- única administración diaria, en pacientes con hipertensión, en ensa-
yores de bradicinina. yos clínicos controlados con placebo. En términos comparativos, pro-
Más recientemente, los antagonistas de los receptores AT1 duce una respuesta antihipertensiva similar a lisinopril o atenolol, e
(Losartan, Valsaltan, etc.) van adquiriendo un protagonismo cada vez igual o ligeramente superior a enalapril, losartán y amlopidipina [43].
más importante en el tratamiento de la HTA y ello en parte debido a la No existen diferencias clínicamente importantes entre los miem-
disminución de efectos secundarios de estos fármacos, especialmente bros del grupo. No obstante, algunos de ellos, como candesartán y
tos y riesgo de edema angioneurótico ya que no interfieren en la vía losartán son en realidad profármacos que deben ser transformados
metabólica de la bradiquinina como lo hacen los IECA clásicos. Su previamente en el hígado para ser activos. Por el contrario, eprosartán
eficacia antihipertensiva ha sido demostrada en diferentes estudios y y valsartán no precisa transformación previa, lo cual le confiere la
además ofrece protección cardíaca y renal [41]. ventaja de poder ser utilizado teóricamente con más seguridad en caso
Biodisponibilidad Efecto de Metabolito Vida media Unión a Dosis

Droga
(%) la comida activo (horas) proteínas (%) diaria
Losartán 33 No Si 6-9 98 50-100

Valsartán 25 Si No 9 95 80-230
Irbesartán 70 No No 11-15 90 150-300
Candesartán 42 No Si 6-11 99 4-16
Telmisartán 43 No No 24 99 40-80
Eprosartán 15 No No 5-7 98 400-800
Tabla Nº 9: Farmacocinética de los bloqueadores selectivos del receptor a angiotensina (AT1)

de insuficiencia hepática. El candesartán, telmisartán y eprosartán no Conclusiones

tienen estructura de péptido, lo que parece ser responsable de la au- En teoría, al bloquear los receptores de angiotensina tiene dos
sencia de efecto agonista parcial sobre los receptores AT1, si bien ventajas sobre inhibir la ECA.
esto no parece tener demasiada trascendencia en clínica. Resulta mu- No se produce acumulación de cininas (en especial, bradicinina)
cho más interesante que sólo necesiten una única administración dia- ni de angiotensina I, por lo cual se evitan los posibles efectos adversos
ria, frente a lo que sucede con la mayoría de sus competidores [42;44]. derivados del fenómeno.
Excepto por una baja incidencia de vértigo, el losartán no provo- El bloqueo es más completo, porque no sólo antagoniza la
có ningún otro efecto adverso en una proporción significativamente angiotensina II producida por la ECA, sino también la generada por
mayor que el placebo. La tos seca no parece ser un problema con los vías enzimáticas alternativas.
antagonistas de la angiotensina II, probablemente porque no tienen También en teoría, puede tener el inconveniente de que si la
ningún efecto en el metabolismo de las bradiquininas. Como con los acumulación de productos intermedios forma parte de la acción
IECA, el losartán se contraindica durante el embarazo. Las reaccio- beneficiosa de los inhibidores de la ECA, esta acción se pierde. En la
nes adversas son similares a las de los IECAs (hipotensión, experiencia práctica hasta el momento, se presentan como
hiperkalemia, etc) pero no producen tos, ni rash, ni hipersensibilidad. medicamentos de acción antihipertensiva equivalente a los IECA y
Los usos son los mismos; HTA, IC en pos-IAM no se han probado, con menos efectos adversos sobre todo en la producción de tos [45;46].
pueden ser útiles o no. Las contraindicaciones son las mismas [42].
Bibliografía
1. Oparil S. Antihypertensive Therapy-Efficacy and Quality of 14. Martínez Martínez JA. Los beta bloqueantes y el tratamiento
Life. The New England Journal of Medicine; Vol. 328 Nº 13: de la insuficiencia cardíaca crónica. Medicina; 59: 793-7. 1999.
959-961. 1993. 15. Di Lenarda A, Sabbadini G, Sínagra G. Benefits of beta-
2. Schiffrin EL. A critical review of the rol of endothelial factors blockers in heart failure: a class specific effect? Ital Heart J;
in the pathogenesis of hypertensions. J Cardiovasc Pharmacol; 2: 326-32. 2001.
38 Suppl 2: S3-6. 2001. 16. Vanderhoff BT, Ruppel HM, Amsterdam PB. Carvedilol: the
3. Rang H, Dale M, Ritter J. Farmacología, 4º edición, Harcourt new role of beta blockers in congestive heart failure. Am Fam
Madrid; Capítulo 15 295. 306. 2000. Physician; 58: 1627-34, 1641-2. 1998.
4. Vane JR, Änggärd EE, Botting RM. Regulatory functions of 17. Di Lenarda A, Sabbadini G, Sínagra G. Benefits of beta-
the vascular endothelium. N Engl J Med; 323:27-36 (2). 1990. blockers in heart failure: a class specific effect? Ital Heart J;
5. Libb P, Sukhova G, Lee RT, Galis ZS. Cytokines regulate 2: 326-32. 2001.
vascular functions related to stability of atherosclerotic plaque. 18. Cheng J, Kamiya K, Kodama I. Carvedilol: molecular and
J Cardiovasc Pharmacol; 25 (Suppl 2); S9-S12. 1995. cellular basis for its multifaceted therapeutic potential.
6. Dernellis JM, Vyssoulis GP, Zacharoulis AA, Toutouzas PK. Cardiovasc Drug Rev; 19: 152-71. 2001.
Acute changes of left atrial distensibility in congestive heart 19. Sweberg K. Bloqueo adrenérgico en la insuficiencia cardía-
failure. Clin Cardiol; 21(1): 28-32. 1998. ca: de las primeras esperanzas al estudio COPERNICUS. Re-
7. Balser J, et al. β-adrenergic blockade accelerates conversion vista del 27º congreso argentino de cardiología; 12-15. 2000.
of postoperative supraventricular tachyarrhythmias. 20. Braunwald E, Bristow MR. Congestive heart failure: fifty
Anesthesiology; 89: 1052-1059. 1998. years of progress. Circulation; 102: 14-23. 2000.
8. Tripathi C, et al. Comparative study of beta-adrenoceptor 21. Packer M, Bristow MR, Cohn J N et al. The effect of carvedilol
blocking efficacy of 2 formulations of esmolol in vivo and in on morbility and mortality in patient with chronic heart failure.
vitro. Indian J Physiol Pharmacol; 42: 255-8. 1999. The new england journal of medicine; 334: 1349-1354. 1996.
9. Feng CK, et al. A comparison of lidocaine, fentanyl, and 22. Robertson D. Hypotension, en Carruthers S, Hoffman B,
esmolol for attenuation of cardiovascular response to Melmon K Clinical pharmacology Mc Graw Hill New York
laryngoscopy and tracheal intubation. Acta Anaesthesiol Sin.; 4º ed; 93-114. 2000.
34 (2): 61-7. 1996. 23. Gómez L, Gianchino L. Farmacología y Neuro anestesia en
10. Gold M, et al. Esmolol and ventilatory function in cardiac Paladino M. Farmacología clínica para anestesiólogos, Edi-
patients with COPD. Chest; 42: 1215-18. 1991. torial FAAA, Tomo 2: 555-574. 1997.
11. Borowski A, Raji MR, Eichstaedt HC, Schickendantz S, Korb 24. Gómez L, Gianchino L. Agonistas Alfa2-adrenérgicos: Me-
H. Myocardial protection by pressure- and volume-controlled canismos de Acción, Usos y Perspectivas en Anestesiología.
continuous hypothermic coronary perfusion in combination Rev Arg Anest; 3: 185-195. 1994.
with Esmolol and nitroglycerine for correction of congenital 25. Blood B. Clonidine and other alpha, adrenergic agonists: an
heart defects in pediatric risk patients Eur J Cardiothorac Surg; important new drug class for the perioperative period..
14 (3): 243-9. 1998. Seminars in anesthesia, vol 7, Nº 3; 170-177. 1988.
12. Fita G, et al. Esmolol in anesthesiology: pharmacology and 26. Laporte JR. Bloqueantes de los Canales de Calcio en el trata-
indications. Rev Esp Anestesiol Reanim; 34: 404-14. 1999. miento de la Hipertensión. Medicamentos y Salud Vol. 1 Nº 1
13. De Nicola N, Sucre MJ, Esmolol: en De Nicola A, Sucre MJ. 1997.
Il Desflurane nelle specialità chirurgiche in: Desflurane nella 27. Neaton JD, Grimm RH, Prineas RJ, Stamler J, et al. Treatment
moderna anestesia. Mosby Italia, Milano; 56-74. 2000. of mild hypertension Study. Final results. JAMA; 270: 713-
24. 1993.
28. Durand P, Lehot J, Foëx P. Calcium channels brockers and 38. Colson P, Saussine M, Séguin JR, Cuchet D, et al.
anesthesia,. Canadian Journal of Anaesthesia; 38;1: 75-82. Hemodynamic effects of anesthesia in patients chronically
29. The Israeli Sprint Study Group. Secondary preventión treated with angiotensin-converting enzyme inhibitors. Anesth
reinfarctión Israeli nifedipine trial (SPRINT). A randomized Analg; 74: 805-808. 1992.
interventión trial of nifedipine in patients with acute 39. García PL, Serrano MS, González MC, Serrano C, Prieto J,
myocardial infarctión. Eur Heart J; 9: 354-64. 2000. Montero V. Reacciones anafilácticas/anafilactoides en anes-
30. The Israeli Sprint Study Group. The Danish Study Group on tesia. Act Anest Reanim (Madrid); 9: 74-83. 1999.
verapamil in myocardial infarctión. Verapamil in acute 40. Burnier M, Brunner HR. Comparative antihypertensive affects
myocardial infarctión (DAVIT-I). Eur Heart J; 6: 516-528. of angiotensin II receptor antagonists. J Am Soc Nephrol; 10
1999. (Suppl 12): S278-82. 1999.
31. Trial Research Group. The Multicenter Diltiazem Post 41. Crackower MA, Sarao R, Oudit GY, et al. Angiotensin-
Infarctión The effect of diltiazem on mortality and reinfarctión converting enzyme 2 is an essential regulator of heart function.
after myocardial infarctión. N Engl J Med; 319: 385-392. 1998. Nature; 417: 822-828. 2002.
32. Heindenreich PA, McDonald KM, Hastie T y col. Meta-analysis 42. Burnier M, Brunner HR. Comparative antihypertensive affects
of Trials Comparing Blockers, Calcium Antagonists, and of angiotensin II receptor antagonists. J Am Soc Nephrol; 10
Nitrates for Stable Angina. JAMA; 281: 1927-1936. 1999. (Suppl 12): S278-82. 1999.
33. Katz AM. Molecular biology of calcium channel in the 43. Karlberg BE, Lins LE, Hermansson K. Efficacy and safety of
cardiovascular system Am J Cardiol; 80(9A): 171-221. 1997. telmisartan, a selective AT1 recepto antagonist, compared wit
34. Thomo H, Karanko M. Angiotensin-converting enzyme analapril in elderly patients with primary hypertension. TEES
inhibitors and anaesthesia. Acta Anaesthesiol Scand; 40: 132- Study Group. J Hypertens; 17: 293-302. 1999.
133. [Medline]. 1996. 44. McClellan KJ, Markham. Telmisartan. Drugs; 56: 1039-44.
35. Tamargo J. Farmacología clínica de los inhibidores de la en- 1998.
zima de conversión. Medicine (Madrid); 7: 836-843. 1996. 45. Tipnis SR, Hooper NM, Hyde R, Karran E, Christie G, Turner
36. Smith MS, Muir H, Hall R. Perioperative management of drug AJ. A human homolog of angiotensin-converting enzyme:
therapy. Clinical considerations. Drugs; 51: 238-259. 1996. cloning and functional expression as a captopril-insensitive
37. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, Berl T, Pohl MA, Lewis carboxypeptidase. J Biol Chem; 275: 33238-332- 343. 2000.
JB, Ritz E, Atkins RC, Rohde R, Raz I. Renoprotective effect 46. Donoghue M, Hsieh F, Baronas E, et al. A novel angiotensin-
of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients converting enzyme-related carboxypeptidase (ACE2)
with nephropathy due to type 2 diabetes. N. Engl. J. Med.; converts angiotensin I to angiotensin 1-9. Circ Res; 87: E1-
345: 851-860. 2001. E9. 2000.
Capítulo 44
Efectos de las drogas vasoactivas sobre la circulación esplácnica
Regina Gualco, Sabrina Scheffelaar Klotz
En muchos pacientes críticos el apoyo de drogas inotrópicas diados en condiciones fisiológicas, pero es limitada la información
y/o vasoactivas forman parte esencial de la terapia de sostén. Este disponible en los pacientes con falla hemodinámica.
capítulo se centra en sus efectos sobre el metabolismo y su rol en el El tratamiento vasoactivo quizás no sólo influya en la perfusión
contexto de la terapia de sepsis tanto de las drogas adrenérgicos y no hepatoesplénica y en la distribución del flujo sanguíneo en distintos
adrenérgicos, y por extensión al resto de los paciente críticos. Las órganos, sino también afecte el balance entre el O2, el suministro de
drogas vasoactivas son utilizadas en los pacientes críticos, para res- sustrato y los requerimientos metabólicos [4;5;6].
taurar y/o mantener la estabilidad hemodinámica. No sólo es impor-
tante el perfil hemodinámico, sino los efectos metabólicos que deben Monitoreo de la perfusión esplácnica
ser considerados durante su administración. De vital importancia es La perfusión esplácnica puede ser evaluada a través de medicio-
la influencia sobre la circulación esplácnica. Esto es en parte porque nes del flujo sanguíneo y por medio de marcadores de la oxigenación
el área hepatoesplácnica no es fácilmente accesible en un paciente tisular. Los métodos de medición del flujo regional pueden ser direc-
para su evaluación [1;2]. tos e indirectos. Entre los primeros, podemos mencionar la flujometría
El flujo sanguíneo insuficiente y la hipoxia tisular participarían doppler y electromagnética y las técnicas con microesferas. Sin em-
como importantes cofactores en la alteración de permeabilidad de la bargo estas técnicas no son aplicables al lado de la cama del enfermo.
mucosa intestinal. Este aumento de permeabilidad daría lugar a la Entre los métodos indirectos, podemos citar el aclaramiento de
absorción de mediadores proinflamatorios a través de la pared, am- verde de indocianina (CVI). Este se efectúa administrando un bolo
plificando y perpetuando el síndrome de respuesta inflamatoria único del indicador a nivel de la vena cava inferior y recogiendo luego
sistémica y/o el síndrome de disfunción orgánica múltiple. En gene- muestras seriadas de sangre a nivel arterial y venoso suprahepático.
ral, la adecuación del flujo depende de las demandas metabólicas de Las muestras son procesadas mediante espectrofotometría y con los
los tejidos y de la capacidad de éstos para extraer el oxígeno disponi- resultados, se puede obtener la extracción hepática fraccional del in-
ble. Cambios adaptativos en las necesidades metabólicas locales y dicador. Su principal desventaja es la imposibilidad de separar el flu-
regionales, además de la redistribución del flujo, tienen considerable jo sanguíneo intestinal del hepático [7;8].
impacto en la perfusión y entrega de oxígeno tisular [3]. Por otra parte, la diferencia entre la saturación venosa suprahe-
En situaciones de shock cardiogénico e hipovolémico, el flujo pática (ShvO2) y la saturación venosa mixta (SvO2) cuando se en-
sanguíneo global está disminuido y las demandas metabólicas son cuentra aumentada puede significar una mayor extracción esplácnica
normales. La vasoconstricción esplácnica es el primer mecanismo que del transporte de oxígeno (DO2). La disminución selectiva en la ShvO2
actúa en defensa del volumen y flujo sanguíneo, permitiendo su parece ser un marcador de deterioro de la oxigenación esplácnica.
redistribución, preferentemente hacia el corazón y el cerebro. Esta Otro método indirecto es la tonometría gástrica, en la cual se mide
vasoconstricción, una vez establecida, puede permanecer incluso des- la producción de CO2 por parte de la mucosa, asumiendo que la pCO2
pués de la restauración del volumen sanguíneo circulante, siendo la del fluido gástrico se encuentra en equilibrio con la pCO2 del líquido
explicación más clara de la hipoperfusión visceral prolongada que se intersticial. La isquemia o hipoxia aumenta la producción de CO2
observa en este tipo de shock. local, el que difunde al lumen. Con el valor de la pCO2 gástrica más el
En la sepsis, en cambio, existe un hipermetabolismo mantenido a bicarbonato arterial, se puede calcular el pH intramucoso gástrico
nivel tisular especialmente en la región esplácnica, en el contexto de (pHi), aplicando la ecuación de Henderson-Hasselbalch. Como alter-
un flujo sanguíneo global normal o aumentado. Cuando el flujo no nativa se puede calcular la gradiente o gap, entre la pCO2 luminal
alcanza a compensar la elevada demanda metabólica, debido a una gástrica y la pCO2 espirada o arterial. Un marcado gradiente a favor
mala distribución de éste o a problemas de extracción, se puede pro- de la primera, es muy sugerente de isquemia regional. Se ha demos-
ducir hipoxia regional, aún en presencia de un transporte de oxígeno trado isquemia esplácnica mediante esta técnica en diversos modelos
supranormal. de endotoxemia, sepsis bacterémica y peritonitis [9].
En los últimos años, ha habido importantes avances en la com- La perfusión al intestino puede ser descrita como dos lechos
prensión de la modulación del flujo intestinal, en el monitoreo de la vasculares paralelos que irrigan la mucosa y la muscularis. Aunque la
perfusión esplácnica y en el efecto regional de las diferentes drogas resistencia vascular en estas regiones es relativamente pequeña com-
vasoactivas utilizadas en la reanimación. A partir de ello, se ha postu- parada con la resistencia mesentérica total, pequeños cambios en la
lado que podría prevenirse el desarrollo del síndrome de falla relación de resistencias, pueden tener un impacto relevante en el flujo
multiorgánica, mediante una más precoz y adecuada recuperación del de la mucosa o de la muscularis. La redistribución de flujo juega un
flujo regional y optimizando el uso de las diferentes drogas vasoactivas importante papel en asegurar el aporte de O2 a la mucosa, debido a
para ejercer un efecto protector a este nivel. las evidentes diferencias intrínsecas en la tasa metabólica entre la
Teniendo en cuenta los efectos hemodinámicos y los parámetros mucosa y la muscularis.
del transporte de O2 las sustancias vasoactivas ejercen una variedad ¿Qué rol tiene el DO2 en la injuria mucosa de la sepsis? Una línea
de acciones metabólicas en las células con una buena integración en de evidencias apunta hacia el DO2 como elemento central. En apoyo a
los distintos órganos. Estos efectos metabólicos han sido bien estu- esa noción, está la observación de que la capacidad local del intestino
para ajustar su extracción en respuesta a cambios del DO2, está dis- Adrenalina
minuida en modelos experimentales de sepsis. La deficiencia de ex- La adrenalina es la catecolamina más potente respecto a los efec-
tracción es por un defecto en la distribución de la perfusión dentro de tos metabólicos. El consumo de O2 es incrementado y se produce un
la mucosa, coexistiendo regiones con un DO2 inadecuado, junto a aumento transitorio de la producción de glucosa por un incremento
otras regiones que reciben exceso de flujo con respecto a su demanda del lactato en plasma con hiperglucemia. Se produce entonces una
metabólica. Si la sepsis incapacita a la mucosa para ajustar su densi- insuficiente respuesta a la insulina porque se suprime su liberación.
dad capilar, o alterar la distribución de la perfusión entre la mucosa y En los pacientes críticos la adrenalina no sólo produce una disminu-
la muscularis en respuesta a cambios en el DO2 intestinal, las células ción del flujo hepatoesplácnico y el aporte de O2 cuando se la com-
en las regiones más pobremente perfundidas serán susceptibles a in- para con una liberación de noradrenalina y dobutamina, también con-
juria hipóxica, siempre que el DO2 sistémico o regional se deprima juntamente hay una disminución del clearence de lactato
[10;11]. hepatoesplácnico, esto es de particular importancia porque el incre-
mento del lactato en el paciente crítico es debido a la no remoción del
Drogas vasoactivas mismo a nivel hepático. Por otra parte, en contraste con esta combi-
Las drogas utilizadas para el tratamiento vasoactivo pueden nación de catecolaminas la adrenalina también incrementa el lactato,
clasificarse en agentes adrenérgicos y agentes no adrenérgicos. la proporción de piruvato, indicando un transitorio empeoramiento
Está establecido el uso clínico de los agonistas adrenérgicos a del estado de reducción del citosol [13].
diferencia de los agonistas no adrenérgicos que son menos comunes Un estudio reciente compara el tratamiento con adrenalina o
en la práctica clínica. A pesar de esto hay evidencia que la terapia con noradrenalina en pacientes con shock séptico. A los pacientes trata-
agentes no adrenérgicos puede adicionalmente colaborar o ser una dos con dobutamina se les agregó adrenalina o noradrenalina. Te-
opción terapéutica para la hemodinámia con una buena modulación niendo en cuenta parámetros hemodinámicos los pacientes fueron
metabólica [4]. divididos en grupos de «bajas dosis»: adrenalina 0.06-0.22 μg/Kg
por minuto, noradrenalina 0.11-0.33 μg/Kg por minuto y «altas do-
Sustancias adrenérgicas sis» adrenalina 0.43-1.1 μg/Kg por minuto, noradrenalina 0.37-0.81
Las catecolaminas son las drogas más comúnmente utilizadas para μg/Kg por minuto. Comparados con noradrenalina «bajas dosis» de
incrementar la presión sanguínea, el gasto cardíaco y el flujo sanguí- adrenalina se produjo cambios inconsistentes y «altas dosis» de
neo regional. Las drogas con actividad β 2 adrenérgica o con parcial adrenalina produjo un significativo decremento del flujo sanguíneo
actividad α-adrenérgica y por lo tanto con propiedad vasodilatadora esplácnico. Este descenso del flujo esplácnico estaba asociado con un
quizás también produzcan redistribución del flujo sanguíneo. De he- descenso del índice del clearence hepático. Estos datos muestran que
cho en voluntarios, la infusión de adrenalina o noradrenalina las respuestas metabólicas no pueden ser extrapoladas según los cam-
incrementa el flujo sanguíneo hepatoesplácnico. bios en el flujo sanguíneo y se deben tener presente otros factores que
La utilización clínica de las catecolaminas varía según su activi- juegan un rol en la perfusión y en las alteraciones metabólicas duran-
dad sobre los receptores alfa, beta o dopaminérgicos. te la terapia con adrenalina [13].
En cuanto a la influencia en la perfusión y la performance
miocárdica es afectada por la acción alfa y beta adrenérgica, mientras Noradrenalina
que los efectos en el metabolismo son mediados principalmente por La noradrenalina incrementa el consumo de O2 aunque sólo se ve
los receptores adrenérgicos beta 2. Cuando se utiliza una catecolamina en el 50% de los pacientes con dosis equimolar de adrenalina. Asi-
en un paciente crítico la modulación adicional de los efectos mismo, la noradrenalina causa menor tránsito, incrementando la
metabólicos quizás sean causados por cambios en la densidad y efi- producción de glucosa, resultando en una débil hiperglucemia con
cacia del receptor u otras estructuras asociadas a ellos, como conse- supresión de la respuesta de insulina, con aumento del lactato
cuencia de la misma enfermedad. plasmático. La noradrenalina es muchas veces la principal
En condiciones fisiológicas los principales efectos metabólicos son catecolamina utilizada para tratar la hipotensión asociada con el shock
resultado de la activación del adrenorreceptor derivando en un incre- séptico. Los efectos metabólicos en pacientes sépticos no son total-
mento en la producción de glucosa, intensificación del ciclo de Cori y el mente conocidos. En un estudio, la noradrenalina aumentó el flujo
ciclo glucosa-alanina, con hiperglucemia. Puede observarse también sanguíneo esplácnico y la extracción de O2, por lo tanto la saturación
un incremento de la concentración de ácidos grasos acompañado por venosa de O2 y el pH intracelular permanecerá sin cambios. Otros
un incremento proporcional de glicerol. Además interfiere con el con- autores en un estudio diferente establecen que no se producen cam-
sumo de O2 y el gasto energético. Hay solamente efectos mínimos en el bios del flujo esplácnico, la extracción de O2 en pacientes con shock
metabolismo de las proteínas y aminoácidos, observándose un séptico como así tampoco un incremento en la saturación venosa de
decremento de la proteólisis, como también una reducción del flujo de oxígeno a nivel hepático.
leucina. Este decremento de la proteólisis visto experimentalmente es Datos provenientes de estudios en porcinos con shock endotóxico
causado posiblemente por la activación β 2 adrenérgica. demostraron que a pesar de la estabilidad hemodinámica, la
En los pacientes la relevancia de estas sustancias adrenérgicas no noradrenalina no mejora la actividad hepatoesplénica o el balance
sólo es por sus efectos en la perfusión local, sino también en el meta- energético cuando se compara solamente el volumen o cantidad de
bolismo y quizás alteren la relación oferta-demanda. Debe recordarse resucitación. En síntesis, en oposición a la adrenalina, la respuesta
que los datos del paciente son a menudo difíciles de interpretar y metabólica con la noradrenalina no esta claramente definida, pero de
comparar teniendo en cuenta las variantes que presentan los pacien- ninguna manera hay datos suficientes de efectos adversos en el volu-
tes en estudio, como la enfermedad preexistente, el tiempo de evolu- men de pacientes resucitados [14;15].
ción, la terapia coexistente, etc., quizás influya profundamente en la
respuesta metabólica producida por las drogas adrenérgicas [12]. Fenilefrina
Un estudio que investiga el impacto de la estimulación exógena
del receptor beta adrenérgico en el flujo sanguíneo esplácnico, el trans-
porte de O2 y el metabolismo hepático, estableció que cambiando
Capítulo 44 - Efectos de las drogas vasoactivas sobre la circulación esplácnica 525
noradrenalina por fenilefrina, no sólo se reducía significativamente Meier-Hellmann [13] comparó el efecto de la combinación
el flujo sanguíneo regional, sino que también perjudicaba la perfor- dobutamina-noradrenalina frente a adrenalina sola en sepsis. Obser-
mance del metabolismo hepatoesplácnico, con un decremento en la vó una disminución de la saturación venosa suprahepática sugerente
proporción de extracción del lactato esplácnico, aunque no ocurrieran de isquemia esplácnica, con adrenalina. Al cambiar el esquema aso-
cambios en el sistema hemodinámico o en el cambio o intercambio de ciado a adrenalina sola, titulada hasta obtener la misma PAM, ésta
gases. Si bien esto sólo era un reporte sobre los efectos metabólicos de disminuyó la perfusión esplácnica. Levy confirmó los hallazgos des-
la fenilefrina observado en un número limitado de pacientes, la admi- critos en un estudio aleatorio. Observó un aumento en los niveles de
nistración de α-agonistas puros quizás amenace el metabolismo lactato y una disminución del pHi, al agregar adrenalina a pacientes
hepatoesplácnico y por lo tanto debería evitarse [7]. en shock séptico que no respondieron a un mayor volumen de
dopamina. Esto se corrigió al cambiar a la combinación de
Dobutamina noradrenalina-dobutamina, sugiriendo un efecto deletéreo de la
La dobutamina es un agente inotrópico de acción directa cuya adrenalina sobre la perfusión de la mucosa gástrica. Este grupo de-
actividad principal proviene de la estimulación de los beta receptores mostró también que la adición de 5 μg/Kg/min de dobutamina sobre
cardíacos. Si bien produce efectos cronotrópicos, hipertensivos, adrenalina en el shock séptico, mejora selectivamente la perfusión de
arritmogénicos y vasodilatadores comparativamente leves, a diferen- la mucosa gástrica medida por láser doppler flujometría, sin modifi-
cia de la dopamina, no libera norepinefrina. El comienzo de acción car las variables hemodinámicas sistémicas [19].
ocurre en 1 a 2 minutos; sin embargo, pueden requerirse hasta 10
minutos para obtener el efecto máximo con una velocidad de infusión Dopamina
en particular. La vida media plasmática del clorhidrato de dobutamina Si bien hay datos reportados en animales sobre los efectos bené-
en el hombre es de 2 minutos [8;16]. ficos de la dopamina en la perfusión esplácnica, los estudios en hu-
En estudios realizados en animales, el clorhidrato de dobutamina manos son controvertidos. Estimula preferencialmente receptores
produce, para un efecto inotrópico dado, menor aumento en la fre- dopaminérgicos y puede inducir una vasodilatación arteriolar selecti-
cuencia cardíaca y menor disminución en la resistencia vascular va en el territorio esplácnico en dosis bajas (1-2.5 μg/Kg/min). Esto
periférica que el isoproterenol. Cuando se infundía la dobutamina en ha llevado a su uso empírico con fines protectores esplácnicos en
dosis proporcional causaba un incremento similar en el corazón del forma muy amplia y casi rutinaria en muchos contextos clínicos, sin
consumo de O2 comparado con la adrenalina. La dosis de rutina uti- una demostración clara de su utilidad. Existe muy poco sustento en la
lizada, cualquiera sea, tiende a disminuir la glucemia y el lactato literatura para esta práctica clínica e incluso los trabajos más recien-
en plasma. tes alertan acerca de un eventual efecto negativo en la capacidad de
En los pacientes la dobutamina ha sido generalmente utilizada extracción de O2 por la mucosa. Bajo condiciones fisiológicas la
para influenciar la distribución sistémica del O2 y para incrementar la dopamina intensifica el consumo de O2 y aumenta la glucemia en
extracción de O2 sistémico y regional con relación a la distribución. menor medida que con la adrenalina, se vio además que no se obser-
Se utilizó la dobutamina en pacientes discriminados por la sospecha van cambios en los niveles del lactato plasmático [23].
de un aumento en la extracción de O2 regional: la distribución depen- Todo el impacto de la dopamina en la perfusión esplácnica, la
día de una intensificación de la diferencia del flujo hepático y por la falta de ejercer un equilibrado efecto benéfico en la presión parcial
saturación de O2. Sumando dobutamina o noradrenalina en el shock del dióxido de carbono, dando variaciones en el pH intramucoso o la
séptico, se mejora la perfusión de la mucosa gástrica; con la utiliza- gap pCO2, y en dosis altas la dopamina causa igual descenso del pH
ción de doppler láser Folewmetry se vio una acidosis intramucosa intramucoso. Por lo tanto, esta ambigüedad sobre los efectos en la
cuando se comparaba con noradrenalina o adrenalina sola [17;18;19]. perfusión esplácnica, la dopamina no tuvo un efecto positivo en el
La dobutamina sola también fue comparada con la dopamina fa- metabolismo esplácnico que justifique su uso rutinario [24].
vorablemente en este hecho. En pacientes con shock séptico la infu- La terapia con bajas dosis de dopamina aceleró el desarrollo de
sión de dobutamina incrementa el flujo sanguíneo regional con un isquemia intestinal en un modelo porcino de shock. Esto estuvo rela-
incremento concomitante de la distribución del O2 y la saturación cionado a una menor extracción de O2 en la circulación mesentérica,
venosa del O2 hepático, visto que la extracción quedaba sin cambio, un efecto explicado probablemente por vasoconstricción precapilar
y la producción endógena de glucosa se incrementaba uniformemen- redistribuyendo flujo desde la mucosa.
te. En el contexto de intensificar la disponibilidad del O2 regional, el Meier-Hellmann demostró que contrariamente a lo señalado en
uso de otra vía de consumo energético puede ser benéfico porque los los estudios anteriores, la adición de dopamina en dosis de 2.8-3.0
requerimientos de O2 resultan de la formación de novo de la glucosa μg/Kg/min sobre una terapia previa con noradrenalina en la sepsis,
que está reducida [20]. aumenta la saturación venosa suprahepática por sobre la saturación
El efecto de la dobutamina en la perfusión esplácnica y el metabo- venosa mixta de O2, lo que sugiere una mejoría selectiva de la perfu-
lismo han sido determinados en una variedad de estudios usando el pH sión esplácnica. El mismo grupo postuló que el efecto de dopamina
intramucoso o el gap pCO2 y Creteus et al, citado por Chiodetti, repor- sobre el flujo esplácnico dependería del nivel previo de la fracción
tó que el efecto de la Dobutamina en el gap pCO2 quizás sirva como esplácnica del DO2 global, lo que explicaría la gran variación indivi-
una herramienta diagnóstica e identifique pacientes con hipoper-fusión dual en la respuesta [13].
esplácnica. Joly et al, confirmó que la suma de la dobutamina a la
noradrenalina en una cantidad de pacientes resucitados incrementaba Dopexamina
el gasto cardíaco y concomitantemente descendía la gap pCO2 como Es una catecolamina semisintética con características estructura-
una consecuencia de mejorar la perfusión de la mucosa gástrica, pero les y farmacológicas similares a la dopamina. Tiene un efecto predo-
esto se supeditaba a observar una influencia en el metabolismo hepáti- minante de tipo dopaminérgico (DA-1) y también actividad sobre los
co determinado por el índice de depuración hepática. En contraste, en receptores adrenérgicos beta 1 y beta 2. Podría inducir un aumento
pacientes estables después de una cirugía cardíaca, la dobutamina por del flujo esplácnico en pacientes con falla cardíaca congestiva y un
un lado incrementa el flujo sanguíneo regional y sistémico pero por rol protector de la circulación esplácnica. La droga podría tener una
otra parte no se sabe si afecta la producción de glucosa esplácnica, ni el ventaja sobre dopamina al no poseer efectos sobre los receptores a
lactato ni si afecta el balance ácido-amino [21;22]. adrenérgicos, por lo que no tendría propiedades vasoconstrictoras.
La mayoría de los autores postula que dopexamina, podría aumentar endotelio, factor de relajación, en particular durante la ventilación
el flujo esplácnico y redistribuirlo hacia la mucosa en vez de a la asistida mecánicamente. Se comporta como antioxidante directo
muscularis. La dopexamina incrementa el consumo de O2 pero en GMPc. Actúa como vasodilatador y antiagregante plaquetario. Re-
menor medida que la adrenalina o la dobutamina en las dosis que duce la formación de sustancias proinflamatorias como el factor de
causan un incremento similar en la frecuencia cardíaca. El pequeño necrosis tumoral alfa y la interleuquina [8].
incremento de la glucemia no es acompañado por un incremento de la Está demostrado que la N-Acetilcisteìna mejora el pH de la mu-
concentración de lactato en plasma. La dopexamina tiene una com- cosa gástrica en pacientes sépticos debido a que el paciente respon-
paración desfavorable con la dobutamina con respecto al lactato: la día con un aumento de la extracción de oxígeno durante la infusión
proporción de piruvato con la noradrenalina depende del shock sép- con N-Acetilcisteìna. En pacientes con shock séptico que requieren
tico; este hecho produce efectos benéficos en el metabolismo aunque vasopresores para mantener una adecuada presión sanguínea, la com-
es controvertido. binación con N-Acetilcisteìna no sólo incrementaba el flujo
Si bien esta droga ha sido reportada para la protección de los hepatoesplácnico, sino también mejoraba el gap de pCO2 [28;29].
órganos hepatoesplácnicos, en parte como un resultado de incremen-
tar el flujo sanguíneo de la microcirculación, estos efectos tuvieron Óxido nítrico e inhibidores de la óxido ní-
recientes cuestionamientos: Barneschi et al no pudo confirmar la ele- trico sintetasa
vación preferencial en el flujo hepatoesplácnico atribuido a la Se considera que el NO juega un rol fundamental en la patogénesis
dopexamina cuando se suma a la noradrenalina en paciente con shock de la hemodinamia y sus alteraciones metabólicas durante la sepsis.
séptico y no se sabe si hay algún efecto benéfico establecido en algún La inhibición no selectiva de la NOS esta clínicamente investigada
parámetro del metabolismo regional o el balance de energía. Además con el objetivo primario de la estabilidad hemodinámica, pero el re-
el gap pCO2 se agrava uniformemente a pesar de incrementar el flujo sultado es más bien desalentador. Con respecto a la investigación de
sanguíneo regional cuando se incrementa proporcionalmente la infu- los inhibidores de la NOS, el N-Monometil-L-arginina, los datos ob-
sión de dopexamina en pacientes con administración concomitante tenidos en pacientes sobre el metabolismo esplácnico son pocos [30].
de dobutamina. En conclusión, algunos investigadores recomiendan
el uso de dopexamina para mejorar la oxigenación esplácnica; no obs- Inhibidores de las fosfodiesterasas
tante, es evidente que los estudios acerca de un potencial efecto pro- Se investigó la hemodinámica y la extracción de gases según los
tector de esta droga son incompletos y la evaluación de sus efectos ha efectos de enoximona en pacientes en sepsis, requirentes de ventilación
sido parcial [25;26]. mecánica. La enoximona intensificaba el gasto cardíaco y la extracción
de oxígeno pero faltaba la influencia de los niveles de lactato. Si bien en
Sustancias no adrenérgicas otra investigación la enoximona disminuía la presión sanguínea, esta
Los compuestos no adrenérgicos están bajo investigación para la respuesta hemodinámica no estaba asociada con un deterioro metabólico
modulación de la perfusión regional o las actividades metabólicas. ni tampoco con la extracción de oxígeno, el gasto energético no afecta-
Las más estudiadas en condiciones clínicas son la Prostaciclina (o su ba el volumen de lactato y la producción endógena de glucosa dismi-
análogo estable iloprost) y la N-Acetilcisteìna. El levosimendan, un nuía significativamente. Junto con una disminución del cociente respi-
nuevo inotrópico podría ser útil por su efecto vasodilatador, pero hasta ratorio y un aumento de los niveles de ácidos grasos libres, esto podría
la fecha no hay trabajos al respecto. suponer que la enoximona causó un cambio desde un combustible como
la glucosa utilizando un combustible graso. Porque los ácidos grasos
Prostaciclina y análogos sirven como sustrato hepático, hay un aumento de la beta oxidación de
La prostaciclina es un vasodilatador con función antiagregante estos junto con una reducción de glucosa, lo que quizás indique una
plaquetario y propiedades citoprotectoras, es bien conocido su fun- mejora del estado metabólico [27;31;32].
ción de incrementar el flujo hepático en voluntarios sanos. La admi-
nistración de Prostaciclina estaba dirigida a intensificar la distribu- Vasopresina
ción y la extracción de oxígeno y restaurar el pH intramucoso y en La vasopresina, sustancia natural conocida como hormona
pacientes sépticos más allá de la terapia, la Prostaciclina mejoraba la antidiurética, tiene un efecto vasoconstrictor poderoso si se usa en
oxidación de la glucosa. En pacientes con shock séptico la dosis mucho más altas que las que normalmente se encuentran en el
noradrenalina y el análogo estable de la Prostaciclina, iloprost cuerpo. Su efecto positivo duplica al de la Epinefrina, no así los efec-
incrementan el flujo sanguíneo esplácnico y la distribución de O2 con tos adversos.
una buena extracción de O2 sistémico. La vasopresina, sin embargo es considerada en las ACLS como
En suma, iloprost disminuye la tasa de producción endógena de una intervención clase 2b, es decir, aceptable, no peligrosa, soporta-
glucosa, con una persistencia uniforme después de retirada la droga. da por evidencias probables.
Esto es tentador para especular que el iloprost cambia la utilización En un estudio prospectivo realizado en seres humanos se ha obser-
de oxígeno desde la energía requerida para la producción de novo de vado una correlación entre los valores de vasopresina y hormona
glucosa a otra vía metabólica dependiente de oxígeno. Es digno des- natriurética, por una parte y entre las resistencias periféricas y volumen
tacar que más allá de los efectos hemodinámicos, iloprost también de eyección por otro. La concentración plasmática de la vasopresina
tiene influencia en el intestino, sobre el balance energético hepático y era 5 veces superior a la normal y permaneció elevada durante cuatro
la performance metabólica. Le Doux et al, recientemente reportó que días a pesar de una adecuada reposición de líquido. Esta secreción
1 ng/Kg por minuto de iloprost mejoraba el clearence hepático [27]. inadecuada de HAD precoz influiría considerablemente en la depre-
sión miocárdica. El aumento tardío de la hormona natriurética coin-
N-Acetilcisteina cide con el comienzo de la fase de mejoramiento. Otros han observa-
La N-Aceticisteìna se ha convertido en el tratamiento de elección do un descenso del gasto cardíaco, simultáneo a un incremento de la
de la intoxicación con paracetamol relacionado con la falla hepática resistencia periférica y de la concentración plasmática de la
porque repone glutamina, que tiene efectos antioxidantes en forma vasopresina. Si se administra un antagonista de la vasopresina en las
indirecta. Por otro lado tiene propiedades vasodilatadoras, por ser tres primeras horas de la injuria se observa una disminución de la
donante del grupo sulfhidrilo regenerando así el factor derivado del resistencia periférica y un aumento del GC. Se ha visto que el uso de
Capítulo 44 - Efectos de las drogas vasoactivas sobre la circulación esplácnica 527
Receptores Tejido Efecto principal Efector intracelular
Músculo liso vascular del riñón, Vasodilatación directa IP3, fosfolipasa C, incremento
V1
adipositos, plaquetas, bazo e indirecta del Ca++ citoplasmático
Tubo colector renal Aumenta la permeabilidad Incrementa el AMPc

V2 al agua
Endotelio Vasodilatación Óxido nítrico
Neurotransmisor
V3 Hipófisis Incrementa el AMPc
Liberación de ACTH
Otros Endotelio Vasodilatación Óxido nítrico
Tabla Nº 1: Receptores de vasopresina
vasopresina en pacientes críticos mejora evidentemente la como la tonometría en casos de shock séptico complejo. Ello con el fin
hemodinamia de estos pacientes. Aparentemente la vasopresina me- de buscar la combinación de drogas o de dosis que optimice el flujo
jora notablemente el flujo orgánico tisular y disminuye significativa- esplácnico y evite efectos deletéreos.
mente la concentración plasmática de catecolaminas. Posiblemente La mejoría en la perfusión de la mucosa gástrica y por ende de
nuevos estudios son necesarios para certificar los alentadores pro- la mucosa intestinal, puede eventualmente transformarse en una
gresos que significa contar con esta droga [33;34;35]. meta de resucitación apropiada en el paciente crítico. Esto podría
teóricamente prevenir las secuelas de la isquemia esplácnica en la
Conclusiones sepsis como el aumento de permeabilidad y pérdida de la función de
Las sustancias vasoactivas utilizadas para mejorar la hemodinamia barrera gastrointestinal con la consiguiente absorción de mediadores
sistémica en pacientes críticos, quizás ejercen variados efectos en el proinflamatorios, los que podrían perpetuar la falla multiorgánica.
metabolismo hepatoesplácnico como en el sistema hepatoesplácnico Esto no ha sido todavía demostrado clínicamente, aunque es una hi-
que juegan un rol fundamental en la fisiopatología de la sepsis, estas pótesis atractiva. De cualquier manera, como el estado de sepsis
alteraciones metabólicas tienen que tomarse en cuenta en el manejo produce profundos efectos metabólicos, estos efectos no pueden sim-
de la terapia vasoactiva. plemente ser transferidos desde estudios fisiológicos en voluntarios
De lo expuesto podría desprenderse que la mejoría selectiva de la sanos. Además un solo parámetro tiene que ser monitoreado para au-
perfusión esplácnica con drogas vasoactivas en la sepsis, es clínicamente mentar una integración dentro de la interacción de la perfusión y el
factible en algunas circunstancias. Drogas como dopexamina y metabolismo. Por lo tanto, el estudio de compuestos vasoactivos in-
dobutamina en bajas dosis tendrían este potencial. Existen dudas acer- dividualmente es necesario para entender estas interacciones y para
ca del efecto benéfico o deletéreo de dopamina o noradrenalina. Los designar un óptimo acercamiento para el tratamiento del paciente con
resultados contradictorios con diversas catecolaminas, sugieren la ne- shock séptico o con disfunción o falla multiorgánica [4].
cesidad de evaluar su efecto sobre la perfusión esplácnica con técnicas
Bibliografía
1. Levy B, Bollaert PE, Luchelli JP, Sadoune LO. Dobutamine 17. Antonsson JB, Haglund UH. Gut intramucosal pH and
improves the adequacy of gastric mucosal perfusion in intraluminal pO2 in a porcine model of peritonitis or
epinephrine-treated septic shock. Crit Care Med; 25: 1649- haemorrhage. Gut; 37: 791-797. 1995.
1654. 1997. 18. Drazenovic R, Samsel R, Wylam M, et al. Regulation of
2. Martinez J. El intestino; su papel en el paciente crítico y el perfused capillary density in canine intestinal mucosa during
concepto de traslocación bacteriana. Rev Med Chile; 121: endotoxinemia. J Appl Physiol; 72: 259- 265. 1992.
800-810. 1993. 19. Neviere R, Mathieu D, Chagnon JL, et al. The contrasting
3. Maynard ND, Bihari DJ, Dalton RN, Smithies MN, Mason effects of dobutamine and dopamine on gastric mucosal
RC. Increasing splanchnic blood flow in the critically ill. perfusion in septic patients. Am J Respir Crit Care Med; 154:
Chest; 108: 1648-1654. 1995. 1684-1681. 1996.
4. Paladino M. Respuesta inflamatoria, el comienzo de la falla 20. Cheung PY, Barrington KJ, Pearson RJ, et al. Systemic,
multiorgánica. Revista Argentina de Anestesiología; 59: 6434- pulmonary and mesenteric perfusion and oxygenation effects
447. 2001. of dopamine and epinephrine. Am J Resp Crit Care Med; 155:
5. Reinelt H, Radermacher P, Fischer G, Geisser W, Wachter U, 32-37. 1997.
Wiedeck H, et al. Effects of a dobutamine-induced increase 21. Chiodeti G. Circulación esplácnica y disfunción multiorgánica.
in splanchnic blood flow on hepatic metabolic activity in Revista Argentina de Anestesiología; 60;2: 113-127. 2002.
patients with septic shock. Anesthesiology; 86: 818-824. 22. Gutierrez G, Clark C, Brown SD, et al. Effect of Dobutamine
1997. on oxygen consumption and gastric mucosal pH in septic
6. Robert R, Chapelain B, Neliat G. different effects of patients. Am J Respir Crit Care Med; 150: 324-329. 1994.
Interleukin- 1 on reactivity of arterial vessels isolated from 23. Ensinger H, Rantaia A, Vagot J, et al. Effect of dopamine on
various vascular beds in the rabbit. Circ Shock; 40: 139-143. splachnic carbohydrate metabolism and amino acid balance
1993. after cardiac surgery. Anaesthesiology; 91: 6: 1587-1595.
7. Theuer CJ, Wilson MA, Steeb GD, Garrisson RN. 1999.
Microvascular vasocontriction and mucosal hypoperfusion of 24. Gutierrez G, Brown S. Gastrointestinal tonometry: a monitor
the rat small intestine during bacteremia. Circ Shock; 40: 61- of regional dysoxia. New Horizons; 4: 413-419. 1996.
68. 1993. 25. Barneschi MG, Rossi R, Pieraccioli E, et al. Effect of
8. Whitworth PW, Cryer HM, Garrisson RN, Baumgarten TE, dopexamine in splanchnic perfusion during surgery of the
Harris PD. Hypoperfusion of the intestinal microcirculation abdominal aorta. Minerva Anestesiol; 60: 245-252. 1994.
without decreased cardiac output during live Escherichia coli 26. Cain SM, Curtis S. Systemic and regional uptake and lactate
in rats. Circ Shock; 27: 111-122. 1989. flux in endotoxic dogs resuscitated with dextran and
9. Ruokonen E, Takala J, Kari A, Saxen H, Mertsola J, Hansen dopexamine or dextran alone. Circ Shock; 38: 173-181. 1992.
EJ. Regional blood flow and oxygen transport in septic shock. 27. Le Doux D, Astiz M. Carpati C. Effects of perfusion pressure
Crit Care Med; 21: 1296-1303. 1993. on tissue perfusion en septic shock. Critical Care Med; 28: 8:
10. Task force of the Amercan Collage of Critical Care Medicine, 2729-2732. 2000.
Society of Critical Care Medicine. Practice parameters for 28. Uusaro A, Ruokonen E, Takala J. Gastric mucosal pH does
hemodynamic support of sepsis in adult patients in sepsis. not reflect changes in splanchnic blood flow after cardiac
Critical Care Med; 27: 3: 639-653. 1999. surgery. Br J Anaesth; 74: 149-154. 1995.
11. Manelli JC, Badetti C. Réanimation et anesthésie du brûle. 29. Walsh TS, Le A. N-acetylcysteine administration in the
Encycl. Med. Chir (Paris-France). Anesthésie-Reanimation; critically ill. Intensive Care Med; 25: 432-434. 1999.
36-645 A-10: 2-3. 1997. 30. Schumacker PT, Kazaglis J, Connolly HV, et al. Systemic and
12. Trager K, Radermacher P, De Beker D, et al. Metabolic effects gut O2 extraction during endotoxemia: Role of nitric oxide
of vasoactive agents. Current opinion in Anaesthesiology; 14: synthesis. Am J Resp Crit Care Med; 151: 107-115. 1995.
157-163. 2001. 31. Paradis NA, Wenzel V, Southall J. Pressor drugs in the
13. Meier-Hellmann A, Reinhart K, Bredle D. Epinephrine impairs treatment of cardiac arrest. Cardiol Clin; 20: 61-78. 2002.
splanchnic perfusion in septic shock. Crit Care Med; 25: 399- 32. Gazmuri RJ, Maldonado FA. Postresuscitation management.
404. 1997. In: CPR-Resuscitation of the Arrested Heart. Weil MH, Tang
14. Zhang H, Smail N, Cabral A, Rogiers P, et al. Effects of W (Eds). Philadelphia, WB Saunders; pp 179-191. 1999.
norepinephrine on regional blood flow and oxygen extraction 33. Forrest P. Vasopressin and shock. Anaesth Intensive Care;
capabilities during endotoxic shock. Am J Resp Crit care Med; 29: 463-72. 2001.
155: 1965-1971. 1997. 34. Lindner KH, Prengel AW, Pfenninger EG, et al. Vasopressin
15. Meier Hellmann A, Specht M, Hannemann L, Hassel H, improves vital organ blood flow during closed-chest
Bredle DL, Reinhart K. Splanchnic blood flow is greater in cardiopulmonary resuscitation in pigs. Circulation; 91: 215-
septic shock treated with norepinephrine than in severe sepsis. 221. 1995.
Intensive Care Med; 22: 1354-1359. 1996. 35. Wenzel V, Lindner KH, Prengel AW, et al. Vasopressin
16. Marik PE, Mohedin M. The contrasting effects of dopamine improves vital organ blood flow after prolonged cardiac arrest
and norepinephrine on systemic and splanchnic oxygen with postcountershock pulseless activity in pigs. Crit Care
utilisation in hyperdynamic sepsis. JAMA; 272: 1354-1357. Med; 27: 486-492. 1999.
1994.
Capítulo 45
Arritmias cardíacas y drogas antiarrítmicas
Jorge González, Juan Ignacio Hollman
Para el uso racional de las drogas antiarrítmicas considera- bién la inserción del mecanismo de acción de los fármacos antiarrít-
mos de interés conocer fisiología cardíaca básica, fisiopatología car- micos, sobre la electrofisiología mencionada.
díaca, interacción de la enfermedad cardíaca y la afección que motiva
la intervención, influencia de la acción de las drogas anestésicas so- Mecanismos básicos de electrofisiología cardíaca
bre la función cardiovascular en la salud y en la enfermedad. normal y anormal
Esto servirá para comprender y conocer la acción de las drogas
antiarrítmicas, su interacción con las drogas anestésicas y el estrés de Potencial de reposo
la agresión quirúrgica, y utilizar adecuadamente las mismas durante Una membrana excitable está constituida por una doble capa de
las arritmias perioperatorias. fosfolípidos que desde un punto de vista eléctrico se comporta como
un aislante casi perfecto. Durante la diástole eléctrica, es decir en
Fisiopatología cardíaca estado de reposo, la célula se encuentra polarizada, existiendo un
exceso de cargas negativas en el interior de la misma, dando como
Frecuencia cardíaca y ritmo consecuencia un potencial de reposo (Vr) de alrededor de -80 a -85
El gasto cardíaco está en relación directa con el volumen sistólico Mv.
y la frecuencia cardíaca (GC = VS x FC), siendo la frecuencia El pasaje de sodio, potasio, cloro y calcio a través de la membra-
cardíaca el determinante clínico más importante del balance de na se hace por medio de canales específicos para cada ión, los canales
oxígeno miocárdico (relación entre aporte y consumo de oxíge- son estructuras proteicas complejas que atraviesan toda la membra-
no), ya que el incremento de la frecuencia provoca la disminución en na. La estructura más simple que forma un canal, es una estructura
el tiempo diastólico, durante el cual es el máximo flujo coronario del proteica que atraviesa la membrana una sola vez y es responsable de
ventrículo izquierdo, con el consecuente disbalance en el aporte de la corriente de K: iK1. Los canales de Na y los restantes canales de K
oxígeno; también se encuentra disminuido el llenado ventricular, pu- muestran una estructura de mayor complejidad: están formados por 4
diendo llegar a ser crítico, con la caída del gasto cardíaco, y el aumen- subunidades (dominios) cada una de las cuales atraviesa la membra-
to del trabajo miocárdico. na varias veces, en el centro de esta disposición se encuentra el poro
Cuando la frecuencia es muy lenta (bradicardia), a pesar de un del canal, que es una porción hidrófila que permite el paso del ion, se
adecuado volumen sistólico, puede desarrollarse un bajo gasto car- cree que el pasaje se realiza en una sola fila uniéndose a sitios especí-
díaco, sobre todo en condiciones especiales cuando se asocia a un ficos (residuos polares de aminoácidos).
volumen de salida restringido y fijo (aquí los mecanismos compen-
sadores no son efectivos ya que es fijo el volumen sistólico) como es
en la estenosis aórtica y cardiomiopatía en estadio final. La bradicardia
inducida por enfermedad del nódulo sinusal o por la administración
de drogas cronotrópicas negativas, puede exacerbar el bajo gasto.
El aumento de la frecuencia cardíaca que puede ser un mecanis-
mo compensatorio cuando el volumen circulatorio disminuye por
hipovolemia o falla contráctil, provoca aumento en el consumo de
oxígeno, por lo que es un dilema para el médico su tratamiento, ya
que se puede desencadenar mayor isquemia.
Por ello, la estabilización del ritmo y la frecuencia deben tratar
de corregirse, no obstante en algunas ocasiones como en las secunda-
rias a hipovolemia o bien en isquemia pueden ser refractarias al trata-
miento, hasta corregir la causa primaria.
Es importante, para su manejo, la consideración del tipo de arrit-
mia y el sitio en el cual ocurre: nodos, sistema de conducción, múscu-
lo auricular o ventricular, etc.
Las arritmias cardíacas pueden ser el resultado de patología car-
díaca intrínseca o bien de interacción con factores extrínsecos, alte-
raciones hidroelectrolíticas, metabólicas o farmacológicas. Por otra
parte, las arritmias que son benignas en un paciente sin mayores alte-
raciones orgánicas, pueden ser catastróficas en el paciente críticamente Los canales iónicos se abren en respuesta a un estímulo, permi-
enfermo y requerir terapia de emergencia. tiendo el paso de los diferentes iones. El proceso que determina las
Para el manejo de esta terapéutica es preciso conocer algunos características de apertura y cierre de cada canal se denomina «gating»
mecanismos básicos de electrofisiología normal y anormal, como tam- (gate: compuerta).
De acuerdo al mecanismo involucrado, los canales cardíacos entran Para calcular el potencial de equilibrio de un ión (valor de poten-
en 3 categorías: a) canales operados por voltaje o voltaje dependientes, cial de membrana en el cual se alcanza el equilibrio electroquímico)
canales operados por ligandos, canales activados por estiramiento. se utiliza la ecuación de Nernst: Ek = RT/zF ln [K]o/[K]i, en donde R
a) Los canales voltaje dependientes son la mayoría de los que se en- es la constante universal de los gases, T es la temperatura absoluta en
cuentran en el corazón, p. ej., canales de Na, K, Ca, Cl. Estos se abren grados Kelvin, z es la valencia del ión y F es la constante de Faraday.
en respuesta a un cambio en el voltaje de membrana (potencial). El potencial de equilibrio para el K+ calculado de esta manera es
El canal puede ocupar 2 estados distintos de conducción: abierto de -91 Mv, (dicho de otra manera: es el valor de potencial de mem-
o cerrado, el estado cerrado previo a la activación del canal se llama brana al cual quiere llegar el K+ para lograr su equilibrio) muy cerca-
estado de reposo, al llegar el estímulo despolarizante, el cambio en el no al potencial de reposo de la célula de -85 Mv. Por lo tanto el poten-
voltaje de membrana lleva a la apertura del canal: activación, perío- cial de reposo depende casi exclusivamente de las concentraciones de
do durante el cual se produce el pasaje del ión. K+ a uno y otro lado de la membrana. Alteraciones como la hiper o
Una vez activado el canal y con la persistencia del estímulo hipokalemia, isquemia miocárdica, acidosis, etc. producirán cambios
despolarizante, los mismos pueden adoptar dos comportamientos: seen el potencial de reposo.
guir abiertos durante todo el tiempo: canales NO inactivantes o, a pesar Si el valor del potencial del reposo dependiera exclusivamente
de continuar el estímulo, cerrarse progresivamente: inactivación. Este del K+, éste debería ser igual que el potencial de equilibrio para el K+
es un segundo estado de no-conducción distinto al estado de reposo, (-91 Mv).
desde que debe pasar una cierta cantidad de tiempo para que el canal Sin embargo el potencial de reposo es de -85 Mv, o sea varios
reasuma su estado de reposo. milivoltios mas positivo, por lo tanto nos «sobran» algunas cargas
El modelo teórico postulado para explicar este comportamiento positivas. Dichas cargas están representadas por una pequeña corriente
es el de Hodking y Huxley: 2 compuertas, una de activación o m y de entrada de Na+ denominada corriente de fuga (small leak) y por la
otra de inactivación o h. acción del intercambiador Na/Ca, que ingresa 3 Na y saca 1 Ca.
b) Los canales operados por ligandos pueden abrir o cerrar un canal

al unirse un mediador específico. Ejemplo de éstos son: el canal de K Antes de comenzar la descripción de los eventos iónicos que se
sensible a acetil colina (vía proteína G) que se abre en respuesta a la suceden durante el desarrollo del potencial de acción es necesario
estimulación vagal, se encuentran ampliamente distribuidos en el aclarar algunos conceptos básicos:
músculo auricular. El canal de K sensible a ATP el cual se encuentra 1) Corrientes de entrada: Se consideran corrientes de entrada a la
cerrado con concentraciones intracelulares normales de ATP, la caída célula o despolarizantes, al ingreso de cargas positivas. Las princi-
de los niveles por debajo de 0.5 mM permite la apertura del canal. pales corrientes de entrada fisiológicas son las vehiculizadas por iones
c) Los canales operados por estiramiento se encuentran principal- de Na y de Ca.
mente en la cara ínfero dorsal del corazón y tienen importancia en la 2) Corrientes de salida: Se consideran corrientes de salida o
génesis del síncope vaso vagal. repolarizantes, al egreso de cargas positivas desde el interior de la
El voltaje de la membrana en reposo está determinado por la dis- célula. La principal corriente de salida en el miocardio es vehiculizada
tinta permeabilidad a los diferentes iones. Desde un punto de vista por iones de K+.
práctico se considera que la membrana es completamente permeable También son consideradas corrientes de «salida» al ingreso de
al K+ y prácticamente impermeable al Na, Cl y Ca (la membrana es cargas negativas (corrientes de Cl)
50 veces más permeable al K que a los otros iones), por lo tanto el K+ Fase 0: La fase 0 comienza con la entrada brusca y transitoria de
difunde constantemente desde el interior hacia el exterior de la célula Na a través de canales de Na voltaje dependientes, éstos se activan a
a favor de su gradiente de concentración ([K]i 135 mM [K]o 4.5 mM). un valor de -70 Mv (potencial umbral) y se inactivan a un valor de -
Dicho gradiente es mantenido por la acción de la bomba de Na/K, la 55 Mv. Los canales se encuentran abiertos durante un período muy
cual ingresa 2 K+ y extrae 3 Na+. breve (1 a 2 msg), ya que muestran inactivación voltaje y tiempo
Esta salida de cargas positivas vehiculizadas por el K+ no es acom- dependiente.
pañada por la salida equivalente de cargas negativas desde el interior Este ingreso de cargas positivas lleva el potencial de membrana a
de la célula ya que la mayoría de estas están representadas por proteí- valores positivos despolarizando la célula, llevando el potencial hasta
nas, las cuales no pueden atravesar la membrana. aproximadamente +40 Mv. La velocidad de ascenso de la fase 0 se la
Concepto de equilibrio electroquímico: El equilibrio electro- conoce como Vmáx, esta depende de la cantidad de canales de Na
químico de un ión es aquel en el cual las concentraciones a ambos disponibles. Las células de Purkinje, son las que tienen la mayor den-
lados de la membrana logran un estado estable, es decir no hay movi- sidad de canales de Na, y son las que muestran la mayor Vmáx (400
miento neto de cargas (la misma cantidad de iones que salen es la a 600 V/seg). Una velocidad de ascenso rápida asegura una veloci-
misma que la que entra). dad de conducción rápida.
Capítulo 45 - Arritmias cardíacas y drogas antiarrítmicas 531
Las drogas antiarrítmicas de clase I que bloquean los canales de algunas células cardíacas normalmente (nódulo sinusal, parte de
Na en forma competitiva, disminuyen la cantidad de canales de Na aurícula, parte de nodo AV, y sistema de His-Purkinje) y en otras,
disponibles y reducen la Vmáx y la velocidad de conducción. bajo circunstancias especiales (isquemia, alteraciones electrolíticas,
Fase 1: También llamada de repolarización temprana, consiste en acciones de fármacos, patología de glándulas endócrinas, etc.).
la pérdida de cargas positivas en forma transitoria a través de una co- El ión predominante en estas células de corrientes lentas es el
rriente de salida de K+ conocida con el nombre de iTo 1 (i: corriente, To: Ca++, por lo tanto las drogas que aumentan el movimiento del Ca++ a
transient outward) y una corriente de entrada de Cl- (iTo 2). Ambas través de los canales citados más arriba aumentan el automatismo y
corrientes llevan el valor del potencial hasta valores de +10 ± 10. las drogas que bloquean directa o indirectamente el movimiento del
Fase 2: El potencial se mantiene estable durante un tiempo rela- Ca++ disminuyen el automatismo.
tivamente largo (aproximadamente 100 msg). Esto refleja un estado Refractariedad: La refractariedad denota la incapacidad de
de equilibrio entre la entrada y la salida de cargas. reexitar una célula o un tejido inmediatamente después del inicio de
Las corrientes de entrada de esta fase están representadas por co- un potencial de acción. El estado de refractariedad de una célula
rrientes de entrada de Na+ a través de canales distintos de los de la fase ventricular depende de la disponibilidad de canales de Na que se han
0 (corrientes de Na «tardías») ya que muestran inactivación lenta. recuperado de la inactivación.
Corriente de entrada de Ca++, la cual se hace a través de 2 tipos de El período refractario absoluto comienza con la fase 0 del poten-
canales distintos: los de tipo T (transient) cuya principal importancia cial de acción y continua hasta que la célula se repolarice a valores
es su papel en la génesis del impulso en las células marcapasos del cercanos a los -50 Mv.
nódulo sinusal y del nódulo AV. Si la célula se estimula durante este período, independientemente
Los canales de Ca++ de tipo L (long lasting) son los principales en de la intensidad del estímulo, no se logrará reexitarla. A medida que
las células miocárdicas de trabajo y de conducción, muestran una acla célula sigue repolarizándose y hasta llegar al potencial de reposo
tivación rápida y una inactivación lenta. se ingresa en el período refractario relativo en el cual es posible
La principal corriente de salida en esta fase se debe a la corriente reexitarla aunque con un estímulo mayor que el habitual. La respues-
iK1. ta así obtenida mostrará una velocidad de conducción menor (Vmáx↓)
Fase 3: Hacia el final de la fase 2 se produce la inactivación de ya que la proporción de canales de Na disponibles será menor.
las corrientes de entrada de Na y Ca y junto con el aumento en la
salida de K+, por medio de corriente iK1 la célula empieza a retornar Mecanismos arritmogénicos
a los valores de potencial de reposo (fase 3 de repolarización lenta). Las arritmias cardíacas pueden deberse a alteraciones en la for-
Se activa luego otra corriente de K: la corriente de K rectificadora mación, en la conducción del estímulo o a una combinación de éstos
tardía con 2 componentes iKr (rapid) e iKs (slow) que llevan el po- mecanismos.
tencial hacia los -85 Mv (fase 3 de repolarización rápida). Al final de
esta fase se activa la bomba de Na/K contribuyendo a la repolarización. Alteraciones en la formación del estímulo
Fase 4: Esta fase tiene comportamientos distintos de acuerdo a l
tipo celular. Post-despolarizaciones
En las células miocárdicas de trabajo (auriculares y ventriculares) Post-despolarizaciones tempranas, que son despolarizaciones se-
la fase 4 es estable, es decir el potencial se mantiene en -85 Mv du- cundarias que emergen en una membrana incompletamente
rante toda la diástole eléctrica. En cambio en las células del tejido de repolarizada y a niveles de potencial de la fase 2, las corrientes
conducción (fibras de Purkinje) esta fase es inestable y se produce un involucradas en éste fenómeno serían corrientes de Na y Ca.
incremento progresivo de la entrada de cargas positivas, junto con la Post-despolarizaciones tardías, que ocurren en membranas com-
disminución de la salida de cargas positivas, lo que lleva el valor de pletamente repolarizadas (fase 4) y se observan en condiciones de
potencial de membrana hacia el potencial umbral, generando un nue- sobrecarga de Ca como en la intoxicación digitálica y en la isquemia.
vo potencial de acción.
En las células del nódulo sinusal la corriente de entrada durante Alteraciones en la conducción del estímulo
la fase 4 está representada por corrientes de Ca y en menor medida de Reentrada: las condiciones necesarias para que se produzca una
Na, la fase 0 de éstas células se encuentra vehiculizada por iones de reentrada son las siguientes:
Ca.
• Bloqueo unidireccional anatómico o funcional de un impulso
en algún lugar.
• Propagación del impulso por alguna ruta alterna.
• Excitación retardada del tejido distal al lugar donde ocurrió
el bloqueo.
• Reexcitación del tejido proximal al lugar inicial del bloqueo
en dirección retrógrada.
La reentrada puede establecerse en lugares pequeños (microreen-
trada) tales como la división de las fibras de Purkinje en su unión a
las fibras de miocardio de contracción, o presentarse en circuitos ana-
tómicos grandes (macro reentrada) tales como en el aleteo auricular y
en los síndromes de pre-excitación (Wolff Parkinson White).
Reflexión: se trata de una variante de reentrada la cual se produce
en una sola fibra.
Automatismo: es la propiedad de algunas células cardíacas de
autodespolarizarse, y se las llama células marcapaso. Esta
autodespolarización que produce la fase del potencial de acción lla-
mada despolarización diastólica espontánea (DDE), se produce en
Clasificación electrofisiológica de los Los digitálicos constituyen un grupo distinto, no incluido en la

antiarrítmicos clasificación original de Vaughan Williams.
Las drogas antiarrítmicas ejercen su acción mediante su La digital pertenecería a un nuevo grupo (grupo V).
interacción con los distintos tipos de canales cardíacos (unión a sitios El mecanismo de acción es la inhibición de la bomba Na/K de-
específicos y bloqueo competitivo del canal). pendiente, teniendo además una acción vagal sobre el tejido cardíaco
La clasificación clásica de Vaughan Williams divide a éstos (aumenta la sensibilidad a la acetil colina), disminuyendo la conduc-
fármacos dentro de cuatro grandes grupos basados en sus efectos ción en el nodo AV, prolonga la refractariedad ventricular, y disminu-
sobre el potencial de acción cardíaco y su modo de acción. ye la refractariedad en las aurículas.
Clase I: Drogas que deprimen la fase 0 del potencial de acción, La influencia sobre la electrofisiología de la fibra cardíaca enfer-
por lo que disminuyen la Vmáx mediante el bloqueo de los canales de ma puede ser algo distinto comparado con su acción sobre la fibra
Na. sana. Además, las drogas pertenecientes a un grupo singular de
La clasificación considera como diferencia en los subgrupos la antiarrítmicos pueden no exhibir idénticas acciones y es posible que
distinta intensidad en la depresión de fase 0, y la influencia en la predomine un tipo especial de acción antiarrítmica.
repolarización. También estos fármacos pueden producir efectos indirectos adi-
Las drogas clase IA deprimen la fase 0, prolongan la repolarización, cionales sobre la electrofisiología mediado por acciones sobre el meta-
y disminuyen la conducción en grado moderado. Integran este grupo la bolismo o antiisquémicas, o a través del sistema nervioso autónomo.
quinidina, la disopramida y procainamida. Al margen de la citada clasificación que agrupa a los distintos
Las drogas clase IB producen muy leve depresión de fase 0, pero fármacos antiarrítmicos por su mecanismo de acción, para el uso
acortan la repolarización. Pertenecen a esta clase la lidocaína, la cotidiano de estos fármacos debemos tener en cuenta, las propieda-
mexiletina y la tocainida. des farmacocinéticas que hacen que ciertos antiarrítmicos no se pue-
Las drogas de clase IC provocan marcada depresión sobre la dan administrar en la emergencia (a pesar de una formal indicación
Vmáx de ascenso en fase 0, y de la amplitud del potencial de acción, electrofisiológica) porque no se pueden administrar por vía parenteral.
y marcada disminución de la conducción y efecto mínimo sobre la La selectividad que tienen ciertas drogas por las arritmias
repolarización y la duración del potencial de acción. Son fármacos ventriculares o supraventriculares.
clase C la flecainida, la encainida y la propafenona. La presencia de ciertos efectos colaterales que en algunos casos
Clase II: Beta bloqueantes adrenérgicos, drogas que influencian la se comportan como adversos y en otros sirven para elegir el fármaco
electrofisiología cardíaca a través de su acción sobre el sistema nervio- sobre otro (la acción inotrópica negativa, la disminución de la con-
so autónomo sumado a acciones directas sobre la célula cardíaca. ducción AV, la prolongación del intervalo QT, etc.).
Clase III: Son agentes que prolongan la duración del potencial de
acción debido al bloqueo de los canales de K, por lo tanto retardan la Antiarrítmicos principales
repolarización, y tienen un efecto antifibrilatorio adicional. Pertene-
cen a esta categoría la amiodarona y el bretilio. Quinidina
Clase IV: Son drogas que actúan bloqueando los canales de cal- Disminuye la automaticidad, conducción y contractilidad.
cio, por lo tanto actúan preferentemente sobre arritmias que depen- Presenta interacción con los relajantes musculares (aumentan el
den del funcionamiento de estas estructuras. Son el verapamilo y grado de bloqueo del pancuronio y posiblemente otros relajantes
diltiazem.
Clase Tipo de fármaco Acciones electrofisiológicas Ejemplos
Bloquea la conducción. Quinidina

Ia Bloqueantes de canales de Na+
Aumenta la repolarización Disopiridina
Lidocaína
Bloquea la conducción.
Ib Bloqueantes de canales de Na+ Mexiletina
Disminuye la repolarización
DFH
Bloquea la conducción. Sin efecto sobre la Flecainida

Ic Bloqueantes de canales de Na+
repolarización o la aumenta Encainida
Antagonistas del receptor Reduce el automatismo del nódulo sinusal, Propanolol

II
beta adrenérgico actividad simpaticolítica Sotalol
Bretilio
Retrasa la repolarización.
III Prolongan el potencial de acción Amiodarona
No tiene efecto sobre la contracción
Sotalol
Enlentece la conducción Verapamilo

IV Antagonistas del Ca++
en el nodo aurículoventricular
Bloquea la bomba Na/K
V Digital
ATPasa dependiente
Tabla Nº 1: Clasificación de antiarrítmicos
antidespolarizantes) y sinergismo con la acción de los anestésicos Procainamida

generales y agentes vasodilatadores. Tiene acciones similares a la quinidina sin algunos de sus efectos
La quinidina disminuye la velocidad máxima (Vmáx) de colaterales. Las diferencias residen en que prolonga menos el QT; es
despolarización en fase 0 y la amplitud del potencial de acción depri- mejor tolerada por vía endovenosa debido a que produce menos
miendo la corriente despolarizante de ingreso Na. Este efecto se debe vasodilatación. Es poco utilizada por la corta vida media de 3.5 horas
al bloqueo competitivo de los canales de Na. La quinidina se une al comparada con quinidina que es de 7 a 9 horas.
canal de sodio desde el lado interno de la membrana, su constante de El efecto colateral mas importante es la aparición de un síndrome
asociación (tiempo que tarda la droga en unirse al sitio de acción y semejante al lupus eritematoso (Lupus like síndrome) en la terapia a
lograr un estado estable) es intermedio entre los de clase IB y IC. largo término, en hasta el 50% de los pacientes se encontraron
El acceso al sitio de acción se hace a través del canal abierto, es anticuerpos antinucleares.
decir durante la despolarización, una parte de la droga unida al canal Presenta sinergismo con los relajantes musculares y anestésicos
lo abandona durante la diástole, por lo tanto el bloqueo será generales.
acumulativo con los sucesivos potenciales de acción. Esto hace que Utilidad clínica actual: Se la utiliza en el contexto agudo para la
el bloqueo del canal sea dependiente de la frecuencia cardíaca, fenó- reversión de taquicardia ventricular sostenida, en la evaluación de la
meno conocido como «uso dependencia». reserva de conducción durante la realización de estudios
La quinidina prolonga: electrofisiológicos y para la evaluación de pacientes con taquicardia
• El período refractario efectivo (PRE). ventricular (valor pronóstico).
• El potencial de acción. No se comercializa en Argentina.
• Aumenta la duración de la refractariedad en músculo auricu-
lar, ventricular y fibras de Purkinje. Disopiramida
La prolongación del Período Refractario Efectivo es mayor que La disopiramida también es similar a la quinidina en sus propie-
la duración del potencial de acción porque la quinidina disminuye la dades electrofisiológicas pero como la procaínamida, tiene particula-
respuesta de la membrana, en dosis bajas deprime la despolarización ridades que la diferencian. Tiene mayor potencia anticolinérgica e
diastólica espontánea (DDE) llevando el potencial de membrana (VM) inotrópica negativa. Esta última acción limita la indicación de esta
hacia un valor más negativo y en dosis mayores lleva el potencial droga en pacientes con función ventricular deprimida. El riesgo de
umbral a valores más cercanos a 0 mv previniendo la generación de depresión cardíaca grave es mucho mayor que con otras drogas.
un nuevo potencial de acción. Así, el automatismo normal es depri- Posee importantes efectos depresores miocárdicos y es de espe-
mido por quinidina. rar la depresión miocárdica al combinarla con anestésicos generales.
La quinidina posee una acción anticolinérgica debido a que blo- Por ser una droga clase I, tiene interacción importante con los relajantes
quea los canales de K activados por acetilcolina. Este efecto puede pro- musculares.
ducir inicialmente un aumento de la conducción AV, particularmente en Su acción anticolinérgica marcada produce efectos colaterales im-
el aleteo auricular, y aumentar la frecuencia ventricular, razón por la portantes como retención urinaria y sequedad de mucosas. Al igual
que se le suele asociar con digital para disminuir la conducción AV. que la quinidina su uso crónico demostró un exceso en la mortalidad
El mecanismo por el cual la quinidina suprime la despolarización pre- en los pacientes con arritmias ventriculares sometidos a terapia con
matura depende del mecanismo electrofisiológico subyacente. En esta droga por lo que su uso actual se encuentra muy restringido.
extrasístoles por aumento del automatismo normal, la disminución de Tampoco se comercializa en Argentina.
la despolarización diastólica espontánea puede abolir la arritmia, pero
no si se debe a automatismo anormal como postdespolarizaciones. Lidocaína
En arritmias por reentrada la quinidina también puede ser efecti- Es el prototipo de las drogas de la clase I b ; está especialmente
va por la disminución de la conducción que produce, transformando indicada en las arritmias ventriculares, a excepción de las de origen
el bloqueo unidireccional en bidireccional impidiendo de este modo digitálicos donde la fenitoína es la droga de elección.
la progresión del impulso y la excitación recirculante. La prolonga- La lidocaína es un fármaco antiarrítmico como dijimos de la cla-
ción de la refractariedad en aurículas y ventrículos probablemente se 1-B, se usa para el tratamiento de emergencia de las arritmias
determine su eficacia para terminar con las taquicardias y su efecto ventriculares. Se la utiliza como primera elección en las arritmias
antifibrilatorio. Es posible que impida las reentradas por repolarización ventriculares asociadas con el infarto agudo de miocardio, y las
asincrónica arritmias ventriculares intraoperatorias tanto en cirugía general
La administración EV ha caído en desuso por sus acciones como en cirugía cardíaca. La lidocaína es un agente antiarrítmico de
bloqueantes alfa adrenérgicas y directas sobre el músculo liso rápida acción.
arteriolar, que producen vasodilatación arterial significativa. Una de sus ventajas más importantes es el inmediato comienzo
La quinidina está contraindicada frente a la observación de la de su acción farmacológica luego de administración endovenosa. A
prolongación del intervalo Q-T, ya que esta situación es terreno pro- su vez, luego de cesada la infusión parenteral, sus efectos desapare-
picio para la instalación de una taquicardia ventricular. cen en corto tiempo, lo que permite monitorear si la actividad ectópica
Para orientar la terapéutica se debe medir el ancho del QRS (por está aún presente y si el tratamiento de base, tendiente a suprimir la
la depresión de la conducción). arritmia, está siendo efectivo (reposición de electrolitos, compensa-
La quinidina se debe suspender si la duración del QRS excede ción del estado ácido base, disminución de la isquemia, etc.).
el 50% del valor pretratamiento o el 25% en presencia de trastor- Efectos electrofisiológicos: Ejerce casi todos sus efectos de for-
nos de conducción intraventricular. ma directa a través del bloqueo de los canales de Na, principalmente
En la actualidad la quinidina se usa para la reversión a ritmo sinusal de los canales de activación tardía (durante la fase 2) lo que explica el
de la fibrilación/aleteo auricular en pacientes sin descompensación acortamiento del potencial de acción producido por esta droga. Su
hemodinámica y sin cardiopatía estructural demostrable. constante de asociación y de disociación son rápidas y alcanza un
Debido al potencial pro-arrítmico y al aumento de la mortalidad estado estable rápidamente (poco efecto uso dependencia). Son po-
observada en tratamientos a largo plazo, esta droga no se utiliza para cas las acciones mediadas a través del Sistema Nervioso Autónomo.
tratamientos crónicos.
Automatismo: En humanos sanos prácticamente no existe depre- Como se comentó anteriormente la lidocaína tiene su utilidad en
sión de la actividad del nodo sinusal, aunque puede estar presente en el tratamiento de arritmias ventriculares en situaciones de urgencia,
pacientes con enfermedad del nódulo sinusal. especialmente durante el infarto agudo de miocardio.
A concentraciones terapéuticas el automatismo de las fibras de
Purkinje se ve disminuido, por atenuación de la pendiente de Interacciones medicamentosas
despolarización espontánea de fase 4. Relacionando esto a su activi- Se ha visto que el clearence hepático de la lidocaína se encuentra
dad antiarrítmica, éste sería el efecto farmacológico útil en el trata- disminuido en pacientes medicados con propanolol, debido al
miento de las ectopías por focos con aumento de automatismo. Las decremento del flujo hepático. Está documentada una mayor concen-
post despolarizaciones causadas por la digital en las fibras de Purkinje tración de lidocaína libre en los enfermos que reciben cimetidina, esto
se ven anuladas por la lidocaína, efecto útil en impedir la generación sería posiblemente por competencia entre los sitios de unión de liga-
de arritmias «gatilladas». dura a proteínas plasmáticas. Los analgésicos opioides podrían com-
Excitabilidad: Por aumento en la conductancia al potasio la petir con la lidocaína por los sitios de unión a la alfa 1 glicoproteína
lidocaína causa un incremento en el umbral de corriente eléctrica ácida, lo que elevaría los niveles de droga libre para ambos casos. No
diastólica de las fibras de Purkinje, y eleva el umbral de fibrilación se sabe bien cuál es la causa por la cual los pacientes medicados con
ventricular. halotano presentan una mayor susceptibilidad para alcanzar concen-
Conducción: La lidocaína no tiene mayores efectos sobre la velo- traciones tóxicas con la lidocaína; de esta forma es probable que un
cidad de conducción en el sistema His Purkinje en situaciones norma- reajuste de dosis sea necesario en pacientes que se encuentran en esta
les; sin embargo en áreas isquémicas la velocidad de conducción puede situación. Por el contrario es esperable necesitar requerimientos ma-
disminuir en forma importante. En células parcialmente despolarizadas yores de lidocaína en los pacientes a los que se les administran
por estiramiento la lidocaína causa hiperpolarización e incremento inductores de enzimas hepáticas (barbitúricos, difenilhidantoína,
de la velocidad de conducción. rifampicina).
Inotropismo: Al igual que todo antiarrítmico la lidocaína tiene La lidocaína profundiza el plano anestésico con cualquier droga
efecto inotrópico negativo, pero debido a que es de escasa magnitud inhalatoria y posiblemente potencie los efectos de la succinilcolina.
carece de importancia clínica. Tiene escasos efectos colaterales, escasa vasodilatación y depre-
La lidocaína reduce en forma significativa la duración del poten- sión de la contractilidad.
cial de acción en las fibras de Purkinje y en el músculo ventricular. Para la prevención de la fibrilación ventricular se acepta en general
Este efecto se debería a la interferencia de las corrientes de sodio que que es conveniente atenuar la actividad adrenérgica sobre el corazón.
existen durante la fase dos (meseta) del potencial de acción. Por razo- La lidocaína aumenta la conductancia al potasio en las fibras de
nes quizás de proporcionalidad este efecto es más evidente en el sis- Purkinje, lo cual hace a este fármaco kalemiadependiente, a diferen-
tema de His Purkinje donde la duración del potencial de acción es cia de la fenitoina que es capaz de repolarizar células que se
habitualmente mayor. Por este efecto la lidocaína homogeiniza la despolarizan por una conductancia al potasio disminuida. Por lo tan-
duración de los períodos refractarios y de esta forma se evita la dis- to, en presencia de hipokalemia (circunstancia frecuentemente aso-
persión de ellos, esto es importante puesto que la dispersión favorece ciada a las arritmias de origen digitálico) la fenitoína es más efectiva
en gran medida la génesis de las arritmias por reentrada. El período que la lidocaína)
refractario efectivo también se acorta bajo los efectos de la lidocaína La lidocaína es un fármaco de uso exclusivamente parenteral (EV)
pero en menor proporción que su influencia en la duración del poten- debido a que es metabolizada completamente en el hígado, su corta
cial de acción. vida media hace necesario comenzar el tratamiento con un bolo de 2
De acuerdo a las acciones explicadas anteriormente la lidocaína pue- a 5 mg seguidos de una infusión de entre 1 a 4 mg/minuto.
de eliminar la reentrada ventricular, ya sea por mejorar la conducción o
causando un bloqueo bidireccional; recordemos que los requisitos bási- Difenilhidantoína (fenitoína)
cos para una arritmia de reentrada son una zona de conducción lenta La fenitoína tiene propiedades electrofisiológicas similares a la
sumada a un área con bloqueo unidireccional de conducción. lidocaína.
Si en un segmento isquémico despolarizado se da una zona de Acorta la duración del potencial de acción en las fibras de Purkinje
conducción unidireccional que favorece la aparición de un circuito de más que el acortamiento del período refractario efectivo. La activi-
reentrada, la lidocaína muy probablemente transforme ese bloqueo dad del nódulo sinusal y la conducción AV son poco alteradas. Al
en bidireccional anulando la posibilidad de que se genere la arritmia. igual que con lidocaína con concentraciones de potasio normal o ba-
También la lidocaína puede acelerar la velocidad de conducción jas es más eficaz para disminuir el automatismo y acortar el período
actuando en la fase 0 del potencial de acción, mejorando las zonas de refractario efectivo así como varía su acción sobre la conducción.
conducción lenta que permiten reentradas. Como se dijo anteriormente Otra acción de fenitoína es la disminución del automatismo de
esta conducción lenta podría deberse a fibras miocárdicas sometidas las células cardíacas por disminución de la pendiente de
a estiramiento o a bajos niveles de potasio sérico. despolarización diastólica espontánea, acción que seguramente se
Además la lidocaína puede actuar cuando la reentrada se da por relaciona con la acción antiadrenérgica de fenitoína.
dispersión de los períodos refractarios (desiguales duraciones de los La fenitoína deprime los centros simpáticos en el SNC y las
períodos refractarios en diferentes sectores miocárdicos que permi- eferencias simpáticas del corazón.
ten la aparición de reentrada), aquí la droga actúa acortando la dura- Al acortar el período refractario efectivo en el sistema de Purkinje
ción del potencial de acción selectivamente en las células en las que ha resultado de beneficio en el tratamiento de taquicardia ventricular
se encuentra incrementado, con el consiguiente acortamiento propor- polimorfa por síndrome de QT largo.
cional del período refractario. Como con la lidocaína, el aumento de la conductancia al potasio
Debido a la casi nula acción farmacológica de la lidocaína en el especialmente en células hipopolarizadas la convierte en una droga
tejido auricular no era un fármaco útil para el tratamiento de arritmias de elección en el tratamiento de las arritmias digitálicas
supraventriculares, sin embargo ha sido descripto un tipo particular Las arritmias ventriculares en posoperatorio de cardiopatías con-
de taquicardia auricular por foco ectópico que muestra una respuesta génitas pueden ser suprimidas por fenitoína.
excelente a la lidocaína.
Utilidad clínica actual: tratamiento de arritmias ventriculares aso- produce bloqueo cálcico. Comparte las propiedades electrofisiológicas
ciadas a la intoxicación digitálica. de sus congéneres. Ha demostrado eficacia tanto en arritmias
supraventriculares como ventriculares, y en el síndrome de Wolff
Mexiletina-Tocainida Parkinson White aumenta el período refractario efectivo y disminuye
La mexiletina es un anestésico local con propiedades anticonvul- la conducción en la vía accesoria tanto en sentido anterógrado como
sivantes; con una acción electrofisiológica similar a la de la lidocaína. retrógrado.
Se diferencia de ella en que es activa por vía oral. El efecto inotrópico negativo es leve. Es bien tolerada en la admi-
Es más efectiva en las arritmias ventriculares, y a dosis ligera- nistración parenteral como enteral.
mente inferiores a las terapéuticas posee efectos secundarios Utilidad clínica: Los estudios de prevención de la muerte súbita
cardiovasculares como disminución de la tensión arterial, frecuencia mediante el empleo de drogas antiarrítmicas IC (C.A.S.T.: Cardiac
cardíaca y agravamiento de las arritmias. Arrhythmia Superssion Trial, C.A.S.H.: Cardiac Arrest Study
Como toda la clase I potencia los relajantes musculares. Hamburg) demostraron un aumento de la mortalidad en pacientes tra-
La tocainida y mexiletina comparten propiedades farmacológicas, tados con este tipo de medicación de hasta 4 veces en comparación
estructura química e indicaciones terapéuticas de lidocaína con la con los sujetos que recibieron placebo, por lo tanto en la actualidad
ventaja de que se pueden administrar por vía oral. Por otra parte, es los fármacos clase IC se reservan para el tratamiento de arritmias
de interés que la respuesta a lidocaína EV predice la eficacia del supraventriculares, incluidas las de los síndromes de preexitación, y
tratamiento con mexiletina o tocainida, en el tratamiento de arritmias para la reversión de la fibrilación auricular aguda.
ventriculares. Por lo tanto pacientes que en la fase aguda hospitalaria
responden a la lidocaína EV, pueden continuar el tratamiento con Beta bloqueantes
mexiletina o tocainida oral con la misma respuesta. Se acepta que los beta bloqueantes son eficaces en el tratamiento
La tocainida ha sido retirada del mercado debido al desarrollo de de arritmias inducidas por catecolaminas. Además, posee propieda-
aplasia medular en un número significativo de pacientes. des estabilizantes de membrana independientes de la acción
La mexiletina no afecta la conducción AV. Pero tiene un modera- antiadrenérgica.
do efecto depresor de la contractilidad. Los estudios realizados a lar- En ausencia de tono adrenérgico, altas concentraciones de
go plazo en pacientes con arritmias ventriculares severas y cardiopa- propranolol pueden disminuir el automatismo en las fibras de Purkinje
tía estructural no demostraron beneficio con el tratamiento con a través de su acción sobre la membrana; para algunos investigado-
mexiletina. res esta acción no es clínicamente importante porque son necesarias
La flecainida, encainida y propafenona son los principales altas concentraciones para demostrar este efecto.
fármacos de clase IC, la principal característica es la marcada depre- Habitualmente descienden la frecuencia del nodo sinusal un 10 a
sión de la fase 0 que producen éstas drogas. La constante de asocia- 20% pero si el tono adrenérgico es alto o si el nodo se encuentra
ción y disociación de la droga al canal de Na es la más prolongada. enfermo, el porcentaje de descenso es mayor.
Disminuye la velocidad de conducción en aurículas, nodo AV y La duración del potencial de acción no es afectado en aurículas,
ventrículos. nodo sinusal y nodo AV, pero en el músculo ventricular la DPA se
En el ECG prolonga el PR un 20 a 25%; el QRS un 10 a 15% y acorta y en las fibras de Purkinje se acorta mucho. El PRE auricular y
un leve aumento del QT probablemente a expensas del QRS de un 7 ventricular no cambia, el período refractario efectivo del nodo AV
a 10%. aumenta y en las fibras de Purkinje se acorta.
También produce un notorio aumento del período refractario La conducción aurículoventricular disminuye marcadamente y se
de la vía accesoria, de utilidad en el síndrome de Wolf Parkinson prolonga el Intervalo PR del ECG. La conducción en el sistema de
White. Además presenta una leve acción depresora del nodo sinusal. His Purkinje no cambia luego de altas dosis de propranolol. No afec-
Tiene acción inotrópica negativa, que es de importancia en pacientes ta la conducción en el músculo ventricular como es evidente por la
con fracción de eyección menor de 30%. ausencia de efecto sobre el complejo QRS.
El efecto adverso de mayor importancia de flecaínida y sus con- Aparte de sus propiedades electrofisiológicas un número consi-
géneres es su efecto proarrítmico. Del 5 al 10% de pacientes au- derable de acciones farmacológicas caracterizan a este grupo de
mentan la frecuencia de episodios de taquicardia ventricular (T.V) o fármacos y determinan sus indicaciones y contraindicaciones:
una T.V. no sostenida se transforma en sostenida. Algunos pacientes • Aumentan el tono del músculo liso de la vía aérea.
no han podido ser resucitados luego de la T.V. sostenida desencade- • Aumentan el tono vascular periférico.
nada por flecainida (taquicardia ventricular incesante). Por lo tanto la • Aumentan el tono uterino.
administración de la droga por primera vez o un cambio en la dosis se • Aumenta la acción hipoglucemiante de la insulina.
debe hacer bajo observación en el hospital. • Disminuye la respuesta simpático adrenal compensadora a la
Se utiliza como guía terapéutica la prolongación del QRS que hipoglucemia.
debe orientar a reducir la dosis. • Inotropismo negativo.
Los congéneres de flecainida guardan gran similitud en eficacia y • Disminución de la conducción AV.
riesgos. La encainida, por ejemplo, tiene excelente respuesta en las • Síndrome depresivo.
arritmias ventriculares, y especialmente en el síndrome de Wolf Además del tratamiento antiarrítmico, los beta bloqueantes tie-
Parkinson White y por otra parte tiene efecto proarrítmico en 10% de nen otras indicaciones de importancia, como antihipertensivos y
los casos, que no guarda relación a la prolongación del QRS o el QT antianginosos.
y también es de muy difícil tratamiento. En el Wolff Parkinson White En el tratamiento de la hipertensión arterial actúan por disminu-
es habitualmente más eficaz que los agentes clase IA. ción del tono simpático central por acción sobre el centro vasomotor,
La propafenona, otro representante de los fármacos perteneciente disminución del gasto cardíaco al descender la frecuencia cardíaca y
a la clase IC además de disminuir la corriente de ingreso de Na+ tiene la contractilidad, disminución de la descarga de noradrenalina en el
actividad beta bloqueante mayor sobre receptores beta 2 que beta 1. terminal presináptico y acción bloqueante del receptor beta 2
En concentraciones 20 veces superiores a las utilizadas en clínica, presináptico.
Asimismo algunos beta bloqueantes disminuyen de la actividad Los beta bloqueantes demostraron prolongar la sobrevida de pa-
de renina plasmática. cientes luego de un infarto de miocardio, tanto en lo que se refiere a
En la enfermedad arterial coronaria disminuye el consumo eventos isquémicos como a la reducción de la muerte súbita (estudio
miocárdico de oxígeno, al descender el doble producto (frecuencia bhat: beta blocker heart attack trial).
cardíaca y presión sistólica) disminuye la contractilidad, la frecuen- El Sotalol es un betabloqueante no selectivo, es un compuesto
cia cardíaca y la poscarga. Pero aumenta la precarga, por esta razón racémico con la mayoría de sus propiedades clase II residiendo en el
se asocia comúnmente con un vasodilatador como nitritos o isómero L, mientras que su efecto antiarrítmico reside en el isómero
bloqueantes cálcicos. D. Su acción antiarrítmica se ejerce por bloqueo de la corriente de
Volviendo a la actividad antiarrítmica de los beta bloqueantes, la salida de K rectificadora tardía (bloquea el componente rápido iKr al
eficacia de los beta bloqueantes es mayor en las arritmias originadas contrario de la amiodarona que bloquea el componente lento iKs).
por aumento de calecolamínas, taquicardias ventriculares del síndrome El estudio SWORD (Survival With Oral D-Sotalol) demostró
de QT largo congénito, feocromocitoma, ejercicio, tirotoxicosis, etc. mayor mortalidad en el grupo tratado (5% vs. 3.1%). Las muertes
Las arritmias que dependen de mecanismos isquémicos mejoran ocasionadas fueron debidas a efecto pro-arrítmico.
por el cambio del balance miocárdico de O2, vale decir mejorando la
relación entre aporte y consumo de O2. Amiodarona
Las arritmias digitálicas suelen responder al tratamiento con beta Es un derivado de los benzofluoranos que posee un amplio es-
bloqueantes, pero si se considera que los pacientes que reciben digital pectro antiarrítmico. Es una droga útil para el tratamiento de las
padecen de insuficiencia cardíaca y/o algún trastorno de la conduc- arritmias supraventriculares y ventriculares.
ción AV que pueden agravarse con los beta bloqueantes, no adminis- No se conoce con exactitud si los agentes anestésicos inhalatorios
trarlos. Tener en cuenta otras drogas igualmente efectivas o superio- potencian los efectos negativos cronotrópicos, dromotrópicos y
res para esta indicación como DFH. vasodilatadores de la amiodarona.
La cardiomiopatía hipertrófica dinámica produce arritmias que No obstante, en algunos casos, la administración de
se suprimen con propranolol probablemente al aumentar el diámetro amiodarona en bolo puede causar severa hipotensión.
de la cavidad y disminuir la obstrucción del tracto de salida. De todas Este fármaco comparte con el bretilio, la clase III de drogas
estas acciones para las que se ha citado el propranolol como prototi- antiarrítmicas, cuya propiedad electrofisiológica sobresaliente es la pro-
po, existen otras alternativas con distintas propiedades longación del potencial de acción y período refractario efectivo en to-
farmacocinéticas y farmacodinámicas que amplían el espectro de in- dos los tejidos cardíacos, aurículas, ventrículos, nodo AV, vía accesoria.
dicaciones de los beta bloqueantes, a saber: pacientes con deterioro La amiodarona tiene como característica que posee acciones
de la función ventricular en lugar de propranolol se puede utilizar un antiarrítmicas de los 4 grupos de fármacos:
beta bloqueante que tenga actividad simpaticomimética intrínseca • Bloquea el ingreso de sodio en la fase 0 (clase I).
(ASI) o agonista parcial como pindolol, pero si el paciente es ade- • Tiene acciones antiadrenérgicas por bloqueo beta y alfa no
más, asmático o tiene patología vascular periférica o síndrome de competitivos (clase II).
Raynaud, se puede utilizar un beta bloqueante que sea cardioselectivo • Prolonga la duración del potencial de acción por bloqueo de
(actúan selectivamente sobre el receptor beta 1) como acebutolol que las corrientes repolarizantes de potasio, principalmente el
tiene también ASI. Pero si necesitamos un grado de betabloqueo ma- componente lento de la corriente rectificadora tardía: iKs (cla-
yor sin actividad agonista parcial e igualmente selectiva, la droga in- se III).
dicada puede ser atenolol. • Bloquea el ingreso de Ca (clase IV).
Si es de interés que la droga no se elimine por vía hepática, el • Disminuye la frecuencia del nodo sinusal y prolonga el inter-
atenolol y pindolol se eliminan fundamentalmente por riñón. Las dro- valo PR.
gas con elevada solubilidad lipídica como propranolol tiene mayor El patrón electrocardiográfico es característico: bradicardia sinusal
metabolismo hepático. Esa propiedad fisicoquímica le permite un (importante luego de varias semanas de terapéutica oral), aumento
ingreso elevado al SNC. Por esta razón los beta bloqueantes más del PR, cambios mínimos o ninguno del QRS, y significativa prolon-
hidrofílicos tienen menos efectos colaterales sobre el SNC (atenolol, gación del QT (en terapia crónica), la onda T puede ser deprimida y
nadolol). ensanchada, y una onda U puede desarrollarse. Tiene una acción
Una alternativa de un betabloqueante de acción ultracorta, es el antiadrenérgica no competitiva con significativo efecto vasodilatador
Esmolol, que se puede administrar en infusión o en bolo. Tiene 9 mi- coronario y periférico. Este último efecto puede depender de bloqueo
nutos de t½ β. Al cierre de la infusión, en 5 minutos finaliza la activi- cálcico, el que igualmente puede explicar la bradicardia y disminu-
dad de la droga debido a un rápido metabolismo por esterasas en san- ción de la conducción AV que se ve habitualmente.
gre y tejidos. A los 15 minutos la concentración plasmática de la droga
es indetectable. Por otra parte, tiene propiedades farmacodinámicas si- 1. Amplio espectro antiarrítmico en taquiarritmias auricula-
milares al propranolol, excepto que el esmolol es cardioselectivo. res, nodales, o ventriculares (incluyendo la fibrilación
El esmolol tiene dos virtudes: la intensidad del beta bloqueo es ventricular).
regulable y la suspensión de la infusión hace desaparecer su efecto 2. Margen de seguridad igualmente amplio con escaso efec-
rápidamente. to inotrópico negativo 10 min después de la administra-
Finalmente se debe mencionar que el beta bloqueante no se debe ción de un bolo de 5 mgr/Kg endovenoso, se produce la
abandonar súbitamente porque: caída del gasto cardíaco.
• Puede desencadenar un rebote de angina, IAM o muerte súbita. 3. La caída de la presión arterial media se debe más a
• El paciente que va a cirugía tiene menos complicaciones hemodi- vasodilatación arteriolar que a la disminución del gasto
námicas (arritmias, síndrome de hipertensión-taquicardia) excepto con cardíaco y este efecto hemodinámico se atenúa si el bolo
un betabloqueo muy marcado con nula respuesta al estrés del sistema se pasa lentamente durante 20 a 30 min.
nervioso autónomo, no obstante, puede ser revertido con atropina y 4. Tiempo medio de eliminación prolongado y variable de
catecolamina. 15 a 105 días.
Cuadro Nº 1: Propiedades que caracterizan la Amiodarona
Si bien existe una larga experiencia caracterizando a la droga como otros grupos, en los últimos 10 años aumentó el interés por el uso de
de elección para el tratamiento de la fibrilación auricular o aleteo la amiodarona, realizándose numerosos estudios, tanto de prevención
auricular que complican el síndrome de Wolff Parkinson White, en primaria como secundaria en el tratamiento de la muerte súbita
los últimos años se ha focalizado el interés en el tratamiento de (CASCADE: Cardiac Arrest Study in Seattle. Conventional vs
taquicardias ventriculares recurrentes y refractarias a todo tratamien- Amiodarone Drug Evaluation; AVID: Antiarrhythmics vs Implantable
to, como también paro cardíaco recurrente. defibrillator; PAT: Polish Amiodarone Trial; EMIAT: European
También ha demostrado eficacia para prevenir fibrilación auricu- Myocardial Infarction Amiodarone Trial; CAMIAT: Canadian
lar y aleteo paroxísticos como también taquicardia auricular Amiodarone Myocardial Infarction Amiodarone Trial; GESICA: Gru-
paroxística. po de Estudio de la Sobrevida en la Insuficiencia Cardíaca en Argen-
Se ha advertido sobre una acción selectiva sobre tejidos enfer- tina; CHF-STAT: Congestive Heart Failure-Survival Trial
mos, prolongando el período refractario y enlenteciendo la conduc- Antiarrhythmic Therapy). Los resultados de estos y otros ensayos
ción (similar a lidocaína). clínicos, demuestran que la amiodarona es de utilidad en la preven-
El mecanismo de la acción antiarrítmica es una disminución de la ción de la muerte súbita, aunque dicha utilidad es limitada y a expen-
conductancia para el K+, retardando de este modo la repolarización y sas efectos adversos serios. En EEUU la amiodarona se encuentra
prolongando la meseta del potencial de acción (este último efecto aprobada sólo para el tratamiento de arritmias ventriculares
explica la falta de depresión contráctil que produce el fármaco: al amenazantes de la vida y cuando no se ha observado efectividad con
aumentar la duración de la meseta permite el ingreso de Ca prolonga- otros antiarrítmicos, o éstos no han sido bien tolerados.
do y la activación del mecanismo contráctil). Probablemente por esta Otras drogas del grupo III: Debido a la efectividad de la
razón prolongue la duración del potencial de acción y el período re- amiodarona como fármaco antiarrítmico se encuentran en estudio
fractario efectivo. numerosas drogas con clase III como Dofetilide, Almokalant,
Otras acciones comparten seguramente la responsabilidad de la Sematilide, Ambasilide, Terikalant y otras.
actividad antiarrítmica de la amiodarona. Posee una moderada acti-
vidad antiadrenérgica sobre receptores alfa y beta por mecanismo Bretilio
no competitivo (difícil reversión cuando el paciente se encuentra im- Es una droga con propiedades de clase III debido al bloqueo de la
pregnado del fármaco); bloqueo cálcico; disminución de la conver- corriente iK y en grado menor de la iTo. Los experimentos iniciales
sión de T4 a T3 por inhibición de la 5 desyodasa, enzima que en la con este fármaco demostraron el poder antifibrilatorio del bloqueo de
periferia transforma T4 en T3. los canales de K, de hecho se utilizó (y es probable encontrarlo aún
Los efectos adversos más comunes de amiodarona son: fibrosis hoy en algunos algoritmos) en el tratamiento de la fibrilación
alveolar pulmonar; neuropatía periférica; micro depósitos corneanos; ventricular, incluso como droga de primera elección, sin embargo,
alteración de la función tiroidea. En la alteración de la función tiroidea sus efectos adrenérgicos complejos (bloqueo ganglionar) y los cam-
dos mecanismos al menos, estarían implicados la acción que tiene a bios impredecibles en la presión sanguínea y la hemodinamia han
nivel periférico sobre las hormonas tiroideas y la acción que proba- limitado actualmente su uso clínico.
blemente tenga a nivel glandular tiroideo por la presencia de iodo en
su estructura química. Enalapril
En el tratamiento crónico, la interferencia con el metabolismo de Los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina
las hormonas tiroideas y el metabolismo lipídico también debe ser (IECA) han demostrado eficacia en la reducción de las arritmias de
considerado. reperfusión luego de liberar la oclusión coronaria experimental. Re-
El hipotiroidismo es una complicación infrecuente del tratamien- cientemente se ha demostrado que los inhibidores de la enzima
to con amiodarona. convertidora de angiotensina tienen una acción estimulante directa
La similitud de amiodarona y su metabolito con las hormonas de la síntesis de prostaciclina (PGI2) en tejido vascular. Por otra par-
tiroideas explica de una interacción competitiva de amiodarona y su te existe abundante evidencia in vivo de que PGI2 reduce las arritmias
metabolito con T3 a nivel del núcleo, y como en el hipotiroidismo se de reperfusión.
reducen el número de receptores. Por estas razones surge el concepto También es conocido que la PGI2 (prostaciclina) inhibe la libera-
sobre la capacidad de esta droga y su metabolito para disminuir la ción de noradrenalina causada por despolarización del terminal ner-
densidad del número de receptores adrenérgicos y con esto provocar vioso. Esta acción indirecta de los IEC (inhibidores de la enzima
un bloqueo simpático progresivo debido a la alteración del metabo- convertidora) sobre la liberación de noradrenalina a través del au-
lismo de las hormonas tiroideas. mento de síntesis de PGI2 (prostaciclina) sería el mecanismo respon-
Durante el tratamiento con amiodarona, puede aparecer un cua- sable de la disminución de las arritmias de reperfusión. La confirma-
dro de disturbios tiroideos de tipo variable. Estas alteraciones no ción de esta presunción está dada por la abolición del efecto benéfico
son dosis-dependientes; aunque sí son más floridas y aumentan su de los IECA por la administración de indometacina, droga que inhibe
frecuencia de aparición con las dosis más altas, y se presentan al cola síntesis de PGI2 (prostaciclina). La acción reguladora directa de
mienzo o al final del tratamiento. El hipertiroidismo o hipotiroidismo los IECA sobre la liberación de neurotransmisor actuando sobre re-
son la forma clínica habitual de presentación de estos efectos. La ceptores presinápticos para inhibir el sobreflujo de catecolaminas en
importancia radica en que estos cuadros no pasen inadvertidos por el el tejido reperfundido fue descartado por no detectarse angiotensina
anestesiólogo, vistas las importantes interacciones existentes entre II en el efluente coronario de los corazones no tratados.
esta patología y la administración de anestesia general. El estudio CONSENSUS realizado para evaluar la efectividad de
Puede causar severas neumonitis intersticiales, a veces fata- los IECA en los pacientes con insuficiencia cardíaca demostró que esta
les. La amiodarona induce además lipidosis en la membrana droga redujo la incidencia de muerte súbita en los sujetos tratados.
plasmática en varios tejidos y nos interesa en el miocardio donde la Se estudia actualmente la utilidad de este fármaco en la preven-
lipidosis o infiltración lipídica del receptor beta adrenérgico podría ción de la recurrencia de episodios de fibrilación auricular paroxística
causar en parte la caída en la población de receptores. (efecto sobre el remodelamiento eléctrico).
Utilidad clínica actual: Debido a la falta de efectividad, y al au-
mento de mortalidad observado con el uso de los antiarrítmicos de
Adenosina El canal de calcio puede ser inhibido por 3 clases de drogas: las
Es una purina endógena que enlentece la conducción aurículo dihdropiridinas (nifedipina), las fenilalkilaminas (verapamilo ) y las
ventricular, interrumpe las vías de reentrada a nivel del nodo AV o benzotiazepinas (diltiazem).
sinusal, pudiendo restaurar el ritmo sinusal en pacientes con TPSV
(taquicardia paroxística supraventricular) incluyendo el WPW (Wolff- Verapamilo
Parkinson-White). Es una droga que actúa por bloqueo del poro interno del canal de
La vida media de la adenosina es menor a 10 segundos. Es rápi- calcio, es una droga polar y de baja solubilidad en lípidos, por lo que
damente secuestrada por los glóbulos rojos. necesita del canal abierto para poder ejercer su acción. Muestra un
La dosis inicial recomendada es de 6 mg en bolo en 1-3 segun- marcado uso dependencia, lo que la hace útil en arritmias que depen-
dos, seguidos de un flush (lavado rápido) de solución salina de 20 ml. dan de corrientes de Ca ++ como la taquicardia paroxística
Es común observar un breve período de asístole luego de la ad- supraventricular y las taquicardias ortodrómicas del Wolff Parkinson
ministración. White.
Si no obtenemos respuesta repetir 12 mg administrados de la A pesar de que no termina la fibrilación o el aleteo auricular, pue-
misma manera. de ser útil en el control de la frecuencia ventricular.
Si utilizamos vía venosa central, administrar 3 mg la primera dosis Mientras que la mayoría de las taquicardias ventriculares son re-
y 6 mg la segunda dosis. sistentes a este tipo de drogas, algunas formas muy especiales pue-
den responder a ellas.
Interacciones farmacológicas La taquicardia ventricular inducida por glucósidos cardiotónicos
Teofilina: antagonismo competitivo, por lo que hay que aumen- se asocia a la alteración del automatismo llamada post despolarización
tar la dosis de adenosina. tardía (PDT). Las post despolarización tardía son un estado de
Dipiridamol: bloquea el transporte intracelular de adenosina. despolarización oscilante y transitoria de la membrana al finalizar el
También deben administrarse dosis menores de adenosina en pa- potencial de acción. La extrasístole es gatillada por un impulso pre-
cientes con transplante cardíaco ya que son más sensibles. cedente o por el aumento de tamaño de las oscilaciones que pueden
Efectos colaterales más frecuentes son disnea y dolor torácico, alcanzar el voltaje umbral. Las post despolarización tardía pueden
ambos de 1 a 2 minutos de duración. deberse a la liberación oscilante de calcio de depósitos intracelulares.
Debe administrarse con cautela en pacientes con antecedentes de La fenitoina y lidocaína reducen el calcio intracelular, a través de la
bradiarrítmias o defectos en la conducción aurículoventricular si no disminución de la conductancia al calcio a través de la membrana
contamos con un marcapaso, debido al peligro de paro sinusal más celular.
prolongado. El verapamilo bloquea la entrada de calcio y de sodio. Acción
Si se presenta broncoespasmo la droga de elección para su trata- cronotrópica e inotrópica negativa. Enlentece la conducción y pro-
miento es la aminofilina. longa la refractariedad del nódulo A-V. La dosis inicial: 2 a 5 mg IV
Debido a su eficacia y seguridad es la droga de elección, cerca (intravenosa) en 1 a 2 minutos. El pico de acción terapéutica ocurre
del 90% de las TPSV (taquicardia paroxística supraventriculares) ter- luego de 3 a 5 min de la inyección. Puede repetirse luego de 15 a 30
minan en una o dos dosis de adenosina. Muchos autores y el comité min de la primera dosis, 5 a 10 mg IV. Puede continuarse con bolos
de la American Heart Association hacen hincapié en la alta tasa de de 5 mg cada 15 min con un máximo de 30 mg. La vida media de
recurrencia de la TPSV luego del tratamiento con Adenosina cuando eliminación, luego de su administración intravenosa es de 110 min,
se comparan los resultados obtenidos con verapamilo. Si no obtene- perdurando su efecto antiarrítmico unas 6 horas.
mos respuesta con adenosina y el complejo QRS continúa siendo an- Puede inducir severo compromiso hemodinámico en pacientes con
gosto y la presión arterial es aceptable administraremos verapamilo. compromiso severo de la función ventricular.
Si el complejo es angosto pero se agrega inestabilidad hemodinámica Puede ser usado con seguridad en pacientes digitalizados, de-
debemos pasar a la cardioversión eléctrica sincronizada. biéndose recordar que aumenta la concentración digitálica.
Frente a la progresión a una taquicardia con complejo ancho Puede acelerar la respuesta ventricular de una fibrilación au-
es muy importante no utilizar verapamilo, por la posibilidad de su ricular en pacientes con Wolf Parkinson White, pudiendo incluso
origen ventricular pudiendo llevar al colapso cardiovascular. Sin desencadenar una fibrilación ventricular (F.V).
embargo, debemos recordar que cuando nos enfrentamos a una No es efectivo en el tratamiento de taquicardias ventriculares.
taquicardia con complejo ancho puede corresponder a una TPSV Debe evitarse en taquicardias con complejo ancho hasta no te-
(taquicardia paroxística supraventricular) con conducción aberrante ner la certeza de que se trata de una arritmia supraventricular.
o bloqueo de rama preexistente. A no ser que esto lo sepamos con
certeza, no debemos utilizar verapamilo. Diltiazem
Bloquea la entrada de calcio y de sodio. Tiene efecto inotrópico
Bloqueantes cálcicos negativo menor que el verapamilo. Disminuye la conducción y pro-
Los canales de calcio de tipo L tienen muchas similitudes con el longa la refractariedad del nodo A-V.
canal de sodio. Es una proteína transmembrana con múltiples La dosis inicial es de 0.25 mg/Kg intravenosa en dos minutos.
subunidades (α1, β, γ, y α2-δ subunidades) cuya conductancia de- Para controlar la respuesta ventricular en una fibrilación auricular o
pende del voltaje de transmembrana. A medida que el voltaje de Flutter debe continuarse con una infusión de 5 a 15 mg/hora.
transmembrana cambia, el canal pasa a través de 3 estados distintos. Debido a sus características farmacocinéticas, infusiones por más
Por debajo de -40 Mv (umbral del Ca) el canal se encuentra cerrado de 24 horas con dosis mayores a 15 mg/hora no son recomendadas.
(reposo). A voltajes más positivos el canal asume su posición abier- Luego del bolo inicial, si no se logra control de la frecuencia puede
ta. La transición al estado de inactivación es mucho mas lenta que la repetirse 0.35 mg/Kg en 2 a 5 min, luego de 15 min de haber realiza-
del canal de sodio y es un proceso voltaje y calcio dependiente (el do la primera dosis.
aumento del calcio intracelular acelera el proceso de inactivación). Al igual que con verapamilo debe administrarse con mucha cau-
tela en pacientes con disfunción ventricular.
El bepridil, otro bloqueante cálcico con propiedades antiarrít- importante que las ventajas potenciales de estos agentes sean evalua-
micas, ha demostrado una particular dependencia de la concentración das en pruebas clínicas controladas. En varios laboratorios, las técni-
de K+ extracelular para el desarrollo de su acción antiarrítmica. cas de biología molecular y biofísica están siendo combinadas para
El efecto antiarrítmico se debe al bloqueo de canales de calcio determinar el sitio de bloqueo de drogas disponibles y en desarrollo.
tipo T. Esta droga aparte de la acción bloqueante cálcica, disminuye Esta información ayudará en el desarrollo futuro de agentes con ma-
la corriente de ingreso de Na+ con lo que disminuye la velocidad de yor especificidad, eficacia y seguridad que las de uso clínico actual.
ascenso en fase 0 al igual que los agentes clase IA como disopiramida. Hasta aquí hemos tratado de brindar una información lo mas prác-
Similar a ésta también prolonga la duración del potencial de acción y tica posible de este tema tan complejo, dinámico y más que estresante
prolonga el QT con lo que predispone a taquicardia helicoidal o para cualquier médico que le toque resolver una arritmia. Debemos
torsión de punta, como ha sido mencionado en numerosas publica- recordar que la mayoría de las arritmias en el quirófano o en terapia
ciones. Cuando desciende la concentración de K+ extracelular, se ate- intensiva en pacientes sin patología cardíaca son secundarias a otro
núa la acción de bepridil sobre la velocidad de ascenso en fase 0, proceso, proceso que nosotros tendremos que identificar con rapidez
similar a disopiramida y también semejante a ésta se produce una y solucionar.
marcada prolongación de la duración del potencial de acción. En con- Corresponde decir que al dar un antiarrítmico no siempre logra-
secuencia, en pacientes medicados con bepridil es conveniente vigi- mos la solución de la arritmia, muchas veces no solo no se modifica,
lar la concentración de K+, como la duración del intervalo QT, por el sino que puede transformarse en algo aún peor que puede llevar,
riesgo aumentado en estos casos de precipitar una torsión de punta. incluso, a la muerte del paciente. Son fármacos que implican altísima
Este fármaco fue retirado del mercado por la aparición de blo- responsabilidad, idoneidad y pericia.
queo A/V de 3er grado en pacientes tratados por hipertensión arterial.
La eficacia de bloqueantes cálcicos en el tratamiento de las Conclusiones
arritmias de reperfusión también ha sido evaluada. En un trabajo se Están en la valoración clínica los elementos para poder hacer una
evaluó la acción benéfica de nifedipina en el tratamiento de las táctica y estrategia racional y segura.
arritmias inducidas por isquemia y reperfusión. Existen evidencias Antes de iniciar un tratamiento con antiarrítmicos es preciso re-
encontradas al respecto, probablemente relacionadas a la no unifor- conocer:
midad en los protocolos utilizados en los distintos experimentos. En
• Alteraciones metabólicas
un evaluación más reciente, se concluyó que nifedipina previene con-
• Hipoxemia
tra la fibrilación ventricular inducida por reperfusión y prolonga el
• Interacciones medicamentosas
tiempo de isquemia necesario para producir un aumento de la inci-
dencia de arritmias de reperfusión.
Tener presentes los factores que casi siempre se agregan a la mala
El verapamilo y la prenilamina inhiben la corriente rápida de in-
función ventricular:
greso de sodio y bloquean los receptores alfa adrenérgicos. Igual-
mente, no se ha determinado si el beneficio provocado por nifedipina • Arritmia
se debe a una acción antiarrítmica o a la mejoría de la perfusión del • Hipertensión pulmonar
área isquémica por sus propiedades vasodilatadoras. • Cardiopatía isquémica
Las drogas antiarrítmicas tienen una relativa especificidad en el
bloqueo de los canales iónicos que controlan el potencial de acción. Las arritmias, en especial las intra-operatorias, deben tratarse
La cinética del bloqueo es determinada por el estado del canal. La cuando:
cinética de la interacción droga-canal es importante en la determina-
ción del perfil observado clínicamente. 1) No se corrigen removiendo la causa. Ej.: un catéter central
El aumento de la mortalidad resultante del tratamiento en el medidor de Presión Venosa Central (PVC) apoyado sobre
C.A.S.T. y en otros ensayos clínicos ha resultado en el cambio en el la válvula tricúspide.
desarrollo de nuevas drogas, desde las de clase I (bloqueo de canales 2) Si comprometen la hemodinamia y el aporte de O2 en un
de Na) hacia aquellas drogas con efecto clase III. Mientras que am- paciente coronario con una fibrilación auricular (FA) con
bas clases de drogas tienen potencial pro arrítmico, este puede ser alta respuesta ventricular.
menor para los agentes de clase III, la falta de efectos inotrópicos 3) El perfil de la arritmia es peligroso. Ej.: extrasístoles
negativos importantes también hacen a este grupo más atractivo. Es ventriculares multifocales, precoces, bi o trigeminadas.
Bibliografía
1. Artucio H. Arritmias en Terapia Intensiva. Terapia Intensiva. of beta-receptor blocking drugs during halothane anesthesia
2º Edición. 1995. in man. Acta Anaesth Scand; 44: 35-40. 2000.
2. Atención Cardiovascular de Urgencia. Fundación 13. Miller RR. Propranolol-withdrawal rebound phenomenon. N
interamericana del Corazón. American Heart Association. Engl. J Med; 293: 416-418. 1998.
1997-1999. 14. Mizgala HF, Counsell J. Acute coronary syndromes following
3. Barrero L, Piombo M. El paciente en la Unidad Coronaria. abrupt cessation of oral propranolol therapy. Canad Med
Editorial Panamericana. 1998. Assoc J; 114: 1123. 1976.
4. Basic concepts in cellular cardiac electrophysiology Part I and 15. Aktar M, Gonzalez Zuelgaray J. Muerte súbita. en Paladino
II.P.A.C.E. Volumen 18, Nº 8 y 9. M y col: Farmacología Clínica Para Anestesiólogos. Tomo I
5. Cardiología, tomo 4, fascículo 8. 2000. y II. Editorial FAAA; Cap 14 y 15. 1997.
6. Doherty JE, Kaul JJ. Clinical pharmacology of digitalis 16. Paladino M, Tomiello F, Ingelmo P y col. Temas de anestesia
glycosides. Ann Rev Med.; 26: 159-178. 1995. pediátrica, Vol V de Editorial Tiempo. Buenos Aires; 68: 894-
7. Dreifus L, Brest A. Clinical Application of Cardiovascular 903. 2000.
Drugs. En: Martinus Nijihoff, eds. Boston. 2000. 17. Parsons P y col. Secretos de los Cuidados Intensivos. 2º ed.
8. Michael Shaw ECG. Interpretación Clinica. 2º edición. Manual Ed McGraw-Hill interamericana. 2000.
Moderno. 1995. 18. Posse RA, Lapuente A, Gimger A, Barrio N. Drogas
9. Edwards R, Winnie AP, Ramamurphy S. Acute hypocapneic Antiarrítmicas en Cardíología, Farmacología y Terapéutica.
hypokalemia: An iatrogenic complication. Anesth. Analg Centro Nacional de Arritmias Cardíacas. Htal. Nacional Prof.
(Cleve), 56: 586-588. 1997. Dr. Maríano Castex, Bs. As.
10. Iglesias R, Pensa C. Sociedad Cuidados Perioperatorios en 19. Rosenbaum MB, Chiale PA, Halpern MS. Clinical efficacy
Cirugía Cardiovascular. Argentina de Cardiología. Ed of amiodarone as an antiarrhythmic agent. Am J Cardiol; 38:
Panamericana. 2000. 934-944. 1995.
11. Ivankovich AD, Grossman RK, Falbrecht, et al. The effect of 20. Terapia Intensiva. 3º edición. Sociedad Argentina de Terapia
enflurane, isoflurane, fluroxene, methoxyflurane and diethyl Intensiva. Editorial Panamericana. Bs. As. 2000.
ether anesthesia on ouabain tolerance in the dog. Anesth 21. Textbook of Advanced Cardiac Life Support. AHA. 1994.
Analg; 55: 360-365. 1986. 22. Dr Ayres, Dr Shoemaker y col. Tratado de Medicina Critica y
12. Jorfeldt L, Löfström B, Möller J, et al. Cardiovascular effects Terapia Intensiva. Editorial Panamericana. 3º edición. 1998.
Capítulo 46
Farmacología de la hemostasia y la trombosis
Claudio Molle, Mario Daniel Torres
Drogas anticoagulantes
La hemostasia es la interrupción de la pérdida sanguínea de La importancia de cada fenómeno depende del tipo y tamaño del
un vaso lesionado, mientras que la trombosis es la formación de un vaso lesionado (arterial-venoso-capilar).
trombo o tapón hemostático dentro de un vaso sin lesión. La formación de fibrina comienza con la activación del proceso de
Este proceso es entre otros, responsable de una inadecuada per- la coagulación en el sitio de lesión, por el colágeno expuesto del
fusión en los tejidos afectados, dando lugar a infartos regionales que endotelio, el contenido liberado y las membranas de las plaquetas [2].
según el territorio involucrado puede llegar a comprometer la vida. La formación del tapón hemostático requiere la participación de
De ello se desprende que en diferentes situaciones, entre ellas la algunos elementos como:
cirugía se utilice drogas con el fin de evitar la formación de tapones • Factores de coagulación
hemostáticos dentro de los vasos sanguíneos [1]. • Actividad plaquetaria
La hemostasia presenta tres procesos: • Actividad endotelial
• Proceso fibrinolítico
• La contracción vascular del vaso dañado que es inmediata.
• La adherencia y la activación de las plaquetas. Al dañarse el
vaso sanguíneo las plaquetas se unen al colágeno del endotelio
Cascada de la coagulación
En 1950 se establecieron dos vías distintas de activación de la
lesionado (adherencia) y posteriormente se unen entre sí,
coagulación: la vía extrínseca, que se monitoriza con el tiempo de
(agregación) formando una masa viscosa denominada tapón
protrombina y la vía intrínseca que se mide con el tiempo de coagula-
plaquetario.
ción o el tiempo de tromboplastina parcial. En la actualidad se asume
• La formación de fibrina. Esta refuerza el tapón hemostático
que la activación de la coagulación in vivo se inicia tras exposición
para que sea más eficiente.
del factor tisular (FT) localizado en el núcleo necrótico de las placas
Denominación
Nombre común % nivel hemostático Vida media Tratamiento
internacional
Factor I Fibrinógeno 12-50 3-6 días Plasma, crioprecipitados
Factor II Protrombina 10-25 2-5 días Plasma CCP
Factor V Proacelerina 10-30 4-36 hs PFC
Factor VII Proconvertina > 10 2-5 hs Plasma, CCP F VIIC
Factor VIII Fantihemofílico 30-40 8-12 hs F VIII C
Factor vW von Willebrand 25-50 1-4 hs Criop, F VIIIC
Factor IX F: Christmas 15-40 18-24 hs CCP, FIXC
Factor X F: Stuart Power 10-40 20-42 hs Plasma CCP
Factor XI PTA 23-30 40-80 hs Plasma
Factor XIII F. Estabilizante de fibrina <5 12 días Plasma, Criop, F XIIIC
Tabla Nº 1: Enfoque terapéutico de la coagulación

