2019-10-30 Correcciones INFORME FINAL PROYECTO PROPILENGLICOL

EVALUACIÓN DE LA MIGRACIÓN EN CÁPSULAS BLANDAS DE GELATINA
CON PROPILENGLICOL EN LA FORMULACIÓN DEL CONTENIDO
MELISSA PAOLA PABUENA ORTIZ

MARINELLA IGLESAS VARGAS
UNIVERSIDAD DEL ATLÁNTICO

FACULTAD DE QUÍMICA Y FARMACIA
PROGRAMA DE FARMACIA
BARRANQUILLA 2019
EVALUACIÓN DE LA MIGRACIÓN EN CÁPSULAS BLANDAS DE GELATINA
CON PROPILENGLICOL EN LA FORMULACIÓN DEL CONTENIDO
MELISSA PAOLA PABUENA ORTIZ

MARINELLA IGLESAS VARGAS
Informe final de Trabajo de Grado presentado como requisito para optar al

título de Químico Farmacéutico
Directoras
Claudia Andrea Silva Blanco
Química Farmacéutica – Universidad Nacional de Colombia
Directora de Nuevas Tecnologías Farmacéuticas – PROCAPS S.A.
Doctora en Ciencia e Ingeniería de los Alimentos. MENCIÓN EUROPEA cum
laude – Universidad de Santiago de Compostela (España)
Katherine María Torres Saumeth

Química Farmacéutica – Universidad del Atlántico
Estudiante de PhD. en Administración – Universidad del Norte
Magister en Administración de Empresas – Universidad del Norte
Máster Oficial en Atención Farmacéutica – Universidad de Granada (España)
Especialista en Dirección Sistémica – Universidad San Martín
Asesor estadístico
Alberto Espinosa Garavito

Químico Farmacéutico – Universidad del Atlántico
Magister en Estadística Aplicada – Universidad del Norte
Especialista en Estadística Aplicada – Universidad del Norte
UNIVERSIDAD DEL ATLÁNTICO

FACULTAD DE QUÍMICA Y FARMACIA
PROGRAMA DE FARMACIA
BARRANQUILLA 2019
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PÁGINA DE APROBACIÓN
El trabajo de grado titulado: EVALUACIÓN DE LA MIGRACIÓN EN CÁPSULAS
BLANDAS DE GELATINA CON PROPILENGLICOL EN LA FORMULACIÓN DEL
CONTENIDO, presentado por las estudiantes Melissa Paola Pabuena Ortiz y
Marinella Iglesias Vargas, en cumplimiento del requisito para optar al titulo de
QUÍMICO FARMACÉUTICO, fue aprobado por las directoras, el día 30 del mes de
agosto del año 2019.
__________________________________
CLAUDIA ANDREA SILVA BLANCO
Química Farmacéutica
Doctora en Ciencia e Ingeniería de los Alimentos
Directora
__________________________________
KATHERINE MARÍA TORRES SAUMETH
Química Farmacéutica
Estudiante de PhD. en Administración
Magister en Administración de Empresas
Máster Oficial en Atención Farmacéutica
Especialista en Dirección Sistémica
Directora
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NOTA DE ACEPTACIÓN
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FIRMA DEL JURADO
____________________________
FIRMA DEL JURADO
Barranquilla, 30 de agosto de 2019
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“ÉL DA ESFUERZO AL CANSADO, Y
MULTIPLICA LAS FUERZAS AL QUE NO
TIENE NINGUNAS”
Isaías 40:29
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DEDICATORIA
Quiero dedicarle primeramente este trabajo a Dios, quien me dio la fuerza día a
día para perseverar a pesar de las dificultades que se presentaron a lo largo de mi
carrera, sin la fe en él nunca sería posible este logro.
Este triunfo también es dedicado a mi familia y principalmente a los seres que amo
con el corazón por estar apoyándome incluso cuando sentí que mis ganas de
seguir adelante se acababan, ellos mis tesoros. A mi madre Cielo Pabuena Ortiz
¡GRACIAS MAMI! Por despertar temprano conmigo para que fuera a estudiar y por
enseñarme independencia, TE AMO. A mis abuelos Pablo y Edith quienes me
enseñaron principios y me cuidaron siempre, los amo mis segundos padres.
A mis hermanos María, Carlos, Juan y Rochi gracias porque de una u otra forma
me impulsaron para avanzar y llegar hasta donde estoy hoy, los amo con mi alma.
Igualmente, a Prinz por ayudarme las veces que necesité.
A mis amigos y hermanos de otras madres: Marce, Frenchi, Tico, Gordito y

Mary quienes estuvieron acompañándome en cada etapa de mi vida universitaria
y personal, a veces haciéndome bullying, pero con amor. LOS AMO.
A todos quienes estuvieron en el proceso no solo de este trabajo de grado, sino

que también a lo largo de la carrera dirigiéndome y guiándome para hacer las
cosas mejores.
Melissa Pabuena Ortiz
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DEDICATORIA
Dedico este trabajo primeramente a Dios porque él es que me dio las fuerzas y el
aliento para continuar en medio de todas las circunstancias.
Dedico también este trabajo a mis padres Manuel y Mónica porque sin ellos no
hubiese podido alcanzar lo que hasta ahora he alcanzado, por sus consejos
porque fueron los más valiosos que he recibido y por su dedicación cada día, por
sus esfuerzos (los cuales fueron muchos) y por confiar en mí diciéndome que
pronto sería una profesional. Gracias mami porque siempre me decías que ahora
estaba sembrando para poder recoger después; ha quedado grabado en mi
mente. Infinitas gracias. LOS AMO CON MI ALMA.
A mis hermanos, Leonhard y Lian, porque me alentaron y me siguen alentando

cada día a ser mejor, porque han sido mi apoyo, mis hermanitos, los niños de mi
vida. Porque hemos estado juntos toda la vida compartiendo momentos buenos y
malos, pero siempre juntos. Lo dedico también a ustedes porque sé que siempre
podré contar con ustedes, como lo ha venido siendo y como fue cuando estudiaba
y me iban a buscar donde estuviera cada vez que salía tarde de hacer un trabajo.
Ustedes son mis niños. LOS AMO.
A mis amigos, mis otros hermanos: Meli, Eduardo, Jaider, Tico y Marce. El
transcurso de la universidad no hubiese sido la misma sin ustedes. Les agradezco
su paciencia, su ayuda, su comprensión, su compañerismo y mucho más su
amistad porque también me impulsaban a seguir creciendo en eta carrera cada
vez que hablábamos del grado. Son los mejores.
También lo dedico a mis amigos de la iglesia cristiana cuadrangular porque sé que

nunca faltaron sus oraciones para que todo saliera bien. En especial a Servio y
Yisseth, nunca olvidaré cuán pendiente estuvieron de mí, preguntándome por la
tesis. Los quiero mucho.
Marinella Iglesias Vargas
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AGRADECIMIENTO
Agradezco a Dios por haberme permitido obtener este logro, por ayudarme a creer
que con su amor puedo lograr todo lo que me proponga en la vida.
Gracias a la Universidad del Atlántico y Facultad de Química y Farmacia, por

acogerme y darme la oportunidad de formarme profesionalmente y como persona.
Gracias a PROCAPS S.A. Por confiar en nosotras y por brindarnos la oportunidad

de desarrollar este proyecto en sus instalaciones.
A nuestras directoras del Trabajo de grado, Katherine Torres Saumeth y Claudia

Silva Blanco, por ser nuestras guías y confiar en nuestras capacidades, sin duda
alguna fueron nuestro apoyo incondicional para este logro.
A quien fue nuestro asesor estadístico Alberto Espinosa Garavito, por

ayudándonos a tener una mejor compresión de los resultados, gracias por su
tiempo, esmero y colaboración en lo que necesitábamos.
A Ferney nuestro guía experimental de proyecto, por ser un perfeccionista

haciéndome correcciones, llegué a pensar que no te caía bien y por eso me
regañabas tanto, pero solo tratabas de enseñarme a ser más dedicada y
esforzarme por hacer bien las cosas. ¡GRACIAS FER!
Gracias Helena y Félix por permitirnos molestarlos tanto, por ser tan
colaboradores y prestos para atender a cada consulta que teníamos. ¡MIL
GRACIAS!
Gracias a mis amigos Marce, Frenchi, Tico, Gordito y Mary por su amistad
incondicional. ¡GRACIAS AMIGOS!
¡A TODOS INFINITAS GRACIAS ¡
Melissa Pabuena Ortiz

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AGRADECIMIENTO
Agradezco infinitamente a Dios por todo lo que permitió, las puertas que abrió en
mi vida y por darme el esfuerzo para culminar la cerrera. Todo lo puedo en Cristo
que me fortalece.
Agradezco a la Universidad del Atlántico y en especial a la facultad de Química y

Farmacia por darme la oportunidad de desarrollarme como persona pero más
como profesional, gracias a ella hoy puedo decir que he alcanzado una de mis
grandes metas en la vida.
Igualmente agradezco a PROCAPS S.A. por habernos brindado todas las

condiciones para desarrollar este trabajo.
A mis directoras Claudia Silva y Katherine Torres por la confianza que nos
depositaron con este proyecto, porque creyeron en nosotras para realizarlo y
porque siempre estuvieron prestas a ayudarnos con cualquier duda, por sus
consejos tanto laborales como personales y por exigirnos a cumplir con todas las
metas. Ha sido para mí una de las experiencias más gratificantes que he tenido.
Agradezco al Sr Alberto Espinosa, nuestro asesor estadístico, por su dedicación y

paciencia, por ayudarnos a entender todos los datos que obtuvimos y porque
siempre estuvo presto a nosotras con una gran sonrisa. Muchas gracias por
irradiar su alegría y sabiduría.
Definitivamente agradezco inmensamente a Ferney, Helena y Félix, sin ustedes

chicos no hubiésemos podido tener éxito al sacar este proyecto porque cada vez
que los molestábamos con dudas y análisis ustedes estaban ahí a pesar de todas
las ocupaciones que tenían. Nunca faltaron las risas, los consejos y los alientos.
Gracias por todo.
Marinella Iglesias Vargas
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CONTENIDO
INTRODUCCIÓN............................................................................................................................. 20
1. ANTECEDENTES SOBRE LA MIGRACIÓN DE PROPILENGLICOL EN EL CONTENIDO
DE LAS CÁPSULAS BLANDAS DE GELATINA..............................................................................22
1.1 Migración del propilenglicol.......................................................................................23
1.2 Estrategias de formulación.......................................................................................26
1.3 Sustancias activas en las que se ha usado propilenglicol como solvente y/o
cosolvente............................................................................................................................ 29
2. CÁPSULAS.......................................................................................................................... 31
2.1 Cápsulas blandas de gelatina (CBG)........................................................................31
2.1.1 Antecedentes.................................................................................................... 31
2.1.2 Generalidades................................................................................................... 31
2.1.3 Método de fabricación de las cápsulas blandas................................................32
2.1.4 Fabricación manual de cápsulas de gelatina blanda........................................32
2.1.5 Fabricación industrial de cápsulas de gelatina blandas....................................32
2.2 Materias primas utilizadas en la fabricación de cápsulas blandas de gelatina (CBG)..........33
2.2.1 Gelatina Farmacéutica......................................................................................33
2.2.2 Componentes del shell (cubierta) de gelatina...................................................35
2.2.3 Contenido de las cápsulas blandas de gelatina (CBG).....................................35
2.2.3.1 Componentes hidrófilos.................................................................................35
2.2.3.2 Componentes lipofílicos.................................................................................36
3. DISEÑO EXPERIMENTAL................................................................................................... 37
4. METODOLOGÍA................................................................................................................... 38
4.1 TIPO DE ESTUDIO.............................................................................................................. 38
4.2 DISEÑO METODOLÓGICO................................................................................................. 38
4.3 MÉTODO DE ESTUDIO....................................................................................................... 38
4.4 ASPECTOS METODOLÓGICOS......................................................................................... 39
4.4.1 Periodo de estudio............................................................................................ 39
4.4.2 Población.......................................................................................................... 39
4.4.3 Muestras........................................................................................................... 39
4.4.4 Variables........................................................................................................... 40
4.4.5 Operacionalización de las variables..................................................................41
4.5 MÉTODO DESARROLLADO............................................................................................... 43
4.5.1 Masa de gelatina............................................................................................... 43
4.5.2 Método de preparación de la masa de gelatina grado farmacéutico.................44
4.5.3 Contenido de la cápsula...................................................................................45
4.5.3.1 Método de preparación del contenido de la cápsula blanda de gelatina........46
4.5.4 Parámetros o condiciones en el proceso de encapsulado de las cápsulas
blandas de gelatina........................................................................................................... 46
4.5.5 Propilenglicol para formas de dosificación........................................................47
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4.5.6 Evaluación del efecto de la migración de propilenglicol del contenido a la
cápsula blanda de gelatina............................................................................................... 48
4.5.7 Ensayos y programación de los ensayos de las cápsulas blandas de gelatina
obtenidas…………………………………………………………………………………………48
4.5.8 Reporte de resultado de los análisis.................................................................49
5. RESULTADOS Y DISCUSIÓN............................................................................................. 50
6. ANÁLISIS ESTADÍSTICO..................................................................................................... 69
6.1 Para los datos correspondientes al tiempo inicial.................................................................69
6.2 Para los datos correspondientes estabilidad acelerada mes 3.............................................75
6.3 Resumen.............................................................................................................................. 75
6.3.1 Para los datos correspondientes al tiempo inicial.............................................76
6.3.2 Para los datos correspondientes estabilidad acelerada mes 3.........................76
7. CONCLUSIONES................................................................................................................. 82
9. RECOMENDACIONES........................................................................................................ 84
10. BIBLIOGRAFÍA..................................................................................................................... 85
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LISTA DE TABLAS
Tabla 1. Tabla comparativa de los porcentajes de propilenglicol usados en cápsulas blandas de
gelatina para formulaciones de un pre concentrado de ciclosporina A..................................................25
Tabla 2. Propiedades de propilenglicol........................................................................................................28
Tabla 3. Características principales de los tipos de gelatina....................................................................34
Tabla 4. Materia prima de la cubierta y del contenido de la cápsula......................................................39
Tabla 5. Matriz de operacionalización de las variables.............................................................................41
Tabla 6. Formulación del shell (película de gelatina)................................................................................43
Tabla 7. Formulación del contenido de la cápsula blanda........................................................................43
Tabla 8. Formulación del shell (masas de gelatina) Tipo A y Tipo B......................................................44
Tabla 9. Formulación en contenido de cápsulas de gelatina con 4% de propilenglicol.......................45
Tabla 10. Formulación en contenido de cápsulas de gelatina con 7.5% de propilenglicol.................45
Tabla 11. Formulación en contenido de cápsulas de gelatina con 11% de propilenglicol..................45
Tabla 12. Parámetros a tener en cuenta en el proceso de encapsulado...............................................46
Tabla 13. Concentración permitida de propilenglicol para formas de dosificación oral/cápsulas
blandas de gelatina.........................................................................................................................................47
Tabla 14. Ingesta diaria de propilenglicol establecida por la OMS con aspectos toxicológicos con
base en estudios científicos...........................................................................................................................47
Tabla 15. Diseño experimental (DoE) propuesto.......................................................................................48
Tabla 16. Ensayos realizados a las cápsulas obtenidas...........................................................................49
Tabla 17. Especificaciones para los productos de referencia..................................................................50
Tabla 18. Consolidado de reporte de resultados de productos de referencia.......................................51
Tabla 19. Consolidado de reporte de resultados para lote experimental 4% de propilenglicol..........52
Tabla 20. Consolidado de reporte de resultados para lote experimental 7.5% de propilenglicol.......53
Tabla 21. Consolidado de reporte de resultados para lote experimental 11% de propilenglicol........54
Tabla 22. Resumen de los efectos de las variables estudio frente a la Variación de peso (mg).......69
Tabla 23. Resumen de los efectos de las variables estudio frente a la Dureza (N).............................69
Tabla 24. Resumen de los efectos de las variables estudio frente a la Resistencia mecánica (N)...69
Tabla 25. Resumen de los efectos de las variables estudio frente al Tiempo de desintegración
(min)...................................................................................................................................................................70
Tabla 26. Resumen de los efectos de las variables estudio frente a la Humedad en cubierta (%)...70
Tabla 27. Resumen de los efectos de las variables estudio frente a la Humedad en contenido (%) 70
Tabla 28. Resumen de los efectos de las variables estudio frente al Sello débil (%)..........................70
Tabla 29. Resumen de los efectos de las variables estudio frente a las variables respuesta en el
Mes 3 de estabilidad.......................................................................................................................................75
Tabla 30. Resumen de resultados del efecto de las variables de estudio para cada variable de
respuesta en el Mes inicial (Mes 0)..............................................................................................................76
Tabla 31. Resumen de resultados del efecto de las variables de estudio para cada variable de
respuesta en el Mes inicial (Mes 3)..............................................................................................................76
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LISTA DE GRÁFICAS
Gráfica 1. Comparación de los resultados de las variables de respuesta en el Mes 0, 1 y 3 de
estabilidad.........................................................................................................................................................57
Gráfica 2. Comparación de los resultados de Humedad en cubierta y % PPG en el Mes 0, 1 y 3 de
estabilidad.........................................................................................................................................................60
Gráfica 3. Comparación de los resultados de la Desintegración y el % Sello en el Mes 0 y 1 de
estabilidad.........................................................................................................................................................61
Gráfica 4. Comparación de los resultados de la Resistencia mecánica y el % Sello en el Mes 0, 1 y
3 de estabilidad................................................................................................................................................64
Gráfica 5. Comparación de los resultados de la Dureza y la Desintegración en el Mes 0 y 1 de
estabilidad.........................................................................................................................................................66
Gráfica 6. Comparación de los resultados de Valoración de %PPG y la Humedad en cubierta en el
Mes 3 de estabilidad.......................................................................................................................................68
Gráfica 7. Efectos de la variable Tipo de gelatina con la Dureza............................................................71
Gráfica 8. Efectos de la variable % Propilenglicol con la Dureza............................................................72
Gráfica 9. Efecto del Tipo de Gelatina sobre Variación de peso.............................................................73
Gráfica 10. Efecto del Espesor sobre Tiempo de desintegración............................................................74
Gráfica 11. Superficie de respuesta de gelatina Tipo A............................................................................77
Gráfica 12. Superficie de respuesta de gelatina Tipo B............................................................................78
Gráfica 13. Superficie de respuesta para Variación de peso (espesor, %PPG y Gelatina A)............79
Gráfica 14. Superficie de respuesta para Variación de peso (espesor, %PPG y Gelatina B)............79
Gráfica 15. Superficie de respuesta para tiempo de desintegración Variables (espesor, %PPG y
gelatina A).........................................................................................................................................................80
Gráfica 16. Superficie de respuesta para tiempo de desintegración Variables (espesor, %PPG y
gelatina A).........................................................................................................................................................80
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LISTA DE ILUSTRACIONES
Ilustración 1. Diagrama patrón de la migración del agua durante el proceso de secado.................23
Ilustración 2.Clasificación de cápsulas de gelatina blanda...............................................................31
Ilustración 3. Método de rodillo......................................................................................................... 33
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LISTA DE ANEXOS
ANEXO A. PROTOCOLO DE PREPARACIÓN Y ANÁLISIS...........................................................88
ANEXO B. PROTOCOLO DE ESTABILIDAD................................................................................106
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RESUMEN
En este trabajo se evaluó la migración en Cápsulas blandas de gelatina con

Propilenglicol en la formulación del contenido, teniendo en cuenta las variables de
espesor de película y Tipo de Gelatina. Su efecto fue evaluado sobre las
propiedades de humedad en contenido, humedad en cubierta, dureza, variación
de peso y tiempo de ruptura.
Cabe resaltar que se realizó el análisis de valoración de propilenglicol para el Mes

