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artículo de revisión

mecanismos de la enfermedad

Epilepsia

mi
Bernard S. Chang, MD y Daniel H. Lowenstein, MD

La pilepsia es uno de los problemas neurológicos más comunes. en todo el mundo. Del Centro Integral de Epilepsia,
Aproximadamente 2 millones de personas en los Estados Unidos tienen epilepsia, y el Departamento de Neurología, Centro Médico
Beth Israel Deaconess y Escuela de Medicina
3 por ciento de las personas en la población general tendrán epilepsia en de Harvard, ambos en Boston (BSC); y el
algún momento de sus vidas.1En los últimos años se han realizado importantes avances en el Centro de Epilepsia de la Universidad de
diagnóstico y tratamiento de los trastornos convulsivos.2Sin embargo, nuestra comprensión de los California en San Francisco, Departamento de
Neurología, Universidad de California en San
mecanismos celulares y moleculares por los cuales se desarrolla la epilepsia, o epileptogénesis, aún es Francisco, San Francisco (DHL).
incompleta.
En este resumen, destacamos algunas de las ideas prevalecientes sobre la epileptogénesis N Engl J Med 2003;349:1257-66.
Copyright © 2003 Sociedad Médica de Massachusetts.
presentando ejemplos de síndromes de epilepsia y teorías de sus mecanismos de origen. Varias
revisiones recientes ofrecen discusiones más especializadas y completas sobre este tema.3-5

clas sif icación de la epilepsia

El término "epilepsia" abarca una serie de síndromes diferentes cuya característica cardinal es una
predisposición a convulsiones recurrentes no provocadas. Aunque las convulsiones específicas se
pueden clasificar según sus características clínicas (p. ej., convulsiones parciales complejas y
convulsiones tónico-clónicas generalizadas),6Los síndromes de epilepsia también se pueden clasificar
según el tipo de convulsión, la presencia o ausencia de anomalías neurológicas o del desarrollo y los
hallazgos electroencefalográficos (EEG).7Por ejemplo, el síndrome de epilepsia mioclónica juvenil se
caracteriza por la aparición de convulsiones mioclónicas, convulsiones tónico-clónicas generalizadas y,
con menor frecuencia, convulsiones de ausencia en adolescentes que tienen una función intelectual
normal, con hallazgos en el EEG de punta-onda y polipunta-onda rápidas y generalizadas. descargas
de olas.8
Los síndromes de epilepsia se dividen en dos grandes categorías: síndromes generalizados y parciales (o
relacionados con la localización).7,8En las epilepsias generalizadas, el tipo predominante de convulsiones
comienza simultáneamente en ambos hemisferios cerebrales. Muchas formas de epilepsia generalizada
tienen un fuerte componente genético; en la mayoría, la función neurológica es normal. En las epilepsias
parciales, por el contrario, las convulsiones se originan en uno o más focos localizados, aunque pueden
extenderse hasta afectar a todo el cerebro. Se cree que la mayoría de las epilepsias parciales son el resultado
de una o más lesiones del sistema nervioso central, pero en muchos casos nunca se identifica la naturaleza de
la lesión.

mechani sms de general i zed ep i leps ies

epilepsia de ausencia
La epilepsia de ausencia infantil es un síndrome epiléptico generalizado que comienza entre los cuatro y los
ocho años de edad con crisis de ausencia y, más raramente, crisis tónico-clónicas generalizadas.9Durante las
crisis de ausencia, los pacientes miran fijamente y interrumpen su actividad normal durante unos segundos,
luego regresan inmediatamente a la normalidad y no recuerdan el evento. Dado que estas convulsiones
pueden ocurrir decenas o cientos de veces al día, un diagnóstico incorrecto de