Abreviaturas: Criop: crioprecipitados. CCP: concentrado de complejo protrombínico. PFC: plasma fresco congelado. FVIIIC: concentrado de factor VIII.
F IXC: concentrado de factor IX. FXIIIC: concentrado de factor XIII. Adaptado de anales españoles de pediatría García Fernández y cols.
ateroscleróticas o expuesto tras lesión vascular. El FT se une al factor Trombosis

VII y el complejo resultante activaría los factores IX y X de la coagu- Es la formación no deseada de un tapón hemostático o trombo en
lación. En presencia de calcio, el factor X se une al factor V sobre el interior de los vasos sanguíneos o el corazón, en ausencia de san-
superficies fosfolipídicas (presentes en la membrana de las plaquetas) grado.
para formar el complejo protrombinasa, el cual a su vez activa la Característicamente presenta los siguientes fenómenos:
protrombina para generar la trombina, que constituye un enzima cen-
• Lesión de la pared vascular
tral en el mecanismo hemostático, ya que activa las plaquetas y los
• Alteraciones del flujo sanguíneo
factores V, VIII y X, y convierte el fibrinógeno en fibrina [1;2].
• Alteraciones de la coagulabilidad sanguínea
La coagulación sanguínea es modulada por tres sistemas: la
antitrombina, que en presencia de su cofactor heparina inhibe la Cualquier procedimiento quirúrgico se asocia en mayor o menor
trombina y otros factores de la coagulación, la proteína C que es ac- medida al posible desarrollo de complicaciones tromboembólicas y
tivada por el complejo trombina-trombomodulina y actúa como existen factores de riesgo asociado que incrementan esta potenciali-
anticoagulante degradando los factores Va y VIIIa y el sistema dad, entre ellos la enfermedad neoplásica, que constituye el 60% de
inhibidor de la vía extrínseca (TFPI) que, formando un complejo con las afecciones que se intervienen en un servicio de cirugía general.
el factor Xa, inactiva el factor VIIa [3;4;5]. Otros factores, la cirugía abdominopelviana, duración mayor de 30
Los factores de la coagulación se detallan a continuación así como minutos, la obesidad, inmovilización mayor a 3 días, cirugía de ur-
también los componentes sanguíneos que los contienen en caso de gencia, antecedentes de enfermedades trombombólicas, várices y exis-
ser necesaria su reposición (Tabla Nº 1). tencia de trombofilia congénita o adquirida.
Otro proceso que implica además un aumento de los eventos
Alteraciones en la coagulación tromboembólicos es la sepsis [7;23].
Se pueden clasificar en:
• Alteraciones de la pared vascular
Papel del endotelio vascular en la hemostasia y la
• Alteraciones de las plaquetas
trombosis
Cada vez se descubren y describen más «nuevas funciones» del
• Alteraciones de la coagulación
endotelio vascular, no limitándolo en la actualidad a una mera barrera
Las plaquetas van a jugar un papel esencial en la trombogénesis, entre sangre y el exterior.
contribuyendo decisivamente a los procesos de vasoespasmo, Así se sabe que tanto puede desempeñar funciones hemostáticas
aterosclerosis y trombosis característicos de numerosas enfermeda- o procoagulantes como anticoagulantes.
des vasculares localizadas en el territorio arterial. Habitualmente proporciona una superficie no coagulante en vir-
En la formación de un trombo arterial intervienen los procesos de tud de la presencia de heparán sulfato (relacionado estructuralmente
adhesión, activación y agregación plaquetar. Cuando se produce una con la heparina), también cofactor de la antitrombina III.
lesión vascular, la matriz subendotelial queda expuesta al torrente Por lo tanto el endotelio, previene la activación plaquetaria
circulatorio. Esta matriz contiene sustancias que inducen la adhesión intravascular y de la coagulación.
de plaquetas al endotelio a través del receptor GpIb/IX. La activa- Sin embargo y en «aparente» oposición a lo anteriormente ex-
ción plaquetaria se consigue a través de un sistema de señales de puesto, también desempeña una función activa en la hemostasia sin-
transducción que implica a diversas sustancias que inducen un au- tetizando y almacenando, entre otros: el factor de von Willebrand,
mento de la concentración intracelular de calcio y la liberación de factor hístico y el factor inhibidor del plasminógeno. Estos factores
componentes intraplaquetarios como el tromboxano A2 (TXA2), que están implicados, respectivamente en la adhesión plaquetaria, coagu-
es un potente agonista de la activación plaquetaria, con actividad lación y estabilización del coágulo.
vasoconstrictora. La activación plaquetar conlleva en último término Adicionalmente genera prostaciclinas, óxido nítrico, convierte el
la activación de otra integrina, el receptor Gp IIb/IIIa. Una vez acti- agonista plaquetario ADP en adenosina lo cual inhibe la función
vado, este receptor es capaz de unirse al fibrinógeno soluble y a otros plaquetaria, sintetiza el activador hístico del plasminógeno y expresa
ligandos haciendo que las plaquetas se agreguen y formen un verda- la trombomodulina, un receptor de la trombina.
dero trombo. Así pues, la unión del fibrinógeno al receptor Gp IIb/ Después de combinarse con la trombomodulina, la trombina ac-
IIIa plaquetario representa la vía final común de la formación del tiva la proteína C, un anticoagulante dependiente de la vitamina K.
trombo arterial [4]. La proteína C ayudada por su cofactor la proteína S, inactiva los fac-
Los pacientes con trastornos plaquetarios o de la pared vascular tores Va y VIIa.
suelen sangrar en zonas superficiales como piel y mucosas, también Las endotoxinas y citoquinas, incluyendo el factor de necrosis
en el aparato genitourinario o el digestivo. tumoral, van a romper este equilibrio entre factores procoagulantes y
La hemorragia comienza inmediatamente después del traumatis- anticoagulantes a favor del primero, al causar la pérdida del heparán
mo y los trastornos mas comunes son las púrpuras, las y la expresión hístico. En conjunción con la alteración o agotamiento
trombocitopenias y la disfunción plaquetaria inducida por fármacos. de otros factores que limitan la coagulación, se puede llegar a produ-
Las alteraciones de la coagulación pueden ser congénitas, defi- cir la coagulación intravascular diseminada (véase mas adelante) [4;8].
ciencia de factores, p. ej., VIII (hemofilia), VII (von Willebrand), o Los fármacos pueden afectar la hemostasia o trombosis de 3
adquiridas, p. ej., diátesis hemorrágicas de las hepatopatías, déficit maneras diferentes:
de vitamina K, coagulación intravascular diseminada, complicacio-
• Modificando la coagulación sanguínea
nes del tratamiento anticoagulante, etc.
• Modificando la función plaquetaria
Aunque los trastornos hemorrágicos congénitos o adquiridos son
• Afectando la liberación de fibrina
relativamente raros la trombosis y la embolia son sumamente fre-
cuentes [4;5].
Capítulo 46 - Farmacología de la hemostasia y la trombosis 543
Drogas anticoagulantes factores de la coagulación activados, fundamentalmente la trombina

y el factor X, al unirse al cofactor plasmático antitrombina III.
Anticoagulantes orales Puede ser administrada por vía subcutánea (heparina cálcica y
Todas estas drogas provienen de la misma familia, son derivadas algunos preparados de heparina sódica) o intravenosa (heparina sódica
de la cumarina o la indandiona y las más importantes son la warfarina o cálcica). La administración intramuscular está contraindicada, ya
y el acenocumarol. Todas actúan en forma semejante difiriendo en que la absorción es errática y pueden formarse grandes hematomas.
sus propiedades farmacocinéticas y efectos colaterales. Se usa para la profilaxis de la trombosis venosa [150-250 unidades/
Kg por vía subcutánea cada 24 hs, repartidas en 2-3 dosis (general-
Mecanismo de acción mente 1 mg = 100 unidades)].
Impiden la reducción de los epóxidos de vitamina K en los Aparte de los accidentes hemorrágicos, la heparina también pue-
microsomas hepáticos e inducen un estado análogo a la deficiencia de de producir otros efectos indeseables, como trombocitopenia,
vitamina K. osteoporosis en caso de tratamiento prolongado y, raramente, reac-
Interfieren en la y-carboxilación de ciertas moléculas de ácido ciones de hipersensibilidad en el punto de inyección y alopecia
glutámico que están localizados en los factores de coagulación II, Las heparinas, consisten en una familia de glucosaminoglicanos,
VII, IX, y X. Este proceso es importante para la interacción de los constituidos por residuos alternativos de D- glucosamina y ácido
factores de la coagulación con los iones de Ca*. urónico, glucurónico o idurónico.
Disminuyen la producción de trombina y la formación del coágu- La heparina clásica es una mezcla heterogénea de cadenas de es-
lo [4]. tos polisacáridos, con 45-50 azúcares por unidad y cuyo peso
molecular oscila entre 3.000 y 30.000 Da.
Farmacocinética Su despolimerización química o enzimática da lugar a fragmen-
El comienzo de acción depende de la vida media de los factores tos de 13 a 22 azúcares por cadena, con un peso molecular entre 4.000
involucrados, así el factor VII, con una vida media de 6 hs es el pri- a 6.500 Da, denominándose por ello heparinas fraccionadas o de bajo
mer afectado, luego el IX (24 hs), el X (40 hs) y el II (60 hs). peso molecular.
Se administra en forma oral y se absorbe rápidamente en el tracto La acción anticoagulante se debe en primera instancia a la unión
digestivo, con gran fijación a las proteínas (98%). de su cofactor (Antitrombina III) a un pentasacárido distribuido al
Atraviesa la barrera placentaria y aparece en leche materna du- azar entre las cadenas de heparina, que hace aumentar 1000 veces su
rante la lactancia. acción anticoagulante sobre todo por acción sobre Ixa, Xa, Xia y XIIa.
Se metaboliza en hígado por oxidasas de función mixta. El Para la unión e inhibición de la trombina se forma un complejo
acenocumarol se degrada en metabolitos inactivos y la vida media constituido por la heparina, trombina y ATIII (denominado complejo
plasmática es de 8-11 hs. ternario) y la cadena de heparina tiene que tener al menos 18 sacáridos,
Están indicadas en el tratamiento y profilaxis de la enfermedad mientras que la unión con el resto de los factores activados se puede
tromboembólica [11]. realizar sólo con la secuencia elemental pentasacárida [12;14;15].
Así se establece una primera entre ambos tipos de heparina, deri-
Dosificación vada del tamaño de sus cadenas, ya que el pentasacárido de unión
La forma más simple de inducir una anticoagulación es adminis- esta en un tercio de la estándar y sólo en el 15 a 20% de las fracciona-
trar una sola dosis de un compuesto cumarínico y vigilar el tiempo de das [16;17;18].
protrombina (TP), hasta obtener la valoración deseada, generalmente La heparina clásica inactiva tiene una capacidad similar para
1.5-2 veces el TP control. inactivar los factores Iia y Xa.
Acenocumarol o similar, 5-10 mg., la terapeutica de mantenimien- Se atribuye a la acción anti Xa un mayor acción preventiva y a la
to se ajusta según los controles de protrombina [10;11]. acción anti trombina, una mayor actividad curativa y un superior efecto
hemorragíparo.
Efectos adversos Las heparinas poseen por su estructura cargas aniónicas, que las
Hemorragias, generalmente del tracto gastrointestinal, urogenital o hace interaccionar, entre otras superficies con las células del endotelio
biliar, que disminuyen con la administración de vitamina K. En menor vascular, produciendo un inhibidor de la vía extrínseca de la coagula-
proporción trastornos gastrointestinales o reacciones alérgicas (urtica- ción (TFPI: tissue factor pathway inhibitor) lo que potencia de mane-
ria-dermatitis). En casos aislados necrosis cutáneo hemorrágica rela- ra notable su acción anticoagulante.
cionada con déficit congénito de proteína C, estos pacientes no deben El TFPI es un potente inhibidor de la vía extrínseca de la coagu-
comenzar un tratamiento anticoagulante oral salvo que reciban simultá- lación, acción que ejerce inactivando directamente el factor Xa y prin-
neamente heparina o se reponga la proteína C con plasma fresco. cipalmente el complejo factor tisular-factor VIIa en presencia del fac-
Existen factores que incrementan el efecto de los anticoagulantes tor Xa.
orales, p. ej., déficit de vitamina K, estados hipermetabólicos (fiebre- La cinética de liberación del TFPI es diferente (más rápida y des-
tirotoxicosis), drogas que lo desplazan de su unión a la albúmina aparece antes de la circulación) que la inactivación del factor Xa y
(fenilbutazona-hidrato de cloral), drogas que afectan la función está relacionada con la longitud y carga aniónica de sus residuos
plaquetaria (AINE) o drogas que inhiben las enzimas microsómicas sacáridos).
(disulfirán-cloramfenicol-imipramina-metronidazol). De esta combinación deriva la acción predominantemente anti-
Hay factores que diminuyen su efecto, p. ej., embarazo al haber Xa de las heparinas de bajo peso molecular [16].
mayor concentración de factores, anticonceptivos orales producen es- Contraindicaciones. La heparina sódica no deberá usarse en pa-
tado de hipercoagulabilidad, drogas que inducen las enzimas cientes con trombocitopenia severa, o cuando no puedan llevarse a
microsomales (barbitúricos) [11;12;16]. cabo, en los intervalos adecuados, las pruebas necesarias de coagula-
ción de sangre, por ejemplo: tiempo de coagulación, tiempo parcial
Heparina de tromboplastina, etc. Esta contraindicación se refiere a dosis altas
La heparina ejerce su acción anticoagulante tanto in vivo como in de heparina; en pacientes que estén recibiendo dosis bajas, usual-
vitro. Su efecto se manifiesta rápidamente, ya que inhibe diferentes mente no es necesario monitorear los parámetros de coagulación. Una
hemorragia puede ocurrir virtualmente en cualquier momento duran- Uno de los problemas más importantes al asociar este tipo de
te el tratamiento con heparina, sobre todo cuando se usan dosis eleva- anestesia con la profilaxis heparínica es que aumente la incidencia de
das. La disminución del hematocrito sin causa conocida, la caída de su complicación más grave: el hematoma espinal.
la presión arterial o cualquier otro síntoma de ese tipo que no tenga No está clara la incidencia, ni si los factores de riesgo para su
una explicación, deberá ser tomado como indicación de una posible aparición se deben más a la propia técnica de la anestesia (calibre de
hemorragia. la aguja, realización de punciones múltiples, colocación y retiro de
La heparina sódica deberá usarse con extrema precaución en los catéteres peridurales, dificultad anatómica, aspiración de sangre en
pacientes en los que el peligro de hemorragia es mayor, por ejemplo: la punción) o son derivados de la anticoagulación que supone la pro-
• Cardiovascular: Endocarditis subaguda bacteriana, filaxis con heparina [20].
hipertensión severa. Actualmente se siguen las siguientes pautas:
• Quirúrgico: Durante o inmediatamente después de: anestesia 1) Si se administra dosis preoperatorias, realizar la anestesia re-
espinal en general; cirugía mayor, especialmente la de cere- gional entre 10 y 12 horas después de la dosis de heparina. Evitar las
bro, columna vertebral u ojos. dosis múltiples y tener especial cuidado si aparece sangre en la aguja
• Hematológico: Condiciones asociadas con aumento de la ten- de punción.
dencia al sangrado, como hemofilia y algunas púrpuras 2) En el posoperatorio la administración de HBPM se retrasará
vasculares. 12 h desde la terminación del acto quirúrgico. La retirada del catéter
• Gastrointestinal: Lesiones ulcerosas y drenaje continuo con peridural para la analgesia postoperatoria se deberá realizar 10-12
sonda, del estómago o del intestino delgado. horas después de la última dosis de HBPM y no se administrará dosis
• Otros: Menstruación, enfermedad hepática con hemostasis subsiguientes hasta 2 h después de la movilización del catéter.
alterada. 3) En términos generales conviene no asociar este tipo de proce-
dimientos en pacientes con trastornos hemorragíparos o que reciban
Reacciones secundarias y adversas fármacos que alteren la coagulación (antiagregantes, anticoagulantes,
Los pacientes tratados con heparina rara vez desarrollan una nueva antiinflamatorios no esteroides). Todo ello podrá reducir al mínimo el
formación de trombos asociada a la trombocitopenia, como resultado riesgo que supone la asociación de la profilaxis heparínica con este
de una agregación irreversible de plaquetas inducida por la heparina, tipo de técnicas de anestesia [20;21].
fenómeno que se conoce como “síndrome de coágulo blanco”. El pro-
ceso puede conducir a complicaciones tromboembólicas severas, Uso en el embarazo
como: necrosis de la piel, gangrena de las extremidades, infarto del Frente a la aparición o el antecedente de eventos tromboembólicos,
miocardio, embolia pulmonar y cerebral. Por ello, la heparina deberá es posible que se requiera administrar terapia anticoagulante a una
suspenderse inmediatamente que el paciente desarrolle una nueva mujer embarazada. Los agentes anticoagulantes comúnmente utiliza-
trombosis asociada con trombocitopenia. dos incluyen heparina no fraccionada y warfarina. De éstos, warfarina
Cuando se administra heparina sódica en dosis elevadas, su dosi- tiene el inconveniente de sus efectos teratogénicos, mientras que el
ficación debe ser regulada con frecuentes pruebas de coagulación de uso de heparina no fraccionada conlleva dificultades en la dosifica-
la sangre. Si el tiempo de coagulación se prolonga peligrosamente o ción, administración y control y se asocia a efectos secundarios inde-
si ocurre hemorragia, la administración de heparina debe ser suspen- seables como trombocitopenia y osteoporosis.
dida de inmediato. La principal complicación que puede presentarse Por su parte, las heparinas de bajo peso molecular son compues-
durante el tratamiento con heparina sódica es la hemorragia. La pre- tos, que han probado ser muy efectivos en el tratamiento y profilaxis
sencia de sangrados ligeros o de una prolongación excesiva del tiem- de eventos tromboembólicos, carecen de efectos teratógenos -debido
po de coagulación durante el tratamiento, puede controlarse casi siem- a que no atraviesan la barrera placentaria- y son de fácil administra-
pre suspendiendo la administración de la heparina. Se deberá tener ción, lo cual las convierte en una alternativa interesante para las pa-
siempre presente la posibilidad de un sangrado gastrointestinal o cientes grávidas.
uretral como manifestación de una lesión oculta. Recientemente médicos israelíes llevaron a cabo un estudio en el
Después de la inyección subcutánea profunda de heparina sódica que evaluaron 34 mujeres con indicación de terapia anticoagulante,
se puede presentar irritación local, eritema, hematoma o incluso una quienes fueron tratadas con una heparina de bajo peso molecular
ulceración, aunque estas complicaciones son más comunes después de (enoxaparina) en 41 embarazos. En todos los casos la terapia se con-
la aplicación intramuscular, por lo que esta vía no es recomendable. tinuó durante el trabajo de parto y el puerperio inmediato demostran-
Las reacciones generalizadas de hipersensibilidad más usuales do una eficacia antitrombótica adecuada.
son: malestar corporal, fiebre y urticaria. Las menos frecuentes son: No se observaron efectos colaterales sistémicos o locales, así como
asma, rinitis, lagrimeo, cefalea, náuseas, vómito y reacciones tampoco excesivo sangrado genital durante el parto. Se efectuaron
anafilactoides, incluyendo shock, comezón y sensación de ardor, es- 24 procedimientos quirúrgicos sin aparición de sangrado excesivo
pecialmente en las plantas de los pies. durante la intervención. A nueve pacientes se les colocó anestesia
peridural durante el trabajo de parto, sin complicaciones. La mortali-
Incidencia en el bloqueo espinal y complicaciones dad perinatal fue de 2.7% y no se observaron casos de hemorragia
Como es sabido, la anestesia general reduce el flujo de las extre- intraventricular en el recién nacido. Se trata de la serie más grande de
midades inferiores y predispone a la formación de trombos, por hipoxia pacientes tratadas con enoxiheparina durante el embarazo. Conclu-
y lesión del endotelio venoso. yen que representa una alternativa terapéutica efectiva, bien tolerada
Por el contrario la anestesia regional producto del bloqueo ner- y segura durante el embarazo, ya que no se observaron complicacio-
vioso peridural o subaracnoideo, al reducir estos problemas, es más nes hemorrágicas en el parto, procedimientos quirúrgicos ni en el
aconsejable en los pacientes o cirugías con elevado impacto trombo- neonato, a pesar de que en ningún momento se suspendió la terapia
embólico (por ejemplo la cirugía ortopédica), si no existen contrain- anticoagulante [12].
dicaciones de otra índole.
Resistencia a la heparina inactivas el resto de su ciclo vital. Son suficientes 200 mg de AAS al
También denominada taquifiláxia, suele definirse como la nece- día para inhibir la producción de tromboxano A2 y la agregación
sidad de suministrar dosis crecientes para obtener una anticoagulación plaquetaria. Otros autores no coinciden con esta dosis. Dicen que son
adecuada durante la cirugía especialmente de by pass. La causa mas suficientes 100 mg.
frecuente es el déficit de antitrombina III (ATIII), otras pueden ser El dazoxiben es un inhibidor específico de la síntesis de
deficiencia congénita de ATIII, terapia con heparina trombocitosis tromboxano de reciente introducción en el mercado.
mayor de 700.000/mm3, síndrome con hipereosinófilia, aneurisma Prostaciclina: es un potente inhibidor de la agregación plaquetaria
ventricular, autotransfusión. En estos casos de contraindicación en el y también es capaz de disgregar las aglutinaciones de plaquetas. Ac-
empleo de heparina (poco frecuentes) puede utilizarse: Ancrod es un tualmente está disponible para uso clínico (epoprestonal) pero tiene
veneno que lisa el fibrinógeno, requiere una preparación previa míni- una vida media muy corta, lo cual la limita a cirugía de by pass
ma de 12 horas. Para revertir sus efectos requiere suministrar coronario o similar.
crioprecipitados. Eleva el riesgo de sangrado posoperatorio y las dro- Dipiridamol: es un inhibidor de la fosfodiesterasa, continua sien-
gas que presentamos a continuación [11;13]. do incierto. Efectos beneficiosos del dipiridamol y AAS fueron aditi-
vos y la cefalea su principal complicación, a diferencia del AAS no
Interacciones medicamentosas aumento el riesgo de sangrado.
Anticoagulantes orales: La heparina sódica puede prolongar el Ticlopidina: inhibe la activación del receptor GPIIb/IIIa depen-
tiempo de protrombina; por ello, cuando se administre con dicumarol diente del ADP, tarda más de 3 a 7 días en alcanzar el efecto máximo
o warfarina sódica, si se desea obtener un tiempo de protrombina y actúa a través de un metabolito activo, su principal efecto adverso
válido, antes de tomar una muestra de sangre deberán dejarse pasar es la neutropenia.
cuando menos 5 horas después de la última dosis intravenosa, o 24 Clopidigrel: relacionado estructuralmente con la anterior, aun-
horas después de la última dosis subcutánea. que más potente, al igual que la anterior pede producir erupción cutá-
Inhibidores de plaquetas: Sustancias como el ácido acetilsalicílico, nea o diarrea, pero la neutropenia no es más frecuente que con el
dextrano, fenilbutazona, ibuprofén, indometacina, dipiridamol, AAS. Los antagonistas de los receptores GP IIb/IIIa poseen la venta-
hidroxicloroquina y otras que interfieren en el proceso de agregación ja de inhibir todas las vías de activación plaquetaria [8;11].
plaquetaria (que, como es sabido, es la principal defensa hemostática
del paciente heparinizado), pueden provocar el sangrado y por ende, Antagonistas GpIIb/IIIa
deberán usarse con cautela cuando se administre simultáneamente. Por su mecanismo de acción se pueden considerar dos tipos de
Otras interacciones: Digitálicos, tetraciclinas, nicotina o familias de fármacos antagonistas de la GpIIb/IIIa plaquetaria: los
antihistamínicos pueden contrarrestar parcialmente la acción que bloquean de forma permanente los receptores plaquetarios, como
anticoagulante. el abciximab y los que inhiben de forma competitiva y reversible,
siendo su efecto dependiente de la concentración plasmática, como es
Alteraciones en los resultados de pruebas de el caso de las moléculas sintéticas.
laboratorio
Hipertransaminasemia: En un alto porcentaje de pacientes y tam- Abciximab
bién en personas sanas que han recibido heparina, se han registrado Se trata de un anticuerpo monoclonal de origen animal, que pos-
elevaciones significativas de las transaminasas (tanto TGO como teriormente ha sido modificado para reducir su inmunogenicidad ori-
TGP). Dado que la determinación de transaminasas es importante en ginando el abciximab, sustancia que se une al receptor GpIIb/IIIa e
el diagnóstico de varias enfermedades, como infarto del miocardio, inhibe la unión de ligandos de adhesión como el fibrinógeno y el fac-
ciertas hepatopatías y la embolia pulmonar, al interpretar dichos aná- tor Willebrand, bloqueando así la formación del trombo.
lisis deberá tomarse en cuenta si el paciente está recibiendo heparina. El abciximab produce una inhibición plaquetaria dosis-depen-
diente, observándose una reducción de la función plaquetaria prácti-
Nuevas opciones terapéuticas: hirudina e hirulog camente completa cuando el 80% de los receptores están ocupados.
Aunque a la patogenia de los trastornos trombóticos pueden con- La administración intravenosa en forma de bolo de una dosis de 0.25
tribuir a muchos otros factores, la trombosis representa un papel cen- mg/Kg produce este nivel de ocupación de receptores, pero para ase-
tral. La hirudina, una proteína de 65 aminoácidos purificada, está dis- gurar una inhibición completa y sostenida se requiere una infusión
ponible ahora como proteína recombinante. La hirudina y el hirulog, posterior ajustada al peso del paciente. Entre los efectos secundarios
un análogo sintético, son ambos inhibidores potentes de la trombina y de este fármaco, además del riesgo hemorrágico, destaca su capaci-
se han demostrado prometedores como nuevos agentes antitrómbicos. dad inmunogénica, aunque ésta es significativamente inferior con los
A diferencia de la heparina, que requiere ATIII para inhibir a la anticuerpos quiméricos que con los murinos. La trombocitopenia grave
trombina, estas drogas inhiben directamente sin presencia de dicho ha sido también descrita en los ensayos clínicos, con una frecuencia
cofactor. Deberían ser más seguros que la heparina, porque inhiben de 1.6-5% [12;16].
selectivamente la trombina y no afectan la función plaquetaria, por
ende estos agentes además no se asocian con trombocitopenia. Hay Moléculas sintéticas
ensayos clínicos en curso para determinar si la hirudina e hirulog tie- Se han diseñado otro tipo de antagonistas de la GpIIb/IIIa de tipo
ne un papel en el control de las enfermedades trombóticas [14]. competitivo, basados en la secuencia de reconocimiento arginina-
glicina-aspartato (RGD) que existe en el fibrinógeno. El prototipo de
Drogas antiplaquetarias estos péptidos sintéticos es el hetapéptido cíclico eptifibatide. Otro
Son fármacos que modifican la reacción plaquetaria y la droga enfoque, también de tipo competitivo, ha sido el mimetizar la secuen-
más eficaz es la aspirina (AAS), acetila e inactiva de modo irreversi- cia RGD mediante la síntesis de pequeñas moléculas de derivados
ble la enzima ciclooxigenasa inhibiendo la producción plaquetaria de peptídicos y no peptídicos con el fin de superar los problemas de
tromboxano A2, también disminuyen la síntesis de prostaciclinas en inestabilidad y tiempo de vida corto de los péptidos sintéticos. Cons-
las paredes de los vasos sanguíneos. La célula endotelial vascular tituyen ejemplos el lamifiban que es un peptidomimético y el tirofiban,
puede sintetizar nuevamente enzimas pero las plaquetas permanecen derivado no péptido. Alguno de estos preparados, como el xemilofiban,
han sido diseñados para su administración por vía oral, si bien su ingeniería genética. Actúa a través de la formación de un complejo
utilización conlleva un aumento de complicaciones hemorrágicas [16]. plasmina-estafiloquinasa que posee mayor especificidad por la fibrina
que el complejo estreptoquinasa-plasminógeno e induce menor
Drogas que afectan la fibrinolisis fibrinolisis sistémica y por lo tanto, un menor riesgo de complicacio-
La fibrinolisis es una parte importante del proceso hemostático nes hemorrágicas.
normal, al activarse el sistema de coagulación intrínseca también se Otros trombolíticos en fase de investigación clínica. Se han
activa el sistema fibrinolítico o de disolución del coágulo por dos diseñado diversos mutantes de t-PA y uroquinasa, activadores del
mecanismos diferentes: plasminógeno obtenidos a partir de saliva de murciélago Desmodus
• Activación del plasminógeno (el principal). rotundus y activadores combinados con anticuerpos antiplaquetares
• Activación de la proteína C por la trombina. y antifibrina, cuya eficacia está siendo evaluada en diferentes ensa-
yos clínicos.
Fármacos fibrinolíticos o trombolíticos El principal peligro de estas drogas es la hemorragia, ésta puede
Estas drogas activan preferentemente al plasminógeno que está ser tratada con ácido tranexámico o con sangre fresca completa.
adsorbido en los coágulos de fibrina. Esto sirve para dirigir y locali- Al ser los fibrinolíticos específicos o no específicos, teóricamen-
zar el proceso lítico en los sitios que contienen trombos de fibrina y te se podría conseguir la lisis selectiva del coágulo, pero no se halla-
se utilizan actualmente para acelerar la lisis de los coágulos en los ron grandes diferencias entre ambos grupos con respecto a eficacia y
pacientes con tromboembolia. toxicidad, sí en costos [11;12;19;20;22].
Las principales drogas son la estreptoquinasa y la uroquinasa
[4;12;16]. Drogas hemostáticas
Estreptocinasa (EK): se origina en cultivos de estreptococo beta
hemolítico y es una proteína con un P.M. de 47000 daltons, actúa en Vitamina K
forma indirecta aumentando la actividad del plasminógeno, es Es una vitamina soluble en líquidos, que está presente en la natu-
antigénica ya que muchas personas tienen anticuerpos antiestreptococo raleza en dos formas: K1(fitomenadiona) en los vegetales y K2
que reaccionan con la estreptoquinasa, disminuyendo su eficacia. Se (menaquinona) sintetizado por las bacterias gram positiva en el tracto
administra por vía intravenosa en perfusión lenta. Para superar los gastrointestinal de los mamíferos. Existe también en forma sintética,
inhibidores plasmáticos de la plasmina se administra una gran dosis K3 (menadiona).
inicial, durante 30 min, continuando con una dosis menor de mante- Su acción farmacológica es la producción de la biosíntesis hepáti-
nimiento (24-72 hs). Se debe monitorizar el tiempo de trombina. La ca de protrombina, tromboplastina plasmática y factores VII, IX y X.
vida media es de 23’ y puede provocar reacciones de hipersensibili-
dad, hipotensión y hemorragia [11]. Farmacocinética
Urocinasa (UK): se origina en cultivos de las células tubulares Se puede administrar por vía oral, intramuscular o endovenosa.
renales embrionarias o de orina humana, PM. 30000. Actúa como Por vía oral las vitaminas K1 y K2, se absorben en el tracto
activador del plasminógeno, por acción directa enzimática. No es gastrointestinal únicamente en presencia de sales biliares, se absorbe
antigénica. Vida media 16’. Se administra por vía intravenosa, una por linfa. K3, debido a sus derivados hidrosolubles, se absorbe bien
dosis de ataque en 10’ seguida de una dosis de mantenimiento duran- en ausencia de sales biliares y pasa a sangre.
te 12 hs. Complicación: hemorragia. Se concentra en el hígado pero cae rápidamente, no acumulándo-
Activador tisular del plasminógeno recombinante (TPAr): su se en otros tejidos, allí se transforma en metabolitos que se eliminan
origen es sintético a partir del ADN recombinante, se sintetiza in vivo por bilis y orina. Hay poco almacenamiento de vitamina K en el cuer-
en las células endoteliales. PM. 70000, vida media 5-8’, se adminis- po [7;8;11].
tra durante varias horas. Es una enzima que aumenta su actividad en
presencia de fibrina, en mayor grado aún que el complejo Usos clínicos
estreptocinasa-plasminógeno. Sería un agente específico de fibrina. Luego de la primera infancia la hipoprotrombinemia debida a de-
Prourocinasa (proUK): agente específico de fibrina. ficiencia dietética de vitamina K es rara, ya que está presente en mu-
APSAC (anistreplasa): es un complejo de lisplasnógeno humano chos elementos y es sintetizada por las bacterias intestinales. Se pue-
y estreptoquinasa que se ha inactivado introduciendo un grupo para de observar en el uso prolongado de antibióticos intestinales y en
(p) anisolilo en su centro catalítico (vendría a ser un protofarmaco de pacientes que reciben alimentación intravenosa prolongada.
la estreptoquinasa). Se activa en 2 horas y se administra por vía La aplicación más importante es el tratamiento de las hemorra-
endovenosa [11]. gias provocadas por los anticoagulantes orales o grandes cantidades
de ácido acetil salicílico.
Nuevos fibrinolíticos Es útil en el síndrome de hipoprotrombinemia del recién nacido
Reteplase. Se trata de una variante del t-PA que posee una vida en el cual su flora intestinal no está establecida y puede tener síntesis
media más larga (13-16 minutos comparado con 3-6 minutos del tPAr). inadecuada de K2. La fitomenadiona es la droga de elección, una sola
TNK-t-PA. Se diferencia de la molécula nativa en que tiene susti- dosis de 0.5-1 mg, que debe administrarse inmediatamente después
tuciones de aminoácidos en tres lugares, T:treonina por asparagina; del nacimiento.
N:asparagina por glutamina; K: lisina, histidina y 2 argininas por 4 Es útil en hipoprotrombinemia por síndrome de mala absorción
alaninas. Ello le confiere vida media más prolongada, mayor especifi- (mucovisidosis, enfermedad celiaca, colitis ulcerosa, etc.) o por falta
cidad por la fibrina y menor efecto sobre la coagulación a nivel sistémico, de bilis, (obstrucción o fístulas), por daño hepatocelular (hepatitis
mayor resistencia a la inhibición por el PAI-1 (principal inhibidor toxicas, cirrosis avanzadas) [4;8;11].
plasmático del t-PA) y mayor actividad sobre coágulos ricos en Dosis: 1mg de konakion (sintética)
plaquetas. Además, la mayor vida media del TNK-tPA permite su ad-
ministración en dosis única por vía intravenosa en forma de bolus. Ácido tranexámico
Estafiloquinasa. Se trata de una proteína de origen bacteriano Es un antifibrinolítico con marcada acción inhibitoria sobre la trans-
similar a la estreptoquinasa que se obtiene en la actualidad mediante formación del plasminógeno en plasmina. Se puede administrar por
vía oral o intravenosa. Indicada en hemorragias o riesgo de hemorra- hemostático. La inhibición de estos sistemas por la aprotinina, conlle-
gias. Útil en hemorragia gastrointestinal superior o en la recurrencia., va una disminución de la pérdida sanguínea debido a una reducción del
cirugía de próstata y vejiga, hematurias, colitis ulcerosa, etc. Dosis: 5- sangrado quirúrgico y por consiguiente de la transfusión homóloga en
10 ml IV, 2-3 veces por día, 0.5-1 gramos (10-15 mg/Kg) 2-3 veces cirugía cardíaca, vascular, urológica y el trasplante hepático.
por día luego de cirugía urológica. La dosis recomendada actualmente es de 280 mg como dosis de
ataque, seguido de una infusión continua de 70 mg/hora, en caso de
Ácido Epsilon-aminocaproico CEC agregar 280 mg a la solución de bombeo inicial.
Acción similar al anterior, menos potente, puede reducir el san- Su uso en pediatría arrojó resultados controvertidos.
grado posoperatorio, pero su uso se ha limitado por el riesgo de trom- Sus efectos colaterales más frecuentes son hipotensión o rush
bosis. cutáneo, fácilmente reversibles, puede potenciar el efecto de algunos
relajantes musculares.
Acetato de Desmopresina (DDAVP) Su uso resulta particularmente beneficioso en pacientes con alto
Es un producto sintético, análogo de la hormona antidiurética riesgo hemorrágico, p. ej., tratamiento previo con AAS, reoperados o
vasopresin. Puede aumentar los niveles de factor VIII, «C», y del fac- para disminuir la utilización de sangre.
tor von Willebrand, hasta un 300-400% de su valor basal, en perso- La eliminación es renal por actividad lisosomal, se une a las célu-
nas normales o afectados de hemofilia o en la enfermedad de von las epiteliales de los túbulos proximales y allí se metaboliza a péptidos
Willebrand moderada. más cortos y aminoácidos [11].
Su mecanismo no es conocido pero induce la movilización de los Presentación: frasco ampolla de 50 ml, con 500.000 KIU (unida-
depósitos de factor von Willebrand de las células endoteliales des inactivadoras de calicreina).
vasculares. Una síntesis de lo anteriormente expuesto se presenta en la Tabla
Este incremento se observa 15-30’ después de administrar una Nº 2.
simple dosis de 0.3 mg/Kg por vía IV, y se mantiene 6-12 hs.
Está indicado en hemofilia moderada, enfermedad de von Trastornos de la hemostasia
Willebrand Tipo I-II, en ciertos casos de disfunción plaquetaria, uremia Los trastornos de la hemostasia son innumerables y pueden de-
cirrosis hepática. berse a defectos hereditarios o adquiridos.
Aunque el uso intraoperatorio puede disminuir la pérdida san- Generalmente, los trastornos heredados tienden a ser simples y
guínea y consecuentemente las transfusiones, en cirugía ortopédica o restringidos a un sólo compartimiento de la hemostasis o a una sola
cardíaca complicada, los datos sobre su eficacia son discrepantes proteína de la coagulación. Por el contrario, los adquiridos, son
[11;17]. multifacéticos y tienden a comprometer más de un factor o más de un
compartimiento.
Aprotinina Para su diagnóstico son fundamentales los antecedentes persona-
Es un potente péptido antibibrinolítico que forma complejos les y familiares, el examen físico y un mapeo del laboratorio de la
reversibles inhibitorios de las enzimas plasmina, tripsina, Ca, hemostasia.
calicreina y de la elestasa leucocitaria. En la cirugía con circulación Este mapeo mínimo del laboratorio de hemostasia comprende un
extracorpórea (CEC), pueden producirse defectos hemostáticos se- recuento de células sanguíneas que incluye plaquetas, tiempo de san-
cundarios a la activación de la fase de contacto en el circuito gría, tiempo de protrombina y KPTT.
extracorpóreo, las cuales pueden activar la coagulación e inducir la
respuesta inflamatoria. Alteraciones del sistema vascular [8;18;19;20]
La plasmina activa generada durante CEC puede degradar la Los signos y síntomas de enfermedad vascular son:
glucoproteína 1b de las plaquetas, que es el receptor plaquetario para 1. Las petequias
el factor von Willebrand (VII), reduciendo de esta forma la adhesión 2. La púrpura
plaquetaria al tejido subendotelial expuesto. También puede inducir la 3. Las equimosis
activación plaquetaria y la destrucción prematura del coágulo 4. Una historia de hematomas fáciles y espontáneos
Nombre Fuente Clase química Vida media biológica (hs) Mecanismos de acción
Factor VIII, factor de von

Desmopresina Producto sintético Péptido 2.4 a 4.4
Willebrand
Ácido aminocaproico Producto sintético Aminoácido 2 Plasminógeno
Ácido tranexámico Producto sintético Aminoácido 2 Plasminógeno
Aprotinina Tejido bovino Proteína 7 Inhibidor de proteasa
Eritropoyetina Técnica recombinante Glucoproteína 4.4 Médula
Factor plaquetario Técnica recombinable Proteína ? Efecto antihepático
Tabla Nº 2: Aprotinina
5. Sangrado de mucosas Ratnof y col. en 1953 describieron la aparición de CID en varias

6. Petequiado pulmonar y gastrointestinal complicaciones obstétricas y también la identificaron en conexión
7. Epistaxis con la sepsis. Encontraron múltiples defectos hemostáticos en la CID
y puntualizaron su aspecto multifacético.
Estas enfermedades vasculares pueden ser hereditarias: síndro- La coagulación intravascular diseminada es un síndrome clínico,
me de Ehlers-Danlos, síndrome de Marfan, osteogénesis imperfecta, difuso, que se asocia con hemorragias y trombosis. Tiene un gran
seudoxantoma elástico, homocistinuria, hemangioma cavernoso y la número de etiologías específicas, todas relacionadas con lesión
telangiectasia hereditaria. vascular, que provoca la activación de los factores de la coagulación
Las enfermedades adquiridas comprenden: colagenopatías, en- o la entrada de material hístico tromboplástico a la sangre.
fermedad de Cushing, amiloidosis, mieloma, macoglobulinemias, en- Acompaña a numerosas afecciones bien determinadas que pue-
fermedad por inmunocomplejos, púrpura alérgica, sensibilización y den determinar un daño tisular o una alteración de la tromboplastina
vasculitis inducida por drogas [20;21;22]. tisular.
Algunas de las patologías que disparan este síndrome son: infec-
ciones, sepsis, politraumatis-mos, quemaduras, trauma quirúrgico, trau-
Tiempo de sangría ma del SNC, síndromes neoplásicos y paraneoplásicos, accidentes
Laboratorio
Recuento de plaquetas transfusionales, y como complicación de ciertos cuadros en obstetri-
cia (eclampsia hemorragias severas, hematoma retroplacentario,
Antecedentes de uso de drogas toxemia gravídica, embolia amniótica, absorción placentaria, feto
Insuficiencia renal crónica muerto y retenido, etc.) [23].
Criterio clínico
Enfermedades mieloproliferativas Uno de los síndromes más temidos en las unidades de cuidados
Enfermedad de von Willebrand intensivos es la falla multiorgánica (FMO). Se caracteriza por una
claudicación secuencial de órganos no afectados primariamente. La
Tabla Nº 3: Monitoreo de la función plaquetaria coagulación intravascular diseminada puede ser considerada como
una parte de la falla multiorgánica y varios investigadores han mos-
Alteraciones plaquetarias trado la difusión de depósitos de fibrina en la mayoría de los órganos:
Traen manifestaciones de sangrado similares a las de la lesión riñón, pulmones, hígado, bazo, páncreas, glándulas adrenales,
vascular aunque la epistaxis suele ser bilateral y las petequias y púr- hipófisis y sistema nervioso central, corazón y piel.
pura simétricas en torso y extremidades. Casi todos los cuadros agudos pueden llevar a la coagulación
Los diferentes tipos de defectos plaquetarios comprenden: intravascular diseminada y a la falla multiorgánica, donde la mayo-
a) las alteraciones de la función que pueden ser hereditarias, ad- ría de las funciones vitales pueden estar afectadas. La lesión de va-
quiridas o inducidas por drogas; rios órganos es difícil de identificar precozmente. El número de sis-
b) las trombocitopenias que pueden ser hereditarias o congéni- temas orgánicos claudicantes y la mortalidad están directamente re-
tas, y al mismo tiempo, en relación a su mecanismo de producción: lacionados.
por disminución de la producción, debidas a defectos medulares, dro- Fisiopatológicamente, la obstrucción de la micro circulación cau-
gas o infección o por aumento de la destrucción, sea inmune o no sada por los depósitos de fibrina, la debilidad capilar con edema tisular
inmune, inducido por drogas o por pérdida periférica; y la alteración de la autorregulación parecen ser importantes. Com-
c) las trombocitosis. puestos vaso activos pueden perturbar la autorregulación y liberar
mediadores citotóxicos que producirían lesión de membranas y célu-
Alteraciones de las proteínas las. Ejemplo de estos mediadores son los radicales libres de oxígeno,
Pueden dividirse en: proteasas, enzimas lisosomales y monoquinas [11].
1. Alteraciones del fibrinógeno: afibrinogenemia (con bajos ni- Se desconoce la anomalía primaria en la CID.
veles de fibrinógeno) o disfibrinogenemia (con moléculas anorma- La lesión endotelial y del tejido subendotelial produce o causa
les), siempre hereditaria en oposición a la simple disminución que activación del sistema de la coagulación por medio del factor XII
puede ser congénita o adquirida y debida a un aumento del consumo (sistema intrínseco) o del factor VII (sistema extrínseco) producien-
como se ve en la CID o en los huevos muertos y retenidos. do trombina y formación de fibrina. Pacientes con el cuadro
2. Deficiencias del factor XIII, de la protrombina, del factor V, clínicamente obvio de CID presentan un modelo de hipercoagulación
del X, del factor VIII (hemofilia del tipo A y enfermedad de von con consumo de factores de la coagulación e inhibidores y una
Willebrand), del factor IX (hemofilia del tipo B). fibronilisis secundaria (reactiva) con aparición de productos de de-
3. Alteraciones de los factores de activación por contacto (fac- gradación de la fibrina (PDF). Durante la CID grave puede consumir-
tor XII, prekalicreína y kininógenos) [21]. se la alfa 2-antiplasmina, lo que continúa el proceso sin trabas. Esto
puede manifestarse como falla multiorgánica y hemorragia.
Coagulación intravascular diseminada Cuando este síndrome se instala, los signos más frecuentes son
Es un proceso patológico en el cual se activa la cascada de la las hemorragias, los trastornos hemodinámicos y las lesiones
coagulación y simultáneamente el proceso fibrinolítico. La consecuen- vasculares. El sangrado a menudo, es provocado por un traumatismo
cia es un importante consumo de diversos factores y plaquetas con mínimo: hemorragias en los sitios de punción, equimosis, gingivorragias,
actividad fibrinolítica secundaria. epístaxis, hemorragias subconjuntivales, hematuria. Las localizacio-
La coagulación intravascular diseminada fue descripta original- nes digestivas y cerebro-meninges son más raras pero más graves.
mente por Seegers y Schneider en 1950. Ellos encontraron lesiones En un estadio más tardío, cuando la resolución del período agudo
trombóticas diseminadas en pulmones, sistema nervioso central e hí- se ha prolongado, toman importancia los signos cutáneos: acrocianosis
gado luego de la embolia de líquido amniótico y enfocaron su aten- de las extremidades, púrpura necrótica extensa. En general, el shock
ción sobre la tromboplastina tisular como el detonante que acelera la es la consecuencia de la hemorragia aguda, pero también la CID pue-
conversión de protrombina en trombina llevando a la defibrinación y de ser la consecuencia de un shock (séptico, transfusional, etc.)
hemorragia. [22;23].
Este tipo de cuadro también puede reconocerse y explicarse por Estos son a menudo patológicos pero pueden mostrar diferentes
transfusiones múltiples. resultados dependiendo del estadio del proceso. La mayoría, sin em-
Las lesiones viscerales son debidas a la trombosis de la micro bargo, refleja la alteración de la hemostasia más que la hipercoagu-
circulación agravadas por el estado de shock. Se presentan cuando labilidad y se requiere su repetición para identificar su tendencia.
las medidas instituidas durante la fase aguda tardaron en remitir el El test más a menudo empleado es la determinación de fibrinógeno.
cuadro y se instala entre el 1º y el 6º día. Condicionan el pronóstico Sus niveles pueden ser muy bajos en la CID aguda fulminante, sin
vital posterior. Las más precoces son la insuficiencia renal, hepática embargo, el fibrinógeno es un reactante de fase aguda, como muchos
y pulmonar. otros factores de la coagulación y un consumo acelerado a menudo es
El tratamiento de las coagulopatías es confuso y algunas veces enmascarado por un aumento en la producción.
controversial. Didácticamente diríamos que en CID sería: Los productos de desdoblamiento evaluados rutinariamente son
• Identificar y eliminar el foco causal. los productos de degradación de la fibrina. También se emplea el re-
• Actuar localmente (lesión endotelial). cuento de plaquetas.
• Detener la actividad proteolítica. Los tests tradicionales tienen baja sensibilidad para el diagnósti-
• Reposición de los componentes consumidos. co precoz de la CID. Cuando el consumo de los factores debidos a la
hipercoagulación y a la fibronilisis relativa es detectable en un cua-
Evaluación de la hemostasia dro hemorrágico, a menudo es demasiado tarde para medidas tera-
La evaluación de los pacientes que deberán ser intervenidos péuticas efectivas. Consecuentemente hay necesidad de tests de ruti-
quirúrgicamente y la interpretación de las pruebas de la coagulación na más específicos a fin de detectar la hipercoagulación en un estado
relacionadas con el riesgo de padecer hemorragia intraoperatoria, re- precoz de la CID que permita un rápido tratamiento.
presentan un problema, tanto en el diagnóstico de una anomalía, como Debemos recordar que los tests in vitro no reflejan exactamen-
en la garantía de normalidad. Es así como pacientes con anomalías te la realidad in vivo. Para algunos autores, ciertos sistemas
analíticas de la hemostasia, no presentan hemorragias clínicas, lo que activadores e inhibidores no intervienen más que in vivo.
avala la importancia del examen clínico y el carácter artificial de los Los trastornos hemorrágicos con múltiples defectos de la
análisis de laboratorio. hemostasia, no son infrecuentes en la práctica hospitalaria, un ejem-
Aunque la valoración de los pacientes con hemorragia o coagula- plo son las hemorragias preoperatorias en las que, a menudo es difícil
ción excesiva (o ambas cosas a la vez) se consideran comúnmente distinguir la normalidad de la cantidad excesiva y si esta última se
desde la perspectiva de la evaluación del laboratorio, es necesario debe a una anomalía de la hemostasia, a un vaso no ligado o a una
destacar que: falla de la sutura [20;21].
• La historia clínica y el examen físico constituyen los elemen- Apreciar el sangrado del campo operatorio es falseado además
tos auxiliares más importantes para el diagnóstico. por un contexto de urgencia y a veces la puesta en juego del pronós-
• Los estudios analíticos del laboratorio tienen carácter confir- tico vital del paciente. El sangrado en napa, sin punto de partida pre-
matorio y deben utilizarse selectivamente. ciso, atribuible a un origen médico, dilución o consumo que conduce
• Estos análisis son necesariamente artificiales y pueden dar inmediatamente a un aporte transfusional, debe ser diferenciado de la
lugar a errores. hemorragia quirúrgica, en ocasiones vascular, más fácilmente con-
trolable. Se debe tener en cuenta el riesgo de subestimación del san-
Los tests de coagulación tradicionales para su detección son: el grado y en el otro extremo, el riesgo de la transfusión.
tiempo de tromboplastina parcial activada (KPTT) y el tiempo
de protombina (TP).
Bibliografía
1. Hardaman J, Limbird L, Rudd N, et al. Las bases 13. Rodvien R, Salzman WE. Thrombotic and hemorrhagic
farmacológicas de la terapéutica. 9° Ed, Mc Graw Hill problems in surgery. Thromb Haemost; 39: 254-262. 1978.
Interamericana, pág. 1423-1442. 1996. 14. Molloy RG, Mannick J, Rodrick M. Citokines, sepsis and
2. Harvey RA, Champe PC. Pharmacology. Lippincott inmunomodulation. Br J Surg; 80: 289-299. 1993.
Company; pág 252-257. 1992. 15. Fuster V. Epidemic of cardiovascular disease and stroke: the
3. Chiodetti G, Santini FA. Enfermedades hematológicas. En three main challenges. Circulation; 99: 1132-1137. 1999.
texto de Anestesiología Teórico Práctica. Aldrete JA, Guevara 16. Sáez T, Suárez C, Blanco F, Gabriel R. Epidemiología de las
U, Capmourters EM (eds.), Manual Moderno, Méjico, 330- enfermedades vasculares en la población anciana española.
345. 2003. Rev Esp Cardiol; 51: 864-873. 1998.
4. Rang H, Dale M. Farmacología Versión Española, Churchill 17. Furie B, Furie BC. Molecular and cellular biology of blood
Levingstone, Madrid. Cap. 17 pág 330-345. 2000. coagulation. N Eng J Med; 326: 800-806. 1992.
5. Stoelting RK. Pharmacology & Physiology in Anesthetic 18. George JN. Platelets. Lancet; 355: 1531-1539. 2000.
Practice. 2º edición; pág 421-430. 1991. 19. Hirsh J, Weitz JI. New antithrombotic agents. Lancet; 353:
6. Stoelting RK, Dierddorf SF. Anesthesia and Co-existing 1431-1436. 1999.
Disease. 3º edición; pág. 358-362. 1993. 20. Mueller RL, Scheidt S. History of drugs for thrombotic
7. Wood M, Wood AJJ. Drugs and Anesthesia. 2º edición; pág disease. Discovery, development, and directions for the future.
561-564. 1990. Circulation; 89: 432-449. 1994.
8. Dagostino, Pagani, Cacheiro, Allegroti. Problemas de 21. Al Dieri R, Wagen voord R, Van Deden GW, Beguin S,
hemostasia en anestesia. Rev. Arg. Anest; 58: 315-325. 2000. Hemker HC. The inhibition of blood coagulation by heparins
9. Barrowcliffe TW. Low molecular weight heparins. Br J of different molecular weight is caused by a common
Haematol; 90: 1-7. 1995. functional motif-theC domain. J Thromb Haemost; (5): 907-
10. Bara L, Samana M. Pharmacokinetics of low molecular weight 14. 2003.
heparin. Acta Chir Scand; 53: 57-61. 1990. 22. Karst NA, Linhardt RJ. Recent chemical and enzymatic
11. Paladino MA y cols. Farmacología Clínica para approaches to the synthesis of glycosaminogycan
anestesiólogos. Editorial FAAA, Buenos Aires. 1997. oligosaccarides. Curr Med Chem, 19: 1993-2031.
12. Obstet Gynecol. 87: 380-383. 1996. 23. Gelsumino C. Disfunción multiorgánica y coagulación. Rev.
Arg. Anest; 60: 249-265. 2002.
Capítulo 47
Heparinas de bajo peso molecular
Claudio Molle
Las heparinas de bajo peso molecular están sustituyendo de Además, incluso aunque los pacientes permanezcan ingresados el
forma progresiva a las heparinas no fraccionadas en el tratamiento de mismo tiempo que con las HNF, el hecho de una posología vía subcu-
la enfermedad tromboembólica, porque parecen haber demostrado ser tánea sin necesidad de bombas de infusión continua intravenosa, sis-
seguras y eficaces. Existen diversos fármacos en este grupo en distin- temas de perfusión ni controles analíticos diarios para ajuste de do-
tos países, solo nos referimos en este capítulo a los de mayor uso. sis, hace que su empleo en pacientes ingresados sea también más
económico.
Introducción
El uso de las heparinas de bajo peso molecular en la profilaxis de Mecanismo de acción de la heparina
la enfermedad tromboembólica está plenamente aceptado [1;3], ha-
biendo sustituido a la heparina no fraccionada (HNF) en dicha indi- Efecto sobre la antitrombina III
cación por presentar como principal ventaja, una posología más có- Las heparinas actúan potenciando el efecto de la antitrombina
moda, al administrarse en una o dos dosis al día vía subcutánea. III, un anticoagulante natural que poseemos en el organismo y que
Cada vez son más los autores que preconizan el uso de las tiene la capacidad de neutralizar algunos de los factores activados de
heparinas de bajo peso molecular para el tratamiento de la enferme- la coagulación, fundamentalmente la trombina o factor II, el factor X
dad tromboembólica (ETE), aunque existen ciertas reticencias y la activado, pero también neutraliza al factor IX activado y el factor XI
Food and Drug Administration (FDA) americana aún no ha aprobado activado. En cambio no neutraliza al Factor VII activado. Esta neu-
dicha indicación para todas las heparinas de bajo peso molecular ni tralización se realiza por bloqueo del centro activo, es una unión que se
para todas las formas de ETE (trombosis venosa profunda y realiza con lentitud, pero la velocidad de esta reacción puede acelerarse
tromboembolismo pulmonar). En el momento de redacción de este por cambios alostéricos (de estructura terciaria) de la antitrombina III,
capítulo sólo se encuentra aprobada por la FDA la enoxaparina para como los que se producen al unirse esta proteína con la heparina,
el tratamiento de la ETE [2;4]. Esta situación ha hecho que en algu- sobre todo con el fragmento pentasacárido de la heparina [1;3]. Al-
nos foros se planteen las implicaciones legales que podrían derivar gunas enzimas de la coagulación activadas, como la trombina, para
de su empleo sin dicha aprobación así como del uso de otras heparinas ser neutralizadas rápidamente por la antitrombina III necesitan ser
de bajo peso molecular. Son varias las heparinas de bajo peso ligados además por la propia heparina, por ello cuando la heparina es
molecular, con propiedades farmacodinámicas distintas pero que pade cadena corta, como sucede con las heparinas de bajo peso molecular,
recen tener la misma eficacia clínica. Los ensayos realizados compa- no se produce esta neutralización. Esta circunstancia explica la au-
ran distintas heparinas de bajo peso molecular con placebo o con HNF, sencia de actividad antitrombínica de las heparinas de bajo peso
pero no una heparina de bajo peso molecular frente a otra, por lo que molecular. En cambio si poseen la capacidad de potenciar la neutrali-
probablemente no se pueda seleccionar sólo una de ellas para su uso zación de aquellas enzimas activadas que no requieren ser inmovilizados
clínico [3;4]. por la heparina para su rápido acoplamiento con la antitrombina III,
Las heparinas de bajo peso molecular presentan una serie de ven- como sucede principalmente con el Factor X activado.
tajas frente a las HNF en el tratamiento de la ETE, como son el hecho
de que permiten una posología más cómoda con una o dos dosis dia- Circunstancias del medio en la neutralización de la
rias vía subcutánea, no precisan controles analíticos para ajustar la trombina
dosis, presentan menor número de complicaciones hemorrágicas gra- Por otro lado la trombina cuando se halla en fase líquida es neu-
ves [4;5]. tralizada fácilmente por la antitrombina III, potenciando este efecto
Algunos trabajos señalan incluso que son más eficaces que las la heparina, pero cuando se halla unida al trombo en forma de
HNF por su mayor poder anti-inflamatorio. En el metaanálisis de la mezotrombina no se neutraliza, por ello deberán de usarse otras mo-
Cochrane Library realizado por Van der Belt y cols. [6], se encuentra léculas que neutralicen esta trombina, como por ejemplo la hirudina.
además una menor mortalidad global en el grupo tratado con heparinas La existencia de esta trombina adherida a la fibrina, no neutralizada
de bajo peso molecular. por la heparina, podría explicar la producción de retrombosis.
Otro aspecto importante del uso de las heparinas de bajo peso
molecular en el tratamiento de la ETE es el hecho de que en determi- Uso de pruebas de laboratorio para el control de los
nadas condiciones permite el tratamiento ambulatorio de este proce- tratamiento con heparina
so, habiéndose realizado varios estudios que demuestran la seguri- El mecanismo de acción de las heparinas de bajo peso molecular,
dad de esta pauta, con la consiguiente mejora de la calidad de vida del limitado al factor X activado (no requiere para neutralizarse el efecto
paciente. Esto permite, además, un importante abaratamiento de cos- de aproximación debido a la longitud de la molécula de heparina),
tos derivados principalmente de la no-hospitalización. Esta pauta se explica que sólo alteren moderadamente el tiempo de cefalina (APTT),
debe reservar a ETE de «bajo riesgo» y además, se debe disponer de ya que no se altera la trombina y sólo el factor Xa, mientras que en el
un seguimiento estrecho por parte de atención primaria. En cualquier caso de la heparina no fraccionada, se produce una profunda reduc-
caso sí que debe permitir acortar los ingresos hospitalarios por ETE. ción de la trombina además del factor X, prolongando el tiempo de
cefalina. Es por lo tanto el test que seleccionamos para comprobar su Otras propiedades derivadas del menor tamaño de las cadenas de
efecto cuando usamos la heparina estándar no fraccionada, por otro HBPM son la menor incidencia de osteoporosis en tratamientos pro-
lado si usamos solo el tiempo de trombina, nos limitamos a estudiar longados y de trombopenias inducidas por anticuerpos frente al com-
su efecto sobre esta proteína. plejo factor plaquetario 4-heparina. No obstante, en este último caso
En el caso de las heparinas de bajo peso molecular, la alteración no hay que olvidar la existencia de respuesta inmunológica cruzada
que producen del tiempo de cefalina es muy moderada, no sirviendo entre las distintas heparinas por lo que, en caso de trombocitopenias
esta determinación para controlar su efecto. Para su monitorización inducida por alguna de ellas, no se debe cambiar a otra sino a otro
deberíamos usar la cuantificación del Factor X en su forma activa, tipo de anticoagulante [8].
esta técnica es engorrosa y difícilmente se realiza de urgencia, ade-
más cuando se utilizan las heparinas de bajo peso molecular no se Reacciones adversas
requiere en la práctica clínica ninguna monitorización. Hemorragia: la hemorragia puede ocurrir, virtualmente en cual-
quier localización, principalmente en presencia de factores de riesgo
Enoxaparina asociados: lesiones orgánicas susceptibles de sangrar, procedimien-
La enoxaparina es una heparina de bajo peso molecular. Se ca- tos invasivos o algunas asociaciones medicamentosas que afectan la
racteriza por un peso molecular medio de 4.500 daltons (3.500-5.500). hemostasia.
Trombocitopenia: se han comunicado algunos casos de
Propiedades farmacodinámicas trombocitopenia moderada y ocasionalmente grave asociada con trom-
A las posologías utilizadas para la profilaxis del tromboembo- bosis venosa o arterial.
lismo, la enoxaparina no influye negativamente de forma significati- Irritación local: tras la inyección subcutánea de enoxaparina pue-
va sobre los tests globales de coagulación. No modifica la agregación de aparecer irritación local moderada, dolor y hematoma. En algunos
plaquetaria ni la fijación del fibrinógeno sobre las plaquetas [7]. casos, pueden observarse nódulos duros en el lugar de la inyección.
Estos nódulos no contienen enoxaparina y son más bien el resultado
Farmacocinética de una reacción inflamatoria. Se resuelven tras varios días y no son
Los parámetros farmacocinéticos de la enoxaparina han sido es- causa de interrupción del tratamiento. Con las heparinas de bajo peso
tudiados a partir de la evolución de las actividades anti-Xa plasmáticas molecular, al igual que con la heparina no fraccionada, se han señala-
(dosis profilácticas). do algunas observaciones raras de necrosis cutánea sobrevenida en el
La biodisponibilidad: tras la inyección por vía subcutánea la ab- punto de la inyección. Estos fenómenos son precedidos habitualmen-
sorción del producto es rápida y completa, directamente proporcio- te por la aparición de púrpura o de placas eritematosas infiltradas y
nal a la dosis administrada en el intervalo 20-80 mg (2.000-8.000 dolorosas, con o sin signos generales. En este caso, es necesario sus-
UI), lo que indica que la absorción de la enoxaparina es lineal. La pender inmediatamente el tratamiento [9;10].
biodisponibilidad, basada en la actividad anti-Xa, está próxima al Otras: raras manifestaciones alérgicas, cutáneas o generales. En
100%. Su absorción midiendo la actividad anti-Xa plasmática máxi- algunos casos, su existencia debe conducir a la detención del trata-
ma se observa 3 a 4 horas después de la inyección subcutánea y al- miento. Se han comunicado aumentos asintomáticos y reversibles de
canza 0,18, 0,43 y 1,01 UI anti-Xa/ml, tras la administración subcu- niveles de enzimas hepáticas. Entre los efectos secundarios asocia-
tánea de dosis de 20 mg (2.000 UI), 40 mg (4.000 UI) y 1 mg/Kg dos a tratamiento con heparina no fraccionada, la caída de cabello y
(100 UI/Kg), respectivamente. El máximo de la actividad anti-lla se la cefalea se han comunicado excepcionalmente con enoxaparina.
observa aproximadamente 4 horas después de la administración de Igualmente, el riesgo de osteoporosis no se puede excluir en caso de
40 mg (4.000 UI), mientras que no se detecta con un nivel de dosis de tratamiento prolongado.
20 mg (2.000 UI) utilizando el método amidolítico convencional. Tras La sobre dosificación accidental, tras la administración intra-
la administración de 1 mg/Kg (100 UI/Kg), el máximo de actividad venosa o subcutánea, puede conducir a complicaciones hemorrágicas.
anti-lla en plasma es de 0,11 anti-lla/ml. La vida media de elimina- Los efectos pueden ser ampliamente neutralizados por la inyección
ción de la actividad anti-Xa es aproximadamente de 4 horas. La acti- intravenosa lenta de protamina (sulfato o clorhidrato).
vidad anti-Xa está presente en el plasma durante 16-24 horas des- La dosis de protamina será idéntica a la dosis de enoxaparina in-
pués de la administración subcutánea de 40 mg (4.000 UI) de yectada: 1 mg o 100 unidades antiheparina de protamina para neutrali-
enoxaparina. Con dosis de 1 mg/Kg (100 UI/Kg) 2 veces al día, el zar la actividad anti-IIa generada por 1 mg (100 UI) de enoxaparina.
estado estacionario de Cmáx de actividad anti-Xa se alcanza entre el En estas condiciones, e incluso con dosis elevadas de protamina, la
2º y el 6º día del tratamiento. Se biotransforma en el hígado es proba- actividad anti-Xa nunca es totalmente neutralizada (máximo 60%) lo
blemente el lugar principal de biotransformación. La enoxaparina se que permite la persistencia de una actividad antitrombótica [7].
metaboliza por desulfatación y/o despolimerización hasta tipos con
peso molecular más bajo, consecuentemente con potencia biológica Indicaciones
muy reducida. Excreción: en voluntarios varones sanos, con dosis Su uso esta indicado en:
única de enoxaparina de 20 mg (2.000 UI) o 40 mg (4.000 UI), por
• Profilaxis de la trombosis venosa en pacientes quirúrgicos
vía subcutánea, la excreción urinaria basada en actividad anti-Xa es
sometidos a cirugía ortopédica o cirugía general y en pacien-
del 7.4% y 9.3%, respectivamente, de la dosis administrada. La eli-
tes no quirúrgicos inmovilizados, cuya situación pueda
minación de la enoxaparina y sus metabolitos sucede por las vías
definirse como de riesgo moderado o elevado.
renal y biliar. En los gerontes la vida media de eliminación de activi-
• Prevención de la coagulación en el circuito de circulación
dad anti-Xa se prolonga ligeramente, hasta las 6 o 7 horas. Ello no
extracorpórea en la hemodiálisis.
requiere un ajuste de dosis o de frecuencia de inyección. En pacientes
• Tratamiento de la trombosis venosa profunda establecida, con
con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 15
o sin embolia pulmonar.
ml/min), la vida media de eliminación aparente de la actividad anti-
• Tratamiento de angina inestable e infarto de miocardio sin
Xa se prolonga en una hora, tras la administración única subcutánea
onda Q, administrada conjuntamente con aspirina.
de una dosis profiláctica de 40 mg (4.000 UI). Ello no requiere un
ajuste de dosis o de frecuencia de inyección [7;8].
Capítulo 47 - Heparinas de bajo peso molecular 553
Las diferentes heparinas de bajo peso molecular no son necesa- anticoagulante terapéutico (2 a 3 de INR). Tratamiento de la angina
riamente equivalentes. En consecuencia, se debe respetar la dosifica- inestable e infarto de miocardio sin onda Q: la dosis recomendada de
ción y el modo de empleo específico de cada una de estas especialida- enoxaparina es 1 mg/Kg de peso (100 UI/Kg) cada 12 horas por vía
des farmacéuticas. Un miligramo de enoxaparina tiene una actividad subcutánea y administrada conjuntamente con aspirina por vía oral
anti-Xa de 100 UI, aproximadamente [8]. (de 100-325 mg una vez al día). En estos pacientes debe prescribirse
el tratamiento con enoxaparina sódica durante un mínimo de dos días
Profilaxis de la enfermedad tromboembólica venosa y continuar hasta la estabilización clínica. La duración máxima del
En pacientes quirúrgicos: en los pacientes con riesgo moderado tratamiento es 8 días [11;12;13].
de tromboembolismo, en cirugía general, la posología recomendada
de enoxaparina es de 20 mg (2.000 UI) una vez al día, en inyección Contraindicaciones
subcutánea. La primera inyección se efectuará alrededor de 2 horas Hipersensibilidad a la enoxaparina; hipersensibilidad a la heparina
antes de la intervención. En los pacientes de alto riesgo o sustancias de origen porcino; hemorragias activas; historia de
tromboembólico, en cirugía ortopédica, la posología de enoxaparina trombocitopenia o trombosis secundaria a la enoxaparina; endocar-
será de 40 mg (4.000 UI) una vez al día, en inyección subcutánea. En ditis séptica; lesiones orgánicas que puedan determinar hemorragia
cirugía ortopédica la primera inyección será practicada 12 horas an- como la úlcera péptica activa y el ictus hemorrágico no debido a
tes de la intervención. La duración del tratamiento coincidirá con la embolismo sistémico; trastornos hemorrágicos importantes ligados a
duración del riesgo tromboembólico venoso, según la estimación del alteraciones de la hemostasia, salvo la coagulación intravascular di-
médico. Como norma general, se considera necesario mantener el tra- seminada no relacionada con la heparina.
tamiento al menos 7 a 10 días después de la intervención [6;9]. No administrar por vía intramuscular. Al igual que otros
En pacientes no quirúrgicos: en pacientes de riesgo moderado, la anticoagulantes, la inyección de enoxaparina debe usarse con extre-
posología será de 20 mg. (2.000 UI) una vez al día, en inyección ma precaución en las situaciones con aumento de riesgo de hemorra-
subcutánea, y en pacientes de riesgo elevado de 40 mg. (4.000 UI) gia, tales como alteraciones de la coagulación, insuficiencia hepática,
una vez al día en inyección subcutánea. La duración del tratamiento historia de úlcera péptica, hipertensión arterial grave no controlada,
coincidirá con la duración del riesgo tromboembólico venoso, según retinopatía hipertensiva o diabética, anestesia espinal o epidural, per-
la estimación del médico. Como norma general, se considera necesa- manencia de catéteres intratecales o posoperatorio inmediato
rio mantener el tratamiento de 7 a 10 días, en base a los datos de los oftalmológico o neurológico [7].
estudios clínicos realizados, que incluyeron únicamente pacientes Anestesia espinal/epidural: con el uso de enoxaparina se han ob-
inmovilizados por enfermedad aguda. En condiciones normales, una servado casos de hematoma intraespinal cuando se utiliza enoxaparina
dosis profiláctica de 20 mg (2.000 UI) o 40 mg (4.000 UI) no modi- sódica durante la anestesia espinal/epidural, pudiendo producirse
fica las pruebas de coagulación, por lo que se hace innecesaria la parálisis prolongada o permanente. El riesgo de aparición de estos
monitorización rutinaria de dichas pruebas. El paciente deberá estar casos se incrementa cuando los catéteres epidurales permanecen du-
en decúbito supino y la administración de enoxaparina debe ser reali- rante el posoperatorio o con la utilización concomitante de medica-
zada mediante inyección subcutánea profunda, normalmente en la mentos que afectan la hemostasia como los antiinflamatorios no
pared abdominal anterolateral o posterolateral, alternativamente del esteroideos. Para evitar el riesgo de sangrado en el canal espinal, debe
lado derecho y del lado izquierdo. La aguja deberá introducirse verti- tenerse en cuenta el perfil farmacocinético de la enoxaparina sódica
calmente en toda su longitud, en el espesor de un pliegue cutáneo cuando coincide la administración de enoxaparina con la de la anes-
tomado entre el pulgar y el índice del operador. Este pliegue cutáneo tesia epidural/espinal. En este caso, es mejor llevar a cabo la coloca-
se debe mantener mientras se administra la inyección. ción y extracción del catéter antes de la administración de la
Prevención de la coagulación en el circuito de circulación enoxaparina cuando el efecto anticoagulante es bajo. Si el médico
extracorpórea en la hemodiálisis: en los pacientes sometidos a sesio- decide administrar anticoagulantes mientras el catéter esté colocado
nes de hemodiálisis repetidas, la prevención de la coagulación en el será necesario mantener una estrecha vigilancia y una monitorización
circuito de circulación extracorpórea se obtiene inyectando una dosis frecuente del estado neurológico. Es extremadamente importante te-
de 0.6 a 1 mg/Kg (60-100 UI/Kg) en la línea arterial del circuito de ner en cuenta el momento de la extracción del catéter si éste perma-
diálisis, al comienzo de la sesión (0.8 a 1 mg [80-100 UI/Kg] para los nece colocado durante más de 24 horas después de la operación qui-
casos de flujos bajos, unipunción, o diálisis superior a 4 horas). En rúrgica. Con el fin de permitir que se produzca la normalización del
general, para un paciente tipo de unos 60 Kg de peso, una dosis de 40 estado de coagulación del paciente deberá extraerse el catéter 24 ho-
mg (4.000 UI) es eficaz y bien tolerada. En caso de aparición de ani- ras después de la última dosis de enoxaparina administrada. La si-
llos de fibrina, se practicará una nueva inyección de 0.5 a 1 mg/Kg guiente dosis de enoxaparina no podrá ser administrada antes de 2
(50-100 UI/Kg), en función del tiempo que reste hasta el final de la horas de haber sido extraído el catéter. Los pacientes que, para pre-
diálisis. En pacientes de alto riesgo hemorrágico (en particular diálisis venir la formación de trombos, estén siendo tratados con anticoagu-
pre o postoperatorias) o que presenten un síndrome hemorrágico en lantes o vayan a estarlo deben ser monitorizados frecuentemente con
evolución, las sesiones de diálisis se podrán efectuar utilizando una el fin de detectar signos o síntomas de deterioro neurológico [6;9;10].
dosis de 0.4-0.5 mg/Kg (40-50 UI/Kg) (bipunción) o de 0.5-0.75 mg/ Aunque las manifestaciones clínicas del hematoma intraespinal
Kg (50-75 UI/Kg) (unipunción) [10]. pueden estar influenciadas por los procedimientos anestésicos, los
Tratamiento de la trombosis venosa profunda establecida: la ad- signos y síntomas más característicos son dolor de espalda, déficit
ministración de enoxaparina debe realizarse por vía subcutánea, in- sensorial y motor (entumecimiento o debilidad de las extremidades
yectando o bien una vez al día 1.5 mg/Kg de peso o bien 1 mg/Kg de inferiores); debe vigilarse las funciones intestinales y/o de vejiga. Se
peso (100 UI/Kg) dos veces al día. En pacientes con trastornos advertirá a los pacientes que avisen a su médico si experimentan al-
tromboembólicos complicados se recomienda la dosis de 1 mg/Kg de guno de los signos o síntomas mencionados. Si se sospecha que pue-
peso, dos veces al día. La duración del tratamiento es generalmente da haber algún síntoma o signo de hematoma intraespinal es necesa-
de 10 días. Salvo contraindicación expresa, debe iniciarse tratamien- rio realizar urgentemente el diagnóstico y el tratamiento adecuado,
to anticoagulante por vía oral lo antes posible y continuar el trata- por ejemplo, descompresión de la médula espinal.
miento con enoxaparina hasta que se haya alcanzado el efecto
Monitorización del recuento de plaquetas: Con las heparinas de veces por semana durante 21 días, a lo largo del tratamiento con
bajo peso molecular también existe el riesgo de trombocitopenia in- enoxaparina. Si, pasado este tiempo, es necesario prolongar el trata-
ducida por la heparina y mediada por anticuerpos, a veces de pronós- miento, el recuento de plaquetas tiene que realizarse una vez a la se-
tico grave. Debe considerarse esta posibilidad ante cualquier caso de mana, hasta el final del tratamiento. En la práctica, cualquier descen-
trombocitopenia o aparición de una coagulación intravascular dise- so significativo (30 a 50% del valor inicial) del recuento de plaquetas
minada o trombosis, durante el tratamiento. Estas trombopenias apa- debe ser un motivo de alerta. En tal caso, hay que realizar inmediata-
recen habitualmente entre el día 5 y 21 después del comienzo del mente una monitorización inmediata y diaria del recuento de plaquetas,
tratamiento con enoxaparina. Además, el riesgo de trombocitopenia y el tratamiento debe interrumpirse lo antes posible. Si tiene que con-
inducida por la heparina puede persistir varios años tras la exposi- tinuar el tratamiento anticoagulante, hay que instaurar una terapia de
ción previa a compuestos de heparina. sustitución con anticoagulantes orales o, al menos, un tratamiento
• En pacientes sin historia de trombocitopenia: Debe efectuarse un con inhibidores de la agregación plaquetaria.
recuento de plaquetas antes del comienzo de la terapia y luego dos
Medicamento Efecto Manejo
Vigilar datos de hemorragia externa o interna o formación

Aumenta el riesgo de hemorragia o
Ibuprofeno de hematomas en sitio de punción; usar paracetamol si sólo
hematoma espinal en la raquianestesia.
se quiere analgesia.
Vigilar datos de hemorragia, sobre todo gastrointestinal o

formación de hematoma espinal o epidural.
Aumenta el riesgo de hemorragia o de
Indometacina Discontinuar DAINES días antes de la cirugía y si el pa-
hematoma en raquianestesia.
ciente sólo requiere analgesia, cambiar a paracetamol o un
analgésico narcótico.
Vigilar estrechamente datos de hemorragia, sobre todo a

Aumenta el riesgo de hemorragia y
Ketoprofeno nivel gastrointestinal o de formación de hematoma en
hematoma en la raquianestesia.
raquianestesia.

formación de hematoma espinal o epidural. Discontinuar
Ketorolaco DAINES días antes de la cirugía y si el paciente sólo re-
quiere analgesia, cambiar a paracetamol o analgésico nar-
cótico.
Aumenta el riesgo de hemorragia y Vigilar datos de hemorragia, sobre todo gastrointestinal o

Mefenámico, ácido
hematoma en raquianestesia. formación de hematoma espinal o epidural.
Aumenta el riesgo de hemorragia y Vigilar datos de hemorragia y de hematoma en el sitio de

Nabumetona
hematoma en raquianestesia. punción.
Aumenta el riesgo de hemorragia y Vigilar datos de hemorragia y de hematoma en el sitio de

Naproxeno
hematoma en raquianestesia. punción.
Aumenta el riesgo de hemorragia gastro- Vigilar datos de hemorragia como melena, y datos de he-
Tenoxicam
intestinal y hematoma en sitios de punción. matoma.
Vigilar datos de hemorragia gastrointestinal, formación de

Aumenta riesgo de hemorragia y hematomas
Tiaprofénico, ácido hematomas en sitios de punción, y tiempo de protrombina
en sitios de punción.
(TP).

Warfarina formación de hematoma espinal o epidural. Discontinuar
anticoagulantes orales antes de iniciar enoxaparina.
Puede producir unos efectos antiplaquetarios

clínicamente significativos, actúa como un Vigilar datos de hemorragia, sobre todo gastrointestinal o
Ginkgo biloba
antagonista selectivo del factor activante de formación de hematoma espinal o epidural.
las plaquetas.
Tabla Nº 1: Fármacos con los que las heparinas de bajo peso pueden tener interacciones peligrosas
• En pacientes con historia de trombocitopenia: En pacientes con La tinzaparina, como otras heparinas de bajo peso molecular pro-
historia de trombocitopenia tras un tratamiento con una heparina no ducen una respuesta anticoagulante más predecible que la heparina
fraccionada, o con otra heparina de bajo peso molecular, el cambio a estándar, lo que refleja una mejor biodisponilidad después de la in-
enoxaparina puede ser posible siempre y cuando un test de agrega- yección subcutánea, una mayor semivida y una aclaramiento inde-
ción plaquetaria en presencia de enoxaparina haya sido negativo. Dado pendiente de la dosis. La tinzaparina es equivalente o superior a la
que aun en pacientes con un resultado negativo se han observado heparina estándar en el tratamiento y prevención de la trombosis
reacciones cruzadas, la monitorización del estado clínico deberá ser venosa profunda TVP y la embolia pulmonar [15].
especialmente cuidadosa y se requiere realizar recuentos diarios de
plaquetas. El tratamiento debe ser interrumpido si persiste la Mecanismo de acción
trombocitopenia inicial. Si tiene que continuar el tratamiento La droga ejerce sus efectos antitrombóticos uniéndose y acele-
anticoagulante, hay que instaurar una terapia de sustitución con rando la actividad de la antitrombina III, lo que inhibe los factores de
anticoagulantes orales o, al menos, un tratamiento con inhibidores de la coagulación Xa y IIa (trombina). La tinzaparina es un inhibidor
la agregación plaquetaria. más selectivo del factor Xa que la heparina sin fraccionar. En efecto,
Embarazo: La enoxaparina ha sido clasificada dentro de la catego- aunque cualquier pentasacárido es capaz de inhibir el factor Xa, sólo
ría B de fármacos en lo que se refiere al riesgo durante el embarazo. las cadenas de más de 18 unidades pueden inactivar la trombina ya
Lactancia: en este período, las madres no deben proceder a la que se requieren largas cadenas para formar un complejo ternario con
lactancia materna si están bajo tratamiento con enoxaparina. la heparina, la trombina y la antitrombina. Mientras que la mayoría
de las cadenas de la heparina sin fraccionar tiene al menos 18 unida-
Interacciones des de sacárido, en la tinzaparina menos del 50% de las mismas son
Se recomienda, antes del tratamiento con enoxaparina sódica, in- adecuadas para unirse tanto a la antitrombina como a la trombina. La
terrumpir la utilización de aquellos fármacos que afecten a la razón de actividad anti-Xa/anti IIa es del 2.8, mientras que la de la
hemostasia, a menos que estén estrictamente indicados. heparina sin fraccionar es de aproximadamente 1.2. En cualquier caso,
Sustancias que interfieren los mecanismos de la coagulación: ácido la inhibición de la trombina previene la formación de los coágulos.
acetilsalicílico, otros salicilatos y antiinflamatorios no esteroideos (vía A las dosis recomendadas, la tinzaparina no tiene ningún efecto
sistémica), incluido ketorolaco, anticoagulantes orales y trombolíticos. significativo sobre la actividad antiplaquetaria o sobre el tiempo de
Glucocorticoides (vía sistémica): la administración de enoxaparina sangrado. El tiempo parcial de tromboplastina activada es prolonga-
aumenta el riesgo hemorrágico propio de la corticoterapia a altas do- do por dosis terapéuticas de tinzaparina en el tratamiento de la trom-
sis o en tratamientos prolongados. Inhibidores de la agregación bosis venosa profunda, mientras que el tiempo de protrombina es
plaquetaria: ticlopidina, dipiridamol, sulfinpirazona; dextrano 40 (vía prolongado ligeramente pero suele mantenerse dentro de la normali-
parenteral). dad. Como biomarcadar de la actividad de la tinzaparina se puede
Si la asociación de estos medicamentos y enoxaparina sódica es utilizar la actividad anti-Xa, aunque por regla general no es necesaria
necesaria se recomienda proceder a una estrecha monitorización clí- una monitorización de la misma durante un tratamiento rutinario con
nica y de laboratorio, dado el aumento de riesgo de hemorragia. tinzaparina. En comparación con la heparina sin fraccionar, las
Con las medicinas no alopáticas también puede presentar heparinas de bajo peso molecular se caracterizan por una unión redu-
interacciones dignas de mención. El ginkgo biloba se deberá usar con cida a la vitronectina, lipoproteínas, fibronectiva, fibrinógeno, factor
precaución en todos los pacientes tratados con antiacoagulantes, plaquetario 4 y factor de von Willebrand. Esta reducción ocasiona las
antiplaquetarios o trombolíticos. El ginkgo puede producir unos efec- siguientes diferencias entre ambos tipos de heparina:
tos antiplaquetarios clínicamente significativos: un compuesto halla- • Una diferencia en la inhibición de la trombina frente al factor
do en el ginkgo biloba, el ginkgólido-B, actúa como un antagonista Xa una biodisponibilidad superior y una mejor predictibilidad
selectivo del factor activante de las plaquetas (PAF). Como el ajo de la respuesta anticoagulante.
(allium sativa) produce efectos antiplaquetarios clínicamente signi- • Un aumento de la vida media plasmática debido a una reduc-
ficativos, deberá ser consumido con precaución en pacientes tratados ción de la unión a los macrófagos y células endotélicas.
con aspirina, anticoagulantes, antiplaquetarios o trombolíticos [6]. • Una menor incidencia de inducción de trombocitopenia debi-
Desde un punto de vista teórico el Tanaceto (Tanacetum da a una unión menor a las plaquetas y al factor 4 plaquetario.
parthenium) puede aumentar los efectos trombolíticos mediante una • Una reducción de la unión a los osteoblastos y por lo tanto,
inhibición de la agregación plaquetaria. Aunque no se han comunica- una menor reducción de la masa ósea en los tratamientos a
do hasta la fecha interacciones con los fármacos trombolíticos, pare- largo plazo.
ce prudente evitar esta hierba durante un tratamiento trombolítico.
El jengibre inhibe la tromboxano sintetasa (un inductor de la agre- Farmacocinética
gación plaquetaria) y es un agonista de la prostaciclina, por lo que se Se administra mediante inyección subcutánea. La biodisponibilidad
debe usar con precaución cuando son posibles hemorragias, como es absoluta de la tinzaparina por administración subcutánea es del 86.7%.
el caso de pacientes tratados con aspirina, anti-inflamatorios no La actividad anti-Xa máxima se obtiene a los 4-5 horas después de la
esteroídicos, anticoagulantes, antiagregantes plaquetarios o agentes inyección subcutánea. La vida media de eliminación es de 3 a 4 horas.
trombolíticos. No obstante, no existen datos clínicos que avalen esta La eliminación es fundamentalmente renal.
interacción [12]. En los pacientes con disfunción renal moderada (aclaramiento
de creatinina entre 30 y 50 ml/min) o severa (aclaramiento de creatina
Tinzaparina < 30 ml/min) se observa una reducción en el aclaramiento de la
La tinzaparina es una heparina de bajo peso molecular obtenida tinzaparina, que puede llegar a ser hasta del 24%. A pesar de que la
por depolimeixación enzimática de la heparina de mucosa porcina tinzaparina se metaboliza por el hígado, no se han realizado estu-
utilizando una heparinasa de la Flavobacterium heparinum. La molé- dios prospectivos en pacientes con disfunción hepática [16].
cula de tinzaparina oscila entre 2000-8000 daltons, con un peso
molecular medio de 5500-7500 daltons. La actividad media antifactor
Xa de la tinzaparina es de 100 IU/mg.
Indicaciones Peso del paciente (Kg) x 0.00875 ml/Kg = volumen (ml) a adminis-
• Tratamiento de la trombosis venosa profunda aguda sintomática trar subcutáneamente.
con o sin embolia pulmonar: administración subcutánea: adultos 175 • Prevención de la trombosis venosa profunda en pacientes some-
UI anti-Xa/Kg una vez al día durante al menos 6 días o hasta que el tidos a sustitución de cadera o de rodilla: administración subcutánea:
paciente se encuentre adecuadamente anticoagulado con warfarina adultos: se ha comprobado que la administración de 75 UI anti-Xa/
durante dos días consecutivos (INR al menor de 2). El tratamiento Kg una vez al día es significativamente más eficaz en la prevención
con warfarina se deberá iniciar dentro de los tres primeros días del de la TVP que la dosis de 50 UI anti-Xa/Kg. En ambos casos, el
comienzo del tratamiento con tinzaparina. Para calcular el volumen tratamiento se inició 12 horas antes de la intervención y se prolongó
de tinzaparina a inyectar utilizar la fórmula siguiente: durante 7 días o hasta que el paciente recuperó la plena movilidad.
Método Dosis
Heparina no fraccionada: Bajas dosis 5.000 U, cada 8 a 12 horas, inicia 1 a 2 horas antes de cirugía.
3.500 U cada 8 horas y en posoperatorio se aumenta en dosis de 500 U

Heparina subcutánea: Dosis ajustadas
para mantener aPTT en limite superior de lo normal.
Cirugía general, riesgo moderado

Dalteparina: 2.500 U 1 a 2 horas pre Qx y una dosis/día en PO
Enoxaparina: 2.000 U 1 a 2 horas pre Qx y una dosis/día en PO
Nadroparina: 3.100 U 2 horas pre Qx y una dosis/día en PO
Tinzaparina: 3.500 U 2 horas pre Qx y una dosis/día en PO
Cirugía general alto riesgo

Dalteparina: 5.000 U 10 a 12 horas pre Qx y una dosis/día en PO
Enoxaparina: 4.000 U 10 a 12 horas pre Qx y una dosis/día en PO
Enoxaparina: 3.000 U cada 12 horas. Iniciando 12 a 24 horas PO
Danaparoid: 750 U 1 a 2 horas pre Qx y cada 12 horas en PO
Cirugía ortopédica
Dalteparina: 5.000 U 8 a 12 hs pre Qx y una dosis/día en PO
Danaparoid: 750 U 1 a 2 hs pre Qx cada 12 horas en PO
Heparina bajo peso molecular y Heparinoides Enoxaparina: 4.000 U 10 a 12 hs pre Qx y una dosis/día en PO
Enoxaparina: 3.000 U cada 12 hs iniciando 12 a 24 horas PO
Nadroparina: 40 U/Kg 2 horas pre Qx y una dosis/día por 3 días, luego
60 U/Kg.
Tinzaparina: 50 U/Kg. 2 horas pre Qx y una dosis/día en PO
Traumatismo medular agudo

Enoxaparina: 3.000 U cada 12 horas
Traumatismo múltiple
Enoxaparina: 3.000 U cada 12 horas. Comenzar 12 a 36 horas post-
traumatismo.
Pacientes médicos
Enoxaparina: 3.000 U cada 12 horas
Dalteparina: 2.500 U día
Danaparoid: 750 U cada 12 horas
Iniciar Warfarina 5 mg el día siguiente o el día de la cirugía, buscando

Dosis ajustadas de warfarina perioperatorio
un INR entre 2 y 3 al quinto día PO.
Iniciar Warfarina 1 a 2.5 mg/día desde 10 a 14 días pre Qx buscando un

Warfarina pre y postoperatoria PT 2 a 3 segundos mayor del control; en el posoperatorio 2.5 a 5 mg/día
buscando un INR entre 2 y 3.
Minidosis de warfarina Iniciar 10 a 12 días antes Warfarina 1 mg/día, INR 1.5.
Tabla Nº 2: Prevención de la trombosis venosa profunda y del tromboembolismo pulmonar. Dosis recomendadas
También se ha comprobado que las dosis de 75 UI anti-Xa de El castaño de las Indias (Aesculus hippocastanum) puede aumen-
tinzaparina son equivalentes a la warfarina en la prevención de la tar el riesgo de hemorragias si se administra a pacientes tratados con
TVP en la sustitución de cadera, si bien en este caso la tinzaparina anticoagulantes (enoxaparina, heparina, warfarina) o antiagregantes
mostró una mayor incidencia de sangrados que la warfarina. plaquetarios (ticlopidina, aspirina, etc.). Los efectos del castaño de las
No se han desarrollado pautas de tratamiento en pacientes con in- Indias se deben a la Esculina una saponina con actividad antiagregante
suficiencia hepática. Sin embargo, no parece ser que sean necesarios plaquetaria que actúa mediante un mecanismo todavía desconocido.
reajustes en las dosis. En los pacientes con insuficiencia renal (aclara- Se deberán tomar precauciones si se administra esta planta medicinal a
miento de creatinina < 30 ml/min) el aclaramiento de tinzaparina dis- pacientes bajo tratamiento con tinzaparina.
minuye, por lo que se debe usar el fármaco con precaución [17]. Pueden producirse efectos aditivos si la tinzaparina se adminis-
tra en combinación con jengibre (Zingiber officinale) o ajo (Allium
Contraindicaciones sativum). El jengibre inhibe la tromboxano sintetasa (un inductor
El sangrado es el mayor riesgo asociado a la tinzaparina. Antes de la agregación plaquetaria) y es una agonista de la prostaciclina.
de iniciar cualquier tratamiento, se debe descartar la presencia de El ajo produce unos efectos antiplaquetarios significativos.
coagulopatías. La tinzaparina no se debe utilizar en pacientes con El Tanaceto (Tanacetum parthenium) puede potenciar los efec-
severos desórdenes de la coagulación tales como hemofilia o púrpura tos de los antiagregantes plaquetarios [15].
idiopática trombocitopénica. La tinzaparina está contraindicada en
pacientes con hemorragias activas tales como sangrado gastrointestinal Reacciones adversas
o ictus hemorrágico en fase activa, enfermedad hemorrágica, etc. La Las reacciones adversas más serias asociadas al tratamiento con
tinzaparina se debe utilizar con precaución en cualquier situación en tinzaparina son el sangrado que puede producirse en cualquier sitio.
la que exista riesgo de hemorragia como enfermedades endocarditis Pueden ser hemorragias pequeñas como en las encías o hematuria, o
infecciosa aguda, aneurisma disectante, úlcera péptica, ictus no pueden ser francas hemorragias. En los ensayos clínicos, se observa-
hemorrágico, diverticulitis, enfermedad gastrointestinal inflamatoria, ron hemorragias serias en el 0.8% de los pacientes, incluyendo epistaxis,
menstruación, amenaza de aborto, enfermedad hepática o renal gra- hemorragias gastrointestinales (melena, hematemesis, hematoquecia),
ve, hipertensión no controlada o retinopatía diabética o hipertensiva. hemorragias intracraneales, hemorragias oculares, hemartrosis,
También se debe utilizar con precaución en pacientes que vayan a meoptisis, púrpura, hemorragias rectales y retroperitoneales y
experimentar cirugía espinal u oftalmológica. hematomas. Se han comunicado casos de hematomas en la columna
Los pacientes deberán ser cuidadosamente vigilados si se admi- vertebral después de anestesia espinal o epidural de punción lumbar.
nistra tinzaparina durante o inmediatamente después de una punción Muchos de los hematomas espinales y epidurales ocasionaron parálisis
lumbar, anestesia epiderural o intubación del estómago. La tinzaparina de larga duración o permanente. El riesgo de hematomas epidurales o
está contraindicada en sujetos con hipersensibilidad a los sulfitos, a espinales es mayor con el uso de catéteres posoperatorios o en el caso
las proteínas porcinas, al alcohol bencílico y a la heparina. de punciones traumáticas o repetidas y en el caso de pacientes tratados
No se deben administrar inyecciones intramusculares a pacientes concomitantemente con daines antiagregantes plaquetarios y otros
tratados con tinzaparina debido al riego de hemorragias. anticoagulantes [17].
La tinzaparina está clasificada dentro de la categoría B de riesgo en En el caso de observarse una hemorragia seria, se debe discontinuar
el embarazo. Se han descrito casos de muerte fetal en algunas mujeres el tratamiento con tinzaparina. En casos de sobredosis o de hemorra-
con embarazo de alto riesgo que fueron tratadas con tinzaparina y un gias graves, se puede utilizar una dosis 1 mg de protamina por cada 100
caso de fisura palatina, hipoplasia del nervio óptico y síndrome de UI anti-Xa de tinzaparina administrada. Si a las 2-4 horas el tiempo de
Dow. Aunque no se pudo establecer una relación causa-efecto entre tromboplastina parcial activada permaneciera elevado, se puede admi-
estas anormalidades y la tinzaparina, el paciente debe ser advertido nistrar una segunda infusión de protamina de 0.5 mg por cada 100 UI
del riesgo, si se administra tinzaparina durante el embarazo. anti-Xa de tinzaparina.
La tinzaparina contiene alcohol bencílico que puede cruzar la ba- Puede desarrollarse dolor, irritación, hematoma y equimosis en
rrera placentaria y por lo tanto no se debe utilizar durante el embarazo. los puntos en los que ha practicado la inyección subcutánea de
La tinzaparina se debe usar con precaución en pacientes que se tinzaparina.
encuentren bajo tratamiento anticoagulante (p. ej., warfarina), tera- En el 16% de los casos aproximadamente, se produce un hemato-
pia antitrombolítica (alteplasa, reteplasa o estreptoquinasa) o con ma en el lugar de la inyección. Se ha observado trombocitopenia (re-
antiagregantes plaquetarios (aspirina, ticlopidina) o antiinflamatorios cuento de plaquetas < 100.000/mm3) en el 1% de los pacientes trata-
no esteroídicos, debido a una aumento del riesgo de hemorragias. dos con tinzaparina y trombocitopenia severa (recuento de plaquetas
La tinzaparina se debe usar con cautela en los pacientes de la < 50.000/mm3) en el 0.13%. También se ha producido en raras oca-
tercera edad y los sujetos con insuficiencia renal. siones coagulación intravascular diseminada en pacientes tratados con
heparinas de bajo peso molecular incluyendo la tinzaparina. En el
Interacciones 13% de los pacientes se ha observado una elevación de las enzimas
En general son similares al resto de los fármacos de este grupo. hepáticas que puede llegar a ser de tres veces el valor normal. Este
Los fármacos que producen hipoprotrombinemia aumentan el ries- efecto es, usualmente, reversible. Otras reacciones adversas menos
go de hemorragias cuando se utilizan concomitantemente con frecuentes son angina, rash ampolloso, confusión, mareos, disuria,
anticoagulantes. Algunos de estos fármacos son el cefamando, la rash eritematoso, flatulencia, hipertensión, insomnio, priapismo, pru-
cefoperazona, el cefotetan, y el loracarbef. rito, taquicardia, tromboflebitis y retención urinaria [16].
El Ginkgo biloba se debe utilizar con precaución en los pacientes
tratados con tinzaparina. El Ginkgo produce un efecto antiplaquetarios Danaparoide
significativos debido a la presencia del ginkgolido-B, un antagonista Es un heparinoide de bajo peso molecular que se utiliza como
selectivo el factor activador de las plaquetas (PAF). Se han comuni- alternativa a la heparina en los pacientes que han desarrollado
cado casos de aparición de hematomas subdurales espontáneos en trombocitopenia. El danaparoide es un anticoagulante similar a la
pacientes tratados con gingko biloba con y sin anticoagulantes. heparina, obtenido de la mucosa gástrica porcina.
Farmacología dos por la heparina es menor del 10%. Sin embargo, si a las 48 horas
Es una mezcla de heparan sulfato, dermatan sulfato y condroitin de interrumpir un tratamiento heparínico y comenzar con el
sulfato. Se diferencia de las heparinas de bajo peso molecular por el danaparoide las plaquetas no aumentan, puede asumirse la presencia
hecho de carecer de fragmentos de heparina. Al igual que esta, la de una reactividad cruzada. Aunque el danaparoide no ha ocasionado
acción anticoagulante del danaparoide se debe una inhibición del fac- defectos en los estudios de reproducción en los animales de laborato-
tor Xa ejercida sobre la antitrombina III y la trombina. rio se desconocen sus efectos durante el embarazo. Tampoco se sabe
La heparina estándar ocasiona una incidencia de trombocitopenia si el fármaco se excreta en la leche materna, debiéndose tomar las
en el 1-3% de los pacientes. Las heparinas de bajo peso molecular precauciones adecuadas durante el embarazo y la lactancia.
(como la tinzaparina o la enoxaparina) muestran una reactividad cru-
zada frente a los anticuerpos a la heparina del 79-100%, mientras Interacciones
que la reactividad cruzada del danaparoide a los anticuerpos La administración concomitante de fármacos que actúan sobre la
heparínicos es del 0 al 20%. Por su parte, el ancrod, un anticoagulante hemostasia como ácido acetilsalicílico (AAS), antiinflamatorios no
derivado del veneno de la serpiente no muestra reactividad frente a esteroideos (daines), antagonistas de la vitamina K y dextrán, puede
los anticuerpos de la heparina, pero los pacientes tratados con este potenciar el efecto anticoagulante del danaparoide.
anticoagulante desarrollan en pocas semanas anticuerpos al mismo.
Además, reduce los niveles de fibrinógeno, reduciendo la viscosidad Dalteparina
de la sangre, lo que limita su uso a determinados pacientes. Tiene una vida media más corta que la enoxaparina, 120 a 180
minutos y una menor relación de antifactor X activado: IIa. Estas
Farmacocinética características hacen que no sea conveniente para el reemplazo de
El danaparoide se elimina principalmente por vía renal. Su vida aquella droga automáticamente. Participa de las mismas indicaciones
media de eliminación oscila entre 17 a 28 horas. y efectos adversos que el resto de las heparinas de bajo peso molecular.
Sus indicaciones coinciden con la enoxaparina, aunque sus dosis
no son equipotentes. Nadroparina
La nadroparina es una heparina de bajo peso molecular que se
Reacciones adversas encuentra en fase de investigación en algunos países. El fármaco es
Se han descrito las siguientes reacciones adversas: sangrado en útil en la profilaxis de la trombosis venosa profunda y en el ictuis
la encías, disfagia, dificultades parar respirar, cefaleas, mareos, au- isquémico [36;33].
mento del flujo menstrual, epistaxis, orina naranja o roja, melena y No se conoce con exactitud su mecanismo de acción aunque se
debilidad. Son muy raras dolor, fiebre o rash, debilidad en las piernas supone que debe ser similar al de otras heparinas de bajo peso molecular.
y problemas en las funciones urinaria e intestinal. Este fármaco presenta las ventajas de una mayor duración del efecto lo
El dolor en el punto de la inyección es relativamente frecuente. que permite una administración extrahospitalaria más adecuada [34].
Se la utiliza como el resto de las heparinas de bajo peso en la
Contraindicaciones y precauciones profilaxis de la trombosis venosa profunda, profilaxis del ictus
Como la mayoría de los anticoagulantes, el efecto adverso más isquémico, tratamiento de la trombosis venosa profunda, prevención
importante del danaparoide es el sangrado. Raras veces se origina de episodios tromboembólicos durante la hemodiálisis. Se adminis-
trombocitopenia. Sin embargo, los pacientes tratados con danaparoide tra por vía subcutánea en dosis de 4.100 a 9.200 UI antifactor Xa una
por trombocitopenia a la heparina, deberán hacerse recuentos diarios o dos veces al día.
(incluyendo las plaquetas) mientras se encuentren bajo tratamiento. Los efectos colaterales son similares a la drogas de su grupo,
La reactividad cruzada del danaparoide con los anticuerpos induci- hemorragias, sangrado en el punto de inyección, etc. [3; 35].
Bibliografía
1. Cosmi B, Conti E, Coccheri S. Anticoagulantes (heparina, 15. Simmoneau G, Sors H, Chambonnier B, et al. A comparison
heparina de bajo peso molecular y anticoagulantes orales) para of subcutaneous low-molecular-weight heparin with
la claudicación intermitente (Revisión Cochrane traducida). unfractionated heparin for acute pulmonary embolism. N Engl
En: La Cochrane Library plus en español, número 4; Oxford, J Med; 337: 663-9. 1997.
Update Software Ltd. 2004. 16. Gabriel-Botella F, Lábios-Gómez M, Balaguer-Martínez JV,
2. Kereiakes DJ, Fry E, Matthai W, Niederman A, Barr L, Brodie Fernández-López A. Prevención de la enfermedad
B, Zidar J, Casale P, Christy G, Moliterno D, Lengerich R, tromboembólica venosa: heparinas no fraccionadas y
Broderick T, Shimshak T, Cohen M. Combination enoxaparin heparinas de bajo peso molecular. Análisis de estas dos op-
and abciximab therapy during percutaneous coronary ciones. An Med Interna (Madrid); 16: 590-500. 1999.
intervention: “NICE guys finish first’’. J Invasive Cardiol; 17. Hass S. Treatment of deep venous thrombosis and pulmonary
Feb 12 Suppl A 1A-5A. 2000. embolism. Current recommendations. Med Clin N Am; 82:
3. Noble S, Spencer CM. Enoxaparin. A review of its clinical 495-509. 1998.
potential in the management of coronary artery disease. Drugs; 18. Bick R, Hass S. International consensus recommendations:
56: 2 259-72. 1998. summary statement and additional suggested guidelines. Med
4. Antman EM TIMI 11B. Enoxaparin versus unfractionated Clin N Am; 82: 613-31. 1998.
heparin for unstable angina or non-Q-wave myocardial 19. Pineo G, Hull R. Unfractionated and low-molecular-weight
infarction: a double-blind, placebo-controlled, parallel-group, heparin in the treatment of venous thromboembolic disease.
multicenter trial. Rationale, study design, and methods. Med Clin N Am; 82: 587-99. 1998.
Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) 11B Trial 20. Feissinger J, Lopez-Fernández M, Gatterer E, et al. Once daily
Investigators. Am Heart J; 135:6 Pt 3 Su S353-60. 1998. subcutaneous dalteparin for the initial treatment of acute deep
5. Van den Belt AGM, Prins MH, Lensing AWA, Castro AA, vein thrombosis. Throm Haemost; 76: 195-9. 1996.
Clark OAC, Atallah AN, Burihan E. Fixed dose subcutaneous 21. Downing L, Streiter R, Kadell A, Wilke C, Greenfield L,
low molecular weight heparins versus adjusted dose Wakefield T. Low-dose low-molecular-weight heparin is anti-
unfractionated heparin for venous thromboembolis (Cochrane inflammatory during venous thrombosis. J Vasc Surg; 28(S):
Review). In: The Cochrane Library, Issue 1; Oxford: Update 848-54. 1998.
Software. 1999. 22. Harrison L, Mc Ginnis J, Crowther M, Ginsberg J, Hish J.
6. Haas S. The role of low-molecular-weight heparins in the Assessment of outpatient treatment of deep-vein thrombosis
prevention of venous thrombosis in surgery with special with low-molecular-weight heparin. Arch Intern Med; 158:
reference to enoxaparin. Am Heart J; 135:6 Pt 3 Su S353-60. 2001-3. 1998.
1998. 23. Wells P, Kovacs M, Bormanis J, et al. Expanding eligibility
7. Noble S, Peters DH, Goa KL. Enoxaparin. A reappraisal of for outpatient treatment of deep venous thrombosis and
its pharmacology and clinical applications in the prevention pulmonary embolism with low-molecular-weight heparin: a
and treatment of thromboembolic disease. Drugs; 49:3 388- comparison of patient self-injection with homecare injection.
410. 1995. Arch Intern Med; 158: 1809-12. 1998.
8. Ament PW, Bertolino JG. Enoxaparin in the prevention of 24. Gurfinkel E, Manos E, Mejail R, et al. Low molecular heparin
deep venous thrombosis. Am Fam Physician; 50:8 1763-8. versus regular heparin or aspirin in the treatment of unstable
1994. angina and silent ischemia. J Am Coll Cardiol; 26: 313-8.
9. Carter CA, Skoutakis VA, Spiro TE, West ME, Tooms RE, 1995.
Joe RH, Knutson TJ. Enoxaparin: the low-molecular-weight 25. Bergqvist D, Lowe GD, Berstad A, Haas S, Hirsh J, Lassen
heparin for prevention of postoperative thromboembolic MR, Samama M, Verhaeghe R. Prevention of venous
complications Ann Pharmacother; 27:10 1223-30. 1993. thromboembolism after surgery: a review of enoxaparin. Br
10. Blanchard J, Meuwly JY, Leyvraz PF, Miron MJ, Bounameaux J Surg; 79:6 495-8. 1992.
H, Hoffmeyer P, Didier D, Schneider PA. Prevention of deep- 26. Turpie AG. Efficacy of a postoperative regimen of enoxaparin
vein thrombosis after total knee replacement. Randomised in deep vein thrombosis prophylaxis. Am J Surg; 161:4 532-
comparison between a low-molecular-weight heparin 6. 1991.
(nadroparin) and mechanical prophylaxis with a foot-pump 27. Nurmohamed MT, ten Cate H, ten Cate JW. Low molecular
system. J Bone Joint Surg Br; 81:4 654-9. 1999. weight heparin(oid)s. Drugs; 53: 736-51. 1997.
11. Buckley MM, Sorkin EM. Enoxaparin. A review of its 28. Skoutakis VA. Danaparoid in the prevention of
pharmacology and clinical applications in the prevention and thromboembolic complications. Ann Pharmacol; 31: 876-87.
treatment of thromboembolic disorders. Drugs; 44:3 465-97. 1997.
1992. 29. Magnani HN. Heparin-induced thrombocytopenia (HIT): an
12. Kearson C, Hirs J. Starting prophylaxis for venous overview of 230 patients treated with Orgaran. Thromb
thromboembolism postoperatively. Arch Intern Med; 155: Hemost; 70: 554-61. 1993.
366-71. 1995. 30. Warkentin TE, Kelton JG. Heparin-induced thrombocyto-
13. Consensus Conference on antithrombotic therapy. Chest; 108 penia: know what to do. Med. NA; 942-9. 1995.
(S): 225S-522S. 1995. 31. Bartle WR, Geerts W. Danaparoid and the prevention of
14. Litin S, Heit J, Mees K. Use of low-molecular-weight heparin thromboembolism. Can J Hosp Pharm; 50: 55-60. 1997.
in the treatment of venous thromboembolic disease. Answer 32. Boneu B, Navarro C, Cambus JP, Caplain H, d_Azemar P,
to frequently asked questions. Mayo Clin Proc; 73: 545-51. Necciari J, Duret JP, Gaud C, Sie P. Pharmacodynamics and
1998. tolerance of two nadroparin formulations (10,250 and 20,500
anti Xa IU x ml.(-1)) delivered for 10 days at therapeutic 35. Meneveau N, Schiele F, Grollier G, Farah B, Lablanche JM,
dose. Thromb Haemost; 79:2 338-41. 1998. Khalife K, Machecourt J, Danchin N, Wolf JE, Simpson M,
33. Lablanche JM, McFadden EP, Meneveau N, Lusson JR, Hak JB, Bassand JP. Local delivery of nadroparin for the
Bertrand B, Metzger JP, Legrand V, Grollier G, Macaya C, de prevention of neointimal hyperplasia following stent
Bruyne B, Vahanian A, Grentzinger A, Masquet C, Wolf JE, implantation: results of the IMPRESS trial. A multicentre,
Tobelem G, Fontecave S, Vacheron A, d_Azemar P, Bertrand randomized, clinical, angiographic and intravascular
ME. Effect of nadroparin, a low-molecular-weight heparin, ultrasound study. Eur Heart J; 21:21 1767-75. 2000.
on clinical and angiographic restenosis after coronary balloon 36. Abrial D, Blanc A, Rehailia M, Mismetti P, Bouchut C,
angioplasty: the FACT study. Fraxiparine Angioplastie Laporte_Simitsidis S, Decousus H, Buisson B. A
Coronaire Transluminale. Circulation; 18 96:10 3396-402. chronopharmacodynamic study on standard heparin, a low
1997. molecular weight heparin (nadroparin) and danaproid:
34. Laporte S, Mismetti P, Piquet P, Doubine S, Touchot A, establishing and comparing the daily variations of these drugs
Decousus H. Population pharmacokinetic of nadroparin in rats. Haemostasis; 30:5 233-42. 2000.
calcium (Fraxiparine) in children hospitalised for open heart
surgery. Eur J Pharm Sci; 8:2 119-25. 1999.
Capítulo 48
Soluciones parenterales
Miguel Ángel Paladino, Fernando Tomiello
En el comercio existen muchas soluciones ya preparadas para neo y lactato como buffer. También existe en nuestro país la solución
la reposición de déficit de líquidos. Cuando el volumen plasmático se de cloruro de sodio al 0.85%.
encuentra contraído como resultado de la simple pérdida de líquido y
electrolitos, el defecto puede ser corregido en muchos pacientes por Soluciones de cloruro de sodio
la simple reposición de soluciones cristaloides. Cuando las pérdidas La solución salina al 0.9%, también mal denominada solución
iniciales son de naturaleza más compleja, por ejemplo en el shock fisiológica, es la sustancia cristaloide estándar, levemente hipertónica
hemorrágico, estas mismas soluciones también tienen la capacidad respecto al líquido extracelular y tiene un pH ácido. Contiene 9 gra-
de mejorar transitoriamente la función cardiovascular. En estas con- mos de ClNa por litro, 154 mEq de cloro y 154 mEq de Na+ en 1 litro
diciones, el volumen de solución cristaloidea requerida es mucho de H2O, con una osmolaridad de 308 Osm/L.
mayor que la cantidad del fluido perdido. Sin embargo, puede em- La solución al 0.85% contiene 8.5 gr por litro gramos tiene una
plearse solución fisiológica como medida de emergencia osmolaridad de 290 mOsm/L y 145 mEq de cloro y 145 mEq de sodio
inicial. Cuando el volumen plasmático es amenazado en forma críti- en 1 litro de H2O.
ca, el uso de soluciones coloidales es otra medida intermedia que re- La normalización del déficit de la volemia es posible con la solu-
sulta más eficaz que las soluciones cristaloides [1]. ción salina normal, aceptando la necesidad de grandes cantidades, de-
Así pues, en función de su distribución corporal, las soluciones bido a la libre difusión entre el espacio vascular e intersticial de esta
intravenosas utilizadas en fluidoterapia pueden ser clasificadas en: solución, después de la infusión de 1 litro de suero salino sólo un 20-
Soluciones cristaloides 30% del líquido infundido permanecerá en el espacio vascular después
Soluciones coloidales de una hora. Estas soluciones cristaloides no producen una dilución
excesiva de factores de coagulación, plaquetas y proteínas, pero en
Soluciones cristaloides déficit severos se puede producir hipoalbuminemia, con el consecuente
Son aquellas soluciones que contienen agua, electrolitos y/o azú- descenso de la presión coloidosmótica capilar y la posibilidad de indu-
cares en diferentes proporciones y que pueden ser hipotónicas, cir edema. Este descenso de la coloidosmótica capilar con su repercu-
hipertónicas o isotónicas respecto al plasma. sión en gradiente transcapilar, atribuido a la administración excesiva
Su capacidad de expandir volumen va a estar relacionada con la de soluciones cristaloides, ha sido considerada como favorecedor de la
concentración de sodio de cada solución, y es este sodio el que provo- formación de edemas.
ca un gradiente osmótico entre los compartimentos extravasculares e Como norma general es aceptado que se necesitan adminis-
intravascular. Así, las soluciones cristaloides isotónicas respecto al trar entre 3 y 4 veces el volumen perdido para lograr la reposi-
plasma, se van a distribuir por el fluido extracelular, presentan un ción de los parámetros hemodinámicos deseados.
alto índice de eliminación y se puede estimar que a los 60 minutos de Si son prefundidas cantidades no controladas de solución de ClNa,
la administración permanece sólo el 20% del volumen infundido en el excedente de cloro del líquido extracelular desplaza los bicarbonatos
el espacio intravascular. Por otro lado, la perfusión de grandes volú- dando una acidosis hiperclorémica. Es por ello, una solución indicada
menes de estas soluciones puede derivar en la aparición de edemas en la alcalosis hipoclorémica e hipocloremias en general como las
periféricos y edema pulmonar. causadas por shock y quemaduras extensas. También se administra
Por su parte, las soluciones hipotónicas se distribuyen a través para corregir los volúmenes extracelulares y provoca la retención de
del agua corporal total. No están incluidas entre los fluidos indicados sal y agua en el líquido extracelular.
para la resucitación del paciente crítico. Estas soluciones consisten
fundamentalmente en agua con glucosa para evitar fenómenos de lisis • El volumen y la osmolaridad intracelular no se alteran.
hemática. Sólo el 8% del volumen perfundido permanece en la circu- • Permanece la solución en el espacio extracelular.
lación, ya que la glucosa entra a formar parte del metabolismo gene- • No ingresa agua en la célula.
ral generándose CO2 y H2O y su actividad osmótica en el espacio • La solución de ClNa permanece entre un 20 a 30% en el
extracelular dura escaso tiempo. Debido a la mínima o incluso nula espacio intravascular luego de ser administrada.
presencia de sodio en estas soluciones, su administración queda prác- • El sodio acumulado en el extracelular, provoca arrastre de
ticamente limitada a tratamientos de alteraciones electrolíticas agua intracelular y expansión secundaria del líquido
(hipernatremia), otros estados de deshidratación hipertónica y cuan- intersticial.
do sospechemos la presencia de hipoglucemia [2;3].
Tabla Nº 1: Solución isotónica de ClNa
Soluciones cristaloides con electrolitos isoosmóticas
Dentro de este grupo las que se emplean habitualmente son las Ringer Lactato
soluciones salina de cloruro de sodio (ClNa 0.9%) y de Ringer Lactato La mayoría de las soluciones cristaloides son acidóticas y por
que contienen electrolitos en concentración similar al suero sanguí- tanto pueden empeorar la acidosis tisular que se presenta durante la
hipoperfusión de los tejidos ante cualquier agresión. Sin embargo, la En lo referente a la duración del efecto hemodinámico, existen
solución de Ringer Lactato contiene 45 mEq/L de cloro menos que el distintas experiencias, desde aquellos que consideraban que mante-
suero fisiológico, causando sólo hipercloremia transitoria y menos nían el efecto durante aproximadamente 24 horas, hasta estudios más
posibilidad de causar acidosis, por ello es de preferencia cuando de- recientes que han ido limitando su duración a períodos comprendidos
bemos administrar cantidades masivas de soluciones cristaloides. entre 15 minutos y 1 hora.
Diríamos que es una solución electrolítica «balanceada», en la que Entre sus efectos beneficiosos, además del aumento de la tensión
parte del sodio de la solución salina isotónica es reemplazada por arterial, se produce una disminución de las resistencias vasculares
calcio y potasio [4;5]. sistémicas, aumento del índice cardíaco y del flujo esplénico.
El mecanismo de actuación se debe principal y fundamentalmente,
• Queda en el espacio intravascular un 15 a 20% del total al incremento de la concentración de sodio y aumento de la osmolaridad
administrado. que se produce al infundir el suero hipertónico en el espacio extra-
• Por su composición iónica se asemeja al líquido intersticial, celular (compartimiento vascular). Así pues, el primer efecto de las
lo que para algunos autores constituiría una ventaja. soluciones hipertónicas sería el relleno vascular. Habría un movimiento
• El lactato se transforma en el hígado en bicarbonato, de agua del espacio intersticial y/o intracelular hacia el compartimiento
pudiendo elevar el pH sanguíneo y tisular. intravascular. Recientemente se ha demostrado que el paso de agua
• También a nivel sistémico produce alteraciones, como sería fundamentalmente desde los glóbulos rojos y células endoteliales
disminuir la osmolaridad y la presión oncótica coloide. (edematizadas en el shock) hacia el plasma, lo que mejoraría la per-
• Su uso en neurocirugía se ha desterrado en los últimos años. fusión tisular por disminución de las resistencias capilares. Una vez
• Eleva la presión intracraneal (PIC) e incrementa el agua infundida la solución hipertónica, el equilibrio hidrosalino entre los
cerebral. distintos compartimentos se produce de una forma progresiva y el
efecto osmótico también va desapareciendo de manera gradual [1;3].
Tabla Nº 2: Solución de Ringer Lactato Experimentalmente, se ha demostrado que ocurre una vasodilatación
precapilar en los territorios renal, coronario y esplácnico, que parece
La solución de Ringer Lactato contiene por litro la siguiente pro- estar relacionada con la hipertonicidad de la solución. Junto a este
porción iónica: Na+ 130 mEq, Cl 109 mEq, Lactato 28 mEq, Ca2+ 3 efecto vasodilatador sobre los territorios antes señalados, se produce
mEq y K+ 4 mEq. Estas proporciones le suponen una osmolaridad de una vasoconstricción refleja en los territorios músculo-cutáneos en
273 mOsm/L. El efecto de volumen que se consigue es muy similar al un intento de compensar la redistribución de los líquidos. Para que
de la solución cloruro de sodio normal. esto se produzca, es necesaria la integridad del arco reflejo vagal;
Un daño hepatocelular o una menor perfusión hepática, en com- cuyo punto de partida está en el pulmón, y cuyo agente estimulador
binación con un componente hipóxico disminuiría el aclaramiento de encargado de poner en marcha este reflejo sería el cloruro de sodio,
lactato y por consiguiente riesgo de daño cerebral. que actuaría sobre los osmorreceptores pulmonares [7].
La infusión de Ringer Lactato, contiene 28 mEq de buffer por El inotropismo cardíaco también parece estar relacionado con la
litro de solución, que es primeramente transformado en piruvato y hipertonicidad de la solución, pero si esta llegase a ser muy elevada
posteriormente en bicarbonato durante su metabolismo como parte podría tener efectos depresores. Como se ha comentado anteriormen-
del ciclo de Cori. En algunos países existe el Ringer acetato que no te, los efectos cardiovasculares de las soluciones hiperosmóticas son
hace este paso metabólico. usualmente transitorios.
La vida media del lactato plasmático es de más o menos 20 minu- Otros efectos de la solución hipertónica son la producción de
tos, pudiéndose ver incrementado este tiempo a 4 o 6 horas en pa- hipernatremia y de hiperosmolaridad. Esto puede ser de suma impor-
cientes con shock y a 8 horas si el paciente es poseedor de un bypass tancia en ancianos y en pacientes con capacidades cardíacas y/o
cardiopulmonar [1;6]. pulmonares limitadas. Por ello es importante el determinar el volu-
men máximo de cloruro sódico que se puede administrar, ya que pa-
Solución salina hipertónica 20% rece deberse a la carga sódica el efecto sobre dichos órganos. Tam-
Las soluciones hipertónicas e hiperosmolares han comenzado a bién se ha demostrado que la perfusión de suero hipertónico eleva
ser más utilizados como agentes expansores de volumen en la reani- menos la PIC (presión intracraneal). La solución recomendada es al
mación de pacientes en shock hemorrágico. Ciertos trabajos demues- 7.5% con una osmolaridad de 2.400 mOsm/L 3 a 4 ml/Kg, una sola
tran que el cloruro sódico es superior al acetato o al bicarbonato de vez y en la actualidad se esta trabajando con la solución hipertónica
sodio en determinadas situaciones. Por otro lado, el volumen requeri- al 10% [8].
do para conseguir similares efectos, es menor con salino hipertónico
que si se utiliza el fisiológico normal isotónico.
Salina % ml Agregando Queda al Agregando Queda al
0.85 100 12.5 ml al 20% 3% 40.5 ml al 20% 7.5%

