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Carlos A.

Battagliotti
Guillermo A. Berbotto
Jorge G. Kilstein
Bernardo A. Pons-Estel

VASCULITIS SISTÉMICAS
Toma de decisiones

ERRNVPHGLFRVRUJ
La presente es una publicación de:

www.corpuslibros.com

Vasculitis sistémicas : toma de decisiones / Carlos A. Battagliotti ... [et.al.]. - 1ª ed.


Ciudad Autónoma de Buenos Aires : Corpus Editorial y Distribuidora, 2013.
380 p. : il. ; 26x18 cm.

ISBN 978-987-1860-11-1

1. Medicina. 2. Vasculitis. I. Battagliotti, Carlos A.


CDD 616.13

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ISBN: 978-987-1860-11-1

Tirada: 1000 ejemplares


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Buenos Aires - Argentina

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NOTA
La Medicina es una ciencia en constante desarrollo. Conforme surjan nuevos conocimientos, se requerirán cambios de la
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y acordes con los establecidos en la fecha de publicación. Sin embargo, ante los posibles errores humanos y cambios en
la medicina, ni los editores, ni cualquier otra persona que haya participado en la preparación de la obra garantizan que la
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medicamentos permitidos o recomendados.
Carlos A. Battagliotti
Ex Profesor Titular de Clínica Médica y Terapéutica. Universidad Nacional de Rosario
Ex Jefe del Servicio de Clínica Médica. Hospital Escuela Eva Perón. Granadero Baigorria
Maestro de la Reumatología Argentina
Maestro de la Reumatología Panamericana
Miembro Correspondiente Nacional de la Academia Nacional de Medicina

Guillermo A. Berbotto
Ex docente de Clínica Médica. UNR
Médico Reumatólogo. Servicio de Reumatología del Hospital Escuela Eva Perón.
Granadero Baigorria.
Director de la Unidad de Enfermedades Reumáticas y Autoinmunes. Sanatorio
Británico. Rosario.
Presidente de la Asociación de Reumatología de Santa Fe

Jorge G. Kilstein
Instructor de médicos residentes de clínica médica. Hospital Escuela Eva Perón.
Granadero Baigorria.
Médico Especialista en Clínica Médica. Docente de Clínica Médica. UNR
Docente estable carrera de Posgrado de Especialización en Clínica Médica
Universidad Nacional de Rosario

Bernardo A. Pons-Estel
Ex docente de Patología General y Fisiopatología. Facultad de Ciencias Bioquímicas.
Ex Fellow in Immunology and Rheumatology. New York University Medical Center. EEUU
Ex Fellow in Immunology and Rheumatology. Missouri University. EEUU
Presidente de la Sociedad Argentina de Reumatología
Colaboradores
Alba, Paula Servicio de Reumatología Hospital Córdoba, Unidad Hospitalaria Medicina Interna 3,
Universidad Nacional de Córdoba, Córdoba, República Argentina
Azum, Camilo Ex-Jefe de Residentes del Servicio de Gastroenterología y Hepatología del Hospital
Provincial del Centenario, Rosario
Battagliotti, Carlos (h) Médico concurrente – Servicio Reumatología – Hospital Provincial Rosario
Battagliotti, Cristina Médica Full Time. Consultorio de Reumatología Hospital de Niños Dr. Orlando Alassia.
Santa Fe
Bertolaccini, María Lupus Research Unit, The Rayne Institute, Division of Women’s Health, King’s College
Laura London School of Medicine, St Thomas’ Hospital, London, UK
Bessone, Fernando Profesor Adjunto de Gastroenterología de la Facultad de Medicina de Rosario
Miembro del comité de docencia y docente de la carrera de Posgrado de
Gastroenterología de la Universidad Nacional de Rosario
Presidente de la Asociación Argentina para el Estudio de las Enfermedades del Hígado
(AAEEH)
Bottari, Cristian Médico Especialista en Enfermedades Infecciosas
Medico Servicio de Retrovirus Humanos Hospital Escuela Eva Perón, Granadero Baigorria
Médico de Staff de Infectología Hospital Escuela Eva Perón, Granadero Baigorria
Médico de Staff de Infectología Sanatorio Centro – Rosario.
Butjosa, Montserrat Servicio de Enfermedades Autoinmunes, Hospital Clínic, IDIBAPS, Universidad de
Barcelona, España
Cervera, Ricard Jefe del Servicio de Enfermedades Autoinmunes, Hospital Clínic, Barcelona

Cid, María C. Servicio de Enfermedades Autoinmunes, Hospital Clínic, IDIBAPS, Universidad de


Barcelona, España
Cóccaro, Nicolás Jefe del Servicio de Diagnóstico por Imágenes, Sanatorio Británico de Rosario
Ex-médico asociado del Servicio de Diagnóstico por Imágenes.  Hospital Italiano de
Buenos Aires
Cuadrado, María José Lupus Research Unit, The Rayne Institute, Division of Women’s Health, King’s College
London School of Medicine, St Thomas’ Hospital, London, UK
Cutri, Mariel S. Organización médica de investigación. Buenos Aires
Cuttica, Rubén J. Docente autorizado de Pediatría UNBA, Jefe de Sección Reumatología Pediátrica - Hospital
de Pediatría Dr. Pedro de Elizalde - Buenos Aires. Director de la Carrera de Especialista en
Reumatología Pediátrica UNBA
Druetta, Mauro Especialista en Clínica Médica. Ex residente Clínica Médica Hospital Escuela Eva Perón.
Granadero Baigorria
Dzuric, Alejandra Médica Concurrente de Infectología - Hospital Escuela Eva Perón. Granadero Baigorria
Espígol-Frigolé, Servicio de Enfermedades Autoinmunes, Hospital Clínic, IDIBAPS, Universidad de
Georgina Barcelona, España
Ferrer, Jaime Departamento de Anatomía Patológica del Sanatorio Parque, Instituto Cardiovascular y
Sanatorio de Niños de Rosario.
Ferrer, Marisol Médica. Departamento de Anatomía Patológica del Sanatorio Parque, Instituto
Cardiovascular y Sanatorio de Niños de Rosario.
Flores, Daniel Médico Internista, Ex residente Hospital Escuela Eva Perón, Granadero Baigorria.
Médico Adjunto del Servicio de Urgencias de Mútua Terrassa, Barcelona
Flynn, Luis P. Médico infectólogo. Sanatorio Británico Rosario
Médico infectólogo Hospital Provincial de Rosario
Galíndez, Jorge Profesor adjunto de la II Cátedra de Clínica Médica y Terapéutica de la UNR
Jefe del Servicio de Clínica Médica del Hospital Escuela Eva Perón
Máster en HIV/SIDA Universidad de Barcelona
García Laplaca, Ex-Jefe de Residentes del Servicio de Gastroenterología y Hepatología del Hospital
Marianela Provincial del Centenario, Rosario
Gavosto, Juan José Profesor de Patología Médica I y Nefrología y Medio Interno
Facultad de Ciencias Médicas. UNR
Ex Director de la Carrera de Médico Nefrólogo. Facultad de Ciencias Médicas UNR
Gentiletti, Alberto Ex Profesor Adjunto Facultad de Ciencias Bioquímicas. UNR
Ex Assistant Professor State University of New York at Buffalo. EEUU
Giavedoni, Priscila Médica Especialista en Clínica Médica. Médica Servicio de Terapia Intensiva del Hospital
General de Catalunya, Barcelona. Médica Servicio de Urgencias del Hospital Mutua
Terrasa, Barcelona.
Gómez Puerta, José A. Unidad de artritis, Servicio de Reumatología, Hospital Clínic, Barcelona, España
Goñi, Mario A. Médico reumatólogo. ILAR Rosario
Greca, Alcides Profesor Titular Clínica Médica. UNR
Jefe Servicio Clínica Médica. Hospital Provincial del Centenario. Rosario
Hernández-Rodríguez, Servicio de Enfermedades Autoinmunes, Hospital Clínic, IDIBAPS, Universidad de
José Barcelona, España
Jorfen, Marisa Médica reumatóloga. Secretaría de Salud Pública. Municipalidad de Rosario.
Ex presidente Asociación de Reumatología de Santa Fe
Katsicas, María M. Médico Asistente, Servicio de Inmunología y Reumatología. Hospital de Pediatría Prof. Dr.
Juan P. Garrahan. Buenos Aires
Khamashta, Munther A. Deputy Director. Lupus Research Unit, The Rayne Institute, Division of Women’s Health,
King’s College London School of Medicine, St Thomas’ Hospital, London, UK
Linari, María Alejandra Departamento de Anatomía Patológica del Sanatorio Parque, Instituto Cardiovascular y
Sanatorio de Niños de Rosario
Manera, Jorge A. Jefe Servicio Clínica Médica - Sanatorio Británico - Rosario
Prof. Adj. Práctica Final Obligatoria. Facultad Medicina. IUNIR
Ex Presidente Asociación Medicina Interna. Rosario
Ex Presidente Sociedad de Hipertensión Arterial. Rosario
Presidente Comisión Especialidades. Colegio Médico II Circunscripción Sta Fe
Mariño, Marcelo Médico Clínico. Instituto de Clínica Médica. Sanatorio Británico. Rosario
Presidente Asociación de Medicina Interna de Rosario
Miguel, Ricardo S. Docente de Clínica Médica. UNR
Milanesio, Julieta Médica Clínica
Concurrente Servicio Reumatología. Hospital Provincial del Centenario. UNR
Mirapeix, Eduard Médico Colsultor
Servicio de Nefrología
Hospital Clínic. Barcelona
Musacchio, Héctor Profesor Adjunto de Clínica Médica. Jefe de Servicio Clínica Médica. Hospital Iturraspe.
Santa Fe
Nannini, Esteban C. Docente de la Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional de Rosario
Miembro de la Comisión Directiva de la Sociedad Argentina de Infectología
Negro Marquínez, Especialista en Clínica Médica. Tutora de Residentes. Docente estable Carrera de Posgrado
Liliana de Especialización en Clínica Médica. Docente Clínica Médica. Universidad Nacional de
Rosario
Nieto, Romina Médica Especialista en Clínica Médica. Médica de Terapia Intensiva Hospital Escuela Eva
Perón. Granadero Baigorria.
Ortiz, Alberto Médico Sección Reumatología. Hospital José María Cullen. Santa Fe, Argentina
Paira, Sergio Oscar Jefe Sección Reumatología. Hospital José María Cullen. Santa Fe, Argentina
Palatnik, Simón A † Profesor de Reumatología de la Facultad de Ciencias Médicas. UNR.
Jefe del Servicio de Reumatología del Hospital Provincial del Centenario de Rosario
Pons-Estel, Guillermo J. Servicio de Enfermedades Autoinmunes, Hospital Clínic, Barcelona, España
Peretti, Hugo I. Especialista Clínica Médica. Instituto de Clínica Médica. Sanatorio Británico. Rosario
Ex docente Clínica Médica. UNR
Ex Profesor Adjunto Medicina Interna. UAI
Jefe Clínica Médica. Centro de Hematología y Trasplantes de Rosario (CENyT)
Prieto, María Florencia Médica Especialista en Clínica Médica. Ex Jefe de Residentes Clínica Médica. Hospital
Escuela Eva Perón. Granadero Baigorria

Quagliato, Norberto Jefe del Servicio de Reumatología y Colagenopatías del Hospital Provincial de Rosario
Quintana, Rosana Médica Especialista en Clínica Médica. Médica de Terapia Intensiva Hospital Escuela Eva
Perón. Granadero Baigorria
Raggio, Juan Carlos Médico Reumatólogo. Unidad Enfermedades Reumáticas y Autoinmunes. Sanatorio
Británico. Rosario
Miembro de la Asociación de Reumatología de Santa Fe
Ramírez, Mariano M. Médico Especialista en Clínica Médica.
Médico de Terapia Intensiva Hospital Escuela Eva Perón. Granadero Baigorria.
Docente Clínica Médica. Universidad Nacional de Rosario.
Ramos, Fernando Docente Reumatología. Unidad Docente Asistencial, Servicio de Reumatología. Hospital
Provincial de Rosario
Roncoroni, Valeria Departamento de Anatomía Patológica del Sanatorio Parque, Instituto Cardiovascular y
Sanatorio de Niños de Rosario.
Roverano, Susana Médica Reumatóloga. Sección Reumatología. Hospital José María Cullen. Santa Fe,
Argentina
Russo, Ricardo A. G. Jefe Servicio de Inmunología y Reumatología, Hospital de Pediatría Prof. Dr. Juan P.
Garrahan, Buenos Aires
Sarano, Héctor Daniel Profesor Adjunto de Patología Médica I Nefrología y Medio Interno
Facultad de Ciencias Médicas. UNR
Director de la Carrera de Médico Nefrólogo
Facultad de Ciencias Médicas. UNR
Schällibaum, Erica Carrera de Médico Nefrólogo. Facultad de Ciencias Médicas. Universidad Nacional de
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Schmukler, Armando Médico Clínico. Instituto de Clínica Médica. Sanatorio Británico. Rosario
Jefe Unidades Críticas. Sanatorio Británico Rosario
Schmukler, Germán Médico Clínico. Instituto de Clínica Médica. Sanatorio Británico. Rosario
Jefe de Guardia del Sanatorio Británico. Rosario
Médico Staff Unidades Críticas y Unidad de Quemados. Sanatorio Británico. Rosario
Médico Staff Unidades Críticas. Hospital Dr. Clemente Álvarez
Tate, Guillermo Organización Médica de Investigación. Buenos Aires
A mi esposa Merceditas
A mis bisnietos Guadalupe, Benjamín,
Catalina y Charo.

Carlos A. Battagliotti

A mis padres Iris y Bartolomeo


A mi esposa Mariel
A mis hijos Leonel y Marcos

Guillermo A. Berbotto

A mi padre y a la memoria de mi madre


A mi esposa Lorenza y a mis hijos
Maximiliano y Nicolás

Jorge G. Kilstein

A mi hijo Guillermo Javier,


con el honor de su padre

Bernardo A. Pons-Estel
Índice

CAPÍTULO 1 Vasculitis de vasos medianos 46


Definición y clasificación clínica 17 Vasculitis de pequeños vasos 46
Nueva clasificación de vasculitis en niños 47
Vasculitis de pequeños vasos
Genética de las vasculitis 47
asociadas a ANCA 18
Conclusión 47
Índice de actividad en vasculitis sistémica
Bibliografía 48
(BVAS) 22
Índice de daño en vasculitis (VDI) 23
Generalidades del tratamiento 23
CAPÍTULO 4
Métodos de Diagnóstico
Bibliografía 24
por Imágenes en vasculitis 49
CAPÍTULO 2 Introducción 49
Patogenia de las vasculitis 27 Evaluación del compromiso de la pared
vascular 49
Introducción 27
Engrosamiento de la pared 50
Depósito de inmunocomplejos 27
Estenosis y oclusión 50
Anticuerpos anticélulas endoteliales 28
Evaluación del compromiso sistémico 52
Anticuerpos anticitoplasma de los
Manifestaciones cardíacas 52
neutrófilos 29
Manifestaciones abdominales 52
Lesión mediada por Linfocitos T 31
Manifestaciones pulmonares 53
Infección directa de las
Manifestaciones del SNC 55
células endoteliales 33
Conclusión 58
Participación del lecho vascular 33
Bibliografía 58
Resumen 36
Bibliografia 38
CAPÍTULO 5
Autoanticuerpos y vasculitis:
CAPÍTULO 3 implicaciones en la clasificación,
Clasificación histopatológica
diagnóstico y tratamiento 61
de las vasculitis 43
Introducción 61
Introducción 43
Clasificación de las vasculitis 61
Definición histopatológica de la vasculitis 43
Papel de los autoanticuerpos en la
Patrones histopatológicos de las lesiones
patogénesis de las vasculitis 62
vasculares 43
Clínica de las vasculitis
Necrosis fibrinoide 43
asociadas a ANCA 64
Necrosis leucocitoclástica 43
Valor diagnóstico y pronóstico
Granulomas 43
de los ANCA 65
Fisiopatología de las vasculitis 44
Tratamiento de las vasculitis
Vasculitis de grandes vasos 46
asociadas a ANCA 66
Bibliografia 67 CAPÍTULO 8
Arteritis de células gigantes 93
CAPÍTULO 6
Definición y consideraciones generales 93
Vasculitis sistémicas - Consenso
Historia 93
Internacional - Protocolos europeos 71
Etiología 93
Introducción 71 Patogénesis 93
Tratamiento de inducción de la remisión y Clínica 94
mantenimiento de la remisión 72 Arteritis craneal 94
Resumen 79 Arteritis de grandes vasos o aortitis 95
Bibliografía 80 Presentaciones atípicas 95
Métodos de diagnóstico 95

CAPÍTULO 7 Tratamiento 97

Arteritis de Takayasu. Avances en su Polimialgia reumática 98

diagnóstico y manejo terapéutico. Bibliografía 99

Perspectivas futuras 81
CAPÍTULO 9
Epidemiología 81 Poliarteritis nodosa (PAN) 101
Asociación con HLA 81
Etiología y patogenia 81 Epidemiología 101

Manifestaciones clínicas 81 Etiología 101

Métodos complementarios 82 Agentes infecciosos y PAN 101

Diagnóstico 82 Fisiopatología 101

Actualización de utilidad de métodos de Anatomía patológica 102

Diagnóstico por Imágenes en Takayasu 82 Cuadro clínico  102

Resonancia magnética cardiovascular Características clínicas de la PAN


multiplanar 84 relacionada con el VBH 104

Tomografía por emisión de positrones 84 ¿Cuál es la importancia de conocer la


Detección de enfermedad activa 84 asociación con el VBH? 104

Manejo y toma de decisiones Las formas limitadas de la PAN 104

en arteritis de Takayasu 85 Métodos complementarios 105

Tratamiento médico específico 85 Diagnóstico 105

Agentes inmunosupresores Pronóstico 106

tradicionales 85 Tratamiento 106

Nuevas posibilidades terapéuticas ¿Cuál es la conducta terapéutica en


basadas en nuevos conocimientos pacientes con PAN-VBH+? 108

de la patogenia 86 Las medidas de sostén en


Agentes anti factor de necrosis pacientes con PAN 108

tumoral en arteritis de takayasu 86 Bibliografía 109

Interferón gamma 86
Tratamiento de condiciones CAPÍTULO 10
coexistentes 87 Enfermedad de Kawasaki 111
Procedimientos de revascularización 87 Definición 111
El futuro 88 Epidemiología 111
Conclusiones 89 Etiología y patogenia 112
Bibliografía 89 Características clínicas 113
Exámenes complementarios 114 Manifestaciones clínicas 151
Métodos de Diagnóstico Diagnóstico 152
por Imágenes 115 Evolución y pronóstico 153
Diagnóstico 115 Recurrencia en el riñón trasplantado 153
Pronóstico 115 Tratamiento 153
Tratamiento 116 Nefritis severa 154
Bibliografía 118 Bibliografía 154

CAPÍTULO 11 CAPÍTULO 15
Granulomatosis de Wegener 121 Crioglobulinemia mixta esencial 157
Fisiopatogenia 121 Introducción 157
Anatomía patológica 122 Crioglobulinemia asociada al HCV 157
Manifestaciones clínicas 122 Reseña histórica y asociación
Diagnóstico 125 de la CM con enfermedades hepáticas 158
Métodos complementarios 126 Etiopatogénesis 159
Situaciones especiales en la Diagnóstico 159
GW - Toma de decisiones 127 Laboratorio 160
Manejo terapéutico de la GW 129 Criterios diagnósticos 160
Tratamiento de situaciones especiales 133 Tratamiento 160
Bibliografía 134 Pronóstico 163
Conclusiones 163
CAPÍTULO 12 Bibliografía 165
Poliangeítis microscópica 137
Introducción 137
CAPÍTULO 16
Angeítis cutánea leucocitoclástica 167
Rol de ANCA 137
Manifestaciones clínicas 138 Clasificación 167
Diagnóstico 138 Manifestaciones clínicas 167
Diagnóstico diferencial 139 Diagnóstico 167
Tratamiento 139 Vasculitis leucocitoclástica y fármacos 168
Pronóstico 141 Tratamiento 168
Bibliografía 141 Conclusiones 168
Bibliografía 169
CAPÍTULO 13
Síndrome de Churg-Strauss 143 CAPÍTULO 17
Enfermedades que
Patogenia 143
simulan vasculitis 171
Manifestaciones clínicas 143
Exámenes complementarios 145 Embolia de colesterol 171
Diagnóstico 146 Endocarditis infecciosa (EI) 173
Diagnóstico diferencial 148 Mixoma auricular 175
Tratamiento 148 Desórdenes trombóticos 175
Bibliografía 150 Síndrome antifosfolipídico (SAF) 176
Tromboangeítis obliterante  177
CAPÍTULO 14 Displasia fibromuscular 177
Púrpura Schönlein-Henoch 151 Bibliografía 180
CAPÍTULO 18 Púrpura de Shönlein-Henoch (PSH) 208
Tromboangeítis obliterante 181 Vasculitis relacionadas a drogas 208
Conclusiones 208
Definición 181 Bibliografía 209
Etiopatogenia 181
Prevalencia 182
CAPÍTULO 22
Anatomía patológica 182
Vasculitis asociadas a enfermedad
Manifestaciones clínicas 182
de Hansen 211
Diagnóstico 183
Evolución y pronóstico 183 Tratamiento 213
Tratamiento 184 Bibliografía 214
Resumen 184
Bibliografía 185 CAPÍTULO 23
Vasculitis asociada a
CAPÍTULO 19 la infección por HIV/SIDA 217
Enfermedad de Behçet 187 Introducción 217
Introducción 187 Fisiopatología y clínica 217
Epidemiología 187 Vasculitis multisistémicas 218
Etiopatogenia 187 Angeítis primaria del SNC 218
Criterios diagnósticos 188 Conclusión 218
Manifestaciones clínicas 189 Bibliografía 219
Diagnósticos diferenciales 190
Embarazo 191 CAPÍTULO 24
Anatomía patológica 191 Vasculitis reumatoidea 221
Tratamiento 191
Cuadro clínico 222
Corticoides 191
Tratamiento 224
Pronóstico 195
Bibliografía 226
Bibliografía 195

CAPÍTULO 25
CAPÍTULO 20 Vasculitis en el lupus eritematoso
Vasculitis granulomatosas y sistémico 229
granulomatosis linfomatoidea 199
Patogenia de la lesión vascular 230
Bibliografía 201
Vasculitis cutánea 231
Vasculitis viscerales 233
CAPÍTULO 21 Vasculitis del sistema nervioso en el LES 234
Vasculitis e infecciones 203 Vasculitis cardiopulmonares 236
Vasculitis renales 237
Infecciones de la pared arterial 203
Otras vasculitis en el LES 237
Poliarteritis nodosa 204
Tratamiento 238
Vasculitis crioglobulinémica asociada Bibliografía 239
al virus de la hepatitis C 205
Vasculitis asociadas a otros virus 206
CAPÍTULO 26
Granulomatosis de Wegener 206
Vasculitis en el síndrome de Sjögren241
Arteritis de Takayasu 206
Enfermedad de Kawasaki 207 Definición 241
Enfermedad de Behçet 207 Historia y denominación 241
Clasificación 241 Glomérulonefritis rápidamente
Epidemiología 241 progresivas 261
Manifestaciones clínicas Vasculitis e insuficiencia renal aguda 264
del SS primario 242 Síndrome Pulmón-Riñón (SPR) 264
Manifestaciones vasculares en Compromiso renal en las vasculitis 267
el síndrome de Sjögren primario 242 Vasculitis de pequeños vasos 268
Lesiones vasculíticas (inflamatorias) Vasculitis crioglobulinémica (VC) 269
en el síndrome de Sjögren 242 Vasculitis de pequeños vasos
Virus C de la hepatitis y asociadas a ANCA 270
síndrome de Sjögren 244 Granulomatosis de Wegener 271
Importancia del tipo de Poliangeítis microscópica (PAM) 271
lesión histológica de la vasculitis  244 Síndrome de Churg-Strauss (SCS) 272
Asociaciones 244 Vasculitis de pequeños vasos ANCA
Capilaroscopia 244 negativas 272
Terapéutica 244 Tratamiento de las vasculitis
Bibliografía 245 de pequeños vasos asociadas a ANCA 273
Vasculitis renal severa y/o hemorragia
CAPÍTULO 27 pulmonar difusa (enfermedad con riesgo
Vasculitis asociada a tumores 247 vital inminente) 274
Síndromes vasculíticos
Vasculitis de pequeños vasos 248 asociados a drogas 276
Vasculitis de vasos de mediano tamaño 250 Transplante renal en pacientes
Vasculitis de vasos de gran tamaño 250 con vasculitis sistémicas
Vasculitis que simulan tumores 250 asociadas a ANCA (VSA) 276

Tratamiento 250 Bibliografía 277

Conclusión 250
Bibliografía 251 CAPÍTULO 30
Manifestaciones respiratorias
CAPÍTULO 28 de las vasculitis sistémicas 279
Evaluación clínica de vasculitis Granulomatosis de Wegener 279
cutáneas de pequeños vasos 253 Poliangeítis microscópica 281

Clasificación de las vasculitis 253 Churg Strauss 282

Diagnóstico 253 Arteritis de Takayasu 282

Biopsia 254 Síndrome de Behçet 283

Clínica y Laboratorio 254 Vasculitis secundarias 284

Síndromes de vasculitis cutánea Síndrome antifosfolípido 285

seleccionados 255 Hipertensión pulmonar 285

Vasculitis asociada a enfermedad Bibliografía 286

del tejido conectivo 257


Vasculitis sistémicas primarias CAPÍTULO 31
asociadas a ANCA 257 Manifestaciones neurológicas
Conclusión 258 de las vasculitis sistémicas 289
Bibliografía 258 Vasculitis primaria del SNC 289
Vasculitis secundarias 294
CAPÍTULO 29 Entidades que imitan vasculitis 298
Compromiso renal en las vasculitis 261
¿Cuál es el rol de las infecciones La alteración de los pulsos arteriales 335
del sistema nervioso? 299 Las vasculitis en las colagenopatías 336
Bibliografía 299 Conclusión 337
Bibliografía 337
CAPÍTULO 32
Manifestaciones del Aparato CAPÍTULO 35
digestivo en vasculitis sistémicas 303 Drogas y modalidades terapéuticas
utilizadas en el tratamiento de las
Introducción 303
vasculitis sistémicas 339
Lupus eritematoso sistémico (LES) 304
Infarto intestinal NO vasculítico - Corticoides 339
Síndrome antifosfolípido (SAF) 305 Indicaciones y dosis 341
Panarteritis nodosa (PAN) 305 Interacciones medicamentosas 341
Púrpura de Scholein-Henoch (PSH) 307 Embarazo y lactancia 341
Vasculitis de los pequeños Inmunosupresores 342
vasos asociadas al ANCA 308 Ciclofosfamida 342
Bibliografía 309 Metotrexate 343
Azatioprina 346
CAPÍTULO 33 Ciclosporina 346
Vasculitis en el niño 311 Micofenolato mofetil 348
Inmunoglobulina endovenosa 349
Introducción 311
Generalidades acerca del tratamiento
Vasculitis predominantemente
de las vasculitis primarias 350
de grandes vasos 312
Bibliografía 351
Vasculitis predominantemente
de vasos de mediano calibre 314
Vasculitis predominantemente
CAPÍTULO 36
Vasculitis en la Unidad
de vasos de pequeño calibre 317
de Terapia Intensiva 353
Otras vasculitis 319
Vasculitis secundarias 321 Sospecha de vasculitis sistémicas 353
Manejo de las vasculitis en Pediatría 323 Bibliografía 359
Bibliografía 325
CAPÍTULO 37
CAPÍTULO 34 Nuevas dianas terapéuticas en
La vasculitis en el consultorio el tratamiento de las vasculitis
del clínico 331 sistémicas: Fármacos biológicos 361
Vasculitis con compromiso
Introducción 361
predominantemente cutáneo 331
Vasculitis de gran vaso 361
Vasculitis que involucran
Vasculitis de vaso mediano 363
predominantemente el riñón,
Vasculitis de pequeño vaso 363
la vía aérea y el pulmón 333
Conclusiones 369
Vasculitis con compromiso
Bibliografía 372
multisistémico 335
PREFACIO
El manejo del paciente con vasculitis sistémicas las complicaciones; como así también el interés en
nos enfrenta a situaciones muy variadas y de difícil la continua información que la investigación cien-
resolución. El cuadro clínico, en general complejo, tífica nos ofrece ya no a diario sino hora tras hora.
genera problemas en el diagnóstico y obliga a dife- Esta evolución vertiginosa del conocimiento
renciar entre el cuadro producido por una verdade- científico, nos llevó a decidir una nueva edición
ra vasculitis o por enfermedades que simulan serlo. ampliada y actualizada del libro Vasculitis sistémi-
Además, debemos definir si estamos ante una vas- cas. Toma de decisiones. Se han incluido nuevos
culitis primaria o secundaria a otras enfermedades, capítulos y evaluado nuevos blancos terapéuticos,
como lupus eritematoso sistémico, artritis reuma- algunos aún en etapa experimental.
toidea, infecciones, tumores, entre otras. Los autores agradecen a todos los colaborado-
El camino que ofrece el enfrentarnos a una res, nacionales y extranjeros, por sus invalorables
vasculitis es largo e intrincado. Son varios puntos aportes y adaptación a los objetivos de la obra.
que hemos analizado en el momento de idear esta Para terminar, un recuerdo especial a los doctores
obra; la sospecha inicial de la enfermedad; el diag- Josep Font, Silvana Gentiletti, Jorge A. Monti y Si-
nóstico definitivo; la valoración de la extensión, món Palatnik que han colaborado con las ediciones
actividad, daño y repercusión funcional; las alter- de este libro y ya no se encuentran entre nosotros.
nativas terapéuticas, iniciales y de mantenimiento;
considerar las formas refractarias; evaluar y tratar Los autores
1
Definición y clasificación clínica
Consideraciones generales sobre el diagnóstico,
tratamiento, seguimiento e índices de valoración
Capítulo
Carlos A. Battagliotti, Jorge G. Kilstein

Las vasculitis constituyen un grupo complejo y Al aproximarnos al diagnóstico de un síndro-


heterogéneo de procesos que reconocen como me vasculítico, debemos considerar las diversas
sustrato patológico común la inflamación de la pa- patologías que pueden simularlo (ver capítulo 17
red de los vasos sanguíneos. Su gran variabilidad “Enfermedades que simulan vasculitis”) y, poste-
clínica, sumada al importante nivel de superposi- riormente, intentar separar los procesos en los
ción de las distintas entidades patológicas cuando que la vasculitis es el evento fisiopatológico bá-
se utiliza cualquier sistema de clasificación, nos sico –vasculitis primarias– de aquellos en los que
obligan a utilizar un concepto pragmático para su la inflamación vascular ocurre en el contexto de
tratamiento, basado en la severidad e importancia otra anormalidad dominante, como p. ej., lupus
del compromiso orgánico, y en la reversibilidad o eritematoso sistémico, o artritis reumatoide, entre
no de dicho compromiso con las distintas modali- otras vasculitis secundarias.
dades terapéuticas. En un intento racional de agrupar dichas pato-
Las manifestaciones clínicas pueden ser tan se- logías, se ha clasificado a las vasculitis primarias
rias que comprometan la vida y tener expresiones de acuerdo al tamaño del vaso afectado, según la
sistémicas que simulen, en ocasiones, otras enfer- conferencia de consenso de Chapel Hill de 1994.
medades. Es prioritario, entonces, establecer el Así, las entidades que comprometen la arteria aor-
diagnóstico de certeza, sustentado por el cuadro ta y sus ramas principales, como arteritis de Taka-
clínico y la presencia de marcadores serológicos y, yasu o arteritis de células gigantes, se distinguen
generalmente, confirmarlo por el estudio patoló-
gico y/o angiográfico.
La sospecha diagnóstica de los síndromes vas-
culíticos debe plantearse frente a una serie de
condiciones clínicas, como puede observarse en
la Tabla 1.1.
La inflamación de la pared de los vasos sanguí-
neos (vasculitis) es la vía final común de diversas
entidades nosológicas y constituye la fuente de
una innumerable y heterogénea variedad de ma-
nifestaciones clínicas, dado que cualquier órgano
de la economía puede estar afectado.

Tabla 1.1: Sospecha de vasculitis sistémica

• Enfermedad multisistémica
• Nefropatía compatible con
glomérulonefritis activa
• Signos y síntomas de isquemia
• Púrpura palpable
• Lesiones cutáneas nodulares y/o úlceras
• Mononeuritis múltiple y/o compromiso
del sistema nervioso central
• Dolor o distensión abdominal y/o signos
de perforación intestinal
• Infiltrados, nódulos y/o cavitaciones
pulmonares
• Síndrome febril prolongado Figura 1.1: Granulomatosis de Wegener. Lesiones nodula-
res pulmonares
17
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones

Por otro lado esta clasificación está limitada


por la naturaleza dinámica y cambiante de estas
enfermedades, con el paso del tiempo puede ha-
ber afección de varios tipos de vasos. Lo que al día
de hoy podría ser una vasculitis leucocitoclástica
aislada, en dos o tres años puede transformarse
en una granulomatosis de Wegener.
Como la forma de reacción vascular a la injuria
es estereotipada y la diversidad de lesiones vascu-
líticas desde el punto de vista histopatológico es
restringida y menor que la variedad de síndromes
clínicos a los que pueden asociarse, la mayoría de
las clasificaciones de los síndromes vasculíticos
han recogido ambos elementos, a lo que se han
agregado, con el avance del conocimiento, los ha-
Figura 1.2: Pseudovasculitis. Embolia de colesterol con llazgos del laboratorio inmunológico.
necrosis en ambos pies, simulando vasculitis Los criterios de clasificación de las vasculitis
consideran en general los siguientes tópicos: en
primer lugar, el tipo de vaso comprometido, la
presencia o no de granulomas y, de manera ac-
cesoria, el tipo de infiltrado celular y elementos
acompañantes: células gigantes, leucocitoclasia,
etc.; en segundo lugar, se toma en cuenta el o los
órganos de choque principales, como riñones, pul-
mones, piel o sistema nervioso. Sumado a esto se
considera el cuadro clínico y la evolución; y final-
mente, las manifestaciones de laboratorio acom-
pañantes de especial relevancia como la presen-
cia de anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos
(ANCA).
Las vasculitis primarias que afectan a los va-
sos pequeños requieren de una valoración clínica
cuidadosa para un diagnóstico correcto y un tra-
Figura 1.3: Vasculitis secundaria. Necrosis de dedos de tamiento apropiado, ya que constituyen un grupo
ambas manos por vasculitis sistémica en LES sin fosfo- heterogéneo y complejo con implicancias pronós-
lípidos con síndrome de Raynaud ticas muy diferentes. Así, por ejemplo, la presen-
cia de microhematuria, dolor abdominal y púrpura
en un hombre joven puede corresponder tanto a
de aquellas enfermedades, como la panarteritis una púrpura de Schonlein Henoch, una entidad
nudosa o la enfermedad de Kawasaki, que afec- de curso relativamente benigno y que requiere
tan arterias musculares y viscerales de tamaño por lo general sólo tratamiento de sostén, como
mediano. a una poliangeítis microscópica, una enfermedad
Por último, si bien existe una superposición de pronóstico ominoso si no se toman medidas
importante, debe considerarse un grupo de pa- terapéuticas agresivas.
tologías que comprometen los vasos de menor En este capítulo intentaremos aproximarnos a
calibre como arteriolas, vénulas y capilares y que estas patologías, desde una visión general e inte-
son responsables de una variedad proteiforme de gradora, haciendo hincapié en sus aspectos sin-
manifestaciones y síndromes clínicos (riñón-pul- drómicos, en el diagnóstico diferencial, en el valor
món, cutáneo-renal, entre otros) por la extensión pronóstico de cada una de estas entidades y en
en diversidad de su afección orgánica. (Tabla 1.2) una aproximación inicial a su manejo terapéutico.
A pesar de todo, la clasificación de las vasculitis
sistémicas, sigue siendo una empresa difícil. El fun-
damento de diferenciarlas por el tamaño del vaso Vasculitis de pequeños vasos
comprometido, no es totalmente exacto, porque
estas enfermedades afectan vasos de diversos cali- asociadas a ANCA
bres; si bien hay predominio de ataque por un vaso Los anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos
de calibre particular. Por ejemplo, a pesar de que la (ANCA) han sido reconocidos como una clase de
arteritis de Takayasu afecta primordialmente gran- autoanticuerpos dirigidos contra determinados
des vasos, también ataca vasos de menor calibre. constituyentes de los gránulos de células mieloi-
18
Capítulo 1 - Definición y clasificación clínica

Tabla 1.2: Nombres y definiciones adoptadas por la conferencia de Consenso de Chapel Hill para la nomenclatura
de las vasculitis sistémicas

VASCULITIS DE GRANDES VASOS

Arteritis de células gigantes: Arteritis granulomatosa de la aorta y de sus ramas principales, con pre-
dilección de las ramas extracraneales de la arteria carótida. A menudo involucra la arteria temporal.
Afecta más comúnmente a individuos mayores de 50 años y se asocia a menudo con polimialgia
reumática.
Arteritis de Takayasu: Inflamación granulomatosa de la aorta y de sus ramas principales. Usualmente
ocurre en pacientes menores de 50 años.
VASCULITIS DE VASOS MEDIANOS

Poliarteritis nodosa: Inflamación necrotizante de arterias de mediano o pequeño calibre sin glomé-
rulonefritis o vasculitis en arteriolas, capilares o vénulas.
Enfermedad de Kawasaki: Arteritis que involucra arterias grandes, medianas y pequeñas y se aso-
cia con síndrome linfo-muco-cutáneo. Las arterias coronarias están involucradas a menudo. Pueden
comprometerse arteria aorta y venas. Usualmente ocurre en niños.
VASCULITIS DE PEQUEÑOS VASOS

Granulomatosis de Wegener: Inflamación granulomatosa que involucra el tracto respiratorio y vascu-


litis necrotizante que afecta vasos de pequeño y mediano calibre (p. ej., capilares, vénulas, arteriolas
y arterias). Es común la presencia de glomérulonefritis necrotizante.
Síndrome de Churg-Strauss: Proceso inflamatorio, rico en eosinófilos, que afecta el aparato respira-
torio, y vasculitis necrotizante que compromete vasos de pequeño y mediano calibre; asociado con
asma y eosinofilia.
Poliangeítis microscópica: Vasculitis necrotizante con poco o ningún depósito inmune que afecta
pequeños vasos (capilares, vénulas y arteriolas). Puede estar presente arteritis necrotizante que in-
volucre arterias de tamaño pequeño o mediano. La glomérulonefritis necrotizante es muy común. A
menudo ocurre capilaritis pulmonar.
Púrpura de Schonlein-Henoch: Vasculitis con depósitos predominantes de IgA, comprometiendo
pequeños vasos. Típicamente involucra piel, intestino y glomérulos; y está asociada con artralgias y
artritis, sin vasculitis sistémica o glomérulonefritis.
Vasculitis crioglobulinémica esencial: Vasculitis con depósitos inmunes de crioglobulinas que afecta
los pequeños vasos y que se asocia con crioglobulinemia. La piel y los glomérulos renales se afectan
a menudo.
Angeítis cutánea leucocitoclástica: Angeítis leucocitoclástica cutánea aislada, sin glomérulonefritis
o vasculitis sistémica asociada.

des. Mediante inmunofluorescencia indirecta en • Granulomatosis de Wegener


neutrófilos fijados con alcohol estos anticuerpos • Poliangeítis microscópica
producen un patrón de tinción citoplasmática dis- Los anticuerpos antiproteinasa 3 (c-ANCA) se
creta (c-ANCA), un patrón de tipo perinuclear o asocian fundamentalmente con la granuloma-
nuclear (p-ANCA), o un patrón atípico. tosis de Wegener, mientras que los anticuerpos
Los anticuerpos de tipo c-ANCA corresponden antimieloperoxidasa (p-ANCA) ocurren preferen-
en la mayoría de los casos a anticuerpos antipro- temente en la poliangeítis microscópica y el sín-
teinasa 3, una proteína de los gránulos azurófilos drome de Churg-Strauss, entre otros.
de neutrófilos, mientras que el patrón de tipo p- Este grupo de patologías comparte determina-
ANCA, se debe a la presencia de anticuerpos anti- das características clínicas, anatomopatológicas y
mieloperoxidasa y otros componentes mieloides de laboratorio, por lo que merecen ser incluidas
como elastasa, lactoferrina, etc. Los anticuerpos en el género: Vasculitis de pequeños vasos aso-
dirigidos contra cada uno de estos grupos antigé- ciadas a ANCA. Sin embargo, debe señalarse que
nicos tienen asociaciones clínicas particulares cuya existe una pequeña proporción de pacientes con
significación práctica está en continua revisión. estas patologías que no presentan dichos anti-
Los ANCA se asocian, entre otros, con las vas- cuerpos.
culitis necrotizantes idiopáticas: Con este enfoque conceptual podemos identi-
• Síndrome de Churg-Strauss ficar a la vasculitis de pequeños vasos ANCA posi-
19
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones

Figura 1.4: c-ANCA Figura 1.5: p-ANCA

tiva como el tipo de vasculitis sistémica primaria El 60-80% de los pacientes con granulomato-
más común en la población adulta. sis de Wegener presenta síntomas pulmonares.
Las vasculitis sistémicas asociadas a ANCA La inflamación granulomatosa necrotizante en el
afectan a pacientes de todas las edades pero son Wegener o en el Síndrome de Churg-Strauss pro-
más comunes en la quinta y sexta década de la ducen, a nivel respiratorio, infiltrados nodulares
vida, con igual distribución en ambos sexos y con múltiples con tendencia a la cavitación, pero el
una incidencia anual entre 1 y 2 por 100 000 habi- cuadro más grave es la hemorragia pulmonar ma-
tantes. La presentación es variable y puede afectar siva por capilaritis, como ocurre en la poliangeítis
cualquier órgano. Muchos pacientes desarrollan microscópica.
su enfermedad sobre un fondo de síntomas ines- La afectación renal se encuentra aproximada-
pecíficos como fiebre, malestar general, pérdida mente en un 80% de los pacientes en forma de
de peso, etc. una glomérulonefritis caracterizada por necrosis
Pueden existir síntomas articulares, artralgias focal, formación de semilunas epiteliales y la au-
migratrices o sinovitis en 10 a 20% de los pacien- sencia o la escasez de depósitos de inmunocom-
tes. Los vasos más frecuentemente comprometi- plejos (glomérulonefritis pauciinmune). Esta for-
dos son los de la piel, el tracto respiratorio, riño- ma de compromiso es idéntica a la encontrada en
nes, tracto gastrointestinal, músculo esquelético la poliangeítis microscópica y en el síndrome de
y nervios periféricos, aunque su distribución de- Churg-Strauss.
pende de cada una de las patologías menciona- Otras manifestaciones de la enfermedad inclu-
das. (Tabla 1.3) yen inflamación ocular con conjuntivitis, escleritis,
En la granulomatosis de Wegener existe una púrpura cutánea, ulceraciones, neuropatía perifé-
predilección por la afectación de las vías respira- rica y compromiso visceral diverso.
torias superiores e inferiores y los riñones. Den- La poliangeítis microscópica comparte mu-
tro de las manifestaciones otorrinolaringológicas chas características con la granulomatosis de We-
se cuentan: la sinusitis crónica, la destrucción del gener. Desde el punto de vista histopatológico se
cartílago nasal con nariz en silla de montar, ulce- caracteriza por una vasculitis de pequeños vasos
raciones nasales, ulceraciones y estenosis subgló- necrotizante pauciinmune sin evidencias de granu-
ticas, etc. lomas. Si bien afecta sobre todo vasos pequeños,
20
Capítulo 1 - Definición y clasificación clínica

Tabla 1.3: Diagnóstico diferencial de vasculitis de pequeños vasos

Manifestación Púrpura de Vasculitis Poliangeítis Granulomatosis Síndrome de


Schonlein- crioglobulinémica microscópica de Wegener Churg-Strauss
Henoch
Signos y
síntomas de
vasculitis de + + + + +
pequeños
vasos*
Depósito de IgA
+ - - - -
predominante
Crioglobulinas
- + - - -
en suero y vasos
ANCA** - - + + +
Granulomas
- - - + +
necrotizantes
Asma y
- - - - +
eosinofilia
*Púrpura, dolor abdominal, nefritis, neuropatía periférica, mialgias, artralgias, etc.
**Anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos
Extraído de: Jenette J, Falk R, NEJM 337, 21.1997

la poliangeítis microscópica puede provocar una frecuencia relativa de compromiso cardíaco ‑mio-
arteritis necrotizante histológicamente indistingui- carditis y arteritis coronaria– lo que representa
ble de la poliarteritis nodosa, pero la presencia de aproximadamente el 50% de la causa de muerte
compromiso de vasos más pequeños que las arte- en estos pacientes.
rias y el hallazgo de anticuerpos anticitoplasma de Finalmente, la valoración clínica de las vasculi-
neutrófilos (ANCA) son útiles para el diagnóstico tis de pequeños vasos precisa un diagnóstico cer-
diferencial. tero, una determinación fehaciente de la gravedad
Los riñones están invariablemente afectados y del pronóstico y un tratamiento adecuado. Esto
en la poliangeítis microscópica, y es frecuente la requiere un enfoque multidisciplinario e integra-
hematuria, la proteinuria y la alteración de la fun- dor, a fin de poder abarcar el variado espectro de
ción renal. La glomérulonefritis es por lo general estas enfermedades y asignarles el significado clí-
rápidamente progresiva si no se toman medidas nico que realmente tiene cada una de estas enti-
terapéuticas agresivas, con inmunosupresores o dades. (Tabla 1.4)
corticoides en altas dosis. Con respecto a la valoración adecuada de la
El principal factor pronóstico de mala evolu- enfermedad, el grado de actividad es uno de los
ción de la lesión renal es el retraso en su recono- parámetros fundamentales a evaluar y refleja en
cimiento y en la iniciación del tratamiento, por lo forma directa el nivel de inflamación vascular,
que –y dado que el enfoque terapéutico es esen- haciendo abstracción de las complicaciones con-
cialmente el mismo que para la granulomatosis de comitantes como infecciones, toxicidad farmaco-
Wegener grave– no es necesario ser estrictos en el lógica, etc. Y se contrapone con el concepto de
diagnóstico diferencial entre estas dos entidades daño, ya que este se refiere a las lesiones irre-
si esto significa un retraso en su tratamiento. La versibles provocadas tanto por la enfermedad en
misma situación es aplicable en el caso de la he- sí, como por los efectos adversos del tratamiento
morragia pulmonar en un paciente con vasculitis instituido.
ANCA positiva. La relación actividad/daño se vincula a la re-
El síndrome de Churg-Strauss se distingue de versibilidad de las lesiones vasculíticas y conduce
las vasculitis comentadas anteriormente por la nuestra acción terapéutica desde el uso de drogas
presencia de broncoespasmo, infiltrados pulmo- citotóxicas en dosis altas o pulsos hacia el trata-
nares transitorios y el hallazgo de eosinofilia. Esa miento de las complicaciones: rehabilitación, fisio-
vasculitis afecta a menudo la piel, el tracto diges- terapia, asistencia psicológica y social, entre otros.
tivo y los nervios periféricos, pero la afección re- Es importante, además, agregar a ambos el
nal es menos común. Por otro lado, se destaca la concepto de función, ya que debe tenerse en
21
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones

Tabla 1.4: Comparación de las manifestaciones de la granulomatosis de Wegener (GW), la poliangeítis microscópica
(PAM) y el síndrome de Churg-Strauss (SCS)

Manifestación GW PAM SCS


Asma 0 0 +++
Eosinofilia (sangre y tejidos) +/- 0 ++++
Historia de alergia 0 0 ++++
Tracto respiratorio superior +++ + ++
Tracto respiratorio inferior +++ + +++
Glomérulonefritis ++ ++++ +
Lesiones cutáneas ++ ++ +++
Mononeuritis múltiple ++ + +++
Lesión ocular ++ + 0
Síntomas articulares ++ ++ ++
Enfermedad cardíaca +/- +/- ++
Tomado de De Remee, RA. “The spectrum of pulmonary vaculitis”. Monaldi Arch. Chest. Dis. 1995; 51. 1.35-38.

cuenta la forma en que el paciente está manejan- tis, investigadores del departamento de Reuma-
do la carga de la enfermedad y la repercusión que tología de la Universidad de Birmingham (Reino
esta tiene en su calidad de vida. Unido) han propuesto en los últimos años la uti-
La valoración del grado de actividad puede lización de tres índices estandarizados de valora-
realizarse con variables clínicas, de laboratorio o ción de la enfermedad, que se agrupan bajo la de-
con la combinación de ambas. nominación de VITAL (Vasculitis Integrated Total
Los marcadores serológicos de inflamación son Assesment Log):
muy útiles, pero en ocasiones carecen de sensibi- • BVAS (Birmingham Vasculitis Activity Score)
lidad para detectar cambios de moderada magni- • VDI (Vasculitis Damage Index)
tud, se modifican tardíamente o se ven afectados • SF 36 (Indice functional)
por alteraciones crónicas como hipertensión arte-
rial o infección.
Existen marcadores de inflamación inespecífi- Índice de actividad en
cos, reactantes de fase aguda, que se alteran por
cualquier evento que estimule el sistema inmu- vasculitis sistémica (BVAS)
nológico, p. ej., proteína C reactiva, velocidad de La categoría de enfermedad sistémica hace que la
eritrosedimentación, etc., y marcadores relativa- valoración de los síntomas y signos sea compleja,
mente específicos de inflamación vascular como numerosa y subjetiva. Además, las personas con
anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA) vasculitis tienen recaídas frecuentes y, en conjun-
o anticélulas endoteliales (AACE), entre otros. to, se hace difícil considerar la clínica de las vas-
Los niveles séricos de ANCA y AACE son consi- culitis de manera homogénea. En consecuencia,
derados como marcadores inmunológicos de ac- aparece la necesidad de establecer un método
tividad y se han correlacionado en forma positiva fiable y fácil de entender en lo que se refiere a
con los índices integrados de actividad. Los ANCA la valoración clínica. Así nació el llamado BVAS
pueden predecir las recaídas de la enfermedad de (Birmingham Vasculitis Activity Score). Este índice
Wegener y se utilizan para su seguimiento, pero creado en 1994 fue diseñado para reflejar el grado
sus niveles pueden alterarse por factores ajenos de actividad de las vasculitis sistémicas necrotizan-
a la enfermedad. Además, existe un grupo de pa- tes en un momento dado, correlacionándose di-
cientes con vasculitis necrotizantes que son ANCA rectamente con el grado de inflamación vascular,
negativos. sin tener en cuenta el daño orgánico producido
Otros marcadores relacionados con el endote- por la enfermedad en sí, por sus complicaciones o
lio, como las moléculas de adhesión celular (VCAM) por el tratamiento instituido. Es útil para comparar
y E-selectina, parecen ser más promisorios ya que grado de actividad en pacientes bajo diferentes re-
se expresan por células endoteliales activadas pero gímenes terapéuticos, así como para el seguimien-
su utilidad aún no ha sido determinada. to de pacientes individuales.
Con objeto de integrar las diversas variables Este método puntúa numéricamente los sín-
que componen el espectro clínico de las vasculi- tomas de 9 órganos o sistemas pudiendo obtener
22
Capítulo 1 - Definición y clasificación clínica

una puntuación máxima de 63 puntos. Se consi- haberse presentado posteriormente al inicio de


dera que un paciente está en remisión cuando la sus primeros síntomas y tienen un carácter acu-
puntuación de sus síntomas en el BVAS no supera mulativo, es decir, pueden aumentar con el tiem-
los 5 puntos. Dada la baja incidencia y prevalencia po o permanecer estables, pero nunca disminuir.
de la enfermedad, este índice es de vital impor- La combinación de actividad y daño, reflejados
tancia para valorar de forma uniforme a los pa- por los índices correspondientes, representan el
cientes y los resultados de los tratamientos entre estado actual y el pasado de la enfermedad, cons-
distintos trabajos. Una alta puntuación inicial está tituyendo una medición de su severidad que es,
asociada a un alto riesgo de mortalidad. por otro lado, lo que el médico ve cuando se en-
Este índice se compone de datos clínicos y de frenta a un paciente determinado. De la combi-
laboratorio y se registran solamente las alteracio- nación de ambos factores surge, entonces, el pro-
nes con menos de un mes de duración y que, a nóstico que se refiere tanto a mortalidad como a
juicio del médico, se deben a actividad de la en- capacidad funcional.
fermedad. Ha demostrado su reproducibilidad y La calidad de vida depende no sólo de la en-
validez en la práctica clínica y puede utilizarse en fermedad en sí, sino en gran parte de la capacidad
diferentes formas de vasculitis necrotizantes en- de adaptación física y psicológica de nuestros pa-
tre las que se incluyen la granulomatosis de We- cientes, ya que el impacto que esta produce sobre
gener, arteritis de Takayasu y panarteritis nodosa, el enfermo desde el punto de vista funcional es
entre otras. muy variable.
En el laboratorio, se sabe que la proteína C En general, en las vasculitis sistémicas el es-
reactiva (PCR) es un marcador muy utilizado en tado funcional está profundamente afectado aun
la monitorización de la actividad clínica de los pa- cuando la actividad de la enfermedad aparece
cientes con vasculitis sistémicas. Se demostró que como controlada. Con intención de reflejar la ma-
este marcador se correlaciona razonablemente nera en que el paciente es capaz de manejar la
bien con el BVAS. Los niveles de esta proteína son carga de su enfermedad se ideó un índice funcio-
altos durante la fase de actividad y disminuyen en nal –el SF36– que consta de 36 ítems, completado
un período de 1 a 3 semanas de iniciado el trata- por el paciente, y que ha sido utilizado con éxito
miento inmunosupresor. A pesar de las dudas so- no sólo en enfermedades reumáticas sino también
bre la utilidad de su uso, los otros marcadores de en neoplasias, Sida, etc.
actividad son los p-ANCA anti-MPO y los c-ANCA Como vemos, la valoración de un paciente con
anti-PR3. Estos anticuerpos han demostrado que vasculitis constituye una problemática compleja
tienen una buena correlación con la actividad clí- que requiere la evaluación de numerosas varia-
nica, siendo positivos en el momento del diagnós- bles. De la integración de los conceptos de daño,
tico y mayoritariamente negativos a los 3-6 meses actividad e impacto funcional surge una valoración
de la remisión clínica. Cabe considerar que la ele- global que debe integrarse con las determinacio-
vación de ANCA o su mantenimiento a títulos al- nes de laboratorio de reconocida utilidad para
tos es un signo de alarma que hay que tener muy guiar nuestro accionar terapéutico y permitir una
en cuenta, valorado en conjunto con la clínica y clasificación estandarizada de nuestros pacientes.
la PCR. En cambio, en los pacientes asintomáticos
con PCR normal y ANCA negativos la recaída es
excepcional. Generalidades del tratamiento
En estas patologías, en las que por lo general se
Índice de daño en vasculitis (VDI) requiere algún tipo de manipulación del sistema
inmunológico, la introducción de los corticoides
Este índice, que se diseñó en paralelo con el índice e inmunosupresores, como la ciclofosfamida en
de daño para lupus sistémico del Colegio America- el tratamiento de las vasculitis necrotizantes (en
no de Reumatología, intenta separar el daño irre- particular para la granulomatosis de Wegener),
versible o las cicatrices orgánicas provocados por redujo dramáticamente su mortalidad y se modi-
la enfermedad, sus complicaciones o su tratamien- ficó el concepto basado sobre todo en estudios y
to, de las manifestaciones provocadas por la acti- series post mortem de vasculitis sistémicas como
vidad inflamatoria de las vasculitis. Está destinado enfermedades casi invariablemente mortales, al
a medir las consecuencias de la enfermedad que de enfermedades crónicas y recidivantes, con pe-
no requieren terapia agresiva y que, por el contra- ríodos de remisión y actividad. Esta modificación
rio, son objeto del tratamiento de rehabilitación. producida en el curso natural de la enfermedad
Los elementos evaluados como daño deben ha generado un aumento en la demanda de recur-
estar presentes por lo menos durante tres meses sos de salud como resultado de la cronicidad y del
para descartar aquellas situaciones que pueden daño irreversible consiguiente a la enfermedad y
mejorar con la remisión de la enfermedad, deben a su tratamiento.
23
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones

Desde este punto de vista, la mortalidad gene- hoy se subdivide en función del estadio de la en-
ral ya no constituye el índice más adecuado para fermedad y de la gravedad de esta. Así de forma
evaluar nuestra efectividad terapéutica y deben esquemática, cabe decir que, respecto al estadio,
considerarse otros elementos que tienen que ver el tratamiento se divide en fase de inducción de la
con la calidad de vida de nuestros pacientes. Por remisión y fase de mantenimiento de esta.
ese motivo, la atención inevitablemente ha recaí- Podemos decir que los problemas clínicos más
do sobre los efectos colaterales y la toxicidad de frecuentes son:
los diferentes tratamientos. • Falla de inducir la remisión total
El manejo terapéutico en los síndromes vascu- • Falla en controlar la recidiva
líticos constituye, entonces, un problema clínico
complejo que requiere el manejo racional de las Con respecto a la gravedad de la enfermedad,
distintas posibilidades terapéuticas y exige a me- se divide en tratamiento de las formas localizadas
nudo toma de decisiones sumamente difíciles, por y formas sistémicas. Entre estas últimas destacan
lo que se requiere un seguimiento constante y una las formas tempranas, las formas con afectación
adecuada categorización de la enfermedad. renal y creatinina menor a 5 mg/dL y las formas
Aunque estas patologías representan un peli- severas con creatininemia mayor a 5 mg/dL o con
gro para la vida de los pacientes, si son recono- hemorragia pulmonar.
cidas y tratadas tempranamente, la morbilidad y Finalmente, la conducta terapéutica en pre-
mortalidad pueden ser prevenidas. La intensidad sencia de recaídas y/o fracasos de la inducción
de la terapia inicial está determinada por los ór- es un desafío clínico y tal vez requiera el aporte
ganos afectados, la actividad y la severidad de la de nuevos productos de la biotecnología, aún en
afectación. El tratamiento debe ser individualizado terreno experimental, para emplearse dentro de
en cada paciente. una estrategia integrada en el afán de dirigir todos
El esquema de tratamiento de las vasculitis sis- nuestros esfuerzos hacia distintos blancos según el
témicas, particularmente de las asociadas a ANCA, mejor conocimiento fisiopatológico.

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24
Capítulo 1 - Definición y clasificación clínica

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25
2
Patogenia de las vasculitis

Capítulo
Guillermo J. Pons-Estel, José A. Gómez Puerta,
Bernardo A. Pons-Estel

Introducción C3b se une, a través de este último, al receptor 1


El termino vasculitis define un proceso clínico- del complemento (CR1) localizado en los eritroci-
patológico caracterizado por inflamación de los tos. De esta manera, los ICs son transportados por
vasos sanguíneos, generalmente acompañado de los glóbulos rojos hacia el sistema retículo endo-
necrosis de la pared vascular, que provoca como telial (SRE), en especial de hígado y bazo, para ser
consecuencia oclusión e isquemia de los tejidos normalmente eliminados.
afectados. Los factores que influencian la patogenicidad
Al día de hoy la mayoría de las vasculitis siguen de los ICs incluyen: su propiedad física, el sitio
siendo de etiología desconocida. Sin embargo, el de formación (solución o tejidos), la habilidad de
refinamiento de los métodos diagnósticos ha per- activar el complemento y la vasorreactividad del
mitido la reclasificación de ciertas vasculitis que endotelio involucrado.
de ser previamente consideradas idiopáticas, Un sistema mononuclear fagocítico intacto es
pasaron a ser clasificadas como secundarias a in- esencial para limpiar los inmunocomplejos circu-
fecciones. Un ejemplo claro está dado por la crio- lantes (ICC).
globulinemia que se desencadena secundaria a la Anormalidades de los receptores del comple-
infección por el virus de la hepatitis C (VHC). Es de mento (CR1, CR3 y CR4) o de los receptores Fc de
suponer que otros microorganismos, fármacos y la IgG alteran el transporte y remoción de los ICC;
agentes ambientales puedan desencadenar el pro- esto expone a los tejidos a elevadas concentracio-
ceso inmunopatológico que conduce a la inflama- nes de ICs, durante mayor tiempo, condicionando
ción vascular. Tomando en cuenta estos datos, las así su depósito y consecuente inflamación vascu-
vasculitis pueden ser clasificadas como primarias, lar. La glomérulonefritis, el lupus eritematoso sis-
cuando la etiología es desconocida y/o no existe témico (LES) y las vasculitis son las enfermedades
una enfermedad concomitante, o secundarias, que más comúnmente presentan deficiencias he-
cuando la vasculitis se desarrolla en el contexto reditarias o adquiridas del complemento.
clínico de una enfermedad subyacente de origen La capacidad de los ICs de activar la cascada
infeccioso, autoinmune, neoplásico, etc. del complemento es muy importante para des-
Distintos mecanismos patogénicos participan encadenar daño vascular. Los anticuerpos tipo Ig
en la lesión de las células endoteliales. (Tabla 2.1) M y los isótopos Ig G1, Ig G2 e Ig G3 activan el
Algunos de estos mecanismos patogénicos complemento por la vía clásica, en tanto que los
pueden ser observados en diferentes tipos especí- anticuerpos Ig E, Ig A e Ig G4 lo hacen por la vía
ficos de vasculitis (Tabla 2.2); sin embargo, es posi- alterna. Los ICs que han activado el complemento
ble que varios de ellos actúen de manera asociada se depositan en el endotelio, en sitios de mayor
en el desarrollo de cada síndrome en particular. permeabilidad vascular, consecuencia esto último
de la liberación de aminas vasoactivas por parte
Depósito de inmunocomplejos de las plaquetas y células cebadas estimuladas
por la Ig E.
Los inmunocomplejos (ICs) se forman cuando los Una vez que los ICs se han depositado, por dife-
anticuerpos se encuentran con sus antígenos (Ag) rentes mecanismos provocan lesión del endotelio
específicos; más tarde estos son removidos efecti-
vamente por un mecanismo complejo que incluye
la participación del complemento, eritrocitos y el
Tabla 2.1: Vasculitis. Mecanismos patogénicos
sistema mononuclear fagocítico. Debe entenderse
que la formación de los ICs forma parte de una 1. Depósito de inmunocoplejos (ICs)
respuesta humoral normal y no necesariamente 2. Anticuerpos anticélulas endoteliales (AACE)
genera enfermedad. Los ICs que contienen inmu- 3. Anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos
noglobulina G (Ig G) y M (Ig M) activan el comple-
4. Lesión mediada por linfocitos T
mento por la vía clásica e incorporan el fragmento
C3b, previa unión de ICs con C1 y posterior activa- 5. Infección directa de la célula endotelial
ción de C4 y 2. El nuevo complejo Ag-anticuerpo- 6. Participación del lecho vascular
27
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones

vascular, entre ellos por formación del complejo de En las vasculitis asociadas a ANCA, aunque no
ataque de membrana: C5b-9. Por otro lado, hace se aprecia una activación del complemento por la
que se produzcan factores quimiotácticos (C5a) vía clásica mediada por ICC, en estudios recientes
que reclutan neutrófilos y monocitos en el área, y tanto in vitro como in vivo se aprecia el rol de es-
estimulan las vías de coagulación y de cininas, que tos como posibles activadores de la vía alterna.
desencadenan la trombosis vascular y la inflama- Finalmente, en otros síndromes vasculíticos
ción. Los ICs depositados en las paredes vasculares como la arteritis de Takasayu o la arteritis de célu-
interactúan de manera directa con los neutrófilos las gigantes, en general no se encuentran niveles
y monocitos (células inflamatorias), a través de los de ICC, disminución del complemento e inmuno-
receptores Fc y que estos últimos poseen en su su- globulinas en los tejidos afectados. En estas enti-
perficie. Esta interacción provoca activación celular dades los ICs parecen no jugar un rol importante
y liberación de citoquinas, radicales de oxígeno y en la patogenia.
enzimas proteolíticas que intensifican aun más el
daño vascular inflamatorio. Anticuerpos anticélulas endoteliales
Los depósitos inmunes pueden a veces no en-
contrarse en el sitio de la lesión y esto se debe a Los anticuerpos anticélulas endoteliales (AACE)
que los ICs pueden ser rápidamente eliminados han sido detectados tanto en individuos sanos
después de la inducción de la lesión. como en diferentes vasculitis, incluyendo vascu-
El estudio de modelos animales de enferme- litis sistémicas.
dad por ICs ha permitido definir mecanismos por Los AACE han sido reportados en pacientes
los cuales el depósito de dichos complejos causa con vasculitis de grandes vasos como ACG y ar-
vasculitis. teritis de Takayasu; en vasculitis de mediano vaso
Los ICs juegan un rol protagónico en diferen- como la poliarteritis nodosa relacionada a hepati-
tes síndromes: enfermedad del suero, panarteri- tis B y en la enfermedad de Kawasaki; finalmente
tis (poliarteritis) nudosa (PAN) del VHB, vasculitis en la de pequeños vasos, como la granulomato-
cutánea aislada, púrpura de Shonlein-Henoch y sis de Wegener, poliangeítis microscópica y en la
crioglobulinemia mixta secundaria a la infección púrpura de Schonlein-Henoch. Especialmente en
por VHC. la arteritis de Takayasu y en la ANCAs, estos anti-

Tabla 2.2: Mecanismos de daño vascular en las vasculitis específicas


A. Mediada por inmunocomplejos patógenos
Enfermedad del suero
Poliarteritis nodosa de la hepatitis B
Púrpura de Schönlein-Henoch
Crioglobulinemia mixta esencial
Vasculitis secundarias a colagenopatías
B. Mediada por anticuerpos anticélulas endoteliales
Granulomatosis de Wegener
Poliangeítis microscópica
Panarteritis nodosa
Enfermedad de Kawasaki
Tromboangeítis obliterante
Enfermedad de Behçet
Arteritis de Takayasu
C. Mediada por anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos
Granulomatosis de Wegener
Síndrome de Churg-Strauss
Poliangeítis microscópica
D. Mediada por linfocitos T
Arteritis de células gigantes
Arteritis de Takayasu
Granulomatosis de Wegener
Síndrome de Churg-Strauss
Enfermedad de Kawasaki
28
Capítulo 2 - Patogenia de las vasculitis

cuerpos han sido correlacionados con la actividad Los anticuerpos anticitoplasma de los neutrófi-
de la enfermedad. los (ANCA) están presentes en la gran mayoría de
La incidencia de los AACE en las vasculitis ha pacientes con GW activa. También pueden estarlo
sido ampliamente estudiada y es muy variable en una menor proporción en pacientes con PAM,
(20-80%). Esta gran variabilidad se debe en gran síndrome de Churg-Strauss (SCS) o vasculitis re-
medida a la falta de estandarización en los méto- nales limitadas. Las diferentes prevalencias de los
dos utilizados y ha ido en detrimento de su utili- ANCAs, tanto los antiproteinasa 3 (PR3) como los
dad clínica. Sin embargo, existe un interés reno- antimieloperoxidasa (anti-MPO) se resumen en la
vado en los últimos años debido a estudios como Tabla 2.3.
el de Holmen y col. donde han reportado una alta La técnica de inmunofluorescencia indirecta
incidencia (71%) de anticuerpos dirigidos con las (IFI) permite identificar la presencia de estos anti-
celulas endoteliales humanas en el riñón, en pa- cuerpos y diferenciar distintos patrones de tinción
cientes con GW, despertando un renovado interés sobre el citoplasma de los neutrófilos fijados su-
en estos autoanticuerpos. cesivamente en formalina y en alcohol: a) ANCA
Se ha propuesto que estos anticuerpos podrían citoplasmático (c-ANCA): inmunofluorescencia
contribuir en la fisiopatología de las vasculitis por granular fina y brillante en el citoplasma de los
medio de (1) activación de las células endoteliales, neutrófilos; y b) ANCA perinuclear (p-ANCA): en
(2) citotoxicidad directa dependiente del comple- la que la tinción se deposita alrededor de la mem-
mento y/o indirecta secundaria a citotoxicidad brana nuclear de la célula.
dependiente de anticuerpos, (3) inducción de la El Ag de los c-ANCA es una proteinasa sérica de
coagulación, (4) de la apoptosis por medio de la 29-kDa, que se encuentra en los gránulos prima-
unión a fosfolípidos o proteínas de heat-shock y rios situados en el citoplasma de los neutrófilos,
finalmente por inducción de la activación. monolitos y macrófagos inmaduros, denominado
Entre los mecanismos propuestos por los cua- PR3. El Ag de los p-ANCA es otro constituyente de
les los AACE participan en la patogenia de las vas- los gránulos primarios denominado MPO.
culitis, destacan: El patrón perinuclear es artificial. La MPO es
1. Citotoxicidad directa dependiente de la activa- una proteína catiónica de 146kDa, por lo que la
ción del complemento disrupción de la membrana de los gránulos, pro-
2. Citotoxicidad anticuerpo dependiente vocada por el alcohol, permite que la misma mi-
3. Inducción de citoquinas proinflamatorias: IL- gre alrededor del núcleo, cargado negativamente,
1ß, IL-6, IL-8, factor de necrosis tumoral alfa produciendo patrón perinuclear. Por el contrario,
(TNF-α) y el Factor 1 quimiotáctico de monoci- el PR3 es una molécula de baja carga, que no mi-
tos, con el consecuente reclutamiento de cé- gra y da en consecuencia el patrón de coloración
lulas inflamatorias capaces de cruzar el endo- citoplasmático.
telio y de producir inflamación y lesión tisular Los anticuerpos anti-PR3 (c-ANCA) se encuen-
4. Aumento de la expresión de moléculas de ad- tran en pacientes con GW. En la forma clásica de
hesión celular (ELAM-1 e ICAM-1) dicha enfermedad (proceso inflamatorio granulo-
5. Inducción de la coagulación matoso de vías respiratorias y glomérulonefritis
6. Inducción de la apoptosis por medio de la activa), más del 90% de los pacientes muestran
unión a fosfolípidos o proteínas de heat-shock. positividad de c-ANCA. En los casos de GW limi-
tada (sin nefropatía activa) la sensibilidad del c-
Todos los datos previamente citados apoyan ANCA llega al 65-70%.
el posible rol patogénico de estos anticuerpos, Los anticuerpos anti-MPO (p-ANCA) se han
incluso se han propuesto como marcadores de encontrado en el suero de pacientes con síndro-
actividad en ciertas vasculitis. Sin embargo, más me de SCS, PAM y glomérulonefritis idiopática e
estudios son necesarios para clarificar el significa- inducida por drogas.
do histopatogológico de estos anticuerpos. Existen ANCAs atípicos que pueden ser identi-
ficados por IFI pero que no están dirigidos ni con-
Anticuerpos anticitoplasma tra PR3 ni contra la MPO y producen un patrón
p-ANCA sobre los neutrófilos fijados en alcohol.
de los neutrófilos Estos ANCAs atípicos pueden ser encontrados en
Anticuerpos anticitoplasma de los neutrófilos una amplia variedad de patologías: enfermedad
(ANCA) fueron reportados inicialmente en 1982 inflamatoria intestinal, enfermedades hepáticas,
por Davis y col., en 8 pacientes que presentaban enfermedades del tejido conectivo, infecciones
vasculitis necrotizante focal. Posteriormente, en crónicas, infección por VIH, artritis reumatoidea
1985, van der Woude y col. reportaron por pri- (AR), vasculitis reumatoidea, síndrome de Felty
mera vez la presencia de autoanticuerpos que y también, ocasionalmente, en individuos sanos.
reaccionaban contra el citoplasma de neutrófilos Algunos de los Ags de los ANCAs atípicos son: ca-
y monocitos en paciente con GW. tepsina G, elastasa, lactoferrina, lisozima, etc.
29
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones

Tabla 2.3: Prevalencia de los ANCA en los pacientes con vasculitis asociadas a ANCAs.

