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revisiones y traducciones que se exponen durante el CVMA, como en cursos y congresos
presenciales, no están sometidos a revisión por pares.

Al final del escrito encontrará preguntas y respuestas de opción múltiple relacionadas con el tema.
Las preguntas estarán incluidas en el examen final. Las respuestas pueden no estar mencionadas
en el texto del presente escrito; por lo tanto, el congresista debe realizar su propia investigación
para responderlas y así obtener mayor provecho académico.

El documento PDF es para uso exclusivo del XVIII Congreso Virtual Mexicano de Anestesiología
2021. Prohibido su distribución por cualquier medio impreso o electrónico fuera del CVMA.

SEGURIDAD DEL METAMIZOL

ANTECEDENTES

El metamizol, también conocido como dipirona, es analgésico, antipirético y

espasmolítico de la familia de las pirazolonas utilizado en México y otros países desde hace
más de siete décadas. Una de las principales ventajas del metamizol es que permite un adecuado
control del dolor y/o la fiebre a un costo reducido. Sin embargo, en países como los Estados
Unidos, el metamizol no está disponible debido a algunos reportes que sobre su seguridad se
publicaron en el pasado. En algunas ocasiones los medios masivos de comunicación han
retomado estos reportes dando información, frecuentemente anecdótica y sin el debido apoyo
científico, que puede inducir a confusiones.
El metamizol fue sintetizado por primera vez por la compañía alemana Hoechst AG
(ahora absorbida por Sanofi) en 1920, y su producción masiva comenzó en 1922. En todo el
mundo su adquisición y compra fue libre (sin exigir prescripción médica) hasta los años 70,
cuando se descubrió que existía riesgo de agranulocitosis, enfermedad muy peligrosa y
potencialmente mortal. Sigue habiendo controversia en relación con su nivel de riesgo. En varios
países, las autoridades médicas han prohibido el metamizol totalmente o han restringido su uso, y
lo autorizan exclusivamente bajo prescripción médica.

QUÉ SE CONOCE Y OBJETIVOS

El metamizol es un derivado de la pirazolona, analgésico, antipirético, no narcótico.(1,2)

El metamizol se retiró del mercado en los Estados Unidos y en varios países europeos tras los
informes de agranulocitosis mortal entre los usuarios, pero todavía está disponible con receta
médica y/o venta libre en países de Europa, México, América del Sur y Asia.(3) Todavía existe
una considerable controversia en torno a su seguridad, que ha dado lugar a diferentes niveles de
uso y restricciones regulatorias entre países.
 El metamizol es clasificado como un agente perteneciente al grupo de los
antiinflamatorios no esteroides (AINEs). Se sabe que los efectos analgésico y antiinflamatorio
de la mayoría de los AINEs son debidos a la inhibición de la síntesis de prostaglandinas (PGs) a
nivel periférico. Sin embargo, se ha demostrado que para el metamizol existen mecanismos
adicionales. Se ha descrito que el metamizol también activa la vía óxido nítrico-GMP cíclico-
canales de potasio a nivel periférico. La apertura de los canales de potasio lleva a una
hiperpolarización de la neurona primaria o nociceptor, que provoca su desensibilización. Es decir,
que un estímulo que normalmente activaría al nociceptor, no es capaz de hacerlo en presencia de
metamizol y esto resulta en un efecto analgésico. Asimismo, interfiere con los efectos nociceptivos
del glutamato. Por otro lado, existe evidencia de que la activación de la vía óxido nítrico-GMP
cíclico-canales de potasio también interviene en la relajación del músculo liso, lo que podría
explicar el efecto antiespasmódico que se observa con el metamizol.
Se tiene entonces que el metamizol produce analgesia a nivel periférico por dos
mecanismos diferentes: inhibición de la síntesis de prostaglandinas y activación de la vía
óxido nítrico-GMP cíclico-canales de potasio. Además, existe evidencia de que el metamizol
actúa a nivel del sistema nervioso central, tanto por la inhibición de la síntesis de prostaglandinas,
como por la activación de fibras inhibitorias descendentes y de sistemas opioidérgicos. Estos
mecanismos producen analgesia independientemente de su acción antiinflamatoria. Para el efecto
antipirético, la inhibición de la síntesis de prostaglandinas a nivel central es el principal mecanismo
de acción del metamizol. Por otro lado, se ha observado que el efecto antiinflamatorio del
metamizol no es muy significativo a las dosis usadas en humanos.

ASPECTOS FARMACOLÓGICOS

La dipirona es un derivado de la aminopirina, también denominada noramidopirina,

metamizol, metampirone. Es un compuesto hidrofílico que en solución es rápidamente
hidrolizado a sus metabolitos. Bajo peso molecular (351.3 daltons). La fracción activa 4-metil-
amino-antipirina (MAA), tiene 85% de biodisponibilidad después de la administración oral en
forma de tableta y alcanza su concentración máxima sérica (tmax) en 1.2 a 2 h. La
biodisponibilidad intramuscular y rectal es 87% y 54%, respectivamente. El efecto analgésico
alcanza su pico entre 20 a 45 min después de la administración intravenosa. La unión a
proteínas plasmáticas de los cuatro metabolitos principales de la dipirona es menor al 60%. El
volumen aparente de distribución de MAA es de aproximadamente 1.15 L por kg de masa
corporal. Al ser un compuesto hidrofílico no pasa barreras con facilidad y tiene poca
acumulación en tejidos.
La dipirona es un profármaco que se hidroliza rápidamente por un mecanismo no
enzimático para formar 4-metilaminoantipirina (MAA) su principal metabolito activo. El MAA
se metaboliza en el hígado por desmetilación y produce 4-aminoantipirina; a su vez, el MAA por
oxidación genera 4-formilaminoantipirina (FAA); y finalmente la AA es acetilada por la N-acetil-
transferasa para formar 4-acetilaminoantipirina (AAA). La dipirona favorece la hidroxilación
hepática y eliminación del bupropión (sustrato del CYP2D6) y de otros sustratos de esta isoenzima
(CYP2B6) como ciclofosfamida, selegilina, propofol y efavirenz.
Para la eliminación de los metabolitos de dipirona es necesaria la transformación a
glucurónidos,
los cuales tienen depuración predominantemente renal, cerca de un 60%. Alrededor del 20% de
dipirona es eliminado como MAA, en forma de glucurónido. La MAA tiene una vida media de
eliminación (t1/2) de 2.6 a 3.5 horas a FAA.
El mecanismo de acción de la dipirona comprende un efecto a nivel periférico, reduciendo
la actividad de nociceptores sensibles a la activación de dolor y centralmente al actuar sobre la
sustancia gris periacueductal, activando las vías inhibitorias del dolor. La acción central
explicaría su efecto antiemético y de control de la fotofobia.
Algunos estudios proponen que su acción periférica es el principal mecanismo
analgésico, inhibiendo de manera reversible las dos isoformas de la ciclooxigenasa COX-1
y COX-2. Se propone que la 4-metilaminoantipirina, su principal metabolito activo, inhibe ambas
isoformas; aunque también se ha visto que la dipirona puede inhibir la COX-3. A nivel periférico
ocasiona una desensibilización de las terminaciones del nervio trigémino estimuladas por la
inflamación neurogénica, lo cual se relaciona con su acción antimigrañosa. A su vez, se ha
sugerido que el efecto antinociceptivo periférico también se puede asociar con canales sensibles
al ATP, (adenosin trifosfato) canales de potasio y posiblemente estimulación de la vía L
arginina/NO/cGMP en las neuronas sensoriales. Los efectos centrales y periféricos se asocian, ya
que el efecto periférico genera reducción aferente excitatoria al tallo cerebral, generando una
acción central.
Aunque el mecanismo molecular analgésico y antipirético de la dipirona ha estado en
debate por mucho tiempo, se cree que inhibe la ciclooxigenasa, bloqueando la síntesis de
tromboxano en las plaquetas y de prostaglandinas E1 y E2. En cuanto a su efecto espasmolítico,
se sabe que está relacionado con la formación de las amidas araquidonoles en otros tejidos, que
estimulan los receptores canabinoides. La dipirona puede afectar la permeabilidad de la
membrana celular y de los canales iónicos; y, a su vez, podría reducir o inhibir la concentración de
los aminoácidos excitatorios o N-metil-D-aspartato, mecanismo importante en la migraña con aura,
debido a que en esta patología hay un estado de hiperexcitabilidad neuronal, con mayor
concentración de aminoácidos excitatorios en LCR como glutamato y aspartato.

