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Azitromicina y claritromicina
Autor: Amy L Graziani, farmacéutica
Editor de sección: David C. Hooper, MD
Editor adjunto: Sheila Bond, MD

Todos los temas se actualizan a medida que se dispone de nueva evidencia y se completa nuestro proceso de
revisión por pares .

Revisión de la literatura vigente hasta:  junio de 2021. | Última actualización de este tema:  11 de mayo de
2021.

INTRODUCCIÓN

La azitromicina y la claritromicina son derivados del antiguo antibiótico macrólido eritromicina .

Se utilizan en el tratamiento de una variedad de infecciones, incluidas las infecciones del tracto
respiratorio adquiridas en la comunidad y las infecciones por micobacterias. Las modificaciones
estructurales realizadas a la eritromicina cambiaron significativamente el espectro de actividad,
dosificación y administración de estos agentes más nuevos.

Aquí se revisará el espectro de actividad, los mecanismos de acción y resistencia, la

farmacocinética, las interacciones con otros fármacos y los efectos adversos de estos nuevos
antibióticos macrólidos. El uso de estos fármacos para la neumonía extrahospitalaria se analiza
por separado. (Consulte "Tratamiento de la neumonía extrahospitalaria en adultos en el ámbito
ambulatorio" y "Tratamiento de la neumonía extrahospitalaria en adultos que requieren
hospitalización" ).

Los macrólidos se utilizan a veces por sus efectos antiinflamatorios. Esto se analiza en detalle
por separado. (Ver "Disfunción crónica del aloinjerto pulmonar: bronquiolitis obliterante",
sección sobre "Tratamiento" y "Panbronquiolitis difusa", sección sobre "Antibióticos macrólidos"
y "Fibrosis quística: descripción general del tratamiento de la enfermedad pulmonar", sección
sobre "Azitromicina" ).

MECANISMO DE ACCIÓN Y ESTRUCTURA QUÍMICA

El mecanismo de acción antibacteriano de los macrólidos más nuevos es similar al de la
eritromicina . Se unen a la subunidad 50S de los ribosomas bacterianos, lo que conduce a la
inhibición de la transpeptidación, la translocación, el alargamiento de la cadena y, en última
instancia, la síntesis de proteínas bacterianas [ 1 , 2 ].

La claritromicina tiene el mismo anillo de lactona macrólido de 14 miembros que la eritromicina

; la única diferencia es que, en la posición seis, un grupo metoxi reemplaza al grupo hidroxilo [ 1
]. La azitromicina , en comparación, tiene un anillo de 15 miembros y un nitrógeno sustituido
con metilo que reemplaza al grupo carbonilo 9A. Por esta razón, la azitromicina se denomina
más precisamente azalida que macrólido [ 2-4 ].

Estos cambios estructurales han hecho que los macrólidos más nuevos sean más estables a los
ácidos que la eritromicina , proporcionando una mejor absorción oral, tolerancia y propiedades
farmacocinéticas. Los macrólidos más nuevos también tienen un espectro más amplio de
actividad antibacteriana que la eritromicina [ 1 , 2 ].

ESPECTRO DE ACTIVIDAD

La azitromicina y la claritromicina tienen un espectro de actividad más amplio que la

eritromicina que incluye muchos organismos gramnegativos, atípicos y micobacterianos, así
como grampositivos. Por lo tanto, estos agentes se utilizan en una variedad de infecciones que
incluyen infecciones del tracto respiratorio, infecciones por micobacterias y enfermedades de
transmisión sexual [ 5-9 ].

Si bien la azitromicina y la claritromicina son activas contra los organismos anteriores, es

posible que no sean el tratamiento preferido en todos los casos. Al tratar tales infecciones, la
susceptibilidad del organismo debe confirmarse cuando sea posible. También es importante
señalar que estos macrólidos se utilizan a menudo como parte de un régimen de tratamiento y
no como agentes individuales (por ejemplo, para el tratamiento de enfermedades
micobacterianas).

Azitromicina  : la  azitromicina es activa contra muchos organismos grampositivos, incluidos

Streptococcus pneumoniae susceptible a eritromicina, estreptococos de los grupos A, B, C y G y
Staphylococcus aureus susceptible a meticilina [ 10 ]. En comparación con la eritromicina , la
azitromicina ha expandido su actividad contra organismos gramnegativos susceptibles,
incluidos Haemophilus spp, Moraxella catarrhalis, Escherichia coli, Salmonella spp, Yersinia
enterocolitica, Shigella spp, Campylobacter jejuni, Vibrio cholerae, Neisseria gonorrhodeeaeori .  
La azitromicina también es activa contra varios organismos atípicos, incluidos Mycoplasma
pneumoniae, Legionella pneumophila, Chlamydophila pneumoniae, Babesia microti y Ureaplasma
spp [ 11 ].

Debido a su actividad contra Mycoplasma genitalium, Haemophilus ducreyi (chancroide),

Klebsiella granulomatis (granuloma inquinale), Chlamydia trachomatis y Neisseria gonorrhoeae , la
azitromicina también se utiliza en el tratamiento de infecciones de transmisión sexual (ITS) [ 7,8
].

Debido a su actividad contra las micobacterias no tuberculosas, la azitromicina se usa como

parte principal de los regímenes de tratamiento para las infecciones por el complejo
Mycobacterium avium y también puede usarse en los regímenes de tratamiento para las
infecciones por Mycobacterium abscessus , si se confirma la susceptibilidad (ver "Complejo
Mycobacterium avium (MAC ) infecciones en personas con VIH " y " Tratamiento de la infección
pulmonar por el complejo Mycobacterium avium en adultos " ), y otras infecciones
micobacterianas de rápido crecimiento: M. chelonae y M. fortuitum [5, 12 ]. (Ver "Infecciones por
micobacterias de crecimiento rápido: Mycobacteria abscessus, chelonae y fortuitum".)