Antiproteinasa 3 (c-ANCA) % Antimieloperoxidasa (p-ANCA) %


GW generalizada 70-95 0-10
GW localizada 40-50 0-10
PAM 10-20 30-80
SCS 0-10 30-75
Modificado de Gómez-Puerta JA et al.82

La presencia de p-ANCA requiere de la de- activación persistente de las células T CD4 que
terminación de la especificidad del Ag involucra- producen citoquinas Th2.
do en la reacción. Los ANCAs se identifican por En los neutrófilos inactivos (no estimulados),
IFI, y su especificidad antigénica por ELISA. Se los Ags PR3 y MPO residen en los gránulos cito-
debe recordar además que la presencia de an- plasmáticos azurófilos y quizás no sean accesibles
ticuerpos antinucleares (AAN) puede simular un a los anticuerpos circulantes.
patrón p-ANCA; de aquí la importancia de rea- La interacción entre los neutrófilos y las células
lizar la fijación de los neutrófilos en fomerlina endoteliales ha sido investigada recientemente en
y luego en alcohol. Los AAN mostrarán siempre estudios in vivo. Nolan y col. observaron, median-
una tinción del núcleo celular, en tanto que los te microscopia infravital, que la presencia de cier-
p-ANCA mostrarán tinción citoplasmática en la tas citoquinas proinflamatorias (como el TNF) y
fijación con formalina y perinuclear en la fijación los MPO-ANCAs inducían la adhesión leucocitaria
con alcohol. y la migración a través del endotelio. La adminis-
Las vasculitis asociadas con ANCA presentan tración de anti-MPO condujo al reclutamiento de
ciertas características distintivas en el examen leucocitos, sobre todo al pulmón y al riñón, que
histopatológico. El tejido afectado, en la micros- son sitios habitualmente afectados por las vascu-
copía óptica como en la inmunofluorescencia, litis asociadas a ANCAs.
muestra vasos con: Una infección u otros estímulos inflamatorios
1. Lisis de la pared con necrosis fibrinoide generan citoquinas proinflamatorias (IL1, TNFα e
2. Infiltrado neutrófilo en la pared y perivascular IL8). Cuando los neutrófilos son activados por el
3. Escaso o nulo depósito de inmunoglobulinas e TNFα, los gránulos que contienen MPO y PR3 se
Ics (paucinmune) desplazan a la superficie de la membrana celular
4. Granuloma o eosinofilia tisular pudiendo de esta manera entrar en contacto con
los ANCAs circulantes. Dicha interacción, activa y
En relación a la patogenia de las vasculitis sis- degranula los neutrófilos. Existen evidencias que
témicas, aún no está claro si los ANCA intervienen sugieren que la activación de los neutrófilos indu-
de forma directa y/o simplemente constituyen cida por los ANCAs requiere de un doble meca-
un epifenómeno de la enfermedad. Por un lado, nismo de unión, por un lado la unión de F(ab) 2
existen evidencias que indican que los anti-PR3 y del ANCA al PR3 o al MPO y, por otro, la unión de
los anti-MPO están involucrados directamente en la porción Fc de los ANCA con el receptor FcγRIIa
el desarrollo de las vasculitis necrotizantes sisté- presente en la superficie de los neutrófilos. De-
micas. Ejemplo de esto es la producción local de bido a estas observaciones in vitro algunos auto-
ANCA en el aparato respiratorio de los pacientes res han propuesto que la producción anormal de
con GW. La proliferación de los linfocitos T perifé- ANCA podría ocasionar una vasculitis mediada por
ricos en presencia de PR3 in vivo sugiere que pue- neutrófilos.
de existir un reconocimiento de los auto-Ags por Otras observación in vitro indican que los
parte de los linfocitos T. ANCA también interactúan con las células endo-
En el SCS los principales factores que partici- teliales. Se ha demostrado la existencia de PR3 en
pan en la patogenia de la enfermedad incluyen la el citoplasma de las células endoteliales humanas.
activación de los linfocitos Th1/Th2, de los eosi- Estos Ags pueden translocarse a la superficie ce-
nófilos (que se correlacionan con la actividad de lular al ser estimulados por TNFα, IFN-γ y alpha.
la enfermedad), la liberación de productos tóxicos También se ha demostrado que los anti-PR3 in-
y los MPO-ANCAs. Se ha demostrado que en el crementan la adherencia de neutrófilos a células
SCS las células T sufren una expansión oligoclonal, endoteliales al aumentar la expresión endotelial
disparada por una serie de antígenos (probable- de selectina E.
mente inhalados). Se cree que la base alergénica Al contrario de lo mencionado, existen eviden-
y la hipereosinofilia en el SCS es inducida por una cias que ponen en duda la patogenia de estas en-
30
Capítulo 2 - Patogenia de las vasculitis

fermedades. Un número importante de pacientes tentes inductoras de NETs y están estrechamente


con GW muestran vasculitis localizada en vías res- relacionadas con las recaídas en la GW.
piratorias, en ausencia de c-ANCA. Kerr y col. han
demostrado que el título seriado de los ANCAs se Lesión mediada por Linfocitos T
correlaciona directamente con el estado clínico de
la GW en solo el 64% de los casos. Un aumento El rasgo característico del granuloma que se forma
de los títulos de c-ANCA predice una exacerbación en algunas vasculitis (GW, SCS, arteritis de célu-
clínica de la enfermedad en pacientes que han en- las gigantes y la arteritis de Takayasu) consiste en
trado en remisión en solo el 24% de los casos. la acumulación focal de linfocitos CD4+ sensibili-
También ha sido reportada la persistencia de zados, macrófagos, células epiteloides y células
altos títulos de ANCA en pacientes en remisión de gigantes multinucleadas. (Figura 2.1) Además de
su vasculitis necrotizante sistémica. Por último, la estas células, el infiltrado celular obtenido de le-
formación patológica de granulomas constituye un siones arteriales en sujetos con arteritis de Taka-
signo definitorio de la GW y del SCS. (Figura 2.1) sayu contienen linfocitos asesinos naturales, linfo-
Tampoco se sabe la forma en que la producción citos T citotóxicos CD8+ y células T que expresan
de autoanticuerpos reactivos contra PR3 o MPO receptores de células T у/d (TCR).
conducirían a la formación de granulomas, proce- Existen evidencias que indican que los lin-
so mediado por linfocitos T. focitos T juegan un rol protagónico tanto en la
Recientemente, Kain y col. inmunizaron mo- iniciación como en la perpetuación de la lesión
delos murinos con inmunoglobulinas de conejo, vascular. Entre ellas figuran: la reactividad de los
específicas contra las proteínas lisosomales de linfocitos T al Ag PR3, la activación con ANCAs
membrana-2 (LAMP-2), que presentaron reaccio- positivos y el predominio en los ANCAs de IgG4.
nes cruzadas contra las LAMP-2 de ratón. Todos Estas observaciones son compatibles con la posi-
los ratones desarrollaron daño renal grave; el 22% bilidad de que el daño en la GW, SCS, arteritis de
de los glomérulos tenía necrosis capilar tras 24 ho- células gigantes y arteritis de Takayasu, puede ser
ras de la inmunización y el 21% de los glomérulos iniciado por una reacción inmunitaria mediada
presentaba medialunas a las 48 horas. Los ratones por linfocitos T, dirigida contra un Ag presente en
expuestos a inmunoglobulinas no específicas no la pared vascular.
desarrollaron lesiones renales. La incubación con Se ha demostrado que los linfocitos T en las
anticuerpos monoclonales contra LAMP-2 humano lesiones arteriales de pacientes con arteritis de cé-
provocó la activación de neutrófilos e indujeron lulas gigantes producen IL-2 e IFN-γ. Este perfil de
apoptososis en las células endoteliales. expresión de citoquinas es típico de los linfocitos
El mismo grupo de investigadores evaluó la T CD4+ de tipo I (Th1), que estimulan predominan-
prevalencia de dichos anticuerpos anti-LAMP-2 en temente reacciones inmunitarias mediadas por
84 pacientes con glomérulonefritis focal necroti- células. En conjunto, estos datos constituyen una
zante paucinmune. Un total de 38 pacientes fue prueba indirecta de que la reacción inflamatoria
positivo para los anti-MPO, 39 pacientes para los en la arteritis de células gigantes es mediada por
anti-PR y en el global, 70 (83%) pacientes fueron linfocitos T CD4+ Th1 que reconocen un Ag que
positivos para al menos uno de ellos (MPO y/o reside en la pared arterial.
PR3). No obstante, la prevalencia de los anticuer- La inflamación granulomatosa es una reac-
pos anti-LAMP-2 fue mayor, encontrándose en 78 ción de huésped característica a infecciones por
(93%) de los pacientes. algunos patógenos intracelulares (micobacterias
Un trabajo reciente aportó nuevas luces en y hongos), sin embargo, los intentos para aislar
los mecanismos patogénicos de los ANCAs y los un agente infeccioso del tejido lesionado no han
neutrófilos en las vasculitis. En condiciones nor- resultado posibles.
males, los neutrófilos liberan trampas extracelula- Se sospecha la existencia de predisposición
res (NETs), que contienen fibras de cromatina que genética en ciertos tipos de inflamación vas-
atrapan las bacterias. En las vasculitis asociadas a cular. Se ha reportado que algunos HLA-clase II
ANCAs, se ha demostrado que los NETs expresan pueden influenciar el riesgo y pronóstico de las
autoAgs ANCAs que se acumulan en los riñones vasculitis asociadas con la presencia de ANCA.
afectados y promueven la respuesta autoinmune El HLA-DQw7, DR4, DR13 (6) y el haplotipo an-
contra los neutrófilos. De hecho, las biopsias rena- cestral A1B8DR3 pueden estar asociados con un
les de pacientes con vasculitis asociadas a ANCAS aumento del riesgo de vasculitis ANCA positivos
confirman la presencia de neutrófilos y NETs cerca y específicamente con la GW, y el HLA-DQw7 con
de los capilares patológicos. A pesar de que dichos HLA-DR2 puede ser marcador de enfermedad per-
NETs pueden producirse en ausencia de infección, sistente.
no se puede olvidar la asociación que existe entre En el SCS, los principales factores relaciona-
las infecciones y las vasculitis. De hecho, las infec- dos con su patogenia incluyen la activación de los
ciones por Staphylococcus aureus per se son po- linfocitos Th1/Th2, la activación de los eosinófilos
31
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones

A
PR3 induce la
maduración de las
Célula dendrítica
CD vía (PAR)-2

(PR3?)

Nódulo linfático
Maduración de células B Neutrophil
modulada por antígenos
BLyS
TNF-α Linfocito T b
Necrosis
CD4+
Tejidos
similares al
Histiocito IL-18
linfoide
Antígeno

Células B IFN-γ
PR3- C
ANCA
Células Granuloma Células multinucleadas
plasmáticas gigantes TH1 TEM
CD 20 Células plasmáticas
B CD 22 ANCA
Células B

Receptores de TNF-α
Receptor
Fc-γ ICAM-1
Neutrófilo β2-integrina
TNF-α

Factores activadores
del complemento
Citocinas
PR3/MPO proinflamatorias

Traslocación de Ag

Vaso sanguíneo

Neutrófilo de adhesión

Reacción de superóxidos
y degranulación
Figura 2.1: Modelo patogénico de las vasculitis asociadas a ANCAs (modificado de Gómez-Puerta & Bosch23)

A. Inflamación granulomatosa en la GW
a: Las células dendríticas (CD) pulmonares se exponen a un Ag desconocido (probablemente PR3).
b: Las CD cargadas con el Ag viajan hacia los nódulos linfáticos y presentan dicho Ag a células T CD4 naïve. Las CD
producen interleuquina 18 (IL-18), entre otras citoquinas y viran las células T a un fenotipo Th1.

32
Capítulo 2 - Patogenia de las vasculitis

c: El fenotipo Th1 activa las células T de memoria efectoras (TEMs) que regresan a los pulmones, donde el Ag persis-
te. Las TEMS secretan grandes cantidades de IFNα y TNFα que inducen maduración y reclutamiento de macrófagos
y eventualmente llevan a la formación granulomatosa y a la destrucción tisular.
La activación crónica de las células T promueve la neogénesis del tejido similar al linfoide, que tiene una capacidad
de madurar células B autorreactivas y células plasmáticas, las cuales posteriormente secretan ANCAS-PR3 las cuales
llegan al torrente sanguíneo produciendo vasculitis.
PAR-2: receptor activador de proteasas.

B. Inducción de vasculitis necrotizante por los ANCA en la GW, la PMA y el SCS


a: El TNFα induce la activación de neutrófilos y de las células endoteliales.
b: La activación de las citoquinas permite que la PR3 y las MPO viajen a través de los gránulos azurófilos hacia la
superficie de los neutrófilos e interactúen con los ANCAs. Adicionalmente, el TNFα induce la expresión de molé-
culas de adhesión y de células endoteliales.
c: La interacción simultánea entre los ANCAs y los receptores Fc del Ag produce diversos efectos funcionales, in-
cluyendo la adhesión firme (diferente al rodamiento) de neutrófilos al endotelio.
d: Una vez adheridos, los ANCAs inducen el estallido burst respiratorio y degranulación de neutrófilos, lo que
produce el daño vascular. Los ANCAs promueven la secreción de citoquinas proinflamatorias por los neutrófilos y
activan factores del complemento; esto lleva a un reclutamiento de más células inflamatorias, perpetuando así el
proceso inflamatorio.
ICAM-1: molécula de adhesión intracelular-1

(que se correlacionan con la actividad de la en- Sin embargo, el principal mecanismo patogénico
fermedad), la liberación de productos tóxicos y propuesto está dado por la invasión directa de cé-
la presencia de los anticuerpos anti-MPO. Se ha lulas endoteliales con la consecuente inflamación
demostrado que en el SCS las células T pueden del endotelio, bien ejemplificado en la infección
sufrir una expansión oligoclonal desencadenada por rickettsia.
por un número limitado de Ag (probablemente Una vez infectadas, las células endoteliales
inhalados). Se cree que los antecedentes de hi- permiten el paso de células mononucleares, con
pereosinofilia y alergia en el SCS son inducidos la consecuente transcripción y liberación de cito-
por una activación persistente de las células T quinas proinflamatorias y proliferativas, y la infla-
CD4 que producen citoquinas mediadas por una mación de la pared vascular.
respuesta Th2. De estas, la interleuquina-5 (que
induce la producción, activación y supervivencia Participación del lecho vascular
de eosinófilos) parece tener un papel fundamen-
tal. Otras moléculas relacionadas con la apoptosis, El lecho vascular es más que un espectador pasi-
tales como el CD95 soluble, el factor de necrosis vo de su propia inflamación; existen propiedades
asociado al ligando 3 (relacionado también con la específicas del lecho circulatorio que determinan
apoptosis) y el dominio del receptor de discoidi- el territorio vascular involucrado y el tipo de res-
na pueden ser las responsables del aclaramiento puesta inflamatoria. La exposición por tiempo
lento de eosinófilos que ocurre en el SCS. Los eo- prolongado a proteínas heterólogas puede pro-
sinófilos infiltrantes liberan enzimas citotóxicas ducir glomérulonefritis como única manifestación,
(p. ej., proteína básica mayor, la peroxidasa de mientras que la exposición a una dosis única pero
eosinófilos y la proteína catiónica de eosinófilos), grande de proteínas extrañas puede producir vas-
produciendo finalmente daño endotelial. culitis renal y sistémica.
El rol que podrían desarrollar las células en-
Infección directa de las doteliales en la patogénesis de la vasculitis es
complejo. Por un lado, podrían ser el blanco prin-
células endoteliales cipal de la agresión y, por otro, participarían acti-
Una gran variedad de microorganismos ha sido vamente en la amplificación y mantenimiento del
implicada en la patogenia de las vasculitis. (Tablas proceso inflamatorio. El comportamiento de estas
2.4 y 2.5) Se han propuesto diferentes mecanis- células varía según los diferentes órganos. Cada
mos; entre los distintos paradigmas se encuentran tejido u órgano puede presentar una respuesta
algunos de los previamente mencionados, como diferente a las citoquinas proinflamatorias, a los
son la formación de inmunocomplejos y la esti- agentes infecciosos, así como también puede va-
mulación de linfocitos B y/o T autorreactivos se- riar la expresión de las moléculas de adhesión (in-
cundarios, entre los cuales se reconoce el virus de tegrinas) que influyen sobre el reclutamiento y la
la hepatitis C como uno de los mejores ejemplos. recirculación de los linfocitos.
33
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones

Tabla 2.4: Infecciones involucradas en la patogénesis de las vasculitis.

Bacterias Virus Hongos Parásitos


Estafilococo Hepatitis A Aspergillus Toxocara canis
Estreptococo Hepatitis B Nocardia Cisticercus
Salmonella Hepatitis C Fusarium Angiostrongylus
Rickettsia HIV Coccidiodes Immitis
Mycobacterias Herpesvirides (Varicela zóster,
(Lepra y TBC) Citomegalovirus, Virus del herpes
simple 1 y 2)
Borrelia burgdorferi Parvovirus B19
Treponema pallidum Adenovirus
Pseudomonas Rubéola
Yersinia Coxaquie
Escherichia coli Parainfluenza
Legionella
Neisseria
Klebsiella
Morganella
Pipitone N, et al. “The role of infectious agents in the pathogenesis of vasculitis”. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2008 Oct;
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Tabla 2.5: Revisión de las posibles asociaciones entre agentes infecciosos y las vasculitis.
Agente infeccioso Vasculitis asociada
Hepatitis B Poliarteritis nodosa
Vasculitis de pequeño vaso, principalmente angeítis leucocitoclástica cutánea
Hepatitis C Crioglobulinemia mixta tipo II y III
HIV Vasculitis de grandes vasos
Vasculitis de mediano vasos, incluyendo la PAN
Vasculitis de pequeño vaso
Parvovirus B19 Controversias con: Púrpura de Schönlein-Henoch,
Panarteritis nodosa, Enfermedad de Kawasaki, Granulomatosis de wegener y
arteritis de celulas gigantes
Citomegalovirus Vasculitis con afección del tracto gastrointestinal, sistema nervioso central,
retina y piel
Varicela zóster Vasculitis de pequeño y gran vaso con afección del sistema nervioso central,
retina, riñones y piel
Estafilococo Aneurismas micoticos
Vasculitis de pequeños vasos de la piel
Granulomatosis de wegener y Enfermedad de Kawasaki
Ricketssia Vasculitis de pequeños vasos
Treponema Aortitis
pallidum Vasculitis retiniana
Vasculitis de pequeños vasos cutánea
Borrelia Vaculitis con compromiso de sistema nervioso central y retina
burgdorferi
Lidar M, et al. “The infectious etiology of vasculitis”. Autoimmunity. 2009 Aug; 42(5): 432-8.

34
Capítulo 2 - Patogenia de las vasculitis

Efecto de las moléculas de adhesión de acuerdo con el medio ambiente. Está bien es-
celular y de las citoquinas en la tablecido que la expresión tanto de quimiocinas
patogenia de las vasculitis como de moléculas de adhesión difiere entre los
distintos tipos de células endoteliales y cambia
Independientemente de los agentes etiológicos con el estado de activación del endotelio, es de-
y de los mecanismos patogénicos mencionados, cir, el endotelio en su estado de reposo expresa
el desarrollo de infiltrados inflamatorios en los escasas moléculas de adhesión pero, en cambio,
vasos sanguíneos requiere de interacciones pre- se encuentran sobreexpresadas cuando son esti-
cisas y dinámicas entre los leucocitos circulantes, muladas por citoquinas tanto linfocitarias como
el endotelio vascular y la matriz extracelular. En macrofágicas como la IL-1 y el IFN-γ factor de ne-
este proceso intervienen, por un lado, la expresión crosis tumoral-α (TNF-α) principalmente.
de moléculas de adhesión celular y, por el otro, la Dentro de las moléculas de adhesión, las más
producción de citoquinas. destacadas en la reacción inflamatoria son las
Los cambios mediados por las citoquinas en la moléculas de adhesión intracelular (ICAM), las
expresión y función de las moléculas de adhesión moléculas de adhesión de célula endotelial-pla-
celular, asociados con la activación patológica de quetas (PECAM) y moléculas de adhesión vascular
los leucocitos y células endoteliales, constituyen (VCAM).
los factores primarios que intervienen en el daño Las integrinas leucocitarias son glucoproteí-
vascular (lugar y grado de daño). nas heterodiméricas de membrana constituidas
de subunidades alfa y beta. Las integrinas pueden
Moléculas de adhesión celular en las vasculitis subclasificarse según la subunidad beta. Las inte-
grinas ß1, ß2, ß3 y ß7 son las que interaccionan
La familia del supergen de las inmunoglobulinas, principalmente con las células endoteliales. Los
las selectinas, las integrinas y otras moléculas de contrarreceptores para dichas integrinas están
adhesión celular, son esenciales en la patogénesis expresados tanto en las células endoteliales como
de las vasculitis. (Tabla 2.6) en los glóbulos blancos [moléculas de adhesión
El lecho vascular está compuesto por células celular (ICAM 1y 2) y moléculas de adhesión pla-
endoteliales, que forman su revestimiento inter- quetaria (PECAM)] o pueden ser inducidos [molé-
no. Entre las muchas funciones que posee está culas de adhesión vascular (VCAM )] por endotoxi-
la de controlar el tono vasomotor, el tráfico de nas o citoquinas proinflamatorias (TNFα e IL-1).
las células sanguíneas, la coagulación y un papel (Tabla 2.6)
importante en la regulación inmune. El fenotipo La función principal del ICAM-1 es servir
de las células endoteliales cambia en el tiempo y como ligando de LFA-1 y Mac-1, en tanto que la

Tabla 2.6: Moléculas de adhesión involucradas en la interacción entre los leucocitos y las células endoteliales

Leucocitos Endotelio
Selectinas Selectinas
L-Selectina Glycam-1
CD34
PSGL-1 MadCAM
P-Selectina
CLA E-Selectina

Integrinas Inmunoglobulinas
αLß2 (CD11a/CD18) LFA-1 ICAM-1 (CD54)
ICAM-2 (CD102)
αMß2 (CD11b/CD18) Mac-1 ICAM-1 (CD54)
αXß2 (CD11c/CD18) gp 150,95 ICAM-1 (CD54)
α4ß1 (CD49d/CD29) VLA-4 VCAM-1 (CD106)
α4ß7 (CD49d/CD?) LPAM-1 MadCAM-1
VCAM-1 (CD106)
Αvß3 (CD51/CD61) PECAM-1 (CD31)
35
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones

de VCAM-1 es mediar la adherencia endotelial de (linfoquinas) y monocitos (monoquinas) que regu-


macrófagos y eosinófilos por medio de VLA-4. lan la interrelación entre los grupos celulares del
Las integrinas b1 y b2 se expresan de manera sistema inmunológico. Las citoquinas actúan ge-
abundante en los leucocitos y son las más impor- neralmente a corta distancia, afectando las células
tantes en la patogenia de las vasculitis. que las producen (efecto autocrino) e influyendo
Las integrinas b2 presentan una subunidad beta además sobre el funcionamiento de células en la
común (CD12) y diferentes subunidades alfa (CD11 vecindad inmediata (efecto paracrino).
a, b y c). (Tabla 2.6) Estas moléculas intervienen de Su acción se desarrolla mediante un mecanis-
manera decisiva en la unión de los leucocitos a las mo ligando-receptor. Estos últimos se encuentran
células endoteliales y en la migración transendote- en la superficie de las células blanco y son especí-
lial a los sitios inflamatorios. La integrina b2 LFA-1 ficos para la citoquina involucrada.
es importante en la función de los linfocitos: acti- Las citoquinas han sido clasificadas convenien-
vación de linfocitos T, linfocitos T citotóxicos y cito- temente según su efecto sobre el sistema inmune,
toxicidad de las células asesinas naturales (NK). Los en: 1) Citoquinas tipo I, con efecto predominante
leucocitos expresan las integrinas b2, aunque ellas sobre la inmunidad medida por células, 2) Cito-
no presentan funciones adhesivas. La activación de quinas tipo II, con efecto predominante sobre la
los glóbulos blancos aumenta la función adherente producción de anticuerpos y 3) Otras citoquinas:
de las integrinas b2 al aumentar el número de mo- IL1, TNFα- y TGF-b. Las citoquinas tipo I incluyen
léculas en la superficie celular e intensifica la avidez la IL-2, INF-γ e IL12 y las citoquinas tipo II incluyen
de la molécula por su ligando. la IL-4, IL-5, IL-6 e IL-10.
Las integrinas b1 (VLA-4 y VLA-5) se encuen- Las citoquinas conforman una red comple-
tran presentes en los linfocitos, monocitos y eo- ja con mecanismos de autocontrol, tanto sea en
sinófilos e intervienen en la interacción de estas sentido positivo como negativo; solo como ejem-
células con las proteínas de la matriz extracelular plos: la IL-2 induce la producción de IL-1, IL-5, IL-
(fibronectina) y con las células endoteliales. El li- 6, INF-γ, TNFα y GM-CSF, en sentido contrario, el
gando de la VLA-4 es el VCAM-1 (miembro de la INF-γ inhibe la producción de IL-4 y viceversa.
superfamilia de las inmunoglobulinas). La unión Diferentes citoquinas participan en la patoge-
de VLA-4 con VCAM-1 y fibronectina puede tener nia de las vasculitis; se describen en la Tabla 2.7.
importancia en la acumulación y activación de lin-
focitos T en los sitios de la inflamación. Resumen
Las selectinas son proteínas de membrana que
facilitan, en el foco inflamatorio, la unión de los Las vasculitis sistémicas son multifactoriales y
leucocitos a las células endoteliales. La selectina L presentan mecanismos complejos; los factores
se expresa en los leucocitos. Es indispensable para desencadenantes y ciertos mecanismos inmuno-
la adherencia de los neutrófilos al endotelio vas- patogénicos todavía son desconocidos.
cular e importante en el mecanismo de rodaje de Se sabe que los vasos sanguíneos inicialmente
los neutrófilos sobre las células endoteliales de la lesionados se dilatan y el flujo sanguíneo se en-
microvasculatura. Si bien la selectina E no apare- lentece, permitiendo de esta manera que los leu-
ce en la membrana de las células endoteliales en cocitos abandonen el flujo laminar y giren sobre
reposo, su expresión es rápidamente inducida por el endotelio vascular. La activación de las células
las citoquinas proinflamatorias como el TNF-b y la endoteliales promueve a su vez la activación de
IL1. Su expresión es solo transitoria y se une a la los glóbulos blancos, y esto, la lesión de las célu-
glucoproteína X de Lewis en los leucocitos. las endoteliales y la oclusión de los capilares. Una
En varias enfermedades autoinmunes que se secuencia muy precisa de producción e interaccio-
acompañan de vasculitis se puede observar una nes de moléculas de adhesión, citoquinas y me-
mayor expresión de las moléculas de adhesión diadores de la inflamación, aumentan la dilatación
en los leucocitos circulantes y en las células en- y alteran la permeabilidad vascular, favoreciendo
doteliales. En diversas vasculitis sistémicas se han de esta manera que el proceso inflamatorio se ex-
descrito niveles elevados de ICAM-1, VCAM-1 y travase de los límites del endotelio vascular.
selectina circulantes, sin embargo, no siempre se En la última década, los avances en la inmuno-
correlacionan con la actividad de la enfermedad, logía molecular y celular han permitido reconocer,
ni tampoco son específicas de las vasculitis ya que como ya vimos, algunos mecanismos que partici-
se ha demostrado su presencia en otras enferme- pan en forma concentrada para desencadenar la
dades inflamatorias, malignas e infecciosas. inflamación necrotizante de las paredes de los
vasos sanguíneos. En este sentido, hasta que no
Citoquinas en las vasculitis se descubran los agentes causales específicos, el
tratamiento sigue siendo empírico. La mejor com-
Las citoquinas son moléculas solubles tipo hor- prensión de la fisiopatología en estas enfermeda-
monas, producidas y secretadas por los linfocitos des ha permitido el desarrollo de terapéuticas ca-
36
Capítulo 2 - Patogenia de las vasculitis

paces de modular la reacción inflamatoria y en el manejo de pacientes afectados por estas enferme-
futuro se espera que pueda contribuir a un mejor dades potencialmente devastadoras.

Tabla 2.7: Citoquinas involucradas en la patogenia de las vasculitis sistémicas


Citoquinas Célula productora Función/rol en la patogenia
Citoquinas proinflamatorias
IL-1α, 1β Monocitos, macrófagos, CE, Induce ELAM-1 y ICAM-1 en las CE; induce la
NK actividad procoagulante de las CE; disminuye
la actividad fibrinolítica de CE; activa las LT.
TNF-α Monocitos; macrófagos Propiedades similares a IL-1; mejora la
tisulares; LT; LB; CE, NK presentación de los antígenos ANCA.
TNF-ß (linfotoxina) Monocitos; macrófagos Induce CMH tipo II, ECAM- e ICAM-1 en las
tisulares; LT CE.
IFN-γ LT y NK Induce CMH tipo II, ECAM- e ICAM-1 en las
CE.
IL-2 LT y NK Activa los LT.
IL-6 Monocitos, macrófagos, CE, Estimula la proliferación de LT. Estimula
células del músculo liso y LT la producción de Ig por LB. Estimula la
proliferación de fibroblastos.
IL-12 LB, monocitos y macrófagos Aumenta la producción de citoquinas (IFN-γ)
y la proliferación y citotoxicidad en los LT y
NK.
Citoquinas inmunorreguladoras
IL-4 LT y mastocitos Activa los LT y LB.
IL-10 LT, LB, macrófagos, Inhibe la síntesis de citoquinas
queratinocitos proinflamatorias.
IL-13 LT y mastocitos Regula la actividad de LB y monocitos.
TGF- ß Monocitos, macrófagos, Estimula la angiogénesis, aumenta la síntesis
linfocitos y células de colágeno, induce al TNF-α y IL, disminuye
dendríticas el crecimiento de las CE.
Citoquinas con propiedades de quimiotaxis
IL-8 CE, monocitos, macrófagos Quimiotaxis de neutrófilos, induce la
tisulares y fibroblastos expresión de antígenos ANCA e inhibe la
interacción entre ELAM-1-CD-15.
Eotaxin Células epiteliales y Quimiotaxis de eosinófilos y basófilos.
fagocíticas
Citoquinas mitogénicas
FAP Plaquetas, CE, monocitos, Prepara los neutrófilos para la secreción de
macrófagos, eosinófilos y lisozimas cuando se une con IC, estimula
neutrófilos directamente a los neutrófilos para la
producción de radicales superóxido y
liberación de enzimas proteolíticas.
VEGF CE Potente factor angiogénico
IL: interlequinas; CE: célula endotelial; NK: natural killer; LT: linfocito T; LB: linfocito B; CMH:
complejo mayor de histocompatibilidad; INF: interferón; TGF: Transforming growth factor; FAP:
factor activador plaquetario; VEGF: factor de crecimiento endotelial vascular

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VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones

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Capítulo 2 - Patogenia de las vasculitis

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41
3
Clasificación histopatológica
de las vasculitis

Capítulo
Jaime Ferrer, María Alejandra Linari,
Valeria Roncoroni, Marisol Ferrer

Introducción Patrones histopatológicos de


La denominación de vasculitis comprende un gru- las lesiones vasculares
po heterogéneo y amplio de enfermedades en las
cuales la característica histopatológica es la alte- En las vasculitis se reconocen patrones histopa-
ración inflamatoria con daño de la pared vascular, tológicos que orientan o tipifican el tipo de lesión
arterial, venosa o capilar. A partir de 1993, la con- vasculítica. La necrosis, la formación de granulo-
ferencia de consenso de Chapel Hill clasificó a las mas y el tipo celular leucocitario predominante-
vasculitis según el tamaño de los vasos afectados. mente involucrado (neutrófilo, eosinófilo, linfocito
Para el diagnóstico de estas enfermedades vascu- o mastocito) sobre la pared vascular son los sig-
lares se debe tener en consideración la concurren- nos estructurales de tipificación de las vasculitis.
cia de datos clínicos, radiológicos, de laboratorio La necrosis de tipo fibrinoide está generalmente
bien orientados y una lectura histopatológica so- asociada a vasculitis aguda y los granulomas a las
bre una muestra representativa del vaso afectado. vasculitis de tipo crónico. La fibrosis debe ser con-
Adicionalmente, se deben considerar las vas- siderada secundaria o no típica de vasculitis aun-
culitis por su origen fisiopatológico, vasculitis pri- que la fibrosis laminar con obliteración de la luz
marias, sistémicas o inmunológicas y vasculitis se- vascular se reconoce como signo histopatológico
cundarias, asociadas a enfermedades infecciosas, crónico en algunas vasculitis. (4, 5)
del tejido conjuntivo, enfermedades neoplásicas o
relacionadas con drogas, separadas de las lesiones Necrosis fibrinoide
vasculares consideradas no vasculíticas, como por
ejemplo el síndrome antifosfolipídico. La necrosis de tipo fibrinoide está caracterizada
por reemplazo de la pared vascular por material
Definición histopatológica eosinofílico granulado, constituido por depósitos
de fibrinógeno, inmunoglobulinas e inmunocom-
de la vasculitis plejos, por lo general acompañados de tumefac-
La definición histopatológica de vasculitis es la de ción endotelial por depósitos de IgG y protrusión
“una alteración inflamatoria de las estructuras de estas células a la luz vascular. (Figura 3.2)
vasculares en respuesta a noxas intra o extracir-
culatorias que se expresa por infiltración celular Necrosis leucocitoclástica
mural intrínseca y daño estructural evidente de la
pared de los vasos”. El patólogo debe evaluar la al- Destrucción típica de leucocitos polinucleares por
teración de la pared vascular en forma de necrosis fragmentación de sus núcleos en forma de polvillo
o daño acompañado de un infiltrado inflamatorio nuclear con daño de la pared vascular. Cuando el
y separar la exocitosis, trasudación o extravasa- tipo de leucocitos es de tipo linfoideo se denomi-
ción de hematíes o leucocitos que todo proceso na linfocitoclástica y en general están asociadas
inflamatorio expresa asociado a los vasos que a lesiones inmunoproliferativas angiocéntricas.
transcurren en el tejido flogósico. (Figura 3.1) (1) (Figura 3.3)
Es de vital importancia la representatividad de
la muestra en el diagnóstico histopatológico de las Granulomas
vasculitis. Sobre todo en las vasculitis cutáneas; el
tipo de muestra debe ser apropiado para el tipo Disposición inflamatoria organizada y de tipo ne-
de vasculitis; en las superficiales, como las vascu- crotizante, asociada a infiltrados de leucocitos
litis leucocitoclásticas, un afeitado cutáneo podrá polinucleares centrados por necrosis de tipo geo-
ser suficiente no así para una poliarteriris nudosa gráfica con histiocitos. A veces los granulomas con
cuya expresión patológica está en la hipodermis. necrosis se asocian con eosinófilos o forman em-
(2, 3) palizadas alrededor de necrosis de tipo basofílica
La longitud de la biopsia de la arteria para el de la colágena. Otras veces se asocian con células
diagnóstico de arteritis de la temporal debe tener gigantes y fagocitosis de membranas elásticas. (Fi-
por método entre 3 a 5 cm. gura 3.4)
43
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones
Vasculitis leucocitoclásica ANCA+, vasculitis crioglobulínica, Poliarteritis nudosa,
púrpura de Henoch enfermedades del tejido conectivo arteritis a células gigantes

Biopsia por
afeitado
cutáneo

Punch
biopsia

Biopsia
incisional
Figura 3.1

Figura 3.3: Necrosis leucocitoclástica. Destrucción tí-


pica de leucocitos polinucleares por fragmentación de
sus núcleos en forma de polvillo nuclear con daño de la
pared vascular.
Figura 3.2: Necrosis fibrinoide. La necrosis de tipo fi-
brinoide está caracterizada por reemplazo de la pared
vascular por material eosinofílico granulado, constitui-
do por depósitos de fibrinógeno, inmunoglobulinas e A. Infección directa de los vasos
inmunocomplejos. Vasculitis asociadas a la vecindad de una alte-
ración patológica del tejido conjuntivo que involu-
cren vasos sanguíneos. Generalmente hay un ger-
men identificado y el cuadro histopatológico está
Fisiopatología de las vasculitis caracterizado por infiltrados activos y necróticos
El mecanismo de producción de la vasculitis se con polinucleares y macrófagos en forma difusa
asocia con el tipo de vaso afectado, extensión de asociada a los vasos.
la lesión y expresión en el laboratorio y su rela-
ción con el tipo de daño histopatológico que se B. Inmunológicas
encuentra en cada una de ellas. Subdividida en cuatro tipos por el mecanismo
La mayoría de las vasculitis tiene causas in- de producción de la lesión vascular.
fecciosas o inmunológicas, esta distinción cobra
importancia en la valoración inicial de estos en- Tipo I. Vasculitis alérgicas o anafilácticas. In-
fermos debido al distinto enfoque terapéutico que cluye vasculitis asociadas a estados atópicos, urti-
esto implica. caria vasculitis y síndrome de Churg-Strauss (aso-
44
Capítulo 3 - Clasificación histopatológica de las vasculitis

Figura 3.4: Granulomas. Disposición inflamatoria orga-


nizada y de tipo necrotizante, incluyendo infiltrados de
leucocitos polinucleares centrados por necrosis de tipo Figura 3.5: Fibrosis. La disposición de fibrosis en forma
geográfica con histiocitos. laminar en la pared de los vasos es signo de prolifera-
ción de pericitos y células musculares que pueden obli-
terar los vasos como signos de cronicidad de vasculitis.
ciada en laboratorio a ANCA). Por lo general van
acompañadas por aumento de los niveles de IgE
séricos y tisulares. Caracterizada histopatológica-
mente por infiltración angiocéntrica de los vasos Tipo III. Vasculitis mediadas por inmunocom-
por eosinófilos y con localización de IgE en las ad- plejos. El depósito de inmunocomplejos da lugar
yacencias de los vasos. a la activación del complemento con liberación de
los componentes C3 y C5 con quimiotaxis de neu-
Tipo II. Vasculitis citotóxicas o citolíticas trófilos y liberación de enzimas proteolíticas que
a) Mediadas por ANCA (anticuerpos anticito- dañan la pared vascular. Incluye la vasculitis leu-
plasma contra los neutrófilos). Incluye la granu- cocitoclástica cutánea, el síndrome de Schölein-
lomatosis de Wegener, poliangeítis microscópica. Henoch y la poliarteriris nodosa. Son caracteriza-
Caracterizadas por infiltrados granulomatosos en das por daño de la pared capilar por infiltrado de
las paredes vasculares. leucocitos, mayoritariamente polinucleares con
marcada necrosis, con típica fragmentación de los
b) Mediadas por anticuerpos anticélulas endo- mismos. (Figura 3.8)
teliales (AECA). Incluye la enfermedad de Behçet
(afectación de vasos pequeños) y la de Takayasu Tipo IV. Vasculitis mediadas por linfocitos T (ci-
(afectación de vasos de gran tamaño, arterias elás- totóxica). Infiltrados angiocéntricos de linfocitos T
ticas tronculares). Caracterizadas por granuloma (especialmente Th1), responsables de la produc-
tipo cuerpo extraño con células gigantes en las ar- ción de interferón gamma con acumulación de
terias tronculares e infiltrado necrótico linfocitario macrófagos que fagocitarían las fibras elásticas de
con alteración del endotelio en los vasos peque- las arterias. La arteritis de la temporal presenta
ños. (Figura 3.7) estas características, en ella una infiltración granu-
lomatosa a células gigantes (macrófagos) destruye
la membrana elástica de la pared arterial.

Figura 3.6: Vasculitis citotóxicas o citolíticas. Mediadas


por ANCA (anticuerpos anticitoplasma contra neutró-
filos). Incluyen la granulomatosis de Wegener y la po-
liangeítis microscópica, caracterizadas por infiltrados Figura 3.7: Vasculitis citotóxicas. Mediadas por anti-
granulomatosos en las paredes vasculares. cuerpos anticélulas endoteliales (AECA)
45
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones

Arteritis de Takayasu: Inflamación granuloma-


tosa de la aorta y de sus ramas principales. Usual-
mente ocurre en pacientes menores de 50 años.

Vasculitis de vasos medianos


Poliarteritis nodosa: Inflamación necrotizante de
arterias de mediano o pequeños calibre sin glo-
mérulonefritis o vasculitis en arteriolas, capilares
o vénulas.
Enfermedad de Kawasaki: Arteritis que in-
volucra arterias grandes, medianas y pequeñas y
se asocia con síndrome linfo-muco-cutáneo. Las
arterias coronarias a menudo están involucradas.
Figura 3.8: Vasculitis mediada por inmunocomplejos. Pueden comprometerse arteria aorta y venas.
Caracterizados por daño de la pared capilar por infiltra- Usualmente ocurre en niños.
dos de leucocitos, mayoritariamente polinucleares con
marcada necrosis y típica fragmentación de los mismos. Vasculitis de pequeños vasos
Granulomatosis de Wegener: Inflamación granu-
C. Vasculitis secundarias lomatosa que involucra el tracto respiratorio y vas-
Presentan distintos cuadros histopatológicos culitis necrotizante que afecta vasos de pequeño y
–vasculitis leucocitoclásticas, granulomatosas u mediano calibre (p. ej., capilares, vénulas, arterio-
otras– con la presencia de una enfermedad sisté- las y arterias). Es común la presencia de gloméru-
mica asociada. (4, 5) lonefritis necrotizante.
1. Asociadas a enfermedades del tejido conec- Síndrome de Churg-Strauss: Proceso inflama-
tivo torio, rico en eosinófilos, que afecta el aparato
a) Artritis reumatoidea respiratorio, y vasculitis necrotizante que compro-
b) Lupus eritematoso sistémico mete vasos de pequeño y mediano calibre; está
c) Esclerodermia asociado con asma y eosinofilia.
d) Dermato/polimiositis Poliangeítis microscópica: Vasculitis necro-
tizante con poco o ningún depósito inmune que
2. Asociadas a neoplasia. Leucemia, principal- afecta pequeños vasos (capilares, vénulas y arte-
mente tricoleucemia, mielodisplasias, linfomas, riolas). Puede estar presente arteritis necrotizante
disglobulinemias, carcinoma a células pequeñas que involucre arterias de tamaño pequeño o me-
de pulmón, adenocarcinomas digestivos, renales, diano. La glomérulonefritis necrotizante es muy
de próstata y con menos frecuencia en melano- común. A menudo ocurre capilaritis pulmonar.
mas, mesoteliomas y otros. Púrpura de Schönlein-Henoch: Vasculitis con
3. Asociadas a exposición a drogas. Cocaína, depósitos predominantes de IgA, que comprome-
anfetaminas, ergotamínicos, antibióticos. ten los pequeños vasos. Típicamente involucra
piel, intestino y glomérulos; está asociada con
Clasificación de las vasculitis artralgias y artritis, sin vasculitis sistémica o glo-
La clasificación de las vasculitis con la denomi- mérulonefritis.
nación y definiciones adoptadas por la Conferen- Vasculitis crioglobulinémica esencial: Vascu-
cia de Consenso de Chapel Hill se basa, en forma litis con depósitos inmunes de crioglobulinas que
genérica, en el tipo de vasos involucrados y para la afecta los pequeños vasos y se asocia con crio-
nomenclatura de las Vasculitis Sistémicas. (Figura globulinemia. La piel y los glomérulos renales se
3.9) (8, 9) afectan a menudo.
Angeítis cutánea leucocitoclástica: Angeítis
Vasculitis de grandes vasos leucocitoclástica cutánea aislada, sin glomérulo-
nefritis sistémica asociada.
Arteritis de células gigantes: Arteritis granulo-
matosa de la aorta y de sus ramas principales, A partir de 2006, un trabajo realizado entre la
con predilección de las ramas extracraneales de Sociedad de Reumatología Pediátrica Europea, el
la arteria carótida. A menudo involucra la arteria Comité de Evaluación de Reumatología Pediátrica
temporal. Afecta más comúnmente a individuos y colegas del Colegio Americano de Reumatología
mayores de 50 años y se asocia a menudo con po- propuso una clasificación pediátrica de las vascu-
limialgia reumática. litis. (11)

46
Capítulo 3 - Clasificación histopatológica de las vasculitis

Figura 3.9

Nueva clasificación de vasculitis en niños Genética de las vasculitis


Recientes hallazgos en el campo de la investiga-
I. Vasculitis predominantemente en grandes vasos ción genética ponen en evidencia el componente
Arteritis de Takayasu genético como factor de riesgo para el desarrollo
de diferentes formas de vasculitis.
II. Vasculitis predominantemente en vasos de me- En la enfermedad de Behçet y de Kawasaki,
diado tamaño por ejemplo, se asocia varios alelos HLA.
Poliarteritis nudosa en niños Se asocian con la granulomatosis de Wegener
Poliarteritis cutánea otros genes que causarían a su vez otras enfer-
Enfermedad de Kawasaki medades autoinmunitarias. Adicionalmente, estu-
dios epidemiológicos sugieren el vínculo familiar
III. Vasculitis predominantemente en vasos pequeños de riesgo para la granulomatosis de Wegener y la
A) Granulomatosas artritis reumatoidea. También se relaciona a las
Granulomatosis de Wegener vasculitis con alelos que causan enfermedades
Síndrome de Churg-Strauss monogenéticas recesivas: MEFV en la enferme-
B) No granulomatosas dad de Behçet y la púrpura de Schönlein-Henoch
Poliangeítis microscópica y ALAT en la granulomatosis de Wegener. (12)
Púrpura de Henoch
Vasculitis leucocitoclástica cutánea Conclusión
Vasculitis urticarial con hipocomplomentemia
Las vasculitis necesitan la concurrencia en su diag-
IV. Otras vasculitis nóstico de datos clínicos, de laboratorio y radioló-
Enfermedad Behçet gicos. La interpretación histopatológica a través de
Vasculitis secundarias a infección (incluyendo patrones tipificables permite clasificar los distintos
asociación con hepatitis B, enfermedades ma- tipos de vasculitis, para una mejor comprensión
lignas, por drogas o hipersensibilidad fisiopatológica, ya que son procesos de presenta-
Vasculitis asociadas a enfermedades del tejido ción muy heterogénea y compleja. (13)
conectivo Los patrones histopatológicos tienen el valor
Vasculitis en el sistema nervioso central de determinar las causas etiológicas y presumir
Enfermedad de Cogan los mecanismos fisiopatológicos que orientan
No clasificadas para comprender esta compleja patología que
47
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones

necesariamente requiere para su tratamiento la go, el reumatólogo y el cirujano (del cual depende
conjunción del patólogo, el clínico, el dermatólo- la correcta toma de muestra).

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48
4
Métodos de Diagnóstico por
Imágenes en vasculitis

Capítulo
Nicolás Cóccaro

Introducción El diagnóstico diferencial entre las diferentes


El término vasculitis engloba un número de dife- entidades se realizará combinando esta semiolo-
rentes entidades. Se caracterizan histopatológi- gía radiológica con criterios clínicos.
camente por inflamación y destrucción la pared Las técnicas de imágenes actuales permiten el
vascular, mientras que clínicamente, por los sín- estudio de vasculitis que comprometan a vasos de
tomas derivados del calibre y localización de los mediano y gran calibre, debido a que presentan
vasos comprometidos. una resolución espacial limitada.
A fines didácticos y también prácticos organi- Tal como se mencionara previamente, el es-
zaremos la descripción de los diferentes métodos pectro de hallazgos en las vasculitis de estos vasos
de diagnóstico por imágenes útiles para el estu- de mediano y gran calibre es común, con indepen-
dio de las vasculitis dividiéndolos en dos grupos. dencia de la entidad que determine el proceso
Por un lado, analizaremos aquellos métodos que inflamatorio mural. Analizaremos los diferentes
permiten valorar la afectación directa de la pared métodos por imágenes de acuerdo a su utilidad
vascular en las arterias en las que asienta la enfer- en detectar y cuantificar dichos hallazgos comunes
medad. Por otro lado, describiremos el compromi- a todas las vasculitis.
so sistémico de las diferentes vasculitis así como
también los métodos que permiten el diagnóstico Inflamación mural
de las lesiones determinadas por estas en los dife-
rentes órganos y sus potenciales complicaciones. El infiltrado inflamatorio en la pared vascular se
Aunque en la mayoría de las vasculitis es nece- manifiesta como un incremento en la actividad
sario el resultado anatomopatológico para certifi- metabólica en el examen PET-TC, incluso antes de
car de qué tipo de entidad se trata, los diferentes determinar alteraciones morfológicas. De forma
métodos de diagnóstico por imágenes aportan alternativa también puede determinar un incre-
en gran medida la información necesaria para el mento en la captación de gadolinio de la pared
diagnóstico, determinar la extensión y efectuar vascular en RMI.
un seguimiento (a fin de evaluar la respuesta al El PET-TC probablemente sea la técnica más
tratamiento). sensible para detectar la inflamación mural, pu-
diendo ser positiva antes de que se objetive re-
Evaluación del compromiso fuerzo mural posgadolinio en la RMI. Consiste en
la detección y el análisis de la distribución de un
de la pared vascular radioisótopo, la fluor-desoxiglucosa (FDG). Esta
Los métodos de que disponemos en la actualidad se deposita en áreas de alta actividad metabólica,
son: donde emite positrones. Estos, al colisionar con
• Ecografía convencional y Doppler electrones, generan rayos gamma, que son capta-
• Tomografía multislice dos por los cristales de centelleo del equipo PET.
• Resonancia magnética Como presenta una resolución anatómica baja, se
• Tomografía por emisión de positrones con fu- complementa con Tomografía Computada (TC),
sión con TC (PET-TC) realizándose un corregistro simultáneo y poste-
• Angiografía digital rior fusión (superposición) de ambos métodos.
Esta modalidad permite obtener información ana-
Independientemente de la entidad que oca- tómica (TC) y metabólica (PET) simultáneamente.
sione la vasculitis, el hallazgo anatomopatológico Resulta útil en el diagnóstico y la valoración de la
común consiste en la presencia de un infiltrado in- extensión en pacientes con vasculitis de grandes
flamatorio en la pared vascular, que puede afectar vasos.
a vasos de diferente tamaño de cualquier órgano, Mediante RMI, el incremento en la señal de
con necrosis e inflamación. Esto origina un engro- la pared vascular luego de la administración de
samiento de la pared vascular, que puede deter- gadolinio se valora sobre todo con secuencias T1
minar estenosis de la luz o incluso la formación con supresión grasa. Según algunos reportes po-
de aneurismas. drían ser aún más útiles las secuencias de refuerzo
49
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones

tardío (15-20 minutos), que se utilizan rutinaria- puede dar lugar a estenosis o incluso oclusión de
mente en la evaluación de viabilidad miocárdica la luz.
tras un infarto. El método por imágenes por excelencia para
detectar estas alteraciones es la angiografía digi-
Engrosamiento de la pared tal, que sigue considerándose como el gold stan-
dard para la detección y seguimiento de estas
El engrosamiento de la pared vascular se puede entidades.
evidenciar mediante TC multislice o RMI. En vasos La TC multislice permite evaluar en una sola
accesibles a la exploración (que no estén rodeados adquisición un amplio sector de un determinado
por aire ni estructuras óseas) la ecografía es una territorio vascular, en pocos segundos. Esto repre-
excelente alternativa (p. ej., en arterias carótidas senta una importante ventaja frente a otros méto-
y temporales superficiales). dos. La principal desventaja es su resolución espa-
Tanto la TC multislice como la RMI permiten cial moderada, con lo cual su precisión diagnóstica
evaluar el espesor de la pared de la aorta así como es inferior en vasos de mediano calibre. Además,
de vasos de gran y mediano calibre. se utilizan radiaciones y material de contraste io-
Con la TC multislice es imprescindible la inyec- dado por vía endovenosa.
ción de material de contraste, para diferenciar la La RMI también permite obtener imágenes
luz vascular de la pared. angiográficas, mediante la utilización de diferen-
En la RMI se utilizan técnicas convencionales, tes secuencias. Al contrario que en la evaluación
que ponderan T1 y T2, así como secuencias STIR del infiltrado inflamatorio y engrosamiento mural
que suprimen la señal de la grasa de los tejidos (como fuera descrito previamente), las secuencias
adyacentes (supresión grasa), facilitando la de- convencionales de RMI tienen una pobre sensibi-
tección de edema inflamatorio en la pared de los lidad en la detección de estenosis y oclusión vas-
vasos afectados. cular. Debemos utilizar secuencias especiales de
angio-RMI, que son de tres tipos: secuencias 3D
Estenosis y oclusión TOF (time of flight), secuencias 2D y 3D PC (phase
contrast) y secuencias 3D con gadolinio.
El compromiso de la pared por el proceso infla-
matorio determina un engrosamiento mural, que

Figura 4.1: Imágenes de PET con FDG (A) y fusión con


TC (B) en una paciente con arteritis de Takayasu. Se evi-
dencia captación difusa en la pared de la aorta torácica Figura 4.2: Angio-RMI (secuencia 3D con gadolinio) del
(ascendente y descendente), así como en las ramas del cayado aórtico en una paciente con arteritis de Takaya-
cayado aórtico (tronco arterial braquiocefálico y subcla- su, que evidencia una extensa estenosis de la arteria
via izquierda), con extensión a la aorta abdominal. carótida izquierda desde su origen.
Imágenes cedidas por el Dr. Lisandro Paganini (Servicio Imagen cedida por el Dr. Marcelo Pietrani (Servicio de
de PET/TC del Hospital Italiano de Buenos Aires) RMI del Hospital Italiano de Buenos Aires)
50
Capítulo 4 - Métodos de Diagnóstico por Imágenes en vasculitis

Las dos primeras permiten evaluar el flujo en tes, resaltando la intensidad de señal del material
estructuras vasculares, sin necesidad de utilización de contraste en la luz vascular. Si bien tiene una
de gadolinio. Se utilizan para examinar los vasos correlación bastante buena con la angiografía di-
del encéfalo (3D TOF) y del cuello (2D PC). Sus des- gital, su resolución espacial es moderada, ligera-
ventajas son que requieren tiempos de examen lar- mente inferior a la TC multislice. Requiere el uso
gos (10 minutos) y evalúan territorios vasculares de gadolinio, cuya administración debe tratar de
pequeños (vasos endocraneales, carótidas, etc.). evitarse en pacientes con alteración de la función
Las secuencias 3D con gadolinio permiten ex- renal moderada o grave, por el riesgo de inducir
plorar regiones anatómicas más extensas y tienen fibrosis sistémica nefrogénica.
tiempos de examen más cortos (10 a 30 segun- Tanto la TC multislice como la angio-RMI tien-
dos). Consisten en la realización de la adquisición den a sobreestimar el grado de estenosis de la
de un volumen, que incluye el territorio vascular luz vascular, llegando incluso a interpretar como
a examinar, pocos segundos después de inyectar oclusión completa a sectores afectados por una
un bolo de gadolinio por vía endovenosa. Ade- estenosis severa (mayor al 80-90%). Por tal moti-
más, se suprime la señal de los tejidos adyacen- vo, la angiografía digital sigue siendo la técnica de

Tabla 4.1: Métodos de Diagnóstico por Imágenes en vasculitis. Ventajas y desventajas (modificado de referencia 26)

Ventajas Desventajas
Ecografía/ Muy accesible Operador dependiente
EcoDoppler Excelente resolución espacial Segmento examinado limitado
Muy buena en estudio de vasos medianos y
grandes periféricos (carótidas, temporal, etc.)
Permite estudio del compromiso de órganos
sólidos abdominales y tejidos blandos.
TAC Permite determinar el compromiso casi de Utiliza radiación.
TC multislice cualquier órgano y sistema. Utiliza contraste iodado
De elección en alteraciones pulmonares (potencialmente nefrotóxico).
La TC multislice permite realizar adquisiciones Su resolución espacial impide
angiográficas de gran resolución de cualquier detectar alteraciones en vasos
territorio vascular. pequeños.
Puede detectar engrosamiento mural.
Resonancia Mayor resolución en contraste y capacidad de No detecta calcificaciones.
Magnética caracterización tisular Utiliza gadolinio (potencial
Es la mejor técnica para detectar edema e fibrosis nefrogénica en
inflamación en vasos de mediano y gran calibre. pacientes con insuficiencia
Permite evaluar compromiso vascular (vasos renal moderada a grave).
medianos y grandes) y de parénquima casi en Su resolución espacial impide
cualquier territorio (excepto pulmones). detectar alteraciones en vasos
Estudios angiográficos con buena resolución pequeños.
espacial
De elección en alteraciones del SNC secundarias a
vasculitis
Angiografía De elección en el diagnóstico de vasculitis del SNC No permite el estudio de la
digital y evaluación de compromiso de vasos viscerales pared vascular (sólo de la luz).
Permite realizar tratamientos endovasculares Riesgo de complicaciones
(angioplastia, endoprótesis, etc.) isquémicas
Utiliza radiación.
Utiliza altas dosis de contraste
iodado (potencialmente
nefrotóxico).
Tomografía Utilidad para detectar inflamación en vasos Disponibilidad limitada
por grandes Alto costo
emisión de Permite diferenciar entre vasculitis y aterosclerosis Resolución espacial moderada
positrones con alta especificidad.
(PET)
51
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones

mayor fiabilidad en la evaluación de las estenosis y reportes de autopsias. No obstante, su repercusión


oclusiones, permitiendo además valorar el estado clínica real no se encuentra bien determinada.
de la circulación colateral. Por otro lado, también Las manifestaciones clínicas son variadas.
constituye la guía para la realización de un trata- • Pericarditis y derrame pericárdico (más frecuente
miento endovascular (angioplastia, etc.). Su prin- en poliangeítis microscópica, síndrome de Churg
cipal inconveniente es la utilización de radiaciones Strauss, síndrome de Wegener, en la enfermedad
y contraste iodado. de Kawasaki y en la enfermedad de Behçet)
• Miocarditis (más frecuente en el síndrome de
Aneurismas Churg Strauss, en la enfermedad de Kawasaki,
en la enfermedad de Takayasu y en las vascu-
La formación de aneurismas en las vasculitis se litis secundarias)
debe al debilitamiento de la pared vascular como • Fibrosis miocárdica
consecuencia de la degeneración y/o necrosis • Enfermedad isquémica (más frecuente en la
determinada por el proceso inflamatorio. Si bien enfermedad de Kawasaki y en el Síndrome de
cualquiera de las vasculitis puede presentar aneu- Churg Strauss)
rismas, dichas lesiones son mucho más frecuentes • Hipertensión pulmonar
en la panarteritis nodosa. • Alteraciones de conducción
Todos los métodos de diagnóstico por imáge- • Lesiones valvulares (más frecuente en la enfer-
nes permiten detectar aneurismas. La elección de medad de Behçet)
uno u otro dependerá básicamente del tamaño
de las lesiones y de su localización, así como de Métodos de Diagnóstico por Imágenes
la capacidad de los mismos en detectar lesiones
pequeñas (dependiente de la resolución espacial). La ecocardiografía es la técnica que más se utiliza
La ecografía tiene muy buena resolución espa- en la valoración del compromiso cardíaco.
cial, pero su utilización se limita a arterias superfi- La RMI cardíaca con gadolinio se ha convertido
ciales (carótidas, temporales, etc.). en el método por imágenes más completo y pre-
Los aneurismas de la aorta, de sus ramas princi- ciso en la evaluación de las alteraciones previa-
pales y de los troncos viscerales se estudian adecua- mente mencionadas, determinando la existencia
damente mediante TC multislice, angio-RMI o angio- de áreas de edema, isquemia, tejido no viable y
grafía por sustracción digital. De los tres métodos, la fibrosis del miocardio. También permite evaluar
TC multislice es probablemente la técnica más útil. motilidad y función cardíaca, así como la existen-
La angiografía es el método con mayor resolu- cia de disfunción valvular.
ción espacial, por lo que es imprescindible su utili- La TC multislice es de elección en el diagnósti-
zación para el diagnóstico de aneurismas de peque- co y seguimiento no invasivo de los aneurismas de
ño tamaño, como aquellos que se presentan en la las arterias coronarias.
panarteritis nodosa o la vasculitis primaria del SNC. La cinecoronariografía el método considerado
gold standard para detectar estenosis y aneuris-
Evaluación del compromiso sistémico mas. Permite además la realización de tratamien-
tos endovasculares (angioplastia con o sin stent,
Tal como mencionamos en la introducción, las dife- etc.). Como desventajas es invasivo, utiliza radia-
rentes vasculitis se caracterizan clínicamente por los ción y material de contraste iodado.
síntomas derivados del calibre y localización de los
vasos en los cuales asienta el proceso inflamatorio. Manifestaciones abdominales
Analizaremos los diferentes órganos y sistemas
comprometidos con mayor frecuencia, así como Los hallazgos radiológicos en los diferentes tipos
los métodos por imágenes útiles en detectar dicha de vasculitis con frecuencia son similares, por lo
afectación. cual los distintos métodos de diagnóstico por imá-
Las vasculitis pueden comprometer vasos de genes tienen un valor limitado en establecer un
cualquier tamaño, con la consecuente inflamación diagnóstico específico.
y necrosis. Las vasculitis de grandes vasos afectan La posibilidad de vasculitis debe considerarse
a la aorta y sus ramas principales, las de vasos cuando los cambios secundarios a isquemia me-
medianos a las arterias viscerales principales y sentérica tienen lugar en pacientes jóvenes, en si-
sus ramas, mientras que las de pequeños vasos tios inusuales (p. ej., estómago, duodeno y recto);
comprometen arteriolas, vénulas y capilares. tienen tendencia a comprometer tanto el intestino
delgado como el colon o se asocian a alteraciones
Manifestaciones cardíacas genitourinarias.
Como en el resto del cuerpo, en el compromi-
El compromiso cardíaco en las vasculitis probable- so abdominal el cuadro clínico está determinado
mente es más frecuente que lo evidenciado por por el calibre y la localización del vaso afectado.
52
Capítulo 4 - Métodos de Diagnóstico por Imágenes en vasculitis

Cuando se encuentran afectados los vasos litis. A su vez, la TC multislice permite detectar al
de mayor calibre, las manifestaciones clínicas de mismo tiempo las alteraciones vasculares con un
vasculitis son indistinguibles de las secundarias alto grado de precisión y de los diferentes parén-
a isquemia mesentérica originadas por embolia quimas (infartos intestinales y de órganos sólidos,
o trombosis, a menos que existan manifestacio- hemorragia intraparenquimatosa, etc.).
nes de enfermedad sistémica. La inflamación de Los hallazgos más comunes consisten en asas
arterias de calibre medio puede determinar la intestinales dilatadas, engrosamiento mural focal
formación de aneurismas, lo que ocurre en la (multifocal) o difuso, ectasia de vasos mesentéri-
panarteritis nodosa (PAN). La ruptura de dichos cos (que adoptan una disposición en peine), re-
aneurismas puede causar hemorragia digestiva fuerzo anormal de la pared de las asas poscon-
o intraabdominal (visceral). Cuando existe com- traste, ascitis y linfadenopatías. En pacientes con
promiso de los pequeños vasos, con frecuencia se compromiso inflamatorio mural, pero sin compli-
evidencian úlceras y estenosis y, raramente, per- caciones, el edema del tejido adiposo perienté-
foración intestinal. rico o pericolónico es mínimo o incluso ausente.
La presencia de infiltración y edema de mayor
Compromiso gastrointestinal jerarquía orienta hacia la posibilidad de compli-
en diferentes entidades caciones, como microperforación o peritonitis
localizada.
Las manifestaciones gastrointestinales son típicas La angiografía digital sigue siendo el gold stan-
de la PAN, ya que compromete a la circulación me- dard para el diagnóstico del compromiso de los
sentérica entre un 50 y 70% de los casos. vasos viscerales por este grupo de enfermedades,
La alteración característica consiste en la pre- siendo fundamental su rol en el diagnóstico de los
sencia de múltiples aneurismas. El riñón es el más aneurismas de la PAN.
afectado (80-90%), seguido por el tracto gastroin-
testinal (50-70%), hígado (50-60%), bazo (45%) y Manifestaciones pulmonares
páncreas (25-35%). El intestino delgado es la por-
ción más frecuentemente comprometida del tubo La presencia de vasculitis pulmonar puede ser su-
digestivo. gerida por situaciones clínicas que incluyen:
La sintomatología gastrointestinal suele ser • Hemorragia alveolar difusa (HAD)
inespecífica, aunque existen complicaciones ma- • Glomérulonefritis aguda
yores como la hemorragia, perforación o infarto • Nódulos y/o cavitaciones pulmonares
intestinal (con una frecuencia entre 1 y 6%). • Sinusitis crónica refractaria o rinorrea
En el síndrome de Behçet el tracto gastroin- • Mononeuritis múltiple
testinal se encuentra afectado en un 10-40% de • Púrpura palpable
los pacientes. La localización más frecuente es la
región ileocecal, con úlceras profundas que pene- Los hallazgos imagenológicos de dicho com-
tran la submucosa, la capa muscular o incluso la promiso pulmonar por vasculitis son variables y
totalidad de la pared abdominal. poco específicos, pudiendo presentarse aislados
Otras vasculitis, como la granulomatosis de o combinados.
Wegener, Síndrome de Churg-Strauss, poliangeítis Los más habituales son:
microscópica y la vasculitis asociada a lupus pre- • Infiltrados difusos, focales o parcheados en
sentan compromiso gastrointestinal en un porcen- vidrio esmerilado (opacidad pulmonar tenue,
taje variable, entre 10 al 20%. Las manifestaciones que permite visualizar los vasos en el sector
son las descritas previamente para el grupo de las comprometido)
vasculitis de pequeños vasos. • Consolidación alveolar
La afectación más frecuente del sistema geni- • Nódulos cavitados o no cavitados
tourinario por vasculitis es la glomérulonefritis. • Nódulos pequeños centrolobulillares (menos
Presentan una traducción en imágenes escasa o de 10 mm)
inespecífica, por lo que ninguno de los métodos • Infiltrados pulmonares de tipo árbol brotado
citados previamente resulta útil en su diagnóstico. (tree in bud): pequeños nodulillos centrolobu-
Varias vasculitis (con mayor frecuencia la PAN) lillares y estructuras nodulares ramificadas
pueden presentar infartos esplénicos o hepáticos.
La HAD se caracteriza por infiltrados alveo-
Métodos de Diagnóstico por Imágenes lares difusos (usualmente en vidrio esmerilado),
con o sin hemoptisis y descenso del hematocrito
La TC con contraste oral y endovenoso es el mé- o hemoglobina. Puede ser causada por vasculitis
todo de elección en el diagnóstico y seguimiento ANCA positivas como también por otras vasculitis
de las manifestaciones abdominales de las vascu- de pequeños vasos, que comprometan el pulmón.