EFICACIA

La eficacia analgésica y antipirética del metamizol se encuentra muy bien documentada por
numerosos estudios y por la experiencia en millones de pacientes, niños y adultos, alrededor de
todo el mundo. Por lo tanto, este punto no requiere de mayor discusión. Los múltiples mecanismos
de acción arriba referidos explican el potente efecto analgésico que se observa con metamizol en
la práctica clínica, aun en ausencia de una acción antiinflamatoria. La activación de la vía óxido
nítrico-GMP cíclico-canales de potasio da la base para el efecto antiespasmódico del metamizol.
Desde la década de 1970, cuando el metamizol se prohibió inicialmente en varios países,
varios estudios epidemiológicos han evaluado la seguridad del metamizol y otros medicamentos
no narcóticos, incluidos los analgésicos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) y paracetamol,
fármacos con indicaciones similares, pero diferentes perfiles de efectos secundarios. Una
comparativa evaluación de seguridad publicada anteriormente de analgésicos no narcóticos
basada en evidencia médica epidemiológica informó que el exceso de mortalidad estimado con
el tratamiento a corto plazo con metamizol fue similar al acetaminofeno (paracetamol), y
aproximadamente 7 veces menor que el ácido acetilsalicílico (AAS) y 23 veces menor que el
diclofenaco.(4) Sin embargo, la evaluación, que identificó los estudios epidemiológicos
publicados entre 1970 y 1995, se fundamentó en pruebas limitadas, dado que solo se publicaron
cuatro estudios epidemiológicos que evaluaron los resultados adversos asociados con el
metamizol y cumplieron con los criterios de selección. Un reciente metanálisis de estudios clínicos
aleatorizados que proporcionó datos para evaluar la seguridad del metamizol no encontró
diferencias en los efectos adversos notificados entre metamizol y placebo, acetaminofén o
AINEs.(5) Sin embargo, se inscribieron pocos pacientes en los estudios en la revisión para
proporcionar información sobre resultados adversos graves y poco frecuentes asociados con
analgésicos no narcóticos, como agranulocitosis y hospitalizaciones por hemorragia digestiva alta.
El principal objetivo de esta presentación fue realizar una revisión sistemática de la
literatura sobre la seguridad del metamizol. Específicamente, nos centramos en estudios
epidemiológicos (observacionales) de analgésicos no narcóticos que evaluaron los
resultados asociados con una morbilidad y mortalidad significativas (p. ej., anomalías
hematológicas, hemorragia gastrointestinal, anafilaxia, insuficiencia renal y hepatotoxicidad).

MÉTODOS

Estrategia de búsqueda

Estrategia de búsqueda general para realizar una primera búsqueda en PubMed para
identificar estudios epidemiológicos originales que describen la seguridad del metamizol y una
secundaria búsqueda también en PubMed para identificar artículos de revisión relevantes
relacionados con la seguridad del metamizol. Las secciones de referencia de los estudios
originales identificados y los artículos de revisión se examinaron para determinar otros estudios
originales potencialmente relevantes que no fueron identificados por la búsqueda primaria en
PubMed. Después una tercera búsqueda, utilizando Google Scholar, para identificar estudios
epidemiológicos originales que habían citado artículos de revisión relevantes identificados por las
búsquedas en PubMed.
Las búsquedas en PubMed se realizaron el 16 de diciembre de 2014 y la búsqueda en
Google Scholar el 8 de enero de 2015.

Revisión de resúmenes (abstracts)

Dos miembros del equipo de estudio revisaron de forma independiente los resúmenes para
identificar artículos potencialmente relevantes para su recuperación, incluidos los que describen
estudios epidemiológicos en los que se evaluó la seguridad del metamizol (dipirona). Se
recuperaron los artículos identificados como potencialmente relevantes por cualquiera de los
investigadores. No se incluyeron artículos que describan informes de casos, series de casos,
análisis de informes espontáneos o estudios clínicos. Para los estudios originales (PubMed
Search y Google Scholar search), los criterios específicos de exclusión incluyeron:
1) el estudio incluyó únicamente poblaciones no humanas,
2) el resumen no describió una evaluación de metamizol,
3) el estudio no fue epidemiológico.

Para los artículos de revisión (búsquedas en PubMed), los criterios específicos de

exclusión incluyeron lo siguiente:
1) el estudio no fue específico de metamizol o analgésicos no narcóticos como clase (p. ej., el
artículo era una revisión general de una patología específica),
2) la revisión no describió la seguridad de los fármacos,
3) el artículo describía solo una revisión de estudios clínicos aleatorios,
4) el artículo describía solo una revisión de intoxicación o sobredosis.

Se realizaron búsquedas en los resúmenes identificados en ambas búsquedas en PubMed

para identificar artículos de revisión utilizando los criterios anteriores.
Los criterios de exclusión se aplicaron secuencialmente (p. ej., si se excluyó un resumen en
función del primer criterio, no se documentó ningún otro criterio).

Revisión de artículos completos

Dos investigadores revisaron de forma independiente los textos completos de artículos

con el objetivo de identificar estudios epidemiológicos en los que se describiera la seguridad
del metamizol. Las referencias también se examinaron para determinar otros estudios originales
potencialmente relevantes que no fueron identificados por las búsquedas originales.

Los criterios específicos de exclusión incluyeron:

1) el estudio no evaluó el metamizol,
2) el estudio no era un estudio epidemiológico (p. ej., los investigadores asignaron el tratamiento
con analgésicos),
3) los resultados de la evaluación no informaron estimaciones para metamizol individualmente (es
decir, los datos para metamizol se agruparon en una categoría con otros analgésicos),
4) no se incluyó ningún grupo de comparación,
5) el artículo describió informes de casos o una serie de casos,
6) el diseño o los métodos del estudio eran ambiguos,
7) el artículo informó estadísticas (p. ej., datos preliminares) de la misma población de estudio que
otro estudio incluido en la revisión de la literatura.