3 con el fin de conocer el porcentaje del mismo que migró a la cubierta. Para este
estudio se desarrollaron 3 formulaciones con dos Tipos de gelatina obteniéndose
un total de 6 lotes experimentales en las formulaciones incorporándose
concentraciones de 4%, 7.5% y 11% de Propilenglicol.
Las cápsulas obtenidas se sometieron a estabilidad acelerada para los tiempos

(Mes 0, Mes 1 y Mes 3) a unas condiciones de humedad y temperatura de
(40°± 2 °C / 75 ± 5% HR) y (Refrigeración de 5 °C ± 2 °C), luego se realizaron
diferentes análisis tales como humedad en contenido, humedad en cubierta,
espesor de sello, variación de peso, dureza, resistencia mecánica, tiempo de
ruptura y valoración de propilenglicol ( considerándose Mes 3 de estabilidad para
este análisis). Una vez obtenidos los resultados se realizó un análisis estadístico
para determinar la significancia en relación a las variables estudiadas.
Por otra parte, es preciso indicar que para la obtención de las Cápsulas blandas
de Gelatina se realizó un diseño experimental el cual fue de tipo fraccionado 2 3-1
reducido que permitió establecer un orden y número de ensayo al momento de la
elaboración de mismas.
Palabras claves: Propilenglicol, Migración, Tipo de Gelatina, Variables,

Formulaciones, Significancia.
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INTRODUCCIÓN
Las formas de dosificación oral-sólidas son una de las más utilizadas actualmente,
encontrándose entre ellas las cápsulas, que según la Real Farmacopea Española
pueden ser clasificadas como cápsulas duras y cápsulas blandas; estas pueden
ser de gelatina o de otras sustancias con similares características, diseñadas para
albergar en su interior una determinada capacidad, incluyendo el principio activo
[1,2]
y los excipientes . Ahora bien, la cápsula blanda es una cubierta de gelatina
blanda herméticamente sellada de una sola pieza que contiene una solución, una
suspensión o un semisólido, denominada formulación de contenido, material de
contenido o contenido.
La escogencia de las cápsulas blandas de gelatina en la industria farmacéutica es

debido a que ofrecen muchas ventajas sobre otras formas de dosificación orales
convencionales, que incluyen mejorar la capacidad de tragar, enmascarar olores y
sabores desagradables, además ofrecen varias ventajas sobre las cápsulas duras
debido a que brindan la posibilidad de administrar una matriz líquida diseñada
para solubilizar y mejorar la biodisponibilidad oral de un compuesto poco soluble
como una forma de dosificación sólida de dosis unitaria [3].
La formulación de las capsulas blandas de gelatina se caracterizan por su

[4]
contenido; que puede ser de naturaleza lipofílica o hidrofílica , siendo este último
el de interés en este proyecto de investigación debido a la característica de utilizar
solventes como el polietilenglicol y el propilenglicol, basándose el estudio
principalmente en formulaciones con diferentes concentraciones de Propilenglicol,
ya que permite evaluar la migración de este solvente desde el contenido hacia la
cubierta de las cápsulas blandas de gelatina y así determinar el efecto sobre los
atributos críticos de calidad de esta forma farmacéutica.
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Entre las propiedades que se le atribuyen al propilenglicol está la de,
solvente/cosolvente, la cual es una de las que más favorece su utilización en
formulación de cápsulas blandas de gelatina. Actualmente, según Gullapalli
(2010), no se ha considerado utilizar más del 10% de propilenglicol en cápsulas
blandas de gelatina, lo que dio paso a este proyecto para establecer la
concentración más alta que se pudiera utilizar en las formulaciones desarrolladas
para el proyecto, ya que se tuvo en cuenta que este migra a la cubierta de la
cápsula cuando está en el contenido.
Este proyecto se desarrolló por medio de un tipo de estudio descriptivo y

explicativo, siguiendo un método de diseño experimenta-experimentos puros y un
método de estudio inductivo-deductivo.
La recolección de datos de cada uno de los análisis fisicoquímicos se realizó

mediante procedimientos internos de PROCAPS S.A. que a su vez están basados
en la USP 40 NF 35. Los resultados obtenidos de este proyecto permitirán el
desarrollo de nuevas formulaciones de contenido de las cápsulas blandas donde
sea provechoso incorporar propilenglicol a ciertas concentraciones sin afectar los
atributos de calidad de las mismas.
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1. ANTECEDENTES SOBRE LA MIGRACIÓN DE PROPILENGLICOL EN EL
CONTENIDO DE LAS CÁPSULAS BLANDAS DE GELATINA
La migración es uno de los fenómenos que se da en cápsulas blandas de gelatina,

esto sucede con sustancias de naturaleza hidrófila en el caso del agua, los
polietilenglicoles de bajo pesos molecular, glicerol y propilenglicol, cuando este
último es usado como cosolvente o disolvente en el contenido de cápsula tiene
la capacidad de migrar a la cubierta ocasionando en ella reblandecimiento de la
misma por consecuente altera la formulación del contenido de tal manera que
[5]
cambia sus propiedades.
Siguiendo con el énfasis en la migración es apropiado resaltar que Las

formulaciones del contenido de las cápsulas blandas de naturaleza hidrófilas
tienen una afinidad por el agua y la glicerina utilizadas en la formulación de la
cubierta como plastificantes, lo que conduce a la migración de estos componentes
de la cubierta al contenido y del contenido a la cubierta.
La migración es dada en ciertas etapas del procesado de las cápsulas, teniendo

lugar en el secado primario y secundario e incluso cuando son almacenadas. En el
proceso de secado primario dependiendo de la naturaleza de la formulación del
contenido encapsulado, éste puede absorber agua desde cero hasta 20% p/p; así
mismo en el proceso de secado secundario el contenido de la cápsula puede
[3]
perder algo de agua dejando una cantidad de 0 a 8% p / p.
La velocidad y el alcance de estos procesos de migración de agua en ambas

direcciones están influenciados por la naturaleza de la formulación del contenido y
de la cubierta, el grosor de la cubierta y el tamaño de las cápsulas blandas.
[3]
Haciendo uso de una imagen referente al diagrama de Gullapalli R (2010) en el
que se evidencia como se da el proceso de migración, en este caso del agua,
cuando se encuentra en la cubierta de la cápsula, así mismo el polietilenglicol
cuando está como agente solubilizante en contenido de la misma (ver Figura 1).
Página 20 de 109
Es importante resaltar ciertos aspectos debido a que el propilenglicol posee estos
inconvenientes y que al igual los solventes aquí mencionados tienen la capacidad
de migrar a la cubierta de la cápsula cuando se encuentra haciendo parte de la
formulación del contenido.
Ilustración 1. Diagrama patrón de la migración del agua durante el proceso de secado. Gullapalli R. Soft
Gelatin Capsules (Softgels). J pharm Sci [internet]. 2010. [Citado 20 de agosto de 2018]; 1-34.doi:
10.1002/jps.22151. Contiene una formulación en el contenido de PEG 400, triglicéridos de cadena media
(TCM), larga (TCL) y tensoactivos.
1.1 Migración del propilenglicol
El propilenglicol puede ser usado como disolvente/o cosolvente de algunos

principios activos debido a que tiene una gran capacidad solubilizante, sin
embargo, este presenta inconveniente como la migración hacia la cubierta de
gelatina cuando es usado en la formulación del contenido disminuyendo el
volumen y reduciendo la presión en el interior de la cápsula, de igual forma cuando
está en la cubierta este migra hacía el contenido de la misma. El propilenglicol
Página 21 de 109
afecta adversamente la formación de la estructura del gel, gracias a este
fenómeno, se considera que el uso de propilenglicol da como resultado cintas de
gelatina más pegajosas y por ende un deterioro considerable en la resistencia
[5,6,7]
mecánica de la membrana de la cubierta de gelatina.
Según la patente de Estados Unidos 7.078.05437, al momento de procesar las

cubiertas de gelatina en tambores de enfriamiento utilizando un refrigerante
líquido, en este caso agua, se logran ver buenos resultados: por ejemplo, se
evidencia que las temperaturas optimas a las que no se ve afectada la cubierta de
gelatina son de 16 °C a 18 °C cuando se utiliza como plastificante en un
porcentaje de propilenglicol de 10% a 21%. Por otra parte el propilenglicol como
vehículo hidrófilo usados en contenidos de cápsulas blandas está restringido a un
porcentaje no superior al 10% de la formulación del llenado total al igual que la
glicerina y el agua, debido a que estos vehículos migran hacia la cubierta dando
como resultado una cápsula inestable. [5,8] No obstante hay invenciones que
pueden sustentar que el uso de propilenglicol en cápsulas blandas a unas
concentraciones adecuadas en la cubierta y en el contenido puede equilibrar este
[8]
fenómeno dando mejores resultados.
[6]
Brox el.at con la patente europea ES 2 308 955 T3 asegura que el 1,2
propilenglicol resulta ser un buen disolvente hidrófilo debido a que permite
solubilizar una serie de principios activos que han mostrado ser insolubles en agua
y en otros compuestos como por ejemplo el caso de la ciclosporina A, la cual
requiere de la formación de preconcentrados de microemulsión (compuesto por
una fase hidrófila, una oleosa y agentes tensoactivos). Debido a que la
ciclosporina muestra una solubilidad inferior al 1% en agua se requiere el uso de
propilenglicol para facilitar la formación de emulsiones en el tracto gastrointestinal,
con el fin de lograr el efecto terapéutico e impedir precipitación de la ciclosporina y
por consiguiente la aparición de efectos no deseados.
En las distintas formulaciones se hizo uso de una serie de concentraciones de

propilenglicol tanto en la cubierta como en el contenido de la cápsula (Ver Tabla
1).
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Tabla 1. Tabla comparativa de los porcentajes de propilenglicol usados en
cápsulas blandas de gelatina para formulaciones de un pre concentrado de
ciclosporina A.
% PG
% PG
Componente en contenido de Observaciones
en la cubierta
la cápsula
Cuando el 1,2 propilenglicol es usado
como agente disolvente en el
10.0%
contenido y como plastificante en la
Gelatina 47.0%
12.0% cubierta a estas concentraciones, las
Glicerol 6.0%
cápsulas obtenidas pueden ser
Agua 36.5%
almacenadas por varios años
mostrando ser estables. [6]
En este caso el propilenglicol es
usado como disolvente en el
contenido, remplazándolo en la
0% formulación de la cubierta por el
Gelatina 49.0% glicerol como plastificante. Después
12.0%
Glicerol 11.9% de la encapsulación y el secado de
Agua 39.1% las cápsulas estas presentan
deformaciones en la cubierta, lo que
indica que el propilenglicol migra a la
cubierta. [6]
Las cápsulas obtenidas con estas
concentraciones en la cubierta y
21.0%
contenido muestran una dureza y
20.0% Gelatina 47.0%
forma adecuada, pueden permanecer
Agua 31.5%
sin cambios en el contenido durante
el almacenamiento. [6]
1,2 propilenglicol
10.0%
Gelatina: 47.5% Se obtienen cápsulas estables, con
13.6%
Glicerol: 6.0% una dureza y forma esperada. [6]
Agua: 36.5%
0% La cubierta de la cápsula presenta
Gelatina: 49.0% deformación al aumentar el período
18. 0%
Glicerol:11.9% de almacenamiento, es más frágil y
Agua:39.1% pegajosa. [6]
12.0% Las cápsulas así preparadas son
Gelatina: 46.6% estables durante más de tres años y
6.54%
Glicerol: 5.1% tienen una dureza y forma
Agua: 35.3% satisfactoria. [6]
Las cápsulas así preparadas son
estables durante varios años. Para
10.0% los primeros días de
Gelatina: 46.0% almacenamientos el porcentaje de
7.5%
Glicerol: 8.5% propilenglicol en el contenido
Agua: 35.5% aumenta hasta equilibrarse, sin
embargo, no se afecta el
preconcentrado. [6]
21.0%
Las cápsulas así preparadas son
15.15% Gelatina: 47.0%
estables. [6]
Agua: 32.0%
Página 23 de 109
Nota*: Adaptada a partir de: Broxg W, Meinzer A, Zande H. Fabricación de cápsulas de gelatina blanda. ES 2
308 955 T3
En resumen, la patente ofrece como alternativa la adición de propilenglicol en

formulaciones hidrofílicas de ciclosporina, estando presente tanto en la cubierta
como en el contenido de la cápsula en cantidades de hasta 15% y 21%,
respectivamente. En algunas formulaciones con PG solo en el contenido
presentaron deformación en condiciones de estabilidad.
1.2 Estrategias de formulación
Teniendo en cuenta que la velocidad y el alcance de las interacciones físicas de la

cubierta y contenido dependen fuertemente de la composición cualitativa y
cuantitativa de ambos, como regla general, la cantidad de agua en el contenido de
las cápsulas blandas de gelatina (CBG) no debe superar un valor crítico de
aproximadamente 5%. [9]
Cuando en la formulación del contenido se encuentra un fármaco de naturaleza
lipófila y a su vez se encuentra en un vehículo oleoso lipófilo, estos no
interaccionan con la cubierta de la cápsula de gelatina hidrófila en ningún
momento ya sea durante la producción o en el almacenamiento. La elección
adecuada de la composición de la cubierta, por lo tanto, solo depende de la
estabilidad del ingrediente activo, el tamaño de la cápsula, la forma, el uso final y
las condiciones de almacenamiento previstas. [9]
De lo anterior es necesario decir que la elección de la formulación en cubierta de

la cápsula blanda puede ser pieza clave cuando se quiere incluir un solvente
hidrófilo en el contenido ya que hay menor probabilidad de migración por motivo
de afinidad entre cubierta y contenido, por consiguiente, menor oportunidad de
presentar interacciones. Hay que recalcar que, al momento de preparar la gelatina
para lograr ciertas características como flexibilidad, brillo, color, se utilizan
sustancias hidrosolubles y muy afines a ciertos solventes por tal motivo aumenta
el riesgo de migración ocasionando una apariencia indeseable a cápsula.
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Por otro lado, las partículas de fármaco hidrofílicas y/o higroscópicas suspendidas
en un vehículo oleoso pueden atraer y retener agua de la cubierta y/o migrar ellas
mismas a la cubierta. Esto puede conducir a problemas de estabilidad tales como
hidrólisis u oxidación del ingrediente activo, a la falla del ensayo y/o a la
decoloración de la cubierta. Para superar ciertos problemas, se puede recurrir a
ciertas estrategias:
El uso de gelatina de piel de cerdo de alto Bloom y alta viscosidad utilizada para el
contenido inicial de agua en la cubierta de la cápsula y acelerar el proceso de
secado, reemplazar glicerol por mezclas de glicerol/sorbitol o sorbitol/sorbitán para
minimizar la difusión de ingredientes activos solubles en glicerol en la cubierta,
teniendo en cuenta que el glicerol es bastante higroscópico y tienen afinidad con
muchos solventes que pueden estar contenidos en las cápsulas”. [9]
Al mismo tiempo, se ha propuesto la adición de cantidades menores de glicerol

y / o propilenglicol al contenido líquido de PEG, evitando así la fragilización de
la cubierta de la cápsula, por consiguiente, se reduce al mínimo los procesos
de intercambio entre la cubierta y contenido. [7]
No obstante, se puede señalar que debido a la búsqueda de impedir la migración

de propilenglicol se ha considerado que el uso de este componente en la cubierta
de gelatina podría mostrar buenos resultado, sin embargo, se han experimentado
dificultades en la fabricación comercial de cápsulas de gelatina blandas que
contienen 1,2, propilenglicol sobre todo porque destruye la cápsula y la vuelve
más pegajosas afectando así de igual forma las sustancias activas contenidas en
las mismas. [7,10]
Una alternativa para evitar la interacción entre solventes hidrófilos con la cubierta
de la cápsula, es la formación de preconcentrado de microemulsión según la
invención de la patente microemulsion preconcentrate US 0118254A1 la formación
de preconcentrados es capaz de portar fármacos hidrófilos y proteicos, así como
fármacos hidrófobos, poco solubles en agua y garantiza la estabilidad de
almacenamiento de la formulación porque no interactúa con la cubierta de cápsula
de gelatina durante la formulación.[11]
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Durante la fase de equilibrio, el componente migrable puede desplazarse desde la
cubierta al contenido de la cápsula (aumentando así su concentración en el
contenido y disminuyendo en la cubierta). En caso contrario, el componente
migrable que va a la cubierta de la cápsula cuando es parte de la formulación del
contenido puede alterar significativamente la apariencia de la cápsula.
El hecho que un componente migre en mayor proporción que otro puede estar
asociado además de su afinidad por otros componentes de la formulación, a las
diferentes presiones de vapor propias de cada sustancia. Haciendo mención de
los principales componentes que migran están: Agua, Glicerina, Polietilenglicol y
1,2 propilenglicol.
Así misma es preciso decir que los glicoles como es el caso del 1,2 propilenglicol y
glicerol presentan una presión de vapor más baja que el agua, siendo sus puntos
de ebullición por encima del punto de ebullición del agua. Así pues, a 20ºC la
presión de vapor de agua es más de 100 veces mayor que la del propilenglicol, a
causa de esto se considera que los glicoles tienen baja volatilidad lo que conduce
[12,13]
disminuir su evaporación, resultando ser posiblemente menos migrables en
comparación con el agua, (ver Tabla 2).
Tabla 2. Propiedades de propilenglicol