Claritromicina  : la  claritromicina y su metabolito activo, la 14-hidroxiclaritromicina, tienen un

espectro de actividad similar a la azitromicina , con una amplia actividad antimicobacteriana,
grampositiva, gramnegativa, atípica [ 10 ]

La claritromicina es algo más activa que la azitromicina in vitro contra S. pneumoniae de tipo
salvaje y tiene una actividad similar contra M. pneumoniae ,  C. pneumoniae y  Legionella
pneumophilia [ 10 ]. Al igual que la azitromicina, la claritromicina tiene actividad contra
Ureaplasma urealyticum y B. pertussis.

La claritromicina generalmente no se usa para las ITS porque es menos activa que la
azitromicina contra algunos organismos (M. genitalium ) y porque la farmacocinética y la
tolerancia favorecen a la azitromicina . (Consulte "Tratamiento de la infección por Chlamydia
trachomatis" y "Abordaje del paciente con úlceras genitales" ).

RESISTENCIA

Los mecanismos de resistencia a la azitromicina o claritromicina son iguales o similares a los de

la eritromicina . Las alteraciones en el ARN ribosómico pueden conferir resistencia cruzada
completa entre eritromicina, azitromicina y claritromicina en organismos grampositivos.
La resistencia a macrólidos adquirida es un problema cada vez mayor. Como ocurre con la
resistencia a otros fármacos, el uso de antibióticos se ha asociado con el desarrollo de
resistencia. Esta relación se demostró directamente en un ensayo aleatorizado doble ciego en el
que 224 voluntarios sanos fueron asignados a azitromicina , claritromicina o placebo; el punto
final fue el desarrollo de portadores faríngeos de estreptococos resistentes a macrólidos [ 13].
La proporción de estreptococos resistentes a macrólidos fue del 26 al 30 por ciento al inicio del
estudio. Ambos macrólidos aumentaron significativamente la proporción de estreptococos
resistentes a los macrólidos en comparación con el placebo, alcanzando un máximo entre el día
4 y el 8, con un aumento medio de alrededor del 50 por ciento (a una proporción absoluta de
más del 80 por ciento) en comparación con un aumento del 4 por ciento con placebo. El
aumento de la resistencia fue mayor con azitromicina, un posible reflejo de su vida media
mucho más prolongada. También se ha informado de la resistencia a la claritromicina entre el
complejo M. avium y M. abscessus [ 14 , 15 ].

Se han descrito dos mecanismos principales de resistencia a macrólidos adquirida [ 16-18 ]:

● Las metilasas codificadas por los genes adquiridos de erm ( eritromicina ribosoma metilasa)
( ermA , ermB , ermC ) alteran el sitio de unión de macrólidos en el ARN ribosómico
bacteriano, lo que generalmente confiere un alto grado de resistencia a los macrólidos [ 19
]. En un estudio de resistencia seleccionada en voluntarios, se seleccionó claritromicina
pero no azitromicina para este tipo de resistencia [ 13 ]. Este mecanismo generalmente
también confiere resistencia a la clindamicina .

● Las bombas de salida de macrólidos activos, codificadas por los genes mef (salida de
macrólidos) msrA y msrB , confieren un grado bajo a moderado de resistencia a los
macrólidos [ 19-21 ].

En América del Norte, los mecanismos de resistencia a la bomba de eflujo son más comunes,
mientras que el mecanismo de modificación ribosómica es más común en Europa [ 22 ].

Estos mecanismos se deben a genes adquiridos y son responsables de la resistencia a

eritromicina en la mayoría de los cocos grampositivos (p. Ej., S. aureus , S. pneumoniae , otros
estreptococos). (Ver "Resistencia de Streptococcus pneumoniae a los macrólidos, azálidos,
lincosamidas y cetólidos" .)

En contraste con los mecanismos de resistencia adquirida, la resistencia intrínseca exhibida por
Enterobacterales, Pseudomonas spp y Acinetobacter spp se debe a la disminución de la
permeabilidad de la envoltura celular externa. La resistencia a los macrólidos debido a la
mutación de genes cromosómicos nativos es poco común porque muchas bacterias tienen
múltiples copias de los genes de ARN ribosómico que codifican los sitios de unión de
macrólidos en el ribosoma, y ​las mutaciones de múltiples copias de genes son poco frecuentes.
Las micobacterias son una excepción. Debido a que tienen una sola copia cromosómica del gen
del ARN ribosómico, la selección de resistencia mutacional puede ocurrir fácilmente.

Los organismos M. abscessus y M. fortuitum tienen un gen inducible de resistencia a

macrólidos (erm) clínicamente importante que puede no detectarse en las pruebas de
sensibilidad de rutina [ 23-25 ]. (Ver "Microbiología de micobacterias no tuberculosas" .)

Se ha descrito un aumento de la resistencia a la azitromicina en pacientes con sífilis y, por lo

tanto, generalmente no se recomienda para esta infección; la frecuencia de la resistencia varía
con el área geográfica [ 26 ]. (Ver "Sífilis: tratamiento y seguimiento" ).

A pesar de las tasas relativamente altas de S. pneumoniae resistente a macrólidos in vitro , los
estudios de pacientes hospitalizados con neumonía adquirida en la comunidad (NAC) han
mostrado mejores resultados cuando se incluyen macrólidos en regímenes de antibióticos
combinados. Los macrólidos tienen efectos inmunomoduladores y antiinflamatorios que
reducen la interleucina 8 y el factor de necrosis tumoral alfa, lo que puede explicar en parte el
beneficio [ 27-29 ]. El uso de macrólidos como parte de un régimen combinado para el
tratamiento de la NAC en pacientes hospitalizados se analiza en detalle por separado. (Ver
"Tratamiento de la neumonía extrahospitalaria en adultos que requieren hospitalización" ).

METABOLISMO Y FARMACOCINÉTICA

La claritromicina y la azitromicina tienen una mejor absorción oral, una vida media sérica más
prolongada y una mejor penetración tisular e intracelular que eritromicina .

Estabilidad ácida y alimentaria  : la  azitromicina y la claritromicina son estables al pH

gástrico. Como resultado, su biodisponibilidad es mejor que la de la base de eritromicina (25
por ciento) y no se requiere recubrimiento entérico. Las formulaciones de comprimidos de
liberación inmediata y las suspensiones orales se pueden tomar con o sin alimentos [1, 4, 30 ].
Por el contrario, la suspensión de liberación prolongada de azitromicina debe tomarse con el
estómago vacío y las tabletas de liberación prolongada de claritromicina deben administrarse
con alimentos.