Los criterios de exclusión se aplicaron secuencialmente y se documentaron. Las

discrepancias con respecto a la inclusión de un estudio para el informe de revisión se resolvieron
por consenso después de las revisiones independientes.
Un solo investigador recopiló información de los artículos calificados utilizando una base de
datos diseñada para capturar información sobre la fuente de datos, el diseño del estudio y la
población, análisis, resultados, fortalezas y limitaciones de cada estudio. Además de extraer datos
para metamizol, se documentaron estimaciones para otros analgésicos no narcóticos con
indicaciones similares (acetaminofén, AAS, ibuprofeno, naproxeno y diclofenaco). Cuando fue
relevante, se revisaron los artículos anteriores citados por los autores que describían el diseño o
los métodos del estudio para obtener la información. Un segundo investigador confirmó la
exactitud de los datos. Según los resultados específicos informados, clasificamos los estudios
según los siguientes resultados: agranulocitosis, anemia aplásica, hemorragia digestiva alta,
anomalías congénitas y otros resultados del embarazo asociados con la exposición
intrauterina, cáncer infantil asociado con la exposición intrauterina, efectos hepáticos,
anafilaxia y hemorragia complicaciones. Cuando se presentan estimaciones de asociación
(razón de probabilidades o momios [odds ratios, OR] y riesgos relativos [RR]), el grupo de
referencia no es la exposición al medicamento de interés, a menos que se indique lo contrario.

RESULTADOS

Revisión de resúmenes (abstracts)

Se identificaron un total de 441 resúmenes en la búsqueda primaria en PubMed (Búsqueda

PubMed 1): se seleccionaron 31 estudios originales para la revisión de texto completo. Se
identificaron 88 resúmenes en la búsqueda secundaria en PubMed (Búsqueda PubMed 2). Se
seleccionaron 19 artículos de revisión para la revisión de texto completo (11 de los cuales también
fueron identificados por PubMed Search 1). Se utilizaron ocho artículos de revisión relevantes
(3,5-11) identificados en las búsquedas 1 y 2 de PubMed para identificar las citas de interés en la
búsqueda de Google Académico. En total, se identificaron 311 citas en la búsqueda de Google
Scholar; Se seleccionaron ocho estudios originales para la revisión de texto completo (cinco de los
cuales se identificaron en PubMed Search 1 o mediante la búsqueda de las secciones de
referencia de los artículos identificados en las búsquedas de PubMed).
Por lo tanto, las búsquedas primarias y secundarias en PubMed y la búsqueda en Google
Scholar identificaron un total de 34 estudios originales y 23 artículos de revisión de texto
completo.

Revisión de artículos completos

De los 34 artículos de texto completo recuperados, 14 se incluyeron en esta revisión.(12-25)

Los revisores identificaron 20 citas para revisión de las referencias de artículos de revisión y
estudios originales. De estos, ocho se incluyeron en la revisión de la literatura.(26-33)
Por lo tanto, de 22 estudios incluidos en esta revisión, 12 se identificaron a partir de la
búsqueda primaria en PubMed, 8 se identificaron mediante referencias de artículos que se
sometieron a revisión de texto completo y 2 se identificaron mediante Google Académico. Seis
estudios evaluaron la agranulocitosis;(15,16,20,23,28,33) tres evaluaron anemia aplásica;(31-33)
cinco evaluaron hemorragia digestiva alta;(13,18,24,29,30) dos evaluaron anomalías congénitas y
los resultados del nacimiento asociado con la exposición en el útero;(12,27) tres evaluaron el
cáncer infantil asociado con la exposición en el útero;(21,25,26) uno evaluó los efectos
hepáticos;(19) uno evaluó anafilaxia;(15) uno evaluó complicaciones hemorrágicas después de
una biopsia hepática percutánea,(22) y uno evaluó la gravedad de la infección por el virus del
dengue.(14)

Descripción de métodos y resultados

Agranulocitosis. Cinco estudios de casos y controles(15,16,20,28,33) y un estudio de cohortes de

