Vacuna 28S (2010) C2 – C13

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onceptos clave en inmunología

uriel Moser∗, Oberdan Leo
oratoire de Physiologie Animale, Université Libre de Bruxelles, Rue Profs Jeener et Brachet, 12, B-6041 Gosselies, Bélgica

tículo info abstracto

bras clave: Los vertebrados han desarrollado sistemas de defensa inmunológica que les permiten hacer frente a la amenaza constante
munología que representan los patógenos ambientales. El sistema inmunológico de los mamíferos representa un sistema de defensa de
munidad innata
múltiples capas que comprende respuestas inmunes tanto innatas como adaptativas, caracterizadas por la creciente
munidad adaptativa
complejidad de sus sistemas de reconocimiento de antígenos. El descubrimiento de la íntima relación entre las respuestas
innatas y adaptativas ha allanado el camino para una comprensión novedosa de los mecanismos básicos que gobiernan la
regulación de una respuesta inmune. El propósito de la presente revisión es describir brevemente los conceptos
inmunológicos básicos que constituyen los principios fundamentales de la vacunación moderna en humanos.

© 2010 Elsevier Ltd. Todos los derechos reservados.

ntenido

1. Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .............................................................................................................. C3
2. Inmunidad innata . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . C3
2.1. Células del sistema inmunológico innato. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . C3
2.2. Reconocimiento de patógenos por parte del sistema inmunológico innato. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . C3
2.3. Mecanismos efectores del sistema inmunológico innato. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Inmunidad C4
3. adaptativa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . C4
3.1. Reconocimiento de antígenos por anticuerpos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . C4
3.2. Reconocimiento de antígenos por linfocitos T y fenómeno de restricción de MHC. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Rasgos comunes del C4
3.3. reconocimiento de antígenos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . C5
3.3.1. Generación de diversidad. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . C5
3.3.2. Selección clonal y memoria inmune. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . C5
3.4. Mecanismos efectores de la respuesta inmune adaptativa. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . C6
3.4.1. Anticuerpos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Células T C6
3.4.2. efectoras. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . C6
3.4.2.1 Células T efectoras que expresan CD8 (células T CD8 +). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . C6
3.4.2.2 Células T efectoras que expresan CD4 (células T CD4 +). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . C7
4. Montaje y regulando una respuesta inmune. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . La activación de las células T colaboradoras y el papel de las células presentadoras de C7
4.1. antígenos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Maduración de células dendríticas y reconocimiento de señales de peligro. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . La diversidad de respuestas de las células T C8
4.2. colaboradoras. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . La respuesta humoral, una respuesta inmunitaria típicamente regulada por ayuda. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Células T C8
4.3. reguladoras. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . El sistema inmunológico en acción: principios básicos de la vacunación moderna. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . C8
4.4. Fondos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Agradecimientos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . C9
4.5. Referencias. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . C10
5. Agradecimientos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . C11
Referencias. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . C12
Agradecimientos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . C12
Referencias. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Referencias. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .C12
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Referencias

Autor correspondiente. Tel .: +32 2 650 98 77x63.

Correos electrónicos: mmoser@ulb.ac.be (M. Moser), oleo@ulb.ac.be (O. Leo).

4-410X / $ - ver la portada © 2010 Elsevier Ltd. Todos los derechos reservados.
10.1016 / j.vaccine.2010.07.022