0.85 250 31.25 ml al 20% 3% 100.25 ml al 20% 7.5%
0.85 500 62.5 ml al 20% 3% 200.25 ml al 20% 7.5%
0.9 100 12 ml al 20% 3% 40 ml al 20% 7.5%
0.9 250 30 ml al 20% 3% 100 ml al 20% 7.5%
0.9 500 60 ml al 20% 3% 200 ml al 20% 7.5%
Tabla Nº 3: Preparaciones con soluciones de cloruro de sodio

Capítulo 48 - Soluciones parenterales 563
hipertónicas (por sudación o por falta de ingestión de líquidos) y como

• Deshidrata los glóbulos rojos. agente aportador de energía.
• Se contrae el endotelio capilar. La glucosa se metaboliza en el organismo, permitiendo que el
• Recupera agua desde el intersticio. agua se distribuya a través de todos los compartimientos del organis-
• Constricción de venas periféricas y pulmonares mo, diluyendo los electrolitos y disminuyendo la presión osmótica
(aumenta la precarga). del compartimiento extracelular. El desequilibrio entre las presiones
• Dilatación de los esfínteres precapilares (reduce la osmóticas de los compartimientos extracelular e intracelular, se com-
poscarga). pensa por el paso de agua a la célula. En condiciones normales, los
osmorreceptores sensibles al descenso de la presión osmótica, inhiben
la secreción de hormona antidiurética y la sobrecarga de líquido se
Tabla Nº 4: Solución hipertónica de ClNa
compensa por un aumento de la diuresis [11].
Los efectos de la solución salina hipertónica no se limitan al sim-
ple relleno vascular de duración limitada o a un paso de agua hacia el Del total perfundido de solución dextrosada al 5%, sólo la
espacio intravascular, sino que tiene efectos más duraderos y benefi- doceava parte permanece en el compartimiento vascular, el resto
ciosos sobre la perfusión esplácnica que lo hacen prometedor para la participa de una sobrehidratación generalizada.
reanimación del shock. Su administración provoca una hiponatremia dilucional que
Es aconsejable monitorizar los niveles de sodio para que no so- lleva a reducción de la osmolaridad general, alterando la relación
brepasen niveles de 160 mEq/L y que la osmolaridad sérica sea me- agua intersticial y agua celular, generando una intoxicación
nor de 350 mOsm/L. Destacar que la frecuencia y el volumen total a hídrica de la célula.
administrar no están actualmente bien establecidos.
Para finalizar, experimentalmente se ha asociado la solución de Tabla Nº 5: Solución de dextrosa al 5%
ClNa con macromoléculas con la pretensión de aumentar la presión
oncótica de la solución y así retener más tiempo el volumen adminis- Cada litro de solución glucosada al 5% aporta 50 gramos de gluco-
trado en el sector plasmático. En clínica humana, se asocia a hidroxi- sa, que equivale a 200 kcal. Este aporte calórico reduce el catabolismo
etialmidón o dextrán con buenos resultados. proteico, y actúa por otra parte como protector hepático y como mate-
rial de combustible de los tejidos del organismo más necesitados (siste-
Soluciones cristaloides combinadas ma nervioso central y miocardio).
La combinación de las soluciones cristaloides persigue el fin de Las indicaciones principales de las soluciones isotónicas de glu-
la solución ideal, pero en general cuanto más se intenta lograr este cosa al 5% son la nutrición parenteral en enfermos con imposibilidad
fin, más compleja es la solución, más costosa y habitualmente no de aporte oral. Aquellos estados de deshidratación intracelular y
logra cubrir las necesidades de cada paciente en especial. extracelular como los que se producen en casos de vómitos, diarreas,
Es cierto que en patologías especificas, como el cólera o la diabe- fístulas intestinales, biliares y pancreáticas, estenosis pilórica, hemo-
tes insípida, una solución puede ser más eficaz que otra, pero además rragias, shock, sudación profusa, hiperventilación, poliurias, diabe-
habrá que tener en cuenta el estadio de la enfermedad. tes insípida, etc., alteraciones del metabolismo hidrocarbonado que
El contar con todas las soluciones existentes, con sus muy varia- requieren de la administración de agua y glucosa [12].
das composiciones, puede requerir costosos stocks pocas veces Entre las contraindicaciones principales tenemos aquellas situa-
amortizables y además pueden ser no utilizados por años [9;10]. ciones que puedan conducir a un cuadro grave de intoxicación acuosa
Desde otra posición podríamos decir, que soluciones simples como por una sobrecarga desmesurada de solución glucosada y enfermos
la solución fisiológica o el dextrosa 5%, pueden ser adicionadas con addisonianos en los cuales se puede provocar una crisis addisoniana
otros electrolitos y crear así la solución más conveniente, para cada por edema celular e intoxicación acuosa.
paciente y en cada momento del transcurso de su patología.
Las combinaciones de electrolitos y otros compuestos, ha sido Soluciones glucosadas al 10%, 20% y 40%
muy estudiado en situaciones de deportes extremos, es lógico pensar Las soluciones de glucosa al 10%, 20% y 40% son consideradas
lo difícil que será rehidratar a un deportista que debe hacer 1000 Km. soluciones glucosadas hipertónicas, que al igual que la solución de glu-
non-stop durante 9 días, casi 200 horas (3 horas de sueño/día), más cosa isotónica, una vez metabolizadas desprenden energía y se trans-
de 11 litros de líquidos/día (1 en las comidas y 10 durante la compe- forma en agua. A su vez, debido a que moviliza sodio desde la célula al
tencia) y una carga de sodio de 5830 mg/día. Si bien esto es comple- espacio extracelular y potasio en sentido opuesto, se puede considerar
jo, debemos admitir que si los deportistas comparten las mismas con- a la glucosa como un proveedor indirecto de potasio a la célula.
diciones físicas y el deporte esta acotado exactamente igual, todos La indicación más importante de las soluciones de glucosa
podrán ser tratados de la misma forma. hipertónica es el tratamiento del colapso circulatorio y de los edemas
Esto es imposible de reproducir en la práctica clínica diaria, ya cerebral y pulmonar, porque la glucosa produciría una deshidrata-
que contamos con variaciones físicas, fisiológicas, fisiopatológicas, ción celular y atraería agua hacia el espacio vascular, disminuyendo
farmacocinéticas, etc. así la presión del líquido cefalorraquídeo y a nivel pulmonar.
A continuación se recrea la composición de varias soluciones que Otro efecto sería una acción protectora de la célula hepática, ya
existen en el mercado internacional, para que cada uno de nosotros que ofrece una reserva de glucógeno al hígado y una acción tónico-
analice si se adapta a cada paciente que debemos hidratar. cardíaca, por su efecto sobre la nutrición de la fibra miocárdica.
Como aporte energético sería una de las indicaciones principales,
Soluciones sin electrolitos ya que aporta suficientes calorías para reducir la cetosis y el
catabolismo proteico en aquellos pacientes con imposibilidad de to-
Solución glucosada al 5% mar alimentación oral.
Es una solución isotónica (275 mOsmol/L) de glucosa, cuyas dos Las contraindicaciones principales serían el coma addisoniano y
indicaciones principales son la rehidratación en las deshidrataciones la diabetes [13].
Soluciones alcalinizantes hematoencefálica (punto controvertido), el aumento de la osmolaridad

Estas soluciones se utilizan en aquellas situaciones que exista o plasmática atrae agua del compartimiento celular e intersticial al
se produzca una acidosis metabólica. El bicarbonato sódico fue el intravascular, produciendo deshidratación a nivel cerebral.
primer medicamento que se utilizó como tampón. El tamponamiento El grado de deshidratación dependería de:
de un mmol de H+ conduce a la formación de un mmol de CO2, que
• Magnitud del gradiente osmótico
debe ser eliminado por la vía respiratoria.
• Tiempo que se mantenga dicho gradiente
Para el uso clínico disponemos de varias presentaciones según
• Integridad de la barrera hematoencefálica
las concentraciones a que se encuentren. Las de utilización más habi-
tual son la solución de bicarbonato 1 Molar, un mEq por ml (1 M = Sin embargo, este mecanismo no parece ser el único implicado.
8.4%) osmolaridad mayor de 2000 mosm/l, que sería la forma prefe- Algunos estudios de perfusión ventricular cisternal muestran que el
rida para la corrección de la acidosis metabólica aguda, y la solución manitol es capaz de disminuir la producción de LCR hasta en un 89%
de bicarbonato 1/6 Molar (1.4%) con osmolaridad semejante a la del del valor basal, mecanismo que compartiría con la furosemida.
plasma. La solución 1/6 Molar es la más empleada y su posología se La disminución de la viscosidad sanguínea produciría mejoría en
realiza en función del déficit de bases y del peso del paciente. la microcirculación cerebral (mecanismo reológico) descendiendo los
niveles de CO2 que por reflejo, producirían vasoconstricción cere-
Soluciones acidificantes bral, reduciendo el volumen sanguíneo cerebral y la PIC.
El cloruro amónico 1/6 Molar es una solución isotónica En la actualidad su uso se halla controvertido. Entre sus ventajas
(osmolaridad = 334), acidificante, de utilidad en el tratamiento de la se encuentran la disminución rápida y relativamente prolongada de la
alcalosis hipoclorémica. presión intracraneal, la preservación de la función renal y la forma
El ión amonio es un dador de protones que se disocia en H+ y sencilla de administración. Las alteraciones hidroelectrolíticas, la
NH3+, y su constante de disociación es tal que en la gama de pH de la marcada variación interindividual de sus efectos y el riesgo de produ-
sangre el NH4+ constituye el 99% del amoníaco total. La acción cir rebotes en la presión intracraneal demuestran que la infusión de
acidificante depende de la conversión de los iones amonio en urea por manitol no carece de efectos nocivos.
el hígado, con generación de protones. Por ello, las soluciones de En muchos textos de neuroanestesia se cita la disrupción de la
sales de amonio están contraindicadas en la insuficiencia hepática. barrera hematoencefálica como contraindicación para el uso del
Además, el cloruro de amonio posee toxicidad cuando es administra- manitol. Ésta constituiría una contraindicación relativa; no existen
do de forma rápida, y puede desencadenar bradicardia, alteraciones dudas acerca de la utilidad del manitol en pacientes con malformacio-
respiratorias y contracciones musculares [13]. nes arteriovenosas, tumores, etc., a pesar de que estas patologías con-
llevan siempre alteraciones micro y/o macroestructurales de la barre-
Manitol ra hematoencefálica.
El manitol es un diurético hiperosmolar que se ha utilizado du- Existen situaciones en que se debe ser especialmente cuidadoso
rante los últimos treinta años en procedimientos neuroanestésicos [14]. con el uso de manitol:
Se han propuesto múltiples mecanismos para explicar su efecto • Osmolaridad mayor de 320 mOsm o alteraciones en la
sobre el edema cerebral: deshidratación cerebral ocasionada por au- natremia y kalemia inicial.
mento de la osmolaridad plasmática, vasoconstricción en respuesta a • Función renal del paciente comprometida (la IRA es un crite-
disminución de la viscosidad sanguínea y disminución de la forma- rio para abstenerse de suministrarlo).
ción de líquido cefalorraquídeo. Recientemente se ha estudiado su • Se han reportado casos de anuria en pacientes tratados con
capacidad para reducir el daño isquémico, al disminuir los niveles de manitol para disminuir el edema cerebral, que mejoraron con
radicales libres en las zonas injuriadas. la instauración temprana de hemodiálisis [2].
Estructuralmente, el manitol es un azúcar de seis carbonos con • Pacientes con riesgo de insuficiencia cardíaca.
las siguientes características: • En pacientes ancianos o cuando exista presunción o confir-
mación de hemorragia intracraneal, por la posibilidad de ex-
• Se comporta como una molécula relativamente inerte.
pansión de hematomas.
• Filtra libremente por el glomérulo renal.
• Se reabsorbe en forma limitada.
Efectos adversos
Su efecto diurético depende de su capacidad de filtrarse libremente • Disfunción neurológica por hiperosmolaridad.
por el glomérulo renal y no reabsorberse, aumentando la osmolaridad • Expansión de hematomas intra o extradurales por contrac-
en la luz tubular y creando el gradiente propicio para prevenir la ción de tejido sano.
reabsorción de agua. El sodio se diluye en la luz de los túbulos renales, • Hiperkalemia.
por lo que la fuerza que impulsa su entrada a la célula disminuye. Por • Hipervolemia transitoria, pudiendo desencadenar insuficien-
otra parte, provoca un aumento del flujo sanguíneo renal, mecanismo cia cardíaca en pacientes predispuestos.
en el que intervendrían las prostaglandinas. • Hiponatremia, con riesgo de convulsiones intraoperatorias y
El resultado final es aumento del flujo urinario con excreción de retardos en el despertar.
agua relativamente más alta que la excreción de sales. El pH urinario • Hipovolemia y disminución de la presión de perfusión cere-
se mantiene. bral, ante una diuresis importante.
La concentración máxima de manitol en el LCR se produce • Insuficiencia renal aguda (prerrenal) por falta de reposición
concomitantemente con el descenso máximo de la misma en plasma, del volumen urinario.
aproximadamente a las 8 horas postinfusión. La concentración al- • Lesión de venas del seno sagital, en pacientes ancianos, por
canzada en el LCR presenta una marcada variación interindividual, brusca contracción cerebral.
pero parece no exceder nunca el 12% de la concentración plasmática. • Reacciones anafilactoides, como respuesta a su elevada
Tradicionalmente se explica la acción del manitol sobre el edema osmolaridad. Incremento transitorio de la PIC por adminis-
cerebral a través de mecanismos osmóticos. El manitol al 20% posee traciones rápidas.
una osmolaridad de 1319 mOsm.kg-1; al no atravesar la barrera
Límites del uso de cristaloides La albúmina administrada se distribuye completamente dentro del
Durante la hipovolemia, el reemplazo del volumen sanguíneo con espacio intravascular en dos minutos y tiene aproximadamente una
cristaloides es útil hasta que la dilución de las proteínas reduce la vida media entre 4 y 16 horas. El 90% de la albúmina administrada
presión oncótica de las mismas a tal grado que se «encharca» el in- permanece en el plasma unas dos horas tras la administración, para
tersticio. En enfermos graves, en especial sépticos, las proteínas del posteriormente equilibrarse entre los espacios intra y extravascular
plasma pueden estar disminuidas por aumento de la permeabilidad durante un período de tiempo entre 7 a 10 días. Un 75% de la albúmi-
capilar, desnutrición o deterioro hepático. La dilución adicional pue- na comienza a desaparecer del plasma en 2 días. Su catabolismo tiene
de perjudicar esta situación por lo cual se aconseja el uso de coloides lugar en el tracto digestivo, riñones y sistema fagocítico mononuclear.
que ejercen presión coloidosmótica. Existen varias fórmulas para La albúmina humana disponible comercialmente se encuentra al
determinar esta presión, una de ellas es: 5% y 20% en soluciones de suero salino. La albúmina es obtenida
más comúnmente de plasma humano anticoagulado mediante el pro-
Presión coloidosmótica = Proteínas totales x 3.07-0.15 Presión
ceso de Cohn. En otros países, la placenta humana es utilizada como
coloidosmótica= Proteínas totales x 3.07-0.15
fuente para la obtención de albúmina.
(Normal 18-20)
Las soluciones de albúmina son esterilizadas mediante
Cuando ese valor es menor a 16 se presume que hay edema en los pasteurización a 60 ºC durante 10 horas, lo cual es efectivo para des-
tejidos y se debe administrar coloides, pues el edema intersticial como truir los virus de la inmunodeficiencia humana, de las hepatitis B y
hemos dicho anteriormente disminuye la llegada de O2 y otros no-A no-B (entre ellos el virus de la hepatitis C). Sin embargo, pue-
nutrientes a la célula [11;15]. den ser portadoras de pirógenos e infecciones bacterianas por conta-
minación de las soluciones. Incluso la pasteurización de la solución
Soluciones coloides puede provocar una polimerización de la albúmina creando una
Las soluciones coloidales contienen partículas en suspensión de macromolécula con capacidad antigénica y de producir, por lo tanto,
alto peso molecular que no atraviesan las membranas capilares, de una reacción alérgica.
forma que son capaces de aumentar la presión osmótica plasmática y Las soluciones de albúmina contienen citrato, por lo que pueden
retener agua en el espacio intravascular. Así pues, las soluciones ligarse al calcio sérico y derivar con ello una disminución de la fun-
coloidales incrementan la presión oncótica y la efectividad del movi- ción ventricular izquierda e incrementar el riesgo de insuficiencia re-
miento de fluidos desde el compartimiento intersticial al comparti- nal. Por otra parte también pueden causar sangrado secundario a la
miento plasmático deficiente. Es lo que se conoce como agente disminución de la agregación plaquetaria y a una mayor dilución tan-
expansor plasmático. Producen efectos hemodinámicos más rápidos to de plaquetas como de los factores de la coagulación. Sin embargo,
y sostenidos que las soluciones cristaloides, precisándose menos la albúmina causa menos cambios en el tiempo de protrombina, tiem-
volumen que las soluciones cristaloides, aunque su coste es mayor. po parcial de protrombina, y tiempo de coagulación.
Las características que debería poseer una solución coloidal son: Condiciones clínicas que pueden asociarse con disminución de la
• Tener la capacidad de mantener la presión osmótica coloidal producción de albúmina en sangre incluyen malnutrición, cirrosis,
durante algunas horas. cirugía, trauma, hipotiroidismo y estados inflamatorios sistémicos
• Ausencia de otras acciones farmacológicas. como en la sepsis.
• Ausencia de efectos antigénicos, alergénicos o pirogénicos. Entre los posibles beneficios que puede aportar la albúmina, está
• Ausencia de interferencias con la tipificación o compatibi- su capacidad para hacer disminuir los edemas, mejorando la presión
lización de la sangre. oncótica vascular y evitando así, tanto en los pulmones como en otros
• Estabilidad durante períodos prolongados de almacenamien- órganos, la producción de edema. Estudios recientes han demostra-
to y bajo amplias variaciones de temperatura ambiente. do, que la albúmina también es capaz de barrer los radicales libres
• Facilidad de esterilización. que circulan por el plasma. En la actualidad, la única indicación que
• Características de viscosidad adecuadas para la infusión. privilegia esta sustancia frente a los coloides artificiales, es la
hipovolemia en la mujer embarazada, por la posible reacción
Albúmina anafiláctica fetal a los coloides artificiales [16].
La albúmina se produce en el hígado y es responsable de aproxi-
madamente un 70-80% de la presión oncótica del plasma, constitu- Dextranos
yendo un coloide efectivo. Su peso molecular oscila entre 66.300 y Los dextranos son polisacáridos de origen bacteriano producidos
66.900. La albúmina se distribuye entre los compartimientos por el Leuconostoc mesenteroides. Tiene propiedades oncóticas ade-
intravascular (40%) e intersticial (60%). Su síntesis es estimulada cuadas pero no es capaz de transportar oxígeno. Mediante hidrólisis
por el cortisol y hormonas tiroideas, mientras que su producción dis- parcial y fraccionamiento de las largas moléculas nativas, el dextrán
minuye cuando aumenta la presión oncótica del plasma. La concen- puede ser convertido en polisacáridos de cualquier peso molecular
tración sérica normal en suero es de 3.5 a 5.0 g/dL y está correlacionado deseado.
con el estado nutricional del sujeto. Si disminuyese la concentración En la actualidad disponemos de 2 formas de dextrán, dependien-
de albúmina en el espacio intravascular, la albúmina del intersticio do de su peso molecular medio: uno con un peso molecular medio de
pasaría al espacio vascular a través de los canales linfáticos o bien 40.000 daltons (dextrán 40 o rheomacrodex) y el otro con peso
por reflujo transcapilar [13]. molecular medio de 70.000 daltons (dextrán 70 o macrodex).
La capacidad de retener agua que tiene la albúmina viene deter- La eliminación de los dextrán se realiza fundamentalmente por
minada tanto por su cantidad como por la pérdida de volumen vía renal. La filtración glomerular de dextrán es dependiente del ta-
plasmático que se haya producido. maño molecular. De este modo, podemos estimar que a las 6 horas de
Un gramo de albúmina incrementa el volumen plasmático la administración del dextrán -40, alrededor del 60% se ha eliminado
aproximadamente en 18 ml, y 100 ml de albúmina al 20% incrementan por vía renal, frente a un 30% de excreción del dextrán -70. A las 24
el volumen plasmático una media de más o menos 435 ± 47 ml, compa- horas se habrá eliminado el 70% del dextrán -40 y el 40 % del dextrán
rado con los 194 ± 18 ml que aumenta tras la administración de 1L de -70. Otra vía de eliminación es la digestiva por medio de las
Ringer Lactato. secreciones intestinales y pancreáticas (10-20% de los dextrán) [17].
Las soluciones de dextrán utilizadas en clínica son hiperoncóticas No interfiere en la determinación de los grupos sanguíneos,
y promueven tras su infusión una expansión de volumen del espacio ni en los factores de coagulación, salvo las producidas por dilución
intravascular por medio de la afluencia del líquido intersticial al de los factores y/o plaquetas, dentro de los límites de su uso. Reduce
vascular. Puesto que el volumen intravascular aumenta con mayor la viscosidad sanguínea, lo que presupone una mejoría en la reología
proporción que lo que corresponde a la cantidad de líquido infundi- sanguínea siguiendo la Ley de Pouiselle. Su presión oncótica es simi-
do, los dextrán pueden considerarse como expansores plasmáticos. lar a la del plasma de 3.4 a 3.9 Kp (350-390 mmHg) cercana a la
Los dextrán también poseen una actividad antitrombótica por solución de albúmina al 5% (3.2-3.4 KP).
su acción sobre la hemostasia primaria (disminuyen la agregación La poligelina es un verdadero sustituto del plasma que aumenta
plaquetaria) y sobre los factores de la coagulación (facilitan la lisis la volemia sólo por el volumen infundido, manteniendo la presión
del trombo). Estas acciones aparecen a las 4-6 horas de su adminis- coloidosmótica. La solución comercial de poligelina contiene en su
tración y perduran durante unas 24 horas. formulación electrolitos.
Las infusiones concentradas de dextrán de bajo peso molecular, Es decir que la concentración de Cl- y Na+ es similar a la solución
por atravesar rápidamente el filtrado glomerular, pueden incrementar de ClNa 0.85; mal llamada solución fisiológica. Su contenido de Ca++
la viscosidad de la orina y conducir a una insuficiencia renal por obs- potencia la acción de los digitálicos, aumentando su toxicidad. Puede
trucción del túbulo. La tubulopatía inducida por el dextrán es reversi- causar liberación de histamina. Este efecto es poco probable (0.5%)
ble si se rehidrata al sujeto. y puede ser bloqueado por la administración de antihistamínicos H1
Otro de los posibles efectos indeseables de los dextrán sería la y H2 previamente [1;13;19].
aparición de reacciones anafilácticas debidas a las IgG e IgM que Las principales cualidades de la poligelina son:
pueden tener los dextrán. Algunos autores recomiendan la preven- 1. Sustituye el volumen circulante sin aumentar el volumen de
ción de estas reacciones con una inyección previa, unos 15 ml la sangre a partir del compartimiento extravascular.
de dextrán de muy bajo peso molecular, que saturaría los sitios de 2. No interfiere en los factores hemostáticos.
fijación de las inmunoglobulinas sin desencadenar una reacción 3. No altera la tipificación de los grupos sanguíneos.
inmunológica. No obstante, la incidencia de reacciones por hipersen- 4. Actúa desbloqueando la microcirculación.
sibilidad ha disminuido en parte, porque las técnicas de preparación 5. Protege la función renal.
de las soluciones han sido mejoradas. 6. Es segura su administración manteniendo un hematocrito su-
Los dextrán también pueden alterar la función del sistema del perior al 25% y una presión arterial adecuada.
retículo endotelial y disminuir su respuesta inmune. 7. No debe infundirse por la misma vía venosa con sangre citratada
Cuando un paciente sea tratado con dextrán se debe tener en cuenta ya que los iones de calcio causarían su recalcificación.
que estos alteran el resultado de la glucemia medida. Pueden alterar
la determinación del grupo sanguíneo, ya que su unión a los hematíes Almidones
modifica sus propiedades dando falsas agregaciones en la determina- El hetaalmidón es un almidón sintético, que se prepara a partir
ción del grupo sanguíneo [18]. de amilopectina mediante la introducción de grupos hidroxietil éter
en sus residuos de glucosa. El propósito de esta modificación es re-
Derivados de la gelatina tardar la degradación del polímero por medio de las α-amilasas
Existen tres tipos de gelatina en el mercado: poligelina, Gelafundin plasmáticas.
y Gelafundol. La descripción farmacológica desarrollada fue de la Dependiendo del grado de hidroxietilación y del peso molecular
primera. Las otras tienen algunas diferencias en cuanto a poder de las cadenas ramificadas de amilopectina será la duración de su
oncótico y contenido de electrolitos. efecto volémico, su metabolismo plasmático y la velocidad de elimi-
Dentro del espectro de sustancias sustitutas del plasma, la poligelina nación renal. El hetaalmidón tiene un peso molecular promedio de
es una solución coloidal al 3.5% que puede considerarse para su uso 450.000, con límites entre 10.000 y 1.000.000. Las moléculas con
ya que sus propiedades oncóticas disminuyen las posibilidades de peso molecular más bajo se excretan fácilmente por orina y con el
edema en el intersticio. preparado habitual, alrededor del 40% de la dosis es excretada en 24
Está fabricada con gelatina bovina altamente purificada que po- horas. Las moléculas de peso molecular mayor son metabolizadas
see una muy baja incidencia de efectos secundarios. Su configura- más lentamente; sólo alrededor del 1% de la dosis persiste al cabo de
ción molecular globular le confiere una cinética similar a la albú- dos semanas. Otra vía de eliminación del HEA es el tracto gastroin-
mina en el organismo. Es un coloide de tipo aniónico, que se distri- testinal y el sistema fagocítico mononuclear.
buye por los compartimientos intravascular e intersticial y vuelve al Está disponible para su uso clínico en soluciones al 6% (60 gr/L)
plasma a través de la linfa. La vida media de eliminación es de 8.4 en solución salina isotónica al 0.9%. Esta preparación es muy seme-
horas en promedio, pero su vida media de acción no excede los 180 jante a la del dextrán y como él, se emplea por sus propiedades
minutos quedando en este tiempo el 50% al 60% en el intravascular. oncóticas, pero se considera que el hetaalmidón es menos antigénico.
Al comportarse como un sustituto y no como un expansor, la La solución al 6% tiene una presión oncótica de 30 mmHg. La ex-
poligelina no deshidrata la célula ni el intersticio, cambios no desea- pansión aguda de volumen producida por el HEA es equivalente a la
dos en el paciente hipovolémico. El uso de la poligelina eleva el retor- producida por la albúmina al 5%, pero con una vida media sérica más
no venoso, el volumen minuto cardíaco, la presión arterial y el flujo prolongada, manteniendo un 50% del efecto osmótico a las 24 horas.
sanguíneo periférico. Produce un efecto antiagregante, mejorando la Los efectos adversos del HEA son similares a los de otros coloides
circulación capilar. e incluyen las reacciones alérgicas (aunque son menos frecuentes como
Después de la administración de poligelina se producen cambios indicamos anteriormente), precipitación de fallo cardíaco congestivo
reológicos y hematológicos en relación al grado de dilución sanguí- y fallo renal.
nea. Un hematocrito de 25% o 7 gr de hemoglobina es el límite en la Los niveles de amilasa sérica se duplican o triplican con respecto
administración de la misma para asegurar una correcta llegada de O2 a los valores normales durante la infusión de hetaalmidón, efecto que
a las células. Pueden disminuirse estos valores por poco tiempo, mien- puede persistir durante 5 días. La hiperamilasemia es una respuesta
tras se consigue la transfusión de sangre o glóbulos rojos que aportan normal para degradar el hetaalmidón y no indica pancreatitis. Por
O2 a los tejidos. ello, cuando se desea seguir la evolución de una pancreatitis y en la
que estamos utilizando hetaalmidón como expansor, se aconseja la Este peso molecular lo ubica entre los almidones de peso molecular
determinación de la lipasa sérica. medio, compartiendo con los de 200 kD y 250 kD.
La administración de grandes volúmenes de HEA puede produ- Debido a la polidispersión, particular de las moléculas de
cir un incremento en los tiempos de protrombina, tromboplastina ac- Hidroxietilstarch 130/0.4 130.000 ± 20.000 (media ± DS) Dalton,
tivada y tiempo de hemorragia. El hetaalmidón ejerce un pronuncia- debería ser colocado en un estamento independiente a los otros almi-
do efecto sobre el factor VIII de la coagulación, específicamente so- dones, ya que su curva de polidispersión concentra mayor numero de
bre el VIII-C y VIII-Ag. Por lo que en pacientes con Enfermedad de moléculas cercanas a la media molecular de 130 kD, así mismo su
von Willebrand se debe tener precaución con la administración de molécula mas pequeña se encuentra en los 15 kD y la mayor en los
estos coloides pues pueden verse incrementados los riesgos de hemo- 380 kD, un rango más acotado que otros almidones.
rragia. Otra de las características novedosas de Hidroxietilstarch 130/
Por último, señalar que debido a que el hetaalmidón no es una 0.4 es ser el primer Tetrastarch ya que es el primer hidroxietilalmidón
proteína, se puede producir una disminución dilucional en las con- sustituido a 0.4.
centraciones de proteínas séricas. Debido a que para calcular la pre- Este grado de sustitución esta entre 0.38 y 0.45, con un promedio
sión oncótica coloide utilizamos la concentración de proteínas, la prede 0.4, significa que el 40% de las moléculas de glucosa presentan un
sión oncótica debe medirse y no calcularse cuando se usa hetaalmidón reemplazo en alguno de sus carbonos (C2/C6) por un grupo
como expansor del plasma. La hidrólisis de la amilopectina produce hidroxietilo.
liberación de glucosa incrementando los niveles de glucemia. De esta característica del grado de hidroxietilación, depende la
tasa de excreción renal.
Pentaalmidón El bajo grado de sustitución le otorga un excelente perfil
El pentaalmidón es un preparado con formulación semejante al farmacocinético.
hetaalmidón, pero con un peso molecular de 280.000 daltons y un
número molecular medio de 120.000 daltons, por lo que también puede Concentración de Almidón 6% (60 gr/L)
ser llamado hetaalmidón de bajo peso molecular. Se comercializa en
solución al 10%. El 90% del producto es aclarado en unas 24 horas y Cloruro de Sodio 0.9%
Solución
prácticamente se hace indetectable a los 3 días. Su efecto expansor de (9 gr/L)
volumen viene a durar unas 12 horas. Debido a su elevada presión
oncótica, alrededor de 40 mmHg, produce una de expansión de volu- Peso molecular medio
130,000 Dalton
men superior a la que pudieran producir la albúmina al 5% o el (PMm)
hetaalmidón al 6% [52]. Provoca un aumento de volumen de hasta
1.5 veces el volumen infundido. Peso molecular
15.000 Dalton
El pentaalmidón es más rápidamente degradado por la amilasa de la fracción inferior
debido a la menor cantidad de hidroxietil sustituciones que posee.
Las vías de degradación y metabolización son semejantes a las impli- Peso molecular de
380.000 Dalton
cadas en la metabolización del hetaalmidón. la fracción superior
Este producto actualmente no es aconsejado para utilizarlo como
fluido de resucitación, únicamente es aprovechable en la leucoferesis. Presión coloidosmótica
36 mmHg
Entre sus posibles efectos adversos, se incluyen defectos de la coagu- (COP)
lación secundarios a la hemodilución similares a los visto con el
hetaalmidón, pero generalmente menos importantes. Viscosidad 1.4-1.7
Hidroxietilstarch 130/0.4 pH 4.0-5.5

Los coloides fueron investigados y desarrollados entre la segun-
da y tercera década del siglo pasado. La misión principal de los in- Osmolaridad teórica 308 mOsmol/L
vestigadores era encontrar y hacer útil una sustancia de reemplazo de
la sangre, que pudiera utilizarse en el frente de batalla para el trata- Tabla Nº 6: Propiedades fisicoquímicas de Hidroxietilstarch 130/0.4
miento de los soldados heridos en combate.
Los sustitutos coloidales son los agentes terapéuticos más impor- El Hidroxietilstarch 130/0.4 se prepara al 6%, donde encontra-
tantes, para enfrentar las pérdidas de volemia de la práctica diaria. mos 60 gr/Litro de Hidroxietilalmidón 130/0.4, en una solución de
Estos se encuentran en un desarrollo constante y cada día se acer- cloruro de sodio al 0.9%, esto es 154 mEq de sodio y 154 mEq de
ca más al sustituto ideal. cloro, por cálculo teórico presenta una Osmolaridad de 308 mOsmol/
En el año 1999 la empresa Fresenius AG (Pharmaceuticals Division, litro.
Bad Homburg, Germany), presenta en el mundo una nueva generación Todos los coloides tienen la particularidad de atraer agua y rete-
de Hidroxietilalmidones, específicamente el Hidroxietilstarch 130/0.4. nerla.
El polisacárido utilizado es el almidón de maíz, se produce por un En el caso de Hidroxietilstarch 130/0.4 su poder de atracción de
método establecido y fiable de hidroxietilación e hidrólisis de almidón agua es de 21 ml por cada gramo de Hidroxietistarch de 130/0.4.
de maíz. El almidón de maíz está formado por aproximadamente un Este poder oncótico será el responsable en parte del efecto
95% de amilopectina, es decir, cadenas de glucosa ramificadas análo- volémico total.
gas al glucógeno humano. La proporción de amilosa, cadenas de glu- La presión coloidosmótica que ejercen los coloides, se la conoce
cosa no ramificadas, es muy baja en el almidón de maíz. como COP, en el caso del Hidroxietilstarch 130/0.4 este COP es de
Una de las mayores innovaciones del Hidroxietilstarch 130/0.4 36 mmHg, este permite inferir el poder de atracción de agua.
ha sido el peso molecular ya que hasta la actualidad no existía un La viscosidad junto con el peso molecular in vivo y la configura-
hidroxietilalmidón de 130 kD este peso molecular in vitro, adquiere ción espacial de la molécula, le confieren las características reológicas
una gran importancia, debido al efecto volémico que producirá. del producto.
En el caso de Hidroxietilstarch 130/0.4 la viscosidad se encuen- llar edema cerebral. Para defenderse de esta posibilidad el cerebro
tra entre 1.4 y 1.7. posee dos mecanismos de protección:
Según Waitzinger 1999, el efecto volémico plasmático es de 100% • La barrera hematoencefálica
hasta las 6 horas. • La autorregulación vascular
Los resultados clínicos muestran que Hidroxietilstarch 130/0.4 El edema cerebral es el resultado de un desequilibrio entre las
puede en cierta medida contrarrestar las reacciones proinflamatorias presiones hidrostáticas y oncótica en el lecho cerebral y principal-
(Dietrich y col). La inflamación es una reacción compleja de una red mente debidas a disminuciones críticas de la POC. Por todo ello, ante
de interacciones que ponen en marcha los tejidos vivos vascularizados un paciente en shock que debamos infundir grandes cantidades de
a la injuria local, traumática, infecciosa, post isquémicas, tóxica o líquidos, aparte de valorar el daño en sí que lo ha producido, debe-
autoinmune. Es la respuesta temprana en reacción frente a un estímu- mos considerar también el posible daño cerebral y la integridad de la
lo, que se caracteriza por dos aspectos importantes que son la barrera hematoencefálica [21].
vasodilatación y el aumento de la permeabilidad vascular.
Este proceso se denomina pro-inflamatorio, y es el desencadenante Edema pulmonar
de edema y lesión vascular y celular. Los pulmones poseen una serie de características intrínsecas que
En un trabajo experimental muy importante realizado por J le permiten defenderse y prevenir el desarrollo de edema pulmonar,
Hoffmann y col., un grupo de animales fue asignado para recibir especialmente si las condiciones de permeabilidad microvascular
endotoxina endovenosa (LPS, Polisacáridos de la escherichia coli) pulmonar son normales. Entre estas características podemos incluir:
(LPS, 2 mg/Kg) e Hidroxietilstarch 130/0.4 130/0.4 6% a razón de
• Gradiente oncótico plasma-intersticio.
16 ml/Kg, el segundo grupo de animales recibió (LPS, 2 mg/Kg) y
• Gran capacitancia linfática.
solución de ClNa isotónica (66 ml/Kg). Se concluye que el tratamiento
• Integridad de las membranas microvasculares de los
con Hidroxietilstarch 130/0.4 estuvo asociado con una significativa
capilares pulmonares.
reducción de la fuga venular comparado con los cristaloides.
• Baja presión hidrostática vascular.
Este estudio experimental presenta una protección relevante in
vivo del Hidroxietilstarch 130/0.4 en los desordenes micro circulato- A pesar de estos mecanismos de seguridad, el desarrollo de edema
rio inducido por endotoxina y es efectivo: pulmonar y SDRA en pacientes que se encuentran en situación de shock
es un hecho frecuente. Esto implica parte de la problemática sobre qué
• Para prevenir la adherencia de los leucocitos inducida por
tipo de solución a emplear en la reanimación, si cristaloides o coloides,
LPS.
ya que en situaciones de shock profundo las cantidades de cristaloides
• Para atenuar el fallo de la perfusión capilar inducida por LPS.
empleadas son muy superiores a si utilizáramos coloides (sólo un 25%
• Para reducir la fuga (leakage syndrome) de macromoléculas
de la solución cristaloide administrada permanece en el espacio
inducido por LPS.
intravascular). Y un segundo problema sería el costo biológico para el
El HES 130 kD puede ofrecer un potencial anti-inflamatorio para paciente, como consecuencia de la trasudación de líquido a los espacios
ser usado en la sepsis y en la falla multiorgánica. Sin duda hace falta extravasculares y su secuestro como líquido edematoso [22].
más experiencia para valorar la magnitud de esta acción benéfica. Según estudios realizados en pacientes con shock y permeabili-
Con la administración de hidroxietilalmidones de alto peso dad vascular intacta, se observó que no se incrementó el agua extra-
molecular pueden aparecer alteraciones de la coagulación de la san- vascular en los pulmones después de la infusión de fluidos, incluso
gre, dependiendo de la dosis, sin embargo los de peso molecular me- tras la administración masiva de cristaloides.
dio se distinguen por el bajo impacto sobre la coagulación. La mayor Los aumentos de permeabilidad vascular pulmonar pueden des-
incidencia se produce por la interacción de los almidones de alto peso embocar en edema pulmonar con independencia total del gradiente
molecular sobre el factor VIII y el von Willebrand. El Hidroxietilstarch intersticial plasmático de presión coloidosmótica. El edema pulmonar
130/0.4 parece haber superado estos problemas. por aumento de la permeabilidad aparece tras lesiones de la membra-
El uso en pediatría de un nuevo fármaco siempre es controvertido na microvascular pulmonar causadas por mediadores humorales,
debido a la falta de trabajos pediátricos, sin embargo en el caso del neurogénicos y celulares [23].
Hidroxietilstarch 130/0.4 6% existen en la actualidad varios estudios
que hablan de su seguridad y eficacia. Efectos mesentéricos
Durante el shock circulatorio, el organismo intenta mantener el su-
Complicaciones de la fluidoterapia ministro de energía a los órganos y sistemas más vitales, como son
Las complicaciones secundarias a la administración de fluidos corazón y cerebro. Para ello disminuirá el aporte sanguíneo a otras áreas
son más comunes de lo que se piensan y su gravedad depende de la del organismo, entre las que se encuentra el aparato digestivo. La falta
situación y causa por la que se están empleando. En demasiadas oca- de aporte sanguíneo a la región intestinal conduce a una isquemia
siones estas complicaciones son valoradas o interpretadas como be- mesentérica rápida y al daño consiguiente del epitelio de revestimiento
nignas, sin considerar las situaciones críticas a las que nos pueden intestinal. Como consecuencia de este daño del endotelio intestinal re-
llevar [20]. sulta una pérdida de proteínas y solutos hacia la luz intestinal produ-
Los efectos más frecuentemente relacionados con la infusión exa- ciendo un déficit en el volumen plasmático que empeoraría aún más la
gerada de volumen son: la sobrecarga cardiovascular y el edema falta de aporte sanguíneo a esa región del organismo [24].
pulmonar. Pero no debemos olvidar que existen otros cuadros que no El intestino, por otro lado, también es el lugar de mayor cata-
por ser menos frecuentes son menos importantes, entre ellos destaca- bolismo de albúmina. Por lo que en la isquemia mesentérica puede
mos: isquemia mesentérica, edema cerebral, defectos de la coagula- verse un incremento de las pérdidas de albúmina a éste nivel, dando
ción, alteraciones de la oxigenación tisular e hipoproteinemia. como resultado una hipoalbuminemia. Esta hipoalbuminemia no sólo
ocurre en estados de shock con isquemia mesentérica, sino que tam-
Efectos sobre el SNC bién puede ocurrir tras traumatismos quirúrgicos o no quirúrgicos,
Los efectos de la administración de fluidos sobre el sistema ner- en casos de aumento de la permeabilidad capilar y en las situaciones
vioso central se centran principalmente en la posibilidad de desarro- de aporte masivo de cristaloides.
Así pues el edema intestinal, íleo y diarreas que podemos ver tras trar. El pequeño trauma quirúrgico oftalmológico nos lleva a reponer
el período de resucitación de paciente con shock circulatorio, puede 1-2 ml/Kg, una cirugía intestinal con tercer espacio nos llevara a re-
ser resultado de la hipoalbuminemia secundaria a la terapia masiva poner 15 ml/Kg.
con cristaloides. La presión oncótica coloidal < 12 mmHg que es ne- Las pérdidas básales han sido estimadas por diferentes autores, y
cesaria para la producción de edema intestinal raramente se conse- existen muchas fórmulas. La que nosotros usamos, semejante a la
guía con la simple administración de fluidos. Deberían existir otros pediátrica, es sencilla para recordar y eficaz en su uso, esto no signi-
factores adicionales que contribuyeran a formar edema intestinal, entre fica necesariamente que sea la mejor ni la única.
los que se encontrarían posiblemente la isquemia mesentérica y la El cálculo para determinar líquidos es:
inhibición de ciertos reflejos gastrointestinales. Pese a restablecer a
• Necesidades básales, 3 ml/Kg/hora (en el niño 4 ml/Kg)
niveles de proteínas tras disminuir el aporte de líquidos cristaloides,
• Si se abre abdomen, 6 ml/Kg/hora.
no se restablecen la motilidad gástrica ni el edema intestinal [25].
• Si hay peritonitis, 10 ml/Kg/hora
Basándonos en los hechos descritos, podemos decir que el edema
• Si hay ileo o tercer espacio, 15 ml/Kg/hora
intestinal puede ser resultado de la infusión masiva de soluciones con
• Si se abre tórax, 7 ml/Kg/hora
su subsiguiente efecto sobre el metabolismo de la albúmina y el desa-
• Si se abren dos cavidades, 10 ml/Kg/hora
rrollo de diarreas e íleo. También puede influir la disbacteriosis intes-
tinal que se produce durante la sepsis, por lo que una monitorización Existen otros cambios en la volemia que deben ser valorados como
exhaustiva de la presión oncótica del plasma y una nutrición correcta ayuno previo, pérdidas por hemorragia, deshidratación, hipertermia,
de los estados de hipoproteinemia, pueden ser de ayuda en la correc- tercer espacio, etc. Si bien estos cálculos deben hacerse, muchas ve-
ción de las disfunciones gastrointestinales. ces son erróneos, sirven de orientación. Su eficacia real se mide por
lograr las metas terapéuticas fijadas, emisión de orina, densidad uri-
Edema miocárdico naria, presión venosa central, presión capilar pulmonar, frecuencia
Ante una situación en la que es imprescindible la administración cardíaca y presión arterial [13;28].
masiva de líquidos, lo primero que hay que tener en cuenta es la posi- El impacto de los cambios fisiológicos en el anciano y en el pa-
ble sobrecarga intravascular que vamos a provocar y sus consecuen- ciente ASA 4 o 5, en el balance hidroelectrolítico, potencian con las
cias inmediatas. Tras una sobrecarga de líquidos el miocardio por sí variaciones fisiopatológicas de la anestesia y la cirugía.
mismo puede favorecer la formación de edemas, ya que debido a este El grado de alteración en la homeostasis prequirúrgica depende
incremento de volumen el corazón ve afectada tanto la contractilidad de la preparación previa y al tipo de cirugía a efectuar. La mayoría de
miocárdica como su compliance, que se ven disminuidas [26]. las técnicas anestésicas se acompañan de vasodilatación, que dismi-
nuye la poscarga, la presión arterial y el gasto cardíaco.
Edemas cutáneos Adicionalmente, las drogas anestésicas, en especial los halogenados,
El efecto de la reducción de la presión oncótica plasmática sobre a determinadas concentraciones, producen depresión de la contracti-
la formación de edema es aun más pronunciado en el circuito sistémico. lidad miocárdica y disminución del tono simpático, con la consecuen-
El edema sistémico clínicamente es evidente y común tras la reani- te caída del gasto cardíaco [29;30].
mación con líquidos cristaloides. Por lo tanto antes de la inducción anestésica, debe intentarse
Diferentes estudios, demuestran los marcados aumentos del mo- la corrección de hipovolemia muchas veces difíciles de reconocer.
vimiento de líquido transvacular sistémico fuera de los capilares ha- Por ejemplo: un paciente que arriba a la cirugía por una peritonitis
cia el intersticio, después de la infusión de líquidos que diluyan las con falta de ingesta de líquidos por alteraciones en el mecanismo de
proteínas plasmáticas. Se debe tener en cuenta, que estos edemas la sed o por que nadie lo atendió durante los dos días previos a la
hísticos no sólo van a ser un problema estético; ya que por un lado, internación porque vivía solo, con alteraciones electrolíticas y
provocan una disminución de la tensión de oxígeno a ese nivel y por acidótico. Este paciente tiene un déficit de volemia, el hematocrito
lo tanto, una hipoxia que influye adversamente en la curación de le- puede estar falsamente aumentado, su presión arterial puede ser nor-
siones, y por otro, se producen efracciones en una piel más frágil, que mal o alta, con taquicardia leve o moderada. Si infravaloramos su
facilitan la producción de úlceras y las infecciones de éstas, por el volemia efectiva, sin duda su falla hemodinámica será importante [33].
decremento de la inmunidad celular [27]. Por ello creemos que es fundamental la monitorización de es-
tos parámetros. Alguno de ellos puede no encontrarse en nuestros
Volumen a reponer en el perioperatorio lugares de trabajo pues requieren alta complejidad, pero la mayoría
Las pérdidas de líquidos se deben restituir en lo posible antes de pueden lograrse en cualquier lugar, solo hace falta la determinación
la inducción anestésica, pues el momento de mayor vasodilatación e del anestesiólogo en saber interpretarlos y corregirlos precozmente,
hipotensión es cuando vamos a realizar la intubación (plano anesté- adecuado la hidratación a cada paciente o determinando que drogas
sico profundo). inotrópicas o vaso activas debe utilizar para optimizar la hemodinamia
Si existe la sospecha o la comprobación de un déficit intravascular de ese paciente [31].
de volumen, un trastorno en el equilibrio ácido base o déficit de sodio Para el manejo de líquidos intraoperatorios es necesario conocer
o una asociación entre los mismos, debe llevarse a cabo la corrección los disturbios del medio interno. Incluso es frecuente que estén
más cercana a lo normal posible, valorando siempre la relación ries- medicados con diuréticos y con enemas. Estos factores predisponen
go-beneficio, teniendo en cuenta la evolución de la enfermedad sin el también a una mayor respuesta hipotensora a las drogas utilizadas
tratamiento quirúrgico adecuado [1;28]. por el anestesiólogo. Este concepto muestra la importancia de la ne-
Una estrategia inadecuada en la administración de anestési- cesidad de preocuparse por mantener un volumen sanguíneo adecua-
co o una hiperventilación mal realizada puede desencadenar com- do durante el pre, intra y posoperatorio. Las soluciones a utilizar de-
plicaciones cardicirculatorias muy graves y difíciles de controlar. penderán de las condiciones del paciente [32;33].
La intensidad del posible trauma quirúrgico debe ser valorado
para planificar el volumen de líquidos básales que vamos a adminis-
Lo más rápidamente posible ante la Calibre catéter 24 22 20 18 16 14

pérdida sanguínea. Se pueden utilizar
1. Restablecer la
combinaciones de coloides, cristaloides o Glucosa 5%
volemia
soluciones derivas de la sangre, glóbulos
rojos, plasma, etc. Ringer Lactato 22 49 70 108 183 287
Predominantemente con cristaloides, ya Solución ClNa

2. Restablecer y
que su redistribución tiene más relación 0.85%
mantener el
con el grado de traumatismo hístico y de
volumen
isquemia que con la pérdida de sangre Albúmina 5% 17 41 63 95 175 252
extracelular
en sí misma.
Plasma Con equipo de 2.5 mm a 90 cm altura
Para mantener adecuadamente la volemia
se debe llegar a tener las siguientes Sangre Hto. 40%
metas: la cantidad de orina debe ser entre 11 30 43 101 167 214
con guía de 3.1 mm
3. Ajustar el 0.5 y 2 ml/Kg/hora, la densidad de 1.015
tratamiento en adultos, 1.010 en lactantes y 1.005
Tabla Nº 8: Relación entre el calibre del catéter de teflón y vo-
en neonatos. La tensión arterial debe ser
lumen de distintas soluciones, infundidas en ml por minuto
cercana a la normal. La frecuencia
cardíaca cercana a la normal. Ejemplo: Quiero pasarle a paciente de 10 Kg una solución de dex-
trosa al 5% a 4 ml/Kg en 60 minutos.
Tabla Nº 7: Metas terapéuticas en la administración de líquidos La cuenta que Ud. debe hacer es, 4 ml X 100 Kg, son 400 ml en
[34]. Objetivos durante la hidratación con líquidos intravenosos la hora por lo tanto será 400 microgotas por minuto.
Si quiere utilizar macrogotero deberá dividir los ml a pasar en
Para un mejor monitoreo de la reposición de líquidos, incorpora- una hora por 3.
mos este anexo con los flujos de los distintos líquidos que se indican Para un paciente de 50 Kg, que debe pasarle 20 ml/Kg, en 60
más frecuentemente, dejando constancia que son datos estimativos minutos, 20 ml X 50 Kg son 1000 ml en una hora. Por lo tanto el
ya que pueden existir diferencias entre las distintas marcas de catéteres número de macrogotas será 1000 dividido 3 es decir 333 gotas por
y equipos de perfusión [35]. minuto.
Como ejercicio extra transforme ambos ejemplos a macro y micro
Catéteres y equipos para soluciones gotero respectivamente y también razone como hacer para pasar las
endovenosas mismas soluciones en 20 y 40 minutos.
Las características de las diferentes marcas y longitudes de
catéteres y guías pueden variar estos valores por lo tanto sólo servi-
• Calibre del catéter
rán de orientación.
• Largo del catéter
Para un microgotero 1 ml son 60 microgotas.
• Equipo o guía de infusión
Para un macrogotero 1 ml son 20 gotas.
• Aumento de la presión positiva al envase
Si se debe calcular a cuantas gotas debe pasar un goteo en una
• Temperatura
hora o fracción se debe recordar que si se utiliza un microgotero se
• Viscosidad de la solución
deberá pasar tantas microgotas por minuto como ml se quiera pasar
en 60 minutos.
Tabla Nº 9: Factores que modifican la velocidad de infusión de
una sustancia endovenosa
Bibliografía
19. Giesecke AH Jr, Grande CM, Whitten CW. Fluid therapy and
1. Paladino M, Tomiello F. Reposición de líquidos peropera- the resuscitation of traumatic shock. Crit Care Clin; 6: 61-
torios. En: Paladino M: Farmacología para anestesiólogos. 72. 1990.
Buenos Aires, De. FAAA, 187-202. 1997. 20. Saddler JM, Horsey PJ. The new generation gelatins.
2. Shires T. Acute change in extracelular fluids associated with Anaesthesia; 42: 998-1004. 1987.
major surgical procedures. Am Surgery; 154; 803-910. 1961. 21. Ratner LE, Smit GW. Intraoperative fluid management. Surg
3. Funk W, Baldinger V. Microcirclatory perfusion during Clin Nort Am; 73: 229-241. 1993.
volume therapy; Anesthesiology, V. 82, Nº 4. 1995. 22. Benedetti J. Líquidos corporales durante el acto anestésico
4. Tomiello F. Soluciones parenterales. En: Bases farmacológicas quirúrgico. Rev Colombiana de Anest; Vol XXI Nº 3 suple-
de la anestesia. La Plata, Ed. Sur, pag. 287-298. 1994. mento; 21: 15-22. 1993.
5. Tomiello F. Bases Fisiológicas de la Hidratación. En: Paladi- 23. Bennett E. Fluid balance en Clinics in Anaesthesiology; Vol
no M, Tomiello F, Ingelmo P: Temas de Anestesia Pediátrica. 3 pág 569-596. 1985.
Buenos Aires, Sigma, Vol 2: 291-305. 1998. 24. Cote C. en Miller. Tratado de anestesiología, 2º edición; pág.
6. Gould SA, Sehgal LR, Sehgal HL, Moss GS. Hypovolemic 1743-1749. 1993.
Shock. Critical Care Clinics; 9: 239-259. 1993. 25. Köhler H. Bood volume, Colloid osmotic pressure, plasma
7. Doyle JA, Davis DP, Hoyt, David B.The Use of Hypertonic levels and renal function after infusion of medium molecular
Saline in the Treatment of Traumatic Brain Injury. J Trauma, weight 6% HES 200/0,5; Data on file, Fresenius AG.
Volume 50; 367-383. 2001. 26. Hoffmann Hidroxietilstarch 130/0.4 estubo asociado y fuga
8. Shoemaker WC, Schuluchter M, Hopkins JA. Fluid therapy venular J. Anesthesiology; 97: 460-470. 2002.
in emergency resuscitation; Clinical evaluation of colloid and 27. Tomiello F, Giorgi E. Reposición de Soluciones Coloides. En:
crystaloid regiments. Crit Care Med; 9: 367-372. 1982. Paladino M, Tomiello F, Ingelmo P. Temas de Anestesia
9. Skillman JJ, Restall DS, Salzman EW. Randomized trial of Pediátrica. Buenos Aires, Sigma; 4: 821-840. 1999.
albumin vs electrolyte solutions during abdominal aortic 28. Imm A, Carlson RW. Hypovolemic shock. Critical Care
operations. Surgery; 78: 291-299. 1975. Clinics; 9: 313-333. 1993.
10. Rakcow EC, Falk JL, Fein IA. Fluid resuscitation in circulatory 29. Prough DS, Svens´en Ch. Current Concepts in Perioperative
shock. Crit. Care Med; 11: 839-845. 1993. Fluid Management. Anesth Analg; 92: 70-77. 2001.
11. Twigley AJ, Hillman KM. The end of crystalloid era? 30. Qureshi AI, Suarez JI. Use of hypertonic saline solutions in
Anaesthesia; 40: 860-871. 1985. treatment of cerebral edema and intracranial hypertension.
12. Hursh D, Aldrete JA, Hanna LS. Isovolemic hemodilution: A Crit Care Med; 28: 3301-3313. 2000.
comparative study of diluents. Anesth Anal; 67:S100. 1988. 31. Whinney, Robb R, Cohn, Stephen M, Zacur, Sharline J. Fluid
13. Doyle JA, Davis DP, Hoyt, David B.The Use of Hypertonic resuscitation for trauma patients in the 21st century. Current
Saline in the Treatment of Traumatic Brain Injury. J Trauma, Opinion in Critical Care, 6: 395-400. 2000.
Volume 50(2); 367-383. 2001. 32. Peerless JR. Fluid management of the trauma patient. Curr
14. Tomiello F. Soluciones parenterales. En: Paladino M. Bases Opin Anaesthesiol; 14: 221-225. 2001.
farmacológicas de la anestesia. La Plata, Ed. Sur; Pág. 287- 33. Winslow, Robert M, Blood substitutes [Erythrocytes]. Curr
298. 2001. Opin Hematol; 9: 146-151. 2002.
15. Bozzarelli MA. Manitol y Procedimientos Neuroanestésicos 34. Schwarz S, Georgiadis D, Aschoff A, Schwab S. Effects of
Rev. Arg. Anest; 56: 4: 242-247. 1998. Hypertonic (10%) Saline in Patients With Raised Intracranial
16. Griffel MI, Kaufman BS. Pharmacology of colloids and Pressure After Stroke. Stroke; 33: 136-140. 2002.
cristalloids. Crit Care Clin; 235-253. 1992. 35. Tomiello F. Bases Fisiológicas de la Hidratación. En: Paladi-
17. Dieterich HJ, Nohé B, Dreschner N. Modulation von no M, Tomiello F, Ingelmo P: Temas de Anestesia Pediátrica.
Phagozytose und Endothelfunktion. Anästhesiol. Intensivmed Buenos Aires, Sigma; 2: 291-305. 1998.
Notfallmed Schmerzther; 33: 270–274. 1998.
18. Ring J, Messmer K. Incidence and severity of anaphylactoid
reactions to colloid volume substitutes. The Lancet; 1:466-
469. 1977.
Capítulo 49
Farmacología del magnesio
Por siglos, el hombre ha sido maravillado por las propieda- cubrió su efecto depresor sobre la placa neuromotora axial como su
des farmacológicas del ion magnesio que continua sorprendiéndonos antagonista biológico, el calcio.
con sus múltiples efectos y sus verosímiles características. Esta revi- Es de interés que desde principios del siglo XX se le atribuyeron
sión no solo enlistará las diversas propiedades de este elemento quí- al Mg++ propiedades sedantes; a tal punto que en 1906, Meltzer y
mico, sino también desmentirá algunos de los mitos que se han crea- Auer [2] sugirieron que su sales podrían producir depresión generali-
do a su alrededor. zada del sistema nervioso central al notar que la inhalación del éter,
junto con una inyección intramuscular de sulfato de magnesio, resul-
Antecedentes históricos taba en una anestesia profunda. En 1910, Joseph y Meltzer [3] des-
Históricamente, el descubrimiento del ion magnesio y sus pro- cribieron como antagonizar los efectos indeseables del magnesio
piedades saludables aparece con el mismo misticismo irónico como empleando fisostigmina. Sin embargo, el relato de Peck y Meltzer [4]
son después sus descubrimientos farmacológicos. describiendo la administración de MgSO4 por infusión intravenosa a
Las buenas lenguas refieren que el magnesio fue descubierto más tres pacientes a los que se les practicaron herniorrafias inguinales no
por casualidad que por investigación. En el año 1618, en la famosa fue muy alentador, ya que el primer paciente sintió dolor durante toda
villa de Epson al sur de Inglaterra, en medio de una gran sequía, un la operación, el segundo se deprimió al punto que la respiración cesó
granjero de nombre Henry Wicker perforó y agrandó aun más un vado y al practicársele respiración artificial vomitó en el campo operatorio;
que tenía en su propiedad para proveer de agua a su ganado. Cual el tercer paciente se movió durante la operación y eventualmente su
sería su sorpresa al notar que no obstante la escasez de agua, los respiración también se deprimió lo suficiente como para requerir
animales rehusaron beber el líquido del pozo ya que tenía un sabor resucitación. No obstante estos resultados desastrosos, los autores
amargo y un olor desagradable. Días después, el vagabundo de la afirmaron que el Mg++ tenía posibilidades como anestésico general.
localidad merodeo por la hacienda de Wicker y como se encontraba Subsecuentemente, otros reportes han indicado cierto efecto sedante,
bajo influencia embriagante se cayó al vado, cuyo fondo estaba lodo- analgésico y hasta anestésico de este ion, entre ellos se incluyen Curtiss
so por lo que tuvo dificultad en salir. Después de este infortunio, el [5] quien en 1921 empleó inyecciones intramusculares e infusiones
vagabundo notó que la úlcera varicosa que tenía en una pierna se de magnesio como sedante y/o inductor con cierta regularidad, pero
había limpiado y empezaba a cicatrizar por lo que continuó yendo al poca eficacia. Gwathmey y Greenough [6] lo emplearon como suple-
vado, hasta que su lesión cicatrizó completamente. Para entonces, el mento de anestesia rectal y también administraron enemas del sulfato
granjero lo había notado y tuvo la idea de embotellar el agua y ven- de magnesio con este propósito. Weslan y Howard [7] lo aplicaron
derla como cicatrizante. La noticia se propagó a Europa y las rique- como sedante, pero fallaron cuando trataron de usarlo como hipnóti-
zas generadas por las aguas de Epson lo hicieron rico y naturalmente co. Fascinante fue el intento de usarlo como anestésico de la madre
fue agregado a la corte del rey. Aproximadamente un siglo después, en obstetricia en 1923, obteniendo poca popularidad [8].
uno de sus descendientes, Lord Dudley North, aun residente de la
misma región se encontraba afectado de la enfermedad entonces lla- Acciones sobre el sistema nervioso central
mada melancolía depresiva que lo llevó al extremo de atentar contra Bajo ciertas circunstancias de experimentación, se ha interpreta-
su vida bebiendo cantidades exorbitantes del agua hedionda. Tal fue do que el magnesio es un depresor neuronal [9], lo que explicaría su
su sorpresa que al día siguiente no sólo aun estaba vivo sino que aparente acción sobre el SNC y el efecto deprimente sobre los refle-
también descubrió las propiedades purgantes de las aguas de Epson, jos osteomusculares [10] se debería a su acción sobre la unión
ya que se dice que tuvo diarrea constante por tres días [1]. Como su neuromuscular [11]. También se ha encontrado que las sales de
antecesor, el Lord tenía estirpe de comerciante y pronto aumentó los magnesio cuando son aplicadas directamente, deprimen la función
recursos financieros de la familia vendiendo agua y polvos purgantes eléctrica del tejido nervioso [12], quizás semejante al bloqueo del
de sales de magnesio por toda Europa y el continente americano. transporte a través de la membrana, producido por anestésicos loca-
Posteriormente, Epson adquirió fama de «Spa» con baños termales les. Se ha sugerido la posibilidad de que el magnesio se transporte a
y aguas medicinales que se bebían con los efectos ya mencionados. través de la barrera hematoencefálica [13], sin embargo, la cantidad
Además se llevaron a cabo observaciones en pacientes y en animales de Mg++ que cruza es relativamente pequeña [14]. No obstante que
y se reportaron curas de enfermedades neurológicas, temblores y Altura [15] sugirió que este mecanismo es responsable por la aparen-
espasticidad cuyas descripciones tenían más de misticismo empírico te acción sobre el estado de la conciencia, la evidencia de una verda-
que de ciencia. dero y efectivo impedimento la otorgaron Hilmy y Somjen [16] en el
Fue el ya conocido científico ingles Humphrey Davy, cuando la- laboratorio cuando determinaron la concentración de Mg++ en varios
boraba en el Instituto Numismático de Bristol, quien descubrió que el tejidos después de administrar grandes dosis de carga a conejos; es-
agente activo en las «aguas de Epson» era el magnesio, el ión al que tos experimentos revelaron que la captación del ion por parte del
se le dio tal nombre por ser abundante en la región de Magnesia loca- músculo es de 4 a 6 veces mayor que el cerebro, sugiriendo que el
lizada entre Grecia y Turquía. Otro científico que participó en el es- efecto sobre la función neuromuscular es definitivamente mayor en
tudio farmacológico de este elemento fue Claudio Bernard quien des- la porción muscular de la placa neuromotriz. Un mayor apoyo a esta
teoría la ofrecieron los mismos autores en un experimento clásico para mantener pacientes anestesiados con anestesia endovenosa total
[17] en el que se administraron uno al otro una infusión de magnesio usando propofol, 10 mg/Kg/hora, junto con remifentanil y vecuronio,
por vía endovenosa aumentando la concentración plasmática de Mg++ fue reducida a un promedio de 7 mg/Kg/hora cuando se agregaron 30
desde niveles normales entre 1.5 y 2.0 mEqv/L hasta 13 o 14 mEqv/ mg/Kg de MgSO4.
L, realizando una variedad de observaciones notaron que el nivel de La acción potenciadora del magnesio pareció prometedora a raíz
la conciencia no se afectó en absoluto, ni tampoco dejaron de sentir de notarse que tiene cierta acción adyuvante del agente endovenoso
estímulos nociceptivos como presión sobre la tibia; la infusión tuvo ketamine y de los anestésicos inhalatorios isoflurano, desflurano y
que ser interrumpida cuando los sujetos (investigadores) notaron dis- sevoflurano en concentraciones clínicas [27]. Tal efecto es potencia-
nea y cianosis. El tercer autor fue C. Ronald Stephen, entonces profe- do por Mg++ supuestamente resultando de un antagonismo no-com-
sor de Anestesiología en la Universidad de Duke, donde se llevó a petitivo de la señal glutamato/glicina, la cual aparentemente es rever-
cabo el estudio y quien resucitó con respiración asistida a ambos in- sible. Igualmente, se ha observado que aplicando de 15 a 50 mg/Kg
dividuos. Es notable que la función cardiovascular en ambos sujetos de sulfato de magnesio endovenoso por infusión, existe una reduc-
fuera solamente afectada de una manera leve. ción importante del dolor debido a neuralgia postherpetica [28]. Ade-
Aproximadamente al mismo tiempo, Aldrete et al, [18] estudia- más, Tanaka et al, pudieron reducir el dolor neuropático crónico [29]
ron en canes los efectos resultantes de una administración rápida (en y Tramer et al [30] obtuvieron una analgesia perioperatoria muy su-
bolos) versus una administración mas lenta por infusión de MgSO4 perior cuando agregaban, en su protocolo, el magnesio a la morfina.
notando que a concentraciones alrededor de 12 mEqv/L la relajación Sin embargo, ninguno de estos estudios notaron reducción de
muscular era suficiente como para poder llevar a cabo una laparotomía, alodinia ya que el efecto postsináptico del magnesio es leve, pero sí
concentraciones más elevadas produjeron un efecto de sueño aparen- actúa bloqueando el ionoforo del receptor de calcio NMDA, previ-
te, con cierta analgesia, pero sin cambios en el electroencefalograma, niendo la sensibilización central y disminuyendo la actividad de las
al mismo tiempo que depresión de las funciones cardiovasculares pri- neuronas del cuerno posterior que se encuentra exagerada en estos
mero por vasodilatación y eventualmente por reducción de la con- casos [31].
tractilidad miocárdica, al mismo tiempo que la respiración se depri- Igualmente, la administración sistémica e intratecal parecen su-
mía considerablemente hasta producir hipoxia. El paro cardíaco ocu- primir las respuestas típicas de dolor neuropático en varios modelos
rría siempre a niveles por arriba de 22 mEqv/L manifestándose una animales [22;32]. Brill et al [28] demostró que el bloqueo de los re-
elevación de la presión venosa central y eventualmente depresión del ceptores NMDA previene la entrada del calcio extracelular evitando
EEG. así cambios deteriorantes en las neuronas. También se ha notado una
Tales observaciones confirmaron que el efecto del magnesio sólo reducción importante en cefaleas y migrañas en pacientes tratados
produce un efecto somnífero cuando afecta considerablemente las fun- con infusiones de magnesio intravenoso 15 mg/Kg y además, tam-
ciones cardiovascular y respiratoria. bién se ha determinado que el magnesio causa vasodilatación de las
La evidencia mencionada motivó a que en el clásico libro de arteriolas en la pía, dilatando también la arteria basilar aumentando
Farmacología de Goodman y Gilman a partir de 1975 [19] no se con- el flujo sanguíneo en la corteza cerebral, a lo que se ha atribuido una
siderara al magnesio como un anestésico, tal como se había rotulado efecto protector durante ciertas circunstancias de circulación com-
en las ediciones anteriores. prometida como son la circulación extracorpórea o el pinzamiento de
la carótida [33].
Acción analgésica No podemos dejar de mencionar también el rol protector que tie-
Los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) juegan un papel ne el magnesio en varios órganos a los que se les somete a eventos de
importante en los mecanismos que promueven la sensitización cen- hipoperfusión y/o hipoxia, por ejemplo, al prevenir los efectos sobre
tral en la médula espinal de importancia en los síndromes de dolor la función cognitiva en casos de cirugía cardiovascular con circula-
neuropático [20]. Estos receptores mantienen un estado de hipersen- ción extracorporal [34;35], isquemia de la médula espinal [36], acci-
sibilidad espinal llevando al síndrome de dolor crónico; la neuromodu- dentes vasculares cerebrales, oclusión de la arteria cerebral media
lación de los mismos mediante antagonistas podría resultar en una [37], así como su efecto protector al incluirlo en el medio de infusión
mejoría. Sin embargo, los efectos secundarios de la mayoría de estos al remover los órganos que se van a transplantar [38].
antagonistas los hace indeseables e imprácticos para emplearse en la En nervios periféricos, se ha notado que el Mg++ parece actuar
clínica, ya que en su estado inactivo, este tipo de receptores son blo- con acción similar a los anestésicos locales [39;40;41]; la adminis-
queados por el ion magnesio, cuando se sitúa en posición central, se tración incidental de magnesio en el espacio subaracnoideo produjo
ha contemplado su aplicación en estos casos [9;21]. una parálisis motora casi total; sin afectar la función sensorial [42]
El grupo de Begon et al [22] administró morfina IV a ratas diabé- sugiriendo su posible aplicación en los bloqueos diagnósticos dife-
ticas y a normales a las que les agregó luego magnesio intraperitoneal renciales aplicados en algiología.
30mg/Kg y se les hizo observaciones con la inyección de formalina
en una pata. Estos autores encontraron que la combinación morfina Efectos sobre músculo y la placa neuromotriz
más Mg reducía el dolor causado por una inflamación semiaguda o Continuando con los ensayos iniciales de incorporar el magnesio
en casos de dolor neuropático. Aunque ya Kroin et al [23] y MacCarthy a la farmacopea anestésica, Brosman y Boyd [11] en 1937 experi-
y colaboradores [24] no sólo habían hecho estudios similares con mentaron con varios medicamentos que antagonizaban el efecto «como
incisiones en la piel de ratas, demostrando un sinergismo entre estos de curare» entre los que incluyeron el calcio, neostigmina y
dos fármacos, sino que también pudieron notar que el magnesio re- fisostigmina; lo peculiar es que debatieron su acción relajante cono-
tardaba la aparición de la tolerancia a la morfina, es decir, impedía ciendo que el curare producía relajación muscular unos 10 años antes
temporalmente la taquifilaxis. de su aplicación clínica.
Inyecciones intratecales y paraenterales de Mg++ produjeron su- De gran interés es el reconocimiento que uno de los sitios mas
presión del dolor neuropático en ratas a las que se les había ligado el selectivos para la acción de Mg++ es la unión mioneural, lo cual se
nervio ciático [21] y en humanos, su infusión endovenosa redujo el demuestra al notarse que después de la administración regional del
consumo y la demanda de analgésicos en pacientes quirúrgicos [25]. ion por vía intravenosa, la contracción del músculo no ocurre, no
Además, Telci y colaboradores [26] notaron que la dosis requerida obstante que el nervio correspondiente sea estimulado por una co-
Capítulo 49 - Famacología del magnesio 575
rriente eléctrica, además se ha demostrado que in vitro potencia la chamiento del complejo QRS, elevadas ondas T junto con depresión
relajación muscular producida por d-tubocurarina y por succinilcolina del segmento ST lo cual sugiere un retardo de la fase de repolarización
[43;44] y se deduce que las dosis de los relajantes musculares men- ventricular [47;55]. A dosis terapéuticas, el Mg++ inhibe la liberación
cionados deberán reducirse cuando se usa Mg++ concomitantemente, de catecolaminas interfiriendo con la disponibilidad de los receptores
por ejemplo en la toxemia o en situaciones clínicas de hipermagne- adrenérgicos en los vasos sanguíneos [53;55], aunque limita la pro-
semia como la insuficiencia renal [45;46]. ducción de lactato cuando el miocardio es estimulado por aminas
La adición del ion magnesio resulta en una sensibilidad reducida vasoactivas, no interfiere con el inotropismo, disminuyendo levemente
de la placa neuromotriz a la acetilcolina inhibiendo la despolarización, la resistencia vascular periférica pero manteniendo la fuerza de con-
lo cual fue posteriormente afirmado cuando se demostró que variacio- tracción, lo cual mejora el débito cardíaco [56]. A propósito, James
nes de las concentraciones de Ca++ y Mg++ influían cuantitativamente la [59] reportó su uso favorable en el manejo de una resección de
cantidad liberada de la enzima, o sea que a más del último o menos del feocromocitoma por la administración repetida de bolus de MgSO4
primero, menos acetilcolina era liberada sugiriendo que los efectos (2 gr IV). Tales efectos farmacológicos, quizás sean también efecti-
relajantes del magnesio sobre el músculo estriado pueden ser reverti- vos en el tratamiento de la toxemia.
dos con fármacos de actividad anticolinesterásica [12;47].
Pacientes que recibieron Mg++ durante la inducción anestésica Usos en patología obstétrica
antes de succinilcolina, las fasciculaciones y la hipercalemia usual- La utilización del sulfato de magnesio en la práctica obstétrica se
mente producidas por este relajante fueron evitadas, tal como si hu- limita sobre todo a la eclampsia y la toxemia. Desde 1955 Pritchard
biese sido precedido por la d-tubocurarina, lo cual se ha interpretado [60] ha propuesto su administración primero por vía intramuscular
como debido a una impedencia parcial o total de la despolarización (5 gr en cada glúteo) y posteriormente en una forma gradual por infu-
de la unión neuromuscular debida a la reducción de la cantidad de sión con dosis de carga de 4 mg/Kg en 250 ml en 10 minutos, seguida
acetilcolina liberada por las terminaciones nerviosas [11;12]. de 20 mg en 1000 ml de Lactato de Ringer a la dosis de 2 mg/Kg/
De gran interés es que el magnesio potencia los relajantes no- hora. Eventualmente dando una dosis de mantenimiento de 5 mg/Kg
despolarizantes, así como los del tipo despolarizante lo cual se debe a cada 4 h. Como suplemento se puede dar amital en bolos de 5 a 10
su acción preyuncional inhibiendo la liberación de los cuantos de mg/Kg. Se sugiere que se hagan determinaciones de magnesio serico
succinilcolina y a su acción postyuncional compitiendo por los recep- cada 4 hrs. [61]. Este régimen, aunque efectivo en la mayoría de los
tores de acetilcolina [43;44]. En casos de toxemia gravídica, el uso casos resulta en complicaciones maternas y a veces fetales por lo que
terapéutico de magnesio implica una reducción de las dosis de los debe ser administrado con monitorización hemodinámica y respira-
relajantes neuromusculares cualquiera que sea su modo de acción [48] toria de la madre y del producto durante el trabajo de parto y estar
y las fasciculaciones que aparecen después de la succinicolina no se preparados para tratar la morbilidad que puede ocurrir inmediata-
notan [14;18]. Se ha reportado relajación muscular prolongada por mente postparto. Idealmente, las concentraciones plasmáticas de Mg++
vecuronio en pacientes recibiendo terapia con sulfato de magnesio deben mantenerse entre 5 y 7 mEqv/L donde se puede obtener los
[49;50] y después de cisatracurium [51] bajo las mismas circunstan- mejores beneficios hemodinámicos, disminuyendo la presión arterial
cias. y mejorando el flujo uterino [62]. No obstante la disminución del
tono muscular y la aparente depresión del SNC, se ha demostrado
Acciones sobre el sistema cardiovascular que a estas concentraciones el Mg ++ no cruza la barrera
El ion magnesio tiene acciones muy peculiares sobre los órganos hematoencefálica.
de este sistema; por ejemplo, se han notado vasodilatación y una re-
ducción de la resistencia vascular periférica a concentraciones Contractilidad uterina
plasmáticas de 5 a 7 mEqv/L [52]; por arriba de estos niveles ocurre En las últimas cuatro décadas, se han llevado a cabo interesantes
una inhibición de la conducción y de la contractibilidad miocárdica observaciones acerca del efecto del sulfato de magnesio sobre la con-
[53], eventualmente reduciendo también el débito cardíaco, lo que tractilidad del miometrio. Habiendo notado una disminución de la
explica su acción favorable en nefritis [46] y en eclampsia [54]. El frecuencia y de la amplitud de la contracción uterina primero por
paro cardíaco ocurre aproximadamente a concentraciones de 21 a 23 Caldeyro Barcia de Montevideo en pacientes gravidias [63] y des-
mEqv/L; todo lo anterior puede ser revertido de inmediato por la ad- pués por Kumar [64] en tiras de músculo uterino. La vasodilatación
ministración de calcio [18]. producida por el magnesio en primates redujo la presión arterial; ya
Una variedad de reacciones enzimáticas dependen de la covalencia que el flujo sanguíneo regional depende de la actividad del miometrio
o mediación del Mg++ activando las membranas celulares para que la y la presión de la perfusión vascular uterina, el magnesio no sólo
ATPasa influya el transporte de Na+ y K+ [9]. Una reducción de la disminuye la presión arterial sino que también reduce la resistencia
actividad enzimática produce una disminución del K+ intracelular y vascular del miometrio, mejorando así el flujo sanguíneo uterino [65].
un aumento del Na+ llevando a una función eléctrica inestable de las Harbert et al [66]estudiaron la contracción de tiras de músculo uteri-
fibras de Purkinje [55], tal reacción puede ser evitada si se mantiene no y en úteros de primates y de pacientes con pre-eclampsia, conclu-
la integridad de las mitocondrias y se preserva la concentración del yendo que las dosis terapéuticas de MgSO4 6 a 8 mEqv/L disminuían
K+ miocárdica [56]. En situaciones de hipoxia, isquemia o substan- la resistencia vascular del miometrio, así como la presión arterial,
cias cardiotóxicas, la hipomagnesemia ocurre lo cual resulta en inac- aumentando el flujo sanguíneo uterino. El magnesio también dismi-
tividad de la ATPasa, inhibición de la fosforilación oxidativa lo cual nuyó las contracciones del útero pre-eclámptico deprimiendo la acti-
puede prevenirse elevando la concentración de Mg++ intracelular. Ta- vidad del miometrio in vitro [63;67].
les observaciones se han comprobado en la clínica con la administra- Específicamente, las convulsiones en pacientes eclámpticas se
ción de sulfato de magnesio para tratar arritmias ventriculares han correlacionado con el aumento de la presión de perfusión cere-
[53;55;56] y en taquiarritmias auriculares [57], así como en el perío- bral, encontrando que es el factor determinante y no el flujo sanguí-
do post-circulación extracorpórea en casos de cirugía cardíaca [66] neo cerebral para iniciar las convulsiones [68]. También, el mismo
requiriendo menos choques del desfibrilador [58]. grupo de Belfort et al [68] recientemente compararon la eficacia del
Los cambios producidos por magnesio en el electrocardiograma sulfato de magnesio (dosis de carga de 6 gr, seguida por infusión de 2
se reflejan diferente en la hipomagnesemia caracterizada por ensan- gr por hora) contra 60 mg de nimodipina cada 4 hs oral, siendo el
primero más efectivo que el segundo en la profilaxis de convulsiones La posibilidad de producir un bloqueo de la placa neuromotriz
por eclampsia severa. Tales resultados también han sido semejantes prolongado se presenta usando dosis repetidas de magnesio por vía
cuando la comparación fue hecha con fenitoina [69] y con placebo endovenosa, en casos de cirugía prolongada que requerirán soporte
[70]. ventilatorio debe ser investigada [51;56], lo mismo que su utiliza-
ción en el tratamiento de arritmias ventriculares resistentes a otras
Efectos sobre el feto medidas terapéuticas [78].
El Mg++ cruza la barrera placentaria fácilmente, por lo que los También se ha empleado en el tratamiento de ataques de asma
efectos sobre el producto son similares y quizás más detrimentes que [79], tos persistente y para prevenir la reacción de hipertensión y
en la madre [71]. Varios reportes de neonatos flácidos con un Score de taquicardia durante la intubación endotraqueal [55;80].
Apgar bajo, nacidos de madre eclámptica tratada con dosis considera- En conclusión, el ion magnesio continúa siendo ensayado en di-
bles de magnesio, fueron resucitados exitosamente con la administra- ferentes aplicaciones terapéuticas relacionadas a la anestesia, la ciru-
ción de calcio endovenoso [72;73]. Las muestras tomadas de vena gía y en la medicina crítica; con un margen de seguridad importante
umbilical tenían niveles plasmáticos de Mg++ de más de 10 mEv/L los entre los efectos terapéuticos y su toxicidad, permitiendo que se in-
cuales resultan en depresión respiratoria, flacidez e hipotensión en el tenten diferentes dosis hasta que se defina la más efectiva para lograr
recién nacido. Esta complicación es más rara si se monitorizan los su objetivo. Sea esta revisión una fuente de información para em-
niveles plasmáticos del ion cada cuatro horas, ajustando la infusión plearlo en las indicaciones ya notadas y para que se intente en otras
de Mg++ a las condiciones físicas de la paciente [74]. situaciones clínicas en las que se puedan identificar otras aplicacio-
nes de este noble fármaco.
Otras aplicaciones terapéuticas
Cuando se administra un gramo de MgSO4 por vía endovenosa Conclusiones
produce una sensación de calentamiento interno [75] sobre todo en Por casi cuatro siglos el uso farmacológico de magnesio ha sido
cara, abdomen perineo y órganos genitales, por lo que es usado para controversial; sin embargo, en los últimos 50 años se ha esclarecido
tratar la leve hipotermia que ocurre en período posoperatorio inme- su utilidad más como un agente suplementario que primario. En este
diato [76]; aunque no eleva la temperatura, si produce una sensación rol se ha demostrado su utilidad en el tratamiento del dolor crónico y
calorífica en los pacientes y para el escalofrío que les molesta tanto y agudo, la toxemia gravídica, epilepsia, hipertensión arterial y algu-
que peligrosamente aumenta el consumo de oxígeno [76], sin embar- nas arrítmias. Por otra parte se ha encontrado hipermagnesemia en
go, deberá asegurarse que no hay relajantes musculares residuales insuficiencia renal. Sus interacciones con relajantes musculares,
que pudieran producir «recurarización» [48;51]. vasodilatadores y analgésicos han sido comprobadas. Se enlistan las
En transplantes de órganos, se ha notado que los pacientes con aplicaciones clínicas de este ión en una variedad de circunstancias
insuficiencia renal tienen un nivel de Mg++ plasmático elevado que clínicas.
regresa a niveles normales en cuanto la diuresis se inicia en el órgano
transplantado [77].
Capítulo 49 - Famacología del magnesio 577
Bibliografía
1. Aikawa JK. The rol of Magnesium in Biologic processes. 23. Kroin JS, McCarthy RJ, Von Roenn N, et al. Magnesium
Springfiel Ill; C.C. Thomas, Publisher. pp. 2-25. 1963. sulphate potentiates morphine antinociception at the spinal
2. Meltzer SJ, Auer J. Physiological and pharmacological studies level. Anesth Analg; 90: 913-917. 2000.
of magnesium salts.II Toxicity of intravenous injections in 24. McCarthy RJ, Kroin JS, Tuman KJ, et al. Antinociceptive
particular effects upon centers of the medulla oblongata. A. J potentiation and attenuation of tolerance by intrathecal co-
Physiol; 15: 387-399. 1906. infusion of MgSO4 and morphine in rats. Anesth Analg; 86:
3. Joseph R, Meltzer SJ. Life saving action of physostigmine in 830-836. 1998.
poisoning with magnesium salts. J Pharmacol Exp Ther; 1: 25. Koining H, Wallner T, Marhofer P, et al. Magnesium sulphate
369-370. 1910. reduces intra and postoperative analgesia requirements.
4. Peck CH, Meltzer SJ. Anesthesia in human beings by Anesth Analg; 87: 206-210. 1988.
intravenous injection of magnesium sulfate. JAMA; 67: 1131- 26. Telci L, Esen F, Akora D, et al. Evaluation of MgSO4 in
1134. 1916. reducing intraoperative anaesthetic requirements. Br J
5. Curtiss AH. Magnesium sulfate solution as an aid in aneste- Anaesth; 89: 594-598. 2002.
sia. JAMA; 77: 1492-1493. 1921. 27. Hoffman MW, Lin HT, Hoenemann CW, et al. Modulation of
6. Gwathmey JT, Greenough J. Experiences with synergistic NMDA receptor function by ketamine and magnesium. Part
anesthesia. Am J Surg; 36: 22-23. 1922. II: interactions with volatile anesthetics. Anesth Analg; 92:
7. Westan PG, Howard MQ. Magnesium sulfate as a sedative. 1182-119. 2001.
Am J Med Sci; 165: 431-433. 1923. 28. Brill S, Sedgwick PM, Hamann W, et al. Efficacy of
8. Adams TW. Morphine and magnesium sulfate as obstetrical magnesium in neuropathic pain. Br J Anaesth; 89: 711-714.
anesthetic.Am J Obst Gynecol; 8: 266-267. 1924. 2000.
9. Nowack L, Bregestovski P, archer P, et al. Magnesium gates 29. Tanaka M, Shimizu S, Nishimura W, et al. Relief of
glutamate-activated channels in mouse central neurons. neuropathic pain with intravenous magnesium. Masui; 47:
Nature; 307: 462-465. 1984. 1109-1113. 1998.
10. Ditzler JW. Epsom salts poisoning and a review of magnesium- 30. Tramer MR, Schneider J, Marti RA, et al. Role of magnesium
ion physiology. Anesthesiology; 32:378-380. 1970. sulphate in postoperative analgesia. Anesthesiology; 84: 340-
11. Brosman JJ, Boyd TD. Agents which antagonize curare-like 347. 1996.
action of magnesium. J Physiol; 119:281-283. 1937. 31. Takano Y, Sato E, Kaneko T, et al. Antihypergesic effects of
12. Bryant GW, Lehmann G, Knoefel PK. The action of intrathecally administered magnesium sulphate in rats. Pain;
magnesium in the CNS and its antagonism by calcium. J 84: 175-179. 2000.
Pharmacol Exp Ther; 65:318-320. 1939. 32. Feria M, Abad M, Sanchez A, Abreu P. Magnesium sulphate
13. Feldberg W. Anesthesia and sleep-like conditions produced injected subcutaneously suppresses autonomy in peripherally
by injections into the cerebral ventricles.J Physiol (Lond); deafferented rats; 53: 287-293. 1993.
140: 20-21. 1958. 33. Mroczeck WJ, Lew WR, Davidow ME. Effect of magnesium
14. Moore RM, Wingo WJ. Blood level of magnesium in relation on cardiovascular haemodynamics. Angiology; 28: 720-724.
to lethal anesthetic, analgesic and antitetanic effect. Am J 1977.
Physiol; 135:492-494. 1942. 34. Wilkes NJ, Mallest SV, Peachy T, et al. Correction of ionized
15. Altura B, Altura BT. Magnesium ions and contraction of plasma magnesium during cardiopulmonary bypass reduces
vascular smooth muscle in relationship to some vascular the risk of postoperative cardiac arrhythmias. Anesth Analg;
diseases. Fed Proc; 40: 2674-2679. 1981. 95: 828-834. 2002.
16. Hilmy M, Sonjen GG. Distribution and tissue uptake of 35. Newman MF, Kirchner JL, Phillips-Butte B, et al.
magnesium related to its pharmacologic effects. Am J Physiol; Longitudinal assessment of neurocognitive function after
214: 406-409. 1968. coronary artery bypass surgery. N Eng J Med; 344:395-402.
17. Somjen GG, HilmybM, Stephen CR. Failure to anesthetize 2001.
human subjets by intravenous administration of magnesium 36. McIntosh YK, Vink R, Yanakami I, et al. Magnesium protects
sulfate. J Pharmacol Exp Therap; 154: 652-659. 1966. against neurological deficit after brain and spinal injury. Brain
18. Aldrete JA, Barnes DR, Aikawa JK. Does magnesium pro- Res; 482: 252-260. 1989.
duce anesthesia? Evaluation of its effect on the cardiovascular 37. Izumi Y, Roussel S, Pinard E, Seylaz J. Reduction of infrat
and neurologic systems. Anesth Analg; 47: 428-431. 1968. volume by magnesium after middles cerebral artery occlusion
19. Goodman A, Gilman A. Pharmacological basis for in rats. J Cereb Blood Flow Metabol; 11: 1025-1030. 1991.
therapeutics. 3º ed. 1975. 38. Starzl TE. Donor hepatectomy and liver preservation. In
20. Woolf CJ, Thompson SWN. The induction and maintenance Experience on hepatic transplantation. Starzl TE(ed)
of central desensitization is dependen of N-methyl-D- Philadelphia W.B. Saunders Co; 41-58. 1969.
aspartatic acid receptor activation: implications for the 39. Akutagawa T, Saito H, Katz JD, et al. Magnesium ion
treatment of post injury and hypersensitivity states. Pain; 44: enhances lidocaine induced nerve block. Anesthesiology; 53:
293-299. 1991. S 25. 1980.
21. Xiao WH, Bennett GJ. Magnesium suppresses neuropathic 40. Coutinho EM. Calcium, Magnesium and local anestesia. J
pain responses in rats via a spinal site of action. Brain Res; Gen Physiol; 2: 158-162. 1966.
666: 168-172. 1994. 41. Belske JC, Bucklay JJ, Van Bergen FH. Use of calcium and
22. Begon S, Pickering G, Eschaller A, Dubray C. Magnesium magnesium as spinal anesthetics. Univ of Minnesota Medical
increases morphine analgesic effect in different experimental Bulletin 1964, June 5.
models of pain. Anesthesiology; 96: 267-232. 2002.
42. Lejuste MJLR. Inadvertent intrathecal administration of Evaluation of 245 cases. Am J Obstet Gynec; 158: 951-963.
magnesiudm sulfate. S A Med Trans; 68: 367-368. 1985. 1984.
43. Giesecke AG, Morris RE, Dalton MD, Stephen CR. On 62. Sibai BM. Magnesium sulfate is the ideal anticonvulsant in
Magnesium, muscle relaxants, toxemic parturients and cats. pre-eclampsia-eclampsia. Am J Obstet Gynecol; 162: 1141-
Anesth Analg; 47: 689-691. 1968. 1145. 1990.
44. Ghonheim MM, Long JP. The interaction between magnesium 63. Caldeyro-Barcia R, Posseiro JJ. Physiology of uterine
and other neuromuscular blocking agents. Anesthesiology; contraction. Clin Obstet Gynecol; 3: 386-399. 1960.
32: 23-27. 1970. 64. Kumar D, Zourlas PA, Barnes AC. In vitro and invivo effects
45. Aldrete JA, O’Higgins JW, Pearson JR, Aikawa JK. Alterations of magnesium sulfate on human uterine contractility. Am J
of serum potassium, magnesium and calcium during organ Obstet Gyneco; 86: 1036-1038. 1963.
transplantation. Internat Surgery; 57:23-25. 1972. 65. Mcneile LG, Vruwink S. Magnesium sulfate intravenously in
46. Randall RE. Hypermagnesemia in renal failure, etiologic, toxic care and treatment of preclampsia and eclampsia. JAMA; 87:
manifestations. Ann Int Med; 61: 73-75. 1964. 236-238. 1962.
47. Aldrete JA, Zahler A, Aikawa JK. Prevencion of 66. Harbert GM Jr, Cornell GW, Thornton WN Jr. Effect of
succinilcholine-induced heperkalemia by magnesium sulfate. toxemia therapy on uterine dynamics. Am J Obstet Gynecol;
Cand Anaesth Soc J; 17: 477-480. 1970. 105: 94-97. 1969.
48. Morris RE, Giesecke AH. Potentiation of muscle relaxants 67. Stallworth JD, Yeh WY, Petyri RH. The effect of magnesium
by magnesium sulfate therapy in toxemia of pregnancy. South sulfate on fetal heart rate variability and uterine activity. Amer
med J; 61: 25-29. 1968. J Obstet Gynecol; 140: 702-706. 1981.
49. Sinatra RS, Phillip BK, Naukty JS, et al. Prolonged 68. Belfort MA, Anthony J, Saade GR, et al. A comparison of
neuromuscular blockade with vecuronium in a patient treated magnesium sulfate and nimodipine for the prevention of
with magnesium sulphate. Anesth Analg; 64: 1220-1222. eclampsia.. N Eng J med; 348: 304-311. 2003.
1985. 69. Lucas MJ, Leveno GJ, Cunningham FG. A comparison of
50. Fuchs-Buder T, Wilder-Smith OH, Borgeat A, et al. Interaction magnesium sulfate with phenytoin for the prevention of pre-
of MgSO4 with vecuronium-induced neuromuscular block. eclampsia. N Eng J Med; 333: 201-205. 1995.
Br J Anaesth; 74: 405-409. 1995. 70. Coetzee EJ, Dommisse J, Anthony J. A randomized control
51. Fawcett WJ, Stone JP. Recurarization in the recovery room trial of intravenous magnesium sulphate versus placebo in
following the use of magnesium sulphate. Br J Anaesth; 91: the management of women with severe pre-eclampsia. Br J
435-438. 2003. Obstet Gynecol; 105: 300-303. 1998.
52. Hoff HE, Smith PK, Winkler AW. Relation of blood pressure 71. Aldrete JA. Clinical implications of magnesium therapy. In
and concentration in serum potassium, calcium and The Anesthesiologist, Mother and Newborn. Schnider SM,
magnesium. Am J Physiol; 127-722-724. 1939. Moya F (eds) Baltimore, Williams & Wilkins; 128-135. 1974.
53. Paddle BM, Hanggard N. Role of magnesium in effects of 72. Engel RR, Elin RJ. Hypermagnesemia from birth asphyxia. J
epinephrine on heart contraction and metabolism. Am J. Peediatr; 77-631-632. 1970.
Physiol; 221: 1178-1184. 1971. 73. Lipsitz PJ. The clinical and biochemical effects of excess
54. Greene MF. Magnesium sulphate for preeclampsia. N Eng J magnesium in the newborn. Pediatrics; 47: 501-508. 1975.
Med; 384: 275-276. 2003. 74. Do women with pre-eclampsia and their babies benefit from
55. Fawcett WJ, Haxby EJ, Male DA. Magnesium physiology magnesium sulphate? The Magpie trial: a randomized,
and pharmacology. Br J Anaesth; 83: 302-320. 1999. placebo-controlled study. Lancet; 359: 1877-1890. 2002.
56. Krasner BS, Girwood R. The use of oral magnesium chloride 75. Crosby V, Wilcock A, Corcoran R. The safety of a single dose
(slow releasing) in open heart surgery with reference to o (500 mg or 1.0 g) of intravenous magnesium sulphate in
arrhythmias and recovery times. Anesthesiology; 40: 589-590. neuropathic pain poorly responsive to strong opiod analgesics
1978. in patients with cancer. J Pain Symptom manage; 19: 35-39.
57. Moran J, Gallagher J, Peake S, et al. Parenteral magnesium 2000.
sulphate versus amiodarone in the treatment of atrial 76. Liem ST, Aldrete JA. Control of postanesthetic shivering.
tachyarrhythmias. A propective randomized study. Crit Care Canad Anaesth Soc J; 21: 506-510. 1974.
Med; 23: 1816-1824. 1995. 77. Aldrete JA, O’Higgins JW, Pearson JR, Aikarva JK.
58. Scheineman RW, Sullivan JC, Hutchinson. Acute Magnesium changes during organ transplantation. In
hypomagensiumia in patients undergoing C-P bypass. In Magnesium déficit in human pathology. Durback J (ed), Vittel;
Magnesium Deficit in humans. Durlack J (ed). Vittel, Vittel; 431-434. 1973.
437-444. 1973. 78. Iseri LT, Chung PT, Tobis I. Magnesium therapy for intractable
59. James MFM. The use of magnesium sulfate inj the anesthetic ventricular tachyarrythmias in normo-magnesemic patients.
management of pheochromocytoma. Anesthesiology; 62: West J Med; 138: 823-828. 1983.
1880190. 1985. 79. Dube L, Granry JC. The therapeutic use of magnesium in
60. Pritchard JA. The use of magnesium ion in the management anesthesiology, intensive care, and emergency medicine: a
of eclamptogenic toxemia. Surg Gynec Obstet; 100: 131-139. review. Canad J Anaesth; 50: 732-746. 2003.
1955. 80. Krasner BS. Cardiac effects of magnesium with special
61. Pritchard JA, Cunningham EG, Pritchard SA. The Parkland reference to anaesthesia: A review. Can Anaesth Soc J; 26:
Memorial Hospital protocol for treatment of eclampsia. 181-185. 1979.
Capítulo 50
Farmacología del oxígeno
Verónica Tetamanti
La evolución de los organismos unicelulares requirió el desa- de modo que las dimensiones de esta barrera son ideales para la
rrollo de métodos eficientes para utilizar la energía contenida en los difusión.
compuestos carbonados. Las células desarrollaron estructuras espe- La sangre normalmente recorre los capilares pulmonares en 0.75
cializadas, las mitocondrias, para utilizar el oxígeno molecular como segundos y en este tiempo se equilibra con el gas alveolar. Habitual-
aceptor de los electrones provenientes de los compuestos orgánicos. mente toma para su equilibrio sólo un tercio del tiempo disponible,
A partir de ello fueron capaces de almacenar y generar grandes canti- presentando un amplio margen de seguridad [3].
dades de energía en forma de ATP. Existen tres factores, sin embargo, que pueden alterar el siste-
En los vertebrados superiores, el aporte de oxígeno a los tejidos ma de forma suficiente como para generar un trastorno en el inter-
se lleva a cabo por la acción combinada de los pulmones, el sistema cambio gaseoso por alteraciones de la difusión: un aumento en el
cardiovascular y la sangre. El oxígeno atmosférico se pone en íntimo grosor de la membrana alveolocapilar, como ocurre en la fibrosis
contacto con la sangre en los capilares pulmonares. Allí se difunde a pulmonar, una disminución en el tiempo de tránsito capilar, como
través de la membrana alveolo capilar en los eritrocitos, donde se une puede suceder en pacientes con volumen minuto cardíaco elevado y
a la hemoglobina. La acción de bomba del corazón transporta la san- una reducción en la presión inspirada de oxígeno, como se observa
gre hasta los capilares tisulares, donde un proceso inverso libera el en las alturas [3].
oxígeno de la hemoglobina y permite su difusión pasiva al interior de
la célula. Fracción inspirada de oxígeno
El proceso precedente se realiza a través de un gradiente decre- La FiO2 es la fracción del aire inspirado que es oxígeno. En au-
ciente de presión parcial de oxígeno desde la atmósfera hasta la sencia de oxígeno suplementario el valor de la FiO2 depende la pre-
mitocondria celular. El objeto de este sistema de transporte es asegu- sión atmosférica, la cual disminuye en forma exponencial a medida
rar que aún las células más remotamente situadas se expongan a una que se asciende desde el nivel del mar. A este nivel la presión atmos-
adecuada concentración de oxígeno [1]. férica es de 760 mmHg, de los cuales la FiO2 es de 0.21 (21%) y la
presión parcial de oxígeno es de 150 mmHg, resultando en una pre-
Farmacocinética sión alveolar de oxígeno de 100 mmHg.
El oxígeno es un fármaco. La farmacología implica considerar la La presión alveolar de oxígeno (PaO2) resulta de un equilibrio
farmacodinamia (administración y captación) y la farmacocinética dinámico entre la oferta de oxígeno al alveolo y la extracción de oxí-
(distribución, metabolismo y excreción). geno del alveolo. La oferta de oxígeno al alveolo es una función de la
El oxígeno es único en cuanto a que es administrado por inhala- ventilación minuto (VE) y la FiO2, mientras que la extracción de oxí-
ción e ingresa en el torrente sanguíneo por difusión a través de la geno del alveolo es una función del estado de desoxigenación de la
membrana alveolocapilar. sangre presentada al alveolo y el flujo sanguíneo capilar. Un aumento
La captación de oxígeno hacia la sangre depende de tres factores de la perfusión capilar incrementa la extracción de oxígeno alveolar,
principales: la fracción inspirada de oxígeno (FiO2), la relación ven- ya que se debe oxigenar más sangre en el mismo tiempo para estable-
tilación-perfusión (V/Q) y el estado de oxigenación de la sangre venosa cer un equilibrio de presión de oxígeno con el alvéolo [1;3].
mixta. La disminución de la ventilación minuto, es decir la hipoventila-
El oxígeno se distribuye por todos los tejidos perfundidos donde ción, puede tener muchas causas, entre ellas drogas como la morfina
se difunde a través del líquido extracelular hacia el líquido intracelular. y los barbitúricos, que deprimen el estímulo central de los músculos
La utilización intracelular de oxígeno es esencial para todas las respiratorios, traumatismos de la pared torácica y parálisis de los mús-
funciones metabólicas. Los productos metabólicos finales normales culos respiratorios, entre otros. La hipoventilación reduce la presión
de las vías que utilizan oxígeno son dióxido de carbono y agua. El alveolar de oxígeno y la presión arterial de oxígeno, salvo cuando el
metabolismo del oxígeno produce radicales libres intermedios que sujeto respira una mezcla gaseosa enriquecida con oxígeno en cuyo
pueden ser tóxicos en ciertas circunstancias [2]. caso la cantidad adicional de oxígeno por cada respiración es capaz
de compensar con facilidad el flujo de gas inspirado disminuido. De
Difusión la misma manera se puede lograr la compensación aguda de una dis-
El oxígeno y el dióxido de carbono se mueven entre el gas alveolar minución de la FiO2 a través de un incremento en la ventilación mi-
y la sangre capilar pulmonar por difusión a través de la membrana nuto [3].
alveolo capilar, de acuerdo con la ley de Fick, que describe la difusión
a través de los tejidos. Esta ley dice que la celeridad del traslado de un Estado de desoxigenación de la sangre venosa mixta
gas a través de una membrana de tejido es directamente proporcional Hay tres causas importantes para que la sangre venosa mixta ten-
a la superficie del tejido y a la diferencia de presión parcial del gas ga menor contenido de oxígeno. Primero, una mayor tasa metabólica
entre los dos lados e inversamente proporcional al espesor de la mem- provoca un consumo de oxígeno más alto. Si la perfusión no aumen-
brana. La superficie de la barrera hematogaseosa del pulmón es muy ta, los tejidos deben extraer más oxígeno de cada decilitro de sangre,
amplia (50 a 100 m2) y su espesor en muchos sectores no llega a 0.3μm, lo que disminuye el contenido de oxígeno de la sangre venosa. Se-
gundo, la disminución del volumen minuto cardíaco exige que los Esto mejorará la liberación de oxígeno hacia los tejidos y permitirá
tejidos extraigan mas oxígeno de cada decilitro de sangre, lo que re- una perfusión tisular menor de lo normal para producir la liberación
duce el contenido de oxígeno de la sangre venosa. Tercero, el menor de la cantidad adecuada de oxígeno. Una manera sencilla de recordar
contenido arterial de oxígeno determinará un menor contenido veno- estas desviaciones es pensar que el músculo en ejercicio es ácido,
so de oxígeno después de la extracción normal de oxígeno por los hipercápnico y caliente, y se beneficia por la mayor descarga de oxí-
tejidos. Un mecanismo compensador de las tres causas sería un au- geno a nivel de sus capilares.
mento del volumen minuto [4]. Las causas de la desviación hacia la derecha de la curva son: la
acidosis (metabólica y respiratoria), la hipertermia, la hemoglobina
Transporte de oxígeno anormal y el aumento del 2,3-DPG en los glóbulos rojos [5].
A medida que los glóbulos rojos pasan por el alveolo, el oxígeno
difunde hacia el plasma aumentando la presión parcial de oxígeno Relación disponibilidad de oxígeno-consumo de
del mismo (PaO2). A medida que este aumenta, el oxígeno difunde oxígeno
hacia los glóbulos rojos y se combina con la hemoglobina. Este pro- La relación entre transporte de oxígeno o disponibilidad de oxí-
ceso continua hasta que ya no existe un gradiente de presión parcial geno (DO2) y consumo de oxígeno (VO2) da cuenta de la eficacia con
entre el alveolo y el plasma, momento en el cual la saturación de la la que el sistema circulatorio transfiere el oxígeno a las células de los
hemoglobina es máxima para esa presión de oxígeno sanguíneo. diferentes tejidos en función de sus necesidades [6].
El oxígeno disuelto obedece a la ley de Henry, o sea que la canti- La disponibilidad de oxígeno se define como el producto entre el
dad disuelta es directamente proporcional a la presión parcial. Por volumen minuto cardíaco y el consumo arterial de oxígeno; su valor
cada mmHg de presión de oxígeno hay 0.003 ml de oxígeno en 100 oscila entre 12.4 y 19.5 ml/Kg/min.
ml de sangre. De tal modo, la sangre arterial normal con una presión El consumo de oxígeno se define como el producto entre el volu-
de oxígeno de 100 mmHg, contiene 3 ml de oxígeno cada 100 ml de men minuto cardíaco y la diferencia arteriovenosa del contenido de
sangre. oxígeno.
Cada molécula de hemoglobina está formada por 4 moléculas Cuando el consumo de oxígeno aumenta en forma primaria, como
hem unidas a una molécula de globina. Cada molécula hem contiene en el ejercicio o la fiebre, la disponibilidad acompaña ese incremento.
hierro en la forma ferrosa (Fe++). Cada ion ferroso tiene capacidad Cuando disminuye la disponibilidad, como en la hipoxemia o la
para unirse con una molécula de oxígeno en una combinación libre y anemia, el organismo trata de mantener su consumo de oxígeno cons-
reversible, de manera que una molécula de hemoglobina puede com- tante aumentando progresivamente la extracción hasta un punto en el
binarse con cuatro moléculas de oxígeno denominándose la misma que si prosigue la disminución de la disponibilidad el consumo tam-
oxihemoglobina (O2 + Hb ↔ HbO2). Un gramo de hemoglobina to- bién cae. Este punto se denomina punto crítico, el consumo se hace
talmente saturada puede transportar 1.34 ml de oxígeno. dependiente de la disponibilidad, se instala una hipoxia tisular y se
El contenido de oxígeno representa la cantidad de oxígeno pre- pone en marcha un metabolismo anaeróbico con producción de ácido
sente en 100 ml de sangre y resulta de la suma del oxígeno disuelto y láctico.
el unido a la hemoglobina [4]. En los pacientes críticos, sépticos o con síndrome de distress res-
Contenido de oxígeno = (1.34) X (Hb gr/dL) X (% saturación) + piratorio del adulto, se observa un comportamiento distinto de la re-
0.003 X (PO2) lación DO2/ VO2, denominado dependencia patológica donde el con-
sumo es dependiente en forma lineal de la disponibilidad. Esto se
Curva de disociación de la hemoglobina debe a que el tejido no puede aumentar su fracción de extracción a
La exposición de la sangre a valores atmosféricos de presión de medida que disminuye la disponibilidad de oxígeno, manteniéndose
oxígeno crecientes determina una saturación cada vez mayor de la en un nivel constante.
oxihemoglobina hasta que finalmente casi toda la hemoglobina esta Como la demanda de oxígeno de los tejidos puede sufrir grandes
saturada por oxígeno. Con presiones de oxígeno de 1 a 100 mmHg se variaciones, el sistema cardiovascular debe poder adaptarse modifi-
produce una curva sigmoidea denominada curva de disociación de la cando no sólo la cantidad, sino igualmente la distribución del aporte
hemoglobina. de oxígeno. Dos mecanismos complementarios son responsables de
Normalmente la hemoglobina muestra una saturación del 50% a ese control. El primer mecanismo esta ligado a una distribución re-
una PO2 de 26.7 mmHg (designada P50), del 75% a una PO2 de 40 gional del gasto cardíaco tendiendo a evitar la aparición de un robo
mmHg (estado de la sangre venosa mixta que retorna a los pulmones vascular responsable de una perfusión exagerada de algunos órganos
para reoxigenarse), del 90% a una PO2 de 60 mmHg, del 95% a una a expensas de otros. Esto parece ligado a un equilibrio entre el siste-
PO2 de 80 mmHg y del 97% a una PO2 de 97 mmHg. ma nervioso autónomo y la regulación del tono arterial en los tejidos.
Las alteraciones de la afinidad hemoglobina-oxígeno se describen El segundo mecanismo es una respuesta microcirculatoria local
como desplazamientos de la curva de disociación de la hemoglobina. en el seno de los tejidos que permite un aumento de la extracción
Una P50 < 27 mmHg indica una curva desviada hacia la izquier- tisular de oxígeno. Se produce una vasodilatación de las arteriolas
da, lo que significa que a cualquier PO2 dada la hemoglobina posee terminales ocasionando un aumento de la densidad de los capilares
una afinidad mayor por el oxígeno y, por lo tanto, esta más saturada de perfundidos, una disminución de las distancias intercapilares y un
lo normal. Debido a que la hemoglobina esta menos dispuesta a liberar aumento del tiempo de paso en los capilares [1].
oxígeno se va a precisar una perfusión tisular más elevada de lo normal
para producir la liberación de la cantidad normal de oxígeno. Oxigenoterapia
Las causas de la desviación hacia la izquierda de la curva son: la Se define como oxigenoterapia el uso terapéutico del oxígeno sien-
alcalosis (metabólica y respiratoria), la hipotermia, la hemoglobina do parte fundamental de la terapia respiratoria. Debe prescribirse fun-
anormal y fetal, la carboxihemoglobina, la metahemoglobina y la dis- damentado en una razón válida y administrarse en forma correcta y
minución del 2,3 difosfoglicerato (2,3-DPG) de los glóbulos rojos. segura como cualquier otra droga.
Una P50 > 27 mmHg indica una curva desviada hacia la derecha, La finalidad de la oxigenoterapia es aumentar el aporte de oxíge-
lo que significa que a cualquier PO2 dada la hemoglobina posee una no a los tejidos utilizando al máximo la capacidad de transporte de la
afinidad baja por el oxígeno y está menos saturada que lo normal. sangre arterial. Para ello, la cantidad de oxígeno en el gas inspirado,
Capítulo 50 - Famacología del oxígeno 581
debe ser tal que su presión parcial en el alvéolo alcance niveles sufi- rio necesario para mantener una tensión alveolar de oxígeno dada y
cientes para saturar completamente la hemoglobina. Es indispensa- posible disminución del trabajo miocárdico necesario para mantener
ble que el aporte ventilatorio se complemente con una concentración una tensión arterial de oxígeno dada.
normal de hemoglobina y una conservación del gasto cardíaco y del El oxígeno se halla disponible para su administración en tubos
flujo sanguíneo hístico. de acero de diferente capacidad y en tanques de oxígeno líquido que
La necesidad de la terapia con oxígeno debe estar siempre basa- llega como oxígeno gaseoso a través de cañerías a la toma que están
da en un juicio clínico cuidadoso y fundamentada en la medición de generalmente en la pared o en consolas múltiples colgantes. La pre-
los gases arteriales. El efecto directo es aumentar la presión del oxí- sión de salida de cualquiera de estas fuentes de provisión debe ser
geno alveolar, que trae consigo una disminución del trabajo respira- atenuada por válvulas reductoras que permitan una presión adecuada
torio y del trabajo del miocardio, necesaria para mantener una pre- entre 2 y 4 atmósferas, que deben ser constatadas por un manómetro
sión arterial de oxígeno definida. adosado a la válvula reductora.
Para administrar convenientemente el oxígeno es necesario co- La oxigenoterapia es un procedimiento terapéutico destinado a
nocer la concentración del gas y utilizar un sistema adecuado de apli- prevenir y tratar la hipoxia: el oxígeno es anhidro (seco) y frío por lo
cación. cual debe humidificarse y calentarse antes de su administración.
La FIO2 es la concentración calculable de oxígeno en el aire ins- La cánula o catéter nasofaríngeo es el método más sencillo y có-
pirado. Por ejemplo, si el volumen corriente de un paciente es de 500 modo para la administración de oxígeno a baja concentración en pa-
ml y está compuesto por 250 ml de oxígeno, la FIO2 es del 50%. cientes que no revisten mucha gravedad.
Por lo general no se aconseja la utilización de la cánula o catéter
Sistemas de administración nasofaríngeo cuando son necesarios flujos superiores a 6 litros por
Existen dos sistemas para la administración de O2: el de alto y minuto, debido a que el flujo rápido de oxígeno ocasiona la reseca-
bajo flujo. El sistema de alto flujo es aquel en el cual el flujo total de ción e irritación de las fosas nasales y porque aportes superiores no
gas que suministra el equipo es suficiente para proporcionar la totali- aumentan la concentración del oxígeno inspirado.
dad del gas inspirado, es decir, que el paciente solamente respira el Al ser un flujo continuo de gas el que se proyecta en las fosas
gas suministrado por el sistema. La mayoría de los sistemas de alto nasales no siempre es bien tolerado, sobre todo si se administran flu-
flujo utilizan el mecanismo Venturi, con base en el principio de jos de oxígeno por encima de 6 L/min. La concentración de oxígeno
Bernoculli, para succionar aire del medio ambiente y mezclarlo con el suministrada por esta técnica depende de la colocación de la sonda,
flujo de oxígeno. Este mecanismo ofrece altos flujos de gas con una de la frecuencia respiratoria y del volumen minuto que moviliza el
FIO2 fijo. Existen dos grandes ventajas con la utilización de este sis- paciente.
tema:
1. Se puede proporcionar una FIO2 constante y definida. Flujo de O2 Concentración de O2 aproximada
2. Al suplir todo el gas inspirado se puede controlar: tempera-
tura, humedad y concentración de oxígeno. 1 L/min 24%
El sistema de bajo flujo no proporciona la totalidad del gas inspi- 2 L/min 28%
rado y parte del volumen inspirado debe ser tomado del medio am- 3 L/min 32%
biente. Este método se utiliza cuando el volumen corriente del pa- 4 L/min 36%
ciente está por encima de las ¾ partes del valor normal, si la frecuen- 5 L/min 40%
cia respiratoria es menor de 25 por minuto y si el patrón ventilatorio
es estable. En los pacientes en que no se cumplan estas especificacio- Tabla Nº 2: Relación entre el flujo de O2 y la FiO2 en las cánulas
nes, se deben utilizar sistemas de alto flujo. nasales
La hipoxemia se define como una presión arterial de oxígeno
menor de 80 mmHg y una saturación menor de 95%. Mascarillas faciales
Sus principales causas fisiopatológicas son tres: disminución del Otro método de administración de oxígeno es la máscara simple,
valor de PaO2 (hipoventilación, baja V/Q, FiO2 < 21%), V/Q igual a usualmente de plástico que posee unos orificios laterales que permi-
cero y disminución del contenido de oxígeno venoso mixto. ten la entrada libre de aire ambiente. Estas máscaras se utilizan para
Los efectos fisiológicos significativos de respirar concentracio- administrar concentraciones medianas. No deben utilizarse con flu-
nes de oxígeno superiores al 21% son: posible aumento de las tensio- jos menores de 5 litros por minuto porque al no garantizarse la salida
nes alveolares de oxígeno, posible disminución del trabajo respirato- del aire exhalado puede haber reinhalación de CO2 (Tabla Nº 2).
Las más utilizadas son las mascarillas de Campbell (Ventimaskâ),
basadas en la aplicación del efecto de venturi, en el que un chorro de
• Disminución de la cantidad de oxígeno o de la presión
O2 pasa a través de un conducto estrecho, tras el que existen unas
parcial del oxígeno en el gas inspirado.
aberturas laterales por las que entra el aire ambiente en la cantidad
• Disminución de la ventilación alveolar.
necesaria para obtener la dilución deseada.
• Alteración de la relación ventilación/perfusión.
El oxígeno se mezcla con el aire en relación directa con el flujo de
• Alteración de la transferencia gaseosa.
gas y el tamaño de los orificios por los que entran el aire ambiental, y
• Aumento del shunt intrapulmonar.
esta mezcla es la que inspira el paciente. El aire espirado sale al exte-
• Descenso del gasto cardíaco.
rior por unos orificios laterales de la mascarilla. Este método propor-
• Shock.
ciona concentraciones exactas de O2 entre 24 y 50%, adecuando el
• Hipovolemia.
flujo del oxígeno.
• Disminución de la hemoglobina o alteración química de
la molécula.
Tabla Nº 1: Indicaciones de la oxigenoterapia