casos(23) evaluaron la asociación entre metamizol y agranulocitosis. Las estimaciones del riesgo
relativo (RR) varían entre los estudios, desde 1.5 (IC 95%, 0.8-2.7) a 40.2 (IC 95%, 14.7-113.3)
para la asociación general con metamizol; un estudio(19) realizado en Tailandia tuvo muy pocos
casos para evaluar adecuadamente la asociación con metamizol (25 casos; 1 caso estuvo
expuesto al metamizol). Las asociaciones entre acetaminofeno, AAS/salicilatos, diclofenaco u
otros AINEs y agranulocitosis se encontraron de manera inconsistente entre los estudios, y los
riesgos en general fueron sustancialmente menores para estos analgésicos no narcóticos en
comparación con el metamizol.
El International Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study (IAAAS) fue el primer
estudio de casos y controles a gran escala para evaluar la asociación entre agranulocitosis y
metamizol.(31) Las estimaciones de riesgo relativo (RR) para la asociación entre agranulocitosis y
metamizol variaron según la región, con el RR ajustado asociado con el uso de metamizol es de
16 (IC 95%, 6.9-38) para las regiones de Ulm, Alemania Occidental/Berlín Occidental/Barcelona
en comparación con un RR ajustado de 1.5 (IC 95%, 0.8-2.7) en Israel/Budapest/Sofía/Milán. Los
RR ajustados fueron 1.2 (IC 95%, 0.7-2) para el acetaminofén y 2 (IC 95%, 1.3-3.2) para los
salicilatos en todas las regiones. Se evaluaron los riesgos de agranulocitosis para duraciones de
uso <5 días frente a ≥5 días; no se encontró una tendencia consistente entre los analgésicos no
narcóticos o para las diferentes regiones entre los usuarios de metamizol. Se informaron
estimaciones del exceso de riesgo por millón para los fármacos asociados con un mayor riesgo de
agranulocitosis; el exceso de riesgo fue de 0.6 para el metamizol (Ulm/Berlín/Barcelona) y de
0.06 para los salicilatos.
Ibáñez informó los resultados de un estudio de casos y controles de un centro que había
participado en el IAAAS (Barcelona) entre 1980 y 1986.(16) Incluidos los datos recopilados entre
1980 y 2001, los investigadores informaron un RR 25.76 (IC 95%, 8.39-79.12) para exposición al
metamizol. Los RR ajustados fueron 1.54 (IC 95%, 0.68-3.52) para acetaminofeno, 1.39 (IC
95%, 0.67-2.88) para AAS y 3.86 (IC 95%, 1-15) para diclofenaco. Ibáñez realizó análisis
adicionales sobre la asociación entre metamizol y agranulocitosis, incluida una evaluación del
efecto de la dosis y la duración de la exposición. (34) El RR ajustado fue mayor cuando la
duración de la exposición (determinada como el tiempo entre primera y última dosis) fue entre 22 y
31 días (RR 167.7; IC 95%, 19.6-2567.7), en comparación con otros períodos de tiempo (RR 14.7
para 1 día, 34.4 para 2-10 días y 12.4 para 31-180 días), aunque los intervalos de confianza
fueron amplios y superpuestos.
El número de días de exposición fue mayor en los casos comparados con los controles, con
un 66% de los casos y un 40% de los controles con más de 2 días de exposición. Un estudio de
cohortes de casos realizado en los Países Bajos durante el período de 1987 a 1990 identificó
casos potenciales utilizando el Dutch Centre for Health Care Information.(23) La exposición a
medicamentos en la ventana de 10 días anterior al inicio de los síntomas se identificó mediante el
contacto con el médico de cabecera o farmacéutico del paciente o el historial del paciente. La
cohorte de referencia consistió en todas las personas en el área de influencia de todas las
farmacias incluidas en el Pharmaco Morbidity Record Linkage System [Sistema de Vinculación de
Registros de Morbilidad Farmacológica (PHARMO RLS)]. El RR ajustado con metamizol fue
26.4 (IC 95%: 4.4-111.1). El RR ajustado fue 2.4 (IC 95%, 1.1-5.2) para el acetaminofeno, 3.6
(IC 95%, 1.3-9.3) para los salicilatos y 2.5 (IC 95%, 1.3-4.9) para otros AINEs. Las estimaciones
del exceso de riesgo por cada millón de tratamientos fueron 1.36 para metamizol, 0.07 para
acetaminofén, 0.14 para salicilatos y 0.08 para AINEs.
El estudio LATIN en América Latina, realizado entre el 2002 y 2005 en siete instituciones
hospitalarias en Brasil, dos en Argentina y una en México, concluyó que la tasa de incidencia de
agranulocitosis es de 0.38 casos por un millón de habitantes/año, y no hay razón para que se
tomen medidas de salud pública con respecto a la comercialización de la dipirona (28). La
exposición a medicamentos en el período de 10 días antes de la aparición de los síntomas se
identificó mediante entrevistas con los pacientes. El metamizol no se relacionó con un mayor
riesgo de agranulocitosis (RR 2.4; IC 95%, 0.8-6.7). Los RR ajustados fueron 1.9 (IC 95%,
0.3-12.1) para acetaminofeno, 1.4 (IC 95%, 0.2-6.8) para AAS y 4 (IC 95%, 0.5-29.9) para
diclofenaco.
Huber realizó un estudio de casos y controles reciente que identificó casos y controles de
una población adulta atendida por los 51 hospitales de Berlín.(15) Las exposiciones a fármacos en
un período de 7 días antes de la aparición de los síntomas se identificaron a través de entrevistas
con los pacientes. Ajustando por sexo, edad y exposición a otros fármacos del paciente, el RR fue
40.2 (95% 14.7-113,3) para metamizol. El RR para acetaminofén fue 5.1 (IC 95%, 1.02-20.4);
no se encontró una asociación estadísticamente significativa para AAS y diclofenaco.
Anemia aplásica. Tres estudios de casos y controles evaluaron la relación entre metamizol y
anemia aplásica, identificándose el uso de fármacos con los pacientes. Los resultados no sugieren
una asociación entre metamizol y anemia aplásica, con estimaciones de RR que van desde 0.5 (IC
95%, 0.3-0.9) a 1.6 (IC 95%, 0.6-4.4).(31-33) No hay una consistente relación entre
acetaminofén, AAS/salicilatos o diclofenaco y anemia aplásica.

Sangrado de tubo digestivo alto. Sangrado gastrointestinal superior. De los 5 estudios de casos y
controles que evaluaron el riesgo de hemorragia digestiva alta,(13,18,24,29,30) 4 encontraron
aumento del riesgo estadísticamente significativo asociado con metamizol, menor riesgo que el
encontrado para AINEs con/sin AAS y ligeramente más alto que con acetaminofén. Las
estimaciones de RR fueron metamizol 1.4-2.7, acetaminofén 0.6-1.5, AAS 1.8-8, ibuprofeno
1.3-4.1, naproxeno 2.1-10 y diclofenaco 1.3 a 7.9.
Cuatro de 5 estudios de casos y controles identificaron información sobre exposiciones a
fármacos con los pacientes.(18,24,29,30) El otro estudio de Abajo identificó exposición a fármacos
en la Base de datos para la Investigación Farmacoepidemiológica en Atención Primaria (BIFAP),
que es una base de datos informatizada basada en historias clínicas anónimas de pacientes en
España.(13) Este último estudio, que no identificó uso no registrado de medicamentos sin receta e
incluyó una población de estudio más antigua que otros estudios de casos y controles, informó las
estimaciones de RR más bajas para los AINEs con/sin AAS, que fueron similares al RR para
metamizol (RR 1.52, IC 95%, 1.09- 2.13). En contraste, las estimaciones de RR para AINEs
con/sin AAS fueron aproximadamente 2 veces más elevadas o más que el metamizol en los
4 estudios de casos y controles que recopilaron información sobre exposición a medicamentos a
través de entrevistas con pacientes.
El riesgo de hemorragia del tubo digestivo alto es mayor con dosis elevadas de AINEs
con/sin AAS(13,29,30) y al inicio del tratamiento, es decir, una duración del tratamiento menor de
30 días).(13,30) El impacto de la dosificación y duración entre los usuarios de metamizol no se
evaluó.
Alteraciones congénitas y pronósticos de los recién nacidos expuestos al metamizol in utero. Un
estudio de casos y controles(12) y un estudio de cohortes(27) evaluaron el riesgo de anomalías
congénitas y otros resultados del embarazo relacionados con el metamizol. Los resultados de los
estudios no proporcionan evidencia que sugiera una fuerte vínculo con resultados específicos,
pero los estudios tienen una serie de limitaciones. Banhidy realizó una evaluación del riesgo de
anomalías congénitas asociadas con el metamizol utilizando datos del conjunto de datos de
vigilancia de casos y controles de anomalías congénitas de Hungría.(12) La exposición al uso de
fármacos durante el embarazo se identificó mediante cuestionarios o entrevistas para pacientes y
libros de registro prenatales. Entre los 25 grupos de anomalías congénitas valorados, 3 grupos de
anomalías congénitas (cardiovasculares, diafragmáticas y otras anomalías congénitas aisladas) se
asociaron con metamizol en comparación con los controles de la población. No se encontraron
asociaciones estadísticamente significativas utilizando los controles de malformación
como grupo de referencia.
Bar-Oz evaluó el riesgo de anomalías congénitas y otros resultados del embarazo entre las
mujeres que llamaban por teléfono a cuatro servicios de información sobre padecimientos
teratógenos en Israel e Italia.(27) Se realizaron entrevistas telefónicas de seguimiento para
determinar los resultados. No hubo diferencias estadísticamente significativas entre los
grupos en la tasa de malformaciones mayores [RR 1.55 (IC 95%, 0.26-9.05)] u otros resultados
del embarazo, incluidos nacidos vivos, abortos espontáneos y abortos electivos, edad gestacional
al nacer, tasa de prematuridad y peso al nacer y estado fetal no satisfactorio.