La biodisponibilidad de los comprimidos de azitromicina oral es del 37% [ 31 ]. A pesar de esto,

las concentraciones séricas son bastante bajas, debido a la amplia distribución tisular y las altas
concentraciones intracelulares [ 32 ]. Un régimen de 500 mg el día 1 seguido de 250 mg / día
durante nueve días conduce a una concentración plasmática promedio de azitromicina de 0,21
mcg / ml [ 2-4,33,34 ]. La biodisponibilidad oral de las tabletas de claritromicina de liberación
inmediata (dosificadas cada 12 horas) es aproximadamente del 50 por ciento; la concentración
sérica máxima media en estado estacionario después de 500 mg por vía oral cada 12 horas es
de 2 a 3 mcg / ml [ 35 ].

Penetración intracelular y tisular  : la  azitromicina y la claritromicina penetran bien en la

mayoría de los tejidos y líquidos, lo que se correlaciona con su eficacia clínica en una variedad
de sitios de infección [ 10 ]. Debido a que estos antibióticos también se concentran en los
tejidos, las concentraciones de líquido de revestimiento epitelial y macrófagos alveolares suelen
ser más altas que las concentraciones plasmáticas [ 1,4 ].

La azitromicina se concentra en los tejidos en mayor medida que la claritromicina (y la

eritromicina ) [ 1,35 ]. Los niveles en el esputo y el pulmón son de 10 a 100 veces superiores a
los del plasma; Las concentraciones de macrófagos alveolares y neutrófilos también son más
altas [ 2,4,35 ]. En comparación, los niveles de claritromicina en el pulmón son solo de seis a
ocho veces más altos que la concentración plasmática [ 34]. Estas diferencias en la penetración
intracelular y la concentración plasmática dificultan la comparación de la actividad de estos
agentes mediante métodos tradicionales in vitro (como la concentración inhibitoria mínima). No
se conoce definitivamente la importancia clínica de una mejor penetración tisular pero de
niveles plasmáticos más bajos de azitromicina. Los niveles altos de azitromicina persisten en los
tejidos durante períodos prolongados, lo que es beneficioso para los regímenes de dosificación
y la adherencia, pero puede facilitar la selección por la resistencia observada con el agente.

Metabolitos activos  : la  azitromicina se excreta en la bilis y luego en las heces, apareciendo
muy poco fármaco inalterado en la orina [ 2,4 ]. Se han identificado varios metabolitos de
azitromicina, pero no se sabe que ninguno sea biológicamente activo [ 4,36 ].

La claritromicina se hidroxila, N-desmetila e hidroliza en el hígado, utilizando el sistema

enzimático del citocromo P450. El principal metabolito, la 14-hidroxi-claritromicina, es
microbiológicamente activo [ 1 , 2 ] y es más activo que el compuesto original contra algunas
especies. Por ejemplo, entre los aislados de H. influenzae de pacientes con neumonía adquirida
en la comunidad, la concentración a la que se inhibe el 90 por ciento de los organismos (CMI 90
) del metabolito 14-OH fue de 3 mcg / ml en comparación con 9 mcg / ml para el compuesto
original [ 37 ]. Este metabolito activo de claritromicina es otra variable que hace una
comparación entre claritromicina y azitromicinadifícil in vitro. Entre el 20 y el 30 por ciento de la
claritromicina se excreta sin cambios en la orina [ 38 ].

DOSIS Y ADMINISTRACION
En comparación con la claritromicina , la azitromicina se administra típicamente durante un
período más corto debido a la vida media intracelular prolongada (40 a 68 horas) y la liberación
lenta de los tejidos. Por tanto, para muchas infecciones, un régimen de 5 días una vez al día es
tan eficaz como los cursos de 10 días de los otros macrólidos.

La suspensión oral de liberación prolongada de 2 g de azitromicina (Zmax) tiene un régimen

aún más corto, ya que se administra en una sola dosis debido a su larga vida media [ 39 ]. A
diferencia de las tabletas de azitromicina y la suspensión de liberación inmediata, la suspensión
de liberación prolongada debe tomarse una hora antes o dos horas después de la comida.
Debe consumirse dentro de las 12 horas posteriores a su reconstitución.

Se puede encontrar información adicional sobre la dosificación y la administración en las

monografías de medicamentos de Lexicomp. (Consulte "Azitromicina (sistémica): información
sobre medicamentos" y "Claritromicina: información sobre medicamentos" ).

POBLACIONES ESPECIALES

Insuficiencia renal  : la  dosis de azitromicina no requiere ajuste con una disminución del
aclaramiento de creatinina. En pacientes con un aclaramiento de creatinina por debajo de 30 ml
/ minuto, la dosis de claritromicina debe reducirse a la mitad o el intervalo de dosificación debe
duplicarse.

Embarazo  : la  eritromicina es el macrólido con el que existe la experiencia más larga en
mujeres embarazadas. De los macrólidos más nuevos, hay más experiencia durante el
embarazo con azitromicina que con claritromicina .

Algunos estudios han demostrado una posible asociación entre el uso de macrólidos durante el
embarazo y anomalías congénitas u otros resultados adversos [ 40-42 ], mientras que otros
estudios no [ 43-47 ]. Se necesita investigación adicional para evaluar la exposición y los riesgos
específicos de claritromicina y azitromicina y los posibles factores de confusión, incluida la
indicación, el trimestre, la dosis y el seguimiento.  