PROPIEDADES DEL PROPILENGLIOL
Presión de vapor (20°C) 0,07mmHg
Densidad(20°C) 1,036g/cm3
Agua(completa), etanol, éter, benceno, acetona,
Solubilidad
cloroformo, aceite de pino, etc.
Aspecto Líquido viscoso incoloro
Viscosidad (20ºC): 55 mPa*s
Punto de ebullición 188.2°C
Nota: Adaptada de: Gonzales Y. Análisis Comparativo de la Influencia del Anticongelante en una Instalación
Solar Térmica. [Trabajo final en ingeniería en tecnología industrial en internet]. [Sevilla, España]: Universidad
de Sevilla; 2014[citado 5 de octubre de 2018]. Recuperado a partir de:
http://bibing.us.es/proyectos/abreproy/90163/fichero/TFG+-+Yolanda+Gonz%C3%A1lez+Besa.pdf
En relación con los efectos que el propilenglicol puede causar en cápsulas blandas
de gelatina, es preciso decir que dichos efectos pueden caracterizarse. Según el
[10]
estudio realizado por Nazzal S et.al realizaron análisis térmicos de ciertas
propiedades de la cápsula, evidenciándose una afectación en la estructura de la
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gelatina y cambios en la dureza debido a la presencia de solventes tales como
etanol, agua y propilenglicol en el contenido de las mismas.
El análisis térmico por calorimetría diferencial de barrido (DSC) permite la

determinación de las transiciones de fase y los módulos elásticos que indican
interacciones moleculares de gelatina/plastificante para evaluar la efectividad,
[9,10]
migración y compatibilidad del plastificante y de los componentes de las
cápsulas blandas y su efecto sobre la elasticidad de la cubierta.
Así mismo, para analizar el efecto del propilenglicol sobre la estructura de las
cápsulas de gelatina fueron incorporadas las siguientes concentraciones de
propilenglicol: 5%, 10%, 20%, 30% y 100%, llegando a la conclusión que a mayor
concentración de propilenglicol la dureza de la cubierta tiende a disminuir.
Además, las concentraciones de 5% y 10% causaron una disminución de la
dureza de la cápsula blanda sin ocasionar cambios en la estructura de la gelatina,
mientras que para la concentración superior a 20% mostró un mayor efecto
[10]
plastificante y ablandamiento de la cubierta. Con respecto a las señales del
termograma, se evidenciaron cambios en la estructura de la gelatina, es decir que
las altas concentraciones de propilenglicol pueden influir en la estabilidad de las
cápsulas alterando sus características físicas.
1.3 Sustancias activas en las que se ha usado propilenglicol como solvente

y/o cosolvente
Entre las sustancias activas que han requerido de la presencia de propilenglicol

dentro de la formulación para cápsulas de gelatina blanda en pro de ayudar a la
disolución de las mismas y por ende un mayor porcentaje de liberación del
fármaco se encuentran, Ibuprofeno y clorhidrato de difenhidramina, dihidrato de
ibuprofeno sódico.
[14]
En un estudio realizado por Bhaskaran S et.al donde se busca evaluar algunas
sustancias activa (Ibuprofeno y clorhidrato de difenhidramina) en la formulación del
contenido de cápsulas blandas y la capacidad de soluble de algunos solventes
(agua, polietilenglicol 400 y propilenglicol), se hicieron ensayos que permitieron
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analizar aspectos como solubilidad en los agentes disolventes, disolución para
evaluar el porcentaje de liberación de las sustancias activas y desintegración con
el fin de analizar el tiempo de desintegración de las cápsulas. A partir de las
pruebas se obtuvieron ciertos resultados en lo que el propilenglicol muestra ser
favorable, utilizando en la formulación concentraciones de 4.5% y 13.6%, sin
embargo, los mejores resultados fueron para un porcentaje de 13.6% en el que la
liberación del fármaco es óptima y las sustancias activas son disueltas
eficazmente en este solvente. Las cápsulas muestran ser estables evidenciándose
así una dureza adecuada y una variación de peso dentro de lo especificado, lo que
lleva a concluir que las cápsulas con este porcentaje de propilenglicol no
presentan cambios en sus propiedades físicas.
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2. CÁPSULAS
2.1 Cápsulas blandas de gelatina (CBG)
2.1.1 Antecedentes
Las cápsulas blandas de gelatina (CBG) se desarrollaron en el siglo XIX

inicialmente para enmascarar el desagradable sabor y olor de las sustancias
farmacéuticas, posteriormente se utilizaron para fines recreativos como los
paintball o bola de pintura. En el campo farmacéutico las cápsulas de gelatina
blandas de gelatina (CBG) se escogen cada vez más por razones estratégicas y
tecnológicas (alta uniformidad de contenido de fármacos de dosis baja, seguridad
en cuanto a la menor probabilidad de contaminación de las sustancias contenidas
con agentes externos tóxicos, y en cuanto a comodidad del paciente fácil de
tragar) [15]
2.1.2 Generalidades
Las cápsulas de gelatina blanda (CBG), también conocidas como cápsulas

blandas, han ganado popularidad en la administración de compuestos terapéuticos
solubilizados o suspendidos en vehículos no acuosos, las cápsulas blandas
pueden administrarse por varias vías, sin embargo, la más usada es la vía oral.
Una cápsula blanda es una cubierta de gelatina herméticamente sellada de una
sola pieza que pueden contener, una solución, una suspensión o un semisólido,
[2,15]
denominada formulación de relleno o formulaciones del contenido. Además
estas cápsulas pueden poseer diversas formas (ver Figura 2).
Ilustración 2.Clasificación de cápsulas de gelatina blanda.

Tomado de Lozano M. y Valero M. (2012). Manual de Tecnología Farmacéutica.
Página 29 de 109
2.1.3 Método de fabricación de las cápsulas blandas
Las cápsulas blandas de gelatina (CBG) son fabricadas de forma manual o

industrialmente, a continuación, se mencionan los procesos involucrados en cada
método.
2.1.4 Fabricación manual de cápsulas de gelatina blanda
Anteriormente, para la fabricación de las cápsulas blandas de gelatina se

utilizaban procesos manuales como:
 Elaboración de la masa de gelatina utilizando elementos como baños de
maría y tamices.
 Elaboración de las cápsulas flexibles donde se utilizaban varillas o
punzones que contenían en uno de sus extremos una cabeza esférica.
 Llenado de la cápsula el cual era realizado con cuentagotas, jeringas,
pipetas o cualquier utillaje que permitía una exactitud de dosificación.
 Sellado y acabado de las cápsulas en el cual se utilizaban uno de los
métodos: aplicación de calor o adición de una o dos gotas de la masa de
[2]
glicerogelatina la cual se dejaba enfriar.
2.1.5 Fabricación industrial de cápsulas de gelatina blandas
La fabricación de las cápsulas blandas de gelatinas es llevada a cabo por medio

de distintos procesos entre los cuales se encuentran: método de placas, método
accogel, método de goteo y método de rodillos o matrices rotatorias.
Actualmente, el método más utilizado es el de rodillos o matrices rotatorias (ver

Figura 3), éste fue el primer proceso continuo, inventado en 1933 por Scherer R
y es actualmente uno de los más utilizados, logrando un elevado rendimiento y
una exactitud de dosificación en el rango de 1-3%. En este proceso son
necesarios dos rodillos con orificios en su superficie externa. Los orificios del
rodillo izquierdo forman la parte izquierda de la cápsula y los orificios del rodillo
derecho forman la parte derecha de la cápsula. Los rodillos rotan en sentidos
opuestos y de manera que los orificios de ambos coincidan. Dos láminas de
gelatina plastificada (preparada en la propia máquina) fluyen continua y
Página 30 de 109
simultáneamente hacia el mecanismo de giro, entre ellas se va inyectando
material de relleno (líquido o pasta), lo cual fuerza que la gelatina se expanda
hacia el interior de los orificios izquierdo y derecho, según convergen. Según los
rodillos giran, la convergencia de los orificios sella y corta las cápsulas rellenas
que Caen por la parte inferior. [2]
Ilustración 3. Método de rodillo.

Tomado de: Valero Lozano M. Cápsulas Gelatinosas Flexibles. Manual de Tecnología Farmacéutica [internet].
Elsevier, 2012.p335-341. Recuperado de: file:///C:/Users/HP/Downloads/CBG%20Manual%20de
%20Tecnolog%C3%ADa%20Farmac%C3%A9utica-Lozano.pdf
2.2 Materias primas utilizadas en la fabricación de cápsulas blandas de

gelatina (CBG)
2.2.1 Gelatina Farmacéutica
En la industria farmacéutica el uso de gelatina ha significado un gran avance en

formas de dosificación como lo son las cápsulas de gelatina blanda. Según la
farmacopea/Formulario Nacional de los Estados Unidos (USP / NF), la gelatina se
define como un producto obtenido por la hidrólisis parcial del colágeno derivado de
la piel, el tejido conectivo blanco y los huesos de los animales, precisando que la
gelatina puede derivar de fuentes diferentes de colágeno como huesos de ganado,
pieles de cerdo y de pescado. La gelatina se caracteriza por tener una mezcla de
[3]
proteínas solubles en agua (84-90%), sales minerales (1-2%) y agua (8-15%).
Para la fabricación de cápsulas blandas se emplean dos tipos de gelatina, la

gelatina tipo A que se deriva del colágeno obtenido por desnaturalización térmica
con la ayuda de un ácido diluido, y la gelatina tipo B que es obtenida a partir de un
Página 31 de 109
álcali igualmente diluido. La gelatina tiene naturaleza anfótera es decir que tiende
a reaccionar como un ácido o una base, variando su punto isoeléctrico de 7.0 a
[5]
9.0 en el caso de la gelatina Tipo A y 4.7 a 5.3 para la gelatina Tipo B.
Las gelatinas de baja viscosidad y alto Bloom tal como la piel de cerdo o gelatina
ácida a menudo se usan para la encapsulación de formulaciones higroscópicas y/o
fármacos sensibles al agua, donde las formulaciones de gelatina estándar deben
ser modificadas ya que contienen menos agua y se secan más rápido, mejorando
[5]
así la estabilidad del producto durante la fabricación de la cápsula. Ver Tabla 3.
Tabla 3. Características principales de los tipos de gelatina

CARACTERÍSTICAS TIPO A TIPO B
Fuerza del gel (Bloom) 175 -195 150 - 160
Viscosidad 30 – 35 cP 35 – 40 cP
pH 4,7 – 5,7 5,5 – 6,5
Punto isoeléctrico 7,0 – 9,0 4,7 – 5,4
Densidad 1,32 g/cm3 1,28 g/cm3
Transmitancia 620nm 90 90
Cenizas 1% 1%
Cuenta total de microorganismo
<1000 UFC/g <1000 UFC/g
Aerobios
E. coli Negativo Negativo
Fuente. Manzano O.A., Morales M.T. Formas Farmacéuticas Sólidas. Cápsulas de Gelatina Blanda. Parte III.
Abril de 2011. URL: http: //www.gylsa.com.mx/pdf/3.pdf.
Es importante resaltar que el tipo de gelatina utilizado va a depender de las
formulaciones tanto de la cubierta como del contenido de la capsula en términos
de procesos de secado, tiempo de secado, interacciones entre componentes que
finalmente van a incidir en la estabilidad de la capsula; por ejemplo en el caso de
la formulación de la cubierta en la medida en que un plastificante podría impartir
flexibilidad a una película de gelatina está determinada por su higroscopicidad y su
capacidad para interactuar con las cadenas de proteínas reduciendo así las
interacciones proteína-proteína dentro de la gelatina, permitiéndole a la cubierta
[16-17]
mayor flexibilidad y mayor tiempo de vida útil.
Con base en lo anterior es importante la escogencia de sustancias que deben

integrar la formulación de la cubierta y la del contenido debido a que muchos
solventes usados en el contenido de las capsulas migran hacia la cubierta y
viceversa esto indica un reto al momento de mantener la estabilidad de las
cápsulas blandas.
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2.2.2 Componentes del shell (cubierta) de gelatina
El Shell (cubierta) de una cápsula de gelatina blanda está compuesta de gelatina,

un plastificante o una combinación de plastificantes y agua. El agua sirve como
solvente para hacer una masa de gelatina fundida con una viscosidad a 60-70 °C.
La relación en peso de agua a gelatina seca (A/G) puede variar de 0,7 a 1,3
dependiendo de la viscosidad de la gelatina que se va a usar. Después de la
formación de las cápsulas, la mayor parte del agua se elimina por secado, que
conduce finalmente a obtener cápsulas con una humedad en el contenido del 4-10
%. La cubierta de gelatina debe tener en su formulación plastificantes para
permitirme flexibilidad, entre los plastificantes más utilizados en la industria
farmacéutica y que además están aprobados por las farmacopeas oficiales o por
las autoridades reguladoras locales son, Glicerol (85% y 98% p/p), grados
especiales de sorbitol acuoso no cristalizado, soluciones de sorbitol/sorbitán y
combinaciones de estos. [5]
Entre otros de los componentes que hacen parte de la cubierta de la gelatina

están: los conservantes, que tienen como función evitar la proliferación bacteriana
[2]
y fúngica en el proceso de elaboración de la gelatina. Los colorantes, que tienen
una función estética, tanto en la facilidad de identificación como en el efecto
psicológico y en la aceptación por parte del paciente. Los opacificantes, tienen
como función evitar el paso de la luz a través de la capsula, garantizando así la
[2]
estabilidad de sustancias fotosensibles y los humectantes que son añadidos a la
preparación para facilitar la humectación y disgregación de la cápsula una vez
[2]
administrada en el estómago.
2.2.3 Contenido de las cápsulas blandas de gelatina (CBG)
2.2.3.1 Componentes hidrófilos
El contenido hidrofílico de las cápsulas blandas de gelatina está conformado

generalmente por polietilenglicoles (PEGs) de bajo peso molecular, glicerol, agua
y propilenglicol (PG). El uso de propilenglicol, glicerol y agua está restringido a
menos de un 10% del total de la formulación del contenido debido a su capacidad
[3,9]
de difundirse en la cubierta y actuar como plastificantes de gelatina.
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2.2.3.2 Componentes lipofílicos
Los vehículos lipófilos para formulaciones del contenido de cápsulas blandas de

gelatina, incluyen ácidos grasos libres (por ejemplo, ácido oleico), ésteres de
ácidos grasos de compuestos de hidroxilo, tales como alcohol etílico,
propilenglicol, glicerina, sorbitol, sacarosa, polietilenglicol y ésteres de ácidos
grasos polietoxilados. La composición de ácidos grasos de estos ésteres puede
variar de cadena corta (SC, <C8) a cadena media (MC, C8-C10) a cadena larga
(LC, ≤C12).[3]
3. DISEÑO EXPERIMENTAL
El diseño de experimentos es la aplicación del método científico para generar

conocimiento acerca de un sistema o proceso, por medio de pruebas planeadas
adecuadamente. Esta metodología se ha ido consolidando como un conjunto de
Página 34 de 109
técnicas estadísticas y de ingeniería, que permiten entender mejor las situaciones
[18]
complejas de relación causa-efecto. Entre los tantos tipos de diseños
experimentales que existen para tratamiento de factores y variables, tendremos
en cuenta el diseño factorial fraccionado (2 k-p).
Este tipo de diseño (2k-p), se fundamenta en que, se elige adecuadamente una

parte o fracción de los tratamientos de un factorial completo, con la intención de
estudiar el efecto de los factores utilizando menos corridas experimentales; esto
debido a que cuando crece el número de factores también aumenta rápidamente
el número de tratamientos en los diseños factoriales completos 2k. Para
experimentar con esta cantidad de factores se requiere una estrategia que
permita reducir de manera importante el número de tratamientos experimentales,
pero que al mismo tiempo se pierda el mínimo de información valiosa. [18]
Tal estrategia la conforman los diseños factoriales fraccionados, los cuales,

gracias al exceso de información que acumulan los diseños factoriales completos
cuando se estudian muchos factores, permiten sacrificar información poco
importante en aras de un diseño manejable en cuanto al número de corridas
experimentales. [18]
4. METODOLOGÍA
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4.1 TIPO DE ESTUDIO
El presente estudio es de tipo descriptivo y explicativo, dado que permitió detallar

el efecto de la migración de propilenglicol cuando se encuentra en la formulación
del contenido de cápsulas blandas de gelatina, estableciendo así un rango de
concentración, por consiguiente, se describió ciertas características del fenómeno.
Por otra parte, fue de interés conocer las causas del por qué se presenta la
migración, qué relación hay con las variables de estudio y las condiciones en las
cuales se ve con mayor relevancia la manifestación del problema investigado, por
lo cual se consideró que el estudio también es explicativo.
En cuanto al enfoque de la investigación y teniendo en cuenta la naturaleza de las

variables de estudio se definió como, cuantitativo ya que se requirió de recolección
de datos para el análisis y prueba de hipótesis o premisas con base en la medición
numérica y el análisis estadístico e interpretación de resultados, que finalmente
respondieron a las preguntas de investigación. [19]
4.2 DISEÑO METODOLÓGICO
Este proyecto de investigación manejó un diseño experimental – experimentos

puros ya que se hizo una relación de variables independientes para obtener una
respuesta significativa expresadas como variables dependientes. Los datos se
recolectaron y se analizaron a tiempo cero (una vez realizado en encapsulado) y al
primer y tercer mes de estabilidad. Con este diseño se buscó obtener el rango en
porcentaje de propilenglicol más efectivo para formulaciones del contenido de las
cápsulas blandas de gelatina.
4.3 MÉTODO DE ESTUDIO
Teniendo en cuenta que el tipo de estudio es descriptivo y explicativo, la

metodología o enfoque cuantitativo y el diseño de investigación experimental-, el
método utilizado en el presente proyecto fue inductivo-deductivo.
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4.4 ASPECTOS METODOLÓGICOS
4.4.1 Periodo de estudio
Los datos necesarios para el análisis de las variables del presente estudio fueron
recolectados en el año 2019 en un periodo de 4 meses.
4.4.2 Población
Se tuvo como criterio de inclusión trabajar con la materia prima especificada en la

Tabla 4.
Tabla 4. Materia prima de la cubierta y del contenido de la cápsula

Materia prima de la cubierta de la cápsula
Gelatinas Gelatina Tipo A (porcina) y Gelatina Tipo B (Bovina)
Plastificantes Glicerina y solución Sorbitol/Sorbitán
Conservantes Metilparabeno y Propilparabeno Sódico
Colorantes Azul#1FD&CCI42090 y Amarillo#10D&CCI47005
Agua
Materia prima del contenido de la cápsula
Placebo Lactosa monohidrato
Aglutinante Polivinilpirrolidona K-30
Solvente Polietilenglicol 400
Cosolvente de
Propilenglicol
estudio
Agua
Fuente. propia.
 El criterio de exclusión fue el contenido de las cápsulas blandas ya que no

contó con principio activo.
4.4.3 Muestras
El análisis y recolección de los datos se realizó a partir de cuatro productos

comerciales tomados como referencia frente a seis lotes experimentales que
contienen en su formulación el solvente en estudio (propilenglicol), donde se
evaluó la migración del propilenglicol desde el contenido de cápsulas blandas de
Página 37 de 109
gelatina a la cubierta de las mismas, comparando los resultados de éstos con los
arrojados por los lotes experimentales propuestos.
4.4.4 Variables
 Variables independientes: porcentaje de propilenglicol, tipo de gelatina y

espesor de película.
 Variables dependientes: curva de secado (humedad en contenido y
cascarilla o cubierta o Shell), dureza y tiempo de ruptura.
Página 38 de 109
4.4.5 Operacionalización de las variables
Tabla 5. Matriz de operacionalización de las variables

VARIABLES TIPO DE VARIABLE DIMENSIONES DE LAS NATURALEZA
NOMINAL VARIABLE CONCEPTUAL VARIABLES INDICADORES DE LAS
VARIABLES
La proporción de
Cantidad de propilenglicol propilenglicol que influye en (Cantidad de propilenglicol que migra a la Cuantitativa
Porcentaje de que estará contenido en la la migración del contenido a cubierta / cantidad total en la formulación) x 100
propilenglicol cápsula la cubierta.
Cápsulas con clumping y Características de las cápsulas Cualitativa
leakers
Independiente Sustancia principal para Naturaleza de la gelatina, Gelatina Tipo A: Mayor poder gelificante
Tipo de gelatina formar la masa de gelatina según el método de Cualitativa
que hará parte de la obtención, en relación con Gelatina Tipo B: menor poder gelificante
cápsula su capacidad de Bloom
Espesor de la Menor resistencia mecánica Medida de la película de gelatina en pulgadas

película Medida de la cubierta en por espesor inadecuado de (in) Cuantitativa
espesor la película.
Humedad en el Shell
(%) = wm (wcm – wc) / wm
Porcentaje de humedad en Cápsulas que tardan en
el Shell secar por exceso de Wm= peso de la muestra en gramos Cuantitativa
humedad Wcm= peso del recipiente y la muestra después
del secado.
Wc= peso del recipiente vacío en gramo
Humedad en contenido (R)
R= (VQE*Concentración
TIME*DRIFT/1000*C/m)
Curva de secado
(Humedad en Dependiente VQE: consumo de reactivo hasta el punto final de
contenido y Shell) la valoración
Concentración: del reactivo
Porcentaje de humedad en TIME: duración de un análisis de muestra
contenido Cápsulas quebradizas DRIFT: volumen del consumo de reactivo por Cuantitativa
minuto para determinación de la deriva
1000: constante
C: constante que depende del resultado
M: Tamaño de la muestra (g).
M=Factor*100/especificación de la muestra
Cada tamaño de muestra a pesar consta de una
especificación de humedad correspondiente a la
establecida por el producto o materia prima.
Dependiente Medidas de peso para
analizar si las cápsulas se Cápsulas con un peso fuera
Variación de peso encuentran dentro del de la especificación W(neto)= W (cápsula llena) - w (cápsula vacía) Cualitativo
peso promedio
especificado.
Dureza Capacidad de una cápsula Cápsulas muy frágiles Unidad de medida en Newton Cuantitativa
Página 39 de 107
VARIABLES TIPO DE VARIABLE DIMENSIONES DE LAS NATURALEZA
NOMINAL VARIABLE CONCEPTUAL VARIABLES INDICADORES DE LAS
VARIABLES
de soportar un peso Cápsulas con dureza fuera
específico. del rango establecido
Cápsulas deformadas al ser
Tiempo de Tiempo que tarda en manipuladas
ruptura romperse la cápsula Rápida disolución de Expresado en minutos Cuantitativa
cápsulas
Fuente. propia.
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4.5 MÉTODO DESARROLLADO
Para el desarrollo de este trabajo de investigación, se utilizó para la formulación

del shell (película de gelatina): dos clases de gelatina de grado farmacéutico (Tipo
A y Tipo B), metilparabeno, propilparabeno, glicerina y solución sorbitol/sorbitán,
además de mezcla de dos colores (azul y amarillo) (ver Tabla 6). Para la
formulación del contenido de la cápsula blanda, se utilizó: lactosa monohidrato,
polietilenglicol 400, propilenglicol, polivinilporrolidona K-30 (ver Tabla 7). Las dos
formulaciones contaron con la cantidad suficiente de agua indicada en las tablas.
Tabla 6. Formulación del shell (película de gelatina)