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Con frecuencia se presenta trastorno por déficit de atención
o ensoñación. Existe un patrón EEG clásico de tres descargas
punta-onda generalizadas por segundo en la epilepsia de
ausencia infantil.
Durante muchos años, se debatió el origen
anatómico de las crisis de ausencia y el patrón EEG que
las acompaña. Los resultados de algunos experimentos
apoyaron la hipótesis de que las crisis de ausencia se
originaban en el tálamo. Por ejemplo, la estimulación
eléctrica del tálamo en gatos produjo descargas de EEG
sincrónicas bilateralmente que se asemejaban al patrón
de ausencia clásico.10Además, los registros de
electrodos implantados en el tálamo de un niño con
epilepsia de ausencia demostraron descargas de EEG de
tres por segundo durante las convulsiones típicas.11Sin
embargo, otro trabajo sugirió que la corteza cerebral en
sí era el origen principal de estas convulsiones. Por
ejemplo, se podrían producir descargas EEG similares
aplicando agentes proconvulsivos a la superficie cortical
bilateralmente.12
Ahora se cree que el mecanismo que genera las crisis ácido aminobutírico (GABA).26Puede estar involucrada una
de ausencia implica una alteración en el circuito entre el
tálamo y la corteza cerebral (Fig. 1).13-15Se ha aprendido
mucho de los registros electrofisiológicos in vivo e in
vitro en modelos animales de epilepsia de ausencia,
tanto los inducidos experimentalmente como los
determinados genéticamente.16-18Estos y otros estudios
han demostrado que los circuitos talamocorticales
gobiernan el ritmo de la excitación cortical del tálamo y
subyacen a los patrones fisiológicos normales, como los
que ocurren durante el sueño.19Tres poblaciones
neuronales están involucradas en este circuito:
neuronas de relevo talámicas, neuronas reticulares
talámicas y neuronas piramidales corticales. Las
neuronas de relevo talámicas pueden activar las
neuronas piramidales corticales ya sea en un modo
tónico, que ocurre durante la vigilia y el sueño de
movimientos oculares rápidos (REM), o en un modo de
ráfaga, que ocurre durante el sueño no REM. El modo de
ráfaga es posible gracias a los canales de calcio tipo T,
que permiten despolarizaciones de bajo umbral a las
que se superponen ráfagas de potenciales de acción
(mediadas por canales de sodio dependientes de
voltaje).20El modo de activación talamocortical
— tónico o en ráfaga — está controlado en gran medida por la
entrada de las neuronas reticulares talámicas, que
hiperpolarizan las neuronas de relevo, lo que les permite
disparar en ráfagas.21Las propias neuronas reticulares pueden
inhibirse a través de colaterales recurrentes de las neuronas
reticulares vecinas.22Tanto las neuronas piramidales corticales
como las neuronas de relevo talámicas se proyectan hacia las
neuronas reticulares para completar el circuito. Además,
noradrenérgicos ascendentes, serotoninérgicos y
Las entradas dopaminérgicas al tálamo modulan este
circuito y afectan la probabilidad de un modo de ráfaga.23
En el sueño normal no REM, las neuronas de
retransmisión talámicas en modo de ráfaga activan la
corteza de forma rítmica y sincrónica bilateralmente,
creando patrones de EEG visibles, como los husos del sueño.
19Este “estado de sueño” del circuito talamocortical
contrasta con el “estado de vigilia” normal, en el que las
neuronas de relevo talámicas se disparan en modo tónico y
las proyecciones talamocorticales transfieren información
sensorial a la corteza de manera no rítmica. En la epilepsia
de ausencia, el circuito anormal provoca la activación rítmica
de la corteza (típica del sueño no REM normal) durante la
vigilia, lo que da como resultado las descargas EEG
características y las manifestaciones clínicas de una crisis de
ausencia.15La anomalía precisa del circuito aún no se ha
determinado, pero existen múltiples posibilidades. Algunos
datos sugieren que los canales de calcio tipo T pueden ser
los principales culpables.24,25Otro trabajo ha enfatizado la
importancia de la alteracióngramo-Función del receptor del
combinación de factores, incluidos cambios en la entrada
moduladora del tronco encefálico.23Sin embargo, el
concepto primordial es que la disfunción de un circuito
neuronal que produce un estado fisiológico de activación
cortical rítmica (sueño) puede conducir a episodios
paroxísticos anormales de activación cortical rítmica (crisis
de ausencia).
Este concepto ayuda a explicar el tratamiento
farmacológico único de la epilepsia de ausencia. La
etosuximida, un fármaco que suprime las crisis de ausencia
pero no otros tipos de crisis, parece funcionar provocando
un bloqueo dependiente del voltaje de las corrientes de
calcio tipo T.27Este mecanismo, como era de esperar, se cree
que inhibe el modo de ráfaga de activación de neuronas
talámicas y relevadoras. El ácido valproico, un fármaco
antiepiléptico utilizado para las crisis de ausencia y otro tipo
de crisis, también actúa sobre los canales de calcio tipo T, así
como sobre otros sustratos.28Benzodiazepinas que activan
un inhibidor GABAAEl subtipo de receptor en las neuronas
reticulares talámicas también puede ser eficaz para suprimir
las crisis de ausencia (aunque otros tipos de
benzodiazepinas pueden empeorarlas).29El baclofeno, un
agonista de un subtipo de receptor GABA que hiperpolariza
las neuronas de relevo talámicas y hace que el modo de
ráfaga sea más probable, exacerba claramente las
descargas de onda de pico de EEG en modelos animales.30
epilepsias generalizadas asociadas con
mutaciones en los canales iónicos
Aunque la mayoría de las epilepsias generalizadas tienen patrones de
herencia complejos, algunas tienen un patrón mendeliano.