Figura 1. Órganos linfoides. Los órganos linfoides se dividen en dos clases: órganos linfoides
primarios y secundarios. Los órganos linfoides primarios son la médula ósea y el timo, que son
las fuentes de células B y células T, respectivamente. Las células B y las células T migran a los
linfoidorganos linfoidorgansorperiféricos secundarios e inician allí la respuesta inmune
adaptativa.
1. Introducción
La protección contra patógenos se basa en interacciones complejas entre
órganos, tejidos, células y moléculas que forman el sistema inmunológico del
cuerpo. El sistema inmunológico se puede considerar como un sistema de
múltiples capas, que comprende tres mecanismos de defensa principales: (i)
barreras externas que incluyen barreras físicas (como piel, epitelios ciliados,
membranas mucosas) y químicas (como enzimas destructivas en las secreciones,
ácidos del estómago); (ii) respuestas inmunes innatas y (iii) adaptativas.
La inmunidad innata representa la primera línea de defensa del huésped
contra los microorganismos patógenos que han entrado en el cuerpo. Este
mecanismo de defensa innato carece de memoria y se centra principalmente en
un conjunto limitado de determinantes microbianos compartidos por una gran
cantidad de patógenos. Las respuestas innatas se caracterizan por una falta de
proceso de aprendizaje y una cinética rápida, lo que proporciona una protección
casi inmediata contra los patógenos invasores. La inmunidad adaptativa
proporciona una segunda línea de defensa, a menudo en una etapa posterior de
la infección. Esta respuesta inmune se activa al encontrarse con un patógeno y es
relativamente lenta. Las respuestas adaptativas se caracterizan por un conjunto
muy grande de moléculas efectoras y células, capaces de reconocer y eliminar de
manera eficiente prácticamente cualquier patógeno conocido. Después de la
eliminación del patógeno, la respuesta inmune adaptativa establece un estado de
"memoria" caracterizado por la capacidad de proteger eficazmente al cuerpo de la
reinfección con el mismo agente. La memoria es el sello distintivo de la respuesta
inmune adaptativa y puede ser inducida tanto por la infección natural como por la
vacunación.
Los órganos del sistema inmunológico, los órganos linfoides, se distribuyen
por todo el cuerpo (Figura 1). Se pueden dividir en órganos linfoides primarios,
donde se generan los linfocitos, los actores centrales del sistema inmunológico, y
órganos linfoides secundarios, donde se inician las respuestas inmunitarias
adaptativas. Los órganos primarios son la médula ósea y el timo, mientras que los
órganos secundarios (también llamados órganos linfoides periféricos) son los
ganglios linfáticos, el bazo y los tejidos linfoides asociados a la mucosa y al
intestino (MALT y GALT, respectivamente), es decir, amígdalas, ade -
(2010) C2 – C13 C3
noides, el apéndice y las placas de Peyer del intestino delgado
[1].
El propósito de esta revisión es discutir brevemente nuestro conocimiento
actual de los mecanismos inmunológicos básicos en humanos. Estos constituyen
los principios fundamentales de la vacunación moderna, cuya evolución se
describe en un documento adjunto.[2].
2. Inmunidad innata
2.1. Células del sistema inmunológico innato
Las células del sistema inmunológico innato representan un conjunto muy
diverso de células de origen hematopoyético, que comprende tanto células que
residen en los tejidos (como macrófagos y células dendríticas) como células "en
movimiento" (como neutrófilos, eosinófilos y monocitos) que patrullan por todo el
cuerpo a través de la circulación sanguínea y linfática. Estas células pueden
reclutarse rápidamente en el sitio de la infección, proporcionando así una línea de
defensa inmediata contra los patógenos invasores.
2.2. Reconocimiento de patógenos por parte del sistema inmunológico innato
Las células del sistema inmunológico innato son capaces de detectar un
patógeno invasor a través de un conjunto limitado de receptores codificados en la
línea germinal. Estos receptores inmunes innatos (a menudo denominados
receptores de reconocimiento de patrones, PRR) reconocen una serie de
estructuras moleculares conservadas expresadas por patógenos de una clase
determinada. Estas moléculas derivadas de patógenos (o patrones moleculares
asociados a patógenos, PAMP)[3] generalmente representan estructuras
moleculares complejas que son distintivas para un conjunto de patógenos (como
las bacterias gramnegativas). Entre los PRR, los receptores tipo Toll (TLR) han
surgido recientemente como componentes fundamentales de la inmunidad
innata. Estas moléculas son capaces de detectar un amplio espectro de
organismos que van desde virus hasta parásitos. El miembro fundador de la
familia TLR, Toll, inicialmente implicado en el desarrollo de la polaridad en el
Drosophila embrión, se demostró que es responsable de las respuestas
antifúngicas en la mosca adulta [4]. Este descubrimiento condujo a la
identificación de 10 equivalentes humanos involucrados en el reconocimiento de
patógenos.[5]. Los TLR se pueden clasificar en diferentes grupos según su
localización y el tipo de PAMP que reconocen (ver
tabla 1). Los TLR 1, 2, 4, 5 y 6 se expresan principalmente en la superficie celular,
donde reconocen la mayoría de productos bacterianos, mientras que los TLR
3, 7, 8, 9 se localizan en compartimentos intracelulares y reconocen
principalmente productos virales y ácidos nucleicos. Al reconocer específicamente
productos derivados de patógenos, los TLR representan un conjunto de PRR
inmunes capaces de alertar al sistema inmunológico tan pronto como ocurre una
infección.[3]. Recientemente, se ha identificado otra familia de "moléculas
sensibles a patógenos", que se expresan principalmente en el citoplasma. Esta
familia de moléculas citoplasmáticas relacionadas con NOD comprende más de 20
miembros capaces de reaccionar a estructuras intracelulares derivadas de
patógenos, expandiendo así la capacidad de detección del sistema inmunológico
innato a prácticamente todos los compartimentos celulares.[6]. La propiedad más
notable de estas moléculas es probablemente su capacidad para detectar
también el daño celular, incluso en ausencia de un desencadenante microbiano.
Los nucleótidos extracelulares, la alteración del contenido de iones celulares o el
daño lisosómico parecen activar componentes de esta maquinaria de detección
intracelular, lo que en última instancia conduce al procesamiento y liberación de
citocinas inflamatorias.[7]. Estas observaciones han llevado al concepto de un
sistema inmunológico innato bien equipado para detectar tanto eventos
infecciosos (a través del reconocimiento directo de patógenos) como las
consecuencias de un evento infeccioso (a través del reconocimiento de señales de
estrés liberadas por células moribundas). Estos ligandos naturales, también
denominados DAMP, por "patrones moleculares asociados al peligro", a menudo
representan constituyentes intracelulares normales (como ATP y ácido úrico), que
se liberan tras la lisis celular causada por una infección o un traumatismo.[8]. Es
de destacar que la expresión de PRR no se limita a las células de la respuesta
inmune innata, ya que los linfocitos y
 M. Moser, O. Leo / Vacuna 28S
tabla 1
Receptores tipo Toll (TLR) y sus ligandos microbianos y endógenos.
TLR Ligando microbiano
TLR1 Peptidoglicanos; lipopéptidos
TLR2 Lipopéptidos; ácido lipoteicoico; glicolípidos, zimosano
TLR3 dsRNA; ARNip
TLR4 Lipopolisacárido; Proteína de fusión de RSV; tumor
mamario de ratón; proteína de la envoltura del virus;
fosforilcolina
TLR5 Flagelina
TLR6 Lipopéptidos
TLR7 / TLR8 ssRNA; imidazoquinolina; resiquimod; ADN de imiquimod
TLR9 CpG
TLR10 Desconocido
ha descubierto que las células no linfoides, como las células endoteliales y los
roblastos, expresan TLR seleccionados de forma constitutiva o en respuesta a
tógenos, estrés o citocinas. [9].
. Mecanismos efectores del sistema inmunológico innato
La fagocitosis representa un importante mecanismo efector de la respuesta
mune innata. Prácticamente todas las células del sistema inmunológico innato,
sean residentes en tejidos o en movimiento, son fagocitos eficaces. Al entrar en
ntacto con un fagocito, los patógenos son engullidos, atrapados dentro de una
sícula intracelular y dirigidos a la destrucción por un conjunto complejo de
zimas digestivas o especies reactivas de oxígeno (como los radicales libres)
oducidas dentro de la célula.[10]. La eliminación eficiente de patógenos a través
la fagocitosis requiere un rápido reclutamiento de células efectoras en el sitio
la infección, un proceso que a menudo se conoce como respuesta inflamatoria.
]. Esta respuesta innata prototípica se inicia mediante el reconocimiento de
tógenos por receptores innatos, a menudo expresados por células no linfoides
mo las células endoteliales) o macrófagos que residen en las proximidades del
o de infección. Tras el reconocimiento del patógeno, estas células secretan una
ie de quimiocinas (definidas como pequeñas proteínas solubles que funcionan
mo factores quimiotácticos al dirigir la migración celular), como CCL5 / RANTES,
e atraen a los fagocitos de la circulación sanguínea al sitio de infección.[12]. Las
ulas residentes activadas y los fagocitos también producen mediadores
ubles llamados citocinas (definidas como proteínas liberadas por células que
ctan el comportamiento de otras células) como el factor de necrosis tumoral
NF-) e interleucinas que aumentan aún más las capacidades fagocíticas de las
ulas del sistema inmunológico innato. . La secreción elevada de citocinas y
miocinas conduce al reclutamiento de células y proteínas plasmáticas al sitio
la infección en los tejidos a través del aumento de la permeabilidad de los
sos, lo que conduce a los signos clásicos de inflamación (aumento de la
chazón, enrojecimiento, dolor y calor). La respuesta inflamatoria conduce no
o al reclutamiento de células y mediadores solubles con actividad
timicrobiana en el sitio de la infección, sino que también juega un papel
portante en el proceso de curación del tejido dañado.[13]. Es de destacar que
a respuesta compleja es de naturaleza estereotipada, ya que una infección
sterior provocará la misma cascada de eventos, con cinética e intensidad
milares.
nmunidad adaptativa
Debido a la diversidad limitada de PRR, los patógenos que muestran una alta
a de mutación pueden escapar fácilmente al reconocimiento del sistema
munológico innato. [14]. Además, la capacidad de varios patógenos (como los
us) para replicarse intracelularmente hace que su detección y eliminación sea
rticularmente desafiante. La inmunidad adaptativa es una respuesta biológica
amente sofisticada que involucra anticuerpos y receptores de células T como
temas de reconocimiento que han evolucionado en respuesta a la alta tasa de
utación de patógenos e intracelulares.
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Ligando endógeno
-
-
ARNm
HSP; defensina 2; fibrinógeno; ácido hialurónico, HMGB-1
-
-
U1snRNP; inmunocomplejos que contienen autoantígenos
Complejo de cromatina
Desconocido
replicación. Estos receptores específicos de antígeno son expresados por
linfocitos, la población de células clave en la respuesta inmune adaptativa. Al igual
que las células de la respuesta inmune innata, los linfocitos se originan a partir de
precursores derivados de la médula ósea y se diferencian en las células efectoras
de la periferia en la naturaleza. Estas células se pueden encontrar en la circulación
sanguínea y linfática, o en órganos linfoides secundarios como los ganglios
linfáticos y el bazo.[1].
3.1. Reconocimiento de antígenos por anticuerpos
Los anticuerpos representan un conjunto de proteínas producidas por una
subpoblación de linfocitos conocida como linfocitos B. Estas moléculas (también