Para administrar oxígeno a más del 60% con un sistema de bajo

Flujo de O2 Concentración de O2
flujo se debe aumentar otra vez el reservorio de oxígeno, lo que se
logra uniendo una bolsa reservorio a la máscara. De esta manera se
3 L/min 26%
puede administrar una FiO2 máxima de 80% con un flujo de 9 litros.
4 L/min 28%
La efectividad terapéutica de la oxigenoterapia se limita básica-
5 L/min 30%
mente al espectro de dosis de 22 a 50%. Corresponde considerar
8 L/min 35%
medidas para mejorar las relaciones V/Q cuando la hipoxemia re-
10 L/min 40%
quiere oxígeno al 50% o más. Los broncodilatadores, la higiene bron-
13 L/min 50%
quial y el tratamiento diurético, cuando sean apropiados, disminuirán
la necesidad de FiO2 relativamente altas.
Tabla Nº 3: Relación entre el flujo de O2 y la FiO2 en las masca- El oxígeno es un fármaco. Cuando se lo indica de modo apropia-
rillas faciales do es sumamente beneficioso; cuando se lo usa en forma errónea o
abusiva es potencialmente nocivo. Desafortunadamente, los efectos
Existen mascarillas especiales para administrar oxígeno a través deletéreos del oxígeno pocas veces son reconocidos como tales [6;7].
de las cánulas de traqueostomía, ya que su morfología está diseñada
para adaptarse a la cánula. Humidificación del O2
El oxígeno proporcionado por los diferentes métodos es seco, de
manera que es conveniente agregar vapor de agua antes que se ponga
1. Cánula nasal. Flujo de 1 a 6 L/min; la concentración de en contacto con las vías aéreas, para evitar la desecación de éstas y de
oxígeno es de 22 a 40%. Las indicaciones serán: pacientes las secreciones. La necesidad de humidificación es muy crítica cuan-
en recuperación postoperatoria y en casos de urgencia que do el flujo de gas proporcionado es mayor de superior a 5 L/min y
tengan rápida recuperación. Precauciones: el flujo mayor a cuando se han excluido los sistemas naturales de acondicionamiento
6 litros no aumentará la concentración de oxígeno, pero si del aire inspirado, como sucede en los pacientes intubados. Los
irritará la mucosa nasal; además se puede provocar por los humidificadores disponibles en nuestro medio para la terapia con oxí-
altos flujos aerofagia provocando distensión abdominal. geno son básicamente de dos tipos:
2. Catéter nasofaríngeo. Flujo de 1 a 6 L/min. La concentra-
ción de oxígeno es de 22 a 40%; la ventaja es que el pacien-
Oxigenoterapia a largo plazo
te puede respirar tanto por la boca como por la nariz. Las
La hipoxemia (falta de oxígeno) puede causar rápidamente daño al
mismas precauciones que para la cánula nasal.
tracto respiratorio debido a hipoxia celular. Por lo tanto, corregir o pre-
3. Mascarilla oronasal de no reinhalación. El flujo es de 10
venir la hipoxia progresiva es de cardinal importancia en el tratamiento
litros o más. La concentración de oxígeno que se obtiene es
de la EPOC. La forma de lograrlo es a través de la oxigenoterapia pro-
la más alta, de 90 a 95%; su indicación será en el período
longada. A pesar de su vital importancia, la corrección de la hipoxia
crítico y por períodos cortos. Precaución: dadas las altas
por oxigenoterapia solamente no es suficiente para tratar o prevenir
concentraciones de oxígeno que se pueden obtener puede
por completo la hipoxia tisular. Es muy importante tratar de mejorar
causar depresión respiratoria en aquellos pacientes con en-
al máximo la función pulmonar: corregir el broncoespasmo, contro-
fermedad crónica respiratoria.
lar las infecciones bronco pulmonares, y manejar de forma efectiva la
4. Mascarilla oronasal de Venturi. Con ésta se alcanzan di-
presencia de fallo cardíaco. La terapia también debe estar dirigida a
versas concentraciones, de 24, 28, 35 y 40%; cada una de
otras variables como son el nivel de la hemoglobina y el débito car-
estas concentraciones usa un flujo diferente; por ejemplo al
díaco.
40% requiere 8 L/min y al 24% necesita 4 L/min. Su indica-
La oxigenoterapia aplicada a pacientes con la EPOC que son
ción será en pacientes con enfermedad pulmonar crónica u
crónicamente hipóxicos puede tener un resultado extraordinario en
otras patologías donde sea necesario conocer la concentra-
estos pacientes y les puede salvar la vida. El ritmo respiratorio en
ción exacta del oxígeno inspirado.
estos pacientes está controlado por la hipoxia crónica, no por la re-
5. Mascarilla oronasal simple. No tiene bolsa reservorio, el
tención de dióxido de carbono. Aunque el administrarles pequeñas
flujo es de 6 a 10 L/min. La concentración de oxígeno que
cantidades de oxígeno puede tener un resultado terapéutico exitoso,
se obtiene es de 21 a 60%. En ocasiones no es bien tolerada,
demasiado oxígeno puede ser muy peligroso. Las pautas para la
y ya que la concentración de oxígeno es desconocida hay
oxigenoterapia están basadas en los resultados de las pruebas que
que tener cuidado con los pacientes con enfermedad
indiquen el estado del intercambio gaseoso del paciente.
pulmonar crónica.
La oxigenoterapia a largo plazo es la única forma de terapia para
6. Mascarilla oronasal de reinhalación parcial. El flujo es
pacientes con la EPOC donde se ha demostrado definitivamente una
de 10 L/min o más. La concentración de oxígeno que se
disminución en la mortalidad. Para los pacientes que están hipóxicos
obtiene es de 60 a 90%. Es muy efectiva para alcanzar con-
aún en estado de reposo, mientras más continuo sea el uso del oxíge-
centraciones altas de oxígeno.
no, mayor es el beneficio. Debido a la importancia de mantener a
7. Mascarilla de traqueostomía. Es en forma de collar que se
estos pacientes tan activos como sea posible, el uso de sistemas de
ajusta alrededor del cuello; está indicada en pacientes que
oxígeno con componentes portables es altamente recomendado.
tienen traqueostomía. La mascarilla proporciona humidifi-
Si el paciente reúne las condiciones necesarias para oxigenoterapia
cación y oxígeno a la vía respiratoria, pero el plástico puede
durante el descanso se utilizará durante el sueño y durante el ejercicio
irritar la piel.
si se dosifica adecuadamente.
8. Tienda facial. El flujo es de 8 a 10 L/min. La concentración
Si el paciente está normoxémico al descanso pero pierde satura-
de oxígeno que se obtiene es de 21 a 50%. El paciente que
ción durante el ejercicio o durante el sueño (PaO2 < 55 mmHg). La
retiene secreciones es el paciente idóneo para este método.
oxigenoterapia deberá usarse en esos casos. Deberá considerarse tam-
bién el uso nasal de CPCP o presión continua positiva.
Tabla Nº 4: Dispositivos para la administración de oxígeno
El éxito de oxigenoterapia a largo plazo va a depender de la edu-

• PaO2 < 55 mmHg o saturación < 88%. cación que reciba el paciente y de la actitud del mismo en seguir las
Indicaciones para • En presencia de Cor-pulmonale. recomendaciones del médico. Los pacientes pueden interpretar que la
oxigenoterapia • PaO2 55-59 mmHg o saturación = 89%. necesidad para oxigenoterapia de largo plazo es un signo de deterio-
a largo plazo. • ECG mostrando evidencia de «p» ro. Otros piensan que el oxígeno es motivo de adicción y tratan de
Indicación absoluta pulmonale, hematocrito > 55%, fallo usar lo menos posible. Los médicos deben indagar sobre las dudas de
cardíaco. los pacientes con respecto a la oxigenoterapia y asegurarles de los
beneficios de la misma, como lo son alargar y mejorar la calidad de la
PaO2 > 60 mmHg o saturación > 90% vida. La tecnología moderna está facilitando la administración de
En presencia de enfermedad pulmonar oxigenoterapia. Los recipientes de oxígeno continuo son cada vez
asociada a otros problemas, como más livianos, más pequeños y mucho más fáciles de rellenar de lo que
apnea del sueño con hipoxia no eran en el pasado, no solamente de recipientes conteniendo oxígeno
corregida con el uso de CPAC (presión líquido, sino también de recipientes conteniendo gas y de
continua positiva). concentradores.
• Si el paciente reúne las condiciones
Indicaciones para necesarias para oxigenoterapia durante Toxicidad
oxigenoterapia el descanso se utilizará durante el Esta se observa en individuos que reciben oxígeno en altas con-
a largo plazo. sueño y durante el ejercicio si se centraciones (mayores del 60% por más de 24 horas, a las cuales se
Indicación en dosifica adecuadamente. llega sólo en ventilación mecánica con el paciente intubado) siendo
situaciones • Si el paciente está normoxémico al sus principales manifestaciones las siguientes:
especiales. descanso pero pierde saturación
durante el ejercicio o durante el sueño a) Depresión de la ventilación alveolar.
(PaO2 < 55 mmHg). La oxigenotera- b) Atelectasias de reabsorción.
pia deberá usarse en esos casos. c) Edema pulmonar.
• Deberá considerarse también el uso d) Fibrosis pulmonar.
nasal de CPCP o de CiPAP (presión e) Fibroplasia retrolenticular (en niños prematuros).
continua positiva a dos niveles). f) Disminución de la concentración de hemoglobina.
Como resultado del proceso del metabolismo del oxígeno se pro-
Tabla Nº 5: Oxigenoterapia a largo plazo ducen radicales libres (ver más abajo) con gran capacidad para reaccio-
nar químicamente con el tejido pulmonar. Estos radicales son tóxicos
La Sociedad Americana del Tórax hace las siguientes recomen- para las células del árbol traqueo-bronquial, así como también el al-
daciones para comenzar la oxigenoterapia a largo plazo: véolo-pulmonar. Enzimas antioxidantes como la desmutasa del
• Medida de la presión parcial de oxígeno después de 30 minu- supraóxido y la peroxidasa de glutatión actúan protegiendo a las célu-
tos de respirar el aire corriente por gasometría, no por las debido a la acción destructora de los radicales de oxígeno. Sin em-
oximetría. bargo, este sistema puede sobresaturarse si hay contacto con grandes
• Usar oximetría después de la dosificación inicial de oxígeno concentraciones de oxígeno por un tiempo prolongado. Cuando esto
con oximetría intermitente a través del tiempo. sucede hay destrucción oxidativa del tejido pulmonar y esto se mani-
• Si se sospecha la presencia de hipercapnia o acidosis se debe fiesta de manera aguda con una irritación traqueo bronquial con des-
siempre utilizar la gasometría por punción arterial. arreglo de la actividad de los cilios del epitelio respiratorio y con dismi-
nución de la capacidad vital secundaria al edema presente y a las
Criterios a seguir con la oxigenoterapia a largo plazo atelectasias por reabsorción. Si el contacto continúa, los capilares co-
La decisión de continuar oxigenoterapia va a depender de si el mienzan a trasudar. Esto se acompaña de hemorragia intralveolar con
oxígeno fue dosificado durante la presencia de una exacerbación aguda producción de edema alveolar con menoscabo de la función de las cé-
o cuando el paciente ha estado estabilizado y recibiendo una terapia lulas tipo II, productoras de la sustancia tensoactiva del pulmón. El
en grado óptimo. Algunos pacientes que no estaban hipóxicos antes resultado final puede ser la aparición del síndrome distresante respira-
de la exacerbación eventualmente pueden llegar a un punto donde torio del adulto con infiltrados pulmones, fibrosis y eventualmente, la
ellos no necesitan más oxigenoterapia. En estos casos la necesidad de muerte. Cambios patofisiológicos asociados con este síndrome inclu-
oxigenoterapia a largo plazo puede ser revisada de 30 a 90 días cuan- yen un decremento de la distensibilidad pulmonar, una reducción del
do el paciente esté estable y reciba un cuidado médico adecuado. Si el flujo de aire inspiratorio, una disminución de la capacidad de disfunción
paciente en ese momento no tiene criterio basado en la gasometría y la presencia de disfunción de las vías respiratorias pequeñas.
para oxigenoterapia, el oxígeno puede ser descontinuado. Sin embar-
go, una saturación de oxígeno de más de 90% no es criterio para Retención de CO2
descontinuar la terapia. La mayoría de los pacientes que están Esto puede suceder en pacientes que tienen un mecanismo defec-
clínicamente estables pueden tener criterio clínico para continuar re- tuoso de la respuesta del ritmo respiratorio a los niveles de CO2 en
cibiendo oxigenoterapia a largo plazo. En algunos pacientes la mejo- términos de ventilación. Tratar a estos pacientes con oxígeno puede
ría notable de la presión parcial de oxígeno en sangre arterial ayuda a deprimir su respuesta a la hipoxia; esto a su vez puede empeorar la
decidir si el oxígeno puede ser descontinuado. Aunque la terapia de hipercarbia y llevar a una acidosis respiratoria con narcosis por re-
oxígeno puede tener un efecto «reparador» como lo es, por ejemplo, tención de CO2. Esta situación no ocurre cuando se usa oxigenoterapia
la eliminación de la vasoconstricción del circuito pulmonar por con flujo limitado. En este caso se mantiene el oxígeno a bajos nive-
hipoxia, cuando la oxigenación mejora no está recomendado el les de manera que la presión parcial de oxígeno esté entre 60-65
discontinuar la oxigenoterapia. En los pacientes que se han estabili- mmHg. Si hay hipercarbia presente, la administración de oxígeno debe
zado con el uso de oxigenoterapia a largo plazo, la administración de ser calculada con mucho cuidado usando gasometría en vez de utili-
oxígeno por lo general es de por vida. zar oximetría.
Accidentes Quinto nivel: La peroxidación de los lípidos neutraliza el radi-

Pueden ocurrir accidentes cuando se maneja o se guarda el oxíge- cal hidroxilo (OH-).
no. Afortunadamente, esto sucede rara vez y puede prevenirse con un Sexto nivel: Existen otros agentes antioxidantes no enzimáticos
poco de sentido común. Los pacientes, sus familiares u otras perso- como la vitamina E y algunos tocoferoles que se encuentran en las
nas que cuiden del paciente deben ser advertidas que no pueden fu- membranas biológicas.
mar, porque este es el mayor peligro para provocar fuego o una ex- Séptimo nivel: Constituido por la reparación; la mayor parte de
plosión. Casi todos los fuegos reportados han sido causados por pa- las moléculas del organismo sufren un recambio constante siendo
cientes que han encendido cigarrillos mientras que el oxígeno está periódicamente reemplazadas con excepción de algunos tejidos como
fluyendo a través de su nariz. Esto puede ocasionar quemaduras gra- el sistema nervioso central.
ves al paciente en el área de la nariz y pueden quemar a su vez la Normalmente existe un equilibrio entre los sistemas productores
cánula, a pesar de que éstas están por lo general hechas de un mate- de radicales y la capacidad neutralizante de los sistemas de defensa;
rial plástico que es resistente al fuego. Consejos para guardar los equi- cuando se rompe este equilibrio, sobreviene la enfermedad.
pos de oxígeno incluyen mantenerlos lejos de los calentadores de agua,
de los fogones, de los equipos caseros de calefacción u otros equipos Oxigenoterapia hiperbárica
que produzcan calor o funcionen con llamas. Otros peligros incluyen La oxigenoterapia hiperbárica posee un conjunto de efectos fi-
la posibilidad de una quemada por congelación en el paciente y suce- siológicos, que afectan a toda persona sometida al medio hiperbárico,
den cuando no se manejan con cuidado equipos con oxígeno líquido, junto a un amplio lote de efectos terapéuticos, fundamentados en el
como sucede al golpear accidentalmente un cilindro de oxígeno com- aumento del transporte de oxígeno plasmático junto a una mejor dis-
primido, lo que puede causar una explosión desconectando el regula- ponibilidad tisular, aplicables en determinados estados patológicos,
dor y lanzando de rebote al cilindro. y sus efectos secundarios están bien delimitados y su presentación es
rara si la oxigenoterapia hiperbárica es aplicada por manos expertas
Metabolismo intracelular del oxígeno-radicales libres de la forma y en el momento adecuados [9].
Durante su metabolismo el oxígeno produce radicales, moléculas De dichos mecanismos se desprende un abanico de indicaciones
sumamente reactivas cuyo principal mecanismo de citotoxicidad es terapéuticas que podrían permitir unas aplicaciones muy variadas. El
la generación de reacciones en cadena en las cuales cualquier célula o denominador común de todas ellas es la hipoxia tisular, de forma que
estructura celular puede ser el blanco (membranas celulares, ácidos toda enfermedad en la cual existe una reducción del aporte de oxíge-
nucleicos, proteínas estructurales, enzimas, etc.), siendo importantes no, o bien una utilización insuficiente o inadecuada, puede benefi-
mediadores en el daño producido en tejidos y órganos en situaciones ciarse potencialmente de la oxigenoterapia hiperbárica.
patológicas que involucran inflamación e isquemia. Lamentablemente, esta gran variedad de posibles aplicaciones ha
Se llama radical a cualquier especie atómica o molecular que ten- dado lugar, no sólo en el pasado sino en todas las épocas, a la utiliza-
ga un electrón o más no apareados en su órbita externa. Por lo gene- ción de la oxigenoterapia hiperbárica con fines anecdóticos aparta-
ral son muy reactivos y buscan con avidez completar su par electróni- dos de las bien establecidas indicaciones principales sólidamente es-
co. Esto puede lograrse mediante una reacción entre dos radicales, tablecidas en fundamentos científicos.
con lo cual ambos dejan de serlo, o bien, sustrayendo un electrón de Las indicaciones de la oxigenoterapia hiperbárica se pueden cla-
otra molécula, la cual se convierte entonces en un radical. Este último sificar en 3 grupos.
mecanismo puede dar lugar a reacciones en cadena con la propaga- • Indicaciones preferenciales. Enfermedades en las que la
ción del fenómeno inicial. oxigenoterapia hiperbárica constituye el único tratamiento
El metabolismo intracelular implica la reducción escalonada del eficaz, o bien posee un efecto esencial, junto a otras interven-
oxígeno a agua con el agregado de un electrón a cada paso, por la ciones terapéuticas.
acción del complejo citocromo oxidasa de la cadena respiratoria • Indicaciones complementarias. Aquellas enfermedades en
mitocondrial. las que la aplicación de la oxigenoterapia hiperbárica no es
El primer paso produce una molécula de superóxido (O2-); el imprescindible ni esencial, pero donde en cambio posee una
segundo paso produce peróxido de hidrógeno (H2O2); el tercer paso acción altamente beneficiosa, bien probada en estudios clíni-
produce un ión oxidrilo (OH-); el cuarto paso produce agua (H2O). cos y experimentales.
Asimismo, por un mecanismo de redistribución de los electrones • Indicaciones experimentales. Situaciones en que la
en la última órbita, el oxígeno molecular puede absorber energía y oxigenoterapia hiperbárica puede tener un efecto terapéutico
convertirse en una molécula sumamente reactiva denominada singulete aceptable o interesante, en algún aspecto de la enfermedad,
de oxígeno (O2*). basado en una hipótesis terapéutica consistente, con un siste-
Como en el organismo la producción de radicales libres es conti- ma de control y de evaluación de resultados definido y apli-
nua, existen mecanismos de defensa que impiden su formación o los cable, y dentro del contexto de estudios controlados [10].
neutralizan una vez formados para evitar sus efectos tóxicos. Esto se
lleva a cabo a varios niveles. Indicaciones preferenciales
Primer nivel: consiste en recuperar el oxígeno intracelular y evi-
tar así la formación de superóxido, mediado por el sistema citocromo Embolia gaseosa
oxidasa. Ciertos traumatismos y algunas técnicas medicoquirúrgicas
Segundo nivel: en ciertas células del organismo el superóxido instrumentales (hemodiálisis, circulación extracorpórea, ventilación
(O2-) es neutralizado al reaccionar con el óxido nítrico. mecánica) pueden permitir la entrada en el torrente circulatorio de
Tercer nivel: Enzimas especializadas como la superóxido una cierta cantidad de aire. El pronóstico de la embolia gaseosa arterial
dismutasa (SOD) catalizan la dismutación del radical anión superóxido es más grave que el venoso y depende en gran medida del volumen de
(O2-) evitando así su reacción con el peróxido de hidrógeno (H2O2) aire inoculado y de la demora en aplicar un tratamiento adecuado.
y la formación del radical hidroxilo (OH-). El aumento de la presión ambiental, por un lado, produce de in-
Cuarto nivel: Se lleva a cabo mediante enzimas específicas como mediato una disminución del volumen del aire embolígeno inversa-
las catalasas y las peroxidasas. mente proporcional a la presión de la cámara hiperbárica. El aumento
de la presión parcial del oxígeno y la ausencia de nitrógeno en el cuadro se caracteriza por necrosis tisular masiva de la zona afectada,
medio respiratorio aceleran la reabsorción del aire a favor de gradiente hemólisis masiva y a menudo desenlace fatal fulminante. Con fre-
tensional. La oxigenoterapia hiperbárica es, pues, un agente etiológico; cuencia se diagnostican erróneamente como GG cuadros de celulitis
cualquier otro tratamiento físico o farmacológico que se aplique no anaeróbica tóxica o infecciones mixtas.
pasará de ser sintomático. La oxigenoterapia hiperbárica eleva el potencial oxidación-re-
Por razón de su escasa prevalencia y dado que la embolia gaseo- ducción de la herida y bloquea de inmediato la producción de toxi-
sa suele ser mayoritariamente iatrógeno -por lo cual a menudo se oculta nas; tiene acción bactericida directa sobre Clostridium, aumenta el
su incidencia- la casuística española en esta indicación es muy redu- transporte de oxígeno comprometido por la hemólisis tóxica, mejora
cida y carece de significación estadística [11]. la oxigenación tisular, permite diferenciar con claridad el alcance real
de la infección y define con mayor precisión la viabilidad o no de
Enfermedad por descompresión territorios aparentemente comprometidos. Existen numerosos traba-
En los accidentes disbáricos de los buceadores produce un fenó- jos clínicos experimentales y comparativos que demuestran cada uno
meno de infiltración aérea en algunos tejidos ricos en grasa, y polimi- de estos mecanismos. La oxigenoterapia hiperbárica no desplaza la
croembolismo aéreo multifocal debido a sobresaturación tisular de práctica del desbridamiento ni la administración de antibióticos, pero
nitrógeno. La embolización es venosa y produce un colapso retrógra- modifica la táctica quirúrgica que debe realizarse en 2 tiempos: un
do e infarto de medular, provocando sintomatología isquémica o primer desbridamiento mínimo inicial conservador, y una
irritativa dependiente del territorio afectado. La presencia de burbu- reintervención más amplia, si es preciso, a las 28 o 48 horas habién-
jas en la sangre da lugar a alteraciones hemodinámicas y reológicas dose practicado ya varios tratamientos oxigenoterapia hiperbárica.
que pueden conducir a un estado de hemoconcentración, hipovolemia La pauta habitual consiste en sesiones de 90-120 minutos a 3ATA
y coagulopatía de consumo muy graves. cada 8 o 12 horas durante 2 o 3 días [11].
La oxigenoterapia hiperbárica acelera la reabsorción del nitróge-
no intersticial, disminuye el volumen de las microburbujas Síndrome de aplastamiento y síndromes comparti-
embolígenas y combate la hipoxia tisular. El tratamiento consiste en mentales
la recompresión a 2.8 atmósferas absolutas (ATA) realizando En los grandes traumatismos de partes blandas se producen le-
oxigenoterapia hiperbárica discontinua durante un período de tiempo siones que afectan a diversos tejidos de un compartimiento, de una
que varía en 2-6 horas. Es también útil aplicado de forma discontinua extremidad, o de varios compartimientos de un área. En todos los
e intermitente en los accidentes tratados al cabo de varias horas des- casos existe hipoxia local secundaria a déficit del flujo sanguíneo por
pués de su inicio. lesión o compresión de los vasos y disminución de la capacidad de
transporte. En pacientes con lesiones musculares graves, a menudo
Intoxicación aguda por monóxido de carbono se añade un síndrome de aplastamiento caracterizado por shock e
En tales casos la hemoglobina se combina con el monóxido de insuficiencia renal aguda. Sus componentes esenciales son el aumen-
carbono (CO), por el que tiene una afinidad 240 veces mayor que to de presión en un espacio limitado, con compromiso de la circula-
para el oxígeno formando carboxihemoglobina (HbCO), junto a ción y función de los tejidos, por disminución del volumen
carboximioglobina y carboximiocardioglobina, que impiden el trans- compartimental o bien aumento de su contenido o por compresión
porte de oxígeno. La presencia de CO desplaza hacia la izquierda la externa secundaria. Cuadros similares sin traumatismo previo se han
curva de disociación de la hemoglobina, compromete el transporte de descrito en pacientes en estado de coma durante largos períodos de
oxígeno, tiene acción celular letal directa y provoca desmielinización tiempo, así como en intoxicaciones por barbitúricos, monóxido de
del SNC. Superada la fase inicial y después de un período de norma- carbono o alcohol. La muerte se produce por insuficiencia renal agu-
lidad absoluta aparente de varias semanas, puede presentarse un cuada, por liberación masiva de mioglobina que precipita en el túbulo
dro neurológico degenerativo que se caracteriza por parkinsonismo, renal produciendo necrosis tubulointersticial, a lo que se añade
extrapiramidalismo y lesiones desmielinizantes consideradas irrever- sobreinfección del compartimiento, sepsis y shock séptico. El trata-
sibles, que pueden sumir al intoxicado en situación vegetativa. miento clásico consiste en descompresión quirúrgica, extirpación del
La oxigenoterapia hiperbárica acelera la eliminación de la HbCO tejido necrótico y depuración extrarrenal.
(cuya vida media de 5 horas 30 minutos en aire pasa a 23 minutos La oxigenoterapia hiperbárica aumenta la oxigenación plasmática,
respirando oxígeno 3ATA) y combate la hipoxia tisular, provocando produce vasoconstricción periférica no hipoxemiante, reduce el flujo
una rápida recuperación y evitando la presentación de secuelas y el de sangre, la diapédesis y el edema, delimita las zonas hipóxicas aún
desarrollo del síndrome neurológico tardío. Basta una sola sesión de viables de las no recuperables, facilita el papel de la cirugía, limita su
90 minutos a 3ATA para obtener un restablecimiento total en la gran extensión, mejora la recuperación funcional de los tejidos afectados y
mayoría de los casos, evitando la aparición de secuelas tardías [7]. aumenta la biodisponibilidad de los antibióticos. La pauta suele ser
consistir en sesiones de 90 minutos a 2.5 ATA, 2 veces al día, alter-
Mionecrosis clostridial-gangrena gaseosa nando con los demás tratamientos. Existen varias comunicaciones
Se trata de una infección de partes blandas con necrosis muscu- clínicas y un reciente estudio prospectivo, aleatorizado y a doble cie-
lar, infiltración intramuscular gaseosa, olor pútrido, delirio, dolor logo, que refieren buenos resultados añadiendo oxigenoterapia
cal y shock, originada la mayor parte de las veces por Clostridium hiperbárica al resto de medidas terapéuticas [12].
perfringens, el cual produce numerosas toxinas de gran virulencia. El
Bibliografía
1. Goodman y Gilman. Las bases farmacológicas de la terapéu- 11. Carey CF, Lee HH, Woeltje KF. Manual Washington de tera-
tica, 9º edición, Editorial Mc Graw-Hill Interamericana; 37: péutica médica, 10º edición, Editorial Masson en castellano;
965-980 16: 347-378.
2. Katzung Bertram G. Farmacología básica y clínica, 6º edi- 12. Desolaa J, García A, et al. Indicaciones y contraindicaciones
ción, editorial El manual moderno, México, 16: 309-339. de la oxigenoterapia hiperbárica JANO/Medicina, Volumen
3. West J. Fisiología respiratoria, Editorial médica Panamerica- LIV: 1260, 5-11. Junio 1998.
na, 3: 21-26.
4. Shapiro B, Peruzzi W, Kozlowski-Templin. Manejo clínico Bibliografía recomendada
de los gases sanguíneos, Editorial médica Panamericana, 4:
34-45. • Clinical Consideration in the Use of Oxygen. Guidelines for
5. Miller R. Anestesia, Editorial Harcourt Brace, Tomo 1, 17, Perinatal Care. 3º edition. American Academy of Pediatrics.
Pág. 578-579. American College of Obstetricians and Gynecologists; 197-
6. Enciclopedia Médico-Quirúrgica-36-376-A-10. 203. 1992.
7. Chaparro C. EPOC: oxigenoterapia, Rev Colomb Neumol 3: • Duc G, Sinclair J. Oxygen administration. Effective Care of
385. 1992 The Newborn infant. Ed Oxford. 1993.
8. Arango M. Toxicidad del oxígeno. Rev Colomb Anestesiol • Rogido M, Fariña D, Sola A. Cuidados de Recién Nacido que
19:43. 1991 recibe Oxígeno, CPAP y Ventilación mecánica. Sola A, Urman
9. Bennet, Plum. Tratado de Medicina Interna, 20º edición, Edi- J. Cuidados Intensivos Neonatales. Ed Científica
torial Mc Graw Hill Interamericana, México, Parte XI; 99: Interamericana. 2002.
752-773. • Boccaccio C. Monitoreos y Función pulmonar en el Recién
10. Desolaa J, Crespob A, Garcíaa A, et al. Indicaciones y con- nacido, Clínicas Perinatológicas Argentinas, Ed. ASAPER.
traindicaciones de la oxigenoterapia hiperbárica JANO/Me- Vol. 1: 69. 1997-1998.
dicina. Volumen LIV. 54: 1260. 1998.
Capítulo 51
Farmacología de los fármacos broncodilatadores
Miguel Ángel Paladino, Jorge Antonio Aldrete
Enfermedades muy diferentes desde el punto de vista Agonistas beta 2 adrenérgicos

fisiopatológico, como el asma y el enfisema, encuentran en la Son las drogas de primera elección en el broncoespasmo y muy
hiperreactividad del músculo liso bronquial un síntoma común que especialmente en pacientes asmáticos. En la actualidad su utilización
conduce al estrechamiento de la vía aérea, con la particularidad de se realiza por vía inhalatoria, abandonándose las otras formas de ad-
que éste produce un mecanismo de válvula, permitiendo la entrada ministración (en el broncoespasmo) por no aportar beneficios y ge-
del aire al pulmón y dificultando su salida, provocando así un nerar demasiados efectos adversos y colaterales.
atrapamiento aéreo, que es en última instancia, el causante de la Corresponden a este grupo fármacos como adrenalina, isoprote-
asfixia y trastornos hemodinámicos del paciente. Así, es la dificultad renol, isoetarina, isoprenalina, orciprenalina, fenoterol, terbutalina,
para espirar el contenido aéreo pulmonar lo que pone en riesgo la albuterol, salbutamol y clembuterol entre otros.
vida del paciente, ya que alcanzada la capacidad pulmonar total el La adrenalina constituye la hormona fisiológica (antagonista de
flujo aéreo se hace nulo. Por supuesto que, antes de llegar a esta ins- la histamina) más importante del sistema simpático, con acciones sobre
tancia, aparecen signos y síntomas que obligan al médico a tomar el aparato respiratorio y cardiovascular.
decisiones terapéuticas, entre las cuales los broncodilatadores, que La acción sobre éste está determinada por su efecto y 1. La ac-
en definitiva son relajantes del músculo liso bronquial, juegan un ción sobre el respiratorio está determinada por su efecto beta 2.
papel importante, y sobre éstos intentaremos orientarlo para adecuar Interactúan con su receptor específico del músculo liso bronquial, a
su decisión terapéutica al paciente y su patología. partir de lo cual se activa una enzima adenilciclasa con incremento
del AMP cíclico (AMPc) intracelular, produciendo miorrelajación, lo
Fisiopatología que clínicamente objetivamos como broncodilatación. El fundamen-
Todo el árbol bronquial está envuelto por músculo liso, en mayor to de su acción en el músculo liso bronquial es la disminución del
o menor grado, que se encuentra inervado, en los seres humanos, por tono al aumentar el AMPc intracelular, estimulación de la bomba del
fibras parasimpáticas. La actividad parasimpática provoca Ca2+, con transporte de éste desde la miofibrilla al microsoma del
broncoconstricción, y la simpática, a través de agonistas de recepto- retículo sarcoplásmico [2].
res β2 adrenérgicos, broncodilatación. También se ha descrito que inhiben la degranulación de mastocitos
La activación de los receptores colinérgicos aumenta la concen- y liberación de leucotrienos, mecanismos que participarían en la cri-
tración de GMP cíclico a través de una ciclasa dependiente del ion sis asmática.
calcio. Esto provoca contracción muscular por una serie de pasos de Interesan sus reacciones adversas sobre el corazón, presión arterial
fosforilación y defosforilación. y circulación periférica.
El aumento de la formación de AMP cíclico intracelular favorece Los beta agonistas inhalatorios, específicos no catecolamínicos
la relajación del músculo liso bronquial. Esto se logra principalmente para receptores β2, producen una mejoría transitoria y por corto tiempo
con la activación de los receptores β2 adrenérgicos, y pueden colabo- de la reactividad bronquial, lo que los hace de primera línea en la
rar los inhibidores de la fosfodiesterasa, enzima responsable de de- respuesta asmática inmediata.
gradar el AMP cíclico y los antagonistas de receptores para adenosina Inhiben también la respuesta broncoespástica de estímulos como
[1]. el aire frío, el ejercicio y las reacciones asmáticas tempranas.
Son las drogas de elección para el asma intermitente o crónico.
Por vía inhalatoria actúan más rápidamente, son más efectivos y tie-
1. Agonistas β2 adrenérgicos nen menos efectos colaterales. Aunque los niveles séricos útiles se
• Salbutamol asocian a alta incidencia de efectos adversos.
• Fenoterol El efecto secundario más molesto es el temblor del músculo es-
• Terbutalina quelético seguido de desasosiego, los que desaparecen paulatinamente
2. Parasimpaticolíticos en los tratamientos crónicos.
• Bromuto de ipratropio Como en el bronquio existen mayor número de receptores, el uso
• Atropina prolongado de β2 lleva al agotamiento del efecto broncodilatador (to-
3. Metilxantinas lerancia o taquifilaxia).
4. Antiinflamatorios Existen evidencias de que producen inhibición mastocitaria, aun-
• Teofilina que no lo hacen en la reacción asmática tardía ni la reactividad alergeno-
5. Otros inducida.
•Sulfato de magnesio Teniendo en cuenta que los β2 pueden producir incremento de la
•Ketamina hipoxemia por interferencia de la vasoconstricción pulmonar hipóxica,
•Gases anestésicos (Halotano) en los pacientes muy deteriorados se debe complementar el tratamiento
con oxigenoterapia.
Cudro Nº 1: Broncodilatdores
Catecolaminas sustituidas proveen más β2 selectividad y más pro- La dosis debe ser individualizada para cada paciente. En los casos
longada duración de acción. Los más notables de estos compuestos de crisis de asma grave y mal asmático debe utilizarse la dosis necesa-
son albuterol, terbatulina y bitoliterol. Este último puede ser el com- ria para producir broncodilatación, con el paciente internado y bajo
puesto de acción más prolongada del grupo. Su duración de acción es constante control médico, generalmente en una unidad de terapia inten-
mayor de 8 horas con terapia de aerosol y sobrepasa en duración al siva, requiriendo muchas veces asistencia respiratoria mecánica.
albuterol.
La dosis usual es dos bocanadas. El comienzo con el aerosol de Efectos adversos
albuterol es relativamente lento comparado con aquel del isoproterenol Los más importantes se manifiestan a nivel cardiovascular, com-
el cual logra su efecto pico de 5 a 6 minutos después de la inhalación, prendiendo a la taquicardia, arritmias y muerte súbita. También pue-
el albuterol es también efectivo en 5 a 6 minutos, pero puede llevar de den producir temblores musculares e hipopotasemia, y en los diabéti-
30 a 40 minutos lograr su máximo efecto. cos hiperglucemia.
La ventaja de la terapia del aerosol es que puede producir
broncodilatación sin niveles sistémicos de droga [1;3]. Drogas anticolinérgicas
La terbutalina está a la venta en aerosol o en forma parenteral,
ambas están asociadas con taquicardia y tremores musculares des- Bromuro de ipratropio
agradables. El salmeterol y formoterol son una reciente adquisición Es el único atropínico que se utiliza como broncodilatador. Este
terapéutica broncodilatadora, denominados agonistas beta-2 de «ac- efecto es mediado por el bloqueo competitivo de los receptores
ción sostenida». muscarínicos a nivel bronco pulmonar. La vía de administración es
La prolongada vida media del salmeterol depende de su estructu- inhalatoria en forma de nebulización o aerosol.
ra molecular con una cadena N-terminal lipofílica que hace que per- Bloquea en forma competitiva los receptores muscarínicos a ni-
sista dentro de la membrana celular en contacto con el β adrenoceptor. vel bronquial, inhibiendo la acción vagal. Es una amina cuaternaria,
En comparación con salbutamol es 15 veces más potente y 60 veces por lo que no atraviesa membranas biológicas, con una mínima ab-
más selectivo sobre el receptor β2. A dosis de 50 microgramos pro- sorción sistémica.
duce un efecto broncodilatador sostenido con un pico de acción máxi- Es un buen broncodilatador en aspiración de dióxido de azufre,
ma a las 3-4 horas y una acción prolongada hasta 12 horas. Salmeterol ozono, ácido cítrico y humo de cigarrillo; modesta inhibición a los efectos
ha demostrado su eficacia en atenuar la broncoconstricción provoca- de la histamina y bradiquinina, y muy poca a leucotrienos. El grado de
da por ejercicio, inhalación de metacolina o alergeno. Estudios reali- protección que brinda contra broncoconstricción por alérgenos, ejerci-
zados con formoterol a lo largo de 8 semanas han demostrado mejo- cio o respiración de aire frío es variable de sujeto a sujeto.
ría de las medidas ambulatorias del PF y una reducción de la Presenta mayor efecto en los pacientes EPOC que en los asmáticos
sintomatología diurna y nocturna. La ventaja teórica para formoterol y mejora su eficacia si se asocia a agonistas β2.
sería un comienzo más rápido de acción que salmeterol (en una hora) No presenta por vía inhalatoria efectos adversos significativos
y la persistencia de su acción sostenida, por lo que puede tener cierta [4;5].
utilidad también en crisis leves. También como en el resto del grupo
de agonistas β2 se le concede poder antiinflamatorio al inhibir la li- Metilxantinas
beración de mediadores por el mastocito. Estos fármacos, anteriormente utilizados ampliamente como
Entre las indicaciones de los agonistas β2 de acción sostenida no broncodilatadores, han caído en desuso debido a que en los últimos
está, por supuesto, el tratamiento de la crisis aguda (por su lento co- trabajos en crisis asmática grave y mal asmático no demostraron bene-
mienzo de acción), sino el control de las exacerbaciones obteniéndose ficios adicionales a la terapéutica con agonistas β2 mas corticoides, así
como beneficio la utilización 2 veces al día que facilita el cumpli- como el estrecho margen que separa el nivel terapéutico del tóxico. Sin
miento por parte del paciente, quedando el β2 de acción corta como embargo figuran en todos los libros que analizan el aparato respirato-
rescate. En ningún caso sustituyen al agonista β2 de acción corta en rio como buenos broncodilatadores e incluso los pacientes crónicos
el tratamiento de la crisis, ni al corticosteroide como tratamiento anti- refieren mejor calidad de vida, en especial los EPOC.
inflamatorio de fondo. En la actualidad, sólo se usan como broncodilatadores la teofilina
Los efectos secundarios son también taquicardia, temblor e y sus sales, aminofilina y oxitrifilina [6].
hipocalemia, pero clínicamente no son significativas a la dosis utili-
zada de forma estándar (50 μg). Efectos farmacológicos
Cuando se asocian salmeterol y agonistas de corta duración, no Por años el efecto broncodilatador de la teofilina fue considerado
se ha evidenciado potenciación del efecto cronotrópico positivo de como parte de la inhibición de la fosfodiesterasa que reduce la degra-
estos últimos ni tampoco en sus efectos sobre SNC [1]. dación del monofosfato adenosino cíclico. Este mecanismo ha sido
Para su utilización como broncodilatadores la vía de elección es la cuestionado por la evidencia que concentraciones de teofilina reque-
inhalatoria, en forma de nebulizaciones o aerosol, abandonándose otras rida para incrementar las concentraciones celulares del monofosfato
vías por no aportar beneficios y agregar efectos adversos y colaterales. de adenosina cíclica son muchas veces que aquellas que producen la
relajación del músculo liso y broncodilatación. Por lo tanto, la acción
de la teofilina es especulada de ser la resultante del antagonismo de la
Droga Dosis Dosis máxima Intervalo adenosina. Hay datos adicionales en pacientes con soporte de las vías
aéreas normales que sugieren que las teofilinas también pueden ocu-
4000 μg/día
Salbutamol 100 μg 2, 4 o 6 hs rrir como un resultado de liberación de catecolaminas.
(20 dosis) Las xantinas poseen un efecto broncodilatador efectivo, pero de
8000 μg/día
Fenoterol 200 μg 2, 4 o 6 hs escaso valor inhibitorio de la mayoría de los factores desencadenantes
(20 dosis) del broncoespasmo. No inhibe el aumento de la reactividad bronquial.
6000 μg/día
Terbutalina 500 μg 2, 4 o 6 hs Como la fosfodiesterasa es una enzima que destruye el AMPc e
(12 dosis) interfiere con los mediadores químicos, el uso de las xantinas metiladas
Tabla Nº 1: Dosis recomendadas vía inhalatoria (teofilinas) producen broncodilatación directa.
Capítulo 51 - Famacología de los fármacos broncodilatadores 589
Inhiben de un modo indirecto los mediadores mastocitarios y El empleo durante el embarazo puede producir concentraciones de
eosinófilos. Estimulan la liberación de catecolaminas endógenas. teofilina y cafeína potencialmente peligrosas en el neonato. El uso de
Disminuyen la resistencia vascular pulmonar y aumentan el clearence aminofilina por parte de la madre en período de lactancia puede pro-
mucociliar por acción estimulante central. ducir irritabilidad, inquietud o insomnio en el niño.
Sus efectos adversos se presentan en proporción con su concentra-
ción plasmática. La sobredosis puede producir paro cardiorrespiratorio Interacciones
y muerte. El uso simultáneo de la forma parenteral con corticoides puede
Los síntomas gastrointestinales como náuseas, vómitos, diarreas originar hipernatremia. Dosis altas de alopurinol pueden aumentar
y epigastralgias son de aparición temprana, siendo la cefalea, la irri- las concentraciones séricas de teofilina y el uso de anestésicos orgá-
tabilidad y las convulsiones de aparición más tardía [1;7]. nicos por inhalación (halotano) puede aumentar el riesgo de arritmias
Pueden producir taquicardia, extrasístoles y llegar a la fibrilación cardíacas. La carbamazepina, fenitoína, primidona o rifampicina es-
ventricular. timulan el metabolismo hepático de las xantinas. Los beta bloqueantes
Se absorben por todas las vías por igual. con las xantinas pueden originar una mutua inhibición de los efectos
El pico plasmático se alcanza luego de los 30 minutos para dis- terapéuticos. El uso de broncodilatadores adrenérgicos puede produ-
minuir lentamente. cir toxicidad aditiva. Los anticonceptivos orales que contienen
Es metabolizada en hígado, y los corticoides, tabaco y barbitúri- estrógenos pueden alterar la eficacia terapéutica y los medicamentos
cos aumentan su clearence corporal y disminuyen la concentración que producen estimulación del SNC pueden hacerlo en forma aditiva
sanguínea. El alcohol, el consumo de café o té, la cimetidina y algu- hasta niveles excesivos, lo que puede producir nerviosismo, irritabi-
nos antibióticos disminuyen su clearence y aumentan la concentra- lidad, insomnio o posibles crisis convulsivas [1;5].
ción en sangre.
Igual efecto tienen la insuficiencia cardíaca congestiva, la cirrosis Contraindicaciones
y la fiebre prolongada. Debe evaluarse la relación riesgo-beneficio en presencia de arritmias
Pueden mejorar la sintomatología nocturna, no adecuadamente preexistentes, insuficiencia cardíaca congestiva, diarrea, gastritis acti-
controlada por los β agonistas y el cromoglicato disódico. va, úlcera péptica activa, hipertrofia prostática, lesión miocárdica agu-
Las exacerbaciones indican inflamación y aumento de la hiperreac- da, hipoxemia grave, enfermedad hepática e hipertiroidismo.
tividad bronquial, por lo que se hace imprescindible el tratamiento Pueden mejorar la sintomatología nocturna, no adecuadamente
con cromoglicato o beclometasona adicionados al β2, y nunca sólo controlada por los β agonistas y el cromoglicato disódico.
agonistas. Las exacerbaciones indican inflamación y aumento de la hiperreac-
Relaja directamente el músculo liso de los bronquios y de los tividad bronquial, por lo que se hace imprescindible el tratamiento
vasos sanguíneos pulmonares, con alivio del broncospasmo, y au- con cromoglicato o beclometasona adicionados al β2, y nunca sólo
mento de la velocidad de flujo y la capacidad vital. agonistas.
Esto se debe al incremento del monofosfato de adenosina cíclico La aminofilina se considera la terapia de manutención estándar
intracelular (AMP cíclico) tras la inhibición de la fosfodiesterasa, la para pacientes con broncoespasmo pese a su rango terapéutico relati-
enzima que degrada el AMP cíclico (si bien este mecanismo es discu- vamente pequeño.
tible, puesto que se basa en estudios in vitro en concentraciones que El rol de la aminofilina en el tratamiento o prevención del bron-
in vivo resultarían tóxicas). coespasmo, posible de ser asociado con la anestesia o cirugía, es con-
Otro mecanismo de acción propuesto incluye la alteración de la trovertida. Su potencial efecto arritmógeno durante la anestesia ge-
concentración del ion calcio en el músculo liso, inhibición de los efectos neral con halogenados y la carencia de datos objetivos concernientes
de las prostaglandinas en el músculo liso, bloqueo de los receptores a su eficacia ha llevado a cuestionarse sobre su rol perioperatorio en
de la adenosina e inhibición de la liberación de histamina y leucotrienos general. Quedaría como alternativa en caso de fracasar otras terapéu-
en los mastocitos. Produce además vasodilatación coronaria, diuresis ticas.
y estimulación cardíaca, cerebral y del músculo esquelético. Su unión Los síntomas tóxicos aparecen cuando la concentración alcanza
a las proteínas es moderada. Se metaboliza en el hígado y se elimina el doble de la concentración terapéutica habitual.
por vía renal. La aminofilina libera teofilina libre in vivo. Sobre el SNC se manifiesta como irritabilidad e hiperexcitabilidad
que pueden extenderse a convulsiones generalizadas (que pueden ser
Reacciones adversas refractarias al tratamiento anticomicial). A nivel cardíaco puede ha-
Puede producir urticaria o dermatitis exfoliativa. Las dosis tera- ber aparición de arritmias y colapso circulatorio. Aumenta la tempe-
péuticas de xantinas inducen el reflujo gastroesofágico durante el ratura corporal.
sueño, lo que aumenta la posibilidad de aspiración y agravan el
broncospasmo; los más sensibles a este efecto son los niños menores Antiinflamatorios
de 2 años y los pacientes ancianos debilitados. El cromoglicato disódico inhalado antes de una exposición
La toxicidad puede aparecer en concentraciones séricas entre 15 alergénica actúa como droga antiinflamatoria, pudiendo prevenir el
y 20 nanogramos/ml, sobre todo al inicio de la terapéutica: taquicardia, aumento de la reactividad bronquial en las dos fases: alergeno-indu-
arritmias ventriculares o crisis convulsivas. Pueden darse vómitos y cida a la histamina y la reacción asmática tardía.
pirosis, hipotensión, cefaleas, palpitaciones, escalofríos, fiebre, Es de mayor eficacia en las formas leves y moderadas del asma,
taquipnea, anorexia, nerviosismo o inquietud. sobre todo en niños y adultos jóvenes, con la ventaja que no produce
Se aconseja la determinación de teofilina sérica con el fin de esta- efectos colaterales de importancia.
blecer la dosis adecuada para cada paciente. Los pacientes fumado- Actúa inhibiendo la liberación de mediadores del mastocito, me-
res pueden necesitar dosis mayores, ya que en ellos el metabolismo diados por IgE. Esta acción antigranulante se produce como resulta-
de la teofilina está aumentado. Existen diferencias en la velocidad y do de su unión a una proteína de membrana vinculada al flujo del
grado de absorción (en las formas farmacéuticas orales) entre las dis- Ca2+ [3].
tintas marcas comerciales, por lo que no se recomienda la sustitución Se interpreta su mecanismo de acción como inhibiendo el movi-
de una aminofilina por otra a no ser que lo indique el médico tratante. miento de moléculas en la membrana celular que, como se sabe, ac-
túa como señal de información de las serinas-esterasas y por tanto no Ketotifeno, derivado de la ciproheptadina, pareciera inhibir las
se produce la extrusión de los gránulos. reacciones asmáticas tardías.
También tiene acción sobre macrófagos, eosinófilos y neutrófilos Tiene propiedades antianafilácticas y antihistamínicas. Su meca-
inhibiendo la liberación de histamina, LTC4 Y PGD2 [4]. nismo de acción es semejante al del cromoglicato disódico, estabilizando
No tiene acción antihistamínica ni antiserotonínica propiamente la membrana, inhibiendo a la fosfodiesterasa e impidiendo la degrada-
dicha. ción del 3’5’AMPc, evitando la degranulación mastocitaria. Por otro
Nedocromil tiene efectos similares al cromoglicato disódico y lado ocupa los receptores histaminérgicos H1 e impide la liberación de
carece de efectos adversos en uso prolongado. Inhibe la liberación y histamina sobre los receptores pulmonares [1;9].
activación de los mediadores del mastocito, linfocitos, monocitos,
macrófagos, plaquetas y células epiteliales.
Droga Vía de administración Efectos colaterales Tiempo de acción
Están menos presentes cuando la droga se utiliza

Simpaticomiméticos:
por vía inhalatoria. El principal efecto secundario
Adrenalina
es el temblor por estimulación de los receptores
Isoproterenol, etc.
musculares. Mientras más selectivos β2 sean, pre-
Endovenosa, subcutánea, sentarán menos incrementos por acción directa de 1 a 5 minutos
Agonistas β2 selectivos:
oral e inhalatoria la frecuencia cardíaca, pero puede ser reflejo com- Rápido
Albuterol
pensatorio de la vasodilatación. Pueden transito-
Terbutalina
riamente disminuir la oxigenación arterial. Res-
Metaproterenol
puesta metabólica: hiperglucemia, hipocalemia e
Salbutamol
hipomagnesemia.
Sus efectos adversos se relacionan con su concen-

tración plasmática. La sobredosis puede provocar
Inhibidores de la
paro cardiorrespiratorio y muerte. Los síntomas
fosfodiesterasa
tempranos son insomnio, inquietud y excitación,
(metilxantinas): Oral, rectal y endovenosa 30 minutos
acompañados de náuseas, vómitos, irritabilidad,
Aminofilina
convulsiones, taquicardia, extrasístoles, cefalea,
Teofilina
hipotensión y dolor precordial. Los síntomas más
graves son fibrilación ventricular y paro cardíaco.
Anticolinérgicos: Sequedad de mucosas, taquicardia, ambliopía

Bromuro de ipratropio Endovenoso e inhalatorio (atropina). 30 minutos a 2 horas
Atropina Ipratropio: pocos efectos colaterales.
Corticoesteroides
Inhalatorios:
Beclometasona
Triamcinolona Supresión del eje hipotalámico-hipofisario-
Endovenoso, intramuscular, Inhalatorios: rápido,
Flunisolida suprarrenal, osteoporosis, cataratas, púrpura,
oral e inhalatorio endovenosos: lento.
disfonía, candidiasis y retardo del crecimiento.
Endovenosos:
Hidrocortisona
Prednisona
Dexametasona.
Cromoglicato
Nedocromil Inhalatorio Escasos, permite tratamientos prolongados. Preventivo
Ketotifeno
Antihistamínicos:
Difenhidramina
Endovenoso, oral Sedación y efectos anticolinérgicos Preventivo
2ª generación:
Terfenadina
Astemizol.
Tabla Nº 2: Drogas broncodilatadoras

Antihistamínicos La dosis de mantenimiento en el ingreso es variable y no se ha estan-

Con el descubrimiento de las drogas capaces de bloquear la ac- darizado. La reducción se hará de forma gradual en 2 semanas, aun-
ción de la histamina, particularmente los receptores H, se despertó que el paciente sea dado de alta debe seguir recibiendo un corticoide
gran interés por su utilización en el asma bronquial. Desafortunada- por vía oral.
mente, la frecuencia de efectos secundarios y utilización de agentes
más específicos, descartó sus posibilidades terapéuticas [10]. Glucocorticoides inhalados
Los antihistamínicos de segunda generación tienen menos efec- Los corticoides inhalados resultan seguros y eficaces en el trata-
tos anticolinérgicos y sedación. La terfenadina tiene acción bronco- miento del asma persistente leve y moderado. Se ha demostrado que
dilatadora, sobre todo por vía parenteral, protegiendo contra antígenos los corticoides por vía inhalatoria reducen los signos de inflamación
o broncoconstricción provocada por el ejercicio. bronquial y que contribuyen al ahorro de la dosis de corticoide oral.
El astemizol inhibe la respuesta inmediata al antígeno, la cetirizina Entre los preparados disponibles más utilizados están: beclometasona,
tiene un efecto mayor en la piel, la loratadina sobre la nariz. La triamcinolona, funisolida y budesonida [12].
terfenadina, astemizol, ketotifeno, loratadina y cetirizina tienen ac- El tratamiento con un corticoide inhalado debe haberse iniciado
ción sobre la respuesta tardía (mal llamado efecto antialérgico). antes de suspender el sistémico [12]. El efecto antiinflamatorio de los
La relación entre alergenos y asma ha sido esclarecida en los últi- glucocorticoides en el nivel bronco-pulmonar se consigue por varios
mos tiempos. Se han priorizado los estudios de los alergenos del inte- mecanismos:
rior de las viviendas sobre los exteriores (pólenes, hongos, etc.), pero
• Inhiben la migración de las células inflamatorias al reducir la
cualquiera sea el origen está claro el accionar de ellos en la hiperreac-
producción de las citoquinas y bloquear la formación de los
tividad alergeno-inducida [11].
leucotrienos y del factor de activación plaquetaria (PAF), que
coordinan y hacen perdurar el mecanismo inflamatorio cró-
Prostaglandinas nico.
Las prostaglandinas naturales han sido sintetizadas, de modo que
• Reducen la permeabilidad vascular y la exudación hacia las
se dispone de isómeros y análogos. Producen relajación del músculo
vías aéreas, por disminuir la producción de la enzima SONI,
liso bronquial sin verse afectadas por la acción de los o receptores, lo
prostaglandinas vasoactivas (PGE2), tromboxano, leucotrienos
cual indicaría que los sitios de acción son diferentes, son más poten-
(LTD4) y PAF.
tes en aerosol que por vía endovenosa. El estudio de las PG no ha
• Promueven la destrucción celular de eosinófilos y linfocitos
terminado aún [1].
inmaduros por un mecanismo de apoptosis, mediado por la
producción de endonucleasas.
Corticoides • Actúan sobre las células del endotelio vascular de las vías
Los corticosteroides se han convertido en el tratamiento de fondo
aéreas y las glándulas secretoras de moco y reducen la filtra-
(anti-inflamatorio) del asma en las últimas décadas, aunque su ma-
ción plasmática endotelial, el volumen del esputo y su conte-
yor inconveniente son sus efectos secundarios. También se sabe que
nido en albúmina.
los pacientes asmáticos tratados con corticosteroides responden me-
• Ejercen su acción sobre las células del músculo liso, modu-
jor a la terapia broncodilatadora con agonistas β2 y esto se debe a
lan su contractilidad, al incrementar la densidad de β-
que tienen un efecto aditivo al producir un aumento en el número de
adrenorreceptores e inhibir, por otra parte, sustancias con po-
receptores β del músculo liso bronquial.
der broncoconstrictor, como el leucotrieno D4 y el factor
El mecanismo íntimo de acción de todos los esteroides, es me-
activador de plaquetas.
diante la acción sobre los receptores nucleares que al interferir la lec-
tura cromosómica en la formación proteica favorece la formación de
Los glucocorticoides inhalados están diseñados para conseguir
determinadas proteína que interfieren el mecanismo inflamatorio, en
los mayores efectos locales en el nivel broncopulmonar y reducir al
este caso o metabólico en otros [13].
máximo la biodisponibilidad sistémica de la sustancia, así como sus
Su acción inhibitoria sobre la fosfolipasa, que es inhibida por la
efectos secundarios en el nivel general.
proteína emcortina, bloquea ambas vías de formación de neurotrasmi-
Se define como índice terapéutico la proporción entre la activi-
sores de la inflamación, tanto la vía de las prostaglandinas (de la
dad tópica antiinflamatoria (efectos deseables) y las acciones adver-
ciclooxigenasa), como la vía de los leucotrienos (de la lipooxigenasa)
sas en el nivel sistémico. Este índice depende, fundamentalmente, de
[1;11;14].
tres factores:
Los corticoesteroides pueden administrarse vía oral, intravenosa
• Potencia antiinflamatoria del medicamento
e inhalatoria.
• Porcentaje del fármaco que alcanza las vías aéreas
Los corticoides por vía sistémica (oral o intravenosa) aceleran el
• Biodisponibilidad sistémica del preparado y actividad
control de las reagudizaciones asmáticas graves y están indicados en
glucocorticoidea de sus metabolitos
los pacientes que por su gravedad requieren ingreso hospitalario. Este
Potencia antiinflamatoria del medicamento: La eficacia tera-
grupo es el que no ha respondido rápidamente a dosis altas de agonistas
péutica local está influida por la absorción en la mucosa de la vía
β2.
aérea y la afinidad del esteroide por el receptor, parámetros que son
La metil-prednisolona por vía intravenosa a dosis altas (40-60
variables para cada tipo de glucocorticoide inhalado.
mg de metil-prednisolona cada 6 horas) ha demostrado reducir el
número de visitas al servicio de urgencias de pacientes que son dados Glucocorticoide inhalado Potencia tópica relativa
de alta.
La dosis por vía oral de prednisona si se aplica a las dosis equi- Dipropionato de beclometasona 0.6
valentes, 60-80 mg cada 6 horas, es igualmente eficaz. Las dosis al- Budesonida 1
tas deben mantenerse, por lo menos, hasta pasadas 48-72 horas cuando Propionato de fluticasona 1
se producen los signos clínicos de mejoría. Entonces la prednisona
oral repartida en dos dosis al día y luego en una única es suficiente.
Tabla Nº 3: Potencia antiinflamatoria de los glucocorticoides
inhalados más utilizados
El dipropionato de beclometasona tiene menor hidrosolubilidad 1600 μg/día, aunque existen controversias respecto a la inocuidad de
y afinidad por el receptor que la budesonida, pero se comporta como dosis más bajas. Se han observado cambios importantes en la excre-
una prodroga de su primer metabolito (monopropionato de beclome- ción urinaria y en los niveles plasmáticos de cortisol con dosis de 800
tasona). Éste se genera por hidrólisis en las vías aéreas y presenta μg/día de dipropionato de beclometasona y hasta de 400 μg/día de
una afinidad similar a la de la budesonida. budesonida. Sin embargo, estos estudios incluyen pacientes que han
La budesonida es uno de los glucocorticoides con gran hidrosolu- realizado tratamientos orales con esteroides y son discutibles las prue-
bilidad y alta afinidad por el receptor, supera a la hidro-cortisona. Por bas bioquímicas utilizadas para evaluar la función suprarrenal. Por
su poder lipofílico presenta una lenta liberación y una prolongada otra parte, no se conoce con exactitud qué significación clínica tienen
estimulación de los receptores locales. los cambios analíticos detectados [21].
El propionato de fluticasona, el más reciente esteroide inhalado, La budesonida y la fluticasona tienen menor efecto supresor que
supera en afinidad a la dexametasona, al monopro-pionato de beclome- la beclo-metasona y cuando se utilizan con un sistema espaciador
tasona, al flunisolide y a la budesonida, y llega a duplicar en potencia inhalatorio pueden alcanzarse dosis de 2000 μg/día sin datos analíti-
antiinflamatoria al dipropionato de beclometasona. cos de supresión glandular.
Porcentaje del fármaco que alcanza las vías aéreas: Tras la in- La última adquisición ha sido el propionato de fluticasona, un
halación se produce un depósito orofaríngeo de la sustancia (fracción corticoide de alta potencia (gran afinidad) comparado con los ante-
oral), ya que sólo una parte de ella alcanza el aparato respiratorio riores, estimándose su potencia antiinflamatoria 4 veces superior
(fracción pulmonar). Variables dependientes de la técnica y del tipo [21;22].
de dispositivo inhalatorio empleado (cámaras espaciadoras de gran
volumen, dispensadores de polvo seco y nebulizadores) condicionan Lidocaína
la proporción relativa de cada una de estas fracciones. La lidocaína es un anestésico local que está siendo ensayado re-
Biodisponibilidad sistémica del preparado y actividad gluco- cientemente en el broncoespasmo y el asma refractaria. Su facilidad de
corticoidea de sus metabolitos: Después de la administración de un utilización nebulizada a dosis de 40 a 160 mg 4 veces al día ha sido
esteroide inhalado, una parte queda depositada en la orofaringe y pasa empleada, con escasos efectos secundarios, en un grupo pequeño de
al tracto gastrointestinal después de su deglución. Esta fracción oral, pacientes corticodependientes por vía sistémica, logrando reducir la
absorbida a través del sistema porta, alcanza el hígado, en el que se dosis en un alto porcentaje y suspenderlos en más del 50%. Están en
produce su metabolización mediante una oxidación vía citocromo P- marcha estudios para verificar una futura recomendación de esta te-
450 (metabolismo de «primer paso»). En el caso de la budesonida, el rapia en este grupo de pacientes [1].
esteroide inhalado del que mejor se conocen sus pasos metabólicos,
se generan unos productos con baja o nula actividad glucocorticoidea El broncoespasmo y la anestesia
(16-hidroxiprednisolona y 6-hidroxibudesonida). En todas las áreas de la tráquea y los bronquios, no ocupadas por
Los glucocorticoides inhalados de última generación, como la placas de cartílago, las paredes están ocupadas por músculo liso, tam-
fluticasona y la budesonida, poseen un efecto metabólico elevado en bién los bronquíolos con excepción del bronquiolo terminal, respira-
el «primer paso», lo que ocasiona una bajísima biodisponibilidad oral. torio, que tiene pocas fibras musculares lisas. Muchas enfermedades
La interacción farmacológica más conocida de los glucocorticoides obstructivas de los pulmones se deben al estrechamiento de los bron-
inhalados es por la acción que son capaces de ejercer sobre los recep- quios más pequeños y bronquíolos, con frecuencia por una contrac-
tores β-adrenérgicos, y aumentan su densidad y eficacia. ción excesiva del músculo liso. La mayor resistencia al flujo aéreo no
El gen del β2 adrenorreceptor contiene como mínimo 3 elemen- se produce en las diminutas vías respiratorias de los bronquíolos sino
tos de respuesta a los glucocorticoides. El uso de esteroides inhalados en algunos de los grandes bronquios próximos a la tráquea. Sin em-
produce un sinergismo de facilitación con los broncodilatadores tipo bargo en condiciones patológicas es frecuente que los bronquíolos
?-simpaticomiméticos, al potenciar su respuesta broncodilatadora y desempeñen un papel mucho mayor al flujo aéreo por dos razones:
evitar la taquifilaxia o la desensibilización tras exposiciones prolon- 1) Debido a su pequeño tamaño, se obstruyen fácilmente.
gadas. Posiblemente, la taquifilaxia es por causa de una reducción de 2) Debido a que tienen el mayor porcentaje de músculo liso en
receptores β, observada en los pacientes sometidos a tratamientos las paredes, se constriñen con facilidad.
crónicos, que los glucocorticoides son capaces de restablecer [15;16]. En general la estimulación simpática produce broncodilatación y
Las causas de resistencia a los esteroides inhalados en los pacien- la parasimpática broncoconstricción.
tes asmáticos pueden ser varias: alteraciones estructurales en el recep-
tor glucocorticoideo, anormalidad en el acoplamiento del receptor al
Factores Causas psicológicas
ADN, interacción de la AP-1 con el receptor, presencia de anticuerpos Patologías
inmunológicos y mecánicas
antilipocortina 1 e inadecuada farmacocinética. En los últimos años se
ha sospechado que una última causa podría ser un fenómeno de anta- Enfermedad pulmonar Histamina Ansiedad
gonismo con los agentes β2-adrenérgicos [17;18;20]. obstructiva Prostaglandinas Nerviosismo
Infecciones Leucotrienos Temor
Efectos adversos sistémicos pulmonares Kininas Procedimientos,
Están muy relacionados con la dosis de fármaco administrada, la Cardiopatías maniobras y
biotransformación de cada esteroide y el uso de cámaras espaciadoras Enfisemas manipulaciones
o dispositivos inhalatorios de polvo seco. Se han descrito los efectos Rinitis con el niño bajo
siguientes: supresión de la función suprarrenal, trastornos del meta- Catarro de vía aérea anestesia leve
bolismo óseo, alteraciones en el crecimiento infantil, y algunas ano- superior
malías cutáneas. Bronquitis
Para la supresión de la función suprarrenal existe una gran varia- Bronquiolitis
bilidad individual para predecir la dosis de seguridad por debajo de la Virosis respiratoria
cual no existe supresión significativa del eje hipófisis-suprarrenal.
Puede detectarse una supresión cuantificable con dosis superiores a Tabla Nº 4: Causas predisponentes del broncoespasmo
Durante la anestesia general, con ventilación controlada, y dula respuesta respiratoria a la hipoxia e hipercapnia. Los opioides alte-
rante la ventilación en recuperación o UTI, los pacientes con ran la actividad de otros diversos pasos neurales, incluyendo el refle-
hiperreactividad bronquial poseen autopeep o peep intrínseca, situa- jo de la tos humana. La morfina inhibe por vía vagal la broncocons-
ción que revela un estado de hiperinflación por obstrucción dinámica tricción mediata en pacientes con asma leve pero puede liberar
de la vía aérea y que no se detecta con el manómetro de presiones histamina.
proximales del ventilador. Aunque no hay datos objetivos disponibles, grandes dosis de nar-
Este hecho produce alteraciones hemodinámicas a las que contri- cóticos probablemente bloqueen los reflejos de las vías aéreas en un
buyen las presiones intratorácicas elevadas, la probabilidad de deshi- modo similar a su supresión de los reflejos cardiovasculares. Porque
dratación por la duración de las crisis y la vasodilatación periférica tales grandes dosis de morfina son asociadas con aumentos en la
provocada por los anestésicos generales [23;24]. histamina del plasma, el uso del fentanilo, alfentanilo, remifentanilo
o sufentanilo parece ser prudente en la suplementación tanto de la
Las vías aéreas y las drogas anestésicas intubación como de la anestesia general. Debería ser recordado que
Inductores: Las dosis de inducción insuficientes para abolir los la anestesia balanceada con óxido nitroso y narcótico es relativamen-
reflejos de la vía aérea o bajas de tiopental o cualquier otro inductor te superficial y por lo tanto puede no ser el anestésico de elección
dejan los reflejos de las vías aéreas intactos y pueden ser asociadas para pacientes con enfermedad de la vía aérea reactiva.
con broncoespasmos si la instrumentación de la vía aérea ocurre an- El remifentanilo, por su efecto intenso y fugaz, puede ser una
tes que el plano anestésico sea adecuado. excelente alternativa para tener una intubación segura fuera de los
El tiopental por si no es la causa de broncoespasmo y no es por planos de reflejos. Las dosis adecuadas serían de 1 a 2 μg/Kg segui-
lo tanto contraindicado para la inducción de anestesia en pacientes das si es necesario por un goteo a razón de 0.5 a 1 μg/Kg/min. Su
con enfermedad de la vía aérea. El propofol parece disminuir la resis- efecto depresor de la ventilación es prácticamente nulo luego de los
tencia de la vía aérea en COPD y posiblemente también en pacientes 10 minutos de finalizada la infusión independientemente del tiempo
con asma dependiendo de la dosis. Recordar que la dosis adecuada de la misma.
para un niño menor de 6 años puede ser de 5 a 6 mg/Kg de peso.
La ketamina ha sido sugerida como el agente de inducción de Anestésicos de inhalación
elección para pacientes con enfermedad broncoespástica especialmente La inhalación de concentraciones de anestésicos de halotano pro-
si es necesaria la inducción rápida. La ketamina puede ser útil en el duce broncodilatación, aunque esta acción fue originalmente consi-
tratamiento del paciente broncoespástico, especialmente en las situa- derada el resultado del aumento de las respuestas β adrenérgicas. Son
ciones de emergencia que requieren intubación traqueal rápida. El también importantes algunos mecanismos más recientemente
inconveniente de la droga es el aumento de las secreciones. Las descriptos que indican que la depresión de los reflejos de las vías
secreciones de las glándulas mucosas traqueo bronquiales y salivales aéreas y la relajación directa del músculo liso de la vía aérea podrían
son incrementadas por la ketamina. Para bloquear este efecto es ne- ser responsables de estos efectos.
cesaria la premedicación con glicopirrolato. Este fármaco produce El halotano ha sido considerado el agente de elección para el pa-
menos taquicardia que la atropina. Un aumento en la dosis del ciente con enfermedad broncoespástica, pero su acción depresora car-
glicopirrolato (0.05 a 0.1 mg/Kg intravenoso) protege contra el díaca y sus efectos disrítmicos en la presencia de catecolamina circu-
broncoespasmo reflejo en la mayoría de los pacientes. El tiempo de lantes le impide ser el ideal. El sevoflurano e isoflurano son igual-
latencia puede ser de 3 a 5 minutos. mente efectivos en prevenir y revertir la broncoconstricción cuando
Se demostró que la ketamina causa relajación del músculo liso se logran niveles significantes de anestesia (1.5 a 2.5 de CAM.) Esta
bronquial in vitro y que es tan efectiva como el sevoflurano y halotano profundidad de anestesia puede ser difícil de establecer antes de la
en prevenir el broncoespasmo inducido mediador en perros. Este úl- intubación de la traquea en pacientes con enfermedad de la vía aérea
timo efecto parece estar relacionado con las propiedades simpato- debido a la importante mala relación ventilación-perfusión que impi-
miméticas de la ketamina porque sus efectos protectores son aboli- de la absorción por el pulmón de los agentes anestésicos. En dosis
dos por el bloqueo β adrenérgico [1;25]. mas bajas de anestésicos inhalados, el halotano es más efectivo en la
Las BDZ (midazolam y diazepam) a dosis adecuadas rara vez reversión de la broncoconstricción [26].
desencadenan broncoespasmo. La lidocaína es efectiva en la prevención y el tratamiento del
La analgesia narcótica en pacientes con obstrucción de la vía aé- broncoespasmo durante la intubación y el mantenimiento. La
rea crónica es controvertida debido a su bien conocida inhibición de lidocaína administrada intravenosa previene la broncoconstricción
refleja presumiblemente por el bloqueo de las fibras aferentes vagales.
Aerosoles de lidocaína no ofrecen ventajas por encima de la adminis-
• Aumenta la resistencia a la presión de insuflación. tración intravenosa y pueden provocar broncoespasmo en personas
• La bolsa se pone tensa. sensibles debido a su irritación directa.
• La presión en la vía aérea aumenta con volumen La lidocaína (1 a 2 mg/Kg) administrada intravenosa de forma
constante. lenta inmediatamente antes de la instrumentación de la vía aérea pa-
• Disminuye el llenado (espiratorio) de la bolsa o fuelle en rece ser útil para prevenir la problemática broncoconstricción refleja.
la respiración. Para un óptimo se recomienda esperar de 90 a 120 segundos luego de
• El respirador «suena diferente». inyectada. Su efecto es mucho menor a partir de los 5 minutos de
• Aparecen sibilancias. inyectada [27].
• La resistencia de la vía aérea se eleva.
• El volumen pulmonar aumenta. Relajantes musculares
• El gradiente arterial alveolar de oxígeno aumenta. La administración de algunos relajantes del grupo de las benci-
• La presión arterial de oxígeno disminuye. lisoquinilinas como atracurio, mivacurio, cisatracurio y d-tubocurarina
• La presión arterial de CO2 aumenta. están asociadas con una probable liberación de histamina. Debido a
las acciones broncoconstrictoras potenciales de la histamina, estas
Tabla Nº 5: Diagnóstico del broncoespasmo intraoperatorio drogas no deberían ser usadas en los pacientes con asma o anteceden-
tes de enfermedades de la vía aérea. Los aminoesteroides como el ces para compensar la hipofunción de las suprarrenales. El esteroide
pancuronio, rocuronio y vecuronio son de elección. Con la introduc- preoperatorio, administrado 1 a 2 horas previas a la inducción, es
ción del rocuronio se ha conseguido un relajante de latencia corta, un particularmente importante porque los efectos beneficiosos de los
minuto, que permite una pronta intubación en un tiempo real en el esteroides pueden no manifestarse completamente por varias horas.
cual el inductor como el tiopental o el propofol está en el cerebro en Los esteroides también aumentan y prolongan la respuesta a los agen-
concentraciones adecuadas para prevenir los reflejos de la intubación. tes β adrenérgicos. Su uso es discutido por que no es claro su meca-
El uso de la succinilcolina es controvertido, debe evaluarse la re- nismo de acción, pero sin duda tiene efecto importante por inhibir la
lación riesgo-beneficio. formación de leucotrienos.
Reversión de los relajantes neuromusculares 1. Tener protocolizados los actos.

Un factor de igual importancia es la necesidad de revertir las ac- 2. Pasar a ventilación manual oxígeno 100%.
ciones de los agentes bloqueadores no despolarizantes. En pacientes 3. Plantear rápidamente diagnósticos diferenciales.
con obstrucción de las vías aéreas, las acciones muscarínicas de la 4. Profundizar la anestesia (aún con hipotensión arterial,
neostigmina pueden incrementar las secreciones de las vías aéreas y pues disminuirá la presión intratorácica y mejorará el
precipitar el broncoespasmo. Dosis más altas de glicopirrolato o retorno venoso).
atropina 0.01 a 0.002 mg/Kg deberían ser usadas para minimizar esta 5. Medicamentos: agonistas β2 adrenérgicos.
posibilidad. Pero es más seguro indicar relajantes cuya cinética nos 6. Otros fármacos: ipratropio, corticoides, etc.
asegure el fin de su efecto en forma previsible o no utilizarlos si el 7. Adecuar el respirador.
procedimiento quirúrgico lo permite [28]. 8. Gases en sangre para controlar evolución.
Tabla Nº 7: Conducta ante la crisis
Prevención y tratamiento del broncoespasmo
Las medicaciones orales y en aerosol juegan un rol prominente en Estas consideraciones tienen importancia al momento del trata-
la terapia crónica del broncoespasmo. No se deben suspender las dro- miento pues algunos fármacos actuarán sintomáticamente sobre la
gas broncodilatadoras que el paciente viene tomando, es de suma im- contracción del músculo liso bronquial, mientras otros lo harán pre-
portancia recordar este concepto, ya que la relación riesgo-beneficio viniendo o revirtiendo la hiperreactividad bronquial.
se inclina hacía su uso. Un hecho significativo y frecuente observado en los pacientes
En el manejo perioperatorio, las vías intravenosas o por aerosol con obstrucción bronquial, es la presencia de hiperreactividad bron-
son de mayor utilidad. Con terapia de aerosol, altas concentraciones quial inespecífica.
de broncodilatadores pueden ser administradas directamente a las vías La única correlación de ésta en el EPOC está dada con los niveles
aéreas. El comienzo de la acción puede ser comparable a la adminis- funcionales basales, a diferencia con el asma donde la correlación es
tración directa intravenosa, pero los efectos terapéuticos no son usual- más leve o ausente.
mente asociados con los mismos altos niveles sistémicos de sangre. La sensibilidad de los asmáticos a los estímulos provocativos es
La base de este tratamiento de broncoespasmo intraoperatorio es mayor que en los EPOC.
la inhalación de agentes simpaticomiméticos, por vía inhalatoria como La inflamación es distinta en las dos entidades: en el asma las mo-
el salbutamol u otro β2. Estos agentes se pueden administrar y pro- dificaciones estructurales están caracterizadas por descamación del
ducir broncodilatación más rápida y efectiva que la aminofilina IV. epitelio ciliado, engrosamiento de la membrana basal e infiltrado de
Pueden ser necesario de 3 a 10 bocanadas (puffs) porque menos del eosinófilos (bronquitis eosinofílica descamante crónica), mientras en
10% de la dosis medida pasa realmente a través del tubo endotraqueal el EPOC, se observa metaplasia del epitelio, hiperplasia de glándulas
y hacia el interior de la vía aérea. Para esta técnica, como para otras, mucosas e infiltración de neutrófilos (bronquitis crónica neutrofílica).
la meta terapéutica es la respuesta a la terapia o a la aparición de los En el asma, la hiperreactividad bronquial parece estar relaciona-
efectos indeseables. da en la mayoría de los casos con la gravedad de la enfermedad y al
Cuando el broncoespasmo intraoperatorio no responde a ese enfo- tratamiento necesario para dominar los síntomas. En el EPOC, su
que terapéutico se puede utilizar aminofilina IV a 7 mg/Kg administra- significado es menos claro, aunque todo parece indicar su rol como
da por infusión en un período de 5 a 20 minutos. Puede mantenerse con factor de riesgo para el inicio y la progresión del componente
una infusión de 0.9 mg/Kg/hora. La administración aguda obstructivo [28].
intraoperatoria en paciente que está recibiendo el fármaco previo a la
anestesia y sus niveles sanguíneos son desconocidos, puede resultar Conclusiones
que la administración lleve a concentraciones plasmáticas tóxicas. Se El broncoespasmo accidental es mucho menos frecuente cuando
recomienda control estricto de los efectos hemodinámicos y cardíacos. los anestesiólogos preparamos una estrategia anestésica adecuada
La interacción de la aminofilina con el halotano puede producir a cada uno de nuestros pacientes y contamos con la preparación de
serias arritmias cardíacas de alta frecuencia. El uso de aminofilina en instrumentos, equipos, fármacos, técnicas, etc., para llegar a prevenir
pacientes anestesiados es controvertido, no sólo debido a la tanto esta como casi todas las complicaciones. El conocimiento de la
cardiotoxicidad y arritmias sino debido a las cuestiones concernien- farmacología de los broncodilatadores, las causas predisponentes,
tes a su eficacia. fisiopatología, enfoque farmacológico, diagnóstico y tratamiento del
El ipratropio administrado por inhalación es tan efectivo como la broncoespasmo nos permitirá, en primer lugar, evitarlo haciendo la
atropina pero tiene menos efectos colaterales. Tiene un lento comienzo profilaxis eligiendo las drogas más adecuadas, si pese a eso aparece
y una duración de acción prolongada, 50% de sus efectos ocurren en 3 la terapéutica, será rápida y segura evitando la hipoxia resultante de
minutos, 80% en 30 minutos y 100% de 90 a 120 minutos. la prolongación del episodio. El diagnostico diferencial debe plan-
En el tratamiento de broncoespasmo intraoperatorio los esteroides tearse rápidamente y ante la duda debe comenzarse la actitud tera-
parenterales son convenientes. Las dosis equivalentes a 1 a 2 mg/Kg péutica a fin de impedir el desarrollo de la hipoxia. Los cuadros más
de hidrocortisona (0.2 a 0.4 mg/Kg de prednisona) son recomenda- frecuentes que pueden hacer confundir el diagnóstico son: mala posi-
das para obtener una buena respuesta clínica. En pacientes tratados ción y/o obstrucción del tubo, neumotórax a tensión, embolia
con esteroides las dosis usualmente deben ser aumentadas cuatro ve- pulmonar, aspiración de contenidos gástricos y edema pulmonar.
Bibliografía
1. Cerda R, Pincense A. Antiasmáticos en Paladino M. 17. Ip M, Lam K, Yam L, Kung A, Nung M. Decreased bone
Farmacología para anestesiólogos e Intensivistas. Ed mineral density in premenopausal asthma patients receiving
Fundación Rosarina de anestesiología. Rosario: Cap 44 pág. long-term inhaled steroids. Chest; 105: 1722-1727. 1994.
523-541. 2001 18. Haahtela T, Järvinen M, Kava T. Effects of reducing or
2. Gómez LA, Ivanovich PA. Reacciones alérgicas y discontinuing inhaled budesonide in patients with mild
pseudoalérgicas en anestesiología. Rev. Arg. Anest. 53: 161- asthma. N. Engl J Med; 331: 700-5. 1994.
176. 1995. 19. Holliday SM, Faulds D, Sorkin EM. Inhaled fluticasone
3. Gómez LA. Reacciones alérgicas y pseudoalérgicas en propionate. A review of its pharmacodynamic and
anestesiología. En Farmacología Clínica para Anestesiólogos, pharmacokinetic properties, and therapeutic use in asthma.
Paladino M. Ed., Tomo 2, FAAA. Pág. 441-461. 1997. Drugs; 47: 318-31. 1994.
4. Stoelting RK. Pharmacology and Phisiology in Anesthetic 20. Aarunsun D, Kaiser H, Duckhern R, Findlay S, Korenblat P,
Practice. JB Lippincott Comp. Philadelphia, 2º ed.; Cap.12, Thursson L, et al. Effects of budesonide by means of the
p 264. 1991. turbuhaler on the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in
5. Ritter K. Transmisión colinergica en Rang J, Dale, Ritter K: asthmatic subjects: a dose respond study. J Allergy Clin
Farmacología, Ed. Harcourt, 4º edición, Madrid; Cap.7: 245- Inmunol; 101(3): 312-9. 1998.
256. 2000. 21. Zimmerman B, Guid M, Wherrett D, Hanna AK. Adrenal
6. Rang HP, Dale MM. Farmacología, 2º edición, Churchill supression in two patients with asthma treated with low dosis
Livingstone, Madrid; Cáp. 3: 146-164. 2000. of the inhaled steroid fluticasone propionate. J Allergy Clin
7. Page, Curtis, Sutter, y col. Farmacología integrada. 1ª edición. Immunol; 101(3): 425-6. 1998.
España: Harcourt Brace; 23: 523-539. 1998. 22. Baker JW, Meller M, Waid J, Welch M, Cruz RM, Walton
8. Laxenaire MC, Mertes PM. Anaphylaxis during anaesthesia. BK. A multiple dosing, placebo controlled study of budesonide
Results of a two-year survey in France. Br J Anaesth, 87: inhalation suspension given once or twice daily for treatment
549-558. 2001. of persistent asthma in young, children and infants. Pediatrics;
9. A.M.A. Drug Evaluation; pág. 988-990. 1999. 103(2): 414-21. 1999.
10. Alessi R, Moss J. A clinician’s guide to allergy and anes-thesia: 23. Bouaziz H, Laxenaire MC. Anaesthesia for the allergic patient.
Seminars in Anesthesia; 12: 211-221. 1993. Curr. Op. Anesthesiol; 11: 339-344. 1998.
11. Barnes PJ. Curent issues for stablishing inhaled corticosteroids 24. Moss J. Adverse drug reactions caused by histamine. ASA
as the antiinflammatory agents of choice in asthma. J Allergy Refreshener Courses; 155-168. 1992.
Clin Immunol; 101(4 Pt. 2):s427-433. 1998. 25. American Society of Anesthesiology. Practice Guidelines for
12. Barnes PJ. Inhaled glucocorticoids for asthma. N Engl J Med; management of the difficult airway. Anesthesiology; 78: 597-
332: 868-875. 1995. 601. 1993.
13. Lampe GH, Roizen MD. Anesthesiology Clinic of North 26. Coté CJ. How to managwe the difficult pediatric airway. ASA
America; Vol 5 Nº 2, pág. 245-267. 1987. Refresher Course Lectures; 262: 1-7. 1991.
14. Masferrer JL, Reddy ST, et al. In vivo glucocorticoids regulate 27. Ingelmo P. Vía aérea pediátrica y sus complicaciones. Rev.
cyclooxygenase-2 but not cyclooxygenase-1 in peritoneal Arg. Anest; 51: 141-152. 1993.
macrophages. J Pharmacol Exp Ther; 270: 1340-1344. 1994. 28. Olsson GL. Bronchspasm during anaesthesia : A computer-
15. A.M.A. Drug Evaluation; 1877-1890. 1999. incidence study of 136.929 patients. Acta Anaesth. Scand;
16. Tattersfield AE. Limitations of current treatment. Lancet; 350 31: 244-248. 1987.
(suppl 2): 24-7. 1997. 29. Laxenaire MC. Anaphylaxis and anesthesia. Rev. Esp.
Anestesiol. Reanim; 49: 286-293. 2002.
Capítulo 52
Farmacología óxido nítrico
Laura Argelaguet
Hace casi 20 años se demostró que la relajación del endotelio Es sintetizado en las células endoteliales por la enzima óxido ní-
vascular inducida por la acetilcolina, estaba mediada por un factor trico sintetasa, que utilizando como sustratos el NADPH (fosfato de
humoral que más tarde fue conocido como factor relajante derivado dinucleótido de nicotinamida y adenina) y el oxígeno, convierte la L-
del endotelio (EDRF). Hace poco más de una década, fue identifica- arginina en ON y citrulina.
do y relacionado al óxido nítrico (ON) con el EDRF y a partir de este
L-arginina + O2 + NADPH → ON + L-citrulina + NADP
momento comienza su incesante estudio.
Desde su descubrimiento se han descrito múltiples funciones del Existen evidencias de que es sintetizado también en endocardio,
óxido nítrico. miocardio y músculo papilar [3].
Participa en procesos fisiológicos como dilatación a nivel vascular, La enzima óxido nítrico sintetasa (ONS), presenta 3 isoformas [3]:
agregación plaquetaria, regulación del sistema inmunológico, modula-
• Las formas «constitutivas», incluyendo la forma endotelial
ción de la regulación de la musculatura lisa intestinal y neurotransmisión
(eNOS, NOS III), la cual media las respuestas vasodilatadoras
a nivel del Sistema Nervioso Central y Periférico.
endotelio-dependientes y la forma neuronal. Son calcio-
Está también vinculado a procesos patológicos como la hipertensión
calmodulina dependientes y están presentes en el endotelio,
arterial esencial, la cardiopatía isquémica, el rechazo de órganos
plaquetas, miocardio, tejido nervioso y músculo esquelético.
transplantados, la lesión postreperfusión y el shock séptico.
Sintetizan ON en pequeñas cantidades en respuesta a la
Es decir que juega un rol en importantes procesos fisiológicos y
estimulación del receptor.
fisiopatológicos y sus aplicaciones en Anestesiología y unidades de
• La forma «inducible» es calcio-independiente.
cuidados intensivos son también variadas, debido a su capacidad
La misma puede ser liberada de células endoteliales, múscu-
vasodilatadora pulmonar.
lo liso vascular, miocitos, macrófagos y neutrófilos, astroci-
tomas, luego de la exposición de éstas células a citoquinas y
Farmacología del óxido nítrico endotoxinas.
El ON es un mediador químico endógeno cuyo efecto predomi-
Sintetiza ON en grandes cantidades.
nante es la vasodilatación [1].
Una vez que se sintetiza en el endotelio, se distribuye al tejido
Sinónimos adyacente al músculo liso y se une a la guanilato ciclasa, activando a
Monóxido de nitrógeno, monóxido de mononitrógeno. la enzima para producir guanosín-mono-fosfato cíclico (GMPc). Este
último es un mensajero intracelular que produce relajación del mús-
Propiedades físicas y químicas culo liso a través de varias acciones, pero particularmente a través de
El ON es un gas ambiental incoloro, que corroe metales y que es una protein-kinasa GMPc-dependiente o inhibición de la fosfodies-
producido en la naturaleza a partir de combustibles fósiles, siendo terasa la cual, usualmente, inactiva al GMPc o al adenosín-mono-
rápidamente oxidado a óxido nitroso. fosfato cíclico (AMPc). Estos procesos ocasionan una disminución
En la naturaleza se encuentra a razón de aproximadamente 10 de la concentración de calcio libre intracelular y de la sensibilidad de
partes por billón (ppb). la cadena liviana de miosina por el calcio [4].
La molécula de ON está compuesta por un átomo de oxígeno y El ON endógeno es liberado también en respuesta a la hipoxia,
un átomo de nitrógeno. de manera que la baja tensión de O2 en la microcirculación contribu-
Carece de carga, lo cual le permite difundir libremente a través de ye a la regulación local de la vasoconstricción y vasodilatación [5].
las membranas celulares.
Acciones farmacológicas
Formas de presentación Efectos respiratorios y cardiovasculares: El ON juega un rol im-
Se mezcla en balones con nitrógeno con la finalidad de prevenir portante en la vasculatura pulmonar, estando implicado en la regula-
la formación de dióxido de nitrógeno (NO2) para evitar la toxicidad ción del tono de los vasos pulmonares. Existe una liberación basal de
respiratoria de este última, como veremos más adelante. ON asociada con la producción de GMPc [6].
Esta mezcla con nitrógeno se presenta a altas concentraciones, En estados de hipertensión pulmonar (HTP) donde la liberación
entre 200 y 1000 partes por millón (ppm) [2]. endógena de ON está disminuida, la administración de ON por vía
inhalatoria alcanza exclusivamente alvéolos ventilados, ejerciendo su
Mecanismo de acción capacidad vasodilatadora únicamente en territorios vasculares
Es el factor endógeno relajante del endotelio más importante, pro- pulmonares donde es factible el intercambio gaseoso.
vocando dilatación del músculo liso vascular en respuesta a la Debido a esto, se produce un aumento de la fracción de gasto
estimulación celular endotelial. cardíaco que pasa por áreas ventiladas, lo cual explica que no aumen-
te el shunt pulmonar, como sucede con otros vasodilatadores que ac-
túan por vía sistémica como el nitroprusiato, la nitroglicerina, los La aplicación de PEEP, antes de la administración de ON inhalado,
calcio-antagonistas y la prostaglandina E1 (PgE1) intravenosa. hace que se recluten alvéolos previamente colapsados, aumentando
Esta vasodilatación pulmonar selectiva y reversible de territorios la red vascular sobre la que actúa y de ésta forma, potenciando los
ventilados, explica también la capacidad del ON para disminuir el efectos del ON sobre la oxigenación arterial [2;11].
shunt pulmonar y mejorar la oxigenación en pacientes con lesiones Esto sucede únicamente cuando la PEEP consigue reclutar
pulmonares agudas como en el síndrome de distrés respiratorio del alvéolos, de lo contrario, cuando sólo consigue aumentar la disten-
adulto (SDRA) [2;7; 8;9]. sión de los alvéolos ya ventilados sin disminuir el shunt, el efecto del
El descenso del shunt pulmonar será tanto mayor cuanto más ele- ON sobre la oxigenación es el mismo en presión espiratoria cero o en
vado sea el mismo antes de la administración del ON inhalado [8]. PEEP [2].
La mejoría en el shunt pulmonar y en la oxigenación ocurre con Sí se ha probado la administración de ON sin PEEP y no resultó
dosis menores que las necesarias para producir descenso de la pre- efectivo, debe probarse nuevamente con PEEP ya que pacientes que
sión en la arteria pulmonar (PAP) [8]. no responden sin PEEP pueden sin embargo responder al ON con
Además, el valor previo de la relación presión arterial de oxígeno PEEP [2].
y la fracción inspirada de oxígeno (PaO2/FiO2), no se relaciona con la Se recomienda por lo tanto, que los efectos del ON sobre el inter-
mejoría de la presión arterial de oxígeno (PaO2) luego de la adminis- cambio gaseoso sean evaluados luego de la administración de PEEP
tración de ON inhalado [8]. de modo de conseguir el máximo reclutamiento alveolar posible [11].
En el SDRA, el aumento de la PAP puede incrementar la presión La combinación de posición prona con ON, en el SDRA, mejora
en la aurícula derecha de manera tal de producir un shunt de derecha aún más la oxigenación arterial, ya que el decúbito prono mejora el
a izquierda a través del foramen oval. intercambio de gases al redistribuir la perfusión hacia zonas no de-
Por lo tanto la inhalación de ON en estos casos, suprime el shunt pendientes y menos edematosas y también previene de la lesión
anatómico, mejorando aún más la oxigenación arterial [2;4]. pulmonar inducida por la ventilación mecánica [4].
Otros efectos beneficiosos del ON inhalado en el SDRA sería la La capacidad para vasodilatar vasos pulmonares es únicamente
mejoría del intercambio gaseoso por otros mecanismos: 1) dilatación sobre vasos previamente constreñidos, lo que explica que no sea ca-
de arterias y venas con disminución de la presión capilar pulmonar, paz de descender la presión arterial pulmonar en pacientes sin
disminución del edema pulmonar y mejoría de la oxigenación arterial, hipertensión pulmonar.
2) disminución del flujo transcapilar de albúmina, 3) disminución de También es ineficaz en tratar la hipertensión pulmonar secunda-
la resistencia venosa pulmonar, lo que favorece la reabsorción del ria a aumentos del gasto cardíaco o a aquella debida a modificaciones
edema, 4) podría limitar los cambios anatómicos en la circulación vasculares morfológicas.
pulmonar al administrarse en forma crónica pequeñas concentracio- Se ha comprobado que cuanto más elevadas están las resisten-
nes [2]. cias vasculares pulmonares (RVP), mayor descenso se producirá en
El efecto del ON sobre la oxigenación puede verse potenciado las mismas tras la administración de ON [2;12;13;14] y a su vez,
por el uso de vasoconstrictores como la almitrine (vasoconstrictor cuanto mayor sea la vasoconstricción arterial pulmonar previa, ma-
pulmonar selectivo, que potencia la vasoconstricción pulmonar yor será la mejoría en la oxigenación debida al efecto del ON inhalado.
hipóxica mejorando la relación V/Q) [4]. Es decir, que la magnitud del efecto del ON inhalado no depende
Esto se observó en un trabajo realizado por Lu Qin y colaborado- de parámetros de gravedad de la lesión pulmonar como el grado de
res [10], en el cual se estudiaron seis pacientes con un severo SDRA hipoxemia o la disminución de la compliance pulmonar [2].
caracterizado por hipoxemia, hipertensión pulmonar y disminución La correlación entre los valores basales de PAP media y su des-
de la compliance respiratoria. Se administró el primer día, en presen- censo con la inhalación de ON es significativo, pero puede ser menor
cia de presión positiva al final de la espiración (PEEP), ON inhalado que la relación entre el valor basal de RVP y su descenso [15]. Esto
en dosis crecientes (0.15, 0.45, 1.5, 4.5, 15 y 45 ppm), con la finali- podría deberse a que:
dad de determinar las curvas dosis-respuesta. El segundo día se ad-
• La hipertensión pulmonar podría ser secundaria a un aumen-
ministró almitrina 16 mg/Kg/min sola y en combinación con ON,
to del flujo sanguíneo a ese nivel con RVP normales y de ésta
también a dosis crecientes.
manera el ON no logra descender la PAP media aunque se
Se observó que el ON solo produjo una disminución de la PAP
encuentre por encima de los valores normales.
media y un aumento de la relación PaO2/FiO2 dosis-dependiente (en
• La inhalación de ON puede aumentar indirectamente el gasto
el rango entre 0.15-4.5 ppm).
cardíaco, ya que al descender las RVP, disminuye la poscarga
La almitrine sola incrementó la PAP media y el trabajo del
ventricular derecha. Es decir que aunque disminuya las RVP,
ventrículo derecho y aumentó la relación PaO2/FiO2.
la PAP media no desciende o lo hará en forma leve.
El incremento de la oxigenación arterial fue cuantitativamente
• En pacientes con foramen oval permeable, la inhalación de
similar al producido por el ON.
ON puede provocar su cierre al descender la poscarga del
La combinación de ambos fármacos produjo un incremento dosis
ventrículo derecho y la presión en la aurícula derecha, por lo
dependiente (de las concentraciones de ON) de la PaO2 y una dismi-
tanto a pesar del descenso de las RVP la PAP media no des-
nución también dosis dependiente de la PAP media y del trabajo del
cenderá o incluso, paradójicamente puede ascender por au-
ventrículo derecho. El efecto plateau se encontró entre 1.5 y 4.5 ppm.
mento del flujo sanguíneo pulmonar.
La curva dosis-respuesta para ambos fármacos combinados fue des-
viada hacia arriba, pareciendo ser el efecto de ambos aditivo. Esta falta de efecto del ON sobre la PAP media no siempre se
Es decir que el máximo efecto sobre la oxigenación arterial se acompaña de falta de respuesta sobre la PaO2, ya que es posible ob-
presenta con ambos fármacos en combinación. Por lo tanto, la servar ascenso de ésta última sin cambios en la PAP media [8].
vasodilatación de las zonas pulmonares con V/Q normal, asociada a La inhalación de ON puede disminuir el espacio muerto alveolar,
la vasoconstricción de las zonas con relación V/Q baja, consigue que manifestándose en un aumento del CO2 espirado y en una ligera dis-
la perfusión pulmonar se dirija a zonas pulmonares óptimas para el minución de la PaCO2 sin modificación del gasto cardíaco.
intercambio de gases y el resultado sea un aumento espectacular de la Esto se debería a la vasodilatación provocada por el ON en zonas
oxigenación arterial. bien ventiladas y mal perfundidas, mejorando dicha perfusión y au-
Capítulo 52 - Famacología óxido nítrico 599
mentando la eliminación de CO2. El efecto citado presenta una gran vel renal: 40 ppm incrementan el flujo sanguíneo renal, la filtración
variabilidad interindividual, pudiendo llegar a reducir en 10 mmHg glomerular y la diuresis en cerdos, independientemente de los efectos
la PaCO2, lo que permite disminuir el volumen corriente y en conse- a nivel pulmonar y sistémico [4].
cuencia la presión pico en vías aéreas y el riesgo de barotrauma [2].
Los pacientes con SDRA presentan un aumento de las resisten- Relación dosis-efecto
cias de vías aéreas debido a un factor anatómico (compresión externa En el trabajo de Bigatello y colaboradores [8], se estudiaron las
de los bronquiolos por edema y bronquiolitis) y debido a un factor curvas dosis-respuesta al ON inhalado en pacientes con SDRA.
funcional (broncoconstricción debida a mediadores de la inflamación). Se encontró que a concentraciones de 5-40 ppm redujo de forma
Esto último es susceptible de ser modificado por el ON, aunque es dosis-dependiente la PAP, ocurriendo el 50% del máximo efecto a 5
poco eficaz en pacientes con asma o EPOC. ppm y el 90% del efecto entre 20 y 40 ppm. Sin embargo, el efecto
Sin embargo a concentraciones entre 10 y 80 ppm no disminuye máximo sobre las RVP puede obtenerse con concentraciones meno-
las resistencias de vías aéreas en pacientes con SDRA. Esto se debe- res aún que las mencionadas, siendo su efecto techo de 0.1 ppm [2].
ría a un predominio del factor anatómico sobre el funcional o al efec- Se observó una mejoría en la oxigenación pero no se pudo de-
to broncoconstrictor del NO2. mostrar un efecto dosis-dependiente.
Por último, a nivel cardiovascular tiene efectos directos sobre el En pacientes con shock séptico y SDRA, tratados con perfusión
miocardio como disminución de la contractilidad cardíaca, mejoría de Noradrenalina, la curva dosis-respuesta es diferente: la mejoría en
de la relajación ventricular y de la distensibilidad diastólica. la oxigenación arterial se observará entre 0.1 y 150 ppm, no apre-
En situaciones en que la PAP está elevada, produce una mejoría ciándose el efecto techo con bajas concentraciones, tal como se ob-
de la fracción de eyección del ventrículo derecho como consecuencia serva en ausencia de shock [2].
de la disminución de la PAP. La frecuencia cardíaca, la presión arterial media (PAM), el gasto
Una disminución basal de la liberación de ON ha sido asociada cardíaco (GC), la presión venosa central (PVC) y la presión de oclu-
con vasoespasmo, trombosis y aterogénesis [3]. sión en la arteria pulmonar, la presión pico y media en la vía aérea, el
volumen espiratorio y la compliance respiratoria, no tuvieron cam-
Acciones sobre el sistema inmune bios significativos [8].
El ON es producido en grandes cantidades por los macrófagos Estos resultados recomiendan la utilización de bajas concentra-
durante reacciones inmunológicas, destruyendo o inhibiendo el creci- ciones de ON inhalado, ya que la administración de dosis mayores no
miento de agentes patógenos como virus, bacterias y hongos. aporta mayores efectos y sí aumenta la toxicidad.
También se ha descrito una acción proinflamatoria del ON me- Las dosis de ON que se utilizan son variables según la patolo-
diante la inducción de citoquinas, pudiendo producir injuria de célu- gía de que se trate. En la actualidad se utilizan dosis en el rango de
las endoteliales [4]. 5 a 80 ppm para las diferentes patologías.
Evidencias experimentales sugieren que el ON disminuye la for-
mación de radicales libres del O2 [4]. Farmacocinética
La administración sistémica de ON no es posible debido a su
Acciones sobre la hemostasia rápida inactivación por la hemoglobina. El ON es 1000 a 3000 veces
Inhibe la agregación plaquetaria por activación de la enzima más afín por la hemoglobina que el O2.
guanilato ciclasa intracelular, con el consiguiente aumento del GMPc. Sin embargo, cuando se administra por vía inhalatoria, el ON di-
Esta disminución de la agregación plaquetaria se ha observado en funde del alvéolo a la circulación pulmonar produciendo vasodilatación
pacientes con SDRA, pero no se ha observado en sujetos sanos [4]. a dicho nivel, pero la inactivación a nivel sanguíneo impide sus efectos
En el trabajo de Samama y colaboradores [16], se observó una sistémicos (esto lo diferencia del resto de los vasodilatadores).
disminución de la agregación plaquetaria en pacientes con SDRA luego Inicio de acción: en el SDRA es de 1-2 minutos y en la hipertensión
de la administración de ON inhalado. Este efecto antitrombótico no pulmonar de otro origen es de 1 a 15 minutos. La mejoría de la PAP y
se asoció con una significativa prolongación del tiempo de sangría. de la saturación de O2 puede ser abrupta o gradual, especialmente en
A su vez el efecto antiagregante en el SDRA es dosis-dependien- los posoperatorios de pacientes con cardiopatías congénitas.
te, observándose entre 0.045 y 1.5 ppm, con un efecto techo a esta Pico de respuesta: en el SDRA de 8 a 12 minutos.
concentración [2]. Distribución: como ya se mencionó, administrado por vía inhalatoria
Estos resultados contrastan con el alargamiento del tiempo de difunde rápidamente del alvéolo al capilar pulmonar.
sangría en voluntarios sanos, observado tras administrar 30 ppm (aun- Una vez que alcanza el torrente sanguíneo puede ser metabolizado
que el tiempo de sangría tiene baja sensibilidad y especificidad para por 3 vías.
predecir el riesgo de hemorragia en numerosas situaciones clínicas).
• Interacción con el O2 para dar NO2.
Por lo tanto se necesitan aún más estudios para evaluar los pros y
• Interacción con la oxihemoglobina para dar metahemoglobina,
los contras del efecto antiagregante del ON inhalado.
la cual es reducida nuevamente a hemoglobina y NO3 me-
diante la NADPH-metahemoglobin-reductasa.
Acciones sobre el SNC y SNP • Combinación con la deoxihemoglobina para formar
A nivel del SNC el ON es un neurotransmisor que participa en
nitrosilhemoglobina [9].
múltiples funciones, dentro de las cuales destacamos la modulación
de la percepción del dolor. La inhibición de la ON sintetasa ha mos- Se excreta por vía renal siendo sus metabolitos nitratos y nitritos.
trado tener efecto antinociceptivo en modelos animales [3]. Vida media y duración de acción: la vida media es de 3 a 6 segun-
Un exceso de ON en el SNC ha sido implicado en la patogénesis dos y su duración de acción en el SDRA para una dosis única es de 2
de la epilepsia y en el Parkinson [3]. a 8 minutos, persistiendo sus efectos sobre la PAP y la oxigenación
A nivel del SNP produce vasodilatación neurogénica y regula fun- arterial luego de discontinuarlo.
ciones del tracto gastrointestinal, genitourinario y respiratorio. A ni-
Efectos adversos y toxicidad La exposición al NO2 a razón de 25 ppm durante 60 minutos

puede producir irritación respiratoria y dolor torácico [4] y por enci-
Hematológicos ma de 50 ppm se ha asociado con edema pulmonar, así como también
Se puede observar metahemoglobinemia debido a la interacción se ha visto evidencias de injuria pulmonar (alteraciones en las células
del ON con la oxihemoglobina como ya fue mencionado. pulmonares como depleción de cilias, hipertrofia e hiperplasia del
Otra situación que podría generar la producción de metahemo- epitelio de bronquiolos terminales).
globinemia sería el by-pass cardiopulmonar, como lo sugiere el trabajo El grado de oxidación de ON a NO2 depende del tiempo de expo-
de Dotsch y colaboradores [17]. En el mismo se comparó la adminis- sición al O2, de la concentración de O2 y de la concentración de ON.
tración de ON y la consiguiente producción de metahemoglobinemia A la temperatura de sala, el 50% de la oxidación del ON cuando
en pacientes sometidos a by-pass cardiopulmonar y en pacientes con se administra a razón de 10000 ppm ocurre en 24 segundos, ésta se
SDRA o HTP del recién nacido. Se observó una mayor producción de prolonga a 40 minutos cuando se utilizan concentraciones de 100
metahemoglobinemia en el primer grupo, lo cual podría sugerir que ppm, a 7 horas a razón de 10 ppm y a 72 horas a 1 ppm. Con una
el by-pass cardiopulmonar es un importante factor de riesgo en la FiO2 de 0.9, el 50% de la oxidación de 20 ppm ocurre en 50 minutos
producción de metahemoglobinemia en presencia de ON en estos a temperatura de sala y con una FiO2 de 0.5 el tiempo se prolonga a
pacientes. 120 minutos. De esto se deduce que las concentraciones a utilizar de
Esta es dosis y tiempo dependiente, siendo poco probable con ON deben ser lo más bajo posible, y el tiempo de contacto entre el O2
concentraciones menores a 20 ppm. y el ON debe ser breve.
Algunos pacientes pueden tener una deficiencia en la metahe- El uso de canister con sodalime en el sistema de administración
moglobina reductasa parcial (nativos americanos) o total (neonatos). de ON mantiene los niveles de NO2 muy bajos. Estos barren (aunque
Con adecuada monitorización estos pacientes se pueden manejar dependiendo de la concentración de ON) aproximadamente el 70%
con seguridad. de NO2 y el 7% de ON, debiendo ser cambiados cada 3 días [1].
Un incremento en la metahemoglobinemia es fácilmente tratado Los sistemas de lavado de NO2 se deben utilizar en la rama
reduciendo la fracción inspirada de ON (FiON). Sólo raramente es inspiratoria del circuito respiratorio [18]. La utilización de sodalime
necesario tratamiento con azul de metileno o N-acetil-N-cisiteína. en la rama espiratoria para lavar ON u NO2 es inefectiva.
La metahemoglobinemia también puede ser incrementada por una
deficiencia en la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (como puede su- Efectos carcinogénicos
ceder en los africanos o mediterráneos) [4]. El ON es un potencial carcinógeno y esta consideración debe es-
tar presente en el personal de salud que se expone al mismo [6;19].
Cardiovasculares
La inhalación de ON no se asocia con efectos hemodinámicos Taquifilaxia y retiro del ON inhalado
significativos. La taquifilaxia al ON inhalado es infrecuente en pacientes con
En los pacientes que presentan insuficiencia cardíaca izquierda SDRA, sin embargo los pacientes reactivos al ON pueden convertir-
(ICI) suele observarse una HTP reactiva, de forma que la vasocons- se en no reactivos.
tricción arterial pulmonar frena el aporte de sangre al ventrículo iz- Esto sucede porque sus RVP vuelven a la normalidad en la fase
quierdo, disminuyendo la precarga. de recuperación del SDRA o porque éste evoluciona produciéndose
El aumento de las RVP es proporcional a la gravedad de la ICI, HTP por cambios anatómicos y no tanto funcionales [2].
así como también el efecto del ON es notable cuanto mayor sea la Por otro lado, se ha observado HTP de rebote al retirar el ON
HTP. inhalado administrado de forma prolongada [2], por lo que se reco-
Por lo tanto, en los pacientes con ICI grave el ON inhalado cau- mienda un retiro cuidadoso.
sará el mayor descenso de las RVP. El retiro entonces se monitorizará con la medición de la oxigena-
Esta vasodilatación aumentará el retorno venoso al ventrículo iz- ción arterial, presión pulmonar y parámetros clínicos [1].
quierdo, aumentando la presión de llenado del mismo. En pacientes Existe al respecto evidencia de que el dipiridamol atenúa la HTP
con ICI descompensada (presión capilar pulmonar (PCP) ≥ 18 mmHg, de rebote tras el retiro de ON [20; 21].
índice cardíaco ≥ 2.5 L/min/m2), la administración de ON inhalado
provoca un aumento de la PCP, efecto que no se observa con ICI Precauciones en el uso del ON inhalado
compensada. • Tombocitopenia, anemia, leucopenia, alteraciones de la coa-
Por lo tanto el ON debe ser usado con precaución y monitorizando gulación.
la PCP en pacientes con ICI [2]. • Edema pulmonar, neumopatías agudas.
• EPOC con hipoxemia grave [2].
Respiratorios • Insuficiencia cardíaca izquierda [2].
La injuria pulmonar es una complicación potencial de la inhala- • Intoxicación por organofosforados: los inhibidores de la ON
ción de ON debido a la oxidación del mismo y su consiguiente for- sintetasa pueden prevenir la lesión pulmonar causada por
mación en NO2, el cual es un tóxico pulmonar directo. paraquat [2].
El sitio primario de daño del NO2 es el bronquiolo terminal y el • Deficiencia congénita o adquirida de metahemoglobina
alvéolo. Ocasiona injuria oxidativa y formación de radicales libres, reductasa.
los cuales pueden oxidar aminoácidos y producir peroxidación lipídica
en las células pulmonares. La injuria pulmonar se caracteriza por Contraindicaciones
aumento del líquido extravascular, extravasación de eritrocitos, • Metahemoglobinemia
hiperplasia de neumocitos tipo 2 y acumulación de polimorfonucleares
y macrófagos en los alvéolos [4]. Indicaciones del óxido nítrico
También puede alterar el clearence mucociliar, los macrófagos Existen en la actualidad indicaciones terapéuticas y diagnósticas.
alveolares y el sistema inmune [4]. En este apartado únicamente desarrollaremos brevemente sus usos
fuera de la cirugía cardíaca.
Indicaciones terapéuticas [4] Cirugía torácica: durante el campleo de la arteria pulmonar y la