53
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones
Patrón imagenológico del compromiso consolidación alveolar, infiltrados en árbol brota-
pulmonar en diferentes entidades do y engrosamiento septal interlobulillar.
La poliangeítis microscópica también puede
En la vasculitis granulomatosa asociada a ANCA presentar compromiso pulmonar, bajo la forma
(granulomatosis de Wegener) son frecuentes las de HAD. La manifestación tomográfica más habi-
alteraciones pulmonares. Se caracterizan por la tual de esta última es la presencia de infiltrados
presencia de nódulos (cavitados o no), masas y/o en vidrio esmerilado bilaterales (parcheados), con
infiltrados de tipo consolidación alveolar (que una distribución predominante en los lóbulos su-
pueden cavitarse). Estas alteraciones suelen ser periores y en menor medida parahiliar.
las formas de presentación en el 90% de los pa- En la enfermedad de Behçet los hallazgos habi-
cientes. Son múltiples, bilaterales y de localización tuales consisten en nódulos debido a la presencia
subpleural. Pueden existir adenopatías hiliares o de aneurismas en la arteria pulmonar y sus ramas,
mediastinales así como derrame pleural. Corres- consolidaciones en forma de cuña (secundarias a
ponden usualmente a lesiones activas y mejoran infarto o hemorragia) y ensachamiento mediasti-
luego del tratamiento con ciclofosfamida y cor- nal secundario a trombosis de la VCS.
ticoides, objetivándose desaparición completa,
persistiendo secuelas de tipo fibrocicatrizal en un Métodos de Diagnóstico por Imágenes
pequeño porcentaje de pacientes. Pueden visua-
lizarse también bronquiectasias y engrosamiento La TC convencional, con cortes de alta resolución, es
de la pared bronquial, que suelen corresponder a la técnica de elección para evaluar las alteraciones
alteraciones de evolución crónica. Otras formas de del parénquima pulmonar determinadas por las vas-
presentación menos frecuentes son los infiltrados culitis. La TC multislice es mejor aún, ya que tiene
en vidrio esmerilado, nódulos centrolobulillares una resolución algo mayor y la capacidad de realizar
e infiltrados en árbol brotado. En el 30% de los reconstrucciones multiplanares de excelente calidad,
pacientes existe compromiso de la vía aérea, ge- pero agrega un costo que en la mayoría de los casos
neralmente en el sector subglótico de la tráquea es innecesario. No obstante, su empleo resulta fun-
(que puede determinar estenosis). damental en la evaluación de los aneurismas pulmo-
En el síndrome de Churg Strauss la presencia nares que se presentan en la enfermedad de Behçet.
de infiltrados pulmonares transitorios, parcheados Teniendo en cuenta los hallazgos descritos en
y no segmentarios corresponde a uno de los crite- las vasculitis más frecuentes que afectan al siste-
rios diagnósticos, presentándose en aproximada- ma respiratorio y en otras menos frecuentes, los
mente el 70% de los pacientes. Asimismo puede datos clínicos y de laboratorio, es posible estable-
presentar nódulos centrolobulillares de pequeño cer un gráfico de flujo que permite una aproxima-
tamaño, infiltrados en vidrio esmerilado, áreas de ción diagnóstica específica más precisa.

Figura 4.3: Cortes de TC de tórax con alta resolución en un paciente con vasculitis granulomatosa asociada a ANCA
(granulomatosis de Wegener). Se observan múltiples nódulos, la mayoría cavitados (flechas) así como un área focal
de infiltrado en árbol brotado (cabeza de flechas).
54
Capítulo 4 - Métodos de Diagnóstico por Imágenes en vasculitis

Manifestaciones clínicas sugestivas


de vasculitis pulmonar

Evaluación por Imágenes

Aneurismas Estenosis Nódulos o Opacidades Patrón en


pulmonares consolidaciones, difusas o árbol
con o sin extensas brotado
cavitaciones

ANCA ANCA
citoplasmático perinuclear ANCA
(+) (+)

Wegener - Churg- - Churg


- Behçet - Takayasu Strauss
(vasculitis Strauss
- Hughes-Stovin - Hughes- Stovin - PM
granulomatosa - Wegener
asociada a ANCA) - Wegener
- PHS
- Vasculitis asociada
a EC
- Goodpasture
- Otros

Figura 4.4: Cuadro de flujo para una aproximación etiológica de vasculitis pulmonar mediante imágenes y labora-
torio, en pacientes con sospecha clínica. Traducido de referencia 24.
PM: poliangeítis microscópica; PHS: púrpura de Henoch-Schonlein; EC: enfermedades del colágeno

Manifestaciones del SNC culares (una vez descartado el origen embólico)


o bien en casos de ACV isquémico en pacientes
En las vasculitis que afectan el SNC es importante jóvenes sin factores de riesgo (en particular car-
realizar un diagnóstico precoz y específico, ya que diovascular).
la etiología es variable. Su tratamiento y posterior Si bien las vasculitis pueden ser clasificadas
pronóstico dependen de la entidad que la deter- de diferente manera, tal como fuera mencionado
mine. previamente, la clasificación más aceptada utiliza
Las manifestaciones clínicas y en imágenes de el tamaño de las arterias afectadas y la etiología
las vasculitis del SNC presentan una gran superpo- de la inflamación mural.
sición con otras entidades. La Clasificación de Chapel Hill ha sido desarro-
El diagnóstico de una vasculitis del SNC no pre- llada para la circulación sistémica y necesita ser
senta un algoritmo diagnóstico claro. En muchas modificada para su aplicación a las vasculitis que
ocasiones, su diagnóstico se realiza sobre la base afectan el cerebro:
de una sospecha clínica, con alteraciones en la • Vasculitis cerebral de vasos de gran calibre:
RMI y/o angiografía compatibles. afectan a la arteria carótida interna y los seg-
No existe un patrón imagenológico específico mentos A1, M1 y P1 de las arterias cerebral
para estas entidades. Prácticamente en la mayoría anterior, media y posterior, respectivamente.
de los casos el compromiso del SNC de una vas- Estas arterias serían consideradas de mediano
culitis se manifiesta por lesiones multifocales de calibre si se aplicara en sentido estricto la cla-
sustancia blanca y gris debidas a infarto, en dife- sificación de Chapel Hill.
rentes estadios evolutivos. Especialmente cuando • Vasculitis cerebral de vasos de mediano ca-
estas lesiones se localizan en varios territorios vas- libre: afectan a las arterias distales a los seg-
55
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones

mentos descritos y bifurcación de arteria ce- Los estudios dinámicos poscontraste de perfu-
rebral media, así como de las arterias comuni- sión cerebral son capaces de detectar áreas hipo-
cantes. Corresponde a una indicación precisa perfundidas (isquemia) no infartadas.
de angiografía digital. Una vez que la lesión isquémica ha sido detec-
• Vasculitis cerebral de vasos de pequeño cali- tada, el siguiente paso es demostrar el compromi-
bre: afectan a las arterias que se encuentran so vascular subyacente.
más allá del límite de resolución de la angio- La angio-RMI y la angio-TC multislice son exáme-
grafía digital. nes útiles en la evaluación de los vasos afectados,
con buena correlación con la angiografía digital.
Métodos de Diagnóstico por Imágenes Las secuencias de angio-RMI más útiles son las
3D-TOF y se utilizan prácticamente de rutina en
La RMI es la mejor técnica de examen inicial en el todos los centros, en el contexto de la evaluación
estudio del compromiso secundario del SNC por vas- de lesiones vasculares isquémicas encefálicas, sin
culitis. Demuestra con precisión las lesiones determi- necesidad de utilización de material de contras-
nadas por ellas, siendo infrecuentes los casos de RMI te. En los equipos de 1.5 Tesla permiten evaluar
negativas en pacientes con vasculitis del SNC. con precisión el compromiso de las arterias que
En el estudio de la isquemia cerebral, las se- componen el polígono de Willis. La utilización de
cuencias de difusión y mapas de coeficiente de equipos de 3 Tesla (con mayor resolución) permi-
difusión aparente (ADC) permiten diferenciar las te extender la capacidad diagnóstica de dichas se-
distintas fases de los infartos, siendo particular- cuencias más allá de las arterias del polígono, una
mente útiles en el diagnóstico del evento agudo. región que de forma usual no es adecuadamente
En este último caso, la restricción a la difusión li- evaluada en 1.5 Tesla. La desventaja es que, por
bre (transmembrana) de las moléculas de agua en su alto costo, aún no se ha extendido en nuestro
la zona de lesión isquémica determina una señal país la instalación de equipos de 3 Tesla y además
alta (hiperintensa) en difusión y baja (hipointenso) generan un mayor disconfort para el paciente du-
en ADC. En los estadios subagudo y crónico este rante el examen (en particular calor).
comportamiento desaparece (debido a la destruc- La angio-TC multislice tiene una resolución
ción de las membranas celulares), con libre difu- ligeramente mayor que la angio-RMI (1.5 Tesla),
sión de las moléculas de agua. pero utiliza radiación y contraste.

Figura 4.5: RMI de encéfalo en secuencia FLAIR (A) y difusión (B) que evidencian una lesión isquémica aguda, en
el brazo posterior de la cápsula interna derecha. Es secundaria a vasculitis del SNC en una paciente de 27 años con
lupus eritematoso sistémico.
Imagen cedida por el Dr. Marcelo Pietrani (Servicio de RMI del Hospital Italiano de Buenos Aires)
56
Capítulo 4 - Métodos de Diagnóstico por Imágenes en vasculitis

Figura 4.6: Angio-RMI (secuencia 3D TOF) del polígono


de Willis en un paciente con angeítis primaria del SNC, Figura 4.7: Angiografía digital, mediante inyección en la
que evidencia una estenosis de la arteria cerebral media arteria vertebral izquierda. Se observa estenosis parcial
izquierda. lisa de la cerebral posterior izquierda, a nivel de su sec-
Imagen cedida por el Dr. Marcelo Pietrani (Servicio de tor distal (flechas), en un paciente con angeítis primaria
RMI del Hospital Italiano de Buenos Aires) del SNC.
Imagen de archivo digital, Servicio de Diagnóstico por
Imágenes del Hospital Italiano de Buenos Aires.
El empleo de secuencias con FOV (field of
view) pequeño y cortes finos (3 mm o menos)
ponderadas en T1, pre y poscontraste, permite de- que las lesiones por vasculitis no muestran esta
terminar engrosamiento y refuerzo en las paredes prevalencia.
de arterias de hasta 2 mm de calibre, secundario a Siempre tenemos que tener en cuenta que la
compromiso inflamatorio mural. Las arterias que angiografía digital es un método indirecto, que
pueden ser evaluadas de rutina son la carótida demuestra las consecuencias en la luz del engro-
interna distal, así como los segmentos A1, M1 e samiento y menos elasticidad de la pared vascular.
incluso P1 de las arterias cerebral anterior, media Si bien no hay un consenso al respecto, ante
y posterior, respectivamente. la sospecha clínica de vasculitis y compromiso del
La demostración de refuerzo con gadolinio en SNC, el algoritmo diagnóstico más aceptado con-
la pared engrosada de una arteria, que además siste en realizar una RMI de encéfalo con gadoli-
presenta estenosis en la secuencia de angio-RMI, nio, con angio-RMI, preferentemente en equipos
es un test sensible para detectar vasculitis de arte- de alto campo (1,5 Tesla). Es importante que los
rias cerebrales de gran calibre. Como en todos los cortes con contraste sean lo más finos posible y
métodos también existen dificultades, derivadas a nivel de las áreas sospechosas (con estenosis)
de movimientos involuntarios del paciente y arte- en la secuencia de angio-RMI. Además, se deben
factos por flujo, tanto en la propia luz de la arteria incluir secuencias de difusión, para determinar la
que examinamos como en venas adyacentes. presencia de áreas de restricción (en la difusión
La angiografía digital (AD) es el método gold tisular de agua) que sugieran la existencia de lesio-
standard para la evaluación de vasculitis del SNC. nes isquémicas agudas. Si la vasculitis no es diag-
Permite examinar las arterias cerebrales de cali- nosticada debe realizarse una angiografía digital,
bre mediano y eventualmente de pequeño calibre a fin de descartar alteraciones inflamatorias en los
proximales (con menor sensibilidad/especificidad vasos de mediano calibre, así como para descartar
en estos últimos) pero no evalúa de forma ade- microaneurismas. La biopsia estaría indicada en
cuada los pequeños vasos distales. vasculitis de pequeños vasos y cuando las imáge-
Los hallazgos típicos en AD de las vasculitis son nes no son concluyentes.
áreas de estenosis, lisas o discretamente irregu-
lares, que se alternan con segmentos dilatados. Vasculitis de la médula espinal
Pueden observarse sectores de rectificación e
improntas en la luz vascular (por engrosamiento En el curso de varios tipos de vasculitis y altera-
parietal) así como microaneurismas. En general ciones reumatológicas suelen visualizarse altera-
se piensa que las estenosis de etiología ateroes- ciones en la señal en la médula espinal, con com-
clerótica se encuentran localizadas principalmen- promiso de la función. Resulta extremadamente
te en las áreas de bifurcación vascular, mientras dificultoso diferenciar entre etiología isquémica y
57
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones

desmielinizante (determinada por daño directo de consiste en, por un lado evaluar el estado de los
origen inmunológico del tejido nervioso). vasos donde asienta el proceso inflamatorio (de-
Con mayor frecuencia se ha descrito compro- tectando precozmente estenosis o aneurismas) y
miso medular en la vasculitis primaria del SNC. por otro, determinar tanto el compromiso orgáni-
Dado que establecer el diagnóstico diferen- co como su extensión (pulmón, SNC, etc.).
cial de dichas lesiones en la médula espinal es En muchas ocasiones los métodos por imáge-
aún más difícil que en el cerebro, se debería efec- nes pueden ayudar a monitorizar la respuesta al
tuar una RMI de encéfalo con angio-RMI en pa- tratamiento, ya que no siempre existe una estre-
cientes con sospecha de vasculitis y alteraciones cha correlación entre los signos clínicos y el labo-
medulares. ratorio con la presencia de un proceso inflamato-
rio activo en la pared vascular.
Conclusión El conocimiento de las ventajas y desventajas
de cada una de las técnicas de imágenes descri-
Las técnicas de imagen son de gran utilidad en el tas en este capítulo nos permitirá seleccionar la
estudio de las vasculitis debido a que contribuyen más adecuada en cada situación clínica, teniendo
a establecer su diagnóstico, en particular en los en cuenta además su disponibilidad y el territorio
estadios incipientes de la enfermedad (cuando las vascular afectado.
manifestaciones clínicas son más inespecíficas).
Cuando la enfermedad ya está diagnosticada,
el papel de los diferentes métodos por imágenes

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58
Capítulo 4 - Métodos de Diagnóstico por Imágenes en vasculitis

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59
5
Autoanticuerpos y vasculitis:
implicaciones en la clasificación,
diagnóstico y tratamiento
Capítulo
Paula Alba, María Laura Bertolaccini,
María José Cuadrado, Munther A. Khamashta

Introducción • Granulomatosis de Wegener


El término vasculitis incluye un grupo heterogéneo • Poliangeitis microscópica
de enfermedades que tienen en común la lesión • Síndrome de Churg-Strauss
inflamatoria de los vasos sanguíneos. La evolución • Enfermedad de Takayasu
de este proceso inflamatorio conduce a la isque- • Enfermedad de Behçet
mia o, en ocasiones, hemorragia de los órganos • Lupus eritematoso sistémico
dependientes de esos vasos. La localización de los • Lupus inducido por hidralazina
vasos y los tejidos afectados va a determinar la
aparición de una amplia variedad de manifestacio- Tabla 5.1: Enfermedades asociadas a la presencia de
nes clínicas y, por tanto, de un pronóstico también anticuerpos. Anticitoplasma de neutrófilo (ANCA)
muy variable. (1)
Las distintas entidades agrupadas bajo el tér-
mino de vasculitis incluyen la granulomatosis de
Wegener, el síndrome de Churg-Strauss, panar- Clasificación de las vasculitis
teritis nodosa clásica, poliangeítis microscópica,
enfermedad de Kawasaki y vasculitis leucocito Los intentos de clasificación de estas entidades
clásticas, que afectan predominantemente a va- han sido numerosos. La mayoría se han basado en
sos de mediano y pequeño tamaño. La arteritis el tamaño de los vasos; así, la de Fauci contempla
de células gigantes y la arteritis de Takayasu afec- criterios clínicos y ha sido una de las más utiliza-
tan sobre todo a vasos de gran tamaño. Podemos das. En 1990, el Colegio Americano de Reumato-
encontrar vasculitis primarias (sin asociación con logía desarrolló un sistema de clasificación basado
otra enfermedad subyacente) o secundarias tanto en la sensibilidad y especificidad de los datos de
a procesos infecciosos como a enfermedades au- pacientes que presentaban formas bien definidas
toinmunes (artritis reumatoide, lupus eritematoso de las distintas vasculitis. (10) Esta clasificación es
sistémico, etc.). útil desde el punto de vista epidemiológico y para
Los anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo estandarizar grupos de pacientes, pero no supone
(ANCA) fueron descritos inicialmente por Davies una gran ayuda para que el clínico pueda hacer un
et al. (2) en pacientes con glomérulonefritis. Es- diagnóstico preciso en un paciente, sobre todo en
tán dirigidos contra enzimas presentes en los grá- los estadios iniciales de la enfermedad. En 1994,
nulos azurófilos de los neutrófilos. (3, 4) Trabajos se reunió un comité de expertos formado por clí-
posteriores han confirmado su asociación con la nicos y patólogos en la Reunión Internacional de
granulomatosis de Wegener (5, 6), con la polian- Consenso de Chapel Hill con el objetivo de acordar
geítis microscópica, glomérulonefritis idiopática una nomenclatura para las vasculitis sistémicas.
necrotizante y otras enfermedades autoinmunes. (11) El motivo de aquella reunión, fue tratar de
(7-9) (Tabla 5.1) estandarizar las definiciones y los términos diag-
Los anticuerpos anticélula endotelial (AACE) nósticos que hasta entonces se venían aplicando
se han hallado en una amplia variedad de enfer- a las vasculitis. La clasificación surgida de esta reu-
medades con distinto grado de afectación vascu- nión (Tabla 5.2), aporta algunas novedades, como
lar (vasculitis sistémicas, enfermedades del tejido el establecimiento de la poliangeítis microscópica
conectivo, síndrome hemolítico urémico, rechazo como una entidad distinta de la panarteritis nodo-
de injertos, etc.). Fueron descritos por Leung et al. sa clásica, o el abandono del término vasculitis por
(8) en el suero de pacientes con enfermedad de hipersensibilidad. (12) Aunque para algunos auto-
Kawasaki, durante la fase aguda. Aún no está ca- res esta clasificación ha reducido la confusión so-
racterizado el antígeno contra el que van dirigidos bre la nomenclatura, otros han encontrado puntos
estos anticuerpos. En este capítulo nos centrare- controvertidos como la definición de la poliangeí-
mos en su papel patogénico en aquellas vasculitis tis microscópica.
a las que se han asociado y en su utilidad para el La incorporación de la presencia de los ANCAs
diagnóstico y el tratamiento de estas entidades. a los criterios de clasificación podría ser de utili-

61
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones

suelen aparecer en un 65-70%. (22, 23) La asocia-


• Vasculitis de vasos grandes ción de los p-ANCA y enfermedad no es tan clara.
- Arteritis temporal Aparecen con más frecuencia en vasculitis sisté-
- Enfermedad de Takayasu micas distintas de la granulomatosis de Wegener,
en el síndrome de Goodpasture, en la poliangeítis
• Vasculitis de vasos medianos microscópica y en glomérulonefritis necrotizantes
- PAN clásica idiopáticas.
- Enfermedad de Kawasaki Recientemente se han descrito en la artritis
reumatoidea, en estrecha asociación a la presen-
• Vasculitis de vasos pequeños cia de nefropatía y enfermedad grave. (24)
- Granulomatosis de Wegener * Las características funcionales de los ANCAs
- Poliangeítis microscópica * han sido estudiadas en diferentes modelos in vivo
- Síndrome de Churg-Strauss * e in vitro, dando evidencia creciente de su patoge-
- Schönlein-Henoch nicidad. (25) Los ANCAs se unen a los neutrófilos
- Criobulinemia mixta esencial y a las células endoteliales teniendo efectos dife-
- Angeítis leucocitoclásicas cutánea rentes pero sinérgicos en ambos tipos de células.
Los ANCAs se unen a la proteinasa 3 (PR3) y la
* Vasculitis asociadas a ANCA mieloperoxidasa (MPO) unida a la membrana en
los neutrófilos. (25, 26) De esta interacción con
Tabla 5.2: Clasificación de las vasculitis (International los ANCAs resulta la activación y finalmente el
Consensus Conference, 1994) aumento de superóxidos citotóxicos y proteasas
séricas como PR3. (25-31) La MPO/PR3 unida a la
membrana se expresa constitutivamente por los
dad para la diferenciación de las vasculitis sistémi- neutrófilos y puede incrementarse por citoquinas
cas de pequeños vasos. (13, 14) proinflamatorias como el factor de necrosis tu-
Una encuesta realizada a un panel internacio- moral α (TNF-α) y el interferón-γ (IFN-γ). (26, 27,
nal de expertos reflejó que existe controversia en 32-34) La activación y degradación de los neutró-
relación al uso de los Criterios ACR y las definicio- filos también incrementa la adhesión a las célu-
nes de Chapel Hill. Recientemente, la Liga Europea las endoteliales con un aumento en la expresión
contra el Reumatismo (EULAR), en un consenso de MPO/PR3 en la membrana. (35, 36) En con-
de expertos, consideró reevaluar los criterios de secuencia, la degranulación ocurre en estrecho
definición, diagnóstico y clasificación. (16) contacto con el endotelio vascular resultando de
daño vasculítico. Actualmente, existe discusión
Papel de los autoanticuerpos en acerca del papel de los mediadores citotóxicos en
el daño endotelial. Un estudio reciente realizado
la patogénesis de las vasculitis por Lu et al. (37) sugiere que las proteasas séri-
cas (como PR3 y la elastasa) son más importantes
Anticuerpos anticitoplasma neutrófilo que los radicales superóxidos en mediar el daño
citotóxico. Los autores demostraron in vitro que el
Los ANCAs son anticuerpos dirigidos contra antí- daño en la célula endotelial no pudo ser inhibido
genos citoplasmáticos de neutrófilos y monolitos por el bloqueo del incremento de los superóxidos.
de origen humano. Mediante técnicas de inmu- Sin embargo, la inhibición de las proteasas séricas
nofluorescencia indirecta se obtienen funda- condujo a menor daño de la célula endotelial. Por
mentalmente dos patrones: uno citoplasmático lo tanto, el incremento de proteasas inducido por
c-ANCA y otro perinuclear p-ANCA. (4, 17-18) El los ANCAs parece ser el factor más importante en
antígeno responsable de los c-ANCA es una pro- el daño vasculítico. No obstante, un incremento
teasa de 29-kD, conocida como proteinasa-3 que de especies de oxígeno reactivo aumenta la acti-
se encuentra en los gránulos azurófilos de los neu- vidad de las proteasas séricas por inactivar la α1
trófilos. (19) El antígeno principal de los p-ANCA antitripsina, que es un inhibidor potente de PR3.
es la mieloperoxidasa, una enzima lisosomal que (38, 39)
se encuentra también en los gránulos azurófilos La unión de los ANCAs a la célula endotelial
de los neutrófilos. (20-21) puede ocurrir vía PR3/MPO, que actúan como co-
Los c-ANCA están estrechamente relacionados factores o vía receptores Fc, pero el mecanismo
con la granulomatosis de Wegener. En la forma exacto permanece controvertido. (31, 40, 41) La
clásica de la enfermedad definida como afecta- interacción de los ANCAs con la célula endotelial
ción inflamatoria del tracto respiratorio y glomé- aumenta la expresión de las moléculas de adhe-
rulonefritis, los c-ANCA están presentes en un sión y promueven la adhesión de los neutrófilos a
90% de pacientes (22); en las formas limitadas de esta, conduciendo a la transmigración y el daño.
granulomatosis de Wegener (sin afectación renal) (35, 42, 43)
62
Capítulo 5 - Autoanticuerpos y vasculitis

Además de los modelos experimentales in vi- ricas. (49) Los ANCA con especificidad a HNE son
tro, la patogenicidad de los ANCAs ha sido investi- detectados muy rara vez en pacientes con vasculi-
gada en modelos animales que si bien han demos- tis y pueden ser de utilidad en diagnóstico de vas-
trado la patogenicidad de los ANCA-MPO, no han culitis asociada a ANCA inducida por drogas, como
sido tan exitosos para el ANCA-PR3. cocaína y las drogas antitiroideas. (50, 51)
Un estudio reciente realizado por Primo et al.
mostró respuestas inmunes inducidas por anti- Anticuerpos anticélula endotelial
PR3 en glomérulonefritis proliferativa necrotizante
paucinmune (GPNP) en ratones predispuestos a Los AACE forman un grupo heterogéneo de anti-
autoinmunidad, demostrando que las respuestas cuerpos capaces de unirse a la membrana endo-
inmunes PR3 pueden causar vasculitis y GPNP. (44) telial, principalmente por la porción (Fab’). (2) El
En resumen, podríamos concluir que existe en la significado patogénico de los AACE en las vasculitis
actualidad evidencia en estudios in vitro e in vivo no se conoce. Se han descrito en el suero de pa-
que los ANCA son patogénicos. cientes con granulomatosis de Wegener, panarte-
En los últimos años, el espectro de los subti- ritis nodosa, poliangeítis microscópica, enferme-
pos de ANCA se ha expandido y se han encontrado dad de Kawasaki (52-54) así como en las vasculitis
otros autoantígenos reconocidos por ANCA. (45) asociadas al lupus eritematoso sistémico y otras
Recientes estudios han sugerido una nueva hipó- enfermedades autoinmunes. (55) La incidencia de
tesis en la inducción de los ANCAs por respuestas estos anticuerpos en las vasculitis es muy variable,
inmunes contra bacterias Gram positivas y nega- de un 2 (56) a un 86% (57%) y esto puede reflejar
tivas. Pendergraft et al. investigaron el papel de una falta de estandarización en los métodos de
péptidos complementarios en la granulomatosis detección. (58) Los AACE han sido descritos en la
de Wegener e hipotetizaron que la respuesta in- granulomatosis de Wegener, en el síndrome de
mune es dirigida contra proteínas complementa- Churg-Strauss, en la panarteritis nodosa y en vas-
rias del PR3 ( PR3 c) y que los anticuerpos anti- culitis sistémicas no clasificables. (59) Estos datos
PR3 intervienen durante una respuesta secunda- parecen indicar que los AACE están asociados a las
ria antiidiotípica. (46) Acorde a esta hipótesis, los vasculitis pero no son marcadores de ningún tipo
anticuerpos que forman una respuesta inmune de vasculitis en particular.
humoral contra PR3c pueden servir como blanco Algunos experimentos en animales apoyan
antigénico para una respuesta inmune secundaria. la idea de que los AACE puedan participar en la
Recientemente, Kain et al. publicaron el des- producción de glomérulonefritis. La inyección de
cubrimiento de anticuerpos contra la proteína de ACCE dirigidos contra la enzima de conversión de
membrana lisosomal 2 (LAMP-2) en GPNP vincu- la angiotensina condujo al desarrollo de glomé-
lada a vasculitis asociada a ANCA. (45) Mostraron rulonefritis y depósito subepitelial de inmunoglo-
evidencia en estudios in vivo e in vitro de la rele- bulinas en conejos. (60) La inyección a cobayas de
vancia de estos anticuerpos en la patogénesis de preparado de membrana de células endoteliales
la enfermedad unida a agentes infecciosos. cultivadas dio lugar a la aparición de anticuerpos
Los anticuerpos anti-LAMP2 fueron encontra- anticélula endotelial y de una glomérulonefritis.
dos solamente en pacientes con GPNP activa aso- (61)
ciada a ANCA. Por otra parte, estos anticuerpos Se han sugerido algunos mecanismos por los
también fueron detectados en algunos pacientes que las células endoteliales podrían estar impli-
con GPNP ANCA-PR3 y MPO negativos. El anti cadas en la patogenia de las vasculitis. Las células
LAMP-2 reacciona en forma cruzada con la FimH, endoteliales vasculares tienen antígenos especí-
que es una parte de las fimbrias de los patógenos ficos históricos en su superficie, que podrían ac-
Gram negativos. Así, la inmunización con FimH tuar como inmunógenos potentes en las vasculitis
puede conducir al desarrollo de GPNP en ratas. sistemáticas. Así, la interleucina-1, el FNT gamma
Estos resultados sugieren que la GPNP asociada a y la linfotoxina inducen la expresión de las mo-
vasculitis ANCA positivo puede ser desencadena- léculas de adhesión ELAM-1 e ICAM-1 que son
da por una infección bacteriana, conduciendo una importantes para la unión al endotelio de células
respuesta inmune a un nuevo autoantígeno no inflamatorias como leucocitos, linfocitos y quizás
identificado. Sin embargo, otros autores han des- monocitos. El interferón gamma, además, induce
crito el desarrollo y las recaídas de las vasculitis la expresión de antígenos del complejo mayor de
ANCA asociadas a bacterias Gram positivas como histocompatibilidad de clase II (DR, DP y DQ) y ex-
el S. aureus y no con bacterias Gram negativas. presión aumentada de los antígenos de clase (HLA
(47, 48) Estos hallazgos necesitan ser confirmados A, B y C). Las células endoteliales se convierten
en estudios futuros. así en células presentadoras de antígeno. (62) Los
Otro de los autoantígenos reconocidos es la linfocitos T podrían reconocer un antígeno expre-
elastasa neutrófila humana (HNE) que pertenece sado en la superficie de las células endoteliales
a la familia de las quimotripsinas de proteasas sé- y activar a los linfocitos B para la producción de
63
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones

anticuerpos. El anticuerpo se uniría a la célula menos trombóticos del síndrome antifosfolípido


endotelial iniciando así el daño, la activación del por interacción con las células endoteliales.
complemento y la formación de complejos de ata-
que de la membrana. Los linfocitos activados por Clínica de las vasculitis asociadas a ANCA
el contacto inicial con el antígeno podrían producir
citoquinas que, a través de las moléculas de adhe- La forma de comienzo de estas enfermedades es
sión que inducen, conducirían a la acumulación variable y puede afectar prácticamente a cualquier
de células inflamatorias capaces de cruzar el en- órgano. Muchos pacientes refieren síntomas ge-
dotelio y de producir inflamación y lesión tisular. nerales inespecíficos como astenia, anorexia, pér-
(63) Todos estos datos sugieren una participación dida de peso, fiebre o sudoración nocturna. Los
importante de los AACE en el daño vascular, me- síntomas más específicos estarían en relación con
diante el reclutamiento de leucocitos en el lugar el órgano implicado.
de la inflamación, facilitar su adherencia a la su-
perficie endotoidal y finalmente activarlos me- Granulomatosis de Wegener
diante diversas citocinas. Sin embargo, también
cabe la posibilidad de que estos anticuerpos sean Afecta habitualmente el tracto superior e inferior
el resultado del daño endotelial producido por un de las vías respiratorias y riñones. Hay formas limi-
proceso vasculítico desconocido. tadas, sobre todo a vías respiratorias superiores,
que pueden permanecer así durante mucho tiem-
Anticuerpos antifosfolípidos po y otras con afectación sistemática. La afecta-
ción nasal se caracteriza por rinitis inflamatoria y
Se denomina síndrome de Hughes (síndrome an- ulceración de la mucosa que da lugar a frecuentes
tifosfolípido) a la asociación de trombosis arteria- epistaxis. La destrucción del cartílago nasal por el
les y/o venosas, pérdidas fetales recurrentes y/o proceso inflamatorio granulomatoso provoca per-
trombocitopenia en presencia de anticuerpos an- foración del tabique nasal y clásica nariz en silla de
tifosfolípido. Los marcadores serológicos de este montar. La sinusitis aparece en muchos pacientes
síndrome son los anticuerpos anticardiolipina y causando gran morbilidad. El daño en las mucosas
el anticoagulante lúpico. La histología de la lesión de los senos es prácticamente permanente y es
vascular no muestra cambios inflamatorios sino causa de infecciones bacterianas recurrentes. La
trombóticos. Este aspecto es muy importante con afectación de la región subglótica de la tráquea
respecto a la terapéutica ya que debe tratarse con puede ocasionar estenosis traqueal con el consi-
anticoagulación y no con esteroides u otros inmu- guiente compromiso respiratorio.
nosupresores. Los síntomas pulmonares aparecen en 60-80%
La asociación entre vasculitis y síndrome an- de pacientes e incluyen tos, disnea, hemoptisis y
tifosfolípido ha sido descrita por varios autores. dolor torácico. Algunos pacientes pueden presen-
(64-68) Más aún, algunos de los síntomas relacio- tar hemorragia pulmonar que está asociada con
nados con la presencia de anticuerpos antifosfo- mal pronóstico a corto plazo. Radiológicamente,
lípidos forman parte también del espectro clínico la afectación pulmonar es muy variable. Las imá-
de algunas vasculitis. (69) Ese es el caso de las genes más frecuentes son nódulos múltiples, mu-
oclusiones arteriales, trombosis venosas, úlceras chos de ellos cavitados.
de extremidades inferiores, lívedo reticularis y La afectación ocular, en cualquiera de sus for-
trombocitopenia. Esta asociación podría explicar- mas, aparece en más del 50% de los pacientes. Las
se por diversos mecanismos. En primer lugar, el manifestaciones más frecuentes son la conjuntivi-
daño causado en la célula endotelial en aquellas tis, escleritis y uveítis. Es importante el diagnósti-
vasculitis medianas por inmunocomplejos, podría co de granulomas retroorbitatorios ya que puede
traer como consecuencia la exposición de fosfolí- producir isquemia del nervio óptico y ceguera; clí-
pidos aniónicos que permitirían la unión de estos nicamente puede detectarse por la proptosis del
con los anticuerpos antifosfolípidos. (64, 70, 71) ojo afectado.
Estos anticuerpos podrían unirse directamente o a Aunque la afectación renal la presentan alre-
través de la β2-glucoproteína I. (72) Los AACE po- dedor de un 20% al inicio de la enfermedad, más
drían jugar también un papel en esta asociación. de un 75% desarrollan glomérulonefritis a lo largo
Así, Vismara et al. (73) encontraron una reactivi- de la evolución. (75) En algunos casos, la gloméru-
dad cruzada entre los AACE y los anticuerpos an- lonefritis puede ser rápidamente progresiva y con-
ticardiolipina en los pacientes con LES, fenóme- ducir a fallo renal. En otros casos se detecta solo
no que también ha sido detectado por nuestro por alteraciones del sedimento tales como micro-
grupo. (74) Este dato sugiere que los anticuerpos hematuria. La hematuria franca o el síndrome ne-
dirigidos contra los fosfolípidos de carga negativa frótico son raros. La evolución de la lesión renal va
podrían ser parte de los AACE y provocar los fenó- a ser claro marcador de un mal pronóstico.

64
Capítulo 5 - Autoanticuerpos y vasculitis

Las lesiones cutáneas purpúricas, los infartos de granulomatosis de Wegener. Estos estudios su-
ungueales o las úlceras aisladas son algunas de gerían que los ANCAs eran marcadores útiles en
las manifestaciones de la afectación de la piel que pacientes ya diagnosticados de granulomatosis de
pueden presentar estos pacientes. La mononeu- Wegener pero no establecían su verdadero valor
ritis múltiple es la afectación más común dentro diagnóstico. Posteriormente, diferentes grupos
del sistema nervioso periférico. La afectación del han intentando establecer un valor de predicción
sistema nervioso central, aunque puede ocurrir, positivo para los ANCAs con el fin de evitar el ses-
es inusual. go que una preselección de enfermos supone.
Davenport et al. (80) demostraron un valor de
Poliangeítis microscópica predicción positivo para los ANCAs de un 40% en
un grupo de pacientes con granulomatosis de We-
En 1948, Davson et al. (76) sugirieron la existencia gener o poliangeítis microscópica. Para otros auto-
de una forma microscópica de panarteritis nodosa res el valor sería del 26,9% (38% para los c-ANCA
en pacientes diagnosticados de panarteritis nodo- y 20% para los p-ANCA) en un grupo de pacientes
sa con glomérulonefritis necrotizante segmenta- con diferentes vasculitis. (81) En este estudio se
ria. Posteriormente, Savage et al. (77) la definieron identificaron otros factores que influían sobre el
como una vasculitis de vasos de pequeño tamaño valor predictivo de los ANCAs, como el patrón en
asociada a glomérulonefritis necrotizante focal y la inmunofluorescencia, el título, la especificidad
segmentaria, sin evidencia clínica o histológica de antimieloperoxidasa y el que estuvieran o no aso-
granulomatosis de Wegener, neoplasia u otra en- ciados a la presencia de anticuerpos antinuclea-
fermedad asociada a vasculitis de pequeños vasos. res. Así, la confirmación de la especificidad de los
Se presenta habitualmente en pacientes varones, p-ANCA como antimieloperoxidasa aumentaba el
de mediana edad y suele comenzar con síntomas valor pronóstico de un 20 a un 66% y el valor pre-
de afectación del estado general (fiebre, astenia, dictivo de los ANCAs, en ausencia de anticuerpos
etc.). La afectación renal es constante en forma de antinucleares, era del 90%.
glomérulonefritis segmentaria. Se manifiesta he- En la artritis reumatoide, como hemos comen-
maturia, proteinuria y fallo renal, sin hipertensión tado previamente, parecen ser un marcador de
ni formación de aneurismas. (5, 77) Otros órganos enfermedad más severa con una mayor frecuen-
afectados son las articulaciones y músculos (60- cia de enfermedad pulmonar y vasculitis asociada.
70%), tracto gastrointestinal (30-40%), piel (30- (82)
50%), ojos (25-30%) y el sistema nervioso (20%). La determinación de ANCA debe hacerse en
(76) La nefropatía suele aparecer en un alto por- todos aquellos pacientes en los que se sospeche
centaje de pacientes, acompañada de hemorragia una granulomatosis de Wegener u otra vasculitis
pulmonar que conlleva una gran mortalidad. relacionada con ellos. Sin embargo, esta determi-
Los hallazgos histológicos son los de una vascu- nación no debería nunca sustituir a una historia
litis leucocitoclástica de vasos de pequeño tamaño, clínica y un examen físico adecuados y al uso de
sin afectación de vasos de mediano tamaño. otras pruebas serológicas, radiológicas o histoló-
No hay formación de granulomas y los estu- gicas. Un título alto de c-ANCA, en un paciente
dios de inmunofluorescencia son negativos. (78) con síntomas compatibles con granulomatosis de
Wegener, apoya este diagnóstico o el de otra vas-
Síndrome de Churg-Strauss culitis estrechamente relacionada; sin embargo, la
negatividad de una prueba de ANCA no excluye
El síndrome de Churg-Strauss se distingue de las el diagnóstico de estas enfermedades. (83) Por
vasculitis ya mencionadas por la presencia de el contrario, una prueba para ANCA positiva, sin
asma, que antecede al comienzo de la vasculitis, la evidencias clínicas de granulomatosis de Wegener,
presencia de eosinofilia en sangre periférica y de puede representar un falso positivo y es obligado
infiltrados pulmonares transitorios en la radiogra- un amplio diagnóstico diferencial, ya que estos an-
fía de tórax. (79) Los órganos más frecuentemente ticuerpos pueden estar presentes en otras enfer-
afectados además del pulmón, son la piel, nervios medades como las del tejido conectivo, neoplasias
periféricos y tracto intestinal. La enfermedad re- o infecciones.
nal no es habitual en estos pacientes pero puede Con respecto a la monitorización de los pacien-
ocurrir. tes con granulomatosis de Wegener debe incluirse
la determinación de los ANCAs pero sus resultados
Valor diagnóstico y pronóstico de los ANCAs deben ser tomados con precaución. Los títulos de
estos autoanticuerpos pueden fluctuar y aunque
Los estudios iniciales sobre el valor diagnóstico de a veces estas fluctuaciones pueden correlacio-
los ANCAs les atribuían una sensibilidad y especi- narse con la actividad de la enfermedad, en otras
ficidad muy alta debido a que fueron realizados ocasiones, pacientes que presentan una remisión
en casos bien definidos y confirmados por biopsia clínica incluso durante años siguen manteniendo
65
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones

títulos altos de ANCA. (84) Respecto a si se debe ha abandonado la ciclofosfamida por vía oral que
tratar a un paciente en remisión clínica por pre- hoy se utiliza en pulsos intravenosos mensuales,
sentar un título elevado de ANCA, no hay acuerdo aunque para algunos autores esta pauta es menos
unánime entre los investigadores, pero la mayoría eficaz que la ciclofosfamida administrada a dia-
de ellos aconseja que, en ausencia de reactivación rio. (90) La serie de pacientes con este diseño en
de la situación clínica o aparición de nuevos datos granulomatosis de Wegener y vasculitis asociadas
patológicos en las exploraciones complementarias a ANCA muestran remisiones similares con menor
(análisis de orina, radiología, tomografía computa- frecuencia de toxicidad. (90, 91)
rizada, etc.), no debe instaurarse tratamiento. La El metotrexate (MTX) en dosis de 20 a 25 mg
recomendación en estos casos es vigilar con sumo por semana fue utilizado para la inducción de re-
cuidado al paciente y monitorizar estrechamente misión en pacientes con vasculitis ANCA positivo,
aquellos datos que indican reactivación del pro- sin lesiones severas ni compromiso renal, con si-
ceso. (85, 86) milar eficacia que la ciclofosfamida, pero con me-
No hay evidencias que justifiquen el uso de la nos toxicidad. (91)
determinación de ANCA para monitorizar la activi- En las formas severas de vasculitis como he-
dad de otras enfermedades autoinmunes, incluida morragia pulmonar, insuficiencia renal rápidamen-
la artritis reumatoide. (87) te progresiva o compromiso del sistema nervioso
central, puede agregarse plasmaféresis o gam-
Tratamiento de las vasculitis maglobulina a los pulsos de metilprednisolona y
ciclofosfamida. (92, 93) Un reciente estudio eva-
asociadas a ANCA luó el impacto de la plasmaféresis en la sobrevi-
Desde la introducción de la ciclofosfamida y la da renal y la mortalidad en vasculitis con severo
administración de altas dosis de esteroides en el compromiso renal, encontrando una mejoría en la
tratamiento de las vasculitis sistémicas hace más recuperación renal y en la sobrevida en el grupo
de tres décadas, hubo una mejoría sustancial en con plasmaféresis. (93)
la sobrevida de estos pacientes. Si bien la mayoría La depleción de células B mediante el uso de
de las veces se logra la remisión de la enfermedad, anti-CD20, rituximab (RTX) ha logrado buenos re-
son frecuentes las recaídas y es creciente la impor- sultados con más del 80% de remisión junto a un
tancia del daño producido tanto por la actividad pulso de ciclofosfamida y dosis convencionales
de la enfermedad y sus complicaciones como por de esteroides. Las recaídas se observaron en el
la toxicidad de la medicación. (88-90) Así los ciclos 60% de los pacientes después de más de un año
de brote inicial, remisión, recaída y daño definen de remisión, siempre asociada a la recuperación
los estadios de la evolución de las vasculitis y el del número de linfocitos B. El retratamiento con
tratamiento en las diferentes etapas. RTX mostró una rápida y sostenida remisión en la
El tratamiento de inducción de la remisión está mayoría de los casos. (94, 95) Por otra parte, es-
indicado en períodos de actividad, progresión o tudios recientes con micofenolato mofetil (MMF)
recaída de las vasculitis para detener la inflama- para inducción en vasculitis ANCA positivo mues-
ción tisular y vascular y prevenir las secuelas. El tran resultados positivos. (96)
objetivo es lograr un rápido control de la enferme- Después de lograda la remisión, el objetivo es
dad, con desaparición de los signos de inflamación evitar las recaídas que se dan en más del 50% de
en 3 a 6 meses, que incluye altas dosis de esteroi- los pacientes y prevenir toxicidad. Posterior a la
des e inmunosupresores. inducción con ciclofosfamida oral (3 a 6 meses) se
Durante los años 70, Fauci y sus colaboradores reemplaza con azatioprina (AZA) a dosis de 2 mg/
observaron un 93% de remisiones completas en kg. A los 18 meses de seguimiento, hubo similares
pacientes con granulomatosis de Wegener cuando porcentajes de pacientes con recaídas con menor
se combinaban altas dosis de prednisona y ciclo- toxicidad en el grupo AZA. (97) En pacientes con
fosfamida. (88) Sin embargo, en poco tiempo fue granulomatosis de Wegener usando MTX compa-
evidente la recurrencia en más del 50% de los pa- rado con ciclofosfamida, las recaídas fueron simi-
cientes y la toxicidad asociada a este esquema, es- lares pero los efectos adversos fueron menores en
pecialmente leucopenia, aplasia medular, infeccio- el grupo de MTX. (98) También el MMF ha sido
nes severas, amenorrea, esterilidad, neoplasia, en evaluado como terapia de mantenimiento con
especial linfomas y cáncer de vejiga. (88, 89) Para un bajo porcentaje de recaídas, 15% al año y baja
reducir este nivel de toxicidad, la mayoría de ellas toxicidad. (99)

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Capítulo 5 - Autoanticuerpos y vasculitis

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Vasculitis sistémicas - Consenso
Internacional - Protocolos europeos

Capítulo
Eduard Mirapeix, Ricard Cervera

Introducción cación con un grado de aceptación prácticamente


En los últimos años, las publicaciones científicas universal.
más importantes se han basado en la recolec- No existe la menor duda de que el gran avance
ción de datos y en su análisis, siguiendo criterios en la clasificación, diagnóstico y tratamiento de las
bioestadísticos y considerando aquello que lla- vasculitis se debe a la aparición de los ANCA. La
mamos niveles de evidencia. Para ello es preciso descripción de estos anticuerpos por parte de Da-
recoger un número significativo de pacientes, lo vis en 1982 (5) y Van der Woude en 1985 (6) supu-
que hace necesario que los estudios sean colabo- so claramente un antes y un después en el aborda-
rativos entre varios países e instituciones. Uno de je de las vasculitis, primero de la granulomatosis
los procesos patológicos que se ha beneficiado de Wegener y poco después de la poliangeítis mi-
en gran medida de las actuales tendencias es el croscópica y de la hoy llamada vasculitis limitada
grupo de enfermedades que constituyen las lla- al riñón. Las primeras descripciones de los ANCA
madas vasculitis. fueron efectuadas por inmunofluorescencia (IFI),
Hasta hace unos veinte años, hablar de vas- dando lugar a los patrones citoplasmático (CITO) o
culitis era sinónimo de diálogo de sordos o de C-ANCA y perinuclear (PN) o P-ANCA según técni-
torre de Babel. Conceptualmente las vasculitis ca descrita por Wiik. (2) Poco después se produjo
no estaban bien definidas, por lo que su clasifi- la identificación de las estructuras celulares que
cación era heterogénea y su tratamiento estaba daban lugar a los distintos patrones de fluores-
lejos de estar estandarizado. Por entonces, se cencia. Así se identificó la proteinasa 3 (PR3) y la
inició un movimiento europeo que hoy llama- mieloperoxidasa (MPO) como los antígenos res-
mos EUVAS (EUropean VASculitis) interesado ponsables localizados en los gránulos primarios de
en consensuar pautas de tratamiento para este los polimorfonucleares (PMN). En 1996 se publicó
grupo de enfermedades de incidencia reducida el estudio cooperativo que define método de ELI-
pero de consecuencias devastadoras. Se habían SA para la identificación de anticuerpos anti-PR3
producido dos circunstancias que permitían esta y anti-MPO (3) y en 1998 el valor diagnóstico del
asociación internacional y que son la clasificación método de ELISA para el diagnóstico de las vas-
de consenso de las vasculitis de Chapell-Hill (1) y culitis sistémicas. (7) Disponemos de dos técnicas
la aparición y estandarización del test de los anti- para la detección del ANCA: la IFI que nos definirá
cuerpos anticitoplasma de neutrófilo (ANCA) por el patrón CITO o PN y el ELISA que cuantificará los
inmunofluorescencia y por enzimoinmunoensayo anticuerpos anti-PR3 y anti-MPO. En un estudio
(ELISA). (2, 3) colaborativo que reunió más de 150 pacientes

El consenso en la clasificación y • Vasculitis de gran vaso


diagnóstico de las vasculitis - Arteritis de Takayasu
En 1994 aparece un editorial firmado por JT Lie - Arteritis de la temporal
(4) en la que pone a debate las múltiples clasifica- • Vasculitis de vaso mediano
ciones de las vasculitis. En este artículo aparecen - Enfermedad de Kawasaki
nueve clasificaciones de este grupo de enferme- - Poliarteritis nodosa
dades, desde la de Zeek en 1952 hasta la última • Vasculitis de vaso pequeño
de consenso de Chapel Hill en 1993 (Tabla 6.1), - Granulomatosis de Wegener* ,**
pasando por clasificaciones de autores tan presti- - Poliangeitis microscópica*, **
giosos como Fauci en 1978 o McCluskey en 1983. - Síndrome de Churg Strauss*
Es en 1994 que aparece publicada la llamada cla- - Púrpura de Schönlein Henoch
sificación de Chapel Hill. (1) En este lugar se reunió - Crioglobulinemia esencial
un grupo de expertos en reumatología, anatomía - Angeitis leucocitoclástica cutánea
patológica, inmunología y nefrología para dar a
** Vasc. limitada al riñón * Asociadas a ANCA
luz una nomenclatura de consenso de las vascu-
litis sistémicas que se ha transformado en clasifi- Tabla 6.1: Clasificación de consenso de Chapel-Hill
71
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones

con vasculitis de vaso pequeño (7) se les estudió dios multicéntricos con la participación de la ma-
el suero con técnicas de IFI y ELISA demostrándo- yoría de países de la Europa occidental y que tuvo
se que la especificidad y sensibilidad de los ANCA el apoyo financiero de la Comunidad Europea. Se
para su diagnóstico se incrementaba espectacu- clasificaron las vasculitis según el grado de insufi-
larmente si se utilizaban las dos técnicas en lugar ciencia renal en cinco categorías (Tabla 6.3) y se
de una sola. Así, en 1999 se publica el consenso consideró que las pautas de tratamiento debían
internacional (8) que confirma que todos los sue- individualizarse según el concepto de inducción de
ros deben ser testados para ANCA con IFI y ELISA. remisión y el de mantenimiento de la remisión.
También se llega al consenso de que las decisiones (Tabla 6.4)
clínicas sobre el tratamiento no deberían basarse
en el resultado de los ANCA. Vasculitis localizadas

Valoración de los síntomas en las Definida por el EUVAS como: Pacientes con sín-
tomas limitados a vías respiratorias altas y/o
vasculitis de vaso pequeño (BVAS) bajas, sin síntomas constitucionales o vasculitis
La consideración de las vasculitis como enferme- sistémica. (11)
dad sistémica hace que la valoración de los sín- Inducción de remisión. Este tipo de vasculitis
tomas en el proceso diagnóstico sea compleja y no fue considerado por el EUVAS para protocolizar
subjetiva. Además, las vasculitis tienen recaídas su tratamiento por su escasa o nula sintomatolo-
frecuentes y en conjunto se hace difícil conside- gía renal o sistémica. Se han descrito respuestas
rar su clínica de manera homogénea, apareciendo favorables al cotrimoxazol con o sin ciclofosfamida
por tanto la necesidad de establecer un método y corticoides a varias dosis. (11)
fiable y fácil de entender en lo que se refiere a Mantenimiento de la remisión. Las pautas re-
valoración de los signos y síntomas. Desde 1983 comendadas son las mismas que para la inducción
hasta hoy han aparecido no menos de ocho mé- de remisión, es decir, cotrimoxazol en combina-
todos distintos de valoración de los síntomas de ción con corticoides o como droga única.
las vasculitis. Es por ello que el grupo europeo de
estudio de vasculitis (EUVAS) decidió armonizar Enfermedad sistémica precoz
los criterios de valoración de signos y síntomas
en un método único que se denominó BVAS (Bir- Definida por EUVAS como: Pacientes con Granu-
mingham Vasculitis Activity Score). (Tabla 6.2) (9) lomatosis de Wegener localizado o multifocal, con
Este método de valoración considera y puntúa nu- síntomas constitucionales, o poliangeítis microscó-
méricamente nueve órganos o sistemas con sus pica sin afectación orgánica grave (creatinina <1,7
síntomas y con una puntuación máxima de 63. Se mg/dL). (11, 12)
considera que un paciente está en remisión cuan-
do la puntuación de sus síntomas por el método Tratamiento de inducción de la remisión
del BVAS no supera los 5 puntos.
El BVAS fue una necesidad para un grupo de y mantenimiento de la remisión
trabajo que pretendía recoger información de va- En esta ocasión el EUVAS consideró necesario
rios centenares de pacientes de toda Europa en testar en este grupo la eficacia del metrotexato
los distintos protocolos de tratamiento (NORAM, (MTX) frente a la ciclofosfamida (CF) junto con
CYCAZAREM, MEPEX y CYCLOPS entre otros). (10) corticoides para inducir la remisión y para el man-
Hoy disponemos de una herramienta de incalcu- tenimiento de la remisión con un estudio llamado
lable valor que permite asegurar que los pacien- NORAM (NOn-Renal Wegener’s granulomatosis
tes de estudios realizados utilizando el BVAS es- treated Alternatively with Metrotexate). (13) En
tán valorados de una manera uniforme aunque se el momento del diseño de este protocolo el tra-
realicen en distintos países y por profesionales de tamiento más generalizado era el de CF oral con
distintas culturas y hoy ya no se concibe un traba- corticoides. Con esta pauta se conseguían remi-
jo de vasculitis donde el BVAS no esté presente. siones superiores al 90% de los pacientes, pero
una tasa de mortalidad y morbilidad que se con-
Protocolos de tratamiento de las sideraba inaceptable. Puesto que algún estudio
sugería que el MTX podía ser tan eficaz como la
vasculitis de vaso pequeño CF para tratar esa modalidad de vasculitis, en el
Una vez constituido el primer grupo de trabajo estudio NORAM se reunieron 100 pacientes que
europeo para proceder a la estandarización de la se aleatorizaron en dos ramas: 51 se trataron con
purificación de la PR3 y del ELISA para la MPO y MTX y 49 se trataron con CF. A los 6 meses la tasa
PR3, aparece una iniciativa que pretende estable- de remisiones en el grupo MTX no era inferior al
cer pautas de tratamiento de las distintas formas grupo tratado con CF, pero al año de tratamiento
de vasculitis de vaso pequeño, a través de estu- la tasa de recaídas era ligeramente superior en la
72
Capítulo 6 - Vasculitis sistémicas - Consenso Internacional - Protocolos europeos
Tabla 6.2: BVAS (Birmingham Vasculitis Activity Store)
1.- Sistémico 5.-Tórax
Ninguno 0 Ninguno 0
Malestar general 1 Disnea o sibilancias 2
Artralgia/artritis 1 Nódulos o fibrosis 2
Fiebre <38,5 1 Pleuritis/derrame pleural 4
Fiebre >=38,5 2 Infiltrados 4
Pérdida de peso (1-2 kg) último mes 2 Hemoptisis/hemorragia pulmonar 4
Pérdida de peso (> 2 kg) último mes 3 Hemoptisis masiva 6
Total 3 Total 6

2.- Cutáneo 6.- Cardiovascular


Ninguno 0 Ninguno 0
Infarto 2 Soplos 2
Púrpura 2 Pérdida de pulsos reciente 4
Otras vasculitis cutáneas 2 Insuficiencia aórtica 4
Úlceras vasculíticas 4 Pericarditis 4
Gangrena 6 Infarto de miocardio reciente 6
Gangrena digital múltiple 6 ICC/cardiomiopatia 6
Total 6 Total 6

3.- Mucosas/ojos 7.- Abdominal


Ninguno 0 Ninguno 0
Úlceras orales 1 Dolor abdominal 3
Ulceras genitales 1 Diarrea con sangre 6
Conjuntivitis 1 Perforación vesícula biliar 9
Epi/escleritis 2 Infarto intestinal 9
Uveitis 6 Pancreatitis 9
Exudados en retina 6 Total 9
Hemorragia en retina 6
Total 6 8.- Renal
Ninguno 0
4.- Otorrino HTA diast.> 90 mmHg 4
Ninguno 0 Proteinuria > 1 gr 24h 4
Prodicción nasal/obstrucción 2 Hematuria > 10 ht pc 8
Sinusitis 2 Creatinina 125-249 mmol/l 8
Epistaxis 4 Creatinina 250-499 mmol/l 10
Costras 4 Creatinina > 500 mmol/l 12
Aural descarga 4 Elevación creatinina > 10% 12
Otitis media 4 Total 12
Sordera reciente 6
Estridor/laringitis 2 9.- Sistema nervioso
Afectación subglótica 6 Ninguno 0
Total 6 Confusión de origen orgánico/demencia 3
Convulsiones (no HTA) 9
Ictus 9
Lesión medular 9
Neuropatía periférica 9
Mononeuritis motora múltiple 9
Total 9

Total: /63

rama MTX que en la rama CF. La conclusión del sistémica precoz en el tratamiento de inducción
estudio NORAM fue que el MTX puede sustituir la de la remisión y en el período de remisión pero
CF en las vasculitis de la categoría de enfermedad con un mayor riesgo de recaída en la rama MTX.
73
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones
Tabla 6.3: Clasificación de las vasculitis según el grado de gravedad clínica

Vasculitis localizadas:
Pacientes con síntomas limitados a vías respiratorias altas y/o bajas, sin síntomas constitucionales
o vasculitis sistémica.

Enfermedad sistémica precoz:


Pacientes con granulomatosos de Wegener localizado o multifocal, con síntomas constitucionales,
o poliangeitis microscópica sin afectación orgánica grave. (Creatinina <1,7 mg/dL).

