Muy buenos días a todos en la región, un gusto estar con ustedes en este quinto

módulo de protección vascular. Hablaremos un poco sobre la evidencia de

protección vascular en la enfermedad coronaria.
Soy el Dr. Juan Carlos Elizondo Urrutia, cardiólogo clínico del Hospital Clínica
Bíblica en San José de Costa Rica.

La aterosclerosis es una enfermedad crónica progresiva que lleva a la trombosis

e isquemia en diferentes arterias del cuerpo, principalmente coronarias, arterias
cerebrales o arterias de los miembros inferiores.
La aterosclerosis es el mecanismo etiopatogénico causal de más de 15 millones
de muertes en cardiopatía coronaria y accidente cerebrovascular, muy por
encima del segundo lugar de mortalidad, que es el cáncer a nivel mundial.

Bien conocemos que las enfermedades cardiovasculares con fondo

aterosclerótico tienen factores de riesgo que son algunos modificables con
fármacos, dentro de los cuales está la diabetes mellitus, está la microalbuminuria,
está la diabetes, la dislipidemia, está la hipertensión arterial.
Pero hay una serie de factores de riesgo que son no modificables, dentro de los
cuales está el sexo, la edad, la historia familiar y otros factores de riesgo que
podemos modificar con estilos de vida como son dietas, nutrición, sedentarismo,
estrés.
Es así como la aterotrombosis es una enfermedad multivascular, polivascular,
donde los pacientes con enfermedad coronaria y enfermedad arterial periférica,
muestran un importante traslape, y esto fue lo que nos demostró el registro
REACH en el 2006, cuando reclutó más de 40.000 pacientes con enfermedad
coronaria establecida y se evidenció que casi la cuarta parte de ellos, pacientes
con enfermedad coronaria tenían concomitantemente enfermedad
cerebrovascular y enfermedad arterial periférica.

Por otro lado, los pacientes con enfermedad periférica, el 61% de ellos tenían
enfermedad concomitante en otros lechos vasculares.

La generación de trombina persiste más allá de la fase aguda cuando hay un

evento cardiovascular, es decir, en la etapa aguda y hasta los primeros 12 meses,
sabemos que existe una alta generación de trombina mediada por el factor
tisular, por tanto, hay alta activación plaquetaria en ellos, es por eso que la
estrategia farmacológica de prevención es la terapia dual antiplaquetaria.
Pero a nivel crónico, es decir, pasados los 12 meses, no había tanta evidencia de
que necesitáramos en ellos algún grado de intervención antitrombótico diferente
de tener o tomar un fármaco antiplaquetario. Y se evidenció que después de los
12 meses, también la generación de trombina es elevada en ellos.

Es así como esta señalización de la trombina, inclusive después de los 12 meses

está involucrada como vemos aquí en la formación de fibrina, a través del sistema
de factores de coagulación, con el factor X activado, pero sabemos también que
la trombina es un activador del PAR-1 y el PAR-4 para estimular la plaqueta,
activarla y producir trombosis. Por tanto, la trombina aquí tiene doble papel a
través del sistema de coagulación formando fibrina, pero también estimulando al
receptor PAR-1 y PAR-4 en la plaqueta para producir trombosis.

Los estudios previos de terapia antitrombótica en pacientes con alto riesgo

cardiovascular, nos muestran algunos resultados que son mezclados, quiero
decir, desde el CAPRIE, CHARISMA, PEGASUS hasta el TRA2P-TIMI 50, sabemos
que los resultados nos evidencian una disminución del MACE, es decir, de los
eventos cardiovasculares mayores que van del 9 al 16%, pero con un aumento
del sangrado en algunos casos significativos. Pero ninguno de estos estudios en
prevención secundaria demostró beneficios en la mortalidad global.

Es así como traigo el concepto de protección vascular. Bien sabemos que la

aterotrombosis es una enfermedad vascular sistémica y una afectación
subyacente común en la enfermedad cerebrovascular, en la enfermedad
coronaria (EAC), en la enfermedad arterial periférica (EAP) y en la insuficiencia
cardíaca isquémica (IC).
La aterotrombosis se caracteriza fisiopatológicamente por un endotelio enfermo
con alto grado de inflamación, es así como la reducción del riesgo cardiovascular
residual a largo plazo puede ser proporcionado por una estrategia llamada
integral de protección vascular que incluya, por tanto, fármacos antitrombóticos,
fármacos que modulan el control lipídico o aquellos reductores de glucosa y de
la presión arterial.
Por tanto, se conoce como protección vascular, que puede potenciarse mediante
la utilización de un inhibidor del factor X activado, como es el rivaroxabán a dosis
vascular 2.5mg dos veces al día en asociación con estrategias tradicionales y
modificaciones del estilo de vida.
La aterotrombosis, es una consecuencia impredecible y potencialmente mortal de
la aterosclerosis crónica y progresiva, bien sabemos que en los resultados a un
año de pacientes con aterosclerosis vemos acá si el paciente tiene afectación de
un lecho vascular, su mortalidad incrementará si además el paciente tiene
afectación, como vemos acá en azul de 2 lechos vasculares, quiero decir,
enfermedad coronaria y enfermedad arterial periférica y por supuesto, si los 3
lechos vasculares en la barra naranja están afectados, incrementa
importantemente la incidencia de mortalidad cardiovascular, el infarto no fatal,
el ACV no mortal y la mortalidad cardiovascular y los eventos tipo infarto y ACV.