Cáncer en la infancia por exposición al metamizol in utero. Dos estudios de casos y controles
evaluaron la leucemia infantil(25,26) y un estudio de casos y controles(21) evaluó el tumor de
Wilms asociado con exposiciones in utero por metamizol. Alexander realizó un estudio piloto
multinacional de casos y controles para evaluar la relación entre fármacos y leucemia infantil.(26)
Las exposiciones se identificaron mediante entrevistas con las madres. El RR para metamizol fue
2.83 (IC 95%, 1.15-6.99). Couto realizó un estudio de casos y controles en Brasil para evaluar los
factores de riesgo asociados con la leucemia infantil.(25) En el análisis se incluyeron un total de
176 casos de leucemia linfocítica aguda, 55 casos de leucemia mieloide aguda y 411 controles.
No se encontró un asociación estadísticamente significativa para leucemia mieloide aguda
o leucemia linfocítica aguda para ninguno de los analgésicos no narcóticos evaluados
(metamizol, acetaminofén con/sin AAS, AAS).
Sharpe informó sobre la relación entre metamizol y tumor de Wilms utilizando un
subconjunto de pacientes que fueron inscritos en un estudio a nivel nacional por el Grupo de
Estudio de Tumores de Wilms de Brasil y nueve casos adicionales que no fueron elegibles para el
estudio clínico.(21) Los pediatras que fueron capacitados como entrevistadores seleccionaron
controles. La exposición a fármacos durante el embarazo se identificó mediante entrevistas con
los padres; los entrevistadores no estaban cegados al estado del caso. Las estimaciones del RR
fueron 10.89 (IC 95%, 2.38-49.9) entre los usuarios de metamizol y de bajos ingresos, 0.66
(IC 95%, 0.17-2.60) con ingresos medios y 2.56 (IC 95%, 0.72-9.12) de altos ingresos. La
estimación de RR en AINEs fue 0.91 (IC 95%, 0.27-3.12).

Efectos hepáticos. Un estudio valoró los efectos hepáticos asociados con el metamizol.(19)
Sabate identificó casos de lesión hepática aguda en una población de 15 años o más identificados
en una red de 12 hospitales en Barcelona, España.(19) Exposiciones a fármacos dentro de los 15
días (patrón hepatocelular) o 30 días (patrón colestásico agudo o mixto) antes del inicio de los
síntomas de la enfermedad hepática que fueron se identificados por entrevista con los pacientes.
Las estimaciones de RR fueron metamizol 3.1 (IC 99%, 0.4-11.4), paracetamol 7 (IC 99%, 3.3-
13.9), AAS 5.4 (IC 99%, 2-12.3) y diclofenaco 7.6 (IC 99%, 1.8-22).
Anafilaxia. Un estudio evaluó el riesgo de anafilaxia en hospitales en Hungría, España, India y
Suecia.(17) El estudio informó sobre los riesgos de varios fármacos administrados en el entorno
hospitalario basándose en diversas suposiciones para extrapolar los datos de exposición. Las
estimaciones de la incidencia de anafilaxia por cada 10,000 pacientes expuestos fueron para
metamizol 8.1 (IC 95%, 3.5-19), paracetamol 4.5 (IC 95%, 2.1-9.7), AAS 2.1 (IC 95%, 0.7-6.5) y
diclofenaco 7.2 (IC 95%, 2.6-20).

Complicaciones hemorrágicas. Terjung evaluó los factores de riesgo de sangrado en pacientes

que se sometieron a biopsia hepática percutánea diagnóstica en el departamento de Medicina
Interna de la Universidad de Bonn, Alemania.(22) La información sobre la exposición a fármacos
se identificó mediante la revisión de la historia clínica. El RR ajustado entre metamizol y
complicaciones hemorrágicas fue de 2.8 (IC 95%, 1.1-7.4).

Severidad por infección por dengue. Díaz-Quijano informó los resultados de un estudio de cohorte
prospectivo que evaluó el riesgo de fiebre hemorrágica por dengue y otros indicadores de la
gravedad de la infección asociada con metamizol.(14) De los 110 pacientes que cumplieron con
los criterios de elegibilidad, 17 estuvieron expuestos a metamizol. El RR de la asociación
metamizol y dengue hemorrágico fue 7.29 (IC 95% 1.79-29.72). No hubo una asociación
estadísticamente significativa entre diclofenaco o ibuprofeno y el riesgo de desarrollar fiebre
hemorrágica del dengue u otros indicadores de la gravedad de la infección.

SEGURIDAD

Durante décadas ha llamado la atención el hecho de que el metamizol sea capaz de

producir un efecto analgésico y antipirético provocando un daño significativamente menor que
otros AINEs. En la actualidad es posible explicar estas observaciones. Se sabe que el daño
gastrointestinal por AINEs se debe a la inhibición de la síntesis de prostaglandinas
gastroprotectoras. El metamizol inhibe la síntesis de prostaglandinas preferentemente a nivel
central, lo que explica por qué se logra un efecto antipirético sin provocar daño gastrointestinal.
Por otro lado, el metamizol produce analgesia por múltiples mecanismos de acción. Por lo tanto,
controla el dolor adecuadamente con un menor grado de inhibición de la la síntesis de
prostaglandinas a nivel periférico que otros AINEs y, por ende, produciendo menos daño
gastrointestinal.
El metamizol se administra por vía oral como un profármaco, que se transforma en el tracto
intestinal al metabolito 4-metilaminoantipirina (4-MAA), este es fácilmente absorbido,
necesitando un corto periodo de tiempo para alcanzar la concentración sistémica máxima (tmax de
1.2 a 2 horas). El metamizol administrado por vía oral se absorbe casi de forma completa.
En el hígado, el (4-MAA) se convierte en un segundo metabolito activo, el 4-aminoantipirina (4-
AA). Posteriormente el (4-AA) se transforma en los metabolitos inactivos: 4-formil aminoantipirina
(4-FAA) y 4-acetilaminoantipirina (4-AAA).

- Vía oral: Se absorbe bien después de administración oral y su concentración plasmática

alcanza un nivel máximo entre los 30 y 120 min. Tiene una vida media biológica de 8 a 10 h.
Su unión a proteínas plasmáticas es discreta, la metilaminoantipirina se metaboliza en el hígado a
aminoantipirina y es eliminada por riñón en 90%. En adultos, 500-1000 mg cada 6 u 8 horas.
- Intramuscular, intravenosa: Adultos, 1 g cada 6 u 8 horas IM. 1 a 2 g cada 8-12 horas IV.