Enfermedad generalizada:
Pacientes con granulomatosos de Wegener o poliangeitis microscópica con síntomas
constitucionales y afectación orgánica grave pero con creatinina < 5,7 mg/dL.

Vasculitis renal grave y afectación orgánica vital con creatinina sérica > 5,7 mg/dL, con o sin
hemorragia pulmonar.

Enfermedad refractaria:
Pacientes que no responden a fármacos convencionales o con alergias a los mismos.

Tabla 6.4: Definición de remisión y recaída

• Remisión. Consideramos que un paciente está en remisión y por lo tanto en ausencia


de actividad clínica de vasculitis cuando no existe ningún síntoma en la lista del BVAS,
acompañado de un descenso o estabilidad de la creatinina y en ausencia de cilindros
hemáticos. Esta situación estará acompañada de valores normales de Proteína C Reactiva,
mientras que los valores de ANCA no serán considerados como indicadores de actividad
o remisión

• Recaída mayor. Consideramos recaída mayor a la aparición de actividad vasculítica que


afecta a un órgano considerado mayor (p. ej., riñón, pulmón o sistema nervioso central),
cuya gravedad precisa altas dosis de corticoides y ciclofosfamida.

• Recaída menor. Consideramos recaída menor a aquella recurrencia de actividad clínica


que requiere incremento de las dosis de inmunosupresores pero sin que pueda ser
considerada recaída mayor o afectación de un órgano considerado vital.

Los criterios de inclusión fueron: el grupo tratado con CF, en especial en aquellos
1. Granulomatosis de Wegener o poliangeítis mi- pacientes con mayor actividad vasculítica o afecta-
croscópica activa con o sin confirmación his- ción del tracto respiratorio inferior. Dos pacientes
tológica fallecieron en ambos grupos, una vez que estaban
2. Afectación de uno o más órganos con síntomas en remisión, de causas diversas. Presentó recaídas
constitucionales, excluyendo pacientes con el 69% de los pacientes tratados con MTX frente
creatinina superior a 150 micromol/l al 46% de los tratados con CF. El dato más impor-
3. ANCA positivo para C-ANCA y/o ELISA anti-PR· tante lo proporciona el análisis de los efectos se-
o ANCA positivo para ELISA anti-MPO con o sin cundarios. Hubo 83 episodios adversos de los que
P-ANCA 15 fueron graves y 68 moderados. La leucopenia y
las infecciones fueron más frecuentes en el grupo
La pauta de tratamiento con corticoides fue el CF, mientras que la afectación hepática lo fue en
resultado de un consenso de 15 centros europeos el grupo MTX. La posibilidad de sufrir efectos ad-
que establecieron que sería aplicada en todos los versos fue superior en el grupo CF (74%) que en el
tratamientos de vasculitis localizada o generaliza- grupo MTX (34%). El estudio concluye que en este
da. (Tabla 6.5) La CF se administró en forma oral subgrupo de pacientes con vasculitis podemos evi-
y el MTX, en dosis semanales. El estudio NORAM tar la CF administrando MTX, teniendo en cuenta
confirmó la hipótesis de equivalencia entre am- que el MTX es algo inferior a la CF en la inducción
bas drogas pero, en el grupo MTX, el tiempo de de la remisión y permite la aparición de más re-
inducción de la remisión fue algo superior que en caídas. El elevado número de efectos secundarios
74
Capítulo 6 - Vasculitis sistémicas - Consenso Internacional - Protocolos europeos

Tabla 6.5: Pauta de tratamiento en el estudio NORAM


Tiempo Prednisolona mg/kg/día Ciclofosfamida mg/kg/día Metotrexate mg/semana
0 1 2 15
1 semana 0,75 2 15
2 semanas 0,5 2 15
4 semanas 0,4 2 17,5
6 semanas 0,33 2 17,5
8 semanas 0,28 2 20
10 semanas 0,25 2 20-25
12 semanas 0,25 1,5 20-25
4 meses 12,5 1,5 20-25
5 meses 10 1,5 20-25
6-7 meses 7,5 1,5 20-25
8-9 meses 5 1 20-25
10-12 meses 2,5 1 17,5 - 0

observados ha de estimular la investigación de 2. Afectación renal atribuida a vasculitis activa


mejores aproximaciones terapéuticas. tipo GW, PAM o VLR con creatinina entre 150
y 500 mmol/L
Enfermedad generalizada 3. ANCA positivo o histología renal de vasculitis
o ambos
Definida por EUVAS como: Pacientes con granu-
lomatosis de Wegener o poliangeítis microscópi- La conclusión es que los pulsos de CF inducen
ca con síntomas constitucionales que alteran la remisión de las vasculitis asociadas a ANCA con la
función de uno o más órganos vitales de manera misma eficacia que en régimen oral, con menor
importante pero con cifras de creatinina sérica in- dosis acumulativa y con menos episodios de leu-
feriores a 5,7 mg/dL. (11-12) copenia. (Tabla 6.6) (15)
El 78,9% de los pacientes alcanzó la remisión
Inducción de la remisión en un período medio de tres meses sin diferen-
cias en el grupo CF oral o pulsos. El análisis de las
El tratamiento estandar de la vasculitis generaliza- recaídas muestra que el 14,5% de los pacientes
da era de corticoides y CF durante por lo menos un padeció una recaída, cifra que fue algo mayor en
año (14), con efectos secundarios elevados como el grupo tratado con pulsos pero sin significación
cistitis hemorrágica, cáncer de vejiga, enfermedad estadística. Fallecieron 14 pacientes y el número
linfoproliferativa, mielodisplasia e infertilidad. Por de muertes fue algo superior en el grupo tratado
estas razones se decidió diferenciar el tratamiento con CF oral, siendo la infección la principal causa
de la inducción del mantenimiento del tratamien- de muerte. El dato de mayor importancia que se
to durante la remisión con estrategias de trata- desprende de este estudio es que el número de
miento distintas. Se acordó que la inducción de la leucopenias e infecciones fue significativamente
remisión se realizara con corticoides y CF. La dosis inferior en el grupo tratado con CF pulsos y que
de corticoides es la utilizada para las vasculitis lo- la dosis acumulativa de CF en este grupo fue la
calizadas pero existía el debate de si la CF se podía mitad que la recibida en el grupo tratado con CF
administrar en forma oral o en forma de pulsos oral. La pauta de tratamiento con CF oral o pul-
con la misma eficacia y con menor toxicidad. Para sos esta descrita en la Tabla 6.6. En cualquier caso
ello se propuso el estudio CYCLOPS (Randomised es muy importante ajustar la dosis de CF oral o
trial of daily oral versus pulse of CYCLOPhospha- pulsos según la edad del paciente y el grado de
mide as therapy for ANCA – associated Systemic insuficiencia renal para minimizar el riesgo de
vasculitis). (15) Se reunieron 149 pacientes de 42 leucopenia y por tanto de infecciones. (Tabla 6.7)
centros de 12 países con los siguientes criterios También se describe la frecuencia en la que se de-
de inclusión: ben practicar hemogramas de control leucocitario
1. Pacientes con granulomatosis de Wegener o y las pautas de reducción de dosis en caso de leu-
poliangeítis microscópica o vasculitis limitada copenia. (Tabla 6.7)
al riñón (VLR)
75
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones
Período de remisión campo, proteinuria > 1 g/24 hs. y/o afectación
Una vez conseguida la remisión, el tratamiento de otros órganos vitales atribuible a vasculitis
estándar era de corticoides y CF hasta comple- activa como hemorragia pulmonar, infarto del
tar uno o dos años, con los efectos secundarios sistema nervioso central, hemorragia gastroin-
ya descritos. La experiencia de algunos grupos testinal, pericarditis o miocarditis
utilizando azatioprina (AZA) en lugar de CF hizo 3. ANCA positivo o histología renal de vasculitis
que se propusiera un protocolo de tratamiento o ambos
que se llamó ZYCAZAREM (Randomized trial of
CYClophosphamide versus AZAtioprine during RE- El protocolo de tratamiento está descrito con
Mission in ANCA positive systemic vasculitis), que detalle en la Tabla 6.8. La conclusión del estudio es
tenía como objetivo demostrar la equivalencia en que la sustitución de la CF por AZA una vez en re-
eficacia entre la CF y la AZA para mantener a los misión no aumenta la tasa de recaídas y por tanto
pacientes en remisión con menores efectos secun- se reduce la duración a la exposición a la CF.
darios. (16) Con el tratamiento de inducción prescrito se
Para ello se reunieron 155 pacientes que si- alcanzaron un 93% de remisiones en un período
guieron los siguientes criterios de inclusión: de tres meses. Siete pacientes murieron en este
1. Pacientes con granulomatosis de Wegener o período, cinco por causa infecciosa y dos por acci-
poliangeítis microscópica o vasculitis limitada dente vascular cerebral. Una vez en remisión, 73
al riñón (VLR) pacientes recibieron CF y 71 pacientes recibieron
2. Afectación renal con creatinina elevada pero AZA junto con dosis bajas de corticoides. El núme-
inferior a 500 mmol/L, hematuria > 30 ht/ ro de recaídas fue similar en ambos grupos: 15,5%

Tabla 6.6: Pauta de tratamiento en el estudio CYCLOPS. Pauta de inducción de la remisión.

Tiempo CF oral mg/kg/día CF pulso mg/kg/día Prednisolona


(semanas) Mg/kg/día
0 2 15 1
2 2 15 0,75
4 2 15 0,5
7 2 15 0,4
10 2 15 0,33
13 1,5 15 0.25
16 1,5 15 12,5
19 1,5 15 10
22 1,5 15 7,5
25 1,5 15 5
• Período considerado de inducción: meses 0-3
• Período considerado de consolidación para aquellos pacientes con GW que no consiguen remisión completa
a los tres meses: meses 3-6.

Tabla 6.7: Ajuste de dosis de Ciclofosfamida pulsos de acuerdo con la edad y creatinina del paciente

Edad (años) Creatinina < 2,8 mg/dL Creatinina >2,8 mg/dL


<60 Dosis completa 85%
>60 y <70 85% 65%
>70 65% 50%
Controles hematológicos relacionados con los pulsos de CF:
• Practicar hemograma el día previo al pulso. Si la cifra de leucocitos es inferior a 4000, posponer
el pulso hasta que la cifra supere los 4000 practicando hemograma cada semana. Reducir la dosis
anterior en un 25%.
• Practicar hemograma el día 10-14 después del pulso. Si la cifra de leucocitos es inferior a 3000, reducir
la dosis del pulso siguiente:
o si los leucocitos son inferiores a 2000, reducir el 40% de la última dosis.
o Si los leucocitos son inferiores a 3000, reducir el 20% de la dosis anterior
76
Capítulo 6 - Vasculitis sistémicas - Consenso Internacional - Protocolos europeos

en el grupo AZA y 13,7% en el grupo CF. Interesa of vasculitides) reuniendo 176 pacientes con los
destacar que las recaídas fueron menos frecuen- mismos criterios de inclusión que los del estudio
tes en los pacientes con PAM (8%) que en los pa- ZYCAZAREM. En este estudio el tratamiento de
cientes con GW (18%). En este período de tiempo inducción de la remisión fue de tres a seis meses
hubo 218 episodios de efectos secundarios en 84 con corticoides y CF en forma oral o en forma de
pacientes, con 85 episodios de neutropenia y 33 pulsos, en un régimen idéntico al estudio ZYCAZA-
infecciosos, siendo estas causas más frecuentes en REM o CYCLOPS. Una vez en remisión, la mitad de
el grupo de CF. Al final del estudio, la función renal los pacientes fue tratada con corticoides y AZA y
fue similar en ambos grupos y sólo dos pacientes la otra mitad, con corticoides a bajas dosis y mi-
de cada grupo desarrollaron insuficiencia renal cofenolato de mofetilo (MMF) a dosis de 2 g al día
terminal. El estudio concluye que en el período durante seis meses y 1,5 g hasta cumplimentar los
de remisión se puede sustituir la CF por AZA con 45 meses. La dosis de CF se ajustó según edad y
la misma posibilidad de recaídas. Destaca la mayor función renal. (Tabla 6.7) En el momento actual
frecuencia de efectos secundarios infecciosos en no disponemos todavía de resultados definitivos,
la rama de CF y un número no deseable de efec- pero un análisis provisional indica que los resul-
tos secundarios en ambas ramas, lo que obliga a tados no confirman la hipótesis de mayor eficacia
seguir investigando en nuevas estrategias tera- del MMF frente a la AZA, sino que probablemen-
péuticas menos agresivas y con eficacia idéntica te serán de equivalencia. Con los datos actuales
o superior. del estudio IMPROVE podemos sugerir que para
Con la intención de mejorar la eficacia de la el tratamiento de las vasculitis en remisión dis-
AZA en el tratamiento en la fase de remisión, ponemos de la AZA y el MMF, que son dos herra-
se ha propuesto un nuevo protocolo de estudio mientas terapéuticas de eficacia probablemente
que compara la eficacia de la AZA con la del mi- equivalente.
cofenolato (MF). En dos estudios no controlados Una de las preguntas que todavía no tiene
con pocos pacientes, Novack y Langford (17-18) respuesta es la que hace referencia a la duración
sugieren que el MF puede comportarse con ma- del tratamiento en fase de remisión. La adminis-
yor eficacia que la AZA y con la misma tasa de tración de corticoides por tiempo prolongado
efectos secundarios. Por ello el EUVAS propuso un induce a alta morbilidad, como la osteoporosis y
protocolo llamado IMPROVE (International Myco- las fracturas espontáneas. Los inmunodepresores
phenolate mofetil PROtocol to reduce outbreacks como la AZA y, en menor medida, el MMF tampo-

Tabla 6.8: Pauta de tratamiento en el estudio CYCAZAREM. Pauta de inducción y mantenimiento de la remisión
Tratamiento de inducción:
Semanas Prednisolona Ciclofosfamida oral
mg/kg/día mg/kg/día
0 1 2
1 0,75 2
2 0,5 2
4 0,4 2
6 0,33 2
8 0,28 2
10 0,25 2
12 0,25 1,5

Tratamiento en fase de remisión:


Meses Prednisolona Ciclofosfamida oral Azatioprina
mg/kg/día mg/kg/día mg/kg/día
(en ambas ramas) (rama CF) (rama AZA)
3 15 1,5 2
4 12,5 1,5 2
5 10 1,5 21,5
12 10 0 1,5
15 7,5 0 1,5
77
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones

co están exentos de efectos secundarios. Por otro PMP o recambios plasmáticos (RP) al tratamiento
lado, las vasculitis tienen una alta tasa de recaídas convencional con prednisona y CF en aquellos pa-
con un importante coste potencial en lo que se cientes con vasculitis graves y gran compromiso de
refiere a pérdida de función renal. Ignoramos si la función renal o hemorragia pulmonar. Los ANCA
es mejor suprimir el tratamiento a los dos años y parecen tener un papel fundamental en la patoge-
tratar de nuevo las posibles recaídas o prolongar nia de las vasculitis ya que producen activación de
el tratamiento más tiempo para reducir el riesgo los neutrófilos polimorfonucleares y citotoxicidad
de recaídas con los efectos negativos de los corti- endotelial mediada por los polimorfonucleares in
coides e inmunodepresores. vitro, son capaces de inducir glomérulonefritis con
Para responder a esta pregunta, el EUVAS ha proliferación epitelial en animales de experimen-
propuesto un estudio llamado REMAIN (Rando- tación y tienen una relación muy estrecha con la
mised trial of prolongad REmission-MAINtenance aparición de la vasculitis. Por lo tanto, los RP se-
therapy in systemic vasculitis). La hipótesis del rían particularmente eficaces en este tipo grave de
estudio consiste en demostrar que prolongar el glomérulonefritis, ya que eliminan los ANCA de la
tratamiento dos años más con bajas dosis de glu- circulación sanguínea. (19)
cocorticoides y AZA reduce la morbilidad a largo Para comparar la eficacia de los PMP o la apli-
plazo, disminuyendo la frecuencia de las recaídas cación de RP se ha diseñado el protocolo MEPEX
si lo comparamos con la supresión del tratamien- (Randomised trial of adjuntive therapy for severe
to. Para ello se reunirán 120 pacientes con los si- glomerulonephritis in ANCA-associated systemic
guientes criterios de inclusión. vasculitis: intravenous MEthylprednisolone versus
1. Pacientes con granulomatosis de Wegener o Plasma Exchange). (20) El objetivo del protocolo
poliangeítis microscópica o vasculitis limitada MEPEX es determinar si los RP son más efectivos
al riñón que los PMP en la recuperación de la función re-
2. Pacientes que estén en remisión por un perío- nal, en pacientes con afectación renal grave de-
do superior a seis meses y que hayan trans- bida a glomérulonefritis necrotizante, cuando se
currido entre 18 y 21 meses del inicio de la usan conjuntamente con el régimen estándar de
enfermedad prednisona y CF.
3. Pacientes que hayan sido tratados con corti- Para ello se reunieron 137 pacientes con los
coides, CF y AZA con pauta similar o idéntica siguientes criterios de inclusión:
al estudio ZYCAZAREM. 1. Pacientes con diagnóstico reciente de granu-
Este estudio está todavía en fase de recluta- lomatosis de Wegener o poliangeítis micros-
miento de pacientes, por lo que estamos todavía cópica o vasculitis limitada al riñón con glomé-
lejos de obtener resultados. Los datos que cono- rulonefritis necrosante activa demostrada por
cemos por otros estudios nos permiten deducir biopsia renal
que el estudio REMAIN confirmará que la prolon- 2. ANCA positivo para C-ANCA o P-ANCA o ELISA
gación del tratamiento dos años con dosis bajas positivo para anti-PR3 o anti-MPO
de corticoides e inmunodepresores es particu- 3. Afectación renal grave definida por oliguria <
larmente beneficiosa en aquellos pacientes con 400 mL/24 hs. o intención de iniciar diálisis en
granulomatosis de Wegener o aquellos que man- un período de 48 hs. después de su admisión o
tengan niveles de ANCA elevados mientras están creatinina sérica superior a 5,8 mg/dL.
en remisión, ya que estas dos circunstancias favo- 67 pacientes recibieron tres PMP y 70 pacien-
recen la aparición de recaídas. tes recibieron 7 RP en dos semanas. Todos los pa-
cientes fueron tratados además con el tratamiento
Vasculitis renal severa y convencional de prednisona 1 mg/kg/día a dosis
decrecientes y CF oral 2 mg/kg/día en régimen
enfermedad orgánica vital idéntico al de los pacientes del protocolo ZYCAZA-
Definida por EUVAS como: aquellos pacientes que REM. Los primeros resultados a los tres meses de
presentan una creatinina superior a 5,8 ml/dL atri- tratamiento mostraron que la recuperación de la
buible a vasculitis activa. (11) función renal era superior en la rama tratada con
Los pacientes con glomérulonefritis rápida- RP (69%) frente a la rama tratada con PMP (49%).
mente progresiva que cursan con o sin hemorra- A los 12 meses mantenía función renal el 43% de
gia pulmonar tienen un mal pronóstico y por ello los 67 pacientes que sobrevivieron en la rama
reciben habitualmente una carga inmunodepre- tratada con PMP y 80% de los 51 pacientes que
sora elevada, como pueden ser los pulsos de me- sobrevivieron en la rama tratada con RP. La super-
tilprednisolona (PMP) y dosis máximas de CF du- vivencia a los 12 meses fue equivalente en ambos
rante breves períodos de tiempo. A pesar de ello, grupos (76% en PMP y 72% en RP). La mortalidad
sólo el 50% de los pacientes que se presentan con de pacientes con insuficiencia renal grave (25%) es
insuficiencia renal grave mantienen función renal superior a la de los pacientes del protocolo ZYCA-
al año. (11) Algunos grupos han propuesto añadir ZAREM que fue del 5% y la principal causa fueron
78
Capítulo 6 - Vasculitis sistémicas - Consenso Internacional - Protocolos europeos

las infecciones y la hemorragia pulmonar. El nú- 15-Deoxyspergualina: Un solo artículo propor-


mero de efectos secundarios fue de 244 en 122 ciona datos favorables con una remisión en el 70%
pacientes, 48% en el grupo de PMP y 50% en el de los casos con pocos efectos secundarios.
grupo de RP. Los efectos adversos más frecuentes Globulina antitimocítica: Su acción sobre los
fueron la leucopenia y la infección. linfocitos T4 activados podría ser de utilidad dada
El estudio concluye que la adición de RP al tra- la participación de estas células en las vasculitis
tamiento convencional proporciona una mayor asociadas a ANCA, particularmente en pacientes
probabilidad de recuperación renal sin necesidad afectos de granulomatosis de Wegener. Su eficacia
de diálisis en relación a la administración de PMP, en los pocos pacientes en los que ha sido utilizada
a los 12 meses del inicio del tratamiento. La biop- debe ser valorada por sus elevados efectos adver-
sia renal es siempre necesaria puesto que el gra- sos como el edema pulmonar y las infecciones.
do de glomerulosclerosis y fibrosis intersticial son Rituximab: Este anticuerpo monoclonal anti-
elementos predictivos de una mala evolución de la CD-20 elimina los linfocitos B con excepción de las
función renal. No hubo diferencias en mortalidad células plasmáticas y podría detener la producción
ni en morbilidad en ambos grupos y, por lo tanto, de ANCA. Se ha utilizado con éxito en distintas en-
el estudio apoya el uso de RP en el tratamiento de fermedades autoinmunes y en un estudio retros-
los pacientes con vasculitis asociadas a ANCA que pectivo de distintas series publicadas se describen
cursan con insuficiencia renal grave. La utilidad de remisiones que superan el 75% de los pacientes
los pulsos de MP añadidos a los IP precisa del co- con vasculitis refractarias y con pocas recaídas.
rrespondiente estudio, aunque el tratamiento con Infliximab: Este anti-TNF se ha utilizado en
ambas terapias sea de uso generalizado. distintas series pequeñas de pacientes con granu-
lomatosis de Wegener con resultados altamente
Enfermedad refractaria esperanzadores, por lo que constituye una opción
terapéutica a considerar.
Consideramos enfermedad refractaria a la de
aquellos pacientes que no responden a fármacos Resumen
convencionales o que presentan alergias a los mis-
mos. El grupo EUVAS no ha confeccionado proto- La creación del grupo europeo de tratamiento de
colos para este tipo de pacientes en los que se han las vasculitis ANCA positivas (EUVAS) ha sido y es
usado distintas aproximaciones terapéuticas. (11) de gran utilidad para establecer pautas de no-
Inmunoglobulinas endovenosas: Pueden ser menclatura, definiciones, valoración de síntomas
efectivas al interferir la unión de los ANCA con su y de tratamiento de una enfermedad que antes
receptor y, por lo tanto, inhiben la activación de de su creación estaba caracterizada por heteroge-
los neutrófilos. Los pocos estudios publicados no neidad de los conceptos mencionados. El EUVAS
muestran mejoría significativa en este tipo de pa- sigue diseñando estudios que en un período no
cientes. muy lejano nos dará respuesta a preguntas que
Ácido micofenólico: En alguna publicación se se hacen los médicos que tratan esta enfermedad
describen remisiones de hasta el 78% de los casos, y que todavía no tienen respuesta.
por lo que es un fármaco que, parece, podría ser
utilizado a dosis de 2 g/día.

79
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones

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80
7
Arteritis de Takayasu. Avances
en su diagnóstico y manejo
terapéutico. Perspectivas futuras
Capítulo
Marisa Jorfen, Carlos A. Battagliotti

La Enfermedad de Takayasu (ET) es una vasculitis Etiología y patogenia


de grandes vasos que compromete fundamental- La causa permanece desconocida y la relación ini-
mente la aorta, sus ramas y las arterias elásticas cial con Mycobacterium tuberculosis no ha sido
pulmonares. Su etiología es desconocida. Tiene sustanciada.
prevalencia de 9:1 en favor del sexo femenino, Se han demostrado evidencias de un meca-
afectando mujeres jóvenes entre los 15 y 40 años. nismo patogénico autoinmune tanto por asocia-
ciones clínicas como por datos de laboratorio.
Epidemiología Reportes de casos han asociado la ET con cola-
genopatías, incluyendo enfermedad de Still (10),
La ET es más común en países orientales. En Ja- lupus eritematoso sistémico (11), enfermedad in-
pón tiene una incidencia estimada de 150 casos flamatoria intestinal (12, 13), amiloidosis (14, 15,
nuevos por año. (1) El gran número de reportes 16) y sarcoidosis. (17)
desde Japón, China y sur de Asia ha delineado La hipótesis de una regulación defectuosa de
la imagen del paciente afecto como una mujer células T se apoya en un aumento de CD4 y dismi-
joven, oriental, con síntomas isquémicos, con nución de CD8. Se ha demostrado la presencia de
pulsos desiguales y registros de tensión arterial perforinas, un marcador de actividad de células
disímiles. Posteriores informes de Europa, Áfri- natural killer. (18) El mismo estudio demostró la
ca, Medio Oriente y Norteamérica han definido participación de linfocitos gdT, que son altamente
a la ET como una entidad universal. La distribu- inducibles por proteínas de shock térmico 65 (HSP
ción geográfica de la enfermedad de Takayasu 65). En los sitios de inflamación del tejido aórtico
ha permitido comparaciones en su expresión. se observó aumento en la expresión de HLA de
Las lesiones estenóticas del arco aórtico son más clase I y II e IC AM-1.
comunes en pacientes japoneses, mientras los Los altos niveles de gammaglobulinas, comple-
aneurismas de aorta abdominal serían más típi- jos inmunes circulantes y factor reumatoideo ava-
cos en pacientes originarios de India, Tailandia y lan la participación de mecanismos de inmunidad
México. (2) Las complicaciones más frecuentes humoral. Se detectan altos niveles de anticuerpos
fueron regurgitación aórtica en Japón e hiperten- antiaórticos, pero estos, como los anticuerpos
sión arterial en India y Corea. (2) Del análisis de anticélulas endoteliales no son específicos de ET.
las series de pacientes originarios de América del (19) Se desconoce el papel que podrían desempe-
Norte se desprende una forma más benigna de la ñar los anticuerpos anticardiolipinas. (20, 21)
enfermedad, con menor número de complicacio- A pesar de la tendencia de la ET de presentar-
nes vasculares severas. (4) se en mujeres en edad reproductiva, el rol preciso
de las hormonas no está claro.
Asociación con HLA
Manifestaciones clínicas
El 50% de pacientes japoneses mostró asociación
con Bw52 y Dwl2, además de DQwl y DR2. (5) La Están dadas fundamentalmente por síntomas ge-
presencia de Bw52 conllevaría un peor pronósti- nerales (malestar, fiebre, astenia, pérdida de peso)
co por corresponderse con regurgitación aórtica y y de las estenosis arteriales. Las manifestaciones
anomalías de perfusión del ventrículo izquierdo. inespecíficas en etapas iniciales conllevan retraso
(6) Bw52, DR7 y DQw52 se consideran de riesgo en el diagnóstico. El tiempo transcurrido entre la
en pacientes coreanos. Estas asociaciones no han etapa inicial y la crónica suele medirse en meses
sido corroboradas en pacientes occidentales. (7) o años. Dentro de la etapa inflamatoria inicial se
Khraishi y col., en un estudio de 21 pacientes destacan también las artralgias, artritis migrato-
norteamericanas blancas, encontraron ausencia rias, epiescleritis, eritema nudoso, pericarditis, etc.
del DR1 en todas, sugiriendo que la expresión de En casi todos los casos existen signos de alte-
este antígeno podría ejercer un rol protector. (8) raciones vasculares, auscultándose inicialmente
Se han reportado pocos casos de ET familiar, soplos arteriales (85%) para luego evidenciarse
todos japoneses. (9) ausencia de pulsos (98%). Las arterias más com-
81
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones

prometidas son la radial, cubital y carótida. La En la radiografía de tórax se destaca la elonga-


claudicación de los miembros superiores es carac- ción y dilatación aórtica, cardiomegalia, signos de
terística y con menor frecuencia la de miembros insuficiencia cardíaca, signos de hipertensión pul-
inferiores. monar y escotaduras costales como consecuencia
Como consecuencia de la pérdida de disten- de la circulación colateral.
sibilidad arterial y por isquemia renal, el 50% de Es indudable el valor de la arteriografía en el
los pacientes presenta hipertensión arterial. Cabe diagnóstico y determinación de la extensión del
recordar la necesidad de registrar la tensión arte- daño. Pone en evidencia las obstrucciones y este-
rial en miembros inferiores dados los resultados nosis arteriales. Los sitios más afectados son la aor-
erróneos que suelen obtenerse de los miembros ta descendente, arteria subclavia, renal y carótida.
superiores. Otros métodos no invasivos como ecocardio-
Suelen encontrarse cataratas y alteraciones del grama bidimensional, TAC y RMN permiten el con-
fondo de ojo secundarias a hipertensión arterial. trol evolutivo de la enfermedad.
Como consecuencia propia de la enfermedad, en
el fondo de ojo suele verse la formación de mi- Diagnóstico
croaneurismas, dilatación venosa y hemorragias.
Dentro de las manifestaciones se destacan la Está dado por la sospecha clínica más los hallazgos
insuficiencia cardíaca (33%), hipertensión arterial histológicos típicos y la confirmación de la arte-
e hipertensión pulmonar (habitualmente sin re- riografía.
percusión clínica). De acuerdo a estudios recientes de Japón (29),
El compromiso cardíaco ha sido reconocido los criterios propuestos para el diagnóstico de ET
en el 6-16% de casos. Es común el desarrollo de se basaron en datos clínicos y angiográficos de
enfermedad arterial coronaria. (22) Puede produ- 108 pacientes. Los mismos consisten en: un cri-
cirse incompetencia valvular aórtica por dilatación terio obligatorio (edad por debajo de los cuarenta
del anillo valvular. Si causa severo deterioro he- años); dos criterios mayores (lesiones de arteria
modinámico requiere reemplazo valvular aórtico. subclavia izquierda y derecha) y nueve criterios
(23, 24, 25, 26) Se han documentado casos de menores. (Tabla 7.2)
miocarditis. (27)
Otros cuadros que merecen men­ción son las Actualización de utilidad de métodos de
alteraciones isquémicas del sistema nervioso cen-
tral y las glomérulonefritis. Diagnóstico por Imágenes en Takayasu
En 1990, el ACR propuso criterios de clasifica-
ción de la ET. (Tabla 7.1). (28) Ecografía

Métodos complementarios Puede delinear tanto arterias temporales como ar-


terias mayores: carótida común y axilares. No pue-
En el laboratorio se observa anemia y leucocitosis de demostrar arterias que están ubicadas detrás
leve, eritrosedimentación acelerada y aumento de de hueso o pulmones, como la subclavia izquierda
las inmunoglobulinas. y la aorta torácica descendente.

Tabla 7.1: Arteritis deTakayasu. Criterios de clasificación (ACR-1990)

• Edad de comienzo de los síntomas por debajo de los 40 años


• Claudicación de las extremidades. Desarrollo y empeoramiento de la fatiga y malestar de
músculos de una o más extremidades mientras están en uso, especialmente, miembros
superiores
• Disminución de pulsos en una o las dos arterias braquiales
• Diferencia de más de 10 mmHg en la presión arterial sistólica entre los brazos
• Soplo audible en la auscultación de una o las dos arterias subclavias o aorta abdominal
• Arteriografía anormal: Estrechamiento u oclusión de la aorta, sus ramas principales, o grandes
arterias de los miembros superiores o inferiores, no debido a arterioesclerosis, displasia
fibromuscular o causas similares. Los cambios usualmente son focales y segmentarios.

Se podría decir que un paciente es portador de arteritis de Takayasu si al menos presenta tres de
estos 6 criterios (sensibilidad 90,5% - especificidad 97,8%)

82
Capítulo 7 - Arteritis de Takayasu

Tabla 7.2: Arteritis de Takayasu. Criterios diagnósticos

- Criterio obligatorio
Edad menor de 40 años

- Criterios mayores
Lesión de arteria subclavia izquierda
Lesión de arteria subclavia derecha

- Criterios menores
Eritrosedimentación acelerada
Hipertensión arterial
Insuficiencia aórtica
Malestar al palpar las carótidas
Afección de la arteria pulmonar
Figura 7.1: Enfermedad de Takayasu Tipo II con esteno- Afección distal del troncobraquiocefálico
sis de las arterias renales a nivel intraparenquimatoso Lesión en la aorta descendente
- HTA severo de tipo renovascular Lesión en la aorta abdominal

vante. (58) Un engrosamiento homogéneo de más


de un milímetro en carótida común y subclavias
es sospechoso de la presencia de AT. Estenosis y
oclusiones se desarrollan, en general, lentamente.
Por lo tanto, varios pacientes exhiben colaterales.
En todo paciente con AT deberían practicarse
ecocardiogramas. Hay cuatro hallazgos importan-
tes posibles:
1. Regurgitación valvular aórtica,
2. limitación de movilidad característica de la
cúspide aórtica engrosada con aorta dilatada
y engrosada,
3. hipertrofia ventricular izquierda secundaria a
hipertensión arterial: La hipertensión arterial
fue prominente en sujetos con TA, conducien-
do a hipertrofia ventricular izquierda, que fue
diagnosticada por ecocardiograma; nuevas
técnicas ecocardiográficas, más sensibles para
detectar estadios tempranos de disfunción
ventricular izquierda son promisorias para li-
mitar el desarrollo de hipertrofia ventricular
izquierda y así orientar hacia terapias apropia-
das. (62)
4. Hipertensión arterial pulmonar por compromi-
Figura 7.2: Enfermedad de Takayasu. Angiografía con so de la arteria pulmonar
disminución del calibre de las arterias axilar y subclavia Se ha propuesto el uso de Ecocardiograma
derechas. transesofágico para la evaluación de la aorta torá-
cica durante la fase crónica de TA. (63) Este méto-
En Takayasu, el ultrasonido revela largos seg- do es de particular relevancia en el diagnóstico de
mentos característicos de engrosamiento homo- compromiso aórtico torácico en algunos pacientes
géneo, midecoico, concéntrico. (Figura 7.2) (57) La con TA sin compromiso angiográfico de ramas su-
imagen ecográfica de las lesiones ateroscleróticas praaórticas (tipo II).
es totalmente diferente con una pared irregular,
no homogénea, y calcificaciones. La ecografía tiene buena correlación con an-
La mayoría de los pacientes con arteritis de giografía, RM, y angioRM; esta última puede
Takayasu tienen enfermedad preestenótica por sobreestimar estenosis. La ecografía encuentra
meses o años. La ecografía de carótida común y escaso flujo en estenosis severas que han sido
subclavias puede revelar cambios típicos previo a diagnosticadas como oclusión por la angiografía;
que ocurra estenosis hemodinámicamente rele- engrosamientos menores de la pared pueden per-
83
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones

derse por angiografía porque no delinea la pared miento de ocho pacientes. Todos mostraron con-
vascular. senso con la determinación clínica de actividad
de la enfermedad. Si esto se confirma en estudios
Resonancia magnética prospectivos, FDG puede convertirse en un méto-
do para diagnosticar y monitorizar actividad de la
cardiovascular multiplanar enfermedad en AT.
La angiografía convencional ha ocupado tradicio-
nalmente un rol prominente en la evaluación ra- Detección de enfermedad activa
diológica de TA, aunque ahora puede ser suplanta-
da por resonancia magnética cardíaca (CMR). (60) Para mejorar los resultados de los tratamientos,
Mejoras en la tecnología de MR han permitido la es necesario disponer de medidas más sensibles
correcta identificación de estenosis aórtica y sus y específicas de detección de actividad que las dis-
ramas, dilatación y formación aneurismáticas. (60) ponibles actualmente. TAC, PET y Angiorresonan-
Esta equivalencia diagnóstica es lograda con un cia pueden ayudar a detectar inflamación antes
buen perfil de seguridad, sin el uso de contraste de que se desarrollen lesiones irreversibles. (37)
nefrotóxico. CMR tiene la ventaja adicional de pro- Reportes preliminares describen correlación
veer información adicional del estado de la pared con actividad de la enfermedad y niveles circu-
aórtica y ramas principales, lo que puede colaborar lantes de metaloproteinasa de matriz 3 y 9 e
en el diagnóstico temprano de AT; tal vez también interleuquina 6; esto merece mayores estudios
permita la evaluación de actividad. El seguimiento para establecer con más seguridad su perfoman-
por CMR puede ayudar de múltiples modos en el ce. (39, 40)
manejo a largo plazo de esta enfermedad. La evaluación de la actividad de la enfermedad
permanece como un desafío. La creencia en un
Tomografía por emisión de positrones patrón trifásico de enfermedad (síntomas sistémi-
cos o preinflamatorios, seguidos por inflamación
PET con 18-fluorodeoxyglucosa (FDG) marcado ra- vascular, y culminando en lesiones estenóticas fi-
diactivo hace mediciones in vivo de posibles pro- brosas) ya no puede ser considerada. La ausencia
cesos metabólicos. FDG es un análogo de glucosa de eritrosedimentación acelerada y síntomas no
que es transportado por membranas celulares y excluye inflamación vascular activa. Kerr, en su
capilares en proporción a la tasa de captación de presentación de 60 pacientes con ET, propone cri-
la glucosa. Usado en particular en patología neo- terios de actividad. (Tabla 7.3) (30)
plásica, en 1999 se reportó el primer uso de PET Hay, al parecer, consenso universal en la nece-
FDG en AT. Hasta 2003, sólo se han publicado ob- sidad de angiografía ya que, como fue establecido,
servaciones aisladas. no se puede predecir la extensión del compromiso
Webb y col. (59) revisaron 28 PET FDG realiza- vascular exclusivamente por el examen clínico. En
dos en 18 pacientes sospechosos de tener AT. El realidad, la tensión registrada en miembros supe-
método detectó correctamente 11 de 12 pacien- riores no siempre es un indicador fiel, ya que las
tes con enfermedad activa y los seis con enferme- estenosis existentes pueden arrojar registros falsa-
dad inactiva; hubo un falso negativo y no falsos mente bajos. Se recomienda una aortografía total
positivos. PET FDG tuvo una sensibilidad del 92%, en la evaluación inicial de esta patología. Las lesio-
una especificidad del 100%, un valor predictivo del nes de ET son, en su mayoría, estenosis u oclusio-
100%, y un valor predictivo negativo del 85%. Se nes arteriales de la aorta o ramas viscerales en su
realizaron diez adicionales PET FDG en el segui- origen aórtico. Los aneurismas son raros, aunque

Tabla 7.3: Arteritis de Takayasu. Criterios del NIH* para enfermedad activa

Comienzo reciente o empeoramiento de al menos dos características:


- Isquemia vascular o inflamación: Claudicación de extremidades - Disminución o ausencia
de tensión arterial o pulso en las extremidades - Soplos o dolor vascular (ejemplo:
carotidinia)
- Anormalidades angiográficas
- Síntomas sistémicos no atribuibles a otros eventos (fiebre, poliartralgias, polimialgias)
- Eritrosedimentación acelerada

(*) NIH: Instituto Nacional de la Salud de los EEUU. Kerr GS, Hallaban GW, Giordano J, et al. “Takayasu
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84
Capítulo 7 - Arteritis de Takayasu

estudios en India, Tailandia e Israel los reportan culares, insuficiencia renal. El tratamiento de la
como la lesión predominante. hipertensión en esta enfermedad es un elemento
Cuatro tipos de compromiso de ET son reco- clave en su manejo, dado que los registros tensio-
nocidos de acuerdo a su distribución anatómica: nales en miembros superiores e inferiores no son
Tipo I: Aorta ascendente, arco aórtico y sus confiables en la evaluación de la tensión arterial
ramas, por la existencia de estenosis, el conocimiento
Tipo II: Aorta toraco-abdominal, exacto de estas lesiones anatómicas vasculares
Tipo III: Arco aórtico y aorta toraco-abdominal, es esencial, y se sugiere realizar los estudios ar-
Tipo IV: Arterias pulmonares teriográficos con transductores de presión, de tal
manera que la presión aórtica sea comparada con
Si bien se considera a la angiografía como fun- la presión registrada en las extremidades.
damental en el diagnóstico, no permite diferenciar Por otro lado, la agresividad en el control de la
actividad de cronicidad. Los hallazgos deben ser tensión arterial debe ser contrabalanceada con el
interpretados en el contexto clínico de cada caso. posible deterioro por isquemia en órganos perfun-
La principal limitación para repetir estudios didos por vasos estenóticos.
angiográficos en el monitoreo de la progresión En suma, en presencia de deterioro clínico, es
de enfermedad es la toxicidad por radiación. La clave determinar.
angiografía por sustracción digitálica usa menos a) Si el daño es, al menos parcialmente, causado
contraste, pero tiene una resolución más limitada, por hipertensión arterial.
perdiendo precisión para delinear lesiones vascu- b) Si las presiones registradas en los miembros
lares y grosor de la pared aórtica. reflejan adecuadamente la presión en el arco
aórtico.
Manejo y toma de decisiones c) Si conviene recurrir a la cirugía como adyuvan-
te del tratamiento médico.
en arteritis de Takayasu Pueden usarse beta bloqueantes e inhibidores
Las controversias en el manejo de la ET derivan de la enzima convertidora de la angiotensina; los
del hecho de ser una enfermedad poco frecuente. vasodilatadores deben usarse sólo en pacientes
Las enfermedades raras, en general, se caracte- con falla cardíaca congestiva.
rizan en forma retrospectiva, sin el beneficio de La anticoagulación no se recomienda en esta
criterios diagnósticos, sin parámetros confiables enfermedad, pero los antiagregantes plaquetarios
de actividad, ni protocolos de tratamientos estan- (en presencia de accidentes isquémicos transito-
darizados. rios), el control de la hipercolesterolemia y la abs-
Hoffman (35) plantea interrogantes válidos tención del tabaquismo son beneficiosos.
antes de tomar decisiones terapéuticas en esta
enfermedad. Tratamiento médico específico
1. ¿El diagnóstico es correcto?
Los procesos que simulan una ET se agrupan El mejor entendimiento de la patogenia de la AT
en la Tabla 7.4. Incluyen enfermedades infeccio- ha traído esperanza en la utilización de nuevas te-
sas, congénitas y adquiridas. Una diferencia im- rapéuticas.
portante radica en la alta frecuencia relativa con
que la ET produce estenosis más que aneurismas. Agentes inmunosupresores
En especial puede ser difícil la distinción con dis-
plasia fibrosa ya que afecta mujeres del mismo tradicionales
grupo etario, la apariencia arteriográfica puede
ser idéntica y sabemos que la ET puede estar acti- Corticoides
va sin evidencias clínicas ni serológicas de inflama-
ción, asemejándose aún más a una enfermedad En dosis iniciales de 0,5-1 mg/kg/día constituyen
no inflamatoria como es la displasia fibrosa. la primera línea de tratamiento para la inflama-
Estos pacientes no van a mejorar si se los tra- ción activa. (30, 31) Se logra remisión en torno al
ta con corticoides, en realidad, pueden agravar la 60% de los pacientes, pero en más del 50% ocu-
hipertensión si la displasia fibrosa causa estenosis rren recaídas durante el descenso de dosis. Se
de la arteria renal. Por otro lado, el tratamiento evidencia que la enfermedad continúa activa por
con corticoides de lesiones vasculares infecciosas el desarrollo de nuevas lesiones en sitios previa-
puede provocar ruptura vascular y muerte. mente no afectados. Por esto es que se agregan
2. ¿El deterioro actual se debe a actividad inmunosupresores al tratamiento corticoide con
de la enfermedad? el fin de:
La hipertensión puede estar presente sin que a) alterar la progresión de la enfermedad, y
la ET esté activa y puede provocar por sí misma b) disminuir la morbilidad relacionada al uso
falla cardíaca congestiva, accidentes cerebro-vas- de corticoides.
85
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones
Metrotexate Nuevas posibilidades
Metrotexate puede mejorar la tasa de remisión en terapéuticas basadas en nuevos
pacientes con AT resistente a corticoides. (30, 32, conocimientos de la patogenia
33) En el mayor estudio prospectivo realizado del
uso de MTX para AT, se obtuvo remisión en trece Dado que a pesar de los tratamientos menciona-
de dieciséis pacientes. Las dosis de inicio son de dos, la mayoría de los pacientes experimenta en-
0,3 mg/kg/semana vía oral, hasta 15 mg/sema- fermedad vascular progresiva, se han identificado
na. Las dosis pueden luego aumentarse a 25 mg/ nuevos blancos terapéuticos a partir del mejor
semana hasta alcanzar remisión. Siete pacientes conocimiento de la patogenia de la vasculitis.
en quienes la remisión se había obtenido expe-
rimentaron luego recaída al disminuir la dosis de Agentes anti factor de necrosis
corticoides; pudo lograrse remisión nuevamente
con el mismo régimen En total, pudo mantenerse tumoral en arteritis de Takayasu
remisión en la mitad de los pacientes sin corticoi- Dado que el TNF alfa es un importante media-
des, durante un período de seguimiento de aproxi- dor en la formación de granulomas, representa
madamente 1,5 años. (34) un blanco interesante para el tratamiento de AT.
Hoffman et al. (67) reportaron su experiencia con
Azatioprina agente anti TNF en quince pacientes con AT difícil
de tratar. Siete pacientes recibieron etarnecept, y
Valsakumar et al. (36) publicaron su experiencia once recibieron infliximab; tres fueron rotados de
con una combinación de azathioprina (2 mg/kg/ etanercept a infliximab. 10 de los 15 pacientes lo-
día vía oral) y prednisolona (1 mg/kg/día vía oral) graron remisión sostenida, definida por la ausen-
en pacientes con AT activa recientemente diagnos- cia de nuevas lesiones vasculares, determinado
ticada. Estas dosis se mantuvieron por seis sema- por angiorresonancia o angiografía y la posibilidad
nas, para disminuir a una dosis de mantenimiento de suspender el tratamiento corticoide. El perío-
de prednisona de 5 a 10 mg/día por 12 semanas. do de seguimiento fue de 1 a 3,3 años. Además,
Se realizaron angiografías en todos los pacientes otros cuatro pacientes pudieron reducir sus reque-
antes de tratarlos y al año de seguimiento. Todos rimientos de corticoides al menos al 50%. Aunque
mostraron resolución completa de los síntomas preliminares, estos resultados sugieren que el tra-
sistémicos, y ninguna progresión de lesiones. tamiento anti TNF puede ser un adjuvante útil en
Tampoco se demostraron nuevas lesiones en las estos pacientes.
angiografías de control.
Se requieren estudios controlados con mayor Interferón gamma
tiempo de seguimiento, a fin de establecer el va-
lor de este enfoque y los requerimientos a largo Aunque no se ha reportado ningún estudio involu-
plazo. crando al interferón gamma en el tratamiento de
AT, se han publicado datos interesantes con res-
Otros inmunosupresores pecto al uso de aspirina en la arteritis de células
gigantes (ACG). (69) Estas dos entidades tienen
Las experiencias se limitan a casos reportados. rasgos histopatológicos similares y probablemente
Micofenolato mofetil a una dosis de 2 g/día vía comparten vías patogénicas similares. En un mode-
oral ha sido reportado eficaz en tres pacientes con lo de ratón quimérico de ACG, aspirina, cuando se
AT refractaria (66), pero otros no lo han encontra- da en dosis equivalentes a 20 mg/kg reduce la pro-
do útil. (67) ducción de interferón con la transcripción del gen
La eficacia de la ciclofosfamida a una dosis de de INF gamma y la producción de proteína. Fue
2 mg/kg/día vía oral agregada a corticoides ha demostrado que los corticoides, aunque potentes
sido establecida en un estudio de siete pacientes inhibidores de interleukina 1 y 6, tienen poco efec-
con AT (68); cuatro de ellos no mostraron progre- to sobre la producción del INF gamma. Los autores
sión de las lesiones en estudios angiográficos de proponen que la aspirina puede constituir un trata-
control. La aplicación endovenosa de ciclofosfami- miento útil adjunto al corticoide en la ACG.
da ha sido reportada mejorando síntomas ocula- Nesher et al. (71) mostraron, en un estudio re-
res en un paciente con AT activa. (37) trospectivo no controlado de pacientes con ACG,
A pesar de los datos limitados, la ciclofosfamida que el uso de aspirina a bajas dosis en adición al
debe ser considerada en AT en el cuadro de vas- tratamiento corticoide se asoció con una reduc-
culitis coronaria u otra manifestación seria similar ción de cinco veces en la tasa de complicaciones
potencialmente fatal. En instancias menos serias, isquémicas, en comparación con el tratamiento
debe evitarse dada la cronicidad de la enfermedad, corticoide solo.
los potenciales efectos colaterales, y la población Estos resultados no pueden aplicarse directa-
femenina y joven en quienes ocurre AT. (37) mente a AT; en estos pacientes, que son jóvenes
86
Capítulo 7 - Arteritis de Takayasu

y con menores factores de riesgo para ateroscle- • Hipertensión renovascular


rosis, queda por determinar si el hipotético efecto • Claudicación de miembros inferiores, agranda-
de la aspirina a bajas dosis, de reducir el INF gam- miento aneurismático progresivo con riesgo de
ma y la proliferación miointimal, sería logrado y ruptura o disección.
prevendría complicaciones isquémicas.
Para la corrección de estenosis u oclusiones,
Tratamiento de condiciones coexistentes la Mayo Clinic reporta procedimientos de bypass
donde se logran evoluciones buenas a largo plazo.
La inflamación arterial persistente puede ser un (70, 72) En promedio se reporta un 20 a 30% de
factor de riesgo para aterosclerosis prematura en reestenosis u oclusión en el seguimiento a largo
AT. (41, 42) Los pacientes con AT tienen una alta plazo.
tasa de placas ateroscleróticas, al menos tan fre- En las series del National Institute of Health
cuente como la observada en pacientes con lupus de Kerr et al. (65) se realizaron 50 bypass en 23
eritematoso sistémico. (61) Estas observaciones pacientes. En general, 24% de los procedimientos
alientan a buscar y tratar factores de riesgo para sufrieron reestenosis, 36% de 39 procedimien-
aterosclerosis, además del tratamiento de la infla- tos usando material sintético se complicaron por
mación activa. reestenosis. En contraste, sólo uno de 11 proce-
La cirugía tiene un rol importante en el manejo dimientos (9%), en los que se usó vaso autólogo
de esta enfermedad. (Tabla 7.5) (35) fue asociado con reestenosis. Los tiempos de se-
guimiento fueron de 20 años (media 5,3 años), y
Procedimientos de revascularización los tiempos de seguimiento quirúrgicos de 13,5
años. Weavwer et al. (73) reportaron su expe-
El diagnóstico de AT se presenta cuando ya han riencia con revascularización renal en estenosis
ocurrido lesiones estenóticas u oclusivas. Dichas de la arteria renal inducida por AT. Se realizaron
lesiones usualmente no son reversibles por el tra- 32 bypass aortorrenales. Todos los pacientes eran
tamiento médico y, si son hemodinámicamente hipertensos antes de la cirugía, tres eran diálisis
importantes, pueden requerir revascularización. dependientes, y dos tenían falla cardíaca conges-
Las indicaciones para revascularización incluyen: tiva. Se usó material autólogo en 20 y protésico en
• Enfermedad cerebrovascular debida a esteno- 12. No hubo muertes postoperatorias. Se reporta-
sis de vasos cervicocraneales ron tres estenosis (9%) y tres oclusiones (9%). La
• Enfermedad arterial coronaria presión arterial promedio disminuyó, dos pacien-
• Regurgitación aórtica moderada a severa tes no requirieron más diálisis y dos resolvieron
• Severa coartación de aorta su falla cardíaca previa. Al seleccionar el sitio de

Tabla 7.4: Diagnóstico diferencial de la arteritis de Takayasu

• Arteritis tuberculosa, sifilítica o micótica


• Síndrome de Ehlers-Danlos
• Síndrome de Marfan
• Espondiloartropatías
• Vasculitis: E. de Behçet - Síndrome de Cogan - Arteritis de células gigantes del anciano -
Enfermedad de Kawasaki
• Vasculopatía sarcoidea
• Displasia fibromuscular

Tabla 7.5: Arteritis de Takayasu. Indicaciones para angioplastia o revascularización

• Hipertensión en pacientes con estenosis de arteria renal


• Isquemia de las extremidades que limitan las actividades de la vida diaria
• Características clínicas de isquemia cerebral y/o estenosis críticas de al menos tres vasos
cerebrales (*)
• Regurgitación aórtica moderada
• Estenosis de arteria coronaria responsable de isquemia

(*) La indicación de bypass es controvertida cuando hay compromiso asintomático de tres vasos
cerebra­les primarios (ambas carótidas y arteria vertebral).

87
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones

anastomosis, los autores mencionaron la necesi- En resumen, la cirugía de revascularización es


dad de encontrar un sitio anatómico sin inflama- el procedimiento con la menor tasa de reestenosis
ción aparente. en el largo plazo. Además, la morbilidad y mortali-
Los bypass para vasos cervicobraquiales usual- dad son bajas y comparables a otras técnicas me-
mente se originan en la aorta ascendente, dado nos invasivas. Los procedimientos endovasculares
que este segmento de la aorta raramente se este- pueden tener buen resultado en lesiones cortas y
nosa o, si se afecta, nunca se ocluye. Esto está en aún no ocluidas. Los stents convencionales pare-
marcado contraste con la carótida o la subclavia; cen tener alta tasa de fracaso en AT.
como estos vasos son a menudo afectados, no de-
berían ser considerados para material de bypass. El futuro
Sin embargo, en pacientes con circulación cerebral
severamente reducida, el clampeo de la aorta as- La hiperplasia intimal es un rasgo constante en
cendente en el momento de la intervención qui- AT. Es una respuesta común de los vasos a la inju-
rúrgica puede comprometer aún más el flujo ce- ria, ya sea esta de causa inflamatoria o mecánica
rebral. Para evitar este riesgo potencial, como es (postangioplastia o stent). Corticoides y agentes
reportado en un caso, la aorta descendente puede citotóxicos pueden controlar la inflamación; sin
ser usada como un sitio para un bypass. (74) embargo, pueden no evitar el desarrollo de pro-
El compromiso arterial coronario en AT pue- liferación intimal y estenosis. El tratamiento de la
de encontrarse en 9 a 45% de los casos. (75, 76) hiperplasia intimal puede jugar un rol complemen-
Las lesiones oclusivas se ven en su mayoría alre- tario en la terapia inmunosupresora en AT. Agen-
dedor del ostium coronario. (77) Pueden resultar tes que tienen un efecto modesto en controlar la
de inflamación, proliferación de la íntima, y/o con- proliferación intimal incluyen estatinas y sirolimus.
tracción fibrosa de la aorta ascendente y ostium (43, 44)
coronario. Endo et al. (81) reportaron su expe- Se han diseñado stents impregnados con in-
riencia en 31 pacientes con AT y compromiso ar- munosupresores o antiproliferativos de lenta li-
terial coronario. Sus hallazgos incluyeron lesiones beración (varias semanas). Los stents que liberan
estenóticas en 24 pacientes, aneurisma en tres, sirolimus han demostrado superioridad sobre los
y fístula arterial coronaria-bronquial en tres. De convencionales en pacientes con enfermedad ar-
16 pacientes que tuvieron bypass, dos requirieron terial coronaria. (46, 47) El desarrollo de instru-
reintervención en un período de seguimiento de mentos similares diseñados para grandes vasos
9,65 ± 6,9 años. (81) Los mismos autores reporta- puede mejorar los resultados y proveer una op-
ron dos exitosas endarterectomías transaórticas ción importante para pacientes con AT. El factor
y una angioplastia sin complicaciones en el segui- de crecimiento de plaquetas y el factor de creci-
miento postoperatorio. miento endotelial vascular, que contribuyen a la
Sin embargo, el rol de la endarterectomía y la proliferación intimal, pueden ser blancos lógicos
angioplastia en parches en AT no está claro; mien- para la inhibición en AT.
tras unos alegan buenos resultados, otros no. (78, Se ha publicado recientemente (64) un estu-
79) Una explicación posible para resultados no dio unicéntrico comparando diferentes etnias en
satisfactorios sería que realizar un procedimien- ochenta y dos pacientes con Takayasu, siendo uno
to en un segmento de un vaso con enfermedad de los primeros intentos en definir y comparar
activa podría aumentar el proceso inflamatorio. perfiles de AT en distintos backgrounds étnicos;
Con respecto a la endarterectomía, como la AT a pacientes de raza blanca tiene AT de inicio tardío
menudo compromete la pared arterial en su tota- más frecuentemente, y norafricanos presentan
lidad, lograr un plano adecuado de clivaje puede con más frecuencia ACV isquémico y peor sobre-
ser técnicamente dificultoso o imposible. vida. Se hace evidente que el manejo de esta en-
La angioplastia transluminal percutánea con o fermedad inusual se beneficiará si se implementa
sin stent ha sido reportada por algunos autores un registro prospectivo de casos, tanto de áreas
con buen a excelente resultado en el corto plazo de alta como de baja prevalencia.
en AT. Sin embargo, la experiencia de otros au-
tores ha sido la contraria. (65, 70, 80) Cinco de Situaciones especiales.
siete stents colocados en una serie resultaron en
reestenosis luego de un período medio de segui- Manejo del embarazo
miento de 11 meses. Estos resultados pueden Debe aconsejarse la concepción sólo en períodos
explicarse por la misma naturaleza de la lesión de remisión, y el embarazo no parece exacerbar
vascular en AT, que usualmente es larga, fibrótica rasgos inmunoinflamatorios de la enfermedad.
y casi completamente ocluida; por ende, menos Dosis moderadas de corticoides no han tenido un
pasible de una dilatación satisfactoria. Sin embar- efecto adverso en el desarrollo fetal. La enferme-
go, para lesiones focales cortas, se han reportado dad extensa, hipertensión, aneurismas, enferme-
excelentes resultados. dad cardíaca, configuran mayor riesgo tanto para
88
Capítulo 7 - Arteritis de Takayasu

la madre como para el feto. El aumento del vo- Conclusiones


lumen intravascular durante el embarazo puede En el manejo de esta enfermedad hay aspectos
exacerbar la hipertensión arterial, insuficiencia que no han sido consensuados, conduciendo a
aórtica y falla cardíaca congestiva. No hay indi- limitaciones en el cuidado apropiado y a dificul-
caciones especiales para cesárea. El embarazo tades en la toma de decisiones en el tratamiento,
en pacientes con ET es patrimo­nio de un equipo algunos de los interrogantes son:
multidisciplinario. 1. ¿Qué elementos clínicos y de laboratorio per-
miten aseverar o descartar actividad de la en-
Morbimortalidad fermedad?
2. ¿Cómo manejar adecuadamente al paciente
El pronóstico en la actualidad es menos optimis- con hipertensión arterial (central) e inadecua-
ta que lo que se ha sugerido anteriormente en da perfusión orgánica por estenosis?
cuanto a discapacidad. Según el estudio del NIH, 3. ¿Qué método por imágenes permitirá reem-
el 74% de los pacientes tenía un compromiso sus- plazar a la arteriografía seriada para evitar su
tancial en las actividades diarias, parcial (26%) o nivel de irradiación, pero disponiendo de la
total (47%). Incluso en fase inactiva, la hiperten- misma calidad de evaluación que este método
sión arterial, el compromiso cardíaco y la falla ofrece?
renal son consideradas secuelas graves a largo 4. ¿Es necesario el tratamiento preoperatorio
plazo. El tratamiento inmunosupresor prolongado con corticoides en todos los pacientes?
acarrea infecciones, cataratas, fracturas osteopo- 5. ¿Deberán los pacientes con progresión radio-
róticas además de la toxicidad de los citotóxicos. lógica, en ausencia de síntomas constitucio-
La mortalidad es baja (2%). Según Ishikawa (38), nales, con eritrosedimentación y proteína C
la mortalidad a largo plazo depende de dos factores reactiva normales, recibir corticoides?
pronósticos. 6. Este enfoque, ¿cambiará la evolución a largo
• Complicaciones (hipertensión arterial, regurgi- plazo de la enfermedad?
tación aórtica, aneurismas, retinopatía) Las dificultades en la toma de decisiones en
• Curso progresivo de la enfermedad. la ET, obligará al clínico a evaluar críticamente a
su paciente, para poder adoptar las medidas tera-
péuticas (clínicas y/o quirúrgicas) más adecuadas
y en el momento más oportuno.