denominadas inmunoglobulinas) se caracterizan por una diversidad casi infinita
(del orden de 1012) superando con mucho el número de genes conocidos en el
genoma humano. En las últimas décadas se ha descubierto el mecanismo por el
cual se genera un conjunto de proteínas tan diverso. A través de una serie
compleja de eventos somáticos (incluidas la recombinación y mutaciones
somáticas), se ha descubierto que un conjunto limitado de genes (del orden de
1000) genera una gran cantidad de proteínas, cada una de las cuales expresa un
sitio de unión distintivo para un antígeno (ampliamente definido como estructura
amolecular, de origen patógeno). o no, capaz de ser reconocido por un anticuerpo)
[15,16]. Como consecuencia de este alto nivel de diversidad, los anticuerpos
pueden reconocer prácticamente todas las estructuras moleculares conocidas, ya
sean de origen biológico (como proteínas, lípidos o ácidos nucleicos) o sintético
(pequeños compuestos orgánicos).
Durante el desarrollo de las células B en la médula ósea, cada linfocito B
expresa numerosas copias de un anticuerpo único como receptor de la superficie
celular (receptor de células B, BCR). Como consecuencia, se cree que cada linfocito
es monoespecífico, es decir, capaz de reaccionar con una sola molécula
antigénica. Tras un encuentro con un antígeno específico (y en presencia de
células y señales auxiliares adecuadas), las células B que expresan un anticuerpo
determinado son estimuladas para dividirse y diferenciarse en células plasmáticas
y células B de memoria.[17,18]. La mayoría de las células plasmáticas regresan a
la médula ósea, donde producirán grandes cantidades de anticuerpos solubles de
una determinada especificidad que se liberarán en la sangre y otros fluidos
corporales (anteriormente denominados "humores", de ahí la respuesta humoral).
A diferencia de las células inflamatorias, las células productoras de anticuerpos no
necesitan estar presentes en el sitio de la infección, ya que pueden combatir la
infección "a distancia" mediante la producción de anticuerpos solubles.
3.2. Reconocimiento de antígenos por linfocitos T y el fenómeno de
restricción de MHC
Aunque los anticuerpos permiten que el sistema inmunológico reaccione con
una gran variedad de antígenos, estas moléculas grandes no pueden atravesar la
membrana plasmática y, por lo tanto, no pueden unirse y destruir patógenos
intracelulares como los virus. Los linfocitos T representan un subconjunto celular
distinto que permite que el sistema inmunológico se reconecte.
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reconocer y combatir los patógenos intracelulares. Para lograr esta tarea
aparentemente muy difícil, los linfocitos T explotan la capacidad de todas las
células nucleadas de nuestro cuerpo para mostrar en su superficie celular
fragmentos de péptidos derivados de proteínas intracelulares. Como parte de un
proceso de control de calidad normal, las proteínas intracelulares se someten a
un ciclo complejo de degradación y resíntesis a lo largo de la vida de la célula.[19].
En particular, en lugar de sufrir una degradación completa en aminoácidos
individuales, una muestra de proteínas intracelulares se somete a una proteólisis
limitada, lo que da lugar a un conjunto de péptidos de pequeño tamaño (9-11
aminoácidos). Estos péptidos se transfieren aún más desde el citoplasma al
retículo endoplásmico, donde están unidos por "moléculas presentadoras"
transmembrana codificadas por los genes del complejo principal de
histocompatibilidad (MHC) o del antígeno leucocitario humano (HLA) en humanos.
[20]. Estas moléculas están compuestas por dos cadenas que se pliegan juntas
para crear una hendidura larga en la que anida el péptido.
[21,22]. Estas moléculas codificadas por MHC de unión a péptidos se transfieren
luego a la membrana plasmática, donde mostrarán (o "presentarán") estos
péptidos (o "antígenos") de origen intracelular en la superficie celular.
Al igual que los linfocitos B, los linfocitos T expresan un receptor específico de
antígeno, llamado receptor de antígeno de células T (TCR), en su superficie celular.
El TCR es muy similar en estructura a la inmunoglobulina, aunque está codificado
por un conjunto distinto de genes. A través de un proceso similar de
recombinación somática, un conjunto limitado de genes que codifican TCR dará
lugar a un repertorio muy diverso de receptores específicos de antígeno.[23,24].
Sin embargo, en marcado contraste con los anticuerpos, los TCR no se secretan y
no pueden reaccionar con antígenos solubles. Los TCR representan receptores
especializados adaptados y capaces de reconocer el complejo molecular
compuesto por un fragmento de péptido dado presentado por una molécula de
MHC. La diversidad de TCR es tal que un TCR dado es capaz de reaccionar
específicamente a una combinación de péptido / MHC dada. Por tanto, los
linfocitos T están equipados con receptores antígenos específicos que están
diseñados específicamente para reaccionar con fragmentos de péptidos de origen
intracelular. Este complejo mecanismo de "presentación de antígenos" y
"restricción de MHC" permite, por lo tanto, que el sistema inmunológico escanee y
detecte proteínas intracelulares mientras se preserva la integridad celular. Las
células T capaces de reaccionar a estos fragmentos de proteínas de origen
citoplásmico pueden identificarse basándose en la expresión de un marcador de
superficie celular conocido como molécula CD8. Las células que expresan CD8
reaccionan a fragmentos de péptidos presentados por un subconjunto de
moléculas codificadas por MHC conocidas como moléculas MHC de clase I,
expresadas por prácticamente todas las células nucleadas del organismo.[25].
Otro subconjunto de células T, que expresa un marcador alternativo conocido
como CD4, muestra un patrón de reconocimiento similar, aunque ligeramente
distinto. Los linfocitos T que expresan CD4 reaccionan con los complejos MHC-
péptido que se forman en distintos compartimentos celulares, las vesículas
endocíticas. Los péptidos a los que reaccionan los linfocitos T CD4 se derivan de la
digestión limitada de proteínas extracelulares que se han internalizado mediante
endocitosis o fagocitosis. Por lo tanto, los linfocitos CD4T parecen reaccionar a los
antígenos proteicos del medio extracelular, siempre que estos antígenos sean
internalizados y degradados en péptidos más grandes (que pueden alcanzar 20
residuos) por un conjunto de células especializadas, conocidas como "células
presentadoras de antígeno" (APC). . Las proteínas codificadas por MHC capaces de
presentar péptidos de origen endosómico se conocen como moléculas de clase II,
[25].
Observaciones recientes han demostrado que esta "división del trabajo" (las
células que expresan CD8 detectan péptidos de origen citoplásmico presentados
por moléculas del MHC de clase I, mientras que las células CD4 reaccionan con
proteínas de origen extracelular cuyos péptidos procesados se cargan en
moléculas del MHC de clase II) no es un requisito estricto. ya que se han descrito
modos alternativos de presentación. En particular, la "presentación cruzada" se
refiere a la capacidad del material endocitosed para escapar del compartimento
endosómico y alcanzar el citoplasma, adquiriendo por tanto la capacidad de
presentarse en asociación con moléculas MHC de clase I[26,27]. Este fenómeno,
en su mayoría restringido a un específico
C5
subconjunto de células presentadoras de antígenos de la familia de células
dendríticas, puede explicar la capacidad del sistema inmunológico para activar
células restringidas de MHC de clase I positivas para CD8 en respuesta a
antígenos extracelulares. Por consiguiente, las células dendríticas no necesitan
ser infectadas por un virus dado para expresar antígenos virales en asociación
con moléculas de MHC de clase I. Recientemente se ha invocado un proceso
similar, denominado "autofagia" para explicar la capacidad de los antígenos
citoplasmáticos de dirigirse al compartimento lisosómico y de presentarse en
asociación con proteínas MHC de clase II, aunque las consecuencias inmunitarias
de esta nueva vía de presentación cruzada siguen sin conocerse. firmemente
establecido[28].
En conclusión, los TCR muestran un modo distinto de reconocimiento de
antígenos en comparación con los anticuerpos, ya que los TCR: (i) solo pueden
reaccionar a la superficie celular, pero no a los antígenos solubles presentados
por moléculas codificadas por MHC; (ii) no reaccionan a patógenos extracelulares
sino sólo a antígenos intracelulares o previamente internalizados; (iii) sólo puede
reaccionar a un conjunto limitado de antígenos bioquímicamente bien definidos
(principalmente proteínas).
3.3. Rasgos comunes del reconocimiento de antígenos
3.3.1. Generación de diversidad
La inmunidad adaptativa se caracteriza por la especificidad y se desarrolla por
selección clonal de un vasto conjunto de linfocitos portadores de receptores
antigénicos específicos que se generan mediante un mecanismo denominado
reordenamiento génico. Para detectar, eliminar y recordar un gran número de
patógenos, el sistema inmunitario adaptativo debe ser capaz de distinguir un
número infinito de antígenos diferentes, a veces muy estrechamente
relacionados. Para lograr este objetivo, los receptores que reconocen los
antígenos deben producirse en una gran variedad de configuraciones,
esencialmente un receptor para cada antígeno diferente que pueda encontrarse.
Cada linfocito T o B expresa un tipo de receptor, y el conjunto que contiene toda
la población de linfocitos representa lo que se llama el repertorio del sistema
inmunológico.
La gran diversidad de anticuerpos y receptores de antígenos de células T se
genera a partir de un conjunto relativamente pequeño de genes (segmentos V, D
y J) que se ensamblan al azar para constituir un número casi infinito de
combinaciones durante el desarrollo de los linfocitos. [dieciséis]. Este proceso se
denomina reordenamiento genético o recombinación V (D) J y los mecanismos
involucrados son similares en ambos casos. La diversidad de anticuerpos
aumenta aún más con la introducción de múltiples mutaciones en los genes
reordenados, lo que se denomina proceso de hipermutación somática.
3.3.2. Selección clonal y memoria inmune
El desarrollo de un repertorio inmunológico muy diverso representa una seria
amenaza para el huésped, ya que los receptores autorreactivos surgen durante el
proceso de diversificación somática. Como consecuencia, tanto los linfocitos T
como los B se someten a un importante proceso de selección durante la
diferenciación. Las células que expresan receptores autorreactivos se eliminan del
repertorio mediante un proceso de "selección negativa" que implica la eliminación
selectiva de células autorreactivas mediante muerte celular apoptótica. Las células
que expresan receptores reactivos a "antígenos no propios" se salvan mediante
este procedimiento de selección y se les permite migrar a la sangre y los órganos
periféricos. Cada uno de estos linfocitos maduros expresará un receptor único
entre muchos y, por lo tanto, los linfocitos de una especificidad particular serán
demasiado infrecuentes para generar una respuesta eficaz por sí mismos. Cuando
un antígeno ingresa al cuerpo, se une a las células que expresan los
correspondientes receptores coincidentes e induce su multiplicación. Esta
respuesta proliferativa después del reconocimiento de antígenos (también
conocida como "selección clonal"[17]), conduce a la sobrerrepresentación de un
subconjunto de linfocitos durante y después de una respuesta inmune que
representa un “proceso de aprendizaje por refuerzo” biológico único. La memoria
inmunitaria es, de hecho, la consecuencia de esta alteración permanente del
repertorio inmunológico, por lo que una fracción de los