Azitromicina  : la  azitromicina es un medicamento de categoría B para el embarazo de la

Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) (es decir, no hay evidencia de riesgo
en humanos embarazadas), la misma categoría que la eritromicina ( tabla 1) [ 36,48 ]. Si bien
algunos estudios sugieren que la azitromicina puede estar asociada con anomalías congénitas,
esta asociación no se observa de manera consistente en todos los estudios y no está claro si la
asociación es causal.
En un estudio de cohorte basado en la población que evaluó a más de 100.000 niños durante
una mediana de 5,8 años después del nacimiento, el uso de azitromicina materna durante el
embarazo se asoció con un mayor riesgo de malformaciones médicas graves en comparación
con la penicilina (IC del 95%: 1,55 [1,19-2,03]). [ 40 ]. Sin embargo, los resultados no se
controlaron por indicación de antibióticos y la causalidad no está clara. En dos estudios, los
pacientes con infección por clamidia cervical recibieron una dosis de 1 g de azitromicina y se les
hizo un seguimiento de la eficacia y toxicidad [ 43 , 44 ]. No se observaron efectos
teratogénicos, aunque no está claro si se requirió un examen neonatal y un seguimiento. En
otro estudio, se realizó un seguimiento prospectivo de 123 mujeres embarazadas que tomaban
azitromicina junto con dos grupos de controles emparejados [ 45 ]. La incidencia de
malformaciones importantes fue similar en los grupos expuestos y no expuestos a azitromicina
y no fue superior al 1 a 3 por ciento que se esperaría en la población general. Las tres
malformaciones ocurrieron en los bebés de mujeres expuestas a azitromicina que fueron
tratadas durante cinco días por infecciones del tracto respiratorio superior. Este estudio no tuvo
el poder estadístico suficiente para detectar una diferencia entre los grupos expuestos y no
expuestos a azitromicina.

Claritromicina  : la  claritromicina es un fármaco de categoría C para el embarazo (es decir,

no se puede descartar el riesgo) ( tabla 1) [ 49 ]. Se han producido efectos teratogénicos
(incluido el paladar hendido, anomalías cardiovasculares y restricción del crecimiento fetal) en
monos, ratas, ratones y conejos con concentraciones de claritromicina en plasma de 2 a 17
veces los niveles normalmente alcanzados en humanos. El etiquetado indica que no se han
realizado ensayos adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas; como resultado, la
claritromicina no debe usarse en mujeres embarazadas, excepto en circunstancias en las que
no sea apropiado un tratamiento alternativo [ 49 ].

REACCIONES ADVERSAS

La azitromicina y la claritromicina , como la eritromicina, se han asociado con efectos

secundarios gastrointestinales (GI), hepatoxicidad, prolongación del intervalo QT y otros
eventos cardiovasculares. Entre estos agentes, la azitromicina generalmente se tolera mejor,
seguida de claritromicina y eritromicina.

A continuación se proporciona un breve resumen de algunos de los principales efectos

adversos asociados con la azitromicina y la claritromicina . Los detalles sobre interacciones o
efectos adversos específicos pueden obtenerse utilizando la herramienta de interacciones
farmacológicas Lexicomp incluida en UpToDate.
Hepatotoxicidad

Azitromicina  : los  informes posteriores a la comercialización han identificado diversas

anomalías hepáticas en pacientes que reciben azitromicina , que incluyen pruebas de función
hepática anormales, hepatitis, ictericia colestásica, necrosis hepática e insuficiencia hepática;
algunos de estos casos han resultado en la muerte [ 50,51 ]. Por tanto, la azitromicina está
contraindicada en pacientes con antecedentes de ictericia colestásica o disfunción hepática
asociada con el uso previo de azitromicina. Debe suspenderse inmediatamente si se presentan
signos o síntomas de hepatitis.

Toxicidad gastrointestinal  : la  azitromicina y la claritromicina se toleran mejor que la

eritromicina , lo que puede estar relacionado en parte con la mayor estabilidad de los fármacos
y la falta de formación del producto de degradación anhidrohemicetal que se cree que es
responsable de algunos de los efectos secundarios gastrointestinales asociados con la
eritromicina [ 34,52 ]. No obstante, los efectos secundarios gastrointestinales siguen siendo
causas comunes de interrupción de azitromicina y claritromicina. Las tasas de náuseas,
vómitos, diarrea y dolor abdominal son generalmente del 1 al 14 por ciento, pero se han
informado tasas de náuseas tan altas como el 28 por ciento con claritromicina [ 9,53]. Los
calambres abdominales con heces blandas subsecuentes son comunes con dosis altas de
azitromicina oral [ 4,34 ] y pueden estar relacionados con la estimulación de la motilina. La
azitromicina y la claritromicina, como la eritromicina, tienen un efecto relacionado con la dosis
sobre los receptores de motilina y, por lo tanto, pueden estimular el músculo liso del tracto
gastrointestinal. De hecho, estos fármacos se han utilizado clínicamente para estimular la
motilidad gástrica [ 54-57 ].

La formulación intravenosa de azitromicina también causa efectos secundarios

gastrointestinales que incluyen náuseas (4 a 7 por ciento), vómitos (1,4 por ciento), diarrea (4 a
9 por ciento) y dolor abdominal (2 a 3 por ciento).

Los pacientes a menudo pueden tolerar estos efectos secundarios gastrointestinales y

completar el curso de tratamiento. Cuando ese no sea el caso, y cuando sea apropiado
clínicamente y sea factible sin reducir la eficacia o la adherencia, podemos intentar reducir la
dosis o dividir la dosis diaria en incrementos más pequeños (p. Ej., Azitromicina 600 mg dos
veces al día una vez a la semana en lugar de 1200 mg como una dosis única una vez a la
semana) para la profilaxis del complejo M. avium ) [ 58 ].

La intolerancia debida a estos síntomas gastrointestinales con un fármaco no necesariamente

predice la intolerancia al otro. Algunos pacientes, por ejemplo, tienen efectos secundarios
intolerables con claritromicina pero no con azitromicina , y viceversa.
La disgeusia, por otro lado, es una queja relativamente frecuente en pacientes que son tratados
con claritromicina pero es rara con azitromicina . Si una reducción de la dosis o un cambio a
azitromicina no es clínicamente apropiado, se puede intentar enmascarar el sabor con goma de
mascar, caramelos duros o trocitos de hielo, aunque esto generalmente no reduce los síntomas
de manera significativa.