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A + B
Patrones EEG

Desvelo

+
– + desincronizado
Ca tipo T++
–
canal
– GABAB
+ Sueño no REM
–
GABAA relevo talámico
husillos
norepinefrina,
dopamina,
y serotonina
Ausencia típica

Tronco encefálico 3 por segundo

ola de punta

Figura 1.El circuito talamocortical normal y los patrones de EEG durante la vigilia, el sueño sin movimientos oculares
rápidos (no REM) y las crisis de ausencia.

El panel A muestra el circuito talamocortical normal. Las neuronas de relevo talámicas pueden activar las neuronas piramidales corticales
en un modo tónico o en un modo de ráfaga, este último posible gracias a los canales de calcio tipo T. El modo de activación talamocortical
está controlado en gran medida por la entrada de las neuronas reticulares talámicas, que hiperpolarizan las neuronas de relevo a través
de gramo-ácido aminobutírico tipo B (GABAB) y son inhibidos por las neuronas reticulares vecinas a través de la activación de GABA tipo A
(GABAA) receptores. Las neuronas piramidales corticales activan las neuronas reticulares talámicas en un bucle de alimentación hacia
adelante. Las entradas ascendentes noradrenérgicas, serotoninérgicas y dopaminérgicas de las estructuras del tronco encefálico parecen
modular este circuito.

El panel B muestra patrones EEG de vigilia, sueño no REM y crisis de ausencia. Durante la vigilia, el tálamo activa la corteza en un modo
tónico, lo que permite el procesamiento de entradas sensoriales externas. Esto da como resultado una apariencia desincronizada del EEG.
Durante el sueño no REM, la corteza se activa en un modo de ráfaga, lo que da como resultado la aparición en el EEG de husos de sueño
rítmico. Durante una crisis de ausencia, el circuito talamocortical normal se vuelve disfuncional, lo que permite que se produzca una
activación explosiva de la corteza durante la vigilia, lo que da como resultado la aparición de descargas rítmicas de punta-onda en el EEG e
interrumpe la respuesta a los estímulos externos.

patrón de herencia y están asociados con mutaciones de tación en el gen para el canal de sodio dependiente
un solo gen (Tabla 1).42-44Casi todas estas mutaciones se
han encontrado en genes que codifican proteínas de
canales iónicos (Fig. 2). Los estudios funcionales de los
canales mutantes han revelado mecanismos potenciales
para algunos de estos trastornos.
Por ejemplo, “epilepsia generalizada con convulsiones
febriles más” es un síndrome genético que consiste en
convulsiones febriles más al menos otro tipo de convulsión
(convulsiones de ausencia, mioclónicas, atónicas o tónico-
clónicas generalizadas afebriles).45El análisis genealógico ha
sugerido que el patrón de herencia es autosómico
dominante con penetrancia incompleta y ligamiento al
cromosoma 19q. En este trastorno, hay un mu-
de voltajeb1 subunidad (SCN1B), que modifica las
propiedades de activación e inactivación del canal.31
La proteína del canal mutante, cuando se expresa en ovocitos del
género de ranas xenopus, permite el paso de una corriente de
sodio aumentada. En las neuronas, la mutación promueve la
despolarización y la hiperexcitabilidad neuronal. Desde que se
describió inicialmente la epilepsia generalizada con convulsiones
febriles plus, se han identificado familias fenotípicamente
similares con mutaciones en las subunidades de los canales de
sodio SCN1A y SCN2A y el GABAAsubunidad del receptor,
GABRG2.32-34
Otro síndrome de epilepsia generalizada, las convulsiones
neonatales familiares benignas, también se ha relacionado

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Tabla 1.Síndromes de epilepsia asociados con mutaciones de un solo gen.