ura 2. Estructura de anticuerpos. Los anticuerpos son moléculas flexibles en forma de Y que
stan de dos cadenas pesadas y dos ligeras unidas entre sí por enlaces disulfuro. La luz
s cadenas pesadas se componen de constantes (CL, CH1, CH2, CH3) y variable (VL, HL)
ones.
s linfocitos seleccionados cuidadosamente se mantienen vivos durante la vida
huésped, lo que permite una respuesta más rápida y vigorosa durante un
cuentro secundario con el mismo patógeno. [29]. Las células inducidas después
una respuesta inmune primaria representan así "células de memoria", capaces
responder de nuevo si son desafiadas por el mismo patógeno. Además, la
neración de variantes de anticuerpos a través de la acumulación de mutaciones
máticas conduce a la supervivencia a largo plazo de los linfocitos B capaces de
retar anticuerpos de muy alta afinidad hacia el patógeno invasor.[30].
cientemente se ha confirmado en seres humanos la capacidad de las células de
moria para sobrevivir en el huésped durante períodos muy prolongados. En
rticular, un estudio realizado en voluntarios de edad (mayores de 90 años) que
bían estado expuestos a la cepa viral H1N1 en 1918, demostró la capacidad de
linfocitos B circulantes específicos del virus para sobrevivir en el huésped
rante más de 90 años.
]. De manera similar, se ha encontrado que las células T que expresan
eptores inmunes específicos para la viruela subsisten durante largos períodos
tiempo, aunque con una vida media reducida (del orden de 10 a 15 años) en
mparación con las células B específicas para el mismo antígeno y que aparecen
brevivir durante la vida del paciente después de la vacunación
].
. Mecanismos efectores de la respuesta inmune adaptativa
.1. Anticuerpos
Los anticuerpos pueden considerarse moléculas bifuncionales, que pueden
onocer y eliminar un antígeno o patógeno determinado. La estructura de un
ticuerpo refleja estas dos funciones (Figura 2). Los anticuerpos tienen una
ma aproximada de Y, moléculas flexibles formadas por dos cadenas pesadas y
s cadenas ligeras unidas entre sí.[33]. Ambos tipos de cadenas se componen de
giones constantes (C) y variables (V), que determinan las propiedades
ncionales del anticuerpo y contribuyen al sitio de unión al antígeno,
pectivamente. Hay dos tipos de cadenas ligeras (y) que pueden asociarse con
alquiera de las cinco cadenas pesadas diferentes (,, y). El tipo de cadena pesada
termina la clase o isotipo de la molécula de anticuerpo, es decir, anticuerpos
A, IgG, IgD, IgE e IgM. La clase de inmunoglobulina es importante porque
termina la capacidad de un anticuerpo dado para alcanzar el sitio de infección y
lutar el mecanismo efector adecuado (Tabla 2).
(2010) C2 – C13
Tabla 2
Isotipos de inmunoglobulina (Ig) y sus funciones.
Inmunoglobulina Función
IgG (subclases: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4) Secretado durante la respuesta
secundaria
Forma principal de anticuerpos
circulantes
IgA (subclases: IgA1, IgA2) Forma principal de anticuerpos en
las secreciones externas.
IgE Desencadena reacciones alérgicas
inmediatas
IgM Secretado durante la respuesta primaria
IgD Función exacta desconocida
Los anticuerpos circulan por el cuerpo en la sangre y los líquidos. La unión de
un anticuerpo a su diana suele ser suficiente para que el antígeno sea inofensivo.
Las toxinas producidas por algunas bacterias pueden neutralizarse al ser
reconocidas por un anticuerpo específico que bloqueará su capacidad para unirse
a objetivos celulares específicos. De manera similar, los anticuerpos contra las
partículas virales impedirán su interacción con receptores celulares específicos y,
por lo tanto, inhibirán fuertemente su infectividad. Sin embargo, con mayor
frecuencia, los complejos antígeno-anticuerpo pueden reclutar mecanismos
efectores adicionales que conducirán a la destrucción del patógeno. La unión de
anticuerpos a antígenos de superficie hace que, por ejemplo, el patógeno sea más
susceptible a la tophagocitosis por células del sistema inmunológico innato, un
proceso conocido como opsonización. Dependiendo de su isotipo,
3.4.2. Células T efectoras
Los linfocitos T representan células secretoras, capaces de responder a una
estimulación específica de antígeno a través de su TCR mediante la producción de
factores solubles que expresan diversos efectos antipatógenos.
3.4.2.1. Células T efectoras que expresan CD8 (células T CD8 +).Los linfocitos T
citotóxicos (CTL) CD8 +, o células asesinas, se identificaron como células capaces
de inducir la muerte de células infectadas o dañadas / disfuncionales (p. Ej.,
Tumorales). [34]. Tras el reconocimiento de un complejo MHC de clase I / antígeno
específico, los linfocitos que expresan CD8 secretan una proteína formadora de
poros (perforina) que permite la administración intracelular de una serie de
proteasas directamente en el citoplasma de la célula diana. Estas proteasas
(también conocidas como granzimas) pueden iniciar una respuesta apoptótica
que conduce a la muerte celular rápida de la célula que expresa el antígeno.[35]. A
través de este complejo programa que induce la muerte celular, las células T
citolíticas pueden matar las células infectadas que expresan péptidos derivados
de patógenos en la superficie celular antes de que se complete el programa de
replicación del patógeno, deteniendo así la propagación del patógeno. Más
recientemente, también se ha demostrado que las células que expresan CD8
inhiben la replicación viral al tiempo que preservan la integridad de las células
diana, como las neuronas. Las granzimas liberadas en el citoplasma de las
neuronas infectadas por HSV-1 por las células T CD8 + específicas de HSV-1 no
activan la apoptosis, sino que degradan una proteína del HSV necesaria para la
expresión viral completa, lo que conduce a la inhibición de la replicación viral en
células vivas.[36]. Finalmente, las células T específicas de patógenos también
secretan mediadores solubles (citocinas) como el TNF o los interferones (IFN, cuyo
nombre deriva de su capacidad parainterferir con replicación viral) que se unen a
las células infectadas e inhiben la replicación de patógenos intracelulares [37].
En conjunto, estas observaciones demuestran la capacidad de las células que
expresan CD8 para inhibir la replicación de patógenos intracelulares mediante la
secreción de mediadores solubles capaces de interferir con la replicación de
patógenos y / o inducir la muerte de células infectadas.
 M. Moser, O. Leo / Vaccine 28S (2010) C2-C13 C7