Hipertensión pulmonar del recién nacido: en neonatos con ventilación a un solo pulmón en pacientes sometidos a cirugía torácica,
hipertensión pulmonar persistente, el ON inhalado es muy eficaz para puede producirse un incremento en la PAP y una disminución del gas-
reducir la PAP y la RVP, mejorar la oxigenación y evitar el tratamien- to cardíaco del ventrículo derecho.
to con oxigenación de membrana extracorpórea (ECMO). En estas circunstancias, la administración de ON inhalado, pue-
El incremento en el flujo sanguíneo pulmonar aumenta la pro- de disminuir la HTP y mejorar el rendimiento del ventrículo derecho.
ducción endógena de ON por las células pulmonares. Sin embargo los efectos sobre la oxigenación arterial durante el
Hernia diafragmática congénita: la reversión de la HTP puede clampeo pulmonar con ventilación unipulmonar en pacientes con
en esta patología producir HTP. Por lo tanto no sería útil previo a la EPOC, es impredecible [11].
reparación de la hernia.
Hipertensión pulmonar primaria: en esta patología debe ser Indicaciones diagnósticas
considerado el «gold standard». Sin embargo, en esta situación no ha Se utiliza como diagnóstico de reversibilidad de la HTP.
sido lo suficientemente evaluado por tiempos prolongados.
• Previo al transplante de corazón.
Se utilizan dosis entre 5 y 80 ppm.
• Previo a la corrección de cardiopatías congénitas en recién
Fallo cardíaco derecho: uno de los objetivos de su tratamiento
nacidos.
es descender la poscarga del ventrículo derecho. Los vasodilatadores
clásicos (nitroglicerina, nitroprusiato, calcio-antagonistas, PgE1), Queremos destacar en este apartado las situaciones clínicas en
además de de la descender la PAP, también ocasionan hipotensión que se utiliza ON inhalado en niños en un centro de referencia.
sistémica, lo que junto a presiones de llenado elevadas del ventrículo Criterios de inclusión y exclusión en la utilización de ON en
derecho pueden conducir a isquemia miocárdica, empeorando aún más el Hospital de Pediatría «Prof. Dr. J. P. Garrahan» [22]:
el cuadro. Por lo tanto el ON inhalado parece ser el fármaco de pri- Criterios de inclusión:
mera línea en el tratamiento del fallo cardíaco derecho por hipertensión Pacientes en asistencia respiratoria mecánica:
pulmonar. Se han recomendado dosis de 10 a 40 ppm [11]. • Tratamiento de la HTP con monitoreo de la presión pulmonar
Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y fibrosis o con monitoreo del gradiente transpulmonar.
pulmonar: los pacientes con EPOC tienen grados variables de HTP • Tratamiento de la HTP sin monitoreo de la presión pulmonar:
y disfunción del ventrículo derecho. El ON es eficaz en reducir la en pacientes en ARM en el período perioperatorio de
HTP y las RVP en pacientes con EPOC en situaciones de descom- cardiopatías congénitas con signos clínicos indirectos y/o
pensación y ventilados mecánicamente. Sin embargo su efecto sobre ecocardiográficos compatibles con HTP moderada/severa.
el shunt pulmonar y la oxigenación arterial es variable. Mientras que • Administración preventiva de la HTP: pacientes de alto ries-
en algunos pacientes se produce un descenso del shunt arterial y un go de presentar crisis de HTP en el posoperatorio (luego de la
incremento de la relación PaO2/FiO2, en otros no cambia y en algunos circulación extracorpórea), 24-48 horas.
se observa un aumento del shunt y una disminución de la oxigenación
arterial. Otras posibles indicaciones:
Este efecto podría explicarse por la presencia de regiones alveolares • Pacientes sometidos a estudios hemodinámicos para el diag-
pobremente ventiladas (V/Q bajo), donde la vasoconstricción pulmonar nóstico de reversibilidad de la HTP.
hipóxica (VPH) disminuye la perfusión hacia éstas zonas, derivando • Pacientes con HTP sin ARM.
el flujo sanguíneo hacia zonas mejor ventiladas, pero el ON inhalado • Síndrome de dificultad respiratoria del adulto con fracaso del
llega a éstos alvéolos mal ventilados, vasodilata estas unidades e inhibe tratamiento convencional.
la VPH, lo que empeora la hipoxemia. Esta situación es diferente al
SDRA donde el shunt es el responsable de la hipoxemia. Criterios de exclusión:
Por lo tanto en pacientes con EPOC que presentan hipoxemia Cualquier paciente con criterios de inclusión que presenten:
grave, el ON inhalado debe utilizarse con precaución [2]. • Prematuros menores a 32 semanas de edad gestacional.
Se recomiendan dosis entre 10 y 30 ppm [11]. • Hemorragia intracraneal severa.
Síndrome de distress respiratorio del adulto: los efectos be- • Enfermos terminales con grave deterioro neurológico o mal-
neficiosos del ON inhalado en el SDRA ya han sido comentados en el formaciones congénitas incompatibles con la vida.
apartado de acciones farmacológicas. • Embarazo.
Sin embargo, ni con el ON ni con las prostaglandinas nebulizadas, • HTP crónica o considerada fija, excepto para evaluación de
los vasoconstrictores o el decúbito prono (e incluso métodos como respuesta vasodilatadora al ON.
diferentes modalidades de ventilación o la utilización de PEEP) se ha
logrado aumentar la supervivencia en éstos pacientes. Quizá la ins- Sistemas de administración
tauración de nuevas técnicas de ventilación mecánica combinada con Los sistemas diseñados para administración de ON deben permi-
la asociación de vasodilatadores/vasoconstrictores pulmonar selecti- tir la liberación de una concentración adecuada con formación míni-
va y de sustancias moduladoras de la lesión endotelial, podrían disma de NO2.
minuir la mortalidad del SDRA. Debido a que las concentraciones de ON en los balones son altas,
Dosis entre 60 y 250 ppb han mostrado ser efectivas. se administra pequeños flujos del mismo para conseguir concentra-
Transplante de pulmón: después del transplante pulmonar pue- ciones terapéuticas. Es decir que la reducción de la fracción inspirada
de verse una disfunción transitoria del injerto que se manifiesta por de oxígeno (FiO2) causada por la mezcla O2+N2O+ON será mínima.
insuficiencia respiratoria, hipertensión pulmonar y fallo del ventrículo Se puede administrar en el circuito del respirador de dos formas,
derecho. antes o después del respirador.
La administración de ON inhalado a razón de 80 ppm parece ser Cuando se administra antes se requieren unos mezcladores que
eficaz en reducir la HTP, mejorar la hemodinámica ventricular dere- permitan diluir de forma precisa el ON en el O2 y en el aire. Este
cha y la oxigenación arterial en pacientes con edema pulmonar sistema tiene como ventaja que la concentración de ON administrada
postneumonectomía [11]. es precisa y homogénea. Pero presenta como inconvenientes: el costo
elevado del sistema y el tiempo prolongado de contacto entre el ON y de ON durante la espiración y no variará la concentración de dicho
el O2, lo que favorece la formación de N2O, siendo imprescindible de gas. Pero sí se mantiene la oscilación causada por el volumen co-
esta forma la utilización de cal sodada en el circuito inspiratorio (de rriente variable.
manera de absorber el N2O) y existiendo además el riesgo de oxida- De todo lo expuesto se deduce que un sistema de administración
ción de los circuitos internos del respirador que están en contacto ideal para administrar ON es en la rama inspiratoria del respirador y
permanente con los óxidos de nitrógeno. en cualquier tipo de ventilación debe cumplir con dos requisitos:
La otra posibilidad es administrar el ON en la rama inspiratoria
• El flujo de ON debe ser sincrónico con el flujo del respirador,
del respirador. Tiene la ventaja de su facilidad, ya que solo se necesita
para que sea administrado sólo durante la inspiración.
el balón de O2 y un flujímetro conectando la salida de éste a la
• Debe regular el flujo de ON administrado en el circuito de
tubuladura del respirador. De éste modo se administra un flujo conti-
forma proporcional al flujo de gas administrado por el
nuo de ON en el circuito respiratorio. La desventaja es que no se
respirador.
conoce con precisión la concentración administrada si no se dispone
de un monitor para analizar dicho gas. Un dispositivo de estas características permitiría administrar con-
De todas formas si no disponemos del mismo se puede utilizar la centraciones estables y predecibles de ON aunque varíen los parámetros
siguiente fórmula, basada en el supuesto de que el ON administrado ventilatorios (volumen corriente, flujo inspiratorio y relación I:E).
de forma continua en el circuito se mezcla de forma homogénea con
el volumen corriente (Vt) que procede del ventilador, de forma que la Monitorización del ON inhalado
concentración de ON permanecerá constante durante la inspiración: Siempre que se administra ON en exposiciones prolongadas es
obligada la monitorización contínua del NO2 traqueal y los niveles de
[ ON ] insp = VNO × [ ON ] BAL / VM metahemoglobinemia al menos tres veces al día durante los primeros
dos días y posteriormente una vez al día [11].
[ ON ] INSP = concentración inspirada de ON. La monitorización del ON y NO2 se puede realizar básicamente
VNO = flujo de ON administrado. mediante tres técnicas: rayos infrarrojos, electroquímica y quimiolumi-
[ ON ] BAL = concentración del ON del balón. niscencia.
VM = volumen minuto administrado al paciente. La monitorización mediante rayos infrarrojos requiere un filtro
Esta fórmula tiene el inconveniente que no se correlaciona bien para absorber la humedad y como el NO2 se absorbe con el vapor de
con las concentraciones medidas en la tráquea mediante quimiolumi- agua, no puede ser monitorizado correctamente y por lo tanto ésta
niscencia. técnica no es de elección.
Esto es debido a que se administra un flujo contínuo de ON que La monitorización electroquímica requiere de calibraciones fre-
se mezcla con uno intermitente procedente del ventilador. cuentes y cambios periódicos de las células. Además puede ser poco
El ON administrado durante la espiración se acumula en la rama precisa para concentraciones de ON y NO2 inferiores a 2 ppm. Como
inspiratoria y este ON es administrado como un bolo al inicio de la el ON presenta un efecto máximo a bajas concentraciones, este méto-
siguiente inspiración, por lo tanto se produce una gran oscilación en do también presentaría limitaciones.
la concentración del gas en la rama inspiratoria. Esta oscilación dis- La técnica de referencia es la quimioluminiscencia, ya que permi-
minuye a medida que nos alejamos del punto de administración del te medir concentraciones muy bajas de ON y NO2 en partes por billón
ON, por lo que el mismo debe administrarse en la rama inspiratoria (1 ppm = 1000 ppb). Tiene el inconveniente que su costo es elevado.
lejos del paciente, para que se homogenice la mezcla de gases. Estos monitores pueden realizar cada varios segundos (respuesta
Para evitar los problemas de la administración continua se desa- lenta) o cada 0.1 segundo (respuesta rápida), lo que permite una
rrolló la administración secuencial: el flujo de ON es administrado monitorización instantánea. Los primeros serán útiles si interesa una
sincrónicamente con el flujo inspiratorio del respirador, sin que exis- medida aproximada de la concentración administrada.
ta flujo de ON durante la espiración, evitando de ésta manera el bolo La localización más adecuada para monitorizar al ON es la rama
de ON durante la inspiración. inspiratoria, cerca del paciente, ya que en este sitio la mezcla está
Para administrarlo de esta manera se necesita que detecte la pre- más homogeneizada.
sión positiva que ejerce el respirador, administrando ON mientras Si se monitoriza en la tráquea, la concentración de ON presenta
dure la presión positiva. fluctuaciones cíclicas durante el ciclo respiratorio, independientemente
Mediante determinadas tablas se ajusta el flujo de ON que propor- del método de administración utilizado. Estas fluctuaciones se deben
ciona dicho instrumento para administrar la concentración de ON de- a que el ON es absorbido en los pulmones, por lo que la concentra-
seada. De esta forma la concentración de ON medida en la rama ción de ON espirada será menor que la inspirada. Por lo tanto si se
inspiratoria es estable y se correlaciona con la concentración calculada. monitoriza la concentración en la tráquea se obtendrá un valor osci-
La administración de ON en la rama inspiratoria del respirador, lante (inspiratorio y espiratorio) y que será menor que el inspirado ya
sea en forma contínua o secuencial, está contraindicada fuera de la que se mezclan los gases inspirados y espirados.
ventilación controlada en la que no se asegure un patrón ventilatorio Parecen seguras concentraciones de NO2 inhalado menores de 5
constante. ppm y de metahemoglobinemia inferiores a un 5% [11].
En modalidades de ventilación que no son la controlada (ventila- Se deberá discontinuar el tratamiento si la concentración de
ción mandataria intermitente, presión soporte, etc.) la concentración metahemoglobina excede el 10%.
de ON administrada será fluctuante. Debido a la gran variabilidad individual en los efectos del ON
Esto es debido en el modo contínuo a dos mecanismos: la varia- sobre la oxigenación arterial y la hemodinamia, la monitorización de
ción de la relación inspiración:espiración (relación I:E, con acumula- la saturación venosa mixta es útil también para determinar en un pa-
ción de ON en la tubuladura si se prolonga el tiempo espiratorio) y ciente dado la concentración terapéutica óptima de ON inhalado [11].
del volumen corriente (modificándose continuamente la concentra- En la evaluación clínica, se buscarán signos y síntomas de falla
ción de ON). cardíaca secundaria al incremento de la precarga del ventrículo iz-
En el modo secuencial las oscilaciones son menores que en el quierdo, especialmente en pacientes con falla cardíaca preexistente.
contínuo, porque aunque se varíe la relación I:E, no se genera el bolo
Por último, se buscarán signos de diátesis hemorrágica (hemo- del flujo sanguíneo pulmonar) o por obstrucción venosa pulmonar
rragia pulmonar, gastrointestinal, intracraneana, en sitios de punción), conduciendo a hipertrofia e hiperplasia del músculo liso arterial
teniendo en cuenta como ya mencionamos que tan solo se ha obser- pulmonar y vasoconstricción pulmonar.
vado una disminución de la agregación plaquetaria sin prolongación Luego de la cirugía cardíaca, a menudo la HTP persiste y en algu-
del tiempo de sangría. nos casos puede conducir a una crisis hipertensiva pulmonar.
Es decir que debemos estar atentos a la aparición de sangrado, La terapéutica convencional para la HTP en el posoperatorio in-
pero se requieren aun más estudios que valoren las acciones del ON cluye sedación, hiperventilación, oxigenoterapia, fármacos inotrópicos
sobre la hemostasia. e inhibidores de la fosfodiesterasa como la amrinona. El uso de nitro-
glicerina y nitroprusiato está limitado por la hipotensión sistémica
Estándares de seguridad que pueden producir.
En el momento actual no hay consenso en cuanto a las concentra- En la actualidad, la utilización de ON inhalado, tanto en el
ciones de ON y NO2 permitidas en la exposición ocupacional. intraoperatorio como en el posoperatorio, ha demostrado en diferen-
La US Occupational Safety and Health Administration (OSHA) tes estudios, un descenso de la HTP, una mejoría de la fracción de
y la United Kingdom Control of Substances Hazardous to Health eyección del ventrículo derecho y de la oxigenación arterial en este
(COSHH), recomiendan no exceder en la exposición ocupacional grupo de pacientes.
durante 8 horas diarias, una concentración de 25 ppm de ON y 5 ppm
de NO2 [1;4]. Transplante cardíaco
A la salida de la CEC luego de un transplante cardíaco, existen
Recomendaciones frente a la administración de ON factores que contribuyen a la HTP y falla del ventrículo derecho: los
inhalado efectos de la isquemia y preservación, la denervación y la manipula-
• Los balones de ON no deben presentar concentraciones ma- ción quirúrgica del corazón donante, pueden empeorar la función del
yores a 1000 ppm. ventrículo derecho.
• El tiempo de contacto entre el ON y el O2 debe ser lo más Además éste se enfrenta bruscamente a la presión pulmonar del
breve posible. receptor, habitualmente elevada y a la que no está acostumbrado.
• Las concentraciones inhaladas de ON deben ser lo más bajas A esto debemos sumarle los efectos del by-pass cardiopulmonar
posible. sobre la vasculatura pulmonar como ya fueron señalados.
En la bibliografía consultada no fue posible concluir cual es el Es así que la HTP complica frecuentemente el transplante cardía-
tiempo máximo de exposición en el paciente, ya que el mismo varía co o cardiopulmonar, siendo la causa más frecuente de deterioro
de minutos a días en los diferentes trabajos, sin observar como vere- hemodinámico en éstas circunstancias y constituyendo además una
mos, importantes efectos adversos en ninguno de los mismos. amenaza de vida.
Kirklin y colaboradores [37], demostraron que la mortalidad en
Aplicaciones del ON en anestesia para cirugía cardíaca el posoperatorio inmediato se incrementa progresivamente con el au-
La HTP complica el manejo hemodinámico perioperatorio de mu- mento de la resistencia vascular pulmonar.
chos de los pacientes sometidos a cirugía cardíaca, debido a que el La misma afirmación surge del trabajo de Mc Carthy y colabora-
ventrículo derecho es extremadamente sensible a los incrementos de dores [38].
la poscarga, pudiendo determinar insuficiencia cardíaca derecha. En estas situaciones de bajo gasto cardíaco, el uso de un
Esto puede suceder tanto antes como sobretodo después de la cir- vasodilatador pulmonar no selectivo, condiciona la aparición de
culación extracorpórea (CEC), ya que la misma provoca una serie de hipotensión sistémica e isquemia del ventrículo derecho.
cambios anatómicos y funcionales a nivel de la vasculatura pulmonar, Sin embargo, el ON por su capacidad vasodilatadora pulmonar
produciéndose un incremento de sustancias vasoconstrictoras y un des- selectiva, se ha mostrado de gran utilidad en estos casos.
censo de componentes vasodilatadores pulmonares (fundamentalmen-
te ON) [11]. Conclusiones
A la salida de la CEC el problema de la HTP y del fallo cardíaco El ON ha demostrado presentar una gran utilidad en el tratamien-
derecho es la causa más frecuente de deterioro hemodinámico, espe- to de la HTP por distintas patologías, tanto en niños como en adultos.
cialmente en pacientes con determinadas cardiopatías congénitas, Existe unanimidad en los diferentes trabajos en cuanto a los be-
enfermos coronarios, en pacientes con patología de la válvula mitral neficios que aporta el ON sobre la hemodinamia (disminución de la
y en los que se someten a un transplante cardíaco, muchos de los PAP, de la RVP, sin alterar la RV sistémica y con mejoría de la frac-
cuales, ya de por sí, pueden presentar HTP. ción de eyección del ventrículo derecho), así como también sus efec-
Otro problema particular genera el antagonismo de la heparina tos a nivel respiratorio (mejoría de la PaO2, de la relación PaO2/FiO2,
por la protamina, el cual puede provocar severa hipertensión pulmonar. con disminución del shunt pulmonar).
El mismo además, presenta como ventajas: la rapidez en su inicio
Cardiopatías congénitas de acción, la facilidad de su administración, su efecto predecible, su
La HTP es un problema que se presenta con frecuencia en el ma- acción reversible rápidamente y la vasodilatación pulmonar selecti-
nejo de pacientes sometidos a cirugías correctoras de patologías car- va, este último efecto lo diferencia claramente de los vasodilatadores
díacas congénitas. sistémicos.
Es frecuente en el tronco arterioso, anomalía total del retorno Dentro de sus desventajas destacamos el costo económico eleva-
venoso, canal A-V, comunicaciones interventriculares grandes, trans- do de las medidas de seguridad que exige su administración y la posi-
posición de grandes vasos con comunicación interventricular, etc. bilidad de desarrollar metahemoglobinemia y toxicidad por NO2. Es-
Determina además la mayor causa de morbilidad y mortalidad en tas sin embargo, como lo demuestran los diferentes trabajos, no au-
el posoperatorio. mentan significativamente con las concentraciones de ON utilizadas
La HTP en estos pacientes puede resultar propiamente de la car- para las diferentes patologías y en los períodos utilizados, pudiendo
diopatía por un incremento del flujo sanguíneo pulmonar (como el afirmar que la inhalación de ON resulta segura si realizamos una ad-
observado en los shunt izquierda-derecha que cursan con aumento ministración y monitorización adecuada del mismo.
En cirugía cardíaca ha mejorado notablemente la performance de arterial sistémica, la cual resulta enormemente perjudicial en la ma-
los pacientes en el perioperatorio, pudiendo también afirmar que el yoría de los pacientes que se someten a una cirugía cardíaca, así como
ON sería el vasodilatador de elección en muchos de los mismos, lo tampoco no exacerba el shunt pulmonar.
cual es debido a su capacidad vasodilatadora pulmonar selectiva. Sin embargo, en aquellos pacientes con insuficiencia del ventrículo
Si bien existen trabajos que sugieren la misma eficacia que los izquierdo, la administración de vasodilatadores sistémicos, presenta
vasodilatadores sistémicos en la reducción de la HTP y en la mejoría el beneficio adicional de la disminución de las presiones de llenado
de la performance del ventrículo derecho, el ON puede resultar eficaz del ventrículo izquierdo, así como también de la poscarga. En estas
en hipertensiones pulmonares de difícil tratamiento con los situaciones el ON podría resultar perjudicial requiriéndose futuros
vasodilatadores sistémicos y además el mismo no produce hipotensión estudios que permitan extraer mayores conclusiones al respecto.
Bibliografía
1. Micromedex. Drug Information. International healthcare 21. Ivy DD, Ziegler JW. Hemodynamic effects of Dipyridamole
series. 30 Sept. 1999. and inhaled NO in pediatric patients with pulmonary
2. Gallart L, Rouby J. Tratamiento farmacológico de la hypertension. Chest, 114: 51. 1998.
hipoxemia en el SDRA. Revista Española de Anestesiología 22. 2º Simposio Internacional de Terapia Intensiva Cardiovascular
y Reanimación, Vol. Nº 44, Nº 7, 273-280. 1997. Pediátrica: Taller de Óxido Nítrico. Unidad de Cuidados
3. Quinn M. Nitric Oxide: an endogenous gas. BJ of Anesth; Intensivos Cardiovascular, Área de Terapia Intensiva
74: 443. 1995. Neonatal. Hospital de Pediatría «Prof. Dr. J. P. Garrahan».
4. Troncy E, DVM MSC, Francoeur, Martin. Inhaled Nitric Buenos Aires. 1997.
Oxide: clinical applications, indications and toxicology. 23 Martin J, Tobin. Principles and practice of intensive care
Canadian Journal of Anaesth, 44: 973-988. 1997. monitoring. Mc Graw Hill. 1998.
5. Searle N. Endothelial vasomotor regulation in health and 24. Curran R, Mavroudis C. Inhaled NO for children with
disease. CJ of Anesth, Vol. 39, Nº 8, 838. 1992. congenital heart disease and pulmonary hypertension. Ann.
6. Lake C, Barash P, Sperry R. Advances in Anesthesia: NO Thorac. Surg., 60, 1765. 1995.
and the pulmonary circulation. Mosby, Vol. Nº 11. 1994. 25. Andrew M, Adatia I. Inhaled NO in children with pulmonary
7. Lowson SM, Rich GF, McArdlePA. The response to varying hypertension and congenital mitral stenosis. The American
concentrations of inhaled Nitric Oxide in patients with ARDS. Journal of Cardiology, 77, 316. 1996.
Anesth-Analg, Vol. 86, 1-8. 1996. 26. Russell IA, Fineman JR. The effects of inhaled NO on
8. Bigatello L, Hurford W. Prolonged inhalation of low postoperative pulmonary hypertension in infants and children
concentrations of NO in patients with severe adult respiratory undergoing surgical repair of congenital heart disease. Anesth
distress syndrome: effects on pulmonary, hemodynamics and Analg, 87: 46-51. 1998.
oxygenation. Anesthesiology, Vol. Nº 80, Nº 4, 761-770. 1994. 27. Zobel G, Gamillscheg A. Inhaled NO in infants and children
9. Young J, Brampton W. Inhaled NO in acute respiratory failure after open heart surgery. J. Cardiovasc. Surgery, 39: 79-86.
in adults. BJ of Anesth., 73, Nº 4, 499. 1994. 1998.
10. Lu Qin MD, Mourgeon E, Law Koune JD. Dose-Response 28. Bianchi AD. Inicio en sala de operaciones del tratamiento de
curves of inhaled NO with and without intravenous Almitrine la hipertensión pulmonar con ON en pacientes con
in NO responding patients with ARDS. Anesthesiology, 83, cardiopatías congénitas. Instituto de Cardiología Infantil,
929. 1995. Hospital Italiano, Montevideo, Uruguay.
11. Belda J, Lloréns J. Ventilación Mecánica en Anestesia, Uso 29. Goldman AP, Ralph E. NO is superior to prostacyclin for
intraoperatorio del Óxido Nítrico, Toral A, Martin MJ, Garrido pulmonary hypertension after cardiac operations, Ann Thorac
S, Rodiño S. 1ª Edición. Editorial Arán; 331-339. 1998. Surg, 60: 300-306. 1995.
12. Rich GF, Murphy GD, Ross CM. Inhaled Nitric Oxide. 30. Turanlathi MI, Laitinen PO. NO, oxygen, and prostacyclin in
Selective pulmonary vasodilatation in cardiac surgical children with pulmonary hypertension. Heart, 79: 169-174.
patients. Anesthesiology, 78, 1028-1035. 1993. 1998.
13. Girard C, Lehot JJ, Pannetier JCh. Inhaled Nitric Oxide after 31. Kaplan, Reich, Konstadt. Cardiac Anesthesia, 4º ed, Saunders
mitral valve replacement in patients with chronic pulmonary editorial. 1999.
artery hypertension. Anesthesiology, 77, 880-883. 1992. 32. Kunimoto F, Arai K. A comparative study of the vasodilator
14. Snow DJ, Gray SJ, Ghosh S. Inhaled Nitric Oxide in patients effects of PgE1 in patients with pulmonary hypertension after
with normal and increased pulmonary vascular resistance after mitral valve replacement and with ARDS. Anesth Analg, 85,
cardiac surgery. BJ Anaesth. 72, 185-189. 1994. 507. 1997.
15. Puybbasset L, Rouby J. Inhaled Nitric Oxide in acute 33. Schmid E, Burki C. Inhaled NO versus intravenous
respiratory failure. Yearbook of intensive care and emergency vasodilators in severe pulmonary hypertension after cardiac
medicine, 331-357. 1995. surgery. Anesth. Analg., 89: 1108-1115. 1999.
16. Samama CM, Diaby M. Inhibition of platelet aggregation by 34. Fullerton D, Jones S. Effective control of pulmonary vascular
inhaled NO in patients with ARDS. Anesthesiology, 83, 56. resistance with inhaled NO after cardiac operation. J. Thorac.
1995. Cardiovasc. Surg, Vol. Nº 111, 753-763. 1996.
17. Dotsch J, Demiracka S. Extracorporeal circulation increases 35. Rich G, Murphy G. Inhaled NO: selective pulmonary
NO induced metahemoglobinemia in vivo and in vitro. Crit. vasodilatation in cardiac surgical patients. Anesthesiology,
Care Med, 25: 1153-1158. 1997. 78: 1028-1035. 1993.
18. Cuthbertson B, Stott S. Use of inhaled Nitric Oxide in British 36. Prendergast B, Scott DH. Beneficial effects of inhaled NO in
Intensive Therapy Units. B J of Anesth, 78: 696. 1997. hypoxaemic patients after coronary artery bypass surgery. Eur.
19. Martindale. The extra Pharmacopeia, 31ª edition, The Royal J. Cardiothorac. Surg., 14: 488-493. 1998.
pharmaceutical Society. 1996. 37. Kirklin JK, Naftel DC. Pulmonary vascular resistance and
20. Ivy DD, Kinsella JP. Dipyridamole attenuates rebound the risk of heart transplantation. J Heart Transplant, 7: 331-
pulmonary hypertension after inhaled NO withdrawal in 336. 1998.
postoperative congenital heart disease. J. Thorac. Cardiovasc. 38. Mc Carthy JF, Mc Carthy PM. Risk factors for death after
Surg., 115: 875-882. 1998. transplantation: does a single-center experience correlate with
multicenter registries?. Ann. Thorac. Surg., 65: 1574-1579.
1998.
Capítulo 53
Drogas antihistamínicas H1. Su importancia en la práctica emergentológica
Luciano A. Gómez
En la práctica médica diaria cualquiera de los fármacos utili- llas que, compartiendo las manifestaciones clínicas con la anafilaxia,
zados e inclusive el material de examen o diagnóstico (p. ej., látex), son desencadenadas por un mecanismo diferente o no se han practica-
puede actuar como agente desencadenante de reacciones alérgicas o do las pruebas para demostrar IgE específicas.
pseudoalérgicas. Durante la anestesia (especialmente en la inducción) Los principales mecanismos y agentes involucrados en las reac-
se administran varias drogas, frecuentemente en forma rápida y en ciones por hipersensibilidad se resumen en la Tabla Nº 1.
combinación; cada una de ellas conlleva el riesgo potencial de desen-
cadenar estas reacciones. En Francia y Australia se han realizado es- Histaminoliberación o liberación no específica de
tudios epidemiológicos demostrándose que: histamina
• 60-70% de las reacciones por hipersensibilidad graves son Se produce por el desplazamiento ocasionado por drogas básicas
causadas por mecanismos inmunológicos (involucran la de mediadores preformados (histamina, triptasa) de los gránulos
participación de inmunoglobulinas específicas). La inciden- de los mastocitos y en menor grado, de basófilos (Fig. Nº 1).
cia de reacciones graves comunicada varía entre 1:10000 y
1:20000 anestesias [1].
• El reporte bianual 1997-1998 francés muestra que el 69.2%
de las reacciones anafilácticas fueron causadas por
relajantes musculares, seguidas en frecuencia por reac-
ciones al látex (12.1%) [1].
• Los médicos y en especial los intensivistas y anestesiólogos
deben estar preparados para planear estrategias seguras para
pacientes con antecedentes de reacciones previas y para rea-
lizar el diagnóstico y tratamiento de estas reacciones.
Definiciones básicas
Dado que no existe una terminología consensuada, nos referire-
mos a «reacciones por hipersensibilidad» englobando al conjunto de
reacciones en las cuales el organismo responde, ante el contacto con
un agente, liberando uno o varios mediadores (histamina, triptasa,
prostaglandinas, leucotrienos) de mastocitos y basófilos. Las reac-
ciones por hipersensibilidad pueden clasificarse, dependiendo del me- Fig. Nº 1: Mecanismo de histaminoliberación o de liberación no
canismo involucrado en: específica de histamina [3]
Reacciones alérgicas (desencadenadas por mecanismos inmun-
ológicos): En la histaminoliberación, la histamina es responsable de la
1. Anafilaxis (Tipo I de Gell y Coombs) totalidad de las manifestaciones clínicas observadas.
2. Anticuerpos citotóxicos (Tipo II de Gell y Coombs) Debe diferenciarse claramente de la anafilaxis y de las reacciones
3. Activación del complemento por la vía clásica (Tipo III de con activación del complemento, en las cuales la histamina es sólo
Gell y Coombs) uno de los mediadores; en éstas la liberación de mediadores sinteti-
4. Hipersensibilidad retardada (Tipo IV de Gell y Coombs) zados «de novo» (prostaglandinas y leucotrienos), mucho más po-
tentes que la histamina, son responsables de la mayor parte de los
Reacciones pseudoalérgicas (desencadenadas por mecanismos signos y síntomas.
no inmunológicos): La liberación no específica de histamina depende de:
5. Liberación no específica de histamina • La naturaleza fisicoquímica de la droga, predominante-
6. Activación del complemento por la vía alternativa mente su naturaleza catiónica, que determina la tendencia a
liberar histamina (Tabla Nº 2) y su acción «blanco» sobre los
Las reacciones anafilácticas constituyen eventos graves en los mastocitos de un órgano u otro (p. ej., el tiopental sódico
cuales el colapso cardiovascular es frecuentemente seguido de rash libera histamina preferencialmente a nivel cutáneo y poco a
cutáneo y menos frecuentemente por broncoespasmo. Para catalogar a nivel pulmonar, mientras que el propofol produce el efecto
una reacción como anafiláctica es necesario contar con manifestacio- inverso). Esta susceptibilidad diferencial de los mastocitos
nes clínicas coincidentes y con demostración de la existencia de IgE y de cada órgano, explica la ausencia de correlación entre ma-
menos frecuentemente IgG, específicas para el agente desencadenante. nifestaciones cutáneas, pulmonares y cardiovasculares de la
Frecuentemente designamos como reacciones anafilactoideas a aque- histaminoliberación.
Algunos de los agentes

Reacción Mecanismo
involucrados
d-tubocurarina
Histaminoliberación o No inmunológico atracurio
liberación no específica Desplazamiento de histamina de sus sitios de almacenamiento mivacurio
de histamina en mastocitos y basófilos Poligelina
Propanidida
Inmunológicos (Tipo 1 de Gell y Coombs)

Síntesis de IgE en personas predispuestas
↓ Los relajantes musculares son los
Fijación de IgE a la membrana de mastocitos y basófilos involucrados con mayor frecuencia,
Anafilaxis ↓ seguidos por el látex. Cualquier
Reexposición a la droga agente puede desencadenar esta
↓ reacción en personas predispuestas.
Liberación de histamina y de mediadores sintetizados «de novo»
(leucotrienos, prostaglandinas)
Inmunológico (Tipo II de Gell y Coombs)

Formación de anticuerpos (IgG o IgM) Antígenos presentes en los
↓ eritrocitos (reacciones hemolíticas
Anticuerpos citotóxicos Adhesión de los anticuerpos a las células blanco (Ej. eritrocitos o transfusionales).
plaquetas) Anemia hemolítica inducida por
↓ penicilina.
Fagocitosis o lisis de las células blanco
No inmunológico (no es necesaria la exposición previa)

Activación del complemento
Propanidida
Activación del complemento ↓
Sustancias de radiocostraste
por la vía alternativa C3a (anafilotoxina)
Dextranos
↓
Manitol
Liberación de mediadores preformados (histamina) y de mediadores
sintetizados «de novo» (leucotrienos, prostaglandinas)
Inmunológico (Tipo III de Gell y Coombs)

Formación de anticuerpos (IgG o IgM)
Activación del complemento ↓
por la vía clásica Activación del complemento por la vía clásica
Dextranos
↓
Protamina
C3a y C5a (anafilotoxinas)
↓
Liberación de mediadores preformados (histamina) y de mediadores
sintetizados «de novo» (leucotrienos, prostaglandinas)
Tabla Nº 1: Principales mecanismos y agentes involucrados en las reacciones por hipersensibilidad en anestesiología
Modificado de Gomez e Ivanovich [2]
• Concentración plasmática pico de la droga, y por lo tanto Efectos fisiopatológicos de la liberación de histamina
de la dosificación (se discutirá más adelante en el ítem «es- En el organismo hay 2 receptores predominantes a la histamina,
trategias para disminuir la histaminoliberación»). H1 y H2. La acción más marcada y riesgosa de la liberación de
• Susceptibilidad individual: Existe un amplio rango de res- histamina es la disminución de la resistencia vascular periférica
puestas interindividuales; los pacientes atópicos tienen ma- y del tono venular (por activación conjunta de receptores H1 y
yor propensión a la histaminoliberación. H2) con la consiguiente disminución de la tensión arterial. Este efec-
• Edad: La tendencia a liberar histamina es mayor en la pobla- to produce estimulación del barorreceptor y descarga simpática (que
ción adulta y mínima en la pediátrica; los adolescentes y an- generalmente no alcanza a compensar la hipotensión producida por
cianos muestran una susceptibilidad intermedia. la liberación de histamina).
El resultado de la histaminoliberación es taquicardia, hipotensión
La vida media plasmática de la histamina es corta, menor de 1 e incremento del inotropismo cardíaco.
minuto; por eso, las reacciones por liberación no específica de En el paciente sano, esta reacción es generalmente benigna y
histamina pueden ceder en unos pocos minutos. autolimitada; en pacientes con hipovolemia, estenosis coronaria o
cerebrovascular severa (con flujo presión-dependiente), valvulopatías
Capítulo 53 - Drogas antihistamínicas H1 609
cardíacas o que no pueden compensar la hipotensión incrementando Las manifestaciones cutáneas de la histamina (prurito, rash,
la frecuencia cardíaca (p. ej., pacientes ß bloqueados), la liberación urticaria) dependen de la activación de receptores H1 y H2; clásica-
de histamina conlleva riesgos importantes; en estos casos se deben mente se caracteriza por la tríada: eritema (por dilatación capilar),
tomar medidas para evitar y/o atenuar la histaminoliberación. anillos (bien circunscriptos e intensamente pruriginosos, que depen-
La histamina puede causar constricción y dilatación de las arte- den de la traslocación de fluidos, secundaria a incre-mento de la per-
rias coronarias humanas, mediada por receptores H1 y H2, respecti- meabilidad capilar) y sensación de calor (presumiblemente por re-
vamente. Además, las células endoteliales de las arterias coronarias flejos axonales). La piel de la cara y de la porción superior del tronco,
tienen receptores H1 que producen vasodilatación coronaria median- constituyen las zonas más frecuentemente afectadas (por su mayor
te la liberación de óxido nítrico. En casos donde el endotelio se en- contenido de mastocitos), conociéndoselas como «área del rubor».
cuentra dañado (p. ej. aterosclerosis), el efecto constrictor de la
histamina no puede ser antagonizado con la liberación de óxido nítri- Estrategias para disminuir la histamino-
co. Por eso, un paciente que sobrelleva una reacción alérgica se- liberacíon y atenuar sus efectos
vera, puede presentar vasoespasmo coronario. 1. Disminuir la concentración plasmática pico de la droga. Este
Aunque a nivel bronquiolar existen receptores H1 y H2, que me- efecto es crítico como estrategia de prevención y se logra optimizando
dian bronquioloconstricción y relajación respectivamente, la libera- la dosificación:
ción de histamina no es suficiente para producir broncoespasmo, • Fraccionando la dosis total.
salvo pacientes que se encuentran recibiendo β-bloqueantes; la infu- • Inyectando lentamente (en más de 1 minuto) o administrando
sión IV de concentraciones crecientes de histamina en voluntarios no la droga en infusión.
desencadena broncoespasmo. • Utilizando la mayor dilución posible (p. ej., permitiendo el
goteo libre del suero durante la inyección de agentes hista-
minoliberadores).
Clínicamente Clínicamente no 2. Evitar asociar drogas que produzcan histaminoliberación. Por

Droga
significativa significativa ejemplo, si durante la inducción se utilizan hipnóticos y relajantes
musculares que produzcan importante liberación de histamina (Tabla
Propanidida Nº 2), dado el corto intervalo de tiempo entre la inyección de ambos
Hipnóticos Propofol Etomidato agentes, se produce suma de la histamina liberada por ambos.
Tiopental sódico
3. Realizar profilaxis con antihistamínicos. Las manifestaciones
Vecuronio cardiovasculares, cutáneas y el aumento de la secreción ácida gástrica,
Pancuronio producidos por la histamina, pueden evitarse por la administración
Rocuronio previa de antagonistas H1 + H2 (para esquemas de dosificación con-
d-Tubocurarina
Relajantes Pipecuronio sultar Tabla Nº 6). Se ha utilizado difenhidramina 1 mg/Kg-1 y
Atracurio
musculares Cisatracurio cimetidina 4 mg/Kg-1 IV, administrados 30 min previos a la cirugía.
Mivacurio
Doxacurio Treuren y col. [4] han utilizado ranitidina 150 mg y terfenadina 60
Gallamina mg por vía oral, 90 min antes de la cirugía. Actualmente los fármacos
Succinilcolina* que liberan histamina tienden a ser reemplazados por nuevos agentes
desprovistos de este efecto. Es por ello que la profilaxis con anti-
Fentanilo histamínicos quedaría restringida a aquellos casos en los que la libe-
Buprenorfina Sufentanilo ración de histamina podría tener graves consecuencias (p. ej., esteno-
Narcóticos Morfina Alfentanilo sis aórtica severa) y cuando no se pueda prescindir de fármacos que
Meperidina Remifentanilo produzcan histaminoliberación.
Nalbufina
Estrategias para disminuir y atenuar la
Benzodiazepinas Flunitrazepam
Diazepam liberación de histamina
Lorazepam Disminuir la concentración plasmática pico de la droga:
• Utilizando la mayor dilución posible
Sustitutos del Gelatinas Albúmina • Evitando asociar drogas que produzcan histaminoliberación
plasma Dextranos Hidroxietilalmidón • Inyectando lentamente
La escuela francesa, basándose en que los receptores H2 poseen
Vancomicina efectos beneficiosos a nivel miocárdico, coronario y bronquiolar, pro-
Agentes varios Protamina pone utilizar como profilaxis para la histaminoliberación, exclusiva-
Aprotinina mente antagonistas H1 [5].
Tabla Nº 2: Clasificación de fármacos frecuentemente utilizados Reacciones anafiláticas y con activación del
en la práctica anestésica, de acuerdo produzcan o no liberación complemento
de histamina clínicamente significativa (Modificado de Gomez e Mientras que durante la liberación química de histamina ésta cons-
Ivanovich [2]) tituye el principal mediador, en las reacciones con activación del
* La succinilcolina muestra una baja capacidad para liberar histamina en sistema complemento y en las anafilácticas, se produce libera-
estudios de mastocitos aislados y luego de la inyección intradérmica. La ción explosiva, tanto de histamina (mediador preformado), como
aparición de rash cutáneo observada luego de la administración de este de mediadores sintetizados «de novo» (p. ej., prostaglandinas y
fármaco podría depender de las fasciculaciones, y no de acción directa de leucotrienos) mucho más potentes que ésta, responsables de la
esta droga, ya que podría evitarse con la precurarización. mayor severidad de estas reacciones (Fig. Nº 2). En las reacciones
anafilácticas y con activación del complemento, la gravedad del cua- ciada al incremento de la permeabilidad capilar, con extravasación de
dro no depende de la cantidad de droga inyectada, pueden ser reaccio- líquidos y proteínas y la consiguiente formación de edema. La obser-
nes autoperpetuadas, en las cuales, de no mediar el tratamiento ade- vación de edema generalizado visible, constituye un signo de grave-
cuado, puede producirse la muerte del paciente. dad e implica, para un paciente adulto, una pérdida circulatoria (por
extravasación) mayor a 1.5 litros.
Los síntomas gastrointestinales incluyen dolor abdominal (refle-
jo del hiperperistaltismo), náuseas y vómitos.
El curso natural de una reacción severa (grado III o IV, la escala
de gravedad se detalla en la Tabla Nº 3), con un tratamiento bien
instituido, es la recuperación sin secuelas. Si el paciente responde
bien al tratamiento y es posible continuar la anestesia con fármacos
que no agraven el problema, no parece haber ventajas en posponer la
cirugía. El broncoespasmo es la complicación de más difícil trata-
miento y asociada a hipotensión es responsable de la mayoría de las
muertes. Los pacientes asmáticos que sufren una reacción anafiláctica,
invariablemente desarrollan broncoespasmo, siendo en estos casos la
complicación más severa y difícil de tratar.
Grado Signos y síntomas
Signos cutáneos:
Eritema, urticaria
Fig. Nº 2: Mecanismos involucrados en la anafilaxis la activación I Signos subjetivos:

del complemento. Notar que para iniciar una reacción anafiláctica Angustia, prurito, sensación de calor,
es necesaria la unión de los fármacos a dos IgE próximas en la dolor abdominal o lumbar con o sin
membrana plasmática y la formación de «puentes». Tomado de febrícula
Gomez [3].
Algunos de los datos precedentes
La diferencia entre estas reacciones reside en el mecanismo que acompañados de:
II
inicia la cascada. En la anafilaxis (tipo I), la liberación de media- Hipotensión arterial, taquicardia,
dores es desencadenada por la unión del antígeno a IgE específi- broncoespasmo
cas (menos frecuentemente IgG) ubicadas en la membrana plasmática
de mastocitos y basófilos. III Datos anteriores y shock circulatorio
En las reacciones con activación del complemento, la forma-
ción de inmunocomplejos (IgGantígeno o IgMantígeno) desenca- IV Paro cardíaco, paro respiratorio
dena la activación del complemento por la vía clásica (tipo III),
con la producción de las anafilotoxinas (C3a y C5a), las cuales origi- Tabla Nº 3: Gravedad de la reacciones adversas de tipo alérgico
nan la liberación de mediadores de mastocitos y basófilos. según Ring y Messmer
En la anafilaxis y en la activación del complemento por la vía clá- Modificado de Quevedo-Arechederra y Aguilera Celorrio [6].
sica, es necesaria la exposición previa a la droga o a sustancias con
grupos químicos similares y la síntesis de anticuerpos para que, ante el
reingreso de la droga, se produzca la liberación de mediadores. Las Agentes involucrados en las reacciones
sustancias hiperosmolares (manitol, medios de radiocontraste, alérgicas y pseudoalérgicas
dextranos), los fármacos solubilizados en Cremophor EL (propanidida), Los estudios epidemiológicos de las reacciones severas (grado
y las endotoxinas pueden provocar una activación directa, no III y IV) muestran que los agentes más frecuentemente involucradas
inmunológica, del complemento (activación del complemento por la son, en orden decreciente de incidencia: relajantes musculares,
vía alternativa) con la producción de C3a (anafilotoxina). látex, hipnóticos, coloides y opiáceos (Tabla Nº 4). En estas reac-
ciones el mecanismo predominante fue la anafilaxis y menos frecuen-
Manifestaciones clínicas temente la liberación no específica de histamina. Las reacciones a
La mayor parte (80%) de la reacciones por hipersensibilidad ocu- relajantes musculares fueron generalmente más severas que aquellas
rren durante los primeros minutos de la inducción anestésica; el 90% desencadenadas por el látex.
de las reacciones severas a drogas ocurren dentro de los 10 minutos Para desencadenar una reacción anafiláctica, es necesaria la unión
de la administración del fármaco desencadenante. Las principales del antígeno a dos IgE próximas en la membrana de mastocitos y
manifestaciones son los cambios cardiovasculares, el rash y el basófilos, con formación de «puentes» entre ambas (Fig. Nº 2). Por
broncoespasmo. Un signo temprano, en los pacientes conscientes, lo tanto, aquellas drogas funcionalmente bivalentes (que poseen dos
es la sensación de gusto metálico en la boca. Los datos colectados epítopes o grupos antigénicos, por ejemplo, relajantes musculares) y
por Laxenaire y Mertes [1] y por Moss [6] muestran que el colapso aquellas multivalentes (p. ej., dextranos) tienen mayores posibilida-
cardiovascular (hipotensión + taquicardia), constituye la forma de des de desencadenar reacciones anafilácticas. Aquellos agentes
presentación más frecuente, seguidas por el rash cutáneo y el bronco- monovalentes (p. ej., morfina, tiopental sódico) necesitan unirse pre-
espasmo (presente solamente en el 20-25% de las reacciones seve- viamente a proteínas o carriers, y por lo tanto se hallan menos fre-
ras). El colapso cardiovascular sobreviene por vasodilatación, aso- cuentemente involucrados.
TPS en el Reino Unido, solamente dos pacientes presentaron bron-

Agente Cantidad Porcentaje coespasmo [8]. La aparición de broncoespasmo se correlacionaría
con falta de profundidad anestésica durante la inducción, más que
Relajantes musculares 336 69.2 con el agente utilizado.
Látex 59 12.1
Inductores 18 3.7 Propanidina
Coloides 13 2.7 La preparación comercial posee propanidida 5%, Cremophor EL
Narcóticos 7 1.4 16% en solución fisiológica. Las preparaciones de propanidida produ-
Antibióticos 39 8 cen liberación no específica de histamina y reacciones anafilactoideas
Otras drogas 13 2.9 en las que interviene una memoria inmunológica de corta duración.
Total 477 100 En un estudio en voluntarios (n=143), Doenicke y col. [9;10] evalua-
ron los efectos hemodinámicos y la liberación de histamina, luego de
la inyección IV en 20 segundos de propanidina (7 mg/Kg-1) o TPS (5
Tabla Nº 4: Agentes responsables en 477 casos de anafilaxis
durante la realización de anestesias en Francia (1997-1998) mg/Kg-1). Ante la primera exposición, ambos fármacos provocan li-
beración no específica de histamina (con incrementos en la concen-
Modificado de Laxenaire y Mertes 2001. tración plasmática de aproximadamente 350% sobre los basales),
volviendo a niveles cercanos a los basales a los 30 min; a pesar del
Relajantes musculares (RM) incremento en la concentración plasmática de histamina, estos nive-
Los compuestos bencilquinoleínicos (d-tubocurarina, metocurina, les no son suficientes para producir cambios hemodinámicos signifi-
atracurio y mivacurio) producen histaminoliberación clínicamente cativos en pacientes sanos. Un paciente (0.7%) experimentó eritema
significativa. El doxacurio y el cisatracurio, compuestos bencilisoqui- asociado a hipotensión (-10 mmHg) y taquicardia (+ 24 latidos/min)
noleínicos y los agentes esteroideos (pancuronio, vecuronio, rocuronio, ante la inyección rápida de propanidida (7 mg/Kg-1 en 5 segundos).
pipecuronio), administrados a dosis terapéuticas, no causan libera- No se observaron reacciones adversas luego de la administración de
ción significativa de histamina. TPS.
Por otra parte, los RM constituyen los agentes causales más Ante la segunda exposición a la propanidida, al mes de la prime-
frecuentes de reacciones anafilácticas. Los grupos amonio, pre- ra, se observaron 3 reacciones por hipersensibilidad de grado II y III
sentes en todas sus moléculas, constituyen los principales determi- (2%), asociadas a incrementos importantes en la concentración
nantes antigénicos. Como estos grupos son comunes a todos los RM, plasmática de histamina; en estos casos, se han aportado evidencias de
a otras drogas (neostigmina, prometazina, procaína, morfina) y agentes activación del complemento por la vía alternativa, no están involucradas
ambientales, aquellos pacientes que presentaron reacciones a un RM, las IgE, y cursan con test cutáneos negativos. Estos y otros estudios,
probablemente también lo hagan frente a otros RM y a otros com- sugieren que la exposición previa a agentes solubilizados en Cremophor
puestos que posean dichos grupos funcionales. Una proporción im- EL, en períodos menores a un año (máximo riesgo el primer mes),
portante de los pacientes que experimentan reacciones anafilácticas a incrementa el riesgo de reacciones adversas, con lo que debiera evitarse
los RM, no presentan antecedentes de haberlos recibido previamen- la reexposición.
te; este hecho se explica por sensibilización previa por grupos amonio, A pesar de la mayor incidencia de reacciones adversas con
ampliamente difundidos en el medio ambiente diario. propanidida (se ha comunicado una frecuencia de hasta 1:700 dosis),
La estructura de la cadena ubicada entre ambos grupos funciona- su gravedad y duración son menores que aquellas reacciones alérgicas
les constituye un factor importante para desencadenar la anafilaxis; en las que está involucrado el TPS; este hecho parecería explicarse
una cadena larga y flexible (succinilcolina) favorece la formación de por el rápido metabolismo de la propanidida y porque los mecanis-
«puentes» entre IgE vecinas, facilitando el comienzo de una reacción, mos involucrados son diferentes (activación del complemento por la
mientras que aquellos RM con estructuras rígidas entre ambos gru- vía alternativa para la propanidida versus anafilaxis para el TPS).
pos funcionales (pancuronio, vecuronio) tienen menor tendencia a
producir reacciones anafilácticas. En el reporte bianual francés 1997- Propofol
1998, la succinilcolina y el rocuronio aparecen como los relajantes Las primeras preparaciones comerciales, solubilizadas en
musculares más frecuentemente involucrados en reacciones Cremophor EL, se asociaron con un número importante de reaccio-
anafilácticas [1]. nes por hipersensibilidad. Con la reformulación del producto, actual-
El metilparabeno, utilizado en algunas preparaciones líquidas de mente vehiculizado en aceite de soja (Intralipid®), se redujo la inci-
succinilcolina, también puede originar reacciones por hipersensibili- dencia de reacciones adversas. Esta preparación produce liberación
dad. Este problema se evita utilizando la forma de presentación no específica de histamina, principalmente a nivel pulmonar y en
liofilizada. menor grado a nivel cutáneo; combinado con atracurio el riesgo de
histaminoliberación se incrementa. Se han reportado reacciones
Tiopental sódico (TPS) anafilácticas (tipo I, frecuencia aproximada 1:60000), habiéndose
Este agente causa frecuentemente eritema localizado, menos fre- demostrado la presencia de IgE específicas. Ninguno de estos pa-
cuentemente eritema generalizado y en forma extremadamente rara cientes había recibido previamente propofol o Intralipid®; casi todos
shock anafiláctico (con una frecuencia aproximada de 1:20000 do- los pacientes eran alérgicos a otras drogas, especialmente antibióticos
sis). A diferencia de los RM, en los cuales la exposición previa no es y relajantes musculares.
indispensable, todos los pacientes que experimentan reacciones
anafilácticas al TPS, habían recibido la droga previamente. Narcóticos
A pesar de que frecuentemente el TPS libera histamina en forma Algunos producen liberación no específica de histamina, preferen-
no específica, sobre todo en pacientes atópicos, esta liberación se cialmente a nivel pulmonar (buprenorfina, morfina, meperidina) y cu-
produce principalmente a nivel cutáneo, por lo que la presencia de un táneo (morfina, meperidina), mientras que el fentanilo, sufentanilo,
rash no se correlaciona con la aparición de síntomas pulmonares y alfentanilo remifentanilo y la nalbufina no se asocian con histamino-
cardiovasculares. En una serie de 86000 casos de administración de liberación.
A pesar de la alta frecuencia de su uso, probablemente por com- • Exposiciones previas, sobre todo múltiples, a la protamina
portarse como haptenos monovalentes, los narcóticos raramente des- (exploraciones hemodinámicas, cirugías con circulación
encadenan reacciones anafilácticas. extracorpórea).
• Enfermos vasectomizados (luego de la vasectomía los com-
Anestésicos locales (AL) ponentes del esperma, al no poder ser eyaculados, se absor-
Aunque las reacciones alérgicas verdaderas a los anestésicos lo- ben, pudiendo estimular la producción de anticuerpos).
cales han sido descriptas, son extremadamente raras (0.5% de todas • Pacientes alérgicos al pescado.
las reacciones anafilácticas perioperatorias). Es mucho más frecuen-
te que los pacientes experimenten reacciones adversas por sobredosis Aprotinina
(toxicidad sistémica), medicaciones concomitantes, reacciones Constituye una proteína heteróloga que además de producir
vasovagales y reacciones a conservadores y/o aditivos. histaminoliberación, produce anafilaxis con una frecuencia de 0.5-
La mayor parte de las reacciones alérgicas a los AL se producen a 5.8% de los pacientes (mediadas por IgE o IgG). La gravedad del
los AL ésteres (procaína, tetracaína) o a los conservantes. Los conser- cuadro puede ser leve o llegar al paro cardíaco.
vantes a base de parabeno están estructuralmente relacionados a los Factores de riesgo: Administración previa de aprotinina dentro
ésteres y se usan en la preparación tanto de AL a base de amidas de los 15 días a 6 meses, intolerancia a la carne, clara del huevo, leche
como de ésteres. El metabisulfito de sodio, un antioxidante utilizado y queso [11].
en la preparación de AL, también ha sido descripto como alergeno.
Dado que los AL amidas (lidocaína, bupivacaína) no fueron introdu- Dextranos (reacciones anafilactoideas inducidas por
cidos hasta mediados de los setenta, toda reacción alérgica a AL pre- dextrán, RAID)
via a esa época debe ser atribuida a ésteres o a los agentes conservantes. Son en su mayor parte leves, se producen generalmente por libe-
Dado la extremada rareza de reacciones alérgicas a las amidas y ración no específica de histamina y, más raramente, por activación
la ausencia de reacciones cruzadas con los ésteres, si es necesario del complemento por la vía clásica (mecanismo tipo III). Estas últi-
realizar un procedimiento de urgencia, el uso de un AL amida se con- mas se producen por la presencia en la pobla-ción de anticuerpos tipo
sidera seguro, siempre que se utilicen preparaciones sin conservado- IgG, producidos probablemente ante infecciones bacterianas previas.
res y sin sulfitos; en caso de utilizarse soluciones con adrenalina, es- Como el dextrán-40 es un antígeno polivalente, al ser inyectado
tas deben prepararse en el momento, ya que las soluciones comercia- en pacientes con alto título de anticuerpos, aún en pequeñas dosis,
les que combinan ambos fármacos, poseen habitualmente desencadena reacciones severas. Se ha demostrado que estas reaccio-
metabisulfito de sodio como antioxidante de la adrenalina. nes pueden prevenirse por la administración previa de haptenos
monovalentes (monómeros de dextrán, dextrán-1), con lo cual los
Antibióticos anticuerpos antidextrán son bloqueados y no quedan disponibles para
Las reacciones a la penicilina, cefalosporinas y estreptomicina reaccionar con el dextrán-40 (principio de inhibición por haptenos).
son las más frecuentes dentro de este grupo. La anafilaxis severa a la Con la introducción de este método, en 1982 se redujo en Suecia la
penicilina puede presentarse en 1-5/10000 casos. Existe reactividad incidencia de RAIDs severas (Grado III-IV) a 1:200000 (unas 35
cruzada entre los aminoglucósidos y los derivados del ácido veces), n= 4.800.000 dosis. Solamente se registraron 2 casos fatales
paraaminobenzoico. La vancomicina produce el «síndrome del hom- (1:2.400.000), con lo cual el dextrán, utilizado luego de la adminis-
bre rojo» que potencia la vasodilatación de otros fármacos, pudiendo tración de dextrán-1, se convierte en uno de los expansores plasmáticos
llegar a la asistolia. más seguros.
Protamina Sustitutos plasmáticos a base de gelatina

La protamina es un conjunto de polipéptidos policatiónicos ex- Producen frecuentemente liberación no específica de histamina y
traído del esperma y testículos de peces. Estas moléculas pueden con- raramente reacciones anafilácticas. En un estudio controlado
siderarse como exógenas, ya que aunque existan en el hombre com- prospectivo (n=116), se observó histaminoliberación clínicamente
puestos similares, estos se hallan aislados del sistema inmunológico. significativa en un 32% de los pacientes que recibieron 500 ml de
Se ha descripto hasta un 3% de reacciones de hipersensibilidad Haemaccel®, infundidos durante 20 min; 2% de los pacientes experi-
luego de la administración de protamina. Los mecanismos mentaron reacciones severas (Grado III) [12]. El estudio de Heidelberg,
involucrados incluyen la anafilaxis (tipo I) y la activación del com- realizado en forma prospectiva y randomizada (600 pacientes), mos-
plemento por la vía clásica (tipo III). Además de los signos y sínto- tró resultados similares [13]. Estos estudios muestran que la infusión
mas habituales de las reacciones alérgicas, en la activación del com- de coloides puede ser, por sí misma, causa de hipotensión; con ello
plemento por protamina y en el daño pulmonar agudo relacionado a surge la precaución de administrar estos agentes lo más lentamente
transfusión (distress respiratorio del adulto postransfusional) se pro- posible y las ventajas que podrían obtenerse de la profilaxis con
duce liberación pulmonar masiva de tromboxa-no-A2, vasoconstricción antihistamínicos.
pulmonar intensa, con la consiguiente falla derecha. Esta complica-
ción se manifiesta como edema e hipertensión pulmonar, aumento de Sangre y hemoderivados
la presión venosa central, con presión de enclavamiento normal, lo Las reacciones adversas aparecen hasta en 3% de las transfusio-
que indica ausencia de falla del ventrículo izquierdo. En este caso, los nes adecuadamente compatibilizadas involucrando en 94% de los ca-
principales agentes terapéuticos incluyen los agonistas β2 sos mecanismos inmunológicos [14].
adrenérgicos, los inhibidores de la fosfodiesterasa (amrinona, La sangre posee una inmensidad de proteínas, en el plasma y en
aminofilina) y la prostaglandina E1. sus células, que pueden ser reconocidas como extrañas por el recep-
Los pacientes con mayor riesgo de presentar reacciones por hi- tor. Por otra parte, el plasma del dador puede poseer anticuerpos y
persensibilidad a la protamina incluyen: linfocitos sensibilizados capaces de reaccionar con componentes del
• Diabéticos tratados con insulina NPH o insulinacinc- receptor. Esto hace que las reacciones inmunes postranfusionales
protamina. puedan producirse en forma bidireccional (contra componentes apor-
tados por el dador o contra componentes del receptor) con lo que los
mecanismos y las manifestaciones clínicas son muy variables. Los equipamiento médico que pudiere entrar en contacto con pacientes a
anticuerpos involucrados pueden ser de aparición espontánea (p. ej., especificar si contienen látex. Los grupos de mayor riesgo (Tabla Nº
anticuerpos anti-AB0, aparecen aún en pacientes no expuestos) y 5) son los pacientes con mielodisplasia (18-50% de alergia al lá-
adquiridos (como consecuencia de exposiciones transfusionales o tex), seguidos por aquellos con malformaciones urológicas congé-
embarazo) [14;15]. nitas; el personal hospitalario (3-15% de sensibilización) y el de la
De las reacciones inmunológicas, las inmediatas son las que re- industria del látex también presentan un riesgo aumentado [16]. Se
visten mayor importancia en la práctica anestesiológica, oscilando ha encontrado que muchos pacientes alérgicos al látex presentan ade-
desde respuestas febriles hasta el shock anafiláctico; las más frecuentes más alergias a múltiples frutas o al polen del pasto [5]; la hipótesis
luego de la administración de hemoderivados pueden estar dirigidas de que estos alergenos y el látex comparten ciertos epitopes explica-
contra: ría la reacción cruzadas entre estos agentes.
• Glóbulos rojos (hemolíticas), agudas o retardadas. En las re- Los síntomas son similares a otras reacciones alérgicas, pudien-
acciones agudas se observa frecuentemente fiebre con o sin do presentarse desde una reacción local (prurito, eritema, dermatitis
escalofríos; más raramente se producen reacciones severas, por contacto), hasta graves reacciones sistémicas. Estas manifesta-
con formación de C3a y C5a, y liberación masiva de mediado- ciones pueden aparecer en forma inmediata o hasta varias horas lue-
res, asociada a hemoglobinuria y generalmente a coagulación go del contacto con el material.
intravascular diseminada (CID); estos casos dependen gene-
ralmente de incompatibilidad dentro del sistema AB0, fre-
• Trabajadores de la salud y de la industria del látex.
cuentemente por errores en la identificación de la sangre. En
• Exposición repetida al látex.
esta situación, además del tratamiento común con otras reac-
• Niños con malformaciones urogenitales.
ciones alérgicas, se deben tomar medidas de protección renal
• Pacientes atópicos.
(furosemida/manitol/dopamina) y terapia de soporte para la
• Pacientes alérgicos a frutas tropicales (banana,
CID (plasma fresco congelado, plaquetas). Las reacciones
castaña, palta, melón, kiwi, durazno, tomate, papaya)
hemolíticas retardadas (aparecen entre 6-16 días postrans-
y al polen del pasto.
fusión) involucran otros sistemas de compatibilidad (p. ej.,
Rhesus, Duffy, Kell, etc.), pasando en muchos casos
clínicamente inadvertidas. Tabla Nº 5: Grupos de riesgo para desencadenar reacciones
• Proteínas plasmáticas del dador (albúmina, IgA, etc.). Existe alérgicas ante la exposición al látex
una parte de la población (1:400-1:2000) que presenta defi-
ciencia selectiva en IgA. Estos pacientes al recibir plasma En aquellos pacientes con alergia al látex demostrada, se debe
(conteniendo IgA) por primera vez generan anticuerpos anti- establecer un «ambiente libre de látex». En algunos casos se ha reali-
IgA; futuras administraciones de hemoderivados pueden des- zado pretratamiento con antagonistas H1 + H2 y glucocorticoides (para
encadenar desde reacciones banales (urticaria) hasta anafi- esquemas de dosificación ver Tabla Nº 6); aunque este procedimien-
laxis. to no evite probablemente el desencadenamiento de la reacción, pue-
• Leucocitos del receptor. Raramente la presencia de anticuerpos de atenuar los síntomas.
del donante contra leucocitos del receptor (leucoaglutininas)
puede desencadenar el cuadro de distress respiratorio del adul- Sustancias de radiocontraste
to postransfusional. Estos agentes desencadenan reacciones vasovagales, dermatoló-
• Plaquetas, antígenos del sistema HLA, factores de la coagu- gicas, osmóticas y anafilactoideas, las cuales pueden presentarse indi-
lación, etc. vidualmente o en distintas combinaciones; los mecanismos fisiopato-
lógicos involucrados no están bien definidos. Se ha demostrado que las
Aquellos pacientes con antecedentes de reacciones adversas ante sustancias de radiocontraste provocan liberación no específica de
la administración de sangre pueden beneficiarse con profilaxis histamina, activación del complemento por la vía alternativa y anafi-
farmacológica y con el lavado de glóbulos rojos y/o plaquetas, con el laxis. En estos últimos casos, las manifestaciones (urticaria, angioedema,
fin de asegurar la remoción de la mayoría de las proteínas potencial- broncoespasmo, disnea, hipotensión, shock), no son dosis dependien-
mente alergénicas. tes y pueden ocurrir ante la inyección de pequeñas cantidades. Las re-
A pesar del avance en nuestros conocimientos, la infinidad de acciones no idiosincráticas (náuseas, vómitos, sensación de quemadu-
antígenos presentes en la sangre hace imposible excluir con seguri- ra o de calor, cambios en el estado mental) dependen de la toxicidad
dad la posibilidad de una reacción adversa; el uso de sangre y de sus propia de estas sustancias, incluyendo su elevada osmolaridad (hasta
derivados conlleva aún riesgos para el receptor. 2000 mOsm.Kg-1). Entre las sustancias de radioconstraste iodadas, los
medios iónicos se hallan más frecuentemente involucrados que los no
Alergia al látex iónicos, aunque la mortalidad es similar [17].
Aunque hace dos décadas era prácticamente desconocida, actual- Los pacientes con alto riesgo de experimentar reacciones graves
mente se estima que aproximadamente un 20% de las reacciones por hipersensibilidad incluyen historia previa de haber presentado
anafilácticas durante la anestesia son debidas a alergia al látex [1]. El una reacción severa (17-35% de posibilidades de repetir esta compli-
tiempo de exposición es el factor más importante de riesgo. Los ele- cación), atópicos (1.5-10 veces mayor riesgo), asmáticos (500% ma-
mentos más frecuentemente involucrados son las sondas para enemas yor incidencia) y pacientes β-bloqueados o con enfermedad cardíaca.
de bario, los guantes de cirujano y los guantes de examen, aunque La administración profiláctica de anti-H1 + anti-H2 + glucocorticoides
cualquier elemento que lo contenga puede actuar como agente (la dosificación se detalla en la Tabla Nº 6) pueden atenuar las mani-
desencadenante. Desde 1998 la FDA ha obligado a los fabricantes de festaciones clínicas.
Agente Dosificación Indicaciones

Ranitidina Ranitidina 150 mg, terfenadina 60 mg PO 90 min antes
Profilaxis de los efectos de la histaminoliberación.
Terfenadina de la anestesia.
Profilaxis de los efectos de la histaminoliberación
0.5-1 mg/Kg-1 IM/IV.
y de las reacciones alérgicas.
Difenhidramina Como profilaxis debe administrarse 30-60 min previos a
Adyuvante durante el tratamiento de la urticaria
la anestesia.
y del angioedema residual luego de una reacción.
Metilprednisolona 32 mg PO 12 y 2 horas antes del procedimiento.

Previenen o atenúan las reacciones por activación
50 mg PO cada 6 horas (3 dosis previas y 2 posteriores del complemento y anafilácticas.
Prednisona
al procedimiento).
Adultos: bolos 3-5 μg/Kg-1. Infusión 1-4 μg/Kg-1/min-1.
Droga de primera elección para el tratamiento
Epinefrina Pediatría: bolos de 10 μg/Kg-1.
de reacciones anafilácticas y anafilactoideas.
Infusión 0.1-0.5 μg/Kg-1/min-1
Adultos: bolos 0.5-1 mg. Infusión 20-500 μg/min-1.
Metaaraminol
Niños: bolos 0.01 mg/Kg-1.
Tratamiento paliativo de la hipotensión en
Adultos: bolos 50-100 μg IV.
pacientes que se hallan recibiendo halotano.
Fenilefrina Niños: bolos 10-20 μg/Kg-1.
Infusión 0.1-5 μg/Kg-1/min-1.
Infusión adultos: 0.5-20 μg/min-1. Tratamiento del broncoespasmo refractario

Isoproterenol
Infusión niños: 0.05-0.5 μg/Kg-1/min-1. a la adrenalina.
Dosis de carga 5-6 mg/Kg-1 IV (se omite en pacientes Tratamiento del broncoespasmo persistente o
Aminofilina previamente tratados con teofilina). refractario a la terapéutica con adrenalina y/o
Infusión 0.25-0.9 mg/Kg-1/hora-1. isoproterenol.
Dosis de carga 1.5-2 mg/Kg-1.
Disminución de la contractilidad que no responde
Amrinona Infusión 5-20 μg/Kg-1/min-1
al tratamiento convencional.
(no mezclar con dextrosa al 5%).
Efectos discutidos.
Adultos: 4-20 mg IV. Adyuvantes en el tratamiento de la hipotensión
Dexametasona
Niños: 0.3 mg/Kg-1. y/o broncoespasmo persistente.
Sospecha de activación del complemento.
Metilprednisolona Adultos: 10-15 mg/Kg-1 IV. Niños: 30 mg/Kg-1.
Hidrocortisona Adultos: 1 gr. Niños: 4-8 mg/Kg-1.
Tabla Nº 6: Dosificación de los principales agentes utilizados en la profilaxis y el tratamiento de las reacciones alérgicas y pseudoalérgicas
Manejo de las reacciones alérgicas severas • Asegurar una buena oxigenación.

Las primeras medidas incluyen discontinuar los agentes anes-
Diagnóstico intraoperatorio tésicos y ventilar al paciente con oxígeno al 100%. La intubación
El diagnóstico presuntivo de reacción alérgica se establece con traqueal no es aconsejable en todos los casos o puede no ser necesa-
descenso de la tensión arterial mayor de 30 mmHg, incremento de la ria; Alessi y Moss [18] sugieren que si el paciente no se encuentra
frecuencia cardíaca mayor de 20 latidos por minuto, asociados a la intubado, puede ser preferible la ventilación con máscara, a la admi-
administración de drogas en los últimos 10 minutos. La presencia de nistración de nuevas drogas para facilitar la intubación endotraqueal
rash cutáneo y/o broncoespasmo permite fortalecer este diagnóstico. inmediata.
Es importante recordar que la presencia de rash cutáneo, no se rela- En las reacciones alérgicas, la liberación de mediadores está re-
ciona necesariamente con la aparición de manifestaciones pulmonares gulada por la concentración de segundos mensajeros. La disminución
o cardiovasculares. Es de gran utilidad documentar la secuencia de del AMPc y el aumento del GMPc favorecen la degranulación. La
eventos, particularmente si la reacción es severa. adrenalina constituye la droga de primera elección para el tratamien-
to de las reacciones alérgicas y pseudoalérgicas; incrementa la resis-
Tratamiento básico tencia vascular periférica, el tono venoso, y provoca bronquiolorre-
Se apoya en tres pilares: lajación. La activación de los receptores β2 adrenérgicos en masto-
• Evitar mayor liberación de mediadores y atenuar sus efectos. citos, produce aumento del AMPc intracelular, disminuyendo la libe-
• Reposición rápida de la volemia. ración de mediadores, con lo que interrumpe la autoperpetuación de
estas reacciones. Las dosis de adrenalina (ver Tabla Nº 6) son meno- ticas siendo dosable entre 1 y 6 horas del comienzo de la reacción.
res que las utilizadas para el paro cardíaco. La efedrina es poco efi- Puede medirse en muestras extraídas postmortem y la existencia de
caz. valores elevados (> 3 ng.L-1) sugiere fuertemente una reacción de
Los agonistas α-adrenérgicos (fenilefrina, metaaraminol), pue- hipersensibilad con liberación de mediadores, permitiendo diferen-
den ser utilizados para mantener la tensión arterial mientras se repo- ciarla claramente de otras causas de reacciones severas. Aquellos pa-
ne la volemia. No constituyen drogas de primera elección, ya que cientes con niveles elevados de triptasa son luego estudiados a fin de
producen disminución del AMPc en mastocitos, pudiendo incremen- determinar qué agente y por qué mecanismo se produjo la reacción
tar la liberación de mediadores; es aconsejable su utilización para el [19].
tratamiento de la hipotensión en pacientes que se hallaban recibiendo c) Tests cutáneos: Constituyen la herramienta más valiosa para el
halotano al momento del inicio de la reacción (en los cuales la admi- diagnóstico. Evalúan la existencia de IgE específicas contra la sustan-
nistración de adrenalina conlleva un mayor riesgo de arritmias). cia examinada. Son fáciles de realizar, económicos y de rápida lectura.
Otro de los objetivos básicos del tratamiento es la reposición rá- Tienen excelente sensibilidad y especificidad para los relajantes mus-
pida de la volemia; dado que puede ser imprescindible la administra- culares (mayor del 95% para la succinilcolina, pancuronio, vecuronio,
ción de importantes volúmenes de fluidos, es fundamental asegurar alcuronio y gallamina) y para látex. Son poco útiles para drogas que
buenos accesos venosos. No existe consenso acerca de la solución a liberan histamina y su validez es controvertida para demostrar alergia a
utilizar; mientras que el uso de cristaloides puede empeorar un distress la penicilina. En estas pruebas es necesario evaluar los diluyentes y
respiratorio, la administración de coloides conlleva el riesgo de libe- preservativos por separado, y realizar controles negativos (con solu-
ración de histamina. Es aconsejable monitorizar la volemia, al menos ción fisiológica) y positivos (con histamina).
mediante la medición de la presión venosa central. Las pruebas cutáneas no deben ser realizadas antes de 6 se-
manas de ocurrida la reacción.
Otras medidas terapéuticas
El tratamiento del broncoespasmo resistente a la adrenalina in- ¿Cuál es la utilidad de los tests cutáneos para el
cluye la infusión de isoproterenol y/o de aminofilina. Esta última pro- anestesiólogo?
duce aumento del AMPc en el músculo liso bronquiolar, indepen- Ante un paciente que ha experimentado una reacción severa es
dientemente del receptor β2 adrenérgico (por inhibición de la importante establecer el diagnóstico con el objetivo de evitar una fu-
fosfodiesterasa), siendo de utilidad en el broncoespasmo persistente tura reacción en caso de ser necesaria una nueva anestesia y por cau-
y/o resistente a las catecolaminas. Los pacientes β-bloqueados o tra- sas medicolegales. De las pruebas de laboratorio una concentración
tados con bloqueantes cálcicos, que experimentan reacciones alérgicas, plasmática elevada de triptasa nos confirma que existió liberación de
son frecuentemente refractarios a la terapéutica convencional; en es- mediadores con lo cual debemos buscar el agente causal. La medi-
tos casos, pueden ser utilizados inhibidores de la fosfodiesterasa ción de IgE específicas por radioinmnoensayo es costosa, se halla
(aminofilina, amrinona) para incrementar la contractilidad y tratar el disponible en pocos lugares y no necesariamente se correlaciona con
broncoespasmo. Dado que el endotelio, al ser estimulado por la el comportamiento clínico del paciente (p. ej., puede presentar IgE
histamina, bradiquininas y citoquinas, libera óxido nítrico y que reconocen a la morfina en el radioinmunoanálisis, pero ante la
prostaciclinas, se ha ensayado, en forma experimental, el uso de inyección de morfina el paciente no desarrolla anafilaxis).
inhibidores de la óxidonítrico sintetasa (metilarginina) para tratar la Los test cutáneos son la principal herramienta con que conta-
vasodilatación durante el shock anafiláctico. mos los anestesiólogos y los alergistas para identificar el agente
Los antihistamínicos pueden utilizarse pero no juegan un rol cen- causal de una reacción anafiláctica [20].
tral. Pueden ser efectivos para el tratamiento del angioedema y de la Como los agentes más frecuentemente utilizados son los relajantes
urticaria durante las 24-48 horas siguientes a la reacción. musculares surge la duda si una paciente que tuvo una reacción a un
Los glucocorticoides se admininistran frecuentemente durante las relajante (p. ej., succinilcolina) puede recibir otro no relacionado (p.
reacciones alérgicas. Pueden ser útiles en el tratamiento del bronco- ej., vecuronio) sin riesgos. Como todos los relajantes musculares com-
espasmo y la hipotensión persistentes; sin embargo, no existen evi- parten el grupo N4.
dencias que puedan actuar con suficiente rapidez ante una reacción 50-70% pacientes alérgicos a un relajante muscular son alérgicos
severa. Se ha recomendado la administración de glucocorticoides si a otros relajantes, es por ello que en este caso se debe estudiar la
se sospecha activación del complemento por la vía alternativa. reacción cutánea a cada relajante, hasta encontrar alguno que no
produzca reacción.
Diagnóstico de las reacciones por Es altamente probable (pero no existe seguridad absoluta) que
hipersensibilidad el paciente con test cutáneos negativos a un agente pueda recibirlo
Luego de superado la reacción es importante realizar los esfuer- durante una anestesia sin desarrollar una reacción alérgica [21].
zos necesarios para identificar el agente y el mecanismo causal.
a) Obtención de la muestra: La primera muestra debe obtenerse Tests de escarificación (prick tests)
cuanto antes, repitiéndose la toma 1, 2, 4, 6, 24 horas y 3 a 5 días, Se coloca una gota, pura o diluida 1:10 de la solución comercial,
después del episodio. La sangre debe recolectarse en tubos con EDTA, sobre la cara anterior del antebrazo y se punza la piel a través de la:
para determinación del complemento y en tubos heparinizados, para solución con una lanceta o con una aguja 25G. Son menos sensibles
la realización de la rutina hematológica y de otros ensayos serológicos. que las intradermorreacciones, pero conllevan menor riesgo de reac-
El hematocrito permite evaluar el grado de hemoconcentración/diluciones sistémicas.
ción, la pérdida de proteínas por extravasación y corregir los valores Se considera positivo la aparición de una pápula mayor de 4
de laboratorio (p. ej., complemento) a los valores de la volemia teóri- mm.
ca. La desaparición de los basófilos del extendido de sangre periférica,
es sugestivo de una reacción tipo anafiláctica. Intradermorreacciones
b) Medición de triptasa: La triptasa es un mediador preformado Se utilizan diluciones mayores de los antígenos (1:1000-1:10000).
presente en mastocitos pero no en basófilos. Existen kits comerciales El riesgo de reacciones sistémicas es mayor, pero poseen mayor sensi-
para su medición (Pharmacia®). Se libera en las reacciones anafilác- bilidad. Tienen mayor incidencia de falsos positivos que los prick test.
Se considera positiva cuando aparece una pápula mayor de pero dado que las reacciones ocurren con baja frecuencia (1:1500-
8mm. 1:20000) y usualmente ante una primera exposición, sería poco prác-
tico y con un elevado costo-beneficio la realización de reacciones
Conclusiones cutáneas a todos los pacientes sometidos a anestesia general.
¿Qué test debe practicarse antes de la realización de una aneste- Sería conveniente la investigación alergológica de todos aquellos
sia? Hasta el momento no existen grupos definidos de riesgo (a ex- pacientes que hayan experimentado una reacción severa de naturale-
cepción de alergia al látex). Los principales agentes involucrados za probablemente alérgica a fin de planear la estrategia anestésica
en las reacciones por hipersenbilidad son los relajantes musculares, ante una futura intervención.
Bibliografía
1. Laxenaire MC, Mertes PM. Anaphylaxis during anaesthesia. on the Standardization of Albumin, Plasma Substitutes and
Results of a two-year survey in France. Br J Anaesth. 87: Plasmapheresis. Génova 1980. Develop. Biol. Standard. (S.
549-558. 2001. Karger Basel). 48: 207-234. 1981.
2. Gomez LA, Ivanovich PA. Reacciones alérgicas y pseudo- 14. Nicolls MD. Transfusion: Morbidity and mortality. Anaesth.
alérgicas en anestesiología. Rev. Arg. Anest. 53: 161-176. 1995. Intens. Care. 21: 15-19. 1993.
3. Gomez LA. Reacciones alérgicas y pseudoalérgicas en aneste- 15. Isbister JP. Adverse reactions to plasma and plasma
siología. En Farmacología Clínica para Anestesiólogos, Pa- components. Anaesth. Intens. Care. 21: 31-38. 1993.
ladino MA. Ed. FAAA, Tomo 2, pp 441-461. 1997. 16. Holzman RS. Latex allergy: An emerging operating room
4. Treuren BC, Galletly DC, Robinson BJ, Short Tg, Ure RW. problem. Anesth. Analg. 76: 635-641. 1993.
The influence of H1 and H2 receptor antagonists, terfenadine 17. Laroche D, Namour F, Lefrancois C, Aimone-Gastin I, Ro-
and ranitidine on the hypotensive and gastric pH effects of mano A, Sainte-Laudy J, Laxenaire MC, Gueant JL.
the histamine releasing drugs, morfine and tubocurarine. Anaphylactoid and and anaphylactic reactions to iodinated
Anaesthesia. 48: 758-762. 1993. contrast material. Allergy. 54:13-16. 1999.
5. Bouaziz H, Laxenaire MC. Anaesthesia for the allergic patient. 18. Alessi R, Moss J. A clinician’s guide to allergy and anesthesia:
Curr. Op. Anesthesiol. 11: 339-344. 1998. Seminars in Anesthesia. 12: 211-221. 1993.
6. Moss J. Adverse drug reactions caused by histamine. ASA 19. Fisher MM, Baldo BA. Mast cell tryptase in anaesthetic
Refreshener Courses. 155-168. 1992. anaphylactoid reactions. Br. J. Anaesth. 80:26-29. 1998.
7. Quevedo-Arechederra MA, Aguilera Celorrio LJ. Reaccio- 20. Fisher MM, Bowey. Intradermal compared with prick testing
nes adversas de tipo alérgico en anestesia. Rev. Española in the diagnosis of anaesthetic allergy. Br. J. Anaesth. 79: 59-
Anest. Rean. 33: 117-129. 1986. 63. 1997.
8. Bührer M, Bigler P. Why not simply use barbiturates for the 21. Fisher MM, Merefield, Baldo BA. Failure to prevent
induction of general anesthesia? Curr. Op. Anesthesiol. 5: 505- anaphylactic reaction to a second neuromuscular blocking
508. 1992. drug during anaesthesia. Br. J. Anaesth. 82: 770-773. 1999.
9. Doenicke A, Lorenz W, Beigl R, Bezecny H, Uhlig G, Kalmar
L, Praetorius B, Mann G. Histamine release after intravenous Bibliografía recomendada
application of short-acting hypnotics. A comparison of
Etomidate, Althesin (CT1341) and Propanidid. Br. J. Anaesth. • Laxenaire MC. Anaphylaxis and anesthesia. Rev. Esp.
45: 1097-1104. 1973. Anestesiol. Reanim. 49: 286-293. 2002.
10. Lorenz W, Doenicke A, Meyer H, Reimann HJ, Kusche J, • Balestrieri PJ, Ferguson JE 2nd. Management of a parturient
Barth H, Geesing H, Hutzel M, Weissenbacher B. Histamine with a history of local anesthetic allergy. Anesth Analg. 96(5):
release in man by propanidid and thiopentone: 1489-90. 2003.
Pharmacological effects and clinical consequences. Br. J. • Dahn J, Waschke KF, Stuck BA, Hormann K. Fluid shifts in
Anaesth. 44: 335-369. 1972. anaphylaxis. Eur J Anaesthesiol. 20:331. 2003.
11. Laxenaire MC, Dewatcher P, Pecquet C. Allergic risk of • Soetens FM, Smolders FJ, Meeuwis HC, Van der Donck AG,
aprotinin. Ann Fr Anesth Reanim 19: 96-104. 2000. Van der Aa PH, De Vel MA, Vanhoof MJ, Soetens MA.
12. Duda D, Lorenz W, Menke H, Stinner B, Hasse C, Nies C, Intradermal skin testing in the investigation of suspected
Shäfer U, Sitter H, Junginger T, Rothmund M, Doenicke A, anaphylactic reactions during anaesthesia-a retrospective
Dick W. Perioperative nonspecific histamine release: a new survey. Acta Anaesthesiol Belg. 54(1): 59-63. 2003.
classification by aetiological mechanisms and evaluation of their • Aldrete JA, O’Higgins JW. Evaluation patients with history
clinical relevance. Ann Fr Anesth Reanim 12: 147-165. 1993. of allergy to local anesthetic drugs. South Med J. 64: 118-21.
13. Lorenz W, Doenicke A, Schöning B, Karges H, Schmal A. Cabañas A, Sourhada J, Aldrete JA. Effects of ketamine and
Incidence and mechanisms of adverse reactions to halothane normal and asthmatic smooth muscle of the airway
polypeptides in man and dog. Joint WHO/IABS. Symposium of quinea pigs. Canad Anaesth Soc J, 27: 47. 1980
Capítulo 54
Glucocorticoides. Sus acciones en la respuesta de estrés
Gustavo Adolfo Elena, Nora Raquel Puig
El término estrés ha sido aplicado a muy diferentes situaciones canismos de defensa y luego limitar el tenor y la duración de la acción
y a muy diferentes poblaciones, siempre se ha atribuido a ese término de los mecanismo de adaptación.
connotaciones negativas, pero debe estudiarse este importante fenó-
meno adaptativo como una serie de eventos que son disparados por un Receptores de glucocorticoides y mecanismo de acción
estímulo, que activan una reacción principalmente en el sistema ner- En el organismo existen dos tipos de receptores con capacidad de
vioso central y trae como consecuencia una respuesta fisiológica unirse y activarse con los glucocorticoides, el receptor de glucocor-
sistémica que afecta a casi todas las estructuras del organismo. ticoides (GR) y el receptor de mineralocorticoides (MR). A bajas con-
Dentro de esa respuesta fisiológica sistémica, la secreción de centraciones los glucocorticoides se unen preferentemente a los MR
glucocorticoides es una de las principales y más estudiadas, pero su y sólo a niveles altos como los alcanzados durante la respuesta de
acción permanece controvertida, manteniéndose discusiones sobre si estrés son ocupados los receptores GR. Este fenómeno se atribuye a
la secreción continua de corticoides, prolonga, limita o acelera la una mayor afinidad los MR. Los dos tipos de receptores se hallan
magnitud y la duración la respuesta adaptativa. distribuidos en casi todos los tejidos y tienen capacidad para unirse al
En los últimos 50 años se han descubierto un gran número de ADN, ejerciendo acciones en la transcripción de genes.
funciones de los glucocorticoides sobre diferentes tejidos del orga- Los receptores MR, ubicados en el cerebro, actúan en pro de pre-
nismo; Hans Selye fue el primero que llamó la atención sobre esto y venir disturbios de la homeostasis, mientras que los GR de esa re-
sus observaciones fundaron los estudios sobre estrés, definiendo con- gión, han sido involucrados en actuar de modo reactivo, activando
ceptos sobre la respuesta a los glucocorticoides y los cambios fisioló- los mecanismos con funciones para recuperarse de los disturbios de
gicos que ocurren. En la actualidad los aportes de la biología celular la homeostasis.
y molecular han fijado su atención en los receptores de glucocorticoides En referencia a las acciones de los glucocorticoides, que se ex-
y los cambios de transcripción proteica que éstos producen en las pondrán más adelante y la participación de los diferentes tipos de
diferentes células portadoras de los mencionados receptores [1]. receptores como mediadores de acciones permisivas o supresivas,
Cuando se consideran los efectos de los glucocorticoides sobre la puede especularse por las evidencias actuales que las acciones
respuesta de adaptación o estrés, es importante reconocer que los supresivas son características de los niveles altos de glucocorticoides
glucocorticoides administrados a dosis terapéuticas en la práctica clí- inducidos por el estrés, mientras que las acciones permisivas, consi-
nica ejercen efectos diferentes de los que cumplen cuando son deradas acciones anticipatorias, generalmente ocurren con niveles con-
secretados fisiológicamente. Las concentraciones de glucocorticoides siderados basales que ocupan la mayoría de los receptores MR por su
que se alcanzan durante una respuesta de estrés físico o psíquico es- alta afinidad y sólo una pequeña fracción de GR.
tán en el rango de 350 nmol/L a 950 nmol/L. A estas concentraciones Luego de la activación del receptor la actividad de los glucocor-
los glucocorticoides modulan la transcripción de genes involucrados ticoides depende de la expresión de una enzima la 11β-hidroxysteroid
en la respuesta inflamatoria -adecuándola- mientras que las dosis te- dehidrogenasa (11β-HSD), enzima citoplasmática responsable de la
rapéuticas de corticoides sintéticos utilizados en clínica son siempre conversión de esteroides de la forma activa a la forma inactiva.
muy superiores a las alcanzadas durante la respuesta fisiológica y Además de los niveles plasmáticos, diversos factores influencian
generalmente resultan en una supresión total del mecanismo inflama- la acción que los glucocorticoides ejercen en las células. Uno de esos
torio de defensa necesario para la reparación de los tejidos o en una factores es la sensibilidad de las células y los tejidos. La actividad
inadecuada respuesta metabólica [2]. que trasmiten los glucocorticoides a las células a través de los recep-
Con el fin de poder comprender los conceptos aportados en los tores depende de cuántos complejos ligando receptor haya en la célu-
últimos tiempos sobre las acciones celulares de los glucocorticoides se la, cuántos de éstos estén disponibles y de la cantidad de esos recep-
han de abordar una actualización con dos objetivos para comprender: tores que estén expuestos. El número de receptores es muy variable y
1. Que el incremento de los glucocorticoides inducido por el está sujeto a contraregulación por el nivel de glucocorticoides, que a
estrés tiene una función fisiológica protectora no contra el curso de la su vez depende de los niveles de 11β-hidroxysteroid dehidrogenasa,
respuesta de estrés, sino como resguardo, evitando de que se generen que inactiva glucocorticoides intracelulares. Esta regulación de los
respuestas de defensa exageradas activadas por el estrés. receptores por los propios glucocorticoides es importante en la mo-
2. Que esa respuesta protectora consiste en una supresión de las dulación de la respuesta de estrés prolongada.
reacciones de defensas sobredimensionadas que se vuelven amenazantes Una vez que se realiza la unión entre receptor y hormona el com-
en su intento de mantener la homeostasis amenazada. plejo es rápidamente sometido a uno de dos procesos: activación o
Estos objetivos están dirigidos a tratar de aclarar la función dual transformación. Los receptores de corticosteroides son parte de un
de los glucocorticoides en la respuesta de estrés donde se le atribuyen complejo de multiproteico del citoplasma que consiste en: una molé-
funciones permisivas y supresivas ejercidas en forma complementa- cula del receptor y proteínas de shock térmico (heat shock protein,
ria una de otra, de forma tal que los glucocorticoides tienen al co- hsp), dos moléculas de hsp 90, una de hsp 70, una hsp 56 y una
mienzo una función preparatoria o cebadora de la acción de los me- immunofilina. La función de éstas, denominadas chaperones, es la
unión y estabilización de los complejos proteicos. Una vez ligado el La primera fase de esta respuesta a un estresor consiste en cam-
glucocorticoide se generan una cadena rápida de eventos: la disocia- bios hormonales que ocurren dentro de los primeros segundos y pro-
ción de las hsp e immunofilina, la fosforilación múltiple y un aumen- ducen una primera onda hormonal (Fig. Nº 2) que involucra:
to de la afinidad del receptor ligando-activado. En los dominios nu- 1. Aumento de la secreción de catecolaminas, epinefrina y
cleares los complejos que son activados se unen en forma rápida a las norepinefrina en el sistema nervioso simpático.
estructuras correspondientes del núcleo, más precisamente a la re- 2. Liberación en el hipotálamo de hormona liberadora de
gión específica de los genes con capacidad de activar la síntesis corticotrofina CRF a la circulación portal hipotálamo-
proteica. Así, el complejo tiene capacidad para modular la maquina- hipófisis, con capacidad de activar la secreción de ACTH
ria de transcripción basal, mediante acciones de regulación positiva o dentro de los 10 segundos.
de contra regulación (Fig. Nº 1).
Luego ocurre una segunda fase algo más lenta, en unos minutos.
1. Disminución de la secreción de hormona secretora de
gonadotrofina, que rápidamente disminuye la secreción
hipofisaria de gonadotrofinas.
2. Aumento de la secreción hipofisaria de prolactina y hormona
de crecimiento y la secreción pancreática de glucagón.
3. Secreción de opioides endógenos.
• Catecolaminas↑
• Glucocorticoides↑
• CRF↑
• Esteroides gonadales↓
• ACTH↑
• Opioides↑
• Gonatrofinas↓
• Prolactina, glucagon, GH↑
Fig. Nº 1: Diagrama esquemático de los mecanismos de la acción

intracelular de los glucocorticoides < 1 minuto < 10 minutos < 1 hora horas-días
Luego de la unión entre receptor y hormona, se constituye un com-

Fig. Nº 2: Secreción en el tiempo de la respuesta hormonal luego
plejo que consiste en: glucocorticoide, una molécula del receptor y
del estresor
proteínas de shock térmico (heat shock protein, hsp), dos moléculas
de hsp 90, una de hsp 70, una hsp 56 y una immunofilina. Este com-
plejo puede ser sometido a uno de dos procesos: activación o trans- Con el paso del tiempo aparecen los efectos que producen los
formación. Los complejos activados se unen en forma rápida a las cambios que generan las hormonas sobre los tejidos que son afecta-
estructuras correspondientes en el núcleo, a la región específica de dos. Estas acciones ocurren luego de un retraso, debido a que las hor-
los genes con capacidad de activar las síntesis proteica. monas para ejercer su efecto deben hacerlo a través de mecanismos
que utilizan intermediarios que involucran segundos mensajeros y
transcripción de proteínas, mientras que los efectos de la activación
Tipos de acciones de los glucocorticoides en la simpática de la primera fase son directos y por lo tanto más rápidos.
respuesta de estrés Esas hormonas ejecutan una variedad de efectos que generan los
Con el propósito de poder actualizar en forma armónica los cambios fisiológicos específicos y comprenden (Fig. Nº 3):
parámetros básicos de la respuesta de estrés, definir las diferentes
clases de acciones de los glucocorticoides y determinar los criterios
para una clasificación de esas acciones, es necesario estudiar una res-
puesta de estrés típica de un mamífero.
Si un mamífero es atacado por un predador sin advertencia pre-
via, se genera inmediatamente una respuesta de huída o escape. Aun-
que la evitación tenga éxito, la reacción de alarma durará hasta una
hora después de que el predador haya desaparecido. Es necesario notar
que el predador pasa a constituir un estresor o factor disparador de
estrés. A partir del ataque dicho estresor tiene capacidad para deman-
dar ante su presencia: activación muscular esquelética, vigilancia
cognitiva y generar mecanismos de memoria y reflejos como para
percibir la próxima presencia del estresor como un desafío y comen-
zar a constituir lo que se conoce como estrés psicológico, que tiene
capacidad para generar respuesta de estrés anticipatoria. Lo mismo
ocurre si el ataque tiene éxito y genera lesión, agregándose a la reac- Fig. Nº 3: Consecuencias fisiológicas de la respuesta de estrés
ción de alarma la respuesta dirigida a la reparación de las lesiones. distribuidas en el tiempo
Capítulo 54 - Glucocorticoides. Sus acciones en la respuesta de estrés 619
1. Redistribución de la energía con movilización de los depósi- y desciende con la caída del nivel. Pueden también observarse curvas
tos, inhibición del almacenamiento de energía y promoción bifásicas donde los receptores MR provocan la acción permisiva y
de neoglucogénesis. los receptores GR la acción supresiva, teniendo en cuenta que la ac-
2. Aumento de suministros de sustratos energéticos al músculo ción permisiva es generada por una afinidad 10 veces superior a los
mediante el aumento de la perfusión tisular. receptores MR (Fig. Nº 4).
3. Estímulo de la función inmune.
4. Inhibición de la conducta y fisiología reproductiva.
5. Disminución del apetito y la nutrición.
6. Aumento de la perfusión cerebral y de la utilización de glu-
cosa por las células nerviosas con aumento de la atención
cerebral.
Definición de las diferentes clases de acciones de los

glucocorticoides en las fases de respuesta al estresor
En el análisis de las acciones de los glucocorticoides durante la
primera onda de respuesta al estrés y sus consecuencias fisiológicas,
se distinguen 2 clases de acciones, por una parte acciones moduladoras
y por otra parte las acciones preparativas, que fundamentalmente trans-
forman las funciones del organismo frente a un estresor subsiguiente
o ayudan a la adaptación a un estresor crónico.
Las acciones moduladoras de los glucocorticoides pueden
clasificarse de la manera siguiente: Fig. Nº 4: Curvas bifásicas donde los receptores MR provocan la
Permisivas: Son las acciones ejercidas por los glucocorticoides acción permisiva y los receptores GR la acción supresiva
presentes antes del estímulo estresor. Preparan los mecanismos de
defensa por los cuales el organismo responde al estrés. Sus acciones De acuerdo al tiempo de exposición a los glucocorticoides se puede
son las primeras manifestaciones durante la respuesta inicial del estrés obtener diferentes efectos. Un exceso de la misma puede ser benefi-
y ocurren siempre, aunque el estrés induzca o no incremento de la cioso por un tiempo limitado a pocos días, pero se vuelve perjudicial
concentración de glucocorticoides. si se prolonga. Los efectos de los glucocorticoides después de su unión
Supresivas: Son las acciones derivadas del aumento de los nive- a los receptores se pueden manifestar dentro de escasos minutos así
les de glucocorticoides inducidos por el estrés, por lo tanto se inician como luego de varios días. Esos efectos pueden desaparecer o dismi-
una hora después del comienzo de la acción del estresor. Esta res- nuir dentro de plazos similares, dependiendo del tiempo de
puesta supresiva de los glucocorticoides frena la reacción de defensa estimulación de la transcripción proteica y de la vida media de las
y previene las consecuencias de una respuesta exagerada. proteínas involucradas.
Estimulantes: Son acciones atribuibles al aumento de los
glucocorticoides inducidos por la respuesta de estrés, en consecuen- Criterios para analizar el rol de los glucocorticoides
cia ocurren con demoras de una hora del comienzo de la respuesta. en la respuesta de estrés
Estas acciones aumentan los efectos de la primera ola de respuesta Dada la complejidad para analizar las diversas acciones de la res-
hormonal al estrés y son opuestas a las acciones supresivas. puesta al estrés y moduladoras que ejercen los glucocorticoides:
Preparativas: Son acciones que no están involucradas en la res- permisivas, supresivas, estimulantes y preparatorias, es necesario
puesta inmediata al estresor, pero modulan la respuesta del organis- aplicar criterios para discriminarlas y definirlas utilizando diferentes
mo a un estresor subsecuente o posterior. Pueden mediar respuestas tipos de evidencias. El criterio fundamental para el análisis está cen-
mediadoras o supresivas. trado en la idea de que los glucocorticoides constituyen la defensa
Las acciones permisivas y supresivas han sido reconocidas desde primaria tanto en la respuesta al estrés como en las consecuencias de
los años 50 del siglo pasado, mientras que sólo recientemente se asu- dicha respuesta, ya que modulan las secuelas de acciones de defensa
mió que las acciones estimulantes son responsables de la protección en la recuperación.
contra el estrés y que las acciones preparativas, de reciente incorpo- Para ello se analizaran los criterios de:
ración a la fisiología, son producidas por los mismos glucocorticoides • Conformidad
inducidos por el estrés. Cuando se estudian los cuatro tipos de accio- • Criterios del paso del tiempo
nes de estas sustancias hormonales, pareciera que es imposible que • Criterios de la sustracción o reemplazo hormonal
las mismas tengan la posibilidad de actuar de tan diferente manera en • Criterios de homeostasis
la fisiología de los tejidos donde ejercen su acción. Una explicación
posible es que las diferentes acciones son consecuencia de desiguales Criterios de conformidad
rangos de concentración de glucocorticoides, ejerciendo acciones di- Son los relacionados con la acción de aumentar o reducir los efec-
ferentes según los diferentes tipos de receptores activados. tos de la primera onda de respuesta hormonal al estrés. Si la acción
Actualmente se sabe que las acciones permisivas ocurren con los consiste en una reducción, el criterio de la acción de los glucocorticoides
niveles basales de glucocorticoides, mientras que las otras tres accio- es supresiva, pero si el efecto es aumentar debido a la presencia de un
nes son provocadas por niveles altos de glucocorticoides inducidos nivel basal adecuado de glucocorticoides previo a la primera onda la
por la respuesta de estrés. acción, es permisiva; mientras que si se produce un aumento en los
Las acciones supresivas, estimulantes y preparatorias son ejerci- niveles que siguen a la primera onda la acción es estimulante.
das generalmente por los receptores de glucocorticoides (GR), aunque
algunas situaciones involucran a los receptores MR. En la mayoría de Criterios del paso del tiempo
los casos se genera una curva de acción de tipo monotónica, o sea que La acción permisiva requiere de la presencia de glucocorticoides
aumenta la respuesta con los niveles concentración de glucocorticoides previo al comienzo de la respuesta y da como resultado una expan-
sión de la respuesta inicial al estrés. En cambio las acciones supresoras del territorio mesentérico y renal, además vasodilatación de los vasos
o estimulantes de los niveles de glucocorticoides son inducidas por la que irrigan al músculo. Esto es una respuesta de afrontamiento típi-
respuesta de estrés y tienen el comienzo dentro de minutos hasta ho- ca. No obstante, la respuesta del individuo puede ser de vigilancia
ras después del inicio de la respuesta al estresor. Una acción puede atenta, permaneciendo inmóvil ante el predador. Tal actitud de vigi-
ser calificada como estimulante o supresora sólo si estimula o supri- lancia involucra caída de la frecuencia cardíaca y del gasto cardíaco
me en forma inmediata a la respuesta de estrés. Por ejemplo los con incremento de la resistencia vascular en todos los tejidos.
glucocorticoides producen estimulación del apetito pero si se produ- Los estresores en general producen una respuesta de afrontamien-
ce una supresión del apetito dentro de los primeros minutos de la to consistente en una rápida activación del sistema cardiovascular. Si
respuesta debe considerarse a la misma como supresora. bien esta respuesta está principalmente producida por las catecolaminas
y es parte de la activación autonómica-fisiológica, recientemente se ha
Criterios de la sustracción o reemplazo hormonal involucrado en este contexto al factor liberador de corticotrofina (CRF).
Este criterio analiza qué ocurre si la respuesta fisiológica de estrés El CRF, que además de activar la liberación de ACTH, tendría la capa-
no es acompañada de un aumento en la actividad de los glucocorticoides. cidad de actuar difusamente en el cerebro como un neurotransmisor
Si alguna de las acciones de la primera onda no se acompaña de un excitatorio mediando una activación simpática central. De esa manera
aumento de los tenores de glucocorticoides, la respuesta se verá dis- se produce una interesante interacción entre las ramas adrenocortical y
minuida desde el punto de vista de la respuesta clásica. Por el contra- autonómica de la respuesta al estrés [3].
rio si ante la caída de los niveles de glucocorticoides la respuesta
aumenta, ya sea con un pico alto en forma de respuesta exagerada o Criterios de conformidad y del curso del tiempo
por la prolongación de la respuesta, esto afirma el concepto de que En la medida que las catecolaminas y el CRF causan activación
una respuesta disminuida de glucocorticoides al estrés disminuye la cardiovascular, hace pensar que los glucocorticoides intervienen junto
acción supresora de los mismos. De ello se deduce que la administra- a esas sustancias en los efectos cardiovasculares, con una acción
ción exógena de corticoides tiene la posibilidad de imitar la acción permisiva, ya que permite que las catecolaminas y otros vasocons-
supresora obtenida con glucocorticoides endógenos normales. Este trictores ejerzan su acción en forma plena. El tratamiento de ratas con
criterio tiene un ejemplo típico, si por una patología previa el indivi- un bloqueante de los receptores de glucocorticoides hace disminuir la
duo no tienen los niveles basales de glucocorticoides, no se produci- reactividad vascular a la norepinefrina. Esta acción permisiva la ejer-
rá la acción permisiva y además no se manifestarán las acciones cen en el tejido vascular, cardíaco y pulmonar. Por otra parte los
supresivas y/o estimulante, por lo tanto para reparar la falta de glucocorticoides inducen la producción de fenilalanina-N-metil
glucocorticoides previa al estresor, deberán ser administrados en for- transferasa, que es la enzima que regula la síntesis de la epinefrina.
ma exógena para obtener niveles basales. Además los glucocorticoides prolongan la acción de las catecolaminas
en la unión neuromuscular por inhibición de la recapturación de la mis-
Criterios de homeostasis ma y aumentan la sensibilidad cardiovascular a las catecolaminas
Dada la diferente naturaleza e intensidad de estresores a la que se incrementando la capacidad y la afinidad de los receptores beta
están expuestos los organismos, la adaptación constituye un meca- adrenérgicos en las células musculares lisas arteriales, el acoplamiento
nismo básico de supervivencia que trata de mantener la homeostasis del receptor-proteína-G y la síntesis de AMPc inducida por las
y son los glucocorticoides en particular los que poseen un papel fisio- catecolaminas.
lógico fundamental a través de sus acciones permisivas, supresoras y Como se ha expuesto, los glucocorticoides facilitan la interacción
estimulantes preparando al organismo para afrontar un nuevo estresor, simpática y sus efectos fisiológicos generales. Estos efectos permisivos
con una respuesta dentro de los límites fisiológicos de homeostasis. aumentan la activación cardiovascular durante la respuesta de estrés.
Así, por los criterios de conformidad y curso del tiempo los glucocor-
Acción de los glucocorticoides en el contexto de los ticoides tienen capacidad de mediar la activación de los componentes
criterios expuestos cardiovasculares de la respuesta de estrés mediante la acción permisiva.
La mayoría de los órganos de los mamíferos son sensibles a la
acción de los glucocorticoides, las acciones se exponen en seis tipos Criterios de la sustracción o reemplazo hormonal
principales involucrados en la respuesta de estrés: Este criterio se debe estudiar fijando la atención en que los
a) Tono cardiovascular glucocorticoides permiten la respuesta cardiovascular al estrés. Se debe
b) Volumen de fluidos y respuesta a la hemorragia recordar que los pacientes adrenalectomizados y los portadores de la
c) Inmunidad e inflamación enfermedad de Addison caracterizan su cuadro clínico con hipotensión
d) Metabolismo (en parte originada por la falta de aldosterona). En los addisonianos
e) Función neural y conducta esta hipotensión puede progresar a una crisis Addisoniana aguda gene-
f) Reproducción rada por un estresor fisiológico (infección, cirugía o quemadura). Esta
crisis se caracteriza porque la hipotensión no responde a las
Tono cardiovascular catecolaminas endógenas ni a su administración exógena. Considerada
Al considerar la acción de los glucocorticoides sobre el tono esta situación, la falta de los glucocorticoides podría generar una res-
cardiovascular se estudió su influencia sobre la tensión arterial, la fre- puesta cardiovascular disminuida, en oposición al aumento de la res-
cuencia cardíaca y el gasto cardíaco durante el estrés y se separó puesta que obtiene en pacientes con glucocorticoides normales. Esto se
específicamente los efectos de los glucocorticoides que se generan como observa claramente en los pacientes adissonianos que cursan con nive-
respuesta al estrés producido por modificaciones del volumen de los les altos de catecolaminas e hipotensión, demostrando que el resultado
fluidos durante la hemorragia. final de la acción de las catecolaminas en ausencia de glucocorticoides
La rápida respuesta del sistema cardiovascular es considerada no se correlaciona con la respuesta cardiovascular. Este hecho se expli-
como una condición sine qua non para sobrevivir a un estresor. Tal caría por falta de la acción preparatoria y facilitadora de los glucocor-
respuesta involucra elevación de la tensión arterial, frecuencia car- ticoides en las sinapsis simpáticas sobre la eficacia de las catecolaminas
díaca y el gasto cardíaco, acompañado por una redistribución de la en su acción sobre el receptor y los efectos sobre el mecanismo post-
circulación hacia el músculo como consecuencia de vasoconstricción receptor.
Criterios de homeostasis importante. Cuando los glucocorticoides aumentan, indirectamente

La activación cardiovascular dependiente de los glucocorticoides inhiben la liberación de vasopresina, incrementan la tasa de filtración
es avalada por una gran cantidad de evidencias desarrolladas desde glomerular y además aumentan la secreción y la eficacia de polipéptido
hace más de 50 años y refuerzan el idea de que esas sustancias me- natruretico, todo lo cual mejora la excreción de agua.
dian la activación -más que suprimir- de una respuesta cardiovascular Estas acciones de los glucocorticoides ocurren tanto en respuesta
adecuada como afrontamiento a un estresor. Estos efectos de los a niveles basales con los del ciclo circadiano y a los inducidos por
glucocorticoides involucran a la acción permisiva desarrollada por estrés y tienen implicancias diferentes a las observadas en la respues-
los mismos con un amplio rango de dosis. ta cardiovascular a los estresores generales. Los glucocorticoides nor-
malmente disminuyen la dimensión de la respuesta vasoactiva
En síntesis (vasopresina y adrenérgicos) a la hemorragia. Esta acción es muy
Una gran variedad de estresores tienen capacidad para disparar importante debido a que una respuesta exagerada de vasopresina es
la activación cardiovascular de la respuesta de estrés. Esta respuesta el paso determinante de una vasoconstricción crítica de la circulación
es mediada por el sistema nervioso simpático en forma conjunta con coronaria y hepática, acción ésta que se acompaña de una profunda
los glucocorticoides, que tienen capacidad para aumentar sus efectos. hipoglucemia.
La falta de glucocorticoides hace que la respuesta sea pobre, no per- Los datos generados en modelos experimentales de hemorragia
mitiendo el aumento del gasto cardíaco y de la perfusión de los teji- con animales enteros y adrenelectomizados, muestran que los gluco-
dos como respuesta de afrontamiento a un desafío estresante, sugi- corticoides se oponen a las acciones de vasoconstricción y retención de
riendo que los corticoides median en forma permisiva la respuesta agua, modulando la respuesta de estrés a la hemorragia, de esa manera
cardiovascular de estrés. aplicando los criterios de conformidad y curso del tiempo los
glucocorticoides son supresivos. El hecho que los animales experimen-
Volumen de fluidos y respuesta a la hemo- talmente privados de corticoides sufren una respuesta sobredimen-
rragia sionada de vasopresina, confirma el criterio de sustracción.
Cuando se aborda el estudio de la acción de los glucocorticoides Es interesante observar que mientras la presencia de glucocor-
en relación a la pérdida de volumen circulatorio y la respuesta conse- ticoides en la respuesta al tono cardiovascular al estrés general po-
cuente a la hemorragia, se necesita tratar en forma diferente y separa- tencia la acción de los adrenérgicos y mejora la perfusión tisular, en
do de la respuesta sobre el tono cardiovascular al estrés, debido a que la respuesta a la hemorragia su presencia se opone a la vasocons-
se hallan involucrados mecanismos y acciones diferentes. tricción crítica de territorios vitales. Estas acciones opuestas están
La hemorragia causa una robusta e importante respuesta de estrés siempre dirigidas a modular la respuesta y de esa manera proteger al
clásica, la que se ve acrecentada por la secreción de vasopresina y renina, organismo expuesto de una respuesta de estrés exagerada, brindando
produciendo en consecuencia una retención de agua y vasoconstricción conservación de la homeostasis.
Estrés/glucocorticoides
Tráfico de Estrés agudo Glucocorticoides Estrés crónico Glucocorticoides

leucocitos (horas) endógenos fisiológicos (días-meses) sintéticos exógenos
Primeros estados de Estados tardíos de

la respuesta inmune la respuesta inmune
Aumento Supresión de funciones Aumento inmunidad Supresión Inmunosupresión

del número en compartimientos mediada por células de reacción
y función depletados de y humoral, natural autoinmune
de leucocitos leucocitos o innata sepsis
Aumento de la resistencia Disminución Disminución

a infección y cáncer. de reacciones de la resistencia a
Exacerbación de reacciones autoinmune e infección y cáncer.
autoinmunes e inflamación inflamación Disminución
de reacciones
autoinmune e
inflamación
Fig. Nº 5: Efectos bidireccionales de la interacción estrés-glucocorticoides sobre la función inmune