Se ha observado que el uso del metamizol por la vía intravenosa puede producir un
descenso abrupto de la presión arterial. Este descenso puede ser explicado porque la activación
de la vía óxido nítrico-GMP cíclico-canales de potasio produce vasodilatación. Debe recordarse
que la presión arterial está regulada por una serie de procesos fisiológicos de tipo homeostático, y
que estos procesos requieren de cierto tiempo para activarse. Por lo tanto, un bolo intravenoso de
metamizol puede ocasionar una caída brusca de la presión. Sin embargo, si el metamizol se
administra diluido y lentamente, se dará el tiempo necesario para la activación de los procesos
homeostáticos y se evitará esta reacción adversa.
La mayor preocupación con el uso de metamizol son algunos reportes en la literatura
médica sobre casos de agranulocitosis y otras discracias sanguíneas asociados con el uso de
este medicamento. Se ha demostrado que el metamizol y su metabolito activo MAA, al igual
que el AAS y diclofenaco, no afectan el proceso de diferenciación de los granulocitos ni
inducen apoptosis de los granulocitos ya diferenciados. Estos resultados sugieren que la
agranuclocitosis no es debida a un efecto tóxico del metamizol o de sus metabolitos, sino
que tiene un origen inmunoalérgico. De hecho, se ha reportado que la agranuclocitosis puede
ser ocasionada por una variedad de medicamentos, incluyendo a las penicilinas, la carbamazepina
el trimetoprim-sulfametoxazol, diclofenaco y clorpromazina, entre muchos otros. Debe tenerse en
cuenta que el número de casos de una cierta reacción adversa a un medicamento aumenta con el
número de individuos expuestos. El metamizol es un medicamento que ha sido ampliamente
usado en numerosos países por más de siete décadas. Por lo tanto, un número de individuos del
orden de cientos de millones, ha sido tratado con este medicamento. En consecuencia, no es de
sorprender que existan varios reportes de caso de una reacción de tipo inmunoalérgico, como es
la agranulocitosis.
En las primeras décadas del siglo XX aparecieron en Estados Unidos algunos reportes
aislados de observaciones anecdóticas sobre agranulocitosis asociada a metamizol. Las
conclusiones de estos reportes, sin embargo, no son aceptables desde el punto de vista de la
Medicina Basada en Evidencia debido a la falta de rigor científico en la metodología usada. En
1986 se publicó el estudio epidemiológico más grande sobre metamizol, el llamado Estudio Boston
o International Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study (IAAAS). Este estudio arrojó una
incidencia de 1.2 casos de agranulocitosis por un millón de personas expuestas al
metamizol hasta por una semana. El Estudio Boston también demostró variaciones geográficas
en la incidencia de agranulocitosis asociada con la exposición a metamizol.
En nuestra experiencia, la incidencia de agranulocitosis debida al metamizol en México
es muy baja. En la Clínica del Dolor del Hospital General de México, a la que acuden de más de
1,000 pacientes al mes y donde el metamizol es frecuentemente usado, sólo se ha observado un
caso de agranulocitosis en los últimos 25 años. Vargas Correa [Med Int Mex 1999;15(1):6-10]
realizó un estudio sobre la incidencia de agranulocitosis en el Hospital Regional Mérida del
Instituto de Seguridad y Servicios Sociales para los Trabajadores del Estado (ISSSTE), de 1994 a
1996. En este período se estudiaron 547,432 pacientes. Se detectaron tres casos de
agranulocitosis, pero ninguno estuvo relacionado con el uso de metamizol. De los 82,803
pacientes que recibieron metamizol en este período, ninguno presentó agranulocitosis u
otra discracia sanguínea. De esta forma, se concluye que el metamizol es un medicamento
seguro para su uso en México. En el caso específico de pacientes pediátricos, en los que el
metamizol es frecuentemente usado, nuestra experiencia revela que este medicamento es eficaz y
de muy bajo riesgo, por lo que se justifica su uso en esta población en nuestro medio. Los casos
de efectos secundarios importantes en pediatría generalmente se deben a mala administración del
medicamento, especialmente por medicación equivocada por parte de los padres.
El panorama completo de la seguridad del metamizol no puede tenerse sin compararlo con
otros medicamentos del grupo de los AINEs, utilizados para indicaciones clínicas similares.
Andrade [J Clin Epidemiol 1997;51:1357-1365] examinó todos los reportes de la literatura
publicados en inglés sobre la mortalidad producida por efectos adversos gastrointestinales,
renales, hematológicos, alérgicos, u otros. Este estudio incluye cientos de millones de casos y los
resultados muestran que el incremento en el riesgo de mortalidad con diclofenaco y AAS es de
525 y 185 muertes por 100 millones de usuarios, respectivamente. Que se deben
fundamentalmente a hemorragias gastrointestinales. En cambio, el metamizol sólo causa un
incremento en el riesgo de mortalidad de 25 muertes por 100 millones de usuarios, debido a
anafilaxia, agranulocitosis y anemia aplástica. Dentro de esta perspectiva, puede decirse que a
pesar de tener un cierto potencial, si bien muy bajo, de producir discrasias sanguíneas, su
prácticamente nulo potencial de producir daño gastrointestinal hace del metamizol uno de los
medicamentos más seguros dentro del grupo de los AINEs.

DISCUSIÓN

En esta revisión se incluyeron 22 estudios epidemiológicos que evaluaron la seguridad del

metamizol. En general, la evidencia sugiere una asociación con la agranulocitosis, aunque el
nivel de riesgo no se puede concluir con precisión basándose en los datos actualmente
disponibles. Además, los estudios indican un mayor riesgo de hemorragia digestiva alta
asociado con el metamizol, un riesgo que generalmente es menor que el riesgo por AINEs
con/sin AAS. No hay pruebas suficientes para determinar si el metamizol aumenta el riesgo
de otros resultados (p. ej., Anemia aplásica, anomalías congénitas y otros resultados del
embarazo, cáncer infantil, efectos hepáticos, anafilaxia, complicaciones hemorrágicas), ya
que pocos estudios han evaluado estos resultados, y estos estudios a menudo han tenido
tamaños de muestra pequeños y una serie de otras limitaciones que pueden haber sesgado los
resultados.
Las decisiones en la administración del metamizol se han basado en el riesgo de
agranulocitosis por su uso. Los estudios epidemiológicos publicados generalmente señalan un
bajo riesgo con el uso a corto plazo de metamizol. El riesgo de agranulocitosis por millón con 7
días de exposición se estimó en 0.6 para el metamizol en el estudio de Kaufman(33), según la
estimación de RR de 16 determinada para las regiones de Ulm, Alemania Occidental/Berlín
Occidental/Barcelona. El riesgo estimado durante 10 días de exposición al metamizol fue
ligeramente superior en el estudio de Van der Klauw(23) (1.36 por millón). Huber analizó más
datos del estudio de vigilancia de casos y controles de Berlín e informaron un riesgo de 0.96 casos
por millón por año de agranulocitosis por metamizol.(35)
Estas estimaciones son sustancialmente más bajas que la estimación de 1 caso por 1,400
pacientes ambulatorios tratados con metamizol informada en un estudio realizado en Suecia que
utilizó informes espontáneos y datos de ventas de farmacia.(36,37) Por el contrario, las
estimaciones de dos estudios realizados en Polonia sugieren que el riesgo de agranulocitosis
asociada al metamizol es de aproximadamente 0.2 casos por millón de personas/día de uso,
según los casos identificados en los centros de hematología y los datos de venta de
medicamentos.(38,39) En otro estudio basado en informes de seguridad espontáneos de Suiza, la
tasa de incidencia mínima que se informó de agranulocitosis por metamizol fue de 0.46 a 1.63
casos por millón.(40) Mientras que el 44% de los casos recibieron metamizol durante menos de
7 días en este último estudio, el uso de datos de informes por los pacientes y la falta de
información sobre los patrones de uso en la población en general son limitaciones potenciales en
la interpretación de estos resultados, además de la estimación de la realización del estudio En
Suecia, el riesgo de agranulocitosis atribuible al uso de metamizol parece sustancialmente más
bajo que el riesgo excesivo de hemorragia digestiva alta asociado con el uso a corto plazo de
metamizol u otros analgésicos no narcóticos.(4)