Tabla 3
Citoquinas y sus efectos.

Citocina Secreción Efectos

Inmunidad innata

Interleucina 1 (IL-1) Células mieloides*; células endoteliales; células epiteliales Inflamación

Fiebre
Activación celular
Factor de necrosis tumoral- (TNF-) Células mieloides Fiebre inflamatoria
Apoptosis de activación de neutrófilos
Interleucina 12 (IL-12) Macrófagos; células dendríticas Promoción del subconjunto Th1
Activación de células NK
Interleucina 6 (IL-6) Células mieloides y células estromalesa Proliferación y secreción de anticuerpos de las
células B Inflamación
Interferón- (IFN-) DC plasmocitoides, fibroblastos Promueve la expresión de MHC de clase 1
Activación de células NK
Promueve la respuesta de las células T CD8
Interferón- (IFN-) Fibroblastos Promueve la expresión del MHC de clase 1
Activación de las células NK

Inmunidad adaptativa

Interleucina 2 (IL-2) Células T Proliferación de células T

Promoción de AICD
Activación y proliferación de células NK
Proliferación de células B
Interleucina 4 (IL-4) Células Th2; mastocitos Promoción del cambio de isotipo
del subconjunto Th2 a IgE
Interleucina 5 (IL-5) Células Th2 Activación y generación de eosinófilos Inhibición de
Factor de crecimiento transformante (TGF) Células T; macrófagos la proliferación de células T y funciones efectoras

Inhibición de la proliferación de células

B Cambio de isotipo a IgA
Inhibición de macrófagos Activación
Interferón (IFN-) Células Th1; Células CD8 +; Células NK de macrófagos Promueve la
expresión de MHC Promueve la
presentación de antígenos
*
Las células mieloides incluyen macrófagos, monocitos y células dendríticas.
a Las células estromales incluyen células epiteliales, células endoteliales y fibroblastos.

3.4.2.2. Células T efectoras que expresan CD4 (células T CD4 +).Las células T CD4 +
interactúan con los complejos de antígeno MHC de clase II que se expresan
principalmente por las células inmunitarias. Este subconjunto de linfocitos juega
un papel doble durante una respuesta inmune a través de la secreción de una
amplia colección de citocinas y muestra propiedades efectoras y reguladoras.
Como se discutió anteriormente para las células CD8 +, las citocinas producidas
por las células T CD4 + en el sitio de la infección pueden afectar la supervivencia
del patógeno (como se muestra para TNF, IFN[37]). Además, se ha demostrado
que varias citocinas muestran efectos profundos (tanto potenciadores como
inhibidores) sobre la actividad de otros efectores inmunes como las células
inmunitarias innatas, los linfocitos B o las células T citotóxicas (ver
Tabla 3). El complejo papel regulador de los linfocitos que expresan CD4 durante
una respuesta inmune se analizará con más detalle en los siguientes párrafos.
4. Montaje y regulación de una respuesta inmunitaria
Como se describió anteriormente, el sistema inmunológico se caracteriza por
una serie compleja de mecanismos efectores que incluyen fagocitos, células
productoras de anticuerpos y linfocitos T. La selección y activación del mecanismo
efector adecuado está bajo el control de procesos reguladores complejos que
requieren la cooperación entre diferentes tipos de células del sistema
inmunológico. La activación de las células T CD4 + representa un paso temprano e
importante en el inicio de una respuesta inmune. De hecho, aunque se han
descrito respuestas independientes de los auxiliares (tanto la secreción de
anticuerpos como la generación de células que expresan CD8 citotóxicas pueden
observarse en ausencia de células T auxiliares CD4 +[38–40]), memoria óptima
estímulo secundario