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VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones

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92
8
Arteritis de células gigantes

Capítulo
Fernando Ramos, Norberto Quagliato

Definición y consideraciones generales podrían participar. La alta prevalencia de ACG en


individuos de origen europeo, en comparación con
La arteritis de células gigantes (ACG), también otras poblaciones, y el reporte de casos familiares
denominada arteritis de la temporal, es una en- sugieren una intervención genética. El antígeno
tidad que afecta fundamentalmente a individuos de histocompatibilidad HLA-B8 es más común en
de raza blanca mayores de 50 años y con un leve polimialgia reumática 59%, en ACG es de 50%, en
predominio en el sexo femenino. artritis reumatoidea del geronte es del 27%. El ha-
Compromete arterias de mediano y gran cali- llazgo de antígeno de histocompatibilidad de clase
bre. Los síntomas y signos son el resultado de la II DR4 en ACG-PMR es el doble en frecuencia que
afección de ramas arteriales de la carótida que en sujetos controles.
no se limitan exlcusivamente a las arterias tem- La presencia de factores antinucleares a bajo
porales y que pueden afectar, además, como ya título pretende explicar la participación de altera-
veremos, en menor proporción a arterias de otros ciones inmunes.
sitios de la economía. La incidencia aumentada por encima de los 50
Recopilando distintos estudios podemos afir- años nos permite suponer que la edad juegue un
mar que la incidencia de ACG con biopsia positiva rol importante aunque su función no ha podido
es de aproximadamente 17/100 000 habitantes. ser establecida aún.
Es posible concluir que varios mecanismos di-
Historia ferentes sean responsables de un cuadro clínico
similar.
Es interesante desarrollar este tema porque de-
muestra lo complejo que ha sido llegar a definirla Patogénesis
y mostrar los progresos a través del tiempo en lo
que hace a su diagnóstico y tratamiento. Las manifestaciones clínicas de la ACG son el re-
sultado de dos procesos inmunopatogénicos di-
Arteritis de células gigantes-Polimialgia reumá- ferentes. La inflamación vascular resulta de una
tica (PMR) respuesta anormal del sistema inmune adaptativo,
mientras que las manifestaciones sistémicas re-
Año Autor Condición sultan de una anormalidad en el sistema inmune
innato.
1888 Bruce Gota senil El sistema innato es el más arcaico dentro del
1890 Hutchinson Arteritis del sistema de defensa del huésped y está constituido
anciano por neutrófilos, macrófagos, células dendríticas y
1932 Horton Biopsia de la monocitos que dependen de mecanismos que no
son específicos para un antígeno o patógeno de-
arteria temporal
terminado. Estas células se rigen por el principio
1945 Neulengracht Fiebre, etc. del reconocimiento de patrones moleculares com-
1950 Russel ACG partidos por muchos microorganismos y células en
proceso de lisis. Para ello poseen unos receptores
1957 Barber PMR
que se denominan receptores semejantes a Toll
1960 Gordon Corticoides o TLR (Toll-Like Receptors). Al ser estimulado este
1964 Hamrin Polimialgia sistema, induce la producción de citoquinas y ge-
arterítica nera inflamación.
El sistema inmune adaptativo es altamente es-
pecífico para un determinado inmunógeno y tiene
Etiología la propiedad de la memoria. Está constituido por
los linfocitos T y B, que poseen receptores espe-
Es desconocida y se presume con fundamento que cíficos para cada antígeno. El sistema adaptativo
factores ambientales genéticos e inmunológicos es superior en su capacidad de identificar selecti-
93
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones

vamente al antígeno. A pesar de su alta especifici- las expresan un receptor de quimioquinas (CCR7)
dad el sistema adaptativo posee dependencia del que produce la inmovilización de las mismas, en-
sistema innato ya que este participa del proceso al contrándose estas imposibilitadas de migrar fuera
encontrar al antígeno en el tejido, transportándolo de la pared vascular, de manera que son capaces
a los órganos linfoides y activando los linfocitos T. de iniciar una respuesta aberrante por parte de
Estos, así activados, dejan los órganos linfoides se- los linfocitos T. A destacar por su implicancia tera-
cundarios y se dirigen a los tejidos periféricos don- péutica en excepcionales casos es la presencia de
de reidentifican al antígeno e inician las funciones CD-4 y TNF-alfa.
efectoras que eventualmente destruyen y reparan Las manifestaciones sistémicas de la ACG se
el daño tisular. Estas funciones efectoras por lo pueden definir como una respuesta de fase aguda
general son delegadas en las células del sistema exuberante. Esta respuesta está mediada por el
innato como los monocitos o los macrófagos. sistema inmune innato, representa el mecanismo
La inflamación vascular de la ACG es una con- de defensa más primitivo del huésped y está me-
secuencia de la activación inapropiada del sistema diado por una cascada de señales donde la IL-6
inmune adaptativo, en particular de los linfocitos juega un rol primordial. Los monocitos circulantes
T. La causa de la ACG no se conoce, si bien ha ha- son la fuente más importante de IL-6. Las arterias
bido reportes aislados del hallazgo de antígenos de mediano calibre, como la arteria temporal,
microbianos en la pared de las arterias temporales contienen una población residente de células den-
afectadas, estos reportes no se han corroborado dríticas ubicadas en el límite entre la adventicia y
de forma fehaciente. Los linfocitos T penetran en la media. Estas células funcionan como un eslabón
la arteria a través de los vasa vasorum de la ad- entre el sistema inmune innato y el adaptativo.
venticia, allí son estimuladas por las células den- Resumiendo, creemos necesario resaltar den-
dríticas, que se comportan como células presen- tro de la fisiopatología el valor de algunos hechos:
tadoras del antígeno. Se produce la proliferación el papel de los niveles elevados de IL-1, IL-2, IL-6
clonal de los linfocitos T y su activación, que lleva e IFNγ, la participación de los macrófagos, célu-
a la liberación de citoquinas, especialmente IL-2 las dendríticas y linfocitos T, para explicar algunas
e IFN-γ. Se establece así el reclutamiento de los nuevas tendencias terapéuticas.
macrófagos en la pared vascular con la estimula-
ción de los mismos, lo que conduce a la formación Clínica
de la reacción granulomatosa, incluyendo la apari-
ción de las células gigantes multinucleadas. La ACG tiene un amplio espectro de presentacio-
Hay dos factores que determinan el curso de nes clínicas. Nos ha parecido interesante seguir a
la inflamación intraparietal arterial: el tipo de di- la doctora C Weyand, quien últimamente ha pre-
ferenciación del linfocito T y la composición de la sentado trabajos donde reconoce tres entidades
matriz del vaso afectado. La producción y libera- clínicas que nosotros consideramos clarificadoras
ción de IFN-γ es la causa de la marcada hiperpla- para una enfermedad cuyo diagnóstico no es sen-
sia de la íntima e isquemia tisular, si lo que pre- cillo. Por ello, se puede compartimentalizar en tres
domina es la secreción de interleuquina-2 (IL-2) síndromes: arteritis craneal, síndrome inflamato-
la vasculitis evoluciona sin oclusión luminal. Los rio sistémico y arteritis de grandes arterias.
macrófagos, estimulados por los linfocitos T, jue-
gan un rol patogénico importante dependiendo de Arteritis craneal
su ubicación en la pared vascular. Es así como en
la adventicia se producen citoquinas proinflama- Casi todos los pacientes padecen síntomas sisté-
torias como IL-6 y IL-1. En la capa media (muscu- micos. La fiebre puede exceder los 39ºC. Suele
latura lisa) los macrófagos están relacionados con haber cefalea temporal asociada a dolor a la pal-
el estrés oxidativo y la producción de metalopro- pación de la arteria temporal inflamada. También
teinasas de matriz (enzimas capaces de destruir puede estar la claudicación mandibular (dolor al
la matriz intercelular), que pueden estar involu-
cradas en la destrución de la membrana elástica
interna de la arteria. Finalmente, los macrófagos
a nivel de la unión entre la media y la íntima libe-
ran factores de crecimiento y angiogénicos, que
incluyen el factor de crecimiento derivado de las
plaquetas (PDGF) y el factor de crecimiento vas-
cular endotelial (VEGF) que regulan el proceso de
hiperplasia de la íntima.
Las células dendríticas se hallan en la adven- Figura 8.1: Paciente con arteritis de la temporal (enfer-
ticia del vaso donde se comportan como células medad de Horton), donde se observa la arteria engro-
presentadoras de antígeno. En la ACG estas célu- sada con nódulos y dolor a la palpación
94
Capítulo 8 - Arteritis de células gigantes

masticar), más raramente isquemia lingual con mostrar un infiltrado linfocitario leve, compuesto
gangrena y de la piel de la zona temporal. En el por linfocitos en el espacio portal, y esto se acom-
ojo la lesión más común, si bien infrecuente, es paña de aumento de la fosfatasa alcalina. El com-
la neuropatía isquémica óptica anterior cuya con- promiso pulmonar es raro, no obstante, se han ob-
secuencia sumamente grave es la ceguera. En servado infiltrados basales y lesiones quísticas de
pacientes con complicaciones isquémicas, los ha- los lóbulos superiores en el estudio radiográfico;
llazgos morfológicos y moleculares de las lesiones el estudio anatomopatológico de la biopsia trans-
vasculares de las arterias temporales muestran bronquial reveló lesiones granulomatosas no bien
intensa hiperplasia de la íntima, lo que resulta en definidas dentro de la pared bronquial y en el in-
obstrucción luminal. tersticio. En otros casos con ACG activa se desarro-
llaron lesiones nodulares posteriormente cavitadas
Síndrome inflamatorio sistémico con arteritis y la anatomía patológica de la biopsia pulmonar
demostró una inflamación granulomatosa difusa y
Dentro de este síndrome se destaca fiebre de ori- necrosis, que era de predominio angiocéntrico e
gen desconocido, pérdida de peso, sudoración involucraba vasos de diferente calibre y también
nocturna y anorexia. la pared bronquial. (Chest 1982, Am J Med 1984)
El riesgo de ceguera es menor que en la arteri- La ACG se ha asociado a una serie de lesiones
tis craneal; es de gran valor la biopsia de la arteria renales. Al comprometer arterias de gran calibre,
temporal y debe ser realizada aún en ausencia de la arteria renal puede estar involucrada y produ-
síntomas de hipersensibilidad o nódulos arteriales. cir isquemia renal. Rara vez se ha reportado glo-
La arteritis se puede presentar sin síntomas de mérulonefritis membranosa. Ocasionalmente se
hiperplasia de la íntima de la arteria y sin esteno- ha visto la coexistencia de poliartertitis nudosa
sis luminal. (PAN) y arteritis temporal. La amiloidosis ha sido
observada en asociación con arteritis temporal y
Arteritis de grandes vasos o aortitis arteritis de Takayasu.
Una forma relacionada a la ACG, llamada ACG
En un pequeño grupo de pacientes se manifies- diseminada y visceral ha sido descrita. Difiere de la
ta sólo con fiebre prolongada y de origen desco- arteritis de Takayasu y de la arteritis temporal en
nocido. En los pacientes que tienen un síndrome que involucra vasos de pequeño calibre. Se puede
inflamatorio sistémico acompañado de arteritis y distinguir de la PAN por la presencia de células gi-
caracterizado por aceleración de la velocidad de gantes y la ausencia de eosinófilos.
eritrosedimentación (VES), aumento de la proteí- Se han descrito casos de prostatitis crónica que
na C reactiva (PCR), anemia, polimialgia reumáti- resultaron ser ACG de arterias que irrigan la prós-
ca, fiebre, anorexia y pérdida de peso, la biopsia tata. En mujeres, el útero ha sido el órgano más
de la arteria temporal muestra típicamente la pre- a menudo afectado en la ACG que compromete
sencia de infiltrados de linfocitos T y macrófagos el aparato ginecológico (Am J Clin Pathol 1976) y
mientras que la presencia de células gigantes y la menos frecuentemente los ovarios. A pesar de lo
hiperplasia de la íntima son infrecuentes. dicho, el compromiso del aparato genital masculi-
La aorta puede estar comprometida por la ACG no o femenino es muy raro en la ACG.
y es así como se ven aneurismas, a veces disecan-
tes, la aorta torácica es la más frecuentemente Métodos de diagnóstico
comprometida.
Se debe sospechar compromiso de arterias de Para establecer el diagnóstico de esta enfermedad
gran calibre en pacientes con ACG que presentan: se cuenta con métodos que van desde la anatomía
accidentes cerebrovasculares (por compromiso patológica hasta los estudios por imágenes y de
de las arterias vertebrales o la carótida interna), laboratorio. A continuación detallaremos estos
accidentes isquémicos fugaces, soplos arteriales, métodos de diagnóstico:
cifras de tensión arterial desiguales y signos de is-
quemia de miembros superiores o inferiores. Biopsia de arteria temporal
El compromiso de las arterias coronarias pro-
duce infarto de miocardio. Consideraciones
Se han descrito casos de pérdida aguda de la
audición o vértigo severo por compromiso de la 1. La arteritis temporal puede ser bilateral. El
vasculatura cócleo vestibular. compromiso arterial habitualmente es seg-
mentario y focal, alternando áreas normales y
Presentaciones atípicas patológicas. Una muestra de biopsia unilateral
y de pequeño tamaño puede no ser represen-
El compromiso hepático ocurre en 25% de los pa- tativa y ser incapaz de probar la inexistencia de
cientes con ACG y la biopsia hepática puede de- la enfermedad.
95
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones

2. Es la presencia de un infiltrado inflamatorio tica interna que es indicativa de inflamación


en la pared vascular, no el número de células transmural previa. La intensidad del infiltrado
gigantes, lo que es obligatorio para el diagnós- celular residual es altamente variable.
tico histológico de la arteritis temporal.
3. El número de células gigantes es muy variable; En nuestra experiencia creemos convenien-
a veces es escaso y no está en contacto con la te realizar la biopsia en todos los pacientes que
lámina elástica interna y, en otras ocasiones, reúnan criterios clínicos característicos pero, ade-
es más abundante. Algunas células gigantes más, en cuadros clínicos atípicos (eritrosedimen-
pueden verse adheridas a la lámina elástica tación baja o elevada, fiebre de origen descono-
interna con la presencia histológica o no de cido y sin síntomas ni signos clínicos de arteritis).
fagocitosis de la elastina. Dejamos expresado esto porque en más de una
4. Aproximadamente un 40-45% de arteritis tem- oportunidad pacientes con estas características
poral positivas histológicamente muestran descritas tuvieron biopsia positiva contundente
infiltrado inflamatorio linfocitario difuso, sin para el diagnóstico.
evidencias de formación de granulomas o la
presencia de células gigantes. Una arteritis de Diagnóstico por Imágenes
células gigantes sin células gigantes tiene la mis-
ma significación que aquella con su presencia. En lo concerniente al Diagnóstico por Imágenes es
5. El tratamiento previo con corticoides no tiene de destacar que estos procedimientos se utilizan
un efecto significativo en cuanto a enmascarar para la observación de alteraciones de grandes y
la inflamación en la arteria temporal visible en medianos vasos.
la biopsia. La inflamación vascular puede estar
presente durante varias semanas luego del ini- Angiografía por Rayos X
cio de los corticoides, según algunas opiniones.
En nuestra experiencia hemos tratado de biop- Es útil para demostrar estenosis u oclusión de las
siar a los pacientes con arteritis dentro de la ramas arteriales que emergen del cayado aórtico,
primera semana del comienzo del tratamiento estenosis u oclusión de arterias axilares o subcla-
con corticoides, pues consideramos que el re- vias y además, aunque la afectación cerebral no es
sultado histopatológico en este período es más frecuente, cuando está presente puede ser detec-
confiable para el diagnóstico de la enfermedad. tada por esta técnica.
6. La fragmentación o ruptura de la elástica inter-
na es un rasgo constante de todas las arterias Angiorresonancia
de los ancianos. Por sí sola no es indicativa de
arteritis activa o en proceso de cicatrización. Es útil para demostrar estenosis u oclusión de las
En la arteritis temporal la ruptura de la elástica ramas arteriales que emergen del cayado aórtico.
interna usualmente es más pronunciada, más Dilatación de la raíz aórtica, inflamación y edema
asimétrica y siempre acompañada de un infil- de la pared arterial comprometida.
trado inflamatorio.
7. La arteria temporal que ha sufrido una arteri- Tomografía computada de alta resolución
tis y ha cicatrizado se caracteriza por fibrosis
de la íntima, cicatrización en la capa media Útil para la observación de casos de aneurisma
con destrucción excéntrica de la lámina elás- aórtico, demostrando también engrosamiento e

Figura 8.2: Biopsia de la arteria temporal superficial Figura 8.3: Estudio por inmunofluorescencia de arte-
con trombosis, disrupción de las elástica interna e infil- ritis de la temporal con depósito de IgG a nivel de la
trado con células gigantes. elástica interna que demuestra disrupción de la misma.
96
Capítulo 8 - Arteritis de células gigantes

irregularidades de la pared aórtica. Debe tenerse Se podría decir que un paciente es portador
en cuenta que, en caso de ser necesaria sustancia de ACG si al menos tres de estos criterios están
de contraste, esta puede producir nefrotoxicidad. presentes.
Este método de diagnóstico ofrece limitaciones en Sensibilidad 93,5% y especificidad 91,2%.
las imágenes en los planos axial, coronal y sagital.
Diagnóstico diferencial
Angiorresonancia tridimensional
Diversas patologías tanto reumatológicas como de
Es un método no invasivo como los anteriores y otros orígenes pueden ser confundidas con ACG,
útil para determinar patología de las arterias del especialmente cuando de su cuadro forma parte
cuello y ramas arteriales emergentes del cayado la PMR.
aórtico por su capacidad para obtener imágenes Cada una de las patologías que nombrare-
en planos oblicuos. mos tienen características distintivas con relación
al cuadro que nos ocupa, pero en un comienzo
EcoDoppler arterial debe valorarse el examen clínico y métodos com-
plementarios. A continuación citaremos las más
Es una técnica simple y útil para identificar sitios comunes.
posibles de biopsia en arterias superficiales, y ad- • Gota
quiere mayor relevancia para aquellos pacientes • Artritis reumatoidea del geronte
que se niegan a la biopsia. • Artrosis
El Doppler marca alteraciones del flujo en arte- • Neoplasias
rias difíciles de abordar, como las oftálmicas, cen- • Hipotiroidismo
tral de la retina, y ciliares posteriores cortas, es- • Polimiositis
pecialmente en aquellos pacientes que presentan • Síndrome depresivo
biopsia positiva de arteritis superficial. Por último, • Infecciones
es un elemento que explica la pérdida de visión en • Otras
pacientes con arteritis temporal. Esta modalidad La gran mayoría de estas enfermedades son
de estudio puede ser útil para el seguimiento ya fácilmente reconocibles de la ACG, especialmente
que luego del tratamiento esteroideo se observa a través de su evolución en el tiempo, pudiendo
normalización de los parámetros considerados. ser más difícil en el comienzo de la enfermedad.
Una consideración especial merece su relación
Laboratorio y diagnóstico diferencial con artritis reumatoidea
del geronte seronegativa, a veces muy difícil de
Dentro de las alteraciones de laboratorio se desta- establecer y, en otras, ocurren errores de diagnós-
ca la presencia de anemia normocítica normocró- tico confundiéndose una patología con la otra.
mica, eritrosedimentación acelerada, proteína C
reactiva elevada, aumento de niveles de fosfatasa Tratamiento
alcalina y transaminasas hepáticas, alteraciones
inespecíficas en el proteinograma por electrofore- La premisa fundamental del tratamiento será la
sis (disminución de la albúmina, aumento de alfa sospecha clínica y la instauración del mismo en
2 globulina y fibrinógeno). forma inmediata al diagnóstico.
A manera de resumen de lo expresado acerca La elección del tratamiento de la ACG conti-
del cuadro clínico y elementos complementarios núa recayendo en el uso de corticoides en dosis de
de diagnóstico, presentamos lo siguiente. 40 a 60 mg de beta-metilprednisolona en ingesta
única matinal diaria o en dosis divididas, consi-
Criterios de diagnóstico de ACG guiendo una rápida supresión de las manifesta-
ciones clínicas y más tardíamente las alteraciones
según Colegio Americano de anatomo-patológicas.
Reumatología. Año 1990 Esta indicación deberá mantenerse durante
• Edad de comienzo de la enfermedad mayor a períodos de uno o dos años, monitoreando la
50 años respuesta clínica y los datos de laboratorio de
• Cefalea de reciente comienzo y de caracterís- los reactantes de fase aguda de inflamación para
ticas no habituales efectuar reducciones de la dosis en forma paula-
• Anormalidades de la arteria temporal: dismi- tina y gradual.
nución de pulsos, dolor a la palpación no de- La administración en días alternos, según algu-
bida a aterosclerosis de las arterias del cuello nos, no ha demostrado ser superior a la dosis diaria.
• Eritrosedimentación acelerada mayor a 50 mm En ocasiones algunos pacientes presentan un
en la primera hora (Método de Westergreen) curso de evolución más crónico y con recurrencias,
• Biopsia de arteria anormal pudiendo requerir dosis bajas por varios años.
97
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones

El hecho de que aún los corticoides permanez- La mitad de los pacientes portadores de ACG
can como primera elección establece que, dado el tienen en su cuadro clínico PMR, por lo tanto hoy
grupo etario afectado (mujeres y mayores de 70 está claro que esta es un síntoma de ACG. Ahora
años), se deban tener en cuenta otras patologías bien, también es evidente que PMR puede ser una
de gran prevalencia como osteoporosis, hiperten- enfermedad única.
sión arterial, diabetes o patologías gastroduode-
nales, por lo tanto deben recomendarse medidas Manifestaciones clínicas y de Laboratorio
tendientes a evitar o minimizar efectos adversos. En el siguiente cuadro se hace mención a sín-
En los intentos de lograr menor dosis y tiem- tomas y signos tanto en lo que atañe a su presen-
po de tratamiento más corto se realizó un ensayo tación habitual como a la inusual.
clínico controlado, con terapia inicial en pulsos de
metilprednisona en dosis de 15 mg/kg/día por Presentación habitual:
tres días y continuando con 40 mg diarios por • Síntomas generales: fiebre, anorexia,
breve tiempo, obteniéndose remisiones más pro- disminución de peso
longadas y una más rápida reducción de las dosis; • Dolor y rigidez en cintura escapular y
constituyeron una alternativa válida. pelviana, región cervical, dorsal y lumbar
Una de las complicaciones más temidas es la • Rigidez matinal
pérdida de la visión, en esta condición no se de- • Anemia/Eritrosedimentación acelerada
mostró que la terapia en pulsos o dosis de 40 a 60 Presentación inusual:
mg de beta-metilprednisolona hayan establecido • Fiebre de origen desconocido
diferencias significativas en el resultado. Lo más • Síntomas gastrointestinales
importante sigue siendo, como pronóstico favo- • Síndrome neurológico
rable, el pronto diagnóstico e iniciación inmediata • Cambios psiquiátricos (depresión)
del tratamiento. • Síntomas visuales
La utilización de metotrexato, azatioprina, y • Inicio en pacientes jóvenes
ciclofosfamida no ha demostrado resultados ca- • Eritrosedimentación normal (10%)
tegóricos favorables.
Ciertos datos permiten postular una semejan-
za con la artritis reumatoidea y por ello se han uti- En el siguiente cuadro se menciona el trata-
lizado fármacos anti-TNF alfa en recientes estudios miento clásico como así también aquellas formas
pilotos. resistentes a corticoterapia o en las que existe
La depleción de células B parece constituir contraindicación absoluta para administrarlos.
otro blanco terapéutico y por tanto se han reali-
zado tratamientos con fármacos anti-CD20. Polimialgia reumática. Tratamiento
Estas variantes deben considerarse exclusiva- • Prednisona en dosis bajas: 15-20 mg/
mente ante pacientes considerados resistentes y día por vía oral
en aquellos con efectos adversos extremos por • Si no hay respuesta rápida, duplicar la
corticoides. dosis.
Recientemente, un estudio retrospectivo ha • Si se presenta síntoma ocular (pérdida
demostrado que pacientes que recibieron tera- fugaz de la visión) incrementar la dosis
pia anticoagulante o antiplaquetaria (clopidogrel, a 60 mg/día.
warfarina, aspirina) presentaron menores tasas de • Intentar el descenso lento y progresivo
complicaciones isquémicas por compromiso de de los corticoides.
arterias craneales; otro estudio previo estableció • Dosis de mantenimiento prolongado
igual conclusión para aspirina. con la menor dosis posible. Se debe
En cuanto a las manifestaciones extracranea- considerar la terapia de días alternos.
les, debe considerarse que la afectación de cora- • Cuando existe contraindicación
zón y aorta ascendente son de mayor gravedad de absoluta para la administración
lo que puede esperarse. En estos casos se debe de corticoides puede utilizarse
proceder a la realización de procedimientos tera- metotrexato o azatioprina con las
péuticos tales como cirugías vasculares o técnicas mismas consideraciones hechas en
de angioplastias percutáneas. otros capítulos de este libro.

Polimialgia reumática
Haremos una breve reseña de la polimialgia reu-
mática (PMR) dada su estrecha relación con ACG.

98
Capítulo 8 - Arteritis de células gigantes

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100
9
Poliarteritis nodosa (PAN)

Capítulo
Juan Carlos Raggio, Guillermo A. Berbotto,
Carlos A. Battagliotti

La PAN fue descrita por Kussmaul y Maier en 1866. # Urticaria y otros rash vasculíticos
Es una vasculitis necrotizante con manifestaciones # Hipocomplementemia
sistémicas como consecuencia del compromiso de # PAN (usualmente desaparece cuando apa-
arterias musculares de pequeño y mediano calibre. rece la ictericia)
Es característica la afección vascular segmenta- • Un síndrome vasculítico más común (PANc) es
ria con predilección por los sitios de ramificación el que lleva un curso subagudo o crónico en
y bifurcación. Habitualmente respeta las venas, pacientes con HBsAg (+).
compromete arterias viscerales, pero en forma
característica respeta la circulación pulmonar. (1) La vasculitis sistémica puede preceder, ocu-
Considerando la etiología de la PAN, se distin- rrir en forma simultánea o seguir a la hepatitis.
guen formas primarias y secundarias a infecciones Además, puede ocurrir en pacientes con hepati-
por virus B de la hepatitis (VBH) y otros agentes tis crónica sin evidencias de haber cursado una
etiológicos. (2) hepatitis aguda. Algunos pacientes con vascultits
activa y HBsAg (-) pueden tener anticuerpos a
Epidemiología otros antígenos del virus B y en el futuro desa-
rrollar inmunocomplejos circulantes con HBsAg
Es una enfermedad poco frecuente, con una in- y HBsAb. (6)
cidencia anual de 0,7/100 000 y una prevalencia La asociación de PAN y VBH ha variado entre
de 6,3/100 000 habitantes. Afecta a hombres y el 15 y el 30%. La vacunación contra el VHB ha
mujeres por igual, con un rango de edad entre 40 disminuido la aparición de la enfermedad relacio-
y 60 años. nada con el virus a menos del 10%. Considerando
poblaciones infectadas con VBH, la prevalencia de
Etiología PAN es del 2-3%. (3)
No obstante estas cifras, nuevas técnicas de de-
En la mayoría de los casos su etiología se descono- tección de ADN viral han puesto de manifiesto que
ce. En algunos, es consecuencia de la infección por más del 75% de pacientes no seleccionados con
el VBH. No obstante, otros agentes se han consi- PAN se han encontrado como VBH positivos. (7)
derado responsables. (3) Los pacientes que no han tenido contacto con
el VBH y son portadores de PAN pueden tener
Agentes infecciosos y PAN otros agentes etiológicos relacionados. (Tabla 9.1)
(2, 3)
La asociación del VBH con la PAN fue descrita en
1970 (4), resultando evidente que esta infección Fisiopatología
viral puede ser responsable de varios síndromes
clínicos: (5) Se sugiere que la PAN es consecuencia del depó-
• Procesos agudos, poco frecuentes y autolimi- sito en la pared vascular de complejos inmunes
tados debido a la antigenemia y producción de solubles de tamaño superior a 19S, llevando a la
anticuerpos anti virus B: activación de los componentes de la cascada del

Tabla 9.1: Agentes infecciosos en pacientes con PAN-VBH (-)


* Virus C de la hepatitis (VCH) * Estreptococos
* Virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) * Klebsiellas
* Citomegalovirus (CMV) * Pseudomonas
* Parvovirus B19 * Yersinias
* Virus linfotrópico T humano (HTLV I) * Vacunación contra virus Influenza, VBH y VCH

101
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones

complemento, migración de leucocitos polimorfo- • Enfermedad focal. Pequeñas biopsias suelen


nucleares, con el consiguiente daño vascular. generar falsos negativos.
Probablemente múltiples mecanismos concu- • Lesiones idénticas en artritis reumatoidea y
rrentes sean responsables del inicio y perpetua- lupus eritematoso sistémico
ción de la lesión. Se ha observado infiltrado de • Arteritis localizadas tipo PAN por fenómeno de
linfocitos T (CD4+) y macrófagos en vasos muscu- Arthus (vesícula biliar, apéndice, etc.)
lares y perineurales de pacientes con PAN. Estos • La superposición de PAN con otras vasculitis
hallazgos sugieren la participación de mecanismos primarias o secundarias
inmunes mediados por células T. • Enfermedades que simulan vasculitis (displasia
fibromuscular, ateroembolismo, mixoma car-
Anatomía patológica díaco, etc.)

Las lesiones vasculares de la PAN son focales y Cuadro clínico


segmentarias y la vasculitis necrotizante con ne-
crosis fibrinoide es la lesión aguda. El compromiso El hecho de que cualquier sector del árbol vascu-
sectorial puede dar origen a la formación de dila- lar puede estar comprometido hace que las mani-
taciones vasculares de tipo microaneurismática. El festaciones clínicas sean proteiformes. En la Tabla
infiltrado inflamatorio es transmural y está com- 9.2 se resumen los hallazgos más frecuentes.
puesto por células linfomonocíticas, neutrófilos y
eosinófilos. Síntomas generales
Otra lesión típica es la coexistencia de lesiones
necrotizantes activas, tejido fibrótico en prolifera- En el inicio de la enfermedad, la mayoría de los
ción, zonas ya cicatrizadas en diferentes tejidos o pacientes presenta síntomas generales, como fie-
en distintas partes de un mismo sector tisular. (1, bre, astenia, pérdida de peso, y se muestra seve-
8, 9) ramente enferma.
Existirían algunas concepciones que resulta-
rían conflictivas en relación a la enfermedad: Manifestaciones nefrourológicas
- Se propone definir como PANc cuando se
comprometen vasos de mediano o pequeño cali- El compromiso renal ocurre aproximadamente en
bre pero sin compromiso de vasos microscópicos. el 70% de los casos, aunque rara vez es responsa-
(10) No obstante desde las descripciones iniciales ble de síntomas. Puede observarse dolor lumbar,
de Kussmaul se observa compromiso inflamatorio nicturia y hematuria. Es importante destacar la
de arteriolas a nivel renal y vasos de la vasa ner- presencia de proteinuria y las alteraciones en el
vorum, etc. sedimento urinario y en la función renal, ya que la
- Se define clásicamente como una enferme- insuficiencia renal es responsable de alrededor de
dad sin compromiso pulmonar. No obstante, aun- la mitad de las muertes de la PAN. La hipertensión
que con escasa frecuencia, suele observarse com- arterial, manifestación frecuente, en el 54% de los
promiso inflamatorio de arterias bronquiales con casos es secundaria a nefropatía. La insuficiencia
su consiguiente repercusión clínica. (11) renal aguda ha sido descrita en algunos casos en
forma aislada. (1, 2, 12)
El diagnóstico por biopsia de la PAN suele ser Estos hallazgos clínicos pueden ser explicados
dificultoso ante situaciones que imitan sus carac- por tres procesos patológicos, vasculitis renal,
terísticas histológicas: (9) cambios de origen hipertensivo y glomérulone-
fritis. La nefropatía vascular es la manifestación

Tabla 9.2: Manifestaciones clínicas de la PAN


Síntomas generales Fiebre - Adelgazamiento
Afección nefrourológica Hipertensión - Deterioro de la función renal - Proteinuria - Hematuria -
Cilindruria
Afección osteomuscular Artralgias - Artritis - Mialgias
Afección neurológica Neuropatía periférica - Accidente cerebrovascular - Convulsiones
Afección gastrointestinal Dolor abdominal - Náuseas - Vómitos - Colecistitis - Hemorragia
digestiva - Perforación - Infarto intestinal
Afección cutánea Rash - Púrpura - Nódulos - Úlceras - Livedo reticularis
Afección cardíaca Insuficiencia cardíaca congestiva - Cardiopatía isquémica - Pericarditis
102
Capítulo 9 - Poliarteritis nodosa (PAN)

ves. Al ser desencadenada por un mecanismo de-


pendiente de renina, los inhibidores de la enzima
de conversión resultan fundamentales en la mejo-
ría del pronóstico de la enfermedad. (1, 2, 12, 14)

Manifestaciones del sistema nervioso


La neuritis periférica se ve en el 54% de los pa-
cientes portadores de PAN. Suele ser el primer
síntoma de enfermedad o aparecer dentro de
los primeros cuatro meses. Existen dos tipos de
neuritis periférica; una es la mononeuritis múl-
tiple donde se comprometen troncos nerviosos
no simétricos (nervio ciático, peroneo, y ramas
tibiales); otra es la polineuritis, donde el compro-
miso es bilateral y simétrico. La primera es la más
frecuente. El examen histológico muestra vascu-
litis de la vasa nervorum. Cuando se instituye el
tratamiento, las manifestaciones generalmente
regresan sin secuelas.
Sólo el 2% de los pacientes presenta neuropa-
tías craneales. El sistema nervioso central también
puede afectarse como consecuencia de vasculitis
cerebrales o de hipertensión arterial. (1, 12, 15)

Manifestaciones digestivas
Entre el 44 y el 62% de los pacientes con PAN pre-
Figura 9.1: Paciente con PAN y aneurismas múltiples a sentan afección del aparato digestivo. Los sínto-
nivel renal mas más frecuentes son náuseas, vómitos y dolor
abdominal. Dependiendo de la severidad del com-
promiso del flujo sanguíneo a través de la arteria
mesentérica superior o sus ramas, las manifesta-
principal de la PAN. La insuficiencia renal aguda ciones varían desde el cuadro clínico de angina
suele ser consecuencia de infartos renales múlti- abdominal y esteatorrea a infartos masivos.
ples. Cuando el proceso es responsable de hiper- Además, la enfermedad abdominal de la PAN
tensión arterial, es renina dependiente. Cuando el determina emergencias quirúrgicas graves, como
compromiso es glomerular, estaríamos hablando hemorragias digestivas, hemoperitoneo (6%) y
de una entidad clínica diferente, la poliangeítis mi- perforación intestinal (1-5%). Estos cuadros son
croscópica. (10, 12) graves con pronóstico reservado y alta mortalidad
En casos aislados, se observan hematomas re- si no se procede rápidamente a la intervención
nales y perirrenales como consecuencia de roturas quirúrgica. La recidiva después del tratamiento
de microaneurismas. Las vasculitis periureterales médico o quirúrgico resulta un signo de mal pro-
con posterior fibrosis, producirían estenosis urete- nóstico. La presencia de úlcera gástrica, enteritis
rales responsables de insuficiencia renal. (12, 13) ulcerosa aguda, colitis isquémica y pancreatitis
resultan menos frecuentes. La colecistitis o la
Manifestaciones cardiovasculares apendicitis pueden ser la primera manifestación
de enfermedad. (1, 12, 16)
El 80% de los pacientes con PAN tiene alguna En relación al compromiso hepático, puede
anomalía cardíaca. Es frecuente la sobrecarga estar ocasionado por la infección viral de la he-
ventricular izquierda como consecuencia de la hi- patitis B, con cuadros clínicos que varían desde el
pertensión arterial, pudiendo llevar a claudicación paciente asintomático, hasta aquellos con hepati-
ventricular. tis crónica y sus complicaciones. El daño inducido
Otra manifestación es la vasculitis coronaria, por la vasculitis puede ocasionar infartos hepáti-
casi exclusiva de los niños. La pericarditis es rara, cos masivos o aneurismas de los vasos del hígado
al igual que los bloqueos aurículo ventriculares. que pueden complicarse con cuadros de hemorra-
La hipertensión arterial en general es leve, no gias intraparenquimatosas en forma espontánea
obstante, en un porcentaje considerable de casos o pospunción biopsia hepática, que sólo debería
suele ser severa, con repercusiones orgánicas gra- realizarse previo estudio angiográfico. (1, 16)
103
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones

Figura 9.2: Infarto intestino mesentérico en paciente Figura 9.3: Paciente con PAN que presenta aneurismas
con PAN, que debutó con cuadro de abdomen agudo en arteria hepática por vasculitis necrotizante
que requirió tratamiento quirúrgico por vasculitis me-
sentérica
En la mayoría de casos la PAN se presenta den-
tro de los 6 meses que siguen a la infección. El
Manifestaciones cutáneas compromiso hepático es silente en general, y es
la PAN lo que obliga a la búsqueda de la infección
El 20% de los pacientes presenta nódulos subcu- viral. (12, 20)
táneos, expresión de los aneurismas arteriales.
Tienden a seguir el trayecto arterial, suelen ser ¿Cuál es la importancia de conocer
dolorosos y la piel que los recubre presenta sig-
nos de inflamación. Pueden presentar púrpura la asociación con el VBH?
vascular, gangrena distal, livedo reticularis y úlce- Son dos los puntos importantes, uno es conocer
ras cutáneas. las diferencias en las manifestaciones clínicas y el
segundo se basa en las implicancias terapéuticas.
Compromiso músculo-esquelético Dentro de las manifestaciones clínicas que la
diferencian de la PAN idiopática se destacan: (12,
Las mialgias y artralgias son manifestaciones fre- 20)
cuentes. La artritis suele ser una forma de presen-
tación inicial caracterizada por un patrón de com- • Pacientes menores de 40 años
promiso oligoarticular, de grandes articulaciones y • Hipertensión arterial maligna
de miembros inferiores. (12) • Infartos renales
• Orquiepididimitis
Otras manifestaciones • Compromiso gastrointestinal (principalmente
emergencias quirúrgicas)
La orquitis es una afección clásica. Se presenta en
el 36% de pacientes con PAN-VBH+. La enfermedad es aguda e inicialmente severa,
El compromiso ocular se caracteriza por vascu- aunque el pronóstico es bueno, con un tratamien-
litis retinal, desprendimiento de retina y alteracio- to adecuado. Es frecuente la seroconversión y las
nes del fondo de ojo. secuelas suelen ser consecuencia de la nefropatía
El compromiso pulmonar, aunque extremada- vascular. Aún en pacientes con insuficiencia renal
mente raro, suele manifestarse como infiltrados se ha observado recuperación de la función y de-
en la radiografía de tórax. El derrame pleural se saparición de los microaneurismas.
observa hasta en el 5% de los casos. El tratamiento ha variado desde el conoci-
miento de la importancia de esta asociación. La
Características clínicas de la indicación de antivirales y el uso racional de inmu-
nosupresores han mejorado el pronóstico.
PAN relacionada con el VBH
La PAN-VBH+ podría considerarse como una en- Las formas limitadas de la PAN
fermedad por inmunocomplejos, si bien los antí-
genos virales han sido rara vez demostrados en La PAN suele presentarse con compromiso exclu-
inmunocomplejos o en los vasos. La entidad ha sivo de determinados órganos sin afección sisté-
mostrado un descenso progresivo en su inciden- mica. La vesícula, testículos, apéndice, sistema
cia a partir del año 1989 como consecuencia de nervioso periférico y piel se destacan entre las
la vacunación contra el VBH. Los adictos por vía estructuras comprometidas.
endovenosa han tomado un lugar preponderante La PAN cutánea es una vasculitis crónica limi-
como población de riesgo para PAN-VBH+. tada a la piel y, en ocasiones, nervios, músculos
104
Capítulo 9 - Poliarteritis nodosa (PAN)

y articulaciones adyacentes. Es característica la tis necrotizante de arterias de pequeño y mediano


falta de afección visceral. El mecanismo inmu- calibre (con necrosis fibrinoide), en un individuo
nopatológico asienta en vasos de mediano y pe- con un cuadro clínico compatible.
queño calibre de la dermis reticular. Los hallazgos Dada la baja rentabilidad de las biopsias a cie-
histológicos de biopsias de nódulos o dermis son gas de músculo, piel o testículo (25%), es preferible
diagnósticos. El pronóstico es favorable en forma realizar biopsias de aquellas estructuras clínicamen-
espontánea o con tratamientos adecuados (corti- te afectadas y de fácil acceso. Si se desea realizar
coides). (12, 17) biopsias percutáneas de riñón o de hígado, antes
debe descartarse la presencia de aneurismas por
Métodos complementarios estudio angiográfico para evitar el riesgo de san-
grado intraparenquimatoso pospunción. En la Tabla
En la Tabla 9.3 se resumen los hallazgos de labora- 9.5 se enuncian los sitios pasibles de biopsia.
torio más comunes: (1, 12)

Diagnóstico
El diagnóstico de PAN generalmente es difícil y
retardado en el tiempo como consecuencia de la
variabilidad en la presentación clínica. Su cono-
cimiento permitirá colocarla dentro de los diag-
nósticos diferenciales en pacientes con afecciones
sistémicas.
En la Tabla 9.4 se enumeran los criterios de
clasificación para la panarteritis nodosa propues-
tos por el American College of Rheumatology
(ACR) en 1990. (18) Figura 9.4: PAN. Vasculitis necrotizante sistémica con
El punto fundamental de diagnóstico de la PAN obstrucción vascular e infiltración de polimorfonuclea-
es el hallazgo anátomo-patológico de una vasculi- res de todas las capas de la pared vascular

Tabla 9.3: PAN. Laboratorio

- Anemia (30%) {por pérdida digestiva o - Hipoalbuminemia con


secundaria a enfermedad crónica} hipergammaglobulinemia policlonal
- Leucocitosis - Hipocomplementemia (30-70%)
- Trombocitosis (mayor 400 000/mm3) 50% - Factor reumatoideo + (40%)
- Eritrosedimentación mayor de 20 mm (una - Inmunocomplejos circulantes - Crioglobulinas
hora) (90%) - FAN (-) - p-ANCA (+) (10-20%)
- Hematuria, proteinuria, cilindruria (40-60%) - HBsAg (30%) actualmente menos del 10%
- Uremia mayor de 60 mg/dL (79%)

Tabla 9.4: PAN. Criterios de clasificación (ACR 1990)

1. Pérdida de peso mayor de 4 kg (no por dietas u otros factores)


2. Livedo reticularis
3. Dolor testicular
4. Mialgias, debilidad o dolorimiento de piernas
5. Mononeuropatía, mononeuritis múltiple o polineuropatía
6. Presión arterial diastólica mayor de 90 mmHg
7. Uremia mayor de 40 mg/dL o creatininemia mayor de 1,5 mg/dL (no por deshidratación u
obstrucción)
8. Evidencias de infección por virus B de la hepatitis (presencia de antígeno de superficie o
anticuerpos séricos)
9. Biopsia de arteria de pequeño o mediano calibre con infiltrado inflamatorio de
polimorfonuclearres (además de mononucleares) en la pared del vaso
Se podría decir que un paciente tendría PAN cuando al menos 3 de estos criterios están presentes
(sensibilidad 82,2% - especificidad 86,6%).

105
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones
Tabla 9.5: PAN. Sitios de biopsia
- Nervio, piel, músculo (biopsia combinada) Pronóstico
- Músculo (gemelos, primer interóseo dorsal
del pie) Ante un paciente que cursa un desorden vascu-
- Nódulos subcutáneos lítico, el médico debe reconocer la variabilidad
- Testículos evolutiva de la enfermedad, de formas leves y au-
- Riñón (previa arteriografía) tolimitadas a formas fulminantes y rápidamente
- Hígado (previa arteriografía) progresivas. Predecir cuál va a ser el comporta-
- Cualquier otra estructura afectada miento de la enfermedad en tratamiento se torna
dificultoso. La determinación en los últimos años
de marcadores pronósticos en PAN y SCS ha facili-
En relación a la arteriografía, también permite tado la toma de decisiones en relación al manejo
el diagnóstico de PAN cuando, por método con- y conductas terapéuticas.
vencional o por sustracción digitálica, se pone en Se ha definido que el riesgo de muerte se incre-
evidencia la presencia de aneurismas y estenosis menta ante el compromiso renal, gastrointestinal,
en vasos de mediano calibre. Los aneurismas mi- miocárdico, del sistema nervioso central y ante pér-
den entre 1-5 mm y se encuentran en riñón, me- didas significativas de peso. (21) (Tabla 9.7)
senterio e hígado. Estos hallazgos no son patog- Esta situación permitió definir el denominado
nomónicos de PAN, dado que otras enfermedades score de cinco factores pronósticos (12, 21), ex-
pueden presentarlos (Tabla 9.6), y pueden desapa- ceptuando la pérdida de peso:
recer con la mejoría de la vasculitis. (1, 12, 19)
• Proteinuria
Tabla 9.6: Enfermedades con aneurismas (Angiografía) • Creatininemia
• Compromiso del tracto gastrointestinal
- Lupus eritematoso sistémico • Miocardiopatía
- Enfermedad de Kawasaki • Compromiso del sistema nervioso central
- Granulomatosis de Wegener
- Endocarditis infecciosa El pronóstico de la enfermedad en el momen-
- Púrpura trombocitopénica trombótica to del diagnóstico se definiría sobre la base de la
- Mixoma auricular ausencia o presencia de uno o dos o más de estos
- Abuso de drogas factores. (Tabla 9.8)
El conocer y aplicar racionalmente el score de
Dada la variedad de órganos y sistemas que cinco factores ayuda al clínico a desarrollar un claro
pueden comprometerse en la PAN, el médico enfoque del pronóstico de la enfermedad. Como
debe estar alerta e incluirla dentro de los diag- consecuencia, se abre la posibilidad de programar
nósticos diferenciales en aquellos pacientes que la terapéutica sobre bases firmes evitando tanto el
se presenten con los siguientes cuadros clínicos: subtratamiento como el sobretratamiento, respon-
sable a veces de mayor morbimortalidad. (21)
• Fiebre de origen desconocido
• Eventos isquémicos cardíacos o del sistema Tratamiento
nervioso inexplicables
• Abdomen agudo El uso de corticoides varió en forma dramática la
• Hipertensión arterial y/o sedimento urinario sobrevida, pasando del 13 al 48%. La asociación
patológico de inmunosupresores como la ciclofosfamida per-
• Miopatía, neuropatía, erupción cutánea. mitió supervivencias a 5 años del 80%.

Tabla 9.7: Factores pronósticos en PAN


Compromiso renal Proteinuria mayor de 3 g/24 horas
Creatininemia mayor 1,58 mg/dL
Compromiso gastrointestinal Sangrado digestivo y/o
Perforación y/o
Infarto intestinal y/o
Pancreatitis
Miocardiopatía
Compromiso del sistema nervioso central
Pérdida de peso
106
Capítulo 9 - Poliarteritis Nodosa (PAN)

Tabla 9.8: Valor predictivo de mortalidad del score de 5 factores


Score Mortalidad (%) Sobrevida (%) Riesgo relativo (%)
0 12 88 0,63
1 26,25 73,75 1,38
2 o más 45,95 54,05 2,4

El tratamiento inicial se basa en corticoides en ante efectos adversos severos o falta de respuesta
dosis de 1 mg/kg/día de prednisona o equivalen- o recidiva a pesar de los corticoides. (23)
te. La remisión puede ser inducida en el 50% de La plasmaféresis no debería ser indicada en
los pacientes solo con corticoides. Cuando el esta- forma sistemática en pacientes con PAN-VBH (-),
do clínico y los métodos complementarios avalan debiendo reservarse como segunda línea de tra-
una evolución favorable, se comienza el descenso tamiento ante casos de PAN refractarios a trata-
paulatino de la dosis a partir del mes del inicio, mientos convencionales. (22)
hasta aquella que mantenga al paciente asintomá-
tico. La posibilidad de tratamiento en días alternos Toma de decisiones ante casos refractarios
y, más aún, la suspensión serían objetivos impor-
tantes, aunque cabe destacar que son varios los Se podría considerar la existencia de refracta-
años de terapéutica. riedad cuando a pesar del tratamiento con altas
Si el paciente muestra lesiones severas o que dosis de corticoides y ciclofosfamida persisten los
comprometen la vida, deberá indicarse en forma síntomas o recurre la enfermedad tras su remi-
inicial, el tratamiento en pulso endovenoso con sión. Algunas cambios en el esquema terapéutico
metilprednisolona, 1 g/día por 3 días, para con- podrían ser beneficiosos:
tinuar con dosis de 40-50 mg de prednisona oral.
Las drogas citotóxicas no deberían ser prescri- * Ciclofosfamida endovenosa (3-5 mg/kg/día)
tas inicialmente en forma sistemática. La elección por 2-5 días (24)
de la primera línea de tratamiento debería basarse * Pulsos endovenosos de metilprednisolona (15
en indicadores de severidad y factores pronósti- mg/kg/día por 3 días) fundamentalmente para re-
cos. Cuando la terapia esteroidea falla o los sín- vertir complicaciones severas como la nefritis pro-
tomas son de extrema gravedad o hay riesgo de gresiva. (25)
muerte, la indicación formal es el uso de drogas * El cambio de ciclofosfamida en pulso endo-
citotóxicas como la ciclofosfamida (2 mg/kg/día venoso a vía oral ha resultado en remisiones de
vía oral). Los mayores efectos adversos incluyen casos refractarios. (26)
cistitis hemorrágica, fibrosis vesical, cáncer de veji- * Plasmaféresis, principalmente en pacientes
ga, supresión de la médula ósea y falla ovárica. Las refractarios dependientes de diálisis.
infecciones severas representan una causa mayor # Tres sesiones semanales por tres semanas
de mortalidad en pacientes con vasculitis sistémi- (27)
cas, especialmente mientras reciben altas dosis de # Plasmaféresis diaria por tres días seguida
corticoides asociados a drogas citotóxicas diarias. de un pulso endovenoso de ciclofosfamida en el
Los pulsos endovenosos de ciclofosfamida (1 g/ cuarto día. (28)
m2 de superficie corporal mensuales por un año)
conducen al uso de una menor dosis acumulativa (Técnica: Recambio plasmático de 60 ml/kg por
y exponen al paciente a su toxicidad potencial por sesión, con el reemplazo de fluidos incluyendo al-
cortos períodos de tiempo. (1, 2, 12, 22) búmina al 4%)
No existe clara evidencia de la duración del
tratamiento en la PAN, aunque la mayoría de los * Metotrexate: 0,15-0,30 mg/kg/semana (en
estudios sugieren continuar con ciclofosfamida pacientes refractarios e intolerantes a la ciclofos-
por un año. Este tiempo se acompañaría de una famida) (22)
menor tasa de recaída de la enfermedad. En pa-
cientes con enfermedad inicial severa se sugiere * Dapsona en pacientes refractarios que no
completar tratamiento con azatioprina (2 mg/kg/ toleran drogas citotóxicas y sin serio compromiso
día) hasta 18 meses. sistémico. (29)
La sobrevida a cinco años de pacientes sin fac-
tores de mal pronóstico tratados con corticoides y * Altas dosis de inmunoglobulinas endoveno-
ciclofosfamida es del 96%. Cabe preguntar si una sas; sería una alternativa terapéutica cuyo pro-
respuesta similar no podría lograrse con corticoi- bable mecanismo de acción se ejercería en la red
des únicamente, reservando las drogas citotóxicas idiotípica de la inmunorregulación. (30)

107
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones

* Globulina antitimocito: 2,5 mg/kg/día duran- - Segundo ciclo de vidarabina, o


te 10 días (ajustado según recuento linfocitario sé- - Interferón alfa 2b (3 millones unidades, 3 ve-
rico) (38) ces por semana por un año como máximo)

* Micofenolato mofetil: 2 g/día Si existen fallas en lograr remisión u ocurren


recidivas, se debería plantear el uso de terapia
* Rituximab (anti CD 20): 375 mg/m2 sup. cor- convencional (corticoides - ciclofosfamida)
poral infusión por 4 semanas (38)
Plasmaféresis + Interferón alfa 2 b (IFN 2b)
* Infliximab (anticuerpo monoclonal anti-TNF):
3-5 mg/kg/infusión cada 4-8 semanas (35) • Plasmaféresis: 3 sesiones semanales durante
las tres primeras semanas (dependiendo de
¿Cuál es la conducta terapéutica factores de coagulación y accesos venosos)
Continuar con 2-3 sesiones semanales según
en pacientes con PAN-VBH+? respuesta clínica y suspender.
La PAN-VBH+ ocurre generalmente dentro de los
primeros 6 meses que siguen a la infección viral. • Interferón 2 b: 3 millones de unidades tres
Se comporta como una PAN clásica con vasculitis veces por semana. Si luego de varias semanas
renal y múltiples microaneurismas asociados, con se produce seroconversión, se suspende. Si
un alto nivel de replicación viral, sin ANCA y sin persiste el HBeAg+ podría continuarse por lo
glomérulonefritis rápidamente progresiva. (20) menos por un año.
Es una situación difícil donde, además de la
preocupación por revertir el proceso vasculítico, • Corticoides: Su uso es opcional, y se decidiría
se plantea la necesidad de evitar la persistencia sólo ante casos severos o manifestaciones que
y replicación viral, consecuencia de la inmunosu- comprometan la vida.
presión, con el riesgo de progresión a hepatitis
crónica y cirrosis. Bajo este tratamiento, el pronóstico es bueno,
La combinación de una terapia inicial de corti- como lo indica el 83% de sobrevida a 10 años. Se
coides seguida por antivirales (vidarabina o inter- ha observado el 51% de seroconversión (HBeAg/
ferón alfa) y plasmaféresis ha mostrado una ex- HBeAb) y el 25% del clearance total del VBH
celente tasa de recuperación con seroconversión (HBeAg/HBeAb + HBsAg/HBsAb). (20)
serológica en comparación con los tratamientos
convencionales con inmunosupresores. Se han Las medidas de sostén en
planteado distintos esquemas de tratamiento: (20)
pacientes con PAN
Corticoides-Plasmaféresis-Vidarabina Cabe destacar la importancia de las medidas de
soporte en el tratamiento de la PAN, como el con-
• Prednisona 1 mg/kg/día (primera semana, trol estricto de la tensión arterial, tratamiento
con rápido descenso y suspensión en segunda farmacológico de la cardiopatía isquémica y de
semana) la insuficiencia cardíaca, y también la detección y
tratamiento precoz de las complicaciones quirúr-
• Plasmaféresis gicas e infecciosas. La terapia inmunosupresora se
Semana 1 y 2: 3 sesiones semanales asocia con aumento en el riesgo de infecciones,
Semana 3: 4 sesiones como neumonía por Pneumocystis carinii. Se pro-
Semana 4 y 5: 5 sesiones pone el tratamiento profiláctico con trimetoprin
sulfametoxazol cuando el recuento de CD4 es me-
Al suspender vidarabina: 3 sesiones semana- nor de 300/mm3. (22, 31)
les por 3 semanas, luego 2 sesiones por dos sema- En pacientes con lesiones musculares se debe
nas y a posteriori una por semana hasta suspen- realizar rehabilitación y mantenimiento del trofis-
der según respuesta clínica. mo por medios kinésicos. La pérdida de peso y el
déficit nutricional son consecuencia del proceso
• Vidarabina (Se inicia al suspender la predniso- inflamatorio crónico y del compromiso gastroin-
na.) Dosis: 15 mg/kg/día endovenosa (primera testinal. Ante esta situación se plantea la alimen-
semana). Luego 7,5 mg/kg/día en segunda y tación parenteral con 2000-3000 calorías diarias.
tercera semana. (22) En la Tabla 9.9 se resume el tratamiento de
la PAN.
Si a los 4 meses no se observa seroconversión Las recaídas de la PAN son raras cuando se ha
(HBeAg/HBeAb), evaluar: alcanzado la recuperación completa. La sobrevida

108
Capítulo 9 - Poliarteritis Nodosa (PAN)

a 10 años alcanza el 80%. La actividad de la en- de riesgo, permite una toma adecuada de decisio-
fermedad es responsable del 40% de las muertes. nes en cuanto a su manejo clínico y terapéutico.
El conocimiento de la enfermedad, la determi-
nación de actividad y la evaluación de marcadores

Tabla 9.9: PAN. Tratamiento

- Prednisona 1-2 mg/kg/día


- Terapia en pulso (Metilprednisolona 1 g/día EV por 3 días)
- Ciclofosfamida 2 mg/kg/día por vía oral
- Ciclofosfamida 1 g/m2 superficie corporal endovenoso
- Alternativa: Azatioprina 2 mg/kg/día vía oral

SITUACIONES PARTICULARES:
- Tratamiento de la hipertensión arterial
- Plasmaféresis
- Antivirales (vidarabina - interferón alfa 2b) + plasmaféresis (PAN con virus B +)
- Laparotomía exploradora (Abdomen agudo)
- Nefrectomía bilateral (Hipertensión arterial incontrolable)
- Hemodiálisis
- Trasplante renal (Insuficiencia renal terminal)
- Medidas de sostén

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110
10
Enfermedad de Kawasaki

Capítulo
Rubén J. Cuttica

Definición Se trató de correlacionar el origen de la en-


La enfermedad de Kawasaki (EK) es una vasculitis fermedad con diversas infecciones, fundamen-
sistémica aguda que compromete vasos de media- talmente virales tales como Epstein Barr, sa-
no calibre, autolimitada, de origen desconocido, rampión y otras, pero aún cuando ninguno tuvo
que afecta sobre todo a niños pequeños siendo una asociación marcada, su aparición en brotes
particularmente grave en los lactantes menores epidémicos sugiere un origen infeccioso. Más
de un año. recientemente, por lo brusco del comienzo de
Esta enfermedad fue descrita por primera vez la enfermedad y el tipo de manifestaciones sis-
por Tomisaku Kawasaki en 1967 en Japón (1) y, témicas, se la ha vinculado con los superantíge-
desde entonces, han existido múltiples comunica- nos secundarios a toxinas bacterianas como las
ciones en todo el mundo, que demuestra que no estreptocóccicas y estafilocóccicas. Otro hecho
es patrimonio de la raza japonesa. que avala la posibilidad de que el origen de la
Con la reducción de la incidencia de la fiebre enfermedad sea infeccioso, lo constituye la baja
reumática, la EK constituye la primera causa de frecuencia de recurrencias que haría pensar en
cardiopatía adquirida en la infancia, provocando el desarrollo de una inmunidad específica. En los
daño en hasta el 15 a 25% de los pacientes no tra- estudios nacionales de Japón, el promedio de re-
tados y 2 a 4% de los que reciben tratamiento ade- currencias es de 3% y el de casos familiares de la
cuado; puede llevar a isquemia miocárdica, infarto enfermedad 1%. (5-6) También se comunicaron
de miocardio y/o muerte súbita. tasas más altas en mellizos y hermanos, que su-
gieren también una predisposición genética que
Epidemiología actuaría frente a agentes ambientales. También
se observó que las recurrencias de la enfermedad
En nuestro medio, al igual que en otras comunica- eran más frecuentes en niños menores de 2 años
ciones, la enfermedad se presenta con mayor fre- que recibieron γ globulina como tratamiento del
cuencia a fines del invierno y comienzos de prima- episodio inicial y dentro del primer año de haber
vera y en general hay una historia de infección de cursado la enfermedad.
vías aéreas superiores, rinitis o cuadro compatible Hasta el año 1974, el promedio de mortalidad
con infección viral. Es más frecuente en el varón, estaba en el 1%; luego, en base al tratamiento con
con una relación 1,7:1 y, de acuerdo a la edad, el altas dosis de γ globulina EV, descendió al 0,04%.
pico de presentación está entre los 9 y 11 meses. La mortalidad en esta enfermedad puede produ-
Japón es el país con más alta prevalencia de cirse en etapas tempranas, hasta 45 días del co-
la enfermedad, con una incidencia anual de 112 mienzo de la fiebre, debido a vasculitis coronaria,
casos por 100 000 niños menores de 5 años de hiperplaquetosis y aumento de la coagulabilidad,
edad. (2) Los estudios llevados a cabo en otros o bien tardíamente en el adulto a consecuencia de
países asiáticos comunican cifras menores, sien- las lesiones coronarias; muchos casos de infarto
do Corea el segundo país con una incidencia anual agudo de miocardio en adultos jóvenes pueden
de 105/100 000. (3) En el año 2000, en EEUU se ser atribuidos a casos no diagnosticados de EK en
estimaron 4248 hospitalizaciones por EK con una la infancia. (7)
edad media de 2 años. (4) La incidencia más baja En nuestra experiencia en el Htal. Pedro de
se registra en la raza blanca con 9,1/100 000 niños Elizalde, el 63% de los pacientes son varones, con
menores de 5 años. (4) una edad promedio al comienzo de la enfermedad
El Comité de EK de Japón ha comunicado por de 2,5 años (Mn. un mes - Mx. 15 años). Tres de
lo menos 3 epidemias de la enfermedad en los los niños de nuestra casuística fueron de origen
años 1979, 1982 y 1986. Desde entonces, se co- japonés (1%); esta cifra es mucho mayor que la
munican aproximadamente 5 000 casos por año, población japonesa que vive en Argentina y mues-
permaneciendo estable. La incidencia promedio tra la predisposición racial para esta enfermedad.
en Japón supera en más de diez veces la de cual- Se observaron también 3 picos epidémicos en los
quier otro país no asiático. años 1983, 1988 y 1991.

111
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones

Etiología y patogenia la producción elevada de citokinas y la activación


La etiología de la enfermedad continúa siendo de células endoteliales, avala la demostración
desconocida pero, como se mencionó anterior- de que en la etapa aguda de la enfermedad hay
mente, recientes estudios epidemiológicos, micro- elevación sérica del factor de necrosis tumoral α
biológicos e inmunológicos sostienen el concepto e interleukina 6. Los anticuerpos citotóxicos diri-
de que puede ser desencadenada por toxinas bac- gidos contra los antígenos celulares endoteliales
terianas o superantígenos con potentes propieda- vasculares son inducidos por interleukina 1, factor
des inmunológicas. (8-9) de necrosis tumoral α o interferón γ. La franca ele-
Diversas teorías refuerzan el concepto de que vación de los niveles de factor de necrosis tumoral
el origen de la enfermedad puede ser infeccioso, abrirían otras posibilidades para su tratamiento.
tales como la aparición en forma epidémica con Los estudios epidemiológicos y clínicos ava-
incidencia estacional, comienzo brusco con fie- larían la teoría acerca de una etiología infecciosa
bre, exantema, inyección conjuntival, adenopatía que produciría enfermedad solo en individuos ge-
y baja tasa de recurrencias, que hablaría de inmu- néticamente predispuestos.
nidad definitiva. La comunicación de Aldahami y Entre los factores predisponentes, tal como
col. (10), de un paciente con SIDA que desarrolló fue mencionado, la raza japonesa, edad menor de
EK, podría plantear que más de un agente infec- un año y sexo masculino son los más significativos.
cioso, incluyendo infección retroviral, podría ser El riesgo más serio de la enfermedad es el
responsable de su etiología. compromiso cardíaco, siendo la proporción de
La inducción de antígenos del complejo ma- pacientes con aneurismas gigantes 2 veces mayor
yor de histocompatibilidad clase II, en las células en varones (1,5% varones, 0,6% niñas).
endoteliales de las lesiones vasculares, sugiere El escore de Asahi (Tabla 10.1) fue desarrolla-
que, en la patogenia de la enfermedad, antígenos do para poder predecir el riesgo de aneurismas
endoteliales inducidos por citokinas juegan un rol coronarios, siendo la fiebre persistente, edad me-
fundamental. nor de un año, sexo masculino e hiperplaquetosis
Hay un incremento en el número de células T los factores condicionantes más significativos. En
activadas circulantes y monocitos así como tam- EEUU, Beiser y col. (11) también desarrollaron un
bién activación policlonal de células B. score pero ambos son imperfectos y por lo tanto,
El tratamiento exitoso de pacientes con EK con frente a un diagnóstico de EK, el paciente debe
gamaglobulina intravenosa y aspirina, que reduce recibir tratamiento adecuado.