Formulación Materia prima
Gelatina 170 Bloom (Bovina)
Tipo de gelatina
Gelatina 200 Bloom (Porcina)
Metilparabeno sódico
Conservantes
Propilparabeno sódico
Glicerina
Plastificantes
Solución Sorbitol/Sorbitán
Azul#1FD&CCI42090
Colorantes
Amarillo#10D&CCI47005
Fuente. Elaboración propia
Tabla 7. Formulación del contenido de la cápsula blanda

Formulación Materia prima
Placebo Lactosa monohidrato
Solvente Polietilenglicol 400
Cosolvente Propilenglicol
Agente dispersante o suspensor Polivinilpirrolidona K-30
Fuente. Elaboración propia
4.5.1 Masa de gelatina
Para la preparación de la masa de gelatina de grado farmacéutico,

correspondiente a los dos tipos de gelatinas anteriormente mencionados, se siguió
una formulación en unidades de medida g/lote ligado a un porcentaje de cada uno
en la fórmula y que tuvo como fin una cantidad suficiente de masa de gelatina de
50.000 gramos (ver Tabla 8).
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Tabla 8. Formulación del shell (masas de gelatina) Tipo A y Tipo B
Materia prima % Formula g/lote
Gelatina 43.000 21500.00
Glicerina 6.000 3000.00
Solución de sorbitol-sorbitán 13.500 6750.00
Metilparabeno sódico 0.200 100.00
Propilparabeno sódico 0.100 50.00
Agua purificada 37.200 18600.00
Total 100 50000.00
Formulación de color
Azul#1FD&CCI42090 --- 2.50
Amarillo#10D&CCI47005 --- 10.00
Nota. La formulación representa la cantidad necesaria para preparar 50000.00 g (50kg) de masa de gelatina.
Para los dos tipos de gelatina (Tipo A y Tipo B) se utiliza la misma formulación por no presentar cambios entre
una y otra. Fuente. Elaboración propia.
4.5.2 Método de preparación de la masa de gelatina grado farmacéutico
1. Para preparar la masa de gelatina siempre es necesario verificar el aspecto y

registrar la cantidad de las materias primas.
2. Se hizo circular a través de un tanque, agua a temperatura ambiente o agua
caliente, de acuerdo con la temperatura inicial del tanque hasta que alcanzó
una temperatura aproximada de 65°C - 75°C, se adicionó glicerina, la solución
sorbitol-sorbitán y agua purificada respectivamente.
3. Seguidamente se adicionó 10% de agua en exceso del total de agua purificada
utilizada en la preparación para compensar el agua que se pierde por
evaporación en el tanque. Se encendió el mezclador hasta que la temperatura
de los líquidos se encontró aproximadamente entre 65 °C y 75°C, se aseguró
que la temperatura de la mezcla se encontrara entre 65°C y 75°C y se adicionó
metilparabeno, propilparabeno y la gelatina.
4. Se mezcló por 45 minutos y se mantuvo la temperatura del tanque a 65 ± 2°C
con aplicación de presión de vacío durante la mezcla de la gelatina. Se
suspendió la agitación y se mantuvo la temperatura del tanque en 65 ± 2°C.
5. Para adición de colorantes, se agregó suficiente agua para mezclar el color y
que no se presenten desperdicios, se agitó hasta que hubo disolución del color.
Luego se adicionó lentamente en el tanque y se agitó hasta lograr uniformidad.
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4.5.3 Contenido de la cápsula
La preparación del contenido de la cápsula blanda de gelatina comprendió tres (3)

formulaciones base que difirieron en el porcentaje o concentración de
propilenglicol (principal sustancia de estudio). Para esto se desarrollaron seis (6)
lotes en los cuales se combinaron los dos tipos de gelatina (Tipo A y Tipo B) con
concentraciones de propilenglicol de: 4%, 7.5% y 11% (ver Tablas 9-11).
Tabla 9. Formulación en contenido de cápsulas de gelatina con 4% de

propilenglicol
MATERIA PRIMA mg/cáp % g/lote
Polietilenglicol 400 79.88 72.62 2396.4
Propilenglicol 4.40 4.00 132.0
Lactosa Monohidrato 13.55 12.32 406.5
Polivinilpirrolidona K-30 8.37 7.61 251.1
Agua purificada 3.80 3.45 114.0
Total 110 100.00 3300
Tamaño del lote 30.000 cápsulas
Fuente. Propia
Tabla 10. Formulación en contenido de cápsulas de gelatina con 7.5% de

propilenglicol
Total 110 100.00 3300
Fuente. Propia
Tabla 11. Formulación en contenido de cápsulas de gelatina con 11% de

propilenglicol
Total 110 100.00 3300
Fuente. Propia
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4.5.3.1 Método de preparación del contenido de la cápsula blanda de
gelatina
1. Para la preparación del contenido de la cápsula blanda, se depositó

polietilenglicol 400 en un tanque reactor y se inició velocidad de agitación
en 40 rpm ± 5 rpm. Luego se adicionó lactosa monohidrato en porciones.
2. Se mantuvo la velocidad de agitación a 40 ± 5 rpm y se mezcló por espacio
de 30 minutos conservando el tanque herméticamente cerrado.
3. Se adicionó al tanque de la solución del paso 1 y a 40 rpm ± 5 rpm la
cantidad de agua indicada a flujo constante.
4. En otro tanque se adicionó Propilenglicol y se inició agitación a 295 ± 10
rpm con ayuda del agitador mecánico, se calentó a 50 ± 5°C y una vez
obtenida esta temperatura, se adicionó, en porciones cada vez, la
Polivinilpirrolidona k-30, luego se aumentó la velocidad de agitación en 890
± 10 r.p.m. y se mezcló por espacio de 15, manteniendo la temperatura en
50 ± 5°C. Al finalizar, se suspendió el calentamiento.
5. Esta segunda preparación se adicionó a la realizada del paso 1 al 3 en
porciones cada vez y con velocidad de agitación de 40 ± 5 r.p.m. Se
mantuvo esta agitación y se mezcló por espacio de una hora. Finalmente,
se pasó por un tamiz de 180 µm recibiéndola en un tanque de
almacenamiento.
4.5.4 Parámetros o condiciones en el proceso de encapsulado de las

cápsulas blandas de gelatina
Tabla 12. Parámetros a tener en cuenta en el proceso de encapsulado

Especificación Datos
18-20°C
Condiciones del área
20-24 %HR
Velocidad máquina 2.5 rpm
Espesor de película 0.0275-0.0350
Velocidad del Mangle roll 3.5
Placebo Lactosa Monohidrato
Molde 2 OVAL A STD
Peso de llenado 110 mg
Temperatura de la tolva 25°C Y 45°C
Temperatura Chiller 20°C
Aire frío a la salida del molde Sí
Pre-secado Sí
Fuente. Propia
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4.5.5 Propilenglicol para formas de dosificación
La forma farmacéutica que se utilizó en el proyecto fue la de cápsula blanda de

gelatina (CBG), la cual contó con la presencia de propilenglicol en mezcla con
otras sustancias para que hiciera parte del contenido de la cápsula blanda. El
propilenglicol se utilizó en porcentajes de prueba, pero dentro del rango de uso
aceptado según el Handbook de excipientes farmacéuticos y del máximo uso
permitido por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados
Unidos (FDA). En la Tabla 13 se muestran las concentraciones aceptadas de
propilenglicol para su uso en formas de dosificación oral, de estas concentraciones
se obtuvieron las del estudio mencionadas en el numeral 4.5.2; contenido de la
cápsula. Además, en la Tabla 14 se menciona la cantidad establecida para el
consumo diario según la Organización Mundial de la Salud (OMS), la cual también
se tuvo en cuenta para seleccionar la cantidad a ensayar.
Tabla 13. Concentración permitida de propilenglicol para formas de dosificación

oral/cápsulas blandas de gelatina
Sustancia estudio Propilenglicol (100000361)
10 – 25 % soluciones orales
Handbook de gelatina
(como solvente o cosolvente)
Concentración
FDA (CDER) 148.31 mg/CBG
permitida
(Cantidad máxima por 100 mg/ml (solución oral)
unidad de dosis) 1000 mg/5ml (solución oral)
Fuente. Rowe, R. (2009) Handbook of Pharmaceutical Excipients; Food and Drug Administration. Recuperado
de: https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/iig/index.cfm?event=BasicSearch.page
Tabla 14. Ingesta diaria de propilenglicol establecida por la OMS con aspectos
toxicológicos con base en estudios científicos
Condición Concentración
(a)
Ingesta diaria según la OMS 25 mg/kg
(b)
Tolerancia humana Formulaciones con 35% pueden causar hemolisis
(b) Ratas (tolerancia a dosis oral repetida diaria durante 6
Tolerancia animal
meses): 30 ml/kg
(Estudio de terato y mutagenicidad)
Perros (sin afección durante 2 años): 2g/kg
(b) Ratas: 0.02 g/kg VO
Dosis letal 50 (DL50)
Ratón: 22.0 g/kg VO
(a)
Fuente. FAO/WHO (1974), toxicological evaluation of certain food additives with a review of general
(b)
principles and of specifications. Clayton GD y Clayton FE (1987), Patty’s Industrial Hygiene and Toxicology,
3ra Ed.
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4.5.6 Evaluación del efecto de la migración de propilenglicol del
contenido a la cápsula blanda de gelatina
Para evaluar el efecto de la migración de propilenglicol se realizó un diseño

experimental (DoE) con ayuda del software Unscrambler, a éste se introdujeron
las variables dependientes e independientes del estudio, obteniéndose el número
de ensayos necesarios para obtener una respuesta confiable y organizó
aleatoriamente el orden en que deben realizarse cada ensayo. Así, este DoE es
un diseño factorial fraccionado 23-1 donde se obtienen dos puntos centrales debido
a que existe como variable categórica: Gelatina (Tipo A Y tipo B) y como variable
numérica el porcentaje de propilenglicol y espesor de película.
Por lo tanto, el diseño experimental seleccionado trabaja bajo dos niveles para la
variable categórica (Tipo de gelatina A y B), variable numérica (porcentaje de
propilenglicol 4%, 7.5%, 11% y espesor de película), dando como resultado 6
formulaciones al combinar de forma aleatoria las variables y factores (ver Tabla
15).
Tabla 15. Diseño experimental (DoE) propuesto

ID B=BC B=AC C=AB
ESPESOR DE
ORDEN ORDEN TIPO DE GELATINA %PROPILENGLICOL
PELICULA
ALEATORIO ESTANDAR
1 2 3
1 6 Gelatina B 7.50 0.0275
2 3 Gelatina A 11.00 0.0200
3 1 Gelatina A 4.00 0.0350
4 5 Gelatina A 7.5 0.0275
5 4 Gelatina B 11.00 0.0350
6 2 Gelatina B 4.00 0.0200
Nota. La tabla hace referencia a las variables de entrada (Tipo de gelatina, porcentaje de propilenglicol y
espesor de película). El DoE aleatorizó los datos ingresados en el software Unscrambler para permitir la
combinación entre las 3 variables de entrada, arrojando el orden en el cual se debe realizar dicho
experimento. Fuente propia.
4.5.7 Ensayos y programación de los ensayos de las cápsulas blandas de

gelatina obtenidas
Una vez aprobado el DoE, se llevó a cabo el encapsulado en Planta piloto de los
seis (6) ensayos planteados en la Tabla 15, realizándose cada uno en el orden
arrojado por el mismo. Cada uno de los ensayos al final del encapsulado fue un
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lote y a estos lotes le fueron realizados ensayos críticos para determinar la
viabilidad de las formulaciones. En la Tabla 16 se especifican los ensayos.
Tabla 16. Ensayos realizados a las cápsulas obtenidas
Lotes Ensayos Especificaciones

Presencia evidente de leakers, clumping y exudación
Descripción serán evaluados y determinantes para realizar o no, las
otras pruebas
Humedad en contenido Reportar el obtenido
Humedad en cascarilla Reportar el obtenido
Espesor de película 0.0275 - 0.0350 pulgadas
Espesor de sello Reportar el obtenido
Del 1 al 6
Variación de peso Reportar el obtenido

Dureza 7–9N
Resistencia mecánica Reportar el obtenido
Aparato N°2
Agua:500ml
Tiempo de ruptura
50rpm
45min
Valoración de
Reportar el obtenido
propilenglicol Mes 3
Fuente. Propia
4.5.8 Reporte de resultado de los análisis
Los resultados que se obtuvieron de la realización de los análisis para cada lote,
correspondientes a los especificados en la Tabla 15, fueron reportados y
sistematizados en formatos prediseñados acordes a cada ensayo por separado,
los cuales se detallan en los puntos siguientes.
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5. RESULTADOS Y DISCUSIÓN
A continuación, se presentan los resultados de los análisis realizados para cada

una de las formulaciones desarrolladas con base en el diseño experimental (DoE),
los cuales permitieron conocer la tendencia que tomaron cada uno de los datos
con respecto a los tiempos (Mes 0, Mes 1 y Mes 3) de estabilidad acelerada; una
vez establecidas las condiciones físicas de estrés que permitieron predecir cómo
se verían afectados los atributos críticos de calidad fijados para cada uno de los
lotes experimentales.
Inicialmente, se seleccionaron cuatro productos de referencia (Cetirizina 10mg

CBG (Producto 3), Doxilamina succinato (Producto2), Clorhidrato de fenilefrina
(Producto1) y Maleato de clorferinamina (Producto4)) 1, los cuales contienen en su
formulación el solvente de interés para este estudio (Propilenglicol), los cuales
fueron analizados obteniéndose los resultados relacionados en la Tabla 18
(Consolidado de reporte de resultados de productos de referencia). Estos datos
fueron comparados posteriormente con los datos de los lotes experimentales,
relacionados en la Tabla 19 (4% PPG), Tabla 20 (7.5% PPG) y Tabla 21 (11%
PPG)
En la Tabla 17, se mencionan las especificaciones a tener en cuenta para los
productos de referencia ya que éstos indicarán la viabilidad de los resultados de
los lotes experimentales.
Tabla 17. Especificaciones para los productos de referencia