Prolongación del intervalo QT y eventos cardiovasculares  :  todos los macrólidos se han
asociado con la prolongación del intervalo QT [ 59-67 ]. Antes de administrar uno de estos
agentes, es importante que los médicos determinen si un paciente tiene riesgo de torsades de
pointes (p. Ej., Antecedentes de un intervalo QT prolongado, toma de otros medicamentos que
pueden prolongar el intervalo QT ( Tabla 2), interacciones farmacológicas, edad avanzada,
anomalías electrolíticas) [ 68 ]. Si bien es prudente que los médicos evalúen el riesgo de
torsades de pointes al considerar un macrólido para pacientes con riesgo de eventos
cardiovasculares [ 69 ], también se debe considerar la posibilidad de que los antibióticos
alternativos, incluido el levofloxacino , prolonguen el intervalo QT. De manera similar, también
se debe considerar el beneficio potencial observado en pacientes que toman macrólidos para
ciertas indicaciones [ 70 ]. (Ver "Síndrome de QT largo adquirido: definiciones, causas y
fisiopatología", sección sobre "Incidencia" y "Fluoroquinolonas", sección sobre "Prolongación
del intervalo QT" ).

Los macrólidos también se han asociado con un aumento de la mortalidad cardiovascular y por
todas las causas [ 64,71-77 ]. Sin embargo, esta asociación no se ha demostrado
sistemáticamente en los estudios [ 70,72,78-82 ]. Las discrepancias entre los estudios pueden
deberse a diferencias en las poblaciones de pacientes (p. Ej., Edad, presencia de enfermedad
cardiovascular subyacente o ciertos polimorfismos de la glicoproteína P), la gravedad de las
infecciones que se tratan, las metodologías de estudio y otras variables [ 83 ].

Debido al potencial de eventos cardíacos adversos, la Administración de Drogas y Alimentos de

los EE. UU. (FDA) ha emitido advertencias sobre el uso de azitromicina y claritromicina :

● En 2013, la FDA emitió una advertencia sobre el riesgo de prolongación del intervalo QT y
torsades de pointes potencialmente fatales entre los pacientes que tomaban azitromicina [
69 ]. La advertencia se basa en un estudio de cohorte retrospectivo que mostró que los
pacientes que tomaban un ciclo de cinco días de azitromicina tenían un mayor riesgo de
mortalidad cardiovascular (índice de riesgo [HR] 2,88; IC del 95%: 1,79-4,63) y mortalidad
por todas las causas (HR 1,85; IC del 95%: 1,25-2,75) en comparación con los controles de
propensión pareados que no recibieron antibióticos [ 84 ]. El riesgo de muerte
cardiovascular también fue mayor que el observado en los controles de propensión
parecida que tomaban amoxicilina o ciprofloxacina.; Se detectó un aumento del riesgo no
 estadísticamente significativo al comparar azitromicina con levofloxacina . En general, el
grado de riesgo pareció ser mayor en pacientes con enfermedad cardiovascular conocida y
se correlacionó con la gravedad de la enfermedad subyacente.

● En 2017, la FDA emitió una advertencia sobre un mayor riesgo de mortalidad entre los
pacientes con enfermedad de las arterias coronarias que tomaban claritromicina [ 49,85 ].
La advertencia se basa en un estudio de seguimiento de 10 años de un ensayo aleatorizado
que evaluó a 4373 pacientes con enfermedad coronaria estable que recibieron
claritromicina o placebo para el tratamiento de la aterosclerosis [ 73,86 ]. Los pacientes que
recibieron claritromicina tuvieron un mayor riesgo de mortalidad por todas las causas (HR
1,10, IC del 95%: 1,02-1,38) durante un período de 10 años y un mayor riesgo de mortalidad
cardiovascular durante los primeros tres años de seguimiento (HR 1,42, 95%). % IC 1,09-
1,84). Además, algunos [ 61,62,73,87,88 ] pero no todos [ 74,89] Los estudios
epidemiológicos que evalúan la claritromicina para el tratamiento de infecciones
bacterianas subyacentes han mostrado un mayor riesgo de mortalidad cardiovascular.

Otros  : las  reacciones graves son raras pero posibles con cualquier macrólido. Éstos incluyen
anafilaxia, síndrome de Stevens-Johnson, reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas
sistémicos (DRESS), colitis pseudomembranosa y exacerbaciones de miastenia gravis [ 49,90 ].
Una reacción grave a la azitromicina puede persistir durante varios días debido a su larga vida
media. Se ha informado de hipoacusia irreversible con azitromicina, claritromicina y
eritromicina [ 91,92 ]. También se ha informado de pérdida auditiva reversible después del uso
de macrólidos, especialmente cuando se han administrado en dosis altas [ 93-96 ].

Se observó un mayor riesgo de recaída del cáncer y muerte en los receptores de trasplante de
células madre hematopoyéticas que recibieron azitromicina a largo plazo (dos años) para la
prevención de la bronquiolitis obliterante [ 97 ]. Esto provocó la interrupción temprana del
estudio y una alerta de seguridad de la FDA en agosto de 2018 recomendando contra la
azitromicina profiláctica a largo plazo en pacientes con cánceres sanguíneos o linfáticos [ 98 ].
También se observó una mayor tasa de recaída del cáncer en pacientes con trasplante de
células madre hematopoyéticas con leucemia linfoblástica aguda y leucemia mieloide aguda o
síndrome mielodisplásico que recibieron azitromicina a largo plazo, y se observaron segundas
neoplasias en pacientes con células madre hematopoyéticas tratados por bronquiolitis
obliterante [ 99,100 ]. Por el contrario, las tasas de recaída y muerte del cáncer no aumentaron
en los pacientes que recibieron azitromicina para el tratamiento de la enfermedad de injerto
contra huésped crónica establecida de moderada a grave o en los pacientes con trasplante
alogénico de células madre en tratamiento por bronquiolitis obliterante [ 101,102 ].
INTERACCIONES CON LA DROGAS

Los macrólidos tienen diversas interacciones farmacológicas, muchas de las cuales están
mediadas por la inhibición de las enzimas hepáticas del citocromo CYP (P450) 3A [ 103 ]. En
contraste con claritromicina y eritromicina , azitromicinaes un inhibidor mucho más débil de la
enzima microsomal hepática CYP3A4, por lo que hay muchas menos interacciones
farmacológicas clínicamente significativas relacionadas con la azitromicina. Sin embargo,
debido a que la azitromicina es un inhibidor débil de CYP3A4 y un inhibidor potente del
transportador de fármacos de la glucoproteína P, también se han informado interacciones
farmacológicas clínicamente importantes con azitromicina, aunque con menos frecuencia. Por
ejemplo, la azitromicina concomitante puede aumentar el riesgo de rabdomiólisis asociada a
estatinas, incluso en pacientes con el polimorfismo heterocigoto SLCO1B1, que disminuye la
captación hepática de simvastatina [ 104,105 ]. La claritromicina se asoció con un mayor riesgo
de hemorragia que la azitromicina en pacientes mayores de 66 años que tomaban
anticoagulantes de acción directa, dabigatrán , apixabán. , y rivaroxabán. [106]. In another
study, fatalities were reported in patients receiving clarithromycin and colchicine; specific
colchicine dose reduction recommendations have been published [107,108].