Tabla 10.1: Factores de riesgo de aneurismas coronarios en enfermedad de Kawasaki


2 1 0
Sexo masculino femenino
Edad < 1 año > 1 año
Fiebre (días) > 16 14 a 15 < 13
Fiebre bifásica Sí No
Rash bifásico Sí No
Hemoglobina < 10 g/dL Sí No
Leucocitosis > 30 000 26 a 30 000 < 26 000
Eritrosedimentación > 101 60 a 100 < 60
Tiempo hasta normalizar ES > 30 días < 29 días
Elevación bifásica de ES Sí No
Cardiomegalia Sí No
Arritmias Sí No
Q/R 0,3 en II, III y VF Sí No
Síntomas de infarto Sí No
Recurrencia del síndrome Sí No
5 puntos: 6% de incidencia de aneurismas coronarios
6 a 8 puntos: 27% de incidencia de aneurismas coronarios
9 puntos: 44% de incidencia de aneurismas coronarios
Takahshi et al., Circulation 68, Nº 5, 1983; 1021-1028.
112
Capítulo 10 - Enfermedad de Kawasaki

Características clínicas Dado que esta es una enfermedad multisis-


Existe un grupo de signos y síntomas denomina- témica, pueden encontrarse alteraciones en el
dos síntomas principales que están incluidos en sedimento urinario caracterizados por leucocitu-
los criterios de diagnóstico de la enfermedad y se ria abacteriana, enterocolitis, compromiso de la
van sucediendo a lo largo de su evolución. (Tabla vesícula biliar que puede desarrollar un hidrops
10.2) vesicular, etc. Puede observarse artritis que en ge-
En general el comienzo se caracteriza por fie- neral es de grandes articulaciones, autolimitada,
bre alta, mayor de 38 a 39ºC de tipo continuo o en que cura sin secuelas.
varios picos diarios. A esto se suma una gran irrita- Como ya se ha mencionado, el compromiso
bilidad y dolores generalizados; en algunos casos, cardiovascular es el que marca el pronóstico de
la rigidez de nuca hace pensar en la posibilidad la enfermedad y puede presentarse en forma de
de un cuadro meníngeo. La fiebre puede asociarse compromiso coronario, pericarditis, miocarditis,
a la presencia de una adenopatía submaxilar de valvulitis, con un proceso inflamatorio que es au-
gran tamaño que en general es erróneamente in- tolimitado. Dado que la vasculitis no se limita a
terpretada como un adenoflemón. Entre los 2 a 4 las arterias coronarias, en todo paciente con EK
primeros días del comienzo puede observarse una deberán palparse cuidadosamente todas las arte-
marcada inyección conjuntival sin secreción, que rias periféricas accesibles, en particular las axilares
la diferencia claramente de otras conjuntivis in- e inguinales en búsqueda de aneurismas periféri-
fecciosas o alérgicas y de la que acompaña a otras cos. Así como la arteritis coronaria puede producir
enfermedades eruptivas tales como el sarampión. aneurismas e infarto de miocardio, el compromiso
El compromiso de los labios se caracteriza por de las arterias periféricas puede llevar a necrosis
la sequedad y fisuración, a veces con sangrado, distal con amputación de dedos o partes más ex-
mientras que la mucosa oral se observa de un co- tensas de los miembros.
lor rojo vinoso y la lengua depapilada con caracte- La mayor causa de muerte en esta enfermedad
rísticas escarlatiniformes. (Figura 10.1) es el infarto de miocardio, que puede llevar a una
En el tronco puede aparecer un exantema en muerte súbita; esta manifestación ha disminuido
general polimorfo, pero que puede adoptar ca- en su incidencia debido al uso de la γ globulina EV.
racterística urticariana o escarlatiniforme. En las La inflamación arterial atraviesa cuatro estadios:
extremidades se presenta un edema de manos Estadio 1 (1 a 2 primeras semanas de la enfer-
y pies que en los extremos de los dedos adopta medad): Se observa una inflamación perivascular
la forma de escleredema y luego sobreviene una de pequeñas arterias y venas e inflamación de las
descamación cutánea en dedo de guante. capas íntima y externa con edema e infiltración
leucocitaria.
Tabla 10.2: Criterios de diagnóstico de enfermedad de Estadio 2 (2ª a 4ª semana de la enfermedad):
Kawasaki Hay menor inflamación en la microvasculatura
que en la etapa anterior pero aparece inflamación
1. Fiebre no justificada por más de 5 días
de arterias de mediano calibre y muy raramente
2. Por lo menos 4 de los signos siguientes de grandes arterias, con edema infiltración mo-
a) Inyección conjuntival sin secreción
b) Uno de los cambios siguientes en la orofaringe
- Enantema
- Labios secos y fisurados
- Lengua aframbuesada
c) Cambios en las extremidades:
- Eritema de palmas y plantas
- Induración de manos y pies
- Descamación periungueal
d) Eritema polimorfo
e) Adenopatía aguda cervical no supurativa
(uno o más ganglios de por lo menos 1,5 cm de
diámetro)
Los pacientes con menos de 4 de los 5 signos pueden Figura 10.1: Ecocardiograma bidimensional de un niño
ser diagnosticados como Enfermedad de Kawasaki de 6 meses de edad con EK con aneurismas coronarios
incompleta si se observan anormalidades de las y aumento de la ecogenicidad de la pared arterial (Hos-
arterias coronarias. pital Elizalde, Sec. Reumatología, Buenos Aires)
113
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones

nocitaria, necrosis y granulación con panvasculitis necrosis distal de los dedos y 2 pacientes (1%) pre-
focal, pudiendo aparecer aneurismas con trombos sentaron infarto de miocardio; uno falleció (0,4%)
y estenosis de arterias de mediano calibre. luego de tres años del brote de la enfermedad y el
Estadio 3 (4ª a 7ª semana de enfermedad): Re- restante requirió cirugía de bypass en coronarias
misión de la inflamación en la microvasculatura y y arteria renal.
granulación en medianos vasos.
Estadio 4 (más de 7 semanas): Cicatrización y Exámenes complementarios
engrosamiento de la íntima con aneurismas, trom-
bos y estenosis en medianos vasos que persisten No existen, desde el punto de vista del laborato-
en la vida adulta. rio, datos patognomónicos de la enfermedad y es
No todos los pacientes presentan la sintoma- importante realizar todos los estudios destinados
tología completa o típica de la enfermedad y esto a extremar el diagnóstico diferencial, en particular
llevó a considerar dos variantes que son EK incom- con enfermedades infecciosas. Para ello es funda-
pleta y EK atípica. mental realizar policultivos y los estudios seroló-
Se entiende por EK incompleta aquellos casos gicos para la detección de infecciones bacterianas
que no reúnen los criterios diagnósticos estable- o virales tales como parvovirus B19, echovirus,
cidos pero en los que hay hallazgos ecocardiográ- coxackie, adenovirus y virus de Epstein Barr.
ficos que muestran anomalías de las arterias co- Los reactantes de fase aguda se encuentran
ronarias, mientras que los pacientes que reúnen francamente alterados. La eritrosedimentación
criterios pero tienen manifestaciones clínicas poco aumenta a valores superiores a 90 o 100 mm en la
frecuentes, tales como insuficiencia renal u otras, 1ª hora, y en el hemograma se destaca leucocito-
se definen como EK atípica. sis con neutrofilia e hiperplaquetosis. Esta última
Esto debe hacer pensar que el diagnóstico se habitualmente no se observa en el comienzo de la
basa en una observación cuidadosa y que los cri- enfermedad sino en la evolución y constituye uno
terios diagnósticos sirven como guía para evitar de los factores de riesgo para desarrollar aneuris-
el sobrediagnóstico pero que no son suficientes mas coronarios e infarto de miocardio.
para reconocer las formas incompletas de la en- Los anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos
fermedad. (ANCA) han sido descritos inicialmente en glomé-
Dado que las formas incompletas se observan rulonefritis necrotizante, luego se halló que eran
principalmente en los niños más pequeños, en un marcador para la granulomatosis de Wegener
general menores de 6 meses, en todo paciente y por fin se encontró que estaban asociados a mu-
dentro de este grupo etario, con fiebre sin foco chas vasculitis y diversas enfermedades. Nash y
de más de 7 días de evolución, asociada a 2 o 3 col. (13), estudiaron esos anticuerpos en 58 niños
de los criterios de la enfermedad, deberá ser con- con EK, 35 con fiebre e infección y 48 niños sanos.
siderado el diagnóstico de EK y deberá solicitarse No se observaron diferencias en la incidencia, in-
ecocardiograma en búsqueda de signos mínimos tensidad o patrón de la inmunofluorescencia indi-
de arteritis coronaria tales como aumento de la recta entre el grupo con EK y el grupo de niños con
refringencia, engrosamiento de la pared vascular, fiebre. Parece probable que dichos autoanticuer-
alteraciones en la función del ventrículo izquierdo pos son inespecíficos y constituyen un epifenóme-
y/o regurgitación valvular mitral. no asociado con activación inmune generalizada
Kim y col. (12) investigaron las características más que como agentes patogénicos importantes.
clínicas de la enfermedad en diferentes edades; Furukawa y col. (14) comunicaron en pacientes
evaluaron 198 pacientes de los cuales el 34% pre- con EK aguda, altos niveles de moléculas de ad-
sentaba EK clásica y 66% incompleta. Los autores hesión (ICAM1) con una correlación positiva con
no encontraron diferencias significativas, excepto el factor de necrosis tumoral alfa (TNFα). Ellos
que el eritema que se observa en la zona de cica- también comunicaron que pacientes con lesiones
triz de BCG fue más frecuente en los niños meno- coronarias tenían niveles más altos de ICAM1,
res de 6 meses de edad y remarcan, al igual que sugiriendo que dichas moléculas de adhesión po-
otros autores, que en los niños pequeños el diag- drían correlacionarse con el grado de vasculitis. La
nóstico debe surgir de un cuidadoso seguimiento L-selectina es una molécula de adhesión respon-
más que de la aplicación estricta de los clásicos sable de la adhesión leucocitaria al endotelio vas-
criterios diagnósticos. cular dañado, previo a la expresión de ICAM1; la
En nuestra casuística, más del 90% de los niños L-selectina soluble puede inhibir esa reacción. Ka-
presentaron fiebre, exantema, compromiso de la nekura y col. (15) comunicaron que en pacientes
mucosa oral y edema de manos y pies, inyección con EK aguda y lesiones coronarias, los niveles de
conjuntival en el 87% y linfadenopatía en el 67% sL-selectina fueron significativamente más bajos
de los casos. En el 24% se observaron aneurismas que en aquellos sin compromiso coronario y su-
y/o dilatación de las arterias coronarias, 3% de gieren que los niveles de sL-selectina pueden pre-
aneurismas de otras arterias periféricas, en el 2% decir significativamente el compromiso coronario
114
Capítulo 10 - Enfermedad de Kawasaki

y que, usado como tratamiento, podrían prevenir el pericardio a los efectos de descartar pericardi-
el desarrollo de aneurismas. tis. Mediante el ecocardiograma Doppler color se
podrá evidenciar compromiso valvular. El ecocar-
Métodos de Diagnóstico por Imágenes diograma deberá realizarse al diagnóstico, 2 y 6 a
8 semanas, o con más frecuencia si existen facto-
Varios métodos de imágenes pueden demostrar res de riesgo.
el compromiso coronario, entre ellos el ecocardio- Otros métodos tales como resonancia magné-
grama bidimensional que por su facilidad de acce- tica, angiorresonancia y tomografía computada
so, su carácter no invasivo y por tener alta sensibi- son útiles para evaluar la presencia de aneurismas
lidad y especificidad resulta el método de elección periféricos o bien en la evolución, para definir la
en el estudio inicial del paciente. Dado que este presencia de trombos y/o estenosis. Las pruebas
estudio es en parte operador dependiente, deberá de estrés tales como pruebas de perfusión, eco-
ser realizado por ecocardiografista pediátrico ex- cardiograma de estrés y otros son útiles para de-
perimentado. Se considera anormal cuando la luz mostrar alteraciones en la perfusión y definir la
de la arteria es mayor de 3 mm en menores de 5 necesidad de estudio angiográfico.
años y de 4 mm en los mayores. La angiografia no está indicada en las etapas
Puede observarse una dilatación difusa en iniciales de la enfermedad y se evaluará su indica-
cuyo caso se denomina ectasia, si bien se deberá ción en la evolución, basada en las características
ser muy cuidadoso en definirla, dado que existen de esta y los resultados de otros estudios. Está in-
variaciones individuales. Los aneurismas pueden dicada en los casos en que se sospecha isquemia
clasificarse como saculares cuando todos sus diá- miocárdica, dado que permite tener imágenes
metros son iguales, o fusiformes cuando se afinan precisas de las arterias coronarias y evaluar este-
en sus extremos y, de acuerdo al tamaño, en pe- nosis, así como también la presencia de circula-
queños < 5 mm de diámetro interno, medianos ción colateral.
de 5 a 8 mm, y gigantes, a los mayores de 8 mm. En el caso de definir la realización de angiogra-
(Figura 10.2) Deberá evaluarse también la función fía deberá incluirse aortografía, arterias axilares e
ventricular mediante la fracción de eyección, la inguinales para descartar la presencia de aneuris-
raíz aórtica, dado que puede hallarse dilatada, y mas periféricos. (Figura 10.3)

Diagnóstico
El diagnóstico de la enfermedad es clínico, basado
en la exclusión de otras patologías que pueden te-
ner un cuadro similar en esta etapa de la niñez, no
existiendo estudios complementarios que puedan
definirlo. En Japón, el Kawasaki Disease Research
Committee estableció los criterios de diagnóstico
para la enfermedad y en 1990 la American Heart
Association estableció la normativa actual para
el diagnóstico (16), requiriéndose la presencia
de fiebre por 5 días o más, sin otra explicación
razonable, y por lo menos 4 de otros 5 criterios.
(Tabla 10.2) Como ya se mencionó, los casos que
no cumplen dichos criterios pero presentan altera-
ciones coronarias se denominan Kawasaki incom-
pleto y se deberán considerar también manifes-
taciones menos frecuentes que podrían definirlo
como atípico.
La presencia de cardiopatía isquémica en un
adulto joven, con el hallazgo de aneurismas y ate-
roesclerosis, debe hacer pensar en la posibilidad
de EK no diagnosticada en la niñez.

Pronóstico
El pronóstico es incierto, sobre todo en la etapa
Figura 10.2: Angiografía coronaria en un niño de 6 me- aguda de la enfermedad, y depende de la pre-
ses de edad con EK y aneurismas gigantes de todas las sencia o no de compromiso coronario. En el caso
ramas de las arterias coronarias de no presentarse este último, la enfermedad es
115
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones

a b

Figura 10.3 a: Aneurismas en arteria axilar; b: Aneurismas en arterias ilíacas (Hospital Elizalde, Sec. Reumatología,
Buenos Aires)

autolimitada y cura sin secuelas. Caso contrario, efecto adverso puede obedecer a un binding sé-
puede producirse muerte súbita por infarto de rico reducido del salicilato por hipoalbuminemia,
miocardio o evolucionar a una cardiopatía coro- inhibición de la síntesis de prostaglandinas, posi-
naria en edad juvenil. ble rol de una infección por Helicobacter pilori o
efecto local sobre la superficie de la mucosa; este
Tratamiento último podría ser la causa del sangrado en estos
dos pacientes. El autor sugiere que, dado que los
Por la similitud de esta patología con la poliarte- pacientes son dados de alta del hospital después
ritis nodosa, el tratamiento con corticoesteroides de recibir la γ globulina EV, los padres deben ser
fue el utilizado inicialmente, pero luego se de- advertidos acerca de los síntomas de toxicidad
mostró que estos podían facilitar el desarrollo de por aspirina para consultar inmediatamente con
aneurismas coronarios y fueron reemplazados por el médico.
otros tratamientos. Existe en la EK una marcada activación celular,
El hecho más significativo surge con el uso de tal como se observa en las enfermedades induci-
la γ globulina EV a altas dosis, que aplicada dentro das por superantígenos (toxinas estreptocóccica y
de los 10 primeros días de comenzada la fiebre estafilocóccica) con marcada activación de células
permite prevenir los aneurismas coronarios. T y la consiguiente reacción inflamatoria.
El porcentaje de pacientes tratados con este- La γ globulina EV resultó ser un agente muy
roides disminuyó de 52% en 1975 a 1,7% en 1990, importante para reducir el desarrollo de alteracio-
mientras que los pacientes tratados con γ globu- nes coronarias del 23 al 8% a las dos semanas y
lina fueron solo 0,6% en 1982 incrementándose a del 15 al 4% a las 7 semanas, aun así, hay múlti-
81,8% en 1992. ples preguntas que quedan sin responder con este
Jane Newburger, a través de un metanálisis de tratamiento. (19) Suzuki y col. (20) estudiaron in
publicaciones sobre tratamiento de la EK, conclu- vitro los efectos de la inmunoglobulina intacta y el
ye que en la fase aguda de la enfermedad los ni- interferón gama en pacientes con EK antes y des-
ños deben ser tratados con γ globulina EV en una pués del tratamiento con γ globulina EV, la produc-
dosis única de 2 g/kg de peso. (17) Habitualmente, ción de factor de necrosis tumoral α e interleukina
se asocia ácido acetilsalicílico a 80-100 mg/kg/día 1β fue medida en monocitos de sangre periférica.
reduciendo luego a dosis antiagregante plaqueta- Los autores comunicaron que la producción es-
ria (5 a 10 mg/kg/día), dado que la aspirina tiene pontánea de TNF e IL 1β antes y después de la γ
riesgos potenciales. La fiebre y/o artritis pueden globulina EV fue significativamente mayor que en
también ser manejadas con drogas como parace- los controles sanos.
tamol o ibuprofeno. Aun cuando el mecanismo de la efectividad
Matsubara (18) comunicó dos niños con EK de la γ globulina EV no es claro, la porción Fc y el
que mostraron hemorragia gastrointestinal como receptor Fc de la IgG pueden jugar un rol impor-
efecto adverso del tratamiento con aspirina. Este tante, induciendo en forma cruzada la rápida se-
116
Capítulo 10 - Enfermedad de Kawasaki

creción de TNFα por los monocitos humanos. Un cientes con EK que no responden por lo menos a 2
estudio de Harada y col. (21) demostró que el tipo dosis de γ globulina EV y tienen factores de riesgo
intacto de γ globulina fue más efectivo que una para el desarrollo de aneurismas, tales como ser
forma tratada con pepsina; otro estudio comuni- de sexo masculino y menores de un año de edad.
có que la γ globulina tratada con plasmina que es El aumento en la producción de TNF alfa lle-
rica en fragmentos Fc fue efectiva. Rosenfeld y col. va a considerar a los bloqueantes del TNF como
(22) realizaron un estudio apareado retrospectivo posibilidad terapéutica para esta enfermedad, si
de 45 pares de pacientes hospitalizados con EK bien no pueden ser considerados como de prime-
para comparar la seguridad y eficacia de varios ra línea dado que la γ globulina EV es altamente
tipos de γ globulina EV. Uno de cada par recibió efectiva; por lo tanto, al igual que los esteroides,
una preparación de inmunoglobulina no modi- estarían indicados en el caso de falta de respuesta
ficada (producto A); el otro recibió un producto a dos dosis de γ globulina EV.
tratado con tripsina (producto B). En relación a la
seguridad, se encontró una diferencia significativa Seguimiento a largo plazo de
en la incidencia de escalofríos entre ambos grupos
(A 18% - B 2%), aun cuando no fue un efecto ad- pacientes que han padecido EK
verso serio y en ningún caso se debió suspender la De acuerdo a Newburger y col. (24) se ha normati-
medicación por experiencias adversas. Los autores zado el seguimiento a largo plazo de los pacientes
concluyeron que ambos productos eran similares que han padecido EK de acuerdo al compromiso
en efectividad pero diferían en frecuencia de reac- inicial de la enfermedad, así pueden considerarse
ciones adversas, ninguna de las cuales fue amena- 5 grupos según su nivel de riesgo.
zante para la vida. En relación al embarazo, en un estudio na-
Hay algunos pacientes que aun tratados con cional realizado en Japón, de 46 partos en 30 pa-
γ globulina EV tienen fiebre persistente o recidi- cientes, la mayoría tuvo parto vaginal, no hubo
vante, algunos de ellos responden a una segun- eventos cardíacos y no fue necesario aumentar la
da dosis mientras que otros no. Wright y col. (23) anticoagulación oral.
realizaron un estudio en los no respondedores a Es fundamental en los pacientes que han pa-
dosis repetidas de γ globulina EV, que progresa- decido EK considerar su salud física y psicosocial
ron a dilatación de las arterias coronarias, y los y para evaluarla puede utilizarse el formulario de
trataron con metilprednisolona EV 30 mg/kg con calidad de vida denominado CHQ PF-50.
un período de perfusión de 2 a 3 hs. Los cambios Como perspectivas presentes y futuras en la
patológicos de la EK son virtualmente indistingui- evaluación a largo plazo de los pacientes que han
bles de los de la poliarteritis nodosa para la cual padecido EK debemos considerar la Tomografía
los esteroides son la primera línea de tratamiento. computada multicorte como forma de evaluar
Los autores aplicaron a 4 pacientes dicho las arterias coronarias; considerar el proceso de
tratamiento; dos de ellos mejoraron después de aterosclerosis, envejecimiento acelerado y dismi-
una sola dosis, otro después de la segunda y el nución de la compliance vascular, las causas de
paciente restante recibió 3 dosis. Ninguno de los infarto agudo de miocardio en adultos jóvenes y
pacientes progresó a lesiones coronarias así como la técnica de bypass que en Japón demostró un
tampoco desarrollaron aneurismas gigantes. Los mejor pronóstico en la última década con 94% de
autores concluyeron que las altas dosis de metil- sobrevida a 10 años.
prednisona EV deben se consideradas en los pa-

117
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones

NIVEL DE RIESGO SEGUIMIENTO


I. Pacientes No antiagregantes plaquetarios
que nunca Actividad física sin restricciones
desarrollaron Prevención de factores de riesgo cardiovasculares cada 5 años
cambios
coronarios
II. Pacientes con No antiagregantes plaquetarios
compromiso Actividad física sin restricciones
coronario en Prevención de factores de riesgo cardiovasculares cada 3-5 años
periodo agudo sin
secuelas
III. Pacientes Antiagregación con aspirina a largo plazo
con aneurisma Actividad física sin restricciones en 1ª década. En adolescencia pruebas de
coronario aislado estrés
de 3-6 mm Evitar deportes de colisión
Seguimiento anual por Cardiología con Ecocardiograma y ECG. Prueba de
esfuerzo cada 2 años
Angiografía si se observan signos de isquemia miocárdica en ejercicio
IV. Pacientes Antiagregación con aspirina a largo plazo. Agregar anticoagulación oral en
con aneurisma aneursima gigante
coronario Clopidogrel más aspirina en múltiples aneurismas
aislado (6 mm o Actividad física guiada por evaluación de test de estrés anual
gigante) o varios Solo deporte recreacional
segmentos en una Seguimiento cada 6 meses por Cardiología con Ecocardiograma y ECG. Prueba
arteria de esfuerzo anual
Angiografía: si hay signos de isquemia miocárdica en ejercicio, para delinear la
anatomía en período de recuperación, para definir anticoagulación
Es recomendable el consejo pregestacional en pacientes en edad reproductiva.
Prevención de factores de riesgo de aterosclerosis
V. Pacientes con Antiagregación con aspirina c/ anticoagulantes orales a largo plazo
obstrucción de Bloqueantes beta-adrenérgicos
arteria coronaria Actividad física guiada por evaluación de prueba de estrés anual. Vida
confirmada sedentaria
Seguimiento cada 6 meses por Cardiología con Ecocardiograma y ECG. Prueba
de esfuerzo anual
Prevención de factores de riesgo de aterosclerosis
Angiografía coronaria para definir opción terapéutica, para controles
poscirugía
Es recomendable el consejo pregestacional en pacientes en edad reproductiva.

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119
11
Granulomatosis de Wegener

Capítulo
Guillermo A. Berbotto, Marcelo Mariño,
Carlos A. Battagliotti

La granulomatosis de Wegener (GW) es una enfer- fecciosos sean responsables de la reactivación de


medad de etiología desconocida, descrita por pri- la GW. (7)
mera vez en 1936, que se caracteriza por el com- Un capítulo interesante se abre con la presen-
plejo clínico patológico de vasculitis necrotizante cia de los ANCA. Se intentó definir su rol pato-
granulomatosa del tracto respiratorio superior e génico a través de distintas líneas investigativas,
inferior, glomérulonefritis y vasculitis de pequeños lográndose poner en evidencia el probable esce-
vasos de grado variable. Se describen formas limi- nario teórico de la patogénesis de la enfermedad.
tadas sin glomérulonefritis. Los neutrófilos tendrían en su citoplasma
Se ha revelado que la GW tiene un curso evo- aquellos antígenos (proteinasa 3 -PR3-) con ca-
lutivo en dos fases, la primera eminentemente pacidad de unión y reacción con los ANCA. Ante
granulomatosa, limitada, con compromiso del un estímulo determinado (p. ej., infección), los
tracto respiratorio y buena respuesta terapéutica; incrementos séricos de TNFα, IL1 e IL8 produci-
la segunda es consecuencia de la evolución inicial rían la activación del neutrófilo, facilitando su de-
sin diagnóstico donde el compromiso vasculítico granulación y expresión en superficie de antígenos
generalizado afecta a los riñones originando una (PR3), generando la interacción con los ANCA. La
glomérulonefritis necrotizante con semilunas, o PR3 en superficie puede ser bloqueada por α1-
un cuadro de capilaritis a nivel pulmonar (hemo- antitripsina (inactivador fisiológico). La unión de
rragia alveolar). (1) La presencia de autoanticuer- los ANCA impediría este mecanismo defensivo,
pos dirigidos al citoplasma del neutrófilo (ANCA) favoreciendo la liberación antigénica y potencian-
en la GW, junto a la poliangeítis microscópica y do la respuesta inflamatoria. Ante los mismos estí-
al síndrome Churg Strauss, hizo que se las refiera mulos, la célula endotelial expresaría en superficie
comúnmente como vasculitis asociadas al ANCA. PR3 favoreciendo la unión de los anticuerpos con
Desde el punto de vista epidemiológico, afecta la consiguiente lisis celular (citotoxicidad celular
a pacientes de ambos sexos, de todas las edades mediada por anticuerpos).
(media 41 años) y es más común en la raza blan- Mediadores solubles como el TNFα y la IL8 fa-
ca. La prevalencia ha sido subestimada al pasar vorecerían la expresión en superficie de la célula
desapercibidas las formas leves e indolentes de la endotelial de moléculas de adhesión (ICAM, ELAM
enfermedad. (2) 1), permitiendo la unión de los polimorfonuclea-
res, con la consiguiente lesión celular originada
Fisiopatogenia por la degranulación con la liberación de enzimas
líticas y la generación de radicales libres del oxí-
A través del tiempo se trató de poner en evidencia geno. (1, 2, 5, 8)
los mecanismos responsables de esta patología. Recientes investigaciones han definido como
Es así como se han propuesto distintas teorías, probable que la exposición a agentes infecciosos
como la presencia de inmunocomplejos, acción promueva el desarrollo de anticuerpos con reacti-
de agentes infecciosos, reacciones de hipersensi- vidad cruzada a PR3 o MPO. El descubrimiento de
bilidad aberrante a antígenos desconocidos, etc. otras moléculas blanco para los ANCA como las
(1, 2, 3, 4, 5) proteínas lisosomales de membrana 2, LAMP2,
Se ha considerado que la enfermedad sería que tendrían una homología estructural con una
consecuencia de una reacción de hipersensibili- molécula de adhesión bacteriana llamada Fim H,
dad en la vía aérea asociada a linfocitos T y ANCA daría algún soporte a la hipótesis. (35, 36)
(anticuerpos anticitoplasma del neutrófilo), contra Aunque no se han demostrado fehaciente-
agentes infecciosos inhalados u otras sustancias mente mecanismos de imitación molecular con
orgánicas o inorgánicas. Si bien no existe un ger- antígenos PR3, una teoría alternativa sobre an-
men determinado, algunas evidencias implican al tígenos complementarios buscaría dar una res-
estafilococo dorado. La portación nasal o la infec- puesta. Los pacientes con ANCA anti PR3 tendrían
ción por este agente han sido observadas en las anticuerpos contra péptidos derivados de cadenas
recaídas de la enfermedad. (4, 6) Últimos informes complementarias del ADN que codifican PR3 (an-
no arrojan evidencias claras de que los agentes in- tígenos complementarios PR3 – cPR3). Se postula
121
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones

que algunos antígenos de superficie de agentes in- ción característica y, al igual que la anterior, revela
fecciosos actuarían como antígeno complementa- actividad de la enfermedad. Suele referirse dolor
rio (cPR3), gatillando la producción de anticuerpos facial y del puente de la nariz como consecuencia
anti cPR3. Una respuesta inmune secundaria de de condritis o inflamación de prominencias óseas.
anticuerpos antiidiotipo (anti-anti cPR3) reconoce- La inflamación granulomatosa puede llevar a
ría el antígeno PR3 alterando la regulación inmune la destrucción progresiva del tabique nasal, oca-
y favoreciendo la lesión tisular. (35, 37) sionando la deformidad típica en silla de montar,
Futuras investigaciones avalarán o no estos lesión del ostium maxilar, perforación del paladar
mecanismos patogénicos propuestos para la for- blando, erosión de cornetes y lesión del conducto
mación de granulomas y vasculitis necrotizante en lagrimal generando epifora e inflamación ocular.
los pacientes con GW. (1, 2, 38, 39) (Figura 11.1)

Anatomía patológica
La GW es básicamente una enfermedad inflamato-
ria necrotizante, a menudo granulomatosa. La vas-
culitis (necrotizante o granulomatosa) es un com-
ponente secundario que ocurre en menos del 50%
y puede afectar principalmente vasos de peque-
ño y mediano calibre. La vasculitis y el granuloma
pueden identificarse en la misma lesión, aunque
lo habitual es que aparezcan en forma separada.
El patrón clásico de necrosis tisular, granuloma
y vasculitis suele observarse en biopsias pulmona-
res. A nivel renal, la lesión predominante es una
glomérulonefritis necrotizante focal y segmenta-
ria. La vasculitis renal ocurre en menos del 50%
de casos, y puede ser granulomatosa o del tipo
poliarteritis. (9, 10)

Manifestaciones clínicas Figura 11.1: GW. Compromiso de senos maxilares, obs-


trucción nasal y lesión del tabique
Wegener describió la enfermedad como un pro-
ceso capaz de comprometer el tracto respiratorio El 60% de los pacientes presenta manifestacio-
superior, inferior y riñones. nes otológicas. La otitis media serosa es la mani-
El curso puede ser indolente o rápidamente festación más común. Entre el 14-42% de los pa-
progresivo y el espectro clínico variar entre for- cientes tienen pérdida de la audición (conductiva)
mas granulomatosas restringidas al tracto respira- como consecuencia del compromiso de la nasofa-
torio superior (enfermedad localizada) y un severo ringe y disfunción de la trompa de Eustaquio o por
compromiso sistémico vasculítico con predilección compromiso mucoso del oído medio. La sintoma-
por el tracto respiratorio inferior y riñones (hemo- tología predominante es la sensación de repleción
rragia alveolar y glomérulonefritis con semilunas). en el oído, acúfenos y disminución en la audición.
Las formas leves suelen pasar sin ser reconocidas La presencia de otorrea, como consecuencia de
por meses o años, originando retrasos en el diag- perforación timpánica, puede ser serosa asociada
nóstico y tratamiento. No existen parámetros clí- al tejido de inflamación granulomatoso, o puru-
nicos ni de laboratorio que predigan la evolución a lenta por otitis media con o sin otitis externa. El
formas generalizadas de la enfermedad. La fiebre vértigo es un síntoma infrecuente. La hipoacusia
y la pérdida de peso, entre otros síntomas consti- sensorio neural es generalmente gradual, asociada
tucionales, suelen ser la forma de presentación en a otros síntomas de vasculitis sistémica, y reve-
el 25% de los casos. la compromiso intracraneal o vasculitis sistémica
que requerirían tratamiento más agresivo. (38, 39)
Vías aéreas superiores: El compromiso de Entre las manifestaciones orofaciales, poco
la cavidad oral, nasal, senos paranasales, naso y frecuentes, se destacan la estomatitis ulcerativa,
orofaringe se describen entre el 75 y 93% de pa- la gingivitis hiperplásica y la tumefacción de las
cientes en el momento del diagnóstico y casi en el glándulas salivales.
100% en el curso de la enfermedad. A nivel laringotraqueal se observan lesiones
La rinosinusitis es la manifestación típica de la ulcerativas subglóticas con posterior estenosis. La
GW con rinorrea sanguinolenta, costras mucosas disfonía y el estridor laríngeo deben hacer sospe-
y epistaxis. La obstrucción nasal es otra manifesta- char este compromiso. (1, 2, 15)
122
Capítulo 11 - Granulomatosis de Wegener

Vías aéreas inferiores: En el momento de la Desde el punto de vista radiológico (Tabla 11.1)
presentación de la enfermedad, 67% de los pa- se destacan los infiltrados pulmonares con la parti-
cientes tendrán síntomas respiratorios como con- cularidad de su aparición y desaparición periódica,
secuencia del compromiso de la tráquea, bron- aun antes del tratamiento. La persistencia del infil-
quios o pulmones. Son frecuentemente inespecí- trado obligaría a otros diagnósticos diferenciales.
ficos como la tos, disnea de esfuerzo, hemoptisis Los nódulos suelen ser múltiples, bilaterales y cavi-
y dolor torácico. El derrame pleural sólo se ve en tados, obligando al diagnóstico diferencial con pato-
el 10% de los pacientes. El compromiso pulmo- logía tumoral primaria o secundaria. (Figuras 11.2 y
nar es la consecuencia de la aparición de masas 11.3) Resulta trascendente diferenciar el compromi-
granulomatosas, alveolitis y capilaritis que llevarán so pulmonar ocasionado por procesos infecciosos,
a hemorragia pulmonar difusa (7-45% de pacien- responsables de hasta el 50% de la mortalidad, y de
tes). Los test de función pulmonar ponen de ma- las manifestaciones dadas por la toxicidad pulmonar
nifiesto patrones obstructivos como consecuencia inducida por drogas. (1, 2, 15, 38, 39)
de lesiones endobronquiales estenóticas. Suelen La TAC convencional, con cortes de alta reso-
acompañarse de colapso pulmonar y neumonías lución, es la técnica de elección para evaluar las
obstructivas recurrentes. alteraciones del parénquima pulmonar y de la
vía aérea. Se puede definir la extensión de las le-
siones estenóticas de la tráquea y los bronquios,
Tabla 11.1: Granulomatosis de Wegener complementando a la broncoscopia. (Figuras 11.5
Manifestaciones radiológicas y 11.6) La TC multislice tiene una resolución mayor
y permite la reconstrucción multiplanar de imáge-
• Nódulos pulmonares únicos o múltiples nes con excelente calidad. (38, 39)
(20-50%) El reconocimiento precoz del compromiso de
• Cavitación de nódulos (En el 70% de las vías aéreas inferiores obliga a un rápido tra-
nódulos) tamiento con el objetivo de disminuir el daño
• Infiltrados pulmonares (En ocasiones inducido por la propia enfermedad. No obstante,
transitorios) aun con terapias adecuadas, las secuelas no son la
• Consolidación parenquimatosa (Figura 11.4) excepción, como la estenosis subglótica (17,8%),
• Adenomegalias (< 2%) fibrosis pulmonar (7,2%), fibrosis pleural (2,2%),
• Derrame pleural (raro) disnea crónica (7,2%). (39, 40)

Figura 11.4: GW. Condensación pulmonar basal derecha


Figura 11.2: GW. Nódulo pulmonar lóbulo superior de-
recho

Figura 11.3: GW. Cavitación pulmonar basal derecha


con nivel hidroaéreo. Nódulo basal izquierdo Figura 11.5: GW. TC. Nódulo pulmonar cavitado
123
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones

Figura 11.6: GW. Estenosis del bronquio fuente derecho


(Flecha)

Riñón: La presencia o ausencia de enfermedad


renal define los subgrupos de formas generaliza-
das o localizadas. La nefropatía con frecuencia
tiene un curso silente (sedimento y función renal Figura 11.7: GW. Uretrografía con estenosis de uretra
normal) y a posteriori se presenta la glomérulo- prostática. Hipertrofia prostática
nefritis (35-70%) con insuficiencia renal de ins-
talación rápidamente progresiva. Cuando existe
compromiso vasculítico renal siempre se manifies-
ta con microhematuria y proteinuria, resultando
trascendente el análisis periódico del sedimento
urinario. Los cilindros hemáticos alcanzan un valor
predictivo del 100% con relación a la presencia de
glomérulonefritis. (2, 41) Sin tratamiento adecua-
do la progresión a insuficiencia renal se produce
en días a pocas semanas.
La presencia de hematuria sin cilindros obliga
al diagnóstico diferencial con el compromiso vesi-
cal por ciclofosfamida (cistitis o neoplasia vesical)
y con la afección granulomatosa o vasculítica del
tracto urinario inferior. Aunque raras, deben con- Figura 11.8: GW. Compromiso orbitario
siderarse la presencia de prostatitis granuloma-
tosa y estenosis ureterales (Figura 11.7), orquitis, tividad sistémica, obligando al análisis exhaustivo
pseudotumor vesical y ulceraciones del pene. (2, de otros órganos y al diagnóstico diferencial con
12, 15) complicaciones infecciosas o secundarias a drogas.
Ojos: Entre el 25-50% de los pacientes presen- (1, 2)
tan escleritis, epiescleritis, úlceras de córnea, uveí- Otras: Las manifestaciones músculo-esque-
tis anterior, vasculitis retinianas y neuritis óptica. léticas se caracterizan por artralgias, mialgias,
La presencia de proptosis aporta un dato impor- y artritis con patrones variables de compromiso
tante para el diagnóstico y el pronóstico, ya que pero con la particularidad de no ser deformante
predice pérdida de la visión. (Figura 11.8) Es con- ni erosiva.
secuencia de procesos destructivos sinusales o de
la presencia de pseudo tumores retroorbitarios. El compromiso del sistema nervioso se expre-
Resulta fundamental el diagnóstico diferencial con sa a través de mononeuritis múltiple, polineuritis,
procesos infecciosos, desórdenes inflamatorios y neuropatías craneales y en forma excepcional ce-
tumores malignos. La TAC y RMI contribuyen al rebritis, convulsiones y eventos cerebrovasculares.
diagnóstico. La diarrea, el dolor abdominal y el sangrado
Piel: El 50% de los pacientes presentarán alte- digestivo son consecuencia del compromiso gas-
raciones. Se destacan las úlceras, pápulas, nódu- trointestinal relacionado con úlceras intestinales
los, petequias y vesículas. La presencia de lesiones (enterocolitis).
activas en piel resulta ser un fiel marcador de ac-
124
Capítulo 11 - Granulomatosis de Wegener

Tabla 11.2: Granulomatosis de Wegener. Cuadro clínico


Aparato respiratorio
# Epistaxis - Rinitis - Obstrucción nasal crónica
# Otitis subaguda o crónica - Hipoacusia
# Sinusitis - Hiperplasia gingival
# Tos - Disnea - Dolor torácico
Alteraciones renales
# Sedimento urinario patológico
# Déficit funcional renal
# Hematoma perirrenal
Alteraciones oftalmológicas
# Úlceras corneales - Escleritis - Proptosis - Uveítis anterior - Vasculitis retiniana - Neuritis óptica
Lesiones cutáneas
# Vesículas - Pápulas - Nódulos - Úlceras
Otros
# Vasculitis coronaria - Pericarditis - Neuropatía periférica - Neuropatías craneales - Artritis -
Prostatitis - Fiebre - etc.

La pericarditis, las arritmias y la vasculitis co- sificación, con los cuales se ha permitido llevar
ronaria representan el compromiso cardíaco de la adelante estudios de población pero que son de
enfermedad (10% de los pacientes). (1, 2, 15) escasa utilidad en el diagnóstico de un paciente
En la Tabla 11.2 se resumen las manifestacio- individual. (11) (Tabla 11.3)
nes clínicas de la enfermedad. Se podría decir que un paciente es portador
de GW si al menos 2 de estos 4 criterios están
Diagnóstico presentes (Sensibilidad 88,2% - Especificidad
92%).
El diagnóstico de la GW es un desafío como conse- El primer paso es considerar a las vasculitis sis-
cuencia de la variabilidad en las formas de presen- témicas en el diagnóstico diferencial de los pacien-
tación clínica. Es una rara enfermedad que plantea tes que se presentan con enfermedades inflama-
múltiples diagnósticos diferenciales. Más aún, las torias. La presencia de síntomas constitucionales
consecuencias de un diagnóstico erróneo o tardío (fiebre, pérdida de peso, cefalea, fatiga, etc.) y de
suelen ser devastadoras. manifestaciones clínicas específicas de algún ór-
En 1990 el American College of Rheumatolo- gano pueden referirse desde varios meses previos
gy (ACR) propuso los siguientes criterios de cla- al diagnóstico. Una vez considerada la posibilidad
1. LABORATORIO E IMÁGENES

4. OBSERVACIÓN GRANULOMATOSIS 2. BIOPSIA


TEMPORAL (Sustenta el DE WEGENER DE (Confirmación diagnóstica)
GRANULOMATOSIS
diagnóstico) (Sospecha clínica)
WEGENER

(Sospecha clínica)

3. EXCLUIR CAUSAS QUE IMITEN


VASCULITIS

Tabla 11.3: Granulomatosis de Wegener. Criterios de clasificación (ACR 1990)

Inflamación nasal u oral Úlceras orales dolorosas o no, o descarga nasal sanguinolenta o
purulenta
Rx. tórax anormal Presencia de nódulos, infiltrados fijos o cavidades
Sedimento urinario Microhematuria (más de 5 glóbulos rojos por campo de gran
aumento) o cilindros hemáticos
Inflamación granulomatosa Inflamación granulomatosa en la pared de una arteria o en el área
en la biopsia peri o extravascular (arteria o arteriola)
125
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones

de la vasculitis, una serie de pasos que sugerimos 3 (PR3), y el segundo por la unión con mielope-
seguir darán sustento al diagnóstico definitivo. roxidasa (MPO). (1, 2, 5, 8)
Tras el test de ANCA positivo resulta en la ac-
Métodos complementarios tualidad mandatorio la detección por ELISA de
anticuerpos anti PR3 y anti MPO. No obstante, la
En relación a los datos de laboratorio los hallazgos solicitud simultánea de ANCA por ambas técnicas
inespecíficos caracterizan la enfermedad, anemia sería de elección, dada la demora generada en la
normocítica normocrómica, leucocitosis leve, obtención de resultados de los ensayos por ELISA
trombocitosis, eritrosedimentación acelerada y y de la presencia de resultados negativos por in-
proteína C reactiva positiva. El análisis de orina es munofluorescencia y positivos por ELISA. El valor
muy útil para demostrar proteinuria y alteraciones predictivo del test es alto cuando son solicitados
del sedimento con microhematuria y cilindros he- en un escenario de alta sospecha clínica de GW.
máticos. La función renal puede estar comprome- El extendido citoplasmático (c-ANCA) es aso-
tida si los riñones han sido afectados. ciado con la GW y el p-ANCA con la poliangeítis
Suelen hallarse inmunocomplejos circulantes, microscópica, aunque estos patrones no son ab-
factor reumatoide +, e hipergammaglobulinemia. solutos, pudiendo encontrar excepcionalmente
La solicitud de autoanticuerpos servirá para el pacientes con GW y p-ANCA (+). Se describen
diagnóstico diferencial, no obstante, el pedido patrones atípicos de ANCA no relacionados con
de anticuerpos antimembrana basal glomerular vasculitis sino con otras condiciones autoinmu-
(Ac anti MBG) son útiles no solo en la diferencia- nes. En la Tabla 11.4, se describe la asociación de
ción con el síndrome de Goodpasture, sino en el anticuerpo-enfermedad.
pronóstico, dado que los pacientes con vasculitis Desde el punto de vista clínico, el 90% de los
asociadas a ANCA con este anticuerpo muestran pacientes con GW no tratados con inflamación
mayor severidad y a su vez tienen implicancias te- granulomatosa documentada por histología, tie-
rapéuticas como la indicación de plasmaféresis en nen c-ANCA+. Los pacientes con p-ANCA tienen alta
casos de glomérulonefritis rápidamente progresi- frecuencia de enfermedad renal limitada y, cuando
va y síndrome pulmón-riñón. (42) hay compromiso vasculítico del territorio pulmonar,
El panorama diagnóstico se modifica con la raramente está dado por inflamación granulomato-
descripción de los ANCA. En 1982 y 1984, Davies sa, sino por un proceso de capilaritis alveolar necro-
y col. y Hall y col. definieron en forma indepen- tizante (poliangeítis microscópica). (42)
diente la presencia de anticuerpos séricos contra Los títulos de c-ANCA podrían variar con la ac-
componentes citoplasmáticos de los neutrófilos, tividad de la enfermedad, por lo que se intentó
en pacientes con glomérulonefritis necrotizante definir el valor en predecir recidivas y modular el
segmentaria y vasculitis sistémica. Van de Woude tratamiento, no obstante, hoy se concluye que los
y col. reseñaron la asociación de ANCA y GW. títulos de c-ANCA no serían marcadores sensibles
Estos anticuerpos son específicos para proteí- de recidivas latentes, y que la condición clínica si-
nas que se encuentran en gránulos citoplasmáti- gue siendo crucial en las decisiones terapéuticas.
cos de neutrófilos y lisosomas de monocitos. (1, 5, 13, 14)
El examen por inmunofluorescencia indirecta Dentro de los métodos de diagnóstico por imá-
de neutrófilos humanos, fijados en alcohol y ex- genes, la radiología convencional con apoyo de la
puestos a muestras de suero, permite observar tomografía axial computada y actualmente con la
dos patrones principales de fluorescencia, el c-AN- tomografía multislice más, en situaciones especia-
CA y el p-ANCA. Tienen distintas especificidades les, la resonancia magnética por imágenes (RMI)
antigénicas, siendo el primero el patrón resultante son excelentes para definir la estructura, exten-
de la reacción de los anticuerpos con la proteinasa sión y magnitud del compromiso vasculítico.

Tabla 11.4: Anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA)

Tinción Abreviatura Antígeno Enfermedad asociada

Citoplasmática c-ANCA Proteinasa 3 GW Tríada activa 90% - Limitada


PR3 (29KD) 66%
Poliangeítis microscópica
Perinuclear p-ANCA Mieloperoxidasa - Glomérulonefritis pauciinmunes
Elastasa - Vasculitis sistémicas
Lactoferrina - Enfermedad del tejido conectivo
126
Capítulo 11 - Granulomatosis de Wegener

Toma de biopsias. ¿Cuándo realizarlas? la actividad. El manejo interdisciplinario se torna


¿Qué material obtener? fundamental.
El cuadro clínico es mandatorio, no obstante,
Cuando la confirmación del diagnóstico se torna los métodos complementarios ayudan a dilucidar
indispensable, el examen histopatológico alcanza el estado de la enfermedad.
su máximo valor. Existen limitaciones prácticas de La valoración de los síntomas y signos resulta
obtener grandes muestras tisulares de pequeños compleja y es muy difícil considerar la clínica de
sitios anatómicos (nariz, senos, laringe). El 44% de la enfermedad de manera homogénea. Una for-
las biopsias de vías aéreas superiores serán suges- ma fiable de medir la actividad se lograría a tra-
tivas de GW y sólo el 16% revelará las caracterís- vés de los índices de actividad como el BVAS (Bir-
ticas clásicas de vasculitis, necrosis y granulomas. mingham Vasculitis Activity Score). Este método
La biopsia de senos paranasales es la que brinda de valoración considera y puntúa numéricamente
mayor apoyo diagnóstico. (9, 16) nueve órganos o sistemas con sus síntomas y con
Ante la necesidad de la confirmación histológi- una puntuación máxima de 63. Se considera que
ca de las lesiones pulmonares, se prefiere la toma un paciente está en remisión cuando la puntua-
de material a través de biopsias a cielo abierto o ción de sus síntomas por el método del BVAS no
por vía de toracoscopia en lugar de biopsias trans- supera los 5 puntos. (43)
bronquiales. (16) La velocidad de eritrosedimentación (VES) y la
El sedimento urinario patológico (hematuria, proteína C reactiva (PCR), aunque inespecíficas,
cilindros hemáticos) y/o las alteraciones de la podrían ser aceptadas en la evaluación de la ac-
función renal nos obligan a realizar una serie de tividad. Cabe recordar aquellos casos con valores
diagnósticos diferenciales. El examen anátomo- normales de inicio, y la importancia de compren-
patológico de las biopsias renales contribuirá a der los incrementos bruscos que se producen tras
dilucidar el problema. (9, 16) La lesión típica es la la intercurrencia de otros procesos patológicos (p.
glomérulonefritis necrotizante segmentaria, con ej., infección). (13)
o sin formación de semilunas, que en un contexto El análisis de orina debe realizarse en cada visi-
clínico apropiado es suficiente para el diagnóstico ta con el fin de detectar infección urinaria, recaída
de GW. Los estudios de inmunofluorescencia con- o remisión de la enfermedad, también para detec-
firman la naturaleza pauciinmune del compromiso tar compromiso vesical en pacientes tratados con
renal (ausencia o muy escaso depósito de inmu- ciclofosfamida. La evaluación de la función renal,
noglobulinas y complemento), a diferencia de lo al igual que los marcadores de inflamación, debe-
hallado en el lupus eritematoso sistémico, púrpura ría medirse inicialmente en forma mensual y luego
de Schönlein-Henoch o en el síndrome de ����� Good- trimestral. Con intervalo similar debe realizarse un
pasture. hemograma y test de valoración hepáticos con el
Existe un grupo de pacientes que bajo trata- fin de detectar toxicidad por drogas. La medición
miento inmunosupresor, y con la enfermedad en de glucosa en sangre y dosaje de lípidos son fun-
remisión, presentan un sedimento nefrítico. Una damentales en pacientes bajo corticoterapia. (44)
nueva biopsia renal permite poner en evidencia Los títulos de c-ANCA, en ocasiones, varían con
un depósito mesangial de IgA. la actividad de la enfermedad pero no sería ele-
Si bien la relación entre GW y glomérulonefri- mento suficiente como para modificar las conduc-
tis por IgA es incierta, es probable que la inmuno- tas de tratamiento. Si debemos considerar que en
supresión generada por la terapéutica sea la res- contraste con la VES y PCR, los títulos de c-ANCA
ponsable de interferir con mecanismos de inmu- no se modifican con infecciones intercurrentes. (1,
norregulación y origine el depósito mesangial de 5, 13, 20)
IgA. Su conocimiento resulta trascendente, dado Se han observado altos niveles de receptores
que la nefropatía por IgA no responde a drogas solubles de IL2 (sIL-2R) en pacientes con enferme-
inmunosupresoras y si se ha observado remisión dad activa y podría ser un marcador de recaídas
al disminuirlas o suprimirlas del tratamiento. (17) inminentes al elevar sus títulos en pacientes con
remisión clínica completa. (13, 18)
Situaciones especiales en la Queda por establecer la utilidad de los valores
del factor von Willebrand u otros productos de las
GW - Toma de decisiones células endoteliales (ICAM-1, trombomodulina).

¿Cómo realizar el monitoreo y definir Diagnóstico diferencial de la afección


la actividad de la enfermedad? de las vías aéreas superiores
La GW es una enfermedad multisistémica com- Los pacientes con GW limitada (sin compromiso
pleja con exacerbaciones y remisiones, por lo que renal), con afección fundamental de las vías aé-
obliga a un monitoreo estricto de la extensión y de reas superiores, suelen deambular por meses o
127
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones

aun años con diagnósticos erróneos de afecciones rapia instituida, ciclofosfamida o metotrexate. Su
alérgicas o infecciones crónicas. La sospecha de la conocimiento permitirá rápidas intervenciones
enfermedad, el análisis clínico más la confirmación con resultados satisfactorios. (2)
histológica pondrán claridad en la situación del La utilización racional y oportuna de los méto-
paciente. No obstante, la GW debe diferenciarse dos complementarios, exámenes microbiológicos,
de un número considerable de procesos que po- Rx tórax, test de función pulmonar, TAC, broncofi-
drían simularla. (Tabla 11.5) broscopias definirán la situación clínica.
En ocasiones el diagnóstico resulta dificultoso,
obligando al tratamiento de más de una de es- La hematuria en la GW
tas situaciones en forma empírica, hasta que los
resultados de cultivos, biopsias u otros métodos La presencia de cilindros hemáticos tiene un valor
complementarios definan la situación. predictivo del 100% con relación a la presencia de
glomérulonefritis. Las dificultades en el diagnóstico
La disnea en el paciente con GW son generadas por la presencia de micro o macro-
hematuria sin cilindros. Es aquí donde se necesita
El compromiso pulmonar está presente en el 45% una profundización en los caminos del diagnósti-
de los pacientes con GW en el inicio de la enfer- co. Si el paciente está recibiendo tratamiento con
medad y en el 87% durante su evolución. La apa- ciclofosfamida, debe descartarse la injuria vesical
rición de disnea genera situaciones angustiantes, que ocurre en el 43% de los casos. Las lesiones
algunas de ellas poniendo en riesgo la vida del varían entre cistitis y cáncer vesical, siendo indis-
paciente, por lo que la certeza en el diagnóstico pensable la realización de un examen citológico de
se torna imperativa. orina y citoscopias. Al corroborarlo, se contraindi-
La actividad de la enfermedad suele ser res- caría la continuación de la terapéutica obligando a
ponsable de la disnea cuando se observan múl- la búsqueda de alternativas de tratamiento.
tiples lesiones pulmonares (infiltrados extensos, No debemos olvidar que aún con baja frecuen-
múltiples cavitaciones), ante la presencia de es- cia, la GW puede afectar el tracto urinario más allá
tenosis del árbol traqueobronquial (estenosis de los riñones. Deben descartarse la presencia de
subglóticas) o cuando un cuadro de capilaritis lesiones vasculíticas de la pared vesical, uretritis
pulmonar es responsable de hemorragias pulmo- necrotizantes y prostatitis necrotizante o granu-
nares difusas, originando una alta tasa de morta- lomatosa.
lidad. (1, 2) La presencia de infecciones urinarias suelen
Los esfuerzos para excluir infección pulmonar ser responsables de síntomas que confunden con
no son en vano. Una neumonía en un paciente in- actividad de la enfermedad.
munocomprometido conlleva una mortalidad del
50%. Los agentes responsables suelen ser Pneu- El embarazo en la GW
mocystis jiroveci, Staphylococcus, Hemophilus,
Streptococcus pneumoniae, bacilos Gram-, etc.), Esporádicamente ha sido informada esta asocia-
hongos (Aspergillus, Cándida, etc.), o micobacte- ción, en particular debido a que el pico de inciden-
rias (Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium cia de la enfermedad se encuentra en la cuarta y
avium intracellulare). (2, 15) quinta década de la vida. No obstante, el emba-
La broncofibroscopia con la obtención de ma- razo debería ser contemplado con extrema pre-
terial por aspirado, cepillado, biopsias o lavado caución. Sería preferible que la madre estuviera
bronquioalveolar proporcionará el diagnóstico en remisión, y la enfermedad activa debería ser
en la mayoría de casos. La biopsia a cielo abierto tratada en forma agresiva. La presentación de la
debe considerarse en situaciones graves rápida- enfermedad durante el embarazo es rara. Resulta
mente evolutivas. indispensable la planificación del embarazo, ma-
La insuficiencia progresiva de la función res- nejo clínico cuidadoso y tratamiento adecuado de
piratoria, en ocasiones, es consecuencia de la te- la actividad de la enfermedad. (32)

Tabla 11.5: Granulomatosis de Wegener. Diagnósticos diferenciales en la afección de vías aéreas superiores

• Poliposis nasal o papilomas • Micosis (histoplasma, criptococos, etc.)


• Forunculosis nasal • Neoplasias (carcinomas escamosos,
• Anormalidades anatómicas melanomas, lesiones angiocéntricas
• Uso de cocaína inmunoproliferativas)
• Abuso de descongestivos tópicos • Trauma autoinducido
• Sífilis • Sarcoidosis
• Tuberculosis • Granuloma de la línea media
128
Capítulo 11 - Granulomatosis de Wegener

Las infecciones y la GW fluenzae, Streptococcus pneumoniae, Coccidioides


Se ha postulado una incidencia mayor de la en- immitis, Aspergillus fumigatus, Cándida albicans,
fermedad en épocas de invierno, sugiriendo la Pneumocystis jiroveci, Mycobacterium tuberculo-
posibilidad de que algún agente infeccioso sea el sis, etc. El compromiso ocular en pacientes inmu-
responsable de la aparición o recidiva. Se ha invo- nosuprimidos suele estar dado por citomegalovi-
lucrado al Staphylococcus aureus en la expresión rus (CMV).
de la GW. Varias toxinas de este agente actuarían Cabe destacar que la mayoría de estas infec-
como un superantígeno responsable de la induc- ciones ocurren durante los períodos de tiempo
ción de células B autorreactivas y probablemente durante los cuales la terapia se basa en altas dosis
de células T. Se ha descrito la estimulación directa diarias de corticoides. (15, 34)
de los neutrófilos y la inactivación de inhibidores
humanos de proteinasas como α1-antitripsina. A ¿Cuándo realiza una consulta
su vez, se ha determinado que los ANCA serían ca-
paces de activar neutrófilos en presencia de TNFα especializada en la GW?
(originado por procesos infecciosos) con la consi- La complejidad de la signo sintomatología nos
guiente liberación de enzimas líticas y liberación presenta situaciones clínicas muy variadas, sien-
de radicales libres del oxígeno con la consiguiente do algunas de ellas graves como para poner en
lesión vascular. Estas situaciones avalan el pensa- riesgo la vida del paciente o la pérdida definiti-
miento del vínculo de las infecciones con las vas- va de una función orgánica. La detección precoz
culitis relacionadas con ANCA. (15) del problema redundará en un mejor pronóstico
Otra situación a considerar es el riesgo de su- al permitir oportunas modificaciones terapéuti-
frir infecciones por parte de los pacientes porta- cas. En la Tabla 11.6 resumimos los síntomas y
dores de GW. Es responsable la injuria tisular, con signos de alarma para una pronta consulta es-
fallas en la inmunidad de las mucosas, y la terapia pecializada.
inmunosupresora. Los factores de riesgo princi-
pales para infección incluyen la edad avanzada, la Manejo terapéutico de la GW
leucopenia y la alteración en la función renal.
Los procesos infecciosos se presentan a nivel La GW, si no es tratada, es una enfermedad con
de vías aéreas superiores, destacándose por su una alta tasa de mortalidad. En los primeros infor-
gravedad las otitis y las sinusitis. Los agentes res- mes se habla de una sobrevida de 5 meses. El uso
ponsables de neumonías graves son Staphylococus adecuado de distintas alternativas terapéuticas
aureus, Pseudomona aeruginosa, Hemophilus in- conlleva pronósticos más favorables.

Tabla 11.6: GW. Manifestaciones que obligan a la consulta especializada

SIGNOS Y/O SÍNTOMAS SOSPECHAR


Sedimento urinario activo o alteración de la Glomérulonefritis rápidamente progresiva
función renal

Hematuria Cistitis inducida por drogas o cáncer vesical


(ciclofosfamida)
Infección urinaria
Glomérulonefritis activa

Hemoptisis, disnea súbita Hemorragia pulmonar

Fiebre Infección en inmunocomprometido

Dolor ocular, fotofobia, pérdida visual Pseudotumor orbitario, escleritis necrotizante

Estridor laríngeo Estenosis subglótica

Hipoacusia sensorio-neural con vértigos y Pérdida irreversible de la audición


acúfenos
129
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones

Se ha demostrado que el uso de corticoides es de gran utilidad para establecer pautas de no-
mejora la evolución de la enfermedad, pero que menclatura, definiciones, valoración de síntomas
raramente el efecto favorable es sostenido en el y de tratamiento de una enfermedad que antes
tiempo, por lo que en el 90% de los casos se reque- de su existencia se caracterizaba por la heteroge-
rirá la asociación de terapias inmunosupresoras. neidad de los conceptos mencionados. A través
El conocimiento progresivo de la enfermedad de múltiples estudios multicéntricos se plantean
ha planteado situaciones que desafían a la insti- pautas de tratamiento para este grupo de vasculi-
tución de los tratamientos convencionales, obli- tis, a partir de clasificarlas en cinco categorías, de
gando a la búsqueda de alternativas terapéuticas: acuerdo a la extensión del compromiso orgánico
(13, 16, 19) y a la presencia y grado de insuficiencia renal (Ta-
bla 11.7); se considera que el tratamiento debe
• Variabilidad en el curso clínico de una misma individualizarse según el concepto de inducción de
enfermedad remisión y el de mantenimiento de la remisión,
• Importancia de la identificación de formas li- además de la evaluación de la evolución a largo
mitadas plazo y el riesgo de resistencia a las terapias insti-
• Continua morbilidad a pesar de los tratamien- tuidas. (Tabla 11.8) (44, 45)
tos tradicionales
• Frecuentes recidivas Inducción de remisión
• Frecuentes efectos tóxicos de las drogas utili-
zadas en el tratamiento El tratamiento inicial de la GW con vasculitis locali-
zada o enfermedad sistémica precoz puede incluir
La creación del grupo europeo de tratamiento al metotrexate (MTX) (15 mg/semana escalando
de las vasculitis ANCA positivas (EUVAS) ha sido y progresivamente a 20-25 mg/semana) más corti-

Tabla 11.7: GW: Categorización por extensión y severidad de compromiso


Vasculitis localizada Pacientes con síntomas limitados a vías respiratorias altas
y/o bajas, sin síntomas constitucionales o vasculitis sistémica
Función renal normal y ANCA ±
Enfermedad sistémica precoz Pacientes con granulomatosis de Wegener localizado o
multifocal, con síntomas constitucionales, sin afectación orgánica
grave. Función renal normal (Creatinina < 1,4 mg/dL) y ANCA ±
Enfermedad generalizada Pacientes con granulomatosis de Wegener con síntomas
constitucionales y afectación orgánica grave pero con creatinina
< 5,7 mg/dL. ANCA generalmente +
Vasculitis grave Vasculitis renal grave y afectación orgánica vital con creatinina
sérica > 5,7 mg/dL, con o sin hemorragia pulmonar ANCA
generalmente +
Enfermedad refractaria Pacientes que no responden a fármacos convencionales o con
intolerancia a los mismos

Tabla 11.8: Definición de remisión y recaída


Remisión Consideramos que un paciente está en remisión y por lo tanto en ausencia de
actividad clínica de vasculitis cuando no existe ningún síntoma en la lista del BVAS
acompañado de un descenso o estabilidad de la creatinina y en ausencia de cilindros
hemáticos. Esta situación estará acompañada de valores normales de Proteína C
reactiva, mientras que los valores de ANCA no serán considerados como indicadores
de actividad o remisión.
Recaída Consideramos recaída menor a aquella recurrencia de la actividad clínica que
menor requiere incremento de las dosis de inmunosupresores pero sin que pueda ser
considerada recaída mayor o afectación de un órgano considerado vital.
Recaída Consideramos recaída mayor a la aparición de actividad vasculítica que afecta a un
mayor órgano considerado mayor (p. ej., riñón, pulmón o sistema nervioso central), cuya
gravedad precisa altas dosis de corticoides y ciclofosfamida.
130
Capítulo 11 - Granulomatosis de Wegener

coides orales. El MTX se mostró tan eficaz en lo- de recaídas ni se incrementa el daño, además de
grar remisión como la ciclofosfamida y con menor disminuir los riesgos de la exposición crónica a la ci-
toxicidad que esta. No obstante, requiere un es- clofosfamida. No se observan diferencias en la res-
tricto monitoreo y una terapia de mantenimien- puesta terapéutica ni en el riesgo de recaídas con
to prolongada por haberse observado una tasa la administración de ciclofosfamida oral o en pulso
mayor de recaídas. (27, 45, 46) Se debe prestar endovenoso. Sí, en esta última forma de adminis-
especial atención a algunas manifestaciones lo- tración, se alcanza una menor dosis acumulativa fi-
cales severas que requieran terapias más agresi- nal y un menor riesgo de leucopenia e infecciones.
vas (pulsos de metilprednisolona, ciclofosfamida) La dosis de ciclofosfamida (2 mg/kg/día oral o en
como la enfermedad retroorbitaria y la pérdida de pulsos endovenosos cada 2-3 semanas en dosis de
audición sensorio-neural. 15 mg/kg) deben ser monitoreadas para mantener
Ante un paciente con enfermedad generalizada, un recuento de leucocitos > 4 000/mm3 y > 2 000/
la ciclofosfamida ha sido por años la droga de elec- mm3 neutrófilos con el fin de no aumentar el ries-
ción para inducción de remisión, en asociación con go de infección. La dosis de ciclofosfamida debe
prednisona. Recientes evidencias sugieren que la ser personalizada según la edad del paciente y la
indicación de ciclofosfamida oral o en pulsos endo- función renal. (Tabla 11.9) Con estos esquemas de
venosos, por 3-6 meses, sustituidos por azatioprina espera una tasa de remisión a los 3 meses del 80%
una vez alcanzada la remisión no aumenta el riesgo y de 90% a los 6 meses. (38, 45)

Tabla 11.9: Ajuste de dosis de ciclofosfamida de acuerdo con la edad y creatinina del paciente
CICLOFOSFAMIDA ENDOVENOSA
Edad (años) Creatinina < 2,8 mg/dL Creatinina >2,8 mg/dL
< 60 Dosis completa 85% de la dosis
(15 mg/kg/pulso)
> 60 y < 70 85% de la dosis 65% de la dosis
> 70 65% de la dosis 50% de la dosis
CICLOFOSFAMIDA ORAL
> 60 años Dar 75% de la dosis
> 70 años Dar 50% de la dosis

Tabla 11.10: GW. Corticoides, pautas de tratamiento (46, 47, 48)


Tiempo Prednisona Prednisona
mg/kg/día mg/día (Paciente de 60 kg)
Semana 0 1 60

Semana 1 0,75 45

Semana 2 0,5 30

Semana 3 y 4 0,4 25

Semana 6 y 7 0,33 20

Semana 8 a 12 0,25 15

Semana 12 a 16 ---- 15

Semana 16 hasta los 6 meses ---- 12,5

Desde los 6 a 12 meses ---- 10

Desde los 12 a 15 meses ---- 7,5

Desde los 15 a 18 meses ---- 5

131
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones

El uso de corticoides se hace, en general, con inicial y en formas localizadas de la enfermedad.


pautas orales, iniciando con dosis de 1 mg/kg/día La dosis de 800/160 mg dos veces al día asociado
con descenso progresivo, con el fin de disminuir a la terapia de mantenimiento podría disminuir
los efectos adversos. Existen varios protocolos de el riesgo de recaídas. No se lo debería considerar
tratamiento. En la Tabla 11.10 vemos un esquema como monoterapia. (13, 16, 23, 44)
terapéutico sugerido en un trabajo de investiga- En pacientes con compromiso nasal y portado-
ción randomizado sobre terapia de mantenimien- res de estafilococo dorado estaría indicado el uso
to en vasculitis (47) y con mínimas variaciones, tópico de antibióticos como la mupirocina.
observado en varios trabajos científicos publica- Con relación a los corticoides, se aconseja se-
dos con relación al tratamiento de las vasculitis guir esquemas de descenso lento y progresivo de
asociadas a los ANCA. (46, 47, 48) las dosis, intentando alcanzar el uso de 10 mg/día
Se han evaluado terapias alternativas a la ciclo- o menos hasta lograr la suspensión.
fosfamida con el fin de lograr remisión de la enfer- Un grupo especial de pacientes son aquellos
medad con menos efectos adversos y un menor en los que no se logra alcanzar la remisión de la
índice de recaídas. Con ese objetivo, y planteando enfermedad o mantienen persistentemente acti-
como hipótesis la reducción del título de ANCA vidad leve o moderada o presentan múltiples re-
patogénicos, alterando a las células B y a su vez la caídas aún con terapias adecuadas, o aquellos con
regulación inmune asociada a las células T, se ha severa toxicidad a las terapias tradicionales. Aquí
recomendado el uso de terapia anti células B con es donde se plantean tratamientos alternativos
rituximab. Dos estudios recientes proveen la prime- aunque cuenten con escasa evidencia científica.
ra evidencia de esta alternativa como no inferior El uso de altas dosis endovenosas de inmuno-
en eficacia con relación a la ciclofosfamida. (56, 57) globulinas (2 g/kg divididas en 4 días) ha eviden-
La recomendación de tratamiento para pacien- ciado resultados variables como terapia paliativa
tes con vasculitis sistémica severa con insuficien- de pacientes con GW. Se postula como mecanismo
cia renal y/u otro compromiso orgánico que ponga probable de acción, el bloqueo de autoanticuerpos
en riesgo la vida del paciente (p. ej., hemorragia ANCA por anticuerpos antiidiotipo. Las inmunoglo-
pulmonar) debe recibir tratamiento con ciclofos- bulinas endovenosas tienen un amplio repertorio
famida y corticoides (orales o en pulsos endove- de acción sobre células B y sobre la red de regu-
nosos) más plasmaféresis. La suma de terapia de lación idiotípica. Su administración induce caídas
recambio plasmático mejora el pronóstico del fun- sostenidas en los niveles séricos de ANCA. (16, 28)
cionalismo renal pero no afectaría la mortalidad Jayne et al. trataron con IgEv (400 mg/kg/día
inmediata. (44, 49, 50) por 5 días) 26 pacientes con diversas vasculitis sis-
témicas (granulomatosis de Wegener, poliarteritis
Terapia de mantenimiento microscópica y vasculitis reumatoidea) logrando
remisión completa en 13 pacientes y mejoría par-
Una vez alcanzada la remisión, entre 3 y 6 meses, cial en el resto. Al año, 19 pacientes mantenían
es obligatorio el uso de una terapia de manteni- una remisión completa. (29)
miento por 18-24 meses con el fin de disminuir La ciclosporina A ha sido capaz de controlar la
el riesgo de recaídas y minimizar la toxicidad por enfermedad en dosis de 5-10 mg/kg/día, recidi-
drogas. Los pacientes con GW y altos títulos de vando al disminuir las dosis a 2 mg/kg/día. (30) La
ANCA en forma persistente deberían mantener la utilidad se observó además en pacientes con GW
terapia por 5 años. Aún así, los riesgos de recaídas que habiendo recibido trasplante renal aún con
son altos. enfermedad en actividad, mantenían vitalidad del
La ciclofosfamida se utilizó por años como injerto y la función renal normal. (31)
terapia de mantenimiento, pero el alto riesgo de Recordemos el rol que asume día a día el uso
toxicidad la tornó poco aceptable. Múltiples in- de rituximab en la terapia de inducción de la re-
vestigaciones han tratado de demostrar eficacia misión y en la actualidad se encuentra en investi-
similar con otras drogas. Se debe considerar el gación la posibilidad de su uso en baja dosis como
uso de azatioprina (2 mg/kg/día oral) (44, 51), o terapia de mantenimiento. (38)
metotrexate (20-25 mg/semana) en pacientes con El etanercept (anti TNF alfa) no fue efectivo en el
función renal normal. (44, 52) Se ha demostrado mantenimiento de remisión de la enfermedad. (54)
a la leflunomide (20-30 mg/día) como una droga Alternativas como el uso de anticuerpos mo-
eficaz en mantener la remisión de la enfermedad, noclonales (infliximab), terapia relacionada con
con mejores resultados que con metotrexate, aun- citoquinas, 15-deoxispergualina, mofetil micofe-
que con mayor toxicidad. (44, 53) El mofetil mico- nolato, terapias biológicas y globulinas antitimo-
fenolato ha sido utilizado como terapia de man- citos, entre otras, son temas pendientes de inves-
tenimiento aunque con elevada tasa de recaídas. tigación en el futuro cercano.
El uso de trimetoprin/sulfametoxazol resulta En la Tabla 11.11 se resumen las alternativas
controvertido. Se lo ha considerado útil en la fase de tratamiento en la GW.
132
Capítulo 11 - Granulomatosis de Wegener

Tabla 11.11: GW: Tratamiento


Vasculitis localizada/ Metotrexate (15-25 mg/semana) o Ciclofosfamida (1-2 mg/kg/
Enfermedad sistémica precoz día oral o pulso endovenoso; en compromisos particulares como
masa retroorbitaria) más corticoides
Enfermedad generalizada Ciclofosfamida (1-2 mg/kg/día oral o pulso endovenoso 15 mg/
kg/pulso cada 2 semanas inicialmente y luego cada 3 semanas)
Considerar función renal, recuento leucocitario y edad para
regular las dosis

Prednisona 1 mg/kg/día y posterior reducción lenta y progresiva.