Síndrome de epilepsia Gene Producto génico* Estudiar

Epilepsia generalizada con convulsiones febriles más SCN1B Subunidad del canal de sodio Wallace et al.31
SCN1A Subunidad del canal de sodio Escayg et al.32
SCN2A Subunidad del canal de sodio Sugawara et al.33
GABRG2 GABAA-subunidad receptora Baulac et al.34

Convulsiones neonatales familiares benignas KCNQ2 canal de potasio Biervert et al.,35

Singh et al.36
KCNQ3 canal de potasio Charlier et al.37

Lóbulo frontal nocturno autosómico dominante CHRNA4 Acetilcolina nicotínica neuronal– Steinlein et al.38
epilepsia subunidad receptora

CHRNB2 Acetilcolina nicotínica neuronal– Fusco et al.39

subunidad receptora

Epilepsia de ausencia infantil y convulsiones febriles GABRG2 GABAA-subunidad receptora Wallace et al.40

Epilepsia parcial autosómica dominante LGI1 Transmembrana rica en leucina Kalachikov et al.41
con características auditivas proteína

* GABAAdenotagramo-ácido aminobutírico tipo A.

a mutaciones de un solo gen. En este trastorno autosómico
dominante, las convulsiones que no están asociadas con
anomalías neurológicas o metabólicas comienzan en los
primeros días de vida y suelen remitir en unas pocas
semanas, con o sin tratamiento.46Se han identificado
mutaciones enKCNQ2yKCNQ3, los genes de los canales de
potasio en los cromosomas 20q y 8q.35-37Los estudios
funcionales han demostrado que los canales mutantes
permiten el paso de una corriente de potasio
significativamente menor que los canales de tipo salvaje.35
Dado que las corrientes de potasio son la fuerza principal
detrás de la repolarización de la membrana neuronal
después de la despolarización, se esperaría que estas
mutaciones prolongaran la despolarización, aumentando así
la hiperexcitabilidad neuronal.
En estos síndromes de epilepsia pura, entonces, las
mutaciones en los genes que codifican las proteínas de los
canales iónicos conducen a la hiperexcitabilidad de las
neuronas corticales a través de alteraciones en la función
del canal. Dado que estos genes se expresan en todo el
cerebro, es plausible que el efecto de las mutaciones sea
difuso y, por lo tanto, confiera una predisposición a un
trastorno convulsivo generalizado. Se han identificado
mutaciones similares en los canales iónicos en una variedad
de trastornos que ahora se denominan "canalopatías". Estas
condiciones, que se caracterizan por episodios paroxísticos
de disfunción neurológica o cardíaca, incluyen ataxia
episódica, parálisis periódica, migraña hemipléjica familiar y
síndrome de QT largo.47Dos informes recientes describen
mutaciones en los canales de calcio en pacientes con una
combinación de ataxia episódica y una enfermedad mixta.
síndrome azul.48,49Estos informes plantean la posibilidad de
que se encuentren mutaciones en los canales de calcio en
los síndromes epilépticos puros y enfatizan la posibilidad de
que varios trastornos neurológicos paroxísticos compartan
mecanismos subyacentes comunes.
preguntas sin respuesta
Nuestra comprensión de la epileptogénesis generalizada está
lejos de ser completa. ¿Por qué, por ejemplo, las alteraciones
persistentes en los circuitos neuronales o la excitabilidad dan
como resultado un trastorno paroxístico como la epilepsia? Una
mejor comprensión de las circunstancias moleculares y celulares
que predisponen a una persona a una convulsión en un
momento determinado podría tener implicaciones para la
prevención de las convulsiones. Tampoco está claro por qué
muchos síndromes convulsivos tienen un inicio dependiente de
la edad y por qué algunos remiten espontáneamente. Estas
características sugieren que los cambios en el desarrollo del
sistema nervioso tienen un papel importante en la expresión
clínica de los síndromes de epilepsia generalizada que están
determinados genéticamente.50
sms mecánicos de
parcial ial ep i leps ies
epilepsia del lóbulo temporal mesial
Sabemos mucho menos sobre los mecanismos que subyacen a
los trastornos convulsivos parciales que sobre la epileptogénesis
generalizada, a pesar de que las convulsiones parciales son el
trastorno convulsivo más común en adultos, a menudo derivados
de lesiones focales como

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 anismos de la enfermedad

A B C
Canal iónico normal Mutación enSCN1B Mutación enKCNQ2, KCNQ3
función (epilepsia generalizada con (benigna familiar neonatal
convulsiones febriles más) convulsiones)

N / A+ N / A+ N / A+

k+ k+ k+
N / A+ N / A+ N / A+

k+ k+ k+

0 mV 0 mV 0 mV

¡90mV ¡90mV ¡90mV

1 segundo

Figura 2.Ejemplos de disfunción de los canales iónicos asociada con formas hereditarias de epilepsia.