Fig. 3. Activación de las células T colaboradoras y función de las células presentadoras de antígenos. Los receptores de antígenos de células T (TCR) en las células T son capaces de reconocer solo el antígeno procesado que
es presentado por un complejo MHC / antígeno.
 M. Moser, O. Leo / Vaccine 28S (2010) C2-C13
ción, son estrictamente dependientes de la activación previa de las células T
aboradoras [40–43].
La activación de las células T colaboradoras y el papel de las
ulas presentadoras de antígenos.
Como ocurre con cualquier célula T, los linfocitos auxiliares solo pueden
ivarse tras el reconocimiento de un ligando adecuado, es decir, un complejo
ptido-MHC de clase II. Además, aunque varias células inmunes que expresan
oléculas de MHC de clase II son potencialmente capaces de generar el complejo
ptido-MHC requerido, la capacidad de activar células T auxiliares vírgenes
arece como una propiedad específica de un subconjunto raro de APC (Fig. 3)
nocidas como células dendríticas (DC) [44]. Esta propiedad exclusiva de los CD
explica mejor mediante la teoría de las "tres señales" desarrollada
ientemente. Según este concepto, los linfocitos en desarrollo existen tanto
mo células inmaduras (o ingenuas) como maduras (que expresan una función
xiliar y / o efectora completamente funcional). La transición de células nativas a
duras requiere tanto el reconocimiento de antígenos (es decir, un complejo
ptido / MHC, señal 1) como una señal coestimuladora (señal 2) entregada por
conjunto de receptores unidos a la membrana expresados por DC (incluidas
oteínas de la familia B7). Finalmente, al producir un conjunto distintivo de
tores secretados (citocinas, que representan la tercera señal), las CD influyen
el destino de diferenciación de las células T colaboradoras activadas hacia un
bconjunto funcional determinado (ver Sección4.3).
El papel de las CD en la activación de células T vírgenes parece proceder de
ma escalonada que comprende tres pasos distintos, a saber (i) procesamiento
antígenos, (ii) migración a órganos linfoides y, finalmente,
activación de células T vírgenes mediante la provisión de una combinación de
ñales antigénicas, coestimuladoras y transmitidas por citocinas [45].
) DC y el modo de captura de antígenos. En los tejidos periféricos donde
residen, las CD exhiben una potente actividad endocítica. A través de la
expresión de varios receptores que median la endocitosis y la fagocitosis de
antígenos, patógenos y células moribundas, las CD pueden internalizar y
degradar una amplia gama de antígenos proteicos presentes en su entorno.
Este proceso continuo de "presentación de antígenos" genera una serie de
complejos MHC-péptido que se expresan en la superficie celular de las CD
residentes en el tejido.
Maduración y migración de países en desarrollo. Tras un evento infeccioso, las
CD parecen cambiar de un modo de captura de antígeno a un modo de
sensibilización de células T durante un proceso llamado maduración. La
maduración de las CD induce múltiples alteraciones en la función y el
transporte intracelular de moléculas de MHC de clase II, lo que lleva a la
acumulación de un gran número de moléculas de MHC de clase II cargadas
con antígenos en su membrana plasmática. La maduración de las CD
también se asocia con una pérdida de adherencia de estas células con los
tejidos circundantes y su migración a los órganos linfoides donde residen los
linfocitos ingenuos.
Expresión de moléculas coestimuladoras, secreción de citocinas y activación
de linfocitos T ingenuos. Las CD maduras expresan altas cantidades de
complejos de péptidos antigénicos-MHC, así como las moléculas
coestimuladoras necesarias para la activación óptima de los linfocitos T. Tras
su migración a un órgano linfoide, estas células pueden enviar señales de
antígeno y coestimuladoras, induciendo así la diferenciación de linfocitos T
ingenuos en células auxiliares eficientes.
Por tanto, en función de su ubicación y propiedades funcionales, las CD se
nsideran elementos clave en el inicio de una respuesta inmunitaria. Las CD
án presentes en la sangre y en tejidos, como la piel, y representan los posibles
os de entrada de patógenos. Estas células tienen la capacidad única de
andonar el sitio de la infección y migrar a los órganos linfoides donde
esentan fragmentos antigénicos a los linfocitos en un modo estimulante,
oporcionando así a las células T señales que promueven su amplificación,
pervivencia y diferenciación.
La inducción de la maduración de las CD representa, por tanto, un requisito
previo para una respuesta inmune eficaz, y la naturaleza y calidad de las señales
que inducen la maduración de las CD son de suma importancia en el inicio de las
respuestas inmunitarias.
4.2. Maduración de células dendríticas y reconocimiento de señales de
peligro.
Como miembros de la respuesta inmune innata, las CD expresan receptores,
como los miembros de la familia TLR, capaces de reconocer moléculas derivadas
de patógenos o señales endógenas liberadas por células dañadas o moribundas.
[46]. Las CD también expresan receptores para varias citocinas (como TNF o IFN),
lo que permite que estas células reaccionen a una respuesta innata que se
produce en su entorno.[47]. Esta colección de receptores permite a las CD
reconocer directamente un amplio espectro de organismos que van desde virus a
parásitos, o detectar las consecuencias de una respuesta inmune local. Es de
destacar que la señalización a través de estos receptores provoca la maduración
de las CD, por lo que vincula funcionalmente la respuesta de las CD a un evento
infeccioso local. La maduración de DC y la consiguiente migración a órganos
linfoides y la expresión de señales coestimuladoras representan una señal de
"confirmación", que vincula el desarrollo de una respuesta inmune adaptativa al
reconocimiento previo de un evento infeccioso mediado por receptores innatos.
Por lo tanto, la entrega de señales de con fi rmación puede considerarse como
una estrategia a prueba de fallas contra la reacción accidental a los
autocomponentes y como un mecanismo para identificar invasores peligrosos.
4.3. La diversidad de respuestas de las células T colaboradoras
Como se indicó anteriormente, los linfocitos T CD4 + activados por las CD
maduras se diferencian en células auxiliares eficientes y específicas de antígeno.
Estas células juegan un papel central en la respuesta inmune al ayudar a otras
células a realizar sus tareas efectoras. Las células T colaboradoras regulan la
actividad de otras células inmunitarias a través de la secreción de una población
seleccionada de factores solubles conocidos como citocinas.[48]. Recientemente,
al analizar el panel de citocinas producidas por células T activadas, se han definido
al menos cuatro subconjuntos diferentes de células auxiliares (Figura 4).
(i) Las células Th1 parecen secretar principalmente IFN-, una citocina que se sabe
que aumenta la expresión de moléculas de MHC y que ejerce potentes
efectos antivirales. Esta citocina también es capaz de promover la
diferenciación y la actividad de las células que expresan CD8 y los fagocitos,
lo que indica que juega un papel importante contra los virus y otros
patógenos intracelulares. La evidencia disponible sugiere, por lo tanto, que
las células auxiliares Th1 son capaces de promover una respuesta inmune
particularmente eficiente contra patógenos intracelulares.[49,50].
(ii) La producción de citocinas como IL-4, IL-5 e IL-13 se asocia principalmente con
un subconjunto distinto de células auxiliares conocidas como células Th2.
Estas células parecen ser particularmente aptas para activar células como
eosinófilos y mastocitos que a menudo participan en la respuesta inmune a
grandes parásitos extracelulares.[51]. En particular, la activación
supraóptima de estas células es responsable de la secreción de altos niveles
de anticuerpos IgE que causan reacciones alérgicas como el asma.
(iii) Recientemente se ha identificado un subconjunto de células que a menudo se
encuentra en estrecha asociación con linfocitos B en estructuras seleccionadas
(folículos) de órganos linfoides. Estas células T auxiliares foliculares (fTh) son
capaces de promover altos niveles de secreción de anticuerpos a partir de células B
específicas de antígeno y, por lo tanto, se cree que desempeñan un papel
importante en la regulación de las respuestas humorales.en vivo después de la
vacunación [52,53]. Las células fTh se caracterizan por la producción de IL-21, una
citocina que se sabe que afecta positivamente las respuestas humorales.en vivo.
Aunque originalmente se pensó que pertenecía al subconjunto Th2, se ha
demostrado que la población de células auxiliares capaz de promover la activación
de células B expresa una dis-
 C9

Figura 4. Células T auxiliares (subconjuntos) y células T reguladoras. La célula dendrítica (DC) es el elemento clave para la diferenciación de las células T. Las CD presentan antígeno a las células T vírgenes y, según la
naturaleza de las señales coestimulantes (CD86, CD40) y las citocinas secretadas, se inicia la transición de las células T vírgenes a diferentes células T maduras. Las células Th1 secretan principalmente IFN y TNF. Las células
Th1 promueven una respuesta inmune contra patógenos intracelulares. Las células Th2 secretan IL-4, IL-5 e IL-13 y están involucradas en la respuesta inmune a grandes patógenos extracelulares como parásitos. Las
células foliculares o fTh se encuentran en los ganglios linfáticos en estrecha asociación con las células B y se caracterizan por la secreción de IL-21. Las células fTh estimulan a las células B específicas del antígeno para que
secreten niveles elevados de anticuerpos. Las células Th17 secretan IL-17 e IL-22, que regulan la respuesta inmune local a patógenos intestinales y pulmonares y están involucrados en enfermedades autoinmunes. Las
células reguladoras o Treg inhiben la respuesta inmune y la inflamación al bloquear la actividad del efector, ayudante y / o
células presentadoras de antígeno.