Inmunidad e inflamación tos permisivos. Los niveles de cortisol bajos ejercerían una acción
Los efectos de los glucocorticoides sobre la inmunidad y la infla- permisiva mediante la activación de los receptores MR; en contraste,
mación constituyen un área de gran confusión cuando se los estudia en niveles elevados activarían los receptores GC con acciones supresivas
el marco de la respuesta fisiológica completa de los glucocorticoides. (Fig. Nº 4 y 5).
Numerosos estudios demostraron que el estrés y más precisa-
mente los glucocorticoides podían presentar efectos inmunosupresivos Como criterio de sustracción y reemplazo
y por lo tanto afectar la salud, pero una revisión prolija presentó muy Se observa una respuesta exagerada de la inmunidad y la infla-
pocos ejemplos relevantes para que esa afirmación sea considerada mación en circunstancias de disminución de la actividad de los
acertada. glucocorticoides y esta respuesta sobredimensionada puede ser con-
Si se consideran los cambios que se producen en la interacción trarrestada por la administración de glucocorticoides.
entre los glucocorticoides y el sistema inmune, se puede observar En ratas adrenalectomizadas se observó un aumento de mortali-
que los mismos incluyen acciones estimulantes, supresivas y prepa- dad inducida por sepsis y que los glucocorticoides revierten estos efec-
ratorias, dependiendo del tiempo transcurrido, los niveles de la hor- tos. Clínicamente se conoce que los individuos portadores de enfer-
mona y el tipo de elementos del sistema inmune afectado. Para poder medad de Addison son propensos a sufrir asma bronquial, alergias
exponer esta complicada interacción primeramente se muestran los diversas y enfermedades autoinmunes. Por otra parte se ha observa-
efectos bidireccionales [4] de la interacción estrés-glucocorticoides do que luego de la remoción de adenomas funcionantes de glándulas
sobre la función inmune en la Fig. Nº 5. suprarrenales los pacientes pueden desarrollar luego tiroiditis
En general las concentraciones de glucocorticoides alcanzadas autoinmune y que individuos con artritis reumatoide inflamatoria pre-
por administración exógena ejercen acciones inmunosupresivas, mien- sentan una falla en la respuesta de glucocorticoides al estrés.
tras que bajo diferentes condiciones, las concentraciones fisiológicas
pueden ejercer acciones estimulantes, modulatorias o supresivas. Esto Como criterio de homeostasis
tiene explicación, en parte, debido a que se reconocen diferencias entre Cuando se estudia este criterio surge la necesidad de responder una
la hormona natural y la droga sintética, las concentraciones fisiológi- pregunta sobre la lógica de los efectos inmunosupresivos de los
cas y las farmacológicas y que la secreción fisiológica se realiza en glucocorticoides y el predominio de estos efectos en la segunda onda
forma armónica con otros factores fisiológicos como son: hormonas, de secreción, coincidiendo con los niveles más altos de glucocorticoides.
citoquinas y neurotransmisores [4]. Se especula que cuando se producen estímulos antigénicos policlonales,
Con referencia a la integración inmune endócrina, uno de los he- está implícito el peligro de una autoinmunnidad. Sin embargo, lo que
chos más interesantes observados es que el sistema inmune tiene ca- ocurre normalmente es que sólo unos pocos epitopes estimulan el sis-
pacidad para activar la secreción de glucocorticoides. Se demostró tema inmune. Se ha especulado que son los glucocorticoides los que
que las células inmunes que tienen capacidad para producir sustan- esculpen la respuesta, descartando las acciones que se dirigen hacia la
cias semejante a ACTH, aunque la bioactividad de esos compuestos autoinmunidad, por una menor actividad de los linfocitos o una reduc-
es probablemente de poca relevancia fisiológica. Otro mecanismo ción de la calidad de afinidad de los anticuerpos producidos en esas
involucrado en la interacción esta centrado en la capacidad de varias circunstancias. Coincidiendo con esta especulación se han encontrado
citoquinas para estimular el eje corticosuprarrenal, liberando CRF o tenores altos de glucocorticoides cuando se alcanza el pico en la res-
a través de la estimulación directa de la hipófisis. Entre otras tienen puesta de antiantígenos. Una sincronía similar se observa con la res-
esta actividad la IL-1, IL-2, IL-6, Factor de necrosis tumoral alfa, puesta de ACTH, glucocorticoides y IL-6 siguiendo a un estímulo de
(TNFα) e interferón, destacándose la IL-1 como la de mayor capaci- estrés. Otro argumento importante de la acción homeostática de los
dad de estimulación. glucocorticoides durante la respuesta de estrés es su capacidad de inhi-
A pesar de que la mayoría de las acciones sobre el sistema inmu- bir las acciones de varias de las citoquinas que pueden ser peligrosas
ne de los glucocorticoides son supresivas, también han sido reporta- para los individuos, más allá de sus propiedades inflamatorias.
das acciones estimulantes. Esto permite especular que el balance de Así, el criterio de homeostasis nos muestra que los glucocorticoides
las acciones de esas sustancias mejora la resistencia a la infección. ejercen efecto inmune permisivo temprano, mientras que el efecto
Los glucocorticoides actúan sobre la respuesta de fase aguda hepáti- supresivo es más tardío.
ca mejorando la sensibilidad de los mediadores de la síntesis de pro- Esta dualidad en la respuesta más recientemente ha sido explica-
teínas de fase aguda, fundamentales en una respuesta inmune eficien- da por la administración de RU486, un inhibidor del receptor corticoide
te, ya que aumentan la resistencia a la infección. GR. Luego de la administración de glucocorticoides no se observa-
ron los efectos supresivos, pero sí los permisivos que dependerían de
Como criterio de conformidad los receptores mineralocorticoides MR.
A las preguntas de ¿cómo afectan los glucocorticoides a la res- Esta relación en el tiempo se correlaciona también con los niveles
puesta inmune?, ¿la afectan en forma similar, opuesta o diferente a la de corticoides y con las circunstancias fisiológicas. Se puede decir que
mayoría de las respuestas rápidas hormonales de estrés? la actividad permisiva se alcanza con los niveles normales de secreción
A pesar de que ha sido mostrado que el estrés puede ser inmuno- del ciclo circadiano, mientras que los niveles de glucocorticoides en el
supresor y juega un papel muy importante en el detrimento de la salud, estrés de tienen capacidad para generar acción supresora.
se han acumulado evidencias que sugieren que en la fisiología de la Se menciona en especial el efecto de los glucocorticoides sobre la
respuesta al estrés los glucocorticoides, juegan un rol crítico desde el apoptosis de las células inmunes. Aunque el significado fisiológico de
punto de vista adaptativo y que en forma integral interactúan con otras esta acción aún no está claro, se ha especulado que los glucocorticoides
hormonas de estrés y los neurotransmisores a fin de preparar el sistema tienen capacidad para inducir genes de «muerte celular», mientras que
inmune para potenciales desafíos inmunológicos. otros autores han sugerido que interferirían con la expresión de genes
de supervivencia [1].
Como criterio de paso del tiempo A modo de conclusión se observa que los estresores infecciosos
Los resultados de las experiencias indican, a primera vista, efec- tienen capacidad para estimular la secreción de glucocorticoides a
tos supresivos sobre la inmunidad y la inflamación, pero un análisis niveles en que ocurren eventos supresivos. Sin embargo, la deficien-
de los efectos en los primeros momentos de la respuesta indica efec- cia de glucocorticoides está asociada a una respuesta patológica
sobredimensionada. Así, los glucocorticoides protegen contra la res- los mismos presentan en la respuesta metabólica acciones permisivas,
puesta exagerada, esculpen y contienen la respuesta inmune. estimulantes y preparativas.
Aún la ausencia completa de glucocorticoides no disminuye la Debido a que el resultado final de la acción metabólica es el re-
respuesta inflamatoria e inmune, como podría esperarse por la au- sultado de la interacción entre diferentes hormonas hipofisarias y
sencia de la primera acción permisiva de los mismos. Esto indicaría periféricas, es interesante exponer estas interrelaciones en relación a
que la acción permisiva de comienzo de la reacción de estrés es la que los tenores y el tiempo en que ocurren durante la respuesta de estrés.
permitiría la acción supresiva posterior, otorgándole un importante De la confrontación de la interpretación clásica del rol de los
papel a la acción permisiva. Resumiendo, la acción permisiva permi- glucocorticoides en la respuesta metabólica al estrés con los concep-
tiría la activación inmune en el comienzo de la reacción y luego la tos actuales, resultan ciertas diferencias. Actualmente no se asocia a
acción supresiva guiaría el sentido y la magnitud de esta reacción los glucocorticoides con una acción contrarreglulatoria a la de la
activada. insulina y por lo tanto supresiva. Este cambio de interpretación sólo
puede comprenderse si se realiza una separación entre lo que se ob-
Metabolismo serva como acción metabólica de los glucocorticoides y la acción de
Desde el comienzo del estudio de la respuesta de estrés se cono- éstos sobre la secreción de insulina. La interrelación entre estas dos
cen los cambios en el metabolismo como consecuencia de los media- hormonas y la homeostasis de combustible sufre diferentes fluctua-
dores endócrinos, involucrando la homeostasis del combustible nece- ciones durante los hechos diarios normales, tales como ayuno-comi-
saria para el afrontamiento del estresor. Se observa un aumento de da, reposo-actividad, cada uno asociado con diferentes demandas. Sin
los tenores sanguíneos de la glucosa, en parte por la movilización de embargo la relación insulina-glucocorticoides cambia ante la presen-
los depósitos y en parte por el desarrollo rápido de resistencia a la cia de una lesión o enfermedad. Estas diferentes circunstancias hacen
insulina. Los factores principales de estos cambios homeostáticos son: que se generen interrelaciones entre los glucocorticoides, la insulina
las catecolaminas, el glucagón y la hormona de crecimiento. y otras hormonas que se expresan de forma variada.
Los glucocorticoides tienen acción un poco más lenta sobre este Esta compleja relación se debe comprender con la atención pues-
proceso de adaptación metabólica y la realizan mediando diversos ta en el denominador común de la homeostasis de combustible que es
mecanismos: aumento del apetito, estimulación de la glucogenolisis el tenor sanguíneo de glucosa. En distintas circunstancias las accio-
y la neoglucogénesis, inhibición del transporte transmembrana de nes de los glucocorticoides y la insulina serán sinérgicas y en otras
glucosa y de la utilización periférica de la misma. Además, movilizan antagónicas.
lípidos por acción lipolítica en las células grasas, inhiben la síntesis Las interacciones entre los glucocorticoides y la insulina se mues-
proteica y estimulan de la proteólisis en tejidos musculares. tran modificando:
• Niveles de glucosa
Criterio de conformidad • Apetito
La acción de los glucocorticoides es permisiva de la respuesta • Gluconeogénesis
metabólica del estrés, haciendo sinérgica su acción con las • Transporte de glucosa
catecolaminas, la hormona de crecimiento y el glucagón, estimulando • Síntesis de proteínas
la lipólisis y elevando la concentración de glucosa en sangre por • Pérdidas musculares
estimulación de la glucogenolisis, la neoglucogénesis y resistencia a • Lipólisis
la insulina. • Lipogénesis
• Depósito de lípidos en las células grasas
Criterio de paso del tiempo Se ha observado que con tenores elevados de glucocorticoides se
Mientras la epinefrina y el glucagón actúan rápidamente, los produce un aumento de los niveles de insulina. No está claro aún si este
glucocorticoides lo hacen más lentamente aumentando y prolongan- aumento se debe a una acción directa de los glucocorticoides o es se-
do por muchas horas el incremento de la concentración de glucosa en cundario a la elevación de la glucemia que éstos producen. Este estí-
sangre provocado por la epinefrina y el glucagón. mulo en la secreción de la insulina se produce luego del transcurso de
un tiempo del aumento de los glucocorticoides. Analizando esta cir-
Criterio de substracción y reemplazo cunstancia se debe tener en cuenta que los efectos de los glucocorticoides
Los pacientes con enfermedad de Addison o adrenalectomizados con respecto a pérdida de masa muscular, lipogénesis, distribución de
presentan fallas en la movilización de los substratos energéticos nece- la grasa y diabetogénesis son más visibles e importantes en ausencia de
sarios. Esta falla es corregida por la administración de glucocorticoides. secreción de insulina, otorgándole a la insulina un papel homeostático
ante la presencia en forma prolongada de tenores elevados de
Criterio de homeostasis glucocorticoides.
Desde el punto de vista de la homeostasis, se puede observar que Se han denominado con el nombre de hormonas contrarregulatorias
la respuesta metabólica de estrés consiste en una movilización de a catecolaminas, glucagón, hormona de crecimiento y glucocorticoides,
sustratos energéticos desde los depósitos hacia los tejidos que nece- debido a que estas hormonas con diferente efectividad se oponen a la
sitan de ellos por la sobrecarga que significa el afrontamiento del acción de la insulina, aumentando los niveles de glucosa. El término se
estresor. aplicó describiendo lo que se produce como respuesta a un aumento de
Con respecto a la acción demorada de neoglucogénesis y dismi- la insulina en el período pos prandial o por la administración exógena
nución de la utilización periférica de glucosa, la misma constituye de la misma en el tratamiento de la diabetes, siendo la función de esas
una clara acción permisiva de los glucocorticoides, además, aún más hormonas llamadas «contrarreguladoras» proteger contra la
tarde en el tiempo, se observa una estimulación de la reconstitución hipoglucemia. Sin embargo estas hormonas «contrarreguladoras» en el
de los depósitos de glucosa, estimulándose la glucogenogénesis. Esto primer período de estrés tienen la función muy importante de movili-
constituye una acción estimulante y preparatoria, mediante la recons- zar combustible para el afrontamiento del estresor. Dentro de este planteo
titución de depósitos de energía para un próximo desafío. de interacción hormonal se puede decir que los glucocorticoides tienen
A modo de conclusión, se puede decir que con el análisis de los una acción supresiva de hipoglucemia por respuesta de insulina
cuatro criterios de clasificación de los efectos de los glucocorticoides, sobredimensionada.
Es de notar que el nombre de «contrarreguladoras» a las hormo- el consumo de hidratos de carbono y grasas, mientras que a dosis que
nas mencionadas surgió por diferencias en los conceptos de los estu- se estimulan los receptores GR se aumenta el consumo de hidratos de
dios de estrés como respuesta de individuos con respuestas normales, carbono.
en los que esas sustancias aumentan la disposición de combustible y El estudio de estas acciones, con los criterios de conformidad y
los que estudiaron la respuesta en individuos con trastornos en la paso del tiempo indican que son supresores de la respuesta metabólica
secreción de insulina, como los diabéticos, donde los efectos de estas de estrés, hecho que se confirma por estudios en individuos
hormonas son perjudiciales y generan una respuesta de estrés fuera adrenalectomizados. Con respecto al criterio de homeostasis, indica
de los parámetros de homeostasis. que los glucocorticoides ayudan a recuperarse del período anoréxico
de la primera fase de estrés y con su acción de estimular el apetito
Función neural y conducta tienden a mejorar los depósitos de combustible, equipando al orga-
El estudio de las acciones de los glucocorticoides relacionadas nismo para el costo de combustible del próximo estresor, como una
con la función neural y la conducta, puede tornarse complejo debido acción preparativa.
a los diferentes aspectos y relaciones de esas funciones con la Así, por la estimulación del apetito y la alimentación, los
electrofisiología y las acciones neuroquímicas del cerebro. glucocorticoides son supresores y preparatorios. Además, el hecho
A fin de poder expresar con claridad la respuesta adaptativa al de que tengan acciones dependiendo del rango de dosis, con diferen-
estrés, se expondrán los efectos de los glucocorticoides, principal- tes receptores involucrados, sugiere que las acciones tienden a supri-
mente en el segmento de la respuesta temprana con referencia a: mir la respuesta de estrés y que durante la fase de recuperación la
• La utilización y transporte de la glucosa en el cerebro. acción preparativa es clara y beneficiosa.
• El apetito y la alimentación. En referencia a la formación de la memoria, es conocido que el
• La formación de la memoria. afrontamiento de un estresor agudo genera un reforzamiento de la me-
Con respecto al transporte y utilización de glucosa por el cerebro moria. Es un fenómeno común el recuerdo de hechos de cierta emotivi-
se conoce que el estrés produce un incremento rápido de la glucosa en dad con detalles claros a través de mucho tiempo. Las catecolaminas
el cerebro, mediado por el sistema simpático y efectos que mejoran la son consideradas como responsables principales de este fenómeno,
eficiencia de la perfusión cerebral actuando sobre el tono vascular y anulado por bloqueantes de los receptores beta adrenérgicos. La res-
un aumento del flujo sanguíneo cerebral. puesta simpática es acompañada de incremento en la perfusión cere-
Los glucocorticoides son conocidos por disminuir el transporte bral y de una entrega mayor de glucosa durante la fase temprana de
de glucosa en tejidos periféricos. Esto también se observa en el cere- estrés. Experimentalmente, la administración de glucosa en el ventrículo
bro, donde los glucocorticoides inhiben el transporte de glucosa en la cerebral, en niveles semejantes a los alcanzados durante el estrés, au-
glias, neuronas y posiblemente en las células endoteliales. Este efec- menta la formación de la memoria y da una medida del costo metabólico
to requiere niveles de glucocorticoides superiores a 100 nM, como de la plasticidad neuronal durante el proceso del aprendizaje.
los observados en la respuesta de estrés y es mediado por los recepto- Los efectos de los glucocorticoides sobre la memoria son com-
res GR. El mecanismo por el que ocurre este fenómeno es desconoci- plejos y los mismos se centran en el hipocampo, la región central del
do, pero se ha podido comprobar que con el transcurso del tiempo, cerebro para la memoria y el aprendizaje, que posee una gran pobla-
los glucocorticoides causan una migración de las moléculas activas ción de receptores MR y GR. Los niveles basales de glucocorticoides
involucradas en el transporte de glucosa desde la membrana hacia los aumentan la plasticidad de la neurona apuntalando el aprendizaje y
sitios de depósito en el interior de la célula. Además se comprobó una aumentando la excitabilidad del hipocampo a través la activación de
disminución de los niveles de síntesis de moléculas de transporte de los receptores MR. Este proceso se acompaña de un acortamiento del
glucosa. período refractario y la reducción del potencial de reposo de las
Estas acciones producidas por los glucocorticoides son opuestas neuronas del hipocampo después del potencial de acción. En contras-
a las de la catecolaminas y por criterio de conformidad se puede catego- te, los niveles altos de glucocorticoides de estrés, ejercen su acción
rizar como acción supresiva, al igual que con el criterio del paso del vía los receptores GR y tienen un efecto opuesto: se rompe la plasti-
tiempo debido a que revierten la primera acción de las catecolaminas cidad neuronal y disminuye la excitabilidad de las neuronas del
que ocurre en los primeros segundos de la respuesta de estrés. Ade- hipocampo, prolongando el período de hiperpolarización. Asimismo,
más se observa que los individuos adrenalectomizados incrementan los niveles de glucocorticoides disminuyen el transporte y la utiliza-
la utilización de glucosa por el cerebro, lo que daría un criterio de ción de la glucosa, alterando la formación de la memoria. Este proce-
sustracción que afirmaría el de acción supresiva. so de alteración de la memoria se observa también en los pacientes
Las acciones observadas por los glucocorticoides sobre al apetito con terapias de glucocorticoides prolongadas o con administración
y la alimentación son complejas y varían durante la respuesta de estrés. de agonistas de receptores GR.
Se conoce que el estrés produce una inhibición de la alimentación Teniendo en cuenta estos hechos, se observa como criterio de con-
durante la primera hora de la respuesta al estrés, este efecto proba- formidad en referencia a la formación de la memoria, que los niveles
blemente sea mediado por el CRF (factor liberador de corticotrofina), basales de glucocorticoides son permisivos y potencian el efecto de
un péptido con potente acción anorexígena. las catecolaminas mejorando la memoria y que por el contrario los
En contraste, los glucocorticoides aumentan el apetito. Esta ac- niveles altos de glucocorticoides en el estrés son supresivos. Esto
ción varía con el ciclo circadiano y es máxima, coincidiendo con la también tiene correlación cuando se aplican los criterios de paso del
mayor concentración de glucocorticoides. Se conoce que el sitio de tiempo. El criterio de sustracción y reemplazo muestra que la falta de
acción es el núcleo paraventricular del tálamo. En concentraciones glucocorticoides en adrenalectomizados altera la memoria y que la
bajas los glucocorticoides estimulan el apetito, pero a concentracio- administración a niveles bajos la mejora. En cuanto al criterio de
nes altas como la de estrés, decrecen el apetito. Estas acciones po- homeostasis, el mejoramiento y consolidación de la memoria durante
drían atribuirse a que a las mismas concentraciones que se observa la las primeras etapas de la respuesta de estrés, tendría por función for-
caída del apetito, se observa un aumento de la secreción de insulina mar un recuerdo más importante de los momentos previos y de las
que sería la verdadera responsable de la caída del apetito. características del estresor, a fin de estar preparado ante un nuevo
Otro fenómeno interesante observado es que a niveles bajos, cuan- afrontamiento con una conducta adecuada, siendo este cuadro lógico
do sólo se ocupan los receptores MR, los glucocorticoides estimulan y saludable.
Reproducción metabólica, los corticoides ejercen acciones permisivas, estimulantes

En el comienzo de la respuesta a un estresor se produce una inhi- y preparatorias. Finalmente, con respecto a la acción sobre la fisiolo-
bición de la fisiología y la conducta reproductiva, esto involucra cam- gía y la conducta reproductiva, mejora la preparación para el afronta-
bios importantes en los mecanismos de producción y liberación de miento del próximo estresor.
hormonas y neurotransmisores relacionados con la reproducción (Fig. Cuando se integran las acciones y los criterios de clasificación de las
Nº 2), dado que se observa: respuestas en referencia a los glucocorticoides, aparece la necesidad de
encontrar una respuesta lógica a la heterogeneidad de las respuestas. Para
Centralmente y en forma rápida:
comprender mejor estas diferencias se debe evaluar a los estresores. Un
• Caída en la concentración portal de factor liberador de gonado-
estresor generalizado por ejemplo el ataque de un predador que obliga a
trofinas.
poner en funciones todas las acciones para huir. Un estímulo físico im-
• Caída de la liberación de hormona luteotrófica en respuesta
portante también es un estresor generalizado, donde el organismo realiza
al aumento de CRF.
una movilización de sustratos energéticos y aumento del tono
Como consecuencia del aumento del tenor de glucocorticoides: cardiovascular y difiere el proceso catabólico. En cambio, cuando el or-
• Caída de la liberación hipotalámica de factor liberador de go- ganismo afronta un estresor especializado, como por ejemplo hemorra-
nadotrofinas. gia, infección, lesión articular, etc., los glucocorticoides tienen acciones
• Caída de la secreción hipofisiaria basal y a la estimulación supresivas más lentas, de esa manera los glucocorticoides previenen las
del factor liberador de gonadotrofinas. respuestas excesivas de vasoconstricción o de inflamación.
• Disminución de los receptores de hormona luteinizante en
las gónadas. Secreción de Glucocorticoides
• Reducción de la respuesta gonadal a la hormona luteinizante.
Alteraciones funcionales de las glándulas
Estos efectos últimos se observan con niveles de glucocorticoides suprarrenales y sus implicancias en la práctica de
considerados altos o de estrés, mientras que lo acontecido con niveles anestesia
basales de los glucocorticoides no está claro, considerándose que los Los glucocorticoides del organismo son producto de secreción de
niveles bajos son insuficientes como para afectar la respuesta las glándulas suprarrenales y se los considera fundamentales para los
reproductiva fisiológica. procesos de adaptación y homeostasis del organismo. La liberación
Por el criterio de conformidad pareciera que los glucocorticoides de ACTH desde la hipófisis es el principal estímulo para la secreción
influyen en la respuesta reproductiva de estrés en forma supresiva, de glucocorticoides. Esta secreción se realiza por un ritmo diario con
mostrando un efecto antirreproductivo como el de las catecolaminas, diferentes tenores relacionados con la actividad y es considerada como
los opioides y el CRF. Esto también se observa cuando se aplica el la principal expresión de la respuesta de estrés. El nivel de corticoides
criterio de paso del tiempo, al igual que con el criterio de sustracción en la sangre es considerado importante en la inhibición de la secre-
y reemplazo donde se observa un efecto supresivo. En los pacientes ción de ACTH.
adissonianos se observa una respuesta sobredimensionada de estrés Se describirán en forma resumida las alteraciones funcionales de
con elevada concentración de hormonas gonadales, superovulación, las glándulas suprarrenales y sus implicancias en la práctica de anes-
producción de esperma exagerado y pubertad prematura. tesia [5;6;7].
La aplicación del criterio de homeostasis sugiere efectos antirre-
productivos de la respuesta de estrés, mediada por los glucocorticoides, Exceso de glucocorticoides
que se debería a que la reproducción es un estado anabólico altamen- Las causas de exceso de glucocorticoides son múltiples:
te costoso y lógicamente debe ser reprimido durante la respuesta de
• Exceso de administración exógena de corticoides.
estrés, dado que las energías deben ser dirigidas hacia el afrontamiento
• Hiperfuncionamiento de la glándula por adenoma.
del estresor. Aplicando la teoría clásica de la selección natural y con-
• Hipersecreción de ACTH por la hipófisis enfermedad de
ceptos de ecología, en referencia a la densidad de población, la activa-
Cushing.
ción de la secreción de glucocorticoides actuaría ante la superpoblación
• Hipersecreción de ACTH extrahipofisario: síndrome de ACTH
como reductor de la tasa de natalidad y de supervivencia.
ectópico.
Desde el comienzo de la respuesta de estrés los niveles de
glucocorticoides inhiben la reproducción en la mayoría de las espe- Estas patolopogías tienen manifestaciones comunes como dismi-
cies. Esto puede ser racionalizado como una contribución lógica de la nución de las masas musculares acompañadas de debilidad,
respuesta de estrés que posterga un proceso fisiológico muy caro, osteoporosis, obesidad central, estrías en la piel, intolerancia a la glu-
tanto desde el punto de vista metabólico como de conducta, hasta cosa, hipertensión y cambios en la conducta y la función mental.
momentos más auspiciosos. Finalmente, la ausencia de glucocor-
ticoides durante el estrés no genera una respuesta mayor sobre la re- Consideraciones anestésicas
producción. Los pacientes de este tipo de afecciones presentan generalmente:
• Sobrecarga de volumen sanguíneo.
Coordinación de las acciones de los
• Alcalosis metabólica.
glucocorticoides durante el estrés
• Hipopotasemia como resultado de la actividad aldosterónica
La aplicación de criterios para la clasificación de las acciones de
de los corticoides.
los glucocorticoides en la respuesta de estrés indica que alguna de las
caracterizaciones son claras, mientras que otras no lo son tanto. A Esto debe ser corregido en el preoperatorio con administración
modo de resumen se puede decir que la acción bidireccional, supresiva de potasio y de espirolactonas. Otra característica de estos enfermos
y permisiva de los glucocorticoides es evidente en la inmunidad y la es la osteoporosis con riesgo de fracturas durante los movimientos y
memoria, dependiendo de los niveles, mientras que la acción es actividades de estos pacientes y además muestran una sensibilidad
supresiva a niveles basales y de estrés sobre el apetito, inmunidad y aumentada a los relajantes musculares. Cuando el síndrome es causa-
manejo de caída de volumen y fluidos. Con respecto a la actividad do por exceso de glucorticoides externos debe tenerse en cuenta la
inhibición prolongada que éstos ejercen sobre la secreción de ACTH Debe tenerse en cuenta que estos pacientes además son muy sen-
por la hipófisis y administrar glucocorticoides para que el proceso de sibles a los hipnóticos, hipnoanalgésicos y relajantes musculares, exa-
adaptación sea adecuado. La administración externa de corticoides gerando las acciones de dichas drogas con períodos de recuperación
también debe ser realizada durante el acto anestésico, cuando se rea- prolongados, sin olvidar que los niveles bajos de corticoesteroides
liza extirpación glandular por adenoma hiperfuncionante. En este caso disminuyen la acción del receptor adrenérgico.
se recomienda hidrocortisona a dosis de 100 mg cada 6 u 8 horas.
Además, cuando se realiza abordaje quirúrgico de glándulas suprarre- Drogas y técnicas de anestesia que alteran la respuesta
nales se debe tener en cuenta la posibilidad de hemorragias importan- de glucocorticoides
tes por la vascularización de la región. Las drogas que más comúnmente se utilizan en anestesiología ejer-
cen variados y diferentes efectos sobre la secreción de glucocorticoides,
Deficiencia de glucocorticoides ya sea sobre la estimulación de la secreción, sobre la síntesis de los
mismos y sobre la secreción desde las glándulas suprarrenales, por lo
Insuficiencia suprarrenal primaria que modifican la respuesta homeostática de estrés. A modo de resumen
Enfermedad de Addison se exponen en forma separada los efectos de las diferentes drogas so-
Esta enfermedad es causada por la destrucción de la glándula bre la respuesta de glucocorticoides.
suprarrenal, lo que genera una insuficiencia combinada de mineralocor- El tiopental, actúa disminuyendo la concentración plasmática de
ticoides y glucocorticoides. Las manifestaciones clínicas son cortisol, pero no impide la liberación de cortisol por la estimulación
hiponatremia, hiperpotasemia, hipovolemia, y acidosis metabólica la corteza suprarrenal durante la respuesta de estrés.
como resultado de la falta de mineralocorticoides. A estos síntomas, El propofol, ya sea administrado a modo de dosis única o en infu-
habitualmente se agrega fatiga, cansancio, hipoglucemia, hipotensión sión continua durante tiempo variable, no afecta la síntesis de
y pérdida de peso por la falta de corticoides. glucocorticoides, ni la respuesta de secreción normal a la estimulación
ejercida por ACTH.
Insuficiencia suprarrenal secundaria Las benzodiazepinas se le atribuyen propiedades inhibitorias del
En esta afección se verifica la secreción insuficiente de ACTH eje hipófisis suprarrenal, disminuyendo la secreción de ACTH y la
por la hipófisis, la causa más común es la administración iatrogénica producción de cortisol cuando se administran a dosis de 0.42 mg/Kg
de corticoesteroides exógena, mientras que la secreción de mine- con halotano 1% y óxido nitroso 70% [18].
ralocorticoides es normal, por lo que no se comprueban alteraciones Los opioides modifican la respuesta hormonal al estrés de mane-
electrolíticas. Se manifiesta generalmente por un cuadro conocido ra dosis dependiente, ya que previenen la liberación de ACTH induci-
como crisis aguda addisoniana o insuficiencia suprarrenal aguda que da por el estrés quirúrgico, atenúan la respuesta hipofiso suprarrenal,
se produce por la falta de administración de corticoides exógenos en disminuyendo el incremento del cortisol plasmático. Este efecto se
pacientes esteroides dependientes, en el caso que no hayan recibido observa con la administración de todos los opioides como morfina,
una dosis suplementaria durante los períodos de estrés (acto anesté- meperidina, fentanilo, sufentanilo y alfentanilo.
sico quirúrgico, infecciones, traumas, etc.). Se genera un cuadro de La droga que más afecta las secreciones de glucocorticoides es el
emergencia médica: colapso, fiebre, hipoglucemia y depresión de las etomidato, una droga con propiedades sedativas e hipnóticas, que
funciones mentales. induce rápida pérdida de la conciencia con mínimo efecto sobre el
En este cuadro de insuficiente secreción de glucocorticoides por sistema cardiovascular. Es utilizado habitualmente como inductor
la falta de respuesta de la glándula suprarrenal al estímulo de la res- anestésico en dosis simple o en infusión continua prolongada para
puesta al estrés, se observan fallas de las respuestas permisivas y sedación en cuidados intensivos.
estimulantes ejercidas por los niveles basales y de estrés de los Administrado en dosis simple o en infusión continua suprime la
glucocorticoides, generando una alteración en la respuesta de adapta- función de la corteza suprarrenal de manera dosis dependiente. Su
ción al estímulo quirúrgico. acción difiere con la duración de la administración. Se ha comproba-
do que el etomidato inhibe en forma reversible a dos enzimas de la
Consideraciones anestésicas corteza suprarrenal: 11β hidroxilasa, que tiene por función convertir
La clave del manejo de los pacientes con insuficiencia suprarrenal el 11-dexocortisol a cortisol y en menor grado la 17 α hidroxilasa.
es asegurarse un adecuado nivel de corticoides durante el período Actualmente esta droga es utilizada sólo para la inducción de anes-
perioperatorio. Esto debe tenerse en cuenta porque es frecuente subes- tesia y se ha comprobado que su manejo como inductor en dosis sim-
timar las necesidades del paciente administrando dosis insuficientes. ple no tiene significado clínico importante en la inhibición de la pro-
¿Cuáles son los pacientes que pueden presentar insuficiencia ducción de hormonas adrenales, ya que no se han publicado compli-
corticoidea durante el acto anestésico quirúrgico? Son aquéllos que caciones clínicas de importancia luego del uso en millones de pacien-
han recibido dosis supresoras de corticoides, equivalentes a 5 mg de tes. Además, si bien luego de la inducción no se alcanzan los niveles
prednisolona diaria, por cualquier vía de administración, oral, tópica, de respuesta de cortisol habituales, el cortisol permanece en niveles
inhalatoria o parenteral, por un período de una semana o más en los bajos pero dentro del rango considerado como normal. En estudios
12 meses previos a la intervención. Deben tenerse en cuenta además, realizados en pacientes sometidos a cirugías de alto estímulo estresor,
las dosis únicas de las preparaciones de corticoides de depósito. a pesar de la utilización de etomidato en la inducción, no se han pro-
¿Cuál es la dosis adecuada de corticoides a administrar como su- ducido en la recuperación anestesia alteraciones o complicaciones [8].
plemento? En esto existen controversias pero es aceptado que el re- Las evidencias de los trabajos publicados demuestran que esta droga
emplazo diario debe ser equivalente a 20 mg de cortisol y que esta es muy apropiada en pacientes con afecciones cardíacas, con vías aé-
dosis puede aumentar hasta 300 mg en casos de situaciones de estrés reas reactivas y con hipertensión endocraneana, siendo recomendable
máximo. En la práctica, dependiendo de las características del estrés, evitar su utilización en pacientes con alteraciones directas o indirec-
se obtiene buena cobertura con 100 mg de hidrocortisona cada 8 ho- tas de la función de la corteza suprarrenal. El uso de etomidato está
ras el día previo a la cirugía y una dosis de 100 mg en la mañana de la contraindicado en sedación prolongada en medicina intensiva donde
misma y dosis semejantes en el posoperatorio. se ha comprobado un incremento de la morbilidad [9].
Procedimientos terapéuticos con del eje hipófisis suprarrenal asociada a los efectos colaterales de los
corticoesteroides peridurales corticoesteroides. Las afecciones reportadas son síndrome de Cushing
El dolor crónico de espalda, región dorso lumbar, es un problema y supresión suprarrenal. Con la idea de evaluar el riesgo de insufi-
común, para cuyo tratamiento es frecuente la administración de dro- ciencia suprarrenal iatrogénica, Kay y col. [16] estudiaron la supre-
gas del grupo corticoesteroides en el espacio peridural. sión del eje hipófisis suprarrenal por administración de triamcinolona
Los primeros reportes de aplicación de sustancias en el espacio epidural en dosis de 80 mg y concluyeron que durante la semana pos-
peridural para el tratamiento de síndromes dolorosos de la región dorso terior a la aplicación del corticoesteroide se producía una supresión
lumbar se remiten a 1901, cuando se comunicó la inyección de cocaí- en la secreción de ACTH y en el nivel de cortisol y que recién luego de
na por vía caudal. En 1953, Lievre y col. publicaron el uso de tres meses de la tercera aplicación se recuperaban los niveles normales
hidrocortisona peridural. Desde esa comunicación el procedimiento de cortisol. En este trabajo advierte, además, que la administración con-
se ha aplicado en el tratamiento del dolor dorso lumbar con resulta- junta de midazolam como sedante durante el procedimiento peridural
dos muy diversos, dado que diferentes trabajos han comunicado en- aumenta la magnitud y la duración de la supresión suprarrenal.
tre un 18% y un 90% de éxitos [10]. Teniendo en cuenta estas observaciones se debe considerar que la
La base del razonamiento terapéutico de la aplicación de aplicación de corticoides peridurales puede conducir a una respuesta
corticoesteroides en el espacio peridural es la administración directa en de estrés no adecuada ante procedimientos de cirugía, por lo que se-
el sitio de afección de las raíces nerviosas, con la intención de evitar, al ría prudente, también en estos casos, administrar dosis de 500 mg de
menos en parte, los efectos indeseables que los corticoesteriodes des- hidrocortisona antes de la anestesia para asegurar un adecuado nivel
encadenan al ser administrados por vía sistémica. de corticoides durante el período perioperatorio [17].
La administración de corticoides peridurales ha sido indicada para Otro cuestionamiento que ha recibido la aplicación peridural de
el tratamiento de la irritación de las raíces nerviosas de la médula corticoides se refiere a las propiedades neurotóxicas de algunos vehí-
espinal de variada etiología tales como radiculopatias, estenosis del culos de las soluciones inyectadas, entre ellos el alcohol bencílico y
canal medular, hernias de núcleo pulposo de los disco intervertebrales, propilen glicol [18], por lo que se recomienda evitar el uso de prepa-
secuelas de fracturas vertebrales, síndromes dolorosos postlaminec- raciones que contengan estas sustancias para tratamientos que impli-
tomias y aún en otras afecciones menos comunes, como la compre- quen el contacto directo con la raíces nerviosas, sobre todo si se sos-
sión radicular por tumoraciones vecinas, malformaciones vasculares pecha que se ha hecho la inyección intratecal [19].
o procesos infecciosos.
A pesar de la difusión universal del procedimiento con agente Conclusiones
terapéutico de las radiculopatías dorso lumbares, no existe al presen- Esta actualización pone en evidencia dos tipos de acciones muy
te una opinión uniforme sobre las lesiones a las que deban ser aplica- importantes de los glucocorticoides durante el estrés. En primer lu-
dos y las consecuencias de los efectos adversos de estos corticoes- gar, las acciones permisivas, que se producen gracias a los niveles
teroides en los pacientes tratados [10;11;12;13;14]. basales de glucocorticoides y son previas al aumento de los mismos
La indicación más común de este procedimiento terapéutico es la por la respuesta de estrés y por lo tanto alejadas en el tiempo de las
hernia del núcleo pulposo del disco intervertebral. Al respecto, Carette conocidas acciones supresivas. Por otra parte, se pone énfasis en la
y col. [15] realizaron un estudio minucioso diseñado a doble ciego y importancia potencial de las acciones preparatorias de los corticoides,
ramdomizado que evaluó el efecto de la administración peridural de dado que mejorarían el afrontamiento a un estresor subsiguiente y el
corticoesteroides a pacientes con síndrome ciático. En ese diseño se mantenimiento de la homeostasis.
administraron inyecciones semanales de 80 mg de metilprednisolona En el campo de la anestesiología y tomando en cuenta la modula-
durante tres semanas y se demostró que si bien se producía una mejo- ción de la respuesta de estrés por procedimientos anestésicos, se pue-
ría de los síntomas de déficit sensorial y dolor en el corto plazo, el de especular que se modifican algunos conceptos. Se pasaría de pen-
procedimiento no ofrecía beneficios funcionales ni reducía la necesi- sar que una anestesia sin elevación de los glucocorticoides es mejor
dad de cirugía. A pesar de la prolijidad de esta investigación, el traba- anestesia, al concepto que implica que conseguir una respuesta hor-
jo recibió críticas por no haber utilizado en el procedimiento de loca- monal no exagerada es ventajoso, ya que preservaría mejor los meca-
lización del espacio peridural la ayuda de radioscopía. nismos efectores para afrontamiento de estrés durante y después del
Debido a que las dosis totales de corticoesteroides administradas acto anestésico quirúrgico. Para afirmar este cambio de concepto,
en estos procedimientos son importantes, es necesario prestar aten- serán necesarias nuevas investigaciones en relación a la interacción
ción a la posibilidad de producir alteraciones en el funcionamiento de las drogas anestésicas y los glucocorticoides en la modulación de
las respuestas de estrés.
Bibliografía
1. Sapolsky R, Romero M, Munck A. How do glucocorticoids 10. Cluff R, Mehio A, Cohen S, Chand Y, Sang C, Stojanovich
influence stress response? Integrating Permissive, M. The technical aspects of epidural steroids inyections: A
suppressive, stimulatory and permissive actions, Endocrine national survey. Anesth Analg. 95: 403-408. 2002.
Reviews. 21, 1: 55-89. 2000. 11. Edmonds L, Vance M, Hughes J. Morvidity from paraspinal
2. Webster J, Tonelli L, Sternberg E. Neuroendocrine Regulation depo corticosterid injection for analgesia: Cushing’s syndrome
of Immunity. Annu. Rev. Immunol. 20: 125-163. 2002. and adrenal suppression. Anesth. Analg. 72:820-822. 1991.
3. Shlomo Melded Series Introduction: The immuno endocrine 12. McQuay HJ, Jadad AR, Sowter M. Is steroid therapy a
interface J Clin Invest, V8: 11, 1563-1566. 2001. contraindication to extradural analgesia? British Journal of
4. Dhabhar F, McEwen B. Bidireccional effects of stress and Anaesthesia. 68:5 pág. 540. 1992.
glucocortioids hormones on immune functions: Possible 13. Sowter MC, Burgess NA, Woodsford PV, Lewis MH. Delayed
explanations for paradoxical observations. Psychoneuro- presentation of an extradural abscess complicating thoracic
immunology, 3º ed. Academic Press, V1, pág. 301-338. 2001. extradural analgesia. British Journal of Anaesthesia. 68:103-
5. Morgan E, Mikhail Maged S. Anesthesia for Patients with 105. 1992.
Endocrine Disease. Clinical Anesthesiology. 1ª edición. 14. Marshall K, Chaplan S. Adrenal suppression and paraspinal
Appleton & Lange Connecticut. 1991. corticoesteroids. Anesth. Analg. 74: 5 p 773. 1992.
6. Desborough JP. Endocrine and Metabolic Disorders in 15. Carette S, Leclaire R, Marcoux S. Epidural corticosteroid
Anaesthesia and Intensive Care Br. J. Anaesth. 85: 109-117. injections for sciatica due to herniated nucleus pulposus. N.
2000. Engl. J. Med. 336: 1634–1640. 1997.
7. Masterson GR, Mostafa SM. Adrenocortical function in 16. Kay J, Findinf J, Raff H. Epidural triamcinolone suppresse
critical illness Br. J. Anaesth. 81: 308-310. 1998. the pituitary adrenal axis in human subjects. Anesth. Analg.
8. Reves JG, Glass P, Labarsky D. Nonbarbiturate Intravenous 79: 501-506. 1994.
Anesthetics. En Miller R. Anesthesia. 5ª edición. Churchill 17. Desborough JP, Hall GM, Hart GR, Burrin JP. Midazolam
Livingstone. New York. 1999. modifies pancreatic and anterior pituitary secretion during
9. Roizen M. Anesthetic Implications of Concurrent Diseases. upper abdominal surgery. Br. J. Anaesth. 67: 390-396. 1991.
En Miller R. Anesthesia. 5º ed. Churchill Livingstone. New 18. Aldrete JA, Ghaly Ramsis FA, Stephen E. Need for Precise
York. 1999. Diagnosis prior to Epidural Steroids. Anesthesiology. 93: 565-
567. 2000.
19. Aldrete JA. Corticosteroids. En Arachnoiditis: the silent
epidemic, Aldrete JA (ed); Futuremed, 125-134. 2000.
Capítulo 55
Pasaje transplacentario de drogas
Krzysztof Kuczkowoski, Claudia Fernández, Paul Tejada Pérez
Existe una cerrada interrelación entre la madre y su feto. El

feto recibe nutrición y oxigenación desde su madre pero ella también
lo expone a toda sustancia que ella esté expuesta. Toda droga admi-
nistrada durante la gestación puede potencialmente afectar al feto.
Estructura placentaria
Es un órgano de forma discoide que actúa como una interfase entre
la madre y el feto. Funciona como pulmón, sistema gastrointestinal y
excretorio fetal. Permite el libre pasaje de algunas sustancias y fun-
ciona como barrera para otras. Durante la gestación crece, ofreciendo
una gran superficie para los intercambios materno-fetales. A término
pesa unos 500 grs.
La estructura placentaria básica es la vellosidad coriónica. Esta es
una proyección muy vascularizada de tejido fetal envuelta por el corion,
(el tejido fetal más externo). El corion tiene dos capas, el sinciciotro-
foblasto y el citotrofoblasto. En el espacio intervelloso el sinciciotro-
foblasto toma contacto directo con la sangre materna. Las sustancias Fig. Nº 1: Estructura placentaria
que pasan de la madre al feto viajan con la sangre materna desde el
espacio intervelloso, cruzando las dos capas del trofoblasto, algún En resumen, el espacio básico de intercambio en la placenta es el
tejido conectivo fetal hasta que finalmente atraviesan la pared del espacio intervelloso, donde la sangre materna contacta con tejido fe-
capilar fetal cayendo en la corriente sanguínea fetal. Normalmente no tal. El constante movimiento de la sangre en este espacio depende de
existe ninguna comunicación continua entre las circulaciones fetales la presión con que la sangre entra en él. La vasoconstricción de los
y maternas. Ocasionalmente, sin embargo, alguna vellosidad puede vasos uterinos y los cambios en las presiones intrauterinas alteran la
romperse, permitiendo que células fetales entren en el espacio perfusión placentaria.
intervelloso y la circulación materna. En esos casos puede existir sen-
sibilización materna a la sangre fetal (isoinmunización).
Circulación úteroplacentaria
El flujo sanguíneo úteroplacentario a término es aproximadamente
de 600 ml/minuto. La sangre materna llega a la placenta a través de la
placa basal (decidua basalis) y es escurrida en los espacios intervellosos
en cada contracción cardíaca materna, por vía de unas 120 arterias
espiraladas que están dispuestas perpendicularmente a la pared uterina.
La sangre es forzada por efecto de la presión arterial hacia adelante y
lateralmente, bañando las vellosidades coriónicas. El continuo influ-
jo de sangre empujado dentro del espacio intervelloso hace que las
venas se abran y drenen a través de las venas uterinas y pélvicas.
En las arterias úteroplacentarias se encuentran principalmente re-
ceptores adrenérgicos. Cualquier causa que disminuya la presión venosa
central o la presión arterial sistémica (compresión aortocava, Fig. Nº 2: Intercambio placentario
hipovolemia, depresión miocárdica inducida por drogas), puede indu-
cir la liberación de catecolaminas. La estimulación simpática trae cons- Funciones placentarias
tricción de la arteria uterina y mayor disminución de la perfusión de la La placenta contiene sistemas enzimáticos que sintetizan varias
placenta. Esa vasoconstricción puede disminuir la circulación hormonas incluyendo: estrógenos, progesterona, gonadotropina
placentaria, aunque la presión arterial permanezca estable. Cuando el coriónica y lactógeno placentario. Este último es abundante en la ma-
embarazo llega a término, la circulación úteroplacentaria se encuentra dre pero no en el feto y por bloqueo de la captación y utilización
en un régimen de vasodilatación máxima. En esas condiciones el flujo periférica de la glucosa, promueve la resistencia insulínica materna.
sanguíneo depende fundamentalmente de la presión arterial materna. También favorece la movilización y utilización de los ácidos grasos
Los cambios en la presión intrauterina y los patrones de contrac- libres. Estos efectos aseguran una rápida provisión y disponibilidad
ción uterina también pueden interferir con la llegada de sangre a la de glucosa para el feto.
placenta.
La placenta contiene receptores celulares especializados y enzimas. res específicos para esta inmunoglubulina en el trofoblasto. Peque-
Estas estructuras incluyen receptores beta-adrenérgicos así como las ñas vacuolas la envuelven la pasan y liberan.
enzimas adenil-ciclasa, alcalino-fosfatasa y seudocolinesterasa. Otras Filtración y flujo forzado: Las fuerzas hidrostáticas y osmóticas
dos enzimas, catecol o metil transferasa y monoaminooxida, impiden llevan agua de un lado a otro, con el agua pueden pasar pequeñas
el pasaje de catecolaminas a través de la placenta. partículas. No parecen tener importancia en la placenta humana.
Algunos estudios han demostrado que las enzimas en fase II en la
placenta, en particular la uridine-disfofato-glucuroniltransferasa tie- Intercambios respiratorios
nen un rol importante en la detoxificación de drogas en la placenta, Los gases respiratorios pasan por difusión simple. A nivel de los
todos estos estudios han permitido que se pueda determinar con ma- tejidos los intercambios respiratorios también dependen de la
yor eficacia que tipos de drogas y cuales son los dosajes convenientes interacción del oxígeno y el CO2 con la hemoglobina y de la naturale-
para poder minimizar la exposición fetal a las concentraciones tóxicas. za del flujo sanguíneo en la circulación materna y umbilical de oxíge-
La barrera placentaria permite que la madre acepte al feto (que no. En la oxigenación fetal participan múltiples factores.
no es ella misma). También actúa como un filtro, permitiendo un se- La hemoglobina fetal se une muy fuertemente con el oxígeno,
lectivo transporte de anticuerpos hacia el feto. Algunos de estos favoreciendo la toma de oxígeno desde la sangre materna. La alta
anticuerpos ayudan a proveer inmunidad fetal. Otros por el contrario, concentración de hemoglobina fetal y un gasto cardíaco más grande
pueden causar enfermedad fetal. En la isoinmunización por Rh, los que en el adulto por unidad de peso, hacen un sistema eficiente de
anticuerpos maternos específicos para las células rojas fetales cruzan toma y distribución de oxígeno dentro del feto.
la placenta y producen hemólisis fetal y anemia. Los anticuerpos pro- El oxígeno transferido cruza la placenta en proporción al flujo
ducto de enfermedades maternas autoinmunes (tirotoxicosis, púrpu- sanguíneo y no se relaciona con la superficie o el espesor de la placenta.
ra trombocitopenica trombótica, miastenia gravis y lupus eritemato- El gradiente entre las presiones parciales de oxígeno del lado fetal y
so sistémico), también pueden atacar tejidos fetales. materno determina el pasaje del gas. La diferencia relativa de afini-
dad por el oxígeno entre las hemoglobinas fetales y maternas, contri-
Intercambio placentario buye al pasaje del oxígeno hacia el lado fetal. En relación con la del
Funcionalmente la placenta es un complejo órgano de intercam- adulto la curva de disociación de la hemoglobina fetal está desviada
bio. En este sentido es parecida a la barrera hematoencefálica. Una hacia la izquierda. Como resultado, a igual volumen y determinada
variedad de nutrientes, desechos y toxinas cruzan continuamente esa PO2, en la sangre fetal hay más contenido de oxígeno y está más fuer-
barrera. La mayoría de las sustancias la atraviesan por simple difu- temente unido a la hemoglobina que en la sangre de un adulto.
sión. Otras, como las sustancias polares hidrofílicas, necesitan ayuda
para cruzar las membranas lipídicas de la placenta. Ejemplos de es- Anhídrido carbónico
tas sustancias son los residuos metabólicos, nutrientes y algunas dro- El CO2 rápidamente cruza la placenta. La pequeña diferencia en-
gas. Estos procesos de pasaje más complejo, incluyen difusión facili- tre la PCO2 materna y fetal puede resultar de cortocircuitos o inade-
tada, transporte activo, endocitosis y flujo forzado. A diferencia de la cuada distribución del flujo de sangre materna y fetal dentro del lecho
difusión simple y facilitada, los demás sistemas requieren gasto de vascular de la placenta.
energía. El metabolismo de la placenta también contribuye con CO2. La
La mayoría de las drogas y los gases respiratorios cruzan la hemoglobina fetal tiene menos afinidad por el CO2 que la hemoglobi-
placenta por difusión simple y no requieren gasto de energía. La can- na materna. La hiperventilación materna lleva a una menor PCO2.
tidad de sustancia que se transfiere de la madre al feto depende sola- Ambos factores favorecen la transferencia de CO2 del feto hacia la
mente de la diferencia de concentración de la sustancia del lado fetal madre. Además, oxígeno y anhídrido carbónico se influyen mutua-
y del lado materno. mente, en cuanto a la unión de cada uno con la hemoglobina. La trans-
La ecuación de Fick describe los factores involucrados en el pro- ferencia placentaria de un gas aumenta los intercambios del otro.
ceso:
(Cm-Cf) X. Q/T = k * A Oxigenación fetal
Donde: La única fuente de sangre oxigenada para el feto es su madre. La
• Q/T: representa la cantidad de sustancia transferida por uni- vena umbilical transporta sangre oxigenada hacia el feto y drena en
dad de tiempo. los senos portales. Desde aquí la mayoría de la sangre hace un by-
• k: es una constante de difusión. pass al hígado fluyendo por el ductus venoso hacia la vena cava infe-
• A: es la superficie de difusión. rior. El remanente pasa a través del hígado por las venas portales y
• Cm: concentración materna. hepáticas. La sangre ricamente oxigenada que viene del hígado llega
• Cf: concentración fetal. a la aurícula derecha, pasa por el foramen oval y llega a la aurícula
• X: espesor de la membrana. izquierda. Allí se mezcla con la sangre de la vena pulmonar y a través
Difusión facilitada: Como en la difusión simple, en este caso las del ventrículo izquierdo llega a la aorta fetal. Este sistema asegura la
sustancias se trasladan por un gradiente de concentración. Pero la llegada de sangre bien oxigenada a las circulaciones coronaria y cere-
velocidad de transferencia es mayor que la esperada de acuerdo a la bral. La sangre de retorno desde la cabeza, cerebro y mitad superior
ley de Fick y eso ocurre con sustancias que son muy necesarias para del cuerpo llega a la aurícula derecha vía la vena cava superior. Aquí
el feto como la glucosa o el lactato. No implica gasto de energía. se une con la sangre que trae la vena cava inferior de la mitad inferior
Transporte activo: En este caso el transporte se hace aún en con- del cuerpo, pasan al ventrículo derecho y a la arteria pulmonar. La
tra de gradiente de concentración. Son activamente transportadas sus- mayoría de la sangre de la arteria pulmonar evita el paso por el pul-
tancias como aminoácidos, calcio, fósforo, hierro y vitaminas A y C. món por desvío a través del ductus y llega directamente a la aorta
Pinocitosis o endocitosis: Algunas sustancias grandes son en- descendente. Las arterias umbilicales, que nacen de las arterias ilíacas
vueltas por una membrana celular, pasadas y liberadas en la corriente internas, llevan sangre desaturada desde el feto hacia la placenta.
sanguínea fetal. Así pasa la inmunoglobulina G IgG. Existen recepto-
Capítulo 55 - Pasaje transplacentario de drogas 631
Modificaciones fisiológicas e implicaciones El primero de los puntos en importancia sobre estas variaciones
en la farmacocinética fisiológicas, consideraría al aumento del volumen plasmático y gasto
cardíaco, los cuales incrementan el volumen de distribución de las
Sistema respiratorio drogas, sobre todo las de tipo hidrosolubles.
A partir de la 8va semana de la gestación aparecen cambios en La compresión aorto-cava será detallada entre los cambios no
casi todas las capacidades, volúmenes y ventilaciones pulmonares, hormonales del SNC.
los cuales son mostrados en la Tabla Nº 1. Otra situación interesante es la referente a los niveles de proteí-
nas séricas, aunque se produce un ligero incremento de ellas durante
Cambio Parámetros (%) la gestación, el estado de hemodilución que presenta la embarazada
cambia las proporciones de la albúmina y α1 glicoproteína ácida
Volumen de reserva 5 (AAG), siendo estas menores en comparación a la no embarazada.
inspiratorio La albúmina presenta mayor afinidad para el transporte de dro-
Volumen corriente 45 gas ácidos débiles (benzodiazepinas, tiopental sódico), mientras que
Aumentados Capacidad inspiratoria 15 la AAG es de bases débiles (anestésicos locales, opioides). Esta últi-
Espacio muerto 45 ma tiene la característica de presentar alta afinidad y poca capacidad
Ventilación minuto 45 de transporte, a la inversa de la albúmina que presenta baja afinidad
Ventilación alveolar 45 y alta capacidad para transportar, estas modificaciones reflejarían
Volumen de reserva 25 cambios en la duración, paso de barreras biológicas y comportamien-
espiratorio 15 to de las fracciones libres.
Disminuidos Volumen residual 20 Pocas situaciones clínicas disminuyen las cantidades de AAG,
Capacidad funcional residual 5 estos descensos son observados en el feto, neonato y al final del em-
Capacidad pulmonar total barazo. Además, los altos niveles de progesterona presentes durante
la gestación, ocasionan una disminución de los receptores disponi-
bles para el transporte de anestésicos locales (AL) como lidocaína y
Tabla Nº 1: Embarazo y cambios en el sistema respiratorio
bupivacaína, ocasionando mayor fracción libre, cambios en la
Dentro de las alteraciones que revisten importancia farmacológica farmacodinamia y potencial riesgo de toxicidad.
son señaladas: un descenso del 20% de la capacidad residual funcional Los niveles de AAG pueden incrementarse por lesión tisular, ta-
(CRF) y elevación en la ventilación minuto en un 45% (VM), siendo les como cirugía, traumatismos, infección inflamación y procesos
responsables del corto período de latencia ante la exposición de cual- neoplásicos. La anestesia epidural no bloquea el aumento de la AAG
quier agente anestésico o droga por vía respiratoria. La recaptación de en respuesta a la cirugía.
los agentes inhalatorios más insolubles estaría favorecida por la dismi- El efecto del volumen de distribución del embarazo sobre la ac-
nución de la CRF, mientras que la de los más solubles se ve potenciada ción de una droga, puede ejemplificarse con la succinilcolina (SC),
por el aumento de la VM. Adicionalmente el incremento del gasto car- un relajante muscular despolarizante (RMD). Hacia el final de la ges-
díaco que acompaña a la embarazada, promovería mayor y repentina tación la actividad de la colinesterasa plasmática esta disminuida un
distribución corporal del fármaco, siendo más acentuado el fenómeno 24%, incrementándose hasta un 33% a los tres días del puerperio,
de «arrastre» pulmonar durante la etapa de inducción anestésica. para retornar a la normalidad a las 2 a 4 semanas postparto. Este
En conclusión, las sumas de los cambios del aparato respiratorio cambio no prolonga el tiempo de duración de acción de la SC, por lo
durante el embarazo, provocan una elevación en la concentración que las dosis clínicas no varían. Otro factor es la óptima calidad de la
anestésica alveolar, cuando se expone a un agente durante ventila- enzima circulante, capaz de realizar los procesos de hidrólisis.
ción espontánea o controlada.
Sistema renal
Sistema cardiovascular Durante la gravidez, el flujo sanguíneo renal (FSR) y la tasa de
Los parámetros hemodinámicos no escapan a cambios inducidos filtración glomerular (TFG) se incrementan en un 60%, la reabsorción
por la gestación, los valores al final de la gestación son mostrados en de agua y electrolitos también están elevadas, consecuentemente el
la Tabla Nº 2. balance hídrico y electrolitos se mantienen normales.
Los cambios anteriormente descritos pudiesen tener efectos sig-
nificativos en la farmacocinética como sería un aumento en el clearence
Sistema Parámetros Cambio de ciertas drogas, conllevando a concentraciones subterapéu-ticas en
comparación con la no embarazada. Estas observaciones no son com-
Gasto cardíaco +50% partidas por todos los autores, para algunos la excreción no requiere
Volumen latido +25% ajustes en las dosis.
Circulación Frecuencia cardíaca +25%
Presión coloido-osmótica ↓
Compresión aorto-cava presente Modificación Parámetro %
Volemia +45% FPR 75-85
Hematología Volumen plasmático +55% Aumento
TFG > 60
Volumen corpuscular rojo +30%
Creatinina < 40
Proteínas totales ↓ Disminución
Urea (BUN) < 40
Proteínas Albúmina ↓
plasmáticas AAG ↓
Tabla Nº 3: Función renal y embarazo
Colinesterasa plasmática ↓
Tabla Nº 2: Cambios en el sistema cardiovascular de la gestante
Sistema gastrointestinal la CYP1A2 esta disminuida en las tres etapas del embarazo, siendo
El estómago presenta modificaciones debido a factores mecáni- esta disminución de significancia clínica para drogas de ajustado
cos y hormonales. El elemento mecánico esta representado por el úte- margen terapéutico.
ro grávido, siendo más intenso este estímulo a medida que cursa la ¿Puede alterarse la farmacocinética de los fármacos por cambios
gestación, un efecto de compresión, rotación y desplazamiento hacia fisiológicos que se presentan durante el embarazo? El aumento de la
arriba de este órgano generan un retraso en el vaciamiento gástrico. actividad hormonal es uno de los cambios de la fisiología materna
Este suceso está potenciado por un segundo factor, representado por que más pronto se produce. Inicialmente la gonadotropina coriónica
los elevados niveles de progesterona, responsables por acción directa placentaria previene la caída del endometrio, manteniendo el cuerpo
de disminuir el peristaltismo gástrico e intestinal, mientras que por lúteo, fuente de progesterona y estrógenos, que asegura el desarrollo
mediación indirecta influyen en la disminución de la motilina, la cual del endometrio. A partir de las 12 semanas la placenta es la principal
facilita la contracción del músculo liso gastrointestinal. No menos im- fuente productora de progesterona y estrógenos (estriol).
portantes, son los incrementos de la acidez y volumen gástrico, sobre El aumento de producción de progesterona -muy importante- con-
este último se ha establecido una controversia, en cuanto al cambio tinúa hasta el tercer trimestre, en el cual los niveles plasmáticos son
real o solamente obedece a la acentuación del factor mecánico. más de veinte veces los de la no embarazada. Los derivados esteroides
Es importante tomar en consideración todas estas variaciones al tienen acción anestésica; en 1955, Laubach introdujo la hidroxidiona
momento de establecer una terapéutica oral, ya que se presentará re- como agente de inducción. Posteriormente, una mezcla de alfadolona
tardo en la absorción. La presencia de un pH menor favorecerá la y alfaxolona (althesin, alfatone en nuestro medio), se utilizó con el
absorción de ácidos débiles, por el contrario retardará las de bases mismo fin. La pregnanolona, un metabolito de la progesterona, es el
débiles. Los posibles efectos colaterales gastrointestinales deben vi- agente anestésico más potente del grupo natural. Un trabajo que com-
gilarse y ajustar el tipo de presentación farmacéutica. paró althesin con pregnanolona, demuestra que esta última tenía un
Estos cambios de retardo del vaciamiento gástrico, están acen- 50% de la potencia del anestésico sintético. Experimentos en ratas
tuados en situaciones de dolor (trabajo de parto) como de medicación demostraron que los derivados de la progesterona se unen a los re-
con opioides. ceptores GABAérgicos del hipocampo y médula, potenciando los efec-
tos inhibidores del GABA, alterando la conductancia del cloro. Ade-
Hígado más de la acción sobre los receptores GABA A, los anestésicos
La morfología, histología y flujo sanguíneo de este órgano no esteroides pueden ejercer acción sobre la bicapa lipídica de las mem-
experimenta mayores cambios durante la gestación. Estudios en mo- branas de las células nerviosas. Una evidencia de esto es la correla-
delo animal han señalado que el embarazo disminuye el metabolismo ción que existe entre potencia anestésica de los esteroides y estabili-
de drogas por esta vía, este efecto ha sido relacionado con un descen- zación de la membrana eritrocitaria. Para la progesterona se han de-
so en los niveles de citocromo P450 (CYP) microsomal hepático, sien- mostrado efectos similares y su aumento sería la principal causa del
do evidente una reducción en la actividad de CYP1A2 [15]. La evi- incremento de los efectos de numerosos agentes anestésicos que se
dencia atribuye este efecto a un factor hormonal, muy posiblemente producen en la embarazada.
la progesterona, la cual juega un papel importante en la regulación Durante el embarazo también cambian la absorción, distribución,
del metabolismo hepático en humanos. Un estudio realizado en 12 unión a las proteínas (por efecto de los estrógenos) y eliminación de
embarazadas, cuyo objetivo fue investigar los cambios en la activi- las drogas administradas a la madre. Los parámetros respiratorios
dad de CYP1A2, xantina oxidasa (XO) y N-acetiltransferasa2 comienzan a cambiar a partir de la cuarta semana de gestación (40%
(NAT2), en cuatro momentos durante la gestación y puerperio, de la el volumen corriente, 10 a 15% la frecuencia respiratoria, sin embar-
siguiente manera: al inicio (8-16 semanas), a la mitad (20-28 sema- go la capacidad residual funcional, el volumen de reserva espiratoria
nas), al final (32 a 39 semanas) y la cuarta observación postnatal (4 a y volumen residual están disminuidos). La hiperventilación materna
6 semanas del puerperio). Los autores concluyen que la actividad de (aumento de hasta el 50% de la ventilación por minuto) y una capaci-
dad residual funcional disminuida, acrecientan la captación de los
anestésicos inhalatorios durante el embarazo. Estos cambios, combi-
• Alteraciones hematológicas.
nados con un aumento del gasto cardíaco, hacen que el tiempo de
• Aumento del volumen plasmático (40-50%).
inducción con un agente anestésico inhalatorio en las embarazadas
• Aumento de la volemia (25-40%).
sea más corto. Un trabajo en el que se utilizó paracetamol por vía
• Anemia por dilución (hematocrito 35%).
oral para medir tiempos de evacuación gástrica, no mostró gran re-
• Cambios cardiovasculares.
tardo hasta la última etapa del parto y este retardo fue mayor cuando
• Aumento del gasto cardíaco (30-50%).
se utilizaron opioides como analgésicos durante el período de dilata-
• Compresión aortocava (hipotensión supina).
ción. La disminución de la motilidad gastrointestinal, en estos casos,
• Cambios ventilatorios.
puede alterar la absorción de las medicaciones administradas por vía
• Aumento de la ventilación alveolar (70%).
oral. Durante el embarazo, el volumen plasmático aumenta hasta un
• Disminución de la capacidad residual funcional (20%).
50% y el agua corporal total más de 8 litros. El aumento del volumen
• Edema de la vía aérea.
de distribución también puede aumentar el aclaramiento de drogas
• Disminución de la PaCO2 (30%).
del plasma. Una paciente no gestante tendrá, para una misma dosis
• Cambios gastrointestinales.
administrada de una droga, concentraciones plasmáticas máximas y
• Retardo evacuación gástrica.
mínimas mayores que las de una embarazada entre las 10 y 40 sema-
• Disminución del tono esfínter esofágico (reflujo).
nas de embarazo. El volumen sanguíneo y el gasto cardíaco también
• Respuesta modificada a las drogas.
aumentan y se incrementa notablemente la circulación úteroplacentaria;
• Disminución de la CAM de los agentes inhalatorios.
al final del embarazo el flujo úteoplacentario es de 500 a 700 ml/minu-
• Disminución de los requerimientos de anestésicos locales.
to, de los cuales el 80% perfunde al espacio intervelloso y representa
del 10 al 20% del gasto cardíaco. La modificación de este flujo tiene
Tabla Nº 4: Cambios que produce el embarazo en la fisiología una marcada influencia sobre la transferencia placentaria de drogas.
materna
Durante el trabajo de parto, la contracción uterina disminuye la de mayor cantidad de droga libre, por ejemplo propranolol o lidocaína,
circulación placentaria. Por lo tanto, si se inyecta a la madre una dro- en el feto que en la madre.
ga durante la misma, el pasaje hacia la placenta será mínimo y la Las plaquetas, los factores I-VII-X y XII y el fibrinógeno tam-
recirculación hística de los fármacos hará descender su concentra- bién aumentan durante el embarazo como mecanismo preventivo de
ción plasmática antes de que se restablezca la circulación placentaria. hemorragias en que normalmente terminan los embarazos. El meta-
Las proteínas plasmáticas disminuyen, especialmente, la albú- bolismo hepático de algunas drogas puede ser mayor durante el em-
mina. Los ácidos grasos libres y las drogas ácidas (p. ej., salicilatos, barazo por inducción enzimática a partir de la progesterona y estar
anticonvulsivantes, benzodiazepinas), compiten por un menor núme- aumentada su velocidad de eliminación. Los estrógenos pueden ac-
ro de lugares donde fijarse. Las drogas afectadas, al tener menos si- tuar en sentido contrario, produciendo inhibición de la actividad
tios de unión a proteínas, circulan en el plasma en mayor cantidad enzimática hepática. El flujo plasmático renal y la filtración glomerular
como droga libre, lo que puede aumentar sus efectos. Las drogas bá- aumentan durante la gestación.
sicas, que incluyen propranolol, anestésicos locales y opioides, se unen El clearance de creatinina aumenta casi un 50%. Como la reabsor-
principalmente a la α1 glicoproteína ácida, cuya concentración ción tubular no cambia es de esperar una eliminación más rápida de
plasmática generalmente no cambia durante la gestación normal, pero aquellas drogas, como el pancuronio, que lo hacen por el riñón.
puede estar aumentada en respuesta a procesos infecciosos, inflama- Cuando el fármaco es administrado a la embarazada y atra-
torios, neoplásicos y traumáticos. viesa la placenta, ¿cuáles son los factores que influyen en la con-
Como la concentración de α1 glicoproteína ácida es menor en el centración del mismo? La mayoría de las drogas cruzan la placenta
plasma fetal que en el materno, esto puede contribuir a la presencia por difusión simple.
Pasos Cambios Implicaciones farmacocinéticas
Piel y mucosas:
Aumentada
Aumenta vascularidad
Respiratorio:
Disminuye CRF Aumentada
Absorción Aumenta ventilación minuto
Gastrointestinal: Retarda
Disminuye vaciamiento gástrico e intestinal Modificada según el pH de la droga ácidos o
Disminuye y/o aumenta pH gástrico bases débiles
Epidural:
Aumentada
Incremento de la trama vascular
Aumenta volumen plasmático

Aumenta gasto cardíaco
Aumentada
Estado de hemodilución
Disminuyen sitios de unión a proteínas
Distribución Epidural:
Presión intra-abdominal Aumentada la dispersión
Trama vascular
Subaracnoideo:
Disminuye densidad del LCR Aumentada la dispersión
Disminuye volumen del LCR
Inducción enzimática (CYP2C9)

Inhibición enzimática (CYP1A2)
Metabolismo Dependiendo de la droga
Disminuye actividad de colinesterasa
Aumentada o disminuida
Disminuye unión a proteínas
Placenta
Renal:
Aumenta FSR
Eliminación Aumenta TFG Posiblemente aumentada
Leche materna
Unidad placenta-feto
Tabla Nº 5: Modificaciones del embarazo e implicaciones farmacocinéticas

La facilidad del pasaje depende de la solubilidad en los lípidos. Llegamos de esta manera a la conclusión que los compuestos
Las drogas que pasan rápidamente la barrera hematoencefálica se básicos no ionizados se encuentran en mayor concentración en la san-
comportan igual con la placenta. La concentración de drogas del lado gre materna, por lo tanto va a haber una neta transferencia de drogas
materno de la placenta determina el grado de exposición fetal. básicas desde la madre al feto. Además, durante el trabajo de parto y
Una vez que la droga cruza la barrera placentaria, su concentra- nacimiento, existe un incremento de la acidosis fetal, lo que trae apa-
ción en el plasma fetal depende de: grado de unión a las proteínas rejado que los anestésicos locales administrados en ese período pue-
fetales, gasto cardíaco, captación por los tejidos, metabolismo y ex- den acumularse en la sangre fetal, ya que son compuestos básicos. Es
creción. decir, el fármaco ionizado o disociado quedará atrapado en el feto ya
Los factores que intervienen en la transferencia placentaria son: que no podrá atravesar la placenta (atrapamiento iónico).
• Metabolismo materno y eliminación del fármaco.
• Peso molecular (< 600). Unión a las proteínas plasmáticas
• Liposolubilidad. Las proteínas plasmáticas disminuyen, especialmente la albúmina.
• Grado de ionización. Los ácidos grasos libres y las drogas ácidas (p. ej., salicilatos,
• Unión a las proteínas plasmáticas. anticonvulsivantes, benzodiazepinas), compiten por un menor número
• Dosis administrada, velocidad de inyección. de lugares donde fijarse. Las drogas afectadas, al tener menos sitios
• Biotransformación placentaria de fármacos. de unión a proteínas, circulan en el plasma en mayor cantidad como
• Superficie de transferencia y distancia de difusión. droga libre lo que puede aumentar sus efectos.
• Edad placentaria. Las drogas básicas, que incluyen; propranolol, anestésicos loca-
• Agregado de adrenalina. les y opioides, se unen principalmente a la α1 glicoproteína ácida
• Interacciones farmacológicas. (proteína plasmática), puede estar aumentada en respuesta a proce-
sos infecciosos, inflamatorios, neoplásicos y traumáticos. Es de tener
Metabolismo materno y eliminación del fármaco en cuenta que la concentración de la α1 glicoproteína ácida es baja
Los ésteres y sus derivados, como el trimetafán, procaína y tanto en la madre como en el feto y recién nacido.
succinilcolina son destruidos por las colinesterasas y por lo tanto, al Como la concentración de α1 glicoproteína ácida es menor en el
tener una vida media más corta, llegan al feto en menor cantidad como plasma fetal que en el materno, esto puede contribuir a la presencia
para producir efecto. de mayor cantidad de droga libre, por ejemplo propranolol, lidocaína
y fenobarbital, en el feto que en la madre.
Peso molecular Al administrar una droga a la embarazada parte de ella se une a
Las sustancias con pesos moleculares menores de 600 Da atra- las proteínas plasmáticas, el fármaco libre (no unido a las proteínas)
viesan la placenta rápidamente. La placenta es relativamente imper- es el que atraviesa la placenta y actúa en el feto.
meable a moléculas con pesos superiores a 1.000 Da y como la ma- Estas diferencias en las uniones droga-proteínas plasmáticas en-
yoría de los fármacos que se administran a la embarazada durante el tre sangre materna y fetal determinan distintas concentraciones de
preparto y parto tienen pesos moleculares comprendidos entre 250 y droga libre (activa) a cada lado de la membrana placentaria y por lo
450 Da pasan fácilmente la placenta, excepto la insulina y la heparina tanto, podrían aumentar los efectos y la aparición de reacciones ad-
que no pueden atravesarla debido a su elevado peso molecular. versas.
Solubilidad en lípidos Biotransformación de drogas en la placenta

Aquellos compuestos que tengan alto grado de solubilidad en lípidos Muchos medicamentos pueden ser metabolizados en la placenta
van a atravesar más fácilmente la placenta que los hidrosolubles. Por humana por sistemas enzimáticos microsomales, similares a los que
ejemplo, el tiopental sódico cruza la membrana rápidamente por ser existen en el hígado y que involucran procesos de oxidación, reduc-
altamente liposoluble. ción, hidrólisis y conjugación.
La presencia de enzimas como la monoaminooxidasa y la
Grado de ionización colinesterasa, postulan un papel de protección contra compuestos que
Una de las condiciones para que un compuesto atraviese una mem- el feto no puede metabolizar. Es un ejemplo que la prednisona es
brana es que su molécula se encuentre entera (no disociada o no metabolizada por la placenta humana y por lo tanto no la atraviesa.
ionizada). Una base débil en una solución ácida, estará mucho más
ionizada puesto que los pH son diferentes y lo mismo ocurre con los Superficie de transferencia y distancia de difusión
ácidos débiles en una solución alcalina. La barrera úteroplacentaria está irrigada por 180 a 320 arterias
Al colocar una sustancia en dos soluciones con el mismo pH y espiraladas y al disminuir el flujo sanguíneo a través de ellas, dismi-
separadas por una membrana, las concentraciones de las formas nuirá el pasaje transplacentario de compuestos en uno y otro sentido.
ionizadas y no ionizadas a uno y otro lado de la membrana, van a ser Es decir, el ritmo de transferencia de un fármaco va a depender de la
iguales cuando se alcance el equilibrio. Pero si los pH son diferentes superficie de transferencia.
en un lado y otro de la membrana, las bases débiles se acumulan del La distancia de difusión puede estar aumentada en las anomalías
lado ácido y los ácidos débiles lo harán del lado alcalino. Cuando el placentarias que se encuentran presentes en enfermedades como la
pKa de una droga se acerca al pH del medio que la rodea, tendrá una preeclampsia.
mayor cantidad de formas no ionizadas, es decir que podrá atravesar
más fácilmente las membranas como la placenta. Agregado de adrenalina
Teniendo presente el anterior concepto y sabiendo que el pH san- El agregado de adrenalina a la solución de anestésicos locales,
guíneo venoso umbilical es 0.10-0.15 unidades más bajo que el ma- determina menores concentraciones de los mismos en la sangre venosa
terno, se puede deducir que las drogas básicas estarán más ionizadas materna (el efecto vasoconstrictor disminuye la absorción), en la vena
en la sangre fetal y las ácidas en la sangre materna. umbilical y en la circulación fetal, durante las primeras 4 horas poste-
riores al nacimiento. Además puede, indirectamente, actuar sobre el
pasaje transplacentario modificando el flujo sanguíneo úteroplacentario.
Interacciones farmacológicas cién nacido tienen una mayor disponibilidad de agua corporal total y
La administración de varios fármacos a la embarazada puede mo- una mayor relación agua intracelular/extracelular que el adulto.
dificar la transferencia placentaria dando como resultado una altera- En relación al peso corporal el feto tiene menor masa muscular y
ción de la concentración de los mismos en el feto. Por ejemplo, la un hígado y un cerebro más grande. Este último tiene menos conteni-
administración de diazepam luego de la aplicación de un anestésico do de mielina y mayor flujo sanguíneo. Estos efectos se combinan
local puede aumentar la fracción libre en plasma de estos últimos por para aumentar los efectos potenciales de las drogas que se le admi-
competir con la unión proteica. De lo visto hasta ahora, podemos nistren sobre el sistema nervioso central. Las drogas se eliminan del
inferir que: feto por metabolismo hepático, excreción urinaria y difusión a través
• Las drogas con alto índice de solubilidad en lípidos, bajo grado de la madre. El hígado fetal es capaz de metabolizar algunas drogas
de ionización, escasa unión a las proteínas plasmáticas y bajo desde etapas muy tempranas. Al tercer mes de gestación se encuentra
peso molecular, pasarán fácilmente la membrana plasmática. citocromo P-450 en el mismo. Se ha demostrado que puede oxidar
• Los fármacos insolubles en lípidos atraviesan pobremente y ciertas drogas y realizar reacciones de conjugación. La glucoronización
con dificultad la placenta, aunque tengan un bajo grado de sin embargo es limitada, tanto en el hígado como en el riñón. La acti-
ionización. vidad de la glucuronil transferasa es extremadamente baja en fetos
• La mayoría de los compuestos que se utilizan en anestesia, humanos y los intentos de inducirla con corticoides o fenobarbital
traspasan rápidamente la placenta y pueden alcanzar el equi- solo han sido exitosos casi al final de la gestación. A término, la ma-
librio entre la sangre materna y fetal. Esto depende de la do- yoría de los sistemas enzimáticos microsomales hepáticos están pre-
sis y la concentración de la droga administrada a la embara- sentes. Sin embargo, estas enzimas son frecuentemente menos efi-
zada. cientes que en el adulto, tanto en la fase 1 (hidroxilación, dealkilación)
como en la fase 2 (conjugación). El infante prematuro tiene aún me-
Fisiología fetal y farmacocinética nos capacidad para hacerlo y las drogas lo pueden afectar más que al
Varios aspectos de la captación, distribución y eliminación de nacido a término. Como resultado, su capacidad de metabolizar cier-
drogas en el feto y el recién nacido, difieren con respecto al adulto. La tas drogas puede ser limitada y algunas drogas, por permanecer mu-
captación de drogas por el feto comienza con el pasaje por la vena cho tiempo en la circulación, pueden llegar a ser tóxicas (cloramfenicol
umbilical y a través de la placenta, llega a la circulación fetal. Una y bilirrubina). El cloramfenicol debe conjugarse por glucuronización
vez en la circulación la distribución de la droga depende de varios antes de excretarse y la imposibilidad del hígado para hacerlo y del
factores. riñón para excretarlo puede producir la muerte fetal (síndrome del
Puede sufrir un considerable metabolismo dentro del hígado o bebé gris). Al nacimiento la filtración glomerular, la secreción y
puede bypasearlo por el ductus venoso y pasar directamente a la cir- reabsorción tubular están disminuidas por lo que las drogas que utili-
culación arterial fetal. El primer paso metabólico por el hígado dis- cen esta ruta de eliminación pueden tener un retardo en la misma.
minuye significativamente la disponibilidad de droga que llega a los Las drogas excretadas por orina fetal pasan al líquido amniótico
órganos muy perfundidos, como corazón y cerebro. Los cortocircuitos y con el mismo pueden ser tragadas por el feto. Por la ingestión las
dentro de la circulación fetal, como el foramen oval, el ductus arterioso, drogas pueden reingresar al feto esta vez por vía digestiva.
también alteran la distribución fetal de las drogas.
La concentración de droga en la sangre fetal depende de la dosis Riesgos de usar fármacos en el embarazo
administrada a la madre y del tipo de transferencia placentaria. El ¿Cuales son las categorías de riesgo fetal de los fármacos admi-
grado de transferencia depende primariamente del grado de unión de nistrados a la embarazada? Al basarse en el nivel de riesgo que un
la droga a las proteínas maternas y fetales y del estado ácido-básico. determinado fármaco presenta para el feto, estos se han clasificado
La unión a las proteínas maternas limita la disponibilidad de droga en cinco categorías de acuerdo con los criterios usados por FDA (fe-
libre (no unida a proteínas), disponible para transferir por la placenta. deral register. 44; 37434-37467. 1980.):
Este mecanismo limita significativamente la exposición fetal a las Categoría A: Estudios controlados en mujeres no han demostra-
drogas que se unen fuertemente a las proteínas, por ejemplo la do riesgo para el feto durante el primer trimestre y no hay evidencias
bupivacaína. de riesgo en los siguientes trimestres. La posibilidad de daño fetal
El gradiente de pH entre la sangre fetal y materna también puede aparece remota, por ejemplo multivitamínicos.
influenciar el rango de la transferencia de sustancias levemente áci- Categoría B: Los estudios realizados en animales no han de-
das o básicas. Normalmente, existe un pequeño gradiente de pH en- mostrado un riego fetal, pero no se han efectuado estos estudios en
tre la sangre materna y fetal (0.1 unidades de pH). Sólo la parte no humanos. Los estudios en animales han descubierto ciertos riesgos
ionizada de una droga cruza la barrera lipídica de la placenta. En el que no fueron confirmados en estudios de control humanos.
caso de las drogas ácidas (salicilatos, anticonvulsivantes, barbitúricos), Categoría C: Estudios efectuados en animales han revelado efec-
el gradiente de pH (más bajo del lado fetal), limita la transferencia. tos adversos en el feto y no se han realizado estudios de control ade-
Por el contrario, con las drogas básicas (anestésicos locales, cuados en mujeres.
opioides), un menor pH fetal favorece la transferencia de drogas ha- No se han llevado a cabo estudios ni en mujeres ni en animales.
cia el feto. Si el pH fetal bajó (hipoxia, sufrimiento), puede instalarse Categoría D: Incluye drogas que en experimentos humanos han
«una trampa iónica» del lado fetal, para las sustancias básicas que demostrado asociación con defectos al nacimiento, pero que los be-
una vez atravesada la placenta, por el pH más bajo, se ionizan en neficios de la droga pueden ser aceptables a pesar de su riesgo cono-
mayor proporción. Esa parte ionizada no puede volver a salir, como cido. Una droga de la categoría D debe ser usada únicamente en una
correspondería por diferencia de concentraciones, hacia la circula- situación con riesgo de muerte o una enfermedad para la cual no se
ción materna. Los anestésicos locales y la meperidina puede resultar dispone de otra droga, por ejemplo, yodo radioactivo.
«atrapados» (brecha iónica) en el feto por este proceso. Si recorda- Categoría X: Incluye drogas en las que se han demostrado anor-
mos que un feto acidótico es un feto con sufrimiento hipóxico, el malidades fetales en animales o humanos y cuyo riesgo potencial su-
atrapamiento de drogas puede empeorar su situación. El feto y el re- pera visiblemente los beneficios potenciales. Dichas drogas están
definitivamente contraindicadas durante el embarazo (ver también
capítulo 57).
Fármacos anestésicos La administración de una dosis única de etomidato (categoría C

Como principio general se debe recordar que todas las drogas de la FDA) de 0.2 a 0.3 mg.Kg-1 en mujeres para cesárea electiva
que pasan al SNC atraviesan la placenta y pueden afectar potencial- alcanza una relación feto-materna de 0.5. No existen reportes que
mente al feto. asocien el uso de este inductor con el desarrollo de malformaciones
fetales humanas aunque sí causa la muerte embrionaria fetal de ratas
Inductores endovenosos al ser usada en altas dosis.
Todos los inductores anestésicos endovenosos atraviesan la ba- La ketamina (categoría C de la FDA) es un fármaco muy lipo-
rrera placentaria, alcanzando concentraciones en el feto suficientes soluble, atraviesa la placenta rápidamente, pudiendo producir
como para deprimidos. hipertonía muscular y depresión respiratoria en el recién nacido. A
El tiopental sódico (categoría D de la FDA) atraviesa rápidamen- pesar de ser menos liposoluble que el tiopental, la relación entre las
te la barrera placentaria luego de ser administrado a la madre, debido concentraciones feto-materna puede ser 1.26 luego de un par de mi-
a su alta liposolubilidad produce un equilibrio casi inmediato entre la nutos de administrar una dosis de 2 mg.Kg-1 a la madre.
sangre materna y fetal. Al menos en animales de experimentación, ketamina ha mostra-
Puede ser detectado en la sangre umbilical a los 30 segundos de do ser capaz de inducir malformaciones congénitas si se administra
inyectado, alcanza un nivel máximo de los 2 a 3 minutos de su admi- en las primeras etapas del desarrollo embrionario.
nistración a la madre. Sin embargo, la transferencia placentaria está
limitada por la caída de la concentración de sangre materna debido a Benzodiazepinas
la redistribución. Es por eso que cuanto más lejos ocurra el nacimien- El diazepam es un fármaco liposoluble que atraviesa rápidamen-
to de la administración del tiopental, tiempo inducción-nacimiento, te la barrera placentaria pudiendo producir en el neonato depresión
menos probabilidades existen de la aparición de efectos deletéreos en respiratoria, hipotermia e hipotonía muscular luego de la administra-
el recién nacido, especialmente depresión respiratoria. Para este fár- ción IV de 5 a 10 mg de diazepam, es posible encontrar a los 5 minu-
maco se considera apropiado un tiempo inducción-nacimiento de 2 tos concentraciones iguales en la madre y en el feto. Para el diazepam
minutos. la relación fetal-materna de la concentración es de 1/1, pocos minu-
La administración de tiopental para la inducción de la anestesia tos luego que se le haya administrado a la madre, llega alcanzar una
general puede causar una caída de la tensión arterial materna. Es im- relación 2/1 a la hora, lo que indica su capacidad de acumularse. Va-
portante destacar que la vida media del tiopental en la mujer embara- rios estudios demuestran que los resultados del APGAR en neonatos
zada es de 5 a 26 hs en comparación con la no embarazada que es de a cuyas madres se le administraron 5 mg de diazepam IV entre 90 y
7 a 11.5 hs. 180 minutos antes del nacimiento, presentaron valores de 9 a los 5
Propofol (categoría B de la FDA) es una droga de bajo peso minutos, de todas maneras no es aconsejable utilizar diazepam en la
molecular, muy liposoluble y altamente no ionizada, por lo tanto di- paciente obstetricia. Algunos autores informan que el benzoato de
funde rápidamente en la placenta. Diversos estudios sobre pasaje sodio, preservante del diazepam, compite con la bilirrubina, aumen-
transplacentario de propofol y efectos sobre el neonato, han demos- tando las probabilidades de ictericias en el neonato. En el caso de
trado similares resultados. Es así que se hallaron concentraciones de diazepam también se ha visto que aumenta el riesgo de hiperbilirrubi-
este compuesto en sangre venosa umbilical, entre los 5 y 45 minutos nemia e hipotermia.
después de la administración de un bolo de 2 a 2.5 mg/Kg a mujeres El pasaje placentario del midazolam es menor que el de diazepam,
embarazadas sometidas a intervención cesárea, sin embargo las con- debido a que es más hidrosoluble tiene vida media más corta. La rela-
centraciones en sangre materna son más elevadas que en la sangre del ción fetal-materna es de 0.76 a los 20 minutos de administrarlo a la
cordón umbilical. Los test de APGAR y de la capacidad de adapta- madre y luego cae con mayor rapidez que el diazepam.
ción de los recién nacidos fueron satisfactorios. No obstante, existen El lorazepam es un poco menos lipofílico, de manera que para
comunicaciones de resultados más bajos en los test de APGAR reali- alcanzar la relación feto-materna de 1.0 demora aproximadamente
zados a los neonatos de las embarazadas que recibieron propofol en tres horas.
la inducción, que aquellas que fueron inducidas con tiopental sódico Flumazenil, antagonista de la benzodiazepina, a nivel de los re-
[12]. El propofol, en infusión continua intravenosa, para inducción y ceptores tiene 50% unión a las proteínas plasmáticas y atraviesa fá-
mantenimiento junto con óxido nitroso al 50%, en dosis de 6 mg/Kg/ cilmente la barrera placentaria.
hora, demostró una recuperación materna y neonatal satisfactoria. En Los neurolépticos, como las fenotiacinas (clorpromacina,
cambio, en dosis de perfusión de 9 mg/Kg/hora, se hallaron puntajes prometacina) y las butirofenonas (droperidol) son compuestos muy
bajos en los resultados de APGAR y de la capacidad de adaptación liposolubles y por lo tanto atraviesan la placenta, encontrándose im-
del recién nacido, en correlación directa a las concentraciones de portantes concentraciones en sangre venosa umbilical entre 1 a 2 mi-
propofol administradas. Debido a la insignificante capacidad de nutos después de la administración a la madre.
glucoronización de la placenta humana, el metabolismo del propofol El metabolismo de estas drogas incluye la conjugación glucorónica
por esta vía es probablemente muy poco importante. Esta droga se (el más importante) y la oxidación e hidroxilación por enzimas
une un 97-98% a las proteínas plasmáticas maternas pero no hay microsomales hepático. El feto y el recién nacido, al poseer cierta
datos disponibles en el feto. Sin embargo posee una importante unión inmadurez enzimática, van a tener menor capacidad de metabolización
a los elementos formes de la sangre, se metaboliza en hígado y el de estos compuestos. Numerosos trabajos han demostrado que las
pulmón también cumple un papel metabólico con este compuesto. concentraciones de fenotiazinas son menores en la sangre fetal que
No hay información acerca del metabolismo y eliminación de este en la materna, probablemente porque estos fármacos tienen una alta
fármaco en el neonato, aunque tendría un clearance mayor que en el unión a las proteínas plasmáticas. Por último, estas drogas tienen
adulto. En síntesis, muchos estudios indican que el propofol en dosis acción hipotensora (efecto alfalítico) y potencian la hipotensión arterial
intravenosa de 2 mg/Kg, en la inducción de una anestesia para opera- que ocurre con algunas técnicas de anestesia como los bloqueos
ción cesárea, independientemente del tiempo inducción-nacimiento, peridurales y subaracnoideos. Por lo tanto pueden disminuir, al redu-
permite hallar resultados satisfactorios en los test de evaluación del cir el flujo úteroplacentario, el pasaje de drogas de la madre al feto y
recién nacido. de este a la madre.
Los opioides están incluidos en la categoría C de la FDA. Son unión a las proteínas plasmáticas y es improbable que este fármaco
altamente lipofílicos, atraviesan rápidamente la placenta, pudiendo sea una causa de depresión respiratoria en el recién nacido. El fentanilo
inducir depresión respiratoria en el neonato. no unido a proteínas cruza rápidamente la placenta. La fracción de
La meperidina, una vez administrada a la embarazada y por vía droga libre es más alta en el feto que en la madre porque el feto tiene
intravenosa, se une entre un 40 y 60% a las proteínas plasmáticas menor concentración de α1 glicoproteína ácida, el principal sitio de
(α1 glicoproteína ácida) y el resto cruza la membrana placentaria unión de las drogas básicas como el alfentanilo.
(fracción no ionizada). De esta manera, es posible encontrarla en san- El alfentanilo tiene una mayor afinidad por las proteínas
gre venosa umbilical entre los 30 segundos y 2 minutos, con niveles plasmáticas (88.7%) lo cual limita su transferencia al feto y produce
del 70% de los hallados en sangre venosa materna. En nuestro medio una analgesia rápida con una vida media corta. Estas propiedades
es el opioide más usado en obstetricia y parece tener menos efectos sugieren que debería ser un excelente analgésico para el trabajo de
depresores sobre el neonato que la morfina y produce menor depre- parto. La eliminación rápida debería ayudar a que no haya efectos
sión de la respuesta respiratoria al aumento del CO2. prolongados en el neonato, sin embargo los estudios en animales y
La unión de la meperidina a las proteínas plasmáticas fetales es humanos no certifican estas ventajas.
escasa, ya que existen bajas cantidades de α1 glicoproteína ácida en La farmacocinética del alfentanilo es semejante en la mujer em-
el feto y neonato. Es por eso que las concentraciones de este fármaco barazada que en la no embarazada. Después de una dosis de 30 μg/Kg
en la sangre fetal pueden ser mayores que en la materna. Es metabo- la relación VU/VM de alfentanilo es de 0.31 [18].
lizada por el hígado humano adulto y los metabolitos activos atravie- La administración de sufentanilo por vía epidural de una dosis de
san la placenta. carga de 15 μg, seguida de una perfusión continua por la misma vía
de una solución que contenga 1.5 μg/ml de sufentanilo a 10 ml/hora,
Hidrólisis demostró que a pesar que la transferencia placentaria de esta droga es
Meperidina → Ácido meperidínico mayor que la del fentanilo, menores concentraciones de sufentanilo
↓ ↓ fueron halladas en la sangre venosa materna; esto resulta en una me-
n-demetilación ________________ hidrólisis nor exposición fetal del sufentanilo sin efectos sobre el feto y el
↓ neonato.
Normeperidina Tiene una alta afinidad por los receptores opioides mu y una ma-
yor duración de acción que el fentanilo. Es altamente liposoluble, se
El feto y el recién nacido tienen un mecanismo de n-demetilación desplaza rápidamente dentro de la médula espinal alcanzando muy
no tan efectivo como el adulto. De esta manera, el neonato necesita bajos niveles en el líquido céfaloraquídeo. En consecuencia tiene po-
72 horas para eliminar la meperidina administrada a la madre durante cas posibilidades de producir depresiones respiratorias tardías. Por
el trabajo de parto y en las últimas 24 horas elimina más normeperidina vía peridural, se pueden utilizar 20 μg combinados con bupivacaína
por orina, que es un metabolito dos veces más tóxico que el com- al 0.125% [19].
puesto original y sólo tiene la mitad del efecto analgésico. Se ha utilizado para analgesia en el trabajo de parto por vía espinal.
Es muy importante el intervalo dosis-nacimiento, debido a que Los primeros trabajos se hicieron con dosis de 20 μg, dosis que brin-
tiene un efecto crítico sobre la eliminación urinaria de la droga por el da inmediata analgesia. En esta dosis, además de los efectos comunes
recién nacido en los 3 primeros días de vida extrauterina. La elimina- de náuseas y prurito materno, en un 10% de las embarazadas se ob-
ción de este fármaco es importante si el intervalo dosis-nacimiento es servó hipotensión moderada, depresión respiratoria transitoria y difi-
de 2 a 3 horas, puede variar si es menor o mayor. cultad para tragar. Aunque no se comprenden muy bien estas compli-
La vida media β de la meperidina es 3 horas en la mujer embara- caciones podrían deberse a los efectos anestésicos locales del
zada y hasta 22 horas en el neonato. sufentanilo. Actualmente se trata de encontrar cual es la menor dosis
Produce depresión respiratoria en el recién nacido por deprimir que sea capaz de producir analgesia, sin los efectos colaterales.
la respuesta del centro respiratorio al CO2, aunque de menor cuantía Un estudio cuantificó el pasaje placentario y los efectos sobre el
que las dosis equipotentes de morfina. La transferencia placentaria neonato de la administración intravenosa de remifentanilo, en dosis
de meperidina es menor si se la administra por vía intramuscular. de 0.1 μg/Kg/min como coadyuvante de la anestesia epidural con
Actualmente es parte de la práctica anestesiológica obstétrica la lidocaína al 2% con epinefrina, en 19 mujeres embarazadas progra-
utilización de morfinosímiles por vía peridural y subaracnoidea, para madas para cesárea. La relación VU/VM y AU/VU, en el momento
reducir las dosis de anestésicos locales y manejar el dolor postope- del nacimiento, fue 0.88 y 0.29 respectivamente y la del metabolito
ratorio. Aunque las dosis requeridas son menores que las utilizadas ácido del remifentanilo fue VU/AM = 0.56 y AU/AM = 1.23. A los 5
en forma intravenosa o intramuscular, puede haber transferencia minutos de suspender la perfusión del opioide y a pesar que las ma-
placentaria de estas drogas, pero de poca importancia. dres se mantenían sedadas, los tests de APGAR fueron superiores a
Con dosis elevadas de meperidina en el espacio peridural (100 7. Después de 1 hora del nacimiento, tanto los APGAR como las
mg), es posible encontrar en sangre materna concentraciones simila- pruebas de la capacidad neuroadaptativa del recién nacido, fueron
res a las halladas cuando se la administra por vía intramuscular, pro- normales. Lo anterior demuestra el pasaje placentario rápido de este
bablemente debido al aumento de la vascularización del espacio opiáceo [20].
peridural en la mujer embarazada. Remifentanilo se metaboliza por esterasas plasmáticas, pasa la
Fentanil tiene 69% de unión a las proteínas plasmáticas a la ma- placenta fácilmente, el feto metaboliza la droga en un 50%.
dre, determina concentraciones fetales en 1 minuto y una dosis de En un estudio se cuantificó el paso placentario y los efectos sobre
fentanilo de 1 μg/Kg, dentro de los 10 minutos previos al parto, esta- el neonato de la administración IV de remifentanilo, en dosis de 0.1
blece una relación VU/VM de 0.31, no observándose disminución mcg/Kg/min, como coadyuvante de una anestesia peridural con
del índice de APGAR, modificaciones del estado ácido-base o altera- lidocaína 2% con epinefrina en 19 embarazadas programadas para
ciones en la capacidad neuroadaptativa. Por vía peridural y en dosis operación cesárea. Las relaciones VU/VM, en el momento del naci-
únicas de 150 a 250 μg, determina bajas concentraciones en sangre miento fueron 0.88y 0.29 y del metabolito del ácido del remifentanil
venosa materna a los 30 minutos de administrado. Tiene un 69% de fue VU/VM= 0.56 y AU/AM= 1.23, a los 5 minutos de suspender el
opioides continuaban sedadas, las valoraciones de APGAR fueron del neonato que ocurre algunas horas después del nacimiento, favorece
superiores a 7, y luego de 1 hora del nacimiento todas respuestas la acumulación de estos fármacos en el estómago del neonato [23].
fueron normales. Cuando se administra bupivacaína o lidocaína en forma continua
en el espacio peridural durante el trabajo de parto, puede resultar en
Antagonistas de los opiáceos una acumulación sistémica materna y mayor transferencia placentaria.
Tanto la nalbufina (opiáceo agonista-antagonista) en dosis de re- Este hecho es de menor cuantía para la bupivacaína por dos motivos:
versión de 0.02 a 0.05 mg/Kg como la naloxona (antagonista) atravie- • Tiene mayor unión proteica.
san fácilmente la placenta. Es así que la naloxona puede ser adminis- • Tiene mayor grado de ionización a pH fisiológico.
trada a la embarazada deprimida por morfinosímiles como método para La administración de 20 ml de lidocaína hidrocarbonatada al 2.2%
disminuir la depresión respiratoria del neonato. Pero debido a sus ca- con epinefrina 1/200 000 en el espacio epidural, no tiene diferencias
racterísticas farmacocinéticas (vida media plasmática de aproximada- con la lidocaína clorhidrato con respecto al pasaje placentario y la
mente 60 minutos), debe ser aplicada inmediatamente antes del naci- producción de efectos adversos en el recién nacido. Estas evaluacio-
miento, teniendo en cuenta la posibilidad de administrarla, de modo nes fueron realizadas mediante los test de capacidad de adaptación
complementario, por la vena umbilical del recién nacido. (15’, 2 y 24 hs), APGAR y concentraciones de los anestésicos locales
en VU y sangre materna [24].
Anestésicos locales El agregado de epinefrina a la solución de lidocaína, determina
Se consideran fármacos de la categoría B de la FDA. A pesar que menores concentraciones del anestésico local en la sangre materna
la anestesia regional es beneficiosa para la madre y el feto debido a la (el efecto vasoconstrictor disminuye la absorción), vena umbilical y
reducción de las catecolaminas plasmáticas que produce, se debe te- en la circulación fetal durante las 4 primeras horas de vida extrauterina.
ner en cuenta que la oxigenación fetal es el resultado de un equilibrio Pero la epinefrina de las soluciones de anestésicos locales puede re-
entre el flujo sanguíneo placentario y el umbilical y que la anestesia tardar el primer estadío del trabajo de parto (efecto β tocolítico), ex-
epidural y la subaracnoidea, con la hipotensión arterial que pueden poniendo de esta manera al feto a un mayor tiempo de exposición a
producir, puede alterarlo significativamente [21]. las drogas transferibles. Además, las concentraciones elevadas de
La necesidad de menores dosis -se requieren 2/3 de la dosis noradrenalina pueden pasar a la circulación materna y disminuir el flujo
mal- ha sido demostrada ya durante el primer trimestre del embarazo, placentario provocando un retardo en la transferencia de drogas del
donde la causa mecánica todavía no es importante. Se ha observado feto a la madre y asfixia [25;26;27].
que el sistema nervioso, tanto a nivel central como periférico, tiene Recordemos que la bupivacaína y la lidocaína se unen fundamen-
mayor sensibilidad a los anestésicos locales. Por lo tanto, una mujer talmente a las α1 glicoproteínas ácidas y β2 globulinas, proteínas
embarazada necesita menores requerimientos de anestésicos locales plasmáticas que se encuentran en menor cantidad en el feto y recién
que la no gestante, hecho que se relaciona con los niveles más altos nacido.
de progesterona, inclusive en el líquido céfaloraquídeo.
Anestésico local Madre Feto
Maternos Placentarios Fetales
Lidocaína 55-65 15-25
Dosis Superficie Gradiente de pH Bupivacaína 85-95 50-70
Grado de placentaria materno-fetal
unión proteica de intercambio Metabolismo hepático Tabla Nº 7: Unión proteica de anestésicos locales en %
pH sanguíneo Espesor fetal para los
de la placenta anestésicos locales La acidosis fetal puede disminuir la unión proteica de los anestésicos
Redistribución del locales, al igual que la acidosis materna. Además, si bien el hígado
rendimiento cardíaco fetal a término tiene enzimas microsomales capaces de metabolizar a
en caso de hipoxia fetal estos fármacos, no hay actualmente evidencia que demuestre el meta-
bolismo de estas drogas. También, hasta el momento no se pudo com-
Tabla Nº 6: La transferencia placentaria de los anestésicos locales probar la existencia de una inactivación de los anestésicos locales
depende de varios factores (ecuación de Fick) por la placenta y por lo visto, aunque las tasas sanguíneas maternas
sean bajas, el feto y neonato pueden estar expuestos a importantes
Lidocaína y bupivacaína: Los anestésicos locales y sus cantidades de droga libre. Los anestésicos locales son mucho más
metabolitos atraviesan la placenta rápidamente pudiendo deprimir al tóxicos en condiciones de acidosis, por disminución de la unión con
feto y al recién nacido. En efecto, la administración de 2 mg/Kg proteínas plasmáticas, tanto maternas como fetales.
intravenosa de lidocaína a la embarazada, determina niveles bajos en Es importante destacar que el clearance de lidocaína en embara-
la sangre venosa umbilical a los 2 a 3 minutos. La tasa máxima se zadas pre-eclámpticas, es menor que en las embarazadas sanas. Los
encuentra a los 6 minutos de administrada, decreciendo los niveles a anestésicos locales ejercen un efecto deletéreo e intrincado sobre el
los 30-45 minutos [22]. aparato cardiovascular y sistema nervioso central del feto y neonato
Cuando estas drogas son administradas por vía peridural, es po- ocasionando, fundamentalmente, depresión neurológica y bradicardia.
sible hallar niveles en sangre materna y fetal entre los 3-5 minutos y Estos efectos nocivos dependen del aumento en las concentraciones
valores máximos a los 15-30 minutos. De todas maneras, los niveles plasmáticas de estas drogas, principalmente de la fracción libre, del
de lidocaína o bupivacaína en plasma materno, son pequeños luego grado de ionización y de la presencia de acidosis fetal.
de administrarlas por vía peridural o subaracnoidea. Aun así, los Algunos estudios demostraron que las pacientes que le adminis-
anestésicos locales o sus metabolitos pueden ser hallados en la orina traron técnica epidural lidocaína con epinefrina tenían mayor inci-
y en el jugo gástrico del recién nacido. La disminución del pH gástrico dencia de hipotensión materna que en las pacientes que le adminis-
traron bupivacaína.
liposolubilidad y bajo peso molecular, sevoflurano, isoflurano,

Madre Neonato desfluorano, enflurano y halotano atraviesan rápidamente la placenta
desde la madre hacia el feto. Isoflurano alcanza una relación entre las
Lidocaína 1-2.2 2.9-3.3 concentraciones feto-materna de 0.7, mientras que halotano y
Bupivacaína 9 6-22 enflurano alcanzan un 60% y 80% de la concentración materna res-
Ropivaciana 8-9 5-25 pectivamente [14;15]. El halotano ha demostrado, en algunos estu-
dios, ser teratogénico en animales pero no así en humanos. Para el
Tabla Nº 8: Vida media de los anestésicos locales en horas caso de isofluorano, sevoflurano y desfluorano, no se les ha demos-
trado efecto teratogénico en animales ni humanos. Otro agente
Las características de la transferencia placentaria de la bupivacaína inhalatorio utilizado frecuentemente en el mantenimiento de una anes-
sugieren que ocurre por el mecanismo de difusión pasiva en lugar de tesia general es el óxido nitroso.
transporte activo y parece estar influenciada por la unión proteica El óxido nitroso (categoría D de la FDA) también atraviesa rápi-
plasmática materna y fetal, el pH fetal y el rendimiento placentario. damente la placenta. La relación entre las concentraciones feto-ma-
De todas maneras, la lidocaína y bupivacaína en dosis clínicas terna es de 0.83 a los tres minutos. En general, N2O es el único anes-
por vía epidural o subaracnoidea, raramente pueden afectar los test tésico inhalatorio que ha demostrado convincentemente ser
de APGAR y de la capacidad de la adaptación del recién nacido ex- teratogénico en animales de experimentación, pero sólo bajo condi-
cepto cuando se las administra bajo situaciones fisiopatológicas ad- ciones extremas. Se ha visto que en ratas, luego de la administración
versas (acidosis, etc.) o por vía paracervical. de altas concentraciones de N2O (50-75%) por 24 horas durante el
Por último, se deberá tener en cuenta la influencia de la hipotensión período de organogénesis, aumenta la incidencia de malformaciones
materna y la posición de la embarazada (evitar la supina) sobre el esqueléticas y viscerales. Este efecto no se ha demostrado en huma-
flujo úteroplacentario con la consiguiente modificación de la nos. Debería considerarse. El efecto de los halogenados sobre el feto
farmacocinética de las drogas que atraviesan la placenta, sobre todo es relevante si se utilizan al momento del nacimiento. Un intervalo
del intercambio feto-materno [28]. prolongado de tiempo entre la inducción y el nacimiento del feto da
Ropivacaína: La investigación originada en la búsqueda de un como resultado bajos valores de APGAR en el recién nacido.
anestésico local con propiedades semejantes a la bupivacaína pero
con menos cardiotoxicidad, llevó al desarrollo de esta droga. De efec- Relajantes musculares
tos similares a la bupivacaína, buen bloqueo sensitivo con poco blo- Los relajantes musculares periféricos son categoría C de la FDA.
queo motor, su toxicidad es intermedia entre ésta y la lidocaína y, Los relajantes musculares son aminas cuaternarias, altamente
como en esta última, la toxicidad no aumenta con el embarazo. ionizadas y por lo tanto, muy poco liposolubles. De acuerdo con estas
La analgesia del 0.5%-0.75% es comparable a la bupivacaína. características estructurales, el paso transplacentario de estas drogas
Un estudio demostró que en el momento del nacimiento por es mínimo.
cesárea, bajo anestesia epidural con ropivacaína, las concentraciones La succinilcolina es el relajante muscular de elección en la
libres plasmáticas de este agente anestésico son similares a los nive- intubación de una mujer embarazada, por la corta latencia en su ini-
les observados con la bupivacaína, tanto en la vena umbilical (VU) cio de acción y lo breve de su efecto. El paso transplacentario de este
como en la sangre venosa materna (VM) y la relación VU/VM de agente es mínimo, requiriéndose dosis superiores a 300 mg para que
ambos fármacos fueron similares con un valor de 0.7. se detecten niveles plasmáticos fetales. Sólo se ha reportado bloqueo
Un meta-análisis realizado sobre 391 mujeres en trabajo de par- muscular fetal con succinilcolina cuando se han utilizado múltiples
to, reveló puntajes altos en las evaluaciones de la capacidad dosis o cuando el recién nacido presenta una deficiencia de
neuroadaptativa realizadas a los neonatos cuyas madres recibieron pseudocolinoesterasa.
ropivacaína, en comparación con recién nacidos de madres tratadas En el caso de relajantes musculares no-despolarizantes, las rela-
con bupivacaína. ciones entre las concentraciones fetales y maternas que se han repor-
Al igual que otros anestésicos locales, la procaína y sus tado son de 0.26 para pancuronio [40], 0.056 a 0.12 para vecuronio
metabolitos cruzan rápidamente la placenta por simple difusión y lle- [41;42] y 0.07 para atracurio. Ninguno de estos trabajos han demos-
gan al feto. Se ha demostrado que la administración intravenosa de trado manifestación clínica del relajante muscular en el recién naci-
procaína a una embarazada, en dosis menores de 4 mg/Kg (umbral do. Se ha planteado como la alternativa a succinilcolina el rocuronio.
placentario), no cruza la unidad materno-feto-placentaria, aunque dosis El uso de este relajante muscular no-despolarizante no se manifiesta
superiores sí lo hacen. en efecto alguno sobre el recién nacido, sin embargo, este estudio no
Una explicación sería la alta afinidad de este anestésico local por determinó los niveles sanguíneos alcanzados en éste.
las proteínas plasmáticas y su rápida metabolización, fundamental-
mente en plasma, por una colinesterasa. Sin embargo, durante el em- Drogas Perianestésicas
barazo esta enzima decrece su actividad en un 15 a 25%.
De todas maneras, la cantidad de procaína y sus metabolitos que Oxitocicos y útero-inhibidores
llegan al feto es muy poca como para afectarlo y producir alguna La oxitocina atraviesa la placenta y administrada a altas dosis
disminución en los valores del test de APGAR y de capacidad de la puede provocar una marcada hipotensión arterial materna e hipertonía
adaptación del recién nacido. uterina. La isoxuprina y el isoproterenol atraviesan la placenta, pro-
La mepivacaina (categoría D de la FDA) es el único anestésico duciendo taquicardia fetal.
local asociado con teratogenicidad (ver también capítulo 58).
Anticolinérgicos
Anestésicos inhalatorios La atropina atraviesa la placenta, en dosis clínicas es poco proba-
Al momento de realizar una anestesia general en una mujer em- ble que tenga efectos sobre el feto, pero en dosis elevadas puede produ-
barazada, es común el uso de agentes inhalatorios. Dentro de estos, cir taquicardia fetal. El glicoprirrolato por ser un amonio cuaternario,
los halogenados son sin duda los más populares. Debido a su alta se considera que no cruza la placenta.
Antieméticos ciones feto-materna de 1.045. Su uso no se asocia a malformaciones

La metoclopramida (categoría C de la FDA) es altamente fetales. Sin embargo, al igual que los diuréticos de asa (furosemida),
liposoluble, con bajo peso molecular. Los estudios con animales mues- disminuyen el volumen intravascular materno, con el consiguiente
tran una rápida transferencia placentaria, en 1 minuto y el promedio de compromiso de la perfusión placentaria. Es así como el uso de tiacidas
la relación concentración fetal-materna en seres humanos es de 0.6. se ha relacionado con bajo peso al nacer, pudiendo además producir
El mecanismo de acción es doble central dopamino-antagonista, hiponatremia neonatal sintomática, hipokalemia, hipoglucemia y
tiene propiedades antieméticas y periférico como agonista colinérgicos trombocitopenia). En el caso de furosemida no se han reportado estas
que aceleran el vaciamiento gástrico. alteraciones en humanos, sin embargo se han demostrado muertes y
La metoclopramida en el aparato gastrointestinal y urinario es abortos en conejos.
capaz de reducir el espasmo muscular así como el peristaltismo. Se
debe tener en cuenta que la administración a la madre antes de una Hipotensores
cesárea de la dosis habitual 10 mg, con el objeto de acelerar el vacia- Entre los hipotensores más utilizados en obstetricia destaca la
miento gástrico, puede ocasionar una prolongación de hasta un 50% hidralazina, la cual atraviesa rápidamente la barrera placentaria al-
en el tiempo de recuperación del bloqueo neuromuscular de la canzando concentraciones en el feto iguales o superiores a la mater-
succinilcolina. Esto se debe por una inhibición dosis dependiente de na. Su uso no se ha asociado con efectos teratogénicos; sin embargo,
la colinesterasa plasmática y acetilconinesterasa eritrocitaria por la puede producir trombocitopenia neonatal. En el caso de metil-dopa,
metoclopramida. No se debe administrar conjuntamente con si bien no se considera teratogénica, su administración durante el pri-
anticolinégicos pues se anulan parte de sus efectos. mer trimestre puede producir disminución de la circunferencia
Ondansetrón (categoría C de la FDA) es un antagonista selecti- craneana neonatal, sin repercusiones en el desarrollo físico y mental.
vo de lo receptores de la 5-hidroxitriptamina (5-HT), están presente En el caso de nifedipina, se han descrito algunos efectos terato-
a nivel periférico (terminales del nervio vago) como a nivel central génicos en animales con dosis tóxicas. Debido a que dosis terapéuti-
(quimiorreceptores de la zona gatillo de la emésis en el área postre- cas en humanos no han mostrado efectos adversos mayores, se consi-
ma), por tanto este fármaco antagoniza los efectos eméticos de la dera una droga relativamente segura para ser usada durante el emba-
serotonina a nivel periférico como central. razo.
El ondanstrón pasa la placenta fácilmente y se excreta por calostro
y leche, debe usarse con mucho cuidado en embarazadas y que estén Digitálicos
amamantando. Son categoría C de la FDA. La digoxina atraviesa rápidamente la
barrera placentaria y alcanzaría una relación entre las concentracio-
Beta bloqueantes nes feto-materna de 0.36 a los 30 minutos. Los digitálicos no se con-
Pertenecen a la categoría C de la FDA. Los β bloqueadores no sideran drogas teratogénicas; sin embargo, se ha reportado intoxica-
son drogas teratogénicas. ción con muerte neonatal luego de una sobredosis materna. Debe con-
El propanolol, luego de una dosis única, alcanza una relación siderarse que la eliminación materna de digoxina se acelera durante
entre las concentraciones feto-materna de 0.26, la cual puede llegar a el embarazo, en especial durante el tercer trimestre, por lo cual se
ser 1.0 en pacientes que reciben un tratamiento crónico. Dosis de hace necesario un control acucioso de los niveles plasmáticos en la
propanolol 10 veces las terapéuticas en humanos son embriotóxicas madre.
en animales, mientras que en humanos el uso de propanolol se ha
asociado a retardo del crecimiento intrauterino, parto prematuro, Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina
bradicardia, hipoglucemia y alteración en la monitorización fetal no (IECA)
estresante. Los IECA atraviesan rápidamente la placenta. En el caso de
El atenolol tiene un comportamiento semejante al propanolol; enalapril, la concentración que se puede alcanzar en el lado fetal es un
sin embargo, se han descrito algunas alteraciones fetales como retar- 25% de la concentración materna. Si bien no son drogas teratogénicas,
do del crecimiento intrauterino. Por su parte labetalol y esmolol (am- no se recomienda su uso durante el embarazo pues se asocian a un
bos son categoría C de la FDA) han mostrado algunas ventajas com- aumento de la mortalidad fetal tardía, retardo del crecimiento intrau-
parativas como alcanzar sólo un 40% de la concentración materna en terino, displasia renal, oligohidroamnios y síndrome de Potter. Los
el feto y en caso de labetalol menor incidencia de bradicardia fetal. IECA son considerados categoría C de la FDA en el primer trimestre
Con atenolol y labetalol no se han reportado estos efectos adversos. y D en el segundo y tercer trimestre por asociarse a muerte fetal.
Sin embargo, los recién nacidos de madres que hayan recibido estas
drogas deben ser vigilados las primeras 48 horas por el riesgo de Simpaticomiméticos
presentar bradicardia, hipotensión u otro signo de bloqueo α o β Son categoría C de la FDA. La dopamina no ha mostrado efecto
adrenérgico. adverso en el feto y recién nacido. Su administración cercana al tér-
Esmolol es un β1 bloqueador, hidrosoluble de rápida y corta ac- mino del embarazo se asocia a un aumento significativo del flujo san-
ción, que tiene un tiempo de distribución de 2 min y su vida media de guíneo placentario.
eliminación de 9 minutos en no gestantes. Con la infusión IV conti- El uso de efedrina, isoproterenol y epinefrina durante el primer
nua de esmolol la frecuencia cardíaca fetal y materna disminuyen, trimestre del embarazo se ha asociado a malformaciones como hernia
atraviesa de marea rápida la placenta y al igual que otros β bloqueantes inguinal y anomalías del pie, aunque no existen estudios controlados
podría ocasionar un bloqueo de la respuesta adrenérgica con hipoxia en humanos que demuestren una asociación. Los β agonistas atravie-
y distrés fetal. Otros estudios demuestran una respuesta de bloqueo β san rápidamente la barrera placentaria, alcanzando concentraciones
adrenérgico, dosis dependiente en madre e hijo. Disminuyen la res- significativas las cuales pueden traducirse en taquicardia fetal o del
puesta de la grasa parda a la hipotermia. neonato.
Diuréticos Antidepresivos
Son categoría C de la FDA. Los diuréticos tiazídicos atraviesan Son fármacos incluidos en la categoría B de la FDA. La fluoxetina
la barrera placentaria alcanzándose una relación entre las concentra- es uno de los antidepresivos más usados actualmente.
Esta droga es un potente y específico inhibidor de la recaptura de Se recomienda tomar ácido fólico (5 mg al día) porque reduce el
serotonina. Su uso no se asocia a anomalías estructurales mayores riesgo de malformaciones (espina bífida). Además, en las pacientes
durante el embarazo [65]. Variados estudios han sido realizados en tratadas con ciertos fármacos (carbamazepina, fenobarbital,
ratas y conejos bajo tratamiento con fluoxetina a dosis entre 9 a 11 primidona, fenitoína) conviene, aproximadamente desde dos sema-
veces las recomendadas para humanos adultos y no han producido nas antes de la fecha prevista de parto, tomar vitamina K, para evitar
daño a los fetos. Dadas las evidencias actuales, cuando se usa en el riesgo de hemorragias por falta de ésta.
tercer trimestre se asocia a una peor adaptación neonatal junto a un
menor peso y talla de nacimiento. Durante la lactancia se han detecta- Etosuximida 94%
do niveles plasmáticos fetales entre 20 a 30% de los maternos, sin Primidona 70%
efectos adversos en los recién nacidos. Existen algunos reportes de Lamotrigina 65%
malformaciones congénitas en hijos de madres que usaron antide- Carbamazepina 41%
presivos tricíclicos durante el embarazo; sin embargo, esta relación Fenobarbital 36%
no ha sido confirmada. En su estudio en animales, no hubo efectos Fenitoína 18%
teratogénicos en ratas sometidas a dosis 20 veces las recomendadas Vigabatrina 3.6%
en humanos. En este trabajo hubo efectos embriotóxicos y fetotóxicos Ácido valproico 2.7%
leves no específicos luego de la administración de 5 a 10 veces la Topiramato 1.5%
dosis humana recomendada para tratamiento antidepresivo. Durante Gabapentina, tiagabina y felbamato desconocido
la lactancia debiera usarse con precaución ya que ésta pasa a la leche.
Tabla Nº 9: Porcentaje aproximado de medicación que pasa por
Anticonvulsivantes la leche de la madre al niño
La teratogenicidad de las drogas anticonvulsivantes aparentemente
está relacionada con su efecto sobre el metabolismo del ácido fólico. La mujer debe valorar por una parte el beneficio que es para el
Además, interfieren con el metabolismo de la vitamina D y pueden niño ser amamantado (recomendado hoy día por la mayor parte de
causar osteomalacia, raquitismo e hipocalcemia prolongada en re- los pediatras) y por otra el posible riesgo de que al continuar pasando
cién nacidos de madres tratadas con fenitoína o fenobarbital. La fre- la medicación esta siga afectando de alguna manera al recién nacido.
cuencia de malformaciones en hijos de madres en tratamiento La Academia Americana de Neurología ha dejado la decisión en ma-
anticonvulsivante (fenobarbital y fenitoína) es 2 a 3 veces mayor que nos de la madre dadas las evidentes dificultades por decantarse hacia
la población general. Aún no hay información definitiva si la droga uno u otro lado.
es la responsable de las alteraciones o la patología materna de base. La frecuencia de malformaciones congénitas en hijos de mujeres
El embarazo normalmente disminuye los niveles plasmáticos de que toman una medicación antiepiléptica es posiblemente entre dos y
los anticonvulsivantes, por lo que se requiere aumentar las dosis y tres veces mayor que en las mujeres que no tengan epilepsia. Este
evaluar en forma frecuente su concentración plasmática para asegu- aumento de la frecuencia de malformaciones no solo se relaciona con
rar niveles terapéuticos. las medicaciones sino también con la presencia de crisis durante el
En hijos de usuarias de fenitoína se ha descrito un síndrome de embarazo y con la tendencia genética que tenga la madre.
hidantoína fetal, consistente en anormalidades craneofaciales, Muchos antiepilépticos (carbamazepina, ácido valproico,
hipoplasia de uñas y dedos, microcefalia, retardo físico y mental, ano- fenobarbital, fenitoína) pueden asociarse a malformaciones. Descono-
malías congénitas cardíacas y alteraciones del paladar. También se le cemos si esto ocurre con los antiepilépticos que se han comercializado
ha atribuido un efecto carcinogénico transplacentario, correlacionándose en los últimos años (lamotrigina, tiagabina, vigabatrina, gabapentina o
con tumores como neuroblastoma y ganglioneuroblastoma. topiramato) debido al relativamente corto tiempo que llevan usándo-
La carbamazepina tiene una baja asociación a malformaciones se. Por ello, durante el embarazo no se recomienda sustituir un medi-
pero no está exenta, en especial si se asocia a otros anticonvulsivantes. camento por otro, pensando que el nuevo sea menos perjudicial para
Se le han asociado defectos craneofaciales menores y de extremida- el feto, dado que no hay evidencia suficiente de que unos sean peores
des. Es categoría C de la FDA. que otros. Las malformaciones más frecuentes provocadas por los
Durante el embarazo las crisis aumentan en alrededor del 15% de antiepilépticos son defectos congénitos cardíacos, paladar o labios
las mujeres, disminuyen en otro 25% y se quedan con la misma fre- abiertos, retraso mental y espina bífida, entre otras. Se ha visto que
cuencia en el 60%. Es difícil de predecir qué mujeres tendrán más o las mujeres que toman sólo una medicación tienen menos riesgo de
menos crisis y lo que recomiendo es un seguimiento neurológico más malformaciones en el niño que aquellas que toman varias a dosis al-
frecuente. tas. Por ello, durante el embarazo es muy recomendable tratarse con
¿Por qué pueden aumentar las crisis durante el embarazo? Hay una sola medicación antiepiléptica y evitar en lo posible la asocia-
dos motivos principales: ción de medicaciones. Hay que prever el embarazo y hacer los cam-
1) Porque la mujer al descubrir su embarazo tiene miedo de que bios necesarios antes del mismo.
las medicaciones antiepilépticas puedan dañar a su niño y las deja de Muchas de las malformaciones del niño se pueden detectar antes
tomar bruscamente. Esto puede precipitar crisis severas y continuas, del nacimiento. Durante la gestación conviene realizar:
lo que es una situación muy grave para la madre y para el niño.
• Una determinación de alfa feto proteína en sangre que da una
Nunca se debe de dejar la medicación antiepiléptica durante
idea del riesgo de espina bífida y otros trastornos.
el embarazo. Cualquier cambio de medicación debe de ser con-
• Una ecografía a las 16-18 semanas para poder detectar de
sultado con el médico especialista tratante.
forma precoz muchas de las potenciales malformaciones.
2) Por el cambio que experimenta el cuerpo de la mujer y los
cambios bioquímicos y hormonales que conlleva el embarazo que El ácido valproico y la trimetadiona están contraindicados por
hacen que las medicaciones antiepilépticas puedan ser menos efecti- sus efectos teratogénicos [65], en particular defectos en el tubo neural,
vas. Durante el embarazo conviene visitar con frecuencia al neurólo- con una incidencia de espina bífida entre 1 a 2% [66]. Son categoría
go y hacerse análisis del nivel de medicación en sangre. X de la FDA.
Antijaquecosos bajo peso al nacer en seres humanos. No hay evidencia de teratogenia