El panel A muestra la función normal del canal iónico neuronal y el potencial de acción. Los canales de sodio y potasio son responsables de
los componentes principales del potencial de acción, que implican una fase despolarizante mediada por la apertura de los canales de sodio
y una fase repolarizante debida a la apertura de los canales de potasio y la inactivación de los canales de sodio. Otros canales de potasio
contribuyen a una repolarización a largo plazo que ayuda a prevenir el disparo repetitivo de la neurona.

Mutaciones enSCN1B,que codifica una subunidad del canal de sodio dependiente de voltaje, se asocian con epilepsia generalizada con
convulsiones febriles plus (Panel B). El efecto aparente de estas mutaciones es permitir el paso de una mayor corriente de sodio, lo que
conduciría a una mayor despolarización durante el potencial de acción y una mayor tendencia a disparar ráfagas repetitivas.

Mutaciones enKCNQ2yKCNQ3,que codifican los canales de potasio, se asocian con convulsiones neonatales familiares benignas (Panel C).
Es probable que estas mutaciones, que parecen disminuir la salida de potasio que subyace a la "corriente M" de mayor duración, causen
una pérdida de la adaptación a la activación de picos y, por lo tanto, un aumento en la frecuencia de activación neuronal.

traumatismo craneoencefálico, accidentes cerebrovasculares y
tumores.1El más prevalente de estos síndromes presenta convulsiones
parciales complejas que surgen del lóbulo temporal mesial.8,51
Los registros de electrodos de profundidad intracraneales
han demostrado claramente un inicio ictal en estructuras
temporales mesiales como el hipocampo, la amígdala y la
corteza parahipocampal adyacente; la resección quirúrgica
de estas áreas en pacientes adecuados por lo general
suprime las convulsiones.52Estas crisis pueden comenzar
con alucinaciones olfativas o gustativas, una sensación
epigástrica o síntomas psíquicos como déjà vu o
despersonalización. Una vez que las convulsiones progresan
hasta la pérdida de la conciencia, los pacientes pueden mirar condiciones epilépticas, incluida la epilepsia criptogénica
fijamente, hablar de forma ininteligible o exhibir chasquidos
de labios, rascarse la ropa u otros automatismos.53
La lesión más común en el tejido resecado quirúrgicamente
de pacientes con epilepsia del lóbulo temporal mesial es la
esclerosis del hipocampo, una entidad bien descrita cuya causa
sigue siendo difícil de identificar.54-56En la esclerosis del
hipocampo, hay pérdida selectiva de neuronas en el
hilio dentado y la capa de células piramidales del
hipocampo, con relativa conservación de células granulares
dentadas y una pequeña zona de células piramidales (en el
cornu ammonis, campo 2, del hipocampo). La gliosis densa
que acompaña a la pérdida de neuronas provoca el
encogimiento y endurecimiento del tejido. El término
"esclerosis temporal mesial" también se ha utilizado para
esta lesión, porque a menudo hay pérdida neuronal en la
corteza entorrinal vecina y la amígdala.57
Existe un intenso debate sobre si la esclerosis del
hipocampo es una causa o un efecto de las
convulsiones.58,59Se ha visto en una amplia variedad de
del lóbulo temporal.60y epilepsia que sigue a
convulsiones febriles u otros insultos cerebrales
temprano en la vida,61así como en modelos animales de
lesiones en la cabeza62y convulsiones inducidas por
productos químicos.63Es posible que la esclerosis del
hipocampo represente una vía común final patológica
hacia la epilepsia parcial por varias causas diferentes.