Evaluar pulsos endovenosos de metilprednisolona en situaciones
especiales
Vasculitis grave Ídem anterior
Asociar plasmaféresis en compromiso renal severo y/o
hemorragia pulmonar
Enfermedad refractaria Inmunoglobulinas endovenosas
Rituximab
Infliximab
Globulina anti timocitos
Deoxispergualina
Terapia de mantenimiento Azatioprina (2 mg/kg/día)
Metotrexate (15-25 mg/semana)
Leflunomide (20-30 mg/día)
Mofetil micofenolato
Trimetoprin/sulfametoxazol

Tratamiento de situaciones especiales La afección del oído medio suele requerir tim-
Compromiso ocular en GW panoplastia ante procesos crónicos. El compromi-
so sinusal está dado por la enfermedad en acti-
Las manifestaciones oculares leves (conjuntivitis, vidad o por el compromiso infeccioso. Cuando la
epiescleritis, uveítis anterior) responden satisfac- antibioticoterapia, el desbridamiento superficial y
toriamente al tratamiento tópico con corticoides. la irrigación sinusal no resultan suficientes; debe
Condiciones serias como vasculitis del nervio óp- considerarse el drenaje de la cavidad a través de
tico o escleritis activa requieren rápida interven- la intervención quirúrgica. (2, 15)
ción oftalmológica para decidir o no tratamiento Una situación grave se origina cuando el pa-
inmunosupresor sistémico. ciente presenta fístulas a través de la lámina cribo-
La presencia de proptosis debe alertar por el sa con pérdida de líquido cefalorraquídeo, resul-
posible compromiso visual como consecuencia tando en una vía de acceso de gérmenes respon-
de la compresión de estructuras vitales retroorbi- sables de meningitis a repetición. La corrección
tarias. La intervención quirúrgica descompresiva quirúrgica se torna insustituible.
suele ser la alternativa más favorable. (33) A nivel ocular, la cirugía puede ser útil en la
descompresión orbitaria en pacientes con pseudo-
Rol de la cirugía en la GW tumor y compresión del nervio óptico. Con menor
frecuencia es necesaria la reconstrucción de con-
La GW es la enfermedad que requiere mayor inter- ductos lagrimales. (2, 33)
vención interdisciplinaria. La estenosis subglótica La vida suele estar en grave riesgo en pacien-
es un ejemplo de ello. Es fundamental definir si la tes con hemorragias pulmonares incontrolables
misma está ocasionada por un proceso inflamato- o con vasculitis gastrointestinales con necrosis y
rio activo o por secuelas cicatrizales. En el primer sangrado profuso. La intervención quirúrgica pre-
caso, la terapia inmunosupresora es fundamental; coz suele ser una alternativa. (2)
en el segundo, la infiltración intralesional de corti- Cuando el deterioro de la función renal se
coides o mitomicina C, la dilatación manual o me- torna irreversible, se plantea como alternativa
diante laserterapia y/o la traqueotomía suelen ser el trasplante renal. Cuando se realiza con enfer-
indicaciones de urgencia. Resultados satisfactorios medad en remisión, la recidiva es excepcional.
se observaron con laringo-traqueoplastia. (2, 33)
133
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones
Monitoreo de la terapia y medidas para 7. Riesgo de neoplasias: El uso crónico de drogas
evitar la toxicidad en GW (45, 55) citotóxicas aumenta el riesgo de neoplasias
(Monitoreo clínico adecuado)
1. Toxicidad vesical por ciclofosfamida  Terapia en- 8. Compromiso psicológico: El impacto generado
dovenosa (Considerar uso de MESNA) – Hidrata- por el diagnóstico, cronicidad de la enferme-
ción oral (3 litros por día) – Análisis de orina cada dad y tipo de terapias debe llevar a considerar
3-6 meses – Considerar urocultivos, citología uri- apoyo psicoterapéutico.
naria y citoscopias (Riesgo de cáncer vesical)
2. Infecciones:  Aumento del riesgo de infec- Como conclusión, decimos que la GW es una
ciones fúngicas en inmunosuprimidos vasculitis de etiología desconocida cuyas manifes-
 Infección por Pneumocystis jiroveci taciones dependen de la actividad de la enferme-
(Profilaxis en quienes reciben ciclofosfami- dad, el daño vascular ocasionado y la función or-
da y corticoides) Trimetoprin/sulfametoxazol gánica comprometida. Estos elementos son cuan-
800/160 mg 3 veces por semana o pentami- tificables a través de escores de actividad, índices
dina aerosolizada 300 mg/mensual o dapsona funcionales y de daño. Las terapéuticas empleadas
100 mg/día (corticoides e inmunosupresores) han modificado
 Aumento del riesgo de infección por el curso natural de la enfermedad, trasformando
Mycobacterium tuberculosis una afección habitualmente mortal en una enfer-
 Vacunas: Evitar vacunas a virus vivos. medad crónica controlable. Pese a ello, suelen
Llevar a cabo inmunización anti neumocóccica plantearse situaciones complejas como la dificul-
y antigripal. tad en inducir remisiones completas y las fallas en
3. Neoplasia cuello uterino: Análisis de extendido el control de las recidivas, a pesar de aceptables
cervical (Papanicolaou) anual niveles de inmunosupresión.
4. Osteoporosis: Administrar calcio, vitamina D, Los tratamientos prolongados, si bien be-
bifosfonatos dado el uso crónico de esteroides neficiosos, condicionan situaciones que suelen
5. Infertilidad: Información al paciente sobre el imitar la actividad de la enfermedad. El conocer
riesgo de trastornos en la fertilidad con el uso esta serie de eventos intercurrentes, los avan-
de ciclofosfamida (Evaluar criopreservación de ces en la identificación de mecanismos patogé-
esperma y ovocitos) nicos y el análisis oportuno y profundo de las
6. Riesgo cardiovascular: Prevención de trom- características de la enfermedad harán en un
boembolismo en pacientes con prolongados futuro cercano que el pronóstico se torne más
períodos de inmovilidad favorable.

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136
12
Poliangeítis microscópica

Capítulo
Daniel Flores, Guillermo J. Pons-Estel

Introducción Hoy, la poliangeítis microscópica junto con la


La poliangeítis microscópica (PAM) es una vasculitis granulomatosis de Wegener y síndrome Churg
que primariamente afecta pequeños vasos. Arterias Strauss son comúnmente referidas como vasculitis
de mediano tamaño pueden estar comprometidas. ANCA asociadas.
Fue inicialmente reconocida como un tipo particu- Existen en la actualidad 2 tipos de ensayos
lar de poliarteritis nodosa (PAN) con, en la mayoría para ANCA, la inmunofluorescencia y el enzima in-
de los casos, glomérulonefritis necrotizante rápida- munoensayo (ELISA). Técnicas de captura de enzi-
mente progresiva y a veces con hemorragia pulmo- ma inmunoensayo son de práctica solo en centros
nar. (1) La característica que distingue a la PAN de especializados.
PAM es la ausencia versus la presencia de vasculitis Con inmunofluorescencia, se reconocen tres pa-
en arteriolas, vénulas o capilares. El compromiso trones principales de fluorescencia: el citoplasmático
de pequeños vasos cuando está presente es exclu- (C-ANCA), perinuclear (P-ANCA) y el patrón atípico.
yente del diagnóstico de PAN, aun cuando existan El patrón C-ANCA usualmente corresponde a la
lesiones en arterias de mediano tamaño. (2, 3) detección de PR3-ANCA (proteinasa 3) por ELISA
Este desorden es considerado por algunos y esta combinación en estos dos tipos de ensayos
investigadores como parte de un espectro clíni- está asociada a la granulomatosis de Wegener.
co que incluye a la Granulomatosis de Wegener, El patrón P-ANCA que usualmente correspon-
dado que ambas patologías están asociadas con de a la presencia de mieloperoxidasa MPO-ANCA
la presencia de ANCA (anticuerpos anticitoplasma es más típico de la poliangeítis microscópica, Sme.
de neutrófilos) y tienen similares cambios histoló- Churg Strauss y vasculitis limitada al riñón.
gicos fuera del tracto respiratorio. El patrón atípico de ANCA en inmunofluores-
La definición de PAM se establece en el Chapel cencia se encuentra en una variedad de desórde-
Hill Consensus Conference (1994) y está basada en nes que incluyen enfermedad inflamatoria intesti-
la presencia del compromiso de pequeños vasos y nal, enfermedades mediadas por el sistema inmu-
no en criterios clínico. (Tabla 12.1) (2) ne, infecciones y otras que escapan a los intereses
de este capítulo. (5)
Rol de ANCA
Utilidad clínica de los ANCA
Los anticuerpos anticitoplasmáticos dirigidos
contra neutrófilos (ANCA) fueron reportados en
asociación con glomérulonefritis necrotizante seg-
mentaria a comienzos de los 80. La positividad de ANCA es extremadamente
útil en sugerir el diagnóstico en el contexto
clínico adecuado.
Tabla 12.1: Definición de PAM adoptada por el Chapel Una inmunofluorescencia positiva sin ELISA
Hill Consensus Conference confirmatorio para anti-PR3 o anti-MPO es de
limitada utilidad.
* Vasculitis necrotizante, con escasos o sin La histopatología continúa siendo el gold
depósitos inmunes, afectación de pequeños standard para el diagnóstico en la mayoría de
vasos (capilares, vénulas o arteriolas) los casos.
ANCA negativo no excluye el diagnóstico de
* Arteritis necrotizante de arterias de vasculitis ANCA asociadas ya que el 30% de
pequeño y mediano tamaño puede estar los pacientes con PAM pueden presentarse de
presente. esta forma.
* Glomérulonefritis necrotizante es muy La persistencia de ANCA en ausencia de
común. Capilaritis pulmonar ocurre con indicadores clínicos de enfermedad activa
frecuencia. no indica la necesidad de continuar con el
tratamiento.
137
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones

En pacientes con ANCA positivo durante la Manifestaciones clínicas


actividad de la enfermedad, la persistencia de Manifestaciones renales 80%
negatividad ANCA provee cierta tranquilidad Pérdida de peso 72%
de que la enfermedad no está activa. Si la Compromiso cutáneo 62%
enfermedad tiene un brote en estos pacientes Fiebre 55%
su utilidad es limitada. Mononeuritis múltiple 57%
Un paciente que positiviza ANCA luego Artralgias 50%
de haber estado inactivo clínicamente y Mialgias 48%
con ANCA negativo, predice un brote. La Manifestaciones vasculares 50%
correlación entre la positivización de ANCA Hipertensión
y el brote de la enfermedad, sin embargo, es Insufic. cardíaca
pobre. Pericarditis
Infarto de miocardio
Isquemia digital 7%
Manifestaciones clínicas Compromiso GI 30%
Compromiso pulmonar 21%
Esta enfermedad tiene cierto predominio por el Compromiso ocular 1%
sexo masculino (1.24/1). La edad promedio de Compromiso SNC 11%
presentación es por encima de los 50 años. La Orquitis 2%
PAM no puede ser siempre considerada como una Sinusitis 1%
enfermedad aguda que se desarrolla en semanas
o días. El largo plazo entre la presentación de los
síntomas y el diagnóstico claramente ilustra la di- El compromiso muscular causa dolor y eleva-
ficultad a la que nos enfrentamos en reconocer ción de enzimas.
dicha enfermedad cuando hay compromiso de un Los síntomas gastrointestinales, cuando es-
solo órgano. tán presentes, son predominantemente el dolor
Signos y síntomas constitucionales, como fie- abdominal y el sangrado en el tracto gastroin-
bre, mialgias, artralgias y decaimiento pueden testinal, responsable de pérdidas sanguíneas
ocurrir meses o años antes de la fase aguda de la reconocidas a veces solo como SOMF y otras
enfermedad. como melena y hematemesis. Los estudios an-
Algunos pacientes describen un cuadro seudo giográficos usualmente resultan normales en
gripal tempranamente en el curso de la enferme- pacientes con PAM. Otras formas de presenta-
dad, las artralgias son migratorias y afectan a pe- ción más infrecuentes pueden ser perforación
queñas y grandes articulaciones, con sinovitis en intestinal, colecistitis, apendicitis, pancreatitis,
el 10-20% de los pacientes. Los pequeños vasos de hemoperitoneo e hipertransaminasemia asinto-
piel, riñón, tracto respiratorio, intestino, nervios mática. (7, 8)
periféricos y músculo esquelético se hallan com- La enfermedad del tracto respiratorio, forma
prometidos. más amenazante para la vida, es frecuente. El
El 80% de los pacientes tiene compromiso compromiso pulmonar se manifiesta desde infil-
renal cuya manifestación más importante es la trados focales fugaces hasta hemorragia pulmo-
glomérulonefritis necrotizante segmentaria con nar y hemoptisis causada por capilaritis alveolar
formación de semilunas, rápidamente progresiva hemorrágica, con disminución concomitante del
y con deterioro de la función renal. Proteinuria, hematocrito y caída de la saturación de oxígeno.
hematuria y leucocituria son otras expresiones de Las lesiones necrotizantes agudas pulmonares
compromiso renal. evolucionan a lesiones escleróticas no especificas
La lesión cutánea más común es la angeítis como fibrosis intersticial, fibrosis intraalveolar or-
leucocitoclástica, que típicamente causa púrpura, ganizada y bronquiolitis obliterante.
con preferencia en extremidades inferiores. La ar-
teritis necrotizante en pequeños vasos dérmicos Diagnóstico
y arterias subcutáneas causan nódulos eritemato-
sos, necrosis focal, ulceración y livedo reticularis. Los tratamientos actuales tienen una significativa
La neuropatía periférica, especialmente mono- toxicidad, por lo tanto es importante tener certe-
neuritis múltiple, es la manifestación neurológica za diagnóstica, lo que requiere biopsia tisular que
más común. Esta es resultante de isquemia neural, constituye el gold standard. En muy raros casos, la
producto de la inflamación de pequeñas arterias iniciación de la terapia sin una biopsia confirmato-
y arteriolas perineurales. Ambas fibras, motoras y ria podría ser apropiada, como en aquellos pacien-
sensitivas, son comprometidas. El compromiso del tes severamente enfermos con asistencia respira-
SNC usualmente resulta del compromiso de vasos toria mecánica sin compromiso extrapulmonar, en
meníngeos. (6) quienes la biopsia podría causar una significativa
138
Capítulo 12 - Poliangeítis microscópica

morbimortalidad. Los test de inmunofluorescen- Tratamiento


cia positivos deberían ser confirmados con enzi- El tratamiento de esta patología no ha sido aún
moinmunoensayo para PR3 y/o MPO ANCA. En definitivamente establecido, y se han propuesto
este contexto, debería realizarse un intento para diferentes estrategias.
confirmar el diagnóstico por biopsia una vez que El pronóstico de la PAM ha sido transformado
el paciente se encuentre estable. por el uso de corticosteroides y drogas inmunosu-
presoras, especialmente ciclofosfamida.
Diagnóstico diferencial El tratamiento inmunosupresor está indicado
en todos los pacientes, incluso en aquellos con en-
Dado el compromiso multiorgánico, los diagnósti- fermedad renal avanzada al diagnóstico, ya que
cos diferenciales de esta entidad son numerosos. existe alta probabilidad de beneficio. (9)
En primer lugar debería diferenciarse a las vascu- Los esquemas de tratamiento incluyen dos
litis ANCA asociadas de otras formas de vasculitis fases, la terapia inicial o de remisión de la enfer-
como la PAN, púrpura de Schönlein Henoch, crio- medad y la terapia de mantenimiento para evitar
globulinemia y enfermedad de Goodpasture, dado las recaídas.
que los tratamientos difieren. Entre las vasculitis
ANCA asociadas hay aspectos diferenciales. (Tabla Terapéutica inicial
12.2) Otros desórdenes inflamatorios asociados
con autoinmunidad deben ser descartados, como La terapia inicial incluye la combinación de dosis
el lupus eritematoso sistémico, sarcoidosis, poli- diarias vía oral de ciclofosfamida (1,5-2 mg/kg/
condritis, enfermedad inflamatoria intestinal. día) y corticosteroides (prednisona 1 mg/kg/día)
Procesos infecciosos como endocarditis, mi- con un porcentaje de remisión del 85-90%, con
cosis profundas, micobacterias (M. tuberculosis y aproximadamente 75% de remisión completa. (10-
M. avium intracelular), sífilis, actinomicosis, entre 11) Una alternativa a la terapia oral de ciclofos-
otras. Enfermedades malignas como el linfoma, famida es la terapia mensual con pulsos intrave-
tumores de pulmón, enfermedad de Castleman. nosos (0,5 a 1 g/m2 superficie área corporal) que

Tabla 12.2: Vasculitis ANCA asociadas. Diagnóstico diferencial


PAM GRANULOMATOSIS SME. CHURG STRAUSS
WEGENER
ANCA + 70% 80-90% 50%
Especificidad AG ANCA MPO > PR3 PR3 > MPO MPO > PR3
Histopatología Vasculitis Vasculitis Infiltrados eosinofílicos
leucocitoclástica leucocitoclástica tisulares y vasculitis;
Ausencia de Inflamación granulomas con
granulomas granulomatosa necrosis eosinofílica
Compromiso VAS Ausente o leve Perforación septal, Pólipos nasales, rinitis
deformidad nasal en alérgica, hipoacusia de
sable, hipoacusia de conducción
conducción y sensorial,
estenosis subglótica
Compromiso ocular Ocasional: escleritis, Pseudotumor de órbita, Ocasional: escleritis,
epiescleritis, uveítis escleritis, epiescleritis, epiescleritis, uveítis
uveítis
Pulmón Hemorragia alveolar Nódulos, infiltrados Asma, infiltrados
o lesiones cavitarias; fugaces, hemorragia
hemorragia alveolar alveolar
Riñón Glomérulonefritis Glomérulonefritis Glomérulonefritis
segmentaria segmentaria necrotizante segmentaria
necrotizante necrotizante
Corazón Raro Lesión valvular ocasional Falla cardiaca
Nervios periféricos Vasculitis Vasculitis neuropática Vasculitis neuropática
neuropática (58%) (10%) (78%)
Eosinofilia No Ocasionalmente, leve Siempre
139
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones

ha probado ser tan efectiva como la vía oral para En pacientes con recaídas leves durante la terapia
lograr la remisión, con menor dosis acumulada y inicial se podría incrementar temporariamente la
toxicidad pero con cierta tendencia a un índice dosis de corticosteroides. Recaídas de mayor seve-
más alto de recaídas. (12, 13) ridad requerirían recomenzar el tratamiento inicial
El tiempo para alcanzar dicha remisión es va- y se debería considerar la plasmaféresis si no se
riable pero la mayor parte de los pacientes (77%) obtiene respuesta adecuada.
lo hacen en el transcurso de los primeros tres a
seis meses. Con respecto a la ciclofosfamida se re- Rol de la plasmaféresis
comienda realizar controles hematológicos con el
fin de mantener un recuento de glóbulos blancos La remoción de anticuerpos ANCA potencialmente
por encima de 3 000/mm3 o un recuento absoluto patogénicos sería la base teórica para el uso de
de neutrófilos por encima de 1 500/mm3. En cuan- plasmaféresis. La adición de plasmaféresis a la
to a la prednisona, se mantiene la dosis inicial du- terapia inmunosupresora puede mejorar la recu-
rante 2-4 semanas y si existe mejoría significativa peración de la función renal en quienes presen-
se reduce gradualmente hasta alcanzar 20 mg/día. ten disfunción severa durante la fase aguda de
Los pacientes con enfermedad pulmonar o renal la enfermedad. (17, 19) También se sugiere esta
grave deberían comenzar con terapia en pulsos de terapia para aquellos pacientes con hemorragia
metilprednisolona. pulmonar severa como forma de presentación, o
Dada la toxicidad de la administración prolonga- que empeoran pese a la terapia inmunosupresora
da de ciclofosfamida oral se han estudiado distintos (18), los que tienen disfunción renal avanzada al
regímenes alternativos de tratamiento inicial pero momento del diagnóstico (Cr 5,7 mg/dL) y/o los
sin que ninguno de estos haya logrado ser superior dependientes de diálisis. (19)
a la asociación ciclofosfamida-corticosteroides.
Con respecto a los anticuerpos monoclonales, Terapia de mantenimiento
rituximab podría ser una alternativa a la ciclofosfa-
mida en la terapia inicial o en recaídas para aque- Luego de haber sido inducida la remisión clínica
llos pacientes que no pueden recibir dicho fárma- completa (3-6 meses) debería continuarse con
co aunque aun no hay resultados concluyentes. terapia citotóxica durante 12 meses. Dada la toxi-
(14, 15) cidad de la ciclofosfamida se recomienda el uso
El metotrexate (MTX) es tan efectivo como la de otras drogas para esta instancia. La terapia de
ciclofosfamida para inducir remisión en pacientes mantenimiento no debería iniciarse antes de ha-
con enfermedad leve, pero fue asociado con un ber suspendido la ciclofosfamida para evitar neu-
mayor índice de recaídas (70 vs. 47% para ciclo- tropenias más severas e infecciones asociadas.
fosfamida) (16); por esto, debería ser usado solo Las drogas más utilizadas en esta instancia son
para enfermedad limitada, fuera del riñón, o para el MTX (0,3 mg/kg con incrementos de 2,5 mg/
pacientes con intolerancia a la ciclofosfamida o a semana) y la azatioprina (2 mg/kg/día) con equi-
rituximab. No debería administrarse a pacientes valente eficacia. (20) Dado el riesgo de toxicidad
con disfunción renal (filtrado glomerular menor a del MTX en pacientes con deterioro de la función
50 mL/min) por posible toxicidad. La dosis inicial renal, se prefiere a la azatioprina en aquellos con
es de 0,3 mg/kg/semana (no exceder 15 mg) con filtrado glomerular menor a 50 mL/min. El uso
incrementos de 2,5 mg por semana hasta alcanzar de corticosteroides no brinda un beneficio extra
un máximo de 20-25 mg/semana. Siempre admi- en esta etapa por lo que debería discontinuarse,
nistrar en forma conjunta ácido fólico o folínico aunque algunos autores sugieren mantener un ré-
para evitar toxicidad. gimen de días alternos con una dosis baja de 10
La terapia de inducción con ciclofosfamida y mg/día de prednisona.
corticosteroides falla en un 10% de los pacientes Esta terapia de mantenimiento es usualmente
aproximadamente. En este punto las alternati- continuada por 12 a 18 meses luego de que la re-
vas terapéuticas son anticuerpos monoclonales misión estable ha sido inducida.
(daclizumab, alemtuzumab, infliximab y etaner- Otras drogas han sido evaluadas, estas inclu-
cept), deoxispergualina y globulina antitimocito yen micofenolato mofetil (MMF), rituximab y en
(anticuerpo policlonal), que aún permanecen en pacientes selectos trimetoprima sulfametoxazol.
evaluación antes de poder ser usados más exten- La principal indicación para el rituximab y el mico-
sivamente. fenolato mofetil es la intolerancia o la contraindi-
Un alto porcentaje de pacientes que experi- cación relativa al MTX o azatioprina.
mentan recaídas lo hacen cuando el tratamiento
es discontinuado (33%), pero las recaídas durante Otros agentes
el mismo también son frecuentes, en particular
cuando la dosis es insuficiente. Las recaídas en Existe experiencia limitada con el uso de otros
general son más leves que la enfermedad inicial. agentes como terapia de inducción y manteni-
140
Capítulo 12 - Poliangeítis microscópica

miento pero la ciclosporina A, inmunoglobulina sadas por gérmenes convencionales; con menos
intravenosa y mofetil micofenolato han sido usa- frecuencia las producidas por virus y organismos
das con algún éxito limitado. Finalmente, inflixi- oportunistas.
mab y etanercept (anticuerpos monoclonales anti La leucopenia inducida por la ciclofosfamida
TNF) han sido usados en adición a la terapia de es un factor de riesgo para las infecciones. Puede
inmunosupresión convencional ya que hay datos ser útil el uso de factores estimulantes de colonias
que avalan el rol patogénico del factor de necrosis en pacientes con mielosupresión. Las infecciones
tumoral (TNF) como mediador inflamatorio y ac- oportunistas también podrían reducirse haciendo
tivador de células endoteliales que perpetúan la profilaxis con trimetoprima-sulfametoxazol (neu-
actividad de la enfermedad, aunque este último monía por Pneumocistis jiroveci).
no ha mostrado beneficios claros. Los metabolitos tóxicos de la ciclofosfamida
ocasionan cistitis hemorrágica y daño a largo plazo
Pronóstico con cambios malignos en la vía urinaria. Cuando
la dosis es intravenosa esto podría ser minimizado
La morbimortalidad está relacionada con la dis- con el uso de la misma vía oral durante el trata-
función orgánica irreversible que provoca la enfer- miento.
medad y por las complicaciones que surgen de la El uso de un régimen a días alternos de los
terapéutica inmunosupresora. Las complicaciones corticoides luego de lograda la remisión es una
infecciosas son la causa más común de muerte o estrategia para disminuir los efectos adversos. To-
severa morbilidad y su frecuencia está asociada dos los pacientes deberían recibir profilaxis para
con la edad y la dosis de corticoides. Las infeccio- la osteopenia (calcio y vitamina D, bifosfonatos)
nes más comunes son la neumonía, infección uri- y supresión ácida gástrica (inhibidores de bomba
naria, sepsis e infecciones de partes blandas cau- de protones).

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“Plasmapheresis therapy for diffuse alveolar 2008; 359: 2790.

142
13
Síndrome de Churg-Strauss

Capítulo
Mauro Druetta, Jorge G. Kilstein

El síndrome de Churg-Strauss (SCHS), o granulo- En 1998 Weschler et al. comunicaron 8 casos


matosis y angeítis alérgica, descrita por primera de SCHS que se manifestó cuando se disminuyó
vez en 1951, es una de las vasculitis sistémicas la dosis de corticoides orales en pacientes asmá-
necrotizantes más raras, que se caracteriza por ticos a quienes se les había iniciado tratamiento
compromiso de vías aéreas superiores, asma y con zafirlukast, un antagonista de los receptores
eosinofilia significativa. En la reunión de consenso de leucotrienos. Subsecuentemente, se describie-
de Chapel-Hill se la definió como proceso inflama- ron otros casos en los que un síndrome similar al
torio granulomatoso rico en eosinófilos que afecta SCHS se desarrolló en asociación con otros anta-
el tracto respiratorio, y vasculitis necrotizante que gonistas de los leucotrienos (montelukast, pran-
afecta vasos pequeños y medianos, asociado con lucast). La relación causal entre el uso de antago-
asma y eosinofilia. nistas de leucotrienos y el SCHS no está aclarada
Su prevalencia se estima en 7-13 en 1 000 000 totalmente. De todos modos se ha notado que,
de habitantes; afecta por igual a ambos sexos, y en muchos de los casos comunicados, el síndro-
puede presentarse a cualquier edad, siendo el me se manifestó luego de que se redujera la dosis
promedio a los 40 años. de corticoides sistémicos, lo que sugiere que esta
La presentación inicial depende de los órganos acción podría desenmascarar un síndrome vascu-
predominantemente afectados, que son la piel y el lítico subyacente.
tracto respiratorio en el 70% de los casos. Se ha comunicado además el desarrollo del
SCHS y la remisión del cuadro coincidiendo con
Patogenia la exposición y evitación de la cocaína inhalada.
Los hallazgos anatomopatológicos característi-
Aunque la etiología exacta del SCHS es desco- cos en el SCHS son vasculitis necrotizante, granu-
nocida, la etiopatogenia de este síndrome está lomas y/o infiltración eosinofílica. El hallazgo de
vinculada a los procesos autoinmunes debido al vasculitis necrotizante se asocia con la presencia
predominio de las manifestaciones clínicas de tipo de ANCA, mientras que los pacientes ANCA nega-
alérgico, así como a la presencia de inmunocom- tivos presentan con mayor frecuencia infiltración
plejos circulantes, aumento de la respuesta inmu- eosinofílica sin signos de vasculitis.
nitaria celular, alteración de la inmunidad humoral El compromiso neurológico periférico, muy
evidenciado por niveles elevados de IgE y Factor frecuente, no parece estar causado –como se
reumatoideo, así como la presencia de anticuer- creía anteriormente– por inmunoglobulinas, ni
pos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA). por procesos tóxicos mediados por proteínas de
La participación de estos anticuerpos en la eosinófilos; sino por cambios isquémicos agudos
patogenia de la enfermedad todavía no está del derivados de la vasculitis mediada por linfocitos T.
todo aclarada, pero existen evidencias de que los Investigaciones recientes han demostrado aso-
anticuerpos antimieloperoxidasas (MPO) por sí so- ciación entre determinados genes del complejo
los pueden causar glomérulonefritis necrotizante mayor de histocompatibilidad y el SCHS. El alelo
con semilunas y hemorragia pulmonar en mode- HLA-DRB1*07 y el gen HLA-DBR4 son más frecuen-
los experimentales. Los ANCA son capaces de ac- tes en pacientes con SCHS que en controles sanos.
tivar neutrófilos en una variedad de formas, que Este último se presenta con mayor frecuencia en
resultan en la liberación de especies de oxígeno pacientes con SCHS con manifestaciones vasculí-
reactivas, proteínas granulocíticas, citocinas, que- ticas ANCA positivas. De cualquier manera, se ne-
moquinas y moléculas de adhesión. Los leucocitos cesitan más estudios que analicen la correlación
que han sido activados por ANCA se adhieren al fenotipo-genotipo para examinar mejor estas aso-
endotelio y causan daño endotelial. ciaciones.
La observación del SCHS en casos de infesta-
ción parasitaria (p. ej., áscaris, Trichinella S.) sugie- Manifestaciones clínicas
re que en muchos casos una respuesta exagerada a
un estímulo antigénico, tal como un parásito u otro Aunque no está determinada la utilidad práctica,
alergeno, subyace en la patogenia del síndrome. desde Lanhman, clásicamente describen tres fa-
143
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones

ses, por lo general sucesivas, en el SCHS: La pri- septos interlobulares, densidades perivasculares
mera, prodrómica o alérgica, que aparece entre centrolobulillares, opacidades reticulonodulillares,
la 2ª o 3ª década de vida y se caracteriza por la nódulos, imagen en vidrio esmerilado, hiperinsu-
presencia de síntomas asmáticos, rinitis y sinusitis; flación y adenopatías hiliares o mediastínicas.
la segunda, eosinofílica, con eosinofilia periférica La espirometría puede presentar patrón obs-
y manifestaciones debidas a la infiltración tisular tructivo o restrictivo, dependiendo de si predomi-
por eosinófilos (gastroenteritis, infiltrados pulmo- na la afectación de la vía aérea o parenquimatosa.
nares); la tercera, vasculítica, con manifestaciones Las manifestaciones otorrinolaringológicas
de vasculitis necrotizante a diferente nivel (cutá- aparecen asociadas con frecuencia a las pulmo-
neo, renal, neurológico). nares (50-75%), bajo la forma de rinitis alérgica,
Se han descrito varios agentes gatillo que dis- pólipos nasales o sinusitis. Los pacientes con SCHS
pararían el síndrome. Entre ellos alergenos, vacu- pueden presentar descarga nasal purulenta o he-
nas y drogas, particularmente los antileucotrienos. morrágica con formación de costras, aunque esto
La afectación orgánica más frecuente es la del es más típico de la granulomatosis de Wegener.
sistema respiratorio, siendo el asma una manifes- Otras manifestaciones menos comunes son otitis
tación clínica casi universal (> 95%). Se presenta a media, pérdida auditiva sensorial o exoftalmos.
edades más avanzadas que el asma atópico y en Las manifestaciones cutáneas ocurren en el
general empeora con el tiempo. Puede preceder 75% de los pacientes. Incluyen púrpura palpable,
a los síntomas sistémicos en 8-12 años, y puede rash eritematoso macular o papular, petequias, li-
mejorar de forma paradójica cuando aparecen los vedo reticularis, equimosis y nódulos cutáneos o
síntomas vasculíticos. subcutáneos dolorosos en superficies extensoras
La radiografía de tórax está alterada en el 62- de manos, codos y piernas.
93% de los pacientes en el momento de diagnós- La afectación neurológica periférica aparece
tico, porcentaje que asciende a 87-100%, si se hasta en el 75% de los casos de Churg-Strauss, ge-
analizan tomografías computadas. El hallazgo más neralmente bajo la forma de mononeuritis múl-
frecuente son los infiltrados migratrices o transito- tiple, pudiendo progresar a una polineuropatía
rios, que suelen predominar en lóbulos inferiores simétrica o asimétrica. La neuropatía periférica
y ser subpleurales. suele debutar con parestesias dolorosas a nivel
Otras alteraciones puede ser: derrame pleu- distal en miembros inferiores, acompañado o no
ral (29%), engrosamiento de la pared bronquial y de edema local. La mayoría de los pacientes pre-
senta también síntomas constitucionales.
La afectación motora y de reflejos tendinosos,
Tabla 13.1: Manifestaciones neurológicas del SCHS acompaña la distribución de la afectación senso-
rial. Los nervios más afectados son, en orden des-
Sistema Nervioso Central cendente: peroneo común, tibial, sural, cubital y
Frecuentes mediano. La afectación de pares craneales no es
Infarto cerebral o AIT frecuente. Los estudios de conducción nerviosa se
Hemorragia intracerebral hallan alterados en el 90% de los pacientes, mos-
Raros trando patrones compatibles con compromiso
Estado confusional axonal.
Convulsiones En general, los pacientes que no muestran res-
Hemorragia subaracnoidea (disección) puesta clínica a las 4 semanas de iniciado el trata-
Hidrocéfalo miento, y aquellos con compromiso multiorgánico,
Cefalea presentan peor pronóstico funcional a largo plazo.
Neuritis óptica La afectación de sistema nervioso central es más
Trombosis de senos venosos rara (3-39%). Cuando ocurre, lo más frecuente es
Corea que se presente como un ACV isquémico, o menos
Diplopía frecuente, sangrado intracraneal. Esto se debería
Vértigo al compromiso vasculítico de las arterias cerebra-
les. Tabla 13.1.
Sistema Nervioso Periférico El porcentaje de pacientes con afectación re-
Nervios nal varía de acuerdo a la serie, entre un 20 y un
Mononeuritis múltiple 88%, siendo inconstantes los criterios tenidos en
Polirradiculopatía sensoriomotor cuenta para definirla. La afectación más frecuente
Neuropatía cutánea sensitiva es una glomérulonefritis necrotizante focal y seg-
Mononeuropatía craneal o periférica mentaria (20-47%). Otras formas de afectación
Parálisis del nervio frénico son vasculitis, infiltrados tubulares eosinofílicos
Músculos y granulomas intersticiales. La IRC es rara. Aun-
Miositis intersticial que excepcional, la alteración de la función renal
144
Capítulo 13 - Síndrome de Churg-Strauss

también puede estar causada por compromiso de Las manifestaciones gastrointestinales (20-
la vía excretora, con vasculitis a nivel ureteral o 50%) generalmente aparecen después de la afec-
prostático. tación de otros órganos en el curso de la enferme-
La afectación cardiovascular no es infrecuente dad e incluyen dolor abdominal (59% de pacien-
(27-48%) y constituye la principal causa de mor- tes) y diarrea, debido a gastroenteritis eosinofílica
talidad atribuida a la enfermedad; hasta el 40% o vasculitis mesentérica. El intestino delgado se
de los pacientes con afectación cardíaca mueren a afecta con mayor frecuencia que el colon. El com-
causa de la enfermedad. Cabe destacar que en las promiso esofágico ha sido comunicado pero es
últimas series publicadas parece haber mejorado muy inusual. Las manifestaciones más graves, e
el pronóstico de estos pacientes, probablemente incluso fatales, incluyen úlceras colónicas o ileales,
debido a mejores estrategias terapéuticas. pancreatitis, sangrado, isquemia y perforación. (Fi-
El SCHS puede producir hipertensión arterial, gura 13.1)
insuficiencia cardíaca por infiltración eosinofílica Hasta la mitad de los pacientes pueden pre-
del miocardio, vasculitis coronaria, vasoespasmo sentar artritis migratriz de pequeñas articulacio-
coronario, miocarditis, fibrosis endomiocárdica, nes. El compromiso muscular (37-57%) habitual-
derrame o taponamiento pericárdico, trombosis mente se manifiesta como mialgias, siendo más
intracardíaca e hipertensión pulmonar. El ECG raro que haya miositis, observada sobre todo en la
muestra alguna alteración hasta en el 50-60% de fase vasculítica, con debilidad muscular, aumento
los pacientes. Por RMI cardíaca se ha podido de- de enzimas musculares y alteraciones en la elec-
mostrar el compromiso endomiocárdico, miocár- tromiografía.
dico y pericárdico en esta enfermedad. En las recaídas, generalmente se compromete
Se cree que la afectación cardiovascular sub- el sistema respiratorio y/o cardiovascular.
clínica está subestimada. En un estudio donde se Diversos autores analizaron las manifestacio-
analiza específicamente el compromiso cardio- nes clínicas de los pacientes con SCHS en virtud
vascular en pacientes con SCHS en remisión, se de la presencia o no de los ANCA. Hasta la fecha
demostró que aunque sólo el 26% presenta sínto- no ha podido ser demostrado que haya diferencia
mas en relación con el sistema cardiovascular, se en cuanto a edad de inicio de síntomas asmáticos,
evidenciaron anormalidades en el 50% de los pa- edad de comienzo de vasculitis o período de laten-
cientes por ecocardiografía, 62% por RMN y 66% cia entre ambos períodos, basada en la ausencia o
en el ECG. Estas alteraciones estuvieron presentes presencia de ANCA. La presencia de ANCA tampoco
en el 74% de los pacientes ANCA (+) comparado parece afectar la supervivencia, la tasa de remisión
con sólo el 23% de los pacientes ANCA negativos, o de recaídas, aunque posiblemente los pacientes
lo que confirma la mayor tendencia a afectar el co- ANCA+, tengan enfermedad más severa al momen-
razón en pacientes en los que no se detectan estos to del diagnóstico. Algunas comunicaciones de ca-
anticuerpos y, por otro lado, destaca la importan- sos sugieren incluso que la aparición de ANCA po-
cia de un diagnóstico temprano de la afectación dría preceder a las manifestaciones clínicas.
cardiovascular, incluso en pacientes asintomáti- En algunos estudios se demostró que aque-
cos, con el fin de iniciar terapéuticas adecuadas llos pacientes con ANCA (+), parecen presentar
que prevengan la progresión de la enfermedad a con mayor frecuencia síntomas constitucionales y
nivel cardiovascular. manifestaciones asociadas a vasculitis de pequeño
vaso como púrpura (25,7% versus 6,9%), hemo-
rragia pulmonar (20% versus 0,0%), mononeuritis
múltiple (51,4% versus 24,1%) y afectación renal
(51,4% versus 12,1%), y en particular, gloméru-
lonefritis rápidamente progresiva (28,6% versus
5,2%). Los pacientes ANCA negativo serían más
propensos a mostrar afectación pulmonar paren-
quimatosa (34,3% versus 60,3%) y cardíaca (5,7%
versus 22,4%).

Exámenes complementarios
No hay ningún test de laboratorio específico de
Churg-Strauss.
La eosinofilia (> 10% de leucocitos o > 1 500
células/mL) se encuentra hasta en el 94% de los
pacientes. Otros hallazgos son leucocitosis, au-
Figura 13.1: Infarto de intestino delgado en un paciente mento de reactantes de fase aguda (PCR, VES),
con SCHS y vasculitis mesentérica anemia de enfermedades crónicas, hipergamma-
145
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones

globulinemia, factor reumatoideo positivo, com- cas de ELISA el 87-92% de los casos muestran posi-
plemento normal o elevado. tividad para AC anti MPO. El hallazgo de patrón P-
La Ig.E se encuentra elevada hasta en el 90%, y ANCA en ausencia del ELISA para ANCA, es de baja
podría tener alguna relación con la actividad de la especificidad para vasculitis y debería ser ignorado.
enfermedad, aunque todavía no se ha establecido A pesar de que se haya postulado que el au-
esta relación. mento de los títulos de ANCA se relaciona con ma-
Actualmente se están investigando marca- yor actividad de la enfermedad, como ocurre en
dores confiables de actividad de la enfermedad, la Granulomatosis de Wegener, esto no ha podido
como es el caso del leucotrieno urinario E4 (U- ser demostrado en el SCHS en forma contunden-
LTE4), la proteína catiónica sérica de eosinófilos, te; además, debe tenerse en cuenta que existen
la IL-5 o la eotaxina-3, pero se requieren más estu- numerosas entidades que pueden presentar posi-
dios que demuestren su utilidad práctica. tividad para P-ANCA simulando SCHS y que deben
plantearse en el diagnóstico diferencial de este
Diagnóstico síndrome. (Tabla 13.2)
El diagnóstico del SCHS sigue siendo predo-
El tiempo promedio entre los primeros síntomas minantemente clínico. El American Collage of
y el diagnóstico es, en promedio, de 61 meses, lo Rheumatology propone 6 criterios de clasifica-
que refleja la inespecificidad de las manifestacio- ción. La presencia de 4 o más de ellos alcanza una
nes clínicas iniciales. sensibilidad de 85% y una especificidad de 99,7%
A pesar de considerársela una vasculitis aso- para SCHS, pero sólo con evidencia histológica de
ciada a ANCA, junto con la granulomatosis de We- vasculitis. Cabe señalar que estos criterios de cla-
gener y la poliangeítis microscópica, la presencia sificación no fueron desarrollados para diagnos-
de ANCA en los pacientes con Churg-Strauss no es ticar vasculitis sino para diferenciar las distintas
universal. Se encuentra en alrededor del 40% de vasculitis entre sí, de cara a asegurar criterios de
los pacientes (35-66% según las series). inclusión uniformes en ensayos clínicos:
El patrón hallado en la inmunofluorescencia en • Asma (historia de sibilancias o sibilancias en
el 75% de los casos es el de P-ANCA. Con las técni- examen físico)

Tabla 13.2: Presencia de los ANCA en enfermedades diferentes a las vasculitis sistémicas

Enfermedad ANCA
Fibrosis quística c, p o a ANCA en el 32%
Cáncer de pulmón p ANCA visto en pacientes con tumores diferentes
al de células pequeñas
Inf. por micobacterias a ANCA de significado indeterminado
Sarcoidosis c ANCA en 5%
Inf. por HIV c o p ANCA en 20%
Enfermedad inflamatoria intestinal p o a ANCA, colitis ulcerosa 60-70%, Enf. de Crohnn 15-25%
Usualmente lactoferrina, no MPO
Cirrosis biliar primaria p ANCA en 30-40%
Hepatitis autoinmune c o p ANCA en 35-72%
Colangitis esclerosante p ANCA a menudo a lactoferrina en 60-75%
Amebiasis c ANCA en 97% (PR3 en 75%)
Glomérulonefritis post p o a ANCA en 9%
estreptocóccica
Cromomicosis c ANCA en 20% (no a PR3)
Paludismo a ANCA en 50% (anti Catepsina)
Lepra c o p ANCA en 17%
Trastornos mieloproliferativos p ANCA en 40% (anti MPO en 8%)
Lupus eritematoso sistémico p ANCA en 42%
Artritis crónica juvenil c o p ANCA no a PR3 o MPO
Artritis reumatoide p ANCA más frecuentemente a lactoferrina
Enfermedad injerto contra huésped a ANCA en 17%. Antígeno no determinado
146
Capítulo 13 - Síndrome de Churg-Strauss

• Eosinofilia de más de 10% del total de leuco- y media y, ocasionalmente, puede presentar un
citos patrón granulomatoso con células gigantes que
• Mononeuropatía (incluyendo múltiple) o po- recuerda al de la arteritis de células gigantes.
lineuropatía En el parénquima adyacente se encuentra a
• Opacidades pulmonares migratrices o transito- menudo granulomas necrotizantes, compuestos
rias en radiografía de grandes focos de necrosis rodeados por un
• Anormalidades de senos paranasales anillo de histiocitos epitelioides en ocasiones con
• Biopsia que muestre vaso sanguíneo con acú- aspecto de empalizada.
mulos de eosinófilos en áreas extravasculares Aunque la combinación de neumonía eosi-
nofílica, vasculitis e inflamación granulomatosa
Los criterios diagnósticos más recientes datan es considerada diagnóstica de SCHS, es poco fre-
de 1998. El Grupo de Investigación de Vasculitis cuente encontrar las 3 lesiones típicas en un solo
Intratables de Japón ha elaborado dichos criterios órgano, por lo que debe destacarse la necesidad
diagnósticos para el SCHS, pero todavía no fueron de una cuidadosa correlación clínica-patológica
validados y comparados con los de Lanhman y los para establecer el diagnóstico, en especial en ca-
de la ACR. (Tabla 13.3) sos donde no se presenta el espectro completo de
A nivel patológico, los hallazgos histológicos manifestaciones patológicas. (Tabla 13.4)
clásicamente descritos en el SCHS incluyen la com-
binación de infiltración tisular eosinofílica, vascu- Tabla 13.4: Diagnóstico patológico de SCHS
litis necrotizante y granulomas extravasculares. A
nivel pulmonar, la infiltración eosinofílica se ma- Hallazgos diagnósticos clásicos: Neumonía
nifiesta por áreas de neumonía eosinofílica, que eosinofílica, vasculitis necrotizante e
se caracterizan por la acumulación de eosinófilos inflamación granulomatosa
y macrófagos en los espacios alveolares acompa- Hallazgos altamente sugestivos: Neumonía
ñados por expansión septal de un infiltrado infla- eosinofílica y vasculitis necrotizante
matorio crónico en donde predominan eosinófi-
los. Pueden encontrarse abscesos eosinofílicos y Hallazgos sugestivos: Neumonía eosinofílica y
necrosis del parénquima. La vasculitis típicamente necrosis del parénquima
acompaña la neumonía eosinofílica, suele presen- Hallazgos comunes pero sin valor diagnóstico:
tar también infiltración eosinofílica de la íntima Neumonía eosinofílica

Tabla 13.3: Criterios diagnósticos para SCHS del Grupo de Investigación de Vasculitis Intratables

1 Síntomas
(1) Asma bronquial o rinitis alérgica
(2) Eosinofilia
(3) Síntomas debidos a vasculitis
a. Síntomas generales: fiebre > 38º, mayor a 2 semanas de duración, pérdida de peso (6 kg o
más por 6 meses)
b. Síntomas locales: mononeuritis múltiple, sangrado gastrointestinal, púrpura, poliartritis /
poliartralgias y mialgia (debilidad muscular).

2 Curso clínico característico


Síntomas (1) y (2) preceden el desarrollo de (3).

3 Hallazgos histológicos
(1) Vasculitis necrotizante o granulomatosa de pequeños vasos con infiltración prominente de
eosinófilos
(2) Granulomas extravasculares

Diagnóstico
1 Definido
(1) Positivo para uno o más de los síntomas (1) y (2), y positivo para cualquiera de los hallazgos
histológicos
(2) Positivo para 3 de los síntomas, y positivo para cualquiera de los hallazgos histológicos
2 Probable
(1) Positivo para uno o más de los síntomas, y positivo para cualquiera de los hallazgos histológicos
(2) Positivo para 3 de los síntomas pero sin curso clínico característico
147
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones

Diagnóstico diferencial La granulomatosis broncocéntrica es una rara


entidad de causa desconocida en un 50% de los
Al estudiar un paciente con sospecha de SCHS, casos y en la otra mitad se debe a la aspergilosis
debemos excluir otras entidades patológicas que broncopulmonar alérgica. En esta situación, los
cursan con eosinofilia, así como las demás vascu- pacientes usualmente tienen asma, eosinofilia
litis asociadas a ANCA (Wegener y PAM), ya que junto a síntomas sistémicos e infiltrados pulmo-
comparten características clínicas e histológicas. nares. La biopsia pulmonar muestra inflamación
Se ha descrito raros casos de granulomatosis de granulomatosa que reemplaza los bronquiolos. Se
Wegener que presentan infiltración tisular por eo- observa infiltración eosinofílica y existen áreas de
sinófilos, y en ocasiones se acompañan de eosi- neumonía eosinofílica. La clave para diferenciar
nofilia periférica. Estos pacientes no tienen asma. este cuadro del SCHS se basa en la típica localiza-
Desde el punto de vista patológico estos casos se ción broncocéntrica de la inflamación granuloma-
diferencian del SCHS, en que no existen áreas de tosa y en la ausencia de vasculitis necrotizante;
neumonía eosinofílica, por el contrario, el infiltra- además muchos pacientes con granulomatosis
do eosinofílico está presente alrededor de la infla- broncocéntrica presentan impactación mucoide
mación granulomatosa. bronquial, que se encuentran dilatados y rellenos
El síndrome hipereosinofílico idiopático se carac- de material mucoide, eosinofílico y en ocasiones
teriza por eosinofilia > 1 500 células/mL por más de hifas fúngicas.
6 meses consecutivos, con disfunción orgánica aso- Desde el punto de vista del cuadro clínico, la as-
ciada. La afectación orgánica es similar al SCHS, pero pergilosis broncopulmonar alérgica presenta asma,
estos pacientes habitualmente no presentan asma, y eosinofilia, sinusitis e infiltrados pulmonares, pero
no se hallan signos de vasculitis en la biopsia. no tiene afectación extrapulmonar. (Tabla 13.5)
La neumonía eosinofílica crónica es probable- Otras entidades a descartar son el síndrome
mente la entidad más importante de distinguir con hipereosinofílico linfocítico, el síndrome hipereo-
el SCHS a nivel pulmonar, dado que se presenta sinofílico mieloproliferativo y la leucemia crónica
con relativa frecuencia y por lo general tiene ma- eosinofílica. En los pacientes sin ANCA ni vasculitis
nifestaciones clínicas menos severas. En general en la biopsia, debería solicitarse estudio inmunofe-
ocurre en pacientes con asma y pueden presen- notípico y citogenético para detectar la fusión FI-
tar eosinofilia periférica, aunque no suele ser tan P1L1-PDGFRA (Fip1-like 1 / receptor α de factor de
significativa como en el SCHS. A nivel patológico, crecimiento derivado de plaquetas), que se detecta
la neumonía eosinofílica se caracteriza por una en este tipo de neoplasias asociadas a eosinofilia.
combinación de eosinófilos y macrófagos en los
espacios alveolares asociados con neumonía in- Tratamiento
tersticial crónica rica en eosinófilos. Aunque pue-
de haber infiltración eosinofílica de las paredes El SCHS tiene un buen pronóstico desde que se
vasculares, este patrón no es prominente y no se utilizan los corticoides para el tratamiento con una
encuentra vasculitis necrotizante ni granulomas. supervivencia esperada a los 10 años del 79,4%.

Tabla 13.5: Diagnóstico diferencial del SCHS


SCHS NEC SHI GBC GW
Eosinofilia +++ ++ +++ + +/-
Asma +++ + - ++ -
Compromiso ++ - ++ - ++
extrapulmonar
ANCA + (p Anca en - - - + (60-90% c
70%) ANCA)
Neumonía + + - + -
eosinofílica
Vasculitis + - - - +
necrotizante
Granuloma + - - + +
necrotizante
SCHS: Síndrome de Churg-Strauss; NEC: Neumonía eosinofílica crónica; SHI: Síndrome hipereosinofílico idiopático;
GW: Granulomatosis de Wegener; GBC: Granulomatosis broncocéntrica
148
Capítulo 13 - Síndrome de Churg-Strauss

En un estudio prospectivo donde se analizaron presores junto con los corticoides, como primera
los factores pronósticos de pacientes con SCHS y línea de tratamiento en todos los pacientes. Para
PAN se desarrolló un escore denominado Five Fac- este fin, existen estudios en curso que pretenden
tors Score (FFS) que se recomienda actualmente evaluar la utilidad del metotrexate o la azatiopri-
para diferenciar qué pacientes con SCHS se be- na como alternativa a la ciclofosfamida en estos
neficiarían con un tratamiento más agresivo. La pacientes.
presencia de uno o más de los siguientes factores Los pacientes de mal pronóstico (FFS ≥ 1) de-
de riesgo nos señala un peor pronóstico y nos au- ben recibir como primera línea tratamiento de
torizaría a utilizar inmunosupresores añadidos a inducción con corticoides y un inmunosupresor,
los corticoides: habitualmente ciclofosfamida. Cerca del 90% de
• Creatinina > 1,58 mg/dL los pacientes alcanzan la remisión con este es-
• Proteinuria > 1g/día quema. Una vez alcanzada la remisión, se inicia
• Compromiso cardíaco un régimen de mantenimiento con un agente me-
• Compromiso del SNC nos tóxico, como metotrexate o azatioprina, y los
• Compromiso gastrointestinal (definido como corticoides se disminuyen lenta y progresivamente
sangrado, perforación, infarto o pancreatitis) hasta su suspensión.
En cuanto a la duración del tratamiento de
Cuando no hay ninguno de los factores de ries- inducción, si se compara la utilización de 6 o de
go, la mortalidad a 5 años es 11,9%, si se presenta 12 pulsos mensuales de ciclofosfamida, la tasa de
un factor de riesgo es de 25,9%, y cuando hay 2 remisión alcanzada es similar, pero el esquema de
o más factores de riesgo asciende a 46%. En un 12 pulsos tendría menor porcentaje de recaídas
análisis de una cohorte de 31 pacientes, el 74% (aunque la mayoría de estas son de las conside-
presentaba uno o más de estos factores de mal radas menores) que el de seis (52% vs 78%) y con
pronóstico. tendencia a permanecer más tiempo asintomáti-
Para los pacientes de buen pronóstico (FFS=0), cos hasta la primera recaída. Los efectos adversos
habitualmente se administra prednisona (1 mg/kg/ relacionados con el tratamiento parece ser simila-
día) por 4-12 semanas o hasta que desaparecen los res, a pesar de la mayor dosis acumulada con 12
síntomas; y luego se disminuye progresivamente pulsos. La supervivencia libre de enfermedad a 3
la dosis, 5 mg cada 10 días hasta llegar a 0,5 mg/ años es mayor para el esquema más prolongado.
kg/día; luego 2,5 mg cada 10 días hasta llegar a La opción de ciclofosfamida oral genera mayor
15 mg/día y luego, 1 mg cada 10 días hasta la do- dosis acumulada con un mayor riesgo de efectos
sis efectiva mínima o, si es posible, hasta su retiro adversos, pero tendría menor tasa de recaídas que
completo. Otra opción, cuando el paciente pre- los pulsos endovenosos, por lo que podría utilizar-
sente SCHS más grave o rápidamente progresivo, se cuando falla el esquema parenteral.
puede ser metilprednisolona, 1 g/día, por 3 días. En cualquier caso, se deben seguir las reco-
El 90% de los pacientes alcanza la remisión con mendaciones de utilizar concomitantemente MES-
este esquema, pero hasta el 23-35% recaen –prin- NA para prevenir la toxicidad vesical y profilaxis
cipalmente en el primer año– y más del 70% se contra el Pneumocystis jiroveci.
convierten en cortico-dependientes, sobre todo En cuanto a los pacientes que no responden
por síntomas asmáticos, requiriendo otro inmu- al esquema inicial (corticoides + ciclofosfamida),
nomodulador para controlar la enfermedad. no está establecido cuál sería el tratamiento de
La supervivencia a 10 años en este tipo de pa- segunda línea más efectivo. Entre ellos, azatiopri-
cientes supera el 70%, pero los pacientes libres na, metrotexate, inmunoglobulinas, interferón,
de enfermedad en este tiempo sólo alcanzan poco micofenolato o anticuerpos monoclonales. En el
más de un tercio del total. caso de neuropatía o cardiopatía, las inmunoglo-
En pacientes que no responden a corticoides, bulinas (IV Ig) parecen tener una buena tasa de
que recaen o en los que no se puede bajar la do- respuesta (13 de 15 pacientes), con mejoría rápida
sis de corticoides una vez obtenida la remisión, de la fuerza muscular y de la fracción de eyección,
se debería agregar agentes de segunda línea. Las particularmente en aquellos pacientes que no
opciones más estudiadas son azatioprina o ciclo- responden al esquema inicial. El añadido de inter-
fosfamida endovenosa, aunque también se ha uti- cambio plasmático en pacientes con FFS>0 no pa-
lizado ciclofosfamida oral, metotrexate, inmuno- rece aportar beneficios en cuanto a supervivencia.
globulinas, recambio plasmático, micofenolato y La pregunta que todavía no encuentra res-
anticuerpos monoclonales. puesta es por cuánto tiempo debemos mantener
No se han podido establecer factores de ries- la terapia inmunosupresora de mantenimiento. Se
go que predigan cuáles pacientes no tendrán res- estima que el tratamiento debería durar entre 18
puesta adecuada a la monoterapia con corticoi- y 24 meses, pero se ha visto que la mayoría de los
des. Por estas razones, algunos expertos se están pacientes recaen al discontinuarlo. La mitad de los
replanteando si no deberían recibir inmunosu- pacientes sufren recaídas dentro de los primeros
149
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones

2 años de conseguida la remisión y el 23% las pre- En el seguimiento a largo plazo de los pacien-
sentan a 5 años, siendo más frecuentes en ANCA+ tes con SCHS, cerca del 80% sigue tomando cor-
(46% vs. 9%). ticoides sistémicos después de 5 años del diag-
Cabe recordar que el juicio clínico en cada caso nóstico, principalmente por síntomas asmáticos
particular debe prevalecer para decidir si la enfer- o sinusitis. Estos síntomas parecen persistir en el
medad es severa y requiere tratamiento inmuno- tiempo, con independencia de la severidad de la
supresor. Los scores de valoración deben tomarse enfermedad o de la intensidad del tratamiento
con precaución, el FFS p. ej., no incluyó a todo tipo inicial, y dan cuenta de gran parte de los efectos
de pacientes; en dicho estudio, ningún paciente adversos relacionados con corticoides.
presentó hemorragia pulmonar, por lo que no está Con respecto a los anticuerpos monoclona-
incluida como manifestación severa, aunque hoy en les biológicos, hasta ahora el rituximab sólo ha
día pocos especialistas discutirían si dicha manifes- mostrado eficacia modesta, en cuanto a nivel de
tación amerita el uso de ciclofosfamida. Otro ejem- eosinófilos y respuesta a corto plazo. Se ha proba-
plo es el de la glomérulonefritis; aunque el compro- do en 10 pacientes, con respuesta en 6 de ellos.
miso renal por el SCHS no alcance los criterios de También se lo ha implicado con la aparición de
creatinina o proteinuria planteados en el FFS, está broncoespasmo severo e inmediato en 2 pacien-
bastante claro que una glomérulonefritis necroti- tes. Actualmente se está estudiando en pacientes
zante asociada a ANCA necesita de combinación con SCHS y compromiso renal.
terapéutica de corticoides y un inmunosupresor. Con el interferón-alfa a altas dosis se ha obte-
El enfoque terapéutico de la neuropatía perifé- nido respuesta en algunos pacientes refractarios
rica, aunque constituye la segunda manifestación al tratamiento convencional. Aunque la mayoría
extrapulmonar más frecuente, todavía no está del de los pacientes recaen al discontinuar el trata-
todo aclarado. A pesar de no estar considerada miento y se han reportado casos de leucoence-
dentro de los factores de mal pronóstico, se ha falopatía.
observado que con el tratamiento corticoideo En cuanto a los anti-TNF (etanarcept e inflixi-
exclusivo no siempre se consiguen buenos resul- mab), también se encuentran comunicaciones de
tados, satisfactorios –ya sea por la falta de una pacientes con SCHS severo refractario y/o con re-
remisión rápida o por las secuelas– que pueden caídas frecuentes que respondieron a dichos tra-
ser incapacitantes. Por estas razones, incluso en tamientos.
aquellos casos que no presenten otro compromiso Dado el marcado aumento de Ig.E en el SCHS
orgánico severo, algunos autores se inclinan por y su posible participación en la patogenia, el oma-
un tratamiento más agresivo con ciclofosfamida o zulimab (monoclonal anti-Ig.E murino) tendría be-
inmunoglobulinas. Danieli et al. compararon plas- neficios teóricos en estos pacientes. A pesar de
maféresis combinado con inmunoglobulinas con- algunos casos donde se comunican beneficios del
tra corticoides y ciclofosfamida, y hallaron venta- mencionado agente, también se han reportado
jas en cuanto a respuesta clínica, descenso de los casos de desencadenamiento o desenmascara-
reactantes de fase aguda, actividad de vasculitis, miento del SCHS en pacientes con síntomas as-
recuperación neurológica funcional, porcentaje máticos.
de recaídas, índice de daño, dosis acumulada de El mepozulimab (anticuerpo monoclonal anti
corticoides y efectos adversos graves. IL-5) también aparecería como una opción atrac-
En una revisión francesa retrospectiva de 96 tiva en pacientes refractarios al tratamiento con-
casos, 11 pacientes murieron durante el segui- vencional. Hasta hoy sólo contamos con reportes
miento, debido a la vasculitis. Los factores asocia- de casos, donde se informan beneficios con dosis
dos a peor evolución fueron compromiso gastroin- mensuales de este anticuerpo monoclonal, sobre
testinal y miocárdico. todo en pacientes ANCA negativo.

Bibliografía 4. Sinico RA, P Bottero. “Churg-Strauss angiitis.


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150
14
Púrpura Schönlein-Henoch

Capítulo
Liliana Negro Marquínez, Priscila Giavedoni,
Jorge Kilstein

La púrpura Schönlein-Henoch (PSH) es una vasculi- expresión inicial de la enfermedad. Se caracterizan


tis sistémica que compromete pequeños vasos, se por rash que puede comenzar con características
caracteriza por manifestaciones cutáneas, articula- urticarianas asociado a edema local, para luego
res y digestivas y se acompaña con frecuencia de tornarse purpúrico, distribuido simétricamente
afectación renal. Es considerada como una forma en miembros superiores e inferiores. En casos se-
de vasculitis por hipersensibilidad, distinguida por veros pueden producirse lesiones equimóticas o
el depósito vascular de complejos inmunes con pre- necróticas. Algunos pacientes pueden presentar
dominio de IgA. El estudio histopatológico de las también edema subcutáneo doloroso, siendo ca-
lesiones cutáneas revela inflamación de pequeños racterística su aparición en cuero cabelludo.
vasos fundamentalmente en vénulas poscapilares. El compromiso articular por lo general es oli-
La PSH predomina en niños y adolescentes, goarticular, afecta más comúnmente rodillas, to-
solo en el 10% de los casos aparece después de billos, codos o muñecas como artralgias o artritis.
los 15 años. Su incidencia en la población es de La sintomatología es siempre transitoria y no deja
20 a 100 000 niños por año (pico 70-100 000 en secuelas a dicho nivel.
edades de 4 a 6 años), siendo en la mayoría de Los síntomas gastrointestinales están presentes
ellos autolimitada. En adultos, sin embargo, la en- en la mayoría de los pacientes con PSH y se presen-
fermedad presenta un curso de mayor severidad tan por lo general una semana después del inicio del
con frecuente afectación renal, requiriendo un rash; los más frecuentes son los cólicos intestinales y
tratamiento más agresivo. el vómito. El sangrado visible en forma de melena o
La mayor incidencia de esta patología es en hematoquecia se presenta en el 25% de los pacien-
primavera e invierno y el antecedente de infec- tes, mientras que en el 50% de ellos se detecta la
ciones del tracto respiratorio superior en gran presencia de sangre oculta en materia fecal.
número de estos pacientes, sugiere la presencia Los estudios endoscópicos en pacientes con
de un agente infeccioso que puede actuar como PSH a menudo revelan lesiones purpúricas en
desencadenante de la enfermedad en un indivi- duodeno, estómago y colon, las biopsias de dichas
duo susceptible. Los organismos implicados son lesiones evidencian edema en submucosa, hemo-
adenovirus, parvovirus B19, micoplasma, virus de rragia y ulceración.
la hepatitis B, varicela, HIV y Helycobacter pylo- Otras complicaciones más raras a nivel del
ri entre otros. La participación del estreptococo tubo digestivo incluyen: intususcepción intestinal
en la PSH ha sido motivo de controversia, aunque (típicamente en el íleon), pancreatitis y entero-
actualmente se considera que puede inducir el de- patía perdedora de proteínas. En el niño, la PSH
sarrollo de la enfermedad. puede presentarse como una tumefacción escro-
El hallazgo patológico característico es el de tal aguda (7-10%), debiendo efectuarse aquí el
una vasculitis leucocitoclástica con depósito de diagnóstico diferencial con la torsión testicular.
inmunocomplejos que contienen IgA.
Tabla 14.1: Manifestaciones clínicas
Manifestaciones clínicas
• Púrpura (100%)
Las manifestaciones clínicas incluyen la clásica té- • Artritis (74%)
trada de rash cutáneo, artralgias, dolor abdominal • Dolor abdominal (51%)
y enfermedad renal. El compromiso de los cuatro • Afectación renal (54%)
sistemas no es lo más frecuente; es habitual la • Sangrado gastrointestinal (18%)
presencia de formas incompletas. Otros órganos
• Encefalopatía 3%
que pueden estar comprometidos son los del sis-
tema nervioso central y el respiratorio. Frank T. "Henoch-Schonlein Purpura in Children: Report of 100
En la Tabla 14.1 se describe la frecuencia rela- Patients and Review of the Literature". Saulsbury, Medicine.
78(6):395-409, November 1999.
tiva de los síntomas. (1) Trapani S. "Henoch Schonlein Purpura in Childhood: Epidemio-
Las lesiones cutáneas constituyen las manifes- logical and Clinical Analysis of 150 Cases Over a 5-year Period
taciones características de la PSH y suelen ser la and Review of Literature". Semin Arthritis Rheum 2005; 35: 143
151
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones

proteinuria se asocia con una mayor proliferación


celular y, cuando esta aumenta a rango nefrótico,
es frecuente la formación de semilunas epiteliales.
(3, 4)
La afectación renal es más frecuente y severa
en adultos con PSH. En estudios publicados se ob-
servó la presencia de nefritis en el 85% de los adul-
tos, en los que un 13% desarrolló insuficiencia re-
nal; posiblemente la presencia de comorbilidades,
como la hipertensión arterial, contribuye a que el
daño renal en esta población sea mayor. (5, 17)
La inmunofluorescencia muestra, de modo ca-
racterístico, depósitos granulares de IgA y fibrina,
de carácter difuso y localización preferentemente
mesangial. Estos hallazgos son idénticos a los ob-
servados en la enfermedad de Berger o nefropatía
por IgA.