In a population-based retrospective cohort study of older adults (mean age 76 years),

coprescribing clarithromycin with a calcium channel blocker (compared with azithromycin plus
a calcium channel blocker) was associated with a small but statistically significant increase in
risk of hospitalization with acute kidney injury (absolute risk increase 0.22 percent, 95% CI 0.16-
0.27 percent) [109]. Coprescription with clarithromycin was also associated with a higher risk of
hospitalization with hypotension (absolute risk increase 0.04 percent, 95% CI 0.02-0.07 percent)
and all-cause mortality (absolute risk increase 0.43 percent, 95% CI 0.35-0.51 percent). Although
the risks associated with the combined use of clarithromycin and calcium channel blockers
appear to be small, they should be considered when deciding whether to use these agents in
combination in older patients or other patients at risk for acute kidney injury.

Las interacciones medicamentosas que pueden ocurrir como resultado de efectos

farmacológicos aditivos también deben considerarse al prescribir macrólidos. Por ejemplo,
tanto la azitromicina como el antihistamínico cetirizina pueden provocar una prolongación del
intervalo QTc. Cuando se combina para el tratamiento de las infecciones del tracto respiratorio
superior, la prolongación durante los primeros cuatro días de tratamiento puede ser
significativa [ 110 ].

Los detalles sobre interacciones específicas pueden obtenerse mediante el uso de la

herramienta de interacciones farmacológicas Lexicomp incluida en UpToDate.
RESUMEN

● Azithromycin and clarithromycin are azalide and macrolide antibiotics that are used in the
treatment of several infections, including community-acquired respiratory tract infections,
sexually transmitted infections, and mycobacterial infections. They are derivatives of the
older macrolide antibiotic erythromycin. (See 'Introduction' above.)

● Their mechanism of action is similar to that of erythromycin. They bind to the 50S subunit
of bacterial ribosomes, leading to inhibition of transpeptidation, translocation, chain
elongation, and, ultimately, bacterial protein synthesis. (See 'Mechanism of action and
chemical structure' above.)

● Structural changes make azithromycin and clarithromycin more acid stable than
erythromycin, providing improved oral absorption, tolerance, and pharmacokinetic
properties. (See 'Mechanism of action and chemical structure' above and 'Dosing and
administration' above.)

● Azithromycin and clarithromycin also have a broader spectrum of activity than

erythromycin and include activity against respiratory tract pathogens such as susceptible
strains of Streptococcus pneumoniae, Haemophilus spp, Moraxella catarrhalis, and atypical
pneumonia pathogens as well as against various other pathogens including some gram-
positive and gram-negative bacteria and Mycobacterium avium complex. (See 'Spectrum of
activity' above.)

● Two main mechanisms of acquired macrolide resistance have been described:

• Methylases encoded by the erm (erythromycin ribosome methylase) genes (ermA, ermB,
ermC) alter the macrolide-binding site on the bacterial ribosomal RNA, usually
conferring a high degree of macrolide resistance as well as resistance to clindamycin.

• Las bombas de salida de macrólidos activos, codificadas por los genes mef (salida de
macrólidos) msrA y msrB , confieren un grado bajo a moderado de resistencia a los
macrólidos. Estos mecanismos son responsables de la resistencia a la eritromicina en
la mayoría de los cocos grampositivos (p. Ej., Staphylococcus aureus , S. pneumoniae ,
otros estreptococos). En contraste con los mecanismos de resistencia adquirida, la
resistencia intrínseca exhibida por Enterobacterales, Pseudomonas spp y Acinetobacter
spp se debe a la disminución de la permeabilidad de la envoltura celular externa. (Ver
'Resistencia' arriba).
 ● Se han asociado múltiples eventos adversos con azitromicina y claritromicina . La
intolerancia gastrointestinal es común y sustancialmente más pronunciada con
claritromicina. Ambos agentes pueden causar prolongación del intervalo QT y cada uno se
ha asociado con eventos cardiovasculares, aunque no se ha determinado la causalidad. Los
eventos adversos adicionales, incluida la exacerbación de la miastenia gravis y la pérdida
auditiva, se detallan anteriormente. (Consulte 'Reacciones adversas' más arriba).

● La claritromicina es un fármaco de categoría C para el embarazo y, por lo general, no debe

administrarse a mujeres embarazadas. La azitromicina pertenece a la categoría B del
embarazo ( tabla 1). Algunos estudios observacionales, aunque no todos, sugieren que la
azitromicina puede estar asociada con anomalías congénitas; sin embargo, no se sabe con
certeza si esta asociación es causal. (Consulte 'Embarazo' más arriba).

● La azitromicina y la claritromicina tienen diversas interacciones farmacológicas, muchas de

las cuales están mediadas por la inhibición de las enzimas hepáticas del citocromo CYP
(P450) 3A y de la glicoproteína P. A diferencia de la claritromicina y la eritromicina , la
azitromicina es un inhibidor de la enzima del citocromo P450 hepático débil, lo que
conduce a menos interacciones farmacológicas documentadas (ver " Interacciones
farmacológicas " más arriba). Las interacciones específicas con otros medicamentos se
pueden determinar mediante las herramientas de interacción de medicamentos incluidas
con UpToDate. Se puede acceder a estas herramientas mediante el siguiente enlace:
Interacciones de medicamentos de Lexicomp .