Por tanto, en ellos también vemos acá a la derecha en pacientes mayores de 60

años, la aterosclerosis disminuye la expectativa de vida en ellos y vemos acá, que
en un paciente de 60 años que ya ha tenido historia de enfermedad
cardiovascular, reduce en 7 años de expectativa de vida y en 9 años si ha tenido
historia de infarto.

Es por tanto que, el racional de utilizar rivaroxabán y Aspirina actúan

sinergísticamente como componentes esenciales de la aterotrombosis.
Vemos acá que utilizando rivaroxabán vamos a afectar el sistema de coagulación,
disminuyendo la cantidad de trombina producida y por tanto disminuir la
concentración o producción de fibrina para disminuir la producción del trombo.
Pero, por otro lado, también el factor Xa como vimos, estimula el receptor PAR-
1 y PAR-4 de la plaqueta, pero si además agregamos un antiplaquetario como
Aspirina a dosis baja de 75 al 100 mg una vez al día, vamos a inhibir la enzima
Cox-2, con disminución del tromboxano A2 y vamos a disminuir por tanto la
activación y la trombosis producida por plaquetas, por tanto, dando los dos
fármacos vamos entonces a actuar sinergísticamente en el fenómeno de
aterotrombosis.
Este es el racional para el estudio COMPASS, el estudio COMPASS estudió un
abordaje doble enfocado en pacientes crónicos con enfermedad coronaria y
enfermedad arterial periférica. El objetivo, determinar la eficacia y seguridad de
rivaroxabán a dosis vascular 2.5 mg dos veces al día + aspirina o aspirina sola
para reducir el riesgo de infarto ACV y muerte cardiovascular en pacientes con
enfermedad coronaria o enfermedad arterial periférica.
Eran más de 27000 pacientes, (91%) tenían antecedentes de enfermedad
coronaria, (27%) de enfermedad arterial periférica. A un brazo se le dio
rivaroxabán 2.5 mg dos veces al día + aspirina 100 mg/d, el otro brazo
rivaroxabán solo 5 mg dos veces al día y un tercer brazo con aspirina 100 mg
una vez al día. Este estudio hubo que suspenderlo un año antes de lo estimado
debido a la eficacia abrumadora del brazo rivaroxabán 2.5 mg dos veces al día
más aspirina.

¿Cuáles fueron los criterios de inclusión de este estudio? Como lo vemos acá, los
criterios de inclusión son pacientes con enfermedad arterial periférica,
recordemos también acá incluye los pacientes con enfermedad carotídea puede
ser con procedimiento de revascularización previa, quirúrgica o revascularización
mecánica, o la presencia de obstrucción de más del 50% de la arteria carótida,
pero también pacientes con enfermedad coronaria con 1 o más de los siguientes
elementos que son, edad >65 años <65 años pero con más de 2 lechos
vasculares afectados o con >2 factores de riesgo adicionales como son
tabaquismo, diabetes, enfermedad renal, insuficiencia cardíaca o un ACV
isquémico no lacunar con más de un mes de evolución.

Y si traemos a crear nuestros pacientes en la consulta particular, vemos acá, que

podemos nosotros ver que tenemos muchos pacientes con CAD y que tienen >65
años, cumplen el criterio entonces, para el estudio COMPASS o enfermedad
coronaria con <65 años y que además es diabético y el paciente fuma.

Vemos a la derecha criterios de exclusión, el ACV con <1 mes de evolución o

cualquier ACV hemorrágico, la insuficiencia cardiaca severa con fracción de
eyección <35% o clase funcional NYHA III-IV o criterio de exclusión también,
necesidad de terapia antiplaquetaria doble u otra terapia antiplaquetaria distinta
a la aspirina o si el paciente estaba con anticoagulación o enfermedad renal
severa, por supuesto, se excluyen los pacientes con fibrilación atrial.

Importante aquí que, de los 27.000 pacientes de este estudio, el 22% era de
representación latinoamericana.
Las características basales de este estudio, con pacientes con coronaria o
enfermedad arteria periférica, son los usuales pacientes de edad media, 68 años
de edad, 78% del sexo masculino, con sobrepeso, con presión arterial en rango
superior normal, con un colesterol de 166, 21% estaban fumando y 23% tenían
enfermedad renal con tasa filtrado glomerular <60 ml/ min con antecedentes
como lo vemos acá de infarto o intervención coronaria percutánea, casi la cuarta
parte tenían cirugía de revascularización previa, 37% antecedente de diabetes e
insuficiencia cardíaca, 21% con fracción de eyección de más de 30% e
hipertensión arterial 75% de los pacientes; estos pacientes estaban la mayoría
adecuadamente tratados.