La ergotamina es una de las drogas clásicamente proscritas du- en humanos. Se los considera dentro de la categoría B de la FDA.
rante el embarazo. Pequeñas dosis de derivados del ergot tienen ries- Las complicaciones que pueden ocurrir en la paciente embaraza-
go de efectos teratogénicos significativos, mientras que dosis mayo- da son las mismas que en la población no embarazada a excepción de
res se asocian a contracturas uterinas y abortos. ruptura prematura de membranas, exacerbación de diabetes mellitus
Durante la lactancia puede producir convulsiones y alteraciones gestacional y síndrome hipertensivo del embarazo. Los neonatos de
gastrointestinales en el recién nacido. Se incluye en la categoría X de madres usuarias crónicas de corticoides deben monitorizarse por po-
la FDA. sible supresión adrenal transitoria y/o infecciones.
El sumatriptán es un agonista serotoninérgico específico que se
ha asociado a malformaciones en animales pero no así en la limitada Drogas antiinflamatorios no esteroides (DAINES)
experiencia en humanos. Hasta la fecha, se le reconoce una tasa de Hasta el momento, la mayoría de los DAINES no han sido aso-
4% de defectos de nacimiento, valor muy cercano a la tasa de malfor- ciados con defectos congénitos en humanos. Son incluidos en la cate-
maciones de la población general. Debería ser considerado categoría goría C de la FDA.
C de la FDA. Su uso durante la lactancia no ha sido estudiado a Los más estudiados son aspirina, ibuprofeno, naproxeno,
cabalidad. La recomendación es no utilizarlo durante este período. indometacina y ketorolac.
La cafeína es usada como analgésico en las migrañas vasculares. Así, los DAINES son categoría B de la FDA, a excepción del
Es una metilxantina que se asocia frecuentemente en la medicación ketorolac que ha demostrado muerte embrionaria en ratas al ser ad-
para la jaqueca y que se encuentra en una gran variedad de alimentos ministrado después del día 17 de la gestación. Existen algunas pre-
tales como café, té, chocolate y bebidas cola. El consumo moderado cauciones con relación a su uso, como por ejemplo la indometacina,
de cafeína; es decir, menos de 300 mg al día no produce alteraciones que es usada para el tratamiento del trabajo de parto prematuro, ya
fetales. Dosis mayores de cafeína se han asociado con bajo peso al que inhibe la síntesis de prostaglandinas, que es uno de los factores
nacer y algunos casos de arritmias fetales. Estudios en la década de responsables del inicio del trabajo de parto. Como efecto colateral se
los ‘80 la relacionaron con retardo del crecimiento intrauterino; sin le ha imputado el cierre antenatal del ductus arterioso, cuya permeabi-
embargo, estos estudios no controlaron factores contundentes tales lidad depende de prostaglandinas. Por esta razón y debido a que to-
como el hábito tabáquico. El uso de cafeína en dosis moderadas du- dos los DAINES inhiben la síntesis de prostaglandinas, debe evitarse
rante la lactancia no afecta al recién nacido ya que la leche materna su uso durante el tercer trimestre del embarazo. Los DAINES indu-
usualmente contiene menos de 1% de la dosis materna, con valores cen vasoconstricción de la arteriola aferente del glomérulo fetal, por
máximos alcanzados 1 hora después de la ingestión. Una dosis exce- que puede producir oligohidroamnios.
siva puede generar irritabilidad en el recién nacido y alteraciones Además pueden prolongar el embarazo o bien interferir con el
gastrointestinales. desarrollo normal de éste, debido a que las prostaglandinas juegan un
rol activo en la dinámica uterina en el trabajo de parto.
Anti-histamínicos H2 y procinéticos Mención especial merece la aspirina debido a su propiedad de
La cimetidina, dejada de usar en muchos países, es categoría B de inhibición plaquetaria al ser usada en dosis altas en el período
la FDA. Al igual que la famotidina y ranitidina atraviesa la barrera periparto, donde existe el riesgo teórico de producir un hematoma
placentaria y alcanzaría en el feto un tercio de la concentración epidural luego de una anestesia neuroaxial, hemorragia intracraneana
plasmática materna. Estas dos últimas tienen muchos menos pasaje en recién nacidos de pretérmino o bien hiperbilirrubinemia, por com-
placentario y por lo tanto menos efectos tóxicos para la madre y el feto. petir con la bilirrubina en su unión a albúmina.
Para omeprazol, un estudio en ovejas demostró que atraviesa rápi- Durante la lactancia, la mayoría de los DAINES pasan a la leche
damente la barrera placentaria alcanzando la mitad de la concentración materna pero en un rango de 1-4% de los niveles séricos maternos.
plasmática materna. En conejos, al ser usado en dosis entre 17 a 172 Además, como la biodisponibilidad oral de estos fármacos es baja, la
veces la dosis humana, se ha demostrado un aumento, dosis dependien- cantidad que efectivamente llegará al recién nacido es menos de 0.5%
te, de embrioletalidad. Este efecto se potencia al interactuar con drogas de la dosis materna.
que inhiben el citocromo P450 (CYP) 3A4, que constituye el principal Paracetamol es considerado categoría B de la FDA. Esta droga
método de eliminación de la cisaprida. Entre las interacciones conoci- no fue considerada dentro de los DAINES ya que, a pesar de que
das destacan macrólidos, antifúngicos, algunos antidepresivos, comparte las propiedades analgésicas y antipiréticas, no posee pro-
inhibidores de proteasas, amiodarona, cimetidina, bloqueadores de ca- piedades antiinflamatorias. El paracetamol no es teratogénico, no
nales de calcio, antiparasitarios, etc. Son categoría C de la FDA. inhibe la síntesis de prostaglandinas y no altera la función plaquetaria;
sin embargo, es hepatotóxica al ser usada en dosis muy altas. Por otra
Corticoides parte, si bien existe traspaso a la leche materna, la ingestión neonatal
Los corticoides son potentes antiinflamatorios que usualmente máxima será menos del 2% de la dosis materna. Así, dadas sus carac-
son la terapia principal de patologías reumatológicas durante el em- terísticas, el paracetamol es el analgésico y antipirético de primera
barazo. Habitualmente se usan agentes de vida media corta, los cua- línea para ser usado durante el embarazo y la lactancia.
les al ser metabolizados por la placenta, permiten que el feto se ex-
ponga a menos del 10% de la dosis materna. El uso de corticoesteroides Antibióticos
no afecta la fertilidad. Su uso en altas dosis se ha relación con altera- Existe una gran variedad de antibióticos en nuestra farmacopea (ver
ciones palatinas (paladar hendido) en animales de experimentación y Tabla Nº 10).
Tetraciclinas categoría [D] Doxiciclina Oxitetraciclina

Demeclociclina Minociclina Tetraciclina
Tianfenicol: categoría [C]. En ratas es
Cloranfenicol categoría [C]
embriotóxico.
Penicilinas categoría [B]
Bencilpenicilina
Amoxicilina
Carbenicilina Mecillinam
Amoxicilina/Ácido clavulánico
Cloxacilina Piperacilina
Ampicilina
Dicloxacilina: Es la isoxazolilpenicilina que menos Pivmecillinam
Bacampicilina
atraviesa la placenta. Ticarcilina
Imipenem categoría [C]
Fenoximetilpenicilina
Cefalosporinas categoría [B] Cefaclor Cefadroxilo Cefalexina
Cefalotina Cefamandol Cefapirina
Cefazolina Cefonicida Cefoperazona
Cefotaxima Cefoxitina Ceftazidima
Cetizoxima Ceftriaxona Ceftriaxona Cefuroxima
Macrólidos y similares categoría [B]
Espiramicina Lincomicina
Eritromicina: Muy segura. Debe evitarse el estolato
Clindamicina Roxitromicina
Troleandomicina
Trimetoprim: categoría [C]. Tener en cuenta su
actividad antifolínica
Trimetoprim-Sulfametoxazol: En el último trimestre
del embarazo no debe usarse
Aminoglucósidos categoría [C]
Gentamicina
Amikacina
Aminoglucósidos categoría [D]
Kanamicina Tobramicina
Estreptomicina
Aztreonam categoría [B]
Colistina categoría [B]
Espectinomicina categoría [B]
Bacitracina categoría [C]
Novobiocina categoría [C]
Vancomicina categoría [C]
Sulfamidas categoría [D]: En el 3er trimestre están
contraindicadas (riesgo de querníctero).
Antimicóticos sistémicos
categoría [B] Anfotericina Miconazol
categoría [C] Griseofulvina: En animales es teratógena Ketoconazol
Antituberculosos
categoría [B] Etambutol Isoniazida
categoría [C] Ácido Aminosalicílcio Capreomicina: Teratógena en animales. Cicloserina
Etionamida Rifampicina: En ratas es teratógena. En humanos
se han detectado malformaciones con mayor
incidencia de lo habitual.
Antivirales sistémicos
categoría [C] Aciclovir Amantadina: Teratógena y embriotóxica en ratas. Vidarabina
categoría [X] Zidobudina Ribavirina
Tabla Nº 10: Antibiótios

Sus mecanismos de acción dan cuenta de los potenciales efectos Como ejercen una estimulación directa sobre el páncreas fetal, su
que pueden tener en el embarazo. Es así como las tetraciclinas se utilización al término del embarazo produce hiperinsulinismo y con-
unen al calcio de los dientes y pueden producir alteraciones en la co- secuentemente hipoglucemia neonatal, la cual puede ser prolongada.
loración; el trimetoprim es antifólico, las sulfonamidas compiten con Debido a los potenciales efectos adversos de los hipoglucemiantes
la bilirrubina en su unión a albúmina, las quinolonas son inhibidoras orales, la droga de elección en el tratamiento de la diabetes de muje-
de la síntesis de ácidos nucleicos y los aminoglucosidos se han aso- res embarazadas es la insulina, la cual no atraviesa la barrera placen-
ciado a sordera congénita. Las drogas antes mencionadas están taria.
contraindicadas en el embarazo a menos que su beneficio sea mayor
que el riesgo, por lo que se consideran categoría D de la FDA. Drogas citotóxicas e inmunosupresoras
Existen antibióticos compatibles con el embarazo, entre los que Como su nombre lo indica, estas drogas ejercen un efecto tóxico
se encuentran las penicilinas, cefalosporinas y eritromicina. sobre las células. En general, actúan sobre las células en división,
impidiéndola. Por este motivo, indiscutiblemente son negativas para
Vitaminas el feto durante el primer trimestre del embarazo, produciendo abortos
La vitamina E es administrada en altas dosis a prematuros con el y malformaciones congénitas [86].
fin de prevenir algunas enfermedades como fibroplasia retrolental, Dentro de los inhibidores del ácido fólico tenemos el metotrexate,
hemorragia intra ventricular, displasia bronco pulmonar y anemia que se utiliza en el tratamiento de cáncer, psoriasis y muchas enfer-
hemolítica. En animales de experimentación, la administración ma- medades reumáticas. El metotrexate está absolutamente contraindi-
terna de altas dosis de vitamina E previa a un parto prematuro, no se cado durante el embarazo, recomendándose su suspensión tres meses
traduce en aumento en los niveles plasmáticos de esta vitamina en el antes de intentar la concepción. Su uso durante el primer trimestre del
feto, sugiriendo un escaso paso transplacentario. embarazo se asocia a malformaciones craneofaciales, defectos labia-
En fetos de pretérmino, la concentración fetal de vitamina K1 es les y alteraciones del sistema nervioso como anencefalia, hidrocefalia
un 10% de la materna. El elevar la concentración materna en 100 y mielomeningocele.
veces sólo se traduce en una duplicación de los niveles fetales, indi- Los agentes alquilantes serían aún más citotóxicos, destacándo-
cando que su paso transplacentario es limitado [85]. Este grupo de se entre ellos la ciclofosfamida y el busulfán. La ciclofosfamida indu-
drogas es el paradigma de las drogas categoría A de la FDA. ce un estado de amenorrea hasta en un 70% de las pacientes usuarias
de la droga. El uso de ciclofosfamida durante el primer trimestre del
Anticoagulantes embarazo induce malformaciones digitales, anomalías cardíacas, ano
Los derivados cumarínicos se utilizan en tratamientos prolonga- imperforado y hemangiomas. Las exposiciones durante el segundo y
dos de anticoagulación. El consumo de estas drogas por parte de la tercer trimestre parecen no tener efectos teratogénicos sobre el feto.
madre durante el primer trimestre del embarazo se asocia a los que se Por su parte la administración de busulfán durante el primer trimes-
conoce con el nombre de síndrome de warfarina fetal. Éste se caracte- tre del embarazo produce malformaciones múltiples, fisuras del pa-
riza por osificación defectuosa, hipoplasia nasal y condrodisplasia ladar, defectos oculares y anomalías hepáticas [89].
punctata, acompañadas de retardo del crecimiento intrauterino, atro- Para clorambusil y azatioprine existen algunos reportes de mal-
fia óptica, defectos congénitos cardíacos, retardo mental y muerte formaciones esporádicas; sin embargo, no se ha llegado a un acuerdo
fetal. respecto a su potencial teratogénico.
Durante el segundo y tercer trimestre, el consumo de cumarínicos La ciclosporina es un inmunodepresor utilizado frecuentemente
provoca anomalías en el desarrollo del sistema nervioso central como para prevenir el rechazo de órganos transplantados y en algunos ca-
microcefalia, retardo mental, cataratas, atrofia óptica y ceguera, pro- sos de enfermedades reumatológicas. Debido a su alto peso molecular,
bablemente provocadas por micro hemorragias encefálicas. menos de un 5% de la dosis materna llega al feto. Sin embargo, a pesar
En el caso que la exposición se produzca cerca del momento del que no existe una casuística suficiente para denominarla como droga
nacimiento, las manifestaciones hemorrágicas son frecuentes en el feto teratogénica, existen reportes de abortos múltiples y malformaciones
o recién nacido debido a los bajos niveles de factores de coagulación asociadas a su uso, motivo por el cual no se recomienda su utilización
dependientes de vitamina K. Son considerados categoría X de la FDA. durante el embarazo.
Estas drogas no debieran ser usadas en pacientes con riesgo de
embarazo. En pacientes embarazadas, existe un riesgo aumentado de Otros fármacos teratogénicos
presentar hemorragias fetales fatales in útero. Existen otros fármacos claramente teratogénicos, entre los que
La heparina (categoría C de la FDA) no atraviesa la placenta se encuentran: propiltiouracilo (PTU), yodo, mercurio, andrógenos,
debido a su alto peso molecular, por lo cual el feto o recién nacido no estrógenos (dietilbestrol), isotretinoína1 y talidomida, que ha sido
manifiesta ningún efecto luego de la administración a la madre. Exis- reincorporada al arsenal terapéutico para el tratamiento del eritema
ten evidencias que sugieren un aumento en el riesgo de aborto espon- nodoso, de la lepra, lupus eritematoso y otras afecciones.
táneo y prematurez. Además, utilizada en forma prolongada puede Se realizó un estudio en ratas preñadas las cuales fueron someti-
provocar osteoporosis en la madre. das a 1, 2 y 4 restauraciones dentales con amalgama, se observó dis-
A las heparinas de bajo peso molecular no se las ha relacionado tintas concentraciones de mercurio en las mismas, liberadas tanto en
con efectos adversos durante el embarazo. Luego de la administra- los órganos fetales como maternos, lo cual se demostró que el vapor
ción subcutánea o endovenosa en forma continua en la madre, no se del mercurio liberado de los rellenos de amalgamas se distribuyeron
han detectado niveles plasmáticos fetales. muy rápidamente por los órganos del feto y la madre en cantidades de
dosis dependientes a los rellenos de amalgamas.
Hipoglucemiantes Entre las drogas contraindicadas durante la lactancia destacan:
Se las incluye entre los fármacos de la categoría D de la FDA. ergotamina, litio, psicotrópicos (antidepresivos y antipsicóticos),
Las sulfonilureas atraviesan rápidamente la barrera placentaria. metronidazol y drogas radioactivas. Estas últimas pueden ser admi-
No se está completamente de acuerdo si son teratogénicas; sin nistradas pero con la consideración que debe suspenderse la lactancia
embargo, se han reportado algunas malformaciones fetales asociadas por períodos determinados y al reiniciarla se debe medir los niveles
a su utilización. de radiación de la leche.
Drogas de abuso El uso crónico de marihuana provoca una perfusión útero

El abuso de sustancias ilícitas es un problema de salud pública, del placentaria disminuida y un retardo del crecimiento intrauterino, tam-
cual la mujer en edad fértil no está ajena. De hecho, el uso de cocaína en bién puede alterar los ejes pituitarios adrenales, con alteraciones en
embarazadas es una de las patologías más frecuentes del embarazo, la producción de hormonas, afectando la fertilidad y embarazo.
alcanzando incidencias de hasta 18% en algunas series. Si considera- El fumar canabis provoca anovulación, también puede verse afec-
mos el problema en globo, aproximadamente un 15% de las mujeres en tada la producción placentaria de estrógenos y progesterona. Se han
edad fértil abusa de una o más sustancias. reportado casos donde el consumo crónico de canabis produjo cam-
Etanol: Pasa la barrera placentaria fácilmente, tiene propiedades bios funcionales en el cerebro y perjudicó la función cognitiva.
teratogénica, produce el síndrome alcohólico fetal (SAF), caracteri- Los efectos del mismo provocan cambios en el sistema respirato-
zado por alteraciones multisistémicas tales como anormalidades del rio, tales como bronquitis, metaplasia escamosa y enfisema.
sistema nervioso central (hipotonía, retardo mental e irritabilidad), Se sabe que el humo que proviene de estos cigarrillos inhibe res-
anomalías cardíacas (comunicación interauricular, comunicación puestas hormonales e inmunológicas.
interventricular, tetralogía de Fallot), alteraciones urológicas (defec- Cocaína: Pasa de la placenta al feto por difusión simple, sus efec-
tos renales, hipospadia), alteraciones músculo esqueléticas (hernias, tos deseados, tales como euforia, mejor estado de alerta y excitación
escoliosis), etc. No existe un nivel seguro de ingesta diaria de alcohol sexual, son mediados por estimulación del sistema dopaminérgico,
que asegure el no desarrollo del síndrome. La exposición del feto a la noradrenérgico y serotoninérgico.
neurotoxicidad del etanol provoca anormalidades mielínicas, Estos neurotransmisores se acumulan por inhibición de su recaptura
hipoplasia del nervio óptico, estos efectos están mediados por sus presináptica, bloqueo de mecanismos de unión de catecolaminas y
acciones sobre receptor para neurotransmisor inhibitorio (GABA). estimulación del eje simpático-adrenal.
El índice de mortalidad neonatal en embarazadas por la ingesta El uso de cocaína puede ocasionar vasoconstricción importante
de etanol es del 18%. al afectar los vasos sanguíneos del feto, lo cual provoca efectos indi-
La paciente embarazada no debe ingerir alcohol, posee efectos rectos en el mismo reduciendo el flujo sanguíneo úteroplacentario,
adversos durante cualquier período de la gestación. hipoxia fetal y acidosis.
Tabaco: El abuso de tabaco durante el embarazo puede provocar El consumo de cocaína durante el primer trimestre del embarazo
aborto espontáneo, retardo del crecimiento intrauterino, ruptura pre- provoca malformaciones congénitas, mientras que su uso en el resto
matura de membranas, parto prematuro y en casos más extremos, del embarazo puede producir abortos espontáneos, parto prematuro,
desprendimiento de placenta. Estos efectos están directamente rela- desprendimiento prematuro de placenta normo inserta, distrés fetal,
cionados con el número de cigarrillos consumidos, tiempo y etapa de arritmias fetales, infarto cerebral perinatal y alteración del desarrollo
embarazo. postnatal.
Algunos estudios demostraron que las mujeres que fuman duran- Anfetaminas: Diferentes estudios realizados en animales como
te el embarazo presentaron cambios anatómicos en la placenta huma- humanos al exponer al consumo de anfetaminas durante el primer
na, tales como engrosamiento de la membrana basal trofoblástica, trimestre del embarazo, se observaron anomalías cardíacas, labio le-
necrosis focal e hipertrofia. porino, retardo del crecimiento intrauterino, atresias biliares, distrés
Otros estudios también demostraron alteraciones fisiológicas fun- fetal y se asoció a emergencias obstétricas como desprendimiento
cionales como vasoconstricción, disminución de la perfusión útero- placentario.
placentaria, por lo tanto afectando el crecimiento fetal y evolución Solventes: El inhalar tolueno para su uso durante el embarazo
del embarazo. trae como consecuencia retardo del crecimiento intaruterino, parto
La exposición pasiva al humo del cigarrillo también puede afec- prematuro y mortalidad prenatal.
tar el crecimiento fetal intrauterino. Asociado con otras sustancias como alcohol aumenta las mani-
La exposición prenatal al tabaco tiene alta probabilidad que se festaciones del síndrome alcohol fetal.
incrementen los riesgos de déficit cognitivo, desordenes en la con-
ducta, falta de atención y cierta predisposición a las adicciones. Conclusiones
En el cerebro fetal, la nicotina puede activar los receptores Las consideraciones que se deben tener en cuenta para administrar
nicotinicos, los cuales juegan un papel muy importante durante el desa- anestesia en una paciente embarazada que deberá someterse a una ciru-
rrollo del cerebro durante el primer trimestre. gía obstetricia o no obstetricia es: a) entender lo cambios fisiológicos y
Marihuana: El ingrediente activo en la marihuana es THC (tetra- su influencia en la paciente, b) mantener una perfusión úteroplacentaria
hidrocannabinol), libremente pasa la barrera placentaria y afecta al adecuada, c) evitar la hipotensión por la compresión orto cava, d) se-
feto dado que la mayoría de la adictas a la marihuana también abusan leccionar técnicas y drogas anestésicas que tengan buenos anteceden-
de otras sustancias como el tabaco, la cocaína y el alcohol, es difícil tes de seguridad, e) emplear anestesia regional donde sea posible y d)
identificar los efectos específicos del canabis en el feto. mantener monitoreo del ritmo cardíaco y fetal en forma constante.
Bibliografía
1. Abdel-Rahman M, Ismail E. Teratogenic effect of ketamine 22. Dick W, Knoche E, Traub E. Clinical investigations concerning
and cocaine in CF-1 mice. Teratology; 61: 291-6. 2000. the use of Ethrane for Cesarean section. J Perinat Med; 7:
2. Abouleish E, Abboud T, Lechevalier T, et al. Rocuronium 379-83. 1979.
(Org 9426) for caesarean section. Br J Anaesth; 73: 336-41. 23. Dwyer R, Fee JP, Moore J. Uptake of halothane and isoflurane
1994. by mother and baby during cesarean section. Br J Anaesth;
3. Baden J, Rice S. Metabolism and Toxicity of Inhaled 74: 379-83. 1995.
Anesthetics en Anesthesia, 5º edition. Miller R. ed. 24. Elliott B, Schenker S, Langer O, et al. Comparative placental
Philadelphia, Churchill Livingstone; 147-73. 2000. transport of oral hypoglycemic agents in humans: a model of
4. Baraka A, Haroun S, Dassili M, et al. Response of the newborn human placental drug transfer. Am J Obstet Gynecol; 3: 653-
to the succinylcholine injection in the homozygotic atypical 60. 1994.
mothers. Anesthesiology; 43: 115-6. 1975. 25. Erkkola R, Kangas L, Pekkarinen A. The transfer of diazepam
5. Bergman U, Rosa F, Baum C. Effects of exposure to across the placenta during labour. Acta Obstet Gynecol Scand;
benzodiazepines during fetal life. Lancet; 340: 694-6. 1992. 52: 167-70. 1973.
6. Birnbach D. Substance abuse. En Chestnut D. Obstetric 26. Espinoza R. Efectos de algunas drogas sobre el feto recién
Anesthesia. Principles and Practice. Mosby-Year Book Inc. nacido. En Pérez A, Donoso E. Obstetricia. 3º ed. Santiago,
St Louis, MO; 982-95. 1994. Publicaciones Técnicas Mediterráneo Ltda.; 989-1007. 1999.
7. Campbell G. Chlorpropamide and foetal damage. Br Med J; 27. Fujinaga M, Mazze R. Reproductive and teratogenic effects
1: 59. 1963. of lidocaine in Sprague-Dawley rats. Anesthesiology; 65: 626-
8. Cassini E, Cattaneo A. Trasnferencia placentaria en Aldrete, 32. 1986.
Texto de anestesiologia teórico-práctico; 10: 177-195. 28. Garnet J. Placental transfer of chlorothiazide. Obstet Gynecol;
9. CDC, valproate: a new cause of birth defects-report from Italy 21: 123. 1963.
and follow up from France. Morbidity and Mortality Weekly 29. Gregory MA, Davidson DG. Plasma etomidate levels in
report; 32; 438-9. 1983. mother and fetus. Anesthesia; 46: 716-8. 1991.
10. Celleno D, Capogna G, Tomassetti M, et al. Neurobehavioural 30. Griffiths H, Lin D. Severe heparin osteoporosis in pregnancy.
effects of propofol on the neonate following elective caesarean Postgard Med J; 60: 424. 1984.
section. Br J Anaesth; 62: 649-54. 1989. 31. Hall J, Pauli R, Wilson K. Maternal and fetal sequelae of
11. Childress C, Katz V. Nifedipine and its indications in anticoagulation during pregnancy. Am J Med; 68: 122. 1980.
obstetrics and gynecology. Obstet Gynecol. 83: 616-24. 1994. 32. Heinonen O, Slone D, Shapiro S. Birth defects and drugs in
12. Ching M, Morgan D, Mihaly G, et al. Placental transfer of pregnancy. Littleton, Mass. Publishing Sciencies Group; 229.
omeprazole in maternal and fetal sheep. Dev Pharmacol Ther; 1977.
9: 323-31. 1986. 33. Heit J, Horlocker T. Neuraxial anestesia and anticoagulation.
13. Christianson R, Page E. Diuretics drugs in pregnancy. Obstet Reg Anesth; 23(6), Suppl 2. 1998.
Gynecol; 48: 647. 1976. 34. Hendrik V, Stowe ZN. Placental passage of antidepressant
14. Clark R, Brunner J. Dopamine for the treatment of spinal medications Am J Psychiat; 160(5): 993-6. 2003.
hipotension during cesarean section. Anesthesiology; 53: 514. 35. Hennessey M, Livingston E. The incidence of ductal
1980. constriction and oligohydramnios during tocolytic therapy
15. Cockburn J, Moar VA, Ounsted M, et al. Final report of the with ibuprofen. Am J Obstet Gynecol; 166: 324. 1992.
study on hypotension during pregnancy: the effects of the 36. Iwama H, Kaneko T, Tobishima S, et al. Time dependency of
specific treatment on the growth and development of the the ratio of umbilical vein/maternal artery concentrations of
children. Lancet; 1: 647. 1982. vecuronium in caesarean section. Acta Anaesth Scand; 43: 9-
16. Casini EA, Cattaneo AN. Transferencia Placentaria. En Tex- 12. 1999.
to de anestesiología teórico práctico, Manual Moderno, Méxi- 37. Jauniaux E, Jurkovic D, Lees C, et al. In-vivo study of
co, pp. 177-198. 2003. diazepam transfer across the first trimester human placenta.
17. Cottrill C, McAllister R, Gettes L, et al. Propanolol therapy Hum Reprod; 11: 889-92. 1996.
during pregnancy, labour and delivery: Evidence for 38. Kalter H, Warkany J. Congenital malformations. N Engl J
transplacental drugs transfer and impaired neonatal drugs Med; 308, 491-7. 1983.
disposition. J Pediatric; 91: 812-4. 1977. 39. Kan R, Hughes S, Rosen M, et al. Intravenous remifentanil.
18. Dailey P, Fisher D, Shnider S, et al. Pharmacokinetics, Placental transfer, maternal and neonatal effects.
placental transfer, and neonatal effects of vecuronium and Anesthesiology; 88: 1467-74. 1998.
pancuronium administered during cesarean section. 40. Kemball M, McIver C, Milnar R, et al. Neonatal hypoglycaemia
Anesthesiology; 60: 569-74. 1984. in infants of diabetic mothers given sulphoniurea grugs in
19. Dailland P, Cockshott I, Didier L, et al. Intravenous propofol pregnancy. Arch Dis Child; 45: 696. 1970.
during cesarean section: placental transfer, concentration in 41. Kosaka Y, Takahashi T, Mark LC. Intravenous thiobarbiturate
breast milk, and neonatal effects. Anesthesiology. 71: 827. anesthesia for cesarean section. Anesthesiology; 31: 489. 1981.
1989. 42. Kuczkowski KM, Le K. Substance use and misuse in
20. Demetriou M, Depiox JP, Diakite B, et al. Placental transfer pregnancy: peripartum anesthetic management of a parturient
of Org NC45 in women undergoing caesarean section. Br J with recent methanol, toluene and isopropanol intake. Acta
Anaesth; 54: 643-5. 1982. Anaesthesiol Belg; 55: 53-55. 2004.
21. Derewlany L, Leeder J, Kumar R, et al. The transport of 43. Kuczkowski KM. Anesthetic implications of drug abuse in
digoxin across the perfused human placental lobule. J pregnancy. J Clin Anesth. 15: 382-394. 2003.
Pharmacol Exp Ther; 256: 1107-11. 1991.
44. Kuczkowski KM. Caesarean section in a cocaine-intoxicated 66. Casini EA, Paladino MA, Santilli R. Referencia Terapéutica
parturient: regional vs. general anaesthesia? Anaesthesia. 58: Anestesiológica. Federación Argentina de Asociaciones de
1042-1043. 2003. Anestesiología. Estudios Sigma S.R.L. Cap. 1, 2 , 4, 10. 1989.
45. Kuczkowski KM. Marijuana in pregnancy. Ann Acad Med 67. Paladino M. Anestesia endovenosa total , importancia de los
Singapore; 33: 336-339. 2004. fentanilos en Farmacología clínica para anestesiólogos, Ed
46. Kuczkowski KM. The cocaine abusing parturient: a review FAAA: 79-108. 1997.
of anesthetic considerations: [L’abus de cocaine chez les 68. Pérez A, Valdés V, Pugin E, et al. Lactancia en Pérez A, Do-
parturientes: une revue des aspects anesthesiques]. Can J noso E. Obstetricia. 3a Ed. Santiago, Publicaciones técnicas
Anaesth; 51: 145-154. 2004. Mediterráneo Ltda; 963-88. 1999.
47. Kuczkowski KM. Tobacco and Ethanol Use in Pregnancy: 69. Rathmell J, Viscomi C, Ashburn M. Management of
Implications for Obstetric and Anesthetic Management. Nonobstetric Pain During Pregnancy and Lactation. Anesth
Female Patient; 28: 16-22. 2003. Analg; 85: 1074-87. 1997.
48. Kvisselgaard N, Moya F. The placental transmission of 70. Reynolds B, Butters L, Evans J, et al. The first year of life
succinylcholine. Anesthesiology; 22: 1-6. 1961. after use of atenolol in pregnancy associated hypertension.
49. Laegreid L, Olegard R. Teratogenic effects of benzodiazepine Arch Dis Child; 59: 1061. 1984.
use during pregnancy. J Pediatr; 114: 126-31. 1989. 71. Rodríguez S, Leiken S, Hiller C. Neonatal administration of
50. Lumley J, Walker A, Marum J, et al. Time: An important va- thiazide drugs. N Engl J Med; 270: 881. 1974.
riable al Caesarean section. J Ostet Ginaecol Br Commonw; 72. Rosa F, Bosco L, Graham C. Neonatal anuria with maternal
77: 10-23. 1970. angiotensin-converting enzyme inhibition. Obstet Gyncol; 74:
51. Mandelli M, Morselli PL, Nordio S, et al. Placental transfer 371. 1989.
to diazepam and the disposition in the newborn. Clin 73. Rosenberg L, Mitchell A, Parsells J, et al. Lack of relation of
Pharmacol Ther; 17: 416-8. 1975. oral clefts to diazepam use during pregnancy. N Engl J Med;
52. Marx GF, Joshi CW, Orkin LR. Placental transmission of 309: 1282-5. 1983.
nitrous oxide. Anesthesiology; 32: 429-32. 1970. 74. Rubin P. Beta-blockers in pregnancy. N Engl J Med; 305:
53. McBride R, Dundee J, Moore J, et al. A study of the plasma 1323. 1981.
concentrations of lorazepam in mother and neonate. Br J 75. Scanlon J. Effects of benzodiazepines on the neonate. N Engl
Anaesth; 51: 871-8. 1979. J Med; 292: 649-50. 1975.
54. McElhatton PR. The effects of benzodiazepine use during 76. Schenker S, Dicke J, Johnson R, et al. Human placental
pregnancy and lactation. Reprod Toxicol; 8: 461-75. 1994. transport of cimetidine. J Clin Invest; 80: 1428-34. 1987.
55. McKechnie FB, Converse JG. Placental transmission of 77. Scott W Jr, Resnick E, Hummler H, et al. Cardiovascular
thiopental. Am J Obstet Gynecol; 70: 639. 1955. alterations in rat fetuses exposed to calcium channel blockers.
56. Melander A, Niklasson B, Ingemarsson I, et al. Transplacental Reprod Toxicol; 11: 207-14. 1997.
of atenolol in man. Eur J Clin Pharmacol; 14: 93-4. 1978. 78. Shearer E, Fahy L, O’Sullivan E, et al. Transplacental
57. Michael C. Use of labetalol in the treatment of severe distribution of atracurium laudanosine and monoquaternary
hypertension during pregnancy. Br J Clin Pharmacol; 8: 211S- alcohol during elective caesarean section. Br J Anaesth; 66:
215S. 1979. 551-6. 1991.
58. Michalets E, Williams C. Drug interactions with cisapride: 79. Smoak I, Emanuel A. Tolbutamide: placental transfer, tissue
clinical implications. Clin Pharmacokinet; 39: 49-75. 2000. distribution, and metabolic effects in murine embryos.
59. Miller R, Jessee L, Barrish A, et al. Pharmacokinetic studies Pharmacol Toxicol; 82: 203-8. 1998.
of enalaprilat in the in vitro perfused human placental lobule 80. Social drug use in the parturient: implications for the
system. Teratology; 58: 76-81. 1998. management of obstetrical anaesthesia. Med J Malaysia; 58:
60. Moise K, Huhta J, Sharif D, et al. Indomethacin in the 144-151. 2003.
treatment of premature labor: effects on the fetal ductus 81. Solvents in pregnancy: an emerging problem in obstetrics and
arteriosus. N Engl J Med; 319: 327-31. 1988. obstetric anaesthesia. Anaesthesia; 58: 1036-1037. 2003.
61. Morgan D. Clinical pharmacokinetics of beta-agonists. Clin 82. Stenger V, Blechner B, Prystowsky H. A study of prolongation
Pharmacokinet; 18: 270-94. 1990. of obstetric anesthesia. Am J Obstet Gynecol; 103: 901-7.
62. Niebyl J. Nonanesthetic Drug During Pregnancy and Lactation. 1969.
D. en Chestnut D. Obstetric Anesthesia. Principles and Practice. 83. Syme MR, Paxton JW, Keelan JA. Drug transfer and
Mosby-Year Book Inc. St Louis, MO. 229-43. 1994. metabolism by the human placenta, Clin Pharmacokinet; 43
63. Ostman P, Chestnut D, Robillard J, et al. Transplacental (8): 487-514. 2004.
passage and hemodynamic effects of esmolol in the gravid 84. Takahashi Y, Tsuruta S, Arimoto M. Placental trasnfer of
ewe. Anesthesiology; 69: 738-41. 1988. mercury in pregnat rats which received dental amalgam
64. Owens W, Zeitlin G. Hypoventilation in newborn following restorations. Toxicology; 14:185 (1-2) :23-33. 2003.
administration of the succinylcholine to the mother. A case 85. Widerlov E, Karlam I, Storsater J. Hydralazine-inducted
report. Anesth Analg; 54: 38-40. 1975. neonatal thrombocytopenia (letter). N Engl J Med; 303: 1235.
65. Paech M, Kristensen J, Ilett K. Nonsteroidal antiinflamatory 1980.
drugs during lactation. Letter to the editor. Anesth Analg; 87: 86. Wilson C, Dundee J, Moore J, et al. A comparation of the
977. 1998. early pharmacokinetics of midazolam in pregnant and
nonpregnant women. Anesthesia. 42: 1057-62. 1987.
Capítulo 56
Fármacos y la lactancia
Paul Tejada Perez, Adriana Mercuriali
El nacimiento representa un problema terapéutico único por- Casi nunca se realizan ensayos clínicos con fármacos en madres
que hay dos pacientes, la madre y el neonato, por lo tanto, con fre- que amamantan a sus hijos, razón que puede generar angustia e inte-
cuencia el tratamiento farmacológico administrado durante el estado rrupciones innecesarias de la lactancia.
de lactancia deberá tener algunas consideraciones particulares dife- Estas situaciones deben ser minimizadas mediante la consulta de
rentes del utilizado en el estado de no lactancia y/o embarazo. Este la tablas correspondientes, periódicamente revisadas por la FDA y por
principio se aplica tanto a la elección de los fármacos como a las el cálculo del índice de exposición en situaciones particularizadas.
dosis de éstos. Las terapéuticas inevitables por padecimientos crónicos se ajus-
La utilización de fármacos de forma crónica o aguda por parte de tan más a normas de seguridad que las medicaciones consideradas
la madre durante la lactancia puede tener varios efectos: banales como analgésicos, suplementos vitamínicos, antibióticos, etc.
• La transferencia de dichos fármacos a la leche ocasiona efec- En 1982 un estudio informó que más del 90% de las embarazadas
tos farmacocinéticos y/o farmacodinámicos indeseados en el continúan tomando una o más drogas y suplementos.
lactante. Es necesario considerar que los cambios fisiológicos propios de
• Disminución de la producción de leche. la gestación y la lactancia pueden afectar los parámetros
• La transferencia de fármacos en la leche no presenta capaci- farmacocinéticos de los medicamentos, alterando su eficacia y su toxi-
dad demostrada de interferir en el normal crecimiento y desa- cidad, tanto para la madre como para el feto. Estos cambios pueden
rrollo del lactante. obligar a un ajuste en la dosificación de los medicamentos. En la hora
En la primera de las situaciones existe contraindicación formal previa al parto, hay que administrar con precaución los fármacos que
de lactancia materna. Por el contrario, en las dos restantes no existe pasan a través de la placenta para evitar toxicidad en el recién nacido.
como tal una contraindicación, si bien para algunos de los fármacos Es el caso de anestésicos locales y analgésicos usados con frecuencia
consumidos por la madre habrá de procederse a un control clínico o durante el trabajo de parto. Tras seccionar el cordón, el fármaco su-
clínico-bioquímico del lactante. Periódicamente, la FDA emite un lis- frirá un aclaramiento mucho más lento en el neonato mediante meta-
tado sobre la transferencia de fármacos y otras sustancias químicas a bolismo hepático o excreción urinaria ya que sus procesos metabólicos
la leche, describiendo, si se conocen, sus efectos sobre el niño y la y de excreción son todavía inmaduros.
lactancia, cuya última revisión fue realizada en 1994. En algunas oca-
siones, si no se dispone de información sobre un fármaco específico, Elemento Calostro Leche madura
puede calcularse el denominado índice de exposición, para lo cual se
dispone de información bibliográfica precisa publicada por Ito y Koren Proteínas g/L 23 9
en 1994. Dicho índice representa la dosis que ingeriría el niño de un Grasa g/L 29 42
fármaco determinado por la leche de su madre, expresada en porcen- pH 6.6 7.35
taje de la dosis terapéutica para el lactante en base a su peso corporal.
Un índice del 100% es igual a la exposición terapéutica al medica- Tabla Nº 1: Composición de leche materna
mento. En términos generales, un índice de exposición bajo va en
contra de efectos indeseados. Sería deseable que el médico, antes que Los cambios fisiológicos y hormonales que se producen durante
la madre comience a medicarse con un determinado fármaco, tuviese el embarazo pueden alterar la absorción, la transferencia, la excre-
la seguridad de que realmente lo necesita y que no existen alternati- ción y el metabolismo de cualquier fármaco; esto puede prolongarse
vas más inocuas. Si la situación está establecida, será necesario se- durante los primeros días de posparto. Estos cambios son graduales,
guir los siguientes pasos: volviendo a los valores basales unas semanas después del parto. La
• Conocer la inocuidad y/o posibles reacciones adversas (con- disminución gradual de las proteínas plasmáticas y del aumento del
sultar tablas al respecto). agua orgánica total a medida que avanza el embarazo, trae como con-
• Si existe contraindicación, suspender la lactancia. secuencia un aumento del volumen de distribución de los fármacos y
• Si el fármaco es relativamente inocuo: cambios en la tasa de unión a proteínas. La producción hepática de
− Comentar con la madre los riesgos conocidos. ciertas proteínas y esteroides es alterada por el aumento del nivel
− Explicar posibles signos/síntomas que puede presentar materno de estrógenos, esto explica por ejemplo la menor depuración
el lactante, en relación con la medicación materna. de cafeína y teofilina. El metabolismo hepático de los fármacos pue-
− Medir las concentraciones del fármaco en la leche mater- de estar alterado sobre todo como consecuencia de la inducción
na o en el suero del lactante, si existe la posibilidad de enzimática producida por la progesterona.
toxicidad.
− Vigilancia clínica del lactante, en orden a la detección Glándulas mamarias
precoz de signos/síntomas de toxicidad relacionados con La cantidad de droga excretada por leche materna depende de
el fármaco en cuestión. dos conjuntos de factores, los que regulan la concentración plasmática
de droga materna, y aquellos que intervienen en la transferencia de Compatible con

fármaco desde plasma hacia la leche. Droga Relación L/P
lactancia
Sólo la fracción libre o no unida a proteínas de la droga es capaz
de difundir a través de las membranas, una vez que alcanzan la leche, Quinidina 0.31-0.71 Si
el fármaco se une a proteína como lactoalbúmina, caseína y parcial- Disopiramida 0.9 Si
mente a lactoferrina. La cantidad de proteínas, grasa y valores de pH
en leche materna varían ampliamente en comparación con los de Propanolol 1 Si
plasma, además de evidenciarse modificaciones entre el calostro (se-
Bretilio Insuficiente documentación
creción de los primeros 5 días) y leche madura (luego de los 30 días).
Por consiguiente, las drogas con características físico-químicas como Verapamilo Si
menor unión a proteínas, mayor liposolubilidad y estado no ionizado,
Amiodorona 2.31-9.21 No
mostraran mayor facilidad en el paso de sangre hacia los conductos
galactóforos. Nifedipina Alto Si
Droga Relación L/P Nicardipina No hay documentación
Diazepam 0.10-0.58 Tabla Nº 3: Fármacos cardiovasculares, relación L/P y compati-

Desmetildiazepam 0.08-0.52 bilidad con la lactancia según AAP
Midazolam 0.15
Morfina 2.45 En algunos casos es indispensable mantener una terapéutica du-
Meperidina 1.07-1.20 rante la gestación, los fármacos cardiovasculares son un ejemplo de
Fentanilo No detectable esta situación. Un buen número de investigaciones revelan que mu-
Tiopental sódico 0.4-0.5 chos de ellos atraviesan fácilmente la placenta y se encuentran en la
Propofol 0.6-1.3 leche materna, acompañándose de elevados índices L/P (Tabla Nº 3).
Lidocaína 0.4 Los potenciales efectos sobre el neonato son independientes de los
Bupivacaína No detectable índices L/P para ciertas drogas, en este sentido el Comité de Drogas
de la Academia Americana de Pediatría (AAP), basándose sobre re-
Tabla Nº 2: Drogas y valores de la relación L/P portes y estudios clínicos, precisa sobre la compatibilidad o incom-
patibilidad de lactancia asociada a la terapéutica cardiovascular, y de
Esto genera una relación entre la concentración de droga en leche esa manera mantener o descontinuar un tratamiento. La difusión de
materna y la del plasma, siendo denominada como relación leche/ cualquier fármaco hacia los tejidos fetales depende de su liposolubilidad,
plasma (L/P, siglas en inglés M/P). El 60% de los fármacos muestran del peso molecular, de la ionización y de su unión o no a proteínas. La
una relación L/P menor a 1, un 25% tiene una relación mayor a 1 y concentración máxima de los fármacos en el plasma de los fetos de
alrededor del 15 % mayor a 2. Este número es variable dependiendo término en general se produce dentro de 0.5 a 2 horas después de la
de las proporciones de los componentes de la leche al inicio o luego administración materna por medio de un bolo intravenoso. Una sola
del 5º día, método empleado para la determinación, el número de dosis de un fármaco administrada por inyección intravenosa rápida a la
muestras tomadas para el estudio, el intervalo de recolección poste- madre puede tener poco o ningún efecto farmacológico sobre el feto.
rior a la ingestión del fármaco (estado de equilibrio) y cantidad de Sin embargo, cuando una mujer, toma dosis repetidas de un fármaco,
droga ingerida por la madre, este conjunto de eventos puede mostrar es probable que la relación entre la concentración en el neonato y la
diferentes rangos en los números de L/P. Para predecir el posible efecto materna del fármaco libre se aproxime a 1.
clínico en el recién nacido, debe tenerse pendiente la cantidad de le-
che ingerida por el neonato, siendo estas de 150 ml/Kg para 24 horas Lactancia
o 30 ml/Kg por lactada. El pH en la leche (6.6-7.0) es normalmente menor que en el plas-
Muchos agentes anestésicos son excretados por la leche, pero ma por lo que algunas bases débiles, como los anestésicos locales,
hasta ahora no hay evidencia que una dosis única conduzca al detri- pueden tener concentraciones más altas en la leche que en el plasma.
mento del neonato. El riesgo de efectos adversos se incrementa con Estas variables relacionan la farmacocinética materno-mamario y
administraciones continuas, neonatos pretérminos, con enfermeda- eventualmente determinan la relación leche/plasma. La mayor parte
des concomitantes o de bajo peso al nacer. Ante estos casos debe de los medicamentos que se administran a la madre o sus metabolitos
tenerse precaución de ajustar las dosis de opioide o benzodiazepinas llegan al niño a través de la leche, en mayor o menor proporción y
(sin son altas), sometiendo a juicio los posibles riesgos-beneficios pueden producir alteraciones en el lactante. Sin embargo, su mera
que pueda tener. Un procedimiento rutinario en la actualidad es el de presencia en la leche no contraindica su administración. Para la ma-
proporcionar analgesia posoperatoria, la vía intravenosa es menos yoría de los fármacos, las cantidades excretadas son muy pequeñas y
frecuente, sin embargo es la mejor opción cuando existe contraindi- generalmente no resultan lesivas para el lactante. A pesar de ello, en
cación de analgesia neuroaxial. Baka y colaboradores, estudiaron la algunos fármacos, sobre todo los que tienen un estrecho margen tera-
relación L/P de la morfina vía intravenosa para analgesia post-cesárea péutico, aunque su concentración en la leche pueda parecer pequeña,
mediante el sistema de bombas controladas por la paciente, determi- la cantidad total del fármaco ingerido por el lactante puede alcanzar
nando los niveles tanto de morfina como de su metabolito activo mor- niveles con actividad farmacológica. Una vez que la droga está en la
fina-6-glucurónido en calostro y plasma, consiguiendo muy bajas can- leche materna, el grado de exposición del neonato depende del grado
tidades de ambos en calostro y por lo tanto compatible con la lactan- de absorción, distribución, metabolismo y excreción de la droga. La
cia sin efectos colaterales en los neonatos. exposición de un lactante a una droga está influenciada no sólo por la
Capítulo 56 - Fármacos y la lactancia 651
dosis ingerida, sino también por su farmacocinética. Una absorción cién nacido. Utilizado previo al parto se asocia con el Floppy Syndrome
alterada puede ser causada por la irregular peristalsis y el retardo de (niño flácido, con hipotonía, somnolencia y dificultad para mamar.
la evacuación gástrica propia de los neonatos. Teóricamente, los Las dosis elevadas de diazepam IV administradas a la madre antes
lactantes prematuros y los de bajo peso serían los más susceptibles, del parto producen hipotonía, hipotermia, baja puntuación en el test
porque por la inmadurez de su tracto digestivo tendrían una mayor de Apgar, alteración de la respuesta metabólica al estrés por frío y
absorción no selectiva de drogas. depresión del SNC en el recién nacido. Tampoco sería conveniente su
Como la producción láctea es máxima durante la tetada, si ésta uso en la lactancia ya que el neonato puede tener dificultades para
coincide con el pico de concentración plasmática del fármaco, la can- metabolizarlo por inmadurez hepática con lo que se acumularía. La
tidad que pasa a la leche es mayor que si la concentración plasmática mayor permeabilidad de la barrera hematoencefálica del neonato au-
en ese momento es baja. Por este motivo, el medicamento debe admi- mentaría su efecto sedante y depresor. El diazepám cruza rápidamen-
nistrarse a la madre inmediatamente después de terminada la tetada. te las membranas biológicas y usualmente prolonga su vida media en
Existen circunstancias en las que es deseable evitar o suspender los lactantes, especialmente si la actividad de la citocromo 450 II está
temporalmente la lactancia materna: reducida. Los datos farmacocinéticos indican que el lactante puede
• Cuando se sabe que el fármaco puede producir efectos inde- recibir 5-12% de la dosis materna ajustada al peso. La larga vida
seables sobre el lactante. media de la benzodiazepina y sus metabolitos implican que altas do-
• Cuando el fármaco es tan potente que cantidades incluso pe- sis de tratamientos prolongados administrados a la madre pueden
queñas en la leche pueden tener profundos efectos en el hijo ocasionar efectos neonatales adversos como pobre succión o somno-
(por ej., citostáticos, altas dosis de corticoides, productos lencia, especialmente en infantes prematuros o de bajo peso. Se ha
radioactivos, etc.). observado efectos clínicos en lactantes con dosis de diazepám mater-
• Si la madre tiene una alteración de la función renal o una nas, tan bajas como 6-10 mg.
hepatopatía grave, un fármaco que se elimina por estas vías El midazolam, por el contrario, administrado en dosis de 15 mg
se podría acumular o utilizar la leche como vía alternativa de diarios durante 2 a 6 días de posparto produce, después de 4 horas de
excreción. ingestión, concentraciones muy bajas en la leche sin ningún efecto en
el lactante. Se calcula que el lactante está expuesto al 0.1% de la
dosis materna ajustada al peso.
• Indicar sólo lo absolutamente necesario.
La morfina pasa rápidamente a la leche materna con una relación
• Restringir aún más la prescripción en las primeras semanas
L/P (leche/plasma) de 2.45, con lo que el lactante ingiere un 6% de la
de lactancia.
dosis materna. Sin embargo, luego de administrar una sola dosis de
• Informar sobre los peligros de la automedicación.
morfina a la madre, la concentración en la leche cae rápidamente.
• Elegir drogas que no pasen o lo hagan escasamente a la
Algo que no está determinado es cuanta morfina debe administrarse
leche materna.
en tratamientos prolongados para que pasen a la leche cantidades
• Administración tópica o inhalatoria de preferencia.
capaces de producir efectos clínicos en el lactante.
• Dar el pecho cuando se supone que la concentración de la
La meperidina aparece con una relación L/P de 1.07-1.20 luego
droga es más baja.
de una dosis simple de 50 mg y la dosis de exposición fetal se calcula
• Administrar el medicamento precisamente antes que el
en el 0.7% de la dosis materna ajustada al peso. Puede afirmarse la
niño comience su período de sueño más largo.
seguridad de la lactancia luego de una sola dosis materna.
• Sustituir alguna lactada por suplemento en los períodos
Los efectos de los metabolitos de la meperidina no han sido de-
de mayor concentración de la droga.
terminados, pero se supone que en tratamientos prolongados, la acu-
• Sustitución transitoria de la lactancia en casos de
mulación por la larga vida media de la droga y de los metabolitos
tratamientos cortos.
activos puede significar efectos deletéreos en el neonato.
• Siempre vigilar al lactante para despistar posibles efectos
El fentanilo, en dosis materna de 50-400 μg, produce niveles no
adversos.
detectables en leche materna, índice compatible con la distribución y
vida media corta de la droga en el adulto. La lactancia luego de admi-
Tabla Nº 4: Líneas de razonamiento para la prescripción de nistración de fentanilo también puede considerarse segura. La vida
fármacos en la mujer que amamanta media -más corta aún- del alfentanilo y del sufentanilo ofrecería igual
o mayor seguridad.
Drogas que actúan sobre el sistema nervio- El tiopental, administrado para una cesárea o durante la lactan-
so central cia, produce niveles despreciables en leche materna. La dosis de ex-
Se han comunicado malformaciones en hijos de madres epilépti- posición del lactante es tan baja que se considera seguro, aún en aque-
cas en tratamiento con anticonvulsivantes durante el embarazo con llos recién nacidos con metabolismo retardado.
una frecuencia en aumento. Estas incluyen paladar hendido, anoma- Los agentes inhalatorios pasan en concentraciones también muy
lías cardíacas, craneofaciales o viscerales, hipoplasia ungueal o digital bajas y no tienen efectos, aún cuando la lactancia se inicie muy cerca
y retraso mental. Por ser antifólicos estos fármacos se asocian con de la exposición materna.
mayor incidencia de defectos del tubo neural. Durante la lactancia la La exposición luego de una dosis materna de droperidol no está
cantidad de antiepilépticos eliminada en la leche materna es tan esca- determinada, pero sí la de halopidol, que está en el 0.2-2.1% de la
sa que no hay contraindicaciones para su uso. dosis materna, sin efectos clínicos.
Las fenotiazinas se han utilizado durante el embarazo como El propofol, la exposición de un lactante luego de que la madre
antieméticos y como fármacos psicoactivos, atraviesan la placenta haya recibido una dosis inducción y luego un goteo de mantenimien-
con facilidad y globalmente pueden suponer un riesgo insignificante to, produce un 1.5% de la dosis materna administrada y está por de-
para el feto. bajo del 0.1% de la dosis necesaria para sedación en niños.
El diazepam es el ansiolítico más frecuentemente utilizado. Cuan- El droperidol y la metoclopramida son agentes bloqueadores
do se administra poco antes del final del embarazo, se han comunica- dopaminérgicos, actúan en la hipófisis aumentando la producción de
do casos de depresión, irritabilidad, temblor e hiperreflexia en el re- prolactina y en consecuencia la producción de leche. La atropina, en
grandes dosis, puede disminuir la producción. La bromocriptina pro- teratogénicos, pero sí bradicardia, bloqueos cardíacos, disminución
duce supresión de la lactancia, puede ser peligroso para la madre. de la contractilidad cardíaca e hipotensión, tanto materna como fetal
son compatibles con la lactancia. La nifedipina se excreta en leche
Drogas que actúan a nivel cardiovascular materna y se recomienda el amamantamiento 3 a 4 horas después de
Entre las cardiopatías adquiridas se consideran asociadas a mor- la última dosis ingerida. La FDA lo clasifica en la categoría C; se
talidad extremadamente alta la estenosis aórtica descompensada considera compatible con la lactancia.
(17%), las valvulopatías en clase funcional III-IV o en fibrilación La quinidina a dosis terapéuticas es bien tolerada aunque presen-
auricular (5%), la miocardiopatía periparto (15-60%) y el infarto ta discreta actividad oxitócica. Atraviesa la barrera placentaria y su
agudo de miocardio (37%). En cuanto a las cardiopatías congénitas concentración en la leche materna suele ser menor que la sérica por lo
asociadas a riesgo mas elevado, se incluyen la hipertensión pulmonar que no interfiere con la lactancia. La FDA la incluye al igual que la
y el síndrome de Eisenmenger (25-53%), la coartación de aorta (9%) procainamida en la categoría C; por lo tanto se considera compatible
y el síndrome de Marfan (50%). Las pacientes portadoras de con la lactancia.
bioprótesis valvulares presentan cifras de mortalidad de 1% y en caso Para la amiodarona, aunque atraviesa la barrera placentaria con
de prótesis mecánicas 2 a 4%. dificultad, se ha descripto su asociación con hipotiroidismo fetal (9%),
Se considera que la mortalidad de las cardiopatías durante la ges- bocio fetal, parto prematuro, hipotonía, bradicardia y prolongación
tación se relaciona con el grado de clasificación funcional de la New del intervalo Q-T espontáneo y posible muerte fetal. Sólo debe usar-
Heart Association, oscilando entre un 0.1% en las pacientes se en casos de absoluta necesidad. Se clasifica en la categoría D de la
asintomáticas hasta el 6% en las pacientes en clase funcional IV. FDA. Alcanza altas concentraciones en la leche materna, por lo que
Por otro lado la hipertensión arterial es la más común de las com- se recomienda evitar la lactancia en las pacientes bajo tratamiento e
plicaciones médicas en el embarazo y es una importante causa de incluso en aquellas que estuvieron recibiendo tratamiento en los me-
morbimortalidad materna y perinatal. Se observa la aparición de al- ses previos aunque haya sido suprimido.
guna forma de hipertensión arterial en aproximadamente un 15 a 20%
de las embarazadas. Por lo tanto es necesario considerar su uso no Anticoagulantes
sólo durante el embarazo, sino también en la lactancia. Las heparinas de bajo peso molecular se vienen utilizando desde
La digoxina es una droga atraviesa la barrera placentaria y los hace un período de tiempo suficiente que nos permite indicarlas con
niveles en la leche son similares a los séricos, sin embargo es una cierta tranquilidad. No atraviesan la placenta durante el embarazo y
droga segura cuando está indicada. No produce teratogénesis ni muerte lo pasan muy poco a la leche materna. Como efectos adversos tienen
fetal, se la considera dentro de la categoría C de la FDA. El Committee la trombocitopenia, elevación de aminotransferasas hepáticas y
on Drugs de la American Academy of Pediatrics considera que la ad- necrosis cutánea. Si bien se ha descrito osteoporosis similar a la pre-
ministración terapéutica de la digoxina es compatible con la lactan- sentada por pacientes tratadas con heparina, el grupo tratado con
cia. La función renal es el factor determinante más importante de la heparina de bajo peso tuvo una tasa menor de fracturas óseas. El uso
dosis diaria del fármaco. de warfarina durante la lactancia es seguro. La American Academy of
Los nitratos han sido clasificados dentro de la categoría C de la Pediatrics no encontró ningún efecto sobre el tiempo de sangría del
FDA, no hay datos sobre los posibles efectos sobre el niño durante la lactante.
lactancia. El nitroprusiato de sodio debe evitarse dado que se ha comu-
nicado acumulación de tiocianatos y cianuro en sangre materna y fetal. Drogas que actúan a nivel endocrino
Los inhibidores de la enzima convertidora y antagonistas de los El uso de hipoglucemiantes orales durante el embarazo ha sido
receptores de la angiotensina II están proscriptos durante el embara- proscripto por el riesgo de teratogenicidad e hipoglucemia neonatal.
zo por sus efectos nocivos sobre el control de la presión arterial y la La levotiroxina (T4) oral es el tratamiento óptimo del hipotiroidismo
función renal en el feto. Se ha asociado con retardo del crecimiento en la lactancia dado que la concentración de T4 en leche materna es
intrauterino, oligohidramnios, malformaciones congénitas, insuficien- muy baja, no afectando al neonato. Tanto el propiltiouracilo como el
cia renal y muerte neonatal. Aunque la concentración de captopril en metimazol se excretan en la leche; mientras que la concentración de
leche materna se ha comunicado como baja, en vista de los efectos metimazol es igual a la observada en suero, la de propiltiouracilo es
adversos de los inhibidores de la ACE en la función renal neonatal, aproximadamente un sexto de la materna, por lo que el uso de este
algunos autores no lo recomiendan a mujeres que amamantan. último es compatible con la lactancia. Se recomienda mantener la
Existen informes que indican que los betabloqueantes provocan dosis mas baja posible y monitorear la función tiroidea del lactante
retardo del crecimiento intrauterino, bradicardia e hipoglicemia fetal, así como despistar la aparición de reacciones adversas. La mayoría
así como depresión respiratoria neonatal; pero su amplio uso ha de- de los autores prefieren el uso de propiltiouracilo durante el embara-
mostrado que carecen de efectos teratogénicos. Pero se excretan en la zo. Esta droga no sólo inhibe la síntesis de hormonas tiroideas sino
leche materna, en más cantidad los liposolubles, pero los niveles que que además actúa inhibiendo la conversión periférica de T4 a T3, lo
llegan al niño son insignificantes y exentos de efectos colaterales. Se que teóricamente representaría una ventaja adicional, así como el
lo considera compatible con la lactancia. Con respecto al atenolol al- hecho de su menor capacidad de atravesar la placenta.
gunos informan su relación con bajo peso al nacer, depresión respirato-
ria y descenso de la frecuencia cardíaca fetal; no se ha observado efec- Corticoides
tos teratogénicos. La FDA lo clasifica en la categoría D. Se excreta en La cantidad de prednisona y otros glucocorticoides sintéticos
la leche materna pero aparentemente llegarían al neonato en cantidades secretada en la leche materna es tan pequeña que se alienta el ama-
insignificantes por lo que es compatible con la lactancia. El labetalol es mantamiento. Además como los corticoides pueden administrarse en
un bloqueante combinado alfa y beta adrenérgico, es tan seguro como una dosis única y son eliminados de la circulación en las 8 horas
la metildopa para el tratamiento en el corto plazo de la hipertensión siguientes, si la madre planifica la toma inmediatamente luego de una
arterial durante el tercer trimestre del embarazo. Se clasifica en la cate- mamada y el niño requiere mamadas cada 4 horas, estaría expuesto
goría C de la FDA y se considera adecuado en la lactancia. sólo a una mamada, que puede sustituirse por leche reservada previa-
Los calcio antagonistas verapamilo y diltiazem han sido emplea- mente. Puede ser importante cuando las dosis de corticoides son altas
dos en arritmias supraventriculares. No se han comunicado efectos y continuas al inhibir el eje hipotálamo-hipofisario.
Capítulo 56 - Fármacos y la lactancia 653
Bibliografía
1. Gleicher N, Elkayam U. Principios de la atención médica. 12. Gleicher N, Elkayam U. Principios de la atención médica.
Tratamiento de las complicaciones Clínicas del embarazo. Tratamiento de las complicaciones Clínicas del embarazo.
Gleicher. Ed. Panamericana 3ª ed. 14-20. 2000. Gleicher. Ed. Panamericana 3ª ed. 14-20. 2000.
2. Santoja Lucas JJ. Cuidados médicos en la gestación normal. 13. Santoja Lucas JJ. Cuidados médicos en la gestación normal.
Medicine; 92: 3593-3606. 1991. Medicine; 92: 3593-3606. 1991.
3. Tamosiunas G, Heuhs LC, Scaiola G. Toxicidad de las drogas 14. Tamosiunas G, Heuhs LC, Scaiola G. Toxicidad de las drogas
en el embarazo. In: Tamosiunas G y col. Farmacología clínica. en el embarazo. In: Tamosiunas G y col. Farmacología clínica.
Montevideo. Oficina del Libro. 56-58. 1995. Montevideo. Oficina del Libro. 56-58. 1995.
4. Bejarano Rojas P. Fármacos en lactancia y embarazo. Hospital 15. Bejarano Rojas P. Fármacos en lactancia y embarazo. Hospital
Universitario Valme, Sevilla. Medline. 840-841. 2002. Universitario Valme, Sevilla. Medline. 840-841. 2002.
5. Serrano JS, Serrano MI, Rodríguez JN. Uso de medicamentos 16. Serrano JS, Serrano MI, Rodríguez JN. Uso de medicamentos
durante el embarazo. Medicine, 92: 3607-3616. 1991. durante el embarazo. Medicine, 92: 3607-3616. 1991.
6. García Arenillas M. Utilización de medicamentos en 17. García Arenillas M. Utilización de medicamentos en
embarazo, lactancia, niños y ancianos. Medicine. 130: 6158- embarazo, lactancia, niños y ancianos. Medicine. 130: 6158-
6165. 1999. 6165. 1999.
7. Watson Buchanan W, Needs C, Brooks P. Enfermedades 18. Watson Buchanan W, Needs C, Brooks P. Enfermedades
reumáticas: las artropatías. Tratamiento de las complicaciones reumáticas: las artropatías. Tratamiento de las complicaciones
clínicas del embarazo. Gleicher. 3ª ed. 689-702. 2000. clínicas del embarazo. Gleicher. 3ª ed. 689-702. 2000.
8. Srinivasan S, Rao G. Does using nonsteroidal anti- 19. Srinivasan S, Rao G. Does using nonsteroidal anti-
inflammatory drugs (NSAIDS) during pregnancy increase the inflammatory drugs (NSAIDS) during pregnancy increase the
risk of adverse advents? The Journal of Family Practice. 2001. risk of adverse advents? The Journal of Family Practice. 2001.
9. Bruning DP, De Jong LTW, Berg JJ. Medicamentos y 20. Bruning DP, De Jong LTW, Berg JJ. Medicamentos y
alimentación a pecho materno. Geneesmiddelen bulletin; 27,9. alimentación a pecho materno. Geneesmiddelen bulletin; 27,9.
1993. 1993.
10. Bowes W. Delivery outcome in women used drugs for migraine 21. Bowes W. Delivery outcome in women used drugs for migraine
during pregnancy with special reference to sumatripta. during pregnancy with special reference to sumatripta.
Obstetrical and Gynecological Survery. 169. 2001. Obstetrical and Gynecological Survery. 169. 2001.
11. Duff P. Antibiotic Selection in Obstetrics. Making cost- 22. Duff P. Antibiotic Selection in Obstetrics. Making cost-
effective Choices. Clinical Obstetrics Gynecology. 169. effective Choices. Clinical Obstetrics Gynecology. 169.
Wilkins.Inc. 2002. Wilkins. Inc. 2002.
Capítulo 57
Drogas uterotrópicas
Adriana Mercuriali, Rodolfo Jara (hijo)
El embarazo es el período más crítico en la vida de una mu- tanto, los componentes de la contracción uterina serían: tono basal,
jer. Es también considerado por muchos autores la prueba más fiel intensidad, frecuencia, duración y forma de onda.
que traduce el estado de cualquier sistema del organismo y constituye Así pues cuando se habla de tono basal uterino, se entiende como
la razón de estudio de la mayor parte de nuestra especialidad. la presión más baja que existe entre dos contracciones; se acepta que
El trabajo de parto es el conjunto de fenómenos fisiológicos que oscila entre 6 y 16 mmHg, reportándose como normal de 8 a 12 mmHg
van a tener por resultado la expulsión desde la cavidad uterina al y por lo tanto abajo de esta cifra se hablaría de hipotonía, que durante
exterior del feto y los anexos ovulares; siendo un proceso natural y el embarazo carece de significado; si esta presión está por arriba del
fisiológico que representa la culminación de la etapa de crecimiento y límite superior, estaríamos hablando de hipertonía uterina la cual pue-
desarrollo del embrión humano. de ser leve, moderada o severa, dependiendo si esta presión basal se
Es importante que el anestesiólogo conozca los aspectos básicos encuentra hasta 20 mmHg, de 20 a 30 o mayor de 30 respectivamente.
y posibles alteraciones del trabajo del parto para que su intervención La intensidad de la contracción uterina está dada por la capaci-
durante el mismo sea adecuada, aliviando la sintomatología de la pa- dad del útero de aumentar la fuerza de contracción de cada una de las
ciente, principalmente el dolor durante la contracción, pero que inter- miofibrillas que componen el músculo uterino y por lo tanto ésta de-
fiera lo menos posible con el desarrollo normal del trabajo de parto. pendería de la masa miometrial total, así como del número de células
En esta etapa se pueden presentar problemas de trascendencia, excitadas; esta intensidad durante la contracción varía a lo largo del
ya sea por parte de la madre o del feto, que demanden la necesidad de embarazo hasta el período expulsivo, durante el cual es alrededor de
realizar el parto, para lograr por todos los medios, extraer el feto con 50 mmHg, a lo que se le sumaría la presión que pudiese ejercer la
éxito y proteger a la madre o ambos. Es en estos casos donde la in- madre por medio de una maniobra de Valsalva [4;5].
ducción del parto desempeña un papel importante, ya que las cir- La duración de la contracción uterina se mide desde el inicio has-
cunstancias obligan al obstetra a actuar y no es posible esperar el ta el término de la elevación de la onda contráctil por arriba de la
curso fisiológico del mismo. No nos referimos al parto realizado sin línea basal; en ocasiones el poder medir adecuadamente esto resulta
indicación precisa al llegar al término de la gestación y que ha llega- muy difícil y más si dicha medición se realiza clínicamente ya que el
do a constituir una práctica cotidiana en algunos lugares, sino que la inicio y el final de la contracción generalmente no se pueden percibir
decisión de la inducción deberá surgir en medio de la cuestión colec- adecuadamente; por lo anteriormente citado la duración de la con-
tiva perinatológica, la cual de ser ilógica e inaceptable pondría en tracción así registrada es menor que el tiempo real de duración de la
riesgo al feto, a la madre y al juicio profesional del médico obstetra y misma; así se acepta que la duración de la contracción durante el
el anestesiólogo [1;2]. trabajo de parto en su fase activa es alrededor de un minuto, cuya
Desde el punto de vista conceptual, la inducción del parto consis- variación se encuentra entre 30 a 90 segundos siendo independiente
te en desencadenar sus fenómenos fisiológicos después de las 20 se- de la amplitud de la onda contráctil.
manas de gestación, para reproducir lo más fielmente posible el parto La forma de la onda contráctil está dada por la línea originada
normal y espontáneo [2;3]. por la intensidad de la contracción durante un lapso de tiempo y la
Muchos son los métodos que a lo largo del tiempo se han utiliza- pendiente observada tanto de ascenso como de descenso nos hablará
do para inducir el parto, entre estos podemos citar la colocación de de la latencia real de cada contracción; asimismo una distorsión de
sondas, laminarias, enemas, despegamiento de las membranas esta forma de onda nos podría hablar de la presencia de un foco
ovulares, su rotura artificial, acupuntura y el más extendido, mun- ectópico de excitación uterina.
dialmente conocido como método farmacológico, fundamentado en Cuando se habla de trabajo de parto, el útero no funciona como
el efecto oxitócico de diferentes medicamentos como el nonapéptido una unidad, sino más bien debe de ser considerado como dos entida-
oxitocina, ampliamente utilizado y generalizado, al que hoy se suman des aparte; ya que el segmento y el cérvix uterino son relativamente
las prostaglandinas, grupo de ácidos grasos presentes en todos los pasivos en cuanto a contracción se refiere, comparado con el cuerpo
tejidos humanos, considerados como reguladores metabólicos el cual es la porción activa del útero durante el trabajo de parto; estas
extracelulares y factores de inhibición y estimulación de varias hor- dos porciones son diferentes tanto fisiológica como anatómicamente
monas, que poseen un amplio espectro de acción farmacológica, en- y es precisamente esta diferencia lo que le provee la característica de
tre las que se destacan: como inductor del parto, del aborto, inhibi- poder expulsar al feto y sus anexos sin problemas, ya que la parte
ción de la lactancia y anticoncepción, entre otras [2]. activa se contrae y en respuesta a esto, la parte inferior del útero y el
cérvix se van dilatando gradualmente y permiten el paso fetal.
Características de las contracciones uterinas en el Todas estas diferencias a nivel uterino es lo que nos lleva a la
trabajo de parto existencia del denominado triple gradiente descendente como ca-
Cuando se habla de la contractilidad uterina tenemos que obser- racterística propia de la contracción, el cual consta de:
var a la miofibrilla desde su estado de reposo, lo cual nos está hablan- 1. La contracción es de mayor intensidad en el fondo uterino y
do del tono basal uterino, hasta cuando estas fibras musculares se va descendiendo en fuerza conforme se aleja de éste.
encuentran excitadas, lo cual originaría la contracción uterina; por lo
2. La duración de la contracción es mayor en la parte superior realizar mayores estudios de los procesos biomoleculares de la con-
del útero que en la inferior. tractilidad uterina, lo cual nos llevaría a tener una mayor información
3. La contracción se inicia en el fondo (cuerno uterino) y se pro- al respecto para futuras intervenciones terapéuticas.
paga desde allí hacia el segmento [2].
Características de las contracciones uterinas
Inducción del parto Para poder hablar de un trabajo de parto normal, las cuatro fuer-
La inducción al parto es una intervención para iniciar artificialmente zas que intervienen en éste deben de interactuar sincrónica y adecua-
las contracciones uterinas para producir el borramiento y la dilata- damente; estos factores son: el conducto (pasaje), dado por partes
ción del cuello uterino y terminar en el nacimiento. blandas y óseas de la pelvis materna; el feto (pasajero), la placenta y
Las pacientes pasibles de inducción pueden tener membranas in- las fuerzas que expulsan el contenido uterino (contracciones).
tactas o rotas pero no están en trabajo de parto. La inducción del El trabajo de parto ha sido dividido en diferentes etapas, a las
parto consiste en provocar la finalización de la gestación, bajo vigi- cuales se les han denominado fases y de las que nos ocuparemos a
lancia de la frecuencia cardíaca fetal, por causas médicas u obstétri- continuación.
cas, lo cual se puede realizar de diferentes formas, dependiendo de
las características de cada caso, quedando a juicio del médico tanto Fases del trabajo de parto
su indicación como la elección del método empleado, siendo los más El trabajo de parto se divide clásicamente en tres fases:
frecuentes de forma individual o combinada [1;2]:
• Rotura de la bolsa amniótica. Fase 1 o latente
• Administración intracervical de gel de prostaglandinas, que Es llamado así al período que sirve para la preparación uterina
se utiliza para mejorar la maduración del cuello uterino. del parto, ocurre al final del embarazo y va hasta el inicio de las con-
• Administración intravenosa de oxitocina mediante goteo, que tracciones del trabajo de parto. Los aspectos a destacar en este lapso
puede realizarse directamente o después de alguna de las anes el reblandecimiento cervical, el aumento importante en el número
teriores. de receptores para oxitocina a nivel de las células endometriales, un
• Administración de prostaglandinas intramusculares o aumento sustancial en los puentes de unión y el número de conexinas
intravenosas, que sólo se emplean para la inducción de fetos a nivel miometrial y por consiguiente una mayor sensibilidad a los
muertos. agentes úterotónicos [4].
A pesar de que la inducción del parto es ampliamente utilizada y
sus riesgos no son elevados, no se puede considerar que los diferen-
Fase 2 o activa
Es el lapso que representa el trabajo de parto activo y se acepta
tes procedimientos no puedan condicionar complicaciones en la ma-
que se inicie cuando existen 3 cm de dilatación y las contracciones
dre o en el feto, siendo las más importantes:
uterinas son aptas para producir un avance en el trabajo de parto; se
• Infección materna o fetal, cuyo riesgo aumenta principalmente
divide en tres períodos:
a partir de las veinticuatro horas de la rotura de la bolsa
Primer período. Se inicia cuando las contracciones uterinas al-
amniótica.
canzan la frecuencia, intensidad y duración suficientes para causar
• Aparición de un sufrimiento fetal agudo, por disminución del
borramiento y dilatación del cuello uterino y finaliza cuando éste se
aporte de oxígeno al feto durante las contracciones uterinas,
encuentra en completa dilatación. El lapso de tiempo que dura es va-
no siendo su riesgo mayor al del parto no inducido.
riable, pero se acepta como normal hasta diez horas en primigrávidas
• Fracaso de la inducción.
y ocho horas en multigrávidas; pero independientemente de esto, se
• Rotura uterina, complicación muy infrecuente, cuyo riesgo au-
debe considerar como adecuado si el borramiento y la dilatación cer-
menta cuando se administra oxitocina o prostaglandinas y que
vical son progresivos e ininterrumpidos.
supone un grave riesgo para la vida de la madre y del feto.
Segundo período. Se inicia con una dilatación cervical completa
• Prolapso de cordón, complicación rara que puede ocurrir tras
y termina con la expulsión del feto; tiene una duración variable, pero
la rotura de la bolsa amniótica y que pone en grave peligro la
se acepta como normal una hora en pacientes primíparas y 30 minu-
vida fetal, no siendo su incidencia mayor que en el parto no
tos en multíparas; y tiene como característica que debe de ser progre-
inducido.
sivo e ininterrumpido.
• La aparición de alguna de estas complicaciones conlleva habi-
Tercer período. Este comienza inmediatamente finalizada la ex-
tualmente la realización de una cesárea abdominal para salva-
pulsión fetal y termina con la expulsión total de la placenta y las
guardar la vida de la madre o del niño.
membranas corioamnióticas; a este período se le conoce también como
En el arsenal farmacológico existente para inducir o acelerar el tra- de «alumbramiento» y es el más corto de los períodos del parto; como
bajo de parto, dos agentes son los más utilizados: las prostaglandinas, norma general se acepta que no debe de extenderse más allá de 10
especialmente la PGE2 y la oxitocina; la primera es utilizada princi- minutos.
palmente para mejorar las condiciones cervicales y la segunda como
estimulante de la contracción miometrial, aunque cabe hacer notar Fase 3
que la oxitocina sólo es efectiva en úteros que se encuentran prestos Este período es el que representa el regreso de la mujer a su esta-
a responder; como en el caso de los inhibidores estas substancias aún do previo al embarazo y se caracteriza por la involución uterina, la
están distantes de ser las óptimas. eyección láctea y por último la restauración de la fertilidad; existen
La actividad uterina probablemente envuelva a substancias estudios que involucran en esta fase a la endotelina-1 y a la oxitocina
esteroideas y prostaglandinas endógenas; se cree que el acoplamien- como substancias responsables de estos cambios posparto [6].
to existente entre célula a célula, es el que regula la estimulación o Existen algunos autores que incluyen un «cuarto período» dentro
inhibición uterina, lo cual se ve afectado por la síntesis y la degrada- del trabajo de parto, el cual abarca aproximadamente la hora poste-
ción de los puentes de unión, lo que conllevará a modular la per- rior al alumbramiento y comprende el lapso de tiempo cuando ocurre
meabilidad entre las células, lo que teóricamente podría demostrar la la contracción y retracción de las fibras miometriales, así como la
eficacia de algún agente farmacológico; adicionalmente se deben de trombosis de los vasos adyacentes, lo cual es un efectivo control de la
Capítulo 57 - Drogas uterotrópicas 657
hemorragia del sitio de implantación de la placenta, intervalo se debe segura y con menos complicaciones obstétricas. Debe ser adminis-
medir tomando en cuenta el tiempo transcurrido entre dos puntos máxi- trada por vía intravenosa en goteo continuo. Se debe comenzar con
mos de presión contráctil en un lapso de 10 minutos [7;8]. dosis bajas, 5 UI en 500 ml de solución de preferencia glucosada.
Pocas unidades son efectivas para aumentar la actividad uterina, para
Fármacos para la inducción del parto iniciar el trabajo de parto. Su administración durante el trabajo de
En obstetricia se usan a menudo fármacos que alteran la evolu- parto debe ser titulada cuidadosamente.
ción del trabajo de parto y la expulsión del feto. En el arsenal Para esta administración se han utilizado múltiples esquemas, lo
farmacológico existente para inducir o acelerar el trabajo de parto, cual ha suscitado gran controversia en si deben ser bajas dosis o altas
dos agentes son los más utilizados: las prostaglandinas, especialmente dosis de la hormona; lo que sí recomendamos es iniciar con dos mili
la PGE2 y la oxitocina; la primera es utilizada principalmente para unidades por minuto e ir ajustando la dosis según la respuesta uterina
mejorar las condiciones cervicales y la segunda como estimulante de que se tenga cada 15 a 20 minutos, vigilando estrechamente la frecuen-
la contracción miometrial, aunque cabe hacer notar que la oxitocina cia cardíaca fetal y las características de la contracción uterina [2;9].
sólo es efectiva en úteros que se encuentran prestos a responder; como La oxitocina estimula la frecuencia y la fuerza de la actividad
en el caso de los inhibidores estas substancias aún están distantes de uterina. Estos efectos son dependientes de estrógenos. Es decir que
ser las óptimas. son útiles en la segunda mitad del embarazo. El útero inmaduro es
Las prostaglandinas E y F también pueden utilizarse para la con- resistente a su acción. Se puede administrar por cualquier vía y tam-
tracción uterina, durante el segundo trimestre, como abortiva y la ma- bién se absorbe por las mucosa nasal o bucal, cuando se administra
duración del cuello en la paciente a término. Diversas drogas pueden por vía oral es rápidamente inactivada por la tripsina. Se usa casi de
indicarse como tocolíticos. Sin duda las más utilizadas en nuestro modo exclusivo la vía intravenosa para estimular al útero de la emba-
medio son los β2 agonistas útero trópicos. También pueden utilizar- razada, debido a que permite una medición más precisa de la canti-
se algunos bloqueantes cálcicos, inhibidores de la prostaglandina dad aplicada y su interrupción relativamente rápida cuando ocurren
sintetasa y el sulfato de magnesio. efectos secundarios. La oxitocina atraviesa la placenta. Debe ser ad-
La diferencia sobre la conveniencia del empleo de prostaglandinas ministrada por vía intravenosa en goteo continuo. Se debe comenzar
u oxitocina para la inducción del parto surge de las condiciones del con dosis bajas, 5 UI en 500 ml de solución de preferencia glucosada.
cuello uterino en el momento de su indicación: Pocas unidades son efectivas para aumentar la actividad uterina, para
• Con cuello «inmaduro» (desfavorable) se emplea prosta- iniciar el trabajo de parto.
glandina. Una vez en el torrente circulatorio, la oxitocina se distribuye en el
• Con cuello «maduro» (favorable) se utiliza oxitocina. líquido extracelular y no se une a proteínas. Se requieren 20 o 30
La actividad uterina probablemente envuelva a substancias minutos para que la oxitocina alcance una concentración estable en
esteroideas y prostaglandinas endógenas; se cree que el acoplamiento plasma. Por lo tanto es innecesario y potencialmente lesivo adoptar
existente entre célula a célula es el que regula la estimulación o inhibi- intervalos menores de 30 minutos para aumentar la cantidad de medi-
ción uterina, lo cual se ve afectado por la síntesis y la degradación de camento durante la inducción o conducción del trabajo de parto. Los
los puentes de unión, lo que conllevará a modular la permeabilidad intervalos más breves pueden disminuir la duración de la inducción
entre las células, lo que teóricamente podría demostrar la eficacia de del trabajo de parto, pero tienen más probabilidades de vincularse
algún agente farmacológico; adicionalmente se deben de realizar ma- con hiperestimulación uterina y sufrimiento fetal [9;10].
yores estudios de los procesos biomoleculares de la contractilidad
uterina, lo cual nos llevaría a tener una mayor información al respecto Riesgos de la oxitocina
para futuras intervenciones terapéuticas. Produce una relajación notable y transitoria del músculo liso
vascular, administrada en altas dosis, puede provocar hipotensión arterial
Características físicas y químicas de la droga materna e hipertono uterino, lo que puede traer aparejado un cuadro de
Peso molecular (<600) asfixia fetal y del recién nacido. Esta acción puede ser más importante
Liposolubilidad bajo anestesia general profunda. Además, por un mecanismo no diluci-
No ionizada-ionizada dado, puede aumentar la incidencia de hiperbilirrubinemia neonatal.
Gradiente de concentración Ya que la oxitocina natural así como la sintética son similares a
Dosis administrada la hormona antidiurética, en algunos casos puede ocasionar intoxica-
Momento de la inyección en relación a la contracción uterina ción hídrica, sobre todo si la administración de la hormona se agrega
Uso de vasoconstrictores a grandes cantidades de soluciones hipotónicas; este efecto general-
Factores hemodinámicos mente sólo se observa con dosis mayores de 40 miliunidades por mi-
Compresión aorto-cava nuto y por períodos de tiempo prolongados [10].
Hipotensión por bloqueo regional
• Hiperestimulación con o sin cambios en la frecuencia car-
Tabla Nº 1: Factores que intervienen en la transferencia díaca fetal
placentaria de drogas • Inducción fallida con necesidad de repetición o tal vez
cesárea
Oxitocina • Mayor riesgo de rotura uterina
La oxitocina estimula la frecuencia y la fuerza de la actividad • Hipotensión si se administra por vía intravenosa rápida
uterina. Estos efectos son dependientes de estrógenos, es decir que (evitable)
son útiles en la segunda mitad del embarazo. El útero inmaduro es
resistente a su acción. La oxitocina atraviesa la placenta. La oxitocina Tabla Nº 2: Complicaciones del uso de las drogas oxitócicas
tradicionalmente se había administrado por varias vías como son: la
nasal, intramuscular, sublingual y por goteo intravenoso continuo. Los alcaloides naturales del cornezuelo de centeno, aumentan en
En la actualidad sólo se utiliza la vía intravenosa ya que permite el forma notable la actividad uterina, en especial la ergonovina y la
ajuste preciso de la dosis a administrarse y por lo tanto es la vía más metilergonovina. A medida que se aumentan las dosis aumenta la fuerza
de contracción. Ambas tienen complejas actividades sobre el sistema lar y en otros es capaz de inhibirla, manifestándose por depresión de
cardiovascular. Su indicación actual es únicamente en el posparto para sus funciones. La intensidad de acción de diferentes prostaglandinas
evitar la hemorragia. Pueden producir distintos efectos sobre el siste- sobre la adenilciclasa no es igual. Recientemente se demostró que la
ma cardiovascular. Los más graves son vasoconstricción coronaria, PGI2 y el tromboxano TXA2 tienen un efecto más potente sobre el
depresión cardíaca, bradicardia por predominio vagal y depresión del AMP y el GMP cíclicos que las PGE2. El tromboxano A2 es un
tono simpático [2]. inhibidor de la formación del AMPc mediado por la PGE1 a nivel de
las plaquetas. En vista deque el bloqueo de del tromboxano A2 por el
Las prostaglandinas imidazol inhibe no sólo la lipólisis y la formación del AMPc media-
Desde principios de la década de los ‘90 numerosos estudios se das por catecolaminas, se ha sugerido que el tromboxano A2 es el
dedicaron a comparar las ventajas de las prostaglandinas con otros punto de unión entre el receptor y la adenilciclasa [15].
métodos para la maduración cervical e inducción al trabajo de parto, Las prostaglandinas son mediadoras de la transmisión del men-
incluyendo situaciones de difícil resolución como los embarazos de saje que las hormonas tróficas como la LH, la TSH y la ACTH pro-
postérmino, fetos muertos y retenidos, hipertensión gestacional, etc. ducen sobre las células efectoras. La interacción entre la hormona
En estas circunstancias las posibilidades de éxito dependen de las trófica y los receptores de membrana trae consigo a través de la
condiciones del cuello uterino, es decir si son favorables o no. Si bien prostaglandina sintetasa, aumento de la síntesis de las PGs. Estas a
existen técnicas alternativas, las prostaglandinas son los fármacos su vez probablemente, actuando sobre unos receptores específicos
más utilizados para la inducción ya que éstas logran maduración cer- para las prostaglandinas son capaces de activar la formación del
vical, dilatación y provocan contracciones. AMPc, el cual estimula las funciones celulares. Como puede apre-
En los últimos años se han descubierto prostaglandinas sintéti- ciarse, se introduce en esta hipótesis una variación importante, en
cas con efecto muy potente sobre la fibra colágena del cuello y la desacuerdo con las teorías clásicas, el segundo mensajero no sería el
dinámica uterina que favorecen la maduración del cérvix, la expul- AMPC, sino las prostaglandinas, el nucleótido activo sería el tercer
sión del producto y la disminución del número de maniobras obsté- mensajero. Sin embargo llama la atención la inespecificidad de las
tricas [11]. acciones de las prostaglandinas, las cuales pueden ser activadoras o
Estudios actuales plantean que el efecto de estas prostaglandinas inhibitorias de la adenilciclasa, según el caso. Para algunos autores la
sobre la actividad uterina es similar al que se obtiene con la oxitocina interacción entre las prostaglandinas y el AMPc no indica su meca-
y que puede ser considerado como un método alternativo, seguro y nismo de acción, el cual aún permanece ignorado. Se ha considerado
conveniente para la inducción del parto. altamente posible que las prostaglandinas son los mediadores
La dinoprostona (un gel vaginal de liberación prolongada) es la intracelulares a varios estímulos regionales, obteniéndose respuestas
única prostaglandina autorizada por la FDA para tal fin. El misoprostol, específicas según las células y los tejidos [12;15].
un análogo de la PGE2 usado como antiinflamatorio gastroprotector en
pacientes que deben recibir tratamiento crónico con AINES se ha trans- Farmacología de las prostaglandinas
formado en una mejor alternativa ya que tiene un menor costo, mayor Las prostaglandinas E y F pueden administrarse y ser absorbidas
seguridad y además no presenta los inconvenientes en la preserva- por cualquier vía.
ción como el gel de dinoprostona [12]. La prostaglandina E se absorbe rápidamente cuando se deglute o
Para corroborar su eficacia se efectuaron varios estudios, en los se administra por vía sublingual, pero tiene efectos secundarios sig-
que se observaron una menor duración del trabajo de parto, aunque nificativos. Se prefiere la vía vaginal o intracervical, por su baja inci-
las taquisistolias fueron 3 veces más frecuentes y no hubo diferencias dencia de efectos secundarios.
en cuanto a la forma de nacimientos ni en los efectos adversos, tanto Las prostaglandinas F y E son fragmentadas de modo extenso en
para la madre como para el recién nacido [13;14]. el hígado y los pulmones. La vida media plasmática de PGF y PGE es
La dosis habitualmente utilizada de misoprostol (oxaprost o < 1 minuto y de 2 a 5 respectivamente. Estas prostaglandinas se
cytotec) es de 50 μg cada 4 hs en el fondo de saco vaginal posterior metabolizan a diferentes compuestos que se excretan por orina. La
hasta el logro de una dinámica uterina adecuada. concentración plasmática 13,14-dihidro-15 ceto prostaglandina F
Al evaluar su uso en pacientes con cirugías abdominales y una (PGFM), un compuesto más estable que es el principal metabolito
cesárea anterior pese a no observarse casos de ruptura uterina los circulatorio de de PGF, se ha usado para estudiar las variaciones nor-
resultados no son alentadores para el uso de la droga en este tipo de males y experimentales de las PGF durante el embarazo, trabajo de
pacientes. No se ha demostrado su utilidad para tal fin con el uso por parto y parto. Estos estudios demostraron que la concentración
vía oral y no es aconsejable su uso en forma ambulatoria puesto que plasmática de PGF cambia poco durante el embarazo, pero aumenta
la respuesta es variable en los diferentes tipos de pacientes y es indu- significativamente en el trabajo de parto, tanto de término como de
dable que se requiere monitoreo de la actividad contráctil uterina ya pretérmino [13;16;17].
que uno de los efectos adversos de la droga es la taquisistolia y un El misoprostol, un derivado de la PGE 1, se ha usado amplia-
leve aumento de fetos con líquido amniótico meconial que hacen obli- mente en las embarazadas para la maduración cervicouterina e induc-
gatorio el control del trabajo de parto [15]. ción del trabajo de parto.
Todavía los entes reguladores del uso de medicamentos no avalan Cuando se administra por vía oral, se absorbe con rapidez y se
en forma oficial el uso del misoprostol como inductor del trabajo de une de manera extensa a proteínas plasmáticas. Cuando se aplica por
parto pese a que diferentes trabajos han probado su eficiencia, segu- vía vaginal, se alcanzan cifras plasmáticas máximas más lentamente
ridad y bajo costo, inclinándose por otro análogo de prostaglandinas. (80 ± 27 min) que por vía oral (34 ± 17 min) y se sostienen hasta
Debería establecerse un criterio unicista para la regulación de su uso cuatro horas.
y las normas de bioseguridad ya que al igual que los otros métodos Las diferencias en la biodisponibilidad y actividad máxima entre
requiere un monitoreo continuo de la actividad uterina, sin olvidar la administración oral y vaginal del misoprostol tal vez se deban al
sus grandes ventajas. paso hepático obligatorio con la administración oral y no con la
La acción de las prostaglandinas está relacionada con cambios en vaginal. Estas diferencias también se reflejan en el efecto de contrac-
el AMP cíclico; en unos sistemas la misma prostaglandina es capaz tilidad uterina logrado con la aplicación oral y vaginal [18].
de estimular la adenilciclasa, caso en el cual estimula la función celu-
Las prostaglandina F, E y el misoprostol tienen actividad utero- da miocárdica de oxígeno puede obstaculizar el suministro, con
tónica. La PGE es un agente uterotónico más específico que PGF, y angina y cambios en el segmento ST en mujeres previamente sanas
también tiene efecto sobre el cuello uterino. El misoprostol parece [23;24].
tener más efecto sobre el cuello uterino que PGE. A semejanza de la La estimulación β2, además de inhibir las contracciones uterinas,
oxitocina, PGE, PGF y el misoprostol interactúan con receptores es- produce vasodilatación e incluso una tendencia a la hipotensión,
pecíficos de membrana; sin embargo, el mecanismo de acción de la con taquicardia compensadora. De la vasodilatación resulta reten-
oxitocina y las prostaglandinas es diferente a nivel postreceptor. Las ción de líquidos con posible disminución en la presión coloidosmótica.
prostaglandinas tienen efectos en el miometrio y el cuello uterino, en La glucogenólisis se encuentra estimulada, incrementándose la
tanto que la actividad de la oxitocina se limita al primero [19;20]. glucemia, lo que estimula la secreción de insulina.
Todo esto, junto con el efecto directo de los agonistas β2 sobre la
Inhibidores de la actividad uterina bomba de sodio/potasio, eleva el potasio intracelular, por lo que la
«Durante mucho tiempo los agonistas β2 fueron importantes hipopotasemia es un dato acompañante invariable.
auxiliares del obstetra que pretendía que su paciente llegara con Existen numerosos informes de casos de edema pulmonar aso-
su embarazo a término. Frecuentemente sobrestimados, en los últi- ciado a terapia tocolítica con agonistas β2,cuya causa citada con
mos tiempos estos fármacos comienzan a ser mirados con mayor más frecuencia es la insuficiencia miocárdica secundaria a la sobre-
atención, sobre todo por sus efectos colaterales» (Rocke, 1994). carga de líquidos. Esta última puede resultar de la excesiva adminis-
La incidencia de trabajo prematuro idiopático es mayor en los tración de líquidos y de la excreción renal disminuida de sodio, potasio
grupos socioeconómicos de más alto nivel. ¿Cuáles serían, entonces, y agua como resultado directo del tratamiento.
los métodos disponibles para inhibir la actividad uterina, tocólisis, Los fabricantes recomiendan usar solución de dextrosa antes que
teniendo en consideración que el objetivo debiera ser la prevención salina como vehículo para estas drogas. Se sugirió que el tratamiento
del alumbramiento de recién nacidos de bajo peso en el momento del simultáneo con corticoesteroides como la betametasona y la dexame-
nacimiento, con todas sus complicaciones? [21]. tasona para ayudar al desarrollo del pulmón fetal, podría ser causa de
La causa asociada más común de mortalidad infantil es el bajo retención líquida, pero estos esteroides tienen escasa actividad mine-
peso en el momento del nacimiento debido, con más frecuencia, a ral o corticoide. Por otra parte, la evidencia de que la retención de
trabajo de parto pretérmino (el que comienza antes de las 37 semanas líquidos es la causa del edema pulmonar no es sólida. Un grupo de
de gestación). El trabajo de parto pretérmino que se asocia con he- autores encontró que una paciente con edema pulmonar asociado a
morragia vaginal o ruptura de membranas es difícil de detener; aquel terapia tocolítica (ritodrina durante 72 horas) presentaba presión
no asociado con pérdida hemática o salida de líquido amniótico pue- arterial pulmonar normal y gasto cardíaco elevado, con presión
de detenerse, en el 50% de los casos, con reposo e hidratación. Existe coloidosmótica normal. En otra mujer con edema pulmonar que ha-
un número sustancial de casos en los que se desconoce la causa del bía recibido terbutalina, la ecocardiografía reveló un rendimiento
parto pretérmino y pocos estarían en desacuerdo en que es preciso miocárdico normal o incrementado. Estos hallazgos sugieren que el
hacer todo lo posible para prevenirlo en esas mujeres. factor desencadenante puede ser el incremento de la permeabilidad
¿Cuáles serían los métodos disponibles para inhibir la actividad capilar pulmonar y que es poco probable que la disminución del ren-
uterina (tocólisis), teniendo en consideración que el objetivo debiera dimiento miocárdico sea la causa del edema pulmonar.
ser la prevención del parto pretérmino con todas sus complicaciones? Aunque la anestesia general en asociación con terapia tocolítica
El etanol, que actúa a nivel central inhibiendo la liberación de está contraindicada, esto es impracticable en una situación en la cual
oxitocina, fue una de las primeras sustancias usadas, pero se asocia la intervención quirúrgica puede necesitarse en cualquier momento.
con una alta incidencia de cefalea, náuseas y vómitos y nunca tuvo En esos casos el anestesiólogo se encuentra con una paciente ansiosa,
predicamento en los países de occidente, al igual que el sulfato de hipertérmica, sudorosa, con palpitaciones y cefalea. La taquicardia
magnesio, que previene el incremento del calcio intracelular [21]. puede ser extrema, con arritmias y evidencia de aporte de oxígeno
Los fármacos más comúnmente utilizados para inhibir las con- miocárdico disminuido. La presión arterial probablemente esté baja.
tracciones uterinas son los agonistas β2, en particular la ritodrina, Tan pronto como se tome la decisión de la extracción quirúrgica, debe
desarrollada por sus efectos uterinos. Estas drogas también actúan detenerse la administración de agonistas β2. Podría esperarse, en lo
sobre el músculo liso de bronquiolos y arteriolas, donde se unen a posible, que se disiparan los efectos de estas drogas, pero con fre-
receptores en las células musculares y activan el sistema de la cuencia esto es poco práctico. La vida media de la ritodrina es de 1.7
adenilciclasa, con incremento de la conversión de ATP a AMP cíclico a 2.6 horas, mientras que la de salbutamol es de 2.7 a 5 horas. La
(AMPc). El aumento de este último disminuye el nivel de calcio isoxsuprina también tiene una vida relativamente corta (2 a 2.5 ho-
intracelular, reduciendo la interacción actina-miosina, con la conse- ras), mientras que para el fenoterol y la terbutalina es de 6-7 horas y
cuente relajación muscular. El AMPc también actúa sobre la bomba de 14-18 horas, respectivamente. De esta manera, la cirugía de ur-
de sodio/potasio causando salida de sodio e ingreso de potasio en la gencia se practicará cuando los efectos de estas drogas todavía
célula, con la consecuente hipopotasemia [22]. sean evidentes. En estas circunstancias sería lógico utilizar un
Lamentablemente, ninguna de estas drogas es un agonista β2 puro y bloqueante de los receptores beta adrenérgicos, pero hay pocos infor-
además la población de receptores en el corazón es mixta (β1 y β2) mes sobre su uso. Existe cierta resistencia en administrar estas dro-
ejerciendo ambos efectos similares por lo que, a medida que se gas antes de la extracción del feto debido a los efectos adversos sobre
incrementan las dosis, comienzan a aparecer efectos cardioestimulantes. el neonato, como bradicardia, hipoglucemia e hipotermia. Luego de
Esto trae como resultado aumento de la contractilidad miocárdica así la extracción, la administración de practolol o de propanolol, resta-
como de la frecuencia y del gasto cardíaco, esto último sumado al blecieron los parámetros cardiovasculares a la normalidad en madres
elevado gasto cardíaco propio del embarazo. El monitoreo electro- bajo anestesia general que tenían taquicardia e hipotensión marcadas
cardiográfico continuo en mujeres que recibían ritodrina reveló luego de recibir orciprenalina, ritodrina y salbutamol. Sin embargo,
taquicardia grave insospechada, mayor de 130 latidos por minuto, otro grupo de investigadores informó el caso de una mujer, que reci-
con contracciones ventriculares y supraventriculares prematuras; los bía altas dosis de ritodrina oral para inhibir el trabajo prematuro, a la
síntomas cardíacos hicieron que la administración tuviera que cual se le administraron 40 mg de propanolol para prevenir episodios
suspenderse en 10 de las 30 pacientes. El incremento de la deman- de taquicardia; sorpresivamente, entró con rapidez en insuficiencia
cardíaca congestiva. Esta mujer entró en trabajo de parto y su condi- que acompañan a los nervios simpáticos que forman los plexos uteri-
ción mejoró después de que se le administró bupivacaína epidural no y cervical; luego estos plexos se unen con el plexo hipogástrico
para el alivio del dolor. (superior, medio e inferior), desde donde las fibras ingresan final-
La decisión de administrar anestesia general o regional debe que- mente en los ganglios de la cadena simpática paravertebral.
dar en manos del anestesiólogo y regularse en forma pertinente según Desde allí las fibras nerviosas se dirigen a los nervios espinales (a
la situación, ya que estos casos no pueden ser objeto de estudios con- través de los ramos comunicantes blancos) y acompañado a la raíz
trolados tendientes a evaluar las ventajas relativas de las dos técni- posterior penetran en el asta posterior de la medula a nivel de los seg-
cas. La anestesia general tiene la ventaja de ser rápida y de facilitar el mentos T10, T11, T12 y L1, donde establecen sinapsis con las
control de las variables cardiovasculares, pero genera numerosos pro- interneuronas del asta posterior (principalmente con las situadas en las
blemas. Los efectos de los agonistas β2 pueden dificultar la determi- láminas I y V) y dan lugar a la formación del fascículo espinotalámico
nación de la profundidad de la anestesia y también simular un estado lateral, el que transmite sensibilidad térmica y nociceptiva [28].
de pérdida sanguínea. La anestesia general leve puede tener como El dolor del período dilatante es de tipo visceral, transmitido prin-
resultado un incremento de la actividad simpática, lo cual no es de cipalmente por fibras amielínicas C, cuyos impulsos son modulados
ninguna manera deseable. La ketamina, el pancuronio, la atropina y en la medula espinal y se los puede bloquear con mayor facilidad que
el glicopirrolato deben evitarse ya que con ellas se presenta taquicardia los del período expulsivo.
asociada. Tampoco debe usarse halotano, por la posibilidad de arritmias A diferencia de las estructuras somáticas, que están ricamente
en presencia de un exceso de actividad simpática. La hiperventilación inervadas, las vísceras presentan una inervación muy escasa; ade-
puede disminuir del potasio sérico y de esta manera agravar la más, la mayor parte de las fibras C inervan más de un órgano, lo que
hipopotasemia existente. explica por qué el dolor visceral es mas difuso y vago que el dolor
Existe poca información respecto de los efectos de la anestesia somático [27].
epidural y raquídea, pero en hembras de cordero preñadas, a las que En la etapa del trabajo de parto la paciente suele referir el dolor
se les administró ritodrina durante la anestesia epidural, se mantuvo de la contracción a nivel de los dermatomas T11 y T12; luego, a me-
la estabilidad cardiovascular. Durante la realización de anestesia re- dida que avanza el parto y las contracturas se vuelven más intensas,
gional en la embarazada bajo efecto de agonistas β2 se deben tener en la zona en que la paciente refiere el dolor se extiende hasta los
cuenta [24]: dermatomas adyacentes T10 y L1.
• La paciente ya presenta una vasodilatación de base por ac- Como durante el primer estadio de trabajo de parto el dolor es
ción de los agonistas β2, por lo que la disminución de la ten- transmitido por los nervios simpáticos, que son altamente sensibles a
sión arterial puede ser menos acentuada. la acción de pequeñas cantidades de anestésico local. La analgesia
• Mayor tendencia a desarrollar edema pulmonar, por lo que la puede lograrse con concentraciones de AL mas bajas que la necesaria
precarga de rutina debe evitarse, tratándose la hipotensión para bloquear el dolor del segundo estadio, que es conducido por ner-
con pequeños bolos de fluidos y de efedrina. vios somáticos mas resistentes a la acción de esos fármacos [29].
Se ha observado que a diferencia de lo que ocurre con el dolor
Indicaciones clásicas de los tocolíticos somático del segundo estadio, el dolor visceral del primero es muy
1. Amenaza de parto prematuro sensible a la acción de pequeñas dosis de opiáceos (especialmente de
2. Operaciones quirúrgicas durante el embarazo los administrados por vía intratecal); por lo tanto, estos fármacos
3. Operaciones obstétricas desempeñan un papel sumamente importante en la analgesia de las
4. Contractilidad uterina excesiva durante el parto primeras etapas del trabajo de parto.
5. Sufrimiento fetal por hipercontractilidad uterina Cuando la dilatación se ha completado y la presentación ha des-
6. Amenaza de aborto o aborto inminente a partir de la 17ª se- cendido, al dolor producido por las contracciones uterinas se suma un
mana dolor de tipo somático asociado con la distensión y el estiramiento de
las estructuras del piso pelviano (músculos fascias, vagina y
El dolor en el trabajo de parto pubis).También una sensación quemante en los muslos y porción su-
Con respecto al dolor durante la contracción, es mucho lo que perior de las piernas.
numerosos autores han discutido sobre el mismo, determinado que Los estímulos nociceptivos originados en estas estructuras son
va a depender de distintos factores entre los cuales podemos mencio- conducidos por las delgadas fibras A delta de conducción rápida, in-
nar la característica psicofísica de la paciente, la estabilidad de la cluidas en los nervios pudendos que inervan la vagina, vulva y perine
pareja, sus temores, la preparación que haya tenido para el embarazo (el bloqueo del plexo pudendo permite abolir el dolor asociado con
y el parto y el umbral de dolor de cada paciente [27;28]. este período); estos estímulos aferentes ingresan en la medula espinal
Los mecanismos que se han propuesto para explicar el dolor del a nivel de los segmentos S2, S3, S4 y en lo referente a muslos y por-
primer estadio han sido los siguientes: ción superior de las piernas es transmitido por L2-L3.
El dolor del período expulsivo es de tipo somático y los impulsos
• Presión sobre las terminaciones nerviosas del músculo uteri-
que viajan por las fibras aferentes, experimentan poca modulación a
no.
nivel medular antes de su transmisión a la corteza cerebral [26;30].
• Contracción del miometrio y el cervix en condiciones
Es frecuente sobre todo en las pacientes primíparas, que el dolor
isquémicas como resultado de la expulsión de sangre de su
somático del segundo estadio se inicie antes de que se complete la
interior o de la vasoconstricción.
dilatación (período transicional), fenómeno originado por la presen-
• Cambios inflamatorios en el músculo uterino.
tación fetal que ha descendido lo suficiente como para distender el
• Hiperactividad simpática.
piso pelviano.
• Dilatación del cuello del útero y del SUI (segmento uterino
Sólo el bloqueo epidural permite lograr una analgesia completa
inferior).
que incluya el dolor del primer estadio (segmento T10 T11T12 y L1)
Los estímulos nociceptivos originados en el útero son conduci- y del segundo (segmentos S2 S3 S4) [31].
dos por las delgadas fibras A delta (fibras mielínicas de conducción
rápida) y por las fibras C (fibras amielínicas de conducción lenta)
Bibliografía
1. NHS Executive. ClinicalGuidelines: using clinical guidelines 15. De Mucio Cedrani B. Inducción del parto con un análogo de
to improve patient care within the NHS.London: HMSO; 1996. las prostaglandinas: Eficacia de su aplicación para madurar
2. Valenti E. Guías de manejo inducción al trabajo de parto: el cuello e inducir el parto en el embarazo prolongado.
Rev. Hosp. Mat. Inf. Ramón Sardá. 21: 75-86. 2002. Montevideo: centro Latinoamericano de Perinatología y
3. Hawkins JL, Beaty BR, Gibbs CP. Update on U.S. OB Desarrollo Humano; 17. 1994.
anesthesia practice. Anesthesiology; 91:Suppl:A1060-A1060. 16. Wing DA, Park MR, Paul RH. A randomized comparison of
abstract. 1999. oral and intravaginal misoprostol for labour induction. Obstet
4. Bedrossian E, Marchese C, Martinotti R, Tomassini TL, Gynecol; 95: 905. 2000.
Lowerstein R. Inducción del parto. Revista de la Sociedad de 17. Alfirevic Z. Oral misoprostol for induction of labour. The
Obstetricia y Ginecología de Buenos Aires; 946: 126. 2001. Cochrane Library. Issue 2, Oxford: Update Software. 2002.
5. Yang Z, Li E. 15 Methyl-PGF2 alpha vaginal suppository for 18. Bugalho A, Rique C, Machungo F. Vaginal misoprostol as an
induction of labor. Chung Hua pwFu Chan Ko Tsa Chin; 29: alternative to oxytocin for induction of labor in women with
273-5. 1994. late fetal death. Acta Obtet Ginecol Scand; 74(3):194. 1995.
6. Lyndrup J. Induction of labor by PGE2 and other local 19. Bugalho A, Riquel Machungo F. A comparative study of
methods. Phisiology, methods and guidelines for patients vaginal misoprostol and intravenous for induction labour.
selection. Dan Med Bull; 42(3): 227-43. 1995. Ginecol Obstet Invest; 39(4): 252-6. 1995.
7. Magann EF, Perry KG, Dockery JR. Cervical ripening before 20. Bugnon A, Panigua AE, Postiglione G, Lardizabal JL.
medical induction of labor: a comparison of prostaglandin Inducción del trabajo de parto con misoprostol. Ginecol Obstet
E2, estradiol, and oxytocin. Am J Obstet Gynecol; 172(6): Mex; 62: 407-14. 1994.
1702-6; discussion 1704-8. 1995. 21. Kelly AJ, Kavanagh J, Thomás J. Relaxin for induction of
8. Marchese C, Tomassini TL, Votta R, Winogrand RH, Parada labour. Cochrane Database Syst Rev; 2. 2001.
OH. Métodos actuales para la inducción del parto. Revista 22. Kavanagh J, Kelly AJ,Thomás J. Hyaluronidase for induction
de la Sociedad de Obstetricia y Ginecología de Buenos Aires; of labour.Cochrane DatabaseSyst Rev; 2. 2001.
945: 17. 2001. 23. Page, Curtis, Sutter, y col. Farmacología integrada. 1ª edición.
9. Echevarría E, Rocha M. Estudio comparativo randomizado España: Harcourt Brace; 23: 523-539. 1998.
de inducción de parto con oxitocina y misoprostol en embarazo 24. Canto Sánchez L. Embarazada sana. En Texto de
en vías de prolongación. Rev Chil Obstet Ginecol; 60: 108- Anestesiología Teórico Práctico, Aldrete JA, Guevara U
11. 1995. Campmourteres EM (eds.), Manual Moderno, México, 1049-
10. Fajardo Rodríguez O . Humaran Martínez I, Piloto Morejón 64. 2003.
M. Inducción del parto con oxitocina, prostaglandinas o 25. Ritter K. Transmisión colinergica en Rang J, Dale, Ritter K:
ambas. Rev. Cubana Obstet Ginecol; 27(2):135-40. 2001. Farmacología, Ed. Harcourt, 4º ed, Madrid; 7: 245-256. 2000.
11. García Alonso A, Chávez Azuela J, Jiménez Salin G, Izquierdo 26. Rang HP, Dale MM. Farmacología, Churchill Livingstone-
Puentes JC. Modificaciones cervicales inducidas por Madrid. 2º edición; 3: 146-164. 2000.
prostaglandianas E1. Ginecol Obstet Mex; 58: 8-13. 1990. 27. Adveerse Effects of cardiovascular drug en Melmom K and
12. Chuk EJ, Huffaker BJ. Labor induction with intravaginal Morrelli R Clinical pharmacology. 4º ed. Mc Graw-Hill New
misoprostol versus intracervical prostaglandin E2 gel (Prepidil York. Part 2: 229-311
gel): randomized comparison. Am J Obstet Ginecol; 173(4): 28. Simkin PP, O’Hara M. Nonpharmacologic relief of pain during
1137-42. 1995. labor: systematic reviews of five methods. Am J Obstet
13. Circano M, Jos A, Maldonado M, Navarro L. Misoprostol Gynecol; 186: Suppl:S131-S159. 2002.
para maduración cervical e inducción del trabajo de parto. 29. Hodnett ED. Pain and women’s satisfaction with the
Rev Med Hondur; 62(1): 6-11. 1994. experience of childbirth: a systematic review. Am J Obstet
14. Darroca RJ, Buhino LJ, Miller J, Khamis HJ. Prostaglandin Gynecol; 186:Suppl:S160-S172. 2002.
E2 gel for cervical ripening in patients with and indication 30. Bricker L, Lavender T. Parenteral opioids for labor pain relief:
for delivery. Obstet Ginecol; 87(2):228-30. 1996. a systematic review. Am J Obstet Gynecol. 186: Suppl: S94-
S109. 2002.
31. Kannan S, Jamison RN, Datta S. Maternal satisfaction and
pain control in women electing natural childbirth. Reg Anesth
Pain Med. 26:468-472. 2001.
Capítulo 58
Anestésicos locales en obstetricia
Leonel Canto Sánchez, Meylan Wong Rosales
La analgesia obstétrica constituye el procedimiento de anes- Los buenos resultados obtenidos con la aplicación de analgesia
tesia que con mayor frecuencia se administra en nuestro medio, se neuroaxial en obstetricia y en otros áreas como cirugía, control del
considera que en la Republica de México más de un 60% de las anes- dolor agudo y crónico, etc., dieron lugar a la introducción en la prác-
tesias que se tienen documentadas son aplicadas en embarazadas, bien tica clínica de catéteres de mejor calidad y características, de agujas
sea para el control del dolor durante su trabajo de parto en sus dife- espinales y epidurales menos traumáticas, de bombas de infusión para
rentes fases o para someterlas a una operación cesárea. obtener analgesia neuroaxial continua con menor dosis de fármacos,
Desafortunadamente en los inicios de este siglo XXI tenemos que así como también a la síntesis de anestésicos locales en cuya fórmula
reconocer que no podemos ofrecer a nuestras pacientes obstétricas estructural se enlazan al anillo piperidina de la cocaína con la frac-
un procedimiento analgésico o anestésico ideal, o sea aquel que tenga ción xilidina de la lidocaína y de compuestos quirales enantiomeros
las siguientes características: que no produzca efectos colaterales in- puros como la ropivacaína y la levobupivacaina sintetizados con el
deseables a la madre y al producto, que no modifique la dinámica y la objetivo de disminuir los efectos tóxicos sistémicos (en especial los
evolución del trabajo de parto y que ofrezca resultados confiables y cardiovasculares) de los anestésicos locales de larga duración como
seguros en el 100% de los casos [1]. la bupivacaína y de obtener una mejor disociación del bloqueo sensi-
Varios son los factores que contribuyen a esta situación desta- tivo y motor.
cando: a) los cambios en la fisiología de la mujer producidos por el A pesar de la introducción en la práctica clínica de los nuevos
embarazo y que modifican en forma importante la respuesta a los anestésicos locales y de contar desde hace varias décadas con otros
fármacos y técnicas que se administran para la analgesia o anestesia que han pasado la llamada prueba del tiempo, aun no podemos afir-
obstétrica [2], b) la carencia de medicamentos que no produzcan efec- mar que estos fármacos han cumplido con todos los objetivos para
tos colaterales indeseables en los componentes del binomio materno ser considerados como ideales para administrarlos en las técnicas de
fetal y que no pasen la llamada barrera placentaria [3]. analgesia obstétrica, ya que todos tienen la propiedad, en mayor o
Quizás una de la soluciones que podrían proponerse ante la falta menor grado, de transferencia placentaria de la madre hacia el feto,
de un método de analgesia obstétrica ideal, sería el no administrar además de que cuando se aplican en forma inadecuada a la embaraza-
esta técnica durante el trabajo de parto para evitar los posibles incon- da, cometiendo el anestesiólogo errores u omisiones en su selección,
venientes que esto representa, sin embargo, en contra de este pensa- inyección o vigilancia, tienen riesgo de producir efectos colaterales
miento, existen numerosas publicaciones que avalan la necesidad de indeseables en uno o ambos componentes del binomio madre feto y
proporcionar a la embarazada un procedimiento que controle el dolor en el flujo uterino.
obstétrico, pues al no hacerlo se producen alteraciones desfavorables Para seleccionar y administrar adecuadamente un anestésico local
en la homeostasis de la madre, que repercuten en forma negativa en el en analgesia obstétrica el anestesiólogo deberá tomar en cuenta una
bienestar fetal y en el flujo uterino [4]. serie de factores, los cuales analizaremos durante el presente capítulo.
Numerosos son lo métodos que han sido descritos para propor-
cionar analgesia obstétrica, en términos generales se dividen en: los Mecanismo de acción y fórmula estructural
que no emplean fármacos (la acupuntura, parto psicoprofiláctico, hip- Estos conceptos han sido revisados en otra sección de este libro,
nosis etc.) y los que administran medicamentos bien sea por vía pero a manera de recordatorio podemos decir que todos los anestésicos
parenteral o inhalatoria, o mediante procedimientos de analgesia re- locales disponibles actualmente para analgesia obstétrica tienen el
gional o neuroaxial. mismo mecanismo de acción, por lo que en este aspecto no existe
No es el objetivo analizar en el presente capítulo las ventajas o ventaja alguna para ninguno de ellos [9;10].
desventajas de estas alternativas, pero sin lugar a duda, y esto ha sido De acuerdo a su estructura molecular estos fármacos son clasifi-
demostrado por numerosos investigadores, la analgesia neuroaxial cados como amino amidas o amino-ésteres, la importancia en la clí-
en sus variantes epidural, espinal o espinal-epidural combinada es la nica de conocer a que grupo de anestésico local pertenece el fármaco
técnica que sin ser considerada como la ideal ofrece mayores benefi- que pretendemos aplicar a la embarazada, deriva de que de su fórmu-
cios a la madre, feto y flujo uterino [5]. la estructural depende el sitio en que se metaboliza y su potencial de
En la analgesia regional o neuroaxial obstétrica, los anestésicos producir reacciones alérgicas. En términos generales es preferible uti-
locales constituyen la piedra angular de los fármacos disponibles para lizar en obstetricia anestésicos locales del grupo amino-amidas ya que
cumplir con este objetivo, estos fueron introducidos en obstetricia en estos se metabolizan en el hígado, son compuestos más estables y las
1909 por Stoeckel en Alemania quien utilizó cocaína para el control posibilidades de que produzcan reacciones alérgicas son mínimas.
del dolor del parto vaginal [6]. Se recomienda no administrar a la madre en forma concomitante
Dos fueron los factores que motivaron la expansión en la admi- a estos anestésicos locales amino-amidas, fármacos que disminuyen
nistración de las técnicas de analgesia obstétrica con procedimientos el flujo sanguíneo hepático pues interfieren en su metabolismo, tal es
regionales: la introducción del catéter epidural para aumentar la du- el caso de la cimetidina, así mismo deberá valorarse cuidadosamente
ración de la analgesia [7] y la síntesis de la lidocaína [8]. su aplicación en embarazadas con hepatopatía concurrente [11].
Mediante modificaciones en la fórmula estructural de la bupivacaína Propiedades físico-químicas y respuesta clínica