ESPECIFICACIONES
Tiempo
Productos de Humedad Humedad en Espesor de
Dureza de
referencia en cubierta contenido sello mínimo
Ruptura
Clorhidrato de fenilefrina
8%-14% 5.0%-10%
(Producto1)
Doxilamina succinato
7%-13% 10%-15%
(Producto) 2
Cetirizina Clorhidrato 30%
7-9 N 45 min 7%-13% 10%-18%
(Producto 3)
Maleato de
clorferinamina 7%-14% 5.0%-10%
(Producto 4)
Fuente. Propia
1
PROCAPS S.A.
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Tabla 18. Consolidado de reporte de resultados de productos de referencia
PRODUCTOS DE Clorhidrato de fenilefrina Doxilamina succinato Cetirizina clorhidrato Maleato de clorferinamina
REFERENCIA (Producto 1) (Producto 2) (Producto 3) (Producto 4)
Tipo de gelatina Tipo A Tipo A Tipo A Tipo A
Tamaño y forma 20 oblongo A X 7.5 oval A STD 2 oval A STD 16 oblongo A
Espesor de película teórico
0.032±0.002 0.032±0.002 0.032±0.002 0.034±0.002
(In)
% PEG 0.6 3 6.8 13
% PPG 0.25 2.50 5.20 8.28
Glicerina Glicerina Glicerina Glicerina
Plastificantes
sorbitol-sorbitan sorbitol-sorbitan sorbitol-sorbitan sorbitol-sorbitan
Llenado del contenido
950 400 125 990
(mg/cáp)
Espesores (inches x 1000) (a) 0.019in (0.0009) 0.014in (0.0007) 0.016in (0.0029) 0.024in (0.0012)
Sello fuerte (inches x 1000)
0.016in (0.0001) 0.014in (0.0019) 0.0102in (0.0025) 0.010in (0.0013)
(b)
Sello débil (inches x 1000) (b) 0.013in (0.0009) 0.012in (0.0007) 0.005in (0.0022) 0.007in (0.0012)
% Sellado(c) 67.00% (0.0747) 83.00% (0.1415) 36.00% (0.1404) 31.00% (0.0944)
Resistencia mecánica
345.61(1.2932) 346.41(2.6266) 304.88(99.1970) 345.53(2.2051)
(Newtons) (d)
Dureza (N) (e) 11.38(0.5223) 8.04(0.3921) 4.53(0.2162) 4.02(0.6250)
Humedad en cubierta (%) 10.21 9.64 11.43 9.48
Variación de peso (%) (g) 108% (0.088) 110% (0.005) 106% (2.0237) 101% (0.007)
Humedad en contenido (%) 8.01 12.42 16.53 12.64
Tiempo de ruptura –mg/cáp
11.50 4.66 7 12
(min.) (f)
Tiempo de desintegración-
25.33 15.50 29.16 44.00
mg/cáp(min) (h)
(a), (b), (c) n=5, promedio (SD); (d) n=10 (RLD); promedio (SD); (g) n=10 (SD), promedio (%)
n=5; (e) n=10, promedio (SD)
(c) (Menor espesor de sellado/espesor de película) x 100. (f) n=6, tiempo de ruptura; (h)=6, tiempo de desintegración.
Fuente. Propia
Los diferentes análisis de todas las formulaciones fueron realizados a muestras en tiempo inicial y muestras de
estabilidad aceleradas y se obtuvieron los siguientes resultados.
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Tabla 19. Consolidado de reporte de resultados para lote experimental 4% de propilenglicol
Gelatina Tipo A Gelatina Tipo B
ANÁLISIS PPG 4% PPG 4%
MES 0 MES 1 MES 3 MES 0 MES 1 MES 3
Descripción
Cápsula blanda de gelatina de Cápsula blanda de Cápsula blanda de Cápsula blanda de gelatina Cápsula blanda de Cápsula blanda de
color verde, con buen brillo y gelatina de color verde, gelatina de color verde, de color verde, con buen gelatina de color verde, gelatina de color verde,
cierre con buen brillo, y cierre con buen brillo y cierre brillo y cierre con buen brillo y cierre con buen brillo y cierre
Espesor
teórico (in)
0.0350 0.0200
Valoración de
propilenglicol N.D N.D 0,8 N.D N.D 0,9
en cubierta (%)
Tiempo de
Ruptura (min)
12,8 7,0 >45 2,0 12,7 >45
Tiempo
Desintegración 19.3 44 >45 10.8 >45 >45
(min)
Humedad
Contenido (%)
11,5 15,9 14,9 11,2 12,6 11,8
Humedad
Cascarilla (%)
9,4 8,64 12,6 8,9 7,2 11,8
Resistencia
mecánica (N)
128,4 197,2 214,2 146,4 128,6 186,7
Variación de 121,9
Peso (mg)
117,3 (100,7%) 111,1 (92,7%) 117,5 (92,0%) 117,6 (106,9%) 119,4 (108,5%)
(110,9%)
Dureza (N) 9,3 5,6 5,4 5,9 5,5 4,8
Espesor de
sello (%)
31 27 16 42,8 45,9 47,2
Espesor de
película (In)
0,014 0,016 0,0122 0,011 0,013 0,008
N.D= No Disponible
Fuente. Propia
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Tabla 20. Consolidado de reporte de resultados para lote experimental 7.5% de propilenglicol
ANÁLISIS PPG 7,5% PPG 7,5%
Descripción Cápsula blanda de gelatina Cápsula blanda de Cápsula blanda de Cápsula blanda de Cápsula blanda de Cápsula blanda de
de color verde, con buen gelatina de color verde, gelatina de color verde, gelatina de color verde, gelatina de color verde, gelatina de color verde,
brillo y cierre con buen brillo y cierre con buen brillo y cierre con buen brillo y cierre con buen brillo y cierre con buen brillo y cierre
Espesor teórico
0.0275 0.0275
(In)
Valoración de
propilenglicol en N.D N.D 1,2 N.D N.D 1,0
cubierta (%)
Tiempo de
6 5,3 >45 6,7 15 >45
Ruptura (min)
Tiempo
Desintegración 10.7 36.3 >45 10.7 35 >45
(min)
Humedad
14,3 15,9 14,9 14,1 14,9 16,4
Contenido (%)
Humedad
9,4 8,6 12,6 9,1 10,4 13,0
Cascarilla (%)
Resistencia
128,4 197,2 214,2 232,0 270,4 297,7
mecánica (N)
Variación de Peso
117,3 (106,6%) 111,1 (101,0%) 117,5 (106,0%) 120,4434 (109,5%) 114,5 (104,1%) 118,0 (107,3%)
(mg)
Dureza (N) 9,3 5,6 5,4 6,1 3,7 3,2
Espesor de sello
44,8 40,9 33,0 51,9 40,6 41,8
(%)
Espesor de
0,014 0,016 0,0122 0,013 0,016 0,013
película (In)
N.D= No Disponible
Fuente. Propia
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Tabla 21. Consolidado de reporte de resultados para lote experimental 11% de propilenglicol
ANÁLISIS PPG 11% PPG 11%
Descripción
Cápsula blanda de gelatina Cápsula blanda de Cápsula blanda de Cápsula blanda de Cápsula blanda de Cápsula blanda de
de color verde, con buen gelatina de color verde, gelatina de color verde, gelatina de color verde, gelatina de color verde, gelatina de color verde,
brillo y cierre con buen brillo y cierre con buen brillo y cierre con buen brillo y cierre con buen brillo y cierre con buen brillo y cierre
Espesor teórico
0.0200 0.0350
(In)
Valoración de
propilenglicol en N.D N.D 1,3 N.D N.D 1,2
cubierta (%)
Tiempo de
6,7 9 >45 5 26,3 >45
Ruptura (min)
Tiempo
Desintegración 9.3 >45 >45 14.3 5.4 >45
(min)
Humedad
12,1 14,7 15,3 12,1 13,8 13,5
Contenido (%)
Humedad
9,9 1,4 12,8 7,7 1,4 12,2
Cascarilla (%)
Resistencia
244,5 170,9 279,8 135,0 86,6 196,6
mecánica (N)
Variación de
117,3 (106,7%) 115,0 (104,4%) 116,9 (106,3%) 122,5 (111,4%) 114,2 (103,8%) 112,4 (102,2%)
Peso (mg)
Dureza (N) 8,4 6,3 5,5 10,2 5,4 4,4
Espesor de sello
59,0 48,5 27,3 29,1 29,0 23,5
(%)
Espesor de
0,013 0,014 0,011 0,013 0,016 0,012
película (In)
N.D= No Disponible
Fuente. Propia
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En las tablas anteriormente mencionadas, se presentan los resultados de los
análisis para Mes 0 de los productos de referencia y Mes 0, 1 y 3 para los lotes
experimentales.
1. A continuación, en la tabla de productos de referencia se observó que:

a. Al comparar los datos de %PPG frente a la Dureza, se concluye que estos
tuvieron significancia debido a que presentan una relación inversamente
proporcional, siendo que, a menor % de PPG – mayor es la dureza de las
cápsulas. Estos resultados confirman las conclusiones del estudio
“Characterization of soft gelatin capsule by termal análisis” de Nazzal S et al
(2001), donde incorporó concentraciones de Propilenglicol de 5%, 10%,
20%, 30% y 100%, llegando a la conclusión de que, a mayor concentración
de propilenglicol, la dureza de la cubierta tiende a disminuir.
b. Se esperaría que, a mayor % de Sello débil, mayor sea la Resistencia
mecánica, debido a que una cápsula con alto porcentaje de sello débil es
menos susceptible a romperse; condición que se cumple para los dos
productos de referencia con menor % de PPG (Ipal Tridex y Doxilamina +
Piridoxina), donde se observa que, cuanto mayor es el porcentaje de sello
débil, mayor es la Resistencia mecánica. Sin embargo, esta tendencia no
se cumple para los dos productos de referencia con mayor % de PPG
(Cetirizina y Zatifen Grip), donde a menor % de Sello débil, mayor es la
Resistencia mecánica. Esta condición puede deberse, según Nazzal S et al
(2001), a que cuando se utiliza una mayor cantidad de Propilenglicol en la
formulación, éste muestra un mayor efecto plastificante y ablandamiento de
la cubierta. Caso contrario a utilizar menores cantidades de Propilenglicol
en la formulación ya que, no ocasiona cambios en la estructura de la
gelatina y por ello no se observa que afecte la resistencia mecánica con
respecto al sello en los dos primeros productos de referencia.
c. Al comparar la variable de Humedad en contenido con respecto al % de
PPG, se esperaría que a mayor % de PPG, mayor sea el porcentaje de éste
que migre a la cubierta y por consiguiente una mayor humedad en cubierta.
Reich G (2012) en su estudio “Formulation and physical properties of soft
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capsules”, cuando el Propilenglicol es usado como cosolvente o disolvente
en el contenido de las cápsulas, tiene la capacidad de migrar a la cubierta
ocasionando en ella reblandecimiento de la misma y cambiando
posiblemente sus propiedades. Sin embargo, en este estudio no se observó
un efecto en los productos de referencia, ya que el producto (Zatifen Grip)
que tiene el mayor porcentaje de Propilenglicol no es precisamente el que
contiene una mayor humedad en cubierta. Esto último, según Gullapalli R
(2010), puede estar relacionado con la velocidad y el alcance de la
migración en el proceso de secado, influenciado a su vez por la naturaleza
de la formulación del contenido y la cubierta, el grosor de la misma y el
tamaño de la cápsula. En este caso, por ejemplo, se evidencia en los
resultados que el producto Zatifen Grip tiene mayor espesor a diferencia de
los otros productos, lo cual puede ser una de las razones por las cuales no
se presenta un aumento en la humedad de cubierta a % altos de
propilenglicol en el contenido.
2. A continuación, se presentan los gráficos para los resultados de los lotes

experimentales. Se tuvo en cuenta la comparación entre las siguientes
variables:
a. Dureza, Resistencia mecánica y % Sello frente a cada una de las
formulaciones en todos los tiempos (Mes 0, 1 y 3). Ver Gráfica 1.
b. Humedad en cubierta y % de PPG frente a cada una de las formulaciones
en todos los tiempos (Mes 0, 1 y 3). Ver Gráfica 2.
c. Desintegración y % de Sello frente a cada una de las formulaciones en
todos los tiempos (Mes 0 y 3). Ver Gráfica 3.
d. Resistencia mecánica y % Sello frente a cada una de las formulaciones en
todos los tiempos (Mes 0, 1 y 3). Ver Gráfica 4.
e. Dureza y Desintegración frente a cada una de las formulaciones en todos
los tiempos (Mes 0 y 3). Ver Gráfica 5.
f. % de valoración de PPG y Humedad en contenido frente a cada una de las
formulaciones en todos los tiempos (Mes 3). Ver Gráfica 6.
Página 54 de 107
70%
297.7
300.0
279.8
270.4
60%
59%
250.0 244.5
52%
232.0
47% 214.2 50%
208.0 46% 48%
45%
Dureza/Resistencia mecánica (N)
200.0 197.3 43% 197.2 196.6

186.7 41% 42%
41%
170.9 40%
Espesor (%)
146.4
33%
150.0 31%
135.0
29%
27% 128.6 128.4 27% 30%
6,7 min 29%
2 min 6 min 15 min
12,7 min 5,3 min No cumple 6,7 min 24%
No cumple 9 min 5 min
No cumple
100.0 No cumple 26,3 min
12,8 min 86.6
7 min
No cumple 20%
16%
73.2
No cumple
50.0
10%
10.4
6 4.8 6.05.54.8 9.35.6 5.4 8.46.35.5 10.2
5.13.7 3.2 5.44.4
0.0 0%
TGA - % PPG 4% TGB - % PPG 4% TGA - % PPG 7.5% TGB - % PPG 7.5% TGA - % PPG 11% TGB - % PPG 11%
DUREZA M0 DUREZA M1 DUREZA M3 RESISTENCIA MECÁNICA M0 RESISTENCIA MECÁNICA M1
Productos
RESISTENCIA MECÁNICA M3 % SELLO M0 % SELLO M1 % SELLO M3
Gráfica 1. Comparación de los resultados de las variables de respuesta en el Mes 0, 1 y 3 de estabilidad.

Fuente. Propia
Página 55 de 107
Al comparar los resultados obtenidos de los análisis realizados para los tiempos
(M 0, 1 y 3) de estabilidad, para las formulaciones de 4%, 7.5% y 11% de PPG con
la Gelatina Tipo A y Gelatina Tipo B, se observó que (ver Gráfica 1):
a. La Resistencia mecánica en el Mes 0 presentó una tendencia ascendente

con respecto al % de PPG en contenido; siendo la menor resistencia
mecánica para 4% de PPG y la mayor para 11% de PPG en
formulaciones con Gelatina Tipo A. Sin embargo, en la Gelatina Tipo B,
esta tendencia no se cumple, presentándose la mayor resistencia
mecánica en la formulación con 7.5% de PPG y la menor para la
formulación con 11% de PPG en contenido. Para el caso de los
resultados de resistencia mecánica a Mes 1 de estabilidad, se observó
que en las formulaciones desarrolladas con Gelatina Tipo A, la
resistencia mecánica disminuyó con respecto a mayor % de PPG, siendo
mayor para la formulación con 4% de PPG y menor para 11% de PPG,
mientras que en el Mes 3 de estabilidad la resistencia mecánica aumenta
al aumentar el % de PPG en contenido. En el caso de la Gelatina Tipo B,
al Mes 1 los resultados se presentaron igual al Mes 0 (mayor en 7.5% y
menor en 11% de PPG), sin embargo, al Mes 3, no se presenta ninguna
similitud ni tendencia con respecto a los meses anteriores; siendo la
mayor resistencia en para 7.5% de PPG y la menor para 4% de PPG en
contenido.
b. El % de Sello para el Mes 0 y Mes 1 en formulaciones con Gelatina Tipo
A aumentaba con respecto aumentaba el % de PPG; siendo estos datos
directamente proporcionales. Así, la formulación con 11% de PPG
presentó un mayor % de Sello mientras que 4% de PPG presentó el
menor % de Sello. Por el contrario, al Mes 3 de estabilidad, esta
tendencia no continúa ya que, el mayor % de Sello se presentó con la
formulación de 7.5% de PPG, aunque el menor % de Sello siguió siendo
a 4% de PPG. En el caso de la Gelatina Tipo B, al Mes 0 el mayor % de
Sello lo presentó la formulación con 7.5% de PPG y el menor lo presentó
con 11% de PPG. Caso contrario, al Mes 1 y 3 de estabilidad donde el %
Página 56 de 107
de Sello disminuyó al aumentar el % de PPG en contenido, siendo el
mayor % de sello en la formulación con 4% de PPG y el menor con 11%
de PPG.
c. La Dureza, en general, disminuye en todos los casos con el tiempo de
almacenamiento en condiciones de estabilidad acelerada. Para el Mes 0,
en formulaciones con Gelatina Tipo A presentó similitud en los datos al
compararlos con los resultados de dureza de los productos de referencia
ya que, la dureza disminuyó con respecto aumentó el % de PPG en
contenido; así, la dureza fue mayor en la formulación con 4% de PPG y
menor en la de 11% de PPG. Sin embargo, esto no ocurre en el Mes 1
(no se presenta tendencia alguna en los datos), ni en el Mes 3 donde se
presentó un aumento en la dureza cuanto más aumentaba el % de PPG;
por ejemplo, a 11% de PPG la dureza fue mayor y a 4% de PPG la
dureza fue menor. En el caso de la Gelatina Tipo B, los resultados para
el Mes 0, 1 y 3 de estabilidad, la dureza a 4% de PPG siempre fue mayor
que a 7.5% de PPG, sin embargo, a 11% de PPG se volvió a presentar
un aumento de dureza y por lo tanto que no hubiese una correlación en
los datos. En general se observó que la dureza fue mayor para las
formulaciones con Gelatina Tipo A.
d. El Tiempo de ruptura no presenta una tendencia en los resultados al
comparar todos los % de PPG (4%, 7.5% y 11%) primero a Mes 0, luego
a Mes 1 y por último Mes 3. Sin embargo, al comparar los resultados de
cada % de PPG (primero 4%, luego 7.5% y 11%) entre todos los meses,
se observó, para el caso de la Gelatina Tipo A, que la formulación con
4% de PPG y 7.5% de PPG presentaron una disminución en el Tiempo
de ruptura al pasar del Mes 0 al Mes 1, sin embargo, esto no ocurrió para
la formulación con 11% de PPG, donde se presentó un aumento. Para el
caso de la Gelatina Tipo B, en todas las formulaciones se presentó un
aumento en el Tiempo de ruptura al pasar de Mes 0 a Mes 1. En general,
los mayores tiempos de ruptura se presentaron en la Gelatina Tipo B.
Página 57 de 107
14.0% 12.9% 12.8% 13.0% 12.8%
12.2%
11.8%
12.0%
10.4%
9.9%
9.4% 9.4%
10.0% 8.9% 8.9% 9.1%
8.6%
% Humedad en cubierta
7.7%
8.0% 7.2%
6.0%
4.0%
1.4% 1.4%
2.0%
0.0%
TGA - % PPG 4% TGB - % PPG 4% TGA - % PPG TGB - % PPG TGA - % PPG TGB - % PPG
7.5% 7.5% 11% 11%
HUMEDAD CUBIERTA M0 HUMEDAD CUBIERTA M1 HUMEDAD CUBIERTA M3

Gráfica 2. Comparación de los resultados de Humedad en cubierta y % PPG en el
Mes 0, 1 y 3 de estabilidad
Fuente. Propia
Al observar los resultados de la Gráfica 2, donde se comparan las variables de

Humedad en cubierta con respecto al % de PPG, se puede concluir que para los
datos obtenidos de la Gelatina Tipo A en el Mes 0 aumenta el % de Humedad en
cubierta cuando es mayor el % de PPG en el contenido. En el caso del Mes 1, a
mayor % de PPG, el % Humedad en cubierta disminuye. Sin embargo, para el
Mes 3 el % de Humedad en cubierta permanece en el mismo rango de humedad.
Por otra parte, para los resultados obtenidos con la gelatina Tipo B los datos son
muy dispersos y no se observa una tendencia debido a que los mismos varían en
cada tiempo de estabilidad (Mes 0, 1 y 3).
Cabe resaltar que tanto en la Gelatina Tipo A y Tipo B se presentó un % de

Humedad en cubierta de 1,4% a la concentración de 11% de PPG, siendo este, un
resultado que está por debajo del valor especificado para el producto de referencia
Página 58 de 107
Cetirizina, cuyo rango está de 7%-13% y el cual tiene en contenido un % de PPG
de 6,5% y de humedad en cubierta 11,48%.
De forma general los resultados están dentro del rango especificado teniendo
como referencia principal al producto Cetirizina a excepción de la concentración de
11% de PPG.
50.0 70%
45.0 44
59% 60%
40.0 52%
36.3
35 50%
35.0 46% 45% 48%
Tiempo de desintegración (min)
43% 41%
30.0 41% 40%
Espesor (%)
25.0
31% 29%
19.3 29% 30%
20.0 27%
15.0 14.3
20%
10.8 10.7 10.7
10.0 9.3
5.4 10%
5.0
0 0
0.0 0%
7.5% 7.5% 11% 11%
Productos
DESINTEGRACIÓN M0 DESINTEGRACIÓN M1 % SELLO M0 % SELLO M1
Gráfica 3. Comparación de los resultados de la Desintegración y el % Sello en el
Mes 0 y 1 de estabilidad
Fuente. Propia
En la Gráfica 3 se observa la comparación de los resultados de Desintegración

con respecto al % de Sello en todos los meses de estabilidad, concluyéndose que
para el Mes 0 para las formulaciones con Gelatina Tipo A, se presenta una
relación inversamente proporcional entre las variables, notándose una disminución
en el tiempo que toma la cápsula para desintegrarse, mientras que hay un
Página 59 de 107
aumento en el % de Sello de las capsulas a medida que aumenta el % de PPG.
Por ejemplo, el mayor tiempo de desintegración lo presenta la formulación con 4%
de PPG y el menor tiempo la formulación con 11% de PPG (19.3min / 9.3min
respectivamente) pero también presenta a 4% de PPG el menor % de sello y a
11% de PPG el mayor % de sello (31% / 59% respectivamente). Esta tendencia se
puede observar igualmente con los productos de referencia (fabricados con
Gelatina Tipo A), donde el menor Tiempo de desintegración se presentó con un
mayor % de Sello y en uno de los productos con menor % de PPG en contenido
(Doxilamina + Piridoxina), mientras que el mayor Tiempo de desintegración se
presentó con un menor % de Sello y con el % de PPG en contenido más alto
(Zatifen). Para el caso del Mes 1 de estabilidad, el Tiempo de desintegración fue
disminuyendo al igual que fue aumentando el % de Sello al aumentar el % de
PPG. Sin embargo, aunque a 11% de PPG no se hubo tiempo de desintegración
cumplidos los 45 minutos de análisis, el % de Sello siguió siendo el mayor.
Los resultados presentados anteriormente no concuerdan debido a que se

esperaría que a un mayor % de Sello, debería ser más alto el tiempo que se
demore una cápsula para que se desintegre por la condición de que: 1. Habría una
mayor barrera con espesores de sello más altos, 2. A mayores % de PPG en
[10]
contenido se presenta reblandecimiento de la cubierta de las cápsulas .
Para el caso de la Gelatina Tipo B, los resultados fueron variables, habiendo un

mayor Tiempo de desintegración y un menor % de Sello para la formulación con
11% de PPG al Mes 0. Para el Mes 1, el mayor Tiempo de desintegración lo
presentó la formulación con 7.5% de PPG mientras que el mayor % de Sello lo
presentó la formulación con 4% de PPG. Del Mes 0 al Mes 1, los resultados fueron
igualmente variables, a 4% de PPG se presentó aumento del % de Sello y de
Tiempo de desintegración, a 7.5% de PPG hubo disminución del % de Sello, pero
aumento del Tiempo de desintegración y a 11% de PPG permaneció estable el %
de Sello, pero disminuyó el Tiempo de ruptura; siendo este último el que presentó
el menor % de Sello entre todos los lotes. Estos datos no presentan resultados
concluyentes.
Página 60 de 107
En general:
a. Las formulaciones con Gelatina Tipo A permiten determinar mejor a qué % de
PPG se presentan mayores y menores Tiempo de desintegración y % de Sello,
mientras que con Gelatina Tipo B al ser muy variables no arrojan resultados
claros.
b. La Gelatina Tipo A del Mes 0 al Mes 1 presenta disminución del % de Sello en
todas las formulaciones, mientras que la Gelatina Tipo B presenta aumento
para el menor % de PPG y disminución del % se Sello al aumentar el % de
PPG.
c. Según los resultados, la Gelatina Tipo A presenta mejores condiciones que
Gelatina Tipo B, pero no se limita.
Página 61 de 107
350.0 70%
297.7 59%
300.0 60%
279.8
270.4
52%
250.0 47% 244.548% 50%
46% 45% 232.0
41%214.2 42%
Resistenci mecánica (N)
208.0 43% 41%