QUÉ HAY DE NUEVO Y CONCLUSIÓN

Los estudios publicados informaron diferencias en la magnitud del riesgo de resultados

adversos relacionados con el uso de metamizol y, a menudo, tenían tamaños de muestra
pequeños y una serie de otras limitaciones que pueden haber sesgado los resultados.
Sobre la base de los hallazgos de esta revisión, es necesario realizar estudios epidemiológicos
futuros para cuantificar mejor los riesgos potenciales asociados con el metamizol en comparación
con otros analgésicos no narcóticos. Los estudios epidemiológicos bien diseñados permitirían la
evaluación de resultados poco frecuentes asociados con una morbilidad y mortalidad significativas
que serían difíciles de evaluar en estudios clínicos aleatorios, dadas las grandes poblaciones
necesarias para un poder estadístico adecuado para detectar diferencias entre las poblaciones
que reciben los agentes. A diferencia de las evaluaciones basadas en informes espontáneos o
series de casos, los estudios epidemiológicos bien diseñados incluyen un grupo de comparación
para permitir estimaciones de riesgos relativos y excesivos asociados con agentes individuales.
Además de la identificación cuidadosa de las exposiciones (uso de medicamentos recetados y sin
receta), los resultados y los posibles factores de confusión, la evaluación del impacto de los
diferentes patrones de uso (duración del tratamiento, dosis, terapia previa) y la determinación de
los grupos de pacientes que pueden ser en mayor riesgo de resultados adversos es necesario.
Dados los diferentes perfiles de efectos secundarios de los analgésicos no narcóticos, los riesgos
de todos los resultados importantes asociados con estos agentes deben determinarse y utilizarse
para realizar una revisión exhaustiva y una evaluación comparativa de la seguridad de los
analgésicos no narcóticos con el fin de ayudar tanto a los reguladores como a los proveedores a
tomar decisiones informadas.
El metamizol o dipirona es un medicamento eficaz para el tratamiento sintomático del dolor
y/o de la fiebre con un perfil costo/beneficio y riesgo/beneficio muy favorable. Si bien existen
reportes sobre agranuclocitosis asociada al metamizol, el hecho es que la incidencia en México
es tan baja, que no aparece en las estadísticas nacionales. La eficacia y seguridad del
metamizol están apoyadas sobre bases científicas con respecto a sus mecanismos de acción y
grandes estudios epidemiológicos adecuados desde el punto de vista de Medicina Basada en
Evidencia. Por lo tanto, se considera al metamizol como un medicamento con una relación
riesgo/beneficio adecuado para su uso en nuestro medio.

REFERENCIAS

1. Barzaga AZ, Choonara I. Balancing the risks and benefits of the use of over-the-counter pain
medications in children. Drug Saf, 2012;35:1119–1125.
2. Schug SA, Manopas A. Update on the role of non-opioids for postoperative pain treatment. Best
Pract Res Clin Anaesthesiol, 2007;21:15–30.
3. Arellano F, Sacristan JA. Metamizole: reassessment of its therapeutic role. Eur J Clin
Pharmacol, 1990;38:617–619.
4. Andrade SE, Martinez C. Comparative safety evaluation of non-narcotic analgesics. J Clin
Epidemiol, 1998;51:1357–1365.
5. Kötter T, da Costa BR. Metamizole-associated adverse events: a systematic review and meta-
analysis. PLoS ONE, 2015;10:e0122918.
6. Brogden RN. Pyrazolone derivatives. Drugs, 1986;32(Suppl 4):60–70.
7. Fendrich Z. Metamizol–a new effective analgesic with a long history. Overview of its
pharmacology and clinical use. Casopis Lekaru Ceskych, 2000;139:440–444.
8. Hamerschlak N, Cavalcanti AB. Neutropenia, agranulocytosis and dipyrone. Sao Paulo Med J,
2005;123:247–249.
9. Hassan K, Khazim K. Acute kidney injury associated with metamizole sodium ingestion. Ren
Fail, 2011;33:544–547.
10. Jasiecka A, Maslanka T. Pharmacological characteristics of metamizole. Pol J Vet Sci,
2014;17:207–214.
11. Koster HT, Avis HJ. Metamizole in postoperative pain management. Ned Tijdschr Geneeskd,
2012;156:A4323.
12. Banhidy F, Acs N. A population-based case-control teratologic study of oral dipyrone treatment
during pregnancy. Drug Saf, 2007;30:59–70.
13. de Abajo FJ, Gil MJ. Upper gastrointestinal bleeding associated with NSAIDs, other drugs and
interactions: a nested case-control study in a new general practice database. Eur J Clin
Pharmacol, 2013;69:691–701.
14. Diaz-Quijano FA, Villar-Centeno LA. Effectiveness of early dipyrone administration on severity
of dengue virus infection in a prospective cohort. Enferm Infecc Microbiol Clin, 2005;23:593–597.
15. Huber M, Andersohn F. Drug-induced agranulocytosis in the Berlin case-control surveillance
study. Eur J Clin Pharmacol, 2014;70:339–345.
16. Ibanez L, Vidal X. Population-based drug-induced agranulocytosis. Arch Intern Med,
2005;165:869–874.
17. International Collaborative Study of Severe Anaphylaxis. Risk of anaphylaxis in a hospital
population in relation to the use of various drugs: an international study. Pharmaco epidemiol Drug
Saf, 2003;12:195–202.
18. Laporte JR, Carne X. Upper gastrointestinal bleeding in relation to previous use of analgesics
and non-steroidal anti-inflammatory drugs. Catalan Countries Study on Upper Gastrointestinal
Bleeding. Lancet, 1991;337:85–89.
19. Sabate M, Ibanez L. Risk of acute liver injury associated with the use of drugs: a multicentre
population survey. Aliment Pharmacol Ther, 2007;25:1401–1409.
20. Shapiro S, Issaragrisil S. Agranulocytosis in Bangkok, Thailand: a predominantly drug-induced
disease with an unusually low incidence. Aplastic Anemia Study Group. Am J Trop Med Hyg,
1999;60:573–577.
21. Sharpe CR, Franco EL Use of dipyrone during pregnancy and risk of Wilms’ tumor. Brazilian
Wilms’ Tumor Study Group. Epidemiology, 1996;7:533–535.
22. Terjung B, Lemnitzer I. Bleeding complications after percutaneous liver biopsy. An analysis of
risk factors. Digestion, 2003;67:138–145.
23. van der Klauw MM, Goudsmit R. A population-based case-cohort study of drug-associated
agranulocytosis. Arch Intern Med, 1999;159:369–374.
24. Lanas A, Serrano P. Risk of upper gastrointestinal bleeding associated with non-aspirin
cardiovascular drugs, analgesics and nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Eur J Gastro Hepatol,
2003;15:173–178.
25. Couto AC, Ferreira JD. Pregnancy, maternal exposure to analgesic medicines, and leukemia in
Brazilian children below 2 years of age. Eur J Cancer Prev, 2015;24:245–252.
26. Alexander FE, Patheal SL. Transplacental chemical exposure and risk of infant leukemia with
MLL gene fusion. Cancer Res, 2001;61:2542–2546.
27. Bar-Oz B, Clementi M. Metamizol (dipyrone, optalgin) in pregnancy, is it safe? A prospective
comparative study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol,
2005;119:176–179.
28. Hamerschlak N, Maluf E. Incidence and risk factors for agranulocytosis in Latin American
countries - the Latin Study: a multicenter study. Eur J Clin Pharmacol, 2008;64:921–929.
29. Laporte JR, Ibanez L. Upper gastrointestinal bleeding associated with the use of NSAIDs:
newer versus older agents. Drug Saf, 2004;27:411–420.
30. Lanas A, Garcia-Rodriguez LA. Risk of upper gastrointestinal ulcer bleeding associated with
selective cyclooxygenase-2 inhibitors, traditional nonaspirin non-steroidal anti-inflammatory drugs,
aspirin and combinations. Gut, 2006;55:1731–1738.
31. Maluf E, Hamerschlak N. Incidence and risk factors of aplastic anemia in Latin American
countries: the LATIN case-control study. Haematologica, 2009;94:1220–1226.
32. Mary JY, Guiguet M. Drug use and aplastic anaemia: the French experience. French
Cooperative Group for the Epidemiological Study of Aplastic Anaemia. Eur J Haematol Suppl,
1996;60:35–41.
33. Kaufman DW. The drug etiology of agranulocytosis and aplastic anemia. New York: Oxford
University Press, 1991.
34. Ibanez L, Vidal X. Agranulocytosis associated with dipyrone. Eur J Clin Pharmacol,
2005;60:821–829.
35. Huber M, Andersohn F. Metamizole-induced agranulocytosis revisited: results from the
prospective Berlin Case-Control Surveillance Study. Eur J Clin Pharmacol, 2015;71:219–227.
36. Hedenmalm K, Spigset O. Agranulocytosis and other blood dyscrasias associated with
dipyrone (metamizole). Eur J Clin Pharmacol, 2002;58:265–274.
37. Backstrom M, Hagg S. Utilization pattern of metamizole in northern Sweden and risk estimates
of agranulocytosis. Pharmacoepidemiol Drug Saf, 2002;11:239–245.
38. Basak GW, Drozd-Sokolowska J. Update on the incidence of metamizole sodium-induced
blood dyscrasias in Poland. J Int Med Res, 2010;38:1374–1380.
39. Maj S, Lis Y. The incidence of metamizole sodium-induced agranulocytosis in Poland. J Int
Med Res, 2002;30:488–495.
40. Blaser LS, Tramonti A. Hematological safety of metamizole: retrospective analysis of WHO and
Swiss spontaneous safety reports. Eur J Clin Pharmacol, 2015;71:209–217.