y mepivacaina se sintetizaron e introdujeron en el mercado dos nue- La liposolubilidad de los anestésicos locales es la característica
vos anestésicos locales del grupo amino-amida, con las característi- que influye sobre su potencia, duración y tiempo de latencia. Sin
cas de ser compuestos quirales enantiomeros puros siniestros, embargo los resultados que se obtienen al medir estos parámetros en
ropivacaina y levobupivacaina, cuyo comportamiento en la clínica ofrece estudios hechos in vitro no concuerdan con lo que se observa en la
menor toxicidad sistémica, en especial en el aparato cardiovascular, clínica, ya que en estos experimentos no está presente el factor
larga duración y una mejor disociación del bloqueo sensitivo motor, vascular. En mediciones recientes realizadas en animales in vivo, se
propiedades altamente deseables en analgesia obstétrica y que les pudo demostrar una relación directa entre la liposolubilidad con la
confieren ventajas en comparación a la bupivacaina, anestésico local potencia y duración y mínima con el inicio de acción [28;29].
de larga duración, que ha sido utilizado con gran frecuencia en los En analgesia obstétrica es muy importante el grado de disocia-
últimos años en analgesia obstétrica, el cual tiene como característica ción del bloqueo sensitivo motor que se produce en relación a la do-
ser un compuesto racémico con mayor capacidad de causar sis del anestésico local que se aplica, ya que es necesario tamizar el
cardiotoxicidad en la embarazada. tipo y calidad de bloqueo de acuerdo a la evolución del trabajo de
Estudios realizados en animales demostraron que la bupivacaína parto, para evitar que la actividad uterina disminuya. Esta caracterís-
tiene un mayor potencial de producir arritmias cardíacas en compara- tica de disociación es más fácil de obtener con el empleo de anestésicos
ción a la ropivacaina y lidocaína [12], otras investigaciones en vitro o locales de gran potencia y larga duración como ropivacaina y
in vivo hechas en ventrículo humano clonado, conejos, perros, ovejas levobupivacaina. Por lo que se refiere a la potencia, esta puede au-
y cerdos demostraron que ropivacaina tiene menor efecto sobre el mentarse o disminuirse en relación directa a la dosis (masa del fárma-
potencial de acción cardíaco [13], proporciona una recuperación más co) del anestésico local que se aplica a la embarazada [28;29].
rápida de los canales de potasio [14] y se requieren más dosis de este La duración del efecto del anestésico local es otro parámetro im-
fármaco para producir convulsiones y colapso cardiovascular en com- portante a considerar, pues la analgesia obstétrica debe mantenerse
paración a las de bupivacaína [15]. durante todo el trabajo de parto, cesárea e inclusive para el control
Las mediciones de las concentraciones plasmáticas de ropivacaina del dolor en el período postparto o posoperatorio. Los anestésicos
y bupivacaína que toleraban voluntarios humanos al administrarles locales lipofílicos ofrecen una mayor duración en relación directa a la
estos fármacos por vía endovenosa, demostraron que las cantidades dosis que se administra, aunque esta propiedad es importante no debe
que podían ser inyectadas y toleradas eran mayores con ropivacaina ser tomada en cuenta para la selección de estos fármacos en analgesia
[16]. obstétrica, ya que con el empleo de catéteres epidurales para el man-
También se ha observado que la levobupivacaína en estudios efec- tenimiento de la analgesia, bien sea con la aplicación de dosis inter-
tuados en músculo cardíaco de seres humanos, cobayos, ratas, cone- mitentes o con bombas de infusión, es posible prolongar la duración
jos y ratones, produce menos efectos indeseables sobre el sistema de la analgesia de acuerdo a las necesidades del paciente, desafortu-
nervioso central y cardiovascular, siendo la recuperación de estos más nadamente no tenemos disponibles en el mercado catéteres para infu-
fácil y rápida en comparación a la bupivacaina [17;21]. sión continua espinal, aunque es posible que en un lapso corto de
Cuando se comparó la cardiotoxicidad de levobupivacaína, tiempo se introduzcan nuevamente en la clínica.
ropivacaina y bupivacaína sobre miocitos de cobayo y seres humanos, El coeficiente pKa define el pH en el que las concentraciones de
se encontró que ésta era mayor con bupivacaina y menor con ropivacaina porción no-ionizada y ionizada del anestésico local son de un 50%, las
quedando en una posición intermedia la levobupivacaína [18]. formas no ionizadas son las más importantes para la penetración en las
La cardiotoxicidad de bupivacaína es mayor en la embarazada en membranas y las ionizadas para inhibir la conducción nerviosa. Cuan-
comparación a la no embarazada, por lo que la administración en ellas do el valor del pKa es mayor, el tiempo de latencia del anestésico local
de concentraciones de 0.75% está contraindicada, en este aspecto es- se incrementa, cada uno de estos fármacos tiene un pKa específico, el
tos dos nuevos anestésicos locales no tienen un mayor efecto de toxi- de bupivacaína y ropivacaina es de 8.1, el de lidocaína es menor, por lo
cidad sistémica en las embarazadas en comparación a las no embara- que su tiempo de latencia es más corto, en el caso de cloroprocaína a
zadas [22;24]. pesar de que su pKa es mayor a 9, su inicio de acción es rápido, debido
Una de las características deseables en analgesia obstétrica a su gran capacidad de difusión en las membranas [30].
neuroaxial es obtener un control efectivo del dolor obstétrico sin que En analgesia obstétrica es importante ofrecer a la paciente el con-
se produzca bloqueo motor en la paciente, esto le proporciona una trol de su dolor en un período de tiempo corto, por lo que en este aspec-
mayor satisfacción y le permite una mejor colaboración durante el to los anestésicos locales con pKa bajo o gran capacidad de difusión en
período expulsivo. Por mucho tiempo se pensó que la disociación del las membranas ofrecen ventajas, tal es el caso de lidocaina y
bloqueo sensitivo motor dependía del calibre y velocidad de conduc- cloroprocaina respectivamente. Otra alternativa para disminuir el tiempo
ción de la fibra nerviosa [25]. Actualmente se ha esbozado la teoría de latencia es la adición de bicarbonato de sodio para elevar el pH del
de que esto tiene relación con una diferencia en la cinética de los anestésico local, lo que incrementa las formas no ionizadas del mismo,
canales de iones en los nervios sensitivos y motores, lo que explicaría las dosis adecuadas de bicarbonato han sido establecidas [31] con ex-
el hecho de que la ropivacaina bloquea de preferencia las fibras C cepción de las que se requieren con ropivacaina y levobupivacaína las
ofreciendo una mejor disociación del bloqueo sensitivo motor [26]. cuales están en estudio.
Dentro del grupo de los anestésicos locales clasificados como Es importante que el anestesiólogo tenga en cuenta que la adición
amino-amidas se encuentra lidocaina, cuya principal ventaja es ofre- de bicarbonato a los anestésicos locales debe de hacerse sólo en cir-
cer un mayor margen de seguridad, siendo sus inconvenientes: a) pro- cunstancias muy especiales y no en forma rutinaria, ya que cuando se
ducir taquifilaxia, b) que el grado de disociación del bloqueo sensiti- acorta el tiempo de latencia de estos fármacos, la posibilidad de que la
vo motor que produce, no es tan objetivo como el que se observa con embarazada presente hipotensión arterial con la consiguiente reduc-
los anestésicos locales de larga duración y c) al administrarse por vía ción del flujo uterino es mayor. También es necesario recordar que las
intratecal existe la posibilidad de que el paciente presente, con mayor dosis de bicarbonato que se mezclen con el anestésico local sean las
frecuencia en comparación con otros anestésicos locales, el llamado adecuadas, ya que un abuso en estas puede dar lugar a su precipitación
síndrome de irritación neurológica transitoria [27]. con la posibilidad de producir una neuropatía en la paciente o bien un
Capítulo 58 - Anestésicos locales en obstetricia 665
incremento importante de las formas no-ionizadas con disminución de de los anestésicos locales de larga duración como bupivacaína,
las ionizadas produciéndose una mala calidad en la analgesia. ropivacaina y levobupivacaína cuando se aplican en el espacio
La unión de los anestésicos locales a las proteínas plasmáticas epidural.
maternas como la glucoproteína α1-ácida es muy importante para f) De las características físico-químicas del anestésico local
incrementar o disminuir el paso transplacentario de estos fármacos, como liposolubilidad, unión a proteínas plasmáticas, peso
ropivacaina, bupivacaína y levobupivacaína tienen una unión alta a molecular, grado de ionización.
las proteínas mayor a un 90%, en cambio en lidocaína sólo es de un g) De los cambios en la fisiología materna causados por el em-
65%. Cuando la unión proteica es menor, mayor cantidad de fármaco barazo como son los del aparato cardiovascular y la disminu-
libre estará disponible para transferencia en las membranas, biotrans- ción de los niveles plasmáticos maternos de la glucoproteina
formación y toxicidad sistémica. alpha uno ácida que ocasiona una baja de su unión a las pro-
La embarazada tiene cambios importantes en su fisiología, entre teínas plasmáticas incrementándose la cantidad de fármaco
estos se encuentran los del aparato cardiovascular y la disminución libre en sangre.
de concentraciones plasmáticas de proteínas, en consecuencia los h) De la forma de administración en inyecciones repetidas o en
anestésicos locales se unen en menor grado a éstas (habrá mayor fár- forma continua lenta con bomba de infusión. El anestesiólogo
maco libre en plasma) y su volumen de distribución se incrementa. deberá de tener en cuenta todos estos factores para seleccio-
El anestesiólogo deberá de tener en mente estos fenómenos para nar y administrar en forma adecuada los anestésicos locales
disminuir las dosis de anestésico local que administra en la embara- para el control del dolor obstétrico.
zada con el objetivo de evitar fenómenos de toxicidad sistémica en la
madre con la consiguiente repercusión en el feto y flujo uterino. Otro Las alteraciones en el pH materno o fetal producen cambios en la
factor importante a considerar que apoya también esta recomenda- cantidad de formas ionizadas o no ionizadas de los anestésicos loca-
ción, es que el incremento durante el embarazo de los niveles les en el plasma, un cambio en este parámetro ocasiona un incremen-
plasmáticos de progesterona y endorfinas produce una mayor sensi- to o decremento de estas; el pH de la sangre fetal tiende a ser más
bilidad de los filetes nerviosos a los anestésicos locales [32]. bajo que el materno, por lo que la relación entre las formas ionizadas
y no ionizadas es mayor en comparación a lo que acontece en el lado
Transferencia placentaria materno.
Mediante este fenómeno el fármaco que es administrado a la ma- Cuando el feto presenta acidosis se produce una mayor propor-
dre va a distribuirse al feto y posteriormente regresará de este a la ción del anestésico local en su forma ionizada, si recordamos que la
madre, siendo la placenta factor importante en este movimiento cir- forma no ionizada es la que tiene capacidad de difundir en forma
cular. La mayor parte de los fármacos que se utilizan en analgesia circular por la placenta, al disminuir éstas y aumentar las ionizadas,
obstétrica pasan la mal llamada «barrera placentaria» por un meca- se produce un incremento de este fármaco en la sangre fetal, a este
nismo de difusión pasiva simple, determinado fundamentalmente por fenómeno se le ha denominado atrapamiento iónico [34]. Por consi-
diferencias en los gradientes de concentración del fármaco libre no guiente el cuidado y vigilancia estrecha para evitar cuadros de acidosis
ionizado en la madre y el feto, la ley de Fick es la que analiza los en los componentes del binomio madre producto es mandatario du-
diversos factores que rigen esta transferencia placentaria [33], este rante el trabajo de parto y la operación cesárea.
concepto ha sido descrito en otro capítulo. La farmacocinética fetal de los anestésicos locales es otro factor
El estudio de la farmacología perinatal de los anestésicos locales, a considerar para comprender como se producen sus concentraciones
nos va a permitir conocer la cantidad de estos presentes en su forma plasmáticas. La circulación placentaria por medio de la vena umbilical
libre en el feto en el momento del parto y sus consecuencias farmaco- lleva sangre de la placenta hacia la circulación fetal, la mayor parte
dinámicas en el recién nacido, así como también la toxicidad sistémica de esta sangre venosa pasa primero por hígado, en donde las células
fetal producido por concentraciones plasmáticas altas en el mismo. hepáticas absorben parte del fármaco, disminuyendo su concentra-
La característica de paso placentario de fármaco en forma circu- ción libre en el plasma fetal y su absorción en el cerebro.
lar de madre-feto-madre, constituye un factor importante que permi- La cantidad de anestésico local que penetra el cerebro del feto
te al feto eliminar lo que ha recibido procedente de la madre, este esta determinada por su transferencia placentaria y su paso por la
fenómeno sucede cuando la concentración plasmática materna del barrera hematoencefálica, la cual no se encuentra bien desarrollada lo
anestésico local en su forma libre ha disminuido en cantidad suficien- que facilita su difusión al tejido cerebral. El hígado, corazón y cere-
te, lo que permite que las formas no ionizadas de este fármaco pre- bro fetales son los órganos que están expuestos a captar más fácil-
sentes en el plasma fetal regresen al plasma materno, disminuyendo mente a los anestésicos locales.
así las posibilidades de efectos tóxicos sistémicos en el producto. En la práctica clínica también es importante evitar hipoxemia fe-
Por lo tanto un factor determinante de la exposición fetal a los tal, ya que esta favorece la redistribución de la circulación hacia el
anestésicos locales es su concentración plasmática materna la cual cerebro y corazón, exponiendo a estos órganos a una mayor concen-
depende de: tración de anestésico local, la asfixia fetal también disminuye la unión
a) La dosis que se administra a la embarazada. de estos fármacos a las proteínas lo que aumenta la fracción libre de
b) Del momento de aplicación de la misma, recomendándose se los mismos, la hipercapnia también favorece en el feto un incremento
haga su inyección durante una contracción uterina. del flujo sanguíneo cerebral y la permeabilidad de la barrera hemato-
c) Del sitio de aplicación ya que la absorción sistémica de estos encefálica [34]. Todas estas alteraciones en la homeostasis materna
fármacos esta en relación directa con este parámetro, siendo deberán prevenirse y en el caso de presentarse ser tratadas en forma
menor la absorción cuando se inyecta por la vía subaracnoidea oportuna por el anestesiólogo y el obstetra.
en comparación a la epidural. La eliminación fetal del anestésico local se produce también por
d) De la facilidad del metabolismo y eliminación del anestésico transferencia placentaria pero ahora en sentido inverso feto-madre
local, el cual puede estar disminuido en algunas patologías por medio de la circulación de las arterias umbilicales, este fenómeno
agregadas al embarazo. se favorece cuando las concentraciones de este fármaco en la circula-
e) De la adición de epinefrina que disminuye su absorción ción materna disminuyen, las formas no ionizadas libres son también
sistémica, aunque este fenómeno no es tan objetivo en el caso las más importantes en este mecanismo de eliminación. Una porción
mínima del anestésico local es excretada por el feto mediante la vía también pasa la barrera placentaria, hay estudios que demuestran que
renal. el tejido placentario absorbe parcialmente a este anestésico local [46],
Se ha mencionado que el feto metaboliza en forma mínima los lo que reduce la exposición del feto a este fármaco. A pesar de que su
anestésico locales. Esto es debido a que sus sistemas enzimáticos a transferencia placentaria es menor, la cantidad de bupivacaina que
nivel del hígado se encuentran inmaduros, se ha especulado que el está presente en el feto y en el recién nacido es importante y está
feto puede excretarlos por vía renal en cantidades insignificantes y influenciada por la mayor duración de su efecto, esto ha sido demos-
eliminarlos al líquido amniótico. trado al encontrar en la orina de recién nacidos después de tres días
En el recién nacido la vida media y eliminación de los anestésicos del parto bupivacaína, lo que permitió llegar a la conclusión de que
locales esta aumentada, atribuyéndose este fenómeno a la inmadurez los tejidos del feto pueden absorber y almacenar cantidades impor-
de los sistemas enzimáticos que metabolizan estos fármacos y al in- tantes de este anestésico local, esto a pesar de que los resultados al
cremento en su volumen de distribución [35;36]. medir su relación vena uterina/vena materna (UV/MV) sea de cifras
Se ha tratado de determinar el efecto de diversos fármacos entre bajas [47].
los que se incluyen los anestésicos locales sobre el feto y el recién Otra de las preocupaciones de administrar bupivacaina para anal-
nacido midiendo sus concentraciones en el plasma, o bien evaluando gesia obstétrica, es la mayor incidencia de cardiotoxicidad que puede
los cambios que producen en la frecuencia cardíaca fetal. También se ocasionar en las embarazadas en comparación a las no gestantes, afor-
ha estudiado su acción sobre el flujo uterino, placenta y flujo sanguí- tunadamente este fenómeno en la actualidad es poco frecuente debi-
neo fetal utilizando substancias radioactivas, ultrasonografia con do a que: a) ya no se administra bupivacaina en concentraciones de
Doppler, cordiocentesis; desafortunadamente no se ha podido 0.75%, b) se inyecta por vía epidural en forma fraccionada y no en
correlacionar la concentración del anestésico local en la sangre bolo de dosis única, c) las concentraciones que se administran en nues-
umbilical con la que existe en los diferentes órganos y tejidos del feto tros días para analgesia obstétrica son muy bajas en comparación a
y recién nacido [3;37;38]. las que se utilizaban en los ‘80 del siglo pasado cuando se reportaron
En la clínica se ha utilizado para cuantificar el efecto de los estos casos de colapso cardiovascular y muerte materna.
anestésicos locales sobre el recién nacido, la escala temprana de com- Por sus características farmacocinéticas la 2-cloroprocaína es el
portamiento neurológico neonatal de Scalon [39], la escala de com- anestésico local casi ideal para analgesia obstétrica, ya que se
portamiento neonatal de Brazelton [40] y la escala de capacidad metaboliza muy rápidamente por hidrólisis en el plasma materno, por
neurológica y de adaptación del recién nacido de Amiel-Tison [41]. lo que su fracción libre en el plasma es mínima, lo que limita su paso
En un principio al utilizar la escala de Scalon, se reporto que la por la placenta hacia el feto. En la década de los ‘80 se le atribuyó a
lidocaina administrada por vía epidural para analgesia obstétrica pro- este fármaco ser neurotóxico, estudios realizados para clarificar este
ducía en el recién nacido disminución del tono muscular [39], estu- fenómeno indeseable, demostraron que este efecto atribuido a la
dios posteriores no pudieron avalar este concepto [42]. cloroprocaina era causado realmente por el conservador que tenía
En la actualidad el mejor conocimiento de la farmacología y la (bisulfito de sodio) y el pH bajo en su presentación comercial, en la
disminución en las dosis de los anestésicos locales para la analgesia actualidad este fármaco está disponible en el mercado libre de con-
obstétrica, ha permitido documentar que el empleo de estos fármacos servador por lo que este «riesgo» ha desaparecido [34;48].
es seguro y que los efectos que pueden producir en el recién nacido Los nuevos anestésicos locales isómeros puros siniestros
son mínimos y sin importancia, esto siempre y cuando no se presen- ropivacaina y levobupivacaina son otras alternativas disponibles en
ten complicaciones derivadas de errores u omisiones en la técnica de nuestro armamentarium terapéutico, ambos son de larga duración y
aplicación, dosis y vigilancia [43;45]. se les ha atribuido ser menos cardiotóxicos que la bupivacaina y ofre-
cer una mayor disociación del bloqueo sensitivo motor.
Selección de anestésicos locales Todos los anestésicos locales que hemos descrito pueden ser com-
Como se mencionó al principio de este capítulo, en la actualidad binados en su administración con fármacos como opioides, y/o
no tenemos aún disponibles fármacos que cumplan con todas las ca- agonistas de receptores alfa dos con el objetivo de disminuir sus do-
racterísticas para ser considerados como ideales, para administrarse sis, tiempo de latencia, mejorar la calidad y duración de la analgesia.
en las técnicas de analgesia obstétrica, por lo que debemos ser extre- El empleo de esta mezclas o bien de anestésicos locales simples
madamente cuidadosos en decidir cuales son los que ofrecen los ma- en el espacio epidural por medio de técnicas de infusión continua o en
yores márgenes de seguridad a los componentes del binomio mater- la que el paciente controla la bomba de inyección, han permitido ofre-
no-fetal y al flujo uterino. cer a nuestras embarazadas mejor calidad y continuidad en la analge-
La lidocaína constituye el anestésico local que desde su introduc- sia y en el caso de la última opción, utilizar menor dosis de fármacos
ción en la clínica en los años 40 del siglo pasado, ha sido el que con [49;50].
mayor frecuencia se ha utilizado en analgesia obstétrica. Sus caracte- El inicio de la analgesia obstétrica por medio de estos fármacos
rísticas farmacológicas le confieren un paso transplacentario mayor no debe estar condicionado por el grado de dilatación cervical que
al que tiene otros anestésicos locales como la bupivacaina, a pesar de tenga la embarazada, el momento adecuado para aplicarla es cuando
esto, su efecto sobre el recién nacido es mínimo. la paciente presente dolor obstétrico, lo importante en esta situación
A fines de los 90 se relacionó a lidocaína con la aparición del es ajustar las dosis de anestésico local en relación a la fase del trabajo
llamado síndrome de irritación neurológica transitoria en pacientes a de parto para evitar inhibir al mismo. Debemos tener presente que las
los que se les había administrado por vía intratecal, aunque no existe dosis de anestésicos locales para analgesia neuroxial obstétrica no
evidencia concluyente de que lidocaína sea el factor etiológico, se ha deben ser establecidas en forma rutinaria, sino que deberán ajustarse
recomendado disminuir sus dosis por esta vía [27], otro problema al umbral de dolor de la paciente y a la evolución del trabajo de parto.
también atribuido a la lidocaína es el síndrome de cola de caballo, El efecto de la analgesia sobre la dinámica del trabajo de parto y
cuando se aplica en forma continua por medio de catéter intratecal, la incidencia de operación cesárea es y sigue siendo motivo de con-
este fue el motivo que originó que los microcateteres espinales fueran troversia, el factor que esta en relación directa con la posible y no
retirados del mercado. demostrada en forma concluyente inhibición de la contractilidad
Bupivacaína es el anestésico local de larga duración que se utili- uterina es la dosis de anestésico local que se inyecta por vía neuroaxial
za con mayor frecuencia en nuestro medio para analgesia obstétrica, en la embarazada [51].
Capítulo 58 - Anestésicos locales en obstetricia 667
Los efectos indeseables de los anestésicos locales en analgesia cloroprocaína) mientras que otras no han demostrado su eficacia pro-
neuroaxial obstétrica están relacionados con la dosis que se adminis- metida (ropivacaína) pero han sido mantenidas a un precio elevado,
tra, el método de aplicación, vigilancia y la prevención de hipotensión en otras se ha notado cierta toxicidad que ha justificado su desapro-
arterial con infusión endovenosa de líquidos y al evitar la posición bación (levobupivacaína). Observaciones recientes (Moen, et al.
supina [52]. Los casos de neuropatía se presentan también cuando Complications from regional anesthesia from 1990 to 1999 in Sweden.
hay errores en la técnica de aplicación (trauma) de la analgesia Anesthesiology; 101: 1014-1024. 2004; y las de Aldrete JA, et al.
neuroaxial, la administración de la misma en embarazadas con pro- Exacerbation of pre-existing neurological deficits by neuraxial
blemas de coagulación o bajo terapia anticoagulante y por contami- anesthesia: report of 7 cases. J. Clin. Anesth. 17: 304-313. 2005)
nación de las soluciones de anestésico local que se inyectan. confirman estudios en el laboratorio por Famleest, et al. Irreversible
conduction blocks in isolated nerve by high concentrations of local
Conclusiones anesthetics, Anesthesiology, 80: 1082-1093. 1994 y la predicción de
Conforme se investigan más los efectos adversos de algunos de Pizzolato, et al. Histological effects of long exposure to local
los anestésicos locales y se reportan más los casos de complicacio- anesthetics on peripheral nerves. Anesth. Analg; 38: 138-141. 1959,
nes, se ha encontrado que algunos que creíamos relativamente acep- de que todos los anestésicos locales en altas concentraciones pueden
tados producen toxicidad bajo ciertas circunstancias (lidocaína y 2- producir neurotoxicidad. Se recomienda no exceder 10 mg de
bupivacaína por vía intradural.
Bibliografía
1. Cruz RR. Farmacología perinatal. En: Canto SL. Anestesia 15. Harding DP, Collier PA, Huckle RM, et al. Comparison of
Obstétrica. México El Manual Moderno, 23-38. 2001. the cardiotoxic effects of bupivacaine,levobupivacaine, and
2. Wong RM. Fisiología de la embarazada y su repercusión en ropivacaine: an in vitro study in guinea pigs and human cardiac
anestesia. En Canto SL. Anestesia Obstétrica. México, El muscle (abstract). Reg Anesth; 23S: 6. 1998.
Manual Moderno, 3-10. 2001. 16. Knudsen K, Suurkula MB, Blomberg S, et al. Central nervous
3. Douglas MJ. Perinatal Physiology and Pharmacology. En: and cardiovascular effects of intravenous infusions of
Norris MC. Obstetric Anesthesia, 2º ed, Philadelphia, ropivacaine, bupivacaine and placebo in volunteers.Br J
Lippincott Williams & Wilkins; 113-134. 1999. Anaesth; 78:507-514. 1997.
4. Canto SL. Respuesta maternal y fetal al dolor del trabajo de 17. Alberg G. Toxicological and local anaesthetic effects of
parto no controlado. En Canto SL. Anestesia Obstétrica. optically active isomers of two local anaesthetic compounds.
México El Manual Moderno; 275-278. 2001. Acta Pharmacol Toxicol; 31: 273-286. 1972.
5. Canto SL. Analgesia neuroaxial para el trabajo de parto. En 18. Gristwood R, Bardsley H, Baker H, et al. Reduced
Canto SL. Anestesia Obstétrica. México El Manual Moderno; cardiotoxicity of levobupivacaine compared with racemic
123-138. 2001. bupivacaine (Marcaine): new clinical evidence. Exp Opin
6. Wildsmith JAW. The history and development of local Invest Drugs; 3: 1209-1212. 1994.
anaesthesia. En: Wildsmith JAW. Principles and Practice of 19. Mazoit JK, Boico O, Samii K. Myocardial uptake of
Regional Anaesthesia. Edinburgh Churchill Livingstone, bupivacaine. II. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of
1987:5. bupivacaine enantiomers in the isolated perfused rabbit hearth.
7. Lyons G. Farmacología de los anestésicos locales. En: Anesth Analg; 77: 477-482. 1993.
Birbanch DJ, Gatt SP, Datta S. Anestesia Obstétrica. México 20. Luduena FP, Bogado EF, Tullar BF. Optical isomers of
McGraw-Hill Interamericana; 90-106. 2002. mepivacaine and bupivacaine. Arch Int Pharmacodyn; 200:
8. Ritchie JM, Greene NM. Anestésicos locales. En Goodman 359-369. 1972.
& Gilman AG. Las bases farmacológicas de la terapéutica. 8ª 21. Graft BM, Bosnjak ME, Stowe DF. Stereospecific effect of
Ed. México Editorial Médica Panamericana; 313-331. 1991. bupivacaine isomers on atrioventricular conduction in the
9. Tucker GT, Mather LE. Properties, absorption and disposition isolated perfused guinea pig heart. Anesthesiology; 86: 410-
of local anesthetic agents. En: Coussins MJ, Bridenbaugh PO. 419. 1997.
Neural Blockade in Clinical Anesthesia and Management of 22. Santos AC, Arthur GR, Wlody D, et al. Comparative systemic
Pain. 2º Ed. Philadelphia. JB Lippincott; 47-110. 1988. toxicity of ropivacaine and bupivacaine in nonpregnant and
10. Villarejo DM. Farmacología de los anestésicos locales. En: pregnant ewes. Anesthesiology; 82: 734-740. 1995.
Canto SL. Anestesia Obstétrica. México, El Manual Moderno; 23. Datta S, Camann W, Bader A, et al. Clinical effects and
97-107. 2001. maternal and fetal plasma concentrations of epidural
11. Santos AC, Finster M. Local Anesthetics. En: Chestnut DH. ropivacaine versus bupivacaine for cesarean section.
Obstetric Anesthesia Principles and Practice.2ª Ed. St Louis, Anesthesiology; 82: 1346-1352. 1991.
Mosby; 209-232. 1999. 24. Santos AC, Arthur GR, Pedersen H, et al. Systemic toxicity
12. Feldman HS, Arthur GR, Covino BG. Comparative systemic of ropivacaine during ovine pregnancy. Anesthesiology; 75;
toxicity of convulsant and supraconvulsant doses of 137-141. 1991.
intravenous ropivacaine,bupivacaine, and lidocaine, in the 25. Strichartz GR. Neural physiology and local anesthetic action.
conscious dog. Anesth Analg; 69: 794-801. 1998. En Cousins MJ, Bridenbaugh PO. Neural Blockade in Clinical
13. McClure JH. Ropivacaine. Br J Anaesth; 76:300-307. 1996. Anesthesia and Management of Pain. 2a Ed Philadelphia, JB
14. Valenzuela C, Delpon E, Franqueza J, et al. Effects of Lippincott; 36. 1988.
ropivacaine on a potassium channel (hKv 1.5) cloned from 26. Wildsmith JAW, Brown DT, Paul D, et al. Structure activity
human ventricle. Anesthesiology; 86: 718-728. 1997. relationships in differential nerve block at high and low
frequency stimulation. Br J Anaesth; 63: 444-452. 1989.
27. Neal MJ, Polock JE. Can Scapegoats on Shifting Sands 41. Amiel–Tison C, Barrier G, Shnider SM, et al. A new neurologic
(Editorial). Reg Anesth Pain Med; 23: 533-537. 1998. and adaptive capacity scoring system for evaluatin obstetric
28. Langerman L, Golomb E, Grant GJ, et al. Duration of spinal medications in full-term newborns. Anesthesiology; 56: 340-
anaesthesia is determined by the partition coefficient of local 350. 1982.
anaesthetic. Br J Anaesth; 72: 456-459. 1994. 42. Abboud TK, Sarkis F, Blikian A, et al. Lack of adverse
29. Langerman L, Bansinath M, Grant GJ. The partition neonatal effects of lidocaine. Anesth Analg; 62: 473-475.
coefficient as a predictor of local anesthetic potency for spinal 1983.
anesthesia: evaluation of five local anesthetics in a mouse 43. Abboud TK, Kim KC, Noueihed R, et al. Epidural
model. Anesth Analg; 79: 490-495. 1994. bupivacaine, chloroprocaine, or lidocaine for cesarean section-
30. Covino BG. Clinical pharmacology of local anesthetic agents. maternal and neonatal effects. Anest Analg; 62: 914-919.
En Cousins MJ, Bridenbaugh PO. Neural Blockade in Clinical 1983.
Anesthesia and Management of pain. 2º ed, Philadelphia, JB 44. Kileff ME, James FM III, Dewan DM, et al. Neonatal
Lippincott; 113. 1988. neurobehavioral responses after epidural anesthesia for
31. Capogna G, Celleno D, Laudano D, et al. Alkalinisation of cesarean section using lidocaine and bupivacaine. Anesth
local anesthetics: which block, which local anesthetic? Reg Analg; 63: 413-417. 1884.
Anesth; 20: 369-377. 1995. 45. Kuhnert BR, Harrison MJ, Linn PL, et al. Effects of maternal
32. Butterworth JF, Walker FO, Lyzak SZ. Pregnancy increases epidural anesthesia on neonatal neurobehavior. Anest Analg;
median nerve susceptibility to lidocaine. Anesthesiology; 72: 63: 301-308. 1984.
962-965. 1990. 46. Ala-Kokko TI, Pienimaki P, Herva R, et al. Transfer of
33. Herman NL. The Placenta: Anatomy, Physiology, and Transfer lidocaine and bupivacaine across isolated perfused human
of Drugs. En Chestnut DH. Obstetric Anesthesia Principles placenta. Pharmacol Toxicol; 77: 142-148. 1995.
and Practice. 2º ed. St Louis, Mosby; 57-74. 1999. 47. Kuhnert PM, Kuhnert BR, Stitts JM, et al. The use of a selected
34. Stienstra R, Burm AG. Farmacología perinatal de los ion monitoring technique to study the disposition of bupivacaine
anestésicos locales y los opiodes. En Birbanch DJ, Gatt SP, in mother, fetus and neonate following epidural anesthesia for
Datta S. Anestesia Obstétrica. México, McGraw-Hill cesarean section. Anesthesiology; 55: 611-617. 1981.
Interamericana; 107-122. 2002. 48. Abboud TK, Afrasiabi A, Sarkis F, et al. Continuous infusion
35. Woods AM, Difazio CA. Pharmacology of local anesthetics epidural analgesia in parturients receiving bupivacaine,
and related drugs. En Bonica JJ, McDonald JS. Principles chloroprocaine, or lidoaine, maternal, fetal and neonatal
and Practice of Obstetric Anesthesia. 2º ed, Baltimore effects. Anest Analg; 63: 421-428. 1984.
Williams & Wilkins; 312-314. 1995. 49. Glosten B. Epidural and Spinal Analgesia/Anesthesia. Local
36. Kunhert BR, Philipson EH, Pimental R, et al. Lidocaine Anesthetic Techniques. En Chestnut DH. Obstetric Anesthesia
disposition in mother, fetus and neonate after spinal Principles and Practice. 2º ed. St Louis Mosby; 360-386.
anesthesia. Anesth Analg; 65: 139-144. 1986. 1999.
37. Bourget P, Roulot C, Fernandez H. Models for placental 50. Riley ET, Ross BK. Epidural and Spinal Analgesia/
transfer studies of drugs. Clin Pharmacokinet; 28: 161. 1995. Anesthesia. Opiod Techniques. En Chestnut DH. Obstetric
38. Reynolds F, Knott C. Pharmacokinetics in pregnancy and Anesthesia Principles and Practice. 2º ed, St Louis Mosby;
placental drug transfer. Oxf Rev Reprod Biol; 11: 389-393. 386-408. 1999.
1989. 51. Chestnut DH. Epidural and Spinal Analgesia/ Anesthesia.
39. Scanlon JW, Brown WU, Weiss JB, et al. Neurobehavioral Effect on the progress of labor and method of delivery. En
responses of newborn infants after maternal epidural Chestnut DH. Obstetric Anesthesia Principles and Practice.
anesthesia. Anesthesiology; 40: 121-128. 1974. 2º ed, St Louis, Mosby; 408-426. 1999.
40. Brazelton TB. Neonatal behavioral assessment scale. 2º ed 52. Wong RM. Reglas básicas para la práctica de la anestesia
Philadelphia, JB Lippincott. 1984. obstétrica. En Canto SL. Anestesia Obstétrica. México, El
Manual Moderno; 177-182. 1999.
Capítulo 59
Variaciones en la farmacología de los niños
La clínica anestesiológica comprende tres grandes capítulos: un depósito importante de medicamento como sucede con las
1. El conocimiento de las drogas tetraciclinas en el tejido óseo y dentario.
2. El conocimiento del paciente Las moléculas pequeñas hidrosolubles se pueden distribuir libre-
3. El conocimiento del equipamiento mente en el agua corporal total. Los fármacos de alta liposolubilidad
(tiopental), se distribuyen finalmente en la grasa corporal. La barrera
Para minimizar los riesgos de la aparición de efectos adversos a hematoencefálica que separa el sistema nervioso del organismo es
los fármacos es necesario conocer de las mismas fundamentalmente impermeable a medicamentos muy ionizados o de alto peso molecular,
su farmacocinética, farmacodinamia, efectos colaterales y adversos, por ello a este compartimiento difunden adecuadamente agentes lipo-
indicaciones y contraindicaciones. solubles o de bajo peso molecular. La ventana terapéutica o con-
A su vez, del paciente debemos conocer su fisiología normal, su centración terapéutica es el rango de concentración plasmática com-
fisiopatología, su enfermedad quirúrgica y la patología agregada. prendido entre la concentración efectiva mínima (CEM) y la concen-
Para el caso de pacientes pediátricos resulta importante conside- tración tóxica mínima (CTM). La vida media de un fármaco es el
rar este aspecto dado que a diferencia del adulto, su organismo se tiempo que tarda en eliminarse el 50% de la concentración plasmática
encuentra en desarrollo respondiendo de una forma diferente. Será alcanzada por una dosis de un fármaco. También se considera como
necesario conocer estos mecanismos para la elección racional del tipo el tiempo requerido para que la cantidad de medicamento en el orga-
y dosis de drogas. nismo se reduzca a la mitad durante el proceso de eliminación. Este
Luego de realizada una correcta evaluación preanestésica de nues- parámetro es útil para determinar los intervalos de dosificación del
tro paciente, se estará en condiciones de escoger las drogas adecua- medicamento.
das. La meta deseable es poder tener una magnitud de respuesta La vida media también es importante para determinar el tiempo
farmacológica predecible con un mínimo de efectos adversos. Para necesario para llegar al estado estable o de equilibrio (meseta) en las
ello no sólo se deben tener en cuenta los cambios fisiológicos sino concentraciones plasmáticas después de iniciar un régimen de dosifi-
también las variaciones fisiopatológicas ocasionadas por la enferme- cación, puesto que para llegar al estado estable se requieren cuatro a
dad del paciente. La consecuencia de estas condiciones es la necesi- cinco vidas medias. También permite determinar el tiempo necesario
dad de una cuidadosa titulación de ciertas drogas teniendo en cuenta para que el fármaco se elimine del organismo después de un esquema
los múltiples factores que se conjugan para llegar al efecto final. de dosis múltiples [1;2].
La discusión de que si es correcta la dosificación por kilo o por
metro cuadrado de superficie o siguiendo normogramas no tiene una Absorción de los fármacos
respuesta lógica. Por lo tanto, estamos convencidos de la necesidad La absorción gastrointestinal de los fármacos puede ser más len-
de conocer las variaciones que modifican la magnitud de la resta que en los adultos, especialmente en los neonatos con un tiempo
puesta final de una droga. Si es difícil determinar el efecto de una prolongado de vaciamiento gástrico y en los niños con enfermedad
droga, es geométricamente más difícil cuando se administran más de celíaca. La absorción de algunos fármacos administrados por vía i.m.
dos drogas como hacemos durante la anestesia [1]. puede ser errática en los neonatos. La absorción cutánea y percutánea
de los fármacos se halla notablemente incrementada en los neonatos
Farmacocinética y en los lactantes pequeños; por ejemplo, la adrenalina administrada
Una vez que el fármaco se ha absorbido se puede distribuir en los tópicamente puede provocar hipertensión sistémica y la absorción
diferentes compartimientos corporales. Para efectos de la distribu- cutánea de colorantes y de antibacterianos (p. ej., hexaclorofeno) puede
ción el organismo se ha dividido en tres compartimientos generales: causar una intoxicación.
plasmático, intersticial e intracelular.
Algunos medicamentos distribuidos en plasma, si tienen gran afi- Distribución de los fármacos
nidad por las proteínas plasmáticas, pueden permanecer en el com- La distribución cambia con el crecimiento de forma paralela a las
partimiento vascular hasta que son eliminados. La unión de los modificaciones que se producen en la composición corporal. El con-
fármacos a las proteínas se realiza por medio de receptores proteicos tenido total de agua del organismo es más elevado en los neonato
conocidos como aceptores y mediante enlaces químicos. La unión (oscilando desde el 80% del peso corporal en los neonato prematuros
fármaco-proteína tiene importantes implicaciones clínicas puesto que hasta aproximadamente el 70% en los nacidos a término) que en los
la fracción de fármaco unido a la proteína es inactiva; además si la adultos (55 a 60%). Por tanto, para mantener concentraciones plas-
afinidad del fármaco es muy alta ésta determina limitaciones en su máticas equivalentes de los distintos fármacos, los que son
distribución a los tejidos y en la biofase, y competencia entre dos hidrosolubles se administran en dosis decrecientes (por kilogramo de
medicamentos por los sitios de fijación a las proteínas. Los tejidos y peso corporal) a medida que aumenta la edad postnatal. Es interesan-
sus constituyentes celulares también fijan fármacos; numerosos mete señalar que esta reducción en el agua corporal total continúa hasta
dicamentos se distribuyen en concentraciones más altas en ciertos la vejez [3].
tejidos. Si la concentración intracelular es alta el tejido se considera
Unión a las proteínas del plasma La eliminación renal es la vía principal de eliminación de los
En los neonatos, la unión de los fármacos a las proteínas antimicrobianos, que son los fármacos utilizados con más frecuencia
plasmáticas es menor que en los adultos, pero se aproxima a la de en los neonatos y niños pequeños. La eliminación renal depende del
estos varios meses después del nacimiento. Esta menor unión a las flujo sanguíneo glomerular y de la secreción tubular, funciones am-
proteínas podría deberse a diferencias cualitativas y cuantitativas bas que son deficientes en los neonatos y que maduran funcionalmente
en las proteínas plasmáticas neonatales y también a la presencia de durante los 2 primeros años de vida. El flujo sanguíneo glomerular del
sustratos exógenos y endógenos en el plasma. La inferior capacidad neonato es alrededor del 30% del de los adultos y depende en gran
de unión a las proteínas puede alterar las respuestas farmacológicas medida de la edad gestacional en el momento del nacimiento. El flujo
y el aclaramiento de los fármacos, pero raras veces adquiere impor- sanguíneo renal (FSR) efectivo afecta a la velocidad con que los
tancia en los niños de mayor edad. La elevada sensibilidad de los fármacos son eliminados por los riñones. Los aclaramientos plasmáticos
neonatos a ciertos fármacos, como la teofilina, se ha atribuido en de los fármacos se hallan significativamente incrementados en la pri-
parte a la menor unión a las proteínas, que aumenta la cantidad de mera infancia, a partir del primer año de vida. Ello se debe en parte al
fármaco libre disponible en los receptores y que conlleva un efecto aumento de la eliminación renal y hepática de los fármacos en los
farmacológico más intenso. Así pues, pueden observarse reacciones niños pequeños, en comparación con los adultos, especialmente con
adversas con concentraciones plasmáticas de los fármacos mucho los ancianos. Las pautas de dosificación de los aminoglucósidos y
más bajos, considerados seguros en la población adulta [3;4]. otros antimicrobianos se ajustan teniendo en cuenta estos cambios
madurativos [5].
Metabolismo y eliminación de los fármacos
La dosis de mantenimiento de un fármaco es, en gran medida, Influencia de las variaciones farmacoci-
una función de su aclaramiento corporal, el cual depende principal- néticas y farmacodinámicas
mente de las velocidades de metabolismo y de eliminación. Estos pro- Desde el nacimiento hasta la muerte el ser humano está en cons-
cesos tienden a ser muy lentos en el neonato, aumentan progresiva- tantes cambios anatomofisiológicos para adaptarse mejor al medio
mente durante los primeros meses de la vida y superan a las tasas de ambiente o por la degeneración que ocasiona el paso del tiempo.
los adultos en los primeros años de la vida. La eliminación de los Desde el punto de vista anestesiológico nos interesan estos cam-
fármacos se hace de nuevo más lenta durante la adolescencia y proba- bios pues ellos nos obligan a modificar en algunos casos técnicos
blemente alcanza las tasas del adulto al final de la pubertad. anestésicas y porque producen cambios fisiológicos que aumentan o
Los cambios del metabolismo y la disposición de los fármacos en disminuyen las respuestas a las drogas utilizadas por el anestesiólogo.
función de la edad son extremadamente variables y también depen- Básicamente estos cambios alteran dos procesos: el volumen de
den del sustrato o del fármaco. La mayoría de los fármacos, entre distribución (VD) y la excreción que indirectamente modifican la vida
ellos la fenitoína, los barbitúricos, los analgésicos y los glucósidos media plasmática. [6;7].
cardíacos, presentan vidas medias plasmáticas 2 o 3 veces más largas Para ejercer su efecto las drogas deben llegar al sitio de acción,
en los neonatos que en los adultos. Otros fármacos tienen una elimi- generalmente un receptor, desde el lugar de administración. Este trans-
nación mucho más lenta en los neonatos y en los lactantes pequeños; porte depende básicamente del gasto cardíaco, de la perfusión de los
por ejemplo, la vida media plasmática de la teofilina es de 30 hs en el tejidos y el coeficiente de partición tejido sangre de cada droga. Revi-
neonato y de 6 hs en el adulto. Aunque pueden alcanzarse tasas adul- saremos, pues, que procesos fisiológicos del recién nacido (neonato),
tas de eliminación de algunos fármacos (barbitúricos, fenitoína) en- lactante y niño alteran los pasos precitados. Los cambios farmaco-
tre las 2 y 4 semanas después del nacimiento, otros (teofilina) requie- cinéticos pueden producir cambios en magnitudes de efectos distin-
ren meses. tos, en el comienzo del efecto o de la duración de acción. En general
El hígado es el órgano más importante para el metabolismo de los cambios farmacocinéticos y farmacodinámicos son consecuencia
drogas. La mayor parte de estas reacciones son catalizadas por enzimas de la maduración de los tejidos. Los cuatro primeros ítems modifican
localizadas en los microsomas hepáticos. el volumen de distribución de las drogas, el quinto modifica la excre-
Algunos de estos procesos están alterados en el neonato y lactan- ción y él ultimo la farmacodinamia.
te. El neonato tiene capacidad aceptable para la conjugación con Los principales cambios son:
sulfatos y de oxidación con desmetilación, mientras que la conjuga- • Cambios en la composición corporal
ción con glucuronido es deficiente aun por varios meses. La signifi- • Tamaño y flujo sanguíneo tisular
cación clínica de esta disminución depende de la existencia de vías • Solubilidad en los tejidos
metabólicas alternativas. El metabolismo oxidativo es la vía más • Unión a proteínas
importante para muchos fármacos. La hidroxilación es pobre. La vida • Desarrollo y cambios en la capacidad metabólica tisular
media plasmática del diazepam esta muy aumentada, lo mismo puede • Desarrollo de receptores
decirse de la fenitoína, barbitúricos y anestésicos locales amídicos.
La hidrólisis y la actividad esterásica pueden estar disminuidas [2]. Vías de administración
Además de la inmadurez enzimática hay otros factores como el La cantidad de droga que se absorbe es directamente proporcional
flujo hepático que influyen en esos procesos. El metabolismo y la con la que llega a la biofase o sea a su sitio de acción. La absorción
eliminación de los fármacos presentan una variabilidad y una vulne- depende de la vía de administración. La vía endovenosa obvia las va-
rabilidad notables a los estadios fisiopatológicos de los pacientes. riaciones pues no necesita de la absorción [6].
Además, en los neonatos se produce una activación de las vías de Vía inhalatoria: Los agentes inhalatorios llegan al equilibrio más
biotransformación alternativas (p. ej., conversión de la morfina). Es- rápidamente por la alta concentración tisular comparada con el adul-
tas observaciones han llevado a modificar las pautas de dosificación to. Este rápido equilibrio se consigue por la combinación de un incre-
para los lactantes y niños. Así pues, para mantener las concentracio- mento de la ventilación alveolar en relación con la capacidad residual
nes plasmáticas de un fármaco dentro de los límites terapéuticos, la funcional y un aumento del gasto cardíaco.
relación entre las dosis y el peso corporal es extremadamente baja Vía endotraqueal: La vía endotraqueal o intratubo tiene un im-
durante el período neonatal, pero aumenta y sobrepasa las dosis del portante lugar en los niños, pues permite una rápida y segura absor-
adulto entre los 6 meses y los 4 años de edad. ción de drogas como la atropina y la adrenalina.
Capítulo 59 - Variaciones en la farmacología en los niños 671
Vía intramuscular: La inyección intramuscular es dolorosa y Las drogas hidrosolubles que se distribuyen en el ACT para lle-
esta sujeta a las variaciones en la irrigación tisular. En el neonato la gar a sus receptores deben ser administradas en dosis mayores por
masa muscular es aproximadamente el 20% de la masa corporal (50% estar incrementado el volumen de distribución. Pero esto es relativo,
en el adulto) recibe el 10% del relativo alto gasto cardíaco. Es decir ya que si decimos que el neonato necesita 2 mg/Kg de succinilcolina
que el músculo del neonato recibe cuatro veces más flujo sanguíneo es evidente que necesita el doble del adulto, pero si expresamos la
por gramo de tejido que el adulto. Esto explica el rápido comienzo de dosis en 40 mg/m2 de superficie, la dosis es similar a cualquier edad
acción de la succinilcolina y la ketamina. de la vida. ¿Por qué? Porque la dosis por metro cuadrado relacio-
La aplicación de drogas intramuscular en la lengua es una alterna en forma constante el AIC y el AEC. Una formula sencilla para
nativa extremadamente útil para administrar drogas cuando no se dis- determinar la misma es la siguiente.
pone de vía venosa. Se pueden administrar drogas hasta un volumen
de dos cc. Se pueden administrar glucocorticoides, atropina, relajantes, Superficie corporal = Peso 4 + 7
fentanilo, midazolam, etc. Peso + 90
Vía subcutánea: La vía subcutánea es más lenta que la anterior
ya que la irrigación es menor. Es una adecuada vía para drogas de Solubilidad en los tejidos
acción lenta como la dosis de naloxona de mantenimiento o la insulina. Una vez absorbida la droga, se distribuye de acuerdo a la solubilidad
Vía intranasal y sublingual: La vía intranasal y la sublingual en los tejidos y el flujo sanguíneo. La solubilidad de las drogas en los
son erráticas y poco recomendables. Las drogas deben ser liposolubles, distintos tejidos varía con la composición de los mismos, fundamental-
se absorben algo más rápido que por vía oral. La vía intranasal es mente con la relación entre agua, lípidos y proteínas.
irritante y dolorosa. No tienen primer paso hepático. Las drogas muy ionizadas, como los relajantes musculares tien-
Vía intrósea: Las zonas anatómicas más adecuadas son: tibia den a distribuirse por el espacio extracelular. En el neonato represen-
proximal (para niños menores de 6 años es la más útil), tibia distal, ta cerca del 45% del peso corporal, mientras que en el adulto sólo es
fémur distal y trocánter mayor. el 20% [7;8].
Pueden administrarse coloides, cristaloides y drogas como
catecolaminas, calcio, digital, heparina, lidocaína, atropina, bicarbo- Tamaño de los órganos y flujo sanguíneo
nato de sodio y antibióticos. El gasto cardíaco en neonatos y lactantes es el doble por kilogra-
El escaso tejido graso que rodea a las fibras nerviosas, permite mo que en el adulto.
que los anestésicos locales se absorban más rápidamente. Además En relación directa con el punto anterior, el tamaño absoluto y
hay un mayor flujo sanguíneo. Estas dos condiciones permiten una relativo con los otros órganos determina la proporción del gasto car-
mayor concentración sanguínea, por lo tanto mayor toxicidad. díaco que recibe cada tejido.
En el neonato la relación cerebro músculo es de 3-1, en adultos es
Modificaciones del volumen de distribución de 1-30. El cerebro recibe un tercio del gasto cardíaco.
Varían fundamentalmente el volumen de distribución ya que fa-
Cambios en la composición corporal cilita la llegada de sangre a determinados órganos aumentando la
Este apartado lo dedicaremos especialmente a mencionar los cam- magnitud de acción en los mismos.
bios en el agua corporal, para entender qué sucede con las drogas Un ejemplo lo podemos observar con los agentes liposolubles
hidrosolubles como relajantes musculares, atropina y neostigmina. como el TPS, morfinosímiles y anestésicos volátiles.
El agua corporal total (ACT) al nacer es aproximadamente el 85% El corazón y el cerebro van a recibir más irrigación permitiendo
en el prematuro, 78% en el neonato a término. Decrece al año de vida una llegada más rápida de las drogas. Por un lado la acción sobre el
al 60%. Durante ese tiempo el agua extracelular (AEC) disminuye SNC es más precoz, eso es útil, pero también, el corazón se va a
desde el 55% en el prematuro y 45% en neonato a término a 25% a deprimir más rápido y la depresión y la vasodilatación van a ser más
los 12 meses. El agua intracelular (AIC) tiende a incrementarse desde intensa. Por lo tanto deberíamos ser muy cuidadosos con el uso de
el 30% en el primer mes para llegar al 45% a los 3 meses. Entre los 1 estas drogas en neonato y lactantes pequeños en especial cuando hay
y 3 años hay un pobre incremento, para disminuir a partir de los 3 o 4 patología agregada.
años de edad.
Cabeza Relación
Superficie Miembro Miembro
Grupo Peso (Kg) superficie Tronco (%) superficie
corporal (m3) superior (%) inferior (%)
corporal (%) corporal/peso
Neonato 1a3 0.2 21 30 19 28 0.066
Lactante 3-15 0.45 19 32 19 30 0.045
Niño 2 a 10 1.05
15 a 30 15 32 19 34 0.036
años
Niño 10 a 14 1.25 19
30 a 50 13 32 36 0.025
años
Adulto mayor
50 o más Más de 1.75 10 32 19 37 0.025
17 años
Tabla Nº 1: Relaciones corporales a través de los años

Entre los 2 a 3 años este fenómeno se revierte ya que el creci- Desarrollo y cambios en la capacidad
miento y maduración de los tejidos varía estas relaciones, disminu- metabólica
yendo la factibilidad de la llegada rápida de las drogas al cerebro La función renal en neonatos es menos eficiente que en los adul-
(mielinización, desarrollo de la barrera hematoencefálica, disminu- tos. Esta reducida eficacia es suficiente para sus necesidades endó-
ción del flujo sanguíneo, menor tenor de agua, etc.). genas pero no lo es para algunas sustancias exógenas como drogas y
Concomitantemente hay un aumento de la masa muscular y la el exceso de sodio.
grasa que permiten una mayor distribución, en especial de las drogas El índice de filtración glomerular es mucho menor en el neonato
liposolubles (anestésico, opioides, etc.). que en el lactante y niño mayor. Calculada sobre la base de la super-
El efecto de TPS desaparece por la redistribución al tejido mus- ficie corporal, la filtración glomerular en el neonato es del 30 al 40%
cular y graso. En pacientes desnutridos se debe utilizar con precau- y la secreción del 20 a 30% de los valores del adulto. El índice de
ción pues el volumen de redistribución es menor y permanecerá más filtración glomerular es aun menor en neonato antes de las 34 sema-
tiempo en el compartimiento central pudiendo reingresar al SNC y nas. La función mejora notoriamente en los primeros días de vida.
así prolongar su efecto depresor. En el neonato se aconseja utilizar Para ese momento, el índice de filtración y la circulación plasmática
dosis menores y en soluciones al 1% [5]. renal han aumentado el 50% del valor de nacimiento. Al final de la
tercera semana la filtración es del 50% del valor en el adulto; a los 6
Unión a proteínas meses, al año puede alcanzar el 100%, de los valores del adulto. Por
La unión de las drogas a las proteínas disminuye la llegada de las lo tanto los fármacos que dependen la función renal para su excre-
mismas a los sitios de acción ya que esa unión impide el pasaje por la ción son depurados más lentamente.
membrana celular. Asimismo impide el metabolismo y excreción. Es Un índice disminuido de la función renal para los aminoglucósidos
el fármaco liberado de acuerdo al equilibrio con la porción no unida y digitoxina predispone al neonato para riesgosas interacciones con
de la droga. Se podría decir que la droga unida actúa como reservorio. las drogas utilizadas durante el acto anestésico. Es posible que la
La unión a proteínas, fundamentalmente a la albúmina, está regulada función renal en un lactante enfermo no mejore con la velocidad pre-
entre otros factores, como el pH del medio y el pK de la droga. Cuan- vista durante su crecimiento. En estos casos será difícil prever las
do el pH tisular varía, se modifica la cantidad de moléculas no tasas de eliminación de las drogas que se eliminan por ese órgano,
ionizadas, es decir aquellas que pueden atravesar las membranas ce- patologías tales como falla cardíaca, malnutrición, hipoxia, hipovo-
lulares. Estas variaciones pueden influir en la magnitud y duración lemia, y respiración mecánica empeoran la función renal. En estas
del efecto final del fármaco. Un claro ejemplo de la importancia de circunstancias es aconsejable prolongar el intervalo de dosis.
esta modificación se ve en el paciente acidótico que retiene las molé- El hígado del neonato recibe una menor proporción relativa del
culas de fentanilo en la célula nerviosa, prolongado el despertar y gasto cardíaco en patologías como la malnutrición, sepsis, íleo, fallo
prolongando la depresión respiratoria. respiratorio y cardíaco.
La unión a proteínas es uno de los determinantes del volumen de Morfinosímiles y BDZ tienen en el neonato una menor tasa
distribución. Es afectada por la edad y algunas enfermedades. Las metabólica que justifica la mayor depresión que le produce el pasaje
drogas ácidas preferiblemente se unen a la albúmina. Así lo hacen el placentario de las drogas administradas a la madre durante el parto.
tiopental sódico (TPS) y las benzodiacepinas (BDZ). Las drogas bá- La actividad enzimática plasmática es pobre y se va desarrollando
sicas, opioides, relajantes musculares, anestésicos locales, se unen paralelamente con las proteínas plasmáticas. La pseudocolinesterasa
preferentemente a la α1 glicoproteína. Está fracción proteica se en- no escapa a esta regla.
cuentra baja desde el nacimiento, normalizándose a los 6 meses por Esta fase inicial del metabolismo es seguida de un incremento de
lo general. la actividad metabólica. Factores como la disminución relativa de la
La morfina, pese a ser una droga básica se une a la albúmina. masa hepática, el aumento del flujo y la maduración enzimática per-
La capacidad de unión proteica disminuye con el nacimiento miten que alrededor de los 3 años el niño posea la mayor capacidad
cualitativamente. Algunas enfermedades agudas y crónicas, metabólica de su vida.
inflamaciones, neoplasias, quemados, sépticos, causan cambios en la Se deben destacar las dificultades de los mismos para metabolizar
concentración sanguínea de las proteínas, en general aumentan la alfa el ácido benzoico y su sal y el alcohol bencílico, sustancias utilizadas
1 glicoproteína y disminuyen la albúmina. como conservadores en muchos medicamentos. Pueden provocar con-
En los quemados aumenta la glicoproteína, aumentando la unión vulsiones, hipotensión e hipotermia, prolongando la excreción de
de sustancias como la ketamina, fentanilo y bloqueantes neuromus- anestésicos y relajantes musculares.
culares disminuyendo su volumen de distribución por lo tanto se res-
tringe la llega a los sitios de acción por lo que aumentan los requeri- Desarrollo de los receptores
mientos de estas drogas básicas [6;8]. Los cambios farmacodinámicos durante el desarrollo son una im-
En cambio para sustancias como el TPS las necesidades dismi- portante fuente de diferencias, particularmente en el prematuro y el
nuyen por haber menos albúmina disponible para su unión, por lo niño a término comparada con el adulto.
tanto hay más droga libre para llegar al lugar de acción. Las modificaciones pueden ocurrir a distintos niveles. Conside-
La concentración de droga libre es la responsable del efecto de raremos los cambios en el receptor, específicos e inespecíficos y en la
las drogas. Por lo tanto a mayor unión a proteínas, más importantes respuesta tisular.
serán los cambios en sus efectos. El desarrollo de los receptores y/o efectores varia en relación con
Las alteraciones en la unión proteica pueden influir en la la edad. El receptor nicotínico de la unión neuromuscular en el neonato
metabolización de los medicamentos. En las drogas con alta extrac- se diferencia con el del adulto anatómica y funcionalmente. Se libera
ción hepática de primer paso, las alteraciones en la unión a proteínas menos acetilcolina y la distancia ínter sináptica es mayor. La res-
tienen relativa importancia. Las de baja extracción pero de alta unión puesta muscular es menor por tener menos fibras. Podríamos decir
a proteínas pueden aumentar su excreción, ya que al haber más droga que la respuesta del niño es miasteniforme.
libre es más factible la misma. En el SNC tenemos otro ejemplo. Estudios en ratas mostraron
que los receptores morfínicos MU2 de baja afinidad son más abun-
dantes en neonato que los MU1 de alta afinidad. Esto explicaría en
parte la mayor depresión respiratoria en este grupo etário. Estos ex- ta a las altas frecuencias (200 latidos/min) que en un adulto llevarían
perimentos muestran que en ratas menores de 14 días son necesarias al colapso cardiovascular. En ocasiones se puede ver como respuesta
40 veces más droga para producir analgesia. Si bien, hasta el momen- a la hipotensión o a la hipovolemia, en el recién nacido una bradicardia.
to sólo se han realizado estudios experimentales en ratas, estos han Una frecuencia menor de 100 se deberá considerar en paro cardíaco.
demostrado que en las recién nacidas la población de receptores es Ello es consecuencia de la inmadurez del sistema nervioso simpático
distinta a las adultas. Los receptores mu2, relacionados con la depre- y al predominio del parasimpático. La respuesta de los receptores
sión respiratoria, se encuentran en mayor densidad que los mu1 rela- simpáticos periféricos es pobre y por lo tanto hasta las cuatro sema-
cionados con la analgesia. Si extrapolamos estas observaciones al nas pueden observarse desequilibrios en la regulación periférica de la
hombre, podría explicarse la mayor depresión respiratoria que se circulación. El recién nacido forma fácilmente edema pulmonar debi-
observa en recién nacido y lactante. Por otra parte, el sistema nervio- do a la inmadurez alveolar y al elevado gasto cardíaco que debe man-
so central de este grupo etário, está más irrigado en relación con el tener, con una pobre respuesta linfática [10].
adulto, la barrera hematoencefálica es más permeable a las drogas Además su reserva funcional es baja con un consumo de oxígeno
liposolubles como también el cerebro del neonato es grande en rela- muy elevado.
ción con los otros órganos. En efecto representa el 12% del organis-
mo, en contraste con el 2% del adulto. Los morfínicos modernos no Modificaciones del neonato en la insuficien-
alteran la autorregulación hemodinámica del SNC. Durante los 7 a cia cardíaca
10 primeros días de vida, los recién nacidos mantienen un alto tenor Además de las diferencias fisiológicas del niño normal se imbrican
sanguíneo de progesterona y endorfinas maternas que pueden poten- las modificaciones fisiopatológicas correspondientes a la enferme-
ciar la acción de los opiáceos. El tejido muscular del recién nacido es dad de base.
aproximadamente un 50% menor que en el adulto. Del mismo modo, El manejo de la insuficiencia circulatoria en las unidades de inter-
el tejido graso es variable pero siempre menor [6;8]. nación pediátrica debe enfocarse a tratar la causa primaria, correc-
En pacientes debilitados con pérdida de tejido graso y muscular, ción quirúrgica de la cardiopatía congénita, tratar los eventos
las dosis de fentanilo y sufentanilo deberán ser menores, mientras desencadenantes, cirugía, infecciones, trastornos metabólicos, con-
que las de alfentanilo variarán menos por su menor volumen de dis- trol de la temperatura y a las medidas específicas para la falla cardía-
tribución. ca. Estas acciones se deben realizar recurriendo aun conjunto de dro-
Con relación al centro respiratorio de los recién nacidos recorda- gas con efectos cardíacos y vasculares. Pero los fármacos inotrópicos
remos que es inmaduro y con más receptores mu2 y por otro lado la y las drogas vasoactivas no tienen en los neonatos y lactantes peque-
respuesta refleja de los quimio y barorreceptores al CO2 es menor. ños la misma magnitud de efectos debido a diferencias farmacodiná-
Estas situaciones llevan a que la respuesta pueda estar disminuida, micas y farmacocinéticas. El recién nacido se ve sometido a un pro-
aún en niños mayores, hasta cuatro horas después de administrada la ceso de transición entre el patrón circulatorio fetal y el característico
última dosis de fentanilo o sufentanilo. de la vida postnatal. Datos recientes ponen de manifiesto las especia-
El metabolismo hepático de los fentanilos se realiza por el siste- les características de la respuesta neonatal a los fármacos inotrópicos
ma del citocromo P450. Estas enzimas son las más importantes y vasoactivas habitualmente utilizados. En general se ve que los
catalizadoras del metabolismo de drogas, incluidas las anestésicas. neonatos necesitan un mayor nivel de catecolaminas circulantes para
Son más de 30 y sus niveles varían considerablemente a lo largo de la cumplir sus funciones basales. Esta condición lo pone en inferioridad
vida. Son responsables de la mayoría de las reacciones de la fase 1 de condiciones para enfrentar las emergencias aumentando sus funcio-
del metabolismo hepático. Muchas de estas enzimas están presentes nes. Sus reservas fisiológicas son menores que en los niños mayores.
en el momento de nacer pero, sin embargo, tanto la concentración Se ha visto una menor respuesta a las dosis habituales de catecolaminas
como la actividad intrínseca son reducidas hasta los 60-90 días de exógenas. La dopamina y la dobutamina presentan vidas medias de
vida. En prematuros y neonatos la actividad enzimática del P450 es aproximadamente 1-3 minutos, lo que hace necesaria su administra-
del 25% al 50% de la del niño mayor de 3 años. ción en infusión continua. Desde el punto de vista farmacocinético,
Las modificaciones inespecíficas son aquellas que modifican una de las características más relevantes de dopamina y dobutamina
fisico-químicamente el ambiente de la célula. Los cambios en la CAM es la presencia de un amplio rango de variabilidad interindividual
de los halogenados estarían influenciados, en parte, por cambios en observada tanto en pacientes como en sujetos sanos. Los niños que
la formación de la membrana celular, con mayor porcentaje de agua se encuentran en falla de cardíaca tienen una densidad reducida de
que en el niño mayor. receptores beta comparados con otro grupo control. La mayor parte
El desarrollo de otros tipos de receptores como ser histaminérgicos, de la reducción en la densidad de los receptores beta es debido a la
serotoninérgicos, muscarínicos y dopaminérgicos también están al- reducción de los beta 1, pero puede ocurrir un significativo descenso
terados. La marcada bradicardia que presentan los neonatos a drogas en la densidad de los beta 2. El descenso de la densidad los receptores
como la succinilcolina y el alfentanilo podría ser un ejemplo válido. beta en la falla ventricular humana es acompañada por una reducción
La alteración de receptores dopaminérgicos a nivel cardíaco en el similar en niveles de ARNm. La down regulation de receptores beta 1
neonato hace poco previsible la acción de la dopamina exógena en la en la falla cardíaca es quizás expresada por la disminución del
falla cardíaca. Las dosis correctas serían aquellas que producen el inotropismo y la respuesta del AMPc al agonista β1 adrenoreceptor.
efecto buscado. Los neonatos y lactantes con severa falla cardíaca muestran eviden-
Al momento del nacimiento los dos ventrículos pesan aproxima- cias de desacople del receptor a nivel de la adenilciclasa y alteracio-
damente lo mismo pero al cabo de 4 semanas y por efecto del aumento nes en los eventos posteriores a la unión de la droga con el receptor.
de la poscarga y demás exigencias, el VI crece llega a pesar el doble del Los 3 receptores β adrenérgicos (beta-1, beta-2 y beta-3) se unen con
derecho al promediar la primera infancia. Las células contráctiles en el proteínas G. Los receptores beta-1 y beta-2 se unen con proteínas G
recién nacido corresponden al 30% del total mientras que en el adulto estimuladoras de la adenilciclasa, con incremento intracelular de
son el 60% y la capacidad del retículo sarcoplásmico para almacenar y adenosina 3,5 monofosfato cíclico (AMPc) mientras que los beta-3
utilizar el calcio mejora con la edad y asegura luego una mejor conse unirían a una proteína G inhibidora En el corazón normal, el re-
tractilidad. Por contar con una red de Purkinje menos negativa tiene ceptor beta-1 es el subtipo dominante, representando el 70%-80% de
potenciales de acción más breves y una mayor capacidad de respues- la población total de receptores adrenérgicos [11].
En los individuos con falla cardíaca, los receptores beta-1 sufren neonatos y en los lactantes pequeños que en los niños de más edad o
una regulación negativa (down regulation) en beneficio de regulación los adultos. No obstante, la prolongada eliminación de los fármacos
positiva (up regulation) de los beta-2 y la relación entre ambos recep- en las primeras semanas de vida postnatal justifica la administración
tores beta-1/beta-2 varía llegando al 50%:50%. El receptor beta-2 de dosis de mantenimiento sustancialmente menores y con intervalos
juega un papel clave en la relajación uniforme del músculo liso vascular más largos para evitar la toxicidad.
y en la regulación metabólicas. El control de las concentraciones de los fármacos en el suero u
Los receptores beta-3 se los relacionaba casi exclusivamente con otros líquidos biológicos (saliva, orina, LCR, etc.) es útil cuando no
la regulación del metabolismo graso. se consigue el efecto farmacológico deseado o cuando aparecen reac-
En los neonatos era el posible receptor encargado de aumentar el ciones adversas. Este control ayuda también a comprobar el cumpli-
metabolismo de la grasa parda. El receptor beta-3 probablemente me- miento de la prescripción.
die una respuesta inotrópica negativa. Esta unión permitiría un aumen-
to final de óxido nítrico, el cual conduce al incremento en el monofosfato Inductores endovenosos
3, 5 guanosina-ciclasa, que disminuye el calcio citoplasmático [12].
La respuesta tisular también modifica la magnitud final del efecto Tiopental sódico
de las drogas. Se cree que si bien los receptores existen, faltarían Se han determinado a través de varios estudios que las dosis re-
algunos de los componentes proteicos del complejo receptor efector. queridas para la inducción anestésica en niños no premedicados son
Además algunos tejidos como el miocardio del neonato son incapa- mayores. El TPS tiene una fase de distribución rápida de 2 a 4 minu-
ces para una respuesta similar a la del niño mayor. El escaso desarro- tos por los tejidos muy irrigados como cerebro y corazón. Una fase
llo de los quimio y barorreceptores influye para que las respuestas de redistribución lenta de 30 a 45 minutos que lo lleva músculo y
reflejas a la acción vasodilatadora y depresora de las drogas sean a celular subcutáneo y una fase de eliminación y metabolismo que de-
veces insuficientes o nulas. Asimismo, la inmadurez del tejido ner- terminan la vida media de eliminación de la droga. Las dosis del
vioso permitiría magnitudes de efecto distintas a las del adulto. tiopental requeridas para inducción de la anestesia son más altas en
El pH sanguíneo también alteraría la farmacocinética en estos niños hasta los 3 años que en adultos.
pacientes, permitiendo más droga libre no ionizada. La mayor canti- Esta vida media se incrementa con la edad por aumentar el volu-
dad de algunas sustancias maternas como la progesterona, potencia- men de distribución. La fracción de TPS no unida a proteínas aumen-
ría la acción de las endorfinas endógenas aumentando ambas durante ta significativamente con el crecimiento. Estas circunstancias hacen
los primeros 10 días de vida. que la vida media de la droga sea la mitad que en el adulto.
Conceptos prácticos - Edad

Muchos fármacos presentan una curva de desaparición plasmática - Premedicación
biexponencial en los neonato y en los pacientes pediátricos de más - Volemia
edad; es decir, el logaritmo de la concentración plasmática del fárma- - Gasto cardíaco
co disminuye de modo lineal como una función del tiempo, con una
fase (a) distributiva breve pero rápida y una fase de eliminación (b) Cuadro Nº 1: Factores que modifican las dosis de los inductores
más lenta. Esto ejemplifica un modelo de dos compartimientos y de
cinética de primer orden, en el que se elimina una fracción (no canti- La administración de un bolo intravenoso de 5 a 8 mg de TPS en
dad) del fármaco que permanece en el cuerpo por unidad de tiempo; un paciente 1 a 3 años permite la pérdida del reflejo palpebral en 30
después de la fase de distribución, la concentración plasmática es a 40 segundos, en niños menores, la velocidad de inducción es menor
proporcional a la concentración del fármaco en otras partes del cuer- debido al más corto tiempo de circulación brazo cerebro. Se aconseja
po. Este modelo es aplicable a una amplia variedad de fármacos uti- en estos pacientes utilizar soluciones al 1% (10 mg/cc) para evitar
lizados en los neonatos y en los pacientes pediátricos de más edad, sobredosificaciones.
aunque algunos pueden ajustarse a un modelo multicompartimental; Cuando el paciente ha recibido premedicación las dosis de induc-
otros presentan una cinética de saturación (es decir, en cada unidad ción se deberán disminuir en un 30 a 40%.
de tiempo se elimina una cantidad de fármaco determinada y no una
fracción). En los niños preescolares y prepuberales, la fase a puede Neonato 3 a 4 mg
ser muy corta en relación con la b y su contribución a la eliminación
completa y a los cómputos de las dosis puede no ser importante. De 1 a 6 meses 6 a 8 mg
la misma forma, los fármacos administrados a los neonato suelen pre-
sentar una fase b extraordinariamente prolongada en relación con la 6 a 12 meses 5 a 6 mg
fase a. En consecuencia, y a los efectos de calcular las dosis durante
el período neonatal, la totalidad del organismo podría considerarse Tabla Nº 2: Dosis de tiopental por kilo aproximada según la edad
como un único compartimiento.
Para la mayoría de los fármacos que siguen una cinética de pri- Propofol
mer orden, los ajustes de la dosificación pueden basarse en las con- Para su utilización, debe ser abierto y utilizado antes de los 30
centraciones plasmáticas, que en condiciones estables son proporcio- minutos. Pasado ese tiempo debería descartarse por su fácil contami-
nales a las dosis. Por ejemplo, en el caso del fenobarbital, si la con- nación. Debe conservarse a menos de 25 ºC.
centración plasmática es sólo de 5 mg/L a 10 mg/Kg/día, la duplica- La droga sigue una cinética similar a la del tiopental. La acumu-
ción de la dosis a 20 mg/Kg/día debería aumentar al doble la concen- lación tisular en grasa y músculo es el limitante principal de su meta-
tración plasmática del fármaco, hasta 10 mg/L [13]. bolismo y excreción. Esta acumulación, resulta de importancia luego
La administración de una dosis de carga (mg/Kg) puede ser útil de la administración del fármaco en goteo intravenoso. Se une a pro-
para conseguir rápidamente una concentración plasmática determina- teínas plasmáticas un 98%. Se metaboliza en el hígado y pulmón
da cuando se necesita un comienzo precoz de la acción del fármaco. preferentemente. La utilización previa o concomitante de fentanilo o
Con muchos fármacos, las dosis de carga suelen ser mayores en los alfentanilo prolonga la duración de acción del propofol, por alterar el
volumen de distribución y aumentar su concentración plasmática y En general, en un medio ácido (estómago), los fármacos ácidos
potencia la depresión respiratoria y hemodinámica del inductor. se encuentran no ionizados y, por lo tanto, se favorece su absorción.
El propofol por sí mismo puede deprimir la respiración y producir En un medio alcalino (intestino), los fármacos básicos se absor-
apneas mayores de 20 segundos. En los pacientes pediátricos la inciden- ben con mayor rapidez.
cia, en niños menores de 3 años es mayor que la del TPS. Puede producir Al nacer, el pH gástrico suele fluctuar entre 6 y 8, pero disminuye
tos, laringoespasmo, hipo y en menor grado bronco-espasmo. La inyec- con rapidez al cabo de 24 hs a un valor entre 1 y 3. Hacia los 3 meses
ción de propofol se deberá realizar en venas de alto flujo evitándose las de edad, el pH gástrico y el volumen corregido de acuerdo con la
dístales de manos y pies por poder producir dolor en las mismas. edad, se aproximan al límite de los valores del adulto, alcanzándose
La incidencia de tromboflebitis es baja y la inyección intraarterial los niveles definitivos a partir de los tres años de edad (v.n 1.2-1.8).
produce dolor e hiperermia, desapareciendo los síntomas en 4 a 6 El tiempo de vaciamiento gástrico puede estar prolongado en los
horas sin secuelas. Su acción sobre el SNC es rápida de 20 a 30”. recién nacidos y en los prematuros y alcanza los niveles del adulto
Disminuiría la incidencia de vómitos y náuseas. hacia los seis meses. Estos factores afectan al tiempo que tarda en
En los niños se deben utilizar dosis mayores de 4 a 6 mg/Kg alcanzarse la concentración máxima del fármaco, pero no necesaria-
lentamente (en 30 a 60”) titulando la dosis teniendo en cuenta la memente al grado de absorción.
dicación previa y el estado general. La duración de acción depende de Puede ocurrir disminución del vaciamiento gástrico, sin obstruc-
la dosis total utilizada; en dosis de 3 a 5 mg/Kg, la misma es de 5 a ción mecánica, en individuos de todas las edades, las causas compren-
10’. Reduce la presión intracraneana. La recuperación anestésica es den: inmovilización, estrés y trastornos neurológicos o metabólicos.
rápida y completa cuando se lo utiliza sólo o con N2O. Comparado Asimismo, en trastornos como la insuficiencia cardíaca o la hipovolemia,
con el TPS las diferencias en la misma no son estadísticamente signi- la absorción disminuye a causa de la reducción en el flujo sanguíneo
ficativas. Sí es significativa la más pronta recuperación de las facul- esplácnico.
tades mentales complejas. La biodisponibilidad también se reduce en estas circunstancias.
Su utilización en pediatría puede ser tanto para la inducción. Es Otros factores que influyen en la absorción intestinal de fármacos
mayor en lactantes que el neonato. Hasta los 6 años de edad se utili- son la maduración gradual de la función biliar, la colonización varia-
zan dosis mayores que en los adultos como dijimos antes. Esto se ble del intestino por flora bacteriana y el alto grado de actividad de la
debería a razones farmacocinéticas y farmacodinámicas. Estas pue- enzima glucuronidasa del intestino de un neonato. Esta última enzi-
den ser como para otras drogas. ma puede degradar compuestos glucuronizados con el consiguiente
1º) Cambios en la maduración neuronal. aumento de la droga no conjugada. Durante los días que siguen al
2º) Alteraciones entre el gasto cardíaco y el flujo tisular. nacimiento, la actividad de la enzima es unas siete veces mayor que
3º) El volumen de distribución es mayor que en los adultos (50%). en el adulto [14].
4º) Aumento significativo de la depuración hepática y renal. A las dosis recomendadas, no se prolonga el tiempo de recupera-
Las dosis deben inyectarse entre 30 y 60". Durante la misma pue- ción del paciente sometido a estudios o cirugías menores. Tampoco
de acompañarse por movimientos musculares pequeños y produce importantes efectos clínicos adversos.
autolimitados sin repercusión posterior. El midazolam posee un sabor amargo desagradable, rechazado
Se considera que la pérdida del reflejo palpebral, coincide en el por la mayoría de los pacientes, que difícilmente se puede disfrazar
90% de los pacientes con la aceptación de la máscara facial en un lapso con jugo de manzana u otro vehículo azucarado. El uso de jarabe de
de 20 a 60" [5;6]. cerezas podría ser una alternativa de elección para mejorar el gusto a
la mezcla. La administración oral de una cantidad de 5 a 10 ml de
Midazolam líquidos claros previo a la inducción anestésica no provocaría un riesgo
El midazolam es una BDZ de corta acción. Su vida media de eli- significativo de broncoaspiración con contenido gástrico.
minación es más corta que en el adulto. Las dosis para producir in- Cuando se opte por el uso del midazolam para la premedicación,
ducción anestésica con esta droga es entre 0.1-0.3 mg/Kg. El tiempo se recomienda no asociarlo a opioides, pues se ha informado depre-
de inducción en niños de 4 a 12 años de edad con dosis mayores de sión y paro respiratorio.
0.30 mg/Kg es comparable con el tiopental, 47 segundos vs. 43 se-
gundos, en nuestra casuística no hemos comparado aun estos tiem- Opioides
pos porque no creemos haber hallado dosis equivalentes de ambas En los recién nacidos, el pasaje al sistema nervioso central de los
drogas. Utilizando 0.50 mg/Kg la velocidad de inducción ha sido 97 narcóticos está facilitado por la falta de desarrollo de la BHE. La
+, - 35 segundos en niños de 1 a 5 años. El reflejo palpebral se man- entrada de éstos, además está facilitada por el coeficiente de solubilidad
tiene el 20% aproximadamente de los casos pese a la hipnosis. Oros sangre-cerebro de los fármacos, sensiblemente menor en recién naci-
autores han descrito el mismo efecto. Durante la inducción pueden dos que en niños y adultos. Esto se debe a la mayor proporción de
caer los valores de la oximetría de pulso si no se los oxigena. La induc- agua con respecto a los lípidos y proteínas. Si tenemos en cuenta que
ción con midazolam, a nuestro entender, provoca menos grado de de- la fracción acuosa fija menos la droga, comprobaremos que al ser la
presiones respiratorias que otros inductores, mayor estabilidad droga menos soluble disminuye la cantidad de moléculas necesarias
cardiovascular y del sistema nervioso autónomo, causa poca inciden- para «llenar» los receptores tisulares, proceso similar al que se obser-
cia de vómitos [12;13]. va con los agentes inhalatorios.
La vía oral es la vía más fácil y frecuente para administrar medi- En términos generales digamos que la rapidez en el comienzo de
camentos. La absorción ocurre por difusión pasiva, a través de un acción de los fentanilos tiene relación con la liposolubilidad, el tamaño
gradiente de concentración. Hay dos factores principales, la difusión de la molécula, el grado de ionización y la fracción unida a proteínas.
dependiente del pH y el tiempo de vaciamiento gástrico, que regulan la El comienzo y la duración de acción están relacionados con el
absorción gastrointestinal de los medicamentos. Otros factores son el aumento y la disminución del número de receptores ocupados. La
grado de ionización del fármaco, la solubilidad en lípidos y el tamaño captación de la droga por un tejido está determinada por el flujo san-
molecular, la naturaleza y pH del jugo gastrointestinal, de la tasa de guíneo, su tasa de distribución y por la capacidad del tejido para acu-
evacuación y de la motilidad gastrointestinal y del flujo sanguíneo mular la droga.
esplácnico.
Para el fentanilo podemos decir que su efecto comienza entre los saje por la barrera hematoencefálica, menor tiempo de equilibrio entre
2 y 4 minutos, llegando a su efecto máximo aproximadamente a los la concentración inspirada y la espirada (50% menos y alteraciones
5-7 minutos. en la homeostasis del calcio en la fibra miocárdica que disminuye la
En comparación con el fentanilo, el sufentanilo es más liposoluble capacidad contráctil).
y posee un menor volumen de distribución, circunstancias que expli- No debemos olvidar que la CAM es mayor en los niños que en
can su comienzo de acción algo más rápido. Su eficacia es semejante. los adultos; decae en forma lineal hasta la pubertad, salvo en lactantes
La afinidad por los receptores es 8 veces superior a la del fentanilo y pequeños (1-6 meses) para los que es mayor que en recién nacidos.
la afinidad por los receptores mu1 es mayor que por los mu2 en cere- Los agentes inhalatorios se desplazan por diferencias de presión
bro de rata. Su comienzo de acción es intermedio entre el alfentanilo parcial, lo cual les posibilita pasar del pulmón a la sangre y desde allí
y el fentanilo y la duración de acción depende de la dosis y el tiempo distribuirse hacia los distintos órganos del cuerpo. Este desplazamiento
de administración. está determinado por el coeficiente de solubilidad o de partición para
El alfentanilo tiene un 25% de su potencia. La inyección por vía cada líquido y tejido corporal, lo que a su vez depende del contenido
intravenosa se distribuye rápidamente en los tejidos muy irrigados. proporcional de agua, lípidos y proteínas. Tengamos en cuenta para
Su comienzo de acción es a los 60 segundos y su efecto máximo a ello que la fracción acuosa fija menos droga que la fase lipoprotéica.
los 2-3 minutos, con rápida llegada al corazón, cerebro y pulmón. La Si tenemos en cuenta la fórmula de velocidad de inducción en
unión a proteínas es del 92%, algo más que el fentanilo. La duración donde el coeficiente de partición sangre/gas es inversamente propor-
de acción tiene relación con la dosis administrada, relacionada con la cional a la velocidad de inducción, observaremos que para realizar la
redistribución por el tejido muscular y la vida media sensible al con- inducción, los anestésicos menos solubles como el isoflurano serán
texto. Su menor liposolubilidad comparada con el fentanilo lo hace más veloces que el halotano, si bien en la práctica esto no es tan evi-
cuatro veces menos potente, si bien su eficacia es la misma. dente, debido a las características irritantes de este fármaco. En el
Su rápido comienzo de acción esta relacionado por la gran canti- grupo de tejidos muy irrigados como por ejemplo corazón o cerebro,
dad de moléculas no ionizadas, 89%, a pH 7.4. Su pKa es de 6.5. existe una solubilidad 50% menor en el lactante que en el adulto,
La respuesta al fentanilo es variable dependiendo básicamente dada la mayor cantidad de agua en relación con los lípidos y proteí-
de: flujo hepático y modificaciones del volumen de distribución. Tam- nas. Así, el equilibrio entre la sangre y estos tejidos se alcanzará más
bién influyen la dosis utilizada y la forma de administrarla, en bolo o rápidamente, y de esta forma en pacientes recién nacidos, el cerebro y
continua. Estos factores variables nos llevan a la necesidad de poder el corazón se «llenarán» más rápido. Ahora bien, del mismo modo
contar con apoyo ventilatorio posoperatorio. La depresión respira- que el agente inhalatorio llega con mayor velocidad al cerebro y con-
toria dura más que la analgesia. sigue allí el efecto deseado, también lo hará sobre el corazón, produ-
En los neonatos la vida media de eliminación es más prolongada ciendo depresión miocárdica. [17;18;19;20].
que en los mayores. La depresión respiratoria es más prolongada por
la inmadurez del centro respiratorio y el probable aumento relativo Relajantes musculares
de receptores mu2. La hipotermia y la acidosis prolongan el efecto de El receptor nicotínico de la placa neuromuscular (PNM) es una
los fentanilos al permitir acumular las moléculas dentro de las células glucoproteína con cinco subunidades denominadas alfa, beta, épsilon
nerviosas. Esta y otras variables hacen impredecible la magnitud del y delta. A lo largo del desarrollo neuromuscular hay un cambio en las
efecto final. El metabolismo de todos los fentanilos es flujo hepático propiedades funcionales del receptor (ritmo de apertura y cierre, afini-
dependiente [15;16]. dad a agonistas y antagonistas) y en las corrientes sinápticas, que ocu-
El remifentanilo es un derivado piperidínico similar al resto de rre como resultado de la expresión de la subunidad épsilon, propia del
los fentanilos, pero incluye en su molécula un enlace éster. Este gru- adulto, homóloga a una subunidad gamma del embrión, de forma que
po químico permite que sea metabolizado por esterasas sanguíneas y los receptores en esta etapa están compuestos por dos alfa, una beta,
de otros tejidos, permitiendo un extenso y rápido metabolismo, sin una gamma y una delta. El receptor fetal sería el mismo que sintetiza el
participación hepática. Este tipo de metabolización permite una ma- músculo denervado, llamado en este caso por su ubicación receptor
yor previsivilidad en la duración de acción de esta droga ya que no se extrasináptico (RES). Hasta los 2 años de edad, la superficie de la mem-
redistribuye prácticamente, ni se acumula en tejidos como el músculo brana muscular presenta receptores sinápticos y RES; ya que hasta ese
o la grasa, permitiendo renarcotizaciones posteriores como puede momento se siguen sintetizando ambos receptores. A medida que ma-
ocurrir con los otros opiáceos. Este tipo de metabolismo es similar al dura el contacto nervio-músculo, los RES van desapareciendo.
de la succinilcolina, procaína y propanidida. Las dosis de reinyección deben ser cuidadosamente tituladas con
El remifentanilo es un agonista de los receptores mu y su perfil relación a la edad del paciente, la relación AEC/AIC, superficie cor-
farmacodinámico es similar al del fentanilo y alfentanilo. poral, maduración hepato-renal y el desarrollo de la masa muscular
Su comienzo de acción es rápido semejante al alfentanilo, su dura- [21;22;23].
ción de acción es corta y su volumen de distribución es pequeño. Este
perfil farmacocinético permite su utilización en perfusión continua. Anticolinesterásicos
La duración de sus efectos es efímera, independientemente de la Es fundamental la reversión de los relajantes musculares con
dosis administrada aun por períodos de tiempo prolongados como 9 neostigmina debido a que el neonato tiene mayor posibilidad de fallo
horas, en 15 minutos desaparece el 80% de la dosis administrada. No respiratorio por diversas causas como hipotermia, acidosis, interacciones
se han comunicado cambios farmacocinéticos en los neonatos. Su medicamentosas, alto consumo de oxígeno, etc.
dosificación es fácil de ajustar por su rápido comienzo y rápida Por ello es importante que se normalice la función neuromuscular.
reversibilidad de su acción por metabolismo enzimático, sin acumu- Los neonatos son más vulnerables que los adultos por distintas razo-
lación [16]. nes: inmadurez del sistema neuromuscular, vida media de elimina-
ción más prolongada, mayor número de músculos rápidos sensibles a
Anestésicos inhalatorios la fatiga, volumen de cierre dentro de la ventilación pulmonar. La
Los neonatos tienen una alta incidencia de depresión cardiovascular. depresión respiratoria engendra acidosis. Esta a su vez potencia y
Esto es atribuido a rápido equilibrio sangre-miocardio, menor masa prolonga el efecto del relajante muscular. Son signos clínicos de re-
contractual, menor respuesta refleja de los barorreceptores, mayor pa- versión de importancia en neonatos y lactantes la capacidad de flexio-
nar los brazos y levantar las piernas sobre el abdomen. El tren de cidad sistémica. Normalmente el 60-80 % de un bolo intravenoso de
cuatro es una valiosa ayuda. lidocaína es absorbido por un primer paso en los pulmones y liberada
Las dosis son diferentes que en el adulto. Son efectivas dosis de luego con el tiempo. En lactantes, los glóbulos rojos fijan una frac-
0.02 mg/Kg en niños pequeños, precedidas de 0.02 mg/Kg de atropina ción muy importante de AL en comparación con niños mayores, por
o glicopirrolato. Esta droga por ser un amonio cuaternario no atravie- ello en los anémicos deben ajustarse las dosis. En los recién nacidos,
sa la barrera hematoencefálica, pero es más costosa. La reversión las tasas de α1- glucoproteínas son más bajas, contribuyendo a au-
cuando se cuenta con monitor de la función neuromuscular no es im- mentar la fracción libre de AL. Esta tasa de α1-glucoproteína alcan-
prescindible, pero se debe evaluar cuidadosamente, el uso de la za los valores del adulto a partir del sexto mes de vida; aumenta tam-
neostigmina no es inocuo y la duración de su efecto a veces es más bién cuando existen infecciones de las vías respiratorias [28].
corta que la de muchos relajantes [25]. En el lactante la fracción libre de lidocaína (48%) es el doble que
en niños y adultos (26%).
Anestésicos locales La diferente proporción de agua en los compartimentos orgáni-
Los niveles sanguíneos son similares a los del adulto, pero pro- cos en las distintas edades, influye de manera importante en la distri-
ducen mayor depresión cardiorrespiratoria y del SNC al absorberse. bución. Las modificaciones más importantes tienen lugar en el perío-
La velocidad de conducción de las fibras no mielinizadas es igual do neonatal y lactancia, alcanzando los valores del adulto a los 15
en niños y adultos, mientras que está disminuida en las fibras mielini- años aproximadamente. El bajo débito cardíaco, la hipoxia o la
zadas de los primeros. Esto se debe al menor tamaño de las fibras, acidosis son capaces de modificar la farmacocinética y farmacodinamia
menor espesor de la capa de mielina y menor distancia internodal, de los anestésicos locales y de aumentar el riesgo de toxicidad [29].
llevando esto a que mayor cantidad de nódulos de Ranvier sea baña- En forma general, las soluciones anestésicas locales utilizadas en
da por anestésicos locales, facilitando el bloqueo de la transmisión. niños menores de seis meses deben ser menos concentradas en rela-
De esta manera se explica por qué la concentración bloqueante míni- ción con las necesarias en los adultos (lidocaína al 1% y bupivacaina
ma (CBM) está disminuida en los lactantes [26]. al 0.25%) [30;31].
En los niños las cubiertas perineuro vasculares están poco adhe- La bupivacaina no es aconsejada por los autores franceses para
ridas a las estructuras subyacentes, permitiendo esto que las solucio- niños menores de un año. Las razones son:
nes de anestésicos locales difundan más fácilmente a lo largo de los • Aumento de la droga libre, por disminución de las proteínas
troncos nerviosos. El endoneuro varía considerablemente con la edad plasmáticas, particularmente la α- glucoproteína ácida, a
y el tipo de nervio, es holgado y representa una pequeña barrera para quién se une la bupivacaina.
la difusión en pacientes jóvenes, pero a medida que el niño crece se • Menor cantidad de tejido adiposo para la fijación de la droga.
va engrosando porque adquiere una mayor cantidad de fibras • Aumento de la vida media, debido al aumento del volumen
conectivas; esto produce un aumento en la latencia y una prolonga- de distribución.
ción de la acción de los anestésicos locales. Los anestésicos locales • Disminución del clearence hepático por disminución del flu-
que son más hidrosolubles tendrán mayor absorción sistémica. Se jo sanguíneo hasta el tercer mes vida y por disminución del
debe ajustar la concentración de la droga. Al existir menor cantidad metabolismo.
de tejido graso en el niño, la absorción de los anestésicos locales (AL) • Mayor toxicidad sistémica de la bupivacaina, tanto cardio-
es más rápida a nivel peridural y de tejidos y nervios periféricos [25]. vascular como neurológica.
La adición de adrenalina debe ser considerada, debido al elevado
gasto cardíaco asociado al alto flujo sanguíneo tisular y a la gran Conclusiones
captación tisular evidenciada en los niños. La concentración reco- El manejo clínico de los medicamentos obliga a tener en cuenta
mendada es de 1/200.000 en niños y 1/400.000 en lactantes. principios farmacocinéticos, puesto que además de la cantidad de fár-
Después de la absorción sistémica, los AL son rápidamente cap- maco administrado los cambios en la absorción, distribución, meta-
tados por los pulmones de manera transitoria, debido a su alta bolismo y eliminación, dependiendo de la fisiología del paciente, el
solubilidad en el tejido pulmonar. Esto funciona como «sistema tam- manejo clínico de los medicamentos obliga a tener en cuenta princi-
pón» cuando el coeficiente de partición pulmón/sangre está elevado. pios farmacocinéticos, puesto que además de la cantidad de fármaco
Cuando se produce una inyección accidental, este sistema puede cap- administrado los cambios en la absorción, distribución, metabolismo
tar el anestésico local y actuar como protector [27]. y eliminación determinan no solo la magnitud del efecto terapéutico
Cuando existen cardiopatías con shunt de derecha a izquier- sino sus efectos indeseables. Una vez que el médico prescribe el me-
da, la administración de rutina de un anestésico local para atenuar la dicamento mediante la forma farmacéutica más adecuada en forma
respuesta a la intubación o como antiarrítmico, puede producir toxi- implícita selecciona la vía de administración.
Bibliografía
1. Motoyama E, Davis. Anesthesia for infants and Children. 18. Paladino M, Presa C, Rodrigez A, et al. Farmacocinética de
Mosby Company Toronto; 6: 175-178. 1990. los anestésicos inhalatorios en pediatría. Rev. Arg de Anest;
2. Paladino M. Farmacocinética de las drogas en pediatría. Actas 52: 2: 109-119. 1994.
del 24 Cong. Argentino. Pag. 151-157. 19. Paladino M, Tomiello F. Santilli R. Farmacocinética y
3. Motoyama E, Davis. Anesthesia for infants and Children. farmacodinamia de los anestésicos inhalatorios en pediatría,
Mosby Company Toronto; 6: 181-191. 1990. revista argentina de anestesiología; 52: 2: 109-119. 1994.
4. Reed M, Besunder J. Developmental Pharmacology Infants 20. Bedi A, Howard Fee J. Inhalational anaesthesia. Current
And children. Anesthesiology; 373-378. 1992. Opinión in Anaesthesiogy; 14: 387-392. 2001.
5. Motoyama E, Davis. Anesthesia for infants and Children. 21. Paladino M. Diferencias farmacocinéticas en los Anestésicos
Mosby Company Toronto; 6: 180-182. 1990. Inhalatorios; en Farmacología clínica para anestesiólogos Ed.
6. Paladino M. Bases Farmacológicas de la Anestesia. Editorial FAAA; tomo 2, Capítulo 6-6, Pág. 381-408. 1997.
Sur La Plata; 1: 23-49. 1993. 22. Nigro M. Situaciones especiales en el uso de los relajantes
7. Stoelting RK. Pharmacology & Physiology in Anesthetic musculares, en Farmacología clínica para anestesiólogos:
Proactic. 2º ed. Philadelphia, PA: JB Lippincott Company; Paladino M y col. Editorial FAAA, Cap. 5-2, pág. 296-314.
264-275. 1998. 23. Diefenbach C. Mellinghoff H, Lynch J, et al. Mivacurium:
8. Ledez K, Swartz J, et al. Pediatric Anesthesia l. dose-response relationship and administration by repeated
Anesthesiology; 65,3A:421. 1986. injection or infusion. Anesth Analg; 74: 420-423. 1922.
9. Gilman AG. Goodman & Gilman’s The Pharmacological 24. From RP, Pearson KS, Choi WW, et al. Neuromuscular and
Basis of Therapeutics. 8º ed. New York: Pergamon Press; 187- cardiovascular effects of mivacurium chloride (BW B1090U)
201. 1996. during nitrous oxide-fentanyl-thipentone and nitrous oxide-
10. Bowman AJ, et al. Nitric oxide mediated venodilator effects halothane anesthesia. Br J Anaesth; 64: 193-198. 1990.
of nebivolol. Br J Clin Pharmac; 38: 199-204. 1994. 25. Poler SM, Watcha MF, White PF. Mivacurium as alternative
11. Cheymol G, et al. Pharmacokinetics of beta-adrenoceptor to succinylcholine during outpatient laparoscopy. J Clin
blockers in obese and normalvolunteers. Br J Clin Pharmacol; Anaesth; 4: 123-126. 1922.
43: 563-70. 1997. 26. Iribarne V, Montaño Alza E, Paladino M. Anestésicos locales
12. Whitman JG. Midazolam en anestesiología. Acta Anesth en pediatria. Rev Arg. De Anest; 53:2. 1995.
Scand; 39 Sup. 108.15-20. 1995. 27. Melman E. Pediatría. En Texto de Anestesiología Teórico
13. Lammers C, Rosner JL. Oral midazolam with antacid may Práctico, Aldrete JA, Guevara EM, Campmourt (eds.). Manual
increase the speed of onset sedation in children. Pediatric Moderno, México, pp. 1071-1112. 2003.
Anesthesia; 12; 26-28. 2002. 28. Carpenter R, Mackey D. Local Anesthetics. Pharmacology;
14. Anda F. The efficacy of oral clonidina premedication. 371-403. 1989.
Pediatric; 11; 71-74. 2001. 29. Dalens B. Review Article: Regional anesthesia in children.
15. Paladino M, Gelsumino C, Lalin C. Remifentanilo. Efectos Anesthesia analgesia; 68, 654-672. 1989.
respiratorios Farmacología comparada, Rev. Arg. Anest; 56, 30. Dalens B. Anesthésie locoregionale de la naissance á l áge
6, 383-394. 1998. adulte. Pharmacologie. Ed. Pradel. París; pág. 69-105. 1993.
16. Shafer S. Nuevo anestésico endovenoso, Remifentanilo en 31. Defalque R. Myths in Regional Anesthesia. Problems in
ASA: Vol 24; cap. 19: 273-286. 1997. Anesthesia; Vol. 5, 3: 497-507. 1991.
17. Taylor R, Lerman J. Induction, maintance and recovery
characteristics of desflurane in infants and children. Bri J
Anaesth; 5; 239-243. 1996.
Capítulo 60
Variaciones farmacocinéticas en el anciano
Adriana Mercuriali, Mirta Araoz, Miguel Ángel Paladino
«La ley penaliza al Anestesiólogo sólo cuando una complica- indigente o abandonado. En diferentes estudios se observó que
ción ocurre sin que éste hubiese considerado, en forma anticipada, la correlacionando la edad con la mortalidad quirúrgico-anestésica se
posibilidad de su aparición por estar presente un factor de riesgo observan dos picos, unos en las edades iniciales de la vida y otro en
material para que ella suceda, o cuando la complicación no es recono- las edades finales de la misma. Inicialmente se observó que la morta-
cida y se tratara rápida y apropiadamente» (cita modificada de Forrest, lidad iba aumentando progresivamente hasta edades de 85 años y por
JB: Anesthesia 39, 1984). lo tanto se asumió que en los pacientes ancianos la mortalidad oscila-
ba de forma directamente proporcional a la edad. Sin embargo, en el
Introducción estudio de Djokvic JL que evalúa el efecto de la edad sobre la morta-
El paciente anciano ha sido arbitrariamente definido como los lidad en pacientes mayores de 80 años, evidencia que en contra de lo
pacientes mayores de 65 años de edad. esperado (aumento de morbilidad/mortalidad en relación a la edad)
Los seres humanos, a excepción de las tortugas de Galápagos, vi- observó que este porcentaje de complicaciones (muerte) se mantenía
ven más que todos los otros seres vivos del reino animal. Este hecho lo constante. Es decir que debería existir algún otro factor además de la
han explicado algunos autores en relación al metabolismo basal y la edad que nos explicara el por qué los pacientes ancianos se mueren
temperatura corporal. Edwin Busse en 1977 ha postulado que el mayor más.
tiempo de vida se relaciona con la mayor proporción del peso del cere- Las modificaciones más importantes de los órganos involucrados
bro con respecto al del cuerpo (índice encéfalo/cuerpo), nuestro cere- para la práctica anestésica son aquellos relacionados con los siste-
bro tiene un peso mayor que el de otras especies. No es que la edad mas nervioso autónomo, central y periférico; sistema cardiovascular
produzca necesariamente un estado de enfermedad, la vejez, sino que y nervioso; y sistemas hepático y renal. La masa muscular es sustitui-
los cambios parecen ser parte de un proceso natural que es más o me- da por tejidos grasos en una proporción de un 15% a los 30 años,
nos rápido según los individuos. Sin embargo, la edad cronológica es el hasta un 30% después de los 65 años, en la mujer puede aumentar a
único parámetro que tenemos para asumir un «estado de disfunción» un 40%.
anticipadamente a una prueba fisiológica. Dos pacientes de 75 años • Las cirugías son 50% más frecuentes en ancianos compara-
pueden reaccionar hemodinámicamente de manera muy diferente ante das con menores de 65 años.
la inyección de una misma dosis de un fármaco y eliminarla en tiempos • Los gerontes poseen mayor mortalidad operatoria.
totalmente dispares, sin que esto implique una verdadera patología, • La coexistencia de múltiples enfermedades establece un ries-
sino sólo diferentes grados de envejecimiento. Es decir que un indivi- go competitivo en la morbimortalidad.
duo puede ser funcionalmente más viejo que otro de la misma edad cro- • Existen diferentes cambios fisiopatológicos que pueden
nológica. El proceso se manifiesta en diversas partes: la composición resumirse en el término de disminución de la reserva funcional
del organismo se altera con un aumento de la fracción lipídica y una y que contribuyen al problema sin ser un evento patológico.
pérdida de la masa esquelética, disminución del agua corporal, menor
cantidad de proteínas, especialmente de albúmina. El profundo conoci- Variaciones farmacocinéticas
miento de principios fisiopatológicos y farmacológicos con relación a Las alteraciones más importantes en la composición corporal son
los cambios que ocurren en dichos factores en este grupo etário, es los cambios en la relación entre el agua, las proteínas y la grasa. Es-
esencial para un correcto manejo anestesiológico, así como de los pro- tos cambios modifican el VD, disminuyéndolo y por consecuencia
blemas específicos que estos pacientes presentan en el quirófano [1;2]. aumenta el pico inicial de concentración plasmática y en el sitio de
Los hallazgos del estudio de Baltimore han puesto en evidencia acción. A su vez los cambios en sistema cardiovascular como la dis-
que si bien los cambios fisiológicos a lo largo de los años se produ- minución del gasto cardíaco en reposo y la prolongación del tiempo
cen en general de manera predecible, existen características propias a circulatorio, condicionan un más lento comienzo de acción, sobre todo
cada individuo como la variabilidad, es decir la velocidad o el ritmo en el cerebro y en general una menor respuesta compensadora. La
del envejecimiento es distinto para cada individuo. Los patrones de variación en la farmacodinamia de las drogas también explica la ma-
envejecimiento distintos para determinadas funciones fisiológicas de- yor sensibilidad a algunas drogas o la escasa respuesta de otras. Así
clinan en forma regular o lineal, sin embargo otras funciones se man- mismo, es necesario destacar que el geronte consume una mayor can-
tienen relativamente sin modificar, para declinar sólo al final de la tidad de drogas por patologías intercurrentes que obligan a cono-
vida o cuando se desarrolla una enfermedad. El envejecimiento se cer las posibles interacciones de las drogas anestésicas y la fisiología
caracteriza por cambios degenerativos tanto en la estructura como en alterada del anciano.
la función de órganos y tejidos. Estos cambios ocurren virtualmente a El envejecimiento es una propiedad de la materia viva y por lo
nivel subcelular, celular y tisular. Ciertos órganos sufren alteraciones tanto un proceso fisiológico irreversible. A medida que el ser humano
funcionales claramente definidas y relacionadas con el envejecimien- envejece las células y los tejidos se vuelven menos eficientes y son
to. Aunque la función puede estar mantenida al mínimo pero aún a un menos capaces de reemplazar a los tejidos lesionados [5;6].
adecuado nivel, el mantenimiento a menudo requiere la administra- Una característica de este grupo etário es la marcada variabilidad
ción diaria de medicaciones, frecuentemente omitidas en el paciente de los parámetros fisiológicos, lo que lleva a la difícil tarea de distin-
guir entre los procesos de envejecimiento y los de las enfermedades tios de unión de los fármacos. Esta alteración en las proteínas es una
asociadas con la edad para poder brindarles una anestesia segura y de las variantes farmacocinéticas más importante pues su disminu-
previsible. Tenemos que tener en cuenta que más importante que la ción permite mayor tenor de droga libre que es la que entra en las
edad cronológica es la edad biológica, que varía de un organismo a células y se une a los receptores [5;6;7].
otro [7;8].
El conocimiento de la fisiología del envejecimiento permite el Metabolismo de drogas
uso racional de las drogas utilizadas por el anestesiólogo. Las princi- El tamaño del hígado disminuye marcadamente con la edad.
pales razones fisiofarmacológicas que llevan a una respuesta de mag- Aproximadamente un 40-50% del tejido hepático adulto joven puede
nitud diferente son entre otros: involucionar a los 80 años y el flujo hepático está reducido propor-
cionalmente. Sin embargo, existe un pequeño cambio cualitativo en
• Un menor volumen de distribución.
la función hepatocelular. La pérdida del tejido hepático bien perfundido
• Menor cantidad de proteínas que se unan a los medicamentos.
parece jugar un papel más importante en la disminución del aclara-
• Aumenta de la concentración relativa de los receptores.
miento de las drogas relacionada con la edad. La velocidad de aclara-
• Desaferentación y atrofia neurológica.
miento hepático de las drogas anestésicas y drogas coadyuvantes que
• Menor capacidad del hígado para los procesos de
requieren biotransformación hepática, especialmente aquellas que
detoxicación.
utilizan un mecanismo de «1er paso», está reducido. Además la sínte-
• Menor capacidad del riñón para eliminación de drogas y sus
sis hepática de colinesterasa plasmática y albúmina es también defi-
metabolitos.
ciente produciendo una alteración de la farmacocinética de algunas
Todas ellas provocan una respuesta anormal a los fármacos en drogas. La capacidad de metabolizar drogas por el hígado parecer
general y a los anestésicos en particular y otras drogas coadyuvantes. disminuir con la edad. Estudios clínicos sugieren que ciertos fármacos
Básicamente estos cambios alteran dos procesos: se metabolizan más lentamente. Los cambios más importantes ocu-
1- El volumen de distribución (VD). rren en la fase I, algunos de estos cambios se deben a la disminución
2- El metabolismo y la excreción. del flujo sanguíneo hepático y a la alteración del volumen de distribu-
3- Indirectamente la vida media plasmática de eliminación. ción. Los sitios primarios de unión a las proteínas plasmáticas son la
albúmina y alfa1-ácido-glicoproteína. Con la edad disminuye la al-
Variaciones en la distribución de las drogas búmina, lo cual puede alterar la biodisponibilidad de ciertas drogas
El volumen del cuerpo humano disminuye a medida que las per- unidas a proteínas y aumenta la alfa1-ácido-glicoproteína. Los efec-
sonas envejecen y ello reduce el volumen en el cual se distribuyen los tos de estos cambios dependen por lo tanto de cuál de las dos proteí-
medicamentos. Este hecho aumenta la concentración plasmática del nas sea el sitio primario de unión y el impacto relativo de estos cam-
medicamento. El conocer este concepto permite reducir o ajustar las bios sobre el aclaramiento de la fracción libre, volumen de distribu-
dosis usuales para determinada droga, para evitar la alta incidencia ción y potencia aparente. Por ejemplo, el diazepam se une primaria-
de efectos adversos e interacciones medicamentosas, comunes en este mente a la albúmina, por lo que aumenta su fracción libre en los an-
grupo etário. Los valores plasmáticos de albúmina disminuyen con la cianos, por lo que se asocia a una disminución de sus requerimientos
edad. Ello puede disminuir la unión de drogas a esta proteína, con por existir una mayor cantidad de droga libre en plasma (activa). Otro
ello la cantidad de droga libre que hay en el plasma aumenta, ejemplo es la lidocaína. Se une primariamente a la alfa1-ácido-
incrementándose el gradiente de difusión permitiendo un mayor y más glicoproteína, por lo tanto disminuye la fracción libre de lidocaína,
rápido pasaje al sitio de acción celular. reduciéndose el aclaramiento en pacientes ancianos. Muchas drogas
Los procesos de cambio en los tejidos, tanto en su composición son metabolizadas ampliamente por el hígado, sin contribución im-
relativa, agua, lípidos y proteínas, como en la irrigación tisular tam- portante de fuentes extra hepáticas, la eliminación hepática depende
bién son un factor de variación en la respuesta a las drogas. También de tres factores:
es diferente la respuesta del organismo a los efectos de las drogas,
• Unión del fármaco a las proteínas
por una menor reserva cardíaca o por disminución de la irrigación
• Flujo hepático
cerebral, que predispone a una respuesta exagerada y lenta a los agen-
• Capacidad metabólica extrínseca del hígado para la elimina-
tes endovenosos e inhalatorios. El entender todos y cada uno de las
ción
variaciones fisiológicas o fisiopatológicas permite al anestesiólogo
prever las diferencias en la magnitud del efecto de las drogas. Para Los cambios en la cinética, por ejemplo del diazepam, con la edad,
prever las complicaciones postoperatorias debemos tener presente que se comprueban un retardo en la vida media de eliminación y un au-
farmacológicamente existen cambios farmacodinámicos y cinéticos mento del volumen de distribución. A los 20 años la vida media es de
de las drogas, debido a la disminución de las proteínas plasmáticas, 20 horas, pero en los ancianos se puede decir que la vida media del
de la masa muscular y aumento de la grasa corporal. El metabolismo diazepam es igual en horas que a sus años de edad. La cinética del
basal disminuye con la edad 1% después de los 30 años, por lo que lorazepam, sólo se altera ligeramente con la edad, por que su vía
los agentes anestésicos se metabolizan más lentamente. La hipoter- metabólica es la conjugación que se altera poco con la edad. Estos
mia es una complicación frecuente en el anciano y depende del tiem- cambios cinéticos se deben a la modificación en la unión a las proteí-
po quirúrgico y del tipo de cirugía [1;9;10;11]. nas y a la distribución del tejido graso y agua en el organismo. La
mayor sensibilidad del SNC son consecuencias del aumento del nú-
Metabolismo y excreción mero relativo de los receptores y en las modificaciones entre la rela-
Las variaciones en el metabolismo y excreción de los fármacos ción; lípidos, proteína y agua del cerebro.
difieren en forma considerable en cada individuo. En el anciano están Todos aquellos pacientes que tengan disminución del gasto car-
reducidos tanto el flujo sanguíneo como la masa hepática. Con el díaco tendrán menor flujo hepático, por lo tanto en ellos se retrasara
envejecimiento el hígado pierde tejido y por lo tanto disminuyen sus el metabolismo y se prolongara la acción.
funciones. Una de las funciones más importantes de hígado es la pro- Por todo lo expresado es conveniente evaluar la acción de las
ducción de proteínas, fundamentalmente albúmina, disminuyendo los drogas y no repetirlas a dosis y tiempos fijos.
valores séricos de la misma con la consiguiente reducción de los si-
Capítulo 60 - Variaciones farmacocinéticas en el anciano 681
El filtrado glomerular disminuye del 45 al 50% entre los 20 y los Modificaciones en la función hepática
90 años. En los ancianos también están disminuidas las capacidades El tamaño del hígado disminuye marcadamente con la edad.
de concentrar la orina y excretar iones hidrogeniones e indirectamen- Aproximadamente un 40-50% del tejido hepático adulto joven puede
te hay menor capacidad de excreción de las drogas anestésicas y sus involucionar a los 80 años y el flujo hepático está reducido propor-
metabolitos. A medida que el hombre envejece disminuye la capaci- cionalmente. Sin embargo, existe un pequeño cambio cualitativo en
dad renal para excretar la creatinina endógena. Este índice sirve para la función hepatocelular. La pérdida del tejido hepático bien perfundido
correlacionar la dosis real de aquellas drogas que se excretan por esta parece jugar un papel más importante en la disminución del aclara-
vía. Más adelante ampliaremos estos datos en relación con los cam- miento de las drogas relacionada con la edad. La velocidad de aclara-
bios fisiológicos del geronte [12;13;14]. miento hepático de las drogas anestésicas y drogas coadyuvantes que
requieren biotransformación hepática, especialmente aquellas que
Unión a receptores utilizan un mecanismo de «1er paso», está reducido. Además la sínte-
La mayoría de los fármacos utilizados por el anestesiólogo se sis hepática de colinesterasa plasmática y albúmina es también defi-
unen a receptores. Muchos estudios han demostrado una disminu- ciente produciendo una alteración de la farmacocinética de algunas
ción de los mismos para algunas hormonas y fármacos, como así tam- drogas.
bién una variación en la afinidad por los mismos. Un ejemplo de esto Efectos sobre la unión a proteínas. Los sitios primarios de unión
lo constituyen los receptores beta cardíacos. Se observa una menor a las proteínas plasmáticas son la albúmina y α1 ácido- glicoproteína.
respuesta al isoproterenol y un aumento de los efectos adversos de Con la edad disminuye la albúmina, lo cual puede alterar la
los β bloqueantes. Por otro lado hay un grupo de receptores que au- biodisponibilidad de ciertas drogas unidas a proteínas y aumenta la
menta relativamente con la edad. Se dice relativamente pues en reali- α1 ácido-glicoproteína. Los efectos de estos cambios dependen por
dad lo que disminuye son componentes de la célula, como el agua, lo tanto de cuál de las dos proteínas sea el sitio primario de unión y el
por ejemplo, lo que explica el incremento del número de receptores impacto relativo de estos cambios sobre el aclaramiento de la frac-
por unidad de superficie. ción libre, volumen de distribución y potencia aparente. Por ejemplo,
Hay una depleción generalizada de neurotransmisores, dopamina, el diazepam se une primariamente a la albúmina, por lo que aumenta
norepinefrina, tirosina, serotonina, y un aumento simultáneo en la su fracción libre en los ancianos, por lo que se asocia a una disminu-
actividad enzimática, tales como monoamino-oxidasa y catecol-O- ción de sus requerimientos por existir una mayor cantidad de droga
metiltransfeasa, las cuales son esenciales para el metabolismo de los libre en plasma (activa). Otro ejemplo es la lidocaína se une prima-
neurotransmisores [15]. Como resultado, las enfermedades de Parkin- riamente a la α1 ácido-glicoproteína, por lo tanto disminuye la frac-
son y Alzheimer reflejan deficiencia específica de neurotransmisores ción libre de lidocaína, reduciéndose el aclaramiento en pacientes an-
y son las patologías más comúnmente vistas en la población geriátrica. cianos.
El flujo sanguíneo cerebral global (FSC) cae en proporción a la re- Con la edad disminuye el volumen del hígado, el volumen sanguí-
ducción de la masa cerebral; cualquier disminución del FSC es una neo hepático y la capacidad funcional hepática. El efecto de estos cam-
consecuencia no una causa de atrofia cerebral [6;13;14]. bios producirá una disminución del aclaramiento de las drogas
anestésicas, ya que la mayoría de las drogas intravenosas usadas en la
práctica son metabolizadas en el hígado (a excepción del remifentanilo
y algunos relajantes musculares).
• Tener presente que existen procedimientos donde sólo una
buena historia clínica es el único test prequirúrgico que • Inadecuada evaluación clínica del paciente.
no debe faltar jamás. • Insuficiente experiencia anestésica.
• La edad per se nunca debe negar la posibilidad o retrasar • Inadecuada familiarización con el equipo anestésico.
un tratamiento quirúrgico. • Inadecuada familiarización con el procedimiento quirúrgico.
• Es aconsejable establecer los riesgos competitivos en • Inadecuada familiarización con la técnica anestésica.
función de los riesgos individuales. • Insuficiente comunicación con los demás integrantes del
• Enfatizar la búsqueda y corrección de lo clínicamente equipo de salud.
corregible. • Falta de supervisión calificada.
• Establecer la urgencia de la intervención y preferir la • Cirugía de emergencia.
cirugía electiva. • Cansancio.
• Se deben de determinar los factores de riesgo individuales: • Falta de atención y cuidado.
a) paciente específico. • Excesiva dependencia de otros anestesiólogos.

Farmacologia para Anestesiologos

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FARMACOLOGÍA

Jorge Antonio Aldrete

1. Farmacología. I. Miguel Ángel Paladino II. Título

FARMACOLOGÍA PARAANESTESIÓLOGOS, INTENSIVISTAS, EMERGENTÓLOGOS Y MEDICINA DEL DOLOR

Editor: Esteban Oscar Mestre

Se terminó de imprimir en enero de 2006

Profesor Dr. Jorge Antonio Aldrete

Miguel Ángel Paladino

Criterios para la elección racional de medicamentos

Una vez seleccionados los medicamentos y administrados en do- 1) Literatura médica:

Profesor Dr. Jorge Antonio Aldrete

Receptores o lentamente (desde milésimas de segundo hasta horas o días), pue-

Afinidad es la capacidad de una droga de unirse a un receptor.

Clasificación de receptores según tipo de respuesta

un cambio de conformación, en el que está implicado posiblemente • El sistema adenilciclasa AMPc.

los diferentes subtipos. Por ejemplo, la tetrodotoxina (una toxina Guanililciclasa

¿Cuál es la importancia de un estereoisómero óptico?

Tabla Nº 2: Factores que afectan a la velocidad de disolución

¿Por qué hay que saber de farmacología?

Introducción Los cuatro primeros ítems modifican el volumen de distribu-

Peso Superficie Cabeza Tronco Miembro Miembro Relación

Neonato 1a3 0.2 21 30 19 28 0.066

Lactante 3-15 0.45 19 32 19 30 0.045

Niño 2 a 10 años 15 a 30 1.05 15 32 19 34 0.036

Niño 10 a 14 años 30 a 50 1.25 13 32 19 36 0.025

Adulto mayor 17 años 50 a + + de 1.75 10 32 19 37 0.025

Tabla Nº 1: Relaciones corporales a través de los años

Dosis prescripta Cooperación del paciente Mecanismo Definición Componentes

Tipo de efecto Definición Ejemplos

Efectos adversos cuando se interrumpe bruscamente el Arritmias por retiro de betabloqueantes.

Anafilaxia por penicilínicos. Reacciones

Tabla Nº 4: Tipos de efectos adversos

Interacción farmacodinámica Mecanismos del efecto placebo

Introducción Tipo de señales que utilizan las neuronas

Fármacos Ansiólicos Antipsicóticos Antidepresivos Estimulantes Psicoto-miméticos Estimulantes

3. Nivel cognoscitivo. Implica el procesamiento de la información • Canales voltaje-dependiente: la apertura-cierre y la

La variación del número de receptores en la membrana de la célula

Sustancia Estructura Importancia neurofisiológica y conducta relacionada

Excitadora. En el SNA puede ser excitadora o inhibidora. Movimiento voluntario de músculos,

Excitadora (SN autónomo) o generalmente inhibidora (SNC). Alerta y excitación conductual y

Inhibidor y excitador. Movimiento voluntario, excitación emocional. La enfermedad de Parkinson

Aspartato Aminoácido Excitador. Desconocida.

Glicina Aminoácido Inhibitoria o excitatoria. Reflejos espinales y otras conductas motoras.

Encefalinas Polipéptido Transmisión sensorial, en especial dolor. Analgesia.

Endorfinas Polipéptido Transmisión sensorial, en especial dolor. Analgesia.

Sustancia P Polipéptido Modulación inhibitoria.

VIP Polipéptido Desconocida en el SNC.

Adenosina Purina Neuromodulador.

ATP Purina Neuromodulador.

Óxido nítrico Gas Neuromodulador.

Finalización del efecto del transmisor nervioso Cotransmisores

Fig. Nº 2: Ejemplos específicos de mecanismos receptores

Receptor Localización Mecanismo postsináptico

Nicotínico (muscular, neuronal

Metabotrópico: aumento IP3 y DAG (M1, M4 y

Tabla Nº 3: Tipos y características de los receptores para la acetilcolina

La síntesis de NA requiere dopamina β-hidroxilasa, la cual cataliza Noradrenalina (NA) y adrenalina

Fig. Nº 5: Vías noradrenérgicas del cerebro humano. Se pueden Dopamina (DA)

Sustancia Receptor Localización Mecanismo postsináptico

Efectores SNA, corteza cerebral. Aumento IP3 y DAG, generando

Ganglios simpáticos; cuerpo estriado

5-HT1, 5-HT2 Núcleos del rafe, hipotálamo, Disminución AMPc

Tabla Nº 4: Tipos y características de los receptores para las aminas biógenas