tinto conjunto de genes (en particular, estas células a menudo no producen
altos niveles de las citocinas Th2 prototípicas IL-4 e IL-13), y actualmente se
cree que pertenecen a un subconjunto de células separado, distinto de la
célula "efectora" Th2 típica .
(iv) Finalmente, un subconjunto de cuatro y cuatro identi fi cados recientemente
se ha definido en función de su capacidad para secretar IL-17 e IL-22,
citocinas que parecen desempeñar un papel en respuesta a patógenos
seleccionados, incluidas varias cepas bacterianas y fúngicas. [54,55]. Las
células Th17 parecen regular la respuesta inmune local a los patógenos
intestinales y pulmonares, pero también representan la principal población
patógena en varios modelos de inflamación autoinmune.
La diferenciación de células T CD4 + vírgenes en células auxiliares / efectoras
seleccionadas (Th1, Th2, fTh o Th17) está bajo el control de mediadores solubles
(principalmente citocinas) producidos durante los primeros pasos de la
estimulación específica de antígeno. Varias de estas citocinas son producidas por
las propias CD (anteriormente denominadas la "tercera" señal), lo que destaca el
importante papel que desempeña esta subpoblación de células en la elección de
las células efectoras. En particular, las CD pueden dirigir el desarrollo de células
CD4 + vírgenes en células reguladoras / efectoras Th1 a través de la producción de
IL-12, una citoquina promotora de IFN- bien descrita.[56,57]. De manera similar, la
IL-6 parece desempeñar un papel importante en la diferenciación tanto de fTh
como de Th17.[58], mientras que la naturaleza precisa de las señales y citocinas
capaces de promover las respuestas Th2 aún no se ha establecido con firmeza.
[59]. Una característica interesante, aunque no completamente aclarada, de estas
respuestas es su capacidad para antagonizar la función de cada uno. En
particular, los subconjuntos Th1 y Th2 parecen bloquearse entre sí e inhibir el
desarrollo de Th17,
aunque queda por establecer la importancia biológica de estas observaciones [60].
4.4. La respuesta humoral, una respuesta inmunitaria típicamente regulada por
ayudantes
Los antígenos repetitivos o los antígenos capaces de activar directamente la
proliferación de células B, como los polisacáridos bacterianos o ligandos TLR,
inducen a las células B a diferenciarse en células secretoras de anticuerpos de una
manera independiente de las células T (Figura 5a). Estas respuestas,
caracterizadas por la secreción de anticuerpos de baja afinidad (principalmente
IgM), muestran un comportamiento estereotipado de “respuesta innata”, ya que
los encuentros repetidos con el mismo antígeno no inducen una respuesta
secundaria similar a la memoria. En general, este tipo de respuesta es poco eficaz,
lo que destaca el importante papel de las células T en la promoción de respuestas
inmunitarias humorales protectoras.[61,62].
La respuesta de anticuerpo secundaria típica observada en exposiciones
múltiples al mismo antígeno solo se observa cuando las células B son estimuladas
por el antígeno de una manera dependiente de las células T [63]. Las respuestas
humorales dependientes de las células T requieren la activación concurrente de
los linfocitos B y T (Figura 5B). Aunque los receptores de células B (BCR) pueden
reaccionar a un amplio espectro de antígenos, las células T solo pueden activarse
en respuesta a los genes protectores (ver Sección3.2). La respuesta provocada
después de una inyección primaria de un antígeno que contiene proteínas es
lenta y se caracteriza por los anticuerpos IgM de baja afinidad. Si se vuelve a
encontrar el mismo antígeno, la respuesta secundaria se desarrolla más
rápidamente y se compone principalmente de anticuerpos IgG de mayor afinidad.
[64]. Las células T colaboradoras específicas de antígeno juegan un
0

5. (a) Activación de las células B independientes de las células T. Los antígenos repetitivos, como los polisacáridos bacterianos, pueden estimular directamente la proliferación de células B a través del receptor de
las B (BCR). La interacción entre el antígeno y la BCR induce la maduración a una célula plasmática, que produce anticuerpos específicos para el antígeno. (b) Activación de células B dependiente de células T. Las células
n estimuladas por células presentadoras de antígenos para expresar CD28, CD40L y citocinas que activan las células B. Dependiendo de la naturaleza de las señales estimulantes, el B activado
élulas pueden madurar a células plasmáticas efectoras o células B de memoria.