Recordatorio: Las preguntas y respuestas podrían no estar publicadas en el texto del artículo; por
lo tanto, el congresista debe hacer su propia investigación para responderlas y obtener mayor
provecho académico.

1. El metamizol fue sintetizado por primera vez por la compañía alemana Hoechst AG (ahora
Sanofi) en…

a) 1940
b) 1930
c) 1920

2. El metamizol, derivado de la pirazolona, tiene efecto…

a) Analgésico y antipirético.
b) Analgésico, antipirético y espasmolítico.
c) Analgésico, antipirético y potente antiinflamatorio.

3. No es un mecanismo de acción de la dipirona:

a) Inhibe el mecanismo de acción de los canales de potasio.

b) Aumenta la síntesis de óxido nítrico e interfiere con los efectos nociceptivos del glutamato.
c) Inhibe la síntesis de las prostaglandinas.

4. Efecto terapéutico menos considerable del metamizol en la dosificación en humanos:

a) Analgésico
b) Antiinflamatorio.
c) Antiespasmódico.
d) Antipirético.

5. Década en la que se prohibió el uso de la dipirona en Estados Unidos y varios países más:

a) 60s
b) 70s
c) 80s
d) 90s

6. Primer estudio de casos y controles a gran escala para evaluar el vínculo entre la dipirona y
agranulocitosis:

a) Incidence and risk factors for agranulocytosis in Latin American countries. Eur J Clin Pharmacol,
2008;64:921-929.
b) Pharmaco Morbidity Record Linkage System.
c) International Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study. Haematologica, 2009;94:1220-1226.

7. Las estimaciones de riesgo relativo (RR) para la asociación entre metamizol y agranulocitosis
es muy parecida en todas las regiones estudiadas del mundo:

a) Verdadero.
b) Falso.

8. Un estudio de cohortes en los Países Bajos (1987 a 1990) identificó casos potenciales de
agranulocitosis por metamizol utilizando el Dutch Centre for Health Care Information. ¿Cuál fue
el riesgo relativo de agranulocitosis que ellos encontraron?

a) 1.36 por cada millón de pacientes que recibieron metamizol.

b) 13.6 por cada millón de pacientes que recibieron metamizol.
c) 136 por cada millón de pacientes que recibieron metamizol.

9. El estudio LATIN en América Latina (Haematologica, 2009;94), realizado entre el 2002 y 2005
en siete instituciones hospitalarias en Brasil, dos en Argentina y una en México, concluyó que la
tasa de incidencia de agranulocitosis por metamizol es:

a) 0.38 casos por un millón de habitantes/año.

b) 3.8 casos por un millón de habitantes/año.
c) 38 casos por un millón de habitantes/año.

10. Los estudios confirman que sí hay relación entre la administración de metamizol y la aparición
de anemia aplásica, ya que el riesgo relativo (RR) es 0.6 a 4.4 con un IC 95%:

a) Verdadero.
b) Falso.

11. La hipotensión arterial generada por la aplicación de dipirona se debe a:

a) Vasodilatación por estímulo de los receptores alfa 2 musculares.

b) Vasodilatación por activación de la vía del óxido nítrico-GMP cíclico endotelial.
c) Vasodilatación por inhibición de los receptores alfa 1.
12. La acción central de la dipirona explica su efecto emetizante:

a) Verdadero.
b) Falso.

IMPORTANTE: Documento PDF para uso EXCLUSIVO del XVIII Congreso Virtual Mexicano de
Anestesiología 2021. Prohibida su distribución por cualquier medio impreso o electrónico fuera del
CVMA.