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Los estudios detallados de los cambios morfológicos en
la esclerosis del hipocampo han dado lugar a varias
hipótesis sobre el mecanismo de epileptogénesis en esta
condición (Fig. 3). El cambio mejor descrito es el brote de
axones de fibras musgosas a partir de células granulares
dentadas.64Normalmente, la entrada excitatoria al
hipocampo llega directamente a las células granulares
dentadas del hipocampo desde la corteza entorrinal vecina,
mientras que la entrada inhibidora surge localmente de las
interneuronas en la capa molecular interna. Las células
granulares dentadas brotan axones de fibra musgosa, que
se extienden a las neuronas piramidales como parte de la
vía de salida del hipocampo. Las células granulares dentadas
normales parecen ser relativamente resistentes a la
activación hipersincrónica y en realidad pueden servir para
inhibir la propagación de las convulsiones desde la corteza
entorrinal.51Sin embargo, en la esclerosis del hipocampo,
estas células producen axones de fibra musgosa que se
dirigen de regreso a la capa molecular interna,60,65,66
posiblemente porque se han perdido las neuronas a las que
suelen extenderse. Hay alguna evidencia de que estas fibras
musgosas aberrantes instigan un circuito excitador
recurrente al formar sinapsis en las dendritas de las células
granulares dentadas vecinas.67,68Aunque tal circuito es una
explicación plausible para hiper-
excitabilidad, el papel causal de la brotación de fibras musgosas
en la epileptogénesis sigue siendo en gran parte especulativo.
Hay, por ejemplo, pruebas sólidas de que los axones recién
brotados también forman sinapsis en las interneuronas
inhibidoras como parte de un mecanismo de retroalimentación,
en lugar de simplemente aumentar la excitación.69-71
Algunos investigadores han sugerido que la vulnerabilidad
selectiva de ciertas neuronas puede ser un mecanismo de
epileptogénesis en la esclerosis del hipocampo. En modelos
animales, las interneuronas excitatorias ubicadas dentro de la
circunvolución dentada, que normalmente activan las
interneuronas inhibidoras, parecen perderse selectivamente.72Se
esperaría que la pérdida de estas células excitatorias perjudique
la retroalimentación inhibitoria y los mecanismos de avance que
actúan sobre las células granulares dentadas, lo que resulta en
hiperexcitabilidad.73Esta explicación es plausible, pero la
evidencia de que las células granulares dentadas pueden
proyectarse directamente sobre las interneuronas inhibitorias
plantea la posibilidad de un mecanismo compensatorio. Por
estas razones, las implicaciones de la pérdida selectiva de células
en el hipocampo, aunque muy sugerentes de un mecanismo de
epileptogénesis, aún no se conocen por completo.
Una hipótesis intrigante radica en el fenómeno de la
neurogénesis. Casi todas las neuronas del cerebro

CA1 piramidal Entrada de trayectoria perforante

Células del hipocampo Inhibitorio
producción + + + interneurona

Inhibitorio
interneurona – +–
Brotante
Dentado
células granulares

excitatorio + +
interneurona
biculum ogram
norte
Dentado
CA3 piramidal
uti
giro s
ag
t
ro

Sp
células
perforante
ruta selectivamente

vulnerable

entorrinal neurogénesis
Fibras musgosas a CA3
corteza

Figura 3.Esclerosis del Hipocampo. La esclerosis del

hipocampo es la ide más común característica patológica identificada en casos de epilepsia del lóbulo temporal mesial. Normalmente, la entrada a la cadera-

El pecampo llega desde la corteza entorrinal hasta las células granulares dentadas a través de la vía perforante. Las células granulares dentadas se proyectan al sector CA3 como
el primer paso en la vía de salida del hipocampo. Un primer plano de la capa de células granulares dentadas revela varios cambios morfológicos característicos de la esclerosis del
hipocampo que pueden participar en la epileptogénesis. Las fibras musgosas recién brotadas de las células granulares dentadas pueden hacer sinapsis en las dendritas de las
células granulares dentadas vecinas, lo que da como resultado un circuito excitatorio recurrente. También pueden brotar en interneuronas inhibidoras. Las interneuronas de
excitación, que normalmente activan las interneuronas inhibitorias, pueden ser selectivamente vulnerables a las agresiones cerebrales. Finalmente, la neurogénesis de nuevas
células granulares dentadas continúa en la vida adulta, y estas neuronas pueden integrarse en circuitos anormales.