pel mental en proporcionar a las células B las señales requeridas (tanto
ubles como transmitidas por la membrana) permitiendo que estas células
quieran la capacidad de producir niveles aumentados de anticuerpos IgG de
a afinidad. Una respuesta secundaria se caracteriza por rasgos tanto
antitativos (títulos de anticuerpos más altos y sostenidos) como cualitativos
mbio de clase y maduración por afinidad) que están bajo el control de las
ulas T colaboradoras.
. Células T reguladoras
Aunque se ha postulado desde hace mucho tiempo la existencia de células
paces de suprimir una respuesta inmunitaria, su identificación y caracterización
o se ha establecido de forma firme recientemente. [sesenta y cinco]. La función
ncipal de estos linfocitos (pertenecientes al subconjunto CD4 + y que expresan
nstitutivamente el marcador CD25 y el factor de transcripción Foxp3) es inhibir
a respuesta inmune o inflamatoria bloqueando la actividad de las células
ctoras, auxiliares y APC.[66]. La importancia de estas células T reguladoras (
ura 4), o Treg, es mejor
ilustrado por el síndrome autoinmune severo resultante de una deficiencia
genética en las células Treg [67]. Una respuesta autoinmune puede provocar
daños en los tejidos o respuestas hormonales desreguladas. Por tanto, las células
Treg desempeñan un papel importante en la tolerancia inmunitaria, al bloquear
reacciones inmunitarias inadecuadas dirigidas a los autoantígenos.[68]. Aunque
contradictorio, se ha demostrado recientemente que las células Treg también
pueden inhibir el desarrollo de respuestas inmunitarias protectoras contra
"antígenos no propios".[69]. Actualmente se asume que al limitar estas respuestas
inmunes, las Treg ayudan a resolver las respuestas inflamatorias crónicas que,
aunque están dirigidas contra “antígenos no propios”, causan un daño tisular
extenso si no se controlan. Las células Treg aparecen así como una herramienta
evolutiva para reducir las respuestas inflamatorias debilitantes provocadas por
varios parásitos presentes en el medio ambiente y que no pueden evitarse
fácilmente.[70].
En ratones, se han descrito células Treg naturales, presentes
constitutivamente e inducidas por antígenos. Ambos subconjuntos parecen estar
bajo el control de TGF-, una citoquina inmunosupresora bien conocida secretada
por numerosas poblaciones celulares.[71].
 M. Moser, O. Leo / Vaccine 28S (2010) C2-C13
5. El sistema inmunológico en acción: principios básicos de la vacunación
moderna
La capacidad del sistema inmunológico para responder a prácticamente
cualquier patógeno, incluso si es de origen evolutivo reciente, se basa en la
generación de un conjunto muy grande de receptores antigénicos generados
estocásticamente. Las principales consecuencias de esta estrategia son que (i) no
se puede evitar el autorreconocimiento y (ii) que se debe seleccionar el
mecanismo efector adecuado entre un amplio repertorio de mediadores (como
anticuerpos y citocinas) y células (como linfocitos T, macrófagos). y neutrófilos).
Además, una respuesta inmune inadecuada (dirigida a autoconstituyentes o de
naturaleza crónica) representa una amenaza potencial para el organismo, lo que
explica por qué el sistema inmune parece estar en un estado de “no respuesta”.
De hecho, (i) los linfocitos están secuestrados dentro del endotelio y normalmente
no se encuentran en los tejidos; (ii) los antígenos solubles no pueden activar
directamente un linfocito; y (iii) las células Treg de origen natural mantienen las
células efectoras en gran parte en un estado no sensible. La maduración de las CD
aparece, por tanto, como el paso regulador crítico que permite el inicio de una
respuesta inmunitaria. Estas células derivadas de la médula ósea abandonan la
circulación sanguínea y se alojan espontáneamente en prácticamente todos los
tejidos (superficies mucosas, piel, etc.) que representan sitios naturales de
entrada de patógenos. A través de un proceso de reconocimiento de patógenos
de tipo innato, migración celular y entrega de fragmentos antigénicos y señales
de con fi rmación a los linfocitos T ingenuos, las CD actúan como un “filtro”, solo
alertando al sistema inmunológico en presencia de patógenos, y como un “ lente",
destacando ciertas características patogénicas (como la presencia de
lipopolisacárido o ARN viral) que influirán en la elección de efectores (anticuerpos
versus células T productoras de citocinas o efectores citotóxicos). Por lo tanto, los
antígenos no peligrosos son “filtrados” por el sistema inmunológico y
considerados como un “ruido insignificante”.
¿Cómo puede concebirse la vacunación moderna en tal contexto? Como se
describe en un documento complementario[2], la vacunación se basa en el
principio de la memoria inmunitaria, mediante el cual un desafío secundario
induce una respuesta inmunitaria mejorada contra un patógeno encontrado
previamente. Por lo tanto, una vacuna ideal debe representar una forma no
virulenta e inocua de un patógeno dado, capaz de provocar una respuesta
inmune fuerte y adecuada.en vivo. Aunque clásicamente representadas por
microorganismos atenuados o muertos, las vacunas modernas comprenden con
mayor frecuencia componentes subcelulares derivados de patógenos o proteínas
recombinantes. [2]. Además de representar formulaciones antigénicas más
seguras y económicamente relevantes, las proteínas recombinantes también han
llevado al desarrollo de vacunas terapéuticas contra autoantígenos, como en la
inmunoterapia contra el cáncer.
El desafío para la vacunología moderna es, por tanto, poder obtener en vivo
todos los pasos necesarios que conducen a la activación inmunitaria. Actualmente
se cree que la presentación de antígenos y la tematuración de las CD representan
el paso limitante en el desarrollo de vacunas eficientes. Una serie de
observaciones clínicas y experimentales ha ilustrado claramente la
inmunogenicidad reducida de las vacunas subcelulares o basadas en subunidades
en comparación con organismos completos inactivados / muertos.[72]. La
inmunogenicidad débil de las proteínas solubles parece estar relacionada con su
incapacidad para inducir la maduración de DCen vivoy invitro. En otras palabras,
las proteínas solubles parecen ser consideradas por el sistema inmunológico
como un "ruido insignificante", que carecen de la señal de peligro inherente que a
menudo se asocia con un patógeno. [73]. En apoyo de esta afirmación, la adición
de compuestos microbianos capaces de unirse a los TLR expresados por las CD
mejora en gran medida la respuesta inmunitaria a proteínas recombinantes, que
de otro modo son débilmente inmunogénicas.[74,75].
El reconocimiento del importante papel de la respuesta inmune innata en la
regulación de la inducción de una respuesta adaptativa ha llevado a una
reevaluación del papel de los adyuvantes en vacunología. [78]. Adyuvantes,
conocidos como el "pequeño secreto sucio de los inmunólogos"[76],
C11
generalmente se definen como compuestos, o asociación de compuestos, que
aumentan y / o modulan la inmunogenicidad intrínseca de un antígeno. En
algunos casos, los adyuvantes también permiten el uso de una dosis más baja de
antígeno en preparaciones de vacunas sin comprometer la respuesta inmune
resultante. Aunque originalmente se pensó que las propiedades funcionales de la
mayoría de los adyuvantes estaban relacionadas con su capacidad para retener
antígenos dentro de los tejidos (aumentando así su exposición al sistema
inmunológico), observaciones recientes han indicado claramente que los
adyuvantes más eficientes (incluidas las sales a base de aluminio ampliamente
utilizadas) son capaz de activar una respuesta inmune innata interactuando
directamente con las CD, o induciendoen vivo
la liberación de constituyentes celulares capaces de activar las CD. Recientemente
se ha demostrado que las sales de aluminio activan componentes del complejo "in
fl ammasoma" (un miembro de la familia de PRR similares a NOD), lo que lleva al
procesamiento y liberación de citocinas proinflamatorias como IL-1 e IL-18.[77].
Estas observaciones han llevado al concepto de que la capacidad de activar el
sistema inmunológico innato puede representar una propiedad obligatoria para
cualquier adyuvante dado. Mayor comprensión de las señales que regulan las
respuestas innatas.en vivo por lo tanto, ha llevado a un diseño más racional de
"potenciadores inmunitarios" que actúan como adyuvantes [78]. En particular, se
ha desarrollado una nueva generación de adyuvantes basada en la capacidad de
los ligandos TLR para inducir la activación y maduración de las CD.en vivo. Como
se indicó anteriormente, la maduración de las CD representa un requisito previo
para el suministro de complejos antígeno-MHC a células T sin tratamiento previo
de forma inmunogénica. Sin embargo, las CD no solo pueden activar las células
auxiliares T vírgenes, sino que también dirigen su diferenciación en subconjuntos
de células auxiliares funcionalmente distintos (como Th1, Th2 y fTh) que
finalmente afectarán la elección de las células efectoras (anticuerpos, células T
citotóxicas, macrófagos activados). , etc.). Las sales de aluminio, por ejemplo,
representan potentes adyuvantes.en vivo,
que conduce a la secreción de altos niveles de anticuerpos específicos de
antígeno. Aunque esta respuesta parece particularmente apta para combatir
patógenos extracelulares, puede resultar menos eficaz contra cepas virales que
son en su mayoría sensibles a citocinas de tipo Th1 (como IFN-) o células que
expresan CD8.
El desafío de la vacunación moderna será idear nuevas estrategias
inmunológicas y / o formulaciones de antígenos capaces de contrarrestar la
tendencia natural del sistema inmunológico a ignorar los antígenos no peligrosos.
Estas estrategias también deberán inducir selectivamente el mecanismo efector
adecuado adaptado al patógeno previsto. La identificación de los ligandos
naturales de los TLR ha conducido al desarrollo de ligandos sintéticos y
purificados que pueden activar las vías de los TLR de una manera bien definida y
más segura, aumentando la inmunogenicidad de los antígenos y minimizando las
respuestas inflamatorias locales y sistémicas. Las imidazoquinolinas, compuestos
sintéticos que se unen a TLR7 y TLR8, se consideran actualmente como
adyuvantes candidatos.[78]. De manera similar, las formas detoxi fi cadas de
lipopolisacárido (LPS) como el monofosforil lípido A (MPL) ahora se han autorizado
como adyuvantes para varias vacunas antivirales, en base a su perfil de seguridad
y capacidad para inducir la respuesta celular apropiada de tipo Th1.en vivo. Sobre
la base de estos prometedores resultados, actualmente se están desarrollando
miméticos de LPS (como aminoalquil glucosaminida 4-fosfato o AGP) para uso
clínico. [79,80]. Finalmente, como se describe en un documento complementario
[78], las combinaciones de adyuvantes clásicos y de nuevo diseño que se ha
demostrado que cooperan y desencadenan inmunidad humoral y mediada por
células se han autorizado recientemente para su uso en humanos. El objetivo de
los estudios en curso es identificar las formulaciones de adyuvantes capaces tanto
de mejorar como de dirigir una respuesta inmune hacia la elección deseada de
efectores.[74].
En conclusión, tanto nuestro mayor conocimiento de los complejos circuitos
reguladores que regulan una respuesta inmune como una mayor comprensión
del modo de acción de los adyuvantes deberían permitir el desarrollo de vacunas
eficientes contra el cáncer y las enfermedades infecciosas (como el SIDA, la
tuberculosis y la malaria) para las que actualmente se encuentran disponibles
vacunas novacunas.
2 M. Moser, O. Leo / Vaccine 28S (2010) C2-C13
ndos
GSK Biologicals financió todos los costos asociados con el desarrollo
nt y la publicación del presente manuscrito.
radecimientos
Nathalie Garçon, Marcelle van Mechelen, Alberta Di Pasquale, Arnaud
dierlaurent (GSK Biologicals, Bélgica), Fred Zepp (Universidad de Mainz,
mania), Geert Leroux-Roels (Universidad de Ghent, Bélgica) por su
esoramiento científico, Joanne Knowles por su ayuda en la preparación el
nuscrito, MarkusVoges (GSKBiologicals, Bélgica) por la preparación de las
uras, Slavka Baronikova y Luise Kalbe (GSK Biologicals, Bélgica) por la asistencia
torial y la coordinación del desarrollo del manuscrito.
Declaración de conflicto de intereses: Oberdan Leo es consultor de GSK, pero
participó directamente en el desarrollo de las vacunas a las que se hace
erencia en este manuscrito. Muriel Moser no tiene vínculos con ninguna
presa en la actualidad.
ferencias
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