197.3 197.2 196.6
200.0 186.7 40%
Espesor (%)
170.9
31% 33%
146.4 29%
150.0 135.0 29% 30%
27% 128.6 128.4 27%
24%
100.0 86.6 20%
73.2 16%
50.0 10%
0.0 0%
TGA - % PPG 4% TGB - % PPG 4% TGA - % PPG 7.5% TGB - % PPG 7.5% TGA - % PPG 11% TGB - % PPG 11%
Productos
RESISTENCIA MECÁNICA M0 RESISTENCIA MECÁNICA M1 RESISTENCIA MECÁNICA M3 % SELLO M0 % SELLO M1

% SELLO M3
Gráfica 4. Comparación de los resultados de la Resistencia mecánica y el % Sello en el Mes 0, 1 y 3 de estabilidad

Fuente. Propia
Página 62 de 107
El resumen de las variables presentes en el Gráfico 1 y especificadas en el
Gráfico 4, permitió hacer una comparación de los resultados de las variables
Resistencia mecánica con % de Sello de todos los lotes experimentales a Mes 0,
Mes 1 y Mes 3 de estabilidad frente a los resultados de todos los productos de
referencia. De esto se concluye que los resultados de los lotes experimentales, al
igual que en los productos de referencia, fue directamente proporcional, es decir, a
mayor resistencia mecánica, mayor fue el % de sello para el caso de la Gelatina
Tipo A al Mes 0 de estabilidad. Cabe resaltar que esta condición se presentó al
aumentar el % de PPG en contenido. Sin embargo, estos resultados no
concuerdan con la bibliografía puesto que el Propilenglicol afecta adversamente la
estructura de la gelatina, ya que se considera que el PPG migra a la cubierta
dando como resultado películas de gelatina más pegajosas y por ende un
deterioro considerable en la resistencia mecánica de la membrana de la cubierta
[5-7]
de la gelatina . Ahora bien, en el Mes 1, a mayor % de PPG, menor es la
Resistencia mecánica pero mayor es el % de Sello. Para este caso, los resultados
obtenidos fueron los esperados según lo descrito en la anterior bibliografía. Para el
Mes 3 de estabilidad, no se observó una tendencia al comparar las dos variables
en conjunto, por lo que no se obtienen unos resultados concluyentes.
Para el caso de la Gelatina Tipo B, se observaron resultados muy variables, en el

Mes 0 y 1 de estabilidad, la Resistencia mecánica y el % de Sello fueron mayores
para el la formulación con 7.5% de PPG y menores para la formulación con 11%
de PPG. Sin embargo, esto mismo no se observa al Mes 3 donde el mayor % de
Sello se presentó en la formulación con 4% de PPG mientras que la mayor
Resistencia mecánica fue a 7.5% de PPG.
Página 63 de 107
Productos
12.0 50.0
44 45.0
10.4
10.0 10.2
40.0
9.3
36.3
35
8.4 35.0
8.0
Desintegración ( min)
30.0
6.3
Dureza (N)
6.0 6.0 6.0 5.6 25.0
5.5 5.4
19.3 5.1
20.0
4.0 14.3
3.7 15.0
10.8 10.7 10.7
9.3 10.0
2.0
5.4
5.0
0 0
0.0 0.0
7.5% 7.5% 11% 11%
DESINTEGRACIÓN M0 DESINTEGRACIÓN M1 DUREZA M0 DUREZA M1

Gráfica 5. Comparación de los resultados de la Dureza y la Desintegración en el
Mes 0 y 1 de estabilidad
Fuente. Propia
En la Gráfica 5 se observó que los resultados tuvieron una tendencia importante

para la Gelatina Tipo A en el Mes 0, donde la dureza disminuyó a medida que se
aumentó el% de PPG en el contenido, esto es debido al efecto que causa el PPG
en las Cápsulas, según lo afirmado por Nazzal S et quien asegura que a mayor
concentración de PPG, menor será la dureza de las mismas, sin embargo de
manera general, los valores de dureza para el mes 0 se mantuvieron en el rango
especificado. Así la dureza tuvo un efecto relevante sobre la variable de
desintegración ya que esta última fue menor cuando la cápsula fue más blanda,
logrando un tiempo de desintegración menor a medida que aumentaba el % de
PPG sin estar fuera del rango, efecto que es considerado beneficioso ya que lo
ideas es lograr que las cápsulas de desintegren en menor tiempo dentro de lo
descrito en la especificación.
Página 64 de 107
Siguiendo con la Gelatina Tipo A, para el Mes 3 la dureza aumenta a medida que
aumenta el % de PPG, pero lo hace muy por debajo del rango de especificación el
cual se encuentra entre 7 – 9 Newton lo que indicaría que las condiciones de
humedad y temperatura a la que estuvo expuesta las Cápsulas influyeron sobre el
atributo de dureza, haciendo las cápsulas muy blandas. Por otra parte, se observó
que el Mes 3 no presentó resultados para la variable de desintegración ya que las
cápsulas no lograron desintegrarse dentro del tiempo de especificación 45 Min.
Para la Gelatina Tipo B en el Mes 0 y Mes 3 la dureza y la desintegración fueron

muy variable, además para la variable de desintegración en el Mes 3 no hubo
resultados lo que no permite dar una conclusión favorable en relación con los
resultados obtenidos para la Gelatina Tipo B.
De forma general se llega a la conclusión que la Gelatina Tipo A da mejores

resultados en comparación con la Gelatina Tipo B.
Página 65 de 107
1.4%
1.3%
1.2% 1.2%
1.2%
1.0%
1.0%
0.9%
0.8%
% Humedad en cubierta
0.8%
0.6%
0.4%
0.2%
0.0%
7.5% 7.5% 11% 11%
Gráfica 6. Comparación de los resultados de Valoración de %PPG y la Humedad

en cubierta en el Mes 3 de estabilidad
Fuente. Propia
En la Gráfica 6, se puede observar que hay una proporcionalidad entre el % de

PPG en el contenido de la cápsula y el % de PPG que migra a la cubierta, siendo
la gelatina Tipo A con un 11% de PPG la de mayor migración después de haber
sido sometidas las muestras a condiciones de estrés de temperatura y humedad
durante 3 meses.
Lo mencionado anteriormente confirma lo dicho por Reich G (2012) quien afirma

que solventes como Propilenglicol tiene la capacidad de migrar a la cubierta de la
cápsula cuando es incorporado en el contenido de las mismas.
Página 66 de 107
6. ANÁLISIS ESTADÍSTICO
6.1 Para los datos correspondientes al tiempo inicial
Después de evaluar los datos en el software (Unscrambler), se observa que las

variables presentan significancia estadística solo en la respuesta de Dureza (Tabla
23), y una posible significancia estadística en Variación de peso (Tabla 22) y
Tiempo de desintegración (Tabla 25). Para el resto de las variables respuestas,
ninguna de las variables de entrada muestra significancia estadística. A
continuación, se muestran los resultados de cada variable de estudio frente a cada
una de las variables de respuesta:
Tabla 22. Resumen de los efectos de las variables estudio frente a la Variación de
peso (mg)
Resumen de efectos
Resumen de los
Significancia Evaluación del efecto Valor P
efectos
2
Tipo de gelatina (A) ? 6.5000 0.0663
%PPG (B) NS3 3.5000 0.2465
Espesor (C) NS -3.0000 0.2992
Fuente. Propia
Tabla 23. Resumen de los efectos de las variables estudio frente a la Dureza (N)
Resumen de efectos
Resumen de los
efectos
4
Tipo de gelatina (A) -- -3.6667 0.0061
%PPG (B) ? -1.5000 0.0507
Espesor (C) NS 0.5000 0.2905
Fuente. Propia
Tabla 24. Resumen de los efectos de las variables estudio frente a la Resistencia
mecánica (N)
Resumen de efectos
Resumen de los
efectos
Tipo de gelatina (A) NS 22.4333 0.6700
%PPG (B) NS 79.9500 0.2868
Espesor (C) NS -91.3500 0.2419
Fuente. Propia
2
Posible significancia
3
No significativo
4
Significativo
Página 67 de 107
Tabla 25. Resumen de los efectos de las variables estudio frente al Tiempo de
desintegración (min)
Resumen de efectos
Resumen de los
efectos
Tipo de gelatina (A) NS -2.3333 0.3528
%PPG (B) NS 1.0000 0.7153
Espesor (C) ? 7.0000 0.0988
Fuente. Propia
Tabla 26. Resumen de los efectos de las variables estudio frente a la Humedad
en cubierta (%)
Resumen de efectos
Resumen de los
efectos
%PPG (B) NS -0.1000 0.7153
Espesor (C) NS -1.1000 0.1402
Fuente. Propia
Tabla 27. Resumen de los efectos de las variables estudio frente a la Humedad
en contenido (%)
Resumen de efectos
Resumen de los
efectos
%PPG (B) NS 0.7500 0.7462
Espesor (C) NS 0.1500 0.9476
Fuente. Propia
Tabla 28. Resumen de los efectos de las variables estudio frente al Sello débil (%)
Resumen de efectos
Resumen de los
efectos
%PPG (B) NS 7.1500 0.5188
Espesor (C) NS -20.8500 0.1519
Fuente. Propia
Página 68 de 107
Los efectos de las variables Tipo de gelatina, % Propilenglicol (%PPG), Variación de peso y Desintegración se muestran
a continuación:
Gráfica 7. Efectos de la variable Tipo de gelatina con la Dureza

Predicted with Deviation
12
11
10
9
Predicted Y (humedad)
Dureza
7 A
A: Tipo_de_gelatina
GelA GelB
Fuente. Propia
Página 69 de 107
En la gráfica se observa el efecto del tipo de gelatina sobre la dureza, siendo mayor los valores de dureza para las
formulaciones de gelatina tipo A (aproximadamente 9.5N para Gelatina Tipo A y 6.0 N para Gelatina Tipo B) y
presentando una diferencia de hasta 58% entre tipos de gelatina.
Gráfica 8. Efectos de la variable % Propilenglicol con la Dureza

11
10
9
Dureza
B
7
B: %PPG
Low Center High
Fuente. Propia
Página 70 de 107
Para los efectos de la variable % Propilenglicol al usar el nivel bajo o alto no presentan una diferencia significativa sobre
dureza.
Gráfica 9. Efecto del Tipo de Gelatina sobre Variación de peso

170
160
150
Variación de peso
140
130
120
110 A
100
90
80
70
60
A: Tipo_de_gelatina
GelA GelB
Fuente. Propia.
Página 71 de 107
El efecto del Tipo de Gelatina se observa que, al usar Gelatina Tipo B se obtienen valores un poco más altos en la
variación de peso siendo este valor aproximadamente de 121 mg, mientras que al usar Gelatina Tipo A los valores de las
variaciones de pesos están en un aproximado de 115 mg, siendo levemente más bajos.
Gráfica 10. Efecto del Espesor sobre Tiempo de desintegración

13
12
11
Tiempo desintegración
10
9
8
7 C
6
5
4
3
C: ESPESOR
Low Center High
Fuente. Propia.
Para los efectos de la variable espesor sobre el tiempo de desintegración se observa que al aumentar el espesor este
conlleva a un aumento en el tiempo de desintegración, la relación entre espesor y tiempo de desintegración es una
relación de tipo directamente proporcional.
Página 72 de 107
6.2 Para los datos correspondientes estabilidad acelerada mes 3
Después de correr los datos en el software (Unscrambler), se observa que las

variables no presentan significancia estadística sobre las diferentes respuestas en
estudio. A continuación, se muestran los resultaos para cada variable respuesta.
Tabla 29. Resumen de los efectos de las variables estudio frente a las variables
respuesta en el Mes 3 de estabilidad
Resumen de efectos
Variable de Resumen de los
Evaluación del
respuesta efectos Significancia Valor P
efecto
Tipo de gelatina (A) 4.7333 0.3680
Variación de
%PPG (B) 4.3500 0.4781
peso (mg)
Espesor (C) -11.3500 0.1525
Tipo de gelatina (A) -1.1000 0.2425
Dureza (N) %PPG (B) 0.1500 0.8719
Espesor (C) -0.5500 0.5719
Resistencia
%PPG (B) 4708.3500 0.5388
mecánica (N)
Espesor (C) -3705.0510 0.6215
NS
Humedad en
%PPG (B) 0.1500 0.8245
cubierta (%)
Espesor (C) 0.2500 0.7153
Humedad en
%PPG (B) 0.7000 0.7786
contenido (%)
Espesor (C) 1.0000 0.6915
Tipo de gelatina (A) 12.0000 0.1886
Sello débil (%) %PPG (B) -6.3000 0.4887
Espesor (C) -17.4000 0.1457
Fuente. Propia
6.3 Resumen
Los resultados de los efectos de las diferentes variables se resumen en la

siguiente tabla:
NS: No significativo
S: Significativo
PS: Posible significancia
NA: No aplica
Página 73 de 107
6.3.1 Para los datos correspondientes al tiempo inicial
Tabla 30. Resumen de resultados del efecto de las variables de estudio para cada
variable de respuesta en el Mes inicial (Mes 0)
Humedad Humedad
Variación Resistenci Tiempo de Sello
en en
de peso Dureza(N) a mecánica desintegració débil
cubierta contenid
(mg) (N) n (min) (%)
(%) o (%)
Tipo de gelatina (A) PS S NS NS NS NS NS
% PPG (B) NS PS NS NS NS NS NS
Espesor (C) NS NS NS PS NS NS NS
Fuente. Propia
6.3.2 Para los datos correspondientes estabilidad acelerada mes 3
Tabla 31. Resumen de resultados del efecto de las variables de estudio para cada
variable de respuesta en el Mes inicial (Mes 3)
Humedad Humedad
Variación Resistenci Tiempo de Sello
en en
de peso Dureza(N) a mecánica desintegració débil
cubierta contenid
(mg) (N) n (min) (%)
(%) o (%)
Tipo de gelatina (A) NS NS NS NA NS NS NS
% PPG (B) NS NS NS NA NS NS NS
Espesor (C) NS NS NS NA NS NS NS
Fuente. Propia
Página 74 de 107
A continuación, se presenta la superficie de respuestas para las variables
significativas (%PPG y Espesor) sobre la respuesta de Dureza.
Gráfica 11. Superficie de respuesta de gelatina Tipo A
Fuente. Propia
En la Gráfica 11 se observa la comparación entre las variables Espesor, % de PPG y

Tipo de Gelatina con respecto a la variable Dureza que demostró significancia en el
análisis estadístico. De esto se concluye que:
1. Cuando se utiliza en formulaciones de cápsulas blandas, Gelatina Tipo A con

espesores altos (0.035In) y % de PPG bajos (4%), se alcanzan durezas de
aproximadamente 10.4N para el caso de los lotes experimentales desarrollados.
2. La utilización de espesores bajos (0.02In) y % de PPG altos (11%) favorecen
cápsulas blandas con durezas de aproximadamente 8.4N.
Página 75 de 107
Gráfica 12. Superficie de respuesta de gelatina Tipo B
Fuente. Propia
En el caso de la Gelatina Tipo B (ver Gráfica 12), se observan las mismas

características de respuesta que en para la Gelatina Tipo A.
En general:
1. Se observa al usar gelatina tipo A el intervalo de valores de dureza va de

8.4-10.4N mientras si se usa la gelatina tipo B el intervalo de dureza va de
4.7- 6.7N.
2. Para la Gelatina Tipo B, se presenta una menor dureza con respecto a la
Gelatina Tipo A. Estando esta última dentro del rango de especificación (7-
9N).
3. Uno de los factores más determinantes es el % de PPG, ya que
dependiendo de la finalidad de la formulación que se requiera lograr con
respecto a la dureza de las cápsulas, la utilización de éste es el que podría
favorecer o desmejorar la calidad de las mismas.
Página 76 de 107
Gráfica 13. Superficie de respuesta para Variación de peso (espesor, %PPG y
Gelatina A)
Fuente. Propia
Gráfica 14. Superficie de respuesta para Variación de peso (espesor, %PPG y

Gelatina B)
Fuente. Propia
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Gráfica 15. Superficie de respuesta para tiempo de desintegración Variables
(espesor, %PPG y gelatina A)
Fuente. Propia
Gráfica 16. Superficie de respuesta para tiempo de desintegración Variables