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son posmitóticos y no se dividen en adultos, pero se sabe que las
células progenitoras en la circunvolución dentada del hipocampo
se dividen. La neurogénesis posnatal en el hipocampo puede
ocurrir a lo largo de la vida.74En un modelo animal de epilepsia
del lóbulo temporal inducida con el uso de pilocarpina, las
convulsiones pueden desencadenar un aumento de la actividad
mitótica en un área proliferativa de la circunvolución dentada, lo
que da como resultado la diferenciación de nuevas células
granulares dentadas.75Este proceso puede ser independiente del
brote de fibras musgosas, que parece involucrar células
granulares dentadas maduras en lugar de células recién
diferenciadas.76El significado funcional de la generación
neuronal en el hipocampo después de una lesión cerebral es
incierto, aunque alguna evidencia sugiere que las nuevas células
granulares dentadas se integran de manera anormal en los
circuitos neuronales.77Claramente existe la posibilidad de un
desequilibrio entre la excitación y la inhibición a medida que las
nuevas neuronas se diferencian y forman conexiones sinápticas.
Dado que la génesis de las células granulares dentadas
recapitula procesos similares al principio del desarrollo del
sistema nervioso, este mecanismo podría ser relevante para la
epileptogénesis tanto en etapas tempranas como posteriores de
la vida.
Además de estas características morfológicas, los
cambios a nivel molecular también pueden ser importantes.
Las más destacadas son las alteraciones en la composición y
expresión de GABA.Areceptores en la superficie de las
células granulares dentadas del hipocampo. Normalmente,
GABAALos receptores en adultos, que constan de cinco
subunidades, sirven como inhibidores, hiperpolarizando la
neurona al permitir el paso de iones de cloruro cuando se
activan. En el modelo de pilocarpina de epilepsia del lóbulo
temporal, sin embargo, la expresión de varios GABAALas
subunidades receptoras en las células granulares dentadas
están alteradas, y estos receptores alterados tienen una
mayor sensibilidad al zinc, que abunda en las terminales de
fibras musgosas.78Debido a que este cambio molecular
precede al inicio de las convulsiones espontáneas, es un
mecanismo plausible de epileptogénesis. Tales hallazgos
tienen implicaciones para el tratamiento, ya que varios
fármacos anticonvulsivos actúan a través del GABAA
receptor.
En resumen, la esclerosis del hipocampo, la lesión patológica
subyacente a la epilepsia parcial más ampliamente estudiada,
tiene características de reorganización estructural, pérdida
neuronal selectiva y neurogénesis. La naturaleza de estos
cambios apoya las hipótesis que predicen el desarrollo de
hiperexcitabilidad local y una predisposición a las convulsiones
parciales. Sin embargo, las contribuciones reales de estos
factores, si las hay, al desarrollo de un estado epiléptico no se
han determinado.
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terminado. Además, es probable que también sean importantes
las alteraciones moleculares, como los cambios en los receptores
de neurotransmisores. Lo que indica esta investigación es que
los cambios en los circuitos locales son compatibles con el
desarrollo de hiperexcitabilidad focal, que puede ser la base de
algunos síndromes de epilepsia parcial.
preguntas sin respuesta
Aunque los estudios de la epilepsia del lóbulo temporal
mesial han arrojado información útil, existen otros
mecanismos plausibles de epileptogénesis parcial que no
son sugeridos por este síndrome. Algunas epilepsias
parciales, por ejemplo, están determinadas genéticamente.
La epilepsia del lóbulo frontal nocturna autosómica
dominante, en la que se han identificado mutaciones de un
solo gen, ha resultado ser una canalopatía que afecta al
receptor de acetilcolina nicotínico neuronal, que sirve como
un canal de sodio controlado por ligando.38Por qué las
mutaciones en este receptor, que se expresa ampliamente
en todo el cerebro, deberían causar convulsiones parciales
en el lóbulo frontal es solo uno de los muchos misterios.
Algunas epilepsias parciales determinadas genéticamente,
como la epilepsia benigna con puntas centrotemporales
(también llamada epilepsia rolándica benigna), son
síndromes limitados por la edad, lo que sugiere la
importancia de las influencias del desarrollo.8,50,79Para
muchos pacientes con epilepsia parcial, puede haber una
predisposición genética subyacente que se manifiesta solo
después de una agresión ambiental suficiente. Obviamente,
la comprensión de los mecanismos moleculares que
intervienen en pacientes con tal predisposición tiene un
interés clínico considerable.
nuevas áreas de investigación
malformaciones corticales
Un área de investigación en rápida expansión en la
epileptogénesis es el estudio de las malformaciones del
desarrollo cortical, trastornos en los que se interrumpe
el proceso normal de desarrollo en la corteza cerebral.
Estas malformaciones van desde displasias
microscópicas hasta anomalías globales como la
lisencefalia (cerebro liso) o la heterotopía de bandas
subcorticales (doble corteza).80y pueden clasificarse
como trastornos de proliferación neuronal, migración
neuronal u organización cortical.81Muchas de estas
malformaciones están asociadas con la epilepsia
refractaria y se reconocen cada vez más como una causa
común de epilepsia que anteriormente se creía que era
criptogénica.82En numerosos casos, la resonancia
magnética de alta resolución ha identificado pequeños
1263
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malformaciones corticales en pacientes sin otras