El uso de UpToDate está sujeto al Acuerdo de suscripción y licencia. .

Tema 474 Versión 35.0

GRÁFICOS

Calificaciones de medicamentos en el embarazo (Administración de Drogas y Alimentos de EE.

UU.)

Categoría Interpretación

A Los estudios controlados en humanos no muestran ningún riesgo

Los estudios controlados en mujeres embarazadas no demuestran un riesgo para el feto en el primer trimestre
sin evidencia de riesgo en los trimestres posteriores. La posibilidad de daño fetal parece remota.

B No hay evidencia de riesgo en los estudios.

O bien los estudios de reproducción animal no han demostrado un riesgo fetal pero no hay estudios
controlados en mujeres embarazadas o los estudios de reproducción animal han mostrado un efecto adverso
(diferente a una disminución de la fertilidad) que no se confirmó en estudios controlados en mujeres en el
primer trimestre y no hay evidencia de riesgo en los últimos trimestres.

C El riesgo no se puede descartar

O bien los estudios en animales han revelado efectos adversos en el feto (efectos teratogénicos o embriocidas
u otros) y no hay estudios controlados en mujeres o estudios en mujeres y animales no están disponibles. Los
medicamentos deben administrarse solo si los beneficios potenciales justifican el riesgo potencial para el feto.

D Evidencia positiva de riesgo

Existe evidencia positiva de riesgo fetal humano, pero los beneficios del uso en mujeres embarazadas pueden
ser aceptables a pesar del riesgo (p. Ej., Si el medicamento es necesario en una situación que amenaza la vida o
para una enfermedad grave para la cual no se pueden usar medicamentos más seguros o son ineficaces).

X Contraindicado en el embarazo

Los estudios en animales o seres humanos han demostrado anomalías fetales o existe evidencia de riesgo fetal
basado en la experiencia humana o en ambos, y el riesgo del uso del fármaco en mujeres embarazadas supera
claramente cualquier posible beneficio. El medicamento está contraindicado en mujeres que están o pueden
quedar embarazadas.

En 2015, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) comenzó a supervisar la eliminación gradual de las
categorías de riesgo de embarazo (A, B, C, D y X) del etiquetado de medicamentos recetados y comenzó a solicitar información
de los estudios disponibles en humanos y animales de ( 1) reacciones adversas maternas o fetales conocidas o potenciales y (2)
ajustes de dosis necesarios durante el embarazo y el período posparto. Hay información adicional disponible en el sitio web de
la FDA: Norma final sobre el etiquetado sobre el embarazo y la lactancia .

Reproducido con permiso de: Lexicomp Online. Copyright © 1978-2021 Lexicomp, Inc. Todos los derechos reservados.

Gráfico 50021 Versión 31.0

Algunas causas informadas y potenciadores del síndrome de QT largo *

Congénito Adquirido (continuación)

Síndrome de Jervell y Lange-Nielsen (incluidas las Antihistamínicos
"canalopatías")
Astemizol § , bilastina ¶ , hidroxizina, terfenadina §
Síndrome de Romano-Ward
Medicamentos antineoplásicos ◊
Idiopático
Alto riesgo: trióxido de arsénico, ivosidenib,
Adquirido lenvatinib, selpercatinib, vandetanib
Riesgo moderado: ceritinib, crizotinib, dasatinib,
Desordenes metabólicos
encorafenib, gilteritinib, inotuzumab ozogamicina,
Hipopotasemia midostaurina, nilotinib, osimertinib, ribociclib,
sunitinib, toremifeno, vemurafenib
Hipomagnesemia
Riesgo menor: Bosutinib, capecitabina, dabrafenib,
Hipocalcemia eribulina, fluorouracilo (sistémico), floxuridina,
Inanición glasdegib, lapatinib, oxaliplatino, panobinostat,
pazopanib, romidepsina, sorafenib, tamoxifeno,
Anorexia nerviosa
vorinostat  
Dietas de proteínas líquidas
Fármacos analgésicos, anestésicos y sedantes.
Hipotiroidismo
Anestésico / sedante: hidrato de cloral, propofol
Bradiarritmias
Opioides: buprenorfina ¥ , hidrocodona, loperamida ‡
Disfunción del nódulo sinusal (en sobredosis), metadona

Bloqueo AV: segundo o tercer grado Broncodilatadores (agonistas beta-2)

Terapia de privación de andrógenos ( terapia con Arformoterol, albuterol, formoterol, levalbuterol,

agonistas / antagonistas de GnRH u orquiectomía indacaterol, olodaterol, salmeterol, terbutalina,
quirúrgica bilateral) vilanterol

Fármacos antiarrítmicos Diuréticos

Quinidina, procainamida, disopiramida A través de cambios de electrolitos (especialmente

hipopotasemia o hipomagnesemia)
Flecainida, pilsicainida ¶ , propafenona
Drogas gastrointestinales ◊
Amiodarona Δ , dronedarona, vernakalant ¶
Antidiarreico: Loperamida ‡ (en sobredosis)
Sotalol
Antieméticos:
Dofetilida, ibutilida
Riesgo moderado: Droperidol, ondansetrón
Fármacos antianginosos (riesgo con uso intravenoso mayor que oral)
Ranolazina, ivabradina ¶ Riesgo bajo a moderado: amisulprida (dosis de
antiemético intravenoso), granisetrón,
Fármacos anticolinérgicos (antimuscarínicos)
dolasetrón, hidroxicina, tropisetrón ¶
Solifenacina, tolterodina
Promotilidad:
Medicamentos antiinfecciosos ◊
Alto riesgo: Cisaprida (disponibilidad restringida)
Antipalúdico: Riesgo moderado: Domperidona ¶
Alto riesgo: Delamanid ¶ , quinidina, quinina Riesgo bajo a moderado (informes raros):
Riesgo moderado: cloroquina, halofantrina, metoclopramida
piperaquina
Inhibidores de la bomba de protones: uso crónico que
Riesgo menor: arteméter-lumefantrina,
conduce a hipomagnesemia (raro)
hidroxicloroquina (informes raros, anotados en el
etiquetado) Fármacos neurológicos