(espesor, %PPG y gelatina A)
Fuente. Propia
Página 78 de 107
De las Gráficas 13 y 14 se concluye que, las superficies de respuestas muestran
que el efecto en las variaciones de pesos se debe al tipo de gelatina
principalmente, al modificar esta variable los rangos de valores de los resultados
se ven modificados teniendo un mayor rango al usar tipo de gelatina B (118.38-
124.88) caso contrario al usar tipo de gelatina A (111.88-118.38).
De las Gráficas 15 y 16 se concluye que, las superficies de respuestas muestran

que el efecto en la variación de los tiempos de desintegración se debe al espesor
principalmente, al observar la combinación de esta variable con las otras dos se
observa que al usar espesor en su nivel alto con %PPG alto con cualquiera de los
tipos de gelatina se obtiene una región de diseño que presenta valores altos en los
tiempos de desintegración. Al comparar las regiones de diseños de las
combinaciones de espesor alto, %PPG alto con los tipos de gelatina se evidencia
que se obtienen valores más bajos en los tiempos de desintegración con el uso de
tipo de Gelatina B.
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7. CONCLUSIONES
Con base en los resultados obtenidos y mencionados anteriormente con respecto

al efecto del contenido de Propilenglicol, espesor de película y Tipo de Gelatina
sobre la migración de Propilenglicol desde el contenido hidrofílico hacia la cubierta
de la cápsula blanda es posible concluir que a tiempo inicial:
1. De las variables estadísticamente significativas, 1) el tipo de gelatina tiene

efecto sobre la dureza siendo la Gelatina Tipo A el factor que determina los
valores más altos de dureza que cumplen la especificación en todo el rango
experimental evaluado y 2) el Espesor de película determina el tiempo de
desintegración, obteniendo los valores más bajos a espesores de película
más bajos. En condiciones de estabilidad acelerada (3 meses) no se observó
efecto estadísticamente significativo de las variables evaluadas, sin embargo,
los valores de Dureza no cumplen especificación en formulaciones con
Gelatina Tipo B y la Desintegración no cumple independientemente del tipo
de gelatina usado.
2. Para la variable estadististicamente con posible significancia, se determinó
que la Variación de peso tiene efecto sobre la Gelatina Tipo A ya que indica
una menor variación de peso cuando se utiliza Gelatina Tipo A que cuando se
utiliza Gelatina Tipo B.
3. En condiciones de estabilidad acelerada, se evidenció una correspondencia
entre el porcentaje de propilenglicol en el contenido y la cantidad de este
excipiente que migra a la cubierta de gelatina, sin embargo, en el caso de la
Gelatina Tipo A no hay afectación de la dureza fuera del rango de la
especificación en ninguna de las concentraciones de propilenglicol evaluado.
Para la Gelatina Tipo B los valores de dureza se encuentran fuera de
especificación en todo el rango de % de propilenglicol. Se concluye que la
Gelatina Tipo A es más indicada para la formulación de productos que
contengan propilenglicol en la formulación de contenido.
4. La Gelatina Tipo A (cerdo) presentó mejores resultados que la Gelatina Tipo
B con respecto a la evaluación de los atributos de calidad de los lotes
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experimentales comparado contra el producto de referencia (Cetirizina
clorhidrato (producto 3) y Maleato de Clorferinamina (producto 4), donde se
observó, en general, que los resultados de los lotes experimentales
estuvieron dentro del rango de especificación del de referencia.
5. El espesor para los lotes experimentales no presentó una significancia
independientemente del tipo de gelatina y el % de PPG utilizado, puesto que,
según la dureza que se requiera para la formulación de cápsulas blandas de
gelatina, se puede utilizar desde espesores bajos (0.02In) hasta espesores
altos (0.035), sin afectar otros atributos críticos de calidad como, humedad en
contenido y cubierta.
6. Los atributos de calidad como la Humedad en cascarilla, Humedad en
contenido, Resistencia mecánica, Variación de peso y Espesor de película no
se vieron afectados significativamente por el Tipo de gelatina utilizada, el
espesor de película o por el porcentaje de propilenglicol en el contenido o la
migración a la película de gelatina.
7. Para la variable de Espesor con respecto al tiempo de desintegración hubo
una posible significancia ya que se observó una relación proporcional entre el
aumento del espesor y el tiempo de desintegración lo que nos indica que a
espesores más altos tardaría mas tiempo en desintegrarse una cápsula
blanda.
8. En tiempo inicial, se determinó un efecto significativo del espesor de película
sobre la desintegración de las capsulas independiente de las otras variables
de estudio. La indicación para lograr los menores tiempos de desintegración
es establecer un espesor de película alrededor de 0.020 in. En condiciones
de estabilidad acelerada se determinó que los tiempos de desintegración
aumentan en función del tiempo y no cumplen el criterio de tiempo de
desintegración a 3 meses (45 min, USP).
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9. RECOMENDACIONES
Al tener en cuenta los resultados obtenidos en el presente estudio y las

conclusiones mencionadas anteriormente, se recomienda:
1. Desarrollar formulaciones con Gelatina Tipo A, ya que esta gelatina en

general demostró mejores resultados en la evaluación de los resultados de
los atributos críticos de calidad de los lotes experimentales.
2. Realizar un Diseño Experimental (DoE) completo, puesto que este permite

evaluar mejor el efecto entre las interacciones de variables.
3. Desarrollar y evaluar formulaciones con concentraciones de Propilenglicol en

cubierta y en contenido, con el fin de evaluar de mejor manera la migración
en ambas direcciones.
Página 82 de 107
10. BIBLIOGRAFÍA
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Capítulo I, introducción al diseño de experimentos. Capítulo 8, diseños
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[internet].5° edición. Mexico: MCGRAW-HILL; 2014 [Citado 23 de noviembre de
2018]. p78
Página 84 de 107
AN
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ANEXO A. PROTOCOLO DE
PREPARACIÓN Y ANÁLISIS
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PROTOLOCO DE PREFORMULACIÓN
EVALUACIÓN DE LA MIGRACIÓN DE PROPILENGLICOL

CONTENIDO EN CÁPSULAS BLANDAS HIDROFILICAS
1. OBJETIVO
Evaluar la migración de propilenglicol desde un contenido hidrofílico hacia la

cubierta en cápsulas blandas de gelatina, utilizando como polímeros
formadores de película: Gelatina Tipo A y Tipo B.
1.1 OBJETIVOS ESPECIFICOS
 Encapsular Propilenglicol para evaluar el porcentaje de humedad en

contenido y Shell, usando como polímero formador de película gelatina
tipo A y tipo B. Determinando así la influencia sobre las características
de estabilidad de las cápsulas fabricadas
 Determinar el efecto del propilenglicol contenido en las cápsulas

fabricadas, usando concentraciones de 4%,7.5%y 11%, por medio de
una caracterización por análisis DSC, dureza, variación de peso,
valoración de propilenglicol, resistencia mecánica, tiempo de ruptura,
perdida por secado, espesor de sello y espesor de película.
 Caracterizar los productos de referencia y las cápsulas obtenidas por

medio de una inspección a posibles efectos de leakers, clumpling y
exudación.
2. ALCANCE
Aplica para caracterización de los productos de referencia y, el encapsulado de

propilenglicol en planta piloto, utilizando como plastificante Glicerina y solución de
sorbitol-sorbitan y usando como placebo Lactosa Monohidrato.
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Según la petente : “manufacture of soft gelatine capsules” se establece el desarrollo

de formulaciones que contiene propilenglicol como agente solubilizante en el
contenido.Las formulaciones con concentraciones adecuadas de propilenglicol
pueden resultar beneficioso en cuanto a la obtención de cápsulas estables
minimizando así las posibles interaciones de propilenglicol con la cubierta de la
cápsula por migración de este componente hacia la misma.
4. EQUIPOS Y ÁREAS REQUERIDAS
Tabla 1. Equipos y áreas requeridas

ETAPA ÁREA EQUIPO
Laboratorio de formulación Balanza analítica ML204
Tanque reactor gelatina
Preparación de Gelatina
Planta Piloto TREA11
Viscosímetro RVDV-I
Maquina encapsuladora
ENC22
Encapsulado Planta Piloto Tanque reactor
axomatic10 TREA24
Molde
Pre-secado Tambores rotatorios
Planta piloto
secado Túneles de secado
Microscopio para
medición de espesor y
Planta Piloto
sellado
Durómetro
Análisis de Cápsulas Estufa de secado
Laboratorio de formulación
obtenidas binder
Desintegrador
Laboratorio de investigación y desarrollo Disolutor Distek
Aparato N.2
Planta sofgel II Texturizador CT34500
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5. DISEÑO EXPERIMENTAL (DoE)
El diseño experimental de elección para el presente proyecto es un diseño

factorial fraccionado 23-1 obteniéndose dos puntos centrales debido a que existe
como variable categórica: Gelatina (Tipo A y Tipo B) y como variable numérica
porcentaje de propilenglicol y espesor de película. Para que un factor pueda ser
estudiado es necesario que durante el experimento se haya probado en, al
menos, dos niveles. Por lo tanto, el diseño experimental seleccionado trabaja
bajo dos niveles para la variable categórica (tipo de gelatina A y B), variable
numérica (porcentaje de propilenglicol 4%,7,5%,11% espesor de película),
dando como resultado 6 formulaciones al combinar de forma aleatoria las
variables o factores.
La Tabla 2 hace referencia a las variables de entrada (Tipo de gelatina,
porcentaje de propilenglicol y espesor de película). El DoE aleatorizó los datos
ingresados en el software unscrambler para permitir la combinación entre las 3
variables de entrada, arrojando el orden en el cual se debe realizar dicho
experimento. El encapsulado del presente diseño se llevará a cabo en la Planta
Piloto de Procaps® con 25 Kg de masa de gelatina, cantidad suficiente para
30000 cápsulas por lote.
Tabla 2. Diseño de experimentos (DoE) propuesto.
ID B=BC B=AC C=AB

TIPO DE ESPESOR DE
ORDEN ORDEN %PROPILENGLICOL
GELATINA PELICULA
ALEATORIO ESTANDAR
1 2 3
1 6 Gelatina B 7.50 0.0275
2 3 Gelatina A 11.00 0.0200
3 1 Gelatina A 4.00 0.0350
4 5 Gelatina A 7.5 0.0275
5 4 Gelatina B 11.00 0.0350
6 2 Gelatina B 4.00 0.0200
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6. FORMULA CUALI-CUANTITATIVA DE LOS PRODUCTO DE REFERENCIA
Los productos de referencia son una guía para la elaboración de los lotes pilotos,
permitiendo así una comparación entre resultados.
Tabla 3. Cetirizina clorhidrato. Dosis cápsula 125mg
IIG (Ingesta Rango usual de
Ingrediente Función mg/cap % máxima / forma concentración
farmacéutica (%w/w)
La ingesta para
adulto máxima
Cetirizina
Antihistaminico 10 8 recomendada es 5mg-10mg
clorhidrato
de 10mg /cápsula
por dia
Hidroxianisol --
Antioxidante 0.025 0.02 175mg/kg
butilado
PEG 600 Solvente 95.97 76.776 -- --
Según la
NaOH Regulador de pH 1.3 1.04 OMS(día) --
10mg/kg
Solvente/cosolve 2.4mg-148.31mg
Propilenglicol 6.5 5.2 25mg/kg
nte (5%-10%)
Polivinil Dispersante y
4.9 3.92 -- --
pirrolidona k-30 suspensor
Agua purificada solvente 6.3 5.04 -- --
Total 125 100
Tabla 4. Maleato de clorferinamina. Dosis cápsula 990mg

Rango
IIG (Ingesta
% usual de
Ingrediente Función mg/cap máxima / forma
concentraci
farmacéutica
ón (%w/w)
Adultos
24mg/dia
Niños
Maleato de (6-12años)
Antihistaminico 2.5 0.25 --
clorfeniramina 12mg/dia
Niños
(25años)
6mg/dia
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Rango
IIG (Ingesta
% usual de
Ingrediente Función mg/cap máxima / forma
concentraci
farmacéutica
ón (%w/w)
Acetaminofen Analgesico 250 25.25 4 g/24 h --
Clorhidrato de Descongestionante
30 3.03 -- --
pseudoefedrina nasofaringeo
Dextrometorfano Antitusigéna 10 1.01 120mg/dia --
PEG400 solvente 588 59.39 -- --
2.4mg
Propilenglicol Solvente o cosolvente 82 8.28 148.31mg -148.31mg
(5%-10%)
PolivinilPirrolidona
Dispersante y suspensor 5 0.50 -- --
K-30
Agua Solvente 22.5 2.27 -- --
Total 990 100
Tabla 5. Clorhidrato de fenilefrina. Dosis cápsula 950mg

Adultos:
24mg/día
Niños
Maleato de (6-12años):
Antihistaminico 2.040 0.214% --
clorfeniramina 12mg/día
Niños
(2-5años):
6mg/día
Acetaminofen Analgesico 500 52.63% 4 g/24 h --
clorhidrato de
5.100 0.536% -- --
fenilefrina
PEG600 Solvente 424.61 44,69% -- --
PEG3350 Solvente 1 0.10% -- --
2.4mg
Solvente o
Propilenglicol 2.4 0.25% 148.31mg -148.31mg
cosolvente
(5%-10%)
Agua Solvente 14.850 1.56% -- --
Total 950 100
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Tabla 6. Doxilamina succinato . Dosis 400mg.

Doxilamina succinato Antihistaminico 10 2.5 25mg/día --
Vitamina
hidrosoluble
Clorhidrato de (su función es
10 2.5 -- 10mg -50mg
Priridoxina ayudar a la
formación de
globulos rojos)
Butil hidroxitolueno Antoxidante 0.040 0.01 0.5mg --
Regulador de
Ácido cítrico anhidro 3.0 0.75 -- --
pH
Hidroxianisol butilado Antioxidante 0.040 0.01 175mg/kg
PEG 600 NF (10%) solvente 32.2920 8.073 -- --
PEG 600 NF (40%) solvente 133.168 33.292 -- --
PEG 600 NF (50%) solvente 166.460 41.615 -- --
Solvente o 2.4mg-148.31mg
Propilenglicol 10 2.5 148.31mg
cosolvente (5%-10%)
Polivinilpirrolidona k- Dispersante y
2.00 0.5 -- --
30 suspensor
Agua purficada Solvente 32 8 -- --
Total 400 100
7. FORMULACIÓN EN CUBIERTA CON POLIMERO DE GELATINA
La Tabla 7 y 8 indican las formulaciones para la cubierta con gelatina tipo A y

tipo B.
Tabla 7. Formulación en cubierta con polímero Gelatina Tipo A.

CÓDIGO MATERIA PRIMA Kg/Kg % formula g/lote
100000292 Gelatina 0.43 43.000 21500.00
100000273 Glicerina 0.06 6.000 3000.00
100000208 Solución de sorbitol-sorbitan 0.135 13.500 6750.00
100000325 Metilparabeno sodico 0.002 0.200 100.00
100000362 Propilparabeno sódico 0.001 0.100 50.00
653000100 Agua purificada 0.372 37.200 18600.00
Total 1 100 25000.00
100000072 Azul#1FD&CCI42090 0.00005 --- 2.50
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100000088 Amarillo#10D&CCI47005 0.0002 --- 10.00

Tabla 8. Formulación en cubierta con polímero Gelatina Tipo B.

CÓDIGO MATERIA PRIMA Kg/Kg % formula g/lote
100000272 Gelatina 0.430 43.000 21500.00
100000273 Glicerina 0.060 6.000 3000.00
100000208 Solución de sorbitol-sorbitan 0.135 13.500 6750.00
100000325 Metilparabeno sodico 0.002 0.200 100.00
100000362 Propilparabeno sódico 0.001 0.100 50.00
653000100 Agua purificada 0.372 37.200 18600.00
Total 1 100 25000.00
100000072 Azul#1FD&CCI42090 0.00005 --- 2.50
100000088 Amarillo#10D&CCI47005 0.0002 --- 10.00
8. FORMULACIÓN DE CONTENIDO DE CÁPSULAS BLANDA DE

GELATINA
Las formulaciones encontradas a continuación en las tablas 4,5 y 6 especifican
la composición del contenido de la cápsula, variando en concentraciones de
propilenglicol de 4%,7.5% y 11%. Para esto se tienen 6 lotes en los cuales se
combinará los dos tipos de gelatina (tipo A y tipo B) con las concentraciones de
propilenglicol mencionadas.
Tabla 9. Formulación en contenido de cápsulas de Gelatina con 4% de

Propilenglicol
CÓDIGO MATERIA PRIMA mg/cáp % g/lote
100000160 Polietilenglicol 400 79.88 72.62 2396.4
100000361 Propilenglicol 4.40 4.00 132.0
100000308 Lactosa Monohidrato 13.55 12.32 406.5
100000374 Polivinilpirrolidona K-30 8.37 7.61 251.1
653000100 Agua purificada 3.80 3.45 114.0
Total 110 100.00 3300
Tamaño del lote 30000 cápsulas
Página 93 de 107

Tabla 10. Formulación en contenido de cápsulas de Gelatina con 7.5% de

Propilenglicol
100000361 Propilenglicol 8.25 7.50 247.5
653000100 Agua purificada 3.8 3.45 114.0
Total 110 100.00 3300
Tabla 11. Formulación en contenido de cápsulas de Gelatina con 11% de

Propilenglicol
100000361 Propilenglicol 12.1 11.00 363.0
653000100 Agua purificada 3.8 3.45 114.0
Total 110 100.00 3300
9. MÉTODO DE PREPARACIÓN DE LA MASA DE GELATINA
Para preparar la masa de gelatina se debe tener en cuenta las formulaciones

descritas anteriormente en las tablas 2 y 3 siguiendo los pasos a continuación.
1. Verificar el aspecto y registrar la cantidad de las materias primas y su
registro antes de usar según la orden de fabricación.
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2. Circule a través del tanque reactor, agua a temperatura ambiente o agua
caliente, de acuerdo con la temperatura inicial del tanque hasta alcanzar
una temperatura de 70°C (Mínimo 65°C y Máximo 75°C).
3. Adicione en el tanque reactor Glicerina, sorbitol-sorbitan y agua purificada
respectivamente.
4. Adicione un 10% de agua en exceso del total de agua purificada utilizada
en la preparación para compensar el agua que se pierde por evaporación
en el tanque.
5. Encienda el mezclador hasta que la temperatura de los líquidos se
encuentre en 70°C (Mínimo 65 °C y Máximo 75°C).
6. Asegurando que la temperatura de la mezcle se encuentre en 70°C (Mínimo
65°C y Máximo 75°C), adicionar metilparabeno, propilparabeno y la
Gelatina.
7. Cuando finalice la adición de toda la gelatina, cierre la tapa del tanque,
encienda la bomba de vacío y verifique que la presión marque en el
Vacuómetro 25 mm Hg (Mínimo 23 mm Hg y Máximo 27 mm).
8. Mezclar por 45 minutos. Mantener la temperatura del tanque a 65 ± 2°C
y la presión de vacío de 25 ± 5 In Hg durante la mezcla de la gelatina.
Suspender.
9. la agitación y mantener la temperatura del tanque en 65 ± 2°C.
10. PREPARACIÓN DEL COLOR
1. Verificar el aspecto y registrar la cantidad de las materias primas antes de

usar según la orden de fabricación.
2. Por cada 1g de la suma total del colorante hidrosoluble del lote adicionar 4
g de Agua Purificada, previamente separada de la preparación de gelatina.
3. Adicionar en el interior de la bolsa donde es dispensado el color la cantidad
necesaria de Agua Purificada sin sobrellenar la bolsa y agitar manualmente
y con cuidado hasta completa disolucion del color.
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4. Adicionar lentamente la solución de colorante obtenida en el paso 3 a un
tanque de fabricación de 10 litros de capacidad, evitando al máximo
cualquier salpicadura de la solución.
5. Remover el remanente de la solución del colorante realizando tres lavados
continuos utilizando 100 mL de Agua purificada previamente separada de la
gelatina y adicionar estos enjuagues al tanque de 10 litros de capacidad.
6. Iniciar agitación con ayuda del agitador mécanico a 20 Hz (250 rpm) y
mezclar por espacio de 10 minutos. Suspender agitación luego de este
tiempo y cerrar el tanque hermeticamente.
7. Adicionar la mezcla obtenida en el paso 6 a la gelatina preparada contenida
en el tanque y reiniciar agitación con una velocidad de 50 rpm. Remover el
remanente de la solución de colorante presente en el recipiente de
preparación, realizando dos lavados continuos con agua purificada, con el
fin de asegurarse que todo el colorante sea adicionado al tanque.
8. Mezclar por espacio de 20 minutos, aplicando una presión de vacío de 25 ±
5 In Hg y a una temperatura en la masa de gelatina de 65 ± 2°C. Suspender
la agitación e iniciar con las pruebas (ver tabla 10, viscosidad y color).
9. Una vez obtenida la aprobación de Control de Calidad, se procede a
transferir la gelatina del tanque utilizado a los tanques de almacenamiento
colocando en la válvula de salida del equipo un filtro de tela de nylon de 100
micras, y teniendo la precaución de descargar la gelatina lentamente por las
paredes del tanque, para evitar la incorporación de aire.
10. Se debe anexar al Batch Record las etiquetas de vacio limpio de los
tanques de almacenamiento utilizados.
11. Llevar el (los) tanques de Almacenamiento donde se transfirió la gelatina al
área de almacenamiento de tanques, controlando la temperatura de la
gelatina entre 60 ± 2°C.
12. El Tiempo Mínimo de Reposo de la gelatina Fabricada es de 1 hora
después de descargada del tanque donde se preparó la gelatina.
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11. PREPARACIÓN DEL CONTEMIDO(FILL)
Para preparación de la medicina se debe tener en cuenta la formulación de las