causas evidentes de epilepsia.
Las malformaciones de la arquitectura cortical son útiles
para investigar los cambios celulares y de red que subyacen
al desarrollo de la epilepsia.82-84Aunque el trabajo en esta
área aún está en pañales, estudios recientes nos han dado
una idea de lo que está por venir. Por ejemplo, en un
modelo animal de heterotopias del hipocampo, las neuronas
heterotópicas carecen de un canal de potasio particular que
en las neuronas hipocampales normales alimenta una
corriente de potasio rápida activada por voltaje.85Se
esperaría que este defecto condujera a hiperexcitabilidad.
Otros investigadores han demostrado en un modelo de rata
que las neuronas dentro de las áreas displásicas tienen una
transmisión sináptica inhibidora mediada por GABA
alterada, otro defecto que podría conducir a una
predisposición a las convulsiones.86
el papel de las células gliales
Décadas de investigación en epileptogénesis, incluido
gran parte del trabajo destacado en esta revisión, se han generalizadas se originan a partir de alteraciones en las
centrado en las propiedades intrínsecas y las conexiones redes neuronales, como en las crisis de ausencia, o en la
de red de las neuronas. Las células gliales, aunque
durante mucho tiempo se consideraron simplemente
células de apoyo en el sistema nervioso central, también
pueden tener un papel importante.87Glia realiza
funciones de amortiguación clave que ayudan a
mantener la absorción de potasio y glutamato y otros
aspectos del medio extracelular de las neuronas.
Teóricamente, la interrupción de estas funciones gliales
podría causar hiperexcitabilidad neuronal, ya que los
niveles elevados de potasio extracelular disminuyen el
umbral para el disparo neuronal y los niveles elevados
de glutamato podrían aumentar la activación neuronal.
La evidencia preliminar de un modelo animal de
malformación cortical indica que los astrocitos (un
subtipo de glía) cerca de la región displásica tienen una
conclusiones
Nuestro objetivo al comprender cómo se desarrolla la epilepsia
es prevenirla. Desde el punto de vista clínico, suele haber un
"intervalo de silencio" entre la aparición de una lesión
neurológica y la aparición de convulsiones recurrentes en
muchas formas adquiridas de epilepsia. Además, la mayoría de
los síndromes de epilepsia determinados genéticamente no se
manifiestan clínicamente hasta mucho después del nacimiento.
Ambos hechos sugieren que la epileptogénesis es un proceso
gradual que puede ser un objetivo específico. Idealmente, nos
gustaría tener un fármaco que prevenga el desarrollo de la
epilepsia, en lugar de uno que simplemente suprima las
convulsiones. Desafortunadamente, ninguno de los agentes
anticonvulsivos disponibles parece tener un efecto profiláctico en
pacientes que están en riesgo de desarrollar un trastorno
convulsivo.89
Es probable que los síndromes de epilepsia
generalizada y parcial surjan de diferentes mecanismos.
La evidencia actual sugiere que las epilepsias
función neuronal intrínseca, como en las canalopatías.
Los síndromes de epilepsia parcial presumiblemente
provienen de una lesión focal. Los estudios intensivos de
la esclerosis del hipocampo, el hallazgo patológico más
común en adultos con la epilepsia parcial más común,
han demostrado muchos cambios locales, pero aún se
desconoce su papel causal, si es que lo hay, en la
epileptogénesis. Es probable que nuevas vías de estudio
(como las malformaciones corticales) y nuevos
mecanismos conceptuales (como el papel de las células
gliales y el microambiente neuronal) proporcionen
conocimientos futuros sobre este complicado campo.
Por ahora, sin embargo, aunque la prevención sigue
siendo esquiva,
Financiado en parte por una subvención (NS39950) de los Institutos

profunda reducción en las corrientes de potasio hacia el Nacionales de Salud.

Estamos en deuda con los Dres. Scott Baraban, Edward Cooper,
interior.88Así, un cambio en el microambiente neuronal Donald Schomer y Robert Sloviter por sus útiles sugerencias y revisión
puede ser otro mecanismo de epileptogénesis. crítica.

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diarioíndice
El índice del volumen 347 de laDiarioestará disponible el 20 de febrero de 2003. En ese momento,
se puede pedir en formato impreso y encuadernado o se puede descargar dewww.nejm.org. Para
solicitar una copia encuadernada, llame al 1-800-217-7874 desde los Estados Unidos y Canadá
(llame al 651-582-3800 desde otros países o envíe un correo electrónico a
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