Este es el resultado principal. La variable principal primaria de este estudio, es

que hubo un descenso del evento CV primario que es ACV, muerte CV e infarto,
en el grupo que estaba con rivaroxabán a dosis vascular 2.5 mg dos veces al día
+ aspirina 100 mg od , vemos acá, en esta línea punteada en esta línea celeste
clarita, vemos acá que una reducción del 24% del endpoint primario, versus el
grupo con aspirina arriba en celeste en el grupo que estaba con rivaroxabán 5
mg dos veces al día, tuvo un descenso no significativo de la variable principal
primaria por tanto, la inhibición doble con Riva 2.5 mg bid + aspirina 100 mg od
produjo una reducción con significancia estadística de endpoint primario.

Vemos acá, que en la subdivisión del endpoint primario hubo un descenso en el

grupo de riva 2.5mg BID + ASA del ACV del 42%, con significancia estadística.

La muerte CV se redujo 22% en el grupo riva 2.5 más aspirina, el infarto se

redujo no en forma significativa 14%, pero vemos que tanto los pacientes con
CAD que redujeron el endpoint 26% específicamente y el grupo con enfermedad
arterial periférica, lo redujo también en forma significativa 28%.

Es la primera vez que un antitrombótico en prevención secundaria en

combinación con aspirina, previene las amputaciones en pacientes con
enfermedad arterial periférica.
Vemos acá que tanto el MACE o el MALE que son los eventos cardiovasculares y
los eventos también de las extremidades en el grupo con enfermedad arterial
periférica se redujo en forma significativa en un 31%.
Por supuesto, hay un precio que pagar y ese precio es el sangrado, hubo una
posibilidad de sangrado mayor en el grupo rivaroxabán + aspirina versus el grupo
sólo con aspirina, pero el beneficio clínico neto pre especificado, es decir, si
tomamos en cuenta el endpoint primario y la variable de seguridad, es decir, el
sangrado, hubo una reducción del 20% en cuanto a beneficio clínico neto en el
grupo riva 2.5mg BID + ASA, versus solamente con aspirina y hubo reducción de
la mortalidad por cualquier causa en un 18%.

Es así como la Sociedad Europea de Cardiología en el 2019, en sus nuevas guías

de síndrome coronario crónico nos dijo con una recomendación clase IIa que se
puede agregar un segundo fármaco antitrombótico a la aspirina para la
prevención secundaria a largo plazo de eventos cardiovasculares en pacientes
con alto riesgo de eventos isquémicos y sin alto riesgo de sangrado.

Vemos acá la definición de pacientes de alto riesgo isquémico y con

recomendación clase IIb a los pacientes con riesgo moderado de eventos
cardiovasculares.
Es así como si tomamos en cuenta, no se puede hacer una comparación directa
entre estos estudios, pero si vemos los resultados de estos estudios de anti
trombosis en pacientes con enfermedad coronaria, comparando los resultados
del COMPASS con una reducción del MACE, como vimos de 26% y lo comparamos
con los estudios que ya anteriormente teníamos, vemos el mayor beneficio de la
terapia dual antitrombótica evidenciada en el COMPASS.

Por tanto, también vemos como resultado del COMPASS, como lo vimos,
reducción del ACV del 44%, reducción de la mortalidad cardiovascular del 23%
en forma significativa.

Es así como los beneficios de la inhibición dual antitrombótica, vemos que

superan el estándar de reducción con el tratamiento de disminución de lípidos de
presión arterial y de la intervención con el sistema renina angiotensina
aldosterona, si comparamos los números de reducción de eventos
cardiovasculares MACE con el COMPASS vemos entonces la diferencia.
Por otro lado, también como vimos la diferencia en cuanto a la reducción del ACV
en el COMPASS del 44% y de la mortalidad del 23%.
Concluyendo entonces, utilizar rivaroxabán proporciona beneficios importantes a
pacientes con enfermedad coronaria o enfermedad arterial periférica crónica. La
doble inhibición con Rivaroxabán a dosis vascular 2.5 mg dos veces al día y
aspirina 100 mg una vez al día versus aspirina sola, redujo significativamente el
riesgo combinado de ACV, muerte cardiovascular e infarto en un 24%, demostró
reducción del 42% del ACV y del 22% de mortalidad cardiovascular.

Resultaron bajas tasas de sangrado mayor en este estudio y se demostró una

mejoría sustancial en el beneficio clínico neto como lo vimos del 20%, y una
reducción nominal del 18% en la mortalidad por cualquier causa.