Tablas 5,6 y 7, siguiendo los pasos a continuación.
6. Verificar y registrar la cantidad y aspecto de las materias primas antes de
usar según la orden de fabricación.
7. Depositar en el Tanque TREA 49 Versato 60 – Comasa, Polietilenglicol 400,
iniciar velocidad de agitación en 40 rpm ± 5 rpm. Adicionar en porciones
Lactosa Monohidrato.
8. Mantener la velocidad de agitación a 40 ± 5 r.p.m y mezclar por espacio de
30 minutos, con inyección de nitrógeno (cada 10 minutos del tiempo de
mezclado burbujear nitrógeno, por espacio de 10 segundos, conservando el
tanque herméticamente cerrado).
9. Adicionar al Tanque Reactor TREA 49 Versato 60 - Comasa, de la solución
del paso # 2 manteniendo el sistema cerrado, y a 40 rpm ± 5 rpm la
cantidad de agua indicada a flujo constante con ayuda de una bomba
peristáltica,mantenga la agitació entre adición y adición.
10. Mantener el sistema cerrado, burbujear Nitrógeno por espacio de 15
segundos.mantener la velocidad de agitación a 40 rpm ± 5 rpm por espacio
de 1 hora, con inyecciòn de Nitrógeno (cada 10 minutos del tiempo del
mezclado, burbujear nitrógeno por espacio de 10 segundos conservando el
tanque herméticamente cerrado) o hasta obtener una solución transparente.
Verificar que la solución esté libre de cristales o de algún precipitado (para
verificar la ausencia de precipitado tomar una pequeña muestra en un
beacker, dejar que se le salga el aire y observarla detenidamente).
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11. Por aparte en el tanque TREA 34 adicionar Propilenglicol e iniciar agitación
a 295 ± 10 r.p.m con ayuda del agitador mecánico; Calentar a 50 ± 5°C y
una vez obtenida esta temperatura, adicionar, en porciones cada vez, la
Polivinilpirrolidona k-30.
12. Aumentar velocidad de agitación en 890 ± 10 r.p.m. y mezclar por espacio
de 15 minutos ó hasta total disolución de la polivinilpirrolidona K-30
manteniendo la temperatura en 50 ± 5°C. suspender calentamiento.
13. Adicionar la solución obtenida en el paso # 6 en porciones cada vez y con
velocidad de agitación de 40 ± 5 r.p.m a la mezcla del tanque Reactor
TREA 49 Versato 60 - Comasa, del paso # 5.
14. Mantener la velocidad de agitación a 40 ± 5 r.p.m y mezclar por espacio de
1 hora con inyecciòn de Nitrógeno (cada 10 minutos del tiempo del
mezclado, burbujear nitrógeno por espacio de 10 segundos conservando el
tanque herméticamente cerrado).
15. Filtrar solución hidrofílica obtenida a través de filtro cartucho de 40 micras,
recibiendola en tanques de almacenamiento.
16. Someter la medicina obtenida a un proceso de desaireación mecánica
utilizando el desaireador del tanque Reactor TREA 49 Versato 60 Comasa ,
aplicando una presión de vacío de 25 ± 2 In Hg y mezclando a 50 ± 10 rpm
por espacio de 4 horas.
17. Burbujear Nitrógeno por espacio de 15 segundos (Colocar la manguera que
suministra el nitrógeno dentro de la medicina). Mantener el tanque
herméticamente cerrado y someter la medicina obtenida a un proceso de
desaireación natural dejándola en reposo por espacio de 12 horas.
Transcurrido este tiempo verificar con un Beacker la ausencia de aire, si
aún hay presencia de aire, continuar el desaire por 3 horas más.
18. Verificar el peso de la medicina obtenida.
19. Enviar muestra a Control de Calidad para aprobación de: Aspecto y
determinación de Densidad.
20. Burbujear Nitrógeno por espacio de 15 segundos (Colocar la manguera
que suministra el nitrògeno dentro de la medicina). Mantener el (los)
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tanque(s) herméticamente cerrado(s). Manteniendo de esta forma la
medicina bajo atmósfera de Nitrógeno hasta su encapsulado
12. CONDICIONES DE ENCAPSULADO
Tabla 12. Condiciones de encapsulado

Especificación Dato
18-20°C
Condiciones del área
20-24 %HR
Velocidad máquina 2.5 rpm
Velocidad casting derecho 4.0
Velocidad casting izquierdo 4.0
Temperatura segmento 38-40°C
Temperatura Melt 86°C-90°C
Temperatura mangueras 90°C
Temperatura Cajas 90°C
Espesor de película 0.0275-0.0350
Temperatura casting 19°C
Velocidad bomba 34-35 rpm
Velocidad del Mangle roll 3.5
Placebo Lactosa Monohidrato
Molde 2 OVAL A STD
Peso de llenado 110 mg
Temperatura de la tolva 75°C
Temperatura Chiller 20°C
Aire frío a la salida del molde Si
Pre-secado Si
13. ENSAYOS A REALIZAR
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Tabla 13. Ensayos a realizar a las cápsulas obtenidas. Se les programaran
análisis en los tiempos de Mes 0, 1 y 3 de estabilidad acelerada.
Tiempo en (mese) en los que se realizarán los
analisis
Lotes Ensayos Especificaciones t= 1 mes t= 3 mes
T= 0
40° ± 2° C 40° ± 2° C
mes
74° ± 5% HR 74° ± 5% HR
Presencia evidente
de leakers , clumping
y exudación serán
evaluados y
Descripción determinantes para
realizar o no, las otras
pruebas, en todos los
tiempos.
Humedad en
contenido
Humedad en
cascarilla
Del 1 al 6
Espesor de 0.0275 - 0.0.350

película pulgadas
Espesor de sello Reportar el obtenido
Variacón de peso Reportar el obtenido
Dureza 7–9N
Resistencia Reportar el
mecánica obtenido
Aparato n°2
Agua:500ml
Tiempo de ruptura
50rpm
45min
Leaker,exudación,
Clumping
Valoración de
propilenglicol
Se realizará todas las pruebas especificadas en la Tabla 13 para los 6 lotes de

cápsulas hidrofílicas, Con el fin de analizar las siguientes variables de salida.
14. METODOLOGÍA DE ANÁLISIS PARA LA CARACTERIZACIÓN DE CÁPSULAS

Cada producto será caracterizado mediante los ensayos especificados en la Tabla
14.
Tabla 14. Análisis a realizar

Test Método Especificaciones
Dureza 1. Seleccionan 10 cápsulas al azar
2. Cada cápsula se comprime hasta cierto
punto, colocando las mismas en posición
7- 9N
horizontal (impedir comprimir el sello de
la cápsula) entre un detector de medición
y una placa que se mueve lentamente.
Página 100 de 107

3. Cuando el detector de dureza comprime
hasta el máximo de su fuerza. Mostrará
la fuerza en Newton (N)
Según USP capítulo <1094 >

Se realizará tiempo de ruptura utilizando el
disolutor con el aparato n° 2 y
acondicionándose bajo las siguientes
Tiempo de ruptura Tiempo: 45 min
especificaciones:
Velocidad: 50 r.p.m
Temperatura:37°C
Medio: 500ml agua
Esta prueba se llevará a cabo en el
micróscipio Luxeo 4D de planta piloto
1. Tomar cantidad suficiente de cinco
cápsulas y realizar un corte único y recto
Espesor de sello y en la circunferencia de la cápsula con el Minimo 30%
Espesor de pelicula fin de obtener un aro.
Colocar en el microscopio y medir el espesor

de los sellos y el espesor de película del aro
obtenido.
Según el INST-0423
Esta prueba se llevará a cabo en el
analizador de textura TA.HD. PLUS que se
encuentra en planta softgel II
1. Activar el software del analizador de
textura
2. Calibrar la bolsa de polietileno
transparente donde se hará la medición
de las cápsulas
Resistencia 3. Crear el archivo que contendrá la
mecánica
información del producto
4. Asignar los parámetros de la prueba,
tales como la identificación del producto
5. Seleccionar el tipo de prueba Return to
start en setting y seguir procedimiento
descrito en el INST-0423
Colocar una a una las cápsulas a analizar en

la bolsa de polietileno y presionar Run a start
y al finalizar presionar Ok to al Guardar
Humedad en Según el INT-0382 Según método de análisis
contenido 01-0824USP
Cuando las muestras son cápsulas, utilizar
Cetirizina
una porción del contenido mezclado de no
clorhidrato( Producto3)G
menos de 4 cápsulas. 10-18%
1. Utilizar una jeringa para transferir la
muestra al vaso de valoración (Karl
Página 101 de 107

Fisher) a través de un tampón con 3
orificios.
2. Esperar que el equipo arroje el resultado
(porcentaje de humedad)
3. Repetir el procedimiento por duplicado,
la desviación estándar relativa para
estas dos replicas debe ser máxima de
3.0%
4. calcular el porcentaje de humedad a
través de la fórmula:
R= (VQE*Concentración
TIME*DRIFT/1000*C/m)
VQE:Consumo de reactivo hasta el punto

final de la valoración
Concentración:Del reactivo
TIME:Duración de un análisis de muestra
DRIFT: volumen del consumo de reactivo por
minuto para determinación de la deriva
1000: Constante
C: Constante que depende del resultado
M: Tamaño de la muestra(g).
M=Factor*100/especificación de la muestra
Cada tamaño de muestra a pesar consta de
una especificación de humedad
correspondiente a la establecida por el
producto o materia prima.
Según USP capítulo <731>*
1. Utilizar una porción del contenido
mezclado de no menos de 4 cápsulas
2. Tarar un frasco para pesada que sea
adecuado para la muestra de prueba,
secado con antelación a las mismas
condiciones a las que se someterá la
muestra
3. Colocar la muestra en el frasco, tapar y Según 01-0824 Interna
Humedad en pesar con exactitud Cetirizina
cascarilla 4. Distribuir la muestra uniformemente de clorhidrato( Producto3)G
7.0-13.0%
tal manera que la profundidad sea
aproximandamente de 5 mm o 10 mm de
ser materiales voluminosos
5. Colocar el frasco en la cámara de
secado, retirando el tapón y dejándolo en
la cámara igual
Secar la muestra de prueba a temperatura

de 105°C ± 2°C
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Según Métodos internos
1. Pesar con exactitud 10 cápsulas intactas

individualmente para obtener su peso,
teniendo en cuenta de preservar la
identidad de cada cápsula.
2. Se cortan y se abren las cápsulas con Según método de análisis
ayuda una tijera o cuchilla cortante y 01-0824 USP
seco
3. Retirar el contenido lavando con un L1=15.0% Máximo
Variación de peso Si el valor de aceptación es
disolvente adecuado (Etanol).
de 10 unidades ≥L1%
4. Dejar que el disolvente se evapore de la
cubierta a temperatura ambiente.
5. Pesar las cubiertas individuales y
calcular el contenido neto.
6. Calcular el contenido de fármaco en
cada cápsula a partir del peso del
producto retirado de la cápsula individual
y del resultado de valoración.
Fuente. Propia
1. VARIABLES DE SALIDA
 Humedad en contenido y Shell
 Dureza
 Variación de peso
 Tiempo de ruptura
2. VARIABLES DE CONTROL (CONTROL EN PROCESOS)

 Espesor,sellado
 Temperatura de encapsulado (°T caja casting,segmento )
 Condiciones ambientales(%HR)
 Tiempo de pre-secado
 Velocidad de encapsulado (2.5 r.p.m )
Las cápsulas obtenidas se someterán a estudios de estabilidad acelerada en

los tiempos de 0,1 y 3 meses
3. SECADO
Se tendrá encuenta el tiempo de secado de las cápsulas de Levocetirizina 5mg

CBG producto que se tomará como muestra control. Se requieren 3 dias bases,
para esto la Tabla 13 muestra los ensayos requeridos durante el estudio.
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ANEXO B. PROTOCOLO DE
ESTABILIDAD
Página 104 de 107

PROTOCOLO DE PREFORMULACIONES
ESTUDIOS DE PREFORMULACIÓN PARA EVALUAR LA ESTABILIDAD DE
PREFORMULACIONES CON PROPILENGLICOL EN CONCENTRACIONES DE 4%, 7.5% Y 11%
1. OBJETIVO
Evaluar la estabilidad física y química de las formulaciones con: contenido de

propilenglicol del 4%, 7.5% y 11% preparadas según el propósito de: Evaluar la
migración de propilenglicol a la cubierta, perteneciente al proyecto de:
EVALUACIÓN DE LA MIGRACIÓN EN CÁPSULAS BLANDAS CON
PROPILENGLICOL EN LA FORMULACION DEL CONTENIDO
2. TABLA DE PREFORMULACIONES
Tabla 1.
Condiciones de estabilidad para las formulaciones al Mes 1 y Mes 3
Código
Variable a Condiciones de Condición
Preformulació Empaque Comentarios
estudiar Stress Referencia
n
Descripción y
Valoración del Propilenglicol
Bolsa de
porcentaje de
CO-CO-18085 Ninguna Tiempo cero polietileno (Prueba de
propilenglicol
transparente Concepto)
que migra a la
cubierta
Acelerada
40° ± 2°C / 75 ±
5% HR por 3
meses
Descripción y
Valoración del Propilenglicol
porcentaje de Ambiente Tiempo 3 Frasco vial
CO-CO-18085 (Prueba de
propilenglicol meses transparente
Laboratorio por Concepto)
que migra a la
3 meses
cubierta
Refrigerador 5°C
± 2°C por 3
meses
Fuente. Propia
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Se somete a condiciones de estabilidad (Acelerada. Ambiente y Refrigerador)
cápsulas fabricadas con gelatina Tipo A y Tipo B con propilenglicol en
concentraciones de 4%, 7.5% y 11% en la formulación (CO-CO-18085). Código
de propilenglicol: 100000361 teniendo en cuenta la interacción existente al
entrar en condiciones de estabilidad acelerada al ser sometidas a (altas
temperaturas, luz y humedad.)
3. CARACTERISTICAS A ANALIZAR
Tabla 2.
Análisis a realizar para las formulaciones
t=3 mes
Código Preformulación Análisis a realizar
A* N** R***
Descripción x - x
CO-CO-18085
Valoración - - -
Descripción x - x
CO-CO-18085
Valoración - - -
Descripción x - x
CO-CO-18085
Valoración - - -
Fuente. Propia
* Estabilidad Acelerada
** Estabilidad Ambiente
*** Estabilidad en Refrigerador
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4. RESULTADOS ANALITICOS
Tabla 3.
t = 3 meses
Ensayo Especificaciones 40° ± 2°C
75 ± 5% HR
Solución transparente, incolora libre de

Descripción
material extraño
Valoración Método analítico: 01-1454-Versión 00

Fuente. Propia
5. INDICACIONES ADICIONALES
El proyecto se encuentra actualmente en etapa de preformulacion y la CO es la CO-CO-

16156.
6. CRITERIOS DE EXITO
Las formulaciones serán seleccionadas si cumplen con las especificaciones de estabilidad

descritas en el ítem 4. “Resultados analíticos”
Página 107 de 107

2019-10-30 Correcciones INFORME FINAL PROYECTO PROPILENGLICOL

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2019-10-30 Correcciones INFORME FINAL PROYECTO PROPILENGLICOL

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EVALUACIÓN DE LA MIGRACIÓN EN CÁPSULAS BLANDAS DE GELATINA

CON PROPILENGLICOL EN LA FORMULACIÓN DEL CONTENIDO

MELISSA PAOLA PABUENA ORTIZ

UNIVERSIDAD DEL ATLÁNTICO

MELISSA PAOLA PABUENA ORTIZ

Informe final de Trabajo de Grado presentado como requisito para optar al

Katherine María Torres Saumeth

Alberto Espinosa Garavito

UNIVERSIDAD DEL ATLÁNTICO

Barranquilla, 30 de agosto de 2019

A mis amigos y hermanos de otras madres: Marce, Frenchi, Tico, Gordito y

A todos quienes estuvieron en el proceso no solo de este trabajo de grado, sino

Melissa Pabuena Ortiz

A mis hermanos, Leonhard y Lian, porque me alentaron y me siguen alentando

También lo dedico a mis amigos de la iglesia cristiana cuadrangular porque sé que

Marinella Iglesias Vargas

Gracias a la Universidad del Atlántico y Facultad de Química y Farmacia, por

Gracias a PROCAPS S.A. Por confiar en nosotras y por brindarnos la oportunidad

A nuestras directoras del Trabajo de grado, Katherine Torres Saumeth y Claudia

A quien fue nuestro asesor estadístico Alberto Espinosa Garavito, por

A Ferney nuestro guía experimental de proyecto, por ser un perfeccionista

¡A TODOS INFINITAS GRACIAS ¡

Melissa Pabuena Ortiz

Agradezco a la Universidad del Atlántico y en especial a la facultad de Química y

Igualmente agradezco a PROCAPS S.A. por habernos brindado todas las

Agradezco al Sr Alberto Espinosa, nuestro asesor estadístico, por su dedicación y

Definitivamente agradezco inmensamente a Ferney, Helena y Félix, sin ustedes

Marinella Iglesias Vargas

Ilustración 1. Diagrama patrón de la migración del agua durante el proceso de secado.................23

Ilustración 2.Clasificación de cápsulas de gelatina blanda...............................................................31

Ilustración 3. Método de rodillo......................................................................................................... 33

ANEXO A. PROTOCOLO DE PREPARACIÓN Y ANÁLISIS...........................................................88

ANEXO B. PROTOCOLO DE ESTABILIDAD................................................................................106

En este trabajo se evaluó la migración en Cápsulas blandas de gelatina con

Cabe resaltar que se realizó el análisis de valoración de propilenglicol para el Mes

Las cápsulas obtenidas se sometieron a estabilidad acelerada para los tiempos

Palabras claves: Propilenglicol, Migración, Tipo de Gelatina, Variables,

La escogencia de las cápsulas blandas de gelatina en la industria farmacéutica es

La formulación de las capsulas blandas de gelatina se caracterizan por su

Este proyecto se desarrolló por medio de un tipo de estudio descriptivo y

La recolección de datos de cada uno de los análisis fisicoquímicos se realizó

La migración es uno de los fenómenos que se da en cápsulas blandas de gelatina,

Siguiendo con el énfasis en la migración es apropiado resaltar que Las

La migración es dada en ciertas etapas del procesado de las cápsulas, teniendo

La velocidad y el alcance de estos procesos de migración de agua en ambas

1.1 Migración del propilenglicol

El propilenglicol puede ser usado como disolvente/o cosolvente de algunos

Según la patente de Estados Unidos 7.078.05437, al momento de procesar las

En las distintas formulaciones se hizo uso de una serie de concentraciones de

En resumen, la patente ofrece como alternativa la adición de propilenglicol en

1.2 Estrategias de formulación

Teniendo en cuenta que la velocidad y el alcance de las interacciones físicas de la

De lo anterior es necesario decir que la elección de la formulación en cubierta de

Al mismo tiempo, se ha propuesto la adición de cantidades menores de glicerol

No obstante, se puede señalar que debido a la búsqueda de impedir la migración

Tabla 2. Propiedades de propilenglicol

El análisis térmico por calorimetría diferencial de barrido (DSC) permite la

1.3 Sustancias activas en las que se ha usado propilenglicol como solvente

Entre las sustancias activas que han requerido de la presencia de propilenglicol

2.1 Cápsulas blandas de gelatina (CBG)

Las cápsulas blandas de gelatina (CBG) se desarrollaron en el siglo XIX

Las cápsulas de gelatina blanda (CBG), también conocidas como cápsulas

Ilustración 2.Clasificación de cápsulas de gelatina blanda.