Diagnóstico
La presencia de la clásica tétrada de rash cutáneo,
artralgias, dolor abdominal y enfermedad renal es
patognomónica de la enfermedad.
La confirmación diagnóstica del PSH requiere,
en adultos, la evidencia histopatológica de depó-
sito de IgA en la biopsia de piel o riñón. La biopsia
de piel revela la presencia de inflamación de pe-
queños vasos (más frecuente en vénulas poscapi-
lares) denominada vasculitis leucocitoclástica. En
la población pediátrica la biopsia se reserva para
Figura 14.1: Evidencia clínica de púrpura de Schönlein- aquellos con presentaciones clínicas inusuales,
Henoch con compromiso renal severo o en aquellos casos
en que se presenten dudas diagnósticas.
Si bien no existen en la actualidad estudios de
Más raramente pueden presentarse alteraciones laboratorio específicos que orienten a la PSH, en
en sistema nervioso central y periférico transito- más de la mitad de los casos se encuentran niveles
rias y cambios intersticiales pulmonares en prue- elevados de IgA sérica.
bas funcionales con escasa traducción clínica. (16) En el año 2005 se propusieron como criterios
El compromiso renal es muy frecuente, supe- diagnósticos de PSH la presencia de púrpura pal-
rior al 50% en la mayoría de las series publicadas. pable sin trombocitopenia ni coagulopatía más el
Sin embargo, si se efectúa análisis de orina en la hallazgo de uno o más de los siguientes:
fase aguda de la enfermedad, se detecta en dos
terceras partes de los enfermos. (2) Esta prevalen- • Dolor abdominal difuso
cia aumenta con la edad, el número de brotes y el • Artritis o artralgia
número de órganos afectados, pero la intensidad • Depósito de IgA en las muestras de biopsia
de las manifestaciones extrarrenales no guarda
relación estrecha con la gravedad de la nefropatía. Cuando la presentación clínica es típica, el
Las manifestaciones renales pueden aparecer recuento de plaquetas y la coagulación son nor-
a los pocos días o a las semanas posteriores al ini- males, en general el diagnóstico es sencillo; sin
cio de la enfermedad. Los síntomas incluyen pro- embargo en otros casos, podemos plantearnos
teinuria (70%), hematuria micro o macroscópica el diagnóstico diferencial con distintas patologías
(60%) y, con menor frecuencia, síndrome nefrótico como el síndrome antifosfolipídico, vasculitis por
(40%) e insuficiencia renal aguda (25%). hipersensibilidad, lupus eritematoso sistémico,
En general, existe una correlación directa en- sepsis y otras vasculitis con compromiso de pe-
tre la severidad de las manifestaciones clínicas con queños vasos. La combinación de hemoptisis y
los hallazgos observados en las biopsias renales. enfermedad renal puede simular la presentación
Por ejemplo, pacientes con hematuria asintomá- de granulomatosis de Wegener o enfermedad an-
tica usualmente presentan una proliferación me- ticuerpos anti-GBM y poliangeítis microscópica.
sangial focal en la biopsia renal. La aparición de (1, 10, 11)
152
Capítulo 14 - Púrpura Schönlein-Henoch

Evolución y pronóstico aunque sea leve, durante la niñez deben someter-


se a controles estrictos durante el embarazo y el
La púrpura de Schönlein-Henoch (PSH) se presen- puerperio (11), ya que se ha detectado una mayor
ta, generalmente, como una enfermedad aguda, incidencia de proteinuria e hipertensión durante
autolimitada y con una duración media de cuatro este período. Se cree que el aumento del filtrado
semanas. Sólo un tercio de los pacientes presenta glomerular propio de la gestación podría producir
recurrencias, que se producen de manera carac- una sobrecarga en las nefronas previamente da-
terística dentro de los primeros cuatro meses del ñadas. (15) Sin embargo, hay que destacar que no
primer episodio. existe riesgo de vasculitis en el feto dado que la
Dentro de sus manifestaciones clínicas más re- IgA no atraviesa la placenta.
levantes, las más importantes son las gastrointes- Se ha comprobado que las manifestaciones
tinales, que condicionan la morbilidad temprana cutáneas severas, como la púrpura necrótica,
y es la nefritis la que puede evolucionar hacia la también son más frecuentes en adultos (6) y se
cronicidad y –por ese motivo– es la que determina ha descrito que el rash en tronco es predictivo de
el pronóstico a largo plazo de la enfermedad. (1) compromiso renal. (12)
También hay que considerar que en los adul- El curso de la PSH puede ser recurrente (30%),
tos, la incidencia y gravedad de la afectación renal sobre todo en adultos y pacientes con nefropatía.
es mayor que en los niños, y se presenta hasta en Las recaídas suelen manifestarse entre los 3 y 4
la mitad de los pacientes atendidos. En este sen- meses de la aparición de las primeras manifesta-
tido, el compromiso renal es el responsable del ciones clínicas.
0,6 al 2% del total de las glomérulonefritis aunque
solo un tercio de los casos registrados progresan a
insuficiencia renal. Tabla 14.3: Recaídas
En la Tabla 14.2 se detallan los factores de
riesgo para el desarrollo de insuficiencia renal en • Se producen en un 30% de los casos.
pacientes con PSH y compromiso renal. • No están precedidas de infecciones. (3)
• No se asocian con un deterioro de la
Tabla 14.2: Insuficiencia renal – Factores de riesgo función renal. (4)
• Proteinuria persistente • Ocurren en el riñón trasplantado y
• Insuficiencia renal al inicio aunque es una complicación conocida
• Hipertensión arterial no es lo suficientemente común como
• Edad para contraindicarlo. (13)
• Sexo femenino • A menudo en las primeras dos semanas
• Fibrosis intersticial – atrofia tubular luego de la resolución de los síntomas. (1)
• Más frecuentes en los pacientes que
Shrestha S, Sumingan N, et al. “Henoch Schönlein-purpura presentaron nefritis. (1)
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Henoch-Schonlein in nephritis”. Lancet 1992; 339: 280-282.

Otro dato significativo a tener en cuenta es la


detección de proteinuria al inicio de la enfermedad Recurrencia en el riñón trasplantado
y la presencia de semilunas en la biopsia, ya que
ambos indicadores pueden reflejar cambios agu- Mediante pruebas de laboratorio se han encon-
dos inflamatorios potencialmente reversibles. (10) trado depósitos de IgA en el 50% de los riñones
Aproximadamente un 27% de pacientes con trasplantados pero solamente el 25% de los pa-
compromiso renal progresa a insuficiencia renal cientes con esta condición ha tenido manifesta-
terminal en siete años y, de ellos, alrededor de un ciones clínicas y un 10% ha perdido el trasplante.
tercio evoluciona de manera rápidamente progre- También se ha observado que tanto la nefritis
siva en los primeros tres meses. (3) como las manifestaciones extrarrenales ocurren
En cuanto a los controles médicos, es impor- con mayor frecuencia en receptores de donantes
tante advertir que aquellos pacientes que tienen vivos que en los de donantes cadavéricos y esta
sedimento urinario y función renal normal debe- evidencia sugiere la existencia de una predisposi-
rían tener un seguimiento clínico y de laboratorio ción genética para desarrollar la enfermedad. (1)
sólo durante los seis meses posteriores al diag-
nóstico. En cambio, aquellos enfermos con nefri- Tratamiento
tis que se han recuperado deben tener controles
periódicos en forma indefinida. Asimismo, las En la mayoría de los casos el tratamiento sintomá-
mujeres que han padecido un compromiso renal, tico es suficiente ya que el pronóstico general de
153
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones

esta patología es excelente. Incluye paracetamol o Un tratamiento controversial es la tonsilecto-


el uso de AINEs, como el naproxeno o ibuprofeno. mía, se cree que puede remover el foco infeccioso
El criterio de hospitalización de los pacientes y también el tejido linfoide productor de la res-
con PSH es en las siguientes situaciones: puesta inmune alterada.
• Intolerancia oral
• Dolor abdominal severo Nefritis severa
• Severo compromiso articular que limita la
deambulación En los casos de nefritis severa se recomienda el
• Deterioro del sensorio uso de altas dosis de corticoides en pulsos, segui-
• Insuficiencia renal con hipertensión arterial dos por prednisona, 1 mg/kg/día vía oral durante
y/o síndrome nefrótico seis meses aproximadamente, evaluando la admi-
nistración del medicamento según la evolución del
En cuanto al uso de corticoides, es controverti- paciente. (1) En casos de dolor abdominal severo
do, pero se ha demostrado que el empleo de estos o intolerancia oral se utiliza metilprednisolona en
fármacos disminuye la duración e intensidad de forma parenteral administrando 0,8 a 1,6 mg/kg
los síntomas en el dolor abdominal y la artritis. (1) por día, dosis máxima 64 mg por día.
Actualmente, los estudios prospectivos con- Los inmunosupresores como azatioprina y ci-
trolados para el uso sistemático de corticoides en clofosfamida se utilizan habitualmente con bue-
todos los pacientes no tienen un desarrollo sufi- nos resultados, ya que minimizan la respuesta
ciente y no previenen la recurrencia. Por lo cual, inmune anormal y los eventos inflamatorios que
hasta la fecha no hay una recomendación formal siguen al depósito de Ig. A en el glomérulo. (7)
para su uso, si bien algunos autores los han uti- Otras drogas como urokinasa, warfarina y dipiri-
lizado en casos de nefritis severa con resultados damol se utilizan para inhibir mediadores que pro-
favorables. (1, 2, 9) ducen daño glomerular en virtud de su capacidad
Por otra parte, también la plasmaféresis se de intervención en la proteólisis de la matriz me-
ha reportado útil en el tratamiento de casos de sangial y en la reparación de capilares afectados. (7)
glomérulonefritis rápidamente progresiva (1) y de Sin embargo, exceptuando los corticoides, nin-
vasculitis cerebral. (14) La dapsona ha resultado guno de los tratamientos arriba mencionados ha de-
eficaz para tratar las manifestaciones cutáneas. (1) mostrado beneficios claros en estudios controlados.

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Capítulo 14 - Púrpura Schönlein-Henoch

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155
15
Crioglobulinemia mixta esencial

Capítulo
Fernando Bessone, Marianela García Laplaca

Introducción ha logrado determinar que casi la totalidad de los


casos de CM denominados previamente esencia-
Las crioglobulinas son inmunoglobulinas que pre- les están actualmente asociados a esta infección
cipitan en frío (a menos de 37ºC) y se clasifican en viral. (10)
monoclonales (tipo I) y en crioglobulinas mixtas La prevalencia mundial de esta entidad es
(CM) (tipo II y tipo III). (Tabla 15.1) La precipitación variable según las diferentes áreas geográficas
de estos complejos en los tejidos pueden generar analizadas. Se estima que uno de cada 100 000
cuadros de vasculitis (fundamentalmente cutánea, habitantes padece la enfermedad con una relación
neurológica y renal), que en ocasiones pueden ser mujer/hombre de 3:1. Si bien estos son números
graves y estar asociados a una alta tasa de morta- aproximados, aún no existen estudios epidemio-
lidad. La crioglobulinemia de tipo I está asociada lógicos que hayan determinado su exacta preva-
a hemopatías malignas (mieloma y linfomas B) lencia en el mundo.
mientras que las de tipo mixto están fundamen- El objetivo más importante de este capítulo
talmente ligadas a la infección crónica por el virus es describir las características clínicas y humora-
de la hepatitis C y de forma secundaria a las en- les, como así tambien el manejo terapéutico de la
fermedades del tejido conjuntivo y tambien a los crioglobulinemia asociada al virus de la hepatitis
linfomas tipo B. C (HCV), que es actualmente reconocido como el
Las CM están constituidas por complejos inmu- principal disparador de la crioglobulinemia mixta
nes formados por el autoantígeno, una IgG policlonal esencial.
y una IgM mono o policlonal con actividad de FR.
La CM se denomina también secundaria por Crioglobulinemia asociada al HCV
estar asociada a enfermedades conocidas (infec-
ciosas, inmunológicas, neoplásicas) o esencial La infección por el virus de la hepatitis C puede
debido a la ausencia de factor etiológico. A partir estar en ocasiones asociada a manifestaciones
de la detección del VHC en la década del 90 se clínicas y/o de laboratorio de una o varias enfer-

Tabla 15.1: Clasificación de las crioglobulinemias según composición de las crioglobulinas

Tipo Composición Frecuencia Enfermedades asociadas Manifestaciones


clínicas
Tipo I Ig monoclonal, 10-15% Enfermedades Asintomática
usualmente IgM linfoproliferativas (MW, o síntomas por
mieloma múltiple, LNH, alteraciones
LLC) hemorreológicas
(acrocianosis,
Raynaud, gangrena)
Tipo II (CM) IgM monoclonal + IgG 50-60% Infecciones Tríada típica
policlonal (principalmente VHC) Compromiso
Enf. autoinmunes cutáneo / visceral
Tipo III (CM) IgM policlonal + IgG 30-40%
Neoplasias
policlonal
Tipo II-III IgM oligoclonal o ¿? Infecciones Tríada típica
(CM)* poli/monoclonal (principalmente VHC) Compromiso
Enf. autoinmunes cutáneo / visceral
Neoplasias
* Sería un estadio intermedio en la evolución de CM tipo III hacia CM tipo II.
MW: macroglobulinemia de Waldenström; LNH: linfoma no-Hodgkin; LLC: leucemia linfática crónica
157
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones

medades extrahepáticas. Recientemente se ha Dentro de las hepatopatías crónicas asociadas


propuesto una nueva clasificación que toma en a crioglobulinemia se encuentran: la hepatitis cró-
cuenta los diferentes mecanismos inmunológicos nica B y C, enfermedades autoinmunes (cirrosis bi-
utilizados por el HCV a través de los cuales se pro- liar primaria, hepatitis autoimmune), hepatopatía
duce el daño tisular. (Tabla 15.2) alcohólica y criptogénica.
En 1977, Levo y col. comunicaron la primera
Reseña histórica y asociación de la asociación entre el virus de hepatitis B (HBV) y la
crioglobulinemia mixta. Estos autores describieron
CM con enfermedades hepáticas por microscopía electrónica la presencia de partí-
El primer caso de crioglobulinas asociadas a una culas de Dane, estructuras esféricas y tubulares
enfermedad hepática es comunicado por Wintro- en algunos de los crioprecipitados estudiados. (5)
be y Buell en 1933, en una mujer de 56 años con Años después se demostró la asociación entre
mieloma múltiple que presentó fenómeno de Ray- crioglobulinemia y VHC en un trabajo pionero con-
naud, púrpura, hepatoesplenomegalia y trombosis ducido por Ferri y colaboradores. Sin embargo, fue
de la vena retiniana.(2) Posteriormente, Griffths y recién en 1992 que Agnello demostró altas con-
Gilchrist publicaron, en 1953, otro caso de crio- centraciones de anticuerpos anti-HCV y HCV RNA
globulinemia y cirrosis alcohólica.(3) En 1966 en el criocrito, describiendo además la presencia
Meltzer describió el síndrome completo de crio- de una IgG con actividad de factor reumatoideo
globulinemia incluyendo la típica tríada que lleva (FR) llamado WA que también fue relacionado con
su nombre y que está caracterizada por lesiones la presencia del HCV. (6)
purpúricas en piel, artralgias y debilidad genera- Cacoub y col. realizaron un estudio que inclu-
lizada. En esta misma descripción, diez pacientes yó 1 614 pacientes con hepatitis C con el objetivo
presentaron hepatomegalia asociada a crioglobuli- de investigar la frecuencia de las manifestaciones
nemia mixta y cirrosis hepática en dos de ellos. (4) extrahepáticas asociadas al virus. Estos autores
Las crioglobulinas se pueden detectar en va- documentaron que el 75% de los pacientes mos-
rias enfermedades hepáticas. Se han reportado traron al menos una manifestación extrahepática
muy pocos casos asociados a hepatitis agudas A, relacionada con el virus. Por otra parte, el 40% de
B y Virus de Epstein Barr donde la presencia de los pacientes presentó una CM y las artralgias fue-
crioglobulinas estuvo generalmente asociada a un ron el síntoma más frecuente. El sexo femenino, la
fenómeno transitorio y limitado a la fase aguda edad avanzada y la presencia de cirrosis fueron las
de la enfermedad. En raras ocasiones la presencia tres variables a asociadas a la presencia de criog-
de crioglobulinas puede también ser observada en lobulinas que mostraron mayor significación es-
cuadros de hepatitis prolongada, asociada a cam- tadística. (7) Lenzi y col. demostraron pocos años
bios histológicos leves. antes de estos hallazgos, una mayor asociación

Tabla 15.2: Clasificación inmunológica de las manifestaciones extrahepáticas asociadas al VHC


Mecanismo inmunológico Manifestaciones extrahepáticas
Antígeno específico • Tiroiditis
• Anticuerpos
• Diabetes tipo I
• Síndrome antifosfolípidos
• Vitiligo
• Púrpura trombocitopénica autoinmune
Antígeno no específico / • Crioglobulinemia mixta
estimulación de células B • Glomérulonefritis membrano-proliferativa
• Vasculitis leucocitoclástica
• Sialoadenitis similar al Sjögren
• Artralgia, neuropatía y vasculitis pulmonar
• Linfoma de células B/linfoma MALT
Antígeno no específico / mecanismo • Liquen plano
desconocido • Poliarteritis nudosa
• Síndrome Sicca
• Úlcera corneal de Mooren
Otras • Porfiria cutánea tarda
158
Capítulo 15 - Crioglobulinemia mixta esencial

con el HLA B8-DR3 en los pacientes portadores de pacientes portadores de neoplasias desarrollen,
manifestaciones extrahepáticas disparadas por el en el curso de su enfermedad, una o más mani-
HCV. (8) festaciones autoinmunes. En este escenario, la CM
En un estudio realizado por nuestro grupo en constituye un camino de cruce entre un desorden
1997, analizamos la presencia de marcadores in- autoinmune y neoplásico, representando una ver-
munológicos y crioglobulinemia mista en pacien- dadera enfermedad linfoproliferativa. (1-10-11)
tes con hepatitis crónica C, con y sin cirrosis. En
esta muestra detectamos factor antinúcleo posi- Diagnóstico
tivo en el 40% de los casos y observamos un 8%
de crioglobulinemia circulante, en todos los casos El síndrome definitivo de CM o vasculitis crio-
asintomática y sin características distintivas entre globulinémica es una combinación de hallazgos
los pacientes con o sin cirrosis. (9) serológicos (crioglobulinas mixtas con actividad
La prevalencia de crioglobulinemia asociada al de FR y complemento bajo) y evidencias clínico-
virus C es variable (5-65%) y depende tanto del patológicas (púrpura, vasculitis leucocitoclástica
área geográfica estudiada como del método de y compromiso renal). Sin embargo, en cualquier
laboratorio empleado para su determinación. El momento de la enfermedad también se puede
desarrollo del síndrome crioglobulinémico sinto- observar un síndrome incompleto. Es importante
mático suele no superar el 2-8%. tener en cuenta que la ausencia de crioglobulinas
en pacientes con un síndrome de CM evidente
Etiopatogénesis puede constituir un fenómeno transitorio. Esta
situación se debe a la gran variabilidad que pue-
La patogénesis de la CM probablemente sea mul- de sufrir la concentración de complejos inmunes
tifactorial y generada como consecuencia de la crioprecipitables durante la historia natural de la
interacción entre algunos agentes infecciosos, enfermedad, o, aún con menos frecuencia, co-
principalmente el VHC, factores del huésped (me- rresponder a la transición de la CM hacia un lin-
tabólicos, hormonas sexuales, alelos HLA) y algu- foma maligno.
nos cofactores medioambientales/tóxicos desco- La vasculitis leucocitoclástica, también deno-
nocidos. minada vasculitis crioglobulinémica, constituye el
La prevalencia de anticuerpos anti-HCV y/o sello histopatológico de la CM. Es la consecuencia
RNA HCV en pacientes con CM varía entre 70- del depósito de complejos inmunes circulantes
100%.(1-10) Determinados antígenos virales, (crioglobulinas) y complemento en los vasos (ar-
como HCV core o proteínas E2, NS3, NS4, NS5A, terias y venas) de pequeño y mediano calibre. (1)
podrían ejercer un estímulo crónico sobre el sis- Las lesiones cutáneas representan la mani-
tema inmune del huésped a través de la unión a festación más frecuente de la CM. La púrpura
ciertos receptores como el CD81 que, a su vez, po- palpable suele localizarse en miembros inferiores
drían interactuar con la proteína E2. La principal debido a que la estasis venosa favorece la criopre-
consecuencia de este estímulo es la proliferación cipitación. Generalmente se manifiesta en forma
benigna de células tipo B que reaccionan produ- intermitente y de muy variable severidad. El es-
ciendo una gran variedad de autoanticuerpos (FR pectro puede ir desde petequias aisladas hasta úl-
e inmunocomplejos crio y no crio-precipitables). ceras de evolución tórpida y de difícil resolución.
Se hipotetiza que esta situación vinculada al de- También se ha descrito el fenómeno de Raynaud,
pósito de inmunocomplejos podría llevar a una acrocianosis y livedo reticularis. (12-13) Las artral-
vasculitis de arteriolas, vénulas y capilares ligada a gias suelen ser un síntoma frecuente, en especial
manifestaciones clínicas variables de acuerdo al ór- en articulaciones interfalángicas proximales, me-
gano comprometido (piel, riñón, nervios, pulmón, tacarpo-falángicas, rodillas y tobillos. Sin embar-
glándulas endocrinas). A este hecho se le suma go, la presencia de artritis es poco común. (12-13)
la activación del protooncogén Bcl2, responsable Alrededor de la mitad de los pacientes pre-
de inhibir la apoptosis y prolongar la sobrevida de senta xerostomía y xeroftalmia pero muy pocos
la célula B. Este mecanismo podría predisponer a reúnen criterios serológicos de síndrome de Sjö-
otras aberraciones genéticas y al desarrollo de lin- gren primario. (12-13)
fomas tipo B u otras neoplasias (carcinoma hepato- La neuropatía periférica también es una mani-
celular, carcinoma papilar de tiroides). La aparición festación frecuente. En la mayoría de los casos se
de neoplasias puede observarse en un pequeño trata de una neuritis sensitiva leve en miembros
grupo de pacientes con CM, generalmente como inferiores. Sin embargo, en algunos pocos pa-
una complicación tardía. (1-10-11) cientes se puede presentar como una neuropatía
En conclusión, estas manifestaciones inmuno- sensitivo-motora severa, usualmente observada
lógicas órgano-específicas pueden evolucionar a como una mononeuritis asimétrica. El compromi-
cuadros sistémicos y menos comúnmente a neo- so del sistema nervioso central (SNC) –disartria,
plasias. Por el contrario, no es raro observar que hemiplejía– es raro. (12-13)
159
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones

La glomérulonefritis membranoproliferativa francamente turbio se considera positivo. Este es


(GNMP), clínicamente evidente en el 20-30% de el punto donde debemos evaluar la concentración
los pacientes con CM, puede afectar con severi- de crioglobulinas. Un resultado positivo menor a
dad el pronóstico y la sobrevida de estos pacien- 1 mg/mL es normal mientras que un valor supe-
tes. (12-13) rior es indicativo de enfermedad. En el caso de un
Debido a la fuerte asociación con el VHC, es resultado positivo la determinación exacta de las
común también la presencia de hepatitis crónica proteínas se realiza mediante inmunoelectrofore-
de grado leve a moderado. Según algunos autores, sis o inmunofijación. Podemos además compro-
la presencia de crioglobulinas se asocia a un ma- bar la reversibilidad del crioprecipitado mediante
yor riesgo de evolución a cirrosis. (12-13) el recalentamiento a 37ºC durante 24 hs. (1-10)
Una complicación poco frecuente pero muy En los resultados pueden existir falsos nega-
grave es la vasculitis difusa con compromiso ex- tivos como consecuencia de errores en el pro-
tenso de piel, riñones, pulmones, SNC y tracto cesamiento de las muestras, como por ejemplo,
gastrointestinal. (12-13) jeringa no calentada a 37ºC, la muestra no es
Existen comunicaciones anecdóticas de com- mantenida a 37ºC hasta completar el coágulo, es
promiso pulmonar (alveolitis, fibrosis intersticial) centrifugada a temperatura por debajo de 37ºC, o
y síndrome de hiperviscosidad debido a niveles bien no es refrigerada a 4ºC durante un mínimo de
muy elevados de crioglobulinas séricas (criocri- 72 hs. Se debe tener cuidado con la presencia de
to). (1-13) hiperlipemia debido a que puede arrojar un resul-
Algunas patologías endocrinológicas son más tado falsamente positivo, al igual que la utilización
frecuentes en pacientes con CM que en la pobla- de tubos anticoagulados para la recolección de la
ción general (tiroiditis autoinmune, hipotiroidismo muestra (aparición de criofibrinógeno o proteínas
subclínico, cáncer de tiroides, diabetes mellitus). precipitables por heparina).
(12-13)
Por otra parte, no existe relación entre la se- Criterios diagnósticos
veridad de las manifestaciones clínicas y los nive-
les séricos de crioglobulinas y/o complemento. Es En la actualidad no existen criterios diagnósti-
frecuente la presencia de bajos niveles de comple- cos establecidos para las CM. En la Tabla 15.3 se
mento con C4 bajo o indetectable y C3 normal. (14) muestran los criterios mayores y menores pro-
puestos para el diagnóstico de la CM. (1-10-14)
Laboratorio
Síndrome de CM definitivo
Aunque parezca una maniobra sencilla, el método - Crioglobulinas mixtas (± C4 bajo) + púrpura +
de detección y cuantificación de las crioglobulinas vasculitis leucocitoclástica
debe cumplir varios pasos rigurosamente contro- - Crioglobulinas mixtas (± C4 bajo) + 2 sínto-
lados para evitar falsos negativos. Se requiere una mas clínicos menores + 2 hallazgos serológicos/
muestra de sangre entera (10 mL), recolectada en patológicos menores
tubo no anticoagulado, que debe ser ingresada al
laboratorio inmediatamente después de su extrac- CM esencial o secundaria
ción. La muestra se debe incubar durante 30-60 - Ausencia o presencia de enfermedades co-
minutos a 37ºC en un block caliente o baño de nocidas (infecciosas, inmunológicas, neoplásicas)
agua previo a su centrifugación a temperatura am-
biente. El siguiente paso será transferir el suero a Tratamiento
dos tubos rotulados; uno de ellos se conservará en
heladera, refrigerado a 4ºC durante 7 días, mien- Debido a la heterogeneidad de las manifestacio-
tras que el otro deberá permanecer a temperatu- nes clínicas y la complejidad de la etiopatogénesis
ra ambiente. Si la muestra adquiere un aspecto asociada a la CM, resulta difícil decidir cuál es el

Tabla 15.3: Criterios propuestos para la clasificación de pacientes con CM

Criterios Serológicos Patológicos Clínicos


Mayores Crioglobulinas mixtas Vasculitis Púrpura
C4 bajo leucocitoclástica
Menores FR (+) Infiltrados de clones de Hepatitis crónica
VHC (+) linfocitos B (hígado y/o GNMP
VHB (+) médula ósea) Neuropatía periférica
Úlceras cutáneas
160
Capítulo 15 - Crioglobulinemia mixta esencial

tratamiento ideal. El tratamiento puede ser dirigido El agregado de ribavirina al tratamiento con
hacia el factor etiológico en los pacientes con en- IFN convencional elevó la tasa de RVS al 70% en
fermedad asociada al VHC, o no etiológica o sinto- algunos estudios. La utilización de IFN pegilado
mática, donde debemos manejar otras alternativas (peg-IFN) mejoró aún más la RVS con resultados
terapéuticas (inmunosupresión, terapia antiinfla- que alcanzaron una respuesta vecina al 90% en
matoria, dieta hipoantigénica, plasmaféresis, etc.). uno de los estudios. Esta alta tasa de respuesta
La mejor estrategia terapéutica se decide en puede ser explicada por el predominio de genoti-
base a la actividad/severidad del cuadro clínico po 2/3 en algunos de los trabajos que mostraron
en cada paciente en particular. Los pacientes con mayor respuesta al tratamiento. (17-18)
crioglobulinas séricas sin manifestaciones clínicas Sin embargo, en el año 2006 Cacoub y col. pu-
deben ser únicamente observados. Por el contra- blican datos obtenidos luego de comparar ambos
rio, si existen síntomas clínicos se debe indicar tra- tipos de IFN más RBV en 72 pacientes tratados du-
tamiento antiviral. (1) rante 12 meses y seguidos más allá de 40 meses
En presencia de síntomas clínicos de CM sin (40 ± 24 meses). Los resultados fueron significati-
detección de crioglobulinas circulantes, primero vamente favorables para los pacientes que utiliza-
se deberán excluir otras enfermedades infeccio- ron la forma pegilada de INF comparado con el IFN
sas, inmunológicas y/o neoplásicas y posterior- convencional e independientemente del genotipo
mente a esta maniobra, se repetirán las determi- analizado. (19)
naciones de crioglobulinas a distintos intervalos Se observó que con este tratamiento la poli-
de tiempo. neuropatía de grado leve a moderado mejoró lue-
En los casos de CM asociada a infección por go del clearance viral en 2/3 de los casos. Sin em-
VHC siempre debe tenerse como principal objeti- bargo, los casos severos suelen mostrar una tasa
vo la erradicación viral y el tratamiento debe ser muy baja de respuesta. Por otra parte, debemos
indicado siempre y cuando el paciente no presen- tener en cuenta que el IFN, a través de su meca-
te contraindicaciones para el interferón y la ribavi- nismo inmunomodulador, puede desencadenar o
rina. Se ha comprobado que al disminuir o negati- exacerbar algunos síntomas sistémicos como los
vizar la viremia mejoran los síntomas y aumenta la de la neuropatía periférica o poliartritis.
probabilidad de curación. A su vez, al disminuir o En una interesante recopilación de 18 pacien-
negativizar el criocrito también mejora o revierte tes con glomerulopatía membranoproliferativa
la lesión histológica. (GNMP) asociada a crioglobulinemia y HCV (ge-
La respuesta al tratamiento antiviral se mide notipo 1, n=9), 14 de ellos fueron tratados con
en base a tres variables: 1) la virológica (respuesta IFN convencional y RBV mientras que 4 pacientes
viral sostenida, igual que en el paciente sin CM); recibieron peg-IFN más RBV. En este estudio se ob-
2) la clínica (desaparición de los síntomas); y 3) servó una RVS global vecina al 70% y se constató
la inmunológica (disminución o negativización del la desaparición de las crioglobulinas en casi la mi-
criocrito). tad de los pacientes respondedores y en ninguno
A principios de la década del 90 comenzó a de los no respondedores. (20)
usarse la monoterapia con IFN con una gran varie- Si bien se ha descrito en varios trabajos una
dad de esquemas. Se lo utilizó frecuentemente en mejoría en la excreción renal de albúmina y del
dosis de 3-6 millones de UI, indicado 3 veces por síndrome nefrótico, los resultados publicados has-
semana durante un período de 6-12 meses. La ma- ta el momento no mostraron mejorar la tasa de
yoría de los estudios mostraron respuestas viroló- filtración glomerular y los niveles de creatinina.
gicas altas al final del tratamiento, pero con una Esta situación sugiere que este tipo de pacientes
alta tasa de recaída en el período de seguimiento. debieran ser tratados precozmente para evitar la
Los mejores resultados no superaron el 33% de lesión esclerosante del glomérulo que en ocasio-
RVS (respuesta virológica sostenida). (15-16) nes suele ser irreversible.

Tabla 15.4
Estrategia terapéutica Fundamento
Antivirales (IFN ± RBV) Erradicar el agente etiológico
Antinflamatorios (corticoides) Mejorar la lesión vascular
Dieta hipoantigénica Mejorar el clearance de crioglobulinas
Plasmaféresis Clearance de crioglobulinas
Inmunosupresores (ciclofosfamida, rituximab) Inhibir la síntesis de crioglobulinas
IFN: interferón; RBV: ribavirina
161
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones

Las variables predictivas de respuesta al IFN en La dieta LAC (low-antigen-content: bajo conte-
este estudio fueron similares a las observadas en nido antigénico) es una intervención dietética me-
pacientes con hepatitis crónica C sin crioglobuli- diante la cual se disminuye la cantidad de macro-
nemia (genotipo 2/3, edad < 50 años, baja carga moléculas que cruzan la barrera intestinal y que
viral, raza no afroamericana y respuesta virológi- llegan al sistema reticuloendotelial. Esta situación
ca temprana). Sin embargo, los autores remarcan permite la restauración y una mejor actividad del
como variable independiente de respuesta, la sistema fagocitario (sobrecargado por las grandes
ausencia de insuficiencia renal (tasa de filtración concentraciones de crioglobulinas circulantes) y
glomerular < 70 mL). favoreciendo el clearance de complejos inmunes
En los casos asociados a complicaciones rápida- circulantes. Generalmente, la dieta LAC y/o los
mente progresivas y riesgo de vida, el tratamiento corticoides a dosis bajas (metilprednisolona 2-4
combinado con corticoides en altas dosis, ciclo- mg/día) suelen ser suficientes para mejorar las
fosfamida y plasmaféresis constituyen la primera manifestaciones leves de la CM (artralgias, púr-
elección de la terapia. El uso de ciclofosfamida (50- pura esporádica, etc.). (1-23)
100 mg/día durante 2-6 semanas) en la etapa de En la CM esencial el tratamiento inmunosupre-
reducción gradual de las sesiones de plasmaféresis sor (corticoides, ciclofosfamida, rituximab) conti-
puede aumentar su efecto beneficioso y prevenir núa siendo la primera opción terapéutica.
una recaída luego de su finalización. (1) El riesgo de desarrollar un linfoma no Hodgkin
También se puede optar por esquemas de (LNH) es 2-4 veces mayor en los pacientes VHC po-
tratamiento combinado o secuencial. Las drogas sitivo asociado a CM, comparado con los individuos
inmunosupresoras y/o el rituximab pueden ser no infectados. Alrededor del 5-15% de los pacientes
utilizados en aquellos pacientes no respondedo- con VHC y CM desarrollará un LNH (incidencia 35
res o con respuesta parcial a la terapia antiviral. veces mayor a la de la población general). El cuadro
El tratamiento con rituximab, que es un anticuer- linfoproliferativo puede ser una manifestación tar-
po quimérico anti-CD 20, ha mostrado resultados día del síndrome crioglobulínico y puede aparecer
exitosos produciendo una marcada mejoría del en pacientes portadores de una CM de curso leve en
síndrome clínico y regresión de la expansión de una evaluación clínica de rutina. Un descenso brus-
clones de células B. Debido a que esta droga tam- co o desaparición de las crioglobulinas y del FR, en
bién puede aumentar la replicación del VHC, se ha ocasiones asociados a niveles anormalmente altos
sugerido la posibilidad de asociarlo al tratamiento de C4, pueden constituir la única manifestación se-
con peg-IFN, a pesar de que todavía no existen rológica, sugiriendo el desarrollo de un LNH. El tipo
estudios controlados que puedan dar respuesta histológico suele variar según asocien o no una CM.
a esta hipótesis. Por otra parte, se ha propuesto Los pacientes con VHC y crioglobulinemia pueden
que los pacientes con una enfermedad crioglobu- tener cuadros menos agresivos, donde predominen
linémica más agresiva y que son tratados exitosa- el linfoma de tipo esplénico y el de tipo difuso, mien-
mente con rituximab o drogas antiinflamatorias/ tras que en los pacientes portadores de VHC sin CM
inmunosupresoras, también pueden intentar con es más frecuente el LNH de alto grado y el patrón
éxito la erradicación del VHC. (1-21-22) histológico de tipo folicular. (24) En este contexto,

CM leve CM moderada-severa CM moderada-severa CM rápidamente


Asintomático
VHC +/- VHC + VHC +/- progresiva, VHC +

CS a bajas dosis
RTX PF + CS + CF
Dieta LAC

Monitoreo peg-IFN + RBV

No respondedores No respondedores Respondedores


Respondedores
(remisión completa) o respuesta parcial
CM VHC +
Respondedores
Monitoreo peg-IFN + RBV

Figura 15.1: Opciones terapéuticas de acuerdo a la severidad del síndrome crioglobulinémico


CS: corticoides; RTX: rituximab; PF: plasmaféresis; CF: ciclofosfamida
162
Capítulo 15 - Crioglobulinemia mixta esencial

se plantea la erradicación del VHC como la principal tantes, desarrollo de complicaciones y respuesta
medida terapéutica del linfoma. En un estudio de co- al tratamiento. En general, el pronóstico es más
horte comunicado por Saadoun en 2005, se trataron sombrío en aquellos pacientes con enfermedad
18 pacientes con LNH asociado al VHC y ligado un renal, insuficiencia hepática, enfermedad linfo-
elevado porcentaje de genotipo 1 y 4. El tratamiento proliferativa y otras neoplasias. La sobrevida pro-
con IFN convencional, con o sin RBV durante 6 me- medio es de alrededor de 50-60% de los pacientes
ses, mostró una remisión completa en casi el 80% de a los 10 años del diagnóstico. (12)
los casos. Sin embargo, a pesar de la respuesta he- En todos los casos con diagnóstico de CM es
matológica y virológica completa, la monoclonalidad fundamental realizar un cuidadoso monitoreo,
de las células B persistió en el 100% de los pacientes. prestando especial atención a la aparición de
(25) Estos datos contrastan con otros reportes que complicaciones que se asocian a un mayor ries-
documentaron la total desaparición de la clonalidad go de muerte como son la nefropatía, la vasculitis
de células B luego de la erradicación viral. (24) difusa, el linfoma y la aparición de otros tipos de
En otro trabajo donde los autores trataron neoplasias.
13 pacientes con linfoma de bajo grado con IFN
pegilado más RBV, se observó una respuesta he- Conclusiones
matológica y viral sostenida durante varios años
y asociada a una baja frecuencia de enfermedad El VHC juega un rol fundamental en el desarro-
progresiva (8%). Sin embargo, el estudio molecu- llo de la CM asociado a factores genéticos y/o
lar realizado en 11 de estos casos mostró que sólo medioambientales. El clearance del VHC pro-
2 pacientes perdieron el gen de la inmunoglobu- mueve la resolución clínica e inmunológica del
lina monoclonal. Por otra parte, en este mismo cuadro, aunque puede ocurrir una recurrencia
estudio, todos los pacientes no respondedores de la vasculitis, con o sin aparición de linfoma
nunca presentaron respuesta hematológica, a pe- no Hodgkin a pesar de la erradicación de la in-
sar de que la tolerancia al IFN fue similar al grupo fección (habitualmente en pacientes con per-
portador de VHC sin linfoma. (26) sistencia de la CM). Por el contrario, también
La crioglobulinemia también puede ser encon- puede existir remisión clínica de la enfermedad
trada en los pacientes transplantados hepáticos crioglobulinémica a pesar de la persistencia de
por cirrosis asociada a VHC, en los coinfectados la viremia. En la práctica clínica, el tratamiento
VHC/VIH y en los dializados con infección por VHC. de la CM debe ser individualizado de acuerdo a
Existen comunicaciones que describen la aparición la severidad de los síntomas. Aquellos casos no
de una GNMP de novo asociada a crioglobuline- graves y asociados al VHC deben recibir peg IFN
mia y hasta los 3 meses del postransplante hepá- más RBV, mientras que aquellos pacientes con
tico en pacientes trasplantados por cirrosis a VHC. manifestaciones severas de vasculitis deben re-
Esta situación también plantea el tratamiento an- cibir altas dosis de corticoides y/o plasmaféresis
tiviral como una alternativa terapéutica válida, a y/o ciclofosfamida o rituximab. Las formas leves
pesar de que en este contexto no suele ser bien a moderadas pueden ser tratadas exitosamente
tolerado, además de estar asociado a una alta fre- con corticoides a dosis bajas o dieta LAC. Por
cuencia de complicaciones y baja tasa de RVS. último, es importante tener en cuenta que los
pacientes asintomáticos no necesitan ningún
Pronóstico tipo de tratamiento aun en presencia de altos
niveles de criocrito. Tampoco es necesario el es-
La historia natural de la CM es impredecible y de- tudio sistemático de marcadores inmunológicos
pende de la presencia de enfermedades concomi- asociados al VHC.

163
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones

Suero de paciente con crioglobulinemia que coagula Paciente con crioglobulinemia mixta con vasculitis ne-
con el frío a 4 ºC crotizante. Necrosis de dedos del pie por trombosis ar-
terial a dicho nivel asociado a hepatitis crónica a virus C

Gangrena extensa en ambos miembros inferiores que requirió amputación bilateral por trombosis arterial. Se
demostró crioglobulinemia mixta. (Atención Dr. Lovesio)

Paciente con crioglobulinemia y necrosis en dedos de la


mano luego de exposición al frío, igual proceso en miem-
bros inferiores. Requirió amputación de miembros inferio-
res por trombosis vascular y gangrena a ese nivel. Fallece
por sepsis luego de necrosar los muñones de amputación.

164
Capítulo 15 - Crioglobulinemia mixta esencial

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165
16
Angeítis cutánea leucocitoclástica

Capítulo
Juan Carlos Raggio, Guillermo A. Berbotto,
Carlos A. Battagliotti

La vasculitis cutánea leucocitoclástica, también Por tal motivo es importante recordar que
llamada vasculitis por hipersensibilidad o venulitis no todas las lesiones purpúricas son vasculitis y
necrotizante cutánea, comprende los desórdenes que no todas las vasculitis cutáneas se asocian a
que combinan la inflamación segmentaria con la púrpura. En ocasiones el cuadro se acompaña de
necrosis de los vasos, en especial las vénulas pos- fiebre, artralgias, eritrosedimentación acelerada y
capilares de la dermis. La definición de vasculitis compromiso sistémico.
leucocitoclástica se debe a la presencia de un in- Este último se debe a la afección vascular no
filtrado de neutrófilos con núcleos fragmentados cutánea produciendo daño articular, renal, hepá-
(cariorrexis o leucocitoclasia). Este hallazgo es tico, pulmonar, cardiaco y del sistema nervioso.
inespecífico, pudiéndose encontrar en otras en- El subgrupo de vasculitis por hipersensibilidad se-
tidades no vasculíticas que comprometen la piel, cundaria a fármacos tiene un curso clínico muy va-
por ejemplo infecciones o el síndrome de Sweet. riable, con episodios recurrentes de enfermedad
Las vasculitis cutáneas constituyen un amplio cutánea separados por intervalo de meses o años.
grupo de entidades, que ocasionalmente pueden
tener diversos grados de compromiso sistémico. Diagnóstico
Estas pueden ser primarias (idiopáticas) o secun-
darias a ingesta de drogas, infecciones, enfermeda- Se piensa que la vasculitis leucocitoclástica se
des malignas, autoinmunes y vasculitis sistémicas. origina por una respuesta inmune a un estímulo

Clasificación
En 1990 el Colegio Americano de Reumatología
(ACR) definió los criterios de clasificación de las
vasculitis y en 1993, en la conferencia de Con-
senso de Chapel Hill, Carolina del Norte (Estados
Unidos) se determinaron los criterios para la no-
menclatura de las vasculitis sistémicas.
Criterios para la clasificación de vasculitis por
hipersensibilidad
- Edad mayor de 16 años al comienzo de la en-
fermedad
- Antecedente de ingesta de fármaco al inicio de Figura 16.1: Lesiones purpúricas vasculitis leucocito-
la enfermedad clástica
- Púrpura palpable
- Rash máculo-papular
- Biopsia que incluye anormalidad en arteriola y
vénula
Número de criterios requeridos: 3 Sensibilidad
71% Especificidad 83,9%

Manifestaciones clínicas
El patrón de las lesiones en la vasculitis leucocito-
clástica se caracteriza habitualmente por un brote
de púrpura palpable que se desarrolla en forma
sincrónica. Otro tipo de lesiones incluyen máculas,
pápulas, lesiones urticarianas y cuando se com-
prometen vasos de mayor calibre úlceras, nódulos Figura 16.2: Lesiones maculopapulares vasculitis leuco-
y livedo reticularis. (Figuras 16.1, 16.2 y 16.3) citoclástica
167
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones

de un antígeno resultante de la exposición a una El rasgo histológico característico es la presen-


toxina ambiental, proteína extraña, fármaco, antí- cia de un infiltrado neutrofílico vascular con nú-
geno tumoral, agente infeccioso o auto anticuer- cleos fragmentados y extravasación de eritrocitos.
po. Por tal motivo, en la metodología diagnóstica (Figura 16.4) Se debe realizar inmunofluorescen-
se debe realizar una exhaustiva historia clínica cia directa para la detección de inmunoglobulinas,
que permita detectar si el paciente presenta una siendo característico el depósito de IgA en la púr-
vasculitis tóxico-farmacológica o secundaria a una pura de Schölein-Henoch.
enfermedad infecciosa, tumoral o autoinmune y
si presenta compromiso sistémico. Dentro de las Vasculitis leucocitoclástica y fármacos
enfermedades infecciosas pueden ser de etiología
viral, bacteriana, micótica o parasitaria y la vasculi- Prácticamente cualquier clase de fármaco puede
tis leucocitocástica de origen tumoral se relaciona causar una vasculitis por hipersensibilidad, desde
con tumores mono-linfoproliferativos (leucemias agentes antibióticos, aines, psicoactivos, anticon-
o linfomas) secundaria a tumores sólidos (mama, vulsivantes, etc. hasta vacunas, drogas ilegales y
próstata, pulmón, riñón, etc.). En relación a en- medicinas alternativas. La causalidad de algunos
fermedades autoinmunes se encuentran la Artitis agentes se ha demostrado en grandes ensayos
Reumatoidea, Lupus Eritematoso Sistémico, Sín- clínicos mientras que en otros la evidencia se sos-
drome de Sjögren o en el contexto de una vascu- tiene por serie de casos o solo reportes. Algunos
litis sistémica primaria. fármacos pueden producir vasculitis asociadas a
La realización de una biopsia cutánea es pri- anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA),
mordial para la confirmación del diagnóstico. Esta fundamentalmente mieloperoxidasa p-ANCA, con
puede ser por punch cutáneo, pero cuando se manifestaciones clínicas que remedan las vasculi-
presentan lesiones como úlceras, nódulos o tipo tis ANCA positivas idiopáticas, como la granuloma-
livedo reticularis se recomienda una losange cu- tosis de Wegener, síndrome de Churg-Strauss o la
tánea o biopsia incisional que involucra la dermis poliangeítis microscópica. Desde el punto de vista
profunda. Se sugiere realizar la biopsia cutánea clínico estos pacientes tendrían un curso clínico
dentro de las primeras 48 hs., tiempo en el cual el más largo a pesar de la retirada del fármaco.
rédito diagnóstico es mayor.
Tratamiento
En la vasculitis por hipersensibilidad o leucocito-
clástica inducida por fármacos se impone la reti-
rada del mismo y, si no es posible individualizarlo,
se deben retirar tantos agentes como sea posible.
Habitualmente el cuadro se autolimita. En las vas-
culitis secundarias se iniciará el tratamiento co-
rrespondiente a la enfermedad responsable. Ante
la presencia de un cuadro leve, solo cutáneo, se
indican glucocorticoides tópicos, antihistamínicos
y aines. Pacientes con enfermedad crónica o bro-
tes recurrentes, según algunos autores, han tenido
respuesta clínica con colchicina 0,6 mg 2 veces por
día. Otros agentes que pueden ser considerados
en estos casos son hidroxicloroquina 6 mg/kg/día,
Figura 16.3: Púrpura palpable vasculitis leucocitoclástica dapsona 100 mg día o azatioprina 1 a 2,5 mg/kg/
día. Un ciclo corto de prednisona en bajas dosis (<
20 mg/día) puede estar justificado en pacientes con
manifestaciones severas cutáneas o articulares.
Los pacientes con compromiso sistémico seve-
ro deber recibir prednisona 1 mg/kg/día con un
descenso gradual de la dosis de glucocorticoides
hasta el control efectivo de la enfermedad. Siem-
pre debe existir la vigilancia de la posible aparición
de una vasculitis subyacente crónica.

Conclusiones
La vasculitis por hipersensibilidad o leucocitoclás-
Figura 16.4: Biopsia vasculitis leucocitoclástica tica es una entidad frecuente dentro de las vas-
168
Capítulo 16 - Angeítis cutánea leucocitoclástica

culitis inflamatorias. Cuando está relacionada a dad de estar frente a una manifestación cutánea
determinada ingesta de fármaco, la retirada del de una enfermedad sistémica. La biopsia es clave
mismo suele ser suficiente para que el cuadro se para el diagnóstico, sobre todo realizada lo más
autolimite. Es de suma importancia realizar una precoz posible. Solo están indicados los esteroides
completa historia clínica orientada a la posibili- o inmunosupresores ante cuadros severos.

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169
17
Enfermedades que simulan vasculitis

Capítulo
Mariano M. Ramírez, Jorge G. Kilstein,
Carlos A. Battagliotti

Las manifestaciones clínicas de las vasculitis sisté- mediano calibre produce a nivel cutáneo, nódulos
micas son característicamente diversas y a menu- o ulceraciones, gangrena periférica o infarto del
do impredecibles, por carecer de signos y sínto- órgano involucrado.
mas patognomónicos, así como pruebas específi- El hallazgo de irregularidades de la pared de
cas. Su diagnóstico se basa en el reconocimiento los vasos, oclusiones o dilataciones en la angio-
de un patrón de características clínicas asociado a grafía es considerado característico de vasculitis
hallazgos angiográficos y serológicos así como la de vasos de mediano y gran calibre, pero puede
biopsia de los tejidos afectados, cuando esta es aparecer en una variedad de entidades no vascu-
posible. líticas. (Tabla 17.1)
Los vasos sanguíneos responden en forma es- La presencia de necrosis fibrinoide en la pared
tereotipada a la injuria y existen numerosas condi- de los vasos sanguíneos, característica de los pro-
ciones que pueden producirla y simular el cuadro cesos vasculíticos, puede ocurrir en el contexto de
clínico de las vasculitis. Por lo tanto, el diagnóstico hipertensión arterial acelerada, entre otros proce-
de los síndromes vasculíticos constituye un de- sos patológicos comunes. Por otro lado, la presen-
safío que requiere una adecuada integración de cia de infiltrados inflamatorios en la pared vascu-
los diferentes elementos clínicos, morfológicos y lar puede resultar no solo de procesos mediados
de laboratorio y debe incluir necesariamente el por fenómenos inmunológicos, sino también por
diagnóstico diferencial con las enfermedades que causas infecciosas, embolia y lesiones inducidas
las simulan, sobre todo para evitar innecesarios por agentes físicos.
y riesgosos efectos adversos del tratamiento con Las enfermedades que se asemejan a las vas-
corticoides o drogas inmunosupresoras. culitis pueden agruparse según el mecanismo fi-
Las manifestaciones clínicas de la injuria vas- siopatológico involucrado en enfermedades em-
cular dependen fundamentalmente del tamaño y bólicas, entidades que ocasionan espasmo u es-
localización del vaso afectado: así, el compromiso tenosis y en desórdenes que producen trombosis
de pequeños vasos puede producir una variedad vascular. (Tabla 17.2)
de lesiones cutáneas como púrpura palpable, Las vasculitis de grandes vasos incluyen a la
urticaria, livedo reticularis, lesiones pápulo vesi- arteritis de células gigantes y a la arteritis de Taka-
culares y nódulos, mientras que la afectación de yasu. En estos cuadros, la obtención de biopsia no
los vasos de calibre más pequeño puede condu- es siempre posible y el diagnóstico se establece en
cir a disfunción cardiaca, renal, gastrointestinal y base al contexto clínico y los hallazgos angiográficos;
del sistema nervioso. El compromiso de vasos de además existen diversas entidades clínicas, de ori-
gen infeccioso, congénito o displásico que pueden
comprometer los mismos vasos, por lo que deben
Tabla 17.1: Entidades que presentan hallazgos angiográ- incluirse en el diagnóstico diferencial. (Tabla 17.3)
ficos símil vasculitis
Embolia de colesterol
- Amiloidosis
- Mixoma auricular La embolia por colesterol es una complicación de
- Abuso de drogas (ergotamina, simpaticomi- la aterosclerosis, que con frecuencia no es reco-
méticos) nocida como entidad clínica debido a su presenta-
- Exposición al frío o radiación ción clínica inespecífica y multiforme y que conlle-
- Displasia fibromuscular va una elevada morbimortalidad. Es producida por
- Hipertensión sistémica el desprendimiento de cristales de colesterol, pro-
- Púrpura trombótica trombocitopénica cedentes de placas de aterosclerosis proximales
- Pseudoxantoma elástico que, además de producir obstrucción mecánica,
- Síndrome de Ehlers-Danlos generan una reacción inflamatoria que contribuye
- Neoplasias a la isquemia y necrosis tisular.
- Migraña La embolia colesterínica ocurre predominan-
temente en adultos mayores con evidencia clíni-
171
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones

Tabla 17.2: Clasificación etiológica y fisiopatológica de enfermedades que simulan vasculitis

Enfermedades Estenosis o espasmo Trombosis vascular Misceláneas


embólicas vascular
- Embolia de colesterol - Aterosclerosis - Síndrome - Síndrome de Sweet’s
- Mixoma auricular - Tromboangitis antifosfolípidos - Pioderma gangrenoso
- Endocarditis obliterante - Coagulación - Calcifilaxis
infecciosa - Displasia intravascular - Amiloidosis
fibromuscular - Púrpura trombótica - Arteriopatía actínica
- Eritema pernio trombocitopénica - Neurofibromatosis
- Vasoespasmo por: - Necrosis por - Pseudoxantoma
Ergotamina dicumarínicos elasticum
Cocaína - Enfermedad de
Simpaticomiméticos Dego's

Tabla 17.3: Diagnóstico diferencial de vasculitis de gran- El compromiso renal es variable y se manifies-
des vasos ta por hipertensión a insuficiencia renal aguda. La
hipertensión, a veces de difícil control, es mediada
• Infecciosas por la activación del sistema renina-angiotensina-
- Aneurismas micóticos por embolias aldosterona, mientras que la insuficiencia renal
sépticas aguda es producida por la obstrucción mecánica
- Aneurismas por sífilis, brucelosis, VIH o de vasos sanguíneos pequeños, asociada a una
lepra reacción inflamatoria.
• Congénitas o hereditarias En pacientes que desarrollan insuficiencia re-
- Coartación aórtica nal posterior a la realización de procedimientos
- Síndrome de Marfán angiográficos, es crucial diferenciar la falla renal
aguda inducida por contraste, de la producida
- Síndrome de Ehlers Danlos
por la embolia de colesterol, que habitualmen-
- Pseudoxantoma elástico te se desarrolla semanas posteriores al procedi-
- Displasia fibromuscular miento.
- Síndrome de Loeys-Dietz La embolia de colesterol se acompaña con fre-
• Iatrogénica cuencia de síntomas constitucionales como fiebre,
- Arteritis actínica pérdida de peso, anemia y mialgias generalizadas,
lo que conduce a la sospecha de enfermedad sis-
témica. Los hallazgos de laboratorio son inespe-
ca de aterosclerosis avanzada de aorta torácica cíficos e incluyen: leucocitosis, anemia, elevación
y abdominal, en forma espontánea o con mayor de reactantes de fase aguda. El sedimento urinario
frecuencia precipitada por estudios angiográficos, revela micro hematuria con o sin piuria, protei-
procedimientos endovasculares, cirugía vascular nuria y ocasionalmente eosinofiluria. Es frecuente
abdominal y cardiaca, así como también luego de encontrar eosinofilia en el 80% de los casos, que
anticoagulación y tratamiento fibrinolítico. Debe habitualmente es transitoria, y disminución del
ser fuertemente considerada en pacientes añosos complemento. (Tabla 17.4)
con enfermedad vascular ateroesclerótica e histo- Se ha comunicado la presencia de factor reu-
ria de factores precipitantes, que desarrollan insu- matoide y factor antinuclear positivo, así como
ficiencia renal, livedo reticularis o cianosis digital. también anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos
Las manifestaciones clínicas dependen de la (p ANCA), en particular anticuerpos antimielope-
fuente y del tamaño de los émbolos de colesterol, roxidasa.
así como del órgano afectado. La piel y los riño- El diagnóstico de embolia colesterínica requie-
nes son los sitios afectados con mayor frecuencia, re un alto índice de sospecha y se confirma con la
seguido por el compromiso del tracto gastroin- biopsia de piel o renal. Los cristales de colesterol
testinal. Este con frecuencia pasa desapercibido y son disueltos con los métodos de fijación y se vi-
raramente es diagnosticado. sualizan como hendiduras biconvexas con forma
Las manifestaciones cutáneas más frecuentes de aguja, dentro de las luces vasculares, acompa-
son el livedo reticularis, presente en el 50% de los ñado de una reacción inflamatoria perivascular.
pacientes, y la coloración azulada o cianótica de El tratamiento está dirigido a la remoción de la
los dedos. fuente embolígena por vía quirúrgica o endovas-
172
Capítulo 17 - Enfermedades que simulan vasculitis

Tabla 17.4: Manifestaciones clínicas de la embolia por colesterol

• Generales • Abdominal
- Fiebre - Anorexia
- Mialgias - Nauseas y vómitos
- Pérdida de peso - Hemorragia digestiva
- Infarto intestinal
- Pancreatitis aguda
- Alteración de enzimas hepáticas
• Renales • Sistema nervioso central
- Insuficiencia renal aguda o crónica - Amaurosis fugaz
- Hematuria - ACV
- Proteinuria - Síndrome confusional agudo
- Hipertensión - Mononeuropatía
- Infarto renal
• Cutáneas • Laboratorio
- Livedo reticularis - Eosinofilia
- Isquemia digital - Eosinofiluria
- Hipocomplementemia
- Eritrosedimentación elevada
- FAN positivo
- FR positivo
- P ANCA positivo

ris obliga a diferenciarlo de la poliarteritis nodosa


y la presencia de eosinofilia con el síndrome de
Churg-Strauss. Aunque el compromiso respiratorio
en la embolia colesterínica es infrecuente se han
comunicado casos en los que se manifestó como
hemorragia alveolar. Por último, existen publica-
ciones de casos de embolia de colesterol en los
que esta se manifestó inicialmente con cefalea y
síntomas oculares, confundiéndosela con arteritis
de células gigantes.

Endocarditis infecciosa (EI)


La endocarditis infecciosa puede confundirse ini-
cialmente con las vasculitis sistémicas y es capaz de
producir manifestaciones cutáneas diversas, pro-
ducto de la embolización arterial de la vegetación
o por el depósito de inmunocomplejos circulantes.
Figura 17.1: Embolia de colesterol Las embolias pueden presentarse en cualquier
momento en el curso de la enfermedad; pudiendo
ser el síntoma de presentación. Se localizan con
cular y la modificación de los factores de riesgo mayor frecuencia en las extremidades, vasos re-
vascular. El uso de esteroides sistémicos es contro- nales, esplénicos y del sistema nervioso central.
versial, pero podría disminuir la reacción inflama- Otra complicación de la endocarditis infeccio-
toria local y sistémica asociada a esta condición. sa a nivel arterial son los aneurismas micóticos,
Se considera al embolismo de colesterol como debidos a la necrosis de la pared vascular, como
síndrome pseudo vasculítico, debido al compro- consecuencia de embolia séptica de la vasa va-
miso multisistémico, principalmente reno-cutáneo sorum. Al crecer pueden determinar fenómenos
y al proceso inflamatorio subyacente, que puede compresivos y al romperse, hemorragias de la re-
imitar desde el punto de vista clínico e histológico gión afectada.
a una vasculitis. Si bien puede ser confundida con El diagnóstico de endocarditis infecciosa, por
cualquier vasculitis, la presencia de livedo reticula- lo general, asienta en el cuadro clínico caracterís-
173
VASCULITIS SISTÉMICAS | Toma de decisiones

tico, los hallazgos del examen físico, los estudios


bacteriológicos y la ecocardiografía.
Los signos cutáneos son frecuentes y algunos
de ellos característicos de la enfermedad. Las pe-
tequias se encuentran en un tercio de los pacien-
tes, particularmente después de una evolución
prolongada y pueden ser el resultado de vasculitis
local o de émbolos. Se localizan con mayor fre-
cuencia en los sacos conjuntivales, paladar y mu-
cosa oral. Si bien se presentan en baja frecuencia,
las manchas de Janeway y los nódulos de Osler
son elementos muy característicos.
El compromiso renal, mediado por inmuno- Figura 17.2: Ecocardiograma que demuestra vegetación
complejos, puede presentarse como glomérulone- por endocarditis
fritis difusa, a menudo acompañada de hipocom-
plementemia. Este patrón, en el contexto de sín-
tomas sistémicos y lesiones embólicas cutáneas,
puede ser confundido con vasculitis sistémicas,
principalmente en pacientes con hemocultivos
negativos.
Las situaciones clínicas más frecuentes que de-
ben sugerir endocarditis se enumeran en la Tabla
17.5.

Tabla 17.5: Situaciones clínicas que sugieren endocar-


ditis infecciosa

Figura 17.3: Embolias periféricas por endocarditis


• Síndrome febril de causa incierta,
especialmente en enfermo con soplo
cardíaco
• Síndrome febril en paciente portador
de válvula protésica o enfermedad
valvular cardiaca predisponente
• Fiebre y petequias
• Fiebre y embolia sistémica

Las complicaciones embólicas de la EI pueden


manifestarse como anormalidades neurológicas,
artralgias o con lesiones símil vasculitis que pue-
den distraer nuestra atención de una anormalidad
cardíaca subyacente. Por otro lado, la EI como
causa de vasculitis por inmunocomplejos es poco
común y no supera el 3% de los casos de vasculi-
tis leucocitoclástica. Los diagnósticos con los que
pueden confundirse la EI son vasculitis por hi-
persensibilidad, púrpura de Henoch Schonlein, y
vasculitis secundarias a enfermedades sistémicas
como LES o artritis reumatoide.
Dada la enorme implicancia terapéutica que
conlleva el diagnóstico de EI es crucial tener un
alto índice de sospecha de esta entidad, y cuando
la probabilidad clínica es elevada, a pesar de un
ecocardiograma transtorácico negativo, se debe
continuar la evaluación diagnóstica con un eco-
cardiograma transesofágico. Figura 17.4: Aneurisma micótico por endocarditis

174
Capítulo 17 - Enfermedades que simulan vasculitis

Mixoma auricular En ocasiones, la biopsia de lesiones cutáneas, pro-


ducidas por la embolia tumoral, puede demostrar
El mixoma auricular es la neoplasia cardiaca más fragmentos mixomatoides característicos.
frecuente. Habitualmente se localiza en la aurí- En conclusión, la presentación clínica de los
cula derecha y es un simulador importante de mixomas, en particular cuando están ausentes
vasculitis. la manifestaciones clínicas de obstrucción mitral
Se presenta clínicamente con la tríada clásica y predominan las manifestaciones sistémicas y
de síntomas de obstrucción mitral, síntomas em- embólicas, debe considerarse en el diagnóstico
bólicos y manifestaciones sistémicas. Cursa con diferencial de un síndrome vasculítico.
fiebre, pérdida de peso, artromialgias y fenómeno
de Raynaud, asociado a embolismo mixomatoso. Desórdenes trombóticos
Este, en la mitad de los casos, se localiza en el sis-
tema nervioso central, produciendo déficit neu- La trombosis de múltiples vasos puede producir
rológico focal; sin embargo, puede afectar cual- lesiones generalizadas, simulando vasculitis. Por el
quier territorio arterial, produciendo una variedad contrario, la inflamación vascular, produce disfun-
de síndromes clínicos, como p. ej., mononeuritis ción endotelial y predispone a la trombosis; por lo
múltiple. tanto, determinar el evento primario; trombosis o
El desprendimiento de microémbolos pue- inflamación, puede ser una tarea difícil.
de producir microaneurismas por la penetración La presencia de lesiones necróticas cutáneas,
endotelial, crecimiento y destrucción de la media como consecuencia de la agregación plaquetaria
vascular. Este hallazgo angiográfico puede dar lu- y activación de la cascada de la coagulación, como
gar al diagnóstico diferencial con la poliarteritis ocurre