Antituberculoso: Riesgo bajo a moderado: apomorfina,

Alto riesgo: Bedaquilina deutetrabenazina, donepezilo, ezogabina,
fingolimod, ozanimod † , pimavanserina,
Antifúngicos azólicos: ponesimod, tetrabenazina 
Riesgo moderado: fluconazol, voriconazol
Drogas psicotropicas
Riesgo bajo a moderado: itraconazol
 Antipsicóticos: ◊
Clofazimina (riesgo moderado)
Alto riesgo: clorpromazina, haloperidol
Fluoroquinolonas (sistémicas): intravenoso, ziprasidona
Riesgo moderado: gemifloxacina ¶ , levofloxacina, Riesgo moderado: Amisulprida (oral) ¶ ,
moxifloxacina, esparfloxacina ¶ clozapina, flupentixol ¶ , haloperidol (oral),
Riesgo bajo a moderado: ciprofloxacina, olanzapina, quetiapina, risperidona, tioridazina
norfloxacina, ofloxacina Riesgo bajo a moderado: asenapina, iloperidona,
Foscarnet (riesgo bajo a moderado) paliperidona, periciazina ¶ , pimavanserina

Antirretrovirales contra el VIH: Antidepresivos tricíclicos y tetracíclicos (ATC): **

Riesgo moderado: Saquinavir Riesgo moderado: clomipramina, doxepina e
Riesgo bajo a moderado: efavirenz, fostemsavir, imipramina
lopinavir-ritonavir, rilpivirina Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina
Antibióticos macrólidos: (menor riesgo que los ATC): citalopram, escitalopram,
fluoxetina (menos que citalopram)
Riesgo moderado: azitromicina, eritromicina,
claritromicina Otros:
Riesgo bajo a moderado: roxitromicina, Atomoxetina, trazodona, valbenazina
telitromicina
Fármacos vasodilatadores
Pentamidina (IV), riesgo moderado
Bepridil §
Antimoniales pentavalentes (antiparasitarios /
Otras drogas y hierbas.
antiprotozoarios):
Riesgo moderado: antimoniato de meglumina, Varios: Anagrelida, alfuzosina, cocaína, eliglustat,
estibogluconato de sodio gadobenato dimeglumina, lofexidina, mifepristona,
papaverina (intracoronaria), pasireotida, probucol § ,
Telavancina (riesgo bajo a moderado) terlipresina ¶ , voclosporina

Hierbas: Cinchona (contiene quinina), extracto de

regaliz (glicirricina) en uso excesivo que conduce a
cambios de electrolitos.

Otros factores

Isquemia o infarto de miocardio, especialmente con

inversiones prominentes de la onda T

Enfermedad intracraneal

Infección por VIH

Hipotermia

Exposición tóxica: insecticidas organofosforados

Ésta no es una lista completa de todos los fármacos que prolongan el intervalo QT (QTc) corregido y no incluye fármacos con un
grado menor o asociación (s) aislada (es) con la prolongación del QTc que parecen ser seguros en la mayoría de los pacientes,
pero que pueden necesitar ser evitado en pacientes con síndrome de QT largo congénito dependiendo de las circunstancias
clínicas. Una lista más completa de dichos medicamentos está disponible en Credible Meds sitio web de . Para conocer el uso
clínico y las precauciones relacionadas con los medicamentos y las interacciones entre medicamentos, consulte la revisión del
tema de UpToDate sobre la discusión sobre los medicamentos sobre el síndrome de QT largo adquirido y la herramienta de
interacciones entre medicamentos de Lexicomp .

AV: auriculoventricular; IV: intravenoso.

* La lista de medicamentos y otros factores capaces de prolongar el QTc representa un área de investigación clínica en evolución. En
algunos casos de QTc prolongado, pueden estar involucrados dos o más factores.
https://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM073161.pdf

¶ No disponible en los Estados Unidos.

Δ A diferencia de otros fármacos antiarrítmicos de clase III, la amiodarona rara vez se asocia con torsades de pointes; consulte el texto
adjunto en las revisiones de temas de UpToDate sobre el síndrome de QT largo adquirido.

◊ Clasificaciones proporcionadas por Lexicomp de acuerdo con las pautas de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE.
UU.: Evaluación clínica de la prolongación del intervalo QT / QTc y el potencial proarrítico para medicamentos no antiarrítmicos:
preguntas y respuestas; Guía para la industria de la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU., Junio ​de 2017 (revisión 2)
disponible en:  con datos adicionales de la lista de medicamentos CredibleMeds QT [3,4] . El uso de otros criterios de clasificación puede
llevar a que algunos agentes sean clasificados de manera diferente por otras fuentes.

§ Eliminado del mercado en la mayoría de los países debido a efectos cardiovasculares adversos.

¥ Rara vez se asocia con una prolongación significativa del QTc a las dosis habituales para el tratamiento del trastorno por consumo de
opioides, lo que hace que la buprenorfina sea una alternativa adecuada para los pacientes con prolongación del QTc asociada a la
metadona. Consulte las revisiones de temas clínicos.

‡ En el mostrador; disponible sin receta.

† No asociado con una prolongación significativa del QTc en personas sanas. Consulte el tema clínico para conocer los posibles efectos
adversos cardiovasculares (CV) en pacientes con enfermedad CV.

** Varios de los antidepresivos cíclicos no se han probado adecuadamente para determinar el riesgo de prolongación del intervalo QTc.

Datos de:
1. Nielsen J, Graff C, Kanters J y col. Evaluación de la prolongación del intervalo QT y sus riesgos asociados con los antipsicóticos. CNS
Drugs 2011; 25: 473.
2. Li E, Esterly J, Pohl S y col. Prolongación del intervalo QT inducida por fármacos: consideraciones para los médicos. Pharmacotherapy
2010; 30: 684.
3. Sitio web de la lista de medicamentos CredibleMeds QT patrocinado por Science Foundation de la Universidad de Arizona. Disponible en
http://crediblemeds.org/ .
4. Lexicomp Online. Copyright ©1978-2021 Lexicomp, Inc. All Rights Reserved.

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